JPH0692915A

JPH0692915A - １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途

Info

Publication number: JPH0692915A
Application number: JP5102841A
Authority: JP
Inventors: Shuichi Takeno; 秀一武野; Keiko Komoda; 恵子菰田; Masatoshi Hayashi; 雅俊林
Original assignee: Sumitomo Metal Industries Ltd
Current assignee: Nippon Steel Corp
Priority date: 1992-07-28
Filing date: 1993-04-28
Publication date: 1994-04-05

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化７】（R₁は水素原子または低級アルキル基、R₂は低級アルキ
ル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、
ヘテロアラルキル基または脂環状アミノ基、R₃は水素原
子またはアルキル基、R₄はアルキル基またはビシクロ環
状アルキル基) で表される１，２−ジアミノシクロブテ
ン−３，４−ジオン誘導体およびその塩。抗喘息薬、高
血圧症治療薬、心不全症治療薬または狭心症治療薬とし
て使用しうる。【効果】優れた気管支拡張作用および降圧作用を示
し、喘息、高血圧症、心不全、狭心症の治療予防に有用
である。またカリウムチャネル活性であると考えられ、
胃腸管、呼吸器系、尿路の平滑筋の収縮に関連する疾患
の治療に用いられる可能性がある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な１，２−ジアミノ
シクロブテン−３，４−ジオン誘導体およびその塩類、
並びにその用途に関する。本発明化合物は、喘息、高血
圧症、心不全または狭心症の治療薬および予防薬として
有用である。

【０００２】

【従来の技術】これまで、シクロブテンジオン誘導体と
しては下記の一般式を有する置換１，２−ジアミノシク
ロブテン−３，４−ジオンが知られている（特開平２−
51425号公報）が、これは、胃酸分泌を抑制し抗潰瘍剤
として使用されるものである。

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中、Ａは置換フェニル、フリル、チエ
ニルまたはピリジルであり、Ｚは硫黄または酸素であ
り、ｍは０〜２であり、ｎは２〜５である。Ｒ¹および
Ｒ²は水素またはアルキルであり、Ｒ¹が水素の場合Ｒ
²はアリル、プロパギル、フェニルアルキル、ピリジル
アルキルでもよい）血圧降下活性および気管支拡張活性を示す、置換１，２
−ジアミノシクロブテンジオン化合物としては、特開平
３−151374号公報に以下のような化合物が主に開示され
ている。

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｒはニトロ、シアノ、ハロゲン、
−ＣＦ₃等）この化合物の開発前には、ベンゾピラン誘導体が抗高血
圧活性や気管支拡張活性を示し、またカリウムチャネル
活性剤としても知られていたことから、上記化合物もベ
ンゾピラン環のカリウムチャネル活性に着目して見い出
されたものと考えられる。しかし、上記化合物の血圧降
下活性および気管支拡張活性は十分満足できるものでな
く、より強い活性を有する化合物が望まれていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記実状に鑑み、本発明
者等は種々の１，２−ジアミノシクロブテン−３，４−
ジオン誘導体を合成してその薬理作用を検討した結果、
上記公知のシクロブテンジオン誘導体とは異なる、後記
一般式で示される１，２−ジアミノシクロブテン−３，
４−ジオン誘導体またはその医薬的に許容しうる酸付加
塩が、強い気管支拡張作用あるいは血圧降下作用を有
し、喘息、高血圧症の治療薬として有用であることを見
い出した。また、高血圧症や喘息の治療以外に、虚血性
心不全、狭心症等の治療にもこれらの化合物を用いるこ
とが期待される。さらに、これらの化合物はカリウムチ
ャネル活性剤であると考えられ、胃腸管、呼吸器系、尿
路の平滑筋の収縮に関連する疾患の治療に用いられる可
能性がある。

【０００８】すなわち、本発明は一般式(I):

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｒ₁は水素原子または低級アルキ
ル基を示し、Ｒ₂は低級アルキル基、アリール基、アラ
ルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基また
は脂環状アミノ基を示し、前記アリール基、アラルキル
基、ヘテロアリール基およびヘテロアラルキル基のアリ
ール部分には１または２個以上のハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、アシル基、ニトロ基、シ
アノ基もしくはアミノ基が置換していてもよく、Ｒ₃は
水素原子または炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ₄
は炭素数１〜８のアルキル基またはビシクロ環状のアル
キル基を示す）で表されるシクロブテンジオン誘導体お
よびその医薬的に許容しうる酸付加塩を要旨とする。ま
た、本発明は、これらの化合物を有効成分として含有す
る喘息、高血圧症、心不全または狭心症の治療薬を提供
する。

【００１１】本発明化合物は新規な化合物であり、すぐ
れた降圧作用および気管支拡張作用を示すので、高血圧
症、心不全、狭心症などの循環器系の疾患や喘息の治療
薬や予防薬として有用である。

【００１２】上記一般式(I) で表される本発明化合物に
おいて、Ｒ₁またはＲ₂における低級アルキル基として
は炭素数１〜６のものを挙げることができ、具体的には
メチル、エチル、プロピル、ブチル、第二級および第三
級ブチル基等が例示できる。Ｒ₂におけるアリール基と
しては炭素数６〜14のものを挙げることができ、例えば
フェニル、ナフチル、アントラセニル基等が挙げられ
る。Ｒ₂におけるアラルキル基としては炭素数７〜15の
ものを挙げることができ、例えばベンジル、フェニルエ
チル、ナフチルメチル等が例示できる。Ｒ₂におけるヘ
テロアリール基には、芳香族性の５又は６員の単環性複
素環やこれらの単環性複素環を含む２環以上の芳香環よ
り形成される基がある。例えばフラン、チオフェン、ピ
ロール等のモノヘテロ５員環、ピラゾール、イミダゾー
ル、チアゾール等のジヘテロ５員環、トリアゾール等の
トリヘテロ５員環、ピリジン等のモノヘテロ６員環、お
よびピリダジン、ピリミジン、ピラジン等のジヘテロ６
員環、並びにベンゾイミダゾール、キノリン等のように
これらの単環性複素環を含む２環以上の芳香環より形成
される基を挙げることができる。ヘテロアラルキル基と
して例えば上記ヘテロアリール基が置換したメチル、エ
チル基等を挙げることができる。脂環状アミノ基として
は含窒素５〜７員環のものを挙げることができ、具体例
としてピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モ
ルホリノ基及び低級アルキル基が置換することもあるピ
ペラジノ基を挙げることができる。

