ES2231439T3 - Derivados benzooxazol como inhibidores de tnf y de pde iv. - Google Patents
Derivados benzooxazol como inhibidores de tnf y de pde iv.Info
- Publication number
- ES2231439T3 ES2231439T3 ES01904113T ES01904113T ES2231439T3 ES 2231439 T3 ES2231439 T3 ES 2231439T3 ES 01904113 T ES01904113 T ES 01904113T ES 01904113 T ES01904113 T ES 01904113T ES 2231439 T3 ES2231439 T3 ES 2231439T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ethyl
- benzooxazol
- difluoromethoxy
- amide
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Compuesto de fórmula **(Fórmula)** en la que R1 es alquilo C1 - 3 opcionalmente sustituido con una o más fluoruros; R2 es alquilo C1 - 6, cicloalquilo o NR4R5; R3 es un grupo pirazol, imidazol o isoxazol de fórmula parcial (A), (B) ó (C) **(Fórmula)** NR4R5 es un anillo heterocíclico nitrogenado; R6 es alquilo C1 - 3; y R7 y R8, que son iguales o diferentes, representan, cada uno, alquilo C1 - 3, halógeno, CF3 ó CN; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Derivados benzooxazol como inhibidores de TNF y
de PDE IV.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos heterocíclicos y a su formulación y utilización como
fármacos.
Los modos de acción de las fosfodiesterasas y
también los factores de necrosis tumoral (TNF) y las utilidades
terapéuticas de los inhibidores de los mismos, se describen en el
documento WO-A-97/44036 y patente
U.S. nº 5.804.588, el contenido de los cuales se incorpora en la
presente memoria como referencia. El documento
WO-A-98/22460 y la solicitud de
patente U.S. nº 09/422.473 presentada el 17 de noviembre de 1997,
dan a conocer benzoxazolas que también presenta dicha actividad.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que poseen utilidad terapéutica, en particular para el
tratamiento de afecciones asociadas con proteínas que median en la
actividad celular, por ejemplo inhibiendo TNF y/o PDE IV. De acuerdo
con la invención, los compuestos presentan la fórmula (i):
en la que R_{1} es alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con una o más
fluorinas;
R_{2} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo o NR_{4}R_{5};
R_{3} es un grupo pirazol, imidazol o isoxazol
de fórmula parcial (A), (B) ó (C):
NR_{4}R_{5} es un anillo heterocíclico
nitrogenado, tal como morfolina, pirrolidina, piperidina ó
acetidina;
R_{6} es alquilo C_{1-3};
y
R_{7} y R_{8}, que son iguales o diferentes,
representan cada uno, alquilo C_{1-3}, halógeno,
CF_{3} o CN;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En resumen, los compuestos de la invención
representan una selección dentro del alcance del documento
WO-A-98/22460. Los nuevos compuestos
presentan un pK superior y, por lo tanto, una mejor
biodisponibilidad.
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la mediación o inhibición de la actividad
enzimática o catalítica de PDE IV en un mamífero que la requiere y
para la inhibición de la producción de TNF en un mamífero que la
requiere, que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad
efectiva de un compuesto de Fórmula (i) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
El término "alquilo
C_{1-6}" significa un dominio alquilo de cadena
lineal o ramificada que presenta uno a seis átomos de carbono,
incluyendo por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo, hexilo y similares. El término
"alquilo C_{1-3}" significa metilo, etilo,
propilo o isopropilo.
Un grupo de compuestos de la invención presenta
la fórmula (i), en la que R_{1} es CH_{3} ó CHF_{2}.
Otro grupo de compuestos de la invención presenta
la fórmula (i), en la que R_{2} es etilo, ciclopropilo o
NR_{4}R_{5}.
En un grupo particular de compuestos de la
invención, R_{3} es un grupo pirazol en el que R_{6} es, en
particular, CH_{3} ó C_{2}H_{5} y R_{7} es especialmente CN,
Cl, CH_{3}, C_{2}H_{5}, Br ó CF_{3}. Especialmente preferido
es que R_{6} sea, en particular, CH_{3} y R_{7} sea,
especialmente, CN, CH_{3} ó CF_{3}.
R_{3} en otro grupo de compuestos de fórmula
(i) es un grupo imidazol en el que R_{6} es, en particular,
CH_{3} ó C_{2}H_{5} y R_{7} es, particularmente, CN ó
CH_{3}.
En un grupo adicional de compuestos de la
invención, R_{3} es un grupo isoxazol en el que R_{7} es, en
particular, CH_{3}, CF_{3}, C_{2}H_{5} ó CN y R_{8} es,
especialmente, CH_{3}, CF_{3}, C_{2}H_{5} ó CN.
Especialmente preferido es que R_{7} sea, en particular, CH_{3},
CF_{3} ó CN y R_{8} sea, especialmente, CH_{3}, CF_{3} ó
CN.
Determinados compuestos de fórmula (i) que
contienen un grupo básico forman sales de adición de ácido. Las
sales de adición de ácido adecuadas incluyen las sales inorgánicas
farmacéuticamente aceptables, tales como el sulfato, nitrato,
fosfato, borato, hidrocloruro e hidrobromuro y las sales de adición
de ácido orgánico farmacéuticamente aceptables, tales como el
acetato, tartrato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato,
metanosulfato, \alpha-cetoglutarato,
\alpha-glicerofosfato y
glucosa-1-fosfato. Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (i) se
preparan utilizando procedimientos convencionales.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
a partir de ácidos carboxílicos (ii) y aminas (iii) adecuados, tal
como se describe en el documento
WO-A-98/22460.
Los ácidos carboxílicos de fórmula (ii) se
preparan utilizando condiciones estándar conocidos por los expertos
en la materia, tales como la carboxilación de bromuros de fórmula
(iv) ó (vi) utilizando gas monóxido de carbono y un catalizador
organopaladio. Las aminas de fórmula (iii) están disponibles
comercialmente, son compuestos descritos anteriormente o se preparan
utilizando condiciones estándar conocidas por los expertos en la
materia.
Los bromuros de fórmula (vi) han sido descritos
anteriormente o se preparan utilizando condiciones estándar
conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, los
compuestos de fórmula (vi) en los que R_{1} representa metilo y
R_{2} representa NR_{4}R_{5} se preparan convenientemente a
partir de
4-metoxi-2-sulfanil-metil-benzooxazol
por desplazamiento del grupo 2-metilsulfanilo bajo
calentamiento con la amina apropiada HNR_{4}R_{5}.
Los compuestos en los que R_{1} representa
difluorometilo pueden prepararse a partir de intermediarios en los
que R_{1} representa metilo por desmetilación seguida de
difluorometilación. La desmetilación de los compuestos de fórmula
(vi) puede llevarse a cabo bajo condiciones estándar conocidas por
los expertos en la materia, por ejemplo utilizando etanotiol e
hidruro sódico en dimetilformamida a temperatura elevada, o con
tribromuro de boro en diclorometano. La difluorometilación de los
fenoles (v) puede llevarse a cabo bajo cualquier condición que sea
adecuada según los expertos en la materia, por ejemplo pasando gas
clorodifluorometano a través de una solución del fenol apropiado en
una mezcla de hidróxido sódico acuoso y dioxano a temperatura
elevada, proporcionando compuestos de fórmula (iv).
