CN107095868B - 3-(5-噁唑基)苯酚在美白方面的应用及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了3‑(5‑噁唑基)苯酚在美白方面的应用及其制备方法，该化合物对斑马鱼胚胎黑色素合成具有强烈的抑制作用；且具有很好的皮肤渗透性，安全无毒；制成的美白霜剂对黑色素生长具有较强的抑制作用，美白效果优良。3‑(5‑噁唑基)苯酚可作为黑色素抑制剂或美白剂的活性成分在医学或化妆品等领域应用。

Description

3-(5-噁唑基)苯酚在美白方面的应用及其制备方法
技术领域
本发明涉及美白化合物，尤其涉及3-(5-噁唑基)苯酚在美白方面的应用及其制备方法。
背景技术
噁唑环是一种重要的含氮氧唑类的五元杂环，容易形成氢键、与金属离子配位以及发生疏水、静电作用、π-π堆积等，因此噁唑类化合物可发生多种非共价键相互作用，表现出一些特殊的性能，在医药、农药、材料科学、化学、物理等众多领域均显示出广泛的应用前景和巨大的开发价值尤其是噁唑类化合物与某些生物体内的多种酶和受体作用而表现出特殊的生物活性，如抗真菌、抗病毒、抗菌、抗癌、抗惊厥、抗结核、降血糖等，是新药研发的重要领域之一。目前，已有很多含噁唑环的化合物作为药物被广泛地应用于临床研究，如化合物2-(N,N'-二甲基)-4-乙基-5-苯基噁唑和2-(4,5-二甲基)噁唑乙酸具有抗炎和止痛的作用，另外4-甲基-5-(2'-氯乙基)噁唑化合物具有抗惊厥和催眠的作用。在药物中还有很多利用噁唑类化合物和其他杂环化合物进行键联，如利奈唑胺、维吉霉素日等，在治疗感染性疾病、克服临床耐药性方面具有不可替代的功效。目前尚未发现3-(5-噁唑基)苯酚在美白方面的应用。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了3-(5-噁唑基)苯酚在美白方面的应用及其制备方法，该化合物对黑色素具有较好的抑制作用，具有优良的美白效果。
本发明采用的技术手段如下：一种式(1)所示化合物作为有效成分在黑色素抑制剂中的应用
一种式(1)所示化合物在制备美白剂中的应用
3-(5-噁唑基)苯酚的制备方法：对甲苯磺酰甲基异腈与间羟基苯甲醛作为反应物，碳酸钾作为催化剂，常温反应1.5h～4.5h后，提纯。
进一步的，所述制备方法具体包括以下步骤：
S1、按摩尔份称取1份对甲苯磺酰甲基异腈与1.2份间羟基苯甲醛加入甲醇无水处理后的烧杯中，冰浴条件下加入无水甲醇，并在搅拌状态下缓慢加入3份碳酸钾，5min后撤去冰浴装置，加盖胶塞；
S2、待反应结束后，旋蒸除去溶剂，经柱色谱分离，纯化后收集产物。
本发明的3-(5-噁唑基)苯酚对斑马鱼胚胎黑色素合成具有强烈的抑制作用；且具有很好的皮肤渗透性，安全无毒；制成的美白霜剂对黑色素生长具有较强的抑制作用，美白效果优良。本发明的3-(5-噁唑基)苯酚可作为黑色素抑制剂或美白剂的活性成分在医学或化妆品等领域应用。
附图说明
图1为3-(5-噁唑基)苯酚(溶剂为氘代二甲亚砜)的核磁H谱；
图2为3-(5-噁唑基)苯酚(溶剂为氘代二甲亚砜)的核磁C谱；
图3为加入HN10和未加药品的空白组的对照图；
图4为分别加入HN10、PTU和未加药品的空白组的斑马鱼胚胎发育情况对比，图中的箭头表示斑马鱼胚胎与给定小分子的处理时间；
图5为斑马鱼胚胎在32hpf时分别加入两种药品后，生长至48hpf时的斑马鱼胚胎发育情况。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
3-(oxazol-5-yl)phenol即3-(5-噁唑基)苯酚，其化学式为式(1)
实施例1(噁唑杂环类化合物的合成)
对甲苯磺酰甲基异腈(TosMIC)与间羟基苯甲醛作为反应物，碳酸钾作为催化剂，常温反应1.5h～4.5h后，提纯，检测。具体实验过程如下：
