JPWO2002076958A1 - ５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は農薬、医薬、機能材料或いはその中間体として有用な複素環化合物の製造方法に関する。ＴｏｓＭＩＣと、アルデヒドまたはイミノ化合物とを、▲１▼非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒の混合溶媒中、塩基存在下反応させる、▲２▼相間移動触媒および無機塩基の存在下に反応させる、もしくは▲３▼有機塩基の存在下に反応させることで、刺激性があり、しかも不安定で分解点が低く爆発性があるＴｏｓＭＩＣを単離しないで溶液で用いて収率よく目的物を得ることができる。
Description
技術分野：
本発明は優れた農薬、医薬、機能材料或いはその中間体として有用な複素環化合物の製造方法に関する。
背景技術：
一般に５−置換オキサゾール化合物の合成法の中で特に有用な方法の一つとして、アルデヒドとｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニド（以下、ＴｏｓＭＩＣと略記する）を用いる製造方法が知られている。その具体的方法としては、アルデヒドとＴｏｓＭＩＣをメタノール中、炭酸カリウム存在下に反応させる方法が一般的であり，その他にジメトキエタン−メタノール中、イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｓｅｐ９０００Ｈ−）存在下に反応させる方法が知られている。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７２，２３６９，Ｌｅｃｔ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８０，（５），Ｓ１１１−１２２，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，５６３７−５６３８等）
また、５−置換イミダゾール化合物のＴｏｓＭＩＣを用いた合成法も知られており、その具体的方法としては、イミン化合物とＴｏｓＭＩＣをアルコール系溶媒中、炭酸カリウム存在下に反応させる方法が一般的である。（Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７６，１４３−１４６，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４２（７），１９７７，１１５３−１１５９，Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，５４５３−５４５６，Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ ５３（６）２１２５−２１３６，１９９７）
しかし、これらの方法はいずれもＴｏｓＭＩＣを結晶として扱っており、工業的に製造する場合、必要に応じて、濃縮、晶析、振り切り、乾燥といった煩雑な単離操作が必要となり、また、濾液へのロスによりＴｏｓＭＩＣ製造収率の低下は避けられない。更に、ＴｏｓＭＩＣは刺激性があり、しかも不安定で分解点が低く爆発性があり、単離することは安全上好ましくない。
上記したように安全性を重視した場合、ＴｏｓＭＩＣを単離しないことが好ましく、ＴｏｓＭＩＣを単離しないで扱うためには、ＴｏｓＭＩＣの反応・後処理後、反応溶媒そのもの或いは他の抽出溶媒の溶液で使用することが不可欠である。従って、より安全に５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物を得る方法として、ＴｏｓＭＩＣを単離しないで溶液状態で使用できる方法の開発が不可欠であった。
発明の開示：
本発明は、より安全でかつ効率的な５−置換オキサゾールおよび５−置換イミダゾール化合物の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ＴｏｓＭＩＣと、アルデヒドまたはイミノ化合物とを、▲１▼非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒の混合溶媒中、塩基存在下反応させる、▲２▼相間移動触媒および無機塩基の存在下に反応させる、もしくは▲３▼有機塩基の存在下に反応させることで、単離しないＴｏｓＭＩＣを用いても収率よく目的物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、第１に、Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルメチル）ホルムアミドとオキシ塩化燐、ホスゲンまたはジホスゲンと３級アミンより得られるＴｏｓＭＩＣを結晶として単離精製することなく、アルデヒドまたは式［Ｉ］ Ｒ１ＣＨ＝ＮＲ２（式中、Ｒ１およびＲ２は置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）と反応させることを特徴とする５−置換オキサゾール化合物または５−置換イミダゾール化合物の製造方法であり、
第２に、上記製造方法において、ＴｏｓＭＩＣの溶液と、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とを、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との混合溶媒中、塩基存在下反応させる方法（製造方法１）であり、
第３に、プロトン性溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ１０アルコール、モノまたはポリアルキレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種以上であることを特徴とする上記製造方法であり、
第４に、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とＴｏｓＭＩＣを相間移動触媒及び無機塩基の存在下に反応させることを特徴とする上記製造方法（製造方法２）であり、
第５に、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とＴｏｓＭＩＣを有機塩基存在下反応させることを特徴とする上記製造方法（製造方法３）であり、
第６に、ｐＫａが、１２以上である有機塩基を用いる上記第５の方法であり、
第７に．有機塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである前記５または６の方法であり、
第８に、アルデヒドが、無置換または置換芳香族アルデヒドであることを特徴とする前記第１から第７の製造方法である。
発明の実施の形態：
以下本発明の実施態様について詳細に説明する。
本発明において５−置換オキサゾール化合物の製造に使用されるアルデヒドの構造は、特に制限されないが、具体的には、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセニル基等の芳香族炭化水素基を有するアルデヒド、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、Ｎ−メチルピロロイル基等の芳香族複素環基を有するアルデヒド等を好ましく例示することができ、これらの基には種々の官能基を置換基として有していてもよい。そのような置換基として、具体的には、ハロゲン原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良いアルコキシカルボニル基等を例示することができ、アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等炭素数１〜１２までの直鎖または分枝鎖を有しているアルキル基が、アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ基等の炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖を有している低級アルコキシ基が、更にこれらの置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、シアノ基等を例示することができる。
