ES2269783T3 - Procedimiento para la preparacion de 4-amino-4-fenilpiperidinas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar una 4-amino-4-fenilpiperidina de fórmula (I): en la cual R es hidrógeno o un grupo alquilo-(C1-C3), caracterizado porque: (a) se trata de forma secuencial una 4-piperidona 1-protegida de fórmula: en la cual Pr'' significa un grupo N-protector susceptible de separación, inicialmente con un cianuro de metal alcalino y, a continuación, en la mezcla de reacción que con- tiene la cianhidrina obtenida de esta manera, con una amina de fórmula: en la cual E significa un grupo R'' = alquilo-(C1-C3) o un grupo N-protector, y Pr" es un grupo N-protector, en donde el o los grupos protectores son susceptibles de separa- ción bajo las mismas condiciones que Pr''; (b) se somete el producto obtenido de esta forma, de fórmula: en la cual Pr'', Pr" y E son como se han definido anteriormente, a una reacción de Grignard con un halogenuro de fenil-magnesio; y (c) se separan los dos o tres grupos protectores del compuesto, obtenido de esta for- ma, de fórmula: y se aísla el compuesto (I)en forma de una de sus sales, que se transforma en la base libre, o en forma de base libre, que se transforma en una de sus sales.
Description
Procedimiento para la preparación de
4-amino-4-fenilpiperidinas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar
4-amino-4-fenilpiperidina
y sus sales. Estos compuestos son útiles como intermedios para la
preparación de principios activos de uso farmacéutico, por ejemplo,
osanetant.
M.A. Iorio et al. (Farmaco,
Edizione Scientifica, Societa Chimica Italiana, PAVIA, IT, 1984,
39, nº 7, 599-611) describen una síntesis de
1-alquil-4-fenil-4-(1-piperidinil)-piperidina
de fórmula (A):
a partir de
4-piperidona, por reacción con cianuro de potasio,
tratamiento del
1-alquil-4-cianopiperidin-4-ol,
obtenido de esta forma, con piperidina, y reacción de la
1-alquil-4-ciano-4-(1-piperidinil)-piperidina,
obtenida de esta forma, con bromuro de
fenil-magnesio. Sin embargo, en este documento se
describe que la hidrogenólisis de un compuesto de fórmula (A), en
la cual R_{1} = bencilo, seguida de una hidrogenación conduce
únicamente a la obtención de 4-fenilpiperidina por
eliminación de la piperidina en C-4, y no da lugar a
la preparación de un compuesto de fórmula (A) en la cual R_{1} =
H.
G.A.M. Giardina et al. (Bioorg. Med.
and Chem. Letters, 1996, 6, 2307-2310) describen
una síntesis de
4-metilamino-4-fenilpiperidina
de fórmula (C):
en seis etapas, a partir de
1-bencil-4-piperidona,
por reacción con fenil-litio, tratamiento del
1-bencil-4-fenilpiperidin-4-ol,
obtenido de esta forma, con ácido sulfúrico y ácido acético en
acetonitrilo, desacetilación de la
4-acetamido-1-bencil-4-fenilpiperidina,
N-formilación de la
4-amino-1-bencil-4-fenilpiperidina,
reducción del derivado N-formilado, obtenido de esta
forma, con hidruro de litio y aluminio, y debencilación final de la
1-bencil-4-metilamino-4-fenilpiperidina
por hidrogenación
catalítica.
Aun cuando estas seis etapas se desarrollan con
buenos rendimientos, el procedimiento presenta inconvenientes que
lo hacen poco adecuado para la aplicación industrial. De manera más
particular, en la preparación del compuesto (C), dos de las seis
etapas se llevan a cabo a reflujo durante tres días, lo que implica
una considerable duración del procedimiento. Adicionalmente, la
preparación del compuesto (C) comprende, en la primera etapa, el
empleo de fenil-litio que puede entrañar problemas
no despreciables en el campo industrial.
Se ha encontrado ahora que a partir de
1-bencil-4-piperidona
o, de manera más general, de la 4-piperidona
1-protegida, es posible preparar
4-metilamino-4-fenilpiperidina
(compuesto C anterior) en tan sólo cuatro etapas, en donde las dos
primeras se pueden llevar a cabo de forma sucesiva en el mismo
reactor (reacción de "un único recipiente"), a partir de
cianhidrina, reacción con bencilmetilamina (o, de modo más general,
metilamina N-protegida), reacción con bromuro de
fenil-magnesio, y desprotección de los átomos de
nitrógeno de la piperidina y de la metilamina en posición 4 de la
piperidina.