La invención incluye la prevención y tratamiento
de enfermedades o afecciones mediados por TNF, significando
cualquier y todos las afecciones en los que TNF desempeña un papel,
sea por la producción del TNF mismo o porque TNF provoca la
liberación de otra citoquina, tal como, pero sin limitación,
IL-1 ó IL-6. Un estado patológico en
el que IL-1, por ejemplo, es un componente principal
y cuya producción o acción se ve exacerbada o se ve inducida la
secreción en respuesta a TNF se consideraría, por lo tanto, un
estado patológico mediado por TNF. Debido a que
TNF-\beta (también conocido como linfotoxina)
presenta una estrecha homología estructural con
TNF-\alpha (también conocida como caquectina) y
debido a que cada uno de ellos induce respuestas biológicas
similares y se unen al mismo receptor celular, tanto
TNF-\alpha como TNF-\beta son
inhibidos por compuestos de la presente invención y, de esta manera,
en el presente documento se denominan colectivamente "TNF", a
menos que se indique específicamente lo contrario.
Los inhibidores de PDE IV son útiles en el
tratamiento de una diversidad de enfermedades alérgicas e
inflamatorias, incluyendo: asma, bronquitis crónica, dermatitis
atópica, eczema atópico, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis
alérgica, conjuntivitis vernal, inflamación ocular, respuestas
alérgicas oculares, granuloma eosinofílico, soriasis, enfermedad de
Bechet, eritematosis, nefritis púrpura anafilactoide, inflamación
articular, artritis, artritis reumatoide y otras condiciones
artríticas, tales como la espondilitis reumatoide y la
osteoartritis, choque séptico, colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn, daño por reperfusión del miocardio y del cerebro,
glomerulonefritis crónica, choque endotóxico y síndrome de
dificultad respiratoria del adulto. Además, los inhibidores PDE IV
son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida y condiciones
asociadas con la inhibición metabólica cerebral, tal como la
senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer),
alteración de la memoria asociada con la enfermedad de Parkinson,
depresión y demencia multi-infarto. Los inhibidores
de PDE IV también son útiles en condiciones mejoradas por la
actividad neuroprotectora, tal como el paro cardíaco, infarto y
claudicación intermitente. Además, los inhibidores de PDE IV podrían
resultar de utilidad como gastroprotectores. Una realización
especial de los procedimientos terapéuticos de la presente invención
es el tratamiento del asma.
Los virus contemplados para el tratamiento en la
presente memoria son los que producen TNF como resultado de la
infección, o los que son sensibles a la inhibición, tal como por una
menor replicación, directa o indirectamente, provocada por los
inhibidores TNF de Fórmula (i). Tales virus incluyen, pero sin
limitación, VIH-1, VIH-2 y
VIH-3, citomegalovirus (CMV), virus influenza,
adenovirus y el grupo Herpes de virus, tales como, pero sin
limitación, Herpes zoster y Herpes simplex.
La presente invención se refiere más
específicamente a un procedimiento para tratar mamíferos, que sufren
de un virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que consiste en
administrar a dicho mamífero una cantidad inhibitoria efectiva de
TNF de un compuesto de Fórmula (i) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención también
pueden utilizarse en asociación con el tratamiento veterinario de
los animales no humanos que requieran la inhibición de la producción
de TNF. Las enfermedades mediadas por TNF para el tratamiento
terapéutico o profiláctico de animales incluye afecciones tales como
las indicadas anteriormente, pero en particular incluye las
infecciones víricas. Entre los ejemplos de tales virus se incluyen,
pero sin limitación, el virus de la inmunodeficiencia felina (VIF) u
otras infecciones retrovirales, tales como el virus de la anemia
equina infecciosa, el virus de la artritis caprina, el virus visna,
el virus maedi y otros lentivirus.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de infecciones de parásitos, levaduras
y hongos, en las que tales levaduras y hongos son sensibles a la
regulación positiva por TNF o que provocarán in vivo la
producción de TNF. Un estado patológico preferido para el
tratamiento es la meningitis fúngica.
Los compuestos de fórmula (i) preferiblemente se
encuentran en forma farmacéuticamente aceptable. Por forma
farmacéuticamente aceptable se significa, entre otros, un nivel de
pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales, tales como diluyentes y portadores y que no
incluya ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación
normales. Un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable
generalmente será de por lo menos el 50% excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales, preferiblemente del 75%, más preferiblemente
del 90% y todavía más preferiblemente del 95%. En su utilización en
el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable"
incluye materiales adecuados para su uso tanto humano como
veterinario.
Puede administrarse un compuesto de fórmula (i),
o en su caso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, per se o,
preferiblemente, una composición farmacéutica que también comprenda
un portador farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (i) o en su caso una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un
portador farmacéuticamente aceptable.
El compuesto activo puede formularse para su
administración por cualquier ruta adecuada, dependiendo ésta del
trastorno para el que se requiera el tratamiento, y preferiblemente
en forma de dosificación unitaria o en una forma en la que un
paciente humano pueda administrarse a sí mismo una sola dosis.
Ventajosamente, la composición es adecuada para la administración
oral, rectal, tópica, parenteral o a través del tracto respiratorio.
Las preparaciones pueden diseñarse para proporcionar una liberación
lenta del ingrediente activo.
El término parenteral tal como se utiliza en el
presente documento incluye las inyecciones subcutáneas,
intravenosas, intramusculares, intrasternales o las técnicas de
infusión. Además del tratamiento de los animales de sangre caliente,
tales como ratones, ratas, caballos, vacas, ovejas, perros, gatos,
etc., los compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento
de humanos.
Las composiciones de la invención pueden estar en
forma de tabletas, cápsulas, sobres, viales, polvos, gránulos,
pastillas, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones
líquidas, tales como soluciones orales o soluciones parenterales
estériles o suspensiones. También hay previstas formulaciones
tópicas en su caso.
Con el fin de conseguir que la administración sea
consistente es preferible que las composiciones de la invención
estén en forma de dosis unitaria. Las formas de presentación en
dosis unitaria para la administración oral pueden ser tabletas y
cápsulas y pueden contener excipientes convencionales, tales como
agentes ligantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol,
tragacanto o polivinilpirrolidona; rellenos, por ejemplo celulosa
microcristalina, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico,
sorbitol o glicina; lubricantes en la preparación de tabletas, por
ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón,
polivinilpirrolidona, glicolato de almidón sódico o celulosa
microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables,
tales como lauril sulfato sódico.
Las composiciones orales sólidas pueden
prepararse mediante métodos convencionales de mezcla, relleno,
preparación de tabletas o similares. Pueden utilizarse operaciones
de mezcla repetida para distribuir homogéneamente el agente activo
en las composiciones con grandes cantidades de rellenos.
Tales operaciones evidentemente son
convencionales en la técnica. Las tabletas pueden recubrirse de
acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica
normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden
presentarse como producto seco para la reconstitución con agua u
otro vehículo adecuado previamente a su utilización. Tales
preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales,
tales como, agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe,
metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
gel de estearato de aluminio, grasas hidrogenadas comestibles;
agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, sorbitán monooleato o
acacia, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite fraccionado de
coco, ésteres grasos, tales como ésteres de glicerina,
propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo metil o
propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico; y si se
desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.