a.实验准备：10ml圆底烧瓶，磁力搅拌子置于烘干箱烘干半小时，甲醇进行无水处理，冷冻冰袋，未拆封1ml，5ml注射器备用，50ml干净分液漏斗备用，干净小药匙备用，调校分析天平。
b.实验搭建：取1mmol(195.24mg)TosMIC与1.2mmol间羟基苯甲醛加入10ml干燥好的烧杯中(已加入搅拌子)，架在磁力搅拌器上，并将反应烧瓶置于冰浴装置，加入3～4mmol预先处理好的无水甲醇，打开磁力搅拌器，称取3mmol碳酸钾，缓慢加入反应烧杯，5min后撤去冰浴装置，加盖胶塞。根据反应情况，搭建反应10min后使用薄层色谱法检测反应进程，之后每隔30min检测一次反应进程，直至反应彻底。
c.反应后处理：待反应结束后，撤出反应烧瓶，旋蒸掉反应烧瓶中的甲醇，将产物用乙酸乙酯和水转入预先备好的50ml分液漏斗中萃取，分液后取油层，并加入干燥剂(无水硫酸钠)，干燥2h。此时再次使用薄层色谱法再次检测，并算出Rf值。将干燥好的油层置于50ml的干净烧瓶中旋干，使用柱色谱分离。使用200-300目正相硅胶进行装柱，用石油醚压柱，待压好后再上样。根据之前算好的Rf值配洗脱剂，进行洗脱。根据薄层色谱法选出具有产物的样管，将选出的产物样管进行选干，收集产物。
d.产物结构检测：将所得产物进行装样，溶剂为氘代二甲亚砜，使用核磁共振仪:Bruker AV-400MHz(瑞士Bruker公司)，打1H谱、13C谱。分析所得产物的1H谱、13C谱，确定产物结构，如图1～2所示，核磁经确证得到高纯度的3-(5-噁唑基)苯酚，如下表所示:
实施例2(抑制斑马鱼胚胎黑色素合成实验)
a.实验材料准备
斑马鱼品系：转基因斑马鱼Tg(kdrl:EGFP):血管内皮细胞表达绿色荧光蛋白。
工作液配置：将3-(5-噁唑基)苯酚，用20微升DMSO(二甲基亚砜)溶解，4℃储存。配置200uM PTU(1-苯基-2-硫脲)，通过阻断酪氨酸酶活性来抑制黑色素的形成)用作阳性对照。
b.实验具体方法
利用斑马鱼胚胎进行生物活性测试：收集斑马鱼胚胎，在6hpf时将斑马鱼胚胎放入96孔板中，每孔4枚胚胎，加入不同浓度的工作液(500微升holt buffer中分别加入0.5，1，2，3微升的小分子储液)，各小时段观察斑马鱼胚胎的生长状况以及色素抑制情况。
c.实验结果具体如下：
HN10代表3-(5-噁唑基)苯酚，PTU代表1-苯基-2-硫脲。使用200uM的作为阳性对照，使用1％的DMSO作为空白对照组进行探究HN10对斑马鱼胚胎黑色素合成的影响。
图3是加入HN10和未加药品的空白组的对照图。观察两组斑马鱼的发育状况，发现在31hpf时，未加药品的空白组斑马鱼和加入HN10的实验组斑马鱼背部均有黑色素沉淀，空白组色素沉淀较多，HN10实验组色素沉淀相对较少，但差距不大；将斑马鱼继续培育至51hpf时，两组斑马鱼色素沉淀差异较大，加入HN10的实验组斑马鱼色素沉淀较空白组少很多。
从图4左侧部分可以看出，在6hpf-24hpf间和6hpf-72hpf间HN10明显可以抑制斑马鱼胚胎黑色素的形成，并且持续时间较长，但时间较长后胚胎变黄，透明度不高；未进行药物处理的对照组色素沉着很明显，胚胎身上黑色斑点较多；PTU处理过的阳性对照组胚胎呈现出透明状态，处理时间较长后依然透明度高。
从图5可以看出斑马鱼胚胎在32hpf时分别加入两种药品后，生长至48hpf时观察斑马鱼胚胎发育情况；仔细观察斑马鱼背部的色素细胞可以发现未加任何药品的对照组的斑马鱼背部沉淀了很多黑色素，加入PTU药品的斑马鱼背部沉淀的色素较少，且颜色较浅呈连续状，加入HN10的斑马鱼背部沉淀的色素也较少，且颜色较浅呈现出点状。
综上分析PTU和3-(5-噁唑基)苯酚对斑马鱼胚胎黑色素合成的影响，可知化合物3-(5-噁唑基)苯酚对斑马鱼胚胎黑色素合成具有较好的抑制作用。