Del mismo modo, se ha encontrado que
sustituyendo la metilamina N-protegida por otra
alquilamina N-protegida, se pueden preparar otras
4-alquilamino-4-fenilpiperidinas,
cuya síntesis no es posible con el empleo del método propuesto por
G.A.M. Giardina et al. en el documento anteriormente
citado.
De manera especial, se ha comprobado que
trabajando por la vía de la cianhidrina y su producto de reacción
con la amina y, a continuación, mediante la reacción de Grignard, se
pueden elegir las condiciones de reacción, así como los grupos
protectores de dos átomos de nitrógeno, de forma de llegar a
intermedios convenientes. Por consiguiente, el procedimiento a
través de cianhidrina y el reactivo de Grignard permite preparar
4-amino-4-fenilpiperidinas
sustituidas de maneras diferentes.
Más particularmente, se ha encontrado que
sustituyendo la bencilmetilamina (o, de forma más general, la
metilamina N-protegida) por dibencilamina (o, de
forma más general, amoniaco sustituido con dos grupos
N-protectores), se obtiene de manera muy sencilla
4-amino-4-fenilpiperidina,
eventualmente 4-N-protegida.
De este modo, según uno de sus aspectos, la
presente invención tiene por objeto un procedimiento para preparar
una
4-amino-4-fenilpiperidina
de fórmula (I)
en la cual R es hidrógeno o un
grupo alquilo-(C_{1}-C_{3}), caracterizado
porque:
(a) se trata de manera secuencial una
4-piperidona 1-protegida, de
fórmula
en la cual Pr' significa un grupo
N-protector susceptible de eliminación, inicialmente
con un cianuro de metal alcalino y, seguidamente, en la mezcla de
reacción que contiene la cianhidrina obtenida de esta forma, con
una amina de
fórmula:
en la cual E significa un grupo R'
= alquilo-(C_{1}-C_{3}), o un grupo
N-protector, en donde el o los grupos protectores
son susceptibles de eliminación bajo las mismas condiciones que
Pr';
(b) se somete el compuesto, obtenido de esta
forma, de fórmula:
en la cual Pr', Pr'' y E son como
se han definido anteriormente, a una reacción de Grignard con un
halogenuro de fenil-magnesio;
y
(c) se eliminan los dos o tres grupos
N-protectores del compuesto, obtenido de esta forma,
de fórmula:
y se aísla el compuesto (I), ya sea
en forma de sus sales que se transforman en la base libre, o en
forma de base libre, que se transforma en una de sus
sales.
En la etapa (a), se trabaja bajo las condiciones
habituales de formación de cianhidrinas, utilizando convenientemente
cianuro de potasio como cianuro de metal alcalino, y un compuesto
de fórmula (II), en la cual Pr' es un radical bencilo, no
sustituido o sustituido en el anillo bencénico con un halógeno, un
grupo alquilo-(C_{1}-C_{3}) o un grupo
alcoxi-(C_{1}-C_{4}); un radical benzhidrilo; o
un radical tritilo, preferentemente, un radical bencilo.
Tras la separación de la fase acuosa, la mezcla
de reacción, en un disolvente acuoso orgánico, preferentemente en
una mezcla de agua/tolueno o agua/etanol, se trata directamente con
el compuesto de fórmula (III). De manera ventajosa, se utiliza un
compuesto de fórmula (III) en la cual Pr'' es un radical bencilo, no
sustituido o sustituido en el anillo bencénico con un halógeno, un
grupo alquilo-(C_{1}-C_{4}), un grupo
alcoxi-(C_{1}-C_{4}); un radical benzhidrilo o
un radical tritilo, preferentemente un radical bencilo.
En el compuesto (III), E es convenientemente
alquilo-(C_{1}-C_{3}), preferentemente
metilo.