【００１３】上述のアリール基、アラルキル基、ヘテロ
アリール基およびヘテロアラルキル基のアリール部分
は、１または２個以上の置換基で置換されていてもよ
い。それらの置換基のうち、ハロゲン原子としてはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素原子がある。低級アルコキシ基
としては炭素数１〜６のものを挙げることができ、具体
的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基を
例示できる。アシル基としては炭素数２〜８アルカノイ
ル基およびアリールカルボニル基を挙げることができ、
具体的にはアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル
基、ベンゾイル基が挙げられる。低級アルキル基として
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、三級ブチル基が挙げ
られる。

【００１４】Ｒ₃は水素原子または炭素数１〜８のアル
キル基を示し、Ｒ₄は炭素数１〜８のアルキル基または
ビシクロ環状のアルキル基である。炭素数１〜８のアル
キル基として具体的にはメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルの各直
鎖状のアルキル基および、イソプロピル、イソブチル、
三級ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,2,2 −ト
リメチルプロピル等の分岐状のアルキル基を挙げること
ができる。ビシクロ環状のアルキル基には例えばアダマ
ンチル基、ノルボルニル基、メチルノルボルニル基等が
ある。

【００１５】上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物
のうち、好ましいのは、Ｒ₁およびＲ₃が水素原子であ
り、Ｒ₂が置換したフェニル基、ピリジル基もしくは脂
環状アミノ基であり、Ｒ₄が３級ブチル基、1,2,2 −ト
リメチルプロピル基のような分岐状アルキル基もしくは
ノルボルニル基のようなビシクロ環の場合である。

【００１６】本発明化合物の酸付加塩としては、医薬的
に許容しうる酸付加塩であれば特に限定されないが、具
体的には、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、燐酸塩、硝
酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類、メタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸塩等の有機スルホン酸塩、および酢酸塩、プロパン酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸
塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸
塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等が挙げられ
る。本発明化合物(I) は、例えば次の反応に従って製造
することができる。

【００１７】

【化５】

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前
記と同じものを示し、Ｒ₅、Ｒ₆は低級アルキル基を示
す。) すなわち、まず一般式 (II) で示される１，２−ジアル
コキシシクロブテン−３，４−ジオン誘導体にメタノー
ル、エタノール等の低級脂肪族アルコール、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等
の脂肪族エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピ
リジン等の芳香族溶剤、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の溶媒、もしくはこれらの混合物を溶
媒として、Ｒ₁、Ｒ₂を置換基とするアミン類または、
Ｒ₃、Ｒ₄を置換基とするアミン類を１〜２当量加え、
反応温度を０℃から反応溶媒が還流する温度、好ましく
は10〜30℃に保つことにより一般式(III) または(IV)に
示される化合物を得ることができる。

【００２０】続いて、これに１当量以上のアミン類 (化
合物III の場合はＲ₃、Ｒ₄を置換基とするアミン類、
化合物IVの場合はＲ₁、Ｒ₂を置換基とするアミン類)
を上記と同様の反応条件で反応させて本発明化合物(I)
を得る。また、本発明化合物は前記の反応条件下、一般
式(III) 、もしくは(IV)を単離することなく連続的に処
理しても得ることができる。上記反応式における一般式
(II)で表される出発原料は例えばアルドリッチ社から入
手できる。

【００２１】このようにして得られる本発明化合物(I)
およびその塩は優れた気管支拡張作用および降圧作用を
示すことから、喘息、高血圧症、心不全、狭心症の治療
薬および予防薬として有用である。本発明の化合物およ
びその塩は、公知の製剤技術により経口投与用または非
経口投与用の製剤とすることができる。経口投与用の剤
型としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等
の固形製剤や溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エア
ゾル剤、油性ないし水性の懸濁液等が挙げられる。非経
口投与用の剤型としては、注射用液剤、凍結乾燥製剤の
注射剤等が挙げられる。

【００２２】これらの製剤を調製するにあたっては、通
常の製剤化に用いられる賦型剤、滑沢剤、各種溶剤、界
面活性剤等を添加することができる。本発明の化合物ま
たはその塩の投与量は、投与方法、症状、投与時期、投
与期間等によって異なるが、一般的には経口投与の場
合、成人１日あたり50〜1000mg程度が好適である。

【００２３】なお、本発明化合物である、以下の実施例
で得たE1〜E39 について急性毒性試験を行った。マウス
にE1〜E39 の被験物質を300mg/kgで経口投与および100m
g/kgで腹腔内投与し、投与後３日観察した結果、いずれ
の被験物質においても死亡例はなかった。

【００２４】

【実施例】以下の実施例により本発明をさらに詳しく説
明する。なお、実施例１〜39で得られた化合物E1〜E39
の構造式は図１〜図３にまとめて示す。

【００２５】(実施例１)1-t-ブチルアミノ-2-(4-メトキシフェニルアミノ) シク
ロブテン-3,4- ジオン(Ｅ１) 1,2-ジブトキシシクロブテン-3,4- ジオン (アルドリッ
チ社製) (4.0g, 17.7mmol) のエーテル (４ml) 溶液にt
-ブチルアミン(1.86 ml, 17.7 mmol)のエーテル(10 ml)
溶液を加え、室温で30分間攪拌した。エーテルを減圧
留去した後、トルエンに溶解し、p-アニシジン (2.18
g, 17.7 mmol)のトルエン (26 ml)溶液に加え、１時間
加熱還流した。反応液を室温に戻し、析出物を濾取し、
CHCl₃-MeOH-Et₂O から再結晶し、標記化合物 (717 mg,
2.62 mmol)を得た。

