JPS61289079A - マロン酸誘導体 - Google Patents
マロン酸誘導体Info
- Publication number
- JPS61289079A JPS61289079A JP12931185A JP12931185A JPS61289079A JP S61289079 A JPS61289079 A JP S61289079A JP 12931185 A JP12931185 A JP 12931185A JP 12931185 A JP12931185 A JP 12931185A JP S61289079 A JPS61289079 A JP S61289079A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino
- malonic acid
- heteroaromatic ring
- acid derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はマロン酸誘導体に関する。さらに詳しくはアミ
ド部に複素芳香環残基を有するマロン酸アミド、マロン
酸エステルアミドまたはマロン酸ジアミドであるマロン
酸誘導体、これらマロン酸誘導体の製造方法、およびこ
れらマロン酸誘導体の少くとも1稲を有効成分とする鎮
痛消炎剤に関する。
ド部に複素芳香環残基を有するマロン酸アミド、マロン
酸エステルアミドまたはマロン酸ジアミドであるマロン
酸誘導体、これらマロン酸誘導体の製造方法、およびこ
れらマロン酸誘導体の少くとも1稲を有効成分とする鎮
痛消炎剤に関する。
従来マロン酸誘導体は各m薬剤の合成中間体としては良
く知られているが、マロン酸の基本骨格を保持した鎮痛
消炎剤については知られていない。また、2−アミノチ
アジアゾール誘導体のような、複素芳香環誘導体の中に
は鎮痛消炎作用を有するものの他、局所麻酔作用、血糖
v!4整作用、抗微生物作用を有するものなどが知られ
ているが、これらはいずれも分子中にマロン酸の基本骨
格を保持していない。
く知られているが、マロン酸の基本骨格を保持した鎮痛
消炎剤については知られていない。また、2−アミノチ
アジアゾール誘導体のような、複素芳香環誘導体の中に
は鎮痛消炎作用を有するものの他、局所麻酔作用、血糖
v!4整作用、抗微生物作用を有するものなどが知られ
ているが、これらはいずれも分子中にマロン酸の基本骨
格を保持していない。
本発明者らは、上記知見に着目し、」規な生物活性化合
物を探索するため、アミド部に複素芳香環残基を有する
マロン酸誘導体の製造を試みた結果、一般式 %式% (式中R−は複素芳香環残基を示し、−丁は水酸基、炭
素数1〜4のアルコキシル基、炭eal〜4のモノアル
キルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、ピペリジル
基、またはモルホリル基を示す)で表わされるマロン酸
誘導体に鎮痛消炎作用の有ることを知9本発明に到った
。
物を探索するため、アミド部に複素芳香環残基を有する
マロン酸誘導体の製造を試みた結果、一般式 %式% (式中R−は複素芳香環残基を示し、−丁は水酸基、炭
素数1〜4のアルコキシル基、炭eal〜4のモノアル
キルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基、ピペリジル
基、またはモルホリル基を示す)で表わされるマロン酸
誘導体に鎮痛消炎作用の有ることを知9本発明に到った
。
一般式R−NHCOCH2Co−Yで示される本発明の
化合物のうち、Yが水酸基以外の基のものは、R−NH
3に相当する複素芳香環アミンとHOCOCM、Co−
Yに相当するマロン酸モノエステルあるいはマロン酸モ
ノアミドとを結合させることにより得られる。従来、ア
ミンとマロン酸モノエステルあるいはマロン酸モノアミ
ドとの縮合反応にはナトリウムエトキシド等の強アルカ
リが結合剤として用いられてきたが、アミンが複素芳香