En el compuesto (III), E puede ser, igualmente,
un grupo N-protector tal como un radical bencilo, no
sustituido o sustituido en el anillo bencénico con un halógeno, un
alquilo-(C_{1}-C_{4}) o un
alcoxi-(C_{1}-C_{4}); un radical benzhidrilo o
un radical tritilo, preferentemente un radical bencilo.
A continuación, se trabaja en el disolvente, de
manera conveniente en tolueno, en presencia de sulfato de magnesio,
o en una mezcla de agua/etanol. Bajo estas condiciones, después de 2
a 12 horas a una temperatura de 30 a 45ºC, la reacción finaliza y
se aísla el compuesto de fórmula (IV) según técnicas
convencionales:
- -
- por ejemplo, agregando agua y separando los sub-productos por tratamientos con un ácido, por ejemplo, ácido acético, y una base, por ejemplo, hidróxido sódico, separando la fase acuosa y evaporando el disolvente orgánico, convenientemente tolueno;
- -
- o por cristalización a partir de la mezcla etanol/agua.
En la etapa (b), se prepara el halogenuro de
fenil-magnesio de manera extemporánea, a partir de
un halógeno-benceno y magnesio. Preferentemente, el
bromuro de fenil-magnesio se prepara a partir de
bromo-benceno y magnesio, en una mezcla de
tolueno/terc-butiléter metílico o
tolueno/tetrahidrofurano. Una solución del compuesto de fórmula
(IV) en tolueno se agrega a la solución que contiene el halogenuro
de fenil-magnesio y, después de 1 a 2 horas a
temperatura ambiente, el complejo formado de esta forma se
hidroliza, y se aísla el compuesto (V) según métodos
convencionales, por ejemplo, como se ha ilustrado anteriormente para
el aislamiento del compuesto de fórmula (IV). El compuesto (V) se
aísla en forma de base libre o de una de sus sales.
En la etapa (c), se separan los grupos
protectores Pr' y Pr'' y, eventualmente, E al mismo tiempo. Cuando
en el compuesto de fórmula (V) obtenido de esta forma, Pr', Pr'' y,
eventualmente, E son un radical bencilo, no sustituido o sustituido
en el anillo bencénico con un halógeno, un grupo
alquilo-(C_{1}-C_{4}) o un grupo
alcoxi-(C_{1}-C_{4}); un radical benzhidrilo; o
un radical tritilo, preferentemente un radical bencilo, la
desprotección se lleva a cabo fácilmente por hidrogenación
catalítica de dicho compuesto (V), en forma de base libre o de una
de sus sales. De manera conveniente, se utiliza paladio sobre
carbono (Pd/C) como catalizador.
El compuesto de fórmula (I) se aísla en forma de
base libre cuando el compuesto de partida (V) se encontraba en
forma de base libre, o en forma de la misma sal que la del compuesto
(V) salificado, cuando el compuesto (V) sometido a la hidrogenación
se encontraba en forma de sal. En este último caso, la base libre
puede obtenerse por neutralización.
En la etapa (a), se utiliza una amina de fórmula
(III), en la cual E significa un grupo N-protector,
para preparar un compuesto de fórmula (I), en la cual R es
hidrógeno. Preferentemente, se utiliza en la etapa (a) una amina de
fórmula (III), en la cual E significa un grupo R' =
alquilo-(C_{1}-C_{3}).
De forma más particular, la presente invención
se refiere, igualmente, a un procedimiento para preparar compuesto
de la fórmula (I), en la cual R es diferente de hidrógeno.
Los compuestos de fórmulas (IV) y (V), en las
cuales R' es como se ha definido anteriormente, y Pr' y Pr'' son
los radicales convenientes antes mencionados y sus sales, son
compuestos nuevos que constituyen los intermedios del procedimiento
de la presente invención.
De este modo, según otro de sus aspectos, la
presente invención tiene por objeto compuestos de la fórmula:
en la cual E es un
alquilo-(C_{1}-C_{3}), un radical bencilo, no
sustituido o sustituido en el anillo bencénico con un halógeno, un
alquilo-(C_{1}-C_{4}), o un
alcoxi-(C_{1}-C_{4}); un radical benzhidrilo, o
un radical tritilo, Rº es un grupo ciano o fenilo, Pr' y Pr'',
independientemente entre sí, significan un radical bencilo, no
sustituido o sustituido en el anillo bencénico con un halógeno, un
grupo alquilo-(C_{1}-C_{4}) o
alcoxi-(C_{1}-C_{4}); un radical benzhidrilo; un
radical tritilo; y sus
sales.
