JP2002528541A - Ｔｎｆおよびｐｄｅ−ｉｖ阻害活性を有する複素環式化合物のｎ−オキシド - Google Patents

Ｔｎｆおよびｐｄｅ−ｉｖ阻害活性を有する複素環式化合物のｎ−オキシド

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ヘーゼル・ジョーン・ダイク
ジョン・ゲイリー・モンタナ
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Darwin Discovery Ltd
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Abstract

(57)【要約】 式(ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ1はＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2またはＣＦ3であり、；Ｒ2はＣＨ3またはＣＦ3であり；Ｒ3はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＨ3であり、；およびＲ4はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＨ3である）で示されるＮ−オキシドおよび、その医薬上許容される塩は、例えば炎症性疾患の治療のための治療薬として有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規な複素環式化合物およびその製造および、医薬としてのその使
用に関する。
【０００２】 (発明の背景) ＥＰ-Ａ-０４９８７２２は、アンジオテンシンＡ2およびエンドセリンインヒ
ビターとしてのキノリン誘導体を開示する。 ホスホジエステラーゼおよびまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)の活性様式および、
それらのインヒビターの治療的有用性が、ＷＯ-Ａ-９７４４０３６およびＵＳ-
Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ.５８０４５８８に開示されており、その内容はこの中に引
用により組み込まれている。これらの公開物は特に、そのような阻害活性を有す
るキノリンカルボキサミドを開示する。
【０００３】 (発明の概要) 本発明は、特に細胞活性に介在するタンパク質が関係する疾患状態を、例えば
ＴＮＦおよび／またはＰＤＥ ＩＶを阻害することにより治療するための、治療
的有効性を有する新規な化合物を提供する。本発明によると、化合物は式(ｉ)
【化２】 (式中、Ｒ1はＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2またはＣＦ3であり；Ｒ2はＣＨ3またはＣ
Ｆ3であり；Ｒ3はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＨ3であり；および、Ｒ4はＨ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＨ3である)で示される化合物またはその医薬上許
容される塩である。
【０００４】 要約すると、本発明の化合物は、いくつかはＷＯ-Ａ-９７４４０３６に具体的
に開示されている対応する遊離塩基の、Ｎ−オキシドである。該新規化合物は溶
解性に優れ、代謝安定度が高く、および薬物動力学的側面が改善されている。特
に実施例８の化合物が好ましい。
【０００５】 本発明は、ＰＤＥ ＩＶの酵素活性または触媒活性の介在または阻害を必要と
する哺乳類において、ＰＤＥ ＩＶの酵素活性または触媒活性を介在または阻害
するための、および、ＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳類においてＴＮＦの
産生を阻害するための、該哺乳類に有効量の式(ｉ)の化合物またはその医薬上許
容される塩を投与することを含む方法も提供する。
【０００６】 (図の簡単な開示） 添付の図は、ラットの経口投与に続く、既知化合物と比較した本発明の化合物
のｐＫデータを示すグラフである。
【０００７】 (発明の開示) 塩基性基を含む式(ｉ)の化合物のいくらかは、酸付加塩を形成する。適当な酸
付加塩には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩
のような医薬上許容される無機塩および、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、ク
エン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタン硫酸塩(methane
sulphate)、α‐ケトグルタル酸塩、α‐グリセロリン酸塩およびグルコース-１
-リン酸塩のような医薬上許容される有機酸付加塩が含まれる。式(ｉ)の化合物
の医薬上許容される塩は、常套法を用いて調製する。
【０００８】 本発明の化合物は、対応する遊離塩基のＮ-酸化により調製することができる
。該遊離塩基は公知であり、ＷＯ-Ａ-９７４４０３６に開示されている方法によ
り調製することができる。例えば、式(ｉ)の化合物は、遊離塩基を酢酸中の過酢
酸を用いてクロロホルムのような適当な溶媒中で処理することにより、または酢
酸中の過酸化水素を用いて処理することにより調製してもよい。
【０００９】 本発明は、ＴＮＦ介在性疾患または疾患状態が、ＴＮＦそのものの産生により
、または、ＴＮＦが、限定するものではないが、ＩＬ-１またはＩＬ-６のような
、他のサイトカインの放出を引き起こすことによりＴＮＦが役割を演ずる疾患状
態のいずれかおよび全てを意味する、ＴＮＦ介在性疾患または疾患状態の予防お
よび治療を含む。例えば、ＩＬ-１が主要な要素であり、その産生および活性が
ＴＮＦに反応して激化または分泌される疾患状態はそれゆえ、ＴＮＦが介在する
疾患状態と考えられる。ＴＮＦ-β(リンホトキシンとしても知られる)はＴＮＦ-
α(カケクチンとしても知られる)と近似の構造上のホモロジーを有し、かつ、そ
れぞれが同一の生物学的応答を誘発し、同一の細胞レセプターに結合するので、
ＴＮＦ-αおよびＴＮＦ-βは両方とも本発明の化合物により阻害され、それゆえ
