PL192201B1 - Sposób wytwarzania tiazolidynodionów, nowy tiazolidynodion, środek leczniczy i zastosowanie nowego tiazolidynodionu - Google Patents
Sposób wytwarzania tiazolidynodionów, nowy tiazolidynodion, środek leczniczy i zastosowanie nowego tiazolidynodionuInfo
- Publication number
- PL192201B1 PL192201B1 PL335903A PL33590398A PL192201B1 PL 192201 B1 PL192201 B1 PL 192201B1 PL 335903 A PL335903 A PL 335903A PL 33590398 A PL33590398 A PL 33590398A PL 192201 B1 PL192201 B1 PL 192201B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thiazolidine
- ethoxy
- dione
- methyl
- thiophen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZRQLASUMBMPRS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MZRQLASUMBMPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQGMKXNAAWVTLN-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O KQGMKXNAAWVTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCRIFRPKFUSLEW-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O DCRIFRPKFUSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GODKJDGWNORKAK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[5-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GODKJDGWNORKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXDPQWMCSYZZTK-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CCOC2=CC=C(CC(C(N3)=O)SC3=O)C3=C2C=CS3)N=C(C(C=CC(F)=C2)=C2F)O1 Chemical compound CC1=C(CCOC2=CC=C(CC(C(N3)=O)SC3=O)C3=C2C=CS3)N=C(C(C=CC(F)=C2)=C2F)O1 XXDPQWMCSYZZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HAAXAFNSRADSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONGZOFZXWCFUPV-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O ONGZOFZXWCFUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRAUBSJACIACBZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GRAUBSJACIACBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFJKYJTOPCQCK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O JFFJKYJTOPCQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBAQTXIZSQXBS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methyl-2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2SC=CC=2)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O NIBAQTXIZSQXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTVJCSVATLECGQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[5-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazol-4-yl]ethoxy]-1-benzothiophen-7-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=NC=1CCOC(C=1C=CSC=11)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O YTVJCSVATLECGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania tiazolidynodionów o ogólnym wzorze III w którym A oznacza -CH=CH- lub S, W oznacza O, X oznacza S, O lub NR 2 , gdzie R 2 oznacza atom wodoru lub C 1-C 6-alkil, Y oznacza CH lub N, R oznacza naftyl, tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami z grupy obej- mujacej C 1-C 3-alkil, CF 3, C 1-C 3-alkoksyl, atom fluoru, atom chloru i atom bromu, R 1 oznacza atom wodoru lub C 1-C 6-alkil, a n oznacza liczbe 1-3, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze IV wzór IV w którym A, W, X, Y, R, R 1 i n maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie metalicznym glinem w roz- puszczalniku protonowym. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania tiazolidynodionów, nowy tiazolidynodion, środek leczniczy i zastosowanie nowego tiazolidynodionu.
W publikacji WO 94/27995 opisano pochodne tiazolidynodionu o ogólnym wzorze I
w którym
A oznacza pierścień karbocykliczny o 5 lub 6 atomach węgla albo pierścień heterocykliczny zawierający co najwyżej 4 heteroatomy, przy czym te heteroatomy mogą być takie same lub różne i mogą oznaczać atom tlenu, azotu lub siarki, przy czym do jednego lub większej liczby atomów azotu może być przyłączony atom tlenu,
B oznacza -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N-, O lub S,
W oznacza CH2, O, CH(OH), CO lub -CH=CH-,
X oznacza S, O lub NR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil,
Y oznacza CH lub N,
R oznacza naftyl, pirydyl, furyl, tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1lub 2 podstawnikami z grupy obejmującej C1-C3-alkil, CF3, C1-C3-alkoksyl, atom fluoru, atom chloru i atom bromu,
R1 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, a n oznacza liczbę 1-3, oraz tautomery, enancjomery, diastereoizomery i fizjologicznie zgodne sole tych związków. Związki o ogólnym wzorze I mogą tworzyć sole z zasadami, ponieważ mają w pierścieniu tiazolidynodionu kwasową grupę -NH. Odpowiednimi farmaceutycznymi solami są np. sole metali alkalicznych, takie jak sole litu, sodu lub potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia lub magnezu, inne sole metali, takie np. jak sole glinu, sole amonowe i amoniowe lub sole z zasadami organicznymi, takie np. jak sole z dietanoloaminą, etylenodiaminą, diizopropyloaminą i innymi zasadami. Szczególnie korzystne są sole sodowe. Sole wytwarza się znanym sposobem, np. przez podziałanie na związki o ogólnym wzorze (I) stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady.
