JP2003522771A - Ｔｎｆおよびｐｄｅ−ｉｖ阻害剤としてのベンゾオキサゾール誘導体 - Google Patents
Ｔｎｆおよびｐｄｅ−ｉｖ阻害剤としてのベンゾオキサゾール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、治療的有用性を有し、特に、例えばＴＮＦおよび／またはＰＤＥＩＶを阻害することによる細胞の活性を媒介する蛋白質に関する病状の治療用の式（ｉ）：式中、Ｒ１は１つまたはそれ以上のフッ素に置換されていてもよいＣ １−３アルキルであり；Ｒ２はＣ１−６アルキル、シクロアルキルまたはＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ３は部分式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で示されるピラゾール、イミダゾールまたはイソキサゾール基であり；ＮＲ４Ｒ５は、含窒素ヘテロサイクリック環であり；Ｒ６はＣ１−３アルキルであり；およびＲ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、各々は、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＣＦ ３またはＣＮである、で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は新規ヘテロサイクリック化合物およびその処方および医薬としての使
用に関する。
用に関する。
【０００２】
発明の背景
ホスホジエステラーゼおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の作用の様式ならびにそ
れらの阻害剤の治療的有用性はＷＯ−Ａ−９７／４４０３６および米国特許第５
８０４５８８号に記載されており、これらの内容を出典明示し本明細書に組み入
れる。ＷＯ−Ａ−９８／２２４６０および１９９７年１１月１７日に提出された
米国特許出願番号第０９／４２２，４７３号はこのような活性を有するベンゾオ
キサゾールを開示している。
れらの阻害剤の治療的有用性はＷＯ−Ａ−９７／４４０３６および米国特許第５
８０４５８８号に記載されており、これらの内容を出典明示し本明細書に組み入
れる。ＷＯ−Ａ−９８／２２４６０および１９９７年１１月１７日に提出された
米国特許出願番号第０９／４２２，４７３号はこのような活性を有するベンゾオ
キサゾールを開示している。
【０００３】
発明の概要
本発明は、治療的有用性を有し、特に、例えばＴＮＦおよび／またはＰＤＥ
ＩＶを阻害することによる細胞の活性を媒介する蛋白質に関する病状の治療のた
めの新規化合物を提供する。本発明により、化合物は式（ｉ）：
ＩＶを阻害することによる細胞の活性を媒介する蛋白質に関する病状の治療のた
めの新規化合物を提供する。本発明により、化合物は式（ｉ）：
【化３】
［式中、Ｒ１は１つまたはそれ以上のフッ素に置換されていてもよいＣ１−３ア
ルキルであり； Ｒ２はＣ１−６アルキル、シクロアルキルまたはＮＲ４Ｒ５であり； Ｒ３は部分式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）：
ルキルであり； Ｒ２はＣ１−６アルキル、シクロアルキルまたはＮＲ４Ｒ５であり； Ｒ３は部分式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）：
【化４】
で示されるピラゾール、イミダゾールまたはイソキサゾール基であり；
ＮＲ４Ｒ５は、含窒素ヘテロサイクリック環、例えばモルホリン、ピロリジン
、ピペリジンまたはアゼチジンであり； Ｒ６はＣ１−３アルキルであり；および Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、各々は、Ｃ１−３アル
キル、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮである］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。 要約すると、本発明の化合物はＷＯ−Ａ−９８／２２４６０の範囲内からの選
抜を意味する。新規化合物は優れたｐＫを有し、したがって生物活性を増加させ
る。 また、本発明は、必要とする哺乳類において、ＰＤＥ ＩＶの酵素活性または
触媒活性を介在または阻害する方法、および必要とする哺乳類のＴＮＦの産生を
阻害する方法であって、該哺乳類に有効量の式（ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
、ピペリジンまたはアゼチジンであり； Ｒ６はＣ１−３アルキルであり；および Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、各々は、Ｃ１−３アル
キル、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮである］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。 要約すると、本発明の化合物はＷＯ−Ａ−９８／２２４６０の範囲内からの選
抜を意味する。新規化合物は優れたｐＫを有し、したがって生物活性を増加させ
る。 また、本発明は、必要とする哺乳類において、ＰＤＥ ＩＶの酵素活性または
触媒活性を介在または阻害する方法、および必要とする哺乳類のＴＮＦの産生を
阻害する方法であって、該哺乳類に有効量の式（ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【０００４】
発明の記載
「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を
意味する。「Ｃ１−３アルキル」なる用語は、メチル、エチル、プロピルまたは
イソプロピルを意味する。 本発明の化合物の一群は、Ｒ１がＣＨ３またはＣＨＦ２である式（ｉ）を示す
。 本発明の化合物の他の群は、Ｒ２がエチル、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５ である式（ｉ）により示される。 本発明の特別な一群の化合物において、Ｒ３は、Ｒ６が特にＣＨ３またはＣ２ Ｈ５であり、Ｒ７が特にＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＢｒまたはＣＦ３であ
るピラゾール基である。Ｒ６が特にＣＨ３であり、Ｒ７が特にＣＮ、ＣＨ３また
はＣＦ３であることが特に好ましい。 他の群の式（ｉ）で示される化合物において、Ｒ３は、Ｒ６が特にＣＨ３また
はＣ２Ｈ５であり、Ｒ７が特にＣＮまたはＣＨ３であるイミダゾール基である。
枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を
意味する。「Ｃ１−３アルキル」なる用語は、メチル、エチル、プロピルまたは
イソプロピルを意味する。 本発明の化合物の一群は、Ｒ１がＣＨ３またはＣＨＦ２である式（ｉ）を示す
。 本発明の化合物の他の群は、Ｒ２がエチル、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５ である式（ｉ）により示される。 本発明の特別な一群の化合物において、Ｒ３は、Ｒ６が特にＣＨ３またはＣ２ Ｈ５であり、Ｒ７が特にＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＢｒまたはＣＦ３であ
るピラゾール基である。Ｒ６が特にＣＨ３であり、Ｒ７が特にＣＮ、ＣＨ３また
はＣＦ３であることが特に好ましい。 他の群の式（ｉ）で示される化合物において、Ｒ３は、Ｒ６が特にＣＨ３また
はＣ２Ｈ５であり、Ｒ７が特にＣＮまたはＣＨ３であるイミダゾール基である。
【０００５】
本発明のさらなる群の化合物は、Ｒ３が、Ｒ７が特にＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ２Ｈ ５
またはＣＮであり、Ｒ８が特にＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ２Ｈ５またはＣＮであるイ
ソキサゾール基である。Ｒ７が特にＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮであり、Ｒ８が特
にＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮであることが特に好ましい。 塩基性基を含む式（ｉ）で示されるある種の化合物は酸付加塩を形成する。適
当な酸付加塩は、医薬上許容される無機塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩、および医薬上許容される有機酸付加塩、
例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩
、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセ
ロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩を含む。式（ｉ）で示される化合物
の医薬上許容される塩は従来の方法を使用して調製する。 本発明の化合物は、適当なカルボン酸（ｉｉ）およびアミン（ｉｉｉ）からＷ
Ｏ−Ａ−９８／２２４６０に記載のように調製できる。
ソキサゾール基である。Ｒ７が特にＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮであり、Ｒ８が特
にＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮであることが特に好ましい。 塩基性基を含む式（ｉ）で示されるある種の化合物は酸付加塩を形成する。適
当な酸付加塩は、医薬上許容される無機塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩、および医薬上許容される有機酸付加塩、
例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩
、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセ
ロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩を含む。式（ｉ）で示される化合物
の医薬上許容される塩は従来の方法を使用して調製する。 本発明の化合物は、適当なカルボン酸（ｉｉ）およびアミン（ｉｉｉ）からＷ
Ｏ−Ａ−９８／２２４６０に記載のように調製できる。
【０００６】
【化５】
【０００７】
式（ｉｉ）で示されるカルボン酸は、当業者に公知の標準的な条件、例えば一
酸化炭素ガスおよび有機パラジウム触媒を使用する式（ｉｖ）または（ｖｉ）で
示される臭化物のカルボキシル化を使用して調製する。式（ｉｉｉ）で示される
アミンは市販されている前述の化合物であるか、または当業者に公知の標準的な
条件を使用して調製される。 式（ｖｉ）で示される臭化物は、前述の化合物であるか、当業者に公知の条件
を使用して調製できる。例えば式（ｖｉ）で示され、Ｒ１がメチルを意味し、Ｒ ２ がＮＲ４Ｒ５を意味する化合物は、４−メトキシ−２−スルファニルメチルベ
ンゾオキサゾールを、適当なアミンＨＮＲ４Ｒ５と加熱して２−メチルスルファ
ニル基の転移により都合よく調製される。
酸化炭素ガスおよび有機パラジウム触媒を使用する式（ｉｖ）または（ｖｉ）で
示される臭化物のカルボキシル化を使用して調製する。式（ｉｉｉ）で示される
アミンは市販されている前述の化合物であるか、または当業者に公知の標準的な
条件を使用して調製される。 式（ｖｉ）で示される臭化物は、前述の化合物であるか、当業者に公知の条件
を使用して調製できる。例えば式（ｖｉ）で示され、Ｒ１がメチルを意味し、Ｒ ２ がＮＲ４Ｒ５を意味する化合物は、４−メトキシ−２−スルファニルメチルベ
ンゾオキサゾールを、適当なアミンＨＮＲ４Ｒ５と加熱して２−メチルスルファ
ニル基の転移により都合よく調製される。
【０００８】
【化６】
【０００９】
Ｒ１がジフルオロメチルを意味する化合物は、Ｒ１がメチルである中間体を脱
メチル化に付し、つづいてジフルオロメチル化に付すことにより調製される。式
（ｖｉ）で示される化合物の脱メチル化は当業者に公知の標準的な条件、例えば
ジメチルホルムアミド中のエタンチオールおよび水素化ナトリウムを高温で使用
するか、またはジクロロメタン中の三臭化ホウ素と使用することにより行うこと
ができる。フェノール（ｖ）のジフルオロメチル化は、当業者に公知のいずれか
の適当な条件、例えば高温で水酸化ナトリウム水溶液およびジオキサンの混合物
中の適当なフェノール溶液を通してクロロジフルオロメタンガスを通過させるこ
とにより達成でき、式（ｉｖ）で示される化合物を得る。
メチル化に付し、つづいてジフルオロメチル化に付すことにより調製される。式
（ｖｉ）で示される化合物の脱メチル化は当業者に公知の標準的な条件、例えば
ジメチルホルムアミド中のエタンチオールおよび水素化ナトリウムを高温で使用
するか、またはジクロロメタン中の三臭化ホウ素と使用することにより行うこと
ができる。フェノール（ｖ）のジフルオロメチル化は、当業者に公知のいずれか
の適当な条件、例えば高温で水酸化ナトリウム水溶液およびジオキサンの混合物
中の適当なフェノール溶液を通してクロロジフルオロメタンガスを通過させるこ
とにより達成でき、式（ｉｖ）で示される化合物を得る。
【００１０】
【化７】
【００１１】
本発明はＴＮＦ介在疾患または病状の予防および治療を含み、その疾患または
病状とは、ＴＮＦ自体の産生によるか、または他のサイトカイン、例えば、限定
するものではないがＩＬ−１またはＩＬ−６が放出されるように惹起するＴＮＦ
のいずれかによりＴＮＦが一の役割を果たすいずれかまたは全ての病状を意味す
る。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮ
Ｆに対する応答において悪化または分泌される病状は、ＴＮＦにより介在される
病状と判断される。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）は、ＴＮＦ
−α（カケクチンとしても知られる）と緊密な構造的相同性を有し、各々が同様
の生物学的応答を誘発し、同様の細胞の受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよ
びＴＮＦ−βの両方は本発明の化合物により阻害され、したがって、本明細書で
は、特記しない限り包括的に「ＴＮＦ」として意味される。 ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、種々のアレルギー疾患および炎症疾患の治療に有用で
あり、これらの疾患は：喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿
疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、
眼のアレルギー反応、好酸球性肉芽腫、乾癬、ビーチェット病（Bechet's disea
se）、紅斑、アナフィラキシー性紫斑病性腎炎、関節炎症、関節炎、リウマチ様
関節炎および他の関節炎症状、例えばリウマチ様脊椎炎および変形性関節症、敗
血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流傷害、慢性
糸球体腎炎、内毒性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を含む。加えて、ＰＤＥ
ＩＶ阻害剤は、尿崩症および脳代謝阻害に関する症状、例えば脳老衰、老人性
痴呆症（アルツハイマー病）、パーキンソン病に関する記憶障害、鬱病および多
梗塞痴呆の治療に有用である。また、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、神経保護活性によ
り改善される症状、例えば心不全、卒中および間欠性跛行に有用である。加えて
、ＯＤＥ ＩＶ阻害剤は胃保護剤としても有用である。本発明の治療法の特別な
具体例は喘息の治療である。
病状とは、ＴＮＦ自体の産生によるか、または他のサイトカイン、例えば、限定
するものではないがＩＬ−１またはＩＬ−６が放出されるように惹起するＴＮＦ
のいずれかによりＴＮＦが一の役割を果たすいずれかまたは全ての病状を意味す
る。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮ
Ｆに対する応答において悪化または分泌される病状は、ＴＮＦにより介在される
病状と判断される。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）は、ＴＮＦ
−α（カケクチンとしても知られる）と緊密な構造的相同性を有し、各々が同様
の生物学的応答を誘発し、同様の細胞の受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよ
びＴＮＦ−βの両方は本発明の化合物により阻害され、したがって、本明細書で
は、特記しない限り包括的に「ＴＮＦ」として意味される。 ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、種々のアレルギー疾患および炎症疾患の治療に有用で
あり、これらの疾患は：喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿
疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、
眼のアレルギー反応、好酸球性肉芽腫、乾癬、ビーチェット病（Bechet's disea
se）、紅斑、アナフィラキシー性紫斑病性腎炎、関節炎症、関節炎、リウマチ様
関節炎および他の関節炎症状、例えばリウマチ様脊椎炎および変形性関節症、敗
血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流傷害、慢性
糸球体腎炎、内毒性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を含む。加えて、ＰＤＥ
ＩＶ阻害剤は、尿崩症および脳代謝阻害に関する症状、例えば脳老衰、老人性
痴呆症（アルツハイマー病）、パーキンソン病に関する記憶障害、鬱病および多
梗塞痴呆の治療に有用である。また、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、神経保護活性によ
り改善される症状、例えば心不全、卒中および間欠性跛行に有用である。加えて
、ＯＤＥ ＩＶ阻害剤は胃保護剤としても有用である。本発明の治療法の特別な
具体例は喘息の治療である。
【００１２】
本明細書で治療を考慮するウイルスは、感染症の原因となるＴＮＦを産生し、
または、直接または間接的に、式（ｉ）で示されるＴＮＦ阻害剤により複製を減
少されるように、阻害に対して敏感である。このようなウイルスは限定するもの
ではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロ・ウイル
ス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびウイルスのヘルペス群、
例えば限定するものではないが帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを含む。 より特別には、本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を患っている哺乳類
の治療法方であって、このような哺乳類にＴＮＦを阻害する有効量の式（ｉ）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法
に関する。 また、本発明の化合物は、ＴＮＦ産生を阻害する必要のあるヒト以外の動物の
獣医学的治療に関しても使用できる。治療または予防的な処置を必要とする動物
におけるＴＮＦ介在疾患は、前述のような病状を含むが、特にウイルス性感染症
を含む。このようなウイルスの例として、限定するものではないが、ネコ免疫不
全ウイルス（ＦＩＶ）またはその他のレトロウイルス感染症、例えばウマ伝染性
貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび
その他のレンチウイルスを含む。
または、直接または間接的に、式（ｉ）で示されるＴＮＦ阻害剤により複製を減
少されるように、阻害に対して敏感である。このようなウイルスは限定するもの
ではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロ・ウイル
ス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびウイルスのヘルペス群、
