CN101768174B

CN101768174B - 一种比阿培南的制备方法

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Publication number: CN101768174B
Application number: CN2009100019083A
Authority: CN
Inventors: 张超; 罗美明; 祝华军; 李明验; 梁隆; 程志鹏
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-01-07
Filing date: 2009-01-07
Publication date: 2012-08-08
Anticipated expiration: 2029-01-07
Also published as: CN101768174A

Abstract

本发明公开一种适于工业化制备比阿培南的方法，包括以非质子型极性有机溶剂为催化氢化反应的溶剂，在催化剂作用下，与H2进行氢化反应，脱去式(II)化合物的保护基，然后从反应混合物中收集比阿培南。本方法反应溶剂使用量少，大大提高了压力反应釜的生产能力。反应条件温和，操作简单，不需要缓冲剂、不需要离子交换树脂纯化，不需浓缩大量的水溶液，也不需要低温冷冻结晶，而是利用产品的溶解性直接从水和有机溶剂中沉淀出来，简化了产品的分离纯化操作过程，提高了反应产率，所得产品纯度高，适合工业化大规模生产。

Description

一种比阿培南的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化合物的合成方法，具体地说涉及比阿培南的制备方法。

背景技术

比阿培南，化学名为6-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑-4-鎓内盐，是一种1β-甲基碳青霉烯类抗生素，临床广泛应用于革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染，对革兰阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性与亚胺培南相似，对整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染均有较好的疗效，已经在全世界多个国家上市。

文献中合成比阿培南均以具有通式(I)的化合物为原料脱去保护基而获得，主要有两种方法：

式(I)中R为：PhCH₂、4-O₂NPhCH₂、3-O₂NPhCH₂、CH₃OPhCH₂、2，4-(CH₃O)₂PhCH₂。X^-为Cl^-，CH₃SO₃ ^-。

一种是以锌粉为还原剂脱除保护基团。文献(2008年2月13日公开的中国专利申请CN 101121716A；J.Org.Chem.63，8145(1998))报道了，比阿培南的合成可以由化合物(I)在磷酸盐缓冲溶液中，以锌粉为还原剂脱保护基，但是反应结束后都需要经大孔吸附树脂SP-207柱层析纯化、浓缩、冻干得产品。

另一种是以水和有机溶剂混合液作为反应介质，通过催化氢化的方法脱去保护基团。文献(J.of Antibiotics 46，1866(1993)；92年4月15日公开的欧洲专利EP0480100A2；JP7030079B2)报道了，比阿培南可以由式(I)在水和有机溶剂的混合溶液中用磷酸盐做缓冲剂催化氢化脱去保护基，然后经过大孔吸附树脂离子交换柱层析分离、浓缩、冻干或高压反渗透膜除去水分得到目标化合物。文献(2007年3月14日公开的中国专利申请CN1927867A；2007年8月1日公开的中国专利申请CN101007816A)报道了可以不需要离子交换树脂柱层析分离，但仍然需要无机盐缓冲剂以调节反应过程中的pH值，而且产品要么在-10℃条件下冷冻析出，要么需要减压蒸水，浓缩后加入有机溶剂才能析出。由于比阿培南在溶液中长时间保存或者温度过高都易发生分解(CN1927867A)，在浓缩过程中有10％～20％的降解，从而影响收率和纯度，不利于放大生产。也有文献(2007年7月11日公开的中国专利申请CN1995040A)报道了，比阿培南的合成可以水-有机两相溶剂作为催化氢化的反应介质，使反应中产生的杂质溶于有机相，反应结束后再向水相中加入与水混溶的有机溶剂析出产品。

然而，由于原料具有鎓盐离子型结构，在一般有机溶剂中难以溶解。同时，原料分子中又有较大的疏水基团，在水中的溶解度也较小，因此所有以水和有机溶剂混合液作为反应介质，通过催化氢化脱去保护基团的方法均需要较大量的有机溶剂和水，导致反应设备的生产能力较低。例如上述文献在催化氢化时所用的有机溶剂的用量为原料的30～100倍，水的用量也需要10～50倍。由于使用的溶剂量大，减低了压力反应釜的生产能力，生产1公斤产品需要大约300升的压力反应釜。另外，大量的使用有机溶剂也增加了回收溶剂的成本，减缓了生产进度，不利于工业化规模生产。