本明細書中では、特に断らない限り、まとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【００１０】 ＰＤＥ ＩＶインヒビターは、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アト
ピー性湿疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、目
の炎症、目のアレルギー反応、好酸球肉芽腫、乾癬、ベーチェット病、エリテマ
トーデス、アナフィラクトイド紫斑病性腎炎、関節の炎症、関節炎、リューマチ
性関節炎およびリューマチ性脊椎炎および骨関節炎のようなその他の関節炎疾患
、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再灌流障害、慢
性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸困難症候群：を含む様々なアレル
ギー性および炎症性疾患の治療に有効である。更に、ＰＤＥ ＩＶインヒビター
は糖尿病および、脳老衰、老年痴呆(アルツハイマー病)、パーキンソン病に伴う
記憶障害、うつ病および多発梗塞性痴呆のような、脳代謝抑制に関連する疾患の
治療に有効である。ＰＤＥ ＩＶインヒビターは、心停止、脳卒中および間欠性
跛行のような、神経保護活性により改善される疾患にも有効である。加えて、Ｐ
ＤＥ ＩＶインヒビターは胃保護剤としての有効性も持ち得る。本発明の治療法
の特別な態様は喘息の治療である。
【００１１】 本明細書中で治療が考慮されているウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを誘
導するもの、または、直接的若しくは間接的に式(ｉ)のＴＮＦインヒビターによ
り複製が減じられることによるように、阻害に感受性があるものである。そのよ
うなウイルスには、ＨＩＶ-１、ＨＩＶ-２およびＨＩＶ-３、サイトロメガロウ
イスル(ＣＭＶ)、インフルエンザ、アデノウイルスおよび、帯状疱疹および単純
疱疹のような(しかしこれには限られない)ヘルペスグループのウイルスが含まれ
るが、これらには限られない。
【００１２】 本発明はとりわけ、ヒト免疫不全症ウイルス(ＨＩＶ)に苦しめられている哺乳
類を治療するための、有効なＴＮＦ阻害量の式(ｉ)の化合物またはその医薬上許
容される塩を該哺乳類に投与することを含む方法に関する。 本発明の化合物は、ＴＮＦの産生の阻害を必要とするヒト以外の動物の獣医学
的治療に関して用いてもよい。治療的または予防的治療のためのＴＮＦ介在性疾
患には、動物においては、前に示した病的疾患が含まれるが、特にウイルス感染
症が含まれる。そのようなウイルスの例には、ネコの免疫不全症ウイルス(ＦＩ
Ｖ)または、ウマの感染性貧血症ウイルス、ヤギの関節炎ウイルス、ビスナウイ
ルス、マエディウイルスおよびその他のレンチウイルスのような他のレトロウイ
ルス感染が含まれるが、これらには限られない。
【００１３】 本発明の化合物は、寄生虫による感染症、ＴＮＦによるアップレギュレーショ
ンに感受性がある、またはインビボでＴＮＦ産生を誘導する酵母および真菌によ
る感染症の治療に有効でもある。治療が好ましい疾患状態は、真菌性髄膜炎であ
る。
【００１４】 式(ｉ)の化合物は好ましくは医薬上許容される形態である。医薬上許容される
形態は、とりわけ、希釈剤および担体のような通常の医薬添加剤を除き、通常の
投与レベルで有毒であると考えられている物質を含まない、医薬上許容されるレ
ベルの純度を意味する。医薬上許容されるレベルの純度は一般には、通常の医薬
添加物を除く少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％およ
びさらにより好ましくは９５％である。本明細書中に用いられる場合は、「医薬
上許容される」の語は、ヒトおよび獣医学的使用に適した物質を包含する。
【００１５】 式(ｉ)の化合物または、適当な場合に、その医薬上許容される塩および／また
はその医薬上許容される溶媒化合物は、それ自体を投与してもよく、または好ま
しくは、医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。
【００１６】 従って本発明は、式(ｉ)の化合物、または適当な場合にその医薬上許容される
塩および／またはその医薬上許容される溶媒化合物、および、医薬上許容される
担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】 活性組成物は、いずれかの適当な経路による投与のために調剤してもよく、好
ましい経路は治療が必要とされる疾患に依存し、好ましくは単位投与製剤であり
、または、ヒトの患者が自分で単一投与量で投与してもよい製剤である。好都合
なことには、該組成物は経口、直腸、局所、非経口投与または呼吸器系経由に適
している。製剤は、活性成分の徐放性を得るべく設計してもよい。
【００１８】 本明細書中に用いられている非経口の語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨
内注射または注入法を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ
のような恒温動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療に有効である。
【００１９】 本発明の組成物は、錠剤、カプセル、サシェー、バイアル、粉末、顆粒、トロ
ーチ剤、坐薬、還元可能な粉末、または、経口若しくは滅菌性非経口溶液または
懸濁液のような液体製剤であってもよい。局所製剤も適当な場合に考えられる。
【００２０】 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与製剤であることが好ま
しい。経口投与のための単位投与製剤は錠剤およびカプセルであってもよく、例
えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、または
ポリビニルピロリドンのような結合剤；例えば微結晶性のセルロース、ラクトー
ス、糖、トウモロコシスターチ、リン酸カルシウム、スルビトールまたはグリシ
