WO2015005429A1 - 新規pde4阻害剤 - Google Patents

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WO2015005429A1
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chloro
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benzoxazole
methylpiperazin
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PCT/JP2014/068435
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千佳 菊地
祐二 田端
建 山川
崇 松平
直子 渡部
那月 久保田
香織 金田
Original Assignee
Meiji Seikaファルマ株式会社
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a PDE4 inhibitor.
  • PDE Phosphodiesterase
  • cAMP and cGMP cyclic nucleotides
  • PDE4 type 4 PDE
  • PDE4 inhibitors are known to be useful in the treatment of various inflammatory diseases involving TNF- ⁇ and the like because they suppress the production and release of various cytokines such as TNF- ⁇ that play an important role in the inflammation cascade.
  • Non-patent Document 1 Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 1-13, 2002.
  • PDE4 inhibitors have been reported to be effective not only for respiratory system inflammation but also for skin inflammation, and have also been reported to be effective for mental illness (non-)
  • Patent Document 1 Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 1-13, 2002).
  • Theophylline known as a PDE inhibitor has been conventionally used for the treatment of asthma (see Non-Patent Document 2: British Journal of Pharmacology, 155, 308-315, 2008).
  • roflumilast a potent PDE4 inhibitor
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Non-Patent Document 3 British Journal of Pharmacology, 163, 53-67, 2011
  • animal models have been suggested to be effective against interstitial pneumonia (such as idiopathic pulmonary fibrosis) (see Non-patent Document 4: British Journal of Pharmacology, 156, 534-544, 2009).
  • Non-Patent Document 5 Amadeu G. and Richard SR, Expert Opin. Ther. (See Patents, August 2013, Vol. 23, No. 8, 997-1016).
  • PDE4 inhibitors for various inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, Crohn's disease, multiple sclerosis, rheumatism, atopic dermatitis, sarcoidosis), non-clinical studies (See Nonpatent Document 1: Expert Opin. Investig.
  • Non-patent Document 6 BMC Medicine, 11, 96, 2013. Further, PDE4 inhibitors have many compounds having a central action, and there are reports of effects on depression, Parkinson's disease, learning and memory impairment, and Alzheimer's disease (Non-patent Document 1: Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 1- 13, 2002, Non-Patent Document 6: BMC Medicine, 11, 96, 2013).
  • the diseases in which the PDE4 inhibitor may be effective include asthma, COPD, interstitial pneumonia, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, multiple sclerosis, rheumatism, atopic dermatitis, arthritic Psoriasis, psoriasis vulgaris, sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, depression, learning and memory impairment, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, etc.
  • Patent Document 1 JP-A-6-345744
  • Patent Document 2 JP-A-10-29987
  • PDE4 inhibitors also have emetic properties, and side effects such as vomiting and nausea have been reported depending on the concentration. Therefore, a PDE4 inhibitor capable of avoiding these side effects is demanded, and such a drug is considered to be a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory diseases (respiratory diseases, skin diseases) and central diseases. .
  • An object of the present invention is to provide a compound having excellent PDE4 inhibitory activity and useful as a medicine.
  • R 1 , R 2 , R 3 And R 4 Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-7 A cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 Monocyclic or polycyclic aryl groups, optionally substituted C 7-11 A monocyclic or polycyclic aralkyl group, a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an optionally substituted oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom , Di C 1-6 Alkylamino group, optionally substituted C 3-7 Cycloalkylamino group, C which may be substituted 1-6 Alkyloxy group, optionally substituted C 3-7 Cycloalkyloxy group, C which may be substituted 6-10 Monocyclic or polycyclic aryloxy groups, optionally substituted C 7
  • R 2 Is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, optionally substituted C 1-6 One selected from the group consisting of alkyl groups and 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from optionally substituted oxygen, nitrogen and sulfur atoms Group, The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 Is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-7 A cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 Monocyclic or polycyclic aryl groups, 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from optionally substituted oxygen, nitrogen and sulfur atoms, substituted C which may be 1-6 An alkyloxy group of C, which may be substituted 1-6 Alkylthio group and optionally substituted C 1-6 One group selected from the group consisting of alkylsulfonyl groups, R 2 Is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, optionally substituted C 1-6 One selected from the group consisting of alkyl groups and 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from optionally substituted oxygen, nitrogen and sulfur atoms Group, R 3 Is a hydrogen atom,
  • a PDE4 inhibitor comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (1a) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 And R 4 Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, or an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-7 A cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 Monocyclic or polycyclic aryl groups, optionally substituted C 7-11 A monocyclic or polycyclic aralkyl group, a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an optionally substituted oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom , Di C 1-6 Alkylamino group, optionally substituted C 3-7 Cycloalkylamino group, C which may be substituted 1-6 Alkyloxy group, optionally substituted C
  • R 2 Is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, optionally substituted C 1-6 One selected from the group consisting of alkyl groups and 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from optionally substituted oxygen, nitrogen and sulfur atoms Group, The PDE4 inhibitor according to [5].
  • R 1 Is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-7 A cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 Monocyclic or polycyclic aryl groups, 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from optionally substituted oxygen, nitrogen and sulfur atoms, substituted C which may be 1-6 Alkyloxy group, optionally substituted C 1-6 Alkylthio group and optionally substituted C 1-6 One group selected from the group consisting of alkylsulfonyl groups, R 2 Is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, optionally substituted C 1-6 One selected from the group consisting of alkyl groups and 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from optionally substituted oxygen, nitrogen and sulfur atoms Group, R 3 Is a hydrogen atom, a
  • a PDE4 inhibitor comprising a compound represented by the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 Is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-7 A cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 Monocyclic or polycyclic aryl groups, 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from optionally substituted oxygen, nitrogen and sulfur atoms, substituted C which may be 1-6 Alkyloxy group, optionally substituted C 1-6 Alkylthio group and optionally substituted C 1-6 One group selected from the group consisting of alkylsulfonyl groups, R 2 Is a hydrogen atom, halogen atom, cyano group, optionally substituted C 1-6 One selected from the group consisting of alkyl groups and 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic groups.
