JP4441260B2 - 4−アミノ−4−フェニルピペリジン類の製造方法 - Google Patents
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Description
とりわけ、シアノヒドリンおよびアミンとの反応の生成物、引き続くグリニャール反応による作用により、反応条件および2個の窒素原子の保護基が、好適な中間体を介して進行するように選択され得ることを見出した。したがって、シアノヒドリンおよびグリニャール試薬による工程は、種々の置換した4-アミノ-4-フェニルピペリジン類を製造可能にする。
したがって、一つの観点によれば、本発明の主題は:
の1-保護 4-ピペリドンを、先ずシアン化アルカリ金属で処理し、次いでこのようにして得られるシアノヒドリンを含む反応媒体中で、式:
のアミンで連続的に処理し、
(b) このようにして得られる、式:
の化合物を、フェニルマグネシウムハライドを用いてグリニャール反応に付し;そして、(c) このようにして得られる、式:
の4-アミノ-4-フェニルピペリジンの製造方法である。
化合物(III)において、Eは好適には(C1〜C3)アルキル、好ましくはメチルである。
次いで、この方法は溶媒中、硫酸マグネシウムの存在下にトルエン中、または水/エタノール混液中で有利に行われる。これらの条件下で、30〜45℃の温度で2〜12時間後に反応は完結し、式(IV)の化合物は常法により単離される:
− 例えば、水の添加ならびに酸、例えば酢酸および塩基、例えば水酸化ナトリウムでの処理による副生成物の除去、水相の除去ならびに有機溶媒、好適にはトルエンの留去により;
− あるいは、エタノール/水混液からの結晶化による。
工程(a)において、EがN-保護基を表す式(III)のアミンは、Rが水素である式(I)の化合物の製造に用いられる。好ましくは、Eが(C1〜C3)アルキル基を表す式(III)のアミンが工程(a)で用いられる。
式(IV)および式(V)の化合物(ここで、Eは(C 1 〜C 3 )アルキル基であり、Pr'およびPr"は上記の好ましい基である)およびそれらの塩は、新規な化合物であり、本発明の方法の重要な中間体を構成する。
の化合物、およびそれらの塩である。
Pr'およびPr"が共にベンジルである式(VI)の化合物も非常に有利であり、これらの化合物のうち:
− 1-ベンジル-4-[(N-ベンジル)メチルアミノ]-4-シアノピペリジンおよびその塩、そして
− 1-ベンジル-4-[(N-ベンジル)メチルアミノ]-4-フェニルピペリジンおよびその塩、ジオキサレートが特に好ましい。
(a) (1-ベンジル-4-ピペリドン221.6 g、氷60 g、水60 mlおよび36% HCl 100 mlから調製した) 1-ベンジル-4-ピペリドン 塩酸塩を、15℃に冷却したシアン化カリウム83.8 g、水100 mlおよびトルエン750 mlの混合物に、3時間に亘り撹拌しながら加える。このようにして得られた混合物を、中和により発生するガスをできる限り捕捉しながら45℃に加熱し、次いで沈降により相の分離後に水相を除去し、トルエン相を20℃に冷却し、そこへ硫酸マグネシウム279 gを加え、その後に45℃でN-ベンジルメチルアミン160 gを加える。この温度で6時間保った後、40℃で水750 mlを徐々に加える。さらに、この温度で相を沈降により分離し、水相を除去し、次いで有機相を15℃に冷却して、水500 mlおよび氷酢酸20 gを加える。相を沈降により分離し、水相を除去し、有機相を最初に水で、次いで水酸化ナトリウム希水溶液で、最後に水で再び洗浄し、トルエン相を共沸的に乾燥し、真空下に蒸発乾固し、固形の残渣を40℃で真空下に乾燥する。このようにして1-ベンジル-4-シアノ-4-[(N-メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン345.5 gを得る; m.p. = 67〜68℃。