環アミンの場合には、一般に収率は数−以下にすぎず実
際的ではない。本発明者らは結合剤としてチオニルジイ
ミダゾール(以下TDIと略記)、カルボニルジイミダ
ゾール(以下CDIと略記)あるいはジシクロヘキシル
カルボンジイミドの如き活性化脱水縮合剤を用いること
によシ複素芳香項アミンとマロン酸モノエステルあるい
はマロン酸モノアミドとの縮合反応の収率を著しく向上
させ得ることを知った。
化合物のうち、Yが水酸基以外の基のものは、R−NH
3に相当する複素芳香環アミンとHOCOCM、Co−
Yに相当するマロン酸モノエステルあるいはマロン酸モ
ノアミドとを結合させることにより得られる。従来、ア
ミンとマロン酸モノエステルあるいはマロン酸モノアミ
ドとの縮合反応にはナトリウムエトキシド等の強アルカ
リが結合剤として用いられてきたが、アミンが複素芳香
環アミンの場合には、一般に収率は数−以下にすぎず実
際的ではない。本発明者らは結合剤としてチオニルジイ
ミダゾール(以下TDIと略記)、カルボニルジイミダ
ゾール(以下CDIと略記)あるいはジシクロヘキシル
カルボンジイミドの如き活性化脱水縮合剤を用いること
によシ複素芳香項アミンとマロン酸モノエステルあるい
はマロン酸モノアミドとの縮合反応の収率を著しく向上
させ得ることを知った。
上記一般式で表わされる本発明の化合物において、Yが
水酸基である化合物は、Yがアルコキシル基である本発
明のマロン酸エステルアミドをアルコール類中でカセイ
アルカリにより加水分解することによって得られる。
水酸基である化合物は、Yがアルコキシル基である本発
明のマロン酸エステルアミドをアルコール類中でカセイ
アルカリにより加水分解することによって得られる。
上記本発明の反応径路を縮合剤としてTDIを用いた場
合で例示すれば以下の如くに略記できる。
合で例示すれば以下の如くに略記できる。
式中Rは複素芳香環残基、R’社炭素1〜4のアルキル
基を示し、R1およびR11はそれぞれ水素、炭素数1
〜4のアルキル基を、またはR′およびR#でNを除い
たモルホリン環またはピリミジン環を示す。
基を示し、R1およびR11はそれぞれ水素、炭素数1
〜4のアルキル基を、またはR′およびR#でNを除い
たモルホリン環またはピリミジン環を示す。
Rで示された複素芳香環残基を有する複素芳香環アミン
トしては、(a)2−アミノ−4置換チアゾール、(b
)2−アミノ−4,6−ジ直換ベンゾチアゾール、(c
)4−アミノ−2,3−ジメチル−l−フェニル−3−
ピラゾリン−5−オン、(d)a−アミノ−1,2,4
−トリアゾール、(e)3−アミノ−1,2,4−トリ
アゾール、(f)2−アミノ−5−メチル−1,3,4
−チアジアゾール、(g)2−アミノピリミジン、(h
) 2−(アミノメチル)−ベンゾイミダゾール、およ
び0)6−アミノインタゾールが例示され、上記(−)
および(b)における置換基としてはH、C/ 、−N
o□、 −CH3,−0CH3゜−〇C2H5,もしく
は−CH,C00C2H,が例示できる。
トしては、(a)2−アミノ−4置換チアゾール、(b
)2−アミノ−4,6−ジ直換ベンゾチアゾール、(c
)4−アミノ−2,3−ジメチル−l−フェニル−3−
ピラゾリン−5−オン、(d)a−アミノ−1,2,4
−トリアゾール、(e)3−アミノ−1,2,4−トリ
アゾール、(f)2−アミノ−5−メチル−1,3,4
−チアジアゾール、(g)2−アミノピリミジン、(h
) 2−(アミノメチル)−ベンゾイミダゾール、およ
び0)6−アミノインタゾールが例示され、上記(−)
および(b)における置換基としてはH、C/ 、−N
o□、 −CH3,−0CH3゜−〇C2H5,もしく
は−CH,C00C2H,が例示できる。
反応系に用いる溶剤としては、反応を均−系で進行させ
得るよりな゛、反応に不活性な溶剤はすべて使用できる
が、原料を効率よく溶解し得る観点からはジメチルホル
ムアミドのよりなアミド系溶剤あるいはテトラヒドロフ
ランのようなエーテル系溶剤が適当である。反応は反応