Związki te wytwarza się zazwyczaj znanymi sposobami drogą syntezy pierścieniowego układu tiazolidynodionu poprzez α-chlorowcopodstawione kwasy karboksylowe. W celu wytworzenia takich kwasów karboksylowych aromatyczną grupę aminową poddaje się diazowaniu, a sól diazoniową poddaje się reakcji z akrylanem etylu w obecności kwasu chlorowcowodorowego i soli miedzi. W przypadku prowadzenia tego procesu w skali wielu kilogramów taki sposób wytwarzania ma wady związane z bezpieczeństwem, zwiększaniem skali procesu, kontrolowaniem procesu i kosztami syntezy. Między innymi w tym sposobie diazuje się aminę aromatyczną do α-chlorowcopodstawionego kwasu karboksylowego, który poddaje się reakcji z toksycznym akrylanem, przy czym te reakcje przebiegają z niezadowalającą wydajnością. Poza tym dużym problemem jest powiększanie skali procesu ze względu na bezpieczeństwo i ochronę środowiska.
Inny sposób wytwarzania wspomnianych związków polega na katalitycznym uwodornianiu związków o ogólnym wzorze II
w którym A, B, W, X, Y, R, R1 i n mają wyżej podane znaczenie.
PL 192 201 B1
Katalityczne uwodornianie jest jednak bardzo kosztowne. W szczególności w przypadku związków, które oprócz siarki w pierścieniu tiazolidynowym zawierają w cząsteczce dodatkowe atomy siarki, należy się liczyć z zatruwaniem katalizatora przez siarkę, co prowadzi do bardzo długiego czasu reakcji i konieczności kilkakrotnej regeneracji katalizatora.
Z literatury znany jest jeszcze inny sposób redukcji związków o ogólnym wzorze II, polegający na tym, że jako środek redukujący stosuje się magnez [np. C.C. Cantello i inni w J. Med. Chem. 37, 3977 (1994)].
Dzięki temu sposobowi można uniknąć zakłóceń występujących w procesie katalitycznym wywoływanych obecnością siarki w cząsteczce, jednak w przypadku wyżej określonych związków o ogólnym wzorze II następuje częściowa redukcja pięcioczłonowego nienasyconego pierścienia heterocyklicznego, co prowadzi do powstania zanieczyszczeń trudnych do oddzielenia od pożądanego produktu.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że zgodnie z wyżej opisanym sposobem można łatwo zredukować związki o ogólnym wzorze II do związków o dużej czystości, bez zajścia częściowej redukcji podwójnego wiązania w pięcioczłonowym pierścieniu heterocyklicznym, jeśli zamiast magnezu jako środka redukującego zastosuje się metaliczny glin, przy czym glin korzystnie aktywuje się przez poddanie powierzchni działaniu soli metali szlachetnych.
Sposób ten znajduje zastosowanie zwłaszcza w przypadku szczególnie cennych związków należących do podgrupy związków o ogólnym wzorze I, określonych poniższym ogólnym wzorem III.
