RU2181724C2 - Усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов, новые тиазолидиндионы и лекарственные средства на их основе - Google Patents
Усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов, новые тиазолидиндионы и лекарственные средства на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2181724C2 RU2181724C2 RU99122023/04A RU99122023A RU2181724C2 RU 2181724 C2 RU2181724 C2 RU 2181724C2 RU 99122023/04 A RU99122023/04 A RU 99122023/04A RU 99122023 A RU99122023 A RU 99122023A RU 2181724 C2 RU2181724 C2 RU 2181724C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethoxy
- methyl
- dione
- benzo
- thiophen
- Prior art date
Links
- 0 C*c1ccc(CC(C(*2)=C)NC2=O)c2c1cc[o]2 Chemical compound C*c1ccc(CC(C(*2)=C)NC2=O)c2c1cc[o]2 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения тиазолидиндионов формулы III, где А обозначает СН=СН или S, W - О; Х - S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или C1-С6алкилом; Y - СН или N; R - нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен C1-С3алкилом, СF3, C1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом; R1 - водород C1-С6алкил и n = 1-3, путем восстановления соединения формулы IV металлическим алюминием в протонном растворителе. Лекарственные средства содержит обычные добавки и вспомагательные вещества и одно из производных тиазолидиндиона, указанного выше. Производные тиазолидиндиона используются для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения сахарного диабета. Технический результат: усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
В заявке WO 94/27995 описаны производные тиазолидиндиона общей формулы
в которой А представляет собой карбоциклическое кольцо с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое кольцо с максимально 4 гетероатомами, причем гетероатомы могут быть идентичными либо разными и обозначают кислород, азот либо серу, а гетероциклы необязательно могут нести у одного или нескольких атомов азота атом кислорода,
В обозначает -СН=СН-, -N=CH-,
-CH=N-, О или S,
W обозначает CH2, О, СН(ОН), СО или -СН=СН-,
Х обозначает S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или С1-С6алкилом,
Y обозначает СН или N,
R обозначает нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен С1-С3алкилом, CF3, C1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом,
R1 обозначает водород или С1-С6алкил и
n обозначает 1-3,
а также описаны их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
в которой А представляет собой карбоциклическое кольцо с 5 или 6 атомами углерода или гетероциклическое кольцо с максимально 4 гетероатомами, причем гетероатомы могут быть идентичными либо разными и обозначают кислород, азот либо серу, а гетероциклы необязательно могут нести у одного или нескольких атомов азота атом кислорода,
В обозначает -СН=СН-, -N=CH-,
-CH=N-, О или S,
W обозначает CH2, О, СН(ОН), СО или -СН=СН-,
Х обозначает S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или С1-С6алкилом,
Y обозначает СН или N,
R обозначает нафтил, пиридил, фурил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен С1-С3алкилом, CF3, C1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом,
R1 обозначает водород или С1-С6алкил и
n обозначает 1-3,
а также описаны их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
Соединения общей формулы I могут образовывать с основаниями соли, так как у тиазолидиндионового кольца они имеют кислую ОН-группу. В качестве примеров соответствующих фармацевтических солей можно назвать соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния, соли других металлов, как, например, соли алюминия, соли аммония или соли с органическими основаниями, как, например, диэтаноламин, этилендиамин, диизопропиламин и другие. Особенно предпочтительна соль натрия. Процесс получения этих солей осуществляют, например, путем обработки соединений общей формулы I стехиометрическим количеством соответствующего основания по известной технологии.
Процесс получения указанных соединений осуществляют обычно с помощью одного из известных способов путем последующего синтеза тиазолидиндионовой циклической системы через α-галогенированные карбоновые кислоты. Для получения этих карбоновых кислот диазотируют ароматическую группу и соль диазония подвергают взаимодействию с этиловым эфиром акриловой кислоты в присутствии галогеноводородной кислоты и солей меди. Этому способу при его использовании в промышленном масштабе, где продукт получают в количествах, измеряемых многими килограммами, присущ ряд недостатков, связанных с безопасностью, с возможностью его усовершенствования, удобством в работе и производственными затратами по его реализации. Так, в частности, при превращении ароматических аминов в α-галогенированные карбоновые кислоты необходимо проводить диазотирование и работать с ядовитым эфиром акриловой кислоты, причем эта реакция не обеспечивает удовлетворительный выход. Кроме того, применение такой технологии в промышленном масштабе крайне проблематично еще и по соображениям безопасности и по экологическим причинам.
