JP5700910B2 - 置換アニシジンの調製方法 - Google Patents
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Description
Beringer, F. et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 75 (1953), 2635-2639; および Newman, M. et al, J. Org. Chem., Vol. 38, No. 23 (1973), 4073-4074 は、共に特定の環状オキシムの、酢酸塩活性化を介した芳香族化の方法を開示するものの、これらの文献に中には本発明の方法に使用される特定の置換オキシムの記載および示唆は無い。
本明細書において具体的に定義しない用語は、開示および文脈を勘案して当業者がそれらに与える意味を与えられる。しかしながら、別途特定しない限り、本明細書において、以下の用語は示された意味を有し、また、以下の決まりごとが守られる。
本明細書において、“アルキル”の用語は、単独、または他の置換基と組み合わせた場合を問わず、特定した数の炭素原子を有する非環状の直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を意味する。
化合物の名前または構造に特定の立体化学または異性体型が明記されていない限り、原則として、個別の幾何異性体、立体異性体、光学異性体または異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物を問わず、化学構造または化合物のすべての互変異性型および異性体型および混合物が意図される。
以下の合成スキームにおいて、別途特定した場合を除いて、化学式におけるすべての置換基は前に示した式(I)と同じ意味を有するものとする。以下に説明する合成スキームに使用される反応物および試薬は、本明細書に記載されるように得られるか、または、本明細書に記載されていない場合は、それら自体が商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な材料から当該技術分野に知られる方法によって調製することができる。例えば、特定のハロ-置換ヒドロキシケトンの出発材料は、Shepard, R. et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, (1987), 2153-2155 に記載される方法によって得ることができる。
最適な反応条件および反応時間は、使用する特定の反応物に応じて変動し得る。別途特定した場合を除き、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。具体的な手順は合成例の項において提供される。典型的には、所望の場合、反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によってモニタリングすることが可能であり、中間体および生成物はシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および/または再結晶化により精製することが可能であり、また、以下の1以上の技術により特徴付けられる:NMR、質量分析および融点。
ある実施態様において、本発明は、下記スキームIに示される、式Iの化合物を調製するための以下の一般的なマルチ-工程の合成方法、並びにそこに示される個別の工程および中間体に関する。
スキーム I
式IVのオキシムを適切な活性化剤と反応させ、次いで加水分解することにより式Iの化合物が得られる。この工程における適切な活性化剤としては、例えば、無水酢酸とそれに続く塩化アセチル; または、無水酢酸とそれに続く臭化水素; または、無水酢酸と無水トリフルオロ酢酸との混合物とそれに続く臭化水素; または、無水トリフルオロ酢酸、無水ピバル酸(pivaloic anhydride)、任意のオルトエステル、任意のカルボナート、任意のスルホナート、ビルスマイヤー試薬、若しくは塩化シアヌルとそれに続くその対応する塩化物等価体(chloride equivalent)および/またはプロトン酸またはルイス酸が挙げられる。式IVにおけるR 置換基がアルキルである場合、好ましい活性化剤としては、無水酢酸に続いて塩化アセチル、塩化イソプロピルまたは塩化ブチリルが挙げられる。式IVにおけるR 置換基がハロゲンである場合、好ましい活性化剤としては、無水酢酸に続いて臭化水素が挙げられる。最終アニリン化合物Iを得るための、この活性化工程の結果である中間体の加水分解は、この工程に適した任意の従来の加水分解条件を使用して達成することが可能であり、前記条件は当業者が容易に理解することができる。ある好ましい実施態様は、エタノール中における塩酸の使用である。
式II、III、IV および I の化合物における好ましい R および Alk 置換基としては以下が挙げられる:
(A) R の好ましい定義:
(i) R は C1-3 アルキル、臭素または塩素を表す
(ii) R は C1-2 アルキル、臭素または塩素を表す
(iii) R は メチルまたは臭素を表す
(B) Alk の好ましい定義:
(i) Alk は C1-3 アルキルを表す
(ii) Alk はメチルを表す
さらなる実施態様として以下が挙げられる:
(i) R は C1-3 アルキル、臭素または塩素を表し; Alk は C1-3 アルキルを表す;