例えば限定するものではないが帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを含む。 より特別には、本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を患っている哺乳類
の治療法方であって、このような哺乳類にＴＮＦを阻害する有効量の式（ｉ）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法
に関する。 また、本発明の化合物は、ＴＮＦ産生を阻害する必要のあるヒト以外の動物の
獣医学的治療に関しても使用できる。治療または予防的な処置を必要とする動物
におけるＴＮＦ介在疾患は、前述のような病状を含むが、特にウイルス性感染症
を含む。このようなウイルスの例として、限定するものではないが、ネコ免疫不
全ウイルス（ＦＩＶ）またはその他のレトロウイルス感染症、例えばウマ伝染性
貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび
その他のレンチウイルスを含む。
【００１３】
また、本発明の化合物は寄生体、酵母および真菌感染症の治療にも有用であり
、該酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して敏感である
か、またはインビボでのＴＮＦ産生を誘発するであろう。治療される好ましい疾
患は真菌性髄膜炎である。 式（ｉ）で示される化合物は、好ましくは、医薬上許容される形態である。医
薬上許容される形態は、特に、通常の医薬添加物、例えば希釈剤および担体を除
いて医薬上許容されるレベルの純度であり、通常の投与量で毒性があると考えら
れる物質を含まないことを意味する。医薬上許容されるレベルの純度は、一般に
、医薬添加物を除いて少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９
０％、さらに好ましくは９５％である。本明細書の「医薬上許容される」なる用
語は、ヒトおよび獣医学的使用の両方に適した物質を包含する。 式（ｉ）で示される化合物または適当な場合その医薬上許容される塩および／
またはその医薬上許容される溶媒和物は、それ自体または、好ましくは、医薬上
許容される担体も含んでなる医薬組成物として投与できる。 したがって、本発明は式（ｉ）で示される化合物、または適当な場合その医薬
上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許
容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。 活性化合物はいずれの適当な経路、治療を必要とする障害に応じた好ましい経
路による投与により処方でき、好ましくは単位剤形またはヒト患者が単回投与量
で自身に投与できる形態である。有利には、組成物は、経口、直腸、局所、非経
口投与または気道を通しての投与に適している。製剤は活性成分が徐放性である
ように設計できる。
、該酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して敏感である
か、またはインビボでのＴＮＦ産生を誘発するであろう。治療される好ましい疾
患は真菌性髄膜炎である。 式（ｉ）で示される化合物は、好ましくは、医薬上許容される形態である。医
薬上許容される形態は、特に、通常の医薬添加物、例えば希釈剤および担体を除
いて医薬上許容されるレベルの純度であり、通常の投与量で毒性があると考えら
れる物質を含まないことを意味する。医薬上許容されるレベルの純度は、一般に
、医薬添加物を除いて少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９
０％、さらに好ましくは９５％である。本明細書の「医薬上許容される」なる用
語は、ヒトおよび獣医学的使用の両方に適した物質を包含する。 式（ｉ）で示される化合物または適当な場合その医薬上許容される塩および／
またはその医薬上許容される溶媒和物は、それ自体または、好ましくは、医薬上
許容される担体も含んでなる医薬組成物として投与できる。 したがって、本発明は式（ｉ）で示される化合物、または適当な場合その医薬
上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許
容される担体を含んで成る医薬組成物を提供する。 活性化合物はいずれの適当な経路、治療を必要とする障害に応じた好ましい経
路による投与により処方でき、好ましくは単位剤形またはヒト患者が単回投与量
で自身に投与できる形態である。有利には、組成物は、経口、直腸、局所、非経
口投与または気道を通しての投与に適している。製剤は活性成分が徐放性である
ように設計できる。
【００１４】
本明細書の非経口なる用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または
注入法を含む。温血動物、例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、
ネコ等の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療においても有効である。 本発明の組成物は、錠剤、カプセル、サッシェ、瓶、粉末、顆粒、ロゼンジ、
坐剤、復元粉末、または液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液もしくは懸
濁液の形態であってもよい。また、適当な場合局所処方の形態である。 投与の一貫性を得るため、本発明の組成物は単位投与の形態であることが好ま
しい。経口投与用の単位投与形態は、錠剤およびカプセルであってもよく、従来
の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール
、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば微結晶セルロース
、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールま
たはグリシン；打錠滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデ
ンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶
セルロース；または医薬上許容される湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含
んでいてもよい。 固体経口組成物は混合、充填、打錠等の従来の方法により調製できる。反復混
合操作が多量の充填剤を使用する組成物に活性成分を均一に分散させるために使
用できる。 このような操作は当該分野において慣用的なものである。錠剤は通常の薬務に
おいてよく知られている方法に従って、特に腸溶コーティングでコートできる。
注入法を含む。温血動物、例えばマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、
ネコ等の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療においても有効である。 本発明の組成物は、錠剤、カプセル、サッシェ、瓶、粉末、顆粒、ロゼンジ、
坐剤、復元粉末、または液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液もしくは懸
濁液の形態であってもよい。また、適当な場合局所処方の形態である。 投与の一貫性を得るため、本発明の組成物は単位投与の形態であることが好ま
しい。経口投与用の単位投与形態は、錠剤およびカプセルであってもよく、従来
の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール
、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば微結晶セルロース
、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールま
たはグリシン；打錠滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデ
ンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶
セルロース；または医薬上許容される湿剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含
んでいてもよい。 固体経口組成物は混合、充填、打錠等の従来の方法により調製できる。反復混
合操作が多量の充填剤を使用する組成物に活性成分を均一に分散させるために使
用できる。 このような操作は当該分野において慣用的なものである。錠剤は通常の薬務に
おいてよく知られている方法に従って、特に腸溶コーティングでコートできる。
【００１５】
経口液体製剤は、例えば乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であっても
よく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として
も提供できる。該液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油；乳
濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア、非水性ビ
ヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分留ココナッツ油
、油性エステル、例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコールまたはエ
チルアルコール；保存剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸
プロピルまたはソルビン酸；および望ましい場合、従来のフレーバーまたは着色
剤を含んでいてもよい。 また、組成物は、適当には、気道投与用に、スナッフまたはエアロゾルもしく
は噴霧用溶液、または吸入用微粒子、単独または不活性担体、例えばラクトース
と組み合わせて提供されてもよい。このような場合、活性化合物の粒子が、適当
には、５０μｍ未満、例えば０．１〜５０μｍ、好ましくは１０μｍ未満、例え
ば１〜１０μｍ、１〜５μｍまたは２〜５μｍの粒径を有する。適当な場合、少
量の他の抗喘息剤および気管支拡張剤、例えば交感神経興奮性アミン、例えばイ
ソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフ
ェドリン；コルチコステロイド、例えばプレドニソロンおよび副腎興奮剤、例え
ばＡＣＴＨを含んでいてもよい。 非経口投与の場合、液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクルを利用して調
製され、使用する濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解できる。溶液を調製
するにおいて、化合物を注射用の水中に溶解でき、濾過滅菌し、ついで適当な瓶
またはアンプルに充填し、シールできる。 都合よくは、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒク
ルに溶解できる。安定性を増加させるため、化合物を冷凍し、ついで瓶に充填し
、減圧下で水を除去できる。非経口懸濁液は化合物を溶解する代わりにビヒクル
中に懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除き、実質的に同様の方法で調製
する。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝すことにより
滅菌できる。都合よくは、界面活性剤または湿剤を組成物に含ませ、化合物の均
一な分散を促進する。
よく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として
も提供できる。該液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油；乳
濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア、非水性ビ
ヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分留ココナッツ油
、油性エステル、例えばグリセリンのエステル、プロピレングリコールまたはエ
チルアルコール；保存剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸
プロピルまたはソルビン酸；および望ましい場合、従来のフレーバーまたは着色
剤を含んでいてもよい。 また、組成物は、適当には、気道投与用に、スナッフまたはエアロゾルもしく
は噴霧用溶液、または吸入用微粒子、単独または不活性担体、例えばラクトース
と組み合わせて提供されてもよい。このような場合、活性化合物の粒子が、適当
には、５０μｍ未満、例えば０．１〜５０μｍ、好ましくは１０μｍ未満、例え
ば１〜１０μｍ、１〜５μｍまたは２〜５μｍの粒径を有する。適当な場合、少
量の他の抗喘息剤および気管支拡張剤、例えば交感神経興奮性アミン、例えばイ
ソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフ
ェドリン；コルチコステロイド、例えばプレドニソロンおよび副腎興奮剤、例え
ばＡＣＴＨを含んでいてもよい。 非経口投与の場合、液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクルを利用して調
製され、使用する濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解できる。溶液を調製
するにおいて、化合物を注射用の水中に溶解でき、濾過滅菌し、ついで適当な瓶
またはアンプルに充填し、シールできる。 都合よくは、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒク
ルに溶解できる。安定性を増加させるため、化合物を冷凍し、ついで瓶に充填し
、減圧下で水を除去できる。非経口懸濁液は化合物を溶解する代わりにビヒクル
中に懸濁し、滅菌を濾過により行えないことを除き、実質的に同様の方法で調製
する。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに曝すことにより
滅菌できる。都合よくは、界面活性剤または湿剤を組成物に含ませ、化合物の均
一な分散を促進する。
【００１６】
組成物は、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物
質を、投与方法に応じて含みうる。 式（ｉ）で示される化合物、または適当なその医薬上許容される塩および／ま
たはその医薬上許容される溶媒和物も従来の局所賦形剤と組み合わせて局所処方
として投与できる。 局所処方は、例えば軟膏、クリームまたはローション、浸透包帯、ゲル、ゲル
スティック、スプレーおよびエアロゾルとして調製でき、適当な従来の添加剤、
例えば保存剤、薬剤浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリームにおいて皮膚
軟化剤を含みうる。処方は対応する従来の担体、例えばクリームまたは軟膏基剤
およびエタノールまたはローション用のオレイルアルコールを含みうる。 式（ｉ）で示される化合物、または適当な場合、その医薬上許容される塩に使
用できる適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、スプレーまた
はエアロゾル処方は、当該分野でよく知られた従来の処方であり、例えば標準的
なテキストブック、例えばレオナルド・ヒル・ブックス社発行のHarry's Cosmet
icology、 Remington's Pharmaceutical Sciencesならびに英国および米国薬局
方に記載されている。
質を、投与方法に応じて含みうる。 式（ｉ）で示される化合物、または適当なその医薬上許容される塩および／ま
たはその医薬上許容される溶媒和物も従来の局所賦形剤と組み合わせて局所処方
として投与できる。 局所処方は、例えば軟膏、クリームまたはローション、浸透包帯、ゲル、ゲル
スティック、スプレーおよびエアロゾルとして調製でき、適当な従来の添加剤、
例えば保存剤、薬剤浸透を補助する溶媒および軟膏およびクリームにおいて皮膚
軟化剤を含みうる。処方は対応する従来の担体、例えばクリームまたは軟膏基剤
およびエタノールまたはローション用のオレイルアルコールを含みうる。 式（ｉ）で示される化合物、または適当な場合、その医薬上許容される塩に使
用できる適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、スプレーまた
はエアロゾル処方は、当該分野でよく知られた従来の処方であり、例えば標準的
なテキストブック、例えばレオナルド・ヒル・ブックス社発行のHarry's Cosmet
icology、 Remington's Pharmaceutical Sciencesならびに英国および米国薬局
方に記載されている。
【００１７】
適当には、式（ｉ）で示される化合物、または適当な場合その医薬上許容され
る塩は、約０．５〜２０重量％の処方、好ましくは約１〜１０重量％、例えば２
〜５％を含むだろう。 本発明の治療に使用される化合物の投与量は、障害の重度、患者の体重および
化合物の相対的な効果により適宜変化するだろう。しかしながら、単位投与量に
適した一般的な規準は、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜２００、０．５
〜１００または０．５〜１０ｍｇ、例えば０．５、１、２、３、４、または５ｍ
ｇであり、このような単位投与量は１日に１回以上、例えば１日に２、３、４、
５または６回で投与できるが、好ましくは１日当たり１または２回の投与であり
、その１日の総投与量は７０ｋｇの成人において、約０．１〜１０００ｍｇであ
り、これは約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば０．００７
〜３、０．００７〜１．４、０．００７〜０．１４または０．０．０１〜０．５
ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０１、０．０２、０．０４、０．０５、０．０６、
０．０８、０．１または０．２ｍｇ／ｋｇ／日であり、このような治療は数週間
または数ヶ月にわたってもよい。
る塩は、約０．５〜２０重量％の処方、好ましくは約１〜１０重量％、例えば２
〜５％を含むだろう。 本発明の治療に使用される化合物の投与量は、障害の重度、患者の体重および
化合物の相対的な効果により適宜変化するだろう。しかしながら、単位投与量に
適した一般的な規準は、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜２００、０．５
〜１００または０．５〜１０ｍｇ、例えば０．５、１、２、３、４、または５ｍ
ｇであり、このような単位投与量は１日に１回以上、例えば１日に２、３、４、
５または６回で投与できるが、好ましくは１日当たり１または２回の投与であり
、その１日の総投与量は７０ｋｇの成人において、約０．１〜１０００ｍｇであ
り、これは約０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば０．００７
〜３、０．００７〜１．４、０．００７〜０．１４または０．０．０１〜０．５
ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．０１、０．０２、０．０４、０．０５、０．０６、
０．０８、０．１または０．２ｍｇ／ｋｇ／日であり、このような治療は数週間
または数ヶ月にわたってもよい。
【００１８】
分析法
式（Ｉ）で示される化合物のホスホジエステラーゼＩＶ阻害活性の確認に使用
する分析は、SchillingらのAnal. Biochem. 216:154 (1994)、Thompson and Str
ada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119 (1979) および Gristwood and Owen, Br. J
. Pharmacol. 87:91P (1986)に開示されている標準的な分析手段である。 式（ｉ）で示される化合物は、これらの分析においてホスホジエステラーゼＩ
Ｖ関連病状の治療に有用であると考えられるレベルに一致したレベルの活性を示
した。 式（ｉ）で示される化合物のヒト末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）におけるＴＮＦ
産生を阻害する能力を以下のように測定する。ＰＭＢＣを標準的な手段により新
たに採取した血液または「バフィコート」から調製する。細胞を阻害剤の存在ま
たは非存在下のＲＰＭＩ１６４０＋１％ウシ胎仔血清中に置く。ＬＰＳ（リポポ
