CN110878108B - 一种普拉佐米星的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种普拉佐米星的合成方法。该方法是将硫酸西索米星游离为西索米星后，采用TMS保护西索米星的所有氨基和羟基，借助1位氨基和N‑叔丁氧羰基‑4‑氨基‑2(S)‑羟基丁酸的选择性缩合得到1‑[N‑叔丁氧羰基‑4‑氨基‑2(S)‑羟基丁酰基]‑西索米星，然后用Cbz保护6’位氨基，用Boc保护其他氨基，经氢化脱掉Cbz后，再经还原胺化，酸性条件下脱除保护基制得普拉佐米星。相比现有的合成方法，本发明的合成路线较短，操作步骤简单，反应条件温和，后处理简单，产品的收率高，更适合工业化大生产。

Description

一种普拉佐米星的合成方法
技术领域
本发明涉及一种普拉佐米星的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
普拉佐米星(Plazomicin)是一种在西索米星(Sisomicin)基础上进行化学改造而得到的新一代的氨基糖苷类抗生素，能够抑制细菌蛋白质的翻译过程，同时能避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶(AME)破坏而失去活性，从而被用于治疗MDR革兰氏阴性菌肠杆菌科细菌导致的严重感染，包括对碳青霉烯类抗生素耐药的大肠杆菌。其结构式如下所示：
Figure BDA0002096941590000011
目前报道的此类化合物的合成路线主要有以下两条：
一条合成路线为：专利WO2010132777、WO2010132839、WO2010132770、WO2009067692、CN108948107以及文献(上海医药工业研究院2017年刘汉阳硕士论文：普拉佐米星和维奈托克关键中间体的合成研究)所报道的方法：以硫酸西索米星为起始原料，经阴离子交换树脂游离，随后依次进行选择性的氨基PNZ(对硝基苄氧羰基)保护、Boc(叔丁氧羰基)保护以及Fmoc(芴甲氧羰基)保护；然后经Fmoc保护脱除、与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸缩合、PNZ保护脱除、微波条件下与叔丁基二甲基硅氧基乙醛的还原胺化等反应，最后通过酸性条件下TBS(叔丁基二甲基硅烷基)以及Boc保护基的同时脱除制得终产物普拉佐米星。上述路线步骤冗长，总收率较低(一般不足3％)。由于结构中多反应位点的存在，在进行选择性保护时会存在多种异构体的生成，导致中间体的纯化多借助于Pre-HPLC设备。而且，该路线中几种中间体的合成条件极为苛刻，难以实现产业化放大或工业化生产。
另一条合成路线为：专利WO2010132777、WO2010132839、WO2010132770、WO2009067692公开的方法：以硫酸西索米星为起始原料经阴离子交换树脂游离，选择性的对氨基进行三氟乙酰氧基以及苄氧羰基(Cbz)保护后，通过与N-苄氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰琥珀酰亚胺发生选择性的氨解反应，浓氨水脱除三氟乙酰氧基保护，与苯甲酰氧基乙醛在氰基硼氢化钠条件下发生还原胺化，最后碱性脱除苯甲酰基(Bz)保护，钯炭催化氢化脱除Cbz保护制得普拉佐米星。虽然此路线相对较短，但与前述路线类似，该路线同样存在中间体的纯化问题：多次依靠Pre-HPLC设备来解决。
发明内容
针对以上合成方法中存在的缺点和不足，本发明提供一种新的普拉佐米星的合成方法。该方法将硫酸西索米星游离为西索米星后，采用TMS保护西索米星的所有氨基和羟基，借助1位氨基和N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸的选择性缩合得到1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星，然后用Cbz保护6’位氨基，用Boc保护其他氨基，经氢化脱掉Cbz后，再经还原胺化，酸性条件下脱除保护基制得普拉佐米星。相比现有的合成方法，本发明的合成路线较短，操作步骤简单，反应条件温和，后处理简单，产品的收率高，更适合工业化大生产。
本发明的技术方案是：一种普拉佐米星的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)将硫酸西索米星游离为西索米星后，采用硅烷化试剂对西索米星的所有氨基和羟基进行保护，生成全硅烷化-西索米星(化合物1)；
2)化合物1与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸缩合，并脱硅烷化保护得1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星(化合物2)；
3)化合物2先采用Cbz(苄氧羰基)保护基保护6’位氨基，再采用Boc(叔丁氧羰基)保护基保护其他氨基后得6’-苄氧羰基-2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星(化合物3)；
4)化合物3经氢化还原脱除Cbz保护得到2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星(化合物4)；