Las composiciones también pueden presentarse
adecuadamente para la administración en el tracto respiratorio como
polvos o como aerosol o solución para un nebulizador o como polvos
microfinos para la insuflación, solos o en combinación con un
portador inerte, tal como lactosa. En tal caso, las partículas de
compuesto activo convenientemente presentan diámetros inferiores a
50 \mum, tal como de entre 0,1 y 50 \mum, preferiblemente
inferiores a 10 \mum, por ejemplo de entre 1 y 10 \mum, de entre
1 y 5 \mum o de entre 2 y 5 \mum. En su caso, pueden incluirse
pequeñas cantidades de otros antiasmáticos y broncodilatadores, por
ejemplo aminas simpatomiméticas, tales como isoprenalina,
isoetarina, salbutamol, fenilefrina y efedrina; corticoesteroides,
tales como prednisolona y estimulantes adrenales, tales como
ACTH.
Para la administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria líquidas utilizando el compuesto y
un vehículo estéril y, dependiendo de la concentración utilizada,
puede suspenderse o disolverse en el vehículo. Al preparar las
soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para la inyección
y esterilizarse por filtración antes de rellenar un vial o ampolla
adecuado y sellar.
Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo
adyuvantes tales como un anestésico local, un conservante y agentes
tamponadores. Con el fin de incrementar la estabilidad, la
composición puede congelarse tras rellenar el vial y eliminar el
agua bajo vacío. Se preparan suspensiones parenterales de manera
sustancialmente similar, excepto en que el compuesto se suspende en
el vehículo en lugar de disolverlo y la esterilización no puede
realizarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante
exposición a óxido de etileno previamente a la suspensión en el
vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o
agente humectante en la composición con el fin de facilitar la
distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener entre 0,1% y
99% en peso, preferiblemente entre 10 y 60% en peso, dependiendo del
método de administración.
Los compuestos de fórmula (i), o en su caso una
sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y/o un solvato
farmacéuticamente aceptable de los mismos, también pueden
administrarse como formulación tópica en combinación con excipientes
tópicos convencionales.
Pueden presentarse formulaciones tópicas como,
por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, vendas impregnadas, geles,
barras de gel, spray y aerosoles, y pueden contener aditivos
convencionales apropiados, tales como conservantes, disolventes para
asistir en la penetración del fármaco, y emolientes en pomadas y
cremas. Las formulaciones pueden contener portadores convencionales
compatibles, tales como bases de crema o pomada, y etanol o alcohol
oleilo en las lociones.
Las formulaciones adecuadas de crema, loción,
gel, barra, pomada, spray o aerosol que pueden utilizarse para los
compuestos de fórmula (i) o en su caso una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, son formulaciones convencionales bien
conocidas en la técnica, por ejemplo, tal como se describen en
libros de texto estándares, tales como "Harry's Cosmeticology",
publicado por Leonard Hill Books, "Remington's Pharmaceutical
Sciences" y la farmacopea británica y estadounidense.
Convenientemente, el compuesto de fórmula (i) o
en su caso una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
comprometerá entre 0,5 y 20% en peso de la formulación,
favorablemente entre 1 y 10%, por ejemplo 2 a 5%.
La dosis del compuesto utilizado en el
tratamiento de la invención variará de la manera habitual con la
gravedad de los trastornos, el peso del paciente y la eficacia
relativa del compuesto. Sin embargo, como guía general las dosis
unitarias adecuadas pueden ser de 0,1 a 1.000 mg, tal como 0,5 a
200, 0,5 a 100 ó 0,5 a 10 mg, por ejemplo 0,5, 1, 2, 3, 4 ó 5 mg; y
tales dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día,
por ejemplo 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, pero preferiblemente 1 ó 2
veces al día, de manera que la dosis diaria total para un adulto de
70 kg se encuentra en el intervalo comprendido entre 0,1 y 1.000 mg,
es decir en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,001 y
20 mg/kg/día, tal como 0,007 a 3, 0,007 a 1,4, 0,007 a 0,14 ó 0,01 a
0,5 mg/kg/día, por ejemplo 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 ó
0,2 mg/kg/día y dicha terapia puede extenderse durante varias
semanas o meses.
Los ensayos utilizados para confirmar la
actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa IV por parte de los
compuestos de fórmula (I) son procedimientos de ensayo estándares,
tal como dan a conocer Schilling et al., Anal.
Biochem. 216:154 (1994), Thompson y Strada, Adv. Cycl. Nucl.
Res. 8:119 (1979) y Gristwood y Owen, Br. J. Pharmacol.
87:91P (1986).
Se han observado niveles de actividad de los
compuestos de fórmula (i) en dichos ensayos que son consistentes con
niveles que se cree resultan útiles en el tratamiento de las
afecciones relacionadas con la fosfodiesterasa IV.
La capacidad de los compuestos de fórmula (i) de
inhibir la producción de TNF en las células sanguíneas mononucleares
periféricas humanas (PMBC) se mide de la manera siguiente. Los PMBC
se preparan a partir de sangre recién extraída o a partir de la capa
leucocitaria de la misma mediante procedimientos estándar. Las
células se siembran en placas con RPMI1640 + suero de feto bovino al
1% en presencia y ausencia de inhibidores. Se añade LPS
(lipopolisacárido (endotoxina); 100 ng/ml) y los cultivos se incuban
durante 22 horas a 37ºC en una atmósfera de 95% de aire/5% de
CO_{2}. Se midió el contenido de TNF\alpha en los sobrenadantes
mediante ELISA (ensayo de inmunosorción ligada a enzimas) utilizando
kits disponibles en el mercado.
La actividad en un modelo de pulmón de cobaya se
mide utilizando los procedimientos descritos en Mauser et
al., Am. Rev. Respir. Dis. 148:1623 (1993) y en
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:467 (1995).
El compuesto en el Ejemplo 7 de la patente
WO-A-98/22460 (ver el ensayo
descrito en el presente documento) consigue una C_{max} de 15
ng/ml al utilizar dosis orales de 5 mg/kg en cobayas. El Ejemplo 1
en el presente documento (representativo de la presente invención)
consigue una C_{max} = 4.370 ng/ml al utilizar dosis orales de 3
mg/kg en cobayas.
Los Ejemplos siguientes ilustran la
invención.
Intermediario
1
Se añadió gradualmente
n-butil-litio (20,13 ml de una
solución 1,6 N en hexanos) a una solución de
4-metoxi-benzoxazola (4,0 g) en
tetrahidrofurano (150 ml) enfriada en un baño de hielo
seco-acetona bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras
agitar durante 20 minutos, se añadió disulfuro de dimetilo (2,9 ml).
La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante
18 horas. Se eliminó el tetrahidrofurano mediante evaporación en el
vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (150 ml) y agua
(150 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (150 ml), se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se
eliminó bajo vacío. La purificación mediante cromatografía de
columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en heptano
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (2,63
g).
Intermediario
2
Se añadió N-bromosuccinimida (2,4
g) a una solución de
4-metoxi-2-metil-sulfanil-benzooxazol
(2,63 g) en acetonitrilo (80 ml) y la mezcla se agitó durante 18
horas. A continuación se dividió entre diclorometano (200 ml) y agua
(200 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (200 ml), se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se
eliminó bajo vacío. La purificación mediante cromatografía de
columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en heptano
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,25
g).
TLC R_{f} 0,32 (acetato de etilo al 20% en
heptano).
Intermediario
3
Se calentó una mezcla de
7-bromo-4-metoxi-2-metil-sulfanil-benzooxazol
(10,0 g) y morfolina (6,6 ml) a 80ºC durante 18 horas. La
purificación mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con
acetato de etilo al 20-100% en heptano proporcionó
el compuesto del título en forma de sólido de color blanquecino
(11,6 g).