【００２６】m.p. 234 - 244 ℃ (白色針状晶) EI-MS m/z: 274 (M⁺), 218, 162, 57 IR (KBr,cm^-1) : 3400, 3050, 2970, 1783, 1658, 161
3, 1580, 1535, 1468,1208¹ H NMR (d₄-MeOH): 1.49 (9H, s), 3.77 (3H, s) 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz),7.39 (2H, d, J=9.0 Hz)¹³ C NMR (d₄-MeOH):31.5, 55.2, 56.7, 116.4, 122.0,
134.0, 158.7, 166.9, 171.3, 182.9,171.3, 182.9, 18
3.8 。

【００２７】(実施例２)1-t-ブチルアミノ-2-(4-メチルフェニルアミノ) シクロ
ブテン-3,4- ジオン (Ｅ２) p-アニシジンの代わりにp-トルイジンを使用し、実施例
１の方法に準じて合成を行った。得られた粗結晶をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃-MeOH=15:1) で
分離精製し、標記化合物 (1.32 g, 5.12 mmol)を得た。

【００２８】m.p. 135 - 137 ℃ (白色粉末) EI-MS m/z: 258 (M⁺), 202, 146, 57 IR (KBr,cm^-1) : 3450, 3030, 2980, 2920, 1792, 167
3, 1615, 1517, 1530,1455, 1370, 1208¹ H NMR (d₄-MeOH-CDCl₃): 1.51 (9H, s),2.30 (3H, s),
7.12 (2H, d, J=8.0 Hz) 7.34 (2H, d, J=8.0 Hz)¹³ C NMR (d₄-MeOH-CDCl₃):19.6, 29.4, 52.7, 117.8, 1
29.2, 132.7, 135.4, 164.1, 168.7, 180.2,181.4 (実施例３)1-t-ブチルアミノ-2-(4-クロロフェニルアミノ) シクロ
ブテン-3,4- ジオン (Ｅ３) p-アニシジンの代わりに4-クロロアニリンを用い、実施
例１の方法に準じて合成を行い、標記化合物 (1.13ｇ,
4.10 mmol)を得た。

【００２９】m.p. 296 - 299 ℃ (白色粉末) EI-MS m/z: 278 (M⁺), 222, 166, 57 IR (KBr,cm^-1): 3450, 3100, 2980, 2930, 1793, 1672,
1608, 1572, 1536,1450, 1370, 1208¹ H NMR (d₄-MeOH-CDCl₃): 1.51 (9H, s),7.29 (2H, dt,
J=9.0, 2.0 Hz),7.46 (2H, dt, J=9.0, 2.0 Hz)。

【００３０】(実施例４)1-t-ブチルアミノ-2-(2-ピリジルアミノ) シクロブテン
-3,4- ジオン (Ｅ４) 1,2-ジブトキシシクロブテン-3,4- ジオン (アルドリッ
チ社製) (4.0g, 17.7mmol) のピリジン (20 ml)溶液に2
-アミノピリジン (3.33ｇ,35.4 mmol) を加え、室温で3
0分間攪拌した。続いて反応後にt-ブチルアミン (1.86m
l, 17.7 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、エー
テルを加えて析出物を濾取した。析出物のうちクロロホ
ルム不溶部を濾去し、標記化合物 (634 mg, 2.59 mmol)
を得た。

【００３１】m.p. 290 - 294 ℃ (淡黄色粉末) EI-MS m/z: 246 (M⁺), 190, 133 IR (KBr,cm^-1): 3450, 3020, 2920, 1795, 1688, 1614,
1568, 1487, 1370,1220¹ H NMR (CDCl₃): 1.56 (9H, s),6.95 (1H, ddd, J=7.0,
5.0, 1.0 Hz),7.69 (1H, d, J=8.0 Hz),7.95 (1H, dd
d, J=8.0, 7.0, 2.0 Hz),8.09 (1H, dd, J=5.0, 2.0 H
z),10.02 (1H, brs), 10.37 (1H, brs)¹³ C NMR (CDCl₃):30.9, 53.1, 113.5, 118.1, 139.8, 1
46.1, 152.1, 163.1, 171.6 。

【００３２】(実施例５)1-t-ブチルアミノ-2-(4-ピリジルアミノ) シクロブテン
-3,4- ジオン (Ｅ５) 2-アミノピリジンの代わりに4-アミノピリジンを用い
て、実施例４の方法に準じて合成を行った後、得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃
-MeOH=10:1) で精製し、標記化合物 (1.80 g, 7.35 mmo
l)を得た。

【００３３】m.p. 286-294 ℃ EI-MS m/z: 245 (M⁺), 189, 133 IR (KBr,cm^-1): 3460, 3090, 2972, 1792, 1690, 1618,
1573, 1524, 1475,1439, 1371, 1215¹ H NMR (CDCl₃): 1.46 (9H, s),7.43 (2H, d, J=6.5 H
z) 8.37 (2H, d, J=6.5 Hz)¹³ C NMR (d₄-MeOH): 30.3, 54.6, 113.3, 146.2, 150.
1, 163.1, 172.0,181.3, 182.3 。

【００３４】(実施例６)1-t-ブチルアミノ-2-(4-ニトロフェニルアミノ) シクロ
ブテン-3,4- ジオン (Ｅ６) 2-アミノピリジンの代わりにp-ニトロアニリンを用い
て、実施例４の方法に準じて合成を行った後、得られた
粗生成物をクロロホルム−メタノールに懸濁させて濾取
し、標記化合物 (3.73 g, 12.9 mmol)を得た。

【００３５】m.p. 283 - 285 ℃ (黄褐色粉末) EI-MS m/z: 289 (M⁺), 233, 177, 57 IR (KBr,cm^-1): 3450, 2920, 1792, 1668, 1623, 1593,
1551, 15112, 1435,1333, 1286。

【００３６】(実施例７)1-t-ブチルアミノ-2-(4-シアノフェニルアミノ) シクロ
ブテン-3,4- ジオン (Ｅ７) 2-アミピリジンの代わりにp-アミノベンゾニトリルを用
いて、実施例４の方法に準じて合成を行った後、メタノ
ールを加えて析出物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した
後、エーテル−クロロホルムを加えて濾取し、標記化合
物 (2.90 g, 10.8 mmol)を得た。