リサッカライド（エンドトキシン）；１００ｎｇ／ｍｌ）を加え、培養物を２２
時間、３７℃で、９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気下でインキュベートする。上清
をＴＮＦαに関して、市販のキットを使用するＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検
定法）により試験する。 モルモット肺系における活性をMauserらの Am. Rev. Respir. Dis. 148:1623
(1993), および Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:467 (1995)に記載されて
いる方法を使用して測定する。 ＷＯ−Ａ−９８／２２４６０の実施例７の化合物（そこに記載の分析を参照）
は、モルモットに５ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合、Ｃｍａｘ１５ｎｇ／ｍｌを
達成している。本明細書の実施例１（本発明の代表例）はモルモットに３ｍｇ／
ｋｇで経口投与した場合、Ｃｍａｘ＝４３７０ｎｇ／ｍｌを達成している。 以下の実施例により本発明を説明する。
する分析は、SchillingらのAnal. Biochem. 216:154 (1994)、Thompson and Str
ada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119 (1979) および Gristwood and Owen, Br. J
. Pharmacol. 87:91P (1986)に開示されている標準的な分析手段である。 式（ｉ）で示される化合物は、これらの分析においてホスホジエステラーゼＩ
Ｖ関連病状の治療に有用であると考えられるレベルに一致したレベルの活性を示
した。 式（ｉ）で示される化合物のヒト末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）におけるＴＮＦ
産生を阻害する能力を以下のように測定する。ＰＭＢＣを標準的な手段により新
たに採取した血液または「バフィコート」から調製する。細胞を阻害剤の存在ま
たは非存在下のＲＰＭＩ１６４０＋１％ウシ胎仔血清中に置く。ＬＰＳ（リポポ
リサッカライド（エンドトキシン）；１００ｎｇ／ｍｌ）を加え、培養物を２２
時間、３７℃で、９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気下でインキュベートする。上清
をＴＮＦαに関して、市販のキットを使用するＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検
定法）により試験する。 モルモット肺系における活性をMauserらの Am. Rev. Respir. Dis. 148:1623
(1993), および Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:467 (1995)に記載されて
いる方法を使用して測定する。 ＷＯ−Ａ−９８／２２４６０の実施例７の化合物（そこに記載の分析を参照）
は、モルモットに５ｍｇ／ｋｇで経口投与した場合、Ｃｍａｘ１５ｎｇ／ｍｌを
達成している。本明細書の実施例１（本発明の代表例）はモルモットに３ｍｇ／
ｋｇで経口投与した場合、Ｃｍａｘ＝４３７０ｎｇ／ｍｌを達成している。 以下の実施例により本発明を説明する。
【００１９】
中間体１ ４−メトキシ−２−メチルスルファニルベンゾオキサゾール
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｎ溶液２０．１３ｍｌ）を、窒素雰
囲気下でｃａｒｄｉｃｅアセトン中で冷却したテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ
）中の４−メトキシベンズオキサゾール（４．０ｇ）溶液に徐々に加えた。２０
分間撹拌した後、ジメチルスルフィド（２．９ｍｌ）を加えた。混合物を室温に
加温し、１８時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させることによ
り除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）間で分配した。
有機物を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
下で溶媒を除去した。１０％ヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムク
ロマトグラフィーにより精製して白色固体（２．６３ｇ）として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４８（２０％のヘプタン中の酢酸エチル）
囲気下でｃａｒｄｉｃｅアセトン中で冷却したテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ
）中の４−メトキシベンズオキサゾール（４．０ｇ）溶液に徐々に加えた。２０
分間撹拌した後、ジメチルスルフィド（２．９ｍｌ）を加えた。混合物を室温に
加温し、１８時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させることによ
り除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）間で分配した。
有機物を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
下で溶媒を除去した。１０％ヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムク
ロマトグラフィーにより精製して白色固体（２．６３ｇ）として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４８（２０％のヘプタン中の酢酸エチル）
【００２０】
中間体２ ７−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルスルファニルベンゾオキサ
ゾール Ｎ−ブロモスクシニミド（２．４ｇ）をアセトニトリル（８０ｍｌ）中の４−
メトキシ−２−メチルスルファニルベンゾオキサゾール（２．６３ｇ）の溶液に
加え、混合物を１８時間撹拌した。ついで、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水
（２００ｍｌ）間で分配した。有機物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。１０％のヘプタン中の酢酸
エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（１
．２５ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３２（２０％のヘプタン中の酢酸エチル）
ゾール Ｎ−ブロモスクシニミド（２．４ｇ）をアセトニトリル（８０ｍｌ）中の４−
メトキシ−２−メチルスルファニルベンゾオキサゾール（２．６３ｇ）の溶液に
加え、混合物を１８時間撹拌した。ついで、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水
（２００ｍｌ）間で分配した。有機物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。１０％のヘプタン中の酢酸
エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（１
．２５ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３２（２０％のヘプタン中の酢酸エチル）
【００２１】
中間体３ ７−ブロモ−４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベン
ゾオキサゾール ７−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルスルファニルベンゾオキサゾール（１
０．０ｇ）およびモルホリン（６．６ｍｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱し
た。２０〜１００％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフ
ィーにより精製して灰白色固体（１１．６ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４４（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
ゾオキサゾール ７−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルスルファニルベンゾオキサゾール（１
０．０ｇ）およびモルホリン（６．６ｍｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱し
た。２０〜１００％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフ
ィーにより精製して灰白色固体（１１．６ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４４（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００２２】
中間体４ ７−ブロモ−４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベン
ゾオキサゾール ７−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルスルファニルベンゾオキサゾール（１
０．０ｇ）およびピペリジン（３．８ｍｌ）から開始した。３０〜１００％のヘ
キサン中の酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して灰白
色固体（１０．７ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）．
ゾオキサゾール ７−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルスルファニルベンゾオキサゾール（１
０．０ｇ）およびピペリジン（３．８ｍｌ）から開始した。３０〜１００％のヘ
キサン中の酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して灰白
色固体（１０．７ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）．
【００２３】
中間体５ ２−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモ−４−メトキシベンゾ
オキサゾール ７−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルスルファニルベンゾオキサゾール（４
．８ｇ）およびアゼチジン（１．０ｇ）から開始した。５０％のヘプタン中の酢
酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して桃色固体（２．９
５ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（酢酸エチル）
オキサゾール ７−ブロモ−４−メトキシ−２−メチルスルファニルベンゾオキサゾール（４
．８ｇ）およびアゼチジン（１．０ｇ）から開始した。５０％のヘプタン中の酢
酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して桃色固体（２．９
５ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（酢酸エチル）
【００２４】
中間体６ ７−ブロモ−２−エチルベンゾオキサゾール−４−オール
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．６ｇ）（鉱油中６０％分
散）の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下でＤＭＦ（３ｍｌ）中のエタンチオール（２．
９ｍｌ）の溶液を滴下した。室温で１５分間撹拌後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２
−エチル−７−メトキシベンズオキサゾール（１．０ｇ）の溶液をゆっくりと加
えた。反応混合物を９０分間１５０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣
を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍｌ）
で抽出した。水層を１Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）
で抽出した。有機層を合し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。２０〜３０％のヘキサン
中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白
色固体（０．６２ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２１（２０％のヘキサン中の酢酸エチル）
散）の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下でＤＭＦ（３ｍｌ）中のエタンチオール（２．
９ｍｌ）の溶液を滴下した。室温で１５分間撹拌後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２
−エチル−７−メトキシベンズオキサゾール（１．０ｇ）の溶液をゆっくりと加
えた。反応混合物を９０分間１５０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣
を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍｌ）
で抽出した。水層を１Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）
で抽出した。有機層を合し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。２０〜３０％のヘキサン
中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白
色固体（０．６２ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２１（２０％のヘキサン中の酢酸エチル）
【００２５】
中間体７ ７−ブロモ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール
−４−オール 三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍの溶液２５．６ｍｌ）を乾
燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の７−ブロモ−４−メトキシ−２−（モルホ
リン−４−イル）−ベンゾオキサゾール（４．０ｇ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下
でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を炭酸水素
ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）間で分配した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した
。３０〜５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラ
フィーにより精製して灰白色固体（１．６４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２８（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
−４−オール 三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１．０Ｍの溶液２５．６ｍｌ）を乾
燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の７−ブロモ−４−メトキシ−２−（モルホ
リン−４−イル）−ベンゾオキサゾール（４．０ｇ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下
でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を炭酸水素
ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）間で分配した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した
。３０〜５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラ
フィーにより精製して灰白色固体（１．６４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２８（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００２６】
中間体８ ７−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール
−４−オール ７−ブロモ−４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾ
ール（９．０ｇ）から開始した。ジエチルエーテル中でのトリチュレーションに
より淡褐色固体（７．４６ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
−４−オール ７−ブロモ−４−メトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾ
ール（９．０ｇ）から開始した。ジエチルエーテル中でのトリチュレーションに
より淡褐色固体（７．４６ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３５（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
【００２７】
中間体９ ２−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモベンゾオキサゾール−
４−オール ２−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモ−４−メトキシベンゾオキサゾー
ル（１．９５ｇ）から開始した。ジクロロメタン中の５０％の酢酸エチルで溶出
するカラムクロマトグラフィーにより、ついでジエチルエーテル／ヘキサン中で
のトリチュレーションにより精製して白色固体（１．４２ｇ）として標題化合物
を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１７（５０％のヘプタン中の酢酸エチル）
４−オール ２−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモ−４−メトキシベンゾオキサゾー
ル（１．９５ｇ）から開始した。ジクロロメタン中の５０％の酢酸エチルで溶出
するカラムクロマトグラフィーにより、ついでジエチルエーテル／ヘキサン中で
のトリチュレーションにより精製して白色固体（１．４２ｇ）として標題化合物
を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１７（５０％のヘプタン中の酢酸エチル）
【００２８】
中間体１０ ７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサ
ゾール 水（３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．０ｇ）の溶液を１００℃に加熱した
ジオキサン（６０ｍｌ）中の７−ブロモ−２−エチルベンゾオキサゾール−４−
オール（２．０ｇ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を室温に冷却した後、クロロ
ジフルオロメタンを反応混合物に２０分間通気した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化した。これを酢酸エ