系の沸点付近の温度で行うことが反応時間を短縮し得て
好ましい。マロン酸エステルアミドよりマロン酸複素芳
香項モノアミドを得る反応は、エステル部の選択的加水
分解を要するのでアルカリ類を用いるのが得策である。
得るよりな゛、反応に不活性な溶剤はすべて使用できる
が、原料を効率よく溶解し得る観点からはジメチルホル
ムアミドのよりなアミド系溶剤あるいはテトラヒドロフ
ランのようなエーテル系溶剤が適当である。反応は反応
系の沸点付近の温度で行うことが反応時間を短縮し得て
好ましい。マロン酸エステルアミドよりマロン酸複素芳
香項モノアミドを得る反応は、エステル部の選択的加水
分解を要するのでアルカリ類を用いるのが得策である。
以上のようにして得られた本発明の化合物の薬理作用は
C,A、Winter at al (Proc、So
c、Exp。
C,A、Winter at al (Proc、So
c、Exp。
BioloMed、、 111.544(1962)
)に則夛カラゲニン浮腫に対する抑制作用で検定した。
)に則夛カラゲニン浮腫に対する抑制作用で検定した。
すなわち、約1週間予備飼育したWinter系雄ラッ
ト、体重140士102を1群5匹用い、カルボキシメ
チルセルローズナトリウム塩0.5 %水溶液中に懸濁
させた被験薬(ラット体重IKg当り251N?)を経
口投与し、3o分後にlチ入−カラゲニン溶液0.1
mを後肢足鍍皮下に注射し、足の容積測定法によりコン
トロールに対する1、2.3時間後の浮腫抑制率を求め
対照群に対する抑制率を算出した。参照抑制剤としてイ
ププC:I7エン(Ibuprofen )を用いた。
ト、体重140士102を1群5匹用い、カルボキシメ
チルセルローズナトリウム塩0.5 %水溶液中に懸濁
させた被験薬(ラット体重IKg当り251N?)を経
口投与し、3o分後にlチ入−カラゲニン溶液0.1
mを後肢足鍍皮下に注射し、足の容積測定法によりコン
トロールに対する1、2.3時間後の浮腫抑制率を求め
対照群に対する抑制率を算出した。参照抑制剤としてイ
ププC:I7エン(Ibuprofen )を用いた。
本発明の化合物のうち、N−(2−(6−メトキシ)ペ
ンツチアゾリルコマロン酸およヒN−(2−(6−メト
キシ)ベンツチアゾリルコマロン酸エチルは著効を示し
た。
ンツチアゾリルコマロン酸およヒN−(2−(6−メト
キシ)ベンツチアゾリルコマロン酸エチルは著効を示し
た。
以下に実施例によって本発明を更に説明する。
実施例1−TDI法(以下A法と略記)−N−(2−(
4−メチル)デアゾリルツマロン酸エチルの製造 イミダゾール5,45 f (80mmol)およびチ
オニルクロライド2.49 (20rnmol)から製
造したチオニルジイミダゾール(TDI)3.64F(
20mmo15’40ン酸モノエチルエステル2.64
9 (20mmol )とをテトラヒドロフラン203
117中した2−アミノ−4−メチルチアゾール2,2
8f(20mmol)を室温で撹拌下に添加し、−夜装
置した後テトラヒドロフランを減圧で留去した。
4−メチル)デアゾリルツマロン酸エチルの製造 イミダゾール5,45 f (80mmol)およびチ
オニルクロライド2.49 (20rnmol)から製
造したチオニルジイミダゾール(TDI)3.64F(
20mmo15’40ン酸モノエチルエステル2.64
9 (20mmol )とをテトラヒドロフラン203
117中した2−アミノ−4−メチルチアゾール2,2
8f(20mmol)を室温で撹拌下に添加し、−夜装
置した後テトラヒドロフランを減圧で留去した。
残液を酢酸エチル5Qtxlに溶解し、5qb炭酸水累
す) IJウム水溶液10d1次いで水10Ltで洗浄
した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
す) IJウム水溶液10d1次いで水10Ltで洗浄
した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