【００３７】m.p. 282 - 288 ℃ (黄色針状晶) EI-MS m/z: 269 (M⁺), 213, 157, 57 IR (KBr,cm^-1): 3450, 3100, 2983, 2240, 1790, 1685,
1607, 1578, 1529,1475, 1442, 1417, 1218¹ H NMR (d₄-MeOH): 1.50 (9H, s), 7.67 (4H, s)¹³ C NMR (d₄-MeOH): 31.4, 55.5, 107.4, 120.3, 120.
7, 135.6, 145.3,165.7, 172.6, 182.6, 185.2 。

【００３８】(実施例８)1-t-ブチルアミノ-2-(N-ピペリジルアミノ) シクロブテ
ン-3,4- ジオン (Ｅ８) 2-アミノピリジンの代わりに1-アミノピペリジンを用
い、実施例４の方法に準じて合成を行った後、エーテル
を加えて析出物を濾取し、標記化合物 (4.08 g,16.3 mm
ol)を得た。

【００３９】m.p. 211 - 215 ℃ (白色粉末) EI-MS m/z: 251 (M⁺), 57 IR (KBr,cm^-1): 3450, 3050, 2943, 1793, 1672, 1596,
1535, 1479, 1445,1409, 1223¹ H NMR (CDCl₃): 1.46 (9H, s), 1.6 (6H, brs) 2.7 (2H, brs), 3.1 (2H, brs) 6.97 (1H, s), 8.69 (1H, s)¹³ C NMR (CDCl₃): 22.7, 25.7, 30.7, 52.8, 57.5, 16
5.3, 169.2, 179.3,181.3。

【００４０】(実施例９)1-t-ブチルアミノ-2-(8-キノリルアミノ) シクロブテン
-3,4- ジオン (Ｅ９) 2-アミノピリジンの代わりに8-アミノキノリンを用い
て、実施例４の方法に準じて合成を行った後、エーテル
を加えて析出物を濾取し、再結晶を行い、標記化合物
(3.11 g, 10.5 mmol)を得た。

【００４１】m.p. 264 - 266 ℃ (淡黄色粉末) EI-MS m/z: 295 (M⁺), 183, 144, 112 IR (KBr,cm^-1): 3490, 3310, 1790, 1678, 1578, 1526,
1431¹ H NMR (CDCl₃): 1.56 (9H, s),6.49 (1H, s),7.42 (1
H, dd, J=4.0, 8.0 Hz) 7.42 (1H, dd, J=1.0, 7.5 Hz) 7.51 (1H, t, J=7.5 Hz) 8.12 (1H, dd, J=8.0, 1.5 Hz) 8.37 (1H, dd, J=7.5, 1.0 Hz) 8.73 (1H, dd, J=4.0, 1.5 Hz) 9.34 (1H, brs)¹³ C NMR (CDCl₃): 30.5, 54.0, 115.8, 121.2, 121.5,
127.3, 128.1, 134.1,136.4, 137.8, 147.9, 161.9, 17
0.0, 181.3, 183.2。

【００４２】(実施例１０)1-t-ブチルアミノ-2-(3-キノリルアミノ) シクロブテン
-3,4- ジオン (Ｅ１０) 2-アミノピリジンの代わりに3-アミノキノリンを用い
て、実施例４の方法に準じて合成を行った後、反応液を
濃縮しエーテルを加えて析出物を濾取した。析出物のう
ちクロロホルム−メタノール不溶部を濾去し、エーテル
を加えて結晶化し、標記化合物 (3.23 g, 10.9 mmol)を
得た。

【００４３】m.p. 257 - 263 ℃ (淡黄色) EI-MS m/z: 295 (M⁺), 183, 57 IR (KBr,cm^-1): 3450, 3270, 3050, 2972, 1790, 1676,
1595, 1541, 1496,1473, 1446, 1213¹ H NMR (CDCl₃-d₄-MeOH): 1.55 (9H, s),7.5 - 7.7 (2
H, m),7.88 (1H, d, J=7.5 Hz) 7.98 (1H, d, J=7.5 Hz) 8.67 (1H, d, J=2.5 Hz) 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz)¹³ C NMR (CDCl₃-d₄-MeOH): 30.6, 54.2, 123.0, 128.3,
128.4, 128.5,129.0, 129.2, 133.5, 143.1, 144.4, 1
64.6,170.9, 181.5, 183.4。

【００４４】(実施例１１)1,2-ジt-ブチルアミノシクロブテン-3,4- ジオン (Ｅ１
１) 1,2-ジブトキシシクロブテン-3,4- ジオン (アルドリッ
チ社製) (4.0 g, 17.7mmol)のピリジン (16 ml)溶液にt
-ブチルアミン (4.0 ml, 38.1 mmol)を加え、室温で１
時間攪拌した後、析出物を濾取し、標記化合物 (1.96
g, 8.75 mmol)を得た。

【００４５】m.p. 282 - 287 ℃ (白色粉末) EI-MS m/z: 224 (M⁺), 112 IR (KBr,cm^-1): 3460, 3250, 2972, 1785, 1661, 1580,
1518, 1470, 1211¹ H NMR (d₄-MeOH): 1.46 (9H, s),¹³ C NMR (d₄-MeOH): 30.6, 53.3, 169.1, 181.5 。

【００４６】(実施例１２)1-t-ブチルアミノ-2-(1H-1,2,4−トリアゾール-3−イル
−アミノ) シクロブテン−3,4-ジオン (Ｅ１２) 2-アミノピリジンの代わりに3-アミノ-1H-1,2,4-トリア
ゾールを用い、反応溶媒としてピリジン−ＤＭＦ (１：
１) を用いて実施例４の方法に準じて合成を行った。エ
ーテルを加えて析出物を濾取し、さらに析出物をクロロ
ホルム−メタノールに懸濁させて濾取し、標記化合物
(2.57 g, 10.9 mmol)を得た。

【００４７】m.p. 308 - 312 ℃ (淡黄色粉末) EI-MS m/z: 235 (M⁺), 123 IR (KBr,cm^-1): 3450, 3220, 2968, 2933, 1798, 1681,
1585, 1483, 1433,¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.77 (9H, s), 8.5 (1H, brs),9.40
(1H, s), 11.2 (1H, brs),13.9 (1H, brs),¹³ C NMR (d₆-DMSO): 30.3, 52.5, 143.7, 162.4, 164.
1, 169.3, 181.0,184.2。