チル（２００ｍｌ）で抽出し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。１０％のヘキ
サン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して
無色の油（１．９ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７２（２０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
ゾール 水（３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．０ｇ）の溶液を１００℃に加熱した
ジオキサン（６０ｍｌ）中の７−ブロモ−２−エチルベンゾオキサゾール−４−
オール（２．０ｇ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を室温に冷却した後、クロロ
ジフルオロメタンを反応混合物に２０分間通気した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化した。これを酢酸エ
チル（２００ｍｌ）で抽出し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。１０％のヘキ
サン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して
無色の油（１．９ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７２（２０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００２９】
中間体１１ ７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−
イル）−ベンゾオキサゾール ７−ブロモ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−４−オー
ル（１．７ｇ）から開始した。２０〜４０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出す
るシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．９８ｇ）と
して標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３８（２０％のヘキサン中の酢酸エチル）
イル）−ベンゾオキサゾール ７−ブロモ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−４−オー
ル（１．７ｇ）から開始した。２０〜４０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出す
るシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．９８ｇ）と
して標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３８（２０％のヘキサン中の酢酸エチル）
【００３０】
中間体１２ ７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−
イル）−ベンゾオキサゾール ７−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−４−オー
ル（２．０ｇ）から開始した。減圧下で溶媒を除去し橙色油（２．１５ｇ）とし
て標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６８（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
イル）−ベンゾオキサゾール ７−ブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−４−オー
ル（２．０ｇ）から開始した。減圧下で溶媒を除去し橙色油（２．１５ｇ）とし
て標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６８（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
【００３１】
中間体１３ ２−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモ−４−ジフルオロメ
トキシベンゾオキサゾール ２−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモベンゾオキサゾール−４−オール
（１．４６ｇ）から開始した。３０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリ
カカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．７５ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４４（５０％のヘプタン中の酢酸エチル）
トキシベンゾオキサゾール ２−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモベンゾオキサゾール−４−オール
（１．４６ｇ）から開始した。３０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリ
カカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．７５ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４４（５０％のヘプタン中の酢酸エチル）
【００３２】
中間体１４ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸 酢酸パラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ
）プロパン（１９８ｇ）およびトリエチルアミン（３．３ｍｌ）をＴＨＦ／水（
３０ｍｌ／１５ｍｌ）中の７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベ
ンゾオキサゾール（０．７ｇ）の溶液に加えた。混合物に１００ｐｓｉの一酸化
炭素を加え９０℃で４日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、圧を開放した
。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０
ｍｌ）で洗浄した。水層を２Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（１５０
ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
下で溶媒を除去して灰白色固体（０．４７ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３７（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
酢酸 酢酸パラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ
）プロパン（１９８ｇ）およびトリエチルアミン（３．３ｍｌ）をＴＨＦ／水（
３０ｍｌ／１５ｍｌ）中の７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベ
ンゾオキサゾール（０．７ｇ）の溶液に加えた。混合物に１００ｐｓｉの一酸化
炭素を加え９０℃で４日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、圧を開放した
。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０
ｍｌ）で洗浄した。水層を２Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（１５０
ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
下で溶媒を除去して灰白色固体（０．４７ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３７（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００３３】
中間体１５ ４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾ
ール−７−酢酸 ７−ブロモ−４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾ
ール（０．９８ｇ）から開始して白色固体（０．５９ｇ）として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２０（酢酸エチル）
ール−７−酢酸 ７−ブロモ−４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾ
ール（０．９８ｇ）から開始して白色固体（０．５９ｇ）として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２０（酢酸エチル）
【００３４】
中間体１６ ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベン
ゾオキサゾール−７−酢酸 ７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベン
ゾオキサゾール（０．８３ｇ）から開始して白色固体（０．６９ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４６（９０：１０：１のジクロロメタン：メタノール：トリ
エチルアミン）
ゾオキサゾール−７−酢酸 ７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベン
ゾオキサゾール（０．８３ｇ）から開始して白色固体（０．６９ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４６（９０：１０：１のジクロロメタン：メタノール：トリ
エチルアミン）
【００３５】
中間体１７ ４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベン
ゾオキサゾール−７−酢酸 ７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベン
ゾオキサゾール（２．０ｇ）から開始した。２．５％〜１０％のジクロロメタン
中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色
固体（１．０８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（１０％ジクロロメタン中のメタノール）
ゾオキサゾール−７−酢酸 ７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベン
ゾオキサゾール（２．０ｇ）から開始した。２．５％〜１０％のジクロロメタン
中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色
固体（１．０８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（１０％ジクロロメタン中のメタノール）
【００３６】
中間体１８ ２−（アゼチジン−１−イル）−４−ジフルオロメトキシベンゾ
オキサゾール−７−酢酸 ２−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシベンゾ
オキサゾール（０．７４７ｇ）から開始して淡桃色固体（０．４７７ｇ）として
標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３８（７０％のヘプタン中の酢酸エチル）
オキサゾール−７−酢酸 ２−（アゼチジン−１−イル）−７−ブロモ−４−ジフルオロメトキシベンゾ
オキサゾール（０．７４７ｇ）から開始して淡桃色固体（０．４７７ｇ）として
標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３８（７０％のヘプタン中の酢酸エチル）
【００３７】
中間体１９ ２−エチル−４−メトキシベンズオキサゾール−７−酢酸
テトラヒドロフラン（１９ｍｌ）および水（６．２ｍｌ）中の７−ブロモ−２
−エチル−４−メトキシベンズオキサゾール（０．７ｇ）、トリフェニルホスフ
ィン（０．２７３ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ク
ロライド（０．１２５ｇ）およびトリエチルアミン（３．９ｍｌ）の混合物に１
４０ｐｓｉの一酸化炭素を加え８０℃で３日間Ｐａｒｒ装置中で加熱した。つい
で、混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。１Ｍの水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ１４に塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。水相を
氷酢酸を使用してｐＨ５に酸性化してジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させてベージュ色固体（
０．４０ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３０（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
−エチル−４−メトキシベンズオキサゾール（０．７ｇ）、トリフェニルホスフ
ィン（０．２７３ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ク
ロライド（０．１２５ｇ）およびトリエチルアミン（３．９ｍｌ）の混合物に１
４０ｐｓｉの一酸化炭素を加え８０℃で３日間Ｐａｒｒ装置中で加熱した。つい
で、混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。１Ｍの水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ１４に塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。水相を
氷酢酸を使用してｐＨ５に酸性化してジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させてベージュ色固体（
０．４０ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３０（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
【００３８】
中間体２０ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸４−ニトロフェニルエステル パラ−ニトロフェノール（０．９５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０
ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（２．４ｇ）を乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の４−ジフルオロメト
キシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（１．６ｇ）の撹拌懸濁液に窒
素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を
加え、水層をジクロロメタン（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（８０ｍｌ
）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去
した。１：４の酢酸エチル／ヘプタン〜１：１：２の酢酸エチル／ジクロロメタ
ン／ヘプタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色
固体（１．９ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３９（２０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
酢酸４−ニトロフェニルエステル パラ−ニトロフェノール（０．９５ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０
ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩（２．４ｇ）を乾燥ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の４−ジフルオロメト
キシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（１．６ｇ）の撹拌懸濁液に窒
素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を
加え、水層をジクロロメタン（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（８０ｍｌ
）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去
した。１：４の酢酸エチル／ヘプタン〜１：１：２の酢酸エチル／ジクロロメタ
ン／ヘプタンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色
固体（１．９ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３９（２０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００３９】
中間体２１ ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニ
トロフェニルエステル ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．５７ｇ）から
開始した。１：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製してクリーム状の固体（０．６４ｇ）として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３０（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
トロフェニルエステル ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．５７ｇ）から
開始した。１：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製してクリーム状の固体（０．６４ｇ）として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３０（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
【００４０】
中間体２２ ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベン
ゾオキサゾール−７−酢酸４−ニトロフェニルエステル ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（０．６９ｇ）から開始した。２．５％のジクロロメタン中のメタ
ノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０
．４９ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５１（１０％のジクロロメタン中のメタノール）
ゾオキサゾール−７−酢酸４−ニトロフェニルエステル ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（０．６９ｇ）から開始した。２．５％のジクロロメタン中のメタ
ノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０