酢酸エチルを留去して得られた固体を酢酸エチルから再
結晶して無色針状結晶の目的物1.33 F(収率29
チ〕を得た。このものの物性値を下に示す、なお以下の
各側において特例を除きIRスペクトルはKBr法、N
MRスペクトルはCDCl3法によった。
結晶して無色針状結晶の目的物1.33 F(収率29
チ〕を得た。このものの物性値を下に示す、なお以下の
各側において特例を除きIRスペクトルはKBr法、N
MRスペクトルはCDCl3法によった。
融点(℃): 140.5〜142.5IRスペクト
ル(cm−’): 326o>1735.163゜マ
ススペクトル(m/z): 228(M”)、140
.114(base peak) NMRスペクトル(δ、 ppm ):1.32(3H
,t1J==7.1Hz。
ル(cm−’): 326o>1735.163゜マ
ススペクトル(m/z): 228(M”)、140
.114(base peak) NMRスペクトル(δ、 ppm ):1.32(3H
,t1J==7.1Hz。
C00CH2CH3)
2.36(3HSd、 J =LOHz。
4−CHl)
3.54(2H18% COCH2C0)4.27 (
2HXq % J =7111zzCOOCH2CH3
) 6.55(LH,q、 J=LOHz。
2HXq % J =7111zzCOOCH2CH3
) 6.55(LH,q、 J=LOHz。
5−’H)
実施例2− CD I法(以下B法と略記)−N−(2
−(5−メトキシ)ベンゾチアゾリルコマロン酸エチル
’7) II M 実施例1におけるTD−Iに代えてカルボニルジイミダ
°ゾール(cDI)3;76F(20mmol)を用い
、また2−アミノ−4−メチルチアゾールに代えて2−
アミノ−6−メドキシペンゾチアゾール3.60 ?
(20mmol )を用いるほかは実施例1と同様に操
作して無色針状結晶の目的物4.411(収率15%〕
を得た。このものの物性値を下に示す。
−(5−メトキシ)ベンゾチアゾリルコマロン酸エチル
’7) II M 実施例1におけるTD−Iに代えてカルボニルジイミダ
°ゾール(cDI)3;76F(20mmol)を用い
、また2−アミノ−4−メチルチアゾールに代えて2−
アミノ−6−メドキシペンゾチアゾール3.60 ?
(20mmol )を用いるほかは実施例1と同様に操
作して無色針状結晶の目的物4.411(収率15%〕
を得た。このものの物性値を下に示す。
融点(℃): 197〜199
IRスペクトル(cR”−’) : 1730.166
0.1610マススペクトル(m/z ) : 294
(M+)、206.165(base peak) NMRスペクトル(δ、ppm): 1.33(31(it、 J=7,3Hz、 C00C
H2(3)3.58(2風8、 、C0CH2
Co)3.87(3H,!、 、QC!j)4
、29 (2H−、q −、J =7.3 HzlC
OOCHz CH3)7.02〜7.72(3H,m、
ArH)実施例3 −CCD法(以下C法と略記)−
N −(4−(1,2,4−1−リアゾリル)〕マロン
酸エテルの製造 マロン酸モノエチルエステル1.58? (12mmo
l)を溶解した乾燥ジメチルホルムアミド10t/中に
水冷下にジシクロカルボンジイミド(cCD)2.47
t (12rnmol )を添加し、1時間撹拌を続
けた後、4−アミノ−1,2,4−トリアゾール0.8
4 ? (10mmol )を加え、さらに1時間撹拌
を続けて反応させた後、室温で1夜放置した。
0.1610マススペクトル(m/z ) : 294
(M+)、206.165(base peak) NMRスペクトル(δ、ppm): 1.33(31(it、 J=7,3Hz、 C00C
H2(3)3.58(2風8、 、C0CH2
Co)3.87(3H,!、 、QC!j)4
、29 (2H−、q −、J =7.3 HzlC
OOCHz CH3)7.02〜7.72(3H,m、
ArH)実施例3 −CCD法(以下C法と略記)−