Entre los compuestos de fórmula (VI), se
prefieren aquéllos en los que E es un
alquilo-(C_{1}-C_{3}); los compuestos para los
que E es metilo resultan especialmente convenientes.
Los compuestos de fórmula (VI), en la cual Pr' y
Pr'' son, ambos, dos bencilos, resultan igualmente muy convenientes
y, entre estos compuestos se prefieren:
- -
- 1-bencil-4-[(N-bencil)-metilamino]-4-cianopiperidina y sus sales, así como
- -
- 1-bencil-4-[(N-bencil)-metilamino]-4-fenilpiperidina y sus sales, especialmente el dioxalato.
(a) A una mezcla de 83,8 g de cianuro de
potasio, 100 ml de agua y 750 ml de tolueno, enfriada a 15ºC, se
agrega bajo agitación, durante 3 horas, una solución acuosa de
hidrocloruro de
1-bencil-4-piperidona
(preparada a partir de 221,6 g de
1-bencil-4-piperidona,
60 g de hielo, 60 ml de agua y 100 ml de HCl al 36%). La mezcla
obtenida de esta forma se calienta a 45ºC, capturando los gases
eventualmente desprendidos por neutralización, a continuación se
separa la fase acuosa tras decantación, se enfría la fase toluénica
a 20ºC, se le agregan 279 g de sulfato de magnesio y, a 45ºC, 160 g
de N-bencilmetilamina. Después de 6 horas a esta
temperatura, se agregan progresivamente, a 40ºC, 750 ml de agua.
Siempre a esta temperatura, se deja decantar, se separa la fase
acuosa y se enfría a 15ºC, se agregan 500 ml de agua y 20 g de ácido
acético glacial. Se deja decantar, se separa la fase acuosa, se
lava la fase orgánica inicialmente con agua y, a continuación, con
hidróxido sódico diluido y, por último, nuevamente con agua, la
fase toluénica se seca por azeotropía, se evapora a sequedad al
vacío, y se seca el residuo sólido al vacío a 40ºC. Se obtienen, de
esta forma, 345,5 g de
1-bencil-4-ciano-4-[(N-metil)-bencilamino]-piperidina;
P.f. = 67-68ºC.
(b) A 2,11 l de una solución de bromuro de
fenil-magnesio en una mezcla de
tolueno/terc-butiléter metílico, obtenida a partir
de 486,6 g de bromo-benceno y 75,32 g de magnesio, y
enfriada a 15ºC, se agregan 330 g del producto obtenido al final de
la etapa (a). Se deja reposar la mezcla de reacción durante 2 horas
a temperatura ambiente y, a continuación, se le trata de 1,5 l de
agua helada, 100 ml de agua oxigenada al 30%, durante 90 min a 2ºC,
y se le deja bajo agitación durante 30 min. Se decanta y separa la
fase acuosa, la fase orgánica se lava con agua. Se trata con una
solución de 70 ml de ácido acético en 765 ml de agua para alcanzar
un pH entre 6,5 y 7,5. La fase orgánica se trata con ácido
clorhídrico diluido, se le elimina, y la fase acuosa se trata con
1,5 l de n-butanol. Se agrega hidróxido sódico hasta
pH 14, se decanta y se lava la fase orgánica al calor (60ºC) con
agua. Se separa la fase acuosa y la fase orgánica se seca por
azeotropía. Se enfría a 70ºC, se agregan 2,24 l de etanol absoluto
y, a continuación, una solución de 185 g de ácido oxálico en 180 ml
de etanol, y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se deja
enfriar a 20ºC, el precipitado se filtra y se lava con etanol. De
esta forma se obtienen 382 g de dioxalato de
1-bencil-4-(N-metil)-bencilamino-4-fenilpiperidina;
P.f. = 179-180ºC.