  • a PDE4 inhibitor comprising the compound according to [4] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for inhibiting PDE4, comprising administering the compound according to any one of [1] to [4], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a patient.
  • [14] [1] A method for treating a disease caused by PDE4, comprising administering to the patient a compound according to any one of [1] to [4], or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (1) or the pharmacologically acceptable salt of the present invention has an excellent PDE4 inhibitory action and is useful for the treatment or prevention of various diseases caused by PDE4.
  • diseases caused by PDE4 include asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, multiple sclerosis, rheumatism, atopic dermatitis, arthritic psoriasis, Examples include psoriasis vulgaris, sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, depression, learning and memory impairment, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and the like.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • interstitial pneumonia inflammatory bowel disease
  • Crohn's disease multiple sclerosis
  • rheumatism atopic dermatitis
  • arthritic psoriasis examples include psoriasis vulgaris, sarcoidosis, system
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an isoamyl group, and an n-hexyl group.
  • Preferred are methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group and isobutyl group.
  • the C 3-7 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • Examples of the C 3-7 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group, and a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group are preferable.
  • the C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group means a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • the C 7-11 monocyclic or polycyclic aralkyl group means an alkyl group having a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group having 7 to 11 carbon atoms.
  • Examples of the C 7-11 monocyclic or polycyclic aralkyl group include a benzyl group and a naphthylmethyl group, and a benzyl group is preferable.
  • the 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group is a 4- to 10-membered monocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. Or means a bicyclic heterocycle.
  • Examples of the 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group include tetrahydrofuranyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group, oxazolidinyl group, morpholinyl group, thienyl group, furanyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, Examples include oxadiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, aziridinyl group, tetrazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group.
  • pyrrolidyl group morpholinyl group, thienyl group, furanyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group
  • the di-C 1-6 alkylamino group means an amino group substituted with two of the above C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the di-C 1-6 alkylamino group include a dimethylamino group, a diethylamino group, and a methylethylamino group, and a dimethylamino group and a diethylamino group are preferable.
  • the C 3-7 cycloalkylamino group means an amino group substituted with the above C 3-7 cycloalkyl group.
  • Examples of the C 3-7 cycloalkylamino group include a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, and a cyclohexylamino group, and a cyclopentylamino group is preferable.
  • the C 1-6 alkyloxy group means a group consisting of an oxygen atom substituted with the above C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkyloxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, and an isobutoxy group, and preferably a methoxy group, an ethoxy group, and an n-propoxy group. Group, an isopropoxy group.
  • the C 3-7 cycloalkyloxy group means a group consisting of an oxygen atom substituted with the above C 3-7 cycloalkyl group.
  • Examples of the C 3-7 cycloalkyloxy group include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group, and a cyclopentyloxy group and a cyclohexyloxy group are preferable.
  • the C 6-10 monocyclic or polycyclic aryloxy group means a group consisting of an oxygen atom substituted with the above C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group.
  • Examples of the C 6-10 monocyclic or polycyclic aryloxy group include a phenyloxy group and a naphthyloxy group, and a phenyloxy group is preferable.
  • the C 7-11 monocyclic or polycyclic aralkyloxy group means a group consisting of an oxygen atom substituted with the above C 7-11 monocyclic or polycyclic aralkyl group.
  • Examples of the C 7-11 monocyclic or polycyclic aralkyloxy group include a benzyloxy group and a naphthylmethyloxy group, and a benzyloxy group is preferable.
  • the 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic oxy group means a group consisting of an oxygen atom substituted with the 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group.
  • Examples of the 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic oxy group include a thiazolyloxy group and an oxazolyloxy group, and a thiazolyloxy group is preferable.
  • the C 1-6 alkylthio group means a group consisting of a sulfur atom substituted with the above C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and an isopropylthio group, and a methylthio group is preferable.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a sulfonyl group substituted with the above C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkylsulfonyl group include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a propylsulfonyl group, and a methylsulfonyl group is preferable.
  • the C 1-6 alkylcarbonyl group means a carbonyl group substituted with the above C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkylcarbonyl group include an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, and a butylcarbonyl group, and an acetyl group is preferable.
  • the mono C 1-6 alkylaminocarbonyl group means an aminocarbonyl group substituted by one of the above C 1-6 alkyl groups.
  • Examples of the mono C 1-6 alkylaminocarbonyl group include a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, and a propylaminocarbonyl group, and a methylaminocarbonyl group and an ethylaminocarbonyl group are preferable.
  • the di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group means an aminocarbonyl group substituted with two of the above C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group include a dimethylaminocarbonyl group, a diethylaminocarbonyl group, and a dipropylaminocarbonyl group, and a dimethylaminocarbonyl group and a diethylaminocarbonyl group are preferable.
  • the C 1-6 alkyloxycarbonyl group means a carbonyl group substituted with the above C 1-6 alkyloxy group.
  • Examples of the C 1-6 alkyloxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, and an isopropoxycarbonyl group, and an ethoxycarbonyl group is preferable.
  • the hydroxyaminocarbonyl group means a carbonyl group substituted with an amino group substituted with a hydroxyl group.
  • substituent in the case of “optionally substituted” may be any group that can be substituted for each group, and each group has one or more substituents. Also good.
  • Substitutable groups include, for example, halogen atoms, cyano groups, hydroxyl groups, C 1-6 alkyl groups, C 3-6 cycloalkyl groups, hydroxy C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkyloxy groups, aminocarbonyl Group, oxo group, nitro group, C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6-10 aryl group.
  • the hydroxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, a hydroxymethyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group substituted with a fluorine atom include a trifluoromethyl group and a trifluoroethyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkyloxy group substituted with a fluorine atom include a trifluoromethyl group.