．４９ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５１（１０％のジクロロメタン中のメタノール）
【００４１】
中間体２３ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸４−ニトロフェニルエステル ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．２
５６ｇ）から開始した。ジエチルエーテルでトリチュレーションして淡黄色固体
（０．１８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（５０％のヘプタン中の酢酸エチル）
酢酸４−ニトロフェニルエステル ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．２
５６ｇ）から開始した。ジエチルエーテルでトリチュレーションして淡黄色固体
（０．１８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（５０％のヘプタン中の酢酸エチル）
【００４２】
中間体２４ ４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベン
ゾオキサゾール−７−酢酸４−ニトロフェニルエステル ４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（０．５ｇ）から開始した。２．５％のジクロロメタン中のメタノ
ールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．
３５ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５６（１０％のジクロロメタン中のメタノール）
ゾオキサゾール−７−酢酸４−ニトロフェニルエステル ４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（０．５ｇ）から開始した。２．５％のジクロロメタン中のメタノ
ールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．
３５ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５６（１０％のジクロロメタン中のメタノール）
【００４３】
中間体２５ ２−（アゼチジン−１−イル）−４−ジフルオロメトキシベンゾ
オキサゾール−７−酢酸４−ニトロフェニルエステル ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（０．２５ｇ）から開始した。ジエチルエーテルでトリチユレーシ
ョンして精製して淡黄色固体（０．１８２ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（５０％のヘプタン中の酢酸エチル）
オキサゾール−７−酢酸４−ニトロフェニルエステル ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（０．２５ｇ）から開始した。ジエチルエーテルでトリチユレーシ
ョンして精製して淡黄色固体（０．１８２ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４７（５０％のヘプタン中の酢酸エチル）
【００４４】
中間体２６ ５−エチル−３−メチルイソキサゾール−４−イルアミン
０℃に冷却した水（１０ｍｌ）中の５−エチル−３−メチル−４−ニトロイソ
キサゾール（０．３０ｇ）の溶液／懸濁液に塩化アンモニウム（２．５ｇ）つい
で亜鉛粉末（１．１ｇ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、９０分間撹拌
し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色油（０．１７３ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４９（酢酸エチル）
キサゾール（０．３０ｇ）の溶液／懸濁液に塩化アンモニウム（２．５ｇ）つい
で亜鉛粉末（１．１ｇ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、９０分間撹拌
し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色油（０．１７３ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４９（酢酸エチル）
【００４５】
中間体２７ ５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−酢酸
テトラヒドロフラン／水（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中の５−メチル−３−トリフ
ルオロメチルイソキサゾール−４−酢酸エチルエステル（２．０ｇ）および水酸
化ナトリウム（１．１ｇ）の溶液を１８時間加熱還流した。テトラヒドロフラン
を減圧下で除去し、水性残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸でｐＨ
２に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（５０
ｍｌ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て桃色固体（１．４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６０（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
ルオロメチルイソキサゾール−４−酢酸エチルエステル（２．０ｇ）および水酸
化ナトリウム（１．１ｇ）の溶液を１８時間加熱還流した。テトラヒドロフラン
を減圧下で除去し、水性残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸でｐＨ
２に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（５０
ｍｌ）で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て桃色固体（１．４ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６０（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
【００４６】
中間体２８ （３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−カルバ
ミン酸２−トリメチルシリルエチルエステル トルエン（２０ｍｌ）中の３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−酢
酸（１．０ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．４ｍｌ）およびトリメチル
アミン（０．９ｍｌ）の溶液を窒素雰囲気下で８０℃に２時間加熱した。２−（
トリメチルシリル）−エタノールを滴下し、８０℃に１８時間加熱し続けた。溶
媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎの水酸化
ナトリウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄し、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄した
。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し
た。２０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して無色の油（１．２ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３９（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
ミン酸２−トリメチルシリルエチルエステル トルエン（２０ｍｌ）中の３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−酢
酸（１．０ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．４ｍｌ）およびトリメチル
アミン（０．９ｍｌ）の溶液を窒素雰囲気下で８０℃に２時間加熱した。２−（
トリメチルシリル）−エタノールを滴下し、８０℃に１８時間加熱し続けた。溶
媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎの水酸化
ナトリウム水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄し、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄した
。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し
た。２０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して無色の油（１．２ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３９（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００４７】
中間体２９ （５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−イ
ル）−カルバミン酸２−トリメチルシリルエチルエステル ５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−酢酸（０．９ｇ）
から開始した。２０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製して淡黄色油（０．５９ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（２０％のヘキサン中の酢酸エチル）
ル）−カルバミン酸２−トリメチルシリルエチルエステル ５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−酢酸（０．９ｇ）
から開始した。２０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製して淡黄色油（０．５９ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４５（２０％のヘキサン中の酢酸エチル）
【００４８】
中間体３０ ３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イルアミン
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液２６
．７ｍｌ）中の（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−カルバ
ミン酸２−トリメチルシリルエチルエステル（１．８ｇ）の溶液を５０℃に３０
分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中に溶
解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、水（３０ｍｌ）で洗浄
し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。５０〜１００％のヘキサン中の酢酸エ
チルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油（０．３
５ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１６（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
．７ｍｌ）中の（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−カルバ
ミン酸２−トリメチルシリルエチルエステル（１．８ｇ）の溶液を５０℃に３０
分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）中に溶
解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、水（３０ｍｌ）で洗浄
し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。５０〜１００％のヘキサン中の酢酸エ
チルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色油（０．３
５ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１６（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００４９】
中間体３１ ５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−イル
アミン （５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−イル）−カルバ
ミン酸２−トリメチルシリルエチルエステル（０．５９ｇ）から開始した。２０
％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより
精製して黄色液体（０．１８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
アミン （５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−イル）−カルバ
ミン酸２−トリメチルシリルエチルエステル（０．５９ｇ）から開始した。２０
％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより
精製して黄色液体（０．１８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（５０％のヘキサン中の酢酸エチル）
【００５０】
中間体３２ ４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
８５℃に加熱した濃塩酸（４ｍｌ）中の２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イルアミン（０．３０ｇ）の溶液に過酸化水素（水中３０％溶液０．６７ｍｌ）
を滴下した。６０分間加熱を続けた。０℃に冷却後、溶液を４６／４８ｗ／ｗ水
酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ１１とした。形成した固体を濾過して取り
除き、濾液を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を予備収集した
生成物と合して褐色固体（０．１３ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（１０％のジクロロメタン中のメタノール）
イルアミン（０．３０ｇ）の溶液に過酸化水素（水中３０％溶液０．６７ｍｌ）
を滴下した。６０分間加熱を続けた。０℃に冷却後、溶液を４６／４８ｗ／ｗ水
酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ１１とした。形成した固体を濾過して取り
除き、濾液を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を予備収集した
生成物と合して褐色固体（０．１３ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（１０％のジクロロメタン中のメタノール）
【００５１】
中間体３３ ４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のナトリウム（２．０ｇ）の懸濁液
に、窒素雰囲気下でｎ−ブチルアルデヒド（３．０ｇ）および蟻酸エチル（３．
３ｇ）を滴下した。混合物を室温で３日間撹拌した。−１０℃に冷却後、混合物
を酢酸を添加して中和し、得られた固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で
濃縮し、残渣をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、メチルヒドラジン（２．０
ｇ）および氷酢酸（１３．８ｇ）で処理し、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの塩酸（２×１０
０ｍｌ）で抽出した。水層を合し、６Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸
エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。５％のジクロロメタン中のメタノー
ルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して黄褐色油（１．８
ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（１０％のジクロロメタン中のメタノール）
に、窒素雰囲気下でｎ−ブチルアルデヒド（３．０ｇ）および蟻酸エチル（３．
３ｇ）を滴下した。混合物を室温で３日間撹拌した。−１０℃に冷却後、混合物
を酢酸を添加して中和し、得られた固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で
濃縮し、残渣をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、メチルヒドラジン（２．０
ｇ）および氷酢酸（１３．８ｇ）で処理し、２時間加熱還流した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの塩酸（２×１０
０ｍｌ）で抽出した。水層を合し、６Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸
エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。５％のジクロロメタン中のメタノー
ルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して黄褐色油（１．８
ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（１０％のジクロロメタン中のメタノール）
【００５２】
中間体３４ ５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニト
リル テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−アミノ−１Ｈ−
イミダゾール−４−カルボニトリル（２．１６ｇ）の溶液／懸濁液に窒素雰囲気
下で炭酸カリウム（３．３ｇ）およびヨウドエタン（１．９ｍＬ）を加えた。反
応混合物を室温で６０時間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。２〜５％
のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに
より精製して灰白色固体（０．６０ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（５％のジクロロメタン中のメタノール）
リル テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−アミノ−１Ｈ−
イミダゾール−４−カルボニトリル（２．１６ｇ）の溶液／懸濁液に窒素雰囲気
下で炭酸カリウム（３．３ｇ）およびヨウドエタン（１．９ｍＬ）を加えた。反
応混合物を室温で６０時間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。２〜５％
のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに
より精製して灰白色固体（０．６０ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（５％のジクロロメタン中のメタノール）
【００５３】
実施例１ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢
酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド オキサリルクロライド（０．２ｍｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−
ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−７
−酢酸（０．３ｇ）の懸濁液に窒素雰囲気下室温で加えた。３滴のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを加え、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液をジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）中の３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルアミン（０．１
６ｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）の混合物に窒素雰囲気下室温で加
えた。ついで、混合物を２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ
）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、溶媒を減圧下で除去した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリ
カカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．２９ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６５（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３５０（Ｍ−１） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド オキサリルクロライド（０．２ｍｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−
ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾール−７
−酢酸（０．３ｇ）の懸濁液に窒素雰囲気下室温で加えた。３滴のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを加え、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液をジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）中の３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルアミン（０．１
６ｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）の混合物に窒素雰囲気下室温で加
えた。ついで、混合物を２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ
）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、溶媒を減圧下で除去した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリ
カカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．２９ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６５（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３５０（Ｍ−１） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００５４】
実施例２ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢
酸（３−メチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（１５０
ｍｇ）および５−メチルイソキサゾール−４−イルアミン（６０ｍｇ）から開始
した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して白色固体（１１０ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３２（酢酸エチル） 融点１０３〜１０４．５℃
酸（３−メチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（１５０
ｍｇ）および５−メチルイソキサゾール−４−イルアミン（６０ｍｇ）から開始
した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して白色固体（１１０ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３２（酢酸エチル） 融点１０３〜１０４．５℃
【００５５】
実施例３ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢
酸（５−エチル−３−メチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（９２ｍ
ｇ）および５−エチルイソキサゾール−４−イルアミン（６０ｇ）から開始した
。３０％〜５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して白色固体（３９ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４９（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 融点１２０〜１２２℃
酸（５−エチル−３−メチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（９２ｍ
ｇ）および５−エチルイソキサゾール−４−イルアミン（６０ｇ）から開始した
。３０％〜５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して白色固体（３９ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４９（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 融点１２０〜１２２℃
【００５６】
実施例４ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢
酸（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．２
０ｇ）および３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イルアミン（０．２
０ｇ）から開始した。２０〜５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．１５５ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 融点１２３〜１２４℃
酸（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．２
０ｇ）および３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イルアミン（０．２
０ｇ）から開始した。２０〜５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．１５５ｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５０（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 融点１２３〜１２４℃
【００５７】
実施例５ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢
酸（２−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（１５０
ｍｇ）および２−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（９
０ｍｇ）から開始した。２：１の酢酸エチル−ヘプタン、ついで酢酸エチルで溶
出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（８５ｍｇ）と
して標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６８（酢酸エチル） 融点１２２〜１２４℃
酸（２−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（１５０
ｍｇ）および２−エチル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（９
０ｍｇ）から開始した。２：１の酢酸エチル−ヘプタン、ついで酢酸エチルで溶
出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（８５ｍｇ）と
して標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６８（酢酸エチル） 融点１２２〜１２４℃
【００５８】
実施例６ ４−メトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（３，５
−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ４−メトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．２３ｇ）およ
び３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルアミン（０．１ｇ）から開始した
。酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製してクリー
ム状の固体（０．１８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４８（酢酸エチル） 融点１５７〜１５８．５℃
−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド ４−メトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．２３ｇ）およ
び３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルアミン（０．１ｇ）から開始した
。酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製してクリー
ム状の固体（０．１８ｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４８（酢酸エチル） 融点１５７〜１５８．５℃
【００５９】
実施例７ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢
酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．２
３ｇ）および２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．１ｇ）から
開始した。５％のジクロロメタン中メタノールで溶出するシリカカラムクロマト
グラフィーにより精製してクリーム状の固体（０．１０ｇ）として標題化合物を
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５４（１０％のジクロロメタン中のメタノール） 融点１１１〜１１２．５℃
酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．２
３ｇ）および２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．１ｇ）から
開始した。５％のジクロロメタン中メタノールで溶出するシリカカラムクロマト
グラフィーにより精製してクリーム状の固体（０．１０ｇ）として標題化合物を
得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５４（１０％のジクロロメタン中のメタノール） 融点１１１〜１１２．５℃
【００６０】
実施例８ ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾ
オキサゾール−７−酢酸（３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（０．２０ｇ）および３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イルアミ
ン（０．０８ｇ）から開始した。５０〜１００％のヘプタン中の酢酸エチルで溶
出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．１８ｇ）
として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６７（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋１）
オキサゾール−７−酢酸（３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（０．２０ｇ）および３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イルアミ
ン（０．０８ｇ）から開始した。５０〜１００％のヘプタン中の酢酸エチルで溶
出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．１８ｇ）
として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６７（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋１）
【００６１】
実施例９ ４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（０．３０ｇ）および３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イルアミ
ン（０．１４５ｇ）から開始した。０〜１０％の酢酸エチル中のメタノールで溶
出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．１２ｇ）
として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２４（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１）
ル−７−酢酸（３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（０．３０ｇ）および３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イルアミ
ン（０．１４５ｇ）から開始した。０〜１０％の酢酸エチル中のメタノールで溶
出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（０．１２ｇ）
として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２４（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋１）
【００６２】
実施例１０ ２−（アゼチジン−１−イル）−４−ジフルオロメトキシ−ベン
ゾオキサゾール−７−酢酸（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−
アミド ２−（アゼチジン−１−イル）−４−ジフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（２１０ｍｇ）および３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イルアミ
ン（１７６ｍｇ）から開始した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシ
リカカラムクロマトグラフィーにより、ついで分取ＨＰＬＣにより精製して淡橙
色固体（３１ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３１（７０％のヘプタン中の酢酸エチル） 融点１８１〜１８２℃
ゾオキサゾール−７−酢酸（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−
アミド ２−（アゼチジン−１−イル）−４−ジフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（２１０ｍｇ）および３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イルアミ
ン（１７６ｍｇ）から開始した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシ
リカカラムクロマトグラフィーにより、ついで分取ＨＰＬＣにより精製して淡橙
色固体（３１ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３１（７０％のヘプタン中の酢酸エチル） 融点１８１〜１８２℃
【００６３】
実施例１１ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ヒドラジン水化物（０．９４ｍｌ）を氷浴で冷却したアクリロニトリル（２．
０ｍｌ）に窒素雰囲気下で滴下した。混合物を５０℃に４５分間加熱した。室温
に冷却後、エタノール（５．０ｍｌ）で希釈した。アセトアルデヒド（１．６８
ｍｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、ｔ
−ブタノール（２５ｍｌ）中に予備溶解したナトリウム（０．７ｇ）の溶液に窒
素雰囲気下４５℃で加えた。混合物を１８時間加熱還流した。ついで水（１００
ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して橙色ガムとして粗２
−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを得た。これをトリエチルアミン
（０．０９ｍｌ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）中に窒素雰囲気下室温で溶解
した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベン
ゾオキサゾール−７−カルボニルクロライド［４−ジフルオロメトキシ−２−エ
チルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．１５ｇ）から予備調製した］の溶液を
加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、２：１のヘプタン−酢
酸エチルついで酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精
製し、ついで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶して淡黄色固体（２１ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５９（酢酸エチル） 融点９４〜９６℃
酢酸（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ヒドラジン水化物（０．９４ｍｌ）を氷浴で冷却したアクリロニトリル（２．
０ｍｌ）に窒素雰囲気下で滴下した。混合物を５０℃に４５分間加熱した。室温
に冷却後、エタノール（５．０ｍｌ）で希釈した。アセトアルデヒド（１．６８
ｍｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、ｔ
−ブタノール（２５ｍｌ）中に予備溶解したナトリウム（０．７ｇ）の溶液に窒
素雰囲気下４５℃で加えた。混合物を１８時間加熱還流した。ついで水（１００
ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して橙色ガムとして粗２