(c) Una mezcla de 300 g del producto obtenido al
final de la etapa (b), 1,5 l de metanol y 30 g de Pd/C al 5%, que
contiene 50% de humedad, se hidrogena a 45ºC y a presión ambiental
durante 24 horas y, seguidamente, se agregan 300 ml de agua, y se
calienta a reflujo durante 30 min. A esta temperatura, la mezcla se
filtra, se separa el metanol por destilación, y la fase
esencialmente acuosa se calienta a 95ºC. Se agregan 1,7 l de
n-butanol, manteniendo la temperatura a 95ºC, y se
calienta a reflujo, se enfría a 20ºC, se filtra el precipitado, se
le lava con una mezcla de butanol/agua 9/1 (en volumen), y se le
seca a 60ºC al vacío. Se obtienen, de esta forma, 144,25 g de
sesquioxalato de
4-metilamino-4-fenilpiperidina
monohidratada; P.f. = 252-254ºC (capilar).
(a) A una mezcla de 41,9 g de cianuro de
potasio, 50 ml de agua y 380 ml de tolueno, enfriada a 15ºC, se
agrega bajo agitación, durante 3 horas, una solución acuosa de
hidrocloruro de
1-bencilpiperidin-4-ona
(preparada a partir de 110,8 g de
1-bencil-4-piperidona,
30 ml de agua, 30 g de hielo, y 50 ml de HCl al 36%). La mezcla
obtenida de esta forma se calienta a 45ºC, capturando los gases
eventualmente desprendidos por neutralización, y se desecha a fase
acuosa, la fase toluénica se enfría a 20ºC, se agregan 140 g de
sulfato de magnesio y, a 45ºC, se agregan 90,7 g de
N-benciletilamina. Después de 10 horas a esta
temperatura, se agregan progresivamente, a 40ºC, 380 ml de agua, se
deja decantar a la misma temperatura, se separa la fase acuosa, se
enfría, seguidamente, a 15ºC, se agregan 250 ml de agua y 10 g de
ácido acético glacial. La fase acuosa se separa, la fase orgánica
se lava con agua y, luego, con hidróxido sódico diluido y, por
último, nuevamente con agua. La fase toluénica se seca por
azeotropía, se evapora a sequedad al vacío, y el residuo sólido se
seca al vacío a 40ºC. De esta forma, se obtienen 193,2 g de
1-bencil-4-ciano-4-[(N-etil)-bencilamino]-piperidina.
(b) A 1,05 l de una solución de bromuro de
fenil-magnesio en una mezcla de
tolueno/terc-butiléter metílico, obtenida a partir
de 243,3 g de bromo-benceno y 37,66 g de magnesio, y
enfriada a 15ºC, se agregan 193 g del producto obtenido al final de
la etapa (a). La mezcla se deja reposar durante 2 horas a
temperatura ambiente y, a continuación, se le trata durante 75 min
y a –2ºC, con 750 ml de agua helada, 50 ml de agua oxigenada al
30%. La mezcla obtenida de este modo se deja bajo agitación durante
30 min. Se trata con una solución de 35 ml de ácido acético en 380
ml de agua para alcanzar un pH comprendido entre 6,5 y 7,5. Se
separa la fase acuosa y la fase orgánica se lava con agua. La fase
orgánica se trata con ácido clorhídrico diluido y se le elimina. La
fase acuosa se trata con 750 ml de n-butanol, a
continuación, con una solución de hidróxido sódico hasta pH 14. La
fase acuosa se decanta, la fase orgánica se lava con agua a 60ºC,
seguidamente se separa la fase acuosa, y la solución butanólica se
seca por azeotropía. Se agregan 1,1 l de etanol absoluto a
65-70ºC y, luego, a la misma temperatura, una
solución de 92,5 g de ácido oxálico en 90 ml de etanol. La mezcla se
calienta a reflujo durante 30 min, se le enfría, se filtra el
precipitado, y se le lava con etanol frío. Se obtienen, de esta
forma, 196,5 g de dioxalato de
1-bencil-4-(N-etil)-bencilamino-4-fenilpiperidina.
(c) Una mezcla de 150 g del producto obtenido al
final de la etapa (b), 750 ml de metanol y 15 g de Pd/C al 5%, que
contiene 50% de humedad, se hidrogena a 45ºC y a presión ambiental
durante 24 horas y, a continuación, se agregan 150 ml de agua, y se
calienta a reflujo durante 30 min. A esta temperatura, la mezcla se
filtra, se separan el metanol y el agua por destilación. El residuo
sólido se recoge con 2,5 l de acetona y se ajusta a pH
2,5-3 con ácido oxálico. Se agita durante 2 horas a
temperatura ambiente, se filtra el precipitado, se le lava con
acetona, y se le seca a 60ºC al vacío. Se obtienen de esta forma
85,7 g de dioxalato de
4-etilamino-4-fenilpiperidina.