实施例3(小鼠实验)
本发明中3-(5-噁唑基)苯酚的对于KM小鼠皮肤渗透性及毒理试验方法如下：
(1)3-(5-噁唑基)苯酚对KM小鼠皮肤渗透率的影响
选取5周龄体重15g左右KM小鼠作为实验对象，正常喂养，试验前1天对小鼠背部皮肤进行脱毛备皮，24h后颈椎脱臼法处死小鼠，取背面皮肤大小为3cm2左右大小，平行去三只老鼠同一部位皮肤，安装到SCK-1智能透皮仪上，使用生理盐水配置本发明的3-(5-噁唑基)苯酚1mM溶液，加入外表皮一侧，0、2、4、6、8、10h分别从下部取样，10h后统一使用自动纯化系统对样本中所含3-(5-噁唑基)苯酚含量，结果如下表所示：
(2)3-(5-噁唑基)苯酚对KM小鼠急性毒理学的影响
选取5周龄体重15g左右KM小鼠作为实验对象，第一周按照3g/kg灌胃处理，连续灌胃3天，观察小鼠2周，详细记录小鼠的行动力、活跃程度等各项生理指标。2周后未看到任何异常。
由上述实验可知，3-(5-噁唑基)苯酚能够良好的透过小鼠皮肤，并且对于KM小鼠基本没有毒性。表明，本发明的3-(5-噁唑基)苯酚具有很好的皮肤渗透性，安全无毒，可以作为化妆品的美白添加剂。
实施例4(在美白产品上的应用)
将本发明的3-(5-噁唑基)苯酚应用于美白霜剂制作，制成的美白霜剂与对照样品美白霜剂进行美白测试，对照样品美白霜剂中光甘草定具有黑色素抑制作用，本发明的美白霜剂以及对照样品美白霜剂的配方见下表：
将上述含有本发明的3-(5-噁唑基)苯酚的美白霜剂以及对照样品美白霜剂，进行美白测试实验。选择女性志愿者，20～25岁，测量人体皮肤中黑色素含量，对美白霜剂产品的美白功效进行评价。
采用MEXAMETER MX18皮肤色素仪在使用美白霜剂前1天和连续使用美白霜剂15天后测定其手部皮肤的黑色素含量。
测定环境：测试环境温度(22±1)℃，湿度(50±5)％，取平均值。受试对象每天使用一次美白霜剂产品，使用方法为：清洁手部皮肤后，擦干，用手将美白霜剂涂抹在手部皮肤上。受试对象在测试期间不使用其他美白产品。测量数值越高，说明皮肤中黑色素含量越高。
黑色素降低率＝(使用美白霜剂前1天的黑色素含量-连续使用美白霜剂15天后黑色素含量)÷使用美白霜剂前1天的黑色素含量×100％。黑色素降低率越高，说明美白效果越明显。测试结果见下表：
由上表表明，本发明的3-(5-噁唑基)苯酚的美白霜剂以及对照样品美白霜剂都有具有抑制黑色素生长的作用，而本发明的3-(5-噁唑基)苯酚的美白霜剂的黑色素降低率显著高于对照样品美白霜剂的降低率，表明本发明的3-(5-噁唑基)苯酚的美白霜剂对黑色素生长具有更强烈的抑制作用，美白效果更加优良。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (4)

1.一种式(1)所示化合物作为有效成分在黑色素抑制剂中的应用
2.一种式(1)所示化合物在制备美白剂中的应用
3.根据权利要求1所述的式(1)所示化合物作为有效成分在黑色素抑制剂中的应用，其特征在于，所述化合物的制备方法为：对甲苯磺酰甲基异腈与间羟基苯甲醛作为反应物，碳酸钾作为催化剂，常温反应1.5h～4.5h后，提纯。
4.根据权利要求3所述的式(1)所示化合物作为有效成分在黑色素抑制剂中的应用，其特征在于，所述化合物的制备方法具体包括以下步骤：
S1、按摩尔份称取1份对甲苯磺酰甲基异腈与1.2份间羟基苯甲醛加入甲醇无水处理后的烧杯中，冰浴条件下加入无水甲醇，并在搅拌状态下缓慢加入3份碳酸钾，5min后撤去冰浴装置，加盖胶塞；
S2、待反应结束后，旋蒸除去溶剂，经柱色谱分离，纯化后收集产物。
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