Согласно другому предлагаемому в данном изобретении способу получения предусматривается каталитическое гидрирование соединений общей формулы II
в которой А, В, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения. Однако каталитическое гидрирование является очень дорогостоящей технологической операцией. Прежде всего при использовании таких типов соединений, которые в дополнение к содержащейся в тиазолидиндионовом кольце сере несут в молекуле еще один атом серы, приходится учитывать и такой фактор, как отравление катализатора серой, что, во-первых, приводит к значительному увеличению продолжительности реакции, а во-вторых, обусловливает необходимость многократной регенерации катализатора.
в которой А, В, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения. Однако каталитическое гидрирование является очень дорогостоящей технологической операцией. Прежде всего при использовании таких типов соединений, которые в дополнение к содержащейся в тиазолидиндионовом кольце сере несут в молекуле еще один атом серы, приходится учитывать и такой фактор, как отравление катализатора серой, что, во-первых, приводит к значительному увеличению продолжительности реакции, а во-вторых, обусловливает необходимость многократной регенерации катализатора.
Из литературы известен еще один способ восстановления соединений общей формулы II, заключающийся в том, что в качестве восстановителя применяют магний [см. , например, С. С. Cantello и др. в Journ. Med. Chem. 37, 3977 (1994)].
Благодаря такому способу удается избежать присущих способу каталитического гидрирования помех, обусловленных наличием содержащейся в молекуле серы, однако в случае указанных выше соединений общей формулы II происходит частичное восстановление пятичленного ненасыщенного гетероцикла, что приводит к образованию загрязняющих примесей, которые с трудом поддаются удалению из требуемого продукта.
Неожиданным образом было установлено, что с помощью вышеописанного метода соединения общей формулы II могут восстанавливаться полностью и с высокой степенью чистоты без частичного восстановления двойных связей пятичленной гетероциклической системы, если в качестве восстановителя вместо магния использовать металлический алюминий, причем алюминий предпочтительно активировать путем обработки его поверхности солями благородных металлов. Этот способ эффективен прежде всего при его применении в работе с особенно ценными подклассами соединений общей формулы I, представленных ниже общей формулой III.
С учетом вышеизложенного объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы III
в которой А обозначает СН=СН или S,
W обозначает О,
Х обозначает S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или С1-С6алкилом,
Y обозначает СН или N,
R обозначает нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно либо двукратно замещен C1-С3алкилом, CF3, С1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом,
R1 обозначает водород или С1-С6алкил и
n = 1-3.
в которой А обозначает СН=СН или S,
W обозначает О,
Х обозначает S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или С1-С6алкилом,
Y обозначает СН или N,
R обозначает нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно либо двукратно замещен C1-С3алкилом, CF3, С1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом,
R1 обозначает водород или С1-С6алкил и
n = 1-3.
Предлагаемый способ состоит в том, что соединение общей формулы IV
в которой A, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения, восстанавливают активированным металлическим алюминием в протонном растворителе. Активирование поверхности алюминия можно осуществлять путем обработки солями металлов, которые в ряду напряжений расположены за алюминием. Особенно пригодным для указанной цели является разбавленный раствор хлорида ртути. Алюминий можно использовать в виде стружки, крупы либо порошка. В качестве протонных растворителей приемлемы предпочтительно низшие спирты, прежде всего метанол, а также вода. Для улучшения растворимости могут добавляться апротонные органические смешиваемые со спиртами или водой растворители или же их можно использовать в преобладающем количестве. Реакцию проводят при 0-80oС, предпочтительно при комнатной температуре или при несколько повышенной температуре до 40oС.
в которой A, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения, восстанавливают активированным металлическим алюминием в протонном растворителе. Активирование поверхности алюминия можно осуществлять путем обработки солями металлов, которые в ряду напряжений расположены за алюминием. Особенно пригодным для указанной цели является разбавленный раствор хлорида ртути. Алюминий можно использовать в виде стружки, крупы либо порошка. В качестве протонных растворителей приемлемы предпочтительно низшие спирты, прежде всего метанол, а также вода. Для улучшения растворимости могут добавляться апротонные органические смешиваемые со спиртами или водой растворители или же их можно использовать в преобладающем количестве. Реакцию проводят при 0-80oС, предпочтительно при комнатной температуре или при несколько повышенной температуре до 40oС.