【００４８】(実施例１３)1-t-ブチルアミノ-2-(3-ピラゾーリルアミノ) シクロブ
テン−3,4-ジオン (Ｅ１３) 2-アミノピリジンの代わりに3-アミノピラゾールを用
い、反応溶媒としてピリジン−メタノール (１：１) を
用いて実施例４の方法に準じて合成を行った。析出物を
濾去した後、エーテルを加え濾取し、クロロホルム−メ
タノール−エーテルから再結晶し、標記化合物 (3.31
g, 14.1 mmol)を得た。

【００４９】m.p. 269 - 273 ℃ (淡黄緑色粉末) EI-MS m/z: 234 (M⁺), 122, 57 IR (KBr,cm^-1): 3440, 3270, 2978, 1698, 1678, 1595,
1533, 1497, 1438¹ H NMR (d₄-MeOH): 1.52 (9H, s), 6.0 (1H, brs),7.48
(1H, d, J=2.5 Hz)¹³ C NMR (d₄-MeOH): 30.8, 53.7, 94.7, 130.9, 148.9,
164.8, 170.3,182.5, 182.9 。

【００５０】(実施例１４)1-t-ブチルアミノ-2-(3-ピリジルアミノ) シクロブテン
−3,4-ジオン (Ｅ１４) 2-アミノピリジンの代わりに3-アミノピリジンを用い、
実施例４の方法に準じて合成を行い、標記化合物 (2.76
g, 1.13 mmol)を得た。 m.p. 246 - 253 ℃ EI-MS m/z: 245 (M⁺), 189, 133¹ H NMR (d₄-MeOH): 1.53 (9H, s) 7.40 (1H, ddd, J=8.0, 5.0, 0.6 Hz) 8.2 - 8.25 (2H, m) 8.51 (1H, d-like, J=2.5 Hz) 。

【００５１】(実施例１５)1-t-ブチルアミノ-2-(3-ピラジルアミノ) シクロブテン
−3,4-ジオン (Ｅ１５) 2-アミノピリジンの代わりに3-アミノピラジンを用い、
反応溶媒としてピリジン−ＤＭＦ (１：１) を用いて実
施例４の方法に準じて合成を行った。反応後にエーテル
を加えて濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(CHCl₃-MeOH=20:1) で分離精製し、標記化合物 (430 m
g, 1.75 mmol)を得た。

【００５２】m.p. 288 - 290 ℃ (淡黄色粉末) EI-MS m/z: 246 (M⁺), 134 IR (KBr,cm^-1): 3460, 3012, 2920, 1798, 1695, 1604,
1589, 1514, 1481,1451¹ H NMR (d₄-MeOH): 1.55 (9H, s) 8.15 (1H, d, J=2.5 Hz),8.21 (1H, d, J=2.5 Hz),8.53
(1H, s)¹³ C NMR (d₄-MeOH): 30.8, 53.9, 136.3, 138.1, 141.
2, 149.1, 163.0,171.7, 182.8, 184.6。

【００５３】(実施例１６)1-t-ブチルアミノ-2-(2-チアゾーリルアミノ) シクロブ
テン−3,4-ジオン (Ｅ１６) 2-アミノピリジンの代わりに2-アミノチアゾールを用
い、実施例４の方法に準じて合成を行い、反応液にエー
テルを加えて濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(CHCl₃-MeOH=20:1) で分離精製し、標記化合物 (78
0 mg, 3.11 mmol)を得た。

【００５４】m.p. 255 - 262 ℃ (淡黄色粉末) EI-MS m/z: 251 (M⁺), 139 IR (KBr,cm^-1): 3470, 3215, 3112, 3095, 2964, 1792,
1693, 1580, 1504¹ H NMR (d₄-MeOH): 1.53 (9H, s) 6.98 (1H, d, J=3.5 Hz),7.28 (1H, d, J=3.5 Hz),8.53
(1H, s)¹³ C NMR (d₄-MeOH): 30.8, 54.0, 113.5, 138.5, 162.
5, 162.8, 171.7,182.1, 184.6 。

【００５５】(実施例１７)１-(1,2,2-トリメチルプロピルアミノ)-2-(4-メチルフ
ェニルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ１７) 1,2-ジブトキシシクロブアテン-3,4- ジオン (アルドリ
ッチ社製) (2.00 g, 8.85 mmol) のピリジン (３ml) 溶
液にトルイジン (948 mg, 8.85 mmol)を加え、室温で一
晩攪拌した後、2-アミン-3,3- ジメチルブタン (0.90
g, 8.85 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応液
にエーテルを加え、析出物を濾取、エーテルで洗浄し、
標記化合物 (1.96 g, 6.87 mmol)を得た。

【００５６】m.p. 245 - 249.5 ℃ FAB-MS m/z: 287 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3450, 3192, 2964, 1791, 1662, 1573,
1537, 1460¹ H NMR (CDCl₃-d₄-MeOH): 0.93 (9H, s) 1.24 (3H, d, J=7.0 Hz) 2.32 (3H, s) 4.13 (1H, q, J=7.0 Hz) 7.14 (2H, d, J=8.0 Hz) 7.33 (2H, d, J=8.0 Hz) 実施例１７に準じた方法により、以下の化合物E18-E24
を合成した。