ンのような充填剤、；例えばマグネシウムステアレートのような錠剤化潤滑剤、
；例えばスターチ、ポリビニルピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウムまたは
微結晶性のセルロースのような崩壊剤、；またはラウリル硫酸ナトリウムのよう
な医薬上許容される湿潤剤のような通常の賦形剤を含んでもよい。
【００２１】 固体の経口組成物は、調合、充填、錠剤化のような常法により調製してもよい
。反復混合操作(repeated blending operations)を用いて活性成分を大量の充填
剤を使用しているこれらの組成物全体に行き渡らせてもよい。 そのような操作はもちろん、当該分野での常法である。錠剤は、通常の製剤に
おいてよく知られる方法により、特に腸溶コーティングを用いてコートしてもよ
い。
【００２２】 経口液体製剤は例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの製剤であ
ってもよく、または、使用前に水または他の適当な溶媒で復元するための乾燥生
成物として提供されてもよい。そのような液体製剤は、例えばソルビトール、シ
ロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、アルミニウムステアレートゲル、硬化食用油のような懸濁
剤、；例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシアのような乳
化剤、例えばアーモンドオイル、分別ココナッツオイル、グリセリンのエステル
のような油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコールのよう
な非水性溶媒(食用油を含んでもよい)、；例えば、メチルまたはプロピルｐ-ヒ
ドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のような保存料、；および所望により通
常のフレーバーまたは着色料のような通常の添加剤を含んでもよい。
【００２３】 組成物は好ましくは、吸入剤またはエアゾールまたは、ネブライザーのための
溶液として、または吸入のためのマイクロファインパウダーとして、単独または
ラクトースのような不活性担体と組み合わせて呼吸器系への投与のために提供さ
れてもよい。そのような場合、活性化合物の粒子は好ましくは０.１〜５０μｍ
のような５０μｍ以下、好ましくは例えば１〜１０μｍ、１〜５μｍまたは２〜
５μｍのような１０μｍ以下の直径を有する。適当な場合に、例えば、イソプレ
ナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおよびエンドフェリン
のような交感神経興奮活性アミン；プレドニソロンのようなコルチコステロイド
およびＡＣＴＨのような副腎刺激薬のような、他の抗喘息薬および気管支拡張薬
の少量を含んでもよい。
【００２４】 非経口投与のために、液体単位投与製剤を該化合物と滅菌ビヒクルを利用して
調製し、および、使用される濃度により、溶媒中に懸濁若しくは溶解することが
できる。溶液を調製する時、化合物は注射のために水中に溶解することができ、
適当なバイアルまたはアンプルに充填および封入する前にフィルター滅菌するこ
とができる。
【００２５】 有利には、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤のようなアジュバントをビヒクル
中に溶解することができる。安定性を高めるために、組成物は、バイアルに充填
し、水を真空下で除去した後に、冷凍することができる。非経口懸濁剤は、化合
物を溶媒中に溶解する代わりに懸濁すること、および、滅菌をろ過により完遂す
ることができないことを除いて、実質的に同一の方法で調製する。化合物は、滅
菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに暴露することにより滅菌すること
ができる。好都合なことには、化合物が均一に分配されるのを促進するために、
界面活性剤または湿潤剤が該組成物に含まれる。
【００２６】 組成物は、投与の方法により、０.１重量％〜９９重量％、好ましくは１０-６
０重量％の活性物質を含んでもよい。 式(ｉ)の化合物、または適当な場合にその医薬上許容される塩および／または
その医薬上許容される溶媒化合物を、局所製剤として通常の局所賦形剤と組み合
わせて投与してもよい。
【００２７】 局所製剤は、例えば軟膏、クリームまたはローション、含浸包帯、ゲル、ゲル
スティック、スプレーおよびエアゾールとして提供してもよく、保存料、薬物の
浸透を補助するための溶剤およびエモリエントのような適当な通常の添加剤を軟
膏およびクリームに含んでもよい。製剤は、クリームまたは軟膏主薬のような相
溶性の通常の担体および、ローションに関してはエタノールまたはオレイルアル
コールを含んでもよい。
【００２８】 式(ｉ)の化合物、または適当な場合にその医薬上許容される塩のために用いら
れる適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、スプレーまたはエ
アゾール製剤は、例えばLeonard Hill Booksにより出版されているHarry's Cosm
eticology、Remington's Pharmaceutical SciencesおよびBritish and US Pharm
acopoeiasのような標準テキストに記載されているように、その分野でよく知ら
れる通常の製剤である。
【００２９】 好ましくは、式(ｉ)の化合物、または適当な場合にその医薬上許容される塩は
、製剤の約０.５〜２０重量％、好ましくは例えば２〜５％のように、約１〜１
０％で含まれる。
【００３０】 本発明の治療に用いられる化合物の投与量は、通常通り、疾患の重症度、患者
の体重および化合物の相対的効力により異なる。しかしながら、一般的に、適当
な単位投与量は、例えば０.５、１、２、３、４、または５ｍgのように、０.５
〜２００、０.５〜１００または０.５〜１０ｍgのような０.１〜１０００ｍgで
あってもよく、；そのような単位投与量は、７０ｋgの成人に対して１日総投与
量が約０.１〜１０００ｍgの範囲内となるように、つまり、例えば０.０１、０.