Изобретение относится также к новым соединениям общей формулы I, которые не описаны в заявке WO 94/27995 и которые по сравнению с описанными в этой заявке соединениями проявляют неожиданно более широкое и эффективное действие при лечении сахарного диабета. К таковым относятся следующие соединения:
5- {4- [2- (5-метил-2- (тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил] тиазолидин-2,4-дион,
5- [4- [2- (5-метил-2- (4-фторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5- {4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен- 7 - илметил} тиазолидин -2,4 -дион,
5- {4- [2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5- [4- [2- (5-метил-2- (2,4-дифторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил] тиазолидин-2,4-дион,
а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
5- {4- [2- (5-метил-2- (тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил] тиазолидин-2,4-дион,
5- [4- [2- (5-метил-2- (4-фторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5- {4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен- 7 - илметил} тиазолидин -2,4 -дион,
5- {4- [2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5- [4- [2- (5-метил-2- (2,4-дифторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил] тиазолидин-2,4-дион,
а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
Еще одним объектом изобретения являются лекарственные средства, содержащие в своем составе вышеуказанные соединения в качестве активного вещества и предназначенные для лечения сахарного диабета. Эти лекарственные средства изготавливают и применяют по обычной описанной в WO 94/27995 методике.
Новый способ получения соединений формулы III более подробно поясняется на нижеследующих примерах, которые никоим образом не ограничивают его представленными частными случаями. Процесс получения соединений общей формулы IV осуществляют по способу, указанному в WO 94/27995.
Пример 1. 5- [4- [2- (5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион
а) Получение активированного алюминия
5 мл насыщенного раствора хлорида ртути (II) в этаноле разбавляют этанолом до объема 50 мл и в течение короткого промежутка времени встряхивают с 10 г алюминиевых иголок. Затем раствор декантируют и иголки дважды промывают этанолом, один раз диэтиловым эфиром и один раз тетрагидрофураном.
а) Получение активированного алюминия
5 мл насыщенного раствора хлорида ртути (II) в этаноле разбавляют этанолом до объема 50 мл и в течение короткого промежутка времени встряхивают с 10 г алюминиевых иголок. Затем раствор декантируют и иголки дважды промывают этанолом, один раз диэтиловым эфиром и один раз тетрагидрофураном.
б) Соединение, указанное в заголовке примера
Раствор из 2,03 г (4,3 ммоль) 5-{ 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 204-207oС) в 130 мл тетрагидрофурана смешивают с 10 г иголок активированного алюминия и 1 мл воды. Затем в течение 50 мин при перемешивании нагревают до 50oС и твердую фракцию отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси из 88 об.частей толуола, 10 об. частей 2-бутанона и 2 об.частей ледяной уксусной кислоты.
Раствор из 2,03 г (4,3 ммоль) 5-{ 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 204-207oС) в 130 мл тетрагидрофурана смешивают с 10 г иголок активированного алюминия и 1 мл воды. Затем в течение 50 мин при перемешивании нагревают до 50oС и твердую фракцию отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси из 88 об.частей толуола, 10 об. частей 2-бутанона и 2 об.частей ледяной уксусной кислоты.
Выход: 1,65 г (83%), tпл 204-206oС.
Пример 2. Аналогичным путем получают следующие соединения:
а) 5- {4- [2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 57%, tпл 115-117oС) получают из 5- {4- [2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 229-234oС);
б) 5- {4- [2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафт-1-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 76%; tпл 187-191oС) получают из 5-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] нафт-1-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 252-254oС);
в) 5- { 4- [2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 81%; tпл 205oС) получают из 5-{4- [2- (5-метил-2- (4-фторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 240oС);
г) 5- {4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 60%; tпл 208oС) получают из 5- { 4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 270oС);
д) 5- { 4- [2- (5-метил-2- (4-трифторметилфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 57%; tпл 191oС) получают из 5-{4- [2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 260oС);
е) 5- {4- [2- (5-метил-2- (2,4-дифторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 78%; tпл 189oС) получают из 5-{ 4-[2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (аморфный порошок, tпл от 255oС).