(a) A una mezcla de 83,8 g de cianuro de
potasio, 100 ml de agua y 750 ml de tolueno, enfriada a 15ºC, se
agrega bajo agitación, durante 3 horas, una solución acuosa de
hidrocloruro de
1-bencil-4-piperidona
(preparada a partir de 221,6 g de
1-bencil-4-piperidona,
60 g de hielo, 60 ml de agua y 100 ml de HCl al 36%). La mezcla
obtenida de esta forma se calienta a 45ºC, capturando los gases
eventualmente desprendidos por neutralización, se separa, luego, la
fase acuosa, tras decantación, se enfría la fase toluénica a 20ºC,
se agregan 279 g de sulfato de magnesio y, a 45ºC, 160 g de
N-bencilmetilamina. Después de 6 horas a esta
temperatura, se agregan progresivamente, a 40ºC, 750 ml de agua.
Siempre a esta temperatura, se deja decantar, se separa la fase
acuosa, se enfría, seguidamente, a 15ºC, se agregan 500 ml de agua
y 20 g de ácido acético glacial. Se deja decantar, se separa la
fase acuosa, la fase orgánica se lava inicialmente con agua y, a
continuación, con hidróxido sódico diluido y, por último,
nuevamente con agua, se seca la fase toluénica por azeotropía, se
evapora a sequedad al vacío, y el residuo sólido se seca al vacío a
40ºC. De esta forma, se obtienen 345,5 g de
1-bencil-4-ciano-4-[(N-metil)-bencilamino]-piperidina;
P.f. = 67-68ºC.
(b) A 2,11 l de una solución de bromuro de
fenil-magnesio en una mezcla de
tolueno/terc-butiléter metílico, obtenida a partir
de 486,6 g de bromo-benceno y 75,32 g de magnesio, y
enfriada a 15ºC, se agregan 330 g del producto obtenido al final de
la etapa (a). La mezcla de reacción se deja reposar durante 2 horas
a temperatura ambiente y, a continuación, se le trata con 1,5 l de
agua helada, 100 ml de agua oxigenada al 30% durante 90 min a 2ºC,
y se le deja bajo agitación durante 30 min. Se decanta y se separa
la fase acuosa, la fase orgánica se lava con agua. Se le trata con
una solución de 70 ml de ácido acético en 765 ml de agua para
alcanzar un pH entre 6,5 y 7,5. La fase orgánica se trata con ácido
clorhídrico diluido, se separa y se trata la fase acuosa con 1,5 l
de n-butanol. Se agrega hidróxido sódico hasta pH
14, se decanta y la fase orgánica se lava en caliente (60ºC) con
agua. La fase acuosa se separa, y la fase orgánica se seca por
azeotropía. Se enfría a 70ºC, se agregan 2,24 l de etanol absoluto
y, seguidamente, una solución de 185 g de ácido oxálico en 180 ml
de etanol, y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. Se deja
que vuelva a 20ºC, el precipitado se filtra y se le lava con
etanol. Se obtienen, de este modo, 382 g de dioxalato de
1-bencil-4-(N-metil)-bencilamino-4-fenilpiperidina;
P.f. = 179-180ºC.
(c) Una mezcla de 300 g del producto obtenido al
final de la etapa (b), 1,5 l de metanol y 30 g de Pd/C que contiene
50% de humedad, se hidrogena a 45ºC y a presión ambiental durante 24
horas, a continuación se agregan 300 ml de agua, y se calienta a
reflujo durante 30 min. A esta temperatura, la mezcla se filtra, se
separa el metanol por destilación, y la fase esencialmente acuosa
se calienta a 95ºC. Se agregan 1,7 l de n-butanol,
manteniendo la temperatura a 95ºC, luego se calienta a reflujo, se
enfría a 20ºC, el precipitado se filtra, se le lava con una mezcla
de butanol/agua 9/1 (en volumen), y se le seca a 60ºC al vacío. Se
obtienen, de esta forma, 144,25 g de sesquioxalato de
4-metilamino-4-fenilpiperidina
monohidratada; P.f. = 252-254ºC (capilar).