また、５−置換イミダゾール化合物の製造原料である前記式［Ｉ］で表されるイミン化合物において、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なっていても良く、具体的に例を挙げれば、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等炭素数１〜１２までの直鎖または分枝鎖を有しているアルキル基、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセニル基等の芳香族炭化水素基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、Ｎ−メチルピロロイル基等の芳香族複素環基等を例示することができ、これらの基には種々の官能基を置換基として有していてもよい。そのような置換基として、具体的には、アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、置換されていても良いアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良いアルコキシカルボニル基等を例示することができ、アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ基等の炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖を有している低級アルコキシ基が、更にこれらの置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、シアノ基等をまた、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基の置換基としてはハロゲン原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良いアルコキシカルボニル基等を例示することができ、アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等炭素数１〜１２までの直鎖または分枝鎖を有しているアルキル基が、アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ基等の炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖を有している低級アルコキシ基が、更にこれらの置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、シアノ基等例示することができる。
なお、イミノ化合物は対応するアルデヒド類とアミン類との反応により得られるが、イミノ化合物も単離精製することなく本発明の製造方法に使用することができる。
また、本発明に使用するＴｏｓＭＩＣは、一般的に行われているＮ−（ｐ−トリルスルホニルメチル）ホルムアミド（ＴｏｓＭＦＡ）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）中、オキシ塩化燐を用いる方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｖｏｌ．５７，１０２−１０６，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４００−４０２（１９８５），Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７２，２３６７）、或いは、ホスゲン、ジホスゲンを用いる方法等（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１６（１９７７），２５９，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７７（１９６５），４９２、ＤＥ４０３２９２５等）、いずれの方法で製造されたものでも使用することができる。
次に各製造方法について説明する。
製造方法１：Ｔｏｓ−ＭＩＣの溶液と、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とを、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との混合溶媒中、塩基存在下反応させる方法。
塩基としては有機塩基、無機塩基いずれもを使用することができ、有機塩基として具体的には、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアルキルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリン、１−メチルピロリジン、１、４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１、８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン等の複素環状アミン、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等を例示することができ、また無機塩基として具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
プロトン性溶媒としては、水、Ｃ１〜Ｃ１０アルコール、モノまたはポリアルキレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種以上であるのが好ましく、具体的には、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のグリコール類が挙げられる。中でもメタノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノールが好適に使用される。
非プロトン性溶媒としてはＴｏｓＭＩＣの合成もしくは抽出に使用できる溶媒が好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。またこれらを混合して用いてもよい。
反応は、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して、塩基を、２．０モル以上、好ましくは２．０〜２．５モル、さらに好ましくは２．０〜２．２モルの範囲で用いて行われる。用いるＴｏｓＭＩＣの量は、特に制限されないが、アルデヒド１モルに対して、０．８〜１．５モルの範囲で用いるのが好ましく、さらに０．９〜１．２モルの範囲で用いるのが好ましい。用いるプロトン性溶媒の量は、塩基がある程度溶解する量であれば特に制限されないが、用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して１Ｌ以上用いるのが好ましい。また、非プロトン性溶媒の量も特に制限されず、ＴｏｓＭＩＣが溶解する量であれば良く、また非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒の混合比も特に制限されず、任意の値を設定できる。
反応は、例えば、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とＴｏｓＭＩＣの溶液およびプロトン性溶媒に溶解もしくは懸濁した塩基を混合し、０℃から溶媒の沸点、好ましくは２０〜６０℃の範囲で反応させる。この際、相間移動触媒共存下反応させることができる。反応は、窒素気流下もしくは窒素雰囲気下で行うのが好ましい。反応時間は反応させる化合物、条件によって異なるが、通常数分から４８時間程度である。反応終了後は、必要に応じて反応液を冷却し、通常の後処理操作により目的物を得ることができる。