TLC R_{f} 0,44 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Intermediario
4
A partir de
7-bromo-4-metoxi-2-metil-sulfanil-benzooxazol
(10,0 g) y piperidina (3,8 ml). La purificación mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al
30-100% en hexano proporcionó el compuesto del
título en forma de sólido blanquecino (10,7 g).
TLC R_{f} 0,50 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Intermediario
5
A partir de
7-bromo-4-metoxi-2-metil-sulfanil-benzooxazol
(4,8 g) y acetidina (1,0 g). La purificación mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido rosa (2,95
g).
TLC R_{f} 0,42 (acetato de etilo).
Intermediario
6
7-bromo-2-etil-benzooxazol-4-ol
A una suspensión agitada de hidruro sódico (1,6
g) (dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF seco (20 ml) bajo
una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución de
etanotiol (2,9 ml) en DMF (3 ml). Tras agitar a temperatura ambiente
durante 15 minutos, se añadió lentamente una solución de
2-etil-7-metoxi-benzoxazol
(1,0 g) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC
durante 90 minutos. El disolvente se eliminó bajo vacío y el residuo
se disolvió en solución saturada de cloruro de amonio (50 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se acidificó
hasta pH 4 con ácido hidroclórico 1 N y se extrajo con acetato de
etilo (100 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con
solución salina saturada (50 ml), se separaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó bajo
vacío. La purificación mediante cromatografía sobre sílice eluyendo
con acetato de etilo al 20-30% en hexano proporcionó
el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,62 g).
TLC R_{f} 0,21 (acetato de etilo al 20% en
hexano).
Intermediario
7
Se añadió lentamente una solución de tribromuro
de boro (25,6 ml de una solución 1,0 M en diclorometano) a una
solución agitada de
7-bromo-4-metoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol
(4,0 g) en diclorometano seco (100 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 90 minutos. La mezcla se dividió entre la solución de
hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y el diclorometano (100 ml). Se
separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y el disolvente se eliminó bajo vacío. La purificación
mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al
30-50% en heptano proporcionó el compuesto del
título en forma de sólido blanquecino (1,64 g).
TLC R_{f} 0,28 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Intermediario
8
A partir de
7-bromo-4-metoxi-2-(piperidín-1-il)-benzooxazol
(9,0 g). La trituración en éter dietílico proporcionó el compuesto
del título en forma de sólido marrón pálido (7,46 g).
TLC R_{f} 0,35 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Intermediario
9
A partir de
2-(acetidín-1-il)-7-bromo-4-metoxibenzooxazol
(1,95 g). La purificación mediante cromatografía sobre sílice
eluyendo con acetato de etilo al 50% en diclorometano seguido de
trituración en éter dietílico/hexano proporcionó el compuesto del
título en forma de sólido blanco (1,42 g).
TLC R_{f} 0,17 (acetato de etilo al 50% en
heptano).
\newpage
Intermediario
10
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido
sódico (1,0 g) en agua (3 ml) a una solución agitada de
7-bromo-2-etil-benzooxazol-4-ol
(2,0 g) en dioxano (60 ml) calentada hasta los 100ºC. Se burbujeó
clorodifluorometano a través de la mezcla de reacción durante 20
minutos, después de lo cual se dejó enfriar la mezcla hasta la
temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo vacío y el
residuo se diluyó en agua (30 ml) y se acidificó hasta pH 3 con
ácido hidroclórico 1N. Lo resultante se extrajo con acetato de etilo
(200 ml), se lavó con solución salina saturada (30 ml), se separó la
capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el
disolvente se eliminó bajo vacío. La purificación mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en
hexano proporcionó el compuesto del título en forma de aceite
incoloro (1,9 g).
TLC R_{f} 0,72 (acetato de etilo al 20% en
hexano).
Se prepararon los compuestos siguientes de una
manera similar a la indicada.
Intermediario
11
A partir de
7-bromo-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-4-ol
(1,7 g). La purificación mediante cromatografía sobre sílice
eluyendo con acetato de etilo al 20-40% en heptano
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,98
g).
TLC R_{f} 0,38 (acetato de etilo al 20% en
hexano).
Intermediario
12
A partir de
7-bromo-2-(piperidín-1-il)-benzooxazol-4-ol
(2,0 g). La eliminación del disolvente bajo vacío proporcionó el
compuesto del título en forma de aceite naranja (2,15 g).
TLC R_{f} 0,68 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Intermediario
13
A partir de
2-(acetidín-1-il)-7-bromobenzooxazol-4-ol
(1,46 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en heptano proporcionó
el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,75 g).
TLC R_{f} 0,44 (acetato de etilo al 50% en
heptano).
Intermediario
14
Se añadieron acetato de paladio (II) (54 mg),
1,3-bis(difenilfosfino)propano (198
mg) y trietilamina (3,3 ml) a una solución de
7-bromo-4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol
(0,7 g) en THF/agua (30 ml/15 ml). La mezcla se calentó a 90ºC bajo
100 psi de monóxido de carbono durante 4 días. La mezcla de reacción
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se liberó la presión.
Se eliminó el THF bajo vacío y el residuo se diluyó con agua (10 ml)
y se lavó con acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se acidificó
hasta pH 3 con ácido hidroclórico 2N y se extrajo con acetato de
etilo (150 ml). La separación de la capa orgánica, secado sobre
sulfato de magnesio, filtración y eliminación del disolvente en el
vacío proporcionó el compuesto del título en forma de sólido
blanquecino
(0,47 g).
(0,47 g).
TLC R_{f} 0,37 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Se prepararon los compuestos siguientes de una
manera similar a la indicada anteriormente.
\newpage
Intermediario
15
A partir de
7-bromo-4-metoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol
(0,98 g), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido
blanco (0,59 g).
TLC R_{f} 0,20 (acetato de etilo).
Intermediario
16
A partir de
7-bromo-4-difluorometoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol
(0,83 g), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido
blanco (0,69 g).
TLC R_{f} 0,46 (90:10:1
diclorometano:metanol:trietilamina).
Intermediario
17
A partir de
7-bromo-4-difluorometoxi-2-(piperidín-1-il)-benzooxazol
(2,0 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 2,5% a 10% en diclorometano
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,08
g).
TLC R_{f} 0,47 (metanol al 10% en
diclorometano).
Intermediario
18
A partir de
2-(acetidín-1-il)-7-bromo-4-difluorometoxi-benzooxazol
(0,747 g), proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido rosa pálido (0,477 g).
TLC R_{f} 0,38 (acetato de etilo al 70% en
heptano).
Intermediario
19
Se calentó a 80ºC en un aparato Parr una mezcla
de
7-bromo-2-etil-4-metoxi-benzoxazol
(0,7 g), trifenilfosfina (0,273 g), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,125 g) y
trietilamina (3,9 ml) en tetrahidrofurano (19 ml) y agua (6,2 ml)
bajo una atmósfera de gas monóxido de carbono a 140 psi durante 3
días. Seguidamente la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y se concentró bajo vacío. Se basificó hasta pH 14
utilizando solución de hidróxido sódico 1M y se extrajo con acetato
de etilo (2x50 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH 5
utilizando ácido acético glacial y se extrajo con diclorometano. Los
extractos combinados de diclorometano se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron bajo vacío, proporcionando el compuesto del título en
forma de sólido de color beige (0,40 g).