  • a methoxy group is mentioned.
  • One embodiment of the present invention is a compound represented by the general formula (1), or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the group represented by R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group, 5- to 7-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from an optionally substituted C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group, an optionally substituted oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom A monocyclic heterocyclic group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, and an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group.
  • a hydrogen atom, fluorine atom, iodine atom, cyano group, methyl group, trifluoromethyl group, cyclopropyl group, phenyl group, furanyl group, pyrazolyl group, methoxy group, trifluoromethoxy group, meso A thio group and a methylsulfonyl group more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, an iodine atom, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a cyclopropyl group, a phenyl group, a furanyl group, a pyrazolyl group, a methoxy group, A fluoromethoxy group, a methylthio group, and a methylsulfonyl group;
  • the group represented by R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom.
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from: preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, trifluoro A methyl group, a pyrrolidyl group, and a thienyl group, and more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, and a thienyl group.
  • groups represented by R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyloxy optionally substituted Group, preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, an iodine atom, a hydroxyl group, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group, and more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group, or a methyl group. is there.
  • the group represented by R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxy group, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-7 cyclohexane.
  • An alkyl group an optionally substituted C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group, an optionally substituted C 7-11 monocyclic or polycyclic aralkyl group, an optionally substituted oxygen atom, 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom and sulfur atom, di-C 1-6 alkylamino group, optionally substituted C 3-7 cyclo
  • the groups represented by R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, n- A butyl group and an isobutyl group, more preferably a hydrogen atom and a methyl group.
  • the groups represented by R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the compound represented by the general formula (1a) or a pharmacologically acceptable salt thereof. It may be a salt.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, or an optionally substituted C 1-6.
  • the compound represented by the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be a compound represented by the general formula (1b) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, hydroxyl group, carboxy group, cyano group, methyl Group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, trifluoromethyl group, hydroxymethyl group, cyclohexylmethyl group, methoxymethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, Cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, phenyl group, hydroxymethylphenyl group, fluorophenyl group
  • the compound represented by the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be a compound represented by the general formula (1c) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, methoxymethyl group, trifluoromethyl group, cyclopropyl group, cyclohexyl group, phenyl group, hydroxymethylphenyl group, fluorophenyl group, pyrrolidyl group, morpholinyl group, thienyl group, Fluorothienyl, chlorothienyl, furanyl, pyrazolyl, methylpyrazo
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group and an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or a C A 1-6 alkyl group is preferred.
  • R 2 is one group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a pyrrolidyl group, and a thienyl group. More preferably, R 5 and R 6 are each independently one group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and an isobutyl group.
  • R 2 is one group selected from the group consisting of a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, and a thienyl group, and R 5 and R 6 are And each independently more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the compound represented by the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be the compound represented by the general formula (1d) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group, a substituted An optionally substituted C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group, an optionally substituted oxygen atom, a nitrogen atom, and a 5- to 7-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom and a sulfur atom A group consisting of a monocyclic heterocyclic group, an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylthio group, and an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom,
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, substituted Or a group selected from the group consisting of an optionally substituted C 1-6 alkyl group and an optionally substituted C 1-6 alkyloxy group, wherein R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxy group, a cyano group, An optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group, A C 7-11 monocyclic or polycyclic aralkyl group, an optionally substituted oxygen atom, a nitrogen atom and a 5- to 7-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a sulfur atom heterocyclic
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, an iodine atom, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a cyclopropyl group, a phenyl group, a furanyl group, a pyrazolyl group, a methoxy group, or a trifluoromethoxy group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a pyrrolidyl group, a thienyl group.
  • R 3 is one group selected from the group consisting of groups, R 3 is one selected from the group consisting of hydrogen atoms, fluorine atoms, iodine atoms, hydroxyl groups, cyano groups, methyl groups, trifluoromethyl groups, methoxy groups
  • R 4 is a hydrogen atom, bromine atom, carboxy group, cyano group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, hydroxymethyl group, cyclohexylmethyl group, methoxymethyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, phenyl group, hydroxymethylphenyl group , Fluorophenyl group, benzyl group, naphthyl group, tetrahydrofuranyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, an iodine atom, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a cyclopropyl group, a phenyl group, a furanyl group, a pyrazolyl group, a methoxy group, or trifluoro A group selected from the group consisting of a methoxy group, a methylthio group and a methylsulfonyl group, wherein R 2 is a group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, and a thienyl group; R 3 is one group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a cyano group and a methyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a bromine atom
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include the following compounds or salts thereof, but the present invention is not limited to these specific examples.
  • General formula (2) [wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are synonymous with those of general formula (1), including preferred embodiments, and X is a halogen atom, a thiol group, A leaving group such as p-toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and phenoxy group is shown.
  • the compound represented by the general formula (3) is used in an amount of 1 to 50 equivalents relative to the number of moles of the compound represented by the general formula (2) [wherein R 5 , R 6 , R 7 and R 8 Is synonymous with that of formula (1), including preferred embodiments, and Y represents an amino-protecting group. And a general formula (4) [wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 include preferred embodiments. And Y is synonymous with that of general formula (3), and Y is synonymous with that of general formula (3). ] Then, the compound represented by the general formula (1) can be obtained by removing Y as a protecting group by an appropriate method. Examples of the amino-protecting group include T.I. W. A tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like described in “Protective Groups in Organic Synthesis” by Greene ((John Wiley and Sons), 1991) can be used.
  • dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like can be used.
  • the reaction temperature is selected from the range of ⁇ 50 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., and the reaction time is 5 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • an additive for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc. may be added to the above production method.