製造方法２：アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とＴｏｓＭＩＣを相間移動触媒及び無機塩基の存在下に反応させる方法。
本反応で用いられる相間移動触媒としては、４級アンモニウム塩類、４級ホスホニウム塩類等のオニウム塩類、クラウン化合物、有機塩基等が用いられる。具体的には４級アンモニウム塩としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ラウリルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルピコリニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムサルフェート、等が挙げられ、４級ホスホニウム塩としては、塩化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラエチルホスホニウム、沃化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホリウム、臭化取りフェニルベンジルホスホニウム等が挙げられ、クラウン化合物としてはエーテルとしては、１５−クラウン−５，１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、クリプタンド類等が挙げられ、有機塩基としては、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。相間移動触媒の使用量は用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して、特に制限されないが、０．０００１〜５モル、好ましくは０．０１〜０．５当量モルである。
本発明に用いられる無機塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。無機塩基の使用量は、特に制限されないが、好ましくは用いるアルデヒド１モルに対して０．５〜１０モル、さらに好ましくは１．０〜３モルである。
反応に用いる溶媒として、具体的には、水、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゾニトリル、ベンゾトリフルオライドあるいはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸メチル、酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。とりわけＴｏｓＭＩＣの合成または後処理後の抽出に使用できる溶媒、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ＴＨＦ、アセトニトリル等が好ましく、またこれらを混合して用いてもよい。中でも、水と上記例示した水以外の混合系が好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されないが、用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物に対し、１〜１０００重量倍量、好ましくは５〜１００重量倍量の範囲である。
反応は、例えばアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物、ＴｏｓＭＩＣ又はその溶液を適当な溶媒に混合し、水に溶解した無機塩基及び相間移動触媒を加え、０℃から溶媒の沸点、好ましくは２０〜６０℃の範囲で反応させる。用いるＴｏｓＭＩＣの量は特に制限されないが、用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して０．８〜２．０モル、好ましくは、１．０〜１．５モルに範囲である。反応は、窒素気流下もしくは窒素雰囲気下で行うのが好ましい。反応時間は反応させる化合物、条件によって異なるが、通常数分から４８時間である。反応終了後は、必要に応じて反応液を冷却し、通常の後処理操作により目的物を得ることができる。
製造方法３：アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とＴｏｓＭＩＣを有機塩基存在下反応させる方法。
使用される有機塩基としては、ｐＫａが１２以上のものが好ましく、具体的には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＡＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等を例示することができなかでもＤＢＵまたはＡＰを好ましく例示することができる。これらは、１種単独でまたは２種以上を混合して使用することができる。有機塩基の総使用量は用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して０．９〜１０モル、好ましくは１．０〜３．０モルである。
反応に用いる溶媒として、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゾニトリル、ベンゾトリフルオライドあるいはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸メチル、酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。とりわけＴｏｓＭＩＣの合成または後処理後の抽出に使用できる溶媒、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ＴＨＦ、アセトニトリル等が好ましく、またこれらを混合して用いてもよい。溶媒の使用量は用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物に対し、１〜１０００重量倍量、好ましくは５〜１００重量倍量の範囲である。
反応は、例えばアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物、ＴｏｓＭＩＣ溶液、及び有機塩基を適当な溶媒に溶解・混合し、−２０℃から溶媒の沸点、好ましくは１０〜６０℃で反応させる。用いるＴｏｓＭＩＣの量は特に制限されないが、用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して、好ましくは０．８〜１．５モル、さらに好ましくは０．９〜１．２モルである。反応は、窒素気流下もしくは窒素雰囲気下で行うのが好ましい。反応時間は反応させる化合物、条件によって異なるが、通常数分から４８時間である。反応終了後は、必要に応じて反応液を冷却し、通常の後処理操作により目的物を得ることができる。
これらの本発明の方法は、単離した結晶のＴｏｓＭＩＣを用いる場合に適用することもできるが、ＴｏｓＭＦＡを、オキシ塩化燐、ホスゲン、またはジホスゲンおよび３級アミンと反応させて得られたＴｏｓＭＩＣ、好ましくは非プロトン性溶媒中、ホスゲンおよび３級アミンと反応させて得られたＴｏｓＭＩＣを単離精製しないで用いる場合に好ましく適用できる。
発明の実施のための最良の形態：
本発明を実施例でさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
実施例１
水酸化カリウム３．１ｇを含むメタノール１６ｍｌに２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド５．０ｇ、ＴｏｓＭＩＣの塩化メチレン溶液（５．７ｇ含有）を室温にて加えた。混合物を室温にて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、水洗し、溶媒を留去し、メタノール・水から目的物を晶析し、濾過・乾燥して５．６ｇ得た。（収率９２％）