а) 5- {4- [2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 57%, tпл 115-117oС) получают из 5- {4- [2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 229-234oС);
б) 5- {4- [2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]нафт-1-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 76%; tпл 187-191oС) получают из 5-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] нафт-1-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 252-254oС);
в) 5- { 4- [2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси]бензо[b]тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 81%; tпл 205oС) получают из 5-{4- [2- (5-метил-2- (4-фторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 240oС);
г) 5- {4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 60%; tпл 208oС) получают из 5- { 4- [2- (5-метил-2- (4-хлорфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден}тиазолидин-2,4-диона (tпл 270oС);
д) 5- { 4- [2- (5-метил-2- (4-трифторметилфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (выход: 57%; tпл 191oС) получают из 5-{4- [2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (tпл 260oС);
е) 5- {4- [2- (5-метил-2- (2,4-дифторфенилоксазол) -4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (выход: 78%; tпл 189oС) получают из 5-{ 4-[2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметилиден} тиазолидин-2,4-диона (аморфный порошок, tпл от 255oС).
ОТЧЕТ О ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ
Исследуемые соединения: ВМ 13.1258 и ВМ 15.2054
Токсикологический профиль обоих соединений оценивался путем претоксикологического исследования мужских и женских особей крыс. В проведенном эксперименте оба соединения вводились животным принудительно с помощью зонда в течение 4 недель в виде суспензии с Na-карбоксиметилцеллюлозой. Ежедневная доза введения составляла 25 мг/кг.
Исследуемые соединения: ВМ 13.1258 и ВМ 15.2054
Токсикологический профиль обоих соединений оценивался путем претоксикологического исследования мужских и женских особей крыс. В проведенном эксперименте оба соединения вводились животным принудительно с помощью зонда в течение 4 недель в виде суспензии с Na-карбоксиметилцеллюлозой. Ежедневная доза введения составляла 25 мг/кг.
При гистопатологических исследованиях было обнаружено минимальное содержание обоих соединений. Однако у животных, которым вводили соединение ВМ 13.1258, наблюдалось существенное снижение содержания эритроцитов, падение гемоглобина, а также снижение общего объема эритроцитов. В случае введения ВМ 15.2054 такой эффект не наблюдался. Поскольку применение известных тиазолидиндионов в фармакохимии сопряжено с рядом проблем, связанных с гематологией, в связи с чем отсутствие эффекта снижения эритроцитов и гемоглобина является важным преимуществом заявленных соединений по сравнению с известными.
ВМ 15.2054 = 5- {4- [2- (5-метил-2- (тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси]-бензо [b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион (заявленное соединение).
ВМ 13.1258 = 5-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензо [b] тиофен-7-илметил}тиазолидин-2,4-дион (известное соединение, WO 94/27995)
Примеры фармацевтических составов приведены в таблице.
Примеры фармацевтических составов приведены в таблице.
Claims (7)
1. Способ получения тиазолидиндионов формулы III
в которой А обозначает СН= СН или S;
W - О;
Х - S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или C1-С6алкилом;
Y - СН или N;
R - нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен С1-С3алкилом, СF3, С1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом;
R1 - водород или С1-С6алкил;
n = 1-3,
отличающийся тем, что соединение общей формулы IV
в которой А, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения,
восстанавливают металлическим алюминием в протонном растворителе.
в которой А обозначает СН= СН или S;
W - О;
Х - S, О или NR2, где остаток R2 является водородом или C1-С6алкилом;
Y - СН или N;
R - нафтил, тиенил или фенил, который необязательно одно- либо двукратно замещен С1-С3алкилом, СF3, С1-С3алкоксигруппой, F, Cl или бромом;
R1 - водород или С1-С6алкил;
n = 1-3,
отличающийся тем, что соединение общей формулы IV
в которой А, W, X, Y, R, R1 и n имеют указанные выше значения,
восстанавливают металлическим алюминием в протонном растворителе.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяемый металлический алюминий активируют путем обработки его поверхности солями благородных металлов.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что активирование алюминия осуществляют раствором хлорида ртути.