5)化合物4中6’位氨基还原胺化反应生成6'-叔丁基二甲基硅氧基乙基-2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基]-西索米星(化合物5)；
6)化合物5在酸性条件下脱除TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)和Boc保护基得到普拉佐米星。其合成路线如下所示：
Figure BDA0002096941590000041
其中，X＝0-3，优选X＝2.5。
优选的，所述步骤1)硅烷化试剂为三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷的组合；所述步骤1)采用碱(优选氢氧化钠)进行游离。
优选的，所述步骤2)在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺(HONB)催化下进行缩合反应。反应后脱硅烷化试剂选择氨水或者氢氧化钠水溶液。
优选的，所述步骤3)采用Cbz保护基保护6’位氨基具体为：将氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)和N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺(HONB)加入溶剂中，然后滴加三乙胺进行反应，反应完毕后，滴加到化合物2与醋酸锌的反应液中进行反应；所述Boc保护基为二碳酸二叔丁酯(Boc2O)。
所述步骤4)采用钯碳氢化。
所述步骤5)化合物4与叔丁基二甲基硅氧基乙醛进行还原氨化反应，并加入三乙酰氧基硼氢化钠作为还原胺化反应的还原剂。
所述步骤6)的酸性条件为采用三氟乙酸或者盐酸。
具体步骤如下所示：
1)将氢氧化钠加入甲醇中，加入硫酸西索米星，保温反应20～40min，反应完毕后将反应液中溶剂减压蒸出，加入乙腈，然后加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷后60～70℃搅拌反应6～8小时，将反应液中乙腈减压蒸出；
2)然后加入二氯甲烷，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺(HONB)，滴加N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸后进行反应2～4小时，再加入氢氧化钠溶液后经后处理得到化合物2；
3)将化合物2和醋酸锌加入甲醇中搅拌反应4～6小时，备用；将氯甲酸苄酯(CBZ-Cl)和N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺(HONB)加入二氯甲烷中，然后滴加三乙胺后进行反应1～1.5小时，反应完毕后，滴加到化合物2与醋酸锌的反应液中进行反应1.5～3小时；然后加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)进行反应1～1.5小时，再经后处理得到化合物3；
4)将化合物3溶于甲醇中，加入钯碳，通入氢气进行反应1.5～3小时，经后处理得到化合物4；
5)将化合物4和叔丁基二甲基硅氧基乙醛溶于1,2-二氯乙烷中，40～50℃反应3～6小时，降温至10～20℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠，然后10～20℃搅拌1.5～3小时，经后处理得到化合物5；
6)将化合物5溶解于二氯甲烷中，降温至0～5℃，滴加三氟乙酸，滴加完毕后，升温至25～35℃进行反应1.5～3小时，反应完毕后经后处理得到普拉佐米星。
优选的，所述步骤2)的后处理为：搅拌，静置分层，水相用二氯甲烷和异丙醇混合溶剂(体积比＝10:1)萃取后合并有机相，有机相机经干燥、减压蒸出溶剂后，经硅胶柱层析得化合物2。
优选的，所述步骤3)的后处理为：加入氢氧化钠溶液，搅拌，静置分层，有机相经干燥、减压蒸出溶剂后，加异丙醚和二氯甲烷的混合溶剂(体积比4～5:1)回流3～5小时，缓慢降温至5～10℃，然后过滤得化合物3。
优选的，所述步骤4)的后处理为：过滤除去钯碳，减压蒸除溶剂后，加入正己烷搅拌，然后过滤得化合物4。
优选的，所述步骤5)的后处理为：加入氢氧化钠溶液，搅拌，静置分层，有机相经干燥、减压蒸出溶剂后，残留物经硅胶柱纯化得化合物5。
优选的，所述步骤6)的后处理为：减压将溶剂蒸出后，加入甲基叔丁基醚打浆后过滤。
优选的，所述步骤1)氢氧化钠和硫酸西索米星的摩尔比为4.5～5.0:1，三甲基氯硅烷和硫酸西索米星的摩尔比为0.1～1.0:1，六甲基二硅氮烷和硫酸西索米星的摩尔比为15～20:1。
优选的，所述步骤2)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和硫酸西索米星的摩尔比为1.4～1.6:1，N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺和硫酸西索米星的摩尔比为1.4～1.6:1，N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸和硫酸西索米星的摩尔比为1.4～1.6:1。