実施例２
２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド３．６ｇ、ＴｏｓＭＩＣのトルエン溶液（ＴｏｓＭＩＣ：４．１ｇ含有）に水酸化カリウムのメタノール溶液２０ｍｌ（水酸化カリウム；２．３ｇ含有）を室温にて加えた。混合物を室温にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、水洗し、有機層のＨＰＬＣ分析を行なったところ目的物を４．２ｇ含有していた。（収率９６％）
実施例３
２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド３６ｇ、ＴｏｓＭＩＣのクロルベンゼン溶液（ＴｏｓＭＩＣ：４３ｇ含有）に水酸化カリウムのメタノール溶液２００ｍｌ（水酸化カリウム：２３ｇ含有）を室温にて加えた。混合物を室温にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、水洗し、有機層のＨＰＬＣ分析を行なったところ目的物を３９ｇ含有していた。（収率８８％）
実施例４
水酸化カリウム０．２４ｇを含むエチレングリコール２ｍｌに２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３６ｇを室温にて加えた。この溶液にＴｏｓＭＩＣ０．４６ｇを含む塩化メチレン溶液８．９８ｇを滴下した。混合物を室温で攪拌し、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、濃縮してＨＰＬＣで分析したところ目的物０．３８ｇ（収率８６％）を含有していた。
実施例５
水酸化ナトリウム０．１７ｇを含むエチレングリコール２ｍｌに２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３７ｇを室温にて加えた。この溶液にＴｏｓＭＩＣ０．４５ｇを含む塩化メチレン溶液９．３ｇを滴下した。混合物を室温で攪拌し、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、濃縮してＨＰＬＣで分析したところ目的物０．３６ｇ（収率８２％）を含有していた。
実施例６
Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニルメチル）−ホルムアミド１４０．２ｇ（０．６５ｍｏｌ）および塩化メチレン１．３１を仕込み、氷浴下で５℃以下に保持した。次にホスゲン８２．２ｇ（０．８５ｍｏｌ、１．３モル比）を３０分要して吹込んだ。引き続き同温度で、塩化メチレン１９５ｍｌに希釈したトリエチルアミン１３８．６ｇ（１．４ｍｏｌ、２．１モル比）を３０分要して液中に滴下した。得られたオレンジ色の反応液に２８％水酸化ナトリウム水溶液２８ｇ（０．３ｍｏｌ比）を水１．５ｌで希釈した水溶液を注加し、５℃付近で３０分間攪拌した。この液を分液ロートで分液し有機層２０９６．０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析により定量したところ１１１．３ｇ（収率８８％）でＴｏｓＭＩＣが含まれていた。（第１工程）
水酸化カリウム７１．２ｇを含むエチレングリコール５５２ｍｌと塩化メチレン１１０ｍｌに２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド９８．４ｇを、第１工程で得られたＴｏｓＭＩＣの塩化メチレン溶液（ＴｏｓＭＩＣ １１１．３ｇ含有）に溶解してから４２℃に加熱して加えた。混合物を４２℃にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、分液、水洗し、溶媒を留去し、メタノール・水から目的物を晶析し、濾過・乾燥して１０２．４ｇを得た。（収率８６％）（第２工程）
実施例７
水酸化カリウム７５．１ｇを含むメタノール５３０ｍｌを、２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド９７ｇを添加したＴｏｓＭＩＣのクロロベンゼン溶液（ＴｏｓＭＩＣ１１０ｇ含有）に室温にて加えた。混合物を４２℃にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、分液、水洗し、溶媒を留去し、クロロベンゼンから目的物を晶析し、濾過・乾燥して１０３．４ｇを得た。（収率８７．７％）
実施例８
ＴｏｓＭＩＣ０．９９ｇを含む塩化メチレン溶液１９．７ｇにｐ‐ニトロベンジリデンアニリン１．１０ｇを加えた。この溶液に水酸化カリウム０．７０ｇを含むメタノール５ｍｌを滴下した。混合物を室温で攪拌し、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、水洗、濃縮し、メタノールから再結晶を行い、濾過、乾燥し、目的物０．７８ｇを得た。更にろ液を分析したところ０．３１ｇを含有していた。（収率８３％）
実施例９
水酸化カリウム０．２４ｇをエチレングリコール２ｍＬ、塩化メチレン２ｍＬに加え、加熱溶解した。この溶液にＴｏｓＭＩＣ塩化メチレン溶液８．６６ｇ（ＴｏｓＭＩＣ０．４６ｇ含有）に２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３６ｇを溶解した塩化メチレン溶液を滴下した。混合物を４２℃に加熱し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、エチレングリコール層と塩化メチレン層を分液し、塩化メチレン層を濃縮して目的物０．４１ｇ（収率９３％）を得た。
実施例１０（５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）オキサゾールの製造）
水酸化ナトリウム０．１６ｇを含む水溶液に２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３６ｇ、実施例６における第１工程と同様にして得られたＴｏｓＭＩＣ塩化メチレン溶液８．１ｇ（ＴｏｓＭＩＣ０．４３ｇ含有）及びＤＢＵ０．０８ｇを室温にて加えた。混合物を４０℃に加温し、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、室温に冷却し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。濃縮残渣のＨＰＬＣ分析を行なったところ目的物を０．３７ｇ含有していた。（収率８５％）
実施例１１（５−（４−ニトロフェニル）オキサゾールの製造）
水酸化ナトリウム０．８４ｇを含む水溶液に４−ニトロベンズアルデヒド０．４５ｇ、実施例６と同様にして調製したＴｏｓＭＩＣ塩化メチレン溶液１２．２ｇ（ＴｏｓＭＩＣ０．６５ｇ含有）及び臭化テトラブチルアンモニウム０．１０ｇを室温にて加えた。混合物を室温にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、水洗を行ない無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。濃縮残渣のＨＰＬＣ分析を行なったところ目的物を０．８２ｇ含有していた。（収率９３％）
実施例１２
２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３６ｇ、実施例６と同様にして調製したＴｏｓＭＩＣの塩化メチレン溶液８．５ｇ（ＴｏｓＭＩＣ０．４５ｇ含有）及びＤＢＵ０．６０ｇを室温にて加えた。混合物を室温にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、水洗を行ない無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。濃縮残渣のＨＰＬＣ分析を行なったところ目的物を０．４７ｇ含有していた。（収率９６％）
産業上の利用可能性：