  • the compound represented by the general formula (4) produced by this method is functional with each substituent (R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 ). It is also possible to perform group transformations and derive to other compounds that are within the scope of the present invention. For example, introduction of a functional group by various coupling reactions using a metal catalyst can be mentioned. Examples of typical coupling reactions include Kumada / Tamao / Colleu coupling, Ueda / Kosugi / Still coupling, Suzuki / Miyaura coupling, Negishi coupling, Backward / Heart wig coupling, etc. .
  • the compound represented by the general formula (1) of the present embodiment can exist in the form of an acid addition salt in addition to the free base form.
  • acid addition salts include hydrohalic acid salts such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, and hydroiodic acid; inorganic acid salts such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrogen peroxide, and carbonic acid.
  • Organic carboxylates such as acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, mandelic acid, butyric acid, maleic acid, propionic acid, formic acid, malic acid; aspartic acid And acidic amino acid salts such as glutamic acid; alkyl sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid; and aryl sulfonic acid salts such as p-toluenesulfonic acid.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present embodiment may have 1 or 2 or more asymmetric carbons depending on the type of the substituent. Any of the optically active isomers, diastereoisomers thereof, any mixtures thereof, racemates and the like are included in the scope of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes a corresponding hydrate or solvate. Examples of solvates include isopropanol solvates.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present embodiment can be used as a PDE4 inhibitor.
  • Another embodiment of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment may be administered by any oral or parenteral route, and can be administered to humans or non-human animals. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (1) of this embodiment or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is in an appropriate dosage form according to the administration route.
  • compositions include oral preparations such as tablets, pills, capsules, granules, powders, elixirs, suspensions, emulsions, syrups, and injections and inhalants.
  • parenteral preparations such as rectal administration agents, suppositories, lotions, sprays, ointments, creams and patches.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) or the pharmacologically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition of the present embodiment varies depending on the dosage form, but is usually converted into a free form. In some cases, it is 0.01 to 50% by weight, preferably 0.05 to 20% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of the patient's age, weight, sex, disease difference, symptom level, etc., but usually 0.1 to 1000 mg per day for an adult, preferably 1 to 300 mg, which is administered once or several times a day.
  • Reference example 1 5-chloro-7-isopropyl-2-mercaptobenzoxazole
  • 4-chloro-2-isopropylphenol 2-isopropylphenol (1.36 g), 2-aminopyridine (75 mg, 0.08 equivalent) and sulfuryl chloride ( 803 ⁇ L, 1.0 equivalent) was dissolved in toluene (20 mL) and stirred in an oil bath at 65 ° C. for 23 hours. Water was added to the reaction solution, the product was extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Reference Example 11 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-6- (trifluoromethyl) benzoxazole (a) 6-amino-2-bromo-4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenol 4-chloro-2- Reference Example 1 (c) except that 2-bromo-4-chloro-6-nitro-3- (trifluoromethyl) phenol obtained in Reference Example 10 (b) was used instead of isopropyl-6-nitrophenol. ) To give the title compound.
  • Reference Example 28 7-bromo-5-chloro-4-cyano-2-mercaptobenzoxazole, and 7-bromo-5-chloro-6-cyano-2-mercaptobenzoxazole (mixture)
  • A 4-Bromo-6-chloro-3-hydroxy-2-nitrobenzonitrile and 2-bromo-6-chloro-3-hydroxy-4-nitrobenzonitrile (mixture)
  • the title compound was prepared in the same manner as in Reference Example 10 (a) (b) except that 2-chloro-5-hydroxybenzonitrile was used instead of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenol. Obtained as a mixture.
  • Example 3 (S) -7-acetyl-5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 7-acetyl-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 3 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 4 meso-5-chloro-2- (2,6-cis-dimethylpiperazin-1-yl) -7-methylbenzoxazole 5-chloro-7-methyl-2-mercaptobenzoxazole and (3S, 5R) -1-
  • the title compound was obtained from tert-butoxycarbonyl-3,5-dimethylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 5 (S) -5-fluoro-7-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-fluoro-7-methyl-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 4 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 6 (S) -5-Bromo-7-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-bromo-7-methyl-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 5 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 7 (S) -5-chloro-7-isopropoxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-7-isopropoxy-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 6 The title compound was obtained from S) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 8 (S) -5-chloro-7-ethyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-7-ethyl-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 7 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 10 (S) -5-chloro-7-cyano-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-7-cyano-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 8 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 11 (S) -5-chloro-7-ethyl-2- (2-isopropylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-7-ethyl-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 7 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-isopropylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 12 (S) -5-chloro-7-ethyl-2- (2-isobutylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-7-ethyl-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 7 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-isobutylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 13 (S) -2- (2-n-butylpiperazin-1-yl) -5-chloro-7-ethylbenzoxazole 5-chloro-7-ethyl-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 7 and ( The title compound was obtained from S) -1-tert-butoxycarbonyl-3-n-butylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 14 (S) -5-chloro-7-ethyl-2- (2-ethylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-7-ethyl-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 7 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-ethylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 17 (S) -5-chloro-7- (furan-3-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro -7- (furan-3-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Similar to Example 16 (b) except that 3-furylboronic acid was used instead of 3-thiopheneboronic acid To give the title compound.
  • Example 18 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiophen-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (thiophen-2-yl) benzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine
  • Example 16 (b) except that 2-thiopheneboronic acid was used instead of 3-thiopheneboronic acid A similar method was used to give the title compound.
  • Example 19 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7-phenylbenzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7-phenyl) The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (b) except that phenylboronic acid was used instead of benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 3-thiopheneboronic acid.
  • Example 20 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyrrolidin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (pyrrolidin-1-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-) obtained in Example 16 (a) Bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (60 mg), cesium carbonate (64 mg, 1.4 eq), (S) -Tol BINAP (7 mg, 0.075 eq) and pyrrolidine (18 ⁇ L) , 1.5 equivalents) was dissolved in toluene (1.0 mL) and stirred for 15 minutes under an argon atmosphere, and then tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0).