【００５７】(実施例１８)１-(1,2,2-トリメチルプロピルアミノ)-2-(4-クロロフ
ェニルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ１８)
(収量 2.16 g, 7.04 mmol) m.p. 282 - 286 ℃ FAB-MS m/z: 307 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3188, 3026, 2968, 1796, 1666, 1599,
1573, 1537, 1452¹ H NMR (CDCl₃-d₄-MeOH): 0.99 (9H, s) 1.26 (3H, d, J=6.5 Hz) 4.13 (1H, q, J=6.5 Hz) 7.29 (2H, dt, J=9.0, 2.5 Hz) 7.45 (2H, dt, J=9.0, 2.5 Hz) (実施例１９)１-(1,2,2-トリメチルプロピルアミノ)-2-(4-シアノフ
ェニルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ１９)
(収量 1.64 g, 5.52 mmol) m.p. 238 - 241 ℃ FAB-MS m/z: 298 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3200, 2968, 2226, 1796, 1674, 1583,
1531, 1459, 1417¹ H NMR (CDCl₃-d₄-MeOH): 0.99 (9H, s) 1.26 (3H, d, J=7.0 Hz) 4.12 (1H, q, J=7.0 Hz) 7.67 (4H, s) (実施例２０)１-(1,2,2-トリメチルプロピルアミノ)-2-(N-ピペリジ
ルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ２０)
(収量 1.53 g, 5.49 mmol) m.p. 192 - 202 ℃ FAB-MS m/z: 280 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3310, 3175, 2943, 1799, 1666, 1591,
1544, 1477, 1458 1413¹ H NMR (CDCl₃): 0.96 (9H, s) 1.23 (3H, d, J=7.0 Hz) 1.4-1.8 (6H, br.s.) 2.7-3.0 (4H, br.s.) 4.01 (1H, qd, J=7.0, 10.0 Hz) 6.36 (1H, d, J=10.0 Hz) 8.81 (1H, s) 13C NMR (CDCl₃): 17.3, 22.7, 25.8, 26.0, 34.7, 57.
5, 58.6, 164.8,168.9, 180.2, 181.1 (実施例２１)1-｛(±)-exo-2-ノルボラニルアミノ｝-2-(N-ピペリジ
ルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ２１)
(収量 1.29 g, 4.46 mmol) m.p. 234 - 239 ℃ FAB-MS m/z: 290 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3182, 3128, 2950, 2870, 1796, 1651,
1568¹ H NMR (CDCl₃-d₄ MeOH): 1.1-1.8 (13H, m) 1.95 (1H, dd-like) 2.33 (2H, d-like) 2.8 (4H, br.s) 3.36 (1H, d-like) 3.98 (1H, d-like) (実施例２２)1-｛(±)-exo-2-ノルボラニルアミノ｝-2-(4-メチルフ
ェニルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ２２)
(収量 2.50 g, 8.45 mmol) m.p. 258 - 264 ℃ FAB-MS m/z: 297 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3193, 2953, 1794, 1651, 1606, 1564,
1535, 1450¹ H NMR (CDCl₃-d₄-MeOH): 1.1-1.7 (7H, m) 1.93 (1H, dd, J=12.0, 8.0 Hz) 2.3-2.5 (2H, m) 4.07 (1H, br.d) 7.13 (2H, d, J=8.0 Hz) 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz) (実施例２３)1-｛(±)-exo-2-ノルボラニルアミノ｝-2-(4-クロロフ
ェニルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ２３)
(収量 2.65 g, 8.37 mmol) m.p. 281 - 285 ℃ EI-MS m/z: 316, 318 (M⁺), IR (KBr,cm^-1): 3203, 3159, 2958, 1792, 1662, 1601,
1566, 1535, 1437,1452¹ H NMR (CDCl₃-d₄-MeOH): 1.1-1.7 (7H, m) 1.94 (1H, ddd, J=2.0, 8.0, 13 Hz) 2.3-2.4 (2H, m) 4.07 (1H, dd-like) 7.29 (2H, d, J=8.5 Hz) 7.42 (2H, d, J=8.5 Hz) (実施例２４)1-｛(±)-exo-2-ノルボラニルアミノ｝-2-(4-シアノフ
ェニルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ２４)
(収量 1.49 g, 4.85 mmol) m.p. 291 - 295 ℃ FAB-MS m/z: 308 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3210, 2954, 2210, 1794, 1657, 1603,
1564, 1531, 1441¹ H NMR (CDCl₃-d₄-MeOH): 1.1-2.0 (8H, m) 2.3-2.4 (2H, m) 3.94 (1H, m) 7.59 (2H, d, J=8.5 Hz) 7.78 (2H, d, J=8.5 Hz) (実施例２５)1-｛(±)-end-2-ノルボラニルアミノ｝-2-(N-ピペリジ
ルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ２５) 1,2-ジブトキシシクロブテン-3,4- ジオン (アルドリッ
チ社製) (2.00 g, 8.85 mmol) のメタノール (４ml) 溶
液に (±)-end-2-アミノノルボナン塩酸塩 (1.31 g, 8.
85 mmol)および28％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液 (1.88 ml)を加え、室温で一晩攪拌した後、1-アミ
ノピペリジン(0.96 ml, 8.85 mmol)を加え、室温で４時
間攪拌した。反応液にエーテルを加え、析出物を濾取、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(CHCl₃-MeOH=20:1) で分離精製し、標記化合物 (672
mg, 2.33 mmol)を得た。

【００５８】m.p. 209 - 214 ℃ FAB-MS m/z: 290 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3186, 2948, 2869, 1798, 1653, 1570,
1479, 1442¹ H NMR (CDCl₃): 0.82 (1H, dt-like) 1.1-1.7 (12H, m) 2.2-2.3 (2H, m) 2.49 (1H, br.s.) 2.8-3.0 (4H, br.s.) 4.45 (1H, m) 6.47 (1H, d, J=9.0 Hz) 8.53 (1H, s) (実施例２６)1-｛(±)-end-2-ノルボラニルアミノ｝-2-(4-メチルフ
ェニルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ２６) 1,2-ジブトキシシクロブアテン-3,4- ジオン (アルドリ
ッチ社製) (2.00 g, 8.85 mmol) のピリジン (３ml) 溶
液にトルイジン (948mg, 8.85 mmol) を加え、室温で一
晩攪拌した後、28％ナトリウムメトキシド−メタノール
溶液(1.88 ml)で処理した (±)-end-2 アミノノルボナ
ン塩酸塩 (1.31ｇ, 8.85 mmol)のメタノール溶液 (３m
l) を加え、室温で４時間攪拌した。反応液にエーテル
を加え、析出物を濾取、エーテルで洗浄し、標記化合物
(2.60 mg, 8.78 mmol) を得た。