以上、述べたように本発明の方法をもちいることにより、農薬、医薬、機能材料等またはその中間体として有用な５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物を安全にかつ効率よく製造することができる。
本発明は優れた農薬、医薬、機能材料或いはその中間体として有用な複素環化合物の製造方法に関する。
背景技術：
一般に５−置換オキサゾール化合物の合成法の中で特に有用な方法の一つとして、アルデヒドとｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニド（以下、ＴｏｓＭＩＣと略記する）を用いる製造方法が知られている。その具体的方法としては、アルデヒドとＴｏｓＭＩＣをメタノール中、炭酸カリウム存在下に反応させる方法が一般的であり，その他にジメトキエタン−メタノール中、イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｓｅｐ９０００Ｈ−）存在下に反応させる方法が知られている。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７２，２３６９，Ｌｅｃｔ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８０，（５），Ｓ１１１−１２２，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，５６３７−５６３８等）
また、５−置換イミダゾール化合物のＴｏｓＭＩＣを用いた合成法も知られており、その具体的方法としては、イミン化合物とＴｏｓＭＩＣをアルコール系溶媒中、炭酸カリウム存在下に反応させる方法が一般的である。（Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７６，１４３−１４６，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４２（７），１９７７，１１５３−１１５９，Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００，５４５３−５４５６，Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ ５３（６）２１２５−２１３６，１９９７）
しかし、これらの方法はいずれもＴｏｓＭＩＣを結晶として扱っており、工業的に製造する場合、必要に応じて、濃縮、晶析、振り切り、乾燥といった煩雑な単離操作が必要となり、また、濾液へのロスによりＴｏｓＭＩＣ製造収率の低下は避けられない。更に、ＴｏｓＭＩＣは刺激性があり、しかも不安定で分解点が低く爆発性があり、単離することは安全上好ましくない。
上記したように安全性を重視した場合、ＴｏｓＭＩＣを単離しないことが好ましく、ＴｏｓＭＩＣを単離しないで扱うためには、ＴｏｓＭＩＣの反応・後処理後、反応溶媒そのもの或いは他の抽出溶媒の溶液で使用することが不可欠である。従って、より安全に５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物を得る方法として、ＴｏｓＭＩＣを単離しないで溶液状態で使用できる方法の開発が不可欠であった。
発明の開示：
本発明は、より安全でかつ効率的な５−置換オキサゾールおよび５−置換イミダゾール化合物の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ＴｏｓＭＩＣと、アルデヒドまたはイミノ化合物とを、▲１▼非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒の混合溶媒中、塩基存在下反応させる、▲２▼相間移動触媒および無機塩基の存在下に反応させる、もしくは▲３▼有機塩基の存在下に反応させることで、単離しないＴｏｓＭＩＣを用いても収率よく目的物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、第１に、Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルメチル）ホルムアミドとオキシ塩化燐、ホスゲンまたはジホスゲンと３級アミンより得られるＴｏｓＭＩＣを結晶として単離精製することなく、アルデヒドまたは式［Ｉ］ Ｒ１ＣＨ＝ＮＲ２（式中、Ｒ１およびＲ２は置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）と反応させることを特徴とする５−置換オキサゾール化合物または５−置換イミダゾール化合物の製造方法であり、
第２に、上記製造方法において、ＴｏｓＭＩＣの溶液と、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とを、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との混合溶媒中、塩基存在下反応させる方法（製造方法１）であり、
第３に、プロトン性溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ１０アルコール、モノまたはポリアルキレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種以上であることを特徴とする上記製造方法であり、
第４に、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とＴｏｓＭＩＣを相間移動触媒及び無機塩基の存在下に反応させることを特徴とする上記製造方法（製造方法２）であり、
第５に、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とＴｏｓＭＩＣを有機塩基存在下反応させることを特徴とする上記製造方法（製造方法３）であり、
第６に、ｐＫａが、１２以上である有機塩基を用いる上記第５の方法であり、
第７に．有機塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである前記５または６の方法であり、
第８に、アルデヒドが、無置換または置換芳香族アルデヒドであることを特徴とする前記第１から第７の製造方法である。
発明の実施の形態：
以下本発明の実施態様について詳細に説明する。
本発明において５−置換オキサゾール化合物の製造に使用されるアルデヒドの構造は、特に制限されないが、具体的には、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセニル基等の芳香族炭化水素基を有するアルデヒド、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、Ｎ−メチルピロロイル基等の芳香族複素環基を有するアルデヒド等を好ましく例示することができ、これらの基には種々の官能基を置換基として有していてもよい。そのような置換基として、具体的には、ハロゲン原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良いアルコキシカルボニル基等を例示することができ、アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等炭素数１〜１２までの直鎖または分枝鎖を有しているアルキル基が、アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ基等の炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖を有している低級アルコキシ基が、更にこれらの置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、シアノ基等を例示することができる。