N −(4−(1,2,4−1−リアゾリル)〕マロン
酸エテルの製造 マロン酸モノエチルエステル1.58? (12mmo
l)を溶解した乾燥ジメチルホルムアミド10t/中に
水冷下にジシクロカルボンジイミド(cCD)2.47
t (12rnmol )を添加し、1時間撹拌を続
けた後、4−アミノ−1,2,4−トリアゾール0.8
4 ? (10mmol )を加え、さらに1時間撹拌
を続けて反応させた後、室温で1夜放置した。
反応液中に析出した沈澱物を戸別し、F液よシ溶媒を減
圧で留去した。得られた残渣に酢酸エチル3 oagf
L加え溶解し、不溶分を戸別し、炉液を減圧で破網し約
5dとした。この濃縮液を酢酸エテル−ベンゼン(1:
1)を移動相溶媒とするノリ力ゲル力ラムクロマトグラ
フイーで精製し、メチルアルコールから再結晶させて無
色針状結晶の目的物0.20 ? (収率38%)を得
た。このものの物性値を下に示す。
圧で留去した。得られた残渣に酢酸エチル3 oagf
L加え溶解し、不溶分を戸別し、炉液を減圧で破網し約
5dとした。この濃縮液を酢酸エテル−ベンゼン(1:
1)を移動相溶媒とするノリ力ゲル力ラムクロマトグラ
フイーで精製し、メチルアルコールから再結晶させて無
色針状結晶の目的物0.20 ? (収率38%)を得
た。このものの物性値を下に示す。
融点(℃): 115〜118
IRスペクトル (α−’): 3100X1740
.1700マススペクト# (m/z): 198(M
+)、111.85(base peak ) NMRスペクトル(δ、ppm): 1.33(3H,t、 J==7.1Hz、 C00C
H2CH3)3.59(2H,S、 C
0CH2Co)4.27(2L q、J=7.1Hz、
C00CH2CH3)8.22(21(ia、
3一旦、5−且)実施例4〜17 第1図に示した各種の複素芳香環アミンとマロン酸モノ
エチルエステルとを用い、実施例1〜3に示したいずれ
かの処理方法によって、原料に対応するそれぞれのマロ
ン酸アミドエステルを得た。ただし再結晶溶媒は適宜変
更した。
.1700マススペクト# (m/z): 198(M
+)、111.85(base peak ) NMRスペクトル(δ、ppm): 1.33(3H,t、 J==7.1Hz、 C00C
H2CH3)3.59(2H,S、 C
0CH2Co)4.27(2L q、J=7.1Hz、
C00CH2CH3)8.22(21(ia、
3一旦、5−且)実施例4〜17 第1図に示した各種の複素芳香環アミンとマロン酸モノ
エチルエステルとを用い、実施例1〜3に示したいずれ
かの処理方法によって、原料に対応するそれぞれのマロ
ン酸アミドエステルを得た。ただし再結晶溶媒は適宜変
更した。
これらの例および実施例1〜3の化合物の化学式、製造
法、収率、融点、元素分析値などを第1表に示した。
法、収率、融点、元素分析値などを第1表に示した。
実施例18−マロン酸アミドエステルの加水分解−
N−(2−ペンジチアゾリル)マロン酸モノアミドの製
造 実施例6で製造したN−(2−ぺ/ジチアゾリル)マロ
ン酸エチル1.321 (5rnmol )を5%KO
H水溶液15dに加え、室温で30分間撹拌した後、水
冷下に反応液が酸性になるまで10%HC1を滴下した
。析出した白色固体を濾過によυ分取し、水洗の後メチ
ルアルコールから再結晶して目的物0.731 (収率
61.6チ)を得た。
造 実施例6で製造したN−(2−ぺ/ジチアゾリル)マロ
ン酸エチル1.321 (5rnmol )を5%KO
H水溶液15dに加え、室温で30分間撹拌した後、水
冷下に反応液が酸性になるまで10%HC1を滴下した
。析出した白色固体を濾過によυ分取し、水洗の後メチ
ルアルコールから再結晶して目的物0.731 (収率
61.6チ)を得た。
このものの物性値を以下に示す。なお、本例ではNMR
スペクトルは重メタノール法によった。
スペクトルは重メタノール法によった。
融点(℃): 1B7〜189
IRスペクトル(ニー’): 1710.1560?