(ii) R は C1-2 アルキル、臭素または塩素を表し、Alk は C1-3 アルキルを表す; または
(iii) R はメチルまたは臭素を表し、Alk はメチルを表す
(A) R の好ましい定義:
(i) R は C1-3 アルキル、臭素または塩素を表す
(ii) R は C1-2 アルキル、臭素または塩素を表す
(iii) R はメチルまたは臭素を表す
(B) Alk の好ましい定義:
(i) Alk は C1-3 アルキルを表す
(ii) Alk はメチルを表す
別の実施態様は、式IVの中間体(式中、R は C1-3 アルキル、臭素または塩素を表し; Alk は C1-3 アルキルを表す)に関する。別の実施態様は、式IVの中間体(式中、R は C1-2 アルキル、臭素または塩素を表し、Alk は C1-3 アルキルを表す)に関する。
上記のオキシム(30.4 g、138.2 mmol)を機械撹拌反応器に加えた。
次いで、事前に調製した無水酢酸 (15.5 mL)と無水トリフルオロ酢酸(TFAA)(98 mL、705 mmol、5.1 eq)の溶液、次いで臭化水素(AcOH中に30重量%、9 mL、26.5 mmol、0.2 eq)を反応器に加えた。60℃に設定されたジャケット温度によって温度を上昇させるとスラリーはすぐに均一になる。完了後(30〜45分)、反応混合物をEtOAc(300 mL)で希釈し、温度を5℃に下げた。次いで、飽和炭酸ナトリウムでpHを7に調整し、保護アニリンをEtOAc(2x100 mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸留により濃縮した。クルードな2-ブロモ-3-メトキシ N-アシル化アニリンをそのまま次の工程で使用した。
上記のクルードな保護アニリンを変性エタノール(100 mL)に溶解し、濃HCl(100 mL)を加えた。得られた混合物を完了まで還流温度で6〜8時間加熱し、その後0℃に冷却した。形成された固体をろ過(フィルター 5 cm 直径、1.5 cm ケーキ厚、<1 分合計ろ過時間)により回収し、EtOAc(2x50 mL)、次いでヘプタン(50 mL)でリンスした。固体を窒素流で4〜6時間乾燥させ、21.2 g(オキシムからの合計収率65%)の上記化合物を得た。
M+1: 202.0
上記オキシム(20 g、129 mmol)を機械撹拌反応器に加え、温度30℃未満に維持しつつ、無水酢酸(50 mL)とピリジン(10.2 g、129 mmol、1 eq)の混合物を反応器に加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌し、無水酢酸(20 mL)中の塩化アセチル(9.1 mL、10.1 g、129 mmol、1 eq)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を100℃に加熱し、同温度で完全になるまで撹拌した(〜1時間)。クルードな 3-メトキシ-2-メチル ジアシル化アニリンをそのまま次の工程に使用した。
上記のクルードな保護アニリンに、変性エタノール(50 mL)および濃HCl(50 mL)を加えた。得られた混合物を、反応が完了するまで還流温度で6〜8時間加熱し、蒸留によりエタノールを除いた。得られた混合物を0℃に冷却し、同温度で2時間撹拌し、そして形成された固形物をろ過(フィルター 5 cm 直径、1.5 cm ケーキ厚、<1 分合計ろ過時間)により回収し、EtOAc(2x50 mL)、次いでヘプタン(50 mL)でリンスした。固形物を窒素流の下で4〜6時間乾燥させて18 g(82%)の表題化合物を得た。
M+1: 138.1
Claims (13)
- 活性化剤が、無水酢酸とそれに続く塩化アセチル; または、無水酢酸と無水トリフルオロ酢酸との混合物とそれに続く臭化水素、より選択される、請求項1記載の方法。
- ヒドロキシルアミンが、その遊離塩基の形態で; H2SO4、HCl、HBr、H3PO4 および HNO3 より選択される酸との塩として、または、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸、ジアセテート-N,O-ヒドロキシルアミン、若しくはジトリメチルシリル-N,O-ヒドロキシルアミンとして使用される、請求項3記載の方法。
- 式中、R が C1-3 アルキル、臭素または塩素を表し; Alk は C1-3 アルキルを表す、請求項1記載の方法。
- 式中、R は C1-2 アルキル、臭素または塩素を表し、Alk は C1-3 アルキルを表す、請求項1記載の方法。
- 式中、R はメチルまたは臭素を表し、Alk はメチルを表す、請求項1記載の方法。
- 式中、R は C1-3 アルキル、臭素または塩素を表し; Alk は C1-3 アルキルを表す、請求項8記載の式IVの化合物。
- 式中、R は C1-2 アルキル、臭素または塩素を表し、Alk は C1-3 アルキルを表す、請求項8記載の式IVの化合物。
- ヒドロキシルアミンが、その遊離塩基の形態で; H2SO4、HCl、HBr、H3PO4 および HNO3 より選択される酸との塩として、または、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸、ジアセテート-N,O-ヒドロキシルアミン、若しくはジトリメチルシリル-N,O-ヒドロキシルアミンとして使用される、請求項12記載の方法。
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