TLC R_{f} 0,30 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Intermediario
20
Se añadieron para-nitrofenol
(0,95 g), 4-dimetil-aminopiridina
(80 mg) y hidrocloruro de
1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-carbodiimida
(2,4 g) a una suspensión agitada de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(1,6 g) en diclorometano seco (60 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se añadió agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo
con diclorometano (400 ml). La capa orgánica se lavó con agua (80
ml), se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el
disolvente se eliminó bajo vacío. La purificación mediante
cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con 1:4 acetato de
etilo/heptano a 1:1:2 acetato de etilo/diclorometano/heptano
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo
pálido (1,9 g).
TLC R_{f} 0,39 (acetato de etilo al 20% en
hexano).
Se prepararon los compuestos siguientes de una
manera similar a la indicada anteriormente.
Intermediario
21
A partir del ácido
2-etil-4-metoxi-benzooxazol-7-carboxílico
(0,57 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con 1:1 etil acetato:hexano proporcionó el compuesto
del título en forma de sólido de color crema (0,64 g).
TLC R_{f} 0,30 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Intermediario
22
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-7-carboxílico
(0,69 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 2,5% en diclorometano proporcionó el
compuesto del título en forma de sólido blanco (0,49 g).
TLC R_{f} 0,51 (metanol al 10% en
diclorometano).
Intermediario
23
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(0,256 g). La trituración con éter dietílico proporcionó el
compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido (0,18
g).
TLC R_{f} 0,47 (acetato de etilo al 50% en
heptano).
Intermediario
24
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-(piperidín-1-il)-benzooxazol-7-carboxílico
(0,5 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 2,5% en diclorometano proporcionó el
compuesto del título en forma de sólido blanco (0,35 g).
TLC R_{f} 0,56 (metanol al 10% en
diclorometano).
Intermediario
25
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-7-carboxílico
(0,25 g). La purificación mediante trituración con éter dietílico
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo
pálido (0,182 g).
TLC R_{f} 0,47 (acetato de etilo al 50% en
heptano).
Intermediario
26
A una solución/suspensión de
5-etil-3-metil-4-nitroisoxazol
(0,30 g) en agua (10 ml) enfriada a 0ºC se le añadió cloruro de
amonio (2,5 g) seguido de cinc en polvo (1,1 g) en partes. La mezcla
de reacción se dejó que se calentase hasta temperatura ambiente, se
agitó durante 90 minutos y se extrajo con acetato de etilo (2x50
ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó bajo vacío,
proporcionando el compuesto del título en forma de aceite amarillo
(0,173 g).
TLC R_{f} 0,49 (acetato de etilo).
Intermediario
27
Una solución de etil éster de ácido
5-metil-3-trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico
(2,0 g) e hidróxido sódico (1,1 g) en tetrahidrofurano/agua (20
ml/20 ml) se calentó bajo reflujo durante 18 horas. El
tetrahidrofurano se eliminó bajo vacío y el residuo acuoso se lavó
con acetato de etilo (50 ml), se acidificó hasta pH 2 con ácido
hidroclórico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (100 ml).
La capa orgánica se lavó con solución salina concentrada (50 ml), se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío,
proporcionando el compuesto del título en forma de sólido de color
melocotón (1,4 g).
TLC R_{f} 0,60 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Intermediario
28
Una solución de ácido
3-etil-5-metil-isoxazol-4-carboxílico
(1,0 g), difenilfosforil azida (1,4 ml) y trietilamina (0,9 ml) en
tolueno (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se calentó a 80ºC
durante 2 horas. Se añadió gota a gota
2-(trimetil-silil)-etanol y se
continuó con el calentamiento a 80ºC durante 18 horas. Se extrajo el
disolvente bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo
(100 ml), se lavó con solución de hidróxido sódico 1N (2x25 ml) y se
lavó con solución salina saturada (25 ml). La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente
se extrajo bajo vacío. La purificación mediante cromatografía de
columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano
proporcionó el compuesto del título en forma de aceite incoloro (1,2
g).
TLC R_{f} 0,39 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Se preparó el compuesto siguiente de una manera
similar a la indicada anteriormente.
Intermediario
29
A partir de ácido
5-metil-3-trifluorometil-isoxazol-4-carboxílico
(0,9 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó el
compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido (0,59
g).
TLC R_{f} 0,45 (acetato de etilo al 20% en
hexano).
Intermediario
30
Una solución de
2-trimetil-silanil-etil
éster de ácido
(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)-carbámico
(1,8 g) en fluoruro de tetrabutilamonio (26,7 ml de una solución 1,0
M en tetrahidrofurano) se calentó a 50ºC durante 30 minutos. El
disolvente se extrajo bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato
de etilo (150 ml), se lavó con solución de hidrogenocarbonato sódico
(30 ml), se lavó con agua (30 ml) y se lavó con solución salina
saturada (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y el disolvente se extrajo bajo vacío. La
purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo
con acetato de etilo al 50-100% en hexano
proporcionó el compuesto del título en forma de aceite amarillo
(0,35 g).
TLC R_{f} 0,16 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Se preparó el compuesto siguiente de una manera
similar a la indicada anteriormente.
Intermediario
31
A partir de
2-trimetil-silanil-etil
éster de ácido
(5-metil-3-trifluorometil-isoxazol-4-il)-carbámico
(0,59 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó el
compuesto del título en forma de aceite amarillo (0,18 g).
TLC R_{f} 0,50 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Intermediario
32
A una solución de
2-metil-2H-pirazol-3-il-amina
(0,30 g) en ácido hidroclórico concentrado (4 ml) calentada hasta
85ºC se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (0,67 ml de una
solución al 30% en agua). Se continuó con el calentamiento durante
60 minutos. Tras enfriar a 0ºC, la solución se llevó a pH 11
utilizando solución de hidróxido sódico 46/48 p/p. El sólido formado
se recogió por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de
etilo (4x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El
producto resultante se combinó con el producto previamente recogido,
proporcionando el compuesto del título en forma de sólido marrón
(0,13 g).
TLC R_{f} 0,50 (metanol al 10% en
diclorometano).
Intermediario
33
A una suspensión de sodio (2,0 g) en
tetrahidrofurano seco (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se
añadió n-butiraldehído (3,0 g) y formato de etilo
(3,3 g) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 días. Tras enfriar hasta -10ºC, la mezcla se neutralizó
mediante la adición de ácido acético y el sólido resultante se
recogió por filtración. El filtrado se concentró bajo vacío y el
residuo se disolvió en etanol (50 ml) y se trató con metil hidracina
(2,0 g) y ácido acético glacial (13,8 g) y se calentó bajo reflujo
durante 2 horas. El disolvente se extrajo bajo vació y el residuo se
disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se extrajo con ácido
hidroclórico 2M (2x100 ml). Las capas acuosas se combinaron, se
basificaron con hidróxido sódico 6N y se extrajeron con acetato de
etilo (2x100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se extrajo
bajo vacío. La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano proporcionó el
compuesto del título en forma de aceite de color pardo (1,8 g).
TLC R_{f} 0,33 (metanol al 10% en
diclorometano).