また、５−置換イミダゾール化合物の製造原料である前記式［Ｉ］で表されるイミン化合物において、Ｒ１およびＲ２は、同一もしくは異なっていても良く、具体的に例を挙げれば、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等炭素数１〜１２までの直鎖または分枝鎖を有しているアルキル基、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセニル基等の芳香族炭化水素基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、Ｎ−メチルピロロイル基等の芳香族複素環基等を例示することができ、これらの基には種々の官能基を置換基として有していてもよい。そのような置換基として、具体的には、アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、置換されていても良いアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良いアルコキシカルボニル基等を例示することができ、アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ基等の炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖を有している低級アルコキシ基が、更にこれらの置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、シアノ基等をまた、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基の置換基としてはハロゲン原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良いアルコキシカルボニル基等を例示することができ、アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等炭素数１〜１２までの直鎖または分枝鎖を有しているアルキル基が、アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ基等の炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖を有している低級アルコキシ基が、更にこれらの置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、シアノ基等例示することができる。
なお、イミノ化合物は対応するアルデヒド類とアミン類との反応により得られるが、イミノ化合物も単離精製することなく本発明の製造方法に使用することができる。
また、本発明に使用するＴｏｓＭＩＣは、一般的に行われているＮ−（ｐ−トリルスルホニルメチル）ホルムアミド（ＴｏｓＭＦＡ）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）中、オキシ塩化燐を用いる方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｖｏｌ．５７，１０２−１０６，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４００−４０２（１９８５），Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７２，２３６７）、或いは、ホスゲン、ジホスゲンを用いる方法等（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１６（１９７７），２５９，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７７（１９６５），４９２、ＤＥ４０３２９２５等）、いずれの方法で製造されたものでも使用することができる。
次に各製造方法について説明する。
製造方法１：Ｔｏｓ−ＭＩＣの溶液と、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とを、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との混合溶媒中、塩基存在下反応させる方法。
塩基としては有機塩基、無機塩基いずれもを使用することができ、有機塩基として具体的には、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアルキルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリン、１−メチルピロリジン、１、４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１、８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン等の複素環状アミン、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等を例示することができ、また無機塩基として具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
プロトン性溶媒としては、水、Ｃ１〜Ｃ１０アルコール、モノまたはポリアルキレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種以上であるのが好ましく、具体的には、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル等のグリコール類が挙げられる。中でもメタノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノールが好適に使用される。
非プロトン性溶媒としてはＴｏｓＭＩＣの合成もしくは抽出に使用できる溶媒が好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。またこれらを混合して用いてもよい。
反応は、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して、塩基を、２．０モル以上、好ましくは２．０〜２．５モル、さらに好ましくは２．０〜２．２モルの範囲で用いて行われる。用いるＴｏｓＭＩＣの量は、特に制限されないが、アルデヒド１モルに対して、０．８〜１．５モルの範囲で用いるのが好ましく、さらに０．９〜１．２モルの範囲で用いるのが好ましい。用いるプロトン性溶媒の量は、塩基がある程度溶解する量であれば特に制限されないが、用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して１Ｌ以上用いるのが好ましい。また、非プロトン性溶媒の量も特に制限されず、ＴｏｓＭＩＣが溶解する量であれば良く、また非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒の混合比も特に制限されず、任意の値を設定できる。
反応は、例えば、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とＴｏｓＭＩＣの溶液およびプロトン性溶媒に溶解もしくは懸濁した塩基を混合し、０℃から溶媒の沸点、好ましくは２０〜６０℃の範囲で反応させる。この際、相間移動触媒共存下反応させることができる。反応は、窒素気流下もしくは窒素雰囲気下で行うのが好ましい。反応時間は反応させる化合物、条件によって異なるが、通常数分から４８時間程度である。反応終了後は、必要に応じて反応液を冷却し、通常の後処理操作により目的物を得ることができる。
製造方法２：アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とＴｏｓＭＩＣを相間移動触媒及び無機塩基の存在下に反応させる方法。