优选的，所述步骤3)醋酸锌和化合物2的摩尔比为2.5～3.5:1，氯甲酸苄酯和化合物2的摩尔比为1.3～1.5:1，N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺和化合物2的摩尔比为1.1～1.3:1，二碳酸二叔丁酯和化合物2的摩尔比为4.5～5.5:1，三乙胺和化合物2的摩尔比为5.5～6.5:1。
优选的，所述步骤4)钯碳的用量为0.05～0.10g/g(以化合物3计)，氢气的压力为15～20psi。
优选的，所述步骤5)叔丁基二甲基硅氧基乙醛和化合物4的摩尔比为1.1～1.2:1，三乙酰氧基硼氢化钠和化合物4的摩尔比为1.4～1.6:1。
优选的，所述步骤6)三氟乙酸和化合物5的摩尔比为8～11:1。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种普拉佐米星的新的合成方法，该方法的合成路线较短，操作步骤简单，反应条件温，后处理简单，产品的收率高，更适合工业化大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1：1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星(化合物2)的制备
将27.7g氢氧化钠加入1000ml甲醇中，搅拌0.5小时后，控温25-35℃，分批加100.0g硫酸西索米星(0.144mol)；加完后，保温搅拌0.5小时。减压将溶剂蒸出，加入1000ml乙腈，7.8g三甲基氯硅烷和396.9g六甲基二硅氮烷在65℃下搅拌6小时。
减压将乙腈蒸出，加入1000ml二氯甲烷，41.7g的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和38.9g的N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺，控温25-35℃滴加含有47.6g的N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸的150ml二氯甲烷的溶液，滴毕，保温搅拌3小时。加入400ml 1M氢氧化钠溶液，搅拌2小时后，静置分层，水相用300ml混合溶剂(二氯甲烷/异丙醇＝10/1)萃取后合并有机相，硫酸钠干燥后，减压蒸出二氯甲烷后，残留物经硅胶柱层析(洗脱剂为甲醇-甲醇/氨水＝50/1)纯化得27.2g 1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星(0.0419mol)，收率29.0％。
ESI-MS(m/z):649.4[M+H]+。
实施例2：6’-苄氧羰基-2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星(化合物3)的制备
将25.0g化合物2(0.03856mol)和21.2g醋酸锌加入500ml甲醇中，20-30℃保温搅拌5小时，备用。将9.2g氯甲酸苄酯和8.3g N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺加入150ml二氯甲烷中，搅拌0.5小时，控温20-30℃滴加23.4g三乙胺。滴加结束后于20-30℃保温1小时。将此反应液控温20-30℃缓慢滴加到中间体2和醋酸锌的反应液中。滴加结束后于20-30℃保温2小时。加入42.1g二碳酸二叔丁酯，于20-30℃保温1小时后加入200ml的1M氢氧化钠溶液，搅拌0.5小时后静置分层，有机相经硫酸钠干燥后，减压蒸出二氯甲烷后，加250ml异丙醚和60ml二氯甲烷后回流4小时，缓慢降温至5-10℃，然后过滤得21.3g白色固体6’-苄氧羰基-2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星(0.01967mol)，收率51.0％。
ESI-MS(m/z):1083.6[M+H]+。
实施例3：2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星(化合物4)的制备
将20.0g化合物3(0.01847mol)溶于500ml甲醇中，加入1.6g钯碳，在氢化釜内通入氢气至16psi在20-30℃反应2小时。过滤除去钯碳，减压蒸除溶剂后，加入200ml正己烷20-30℃搅拌2小时，然后过滤得15.0g白色固体2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星(0.01581mol)，收率85.5％。
ESI-MS(m/z):949.5[M+H]+。
实施例4：6'-叔丁基二甲基硅氧基乙基-2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基]-西索米星(化合物5)的制备
将15.0g化合物4和3.25g叔丁基二甲基硅氧基乙醛加入200ml的1,2-二氯乙烷中，40-50℃反应4小时。降温至10-20℃，控温10-20℃分批加5.0g三乙酰氧基硼氢化钠，加料结束后，10-20℃搅拌2小时。加入150ml的1M氢氧化钠溶液，搅拌0.5小时后静置分层，有机相经硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂，残留物经硅胶柱纯化(洗脱剂梯度为乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝2/1)得9.8g黄色固体6'-叔丁基二甲基硅氧基乙基-2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基]-西索米星(0.00886mol)，收率56.0％。