/(/Cペクト# (m/z ) : 236 (
M”、l、192.150(base peak) NMRスペクトル(δ、ppm):4.09(2H,t
z、C0CH2Co)7.27〜7.89 (4H1m
、 ArH)実施例19〜24 実施例1.2.4.5. ’i’、 8および9で製造
した各種のマロン酸アミドエステルを用い実施例18と
同様に加水分解してそれぞれに対応するマロン酸モノア
ミドを得た。ただし、再結晶溶媒は適宜変更した。これ
らの例および実施例18の化合物の化学式、再結晶溶媒
、収率、融点および元素分析値を第2麦に示した。
/(/Cペクト# (m/z ) : 236 (
M”、l、192.150(base peak) NMRスペクトル(δ、ppm):4.09(2H,t
z、C0CH2Co)7.27〜7.89 (4H1m
、 ArH)実施例19〜24 実施例1.2.4.5. ’i’、 8および9で製造
した各種のマロン酸アミドエステルを用い実施例18と
同様に加水分解してそれぞれに対応するマロン酸モノア
ミドを得た。ただし、再結晶溶媒は適宜変更した。これ
らの例および実施例18の化合物の化学式、再結晶溶媒
、収率、融点および元素分析値を第2麦に示した。
実施例25−マロン酸ジアミド−
N−ジエチル−N’−(2−(6−メトキシ)ベンゾチ
アゾリルクマロン酸ジアミドの製造N−ジエチルマロン
酸モノアミド1.91F(12mmol )を含有する
テトラヒドロ72ン20JljにCDI 1.94F(
12mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。この溶
液に2−アミノ−6−メドキシペンゾチアゾール1.8
0f(10mmol)を含有するテトラヒドロフラン2
0dを滴下し更に1時間撹拌を続けた後、1夜放置した
。反応液よシ溶媒を減圧で留去した残渣を酢酸エチル5
Qalに溶解し、各10111jの水、10%クエン酸
水溶液、5%炭酸水素ナトリウム溶液、更に水で逐次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液
より溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶
して無色針状結晶の目的物2.27 ? (収率70.
8%)を得た。
アゾリルクマロン酸ジアミドの製造N−ジエチルマロン
酸モノアミド1.91F(12mmol )を含有する
テトラヒドロ72ン20JljにCDI 1.94F(
12mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。この溶
液に2−アミノ−6−メドキシペンゾチアゾール1.8
0f(10mmol)を含有するテトラヒドロフラン2
0dを滴下し更に1時間撹拌を続けた後、1夜放置した
。反応液よシ溶媒を減圧で留去した残渣を酢酸エチル5
Qalに溶解し、各10111jの水、10%クエン酸
水溶液、5%炭酸水素ナトリウム溶液、更に水で逐次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液
より溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶
して無色針状結晶の目的物2.27 ? (収率70.
8%)を得た。
このものの物性値を以下に示す。
融点(’C): 168〜169
IRスペクトル(α−’): 3150.1700.