本反応で用いられる相間移動触媒としては、４級アンモニウム塩類、４級ホスホニウム塩類等のオニウム塩類、クラウン化合物、有機塩基等が用いられる。具体的には４級アンモニウム塩としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ラウリルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルピコリニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムサルフェート、等が挙げられ、４級ホスホニウム塩としては、塩化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラエチルホスホニウム、沃化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホリウム、臭化取りフェニルベンジルホスホニウム等が挙げられ、クラウン化合物としてはエーテルとしては、１５−クラウン−５，１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、クリプタンド類等が挙げられ、有機塩基としては、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。相間移動触媒の使用量は用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して、特に制限されないが、０．０００１〜５モル、好ましくは０．０１〜０．５当量モルである。
本発明に用いられる無機塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられる。無機塩基の使用量は、特に制限されないが、好ましくは用いるアルデヒド１モルに対して０．５〜１０モル、さらに好ましくは１．０〜３モルである。
反応に用いる溶媒として、具体的には、水、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゾニトリル、ベンゾトリフルオライドあるいはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸メチル、酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。とりわけＴｏｓＭＩＣの合成または後処理後の抽出に使用できる溶媒、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ＴＨＦ、アセトニトリル等が好ましく、またこれらを混合して用いてもよい。中でも、水と上記例示した水以外の混合系が好ましい。溶媒の使用量は、特に制限されないが、用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物に対し、１〜１０００重量倍量、好ましくは５〜１００重量倍量の範囲である。
反応は、例えばアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物、ＴｏｓＭＩＣ又はその溶液を適当な溶媒に混合し、水に溶解した無機塩基及び相間移動触媒を加え、０℃から溶媒の沸点、好ましくは２０〜６０℃の範囲で反応させる。用いるＴｏｓＭＩＣの量は特に制限されないが、用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して０．８〜２．０モル、好ましくは、１．０〜１．５モルに範囲である。反応は、窒素気流下もしくは窒素雰囲気下で行うのが好ましい。反応時間は反応させる化合物、条件によって異なるが、通常数分から４８時間である。反応終了後は、必要に応じて反応液を冷却し、通常の後処理操作により目的物を得ることができる。
製造方法３：アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とＴｏｓＭＩＣを有機塩基存在下反応させる方法。
使用される有機塩基としては、ｐＫａが１２以上のものが好ましく、具体的には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＡＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等を例示することができなかでもＤＢＵまたはＡＰを好ましく例示することができる。これらは、１種単独でまたは２種以上を混合して使用することができる。有機塩基の総使用量は用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して０．９〜１０モル、好ましくは１．０〜３．０モルである。
反応に用いる溶媒として、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゾニトリル、ベンゾトリフルオライドあるいはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸メチル、酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒が挙げられる。とりわけＴｏｓＭＩＣの合成または後処理後の抽出に使用できる溶媒、例えば塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ＴＨＦ、アセトニトリル等が好ましく、またこれらを混合して用いてもよい。溶媒の使用量は用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物に対し、１〜１０００重量倍量、好ましくは５〜１００重量倍量の範囲である。
反応は、例えばアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物、ＴｏｓＭＩＣ溶液、及び有機塩基を適当な溶媒に溶解・混合し、−２０℃から溶媒の沸点、好ましくは１０〜６０℃で反応させる。用いるＴｏｓＭＩＣの量は特に制限されないが、用いるアルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物１モルに対して、好ましくは０．８〜１．５モル、さらに好ましくは０．９〜１．２モルである。反応は、窒素気流下もしくは窒素雰囲気下で行うのが好ましい。反応時間は反応させる化合物、条件によって異なるが、通常数分から４８時間である。反応終了後は、必要に応じて反応液を冷却し、通常の後処理操作により目的物を得ることができる。
これらの本発明の方法は、単離した結晶のＴｏｓＭＩＣを用いる場合に適用することもできるが、ＴｏｓＭＦＡを、オキシ塩化燐、ホスゲン、またはジホスゲンおよび３級アミンと反応させて得られたＴｏｓＭＩＣ、好ましくは非プロトン性溶媒中、ホスゲンおよび３級アミンと反応させて得られたＴｏｓＭＩＣを単離精製しないで用いる場合に好ましく適用できる。
発明の実施のための最良の形態：
本発明を実施例でさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
実施例１
実施例２
２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド３．６ｇ、ＴｏｓＭＩＣのトルエン溶液（ＴｏｓＭＩＣ：４．１ｇ含有）に水酸化カリウムのメタノール溶液２０ｍｌ（水酸化カリウム；２．３ｇ含有）を室温にて加えた。混合物を室温にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、水洗し、有機層のＨＰＬＣ分析を行なったところ目的物を４．２ｇ含有していた。（収率９６％）
実施例３
２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド３６ｇ、ＴｏｓＭＩＣのクロルベンゼン溶液（ＴｏｓＭＩＣ：４３ｇ含有）に水酸化カリウムのメタノール溶液２００ｍｌ（水酸化カリウム：２３ｇ含有）を室温にて加えた。混合物を室温にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、水洗し、有機層のＨＰＬＣ分析を行なったところ目的物を３９ｇ含有していた。（収率８８％）
実施例４