Intermediario
34
A una solución/suspensión de
5-amino-1H-imidazol-4-carbonitrilo
(2,16 g) en tetrahidrofurano/N,N-dimetilfor-
mamida bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato potásico (3,3 g) y yodoetano (1,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, se filtró y el disolvente se extrajo bajo vacío. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con metanol al 2-5% endiclorometano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,60 g).
mamida bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato potásico (3,3 g) y yodoetano (1,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, se filtró y el disolvente se extrajo bajo vacío. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con metanol al 2-5% endiclorometano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanquecino (0,60 g).
TLC R_{f} 0,42 (metanol al 5% en
diclorometano).
Se añadió cloruro de oxalilo (0,2 ml) a una
suspensión de ácido
4-difluorometoxi-2-(piperidín-1-il)-benzooxazol-7-carboxílico
(0,3 g) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron tres gotas de
N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 18 horas.
El disolvente se extrajo bajo vacío y el residuo se disolvió en
diclorometano (20 ml). La solución resultante se añadió a una mezcla
de
3,5-dimetil-isoxazol-4-il-amina
(0,16 g) y trietilamina (0,2 ml) en diclorometano (20 ml) a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
agitó durante 2 horas, después se lavó con bicarbonato sódico acuoso
(2x20 ml) y agua (20 ml). Los compuestos orgánicos se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se extrajo bajo
vacío. La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano proporcionó
el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,29 g).
TLC R_{f} 0,65 (acetato de etilo).
Espectro de masas m/z 350
(M-1).
Se prepararon los compuestos siguientes de una
manera similar a la indicada anteriormente.
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(150 mg) y
5-metil-isoxazol-4-il-amina
(60 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano proporcionó
el compuesto del título en forma de sólido blanco (110 mg).
TLC R_{f} 0,32 (acetato de etilo).
P.f.: 103-104,5ºC.
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(92 mg) y
5-etil-isoxazol-4-il-amina
(60 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 30-50% en
heptano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido
blanco (39 mg).
TLC R_{f} 0,49 (acetato de etilo al 50% en
heptano).
P.f.: 120-122ºC.
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(0,20 g) y
3-etil-5-metil-isoxazol-4-il-amina
(0,20 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-50% en
heptano proporcionó, tras trituración con éter
dietílico-hexano, el compuesto del título en forma
de sólido blanco (0,155 g).
TLC R_{f} 0,50 (acetato de etilo al 50% en
heptano).
P.f.: 123-124ºC.
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(150 mg) y
2-etil-4-metil-2H-pirazol-3-il-amina
(90 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con 2:1 acetato de etilo-heptano
seguido de acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en
forma de sólido blanco (85 mg).
TLC R_{f} 0,68 (acetato de etilo).
P.f.: 122-124ºC.
A partir de ácido
4-metoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(0,23 g) y
3,5-dimetil-isoxazol-4-il-amina
(0,1 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo proporcionó el compuesto del
título en forma de sólido de color crema (0,18 g).
TLC R_{f} 0,48 (acetato de etilo).
P.f.: 157-158,5ºC.
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(0,23 g) y
2-metil-2H-pirazol-3-il-amina
(0,1 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano proporcionó el
compuesto del título en forma de sólido de color crema (0,10 g).
TLC R_{f} 0,54 (metanol al 10% en
diclorometano).
P.f.: 111-112,5ºC.
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-7-carboxílico
(0,20 g) y
3,5-dimetil-isoxazo-4-il-amina
(0,08 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 50-100% en
heptano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido
blanco (0,18 g).
TLC R_{f} 0,67 (acetato de etilo).
Espectro de masas m/z 409' (M+1).
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-7-carboxílico
(0,30 g) y
3,5-dimetil-isoxazo-4-il-amina
(0,145 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 0-10% en acetato de
etilo proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco
(0,12 g).
TLC R_{f}0,24 (acetato de etilo).
Espectro de masas m/z 373' (M+1).
A partir de ácido
2-(acetidín-1-il)-4-difluorometoxi-benzooxazol-7-carboxílico
(210 mg) y
3,5-dimetil-isoxazo-4-il-amina
(176 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano seguido de
HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de
sólido naranja pálido (31 mg).
TLC R_{f} 0,31 (acetato de etilo al 70% en
heptano).
P.f.: 181-182ºC.
Se añadió hidracina hidrato (0,94 ml) gota a gota
a acrilonitrilo (2,0 ml) enfriado en un baño de hielo bajo una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 45
minutos. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con
etanol (5,0 ml). Se añadió acetaldehído (1,68 ml) y la mezcla se
calentó bajo reflujo durante 1 hora. El etanol se extrajo bajo vacío
y se añadió a una solución de sodio (0,7 g) disuelta previamente en
t-butanol (25 ml) a 45ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas.
Seguidamente se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de
etilo (3x100 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se extrajo
bajo vacío, proporcionando
2-etil-2H-pirazol-3-il-amina
cruda en forma de goma naranja. Ésta se disolvió en diclorometano (5
ml) que contenía trietilamina (0,09 ml) a temperatura ambiente bajo
una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de cloruro de
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carbonilo
[preparada previamente a partir de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(0,15 g)] en diclorometano (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2
horas. El disolvente se extrajo bajo vacío y se purificó mediante
cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con 2:1
heptano-acetato de etilo seguido de acetato de etilo
y después se recristalizó a partir de acetato de
etilo-hexano, proporcionando el compuesto del título
en forma de sólido amarillo pálido (21 mg).
TLC R_{f} 0,59 (acetato de etilo).
P.f.: 94-96ºC.
Se añadió bis(trimetilsilil)amida
sódica (0,53 ml) a una solución de
5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(65 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 10
minutos previamente a la adición de 4-nitrofenil
éster de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(100 mg), a continuación durante 90 minutos. Se introdujo en agua (1
ml) y el disolvente se extrajo bajo vacío. La purificación mediante
cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con 2:1
heptano-acetato de etilo proporcionó el compuesto
del título en forma de sólido blanco (25 mg).
TLC R_{f} 0,64 (acetato de etilo).
P.f.: 150-152ºC.
Los compuestos siguientes se prepararon de una
manera similar a la indicada anteriormente.
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(100 mg) y
4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il-amina
(93 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 1-5% en diclorometano
proporcionó, tras trituración con éter dietílico, el compuesto del
título en forma de sólido blanco (7 mg).
TLC R_{f} 0,57 (metanol al 10% en
diclorometano).
P.f.: 189-191ºC.
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(100 mg) y
2-metil-2H-pirazol-3-il-amina
(51 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo proporcionó, tras trituración
con una mezcla de éter dietílico y hexano, el compuesto del título
en forma de sólido amarillo pálido (14 mg).
TLC R_{f} 0,31 (acetato de etilo).
P.f.: 123-124ºC.
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(100 mg) y
5-amino-1-metil-1H-imidazol-4-carbonitrilo
(65 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 0-5% en acetato de
etilo proporcionó, tras trituración con éter dietílico, el compuesto
del título en forma de sólido blanco (33 mg).
TLC R_{f} 0,59 (metanol al 10% en acetato de
etilo).
P.f.: 166-167ºC.
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(100 mg) y
5-amino-1-etil-1H-imidazol-4-carbonitrilo
(110 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo proporcionó, tras trituración
con metanol al 2,5% en diclorometano, el compuesto del título en
forma de sólido blanco (70 mg).
TLC R_{f} 0,33 (metanol al 2,5% en acetato de
etilo).
P.f.: 163-164ºC.