０２、０.０４、０.０５、０.０６、０.０８、０.１または０.２ｍg／ｋg／日の
ように、０.００７〜３、０.００７〜１.４、０.００７〜０.１４または０.０１
〜０.５ｍg／ｋg／日のような約０.００１〜２０ｍg／ｋg／日の範囲となるよう
に、１日に１回以上、例えば１日に２、３、４、５または６回、好ましくは１日
に１または２回投与してもよく、および、そのような治療を数週間または数ヶ月
延長してもよい。
【００３１】 アッセイ法 式(Ｉ)の化合物のホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性を確認するために用いら
れるアッセイ法は、Schilling et al, Anal. Biochem. 216:154(1994), Thompso
n and Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119(1979) and Gristwood and Owen,
Br. J. Pharmacol. 87:91P(1986)により開示されている常套のアッセイ法である
。
【００３２】 式(ｉ)の化合物は、ホスホジエステラーゼＩＶ関連性疾患状態を治療するのに
有効であると考えられているレベルと一致するレベルの活性をこれらのアッセイ
において示した。
【００３３】 式(ｉ)の化合物の、ヒトの末梢血単核細胞(ＰＭＢＣ’ｓ)におけるＴＮＦの産
生を阻害する能力を次のように測定する。ＰＭＢＣを新鮮な採取血または「軟膜
」から常法により調製する。細胞をインヒビターの存在下および不在下でＲＰＭ
Ｉ１６４０＋１％胎児子牛血清中で培養する。ＬＰＣ(リポポリサッカライド(エ
ンドトキシン)；１００ｎg／ml)を添加し、および、培養物を２２時間３７℃で
９５％空気／５％ＣＯ2の雰囲気中でインキュベートする。上清をＥＬＩＳＡ(酵
素結合免疫測定法)により市販の便利なキットを用いてテストする。
【００３４】省略法 モルモットの肺のモデルにおける活性を、Mauser et al, Am. Rev. Respir. D
is. 148:1623(1993), and Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:467(1995)によ
り記載の方法を用いて測定する。
【００３５】 本発明の化合物の薬物動力学的側面を、血液採取のために右の頚動脈にカニュ
ーレを挿入したラットで測定する。静脈内投与のために、化合物は、例えば水中
１０％ｖ／ｖのＤＭＳＯ、５０％ｖ／ｖのＰＥG４００のような適当な製剤中に
調製し、および、投与は左頚静脈のカニューレ挿入により行う。サンプルを、投
与後５分、０.５、１、２、４、６および８時間で採取する。経口投与のために
、化合物は、水中０.４％ｗ／ｖのメチルセルロースのような適当な製剤中に調
製する。いくらかのケースにおいては、投与後１２時間でもサンプルを採取する
。各血液サンプルを遠心分離することにより血漿を得、次いでタンパク質を沈降
させた後、液体クロマトグラフィー-質量分析のような常套法を用いて薬物濃度
を測定する。
【００３６】 結果を次に表示し、および、添付の図にも示す。図はラットにおける経口投与
後のＰＫデータのグラフである；ＰＣ(血漿濃度;ng/ml)をt(時間(ｔ)；時間(hou
rs))に対してプロットする。■は実施例８の化合物を、および・は遊離塩基を表
す。新規化合物が優れていることは明らかである。
【００３７】
【表１】
【００３８】 実施例８の化合物の溶解度は、pH７の水中で0.2mg/mlであった。対応する遊離
塩基の溶解度は、同一条件下で0.002mg/mlであった。その他の実施例の化合物は
望ましい溶解度を示す。 次の実施例は本発明を説明する。
【００３９】中間体１ ２-トリフルオロメチルキノリン-８-オール ４８％の臭化水素酸(４０ml)中の８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリ
ン(１０.０g)の溶液を還流で一晩攪拌した。反応混合物を水(２００ml)中に注ぎ
、pHを４６-４８％の水酸化ナトリウム溶液を用いて１２.５に調整した。ジクロ
ロメタン(２×２５ml)を用いた抽出の後、水層を３７％の塩酸溶液の添加により
pH５.３に酸性化した。次いで混合物をジクロロメタン(２×１００ml)を用いて
抽出し、合わせた有機抽出物を水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、真空中で溶媒を除去して生成物(９.３g)を白色固体として得た。 Ｍ.Ｓ.［Ｍ＋Ｈ］２１４
【００４０】中間体２ ８-(ｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２-トリフルオロメチルキノ
リン ジクロロメタン(６０ml)中の２-トリフルオロメチルキノリン-８-オール(１１
.５g)、ｔ-ブチルジメチルシリルクロライド(８.９g)およびトリエチルアミン(
６.５g)の溶液を一晩室温で攪拌した。反応混合物を水(２×５０ml)で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を除去して、生成物(１７.９g)
を白色固体として得た。 Ｍ.Ｓ.［Ｍ＋Ｈ］３２８ 次の中間体を同様の方法により調製した。
【００４１】中間体３ ８-(ｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２-メチルキノリン ８-ヒドロキシキナルジン(１０g)からの調製により、生成物(１７g)を橙色の
オイルとして得た。 ＴＬＣ Ｒf０.９０(酢酸エチル中１０％メタノール)
【００４２】中間体４ ５-ブロモ-８-(ｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２-トリフルオロ
メチルキノリン ジクロロメタン(１００ml)中の８-(ｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２-ト
リフルオロメチルキノリン(１７.５g)の溶液を、Ｎ-ブロモスクシンイミド(１０
.５g)を用いて１５℃で処理した。混合物を２０℃にて２５分間攪拌し、１％亜
硫酸ナトリウム溶液(１００ml)および水(５０ml)で洗浄した。有機層を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を除去して、生成物(２１.４
g)を暗色のオイルとして得た。 Ｍ.Ｓ.［Ｍ＋Ｈ］４０６
【００４３】 次の中間体を同様の方法により調製した。中間体５ ５-ブロモ-８-(ｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２-メチルキノリ
ン ８-(ｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２-メチルキノリン(０.６３g)からの
調製により、生成物(０.６６g)を黄色オイルとして得た。 ＴＬＣ Ｒf０.９０(ジクロロメタン)
【００４４】中間体６ ５-ブロモ-２-トリフルオロメチルキノリン-８-オール メタノール(１５０ml)中の５-ブロモ-８-(ｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)
-２-トリフルオロメチルキノリン(２１g)の溶液を、３７％の塩酸溶液(５ml)お
よび水(５ml)で処理した。混合物を１２時間室温で、次いで４５℃にて２時間攪
拌した。真空中でメタノールを除去し、残存物を１０％水酸化ナトリウム溶液(
１００ml)とジクロロメタン(５０ml)の間に分配した。水層を３７％の塩酸溶液
でｐＨ７.２に中和し、ジクロロメタン(４×５０ml)で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で溶媒を除去して生成物(
１２g)をクリーム状の固体として得た。 Ｍ.Ｓ.［Ｍ＋］２９２
【００４５】中間体７ ５-ブロモ-２-メチルキノリン-８-オール テトラヒドロフラン(５００ml)中の５-ブロモ-８-(ｔ-ブチルジメチルシラニ
ルオキシ)-２-メチルキノリン(１６.３g)の溶液に、テトラブチルアンモニウム
フルオライドの溶液(テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、５４ml)を滴下した。混合