  • Example 21 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (morpholin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (morpholin-1-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine In the same manner as in Example 20 (a) except that morpholine was used instead of pyrrolidine, To give a compound.
  • Example 22 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (piperidin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (piperidin-1-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine In the same manner as in Example 20 (a) except that piperidine was used instead of pyrrolidine, To give a compound.
  • Example 23 (S) -5-chloro-7- (furan-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (furan-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl- (7-bromo-) obtained in Example 16 (a) 5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (60 mg), potassium carbonate (43 mg, 2.2 eq), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (8.1 mg, 0.05 eq) And 2-furylboronic acid MIDA ester (47 mg, 1.5 eq) was dissolved in toluene (1.6 mL) and ethanol (0.4 mL), and water (50 ⁇ L) was added.
  • Example 24 (S) -5-chloro-7- (cyclopentylamino) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro- The title compound was obtained in the same manner as in Example 20 (a) except that cyclopentylamine was used instead of 7- (cyclopentylamino) benzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazinepyrrolidine . . MS (ESI) m / z: 435 (M + H) +
  • Example 25 (S) -5-chloro-7-diethylamino-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- ( The title compound was obtained in the same manner as in Example 20 (a) except that diethylamine was used in place of diethylamino) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazinepyrrolidine .
  • Example 26 (S) -5-chloro-7-dimethylamino-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- The title compound was obtained in the same manner as in Example 20 (a) except that dimethylamine was used instead of (dimethylamino) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazinepyrrolidine .
  • MS (ESI) m / z: 395 (M + H) +
  • Example 27 (S) -5-chloro-7-cyclopropyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (Cyclopropylbenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl- (7-bromo-5-chlorobenzoxazol-2-yl) obtained in Example 16 (a) -3-methylpiperazine (60 mg), tripotassium phosphate (103 mg, 3.5 eq), tricyclohexylphosphine (3.9 mg, 0.1 eq), palladium (II) acetate (1.6 mg, 0.05 eq) ) And cyclopropylboronic acid (16 mg, 1.3 eq) in toluene (1.0 mL), water (50 ⁇ L) is added and placed in an 80 ° C.
  • Example 28 (S) -5-chloro-7- (cyclopentyloxy) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro- 7- (Cyclopentyloxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl- (7-bromo-5-chlorobenzoxazole-) obtained in Example 16 (a) 2-yl) -3-methylpiperazine (60 mg), cesium carbonate (68 mg, 1.5 eq), RockPhos (3.9 mg, 0.06 eq), allyl palladium (II) chloride (dimer) (2.6 mg, 0.05 eq) and cyclopentyl alcohol (25 ⁇ L, 2.0 eq) in triethylamine (1.0 mL) And stirred for 18 h at 90 ° C.
  • Example 28 (B) (S) -5-chloro-7- (cyclopentyloxy) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro- (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5) obtained in Example 28 (a) instead of 7- (thiophen-3-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Using the same method as in Example 16 (c) except that -chloro-7- (cyclopentyloxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (10.4 mg) was used, the title compound was converted to 2 .2 mg was obtained.
  • Example 29 (S) -5-chloro-7-ethoxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7-ethoxy The title compound was obtained in the same manner as in Example 28 (a) except that ethanol was used instead of benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine cyclopentyl alcohol.
  • Example 30 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7-n-propoxybenzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7 The title compound was obtained in the same manner as in Example 28 (a) except that 1-propanol was used instead of -n-propoxybenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazinecyclopentyl alcohol. .
  • Example 31 (S) -5-chloro-7-cyclopentyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7-cyclopentyl) (Benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl- (7-bromo-5-chlorobenzoxazol-2-yl) -3 obtained in Example 16 (a) -Methylpiperazine (60 mg), tri-tert-butylphosphine (1 M in toluene, 14 ⁇ L, 0.1 eq), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (6.4 mg, 0.05 eq) and cyclopentyl Zinc bromide (0.5 M toluene solution, 560 ⁇ L, 2.0 eq) dissolved in toluene (0.5 mL) and 50
  • Example 32 (S) -7-n-butyl-5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-n-butyl Except that n-butyl zinc bromide (0.5M in THF) was used instead of -5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine cyclopentyl zinc bromide (0.5M in toluene) The title compound was obtained using a method similar to Example 31 (a).
  • Example 33 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-Chloro-7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl- () obtained in Example 16 (a) 7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (60 mg), pyrazole (19 mg, 2.0 eq), copper (I) iodide (27 mg, 1.0 eq) and cesium carbonate (137 mg, 3.0 equivalents) was dissolved in DMF (1.0 mL) and reacted at 150 ° C.
  • Example 34 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (oxazol-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (oxazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-) obtained in Example 16 (a) Bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (60 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (8.1 mg, 0.05 eq) and 2- (tributylstannyl) oxazole (44 ⁇ L, 1.5 eq) was dissolved in DMF (1.0 mL) and stirred in an oil bath at 90 ° C.
  • Example 35 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (thiazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Implemented except that 2- (tributylstannyl) thiazole was used instead of 2- (tributylstannyl) oxazole The title compound was obtained using a method similar to Example 34 (a).
  • Example 36 (S) -5-chloro-7- (1H-imidazol-1-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-Chloro-7- (1H-imidazol-1-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine In the same manner as in Example 33 (a) except that imidazole was used instead of pyrazole. Used to obtain the title compound.
  • Example 37 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-4-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (thiazol-4-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Implemented except that 4- (tributylstannyl) thiazole was used instead of 2- (tributylstannyl) oxazole The title compound was obtained using a method similar to Example 34 (a).
  • Example 38 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-5-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (thiazol-5-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Implemented except that 5- (tributylstannyl) thiazole was used instead of 2- (tributylstannyl) oxazole The title compound was obtained using a method similar to Example 34 (a).