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
4-difluorometoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-7-carboxílico
(100 mg) y
5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(56 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, seguido de
cromatografía preparativa de capa fina eluyendo con metanol al 3% en
diclorometano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido
blanco (28 mg).
TLC R_{f} 0,22 (metanol al 3% en
diclorometano).
Espectro de masas m/z 417
(M-1).
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
4-metoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-7-carboxílico
(200 mg) y
5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(122 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 80% en heptano seguido de
metanol al 1% en diclorometano proporcionó, tras trituración con
éter dietílico, el compuesto del título en forma de sólido blanco
(132 mg).
TLC R_{f} 0,46 (metanol al 10% en
diclorometano).
P.f.: 306-308ºC.
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
4-difluorometoxi-2-(piperidín-1-il)-benzooxazol-7-carboxílico
(0,35 g) y
5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(0,197 g). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en heptano proporcionó
el compuesto del título en forma de sólido blanco (50 mg).
TLC R_{f} 0,71 (acetato de etilo).
P.f.: 234-236ºC.
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
2-(acetidín-1-il)-4-difluorometoxi-benzooxazol-7-carboxílico
(178 mg) y
5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(107 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 3% en diclorometano seguido de
trituración en éter dietílico proporcionó el compuesto del título en
forma de sólido blanco (124 mg).
TLC R_{f} 0,31 (acetato de etilo).
P.f.: 247-248ºC.
Se añadió hidruro sódico (45 mg de una dispersión
al 60% en aceite) a una solución de
2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il-amina
(124 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla durante
5 minutos previamente a la adición de 4-nitrofenil
éster de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(200 mg), a continuación durante 75 minutos. Se introdujo en agua
(0,2 ml) y el disolvente se extrajo bajo vacío. La purificación
mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con etil
acetato al 50-100% en heptano proporcionó el
compuesto del título en forma de sólido blanquecino (75 mg).
TLC R_{f} 0,30 (acetato de etilo).
Espectro de masas m/z 351 (M+1).
Se prepararon los compuestos siguientes de una
manera similar a la indicada anteriormente.
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(100 mg) y
4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il-amina
(69 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 60% en heptano proporcionó,
tras trituración con éter dietílico, el compuesto del título en
forma de sólido amarillo pálido (36 mg).
TLC R_{f}0,23 (acetato de etilo al 10% en
diclorometano).
Espectro de masas m/z 371 (M+1).
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(100 mg) y
4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il-amina
(64 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano proporcionó el
compuesto del título en forma de sólido blanquecino (55 mg).
TLC R_{f} 0,12 (acetato de etilo al 50% en
hexano).
Espectro de masas m/z 365 (M+1).
A partir de 4-nitrofenil éster de
ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(100 mg) y
4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il-amida
(77 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo proporcionó, tras trituración
con éter dietílico, el compuesto del título en forma de sólido rosa
pálido (44 mg).
TLC Rf 0,42 (acetato de etilo).
P.f.: 220-221,5ºC.
Se añadió cloruro cianúrico (24 mg) a una
suspensión de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(0,1 g) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (0,07 ml) gota a
gota, seguido de
3-metil-isoxazol-4-il-amina
(46 mg) en diclorometano (5 ml). La reacción se dejó agitar durante
2 horas previamente a la evaporación del disolvente bajo vacío. La
purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo
con acetato de etilo al 50% en heptano proporcionó, tras trituración
con éter dietílico-hexano, el compuesto del título
en forma de sólido blanco (5 mg).
TLC R_{f} 0,29 (acetato de etilo al 50% en
heptano).
P.f.: 157-158ºC.
Se preparó el compuesto siguiente de una manera
similar a la indicada anteriormente.
A partir de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(0,1 g) y
5-metil-3-trifluorometil-isoxazol-4-il-amina
(78 mg). La purificación mediante cromatografía de columna sobre
sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-30% en
hexano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco
(16 mg).
TLC R_{f} 0,24 (acetato de etilo al 30% en
hexano).
P.f.: 131-133ºC.
Claims (13)
1. Compuesto de fórmula
en la que R_{1} es alquilo
C_{1-3} opcionalmente sustituido con una o más
fluoruros;
R_{2} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo o NR_{4}R_{5};
R_{3} es un grupo pirazol, imidazol o isoxazol
de fórmula parcial (A), (B) ó (C)
NR_{4}R_{5} es un anillo heterocíclico
nitrogenado;
R_{6} es alquilo C_{1-3};
y
R_{7} y R_{8}, que son iguales o diferentes,
representan, cada uno, alquilo C_{1-3}, halógeno,
CF_{3} ó CN;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{1} es CH_{3} ó CHF_{2}.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el
que R_{3} es un grupo pirazol o isoxazol.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
R_{3} es un grupo pirazol, R_{6} es CH_{3} y R_{7} es CN,
CH_{3} ó CF_{3}.
5. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
R_{3} es un grupo isoxazol, R_{7} es CH_{3}, CF_{3} ó CN y
R_{8} es CH_{3}, CF_{3} ó CN.
6. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre los siguientes compuestos:
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(3-metil-isoxazol-4-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(5-etil-3-metil-isoxazol-4-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(3-etil-5-metil-isoxazol-4-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(2-etil-4-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-amida
de ácido
4-metoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-7-carboxílico,
(3,5-dimetil-isoxazo-4-il)-amida
de ácido
4-metoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-7-carboxílico,
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-amida
de ácido
2-(acetidín-1-il)-4-difluorometoxi-benzooxazol-7-carboxílico,
(2-etil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(5-ciano-3-metil-3H-imidazol-4-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-ciano-3-etil-3H-imidazol-4-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-metoxi-2-(morfolín-4-il)-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-ciano,2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de
4-difluorometoxi-2-(piperidín-1-il)-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-ciano-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de
2-(acetidín-1-il)-4-difluorometoxi-benzooxazol-7-carboxílico,
(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(4-cloro-2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida
de ácido
2-etil-4-metoxi-benzooxazol-7-carboxílico,
(3-metil-isoxazol-4-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico,
(5-metil-3-trifluorometil-isoxazol-4-il)-amida
de ácido
4-difluorometoxi-2-etil-benzooxazol-7-carboxílico.
7. Composición para su utilización en terapia,
que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores y un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
8. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento
para su utilización en el tratamiento de una afección que es capaz
de ser modulado mediante la inhibición de la fosfodiesterasa IV o
Factor de Necrosis Tumoral, o que es una condición patológica
asociada con una función de la fosfodiesterasa IV, acumulación de
eosinófilos o una función del eosinófilo.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la
que la afección es una enfermedad inflamatoria o una enfermedad
autoinmunológica.
10. Utilización según la reivindicación 8, en la
que la afección se selecciona de entre asma, bronquitis crónica,
enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, enfermedad obstructiva
crónica de las vías respiratorias, dermatitis atópica, rinitis
alérgica, soriasis, artritis, artritis reumatoide, inflamación
articular, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, eccema atópico,
infarto, enfermedad resortiva ósea, esclerosis múltiple y enfermedad
inflamatoria intestinal.