物を１０分間攪拌し、ジクロロメタン(７５０ml)を用いて希釈し、水(３×２５
０ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で溶
媒を除去して橙色のオイルを得た。メタノール水からの再結晶化により、生成物
(７.６５g)を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.５８(ジクロロメタン中の１０％メタノール)
【００４６】中間体８ ５-ブロモ-８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン ジオキサン(１２０ml)中の５-ブロモ-２-トリフルオロメチルキノリン-８-オ
ール(１２.０g)の攪拌溶液に、４７％の水酸化ナトリウム溶液(１２ml)を添加し
た。混合物を７８℃に加熱し、クロロジフルオロメタン(７.４g)を反応物に３時
間を要して泡立たせた。冷却しながら混合物を水(８０ml)で希釈し、溶媒を真空
中で除去した。生じたスラリーをろ過し、フィルターケーキ(filter cake)をジ
クロロメタン(５０ml)、次いで水(５０ml)を用いて洗浄した。有機層を分離し、
水層をジクロロメタン(５０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を０.５％の水
酸化ナトリウム溶液(１００ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
溶媒を真空中で除去した。残存物をｔ-ブチルメチルエーテル(１００ml)に溶解
し、濁った溶液をろ過し、溶媒を真空中で除去して生成物(１１.７g)をオフホワ
イトの固体として得た。 Ｍ.Ｓ.［Ｍ＋Ｈ］３４２ 次の中間体を同様の方法により調製した。
【００４７】中間体９ ５-ブロモ-８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン ５-ブロモ-２-メチルキノリン-８-オール(１.０g)からの調製により、褐色固
体を得た。メタノールからの再結晶化による精製により、生成物(０.９６g)をオ
フホワイトの固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.８６(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
【００４８】中間体１０ ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カル
ボン酸 ５-ブロモ-８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン(６０g)、
トリフェニルホスフィン(０.３g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
ＩＩ)クロライド(０.１５g)、４７％水酸化ナトリウム溶液(４.５g)および水(１
２ml)のテトラヒドロフラン(５０ml)中の混合物を、一酸化炭素ガスを用いてパ
ル加圧反応器(Parr pressure reactor)中で７バールでパージした。これを１０
０℃まで２４時間加熱した。冷却および排気後、反応混合物を水酸化ナトリウム
溶液(５０ml中１.５g)とｔ-ブチルメチルエーテル(１００ml)の間に分配した。
有機溶液を水酸化ナトリウム溶液(５０ml中２×１.５g)で抽出した。合わせた水
性抽出物を活性木炭(１.５g)で１５分間攪拌し、次いでろ過した。ろ液を３７％
の塩酸溶液でｐＨ４まで酸性化し、生じたクリーム状の沈殿物をろ過により単離
し、水(２０ml)で洗浄した。粗生成物をトルエンからの再結晶により精製し、生
成物(１.８g)をクリーム状の固体として得た。 Ｍ.Ｓ.［Ｍ＋Ｈ］３０８ 次の中間体を同様の方法により調製した。
【００４９】中間体１１ ８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸 ５-ブロモ-８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン(５.７２g)からの調製
により、生成物(２.８８g)を褐色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.６０(ジクロロメタン中１０％メタノール)
【００５０】中間体１２ ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カル
ボン酸４-ニトロフェニルエステル ジクロロメタン(５０ml)中の８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチル
キノリン-５-カルボン酸(０.５g)の溶液を、４-ニトロフェノール(０.２５g)、
４-ジメチルアミノピリジン(触媒)および１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-
エチルカルボジイミド(０.３５g)を用いて処理し、混合物を室温で１２時間攪拌
した。反応物を水(５０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中
で溶媒を除去した。残存物をシリカ上でジクロロメタンを用いて抽出するカラム
クロマトグラフィーにより精製し、生成物(０.４７g)をクリーム状の固体として
得た。 ＴＬＣ Ｒf０.７５(ジクロロメタン中５％酢酸エチル) 次の中間体を同様の方法により調製した。
【００５１】中間体１３ ８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸４-ニト
ロフェニルエステル ８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸(０.５０g)から調
製した。シリカ上での、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで抽出するカラムクロマ
トグラフィーによる精製により、生成物(０.６３g)を黄色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.７３(ジクロロメタン中１０％メタノール)
【００５２】中間体１４ ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸４-ニ
トロフェニルエステル ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(０.６０g)から
の調製により、標題化合物(０.７５g)を黄色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.６４(ヘキサン中５０％酢酸エチル)中間体１５ ８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸(３-ク
ロロピリジン-４-イル)アミド Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ml)中の４-アミノ-３-クロロピリジン(１３６
ｍg)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(オイル中６０％の分散、
４２ｍg)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。８-ジフルオロメト
キシ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸４-ニトロフェニルエステル(２００ｍg)
を次いで添加し、１８時間攪拌し続けた。溶媒を真空中で除去し、生じた残存物
をシリカ上でヘキサン中５０％の酢酸エチルで抽出するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、生成物(１５５ｍg)を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.３(ヘキサン中５０％酢酸エチル) 次の中間体を同様の方法により調製した。
【００５３】中間体１６ ８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸(３-メ