  • Example 39 (S) -5-chloro-7- (5-methylfuran-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 -(5-Chloro-7- (5-methylfuran-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl obtained in Example 16 (a) -4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (60 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (16.2 mg, 0.1 eq) and 5- Methyl-2-furylboronic acid pinacol ester (65 ⁇ L, 2.25 equivalents) was dissolved in DMF (1.0 mL) and stirred in an oil bath at 90 ° C.
  • Example 40 (S) -5-chloro-7- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxy Except for using 4-methylpyrazole instead of carbonyl-4- (5-chloro-7- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazinepyrazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 33 (a).
  • Example 41 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (pyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Implemented except that 2- (tributylstannyl) pyridine was used instead of 2- (tributylstannyl) oxazole The title compound was obtained using a method similar to Example 34 (a).
  • Example 42 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-3-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (pyridin-3-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl- (7-bromo-) obtained in Example 16 (a) 5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (60 mg), 3-pyridylboronic acid MIDA ester (49 mg, 1.5 equivalents), copper (I) iodide (13.3 mg, 0.5 equivalents) ), Potassium carbonate (39 mg, 2.0 eq), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (16 mg, 0.1 eq) and isopropyl alcohol (300 ⁇ L) ) was dissolved in D
  • Example 44 (S) -5-chloro-7-cyclohexyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7-cyclohexyl) Benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine cyclopentyl zinc bromide (0.5M in toluene) was replaced with Example 31 (a) except that cyclohexyl zinc bromide (0.5M in THF) was used. Using a similar method, 58.9 mg of the title compound was obtained.
  • Example 45 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine obtained in Example 16 (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (60 mg), tripotassium phosphate (59 mg, 2.0 equivalents), Me4t- butylXPhos (8.1 mg, 0.12 eq), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (6.4 mg, 0.05 eq) and 1,2,3-triazole (12 ⁇ L, 1.5 equivalents) was dissolved in toluene (1.0
  • Example 46 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert Instead of butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 1,2,3-triazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 45 (a) except that 1,2,4-triazole was used.
  • Example 47 (S) -5-chloro-7-isobutyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7-isobutyl Benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine cyclopentyl zinc bromide (0.5 M in toluene) was replaced with Example 31 (a) except that isobutyl zinc bromide (0.5 M in THF) was used. A similar method was used to give the title compound.
  • Example 48 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-hydroxymethylphenyl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (2-hydroxymethylphenyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine
  • Example 16 (b) except that o-hydroxymethylphenylboronic acid was used instead of 3-thiopheneboronic acid ) To give the title compound.
  • Example 50 (S) -5-chloro-7- (1H-imidazol-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-Chloro-7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboran-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine In Example 16 (a) The obtained (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (860 mg, 2.0 mmol), bis (pinacolato) diboron ( 762 mg, 1.5 eq), potassium acetate (589 mg, 3.0 eq) and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride di Rorometan adduct (163 mg, 0.
  • Example 51 (S) -5-chloro-7- (cyclohexylmethyl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) -benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro Methylenecyclohexane (60 ⁇ L, 0.5 mmol) was added to ⁇ 7- (cyclohexylmethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 9-BBN (0.5 M THF solution, 2.0 mL, 1.0 mmol), It stirred at 80 degreeC using the microwave apparatus for 1 hour.
  • Example 52 (S) -5-chloro-7- (cyclohexyloxy) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro- 7-Hydroxybenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine The title compound was obtained in the same manner as in Example 28 (a) except that water was used instead of cyclopentyl alcohol.
  • cetyltrimethylammonium bromide (20 mg, 0.4 equivalent), bromocyclohexane (51 ⁇ L, 3 0 eq) and potassium hydroxide (24 mg, 3.0 eq) was added and stirred continued for 2 hours.
  • Saturated saline was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate.
  • Example 53 (S) -5-chloro-7- (cyclopropylmethoxy) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro -7- (Cyclopropylmethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine In the same manner as in Example 52 (b) except that bromomethylcyclopropane was used instead of bromocyclohexane, the title To give a compound.
  • Example 54 (S) -5-chloro-7- (isothiazol-3-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- ( Example 50 except that 3-chloroisothiazole was used instead of 5-chloro-7- (isothiazol-3-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole The title compound was obtained using a method similar to (b).
  • Example 55 (S) -5-chloro-7- (5-hydroxymethylthiazol-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl- Instead of 4- (5-chloro-7- (5-hydroxymethylthiazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole, 2-bromothiazole-5- The title compound was obtained in the same manner as in Example 50 (b) except that methanol was used.
  • Example 56 (S)-5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyrimidin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 (5 -Chloro-7- (pyrimidin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Implemented except that 2- (tributylstannyl) pyrimidine was used instead of 2- (tributylstannyl) oxazole The title compound was obtained using a method similar to Example 34 (a).
  • Example 58 (S) -5-chloro-7- (5-chloropyridin-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of 5- (5-chloro-7- (5-chloropyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2- (tributylstannyl) oxazole, 5-chloro-2- (tributyl The title compound was obtained in the same manner as in Example 34 (a) except that (stannyl) pyridine was used.
  • Example 59 (S) -5-chloro-7- (4-chloropyridin-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of 4- (5-chloro-7- (4-chloropyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2- (tributylstannyl) oxazole, 4-chloro-2- (tributyl The title compound was obtained in the same manner as in Example 34 (a) except that (stannyl) pyridine was used.
  • Example 60 (S) -5-chloro-7- (6-fluoropyridin-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of- (5-chloro-7- (6-fluoropyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2- (tributylstannyl) oxazole, 6-fluoro-2- (tributyl The title compound was obtained in the same manner as in Example 34 (a) except that (stannyl) pyridine was used.