Tak wiec wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze III
w którym
A oznacza -CH=CH- lub S,
W oznacza O,
X oznacza S, O lub NR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil,
Y oznacza CH lub N,
R oznacza naftyl, tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami z grupy obejmującej C1-C3-alkil, CF3, C1-C3-alkoksyl, atom fluoru, atom chloru i atom bromu,
R1 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, a n oznacza liczbę 1- 3, polegającego na tym, że związek o ogólnym wzorze IV
1 w którym A, W, X, Y, R, R1 i n mają wyżej podane znaczenie, redukuje się metalicznym glinem w rozpuszczalniku protonowym.
Korzystnie stosuje się metaliczny glin aktywowany przez poddanie powierzchni działaniu soli metali szlachetnych.
Korzystnie stosuje się glin aktywowany z użyciem roztworu chlorku rtęci.
Wynalazek dotyczy również w szczególności nowego tiazolidynodionu, 5-{4-[2-(5-metylo-2-(tien-2-ylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dionu i jego fizjologicznie zgodnych soli.
Ponadto wynalazek dotyczy środka leczniczego zawierającego substancję czynną, nośniki i substancje pomocnicze, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera 5-{4-[2-(54
PL 192 201 B1
-metylo-2-(tien-2-ylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion ewentualnie w postaci fizjologicznie zgodnej soli.
Wynalazek dotyczy też zastosowania 5-{4-[2-(5-metylo-2-(tien-2-ylo)oksazol-4-ilo)etoksy]-benzo[b]tiofen-7-ylornetylo}tiazolidyno-2,4-dionu i jego fizjologicznie zgodnych soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia cukrzycy.
Związki o ogólnym wzorze (III) mogą występować w postaci tautomerów, enancjomerów, diastereoizomerów i fizjologicznie zgodnych soli.
Do związków wytwarzanych sposobem według wynalazku należą poniższe nowe związki (nie opisane w WO 94/27995), które w porównaniu do związków opisanych w WO 94/27995 wykazują zaskakująco lepszy profil działania przy leczeniu cukrzycy:
5-{4-[2-(5-metylo-2-(tien-2-ylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion
5-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fluorofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[2-(5-metylo-2-(4-chlorofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[2-(5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[2-(5-metylo-2-(2,4-difluorofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion, oraz fizjologicznie zgodne sole tych związków.
W sposobie według wynalazku stosuje się metaliczny glin, korzystnie aktywowany przez podziałanie solami metali, które w szeregu napięciowym znajdują się za glinem. Szczególnie odpowiedni jest rozcieńczony roztwór chlorku rtęci. Glin można stosować w postaci wiórków, grudek lub proszku. Do korzystnych protonowych rozpuszczalników należą korzystnie niższe alkohole, zwłaszcza metanol, a także woda. Dla polepszenia rozpuszczalności można dodawać aprotonowych rozpuszczalników organicznych mieszających się z alkoholami lub wodą, albo stosować roztwór o przeważającym ich udziale. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0 - 80°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub nieco podwyższonej do 40°C.
Sposoby wytwarzania środka leczniczego i jego zastosowanie są znane i opisane w WO 94/27995.
Poniższe przykłady ilustrują nowy sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze III, bez ograniczania się do wymienionych szczególnych przypadków; skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia. Związki o ogólnym wzorze IV wytwarza się sposobami opisanymi w WO 94/27995.
P r zyk ł a d 1
5-{4-[2-(5-Metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion
a) Wytwarzanie aktywowanego glinu ml nasyconego roztworu chlorku rtęci (II) w etanolu rozcieńczono etanolem do 50 ml i krótko wytrząsano z 10 g glinu w postaci igieł. Następnie roztwór zdekantowano, a igły przemyto dwukrotnie etanolem, raz eterem dietylowym i raz tetrahydrofuranem.
b) Związek tytułowy
Do roztworu 2,03 g (4,3 mmola) 5-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylideno}tiazolidyno-2,4-dionu (t.t. 204-207°C) w 130 ml tetrahydrofuranu dodano 10 g aktywowanego glinu w postaci igieł i 1 ml wody. Roztwór ogrzewano w trakcie mieszania przez 50 minut w temperaturze 50°C i odsączono substancje stałe. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 88 części objętościowych toluenu, 10 części objętościowych 2-butanonu i 2 części objętościowych lodowatego kwasu octowego. Wydajność 1,65 g (83%), t.t. 204-206°C.