【００５９】m.p. 239 - 242 ℃ FAB-MS m/z: 297 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3550, 3190, 1794, 1654, 1608, 1562,
1539, 1440¹ H NMR (CDCl₃): 0.97 (1H, dt-like) 1.2-1.8 (12H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 2.32 (3H, s) 2.48 (1H, br.s.) 4.45 (1H, m) 7.14 (1H, d, J=8.0 Hz) 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz) 実施例２６に準じた方法により以下の化合物 E27〜E36
を合成した。

【００６０】(実施例２７)1-｛(±)-end-2-ノルボラニルアミノ｝-2-(4-クロロフ
ェニルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ２７)
(収量 2.80 ｇ, 8.85 mmol) m.p. 274 - 280 ℃ FAB-MS m/z: 317 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3450, 3203, 2957, 1793, 1664, 1606,
1564, 1537, 1454¹ H NMR (CDCl₃): 0.93 (1H, dt-like) 1.2-1.8 (6H, m) 2.1-2.3 (2H, m) 2.48 (1H, br.s.) 4.48 (1H, m) 7.28 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz) 7.43 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz) (実施例２８)1-｛(±)-end-2-ノルボラニルアミノ｝-2-(4-シアノフ
ェニルアミノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ２８)
(収量 1.83 ｇ, 5.96 mmol) m.p. 233 - 244 ℃ EI-MS m/z: 307 (M)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3450, 3205, 2957, 1796, 1670, 1602,
1570, 1535, 1448¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.03 (1H, dt-like) 1.15-1.6 (5H, m) 1.8-2.3 (3H, m) 2.32 (3H, s) 2.48 (1H, br.s.) 4.35 (1H, m) 7.75 (2H, s) (実施例２９)1-｛1-アダマンタンアミノ｝-2-(4-シアノフェニルアミ
ノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ２９) (収量 2.19
ｇ, 6.31 mmol) m.p. 304 - 308 ℃ EI-ME m/z: 347 (M⁺), IR (KBr,cm^-1): 3450, 3250, 2908, 2224, 1790, 1682,
1605, 1568, 1529,1450¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.62 (6H,s) 2.00 (6H,s) 2.05 (3H,s) 7.78 (4H,s) 13C NMR (d₆-DMSO): 28.8, 35.2, 42.4, 53.0, 103.4,
117.8, 119.2, 133.5,143.7, 163.7, 170.1, 179.3, 18
2.8 (実施例３０)1-｛1-アダマンタンアミノ｝-2-(4-メチルフェニルアミ
ノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ３０) (収量 2.14
ｇ, 6.37 mmol) m.p. 320 - 323 ℃ FAB-MS m/z: 337 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3500, 3248, 2908, 1788, 1672, 1614,
1572, 1528, 1466¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.64 (6H,s) 2.00 (6H,s) 2.09 (3H,s) 2.25 (3H,s) 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz) 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz) 13C NMR (d₄-MeOH): 20.2, 28.9, 53.2, 42.4, 52.6, 1
17.8, 129.4, 131.3,136.9, 164.5, 169.0, 179.6, 18
1.7 (実施例３１)1-｛1-アダマンタンアミノ｝-2-(4-クロロフェニルアミ
ノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ３１) (収量 2.97
ｇ, 8.34 mmol) m.p. 305 - 310 ℃ FAB-MS m/z: 357, 359 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3450, 3250, 2908, 1790, 1678, 1612,
1570, 1530, 1450¹ H NMR (CDCl₃): 1.64 (6H,s) 1.99 (6H,s) 2.50 (3H,s) 7.37 (2H, d, J=8.5 Hz) 7.62 (2H, d, J=8.5 Hz) (実施例３２)1-｛1-アダマンタンアミノ｝-2-(N-ピペリジルアミノ)
シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ３２) (収量 1.67 ｇ,
5.09 mmol) m.p. 236 - 239 ℃ FAB-MS m/z: 330 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3450, 2910, 1794, 1593, 1539, 1477,
1443, 1409¹ H NMR (CDCl₃): 1.5-1.8 (6H, brs) 1.63 (3H, s) 2.00 (6H, s) 2.15 (3H, s) 2.5-3.3 (4H, brs) (実施例３３)1-｛2-アダマンタンアミノ｝-2-(4-メチルフェニルアミ
ノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ３３) (収量 2.19
ｇ, 6.52 mmol) m.p. 259 - 275 ℃ FAB-MS m/z: 337 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3500, 3271, 2900, 1791, 1672, 1612,
1574, 1529, 1466¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.5-2.0 (12H, m) 2.23 (2H, m) 2.25 (3H, s) 4.24 (1H, m) 7.12 (2H, d, J=8.0 Hz) 7.46 (2H, d, J=8.0 Hz) 13C NMR (d₆-DMSO): 20.2, 26.3, 26.7, 30.2 ×2, 33.
0×2, 36.5×2,36.9, 58.0, 117.8, 129.4, 131.2, 13
7.0, 163.9,168.5, 180.0, 183.2 (実施例３４)1-｛2-アダマンタンアミノ｝-2-(4-クロロフェニルアミ
ノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ３４) (収量 2.98
ｇ, 8.37 mmol) m.p. 266 - 269 ℃ FAB-MS m/z: 357, 359 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3450, 3273, 2914, 1794, 1674, 1610,
1571, 1535, 1466¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.5-2.2 (14H, m) 4.23 (1H, m) 7.37 (2H, d, J=9.0 Hz) 7.41 (2H, d, J=9.0 Hz) 8.66 (1H, d-like) 10.85 (1H, s) (実施例３５)1-｛2-アダマンタンアミノ｝-2-(4-シアノフェニルアミ
ノ) シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ３５) (収量 730
mg, 2.10 mmol) m.p. 285 - 288 ℃ FAB-MS m/z: 348 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3500, 2907, 2224, 1794, 1686, 1607,
1581, 1535, 1443 1419¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.5-2.1 (14H, m) 4.22 (1H, m) 7.67 (2H, d, J=8.5 Hz) 7.79 (2H, d, J=8.5 Hz) 8.39 (1H, d-like) 10.58 (1H, brs) (実施例３６)1-｛2-アダマンタンアミノ｝-2-(N-ピペリジルアミノ)
シクロブテン-3,4-ジオン (Ｅ３６) (収量 1.90 ｇ,
5.78 mmol) m.p. 218 - 225 ℃ FAB-MS m/z: 330 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3500, 3352, 3169, 2906, 1801, 1678,
1604, 1537, 1444¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.3-2.0 (20H, m) 2.79 (4H, brs) 4.11 (1H, d-like) 6.8 (1H, br.s) 9.4 (1H, br.s) 実施例１７に準じた方法により以下の化合物 E37〜E39
を合成した。