  • Example 61 (S) -5-chloro-7- (3-fluoropyridin-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of 3- (5-chloro-7- (3-fluoropyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2- (tributylstannyl) oxazole, 3-fluoro-2- (tributyl The title compound was obtained in the same manner as in Example 34 (a) except that (stannyl) pyridine was used.
  • Example 62 (S)-5-chloro-7- (5-cyano-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl -4 Instead of-(5-chloro-7- (5-cyanothiazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole, 2-bromo-5-cyanothiazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 50 (b) except that it was used.
  • Example 63 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (5-methylthiazol-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of-(5-chloro-7- (5-methylthiazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole, 2-bromo-5-methylthiazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 50 (b) except that it was used.
  • Example 64 (S) -5-chloro-7- (2-chlorothiophen-3-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of 2- (5-chloro-7- (2-chlorothiophen-3-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 3-thiopheneboronic acid, 2-chloro-3-thiopheneboronic acid is used. The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (b) except that:
  • Example 65 (S) -5-chloro-7- (5-carbamoylthiazol-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of-(5-chloro-7- (5-carbamoylthiazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole, 2-bromo-5-carbamoylthiazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 50 (b) except that it was used.
  • Example 66 (S) -5-chloro-7- (3-cyanopyridin-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of-(5-chloro-7- (3-cyanopyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole, 2-bromo-3-cyanopyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 50 (b) except that it was used.
  • Example 68 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (3-methylpyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of 2- (5-chloro-7- (3-methylpyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2- (tributylstannyl) oxazole, 3-methyl-2-pyridyl odor
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 34 (a) except that zinc chloride was used.
  • Example 69 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-methylthiazol-4-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of-(5-chloro-7- (2-methylthiazol-4-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole, 4-bromo-2-methylthiazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 50 (b) except that it was used.
  • Example 70 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7-phenoxybenzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7-phenoxy) (Benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl- (7-bromo-5-chlorobenzoxazol-2-yl) -3 obtained in Example 16 (a) Methylpiperazine (60 mg), tripotassium phosphate (59 mg, 2.0 eq), Me4t-butylXPhos (4.8 mg, 0.01 eq), palladium (II) acetate (3.1 mg, 0.1 eq) and Phenol (20 mg, 1.5 eq) was dissolved in toluene (1.0 mL) and stirred in an oil bath at 110 ° C.
  • Example 71 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 -(5-Chloro-7- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl obtained in Example 16 (a) -4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (60 mg), cesium carbonate (91 mg, 2.0 eq), XantPhos (12.1 mg, 0.15 eq), Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (12.8 mg, 0.1 eq) and 2-pyrrolidone (54 ⁇ L, 5.0 eq) in DMF (1.0 mL) Loosened, and stir
  • Example 72 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-oxooxazolidine-3-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4
  • Example 71 (a) except that 2- (oxazolidinone) was used instead of-(5-chloro-7- (2-oxooxazolidine-3-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-pyrrolidone ) To give the title compound.
  • Example 73 (S) -5-chloro-7- (5-fluoropyridin-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of-(5-chloro-7- (5-fluoropyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole, 2-bromo-5-fluoropyridine is The title compound was obtained in the same manner as in Example 50 (b) except that it was used.
  • Example 74 (S) -5-chloro-7- (5-chlorothiazol-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of-(5-chloro-7- (5-chlorothiazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole, 2-bromo-5-chlorothiazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 50 (b) except that it was used.
  • Example 75 (S) -7-benzyl-5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-benzyl-5-chloro -Benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) obtained in Example 16 (a) ) -3-Methylpiperazine (60 mg), sodium carbonate (30 mg, 2.0 eq), RuPhos (6.5 mg, 0.1 eq), palladium (II) acetate (11.6 mg, 0.05 eq) and benzyl Potassium trifluoroboronate (5.6 mg, 2.0 eq) was dissolved in ethanol (1.0 mL) and 4.5 hours in an 85 ° C.
  • Example 76 (S) -5-chloro-7- (5- (hydroxymethyl) thiazol-4-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxy Instead of carbonyl-4- (5-chloro-7- (5- (hydroxymethyl) thiazol-4-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole, 4-bromo The title compound was obtained in the same manner as in Example 50 (b) except that -5-hydroxymethylthiazole was used.
  • Example 77 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yloxy) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (thiazol-2-yloxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl- (7-bromo-5-chlorobenzoxazol-2-yl) Instead of 3-methylpiperazine, (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7-hydroxybenzoxazol-2-yl) -3- obtained in Example 28 (a) The title compound was obtained in the same manner as in Example 70 (a) except that 2-bromothiazole was used in place of phenol instead of methylpiperazine.
  • Example 78 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (5-nitrothiazol-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 Instead of-(5-chloro-7- (5-nitrothiazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2-bromo-1H-imidazole, 2-bromo-5-nitrothiazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 50 (b) except that it was used.
  • Example 79 (S) -5-chloro-7- (3-methoxypyridin-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4 -(5-Chloro-7- (3-methoxypyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 2- (tributylstannyl) oxazole instead of 2- (tributylstannyl)- The title compound was obtained in the same manner as in Example 34 (a) except that 3-methoxypyridine was used.
  • Example 80 5-chloro-2-((S) -2-methylpiperazin-1-yl) -7- (tetrahydrofuran-2-yl) benzoxazole
  • (a) (3S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Chloro-7- (tetrahydrofuran-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-) obtained in Example 16
  • (a) Bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (430 mg) and magnesium (26.7 mg, 1.1 eq) were dissolved in THF (2.0 mL) and 40 ° C.