Claims (12)
1. Procedimiento para preparar una
4-amino-4-fenilpiperidina
de fórmula (I):
en la cual R es hidrógeno o un
grupo alquilo-(C_{1}-C_{3}),
caracterizado
porque:
(a) se trata de forma secuencial una
4-piperidona 1-protegida de
fórmula:
en la cual Pr' significa un grupo
N-protector susceptible de separación, inicialmente
con un cianuro de metal alcalino y, a continuación, en la mezcla de
reacción que contiene la cianhidrina obtenida de esta manera, con
una amina de
fórmula:
en la cual E significa un grupo R'
= alquilo-(C_{1}-C_{3}) o un grupo
N-protector, y Pr'' es un grupo
N-protector, en donde el o los grupos protectores
son susceptibles de separación bajo las mismas condiciones que
Pr';
(b) se somete el producto obtenido de esta
forma, de fórmula:
en la cual Pr', Pr'' y E son como
se han definido anteriormente, a una reacción de Grignard con un
halogenuro de fenil-magnesio;
y
(c) se separan los dos o tres grupos protectores
del compuesto, obtenido de esta forma, de fórmula:
y se aísla el compuesto (I) en
forma de una de sus sales, que se transforma en la base libre, o en
forma de base libre, que se transforma en una de sus
sales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 para
preparar una
4-amino-4-fenilpiperidina
de fórmula:
en la cual R significa un grupo
alquilo-(C_{1}-C_{3}), caracterizado
porque, en la etapa (a), se trata con una amina de fórmula Pr'ENH,
en la que E es un grupo alquilo-(C_{1}-C_{3}), y
Pr'' es como se ha definido en la reivindicación
1.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque, como reactivos
de partida, se utiliza un compuesto de fórmula (II) y un compuesto
de fórmula (III), en las cuales E significa un grupo R' =
alquilo(C_{1}-C_{3}), y Pr' y Pr''
significan, independientemente, un radical bencilo, no sustituido o
sustituido en el anillo bencénico con un halógeno, un grupo
alquilo-(C_{1}-C_{4}), o un grupo
alcoxi-(C_{1}-C_{4}); un radical benzhidrilo; o
un radical tritilo.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque, como reactivo
de partida, se utiliza un compuesto de fórmula (II), en la cual Pr'
es un grupo bencilo, y un compuesto de fórmula (III), en la cual
Pr'' es, igualmente, un grupo bencilo.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de
fórmula (IV), en la cual Pr' y Pr'' son, ambos, un grupo bencilo, se
somete en la etapa (b), a una reacción de Grignard con bromuro de
fenil-magnesio.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque, como reactivo
de partida, se utiliza un compuesto de fórmula (III), en la cual E
es un grupo metilo.
7. Compuesto de la fórmula:
en la cual E es un grupo
alquilo-(C_{1}-C_{3}), un radical bencilo, no
sustituido o sustituido en el anillo bencénico con un halógeno, un
alquilo-(C_{1}-C_{4}) o
alcoxi-(C_{1}-C_{4}); un radical benzhidrilo o
un radical tritilo, Rº es un grupo ciano o fenilo, Pr' y Pr'',
independientemente entre sí, significan un radical bencilo, no
sustituido o sustituido en el anillo bencénico con un halógeno, un
grupo alquilo-(C_{1}-C_{4}) o
alcoxi-(C_{1}-C_{4}); un radical benzhidrilo, un
radical tritilo, y sus
sales.
8. Compuesto de la fórmula (VI), según la
reivindicación 7, en la cual E es un grupo
alquilo-(C_{1}-C_{3}), en donde Rº, Pr' y Pr''
son como se han definido en la reivindicación 7, y sus sales.
9.
1-bencil-4-[(N-bencil)-metilamino]-1-4-cianopiperidina
y sus sales.
10.
1-bencil-4-[(N-bencil)-metilamino]-4-fenilpiperidina
y sus sales.
11. Dioxalato de
1-bencil-4-[(N-bencil)-metilamino]-4-fenilpiperidina.
12. Sesquioxalato de
1-bencil-4-[(N-bencil)-metilamino]-4-fenilpiperidina.
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