1630マススペクトル(rrv′z):321(M+
)、206.180(ペースビーク) NMRスペクトル(δ+ppm): 1.21(6H,hXJ=7.3Hz、 NrH2CH
,X 2 )3.42 (4H,h、 J=7.3Hz
、 NCHjCH3X 2 )3.54(2H,s、C
0CH,Co)3.87 (3HN 11% 0CHs
)7、OO〜7.72(3)1.m、Ar旦)実施例
26 N −n−ブチル−N’ −(2−(+5−メトキシ)
ベンゾチアゾリルクマロン酸ジアミドの製造N −n−
ブチルマロン酸モノアミド1.59 F(10mmol
)、CDI 1.62F(10mmol)および2−ア
ミノ−6−メトキシベンゾチアゾール1.80 f (
10mmol )を用いて実施例25と同様の手順でテ
トラヒドロフラン中で反応させた。
1630マススペクトル(rrv′z):321(M+
)、206.180(ペースビーク) NMRスペクトル(δ+ppm): 1.21(6H,hXJ=7.3Hz、 NrH2CH
,X 2 )3.42 (4H,h、 J=7.3Hz
、 NCHjCH3X 2 )3.54(2H,s、C
0CH,Co)3.87 (3HN 11% 0CHs
)7、OO〜7.72(3)1.m、Ar旦)実施例
26 N −n−ブチル−N’ −(2−(+5−メトキシ)
ベンゾチアゾリルクマロン酸ジアミドの製造N −n−
ブチルマロン酸モノアミド1.59 F(10mmol
)、CDI 1.62F(10mmol)および2−ア
ミノ−6−メトキシベンゾチアゾール1.80 f (
10mmol )を用いて実施例25と同様の手順でテ
トラヒドロフラン中で反応させた。
−夜装置した反応液中に析出した固体を濾過によシ分取
し、゛メチルアルコールから再結晶させて無色針状結晶
の目的物1.42 r (収率44.1%)を得た。こ
のものの物性値を以下に示す。
し、゛メチルアルコールから再結晶させて無色針状結晶
の目的物1.42 r (収率44.1%)を得た。こ
のものの物性値を以下に示す。
なお、本例ではNMRはジメチルスルホキノド法によっ
た。
た。
融点(℃):239〜240
IRスペクトル(cm−’ ) : 3300.17
00.164゜マススペクト#(m/z): 321(
M+)、206.180(ベースビーク) NMRスペクトル(ppm): 0.88 (3H1t、 J=7.1 Hz、 N(c
H2)3CM3)3.81(3H,a、oc4) 7、OO〜7.66 (3HXm、 ArH)実施例2
7〜43 徳々の複素芳香環アミンおよび種々のマロン酸モノアミ
ドを用い、実施例25あるいは実施例26と同様に操作
して原料に対応したそれぞれのマロン酸ジアミドを得た
。なお再結晶溶媒は適宜変更した。これらの例および実
施例25゜26の化合物の化学式、再結晶溶媒、収率、
融点および元素分析値を第3表に示した。
00.164゜マススペクト#(m/z): 321(
M+)、206.180(ベースビーク) NMRスペクトル(ppm): 0.88 (3H1t、 J=7.1 Hz、 N(c
H2)3CM3)3.81(3H,a、oc4) 7、OO〜7.66 (3HXm、 ArH)実施例2
7〜43 徳々の複素芳香環アミンおよび種々のマロン酸モノアミ
ドを用い、実施例25あるいは実施例26と同様に操作
して原料に対応したそれぞれのマロン酸ジアミドを得た
。なお再結晶溶媒は適宜変更した。これらの例および実
施例25゜26の化合物の化学式、再結晶溶媒、収率、
融点および元素分析値を第3表に示した。
実施例44−薬理効果−
上記実施例で得られた本発明のマロン酸誘導体について
、前記Winterらの方法によって浮腫抑制作用を検
定した。これらの結果を第4衷゛に示した。なお参照デ
ータとしてイブプロフェンの例を添えた。
、前記Winterらの方法によって浮腫抑制作用を検
定した。これらの結果を第4衷゛に示した。なお参照デ
ータとしてイブプロフェンの例を添えた。
第1図は実施例で用いた複素芳香環アミンの構造式を示
す。式中81およびR2は置換基を示す。 以上
す。式中81およびR2は置換基を示す。 以上
Claims (6)
- (1)一般式 R−NH−CO−CH_2−CO−Y (式中Rは複素芳香環残基を示し、Yは水酸基、炭素数
1〜4のアルコキシル基、炭素数1〜4のモノアルキル
アミノ基もしくはジアルキルアミノ基、ピペリジル基ま
たはモルホリル基を示す)で表わされるマロン酸誘導体
。 - (2)複素芳香環残渣基が、(a)2−アミノ−4−置
換チアゾール、(b)2−アミノ−4,6−ジ置換ベン
ゾチアゾール、(c)4−アミノ−2,3−ジメチル−
1−フェニル−3−ピラゾリン−5−オン、(d)4−
アミノ−1,2,4−トリアゾール、(e)3−アミノ
−1,2,4−トリアゾール、(f)2−アミノ−5−
メチル−1,3,4−チアジゾール、(g)2−アミノ
ピリミジン、(h)2−(アミノメチル)−ベンゾイミ
ダゾール、 および(i)6−アミノインタゾールから成る群の中か