发明内容

本发明通过采用在特定的有机溶剂中将中间体催化加氢而提供了一种制备比阿培南的方法，克服了现有技术中存在的上述缺点和不足，使其更加适合工业化生产。

本发明的目的是提供一种比阿培南的制备方法。

本发明是通过如下技术方案而实施的。

本发明提供了一种比阿培南的制备方法，它包括采用非质子型极性有机溶剂作为反应媒介，将式(II)化合物在催化剂作用下催化氢化，从而得到比阿培南，

这里，式(II)中的R₁为可催化氢化的羧基保护基团，非限定性地，为式(III)；在式(III)中，R₂为硝基或C1-C4烷氧基，n为0至5；优选地，为PhCH₂、4-O₂NPhCH₂、3-O₂NPhCH₂、CH₃OPhCH₂、2，4-(CH₃O)₂PhCH₂；

式(II)中的X₁为带负电荷的离子，非限定地，选自Cl^-，CH₃SO₃ ^-或CF₃COO^-。

在本发明的制备方法中，所述非质子型极性有机溶剂，非限定性地，选自下列溶剂中的一种或两种以上的混合物：甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉酮，二甲亚砜、环丁砜。在本发明的制备方法中，优选地，所述非质子型极性有机溶剂的用量为式(II)化合物重量的1～10倍，优选2～5倍。

在本发明的制备方法中，所述催化剂非限定性地为含钯或含铂化合物，任选地为氢化反应的含钯或含铂的有机物或者无机物，优选地，为钯碳、钯沸石、铂碳或者二氧化铂中的一种。在本发明的制备方法中，优选地，催化剂用量为通式(I)的化合物的重量的2～50％，优选5～30％。

在本发明的制备方法中，优选地，催化氢化反应的压力为1～10Kg/cm²，反应时间为0.5～10h，反应温度为0℃～80℃，优选20℃～40℃。

在本发明的比阿培南制备方法中，在上述氢化反应结束后，进一步包括如下步骤：

(i)将反应混合物加入水中，优选地，水的用量为非质子型极性有机溶剂重量的1～20倍，更优选地，为5～12倍；

(ii)过滤步骤(i)所得的混合物，然后再向所得的滤液中加入可与水混溶的有机溶剂，非限定性地，选自四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、或叔丁醇，其用量为水的重量的1～10倍，优选3～5倍；

(iii)使水相中的产品形成结晶，然后过滤，干燥即可得到高纯度的比阿培南。

更具体地说，本发明提供了一种比阿培南的制备方法，以需要脱去保护基的、具有通式(II)的化合物为原料，在非质子型极性有机溶剂中以含钯或含铂化合物为催化剂，与H₂进行氢化反应，脱除保护基，然后从反应物中收集比阿培南。

本发明的比阿培南制备方法，比阿培南的收率可达72％以上，纯度达98.0％以上。

本发明具有如下优点：

1.由于原料在非质子型极性有机溶剂中的溶解度很大，需要的反应溶剂量很小，大大提高了氢气加压釜的生产能力。按照本发明的方法，一个10～20升的压力反应釜就可以生产1公斤比阿培南产品，而按照已有的文献方法，则需要约300升的压力反应釜才能生产1公斤产品。

2.操作简单，不需要缓冲溶剂，不需要树脂柱层析分离纯化，不需要特殊设备，产物容易分离。反应结束后可以直接将反应混合物加入水中，过滤，然后再向水相中加入与水互溶的有机溶剂，就可以直接沉淀得到想要的高纯度的产品，不需要低温结晶，也避免了冷冻干燥或者高压反渗透膜除水的步骤，使工艺步骤大为简化，而且有机溶剂和催化剂均可回收使用，大大降低了工业生产成本，非常有利于工业上大规模生产。

3.收率高。本方法制备比阿培南的收率稳定在70％以上，比文献公开的催化氢化去保护基的方法提高10～15％。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1

6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑鎓氯盐30g(57.5mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺80ml，搅拌溶解，加入铂碳8g(5％)，控制氢气压力8Kg/cm²，30℃反应2.5h，将反应混合物加入700ml水中，过滤，滤液中加入乙醇2500ml，搅拌1h，过滤，固体用乙醇2×30ml洗涤，减压干燥，得比阿培南白色固体15.3g(43.7mmol)，收率72.9％。

