JP2007510695A - ガバペンチンの調製方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
a)アンモニア水による1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化と、
b)反応液の中和による粗製1,1−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの析出と濾過と、
c)粗製1,1−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの溶媒から結晶化による精製とを含む。
a)1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物とNH3水とを30℃未満でNH3/酸無水物のモル比を3未満として反応させるアミノ化と、
b)反応液の酸性化による生成物の析出
とを含むことを特徴とするガバペンチン合成方法を提供することを目的とする。
−NH3使用量の低減(上述の先行技術ではNH3/無水物のモル比が5〜10(好ましくは7)であるのに対し、NH3/無水物のモル比が3未満)、
−1,1−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの結晶化を必要とせず、ガバペンチン調製の後段階に使用するのに好適な生成物が得られる。結果的に、本方法は先行技術より合成段階が一段階少なくなり、このため実施時間の短縮や使用溶媒量の低減、使用労働力の削減、反応器の占有時間の短縮等の利益が得られる。
窒素気流中、トルエン(3246kg(3748L))と1,1−シクロヘキサン二酢酸(1874kg)とを攪拌しつつ反応器に装荷した。
濃厚な懸濁液を得、この懸濁液を80℃に加熱し、ここに無水酢酸(1146kg(1064L))を2〜3時間かけて添加した。
添加に際し、若干吸熱がみられた。添加中、内温を約80度に維持した。
添加の進行に伴い、反応混合物は流動化し完全に溶解した。この混合物を攪拌下、内温約80℃で約30分間放置し、次いで徐々に真空状態とし内温を80℃以下に維持して蒸留を行い、残渣体積を約2600Lとした。
蒸留残渣を約40〜50℃で結晶化して、次いで50〜60℃で溶解状態を維持した。
内温を10〜25℃に維持し、50〜60℃で溶解状態の上で得た蒸留残渣を添加した(添加は発熱)。
添加中及び添加終了時にpH8超となるようにpHを調節した。
水相(下相)を室温にて分離し、一方、トルエン相は焼却装置に移した。
水相を徐々に真空状態とし、微量の存在し得るトルエンやアンモニアを除去した。
この水溶液に脱塩水(3000kg)を添加し、内温を40〜45℃に調整した。
pH3.8〜4.2となるまで、内温を更に40〜45℃に維持し攪拌した。添加終了後、約20分間攪拌してpHを再度調節した。
温度を40〜45℃に維持して濾過を行い、4回脱塩水で洗浄した(1回当り約255kg使用)。
本方法の収率は95%超であった。
反応生成物の力価をHPLC法で評価したところ99%超であった(未知不純物の総量は0.1%未満)。
Claims (25)
- 1,1−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製と、該モノアミドのホフマン転位と、ガバペンチン塩の精製と、有機溶媒からの結晶化とを含むガバペンチン合成方法において、前記酸モノアミドの調製が、
a)1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物とNH3水とを30℃未満でNH3/酸無水物のモル比を3未満として反応させるアミノ化と、
b)反応液の酸性化による生成物の析出
とを含むことを特徴とするガバペンチンの合成方法。 - 前記1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、通常25〜35%濃度の水溶液として使用されるNH3と反応させることによって起こる、請求項1に記載の方法。
- 前記1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、約28%濃度のアンモニア水溶液と反応させることによって起こる、請求項2に記載の方法。
- 前記酸性化段階は、濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記酸性化段階は、約31%濃度の塩酸水溶液を用いて行われる、請求項4に記載の方法。
- アンモニアと1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が2.2〜2.9である、請求項1に記載の方法。
- アンモニアと1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が2.5〜2.7である、請求項6に記載の方法。
- 前記1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は10〜25℃で行われる、請求項1に記載の方法。
- 1,1−シクロヘキサン二酢酸モノアミドのアンモニア性溶液を40〜45℃で酸性化してpHを約6.3〜6.5とし、同温にて反応混合物の酸性化を続けpHを約3.8〜4.2とし、最後に、温度を40〜45℃に維持して析出物を濾過することを含む、1,1−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの析出方法。
- 前記酸性化段階は、濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行われる、請求項9に記載の方法。
- 前記酸性化段階は、約31%濃度の塩酸水溶液を用いて行われる、請求項10に記載の方法。
- 1,1−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 1,1−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換は、有機溶媒存在下で無水酢酸と反応させて行われる、請求項12に記載の方法。
- 前記有機溶媒はトルエンである、請求項13に記載の方法。
- a)1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物とNH3水とを30℃未満でNH3/酸無水物のモル比を3未満として反応させるアミノ化と、
b)反応液の酸性化による生成物の析出とを含む、
1,1−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製方法。 - 前記1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、通常25〜35%濃度の水溶液として使用されるNH3と反応させることによって起こる、請求項15に記載の方法。
- 前記1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、約28%濃度のアンモニア水溶液と反応させることによって起こる、請求項16に記載の方法。
- 前記酸性化段階は、濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行われる、請求項15に記載の方法。
- 前記酸性化段階は、約31%濃度の塩酸水溶液を用いて行われる、請求項18に記載の方法。
- アンモニアと1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が2.2〜2.9である、請求項15に記載の方法。
- アンモニアと1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が2.5〜2.7である、請求項20に記載の方法。
- 前記1,1−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は10〜25℃で行われる、請求項15に記載の方法。
- 1,1−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換を更に含む、請求項15に記載の方法。
- 1,1−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換は、有機溶媒存在下で無水酢酸と反応させて行われる、請求項23に記載の方法。
- 前記有機溶媒はトルエンである、請求項24に記載の方法。
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