ら選ばれたいずれかの複素芳香環アミンの複素芳香環残
基である特許請求の範囲第1項記載のマロン酸誘導体。 - (3)一般式 R−NH−CO−CH_2−CO−Z (式中Bは複素芳香環残基を示し、Zは炭素数1〜4の
アルコキシル基、炭素数1〜4のモノアルキルアミノ基
もしくはジアルキルアミノ基、ピペリジル基、またはモ
ルホリル基を示す)で表わされるマロン酸誘導体を製造
するに際し、活性化脱水縮合剤の存在下に、一般式HO
COCH_2COZ(式中Zは上記と同じ)で表わされ
るマロン酸モノエステルもしくはマロン酸モノアミドと
一般式R−NH_2(式中Rは上記と同じ)で表わされ
る複素芳香環アミンとを縮合させることを特徴とするマ
ロン酸誘導体の製造方法。 - (4)活性化脱水縮合剤がカルボニルジイミダゾール、
チオニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボ
ジイミドから成る群の中から選ばれたいずれかの活性化
脱水縮合剤である特許請求の範囲第3項記載のマロン酸
誘導体の製造方法。 - (5)一般式 R−NH−CO−CH_2−CO−X (式中Rは複素芳香環残基を示し、Xは水酸基、炭素数
1〜4のアルコキシル基、炭素数1〜4のモノアルキル
アミノ基もしくはジアルキルアミノ基、ピペリジル基ま
たはモルホリル基を示す)で表わされるマロン酸誘導体
を有効成分として含有する鎮痛消炎剤。 - (6)複素芳香環残基が、(a)2−アミノ−4−置換
チアゾール、(b)2−アミノ−4,6−ジ置換ベンゾ
チアゾール、(c)4−アミノ−2,3−ジメチル−1
−フェニル−3−ピラゾリン−5−オン、(d)4−ア
ミノ−1,2,4−トリアゾール、(e)3−アミノ−
1,2,4−トリアゾール、(f)2−アミノ−5−メ
チル−1,3,4−チアジアゾール、(g)2−アミノ
ピリミジン、(h)2−(アミノメチル)−ベンゾイミ
ダゾール、および(i)6−アミノインタゾールから成
る群の中から選ばれたいずれかの複素芳香環アミンの複
素芳香環残基である特許請求の範囲第5項記載の鎮痛消
炎剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12931185A JPS61289079A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | マロン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12931185A JPS61289079A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | マロン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61289079A true JPS61289079A (ja) | 1986-12-19 |
JPH0576471B2 JPH0576471B2 (ja) | 1993-10-22 |
Family
ID=15006430
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12931185A Granted JPS61289079A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | マロン酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61289079A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111205244A (zh) * | 2018-11-22 | 2020-05-29 | 上海科技大学 | 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2024031317A (ja) | 2022-08-26 | 2024-03-07 | 日本電子株式会社 | 試料管移送装置 |
-
1985
- 1985-06-14 JP JP12931185A patent/JPS61289079A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111205244A (zh) * | 2018-11-22 | 2020-05-29 | 上海科技大学 | 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 |
CN111205244B (zh) * | 2018-11-22 | 2023-08-18 | 上海科技大学 | 噻唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0576471B2 (ja) | 1993-10-22 |
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