4. Тиазолидиндионы, выбранные из группы, включающей
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(тиен-2-ил)оксазол-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-фторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(4-трифторметилфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
5-{ 4-[2-(5-метил-2-(2,4-дифторфенилоксазол)-4-ил)этокси] бензо[b] тиофен-7-илметил} тиазолидин-2,4-дион,
а также их таутомеры, энантиомеры, диастереомеры и физиологически приемлемые соли.
5. Соединения по п. 4, представляющие собой физиологически приемлемые соли металлов или соли с органическими основаниями.
6. Соединения по п. 4 для изготовления лекарственного средства, обладающего антидиабетическим действием.
7. Лекарственное средство, обладающее антидиабетическим действием, содержащее активное вещество, обычный носитель и вспомогательное вещество, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит одно из соединений по п. 4 или 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19711616A DE19711616A1 (de) | 1997-03-20 | 1997-03-20 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
| DE19711616.7 | 1997-03-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99122023A RU99122023A (ru) | 2001-07-20 |
| RU2181724C2 true RU2181724C2 (ru) | 2002-04-27 |
Family
ID=7824011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99122023/04A RU2181724C2 (ru) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | Усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов, новые тиазолидиндионы и лекарственные средства на их основе |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6258832B1 (ru) |
| EP (1) | EP0970077B1 (ru) |
| JP (2) | JP3484200B2 (ru) |
| KR (1) | KR100340353B1 (ru) |
| CN (1) | CN1105718C (ru) |
| AR (1) | AR012124A1 (ru) |
| AT (1) | ATE240324T1 (ru) |
| AU (1) | AU726048B2 (ru) |
| BR (1) | BR9808029A (ru) |
| CA (1) | CA2285208C (ru) |
| DE (2) | DE19711616A1 (ru) |
| DK (1) | DK0970077T3 (ru) |
| ES (1) | ES2198053T3 (ru) |
| HK (1) | HK1025965A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0001551A3 (ru) |
| IL (1) | IL131772A (ru) |
| NO (1) | NO313292B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ337608A (ru) |
| PL (1) | PL192201B1 (ru) |
| PT (1) | PT970077E (ru) |
| RS (1) | RS49771B (ru) |
| RU (1) | RU2181724C2 (ru) |
| TR (1) | TR199902197T2 (ru) |
| TW (1) | TW487707B (ru) |
| WO (1) | WO1998042704A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA982326B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1078923T3 (da) | 1999-08-02 | 2006-07-10 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiophenderivater |
| US6531609B2 (en) | 2000-04-14 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| FR2820742B1 (fr) | 2001-02-14 | 2005-03-11 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| FR2820741A1 (fr) * | 2001-02-14 | 2002-08-16 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| JP2004525168A (ja) | 2001-04-06 | 2004-08-19 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 腫瘍の成長を抑制もしくは減少するための単独または他の治療薬との組合わせでのチアゾリジンジオン |
| ME01310B (me) * | 2001-05-15 | 2011-10-10 | Hoffmann La Roche | Derivati oksazola koji su supstituisani karboksilnom kiselinom za primenu kao ppar-alfa-1-gama aktivatori u lečenju dijabetesa |
| CA2490152C (en) * | 2002-07-03 | 2009-04-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oxazole derivatives and their use as insulin sensitizers |
| MXPA05002115A (es) * | 2002-08-30 | 2005-05-23 | Hoffmann La Roche | Compuestos novedosos de 2-ariltiazol como agonistas de pparalfa y ppargama. |
| SI1539746T1 (sl) * | 2002-09-12 | 2007-04-30 | Hoffmann La Roche | Spojine n-substituirane-1h-indol-5-propionske kisline kot agonisti ppar, ki so uporabne za zdravljenje diabetesa |
| CN100343250C (zh) * | 2002-11-25 | 2007-10-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吲哚衍生物 |
| US7259176B2 (en) * | 2003-06-26 | 2007-08-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of the insulin sensitizer |
| US11796190B2 (en) | 2019-12-10 | 2023-10-24 | Lg Electronics Inc. | Air management apparatus or device |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| HU210339B (en) | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| GB8713861D0 (en) | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
| ES2137915T3 (es) | 1987-09-04 | 2000-01-01 | Beecham Group Plc | Derivados de tiazolidindiona sustituida. |
| WO1989008650A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| WO1989008652A1 (en) | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
| US5330998A (en) | 1988-03-08 | 1994-07-19 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
