CN102775387A

CN102775387A - 一种盐酸法舒地尔的精制方法

Info

Publication number: CN102775387A
Application number: CN2011101248602A
Authority: CN
Inventors: 唐田; 陈学明; 王彦青; 马春铭; 梁慧; 朱丹; 崔婧; 吴筱昆; 黄传贵
Original assignee: Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Neptunus Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2011-05-13
Publication date: 2012-11-14
Anticipated expiration: 2031-05-13
Also published as: CN102775387B

Abstract

本发明公开了一种盐酸法舒地尔的精制方法，包括步骤：将法舒地尔粗品溶于二氯甲烷，经过活性炭脱色和纯化水洗涤处理，得到含有法舒地尔的有机相；有机相中加入纯化水，并通入盐酸气体调节pH至5.0～6.5，使之充分酸化成盐，收集水相，减压浓缩除去溶剂，得盐酸法舒地尔粗品；盐酸法舒地尔粗品用溶剂进行结晶，过滤，干燥，得到盐酸法舒地尔精品；其中结晶溶剂选自甲醇、无水乙醇、或者甲醇或无水乙醇与水的混合物，所述醇与水的体积比为100∶(0～25)。

Description

一种盐酸法舒地尔的精制方法

技术领域

本发明涉及化学药物的制备方法，具体涉及一种盐酸法舒地尔的精制方法。

背景技术

法舒地尔(Fasudil，又名HA1077，AT877)，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓，是日本旭化成株式会社研究开发的Rho-激酶抑制剂，具有强大的扩血管作用和保护缺血脑组织的作用。盐酸法舒地尔(Fasudilhydrochloride)，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐(hexahydro-1-(5-isoquinolyl sulfony)-1H-1，4-diazepime hydrochloride)，分子式为C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl，结构式如下所示：

盐酸法舒地尔于1995年6月在日本由旭化成公司上市，是目前唯一临床可用的Rho激酶抑制剂，即新型细胞内Ca²⁺拮抗剂，能强效扩血管、保护缺血脑组织，临床主要用于蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛以及随之引起的脑缺血等症的防治。

关于法舒地尔及其盐酸盐原料药的生产和纯化，国内已有报道。目前产品的精制一般采用硅胶柱层析的方法，只是所用到的洗脱剂不同。例如，专利申请CN 201010100169公开了一种通过硅胶柱层析的方法制备的高纯度的盐酸法舒地尔化合物，其中使用甲醇/氯仿作为洗脱剂。这种方法需要使用大量的洗脱溶剂，操作繁琐，成本高，不适合工业化生产。此外，专利申请CN 200910224197公开了一种盐酸法舒地尔的精制方法，包括使用正丁醇作为溶剂进行结晶的步骤。该溶剂具有很强的刺激性和使人难忍的恶臭，且沸点高，残留溶剂在产品干燥过程中不易除去。因此，实际工业化生产中需要一种简便易行、对环境友好的方法以制备纯度高、质量优的产品。

发明内容

本发明的目的是提供一种适合工业化生产的盐酸法舒地尔的精制方法，该方法包括以下步骤：

1)脱色：将法舒地尔粗品和活性炭加入二氯甲烷中，充分混合后，过滤，除去活性炭，滤液待用；

2)洗涤：向所述滤液中加入纯化水，充分混合，静置分层，弃去水相，油相待用；

3)酸化成盐：向所述油相中加入纯化水，通入盐酸气体调节pH值，使之充分酸化成盐，收集水相，减压浓缩，以除去溶剂，得盐酸法舒地尔粗品；

4)结晶：将所述盐酸法舒地尔粗品加入结晶溶剂中，加热回流至溶解，冷却析晶，过滤，干燥，得到精制的盐酸法舒地尔。

其中步骤4)中，所述结晶溶剂选自甲醇、无水乙醇、甲醇与水的混合物、或者无水乙醇与水的混合物，甲醇或无水乙醇与水的体积比为100∶(0～25)。

步骤1)中，所述法舒地尔粗品可以通过本领域已知的任意方法制备。二氯甲烷与法舒地尔粗品的体积重量比为5～10ml/g，优选6～8ml/g。所述活性炭的用量是法舒地尔粗品重量的1～5‰，优选2～3‰。

步骤2)中，所述纯化水的用量是滤液体积的10～15％，优选12％。所述充分混合为搅拌15～30分钟，优选20～25分钟。

步骤3)中，所述纯化水的用量是油相体积的10-15％，优选12％。所述pH值调节至5.0～6.5，优选6.0。

步骤4)中，所述结晶溶剂与盐酸法舒地尔粗品的体积重量比为8～12ml/g，优选10ml/g。所述结晶溶剂优选为甲醇与水的混合物、或者无水乙醇与水的混合物，其中甲醇或无水乙醇与水的体积比为100∶(5～25)，更优选100∶(10～20)，更优选100∶(15～20)。所述干燥是真空减压干燥，真空度为0.09Mpa以上；温度为40℃；干燥时间2～5小时，优选2.5～4.5小时，更优选3～4小时。