ESI-MS(m/z):1107.6[M+H]+。
实施例5：普拉佐米星的制备
将8.0g化合物5(0.00723mol)溶解于120ml二氯甲烷中，降温至0-5℃，控温0-5℃滴加8.2g三氟乙酸。滴加完毕后，升温至25-35℃反应2小时。减压将溶剂蒸出后，加入60ml甲基叔丁基醚打浆4小时后过滤得2.6g黄色固体普拉佐米星(0.00439mol)，收率60％，HPLC纯度为92.5％。
ESI-MS(m/z):593.3[M+H]+。

Claims (6)

1.一种普拉佐米星的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)采用碱将硫酸西索米星游离为西索米星后，采用硅烷化试剂对西索米星的所有氨基和羟基进行保护，生成全硅烷化-西索米星；所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷的组合；
2)在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺催化下，全硅烷化-西索米星与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸缩合，并脱硅烷化保护得化合物2；
3)化合物2先采用Cbz保护基保护6’位氨基，再采用Boc保护基保护其他氨基后得化合物3；所述采用Cbz保护基保护6’位氨基具体为：将氯甲酸苄酯和N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺加入溶剂中，然后滴加三乙胺进行反应，反应完毕后，滴加到化合物2与醋酸锌的反应液中进行反应；
4)化合物3经氢化还原脱除Cbz保护得到化合物4；
5)化合物4中6’位氨基还原胺化反应生成化合物5；
6)化合物5在酸性条件下脱除叔丁基二甲基硅烷基和Boc保护基得到普拉佐米星；
所述化合物2为1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星；
所述化合物3为6’-苄氧羰基-2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星；
所述化合物4为2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酰基]-西索米星；
所述化合物5为6'-叔丁基二甲基硅氧基乙基-2',3,3"-三叔丁氧羰基-1-[N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基-丁酰基]-西索米星。
2.如权利要求1所述的一种普拉佐米星的合成方法，其特征是，所述步骤3)的Boc保护基为二碳酸二叔丁酯。
3.如权利要求1所述的一种普拉佐米星的合成方法，其特征是，所述步骤4)采用钯碳氢化。
4.如权利要求1所述的一种普拉佐米星的合成方法，其特征是，所述步骤5)化合物4与叔丁基二甲基硅氧基乙醛进行还原胺化反应，并加入三乙酰氧基硼氢化钠作为还原胺化反应的还原剂。
5.如权利要求1所述的一种普拉佐米星的合成方法，其特征是，所述步骤6)的酸性条件为采用三氟乙酸或者盐酸。
6.如权利要求1-5中任一项所述的一种普拉佐米星的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)将氢氧化钠加入甲醇中，加入硫酸西索米星，保温反应20～40min，反应完毕后将反应液中溶剂减压蒸出，加入乙腈，然后加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷后60～70℃搅拌反应6～8小时，将反应液中乙腈减压蒸出；
2)然后加入二氯甲烷，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺，滴加N-叔丁氧羰基-4-氨基-2(S)-羟基丁酸后进行反应2～4小时，再加入氢氧化钠溶液后经后处理得到化合物2；
3)将化合物2和醋酸锌加入甲醇中搅拌反应4～6小时，备用；将氯甲酸苄酯和N-羟基-5-降冰片稀-2,3-二酰亚胺加入二氯甲烷中，然后滴加三乙胺后进行反应1～1.5小时，反应完毕后，滴加到化合物2与醋酸锌的反应液中进行反应1.5～3小时；然后加入二碳酸二叔丁酯进行反应1～1.5小时，再经后处理得到化合物3；
4)将化合物3溶于甲醇中，加入钯碳，通入氢气进行反应1.5～3小时，经后处理得到化合物4；
5)将化合物4和叔丁基二甲基硅氧基乙醛溶于1,2-二氯乙烷中，40～50℃反应3～6小时，降温至10～20℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠，然后10～20℃搅拌1.5～3小时，经后处理得到化合物5；
6)将化合物5溶解于二氯甲烷中，降温至0～5℃，滴加三氟乙酸，滴加完毕后，升温至25～35℃进行反应1.5～3小时，反应完毕后经后处理得到普拉佐米星。
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