P r zyk ł a d 2
W analogiczny sposób wytworzono następujące związki a) 5-{4-[2-(5-Metylo-2-(tien-2-ylo)oksazol-4-ilo)-etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion;
wydajność 57%, t.t. 115-117°C, z użyciem 5-{4-[2-(5-metylo-2-(tien-2-ylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo-[b]tiofen-7-ylometylideno}tiazolidyno-2,4-dionu (t.t. 229-234°C).
b) 5-{4-[2-(5-Metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naft-1-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion; wydajność 76%, t.t. 187-191°C,
PL 192 201 B1 z użyciem 5-{4-[2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etoksy]naft-1-ylometylideno}-tiazolidyno-2,4-dionu (t.t. 252-254°C).
c) 5-{4-[2-(5-Metylo-2-(4-fluorofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion;
wydajność 81%, t.t. 205°C, z użyciem 5-{4-[2-(5-metylo-2-(4-fluorofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylideno}tiazolidyno-2,4-dionu (t.t. 240°C).
d) 5-{4-[2-(5-Metylo-2-(4-chlorofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion;
wydajność 60%, t.t. 208°C, z użyciem 5-{4-[2-(5-metylo-2-(4-chlorofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylo-metylideno}tiazolidyno-2,4-dionu (t.t. 270°C).
e) 5-{4-[2-(5-Metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion;
wydajność 57%, t.t. 191°C, z użyciem 5-{4-[2-(5-metylo-2-(4-trifluorometylofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7ylometylideno}tiazolidyno-2,4-dionu (t.t. 260°C).
f) 5-{4-[2-(5-Metylo-2-(2,4-difluorofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion;
wydajność 78%, t.t. 189°C, z użyciem 5-{4-[2-(5-metylo-2-(2,4-difluorofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylideno}tiazolidyno-2,4-dionu (bezpostaciowy proszek, t.t. 255°C).
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania tiazolidynodionów o ogólnym wzorze III w którym
A oznacza -CH=CH- lub S,
W oznacza O,
X oznacza S, O lub NR2, gdzie R2 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil,
Y oznacza CH lub N,
R oznacza naftyl, tienyl lub fenyl, ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami z grupy obejmującej C1-C3-alkil, CF3, C1-C3-alkoksyl, atom fluoru, atom chloru i atom bromu,
R1 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, a n oznacza liczbę 1-3, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze IV 1 w którym A, W, X, Y, R, R1 i n mają wyżej podane znaczenie, redukuje się metalicznym glinem w rozpuszczalniku protonowym.
PL 192 201 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się metaliczny glin aktywowany przez poddanie powierzchni działaniu soli metali szlachetnych.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się glin aktywowany z użyciem roztworu chlorku rtęci.
4. Nowy tiazolidynodion, 5-{4-[2-(5-metylo-2-(tien-2-ylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego fizjologicznie zgodne sole.
5. Środek leczniczy zawierający substancję czynną, nośniki i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 5-{4-[2-(5-metylo-2-(tien-2-ylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion ewentualnie w postaci fizjologicznie zgodnej soli.