在一种示范性优选实施方式中，本发明的盐酸法舒地尔的精制方法包括以下步骤：

1)将法舒地尔粗品和活性炭加入二氯甲烷中，充分混合后，过滤，除去活性炭，滤液待用；二氯甲烷与法舒地尔粗品的体积重量比为5～10ml/g，活性炭的用量是法舒地尔粗品重量的2～3‰；

2)向所述滤液中加入纯化水，搅拌混合20～25分钟后，静置分层，弃去水相，油相待用；所述纯化水的用量是滤液体积的12％；

3)向所述油相中加入纯化水，通入盐酸气体调节pH值至6.0，收集水相，减压浓缩，得盐酸法舒地尔粗品；所述纯化水的用量是油相体积的12％；

4)将盐酸法舒地尔粗品加入结晶溶剂中，加热回流至溶解，冷却析晶，过滤，干燥，得到精制的盐酸法舒地尔；

所述结晶溶剂与盐酸法舒地尔粗品的体积重量比为10ml/g，所述结晶溶剂为甲醇与水的混合物或者无水乙醇与水的混合物，其中甲醇或无水乙醇与水的体积比为100∶(15～20)；

所述干燥是真空减压干燥，真空度为0.09Mpa以上；温度为40℃；干燥时间3～4小时。

根据本发明的方法制备的盐酸法舒地尔经HPLC检测纯度高达99.5％，产品质量均一、稳定，可以满足临床对药品质量的严格要求。

本发明的方法具有操作简便、重现性好，对环境友好、产品质量优等优点，非常适合工业化大生产。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

取法舒地尔粗品50g，溶于二氯甲烷500ml中，加入约0.05g(1.0‰，基于法舒地尔粗品的重量，下同)活性炭，充分混合后过滤，滤液中加入10％体积的纯化水，充分搅拌15min后，静置分层，分离水相和油相。取油相，加入10％体积的纯化水，然后在搅拌状态下通入盐酸(HCl)气体，调节pH至5.0，分离出水相，旋转蒸发除去溶剂，得到盐酸法舒地尔粗品。

取盐酸法舒地尔粗品50g，加入无水乙醇500ml，充分混合后开始加热回流，至溶解后，冷却析晶，过滤。将得到的盐酸法舒地尔的晶体在真空干燥箱进行减压干燥，真空度控制在0.09Mpa以上，温度40℃，干燥时间2小时，得到精制的盐酸法舒地尔结晶35.0g，收率70.0％。

实施例2

取法舒地尔粗品50g，溶于二氯甲烷250ml中，加入约0.125g(2.5wt‰)活性炭，充分混合后过滤，滤液中加入12％体积的纯化水充分搅拌25min后，静置分层，分离水相和油相。取油相，加入12％体积的纯化水，然后在搅拌状态下通入盐酸气体，调节pH至6.0，分离出水相，旋转蒸发除去溶剂，得到盐酸法舒地尔粗品。

取盐酸法舒地尔粗品50g，加入甲醇和水的混合物500ml(甲醇∶水(v/v)约为5∶1)，充分混合后开始加热回流，至溶解后，冷却析晶，过滤。将得到的盐酸法舒地尔的晶体在真空干燥箱进行减压干燥，真空度控制在0.09Mpa以上，温度40℃，干燥时间4小时，得到精制的盐酸法舒地尔结晶40.2g，收率80.4％。

实施例3

取法舒地尔粗品50g，溶于二氯甲烷300ml中，加入约0.25g(5wt‰)活性炭，充分混合后过滤，滤液中加入15％体积的纯化水充分搅拌25min后，静置分层，分离水相和油相。取油相，加入15％体积的纯化水，然后在搅拌状态下通入盐酸气体，调节pH至6.5，分离出水相，旋转蒸发除去溶剂，得到盐酸法舒地尔粗品。

取盐酸法舒地尔粗品50g，加入无水乙醇和水500ml(无水乙醇∶水(v/v)约为4∶1)，充分混合后开始加热回流，至溶解后，冷却析晶，过滤。将得到的盐酸法舒地尔的晶体在真空干燥箱进行减压干燥，真空度控制在0.09Mpa以上，温度40℃，干燥时间5小时，得到精制的盐酸法舒地尔结晶38.1g，收率76.2％。

实施例4

取法舒地尔粗品50g，溶于二氯甲烷400ml中，加入约0.25g(5wt‰)活性炭，充分混合后过滤，滤液中加入10％体积的纯化水充分搅拌20min后，静置分层，分离水相和油相。取油相，加入10％体积的纯化水，然后在搅拌状态下通入盐酸气体，调节pH至6.0，分离出水相，旋转蒸发溶剂，得到盐酸法舒地尔粗品。

取盐酸法舒地尔粗品50g，加入无水乙醇和水500ml(无水乙醇∶水(v/v)约为7∶1)，充分混合后开始加热回流，至溶解后，冷却析晶，过滤。将得到的盐酸法舒地尔的晶体在真空干燥箱进行减压干燥，真空度控制在0.09Mpa以上，温度40℃，干燥时间5小时，得到盐酸法舒地尔结晶36.7g，收率73.4％。