11. Utilización según la reivindicación 8, en la
que la afección se selecciona de entre urticaria, conjuntivitis
alérgica, conjuntivitis vernal, inflamación ocular, respuestas
alérgicas en el ojo, granuloma eosinofílico, artritis gotosa y otras
condiciones artríticas, síndrome de dificultad respiratoria del
adulto, diabetes insípida, queratosis, senilidad cerebral, demencia
multi-infarto, demencia senil, alteración de la
memoria asociada con la enfermedad de Parkinson, depresión, fallo
cardíaco, claudicación intermitente, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis
gram-negativa, síndrome del choque tóxico, síndrome
de dificultad respiratoria aguda, malaria cerebral, silicosis,
sarcoidosis pulmonar, daño por reperfusión, reacción injerto contra
huésped, rechazo del aloinjerto, fiebre asociada a infección o
mialgia, malaria, VIH, SIDA, ARC, caquexia, formación de queloide,
formación de tejido cicatrizal, piresis, lupus sistémico
eritematoso, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de Bechet,
nefritis púrpura anafilactoide, glomerulonefritis crónica, leucemia,
disquinesia tarditiva, infección por levadura u hongo, condiciones
que requieran gastroprotección y enfermedad inflamatoria neurogénica
asociada con irritación y dolor.
12. Utilización según la reivindicación 8, en la
que la afección es asma.
13. Utilización según la reivindicación 8, en la
que la afección es una enfermedad obstructiva crónica de las vías
respiratorias o bronquitis crónica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0003256.5A GB0003256D0 (en) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Heterocyclic compounds and their therapeutic use |
| GB0003256 | 2000-02-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2231439T3 true ES2231439T3 (es) | 2005-05-16 |
Family
ID=9885479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01904113T Expired - Lifetime ES2231439T3 (es) | 2000-02-11 | 2001-02-08 | Derivados benzooxazol como inhibidores de tnf y de pde iv. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6403791B1 (es) |
| EP (1) | EP1261605B1 (es) |
| JP (1) | JP2003522771A (es) |
| AT (1) | ATE282037T1 (es) |
| AU (1) | AU2001232032A1 (es) |
| DE (1) | DE60107056T2 (es) |
| ES (1) | ES2231439T3 (es) |
| GB (1) | GB0003256D0 (es) |
| WO (1) | WO2001058896A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1258484E (pt) * | 2000-02-18 | 2009-04-03 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Novos compostos de isoxazol e de tiazol e sua utilização enquanto fármacos |
| NZ560969A (en) * | 2005-02-17 | 2010-08-27 | Albany Molecular Res Inc | Benzoxazole carboxamides for treating chemotherapy-induced vomiting and irritable bowel syndrome |
| KR101426093B1 (ko) * | 2006-02-10 | 2014-08-01 | 서미트 코포레이션 피엘씨 | 뒤시엔느 근이영양증의 치료 |
| GB0602768D0 (en) * | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Vastox Plc | Treatment of muscular dystrophy |
| AU2007281678B2 (en) * | 2006-08-07 | 2012-08-02 | Albany Molecular Research, Inc. | 2-aminobenzoxazole carboxamides as 5HT3 modulators |
| US7553846B2 (en) * | 2006-08-07 | 2009-06-30 | Albany Molecular Research, Inc. | 2-alkylbenzoxazole carboxamides as 5-HT3 modulators |
| CN101077866B (zh) * | 2007-05-15 | 2012-07-11 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代苯并噁唑类抗真菌化合物及其制备方法 |
| LT2170396T (lt) | 2007-08-03 | 2017-03-10 | Summit (Oxford) Limited | Vaistų deriniai, skirti diušeno raumenų distrofijos gydymui |
| GB0715939D0 (en) * | 2007-08-15 | 2007-09-26 | Vastox Plc | Method of treatment of duchenne muscular dystrophy |
| CN101998959B (zh) * | 2008-02-06 | 2013-08-28 | 生物马林药物股份有限公司 | 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂 |
| ES2714705T3 (es) * | 2013-07-10 | 2019-05-29 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Inhibidor de PDE4 novedoso |
| US10669283B2 (en) * | 2016-12-26 | 2020-06-02 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Compound and pharmacologically acceptable salt thereof |
| EP3815687A4 (en) * | 2018-06-27 | 2022-03-16 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | THERAPEUTIC AGENT AGAINST INFLAMMATORY DISEASES, AUTOIMMUNE DISEASES, FIBROTIC DISEASES AND CANCER DISEASES |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2802706B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1998-09-24 | 富士写真フイルム株式会社 | 複素環化合物の製造方法 |
| SK283162B6 (sk) * | 1996-05-20 | 2003-03-04 | Darwin Discovery Limited | Karboxamid chinolínu ako inhibítor faktora nekrotizujúceho nádor, inhibítor fosfodiesterázy-IV a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom |
| ID21698A (id) * | 1996-11-15 | 1999-07-15 | Darwin Discovery Ltd | Karboksamida-karboksamida aril bisiklik dan penggunaan terapinya |
| TW555759B (en) * | 1998-06-08 | 2003-10-01 | Darwin Discovery Ltd | Heterocyclic compounds and their therapeutic use |
-
2000
- 2000-02-11 GB GBGB0003256.5A patent/GB0003256D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-08 ES ES01904113T patent/ES2231439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 WO PCT/GB2001/000507 patent/WO2001058896A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-08 JP JP2001558446A patent/JP2003522771A/ja active Pending
- 2001-02-08 AU AU2001232032A patent/AU2001232032A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-08 EP EP01904113A patent/EP1261605B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 AT AT01904113T patent/ATE282037T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-08 DE DE60107056T patent/DE60107056T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 US US09/779,963 patent/US6403791B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1261605A1 (en) | 2002-12-04 |
| WO2001058896A8 (en) | 2001-12-20 |
| AU2001232032A1 (en) | 2001-08-20 |
| GB0003256D0 (en) | 2000-04-05 |
| DE60107056D1 (de) | 2004-12-16 |
| US6403791B1 (en) | 2002-06-11 |
| WO2001058896A1 (en) | 2001-08-16 |
| EP1261605B1 (en) | 2004-11-10 |
| JP2003522771A (ja) | 2003-07-29 |
| DE60107056T2 (de) | 2005-11-10 |
| ATE282037T1 (de) | 2004-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5804588A (en) | Quinoline carboxanides and their therapeutic use | |
| ES2211965T3 (es) | Quinolonas y su utilizacion terapeutica. | |
| US5972936A (en) | Benzofuran carboxamides and their therapeutic use | |
| ES2200163T3 (es) | Aril-carboxamidas biciclicas y su utilizacion terapeutica. | |
| EP0946541B1 (en) | Quinolines and their therapeutic use | |
| ES2231439T3 (es) | Derivados benzooxazol como inhibidores de tnf y de pde iv. | |
| AU710825B2 (en) | Quinolones and their therapeutic use | |
| US5773467A (en) | Benzofuran sulphonanmides | |
| US6313116B1 (en) | Benzothiazole compounds and their therapeutic use | |
| ES2204171T3 (es) | Derivados de furopiridina y su utilizacion terapeutica. | |
| UA100019C2 (en) | Pyrazolone derivatives as pde4 inhibitors | |
| US5792774A (en) | Quinolones and their therapeutic use | |
| RU2205830C2 (ru) | N-оксиды гетероциклических соединений, обладающие ингибирующей активностью в отношении tnf и pde-iv | |
| US6262070B1 (en) | Heterocyclic compounds and their therapeutic use | |
| MXPA98009740A (es) | Carboxamidas de quinolina como inhibidores de fnt y como inhibidores de fde-iv | |
| MXPA00006346A (es) | N-oxidos de compuestos heterociclicos con actividad inhibidora de tnf y pde-iv |