| WO1989008651A1 (en) | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| EP0839812A1 (en) * | 1990-04-27 | 1998-05-06 | Sankyo Company Limited | Preparation of benzylthiazolidine derivatives |
| JPH0678326B2 (ja) | 1990-08-23 | 1994-10-05 | フアイザー・インコーポレイテツド | 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体 |
| JP2766730B2 (ja) * | 1991-12-20 | 1998-06-18 | ジ・アップジョン・カンパニー | 置換５‐メチレン‐チアゾリジンジオンの還元方法 |
| FR2688220A1 (fr) | 1992-03-06 | 1993-09-10 | Adir | Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE4317320A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| CA2157032C (en) | 1993-12-27 | 1999-09-28 | Hisashi Shinkai | Isoxazolidinedione derivative and use thereof |
-
1997
- 1997-03-20 DE DE19711616A patent/DE19711616A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-03-17 CA CA002285208A patent/CA2285208C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 EP EP98916974A patent/EP0970077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 RU RU99122023/04A patent/RU2181724C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 KR KR1019997008445A patent/KR100340353B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 RS YUP-466/99A patent/RS49771B/sr unknown
- 1998-03-17 DK DK98916974T patent/DK0970077T3/da active
- 1998-03-17 IL IL13177298A patent/IL131772A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 TW TW087103935A patent/TW487707B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 BR BR9808029-6A patent/BR9808029A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-17 JP JP54484098A patent/JP3484200B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 ES ES98916974T patent/ES2198053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 HU HU0001551A patent/HUP0001551A3/hu unknown
- 1998-03-17 DE DE59808365T patent/DE59808365D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 US US09/381,247 patent/US6258832B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 TR TR1999/02197T patent/TR199902197T2/xx unknown
- 1998-03-17 WO PCT/EP1998/001535 patent/WO1998042704A1/de active IP Right Grant
- 1998-03-17 PT PT98916974T patent/PT970077E/pt unknown
- 1998-03-17 NZ NZ337608A patent/NZ337608A/en unknown
- 1998-03-17 AU AU70361/98A patent/AU726048B2/en not_active Ceased
- 1998-03-17 PL PL335903A patent/PL192201B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 AT AT98916974T patent/ATE240324T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 CN CN98803388A patent/CN1105718C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 ZA ZA9802326A patent/ZA982326B/xx unknown
- 1998-03-20 AR ARP980101266A patent/AR012124A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-09-17 NO NO19994505A patent/NO313292B1/no unknown
-
2000
- 2000-08-18 HK HK00105205A patent/HK1025965A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-14 US US09/783,494 patent/US6441185B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-21 JP JP2003297751A patent/JP2004067697A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2200161C2 (ru) | Новые производные азолидиндиона, способ их получения (варианты), фармацевтические композиции на их основе, способ предупреждения или лечения, способ снижения глюкозы и промежуточное соединение | |
| RU2181724C2 (ru) | Усовершенствованный способ получения тиазолидиндионов, новые тиазолидиндионы и лекарственные средства на их основе | |
| US5599826A (en) | Thiazolidinediones and drugs containing them | |
| EP0780389A1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5478853A (en) | Thazolidinedione compounds | |
| JP2766730B2 (ja) | 置換５‐メチレン‐チアゾリジンジオンの還元方法 | |
| EP1641765A1 (fr) | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
| AU2005240733A1 (en) | Novel beta agonists, method for producing the same and their use as drugs | |
| JP2004067697A6 (ja) | 新規なチアゾリジンジオン及びその使用 | |
| WO2012038904A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4824833A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| US5506245A (en) | Thiazolidinedione compounds | |
| JP2579116B2 (ja) | 新規な４−メチル−１，３−オキサゾール化合物、それらの調製法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| CZ333999A3 (cs) | Zlepšený způsob výroby thiazolidindionů a nové thiazolidindiony | |
| WO1998042691A1 (de) | Neue thiazolidindione, verfahren zu ihrer herstellung und dieseenthaltende arzneimittel | |
| EP0024842B1 (en) | Methyl (5-(2-thienylhydroxymethyl)-1h-benzimidazol-2-yl) carbamate, process for its preparation and compositions containing it | |
| MXPA99008496A (en) | Improved method for producing thiazolidinediones, and new thiazolidinediones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090318 |