チルピリジン-４-イル)アミド ８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-４-カルボン酸４-ニトロフェニル
エステル(５００ｍg)および４-アミノ-３-メチルピリジン(１７０ｍg)から調製
した。シリカ上でジクロロメタン中１０％のメタノールで抽出するカラムクロマ
トグラフィーによる精製により、生成物(２００ｍg)を淡黄色の固体として得た
。 ＴＬＣ Ｒf０.５５(酢酸エチル中１０％のメタノール)
【００５４】中間体１７ ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カル
ボン酸(３-クロロピリジン-４-イル)アミド ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸４-ニ
トロフェニルエステル(４６６ｍg)および４-アミノ-３-クロロピリジン(２８３
ｍg)から調製した。シリカ上でジクロロメタン中１５％の酢酸エチルで抽出する
カラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物(２９７ｍg)を白色固体と
して得た。 ＴＬＣ Ｒf０.２６(ジクロロメタン中１５％の酢酸エチル)
【００５５】中間体１８ ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カル
ボン酸(３,５-ジクロロピリジン-４-イル)アミド ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸４-ニ
トロフェニルエステル(４８０ｍg)および４-アミノ-３,５-ジクロロピリジン(３
６０ｍg)から調製した。シリカ上でヘキサン中２０％の酢酸エチルで抽出するカ
ラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物(４２４ｍg)を白色固体とし
て得た。 ＴＬＣ Ｒf０.４２(ヘキサン中２０％酢酸エチル)
【００５６】中間体１９ ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カル
ボン酸(３,５-ジフルオロピリジン-４-イル)アミド ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸４-ニ
トロフェニルエステル(３９０ｍg)および４-アミノ-３,５-ジフルオロピリジン(
１２０ｍg)から調製した。シリカ上でジクロロメタン中１０％の酢酸エチルで抽
出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物(１８０ｍg)を白色
固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.２７(ジクロロメタン中１５％酢酸エチル)
【００５７】中間体２０ ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,
５-ジフルオロピリジン-４-イル)アミド ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸４-ニトロフェニ
ルエステル(４２５ｍg)および４-アミノ-３,５-ジフルオロピリジン(２８２ｍg)
から調製した。シリカ上でジクロロメタン中５％のメタノールで抽出するカラム
クロマトグラフィーによる精製により、生成物(１６２ｍg)を白色固体として得
た。 ＴＬＣ Ｒf０.３４(ジクロロメタン中５％メタノール)
【００５８】中間体２１ ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３-
クロロピリジン-４-イル)アミド Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５ml)中の４-アミノ-３-クロロピリジン(１２４
ｍg)の攪拌溶液に窒素雰囲気下で水素化ナトリウム(オイル中６０％の分散、５
２ｍg)を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。８-メトキシ-２-トリ
フルオロメチルキノリン-４-カルボンニルクロライド(３６０ｍg)を次いで添加
し、１８時間攪拌し続けた。溶媒を真空中で除去し、生じた残存物を酢酸エチル
(２×５０ml)と水(５０ml)の間に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で除去した。シリカ上で酢酸エチルで抽出する
カラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物(３３０ｍg)を淡いピンク
色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.４１(酢酸エチル) ｍｐ１９２-１９４℃ 次の中間体を同様の方法により調製した。
【００５９】中間体２２ ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３-
メチルピリジン-４-イル)アミド ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-４-カルボニルクロライド(４３
０ｍg)および４-アミノ-３-メチルピリジン(１７０ｍg)から調製した。酢酸エチ
ル中１０％のメタノールで抽出するカラムクロマトグラフィーによる精製により
、生成物(１６０ｍg)を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.２９(酢酸エチル中１０％メタノール)
【００６０】中間体２３ ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カル
ボン酸(３-メチルピリジン-４-イル)アミド ジクロロメタン(３０ml)中の８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチル
キノリン-４-カルボン酸(０.５０g)の溶液を、室温にて窒素雰囲気下で攪拌した
。塩化オキサリル(０.２８ml)、続いてＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１滴)を添
加し、一晩攪拌し続けた。溶媒を真空中で除去し、８-ジフルオロメトキシ-２-
トリフルオロメチルキノリン-４-カルボニルクロライド(６５０ｍg)をオフホワ
イトの固体として得た。 ジクロロメタン(４０ml)中の８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチル
キノリン-４-カルボニルクロライド(６５０ｍg)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で
トリエチルアミン(０.６８ml)および４-アミノ-３-メチルピリジン(３５２ｍg)
を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、生じた残
存物をシリカ上でジクロロメタン中５％のメタノールを用いて抽出するカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、生成物(５６３ｍg)を青白色固体として得た。
ＴＬＣ Ｒf０.５３(ジクロロメタン中１０％メタノール) 次の中間体を同様の方法により調製した。
【００６１】中間体２４ ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,
５-ジメチルピリジン-４-イル)アミド ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-４-カルボニルクロライド(５０
０ｍg)および４-アミノ-３,５-ジメチルピリジン(２１０ｍg)から調製した。ア
セトンおよびエーテルを用いた滴定による精製により、生成物(８２ｍg)を淡黄
色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.４２(１％水酸化アンモニウムを含む、ジクロロメタン中１０％
のメタノール)
【００６２】実施例１ ８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸(３-クロ
ロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド クロロホルム(１０ml)中の８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-５-カ
ルボン酸(３-クロロピリジン-４-イル)アミド(５０ｍg)の溶液に、過酢酸(酢酸
中３６-４０％、０.１ml)を室温で添加した。一晩攪拌した後、反応物をジクロ
ロメタン(２０ml)で希釈し、水(２０ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム
にて乾燥させ、溶媒を真空中で除去して白色固体を得た。酢酸エチル中１０％の
メタノールで抽出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物(２
５ｍg)を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.２(酢酸エチル中１０％メタノール) ｍｐ２４４℃(dec.) 次の実施例を同様の方法により調製した。
【００６３】実施例２ ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボ
ン酸(３-クロロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３-
クロロピリジン-４-イル)アミド(２６１ｍg)からの調製により、生成物(２２３
ｍg)をクリーム状の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.４(酢酸エチル) ｍｐ２１２-２１３℃
【００６４】実施例３ ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３-ク
ロロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３-クロロピリ
ジン-４-イル)アミド(５０ｍg)からの調製により、生成物(２５ｍg)をオフホワ
イトの固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.７(酢酸エチル中１０％メタノール) ｍｐ２６１.５-２６２.５℃
【００６５】実施例４ ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,５-
ジフルオロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,５-ジフルオ
ロピリジン-４-イル)アミド(１２０ｍg)から室温で２週間攪拌することにより調
製した。この間、過剰の過酢酸(４×０.５ml)を添加した。ジクロロメタン中５-
１０％のメタノールで抽出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、生
成物(２８ｍg)を黄色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.０９(ジクロロメタン中５％メタノール) ｍｐ２６８-２６９℃(dec.)
【００６６】実施例５ ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボ
ン酸(３,５-ジフルオロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,
５-ジフルオロピリジン-４-イル)アミド(１６０ｍg)から室温で２週間攪拌する
ことにより調製した。この間、過剰の過酢酸(３×０.１ml)を添加した。ジクロ
ロメタン中１５％の酢酸エチルを用いて、ジクロロメタン中１０％のメタノール
まで高めて抽出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物(１２
０ｍg)を黄色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.６９(ジクロロメタン中２％メタノール) ｍｐ２１９-２２０℃
【００６７】実施例６ ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボ
ン酸(３-メチル-１-オキシピリジン-４-イル)アミド 過酢酸(２×０.１８ml)の存在下で２日間攪拌した８-ジフルオロメトキシ-２-
トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３-メチルピリジン-４-イル)アミ
ド(３１６ｍg)から調製した。ジクロロメタン中１０％のメタノールで抽出する
カラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物(２６７ｍg)を白色固体と
して得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０.２５(ジクロロメタン中１０％メタノール) ｍｐ２１０-２１２℃
【００６８】実施例７ ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,５-
ジメチル-１-オキシピリジン-４-イル)アミド 過酢酸(２×０.０５ml)の存在下で２日間攪拌した８-メトキシ-２-トリフルオ
ロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,５-ジメチルピリジン-４-イル)アミド(５
６ｍg)から調製した。ジクロロメタン中１％水酸化アンモニウム／１０％メタノ
ールで抽出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物(３７ｍg)
を白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.２２(ジクロロメタン中１％水酸化アンモニウム／１０％メタノ
ール) ｍｐ２３７-２３９℃
【００６９】実施例８ ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,５-
ジクロロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,５-ジクロロ
ピリジン-４-イル)アミド(２００ｍg)を過酢酸(酢酸中３６-４０％、０.１ml)の
存在下、クロロホルム中で５０℃にて５日間攪拌した。追加の過酢酸(０.１ml)
を添加し、反応物を更に２日間加熱した。酢酸エチル中１０％のメタノールで抽
出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物(１２３ｍg)を白色
固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.１７(酢酸エチル中１０％メタノール) ｍｐ２８０-２８１℃
【００７０】実施例９ ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボ
ン酸(３,５-ジクロロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド ８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,
５-ジクロロピリジン-４-イル)アミド(４１５ｍg)から同様の方法で調製し、８-
メトキシ-２-トリフルオロメチル-キノリン-５-カルボン酸(３,５-ジクロロ-１-
オキシ-ピリジン-４-イル)アミドを得た。ジクロロメタン中１％水酸化アンモニ
ウム／１０％メタノールで抽出するカラムクロマトグラフィーによる精製により
、標題化合物をクリーム状の固体として得た(３６０ｍg)。 ＴＬＣ Ｒf０.５(ジクロロメタン中１％水酸化アンモニウム／１０％メタノー
ル) ｍｐ２４４-２４５℃
【００７１】実施例１０ ８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸(３-メ
チル-１-オキシピリジン-４-イル)アミド Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ml)中の３-メチル-１-オキシピリジン-４-
イルアミン(０.２g)の攪拌溶液に水素化ナトリウム(オイル中６０％の分散、０.