−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを得た。これをトリエチルアミン
（０．０９ｍｌ）を含むジクロロメタン（５ｍｌ）中に窒素雰囲気下室温で溶解
した。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベン
ゾオキサゾール−７−カルボニルクロライド［４−ジフルオロメトキシ−２−エ
チルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．１５ｇ）から予備調製した］の溶液を
加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、２：１のヘプタン−酢
酸エチルついで酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精
製し、ついで酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶して淡黄色固体（２１ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５９（酢酸エチル） 融点９４〜９６℃
【００６４】
実施例１２ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（０．５３ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボニトリル（６５ｍｇ）の溶液に窒素雰囲気下室温で加えた。混合物を
１０分間撹拌し、ついで４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸４−ニトロフェニルエステル（１００ｍｇ）を添加し、ついで、９
０分間撹拌した。水（１ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。２：１
のヘプタン−酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製
し白色固体（２５ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６４（酢酸エチル） 融点．１５０〜１５２℃． 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（０．５３ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５ｍｌ）中の５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
４−カルボニトリル（６５ｍｇ）の溶液に窒素雰囲気下室温で加えた。混合物を
１０分間撹拌し、ついで４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸４−ニトロフェニルエステル（１００ｍｇ）を添加し、ついで、９
０分間撹拌した。水（１ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。２：１
のヘプタン−酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製
し白色固体（２５ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．６４（酢酸エチル） 融点．１５０〜１５２℃． 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００６５】
実施例１３ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロ−フェニルエステル（１００ｍｇ）および４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イルアミン（９３ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテルでトリ
チュレーションし、ついで１〜５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出する
シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（７ｍｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５７（１０％のジクロロメタン中のメタノール） 融点１８９〜１９１℃
酢酸（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロ−フェニルエステル（１００ｍｇ）および４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イルアミン（９３ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテルでトリ
チュレーションし、ついで１〜５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出する
シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（７ｍｇ）として標題
化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５７（１０％のジクロロメタン中のメタノール） 融点１８９〜１９１℃
【００６６】
実施例１４ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾールｅ−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロ−フェニルエステル（１００ｍｇ）および２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イルアミン（５１ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテルおよびヘキサンの混
合物でトリチュレーションし、ついで酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製して淡黄色固体（１４ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３１（酢酸エチル） 融点１２３〜１２４℃
酢酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾールｅ−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロ−フェニルエステル（１００ｍｇ）および２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イルアミン（５１ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテルおよびヘキサンの混
合物でトリチュレーションし、ついで酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製して淡黄色固体（１４ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３１（酢酸エチル） 融点１２３〜１２４℃
【００６７】
実施例１５ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（５−シアノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロ−フェニルエステル（１００ｍｇ）および５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボニトリル（６５ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテル
でトリチュレーションし、ついで０〜５％の酢酸エチル中のメタノールで溶出す
るシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（３３ｍｇ）として
標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５９（１０％の酢酸エチル中のメタノール） 融点１６６〜１６７℃
酢酸（５−シアノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロ−フェニルエステル（１００ｍｇ）および５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボニトリル（６５ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテル
でトリチュレーションし、ついで０〜５％の酢酸エチル中のメタノールで溶出す
るシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（３３ｍｇ）として
標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．５９（１０％の酢酸エチル中のメタノール） 融点１６６〜１６７℃
【００６８】
実施例１６ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（４−シアノ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロフェニルエステル（１００ｍｇ）および５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−カルボニトリル（１１０ｍｇ）から開始した。２．５％のジクロ
ロメタン中のメタノールでトリチュレーションし、ついで酢酸エチルで溶出する
シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（７０ｍｇ）として標
題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（２．５％の酢酸エチル中のメタノール） 融点１６３〜１６４℃
酢酸（４−シアノ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロフェニルエステル（１００ｍｇ）および５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−カルボニトリル（１１０ｍｇ）から開始した。２．５％のジクロ
ロメタン中のメタノールでトリチュレーションし、ついで酢酸エチルで溶出する
シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（７０ｍｇ）として標
題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３３（２．５％の酢酸エチル中のメタノール） 融点１６３〜１６４℃
【００６９】
実施例１７ ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベン
ゾオキサゾール−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸４−ニトロフェニルエステル（１００ｍｇ）および５−アミノ−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５６ｍｇ）から開始した。
５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィ
ーにより、ついで３％のジクロロメタン中のメタノールで溶出する分取薄層クロ
マトグラフィーにより精製して白色固体（２８ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２２（３％のジクロロメタン中のメタノール） 質量分析ｍ／ｚ４１７（Ｍ−１）
ゾオキサゾール−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸４−ニトロフェニルエステル（１００ｍｇ）および５−アミノ−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５６ｍｇ）から開始した。
５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィ
ーにより、ついで３％のジクロロメタン中のメタノールで溶出する分取薄層クロ
マトグラフィーにより精製して白色固体（２８ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２２（３％のジクロロメタン中のメタノール） 質量分析ｍ／ｚ４１７（Ｍ−１）
【００７０】
実施例１８ ４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾ
ール−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ア
ミド ４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−７−酢
酸４−ニトロ−フェニルエステル（２００ｍｇ）および５−アミノ−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２２ｍｇ）から開始した。ジエチ
ルエーテルでトリチュレーションし、ついで８０％のヘプタン中の酢酸エチルつ
いで１％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラ
フィーにより精製して白色固体（１３２ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４６（１０％のジクロロメタン中のメタノール） 融点３０６〜３０８℃
ール−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ア
ミド ４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−７−酢
酸４−ニトロ−フェニルエステル（２００ｍｇ）および５−アミノ−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２２ｍｇ）から開始した。ジエチ
ルエーテルでトリチュレーションし、ついで８０％のヘプタン中の酢酸エチルつ
いで１％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラ
フィーにより精製して白色固体（１３２ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４６（１０％のジクロロメタン中のメタノール） 融点３０６〜３０８℃
【００７１】
実施例１９ ４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベン
ゾオキサゾール−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸４−ニトロ−フェニルエステル（０．３５ｇ）および５−アミノ−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１９７ｇ）から開始
した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して白色固体（５０ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７１（酢酸エチル） 融点２３４〜２３６℃
ゾオキサゾール−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸４−ニトロ−フェニルエステル（０．３５ｇ）および５−アミノ−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１９７ｇ）から開始
した。５０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して白色固体（５０ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．７１（酢酸エチル） 融点２３４〜２３６℃
【００７２】
実施例２０ ２−（アゼチジン−１−イル）−４−ジフルオロメトキシベンゾ
オキサゾール−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−アミド ２−（アゼチジン−１−イル）−４−ジフルオロメトキシベンゾオキサゾール
−７−酢酸４−ニトロ−フェニルエステル（１７８ｍｇ）および５−アミノ−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０７ｍｇ）から開始した
。３％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、ついでジエチルエーテルでトリチュレーションして白色固体
（１２４ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３１（酢酸エチル） 融点２４７〜２４８℃
オキサゾール−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−アミド ２−（アゼチジン−１−イル）−４−ジフルオロメトキシベンゾオキサゾール
−７−酢酸４−ニトロ−フェニルエステル（１７８ｍｇ）および５−アミノ−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０７ｍｇ）から開始した
。３％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、ついでジエチルエーテルでトリチュレーションして白色固体
（１２４ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３１（酢酸エチル） 融点２４７〜２４８℃
【００７３】
実施例２１ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イル）−アミド 水素化ナトリウム（６０％の油中分散液４５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）中の２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イルアミン（１
２４ｍｇ）の溶液に窒素雰囲気下室温で加えた。混合物を５分間撹拌し、ついで
４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニトロ
−フェニルエステル（２００ｍｇ）を添加し、ついで７５分間撹拌した。水（０
．２ｍｌ）でクエンチし、減圧下で溶媒を除去した。５０〜１００％のヘプタン
中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白
色固体（７５ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３０（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋１） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
酢酸（２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イル）−アミド 水素化ナトリウム（６０％の油中分散液４５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）中の２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イルアミン（１
２４ｍｇ）の溶液に窒素雰囲気下室温で加えた。混合物を５分間撹拌し、ついで
４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニトロ
−フェニルエステル（２００ｍｇ）を添加し、ついで７５分間撹拌した。水（０
．２ｍｌ）でクエンチし、減圧下で溶媒を除去した。５０〜１００％のヘプタン
中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白
色固体（７５ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．３０（酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋１） 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００７４】
実施例２２ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロフェニルエステル（１００ｍｇ）および４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾ−３−イルアミン（６９ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテルでトリチュレ
ーションし、ついで６０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムク
ロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体（３６ｍｇ）として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２３（１０％のジクロロメタン中の酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋１）
酢酸（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロフェニルエステル（１００ｍｇ）および４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾ−３−イルアミン（６９ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテルでトリチュレ
ーションし、ついで６０％のヘプタン中の酢酸エチルで溶出するシリカカラムク
ロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体（３６ｍｇ）として標題化合物を得
た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２３（１０％のジクロロメタン中の酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋１）
【００７５】
実施例２３ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロ−フェニルエステル（１００ｍｇ）および４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イルアミン（６４ｍｇ）から開始した。５％のジクロロメタン中
のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色
固体（５５ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１２（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１）
酢酸（４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロ−フェニルエステル（１００ｍｇ）および４−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イルアミン（６４ｍｇ）から開始した。５％のジクロロメタン中
のメタノールで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して灰白色
固体（５５ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．１２（５０％のヘキサン中の酢酸エチル） 質量分析ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋１）
【００７６】
実施例２４ ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−酢酸（４−
クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロ−フェニルエステル（１００ｍｇ）および４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−アミド（７７ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテルで
トリチュレーションし、ついで酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラ
フィーにより精製して淡桃色固体（４４ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（酢酸エチル） 融点２２０〜２２１．５℃
クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸４−ニト
ロ−フェニルエステル（１００ｍｇ）および４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−アミド（７７ｍｇ）から開始した。ジエチルエーテルで
トリチュレーションし、ついで酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラ
フィーにより精製して淡桃色固体（４４ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．４２（酢酸エチル） 融点２２０〜２２１．５℃
【００７７】
実施例２５ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（３−メチルイソキサゾール−４−イル）−アミド 塩化シアヌル（２４ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−ジフルオロ
メトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．１ｇ）の懸濁液に窒
素雰囲気下室温で加えた。トリエチルアミン（０．０７ｍｌ）、ついでジクロロ
メタン（５ｍｌ）中の３−メチルイソキサゾール−４−イルアミン（４６ｍｇ）
を滴下した。反応を２時間撹拌したままにし、ついで溶媒を減圧下で蒸発させた
。ジエチルエーテル−ヘキサンでトリチュレートし、５０％のヘプタン中の酢酸
エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（５
ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２９（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 融点１５７〜１５８℃ 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
酢酸（３−メチルイソキサゾール−４−イル）−アミド 塩化シアヌル（２４ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−ジフルオロ
メトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．１ｇ）の懸濁液に窒
素雰囲気下室温で加えた。トリエチルアミン（０．０７ｍｌ）、ついでジクロロ
メタン（５ｍｌ）中の３−メチルイソキサゾール−４−イルアミン（４６ｍｇ）
を滴下した。反応を２時間撹拌したままにし、ついで溶媒を減圧下で蒸発させた
。ジエチルエーテル−ヘキサンでトリチュレートし、５０％のヘプタン中の酢酸
エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（５
ｍｇ）として標題化合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２９（５０％のヘプタン中の酢酸エチル） 融点１５７〜１５８℃ 以下の化合物を上記と同様の方法で調製した。
【００７８】
実施例２６ ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−
酢酸（５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−イル）−アミ
ド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．１
ｇ）および５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−イルアミ
ン（７８ｍｇ）から開始した。２０〜３０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（１６ｍｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２４（３０％のヘキサン中の酢酸エチル） 融点１３１〜１３３℃
酢酸（５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−イル）−アミ
ド ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（０．１
ｇ）および５−メチル−３−トリフルオロメチルイソキサゾール−４−イルアミ
ン（７８ｍｇ）から開始した。２０〜３０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出す
るカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体（１６ｍｇ）として標題化
合物を得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０．２４（３０％のヘキサン中の酢酸エチル） 融点１３１〜１３３℃
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00
1/04 1/04
3/10 3/10
9/00 9/00
11/06 11/06
17/00 17/00
17/06 17/06
19/02 19/02
19/10 19/10
25/00 25/00
25/16 25/16
25/24 25/24
27/16 27/16
29/00 29/00
１０１ １０１
31/04 31/04
31/10 31/10
31/18 31/18
33/06 33/06
35/02 35/02
37/02 37/02
37/08 37/08
43/00 １１１ 43/00 １１１
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 アラン・ホーガン・フィンドレイ
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 クリストファー・ロウ
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 ジョージ・マーティン・バックリー
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 リチャード・ジョン・ダベンポート
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 アンドリュー・シャープ
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 ハンナ・ジェーン・ケンドール
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 ベリティ・マーガレット・サビン
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 ジョン・ゲイリー・モンタナ
イギリス、シービー１・６ジーエス、ケン
ブリッジ、グレイト・アビントン、グラン
タ・パーク、セルテック・アール・アン
ド・ディ・リミテッド
(72)発明者 キャサリン・ルイーズ・ピッケン
イギリス、エスケイ10・１エイキュー、チ
ェシャー、マックルズフィールド、キン
グ・エドワード・ストリート19番、コンプ
リート・メディカル・コミュニケーション
ズ・インターナショナル・リミテッド
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC52 DD22 DD25
DD51 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC69
BC70 BC73 GA07 GA09 GA12
MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12
ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68
ZA89 ZA90 ZA96 ZA97 ZB07
ZB11 ZB13 ZB15 ZB27 ZB35
ZB37 ZC20 ZC35 ZC55
Claims (13)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ１は１つまたはそれ以上のフッ素原子に置換されていてもよいＣ１− ３ アルキルであり； Ｒ２はＣ１−６アルキル、シクロアルキルまたはＮＲ４Ｒ５であり； Ｒ３は部分式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）： 【化２】 で示されるピラゾール、イミダゾールまたはイソキサゾール基であり； ＮＲ４Ｒ５は、含窒素ヘテロサイクリック環であり； Ｒ６はＣ１−３アルキルであり；および Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なっており、各々はＣ１−３アルキ
ル、ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ１がＣＨ３またはＣＨＦ２である請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｒ３がピラゾールまたはイソキサゾール基である請求項１ま
たは請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ３がピラゾール基であり、Ｒ６がＣＨ３であり、Ｒ７がＣ
Ｎ、ＣＨ３またはＣＦ３である請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ３がイソキサゾール基であり、Ｒ７がＣＨ３、ＣＦ３また
はＣＮであり、Ｒ８がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮである請求項３記載の化合物。 - 【請求項６】 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−
７−酢酸（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（３−メ
チルイソキサゾール−４−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（５−エ
チル−３−メチルイソキサゾール−４−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（３−エ
チル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（２−エ
チル−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ４−メトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（３，５−ジメチル
イソキサゾール−４−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イル）−アミド、 ４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−７−酢
酸（３，５−ジメチルイソキサゾ−４−イル）−アミド、 ２−（アゼチジン−１−イル）−４−ジフルオロメトキシ−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（２−エ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（４−シ
アノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（４−ブ
ロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾールｅ−３−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（５−シ
アノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（４−シ
アノ−３−エチル−３Ｈ−イミダゾールｅ−４−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミ
ド、 ４−メトキシ−２−（モルホリン−４−イル）−ベンゾオキサゾール−７−酢
酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−ベンゾオキサゾー
ル−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミ
ド、 ２−（アゼチジン−１−イル）−４−ジフルオロメトキシベンゾオキサゾール
−７−酢酸（４−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（２，４
−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（４−ク
ロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ−３−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（４−エ
チル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−酢酸（４−クロロ−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、 ４−ジフルオロメトキシ−２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（３−メ
チルイソキサゾール−４−イル）−アミド、および ４−ジフルオロメトキシ−
２−エチルベンゾオキサゾール−７−酢酸（５−メチル−３−トリフルオロメチ
ルイソキサゾール−４−イル）−アミド から選択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 上記請求項のいずれかの化合物および医薬上許容される担体
または希釈剤を含んで成る、治療に使用する組成物。 - 【請求項８】 ホスホジエステラーゼＩＶまたは腫瘍壊死因子を阻害するこ
とにより調節できるか、またはホスホジエステラーゼＩＶの機能、好酸球蓄積ま
たは好酸球の機能に関する病理学的症状である病状の治療に使用する医薬の製造
のための請求項１〜６いずれかの化合物の使用。 - 【請求項９】 病状が炎症疾患または自己免疫疾患である請求項８記載の使
用。 - 【請求項１０】 病状が喘息、慢性気管支炎、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性
気道疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、関節炎、リウマチ様関
節炎、関節炎症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性湿疹、卒中、骨吸収疾
患、多発性硬化症および炎症性腸疾患から選択される請求項８記載の使用。 - 【請求項１１】 病状が蕁麻疹、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎
症、眼のアレルギー反応、好酸球性肉芽腫、痛風性関節炎および他の関節炎の症
状、成人呼吸窮迫症候群、尿崩症、角化症、脳老衰、多梗塞痴呆、老人性痴呆、
パーキンソン病に伴う記憶障害、鬱病、心不全、間欠性跛行、リウマチ様脊椎炎
、変形性関節症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗
血症、毒性ショック症候群、急性呼吸窮迫症候群、脳マラリア、珪肺症、肺サル
コイドシス、再灌流障害、対宿主移植片反応、同種異系移植片反応、感染症関連
発熱または筋肉痛、マラリア、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、悪液質、ケロイド形
成、瘢痕組織形成、胸やけ（pyresis）、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、ビー
チェット病（Bechet's disease）、アナフィラキシー性紫斑病性腎炎、慢性糸球
体腎炎、白血病、遅発性運動異常障害、酵母菌または真菌感染症、胃の保護を必
要とする症状、および刺激および痛みに伴う神経性炎症から選択される請求項８
記載の使用。 - 【請求項１２】 病状が喘息である請求項８記載の使用。
- 【請求項１３】 病状が慢性閉塞性気道疾患または慢性気管支炎である請求
項８記載の使用。
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