(a) (1-ベンジル-4-ピペリドン110.8 g、水30 ml、氷30 gおよび36% HCl 50 mlから調製した) 1-ベンジルピペリジン-4-オン 塩酸塩の水溶液を、15℃に冷却したシアン化カリウム41.9 g、水50 mlおよびトルエン380 mlの混合物に、撹拌しながら3時間に亘り加える。このようにして得られた混合物を、中和により発生するガスをできる限り捕捉しながら45℃に加熱し、次いで水相を廃棄し、トルエン相を20℃に冷却し、硫酸マグネシウム140 g、その後に45℃でN-ベンジルエチルアミン90.7 gを加える。この温度で10時間保った後、水380 mlを40℃で徐々に加え、同じ温度で相を沈降により分離し、水相を除去し、次いで有機相を15℃に冷却して、水250 mlおよび氷酢酸10 gを加える。水相を除去し、有機相を水、次いで水酸化ナトリウム希水溶液そして最後に再び水で洗浄する。トルエン相を共沸的に乾燥し、蒸発乾固し、固形の残渣を真空下に40℃で乾燥する。このようにして、1-ベンジル-4-シアノ-4-[(N-エチル)ベンジルアミノ]ピペリジン193.2 gを得る。
(a) (1-ベンジル-4-ピペリドン221.6 g、氷60 g、水60 mlおよび36% HCl 100 mlから調製された) 1-ベンジル-4-ピペリドン 塩酸塩の水溶液を、15℃に冷却したシアン化カリウム83.8 g、水100 mlおよびトルエン750 mlの混合物に、撹拌しながら3時間に亘り加える。このようにして得られた混合物を、中和により発生するガスをできる限り捕捉しながら45℃に加熱し、次いで沈降による相の分離後に水相を除去し、トルエン相を20℃に冷却し、そこへ硫酸マグネシウム279 gを加え、その後に45℃でN-ベンジルメチルアミン160 gを加える。この温度で6時間保った後に、40℃で水750 mlを徐々に加える。さらにこの温度で、相を沈降により分離し、水相を除去し、次いで有機相を15℃に冷却し、水500 mlおよび氷酢酸20 gを加える。相を沈降により分離し、水相を除去し、有機相を最初に水で、次いで水酸化ナトリウム希水溶液で、そして最後に再び水で洗浄し、トルエン相を共沸的に乾燥し、真空下に蒸発乾固し、固形の残渣を真空下に40℃で乾燥する。このようにして、1-ベンジル-4-シアノ-4-[(N-メチル)ベンジルアミノ]ピペリジン345.5 gを得る; m.p. = 67〜68℃。
Claims (6)
- (a) 式:
の1-保護 4-ピペリドンを、先ずシアン化アルカリ金属で処理し、次いでこのようにして得られるシアノヒドリンを含む反応媒体中で、式:
のアミンで連続的に処理し、
(b) このようにして得られる、式:
の化合物を、フェニルマグネシウムハライドを用いてグリニャール反応に付し;そして、(c) このようにして得られる、式:
の4-アミノ-4-フェニルピペリジンの製造方法。 - 用いられる原料反応剤が、式(II)の化合物および式(III)の化合物(ここで、Eは(C1〜C3)アルキル基を表し、Pr'およびPr"は独立して無置換またはハロゲン、(C1〜C4)アルキル基もしくは(C1〜C4)アルコキシ基でベンゼン環が置換されているベンジル基;ベンズヒドリル基;またはトリチル基を表す)であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 用いられる原料反応剤が、式(II)の化合物(ここで、Pr'はベンジル基である)および式(III)の化合物(ここで、Pr"もベンジル基である)であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一つに記載の方法。
- 式(IV)の化合物(ここで、Pr'およびPr"は共にベンジル基である)を、工程b)において、フェニルマグネシウムブロマイドを用いるグリニャール反応に付すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一つに記載の方法。
- 用いられる原料反応剤が、式(III)の化合物(ここで、Eはメチル基である)であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一つに記載の方法。
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