6. Zastosowanie nowego tiazolidynonu, 5-{4-[2-(5-metylo-2-(tien-2-ylo)oksazol-4-ilo)etoksy]benzo[b]tiofen-7-ylometylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego fizjologicznie zgodnych soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia cukrzycy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19711616A DE19711616A1 (de) | 1997-03-20 | 1997-03-20 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
| PCT/EP1998/001535 WO1998042704A1 (de) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | Verbessertes verfahren zur herstellung von thiazolidindionen und neue thiazolidindione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335903A1 PL335903A1 (en) | 2000-05-22 |
| PL192201B1 true PL192201B1 (pl) | 2006-09-29 |
Family
ID=7824011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335903A PL192201B1 (pl) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | Sposób wytwarzania tiazolidynodionów, nowy tiazolidynodion, środek leczniczy i zastosowanie nowego tiazolidynodionu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6258832B1 (pl) |
| EP (1) | EP0970077B1 (pl) |
| JP (2) | JP3484200B2 (pl) |
| KR (1) | KR100340353B1 (pl) |
| CN (1) | CN1105718C (pl) |
| AR (1) | AR012124A1 (pl) |
| AT (1) | ATE240324T1 (pl) |
| AU (1) | AU726048B2 (pl) |
| BR (1) | BR9808029A (pl) |
| CA (1) | CA2285208C (pl) |
| DE (2) | DE19711616A1 (pl) |
| DK (1) | DK0970077T3 (pl) |
| ES (1) | ES2198053T3 (pl) |
| HK (1) | HK1025965A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0001551A3 (pl) |
| IL (1) | IL131772A (pl) |
| NO (1) | NO313292B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337608A (pl) |
| PL (1) | PL192201B1 (pl) |
| PT (1) | PT970077E (pl) |
| RS (1) | RS49771B (pl) |
| RU (1) | RU2181724C2 (pl) |
| TR (1) | TR199902197T2 (pl) |
| TW (1) | TW487707B (pl) |
| WO (1) | WO1998042704A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA982326B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1078923B1 (en) | 1999-08-02 | 2006-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of benzothiophene derivatives |
| US6531609B2 (en) | 2000-04-14 | 2003-03-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives |
| FR2820742B1 (fr) | 2001-02-14 | 2005-03-11 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| FR2820741A1 (fr) * | 2001-02-14 | 2002-08-16 | Ppg Sipsy | Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine |
| WO2002080913A1 (en) * | 2001-04-06 | 2002-10-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazolidinediones alone or in combination with other therapeutic agents for inhibiting or reducing tumour growth |
| MXPA03010435A (es) | 2001-05-15 | 2004-03-09 | Hoffmann La Roche | Derivados de oxazol acido carboxilico sustituidos para uso como activadores de proliferacion del peroximosa(ppar-alfa y gama) en el tratamiento de diabetes. |
| RU2295520C2 (ru) * | 2002-07-03 | 2007-03-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ ОКСАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СЕНСИБИЛИЗАТОРОВ ИНСУЛИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ В ОТНОШЕНИИ PRARα И/ИЛИ PRARγ |
| DE60334461D1 (de) * | 2002-08-30 | 2010-11-18 | Hoffmann La Roche | Neue 2-arylthiazolverbindungen als ppar-alpha und -gamma agonisten |
| KR100645684B1 (ko) * | 2002-09-12 | 2006-11-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 당뇨병 치료에 유용한 ｐｐａｒ 작동제로서 ｎ-치환된-1ｈ-인돌-5-프로파이온산 화합물 |
| EP1567523B1 (en) * | 2002-11-25 | 2008-08-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Indolyl derivatives |
| EP1641790A1 (en) * | 2003-06-26 | 2006-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of insulin sensitizer and intermediate compound thereof |
| US20210172618A1 (en) | 2019-12-10 | 2021-06-10 | Lg Electonics Inc. | Air management apparatus or device |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| HU210339B (en) | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| GB8713861D0 (en) | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0842925A1 (en) | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1989008651A1 (en) | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| US5061717A (en) | 1988-03-08 | 1991-10-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| US5330998A (en) | 1988-03-08 | 1994-07-19 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
| WO1989008652A1 (en) | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents |
| EP0839812A1 (en) * | 1990-04-27 | 1998-05-06 | Sankyo Company Limited | Preparation of benzylthiazolidine derivatives |