实施例5

结合本发明与CN200910224197的方法制备盐酸法舒地尔粗品：取法舒地尔粗品50g，溶于二氯甲烷250ml中，加入约0.25g(5wt‰)活性炭，充分混合后过滤，滤液中加入15％体积的纯化水充分搅拌25min后，静置分层，分离水相和油相。取油相，加入15％体积的纯化水，然后在搅拌状态下通入盐酸气体，调节pH至6.5，分离出水相，旋转蒸发除去溶剂，得到盐酸法舒地尔粗品。

参考CN200910224197的方法制备盐酸法舒地尔精品：取盐酸法舒地尔粗品50g，加入水和正丁醇的混合溶剂500ml(正丁醇∶水(v/v)约为3.5∶1)，充分搅拌后开始减压蒸馏，真空度控制在0.008Mpa以上(该过程操作繁琐，不易控制)，蒸馏过程中适当的补加正丁醇，蒸馏出的正丁醇和水的混合液收集，蒸馏中期会有晶体开始析出，当反应液的含水量降到6.5％时(该过程也不易控制)，停止蒸馏，过滤，滤饼用适量正丁醇冲洗。

将抽滤好的晶体放在真空干燥箱中进行干燥，真空度控制在0.085Mpa以上，温度70℃，时间7.5小时(温度高、时间长)，得到盐酸法舒地尔结晶30g，收率60％。

结果与分析

根据上述实施例制备的盐酸法舒地尔产品的数据如下表1所示。其中纯度是采用HPLC方法检测。

表1

编号	结晶溶剂(醇/水体积比)	pH	纯度	收率
					实施例1	无水乙醇	5.0	99.6％	70％
实施例2	甲醇和水(5∶1)	6.0	99.7％	80.4％
					实施例3	无水乙醇和水(4∶1)	6.5	99.5％	76.2％
实施例4	无水乙醇和水(7∶1)	6.0	99.6％	73.4％
					实施例5	正丁醇和水(3.5∶1)	6.5	99.5％	60％

从上述试验数据可以看出，本发明的方法操作简便、易于控制，避免使用刺激性强的试剂，对环境友好，适合工业化大生产，所制备的产品经HPLC检测具有99.5％以上的纯度，质量均一、稳定。

Claims

1.一种盐酸法舒地尔精制方法，包括以下步骤：

1)将法舒地尔粗品和活性炭加入二氯甲烷中，充分混合后，过滤，除去活性炭，滤液待用；

2)将纯化水加入所述滤液中，充分混合，静置分层，弃去水相，油相待用；

3)将纯化水加入所述油相中，通入盐酸气体调节pH值，使之充分酸化成盐，收集水相，减压浓缩，得盐酸法舒地尔粗品；

4)将所述盐酸法舒地尔粗品加入结晶溶剂中，加热回流至溶解，冷却析晶，过滤，干燥，得到精制的盐酸法舒地尔；

其中所述结晶溶剂选自甲醇、无水乙醇、甲醇与水的混合物、或者无水乙醇与水的混合物，甲醇或无水乙醇与水的体积比为100∶(0～25)。

2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1)中二氯甲烷与法舒地尔粗品的体积重量比为5～10ml/g；活性炭的用量是法舒地尔粗品重量的1～5‰。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2)中纯化水的用量是滤液体积的10～15％；所述充分混合为搅拌15～30分钟；步骤3)中纯化水的用量是油相体积的10～15％；所述pH值调节至5.0～6.5。

4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤2)中纯化水的用量是滤液体积的12％；所述充分混合为搅拌20～25分钟；步骤3)中纯化水的用量是油相体积的12％；所述pH值调节至6.0。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤4)中所述结晶溶剂为甲醇与水的混合物、或者无水乙醇与水的混合物，甲醇或无水乙醇与水的体积比为100∶(5～25)。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述甲醇或无水乙醇与水的体积比为100∶(10～20)。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤4)中所述结晶溶剂与盐酸法舒地尔粗品的体积重量比为10ml/g。

8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤4)中所述干燥包括在真空度为0.09Mpa以上，温度40℃条件下真空减压干燥2～5小时。

9.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：

1)将法舒地尔粗品和活性炭加入二氯甲烷中，充分混合后，过滤，除去活性炭，滤液待用；二氯甲烷与法舒地尔粗品的体积重量比为6～8ml/g，活性炭的用量是法舒地尔粗品重量的2～3‰；

4)将盐酸法舒地尔粗品加入结晶溶剂中，加热回流至溶解，冷却析晶，过滤，干燥，得到精制的盐酸法舒地尔；所述结晶溶剂与盐酸法舒地尔粗品的体积重量比为10ml/g；所述结晶溶剂选为甲醇与水的混合物、或者无水乙醇与水的混合物，其中甲醇或无水乙醇与水的体积比为100∶(15～20)；所述干燥包括在真空度为0.09Mpa以上，温度40℃条件下真空减压干燥3～4小时。

10.根据权利要求1～9任一项所述的方法制备的盐酸法舒地尔。