【００６１】(実施例３７)1-t-ブチルアミノ-2-(4-t-ブチルフェニルアミノ) シク
ロブテン-3,4-ジオン(Ｅ３７) (収量 2.41 ｇ, 8.03
mmol) m.p. 305 - 309 ℃ FAB-MS m/z: 301 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3280, 2963, 1786, 1661, 1609, 1570,
1529, 1452¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.27 (9H, s) 1.43 (9H, s) 7.38 (4H, s) (実施例３８)1-t-ブチルアミノ-2-(4-アセトフェニルアミノ) シクロ
ブテン-3,4-ジオン (Ｅ３８) (収量 2.29 ｇ, 8.01
mmol) m.p. 284 - 288 ℃ FAB-MS m/z: 287 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3500, 3360, 2982, 1786, 1693, 1653,
1607, 1572, 1528 1443¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.44 (9H, s) 2.53 (3H, s) 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz) 7.96 (2H, d, J=8.0 Hz) (実施例３９)1-t-ブチルアミノ-2-(4-クロロベンジルアミノ) シクロ
ブテン-3,4-ジオン (Ｅ３９) (収量 1.76 ｇ, 6.81
mmol) m.p. 302 - 307 ℃ FAB-MS m/z: 293, 295 (M+H)⁺, IR (KBr,cm^-1): 3238, 2980, 1794, 1657, 1566, 1470¹ H NMR (d₆-DMSO): 1.36 (8H,s) 4.72 (2H, d, J=5.5 Hz) 7.37 (2H, d, J=8.5 Hz) 7.46 (2H, d, J=8.5 Hz) 7.55 (1H, br.s) 7.78 (1H, t-like) 薬理試験１. 抗高血圧活性収縮期圧が 180〜220 mmHgの非麻酔自然発症高血圧ラッ
ト２匹を用いた。温度コントロール環境下 (32±１℃)
で、被験物質を経口投与し、１、２および４時間後の血
圧を間接法により測定した。血圧の変動値を％で表し、
結果を表１に示す。なお、本評価法は、Yen. T.T., et
al., Life Sciences, 22, 359 - 362, 1978 に記載の方
法によった。

【００６２】

【表１】

【００６３】上記表１より、本発明化合物が抗高血圧活
性を有することが明らかである。なお、表中のニフェジ
ピン（Nifedipine) は高血圧症に使用される代表的な薬
剤であり、これと比較して本発明化合物はほぼ同等の活
性を示している。

【００６４】２．気管支拡張活性ジグザクにカットしたモルモットの気管を37℃の生理食
塩水中に置き、静止張力を 0.5ｇにセットすることによ
り、自然発症緊張のモデルとした。被験物質による気管
の緊張の阻害率を 0.3μg/mlのエピネフィリンによる最
大弛緩に対する割合(%) で示した。結果を表２に示す。
なお、本評価法はLuduena, F.P., et al., Arch. Int.
Pharmacodyn., 111, 392-400 (1957) に記載の方法によ
った。

【００６５】

【表２】

【００６６】上記表２により明らかなように、本発明化
合物は気管支拡張作用を有し、同作用を有する代表的な
薬剤であるアムリノン (Amrinone) に比較しても同等か
あるいはより強い活性を示している。

【００６７】３. モツモット摘出気管支における抗ヒス
タミン作用雄性 Hartley系モルモット (体重 500〜600g) をエーテ
ル麻酔し放血致死後、直ちに気管支を摘出し、標本を作
成した。標本は20mlのTyrode液を充したマグヌス管中
(32℃、95％O₂、５％CO₂)に初期負荷１ｇで懸垂した。
この標本の薬物投与による発生張力を張力トランスデュ
サーを介して等尺性に測定した。標本懸垂後30〜60分以
上経過し標本が安定したところで、ヒスタミン10−５に
よる収縮に対する試験化合物の影響を観察した。これよ
り被験化合物の影響を観察した。これより試験化合物の
容量作用関係を検討しその50％抑制濃度 (IC50値) を求
めた。結果を表３に示す。

【００６８】なお、対照化合物としてレマカリムについ
てもIC50を求めたところ、3.9 μＭの値を示した。

【００６９】

【表３】

【００７０】

【発明の効果】本発明によれば、新規な１，２−ジアミ
ノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体を提供できる。
この化合物およびその塩は優れた気管支拡張作用および
降圧作用を示す。従って、本発明の化合物およびその塩
は、喘息、高血圧症、心不全、狭心症の治療薬および予
防薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明実施例で合成された化合物の構造を示す
図である。

【図２】本発明実施例で合成された化合物の構造を示す
図である。

【図３】本発明実施例で合成された化合物の構造を示す
図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/415 9360−4Ｃ 31/425 9360−4Ｃ 31/47 9360−4Ｃ 31/505 9360−4ＣＣ０７Ｄ 213/74 215/38 231/38 241/20 8615−4Ｃ 249/14 277/42 295/12 Ｚ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ₁は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ₂は低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘ
テロアリール基、ヘテロアラルキル基、または脂環状ア
ミノ基を示し、前記アリール基、アラルキル基、ヘテロ
アリール基およびヘテロアラルキル基のアリール部分に
は１または２個以上のハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、アシル基、ニトロ基、シアノ基もし
くはアミノ基が置換していてもよく、Ｒ₃は水素原子ま
たは炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｒ₄は炭素数１
〜８のアルキル基またはビシクロ環状のアルキル基を示
す）で表される１，２−ジアミノシクロブテン−３，４
−ジオン誘導体およびその医薬的に許容しうる酸付加
塩。
【請求項２】請求項１記載の化合物またはその酸付加
塩を有効成分として含有する抗喘息薬、高血圧症治療
薬、心不全症治療薬または狭心症治療薬。