| CA2087437A1 (en) | 1990-08-23 | 1992-02-24 | Steven W. Goldstein | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives |
| WO1993013095A1 (en) | 1991-12-20 | 1993-07-08 | The Upjohn Company | A reduction method for substituted 5-methylene-thiazolidinediones |
| FR2688220A1 (fr) | 1992-03-06 | 1993-09-10 | Adir | Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE4317320A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| WO1995018125A1 (fr) | 1993-12-27 | 1995-07-06 | Japan Tobacco Inc. | Derive d'isoxazolidinedione et son utilisation |
-
1997
- 1997-03-20 DE DE19711616A patent/DE19711616A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-03-17 TR TR1999/02197T patent/TR199902197T2/xx unknown
- 1998-03-17 PT PT98916974T patent/PT970077E/pt unknown
- 1998-03-17 PL PL335903A patent/PL192201B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 WO PCT/EP1998/001535 patent/WO1998042704A1/de active IP Right Grant
- 1998-03-17 TW TW087103935A patent/TW487707B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 DK DK98916974T patent/DK0970077T3/da active
- 1998-03-17 ES ES98916974T patent/ES2198053T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 CA CA002285208A patent/CA2285208C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 US US09/381,247 patent/US6258832B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 HU HU0001551A patent/HUP0001551A3/hu unknown
- 1998-03-17 EP EP98916974A patent/EP0970077B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 NZ NZ337608A patent/NZ337608A/en unknown
- 1998-03-17 CN CN98803388A patent/CN1105718C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 AU AU70361/98A patent/AU726048B2/en not_active Ceased
- 1998-03-17 IL IL13177298A patent/IL131772A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 RS YUP-466/99A patent/RS49771B/sr unknown
- 1998-03-17 JP JP54484098A patent/JP3484200B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 KR KR1019997008445A patent/KR100340353B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 BR BR9808029-6A patent/BR9808029A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-17 AT AT98916974T patent/ATE240324T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 RU RU99122023/04A patent/RU2181724C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 DE DE59808365T patent/DE59808365D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-19 ZA ZA9802326A patent/ZA982326B/xx unknown
- 1998-03-20 AR ARP980101266A patent/AR012124A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-09-17 NO NO19994505A patent/NO313292B1/no unknown
-
2000
- 2000-08-18 HK HK00105205A patent/HK1025965A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-14 US US09/783,494 patent/US6441185B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-21 JP JP2003297751A patent/JP2004067697A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2837139B2 (ja) | 耐糖能障害・異常の治療用及び予防用医薬剤 | |
| US5132317A (en) | Compounds | |
| US5391565A (en) | Oxazolidine dione derivatives | |
| EP0419035B1 (en) | Thiazolidine dione derivatives | |
| US5599826A (en) | Thiazolidinediones and drugs containing them | |
| HU225039B1 (en) | N-benzyl-dioxothiazolidinylmethyl-benzamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the same | |
| PL192201B1 (pl) | Sposób wytwarzania tiazolidynodionów, nowy tiazolidynodion, środek leczniczy i zastosowanie nowego tiazolidynodionu | |
| JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| EP0454501A2 (en) | Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides | |
| US5063240A (en) | Novel compounds | |
| JP2004067697A6 (ja) | 新規なチアゾリジンジオン及びその使用 | |
| JP3723448B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 | |
| US4824833A (en) | Benzoxazine derivatives | |
| FR2965262A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| CZ296191B6 (cs) | Zlepsený zpusob výroby thiazolidindionu a nové thiazolidindiony | |
| JPH09169747A (ja) | 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法 | |
| MXPA99008496A (en) | Improved method for producing thiazolidinediones, and new thiazolidinediones | |
| KR0148126B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 유도체 | |
| KR100697982B1 (ko) | 로시글리타존의 제조방법 | |
| JPS61289079A (ja) | マロン酸誘導体 | |
| HU205753B (en) | Process for producing 1,2,5-thiadiazole-1-oxide and -1,1-dioxide derivatives used as intermediary product | |
| EP0385525A1 (en) | Aminoethylthiazole and aminoethyloxazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090317 |