水酸化カリウム０．２４ｇを含むエチレングリコール２ｍｌに２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３６ｇを室温にて加えた。この溶液にＴｏｓＭＩＣ０．４６ｇを含む塩化メチレン溶液８．９８ｇを滴下した。混合物を室温で攪拌し、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、濃縮してＨＰＬＣで分析したところ目的物０．３８ｇ（収率８６％）を含有していた。
実施例５
水酸化ナトリウム０．１７ｇを含むエチレングリコール２ｍｌに２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３７ｇを室温にて加えた。この溶液にＴｏｓＭＩＣ０．４５ｇを含む塩化メチレン溶液９．３ｇを滴下した。混合物を室温で攪拌し、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、濃縮してＨＰＬＣで分析したところ目的物０．３６ｇ（収率８２％）を含有していた。
実施例６
Ｎ−（４−メチルベンゼンスルホニルメチル）−ホルムアミド１４０．２ｇ（０．６５ｍｏｌ）および塩化メチレン１．３１を仕込み、氷浴下で５℃以下に保持した。次にホスゲン８２．２ｇ（０．８５ｍｏｌ、１．３モル比）を３０分要して吹込んだ。引き続き同温度で、塩化メチレン１９５ｍｌに希釈したトリエチルアミン１３８．６ｇ（１．４ｍｏｌ、２．１モル比）を３０分要して液中に滴下した。得られたオレンジ色の反応液に２８％水酸化ナトリウム水溶液２８ｇ（０．３ｍｏｌ比）を水１．５ｌで希釈した水溶液を注加し、５℃付近で３０分間攪拌した。この液を分液ロートで分液し有機層２０９６．０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析により定量したところ１１１．３ｇ（収率８８％）でＴｏｓＭＩＣが含まれていた。（第１工程）
水酸化カリウム７１．２ｇを含むエチレングリコール５５２ｍｌと塩化メチレン１１０ｍｌに２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド９８．４ｇを、第１工程で得られたＴｏｓＭＩＣの塩化メチレン溶液（ＴｏｓＭＩＣ １１１．３ｇ含有）に溶解してから４２℃に加熱して加えた。混合物を４２℃にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、分液、水洗し、溶媒を留去し、メタノール・水から目的物を晶析し、濾過・乾燥して１０２．４ｇを得た。（収率８６％）（第２工程）
実施例７
水酸化カリウム７５．１ｇを含むメタノール５３０ｍｌを、２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド９７ｇを添加したＴｏｓＭＩＣのクロロベンゼン溶液（ＴｏｓＭＩＣ１１０ｇ含有）に室温にて加えた。混合物を４２℃にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、分液、水洗し、溶媒を留去し、クロロベンゼンから目的物を晶析し、濾過・乾燥して１０３．４ｇを得た。（収率８７．７％）
実施例８
実施例９
水酸化カリウム０．２４ｇをエチレングリコール２ｍＬ、塩化メチレン２ｍＬに加え、加熱溶解した。この溶液にＴｏｓＭＩＣ塩化メチレン溶液８．６６ｇ（ＴｏｓＭＩＣ０．４６ｇ含有）に２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３６ｇを溶解した塩化メチレン溶液を滴下した。混合物を４２℃に加熱し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、エチレングリコール層と塩化メチレン層を分液し、塩化メチレン層を濃縮して目的物０．４１ｇ（収率９３％）を得た。
実施例１０（５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）オキサゾールの製造）
実施例１１（５−（４−ニトロフェニル）オキサゾールの製造）
実施例１２
２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３６ｇ、実施例６と同様にして調製したＴｏｓＭＩＣの塩化メチレン溶液８．５ｇ（ＴｏｓＭＩＣ０．４５ｇ含有）及びＤＢＵ０．６０ｇを室温にて加えた。混合物を室温にて、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、水洗を行ない無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。濃縮残渣のＨＰＬＣ分析を行なったところ目的物を０．４７ｇ含有していた。（収率９６％）
産業上の利用可能性：
以上、述べたように本発明の方法をもちいることにより、農薬、医薬、機能材料等またはその中間体として有用な５−置換オキサゾール化合物および５−置換イミダゾール化合物を安全にかつ効率よく製造することができる。
Claims (8)
- Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルメチル）ホルムアミドとオキシ塩化燐、ホスゲンまたはジホスゲンと３級アミンより得られるｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニドを単離精製することなく、アルデヒドまたは式［Ｉ］ Ｒ１ＣＨ＝ＮＲ２（式中、Ｒ１およびＲ２は置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）と反応させることを特徴とする５−置換オキサゾールまたは５−置換イミダゾールの製造方法。
- ｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニドの溶液と、アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物とを、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との混合溶媒中、塩基存在下反応させる請求項１記載の製造方法。
- プロトン性溶媒が、水、Ｃ１〜Ｃ１０アルコール、モノまたはポリアルキレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種以上であることを特徴とする請求項１、または２に記載の製造方法。
- アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物と、ｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニドを相間移動触媒及び無機塩基の存在下に反応させることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の製造方法。
- アルデヒドまたは前記式［Ｉ］で表される化合物と、ｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニドを有機塩基存在下反応させることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
- ｐＫａが、１２以上である有機塩基を用いることを特徴とする請求項５記載の製造方法。
- 有機塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンまたは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンであることを特徴とする請求項５または６記載の製造方法。
- アルデヒドが、無置換または置換芳香族アルデヒドであることを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の５−置換オキサゾールの製造方法。
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