１１g)を窒素下、室温にてモレキュラーシーブの存在下で添加した。１時間攪拌
した後、８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸４-ニトロフ
ェニルエステルを添加し、反応物を一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存
物を酢酸エチル(５０ml)と水(２×５０ml)の間に分配した。有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残存物を少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥
し、生成物(５０ｍg)を淡黄色の固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.２７(ジクロロメタン中１％トリエチルアミン／２０％メタノー
ル) ｍｐ２３１.５-２３３.５℃
【００７２】実施例１１ ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３-
メチル-１-オキシピリジン-４-イル)アミド トリエチルアミン(０.５５ml)と４-ジメチルアミノピリジン(触媒)を、ジクロ
ロメタン(４０ml)中の３-メチル-１-オキシピリジン-４-イルアミド(０.２３g)
の攪拌懸濁液に添加した。８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カ
ルボニルクロライド、塩酸塩(０.６g)を添加し、反応物を一晩攪拌させた。溶媒
を真空中で除去し、残存物を酢酸エチル(５０ml)と水(３×５０ml)の間に分配し
た。有機相中の残存物を濾過し、真空中４５℃で乾燥させて、生成物(０.２g)を
白色固体として得た。 ＴＬＣ Ｒf０.１２(酢酸エチル) ｍｐ２４９.５-２５０.５℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/10 31/10 31/18 31/18 33/06 33/06 35/02 35/02 37/00 37/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・ゲイリー・モンタナ イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、ダーウ ィン・ディスカバリー・リミテッド Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC14 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 GA07 GA08 MA01 MA04 ZA02 ZA12 ZA15 ZA33 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB27 ZB35 ZB38 ZC20

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(ｉ) 【化１】 (式中、Ｒ1はＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2またはＣＦ3；Ｒ2はＣＨ3またはＣＦ3；
    Ｒ3はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＣＨ3；およびＲ4はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    ＮまたはＣＨ3である)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 ８-ジフルオロメトキシ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸(
    ３-クロロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド、８-ジフルオロメトキシ-２-ト
    リフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３-クロロ-１-オキシピリジン-４-イ
    ル)アミド、８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３-ク
    ロロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド、８-メトキシ-２-トリフルオロメチル
    キノリン-５-カルボン酸(３,５-ジフルオロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド
    、８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,
    ５-ジフルオロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド、８-ジフルオロメトキシ-２
    -トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３-メチル-１-オキシピリジン-４
    -イル)アミド、８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３
    ,５-ジメチル-１-オキシピリジン-４-イル)アミド、８-メトキシ-２-トリフルオ
    ロメチルキノリン-５-カルボン酸(３,５-ジクロロ-１-オキシピリジン-４-イル)
    アミド、８-ジフルオロメトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン
    酸(３,５-ジクロロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミド、８-ジフルオロメトキ
    シ-２-メチルキノリン-５-カルボン酸(３-メチル-１-オキシピリジン-４-イル)
    アミド、および８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン酸(３
    -メチル-１-オキシピリジン-４-イル)アミドから選択される請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 ８-メトキシ-２-トリフルオロメチルキノリン-５-カルボン
    酸(３,５-ジクロロ-１-オキシピリジン-４-イル)アミドである請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 ホスホジエステラーゼＩＶまたは腫瘍壊死因子の阻害により
    調整することができる疾病状態の治療に使用するための、または、ホスホジエス
    テラーゼＩＶの機能、好酸球の蓄積または好酸球の機能と関連する病理学的疾患
    である疾患状態の治療に使用するための薬剤を製造するための、前記請求項いず
    れか１項記載の化合物の使用。
  5. 【請求項５】 疾患状態が炎症性疾患または自己免疫疾患である請求項４記
    載の使用。
  6. 【請求項６】 疾患状態が喘息、慢性気管支炎、慢性肺炎症性疾患、慢性閉
    塞性気道疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、関節炎、リューマ
    チ性関節炎、関節の炎症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性湿疹、脳卒中
    、骨吸収疾患、多発性硬化症および炎症性腸疾患から選択される請求項４記載の
    使用。
  7. 【請求項７】 疾患状態が、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季カタル、目
    の炎症、目のアレルギー反応、好酸球肉芽腫、痛風性関節炎および他の関節炎疾
    患、成人呼吸困難症候群、尿崩症、角化症、脳老衰、多発梗塞性痴呆、老年痴呆
    、パーキンソン病に伴う記憶障害、うつ病、心停止、間欠性跛行、リューマチ性
    脊椎炎、骨関節炎、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血
    症、毒ショック症候群、急性呼吸困難症候群、脳性マラリア、珪肺症、肺サルコ
    イドーシス、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染関連熱また
    は筋肉痛、マラリア、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、カヘキシー、ケロイド形成、
    瘢痕組織形成、パイレシス(pyresis)、全身性エリテマトーデス、タイプＩ糖尿
    病、ベーチェット病、アナフィラクトイド紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、白血
    病、遅発性ジスキネジア、酵母または真菌感染、胃保護を要する疾患、および炎
    症と痛みを伴う神経性炎症性疾患から選択される請求項４記載の使用。
  8. 【請求項８】 疾患状態が喘息である請求項４記載の使用。
  9. 【請求項９】 疾患状態が慢性閉塞性気道疾患または慢性気管支炎である請
    求項５記載の使用。
  10. 【請求項１０】 化合物が請求項３に記載されるものである請求項４から９
    のいずれか１項記載の使用。
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