元素分析：理论值C：51.42；H：5.18；N：15.99

试验值C：51.48；H：5.27；N：15.87

IR(KBr)cm^-1：3345.2，3124.2，1750.7，1601.0，1563.5

¹HNMR(D₂O，内标TMS)：δ1.23(3H，d，J＝7.2Hz)；1.28(3H，d，J＝6.4Hz)；3.36-3.40(1H，m)；3.51(1H，dd，J＝6.0Hz，2.8Hz)；4.23-4.30(2H，m)；4.70-4.75(2H，m)；4.94-4.98(1H，m)；5.02-5.11(2H，m)；9.00(1H，S)；9.02(1H，S).

实施例2

6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-硝基苄氧羰基)-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑鎓氯盐30g(57.5mmol)，加入N-甲基吡咯烷酮110ml，搅拌溶解，加入二氧化铂3g，控制氢气压力4Kg/cm²，35℃反应4h，将反应混合物加入800ml水中，过滤，滤液中加入丙酮1600ml，搅拌1h，过滤，固体用丙酮2×30ml洗涤，减压干燥，得比阿培南白色固体16g(45.7mmol)，收率76.2％。

实施例3

6-[[(4R，5S，6S)-2-(4-甲氧基苄氧羰基)-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑鎓氯盐30g(59.2mmol)，加入N，N-二甲基乙酰胺90ml，搅拌溶解，加入钯碳(5％)8g，控制氢气压力6Kg/cm²，室温反应3h，将反应混合物加入900ml水中，过滤，滤液中加入叔丁醇2500ml，搅拌1h，过滤，固体用叔丁醇2×30ml洗涤，减压干燥，得比阿培南白色固体15.9g(45.4mmol)，收率75.7％。

实施例4

6-[[(4R，5S，6S)-2-苄氧羰基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6，7-二氢-5H-吡唑并[1，2-a][1，2，4]三唑鎓氯盐30g(63mmol)，加入二甲亚砜120ml，搅拌溶解，加入钯碳(10％)6g，控制氢气压力5Kg/cm²，30℃反应3h，将反应混合物加入1000ml水中，过滤，滤液中加入甲醇3000ml，搅拌1h，过滤，固体用甲醇2×30ml洗涤，减压干燥，得比阿培南白色固体17.3g(49.5mmol)，收率78.6％。

Claims

1.一种比阿培南的制备方法，包括采用非质子型极性有机溶剂作为反应媒介，将式(II)化合物在催化剂作用下催化氢化，从而得到比阿培南，

这里，式(II)中的R₁为式(III)，

在式(III)中的R₂为硝基或C1-C4烷氧基，n为0至5；

式(II)中的X₁ ^-为带负电荷的离子。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R₁为PhCH₂-、4-O₂NPhCH₂-、3-O₂NPhCH₂-、CH₃OPhCH₂-、或2，4-(CH₃O)₂PhCH₂-。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，式(II)中的X₁ ^-选自Cl^-，CH₃SO₃ ^-或CF₃COO^-。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的非质子型极性有机溶剂选自：甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、二甲亚砜、环丁砜中的一种或者两种以上的混合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述非质子型极性有机溶剂用量为式(II)化合物重量的1～10倍。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，催化氢化反应压力为1～10Kg/cm²，反应时间为0.5～10h。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的催化剂为含钯或含铂的有机物或无机物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，催化剂为钯碳、钯沸石、醋酸钯、氢氧化钯、铂或二氧化铂中的一种，催化剂的用量为通式(II)的化合物重量的2～50％。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，催化氢化反应的温度为0℃～80℃。

10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，进一步地包括下列步骤：

(i)将反应混合物加入水中；

(ii)过滤步骤(i)所得的混合物，然后再向所得的滤液中加入可与水混溶的有机溶剂；

11.根据权利要求10所述的方法，其中，步骤(i)中，水的用量为非质子型极性有机溶剂重量的1～20倍；步骤(ii)中，可与水混溶的有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、或叔丁醇，其用量为水的重量的1～10倍。