  • Example 81 (S) -5-chloro-7- (4-fluorophenyl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5- Chloro-7- (4-fluorophenyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-) obtained in Example 16 (a) 5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (86 mg), potassium carbonate (55.3 mg, 2.0 eq) and 2,4,6-tris (4-fluorophenyl) boroxine (73 mg, 1 0.0 equivalent) was dissolved in THF (1.6 mL) and ethanol (0.4 mL), stirred for 15 minutes under an argon atmosphere, and then tetrakis (triphenylphosphine).
  • Example 82 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazole (a) (S) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole Using the same method as in Example 16 (a) except that 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-4- (trifluoromethyl) benzoxazole obtained in Reference Example 10 was used, A compound was obtained.
  • Example 83 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazole (a) (S) -1 -Tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (1H-pyrazol-1-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1- (S) -1-tert-butoxy obtained in Example 82 (a) in place of tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Instead of carbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine instead of 1,2,3-triazole, The title compound was obtained in the same manner as in Example 45 (
  • Example 84 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazole (a) (S) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl Instead of -4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4 The title compound was obtained in the same manner as in Example 35 (a) except that-(trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used.
  • Example 85 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) -6- (trifluoromethyl) benzoxazole (a) (S) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-6- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole Using the same method as in Example 16 (a) except that 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-6- (trifluoromethyl) benzoxazole obtained in Reference Example 11 was used, the title A compound was obtained.
  • Example 86 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole (a) (S) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole Using the same method as in Example 16 (a) except that 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-4- (trifluoromethoxy) benzoxazole obtained in Reference Example 12 was used, A compound was obtained.
  • Example 87 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole (a) (S) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl Instead of -4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- obtained in Example 86 (a) was used. A method similar to that in Example 35 (a) was used except that (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used. Used to obtain the title compound.
  • Example 88 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole (a) (S) -1 -Tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (1H-pyrazol-1-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1- Instead of tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, it was obtained in Example 86 (a) ( S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine.
  • Example 86 (a) ( S)
  • Example 89 (S) -4,5-difluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-4,5-difluorobenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 13 instead of 7-bromo- The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that 4,5-difluoro-2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 90 (S) -4,5-difluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (4,5-Difluoro-7- (thiazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chlorobenzo (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-4,5-difluorobenzoxazole) obtained in Example 89 (a) instead of oxazol-2-yl) -3-methylpiperazine The title compound was obtained in the same manner as in Example 35 (a) except that -2-yl) -3-methylpiperazine was used.
  • Example 91 (S) -4,5-difluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl- 4- (4,5-difluoro-7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo- Instead of 5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- obtained in Example 89 (a) was used. The title compound was obtained in the same manner as in Example 83 (a) except that (7-bromo-4,5-difluorobenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used. .
  • Example 92 (S) -5-chloro-6-fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl- 4- (7-bromo-5-chloro-6-fluorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine obtained in Reference Example 14 instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that 7-bromo-5-chloro-6-fluoro-2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 93 (S) -5-chloro-6-fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl- 4- (5-Chloro-6-fluoro-7- (thiazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo- (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro) obtained in Example 92 (a) instead of 5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine The title compound was obtained in the same manner as in Example 35 (a) except that -6-fluorobenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used.
  • Example 94 (S) -5-chloro-6-fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxy Carbonyl-4- (5-chloro-6-fluoro-7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- ( (S) -1-tert-butoxy obtained in Example 92 (a) instead of 7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Using a method similar to that in Example 83 (a) except that carbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-6-fluorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used, The title compound was obtained.
  • Example 95 Reference example in place of (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7-n-propylbenzoxazole 5-chloro-7-methoxy-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 except that 5-chloro-2-mercapto-7-propylbenzoxazole obtained in 15 was used.
  • Example 96 (S) -5-chloro-7-dimethylaminocarbonyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro- 7-dimethylaminocarbonylbenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7-carboxybenzoxazole) obtained in Example 15 (b) -2-yl) -3-methylpiperazine (59 mg) was dissolved in DMF (1.5 mL), WSCI (43 mg) and HOBT (30 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and then dimethylamine (2M (THF solution, 0.275 mL) was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours.
  • DMF 1.5 mL
  • WSCI 43 mg
  • HOBT HOBT
  • Example 97 (S) -5-Chloro-7-diethylaminocarbonyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazol dimethylamine was used in the same manner as in Example 96 except that diethylamine was used. To give the title compound.
  • Example 98 (S) -5-Chloro-7-hydroxyaminocarbonyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole Instead of dimethylamine, similar to Example 96, except that triethylamine and hydroxyamine hydrochloride were used. To give the title compound.
  • Example 99 (S) -5-Chloro-7-carboxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- obtained in Example 15 (b) (5-Chloro-7-carboxybenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (40 mg) is dissolved in dichloromethane (1.0 mL), trifluoroacetic acid (0.5 mL) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. did. Acetone was added to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane to obtain the title compound as a trifluoroacetate salt.
  • Example 100 (S) -5-Chloro-7-methylaminocarbonyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole Instead of dimethylamine, the same method as in Example 96 was used, except that methylamine was used. Used to obtain the title compound.
  • Example 101 (S) -5-Chloro-7-ethylaminocarbonyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole Instead of dimethylamine, the same method as in Example 96 was used, except that ethylamine was used. To give the title compound.
  • Example 102 (S) -5-Fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- ( 7-bromo-5-fluorobenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-fluoro obtained in Reference Example 16 instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that -2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 103 (S) -5-Fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine instead of 2- (tributylstannyl) )
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 102, except that thiazole was used.
  • Example 104 (S) -5-Fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (oxazol-2-yl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine instead of 2- (tributylstannyl) )
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 102 except that oxazole was used.
  • Example 105 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzoxazole (a) (S) -1- tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7-cyanobenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine obtained in Reference Example 8 instead of 5-chloro-7-ethoxycarbonyl-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 15 (a) except that the obtained 5-chloro-7-cyano-2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 106 (S) -5-chloro-7- (4,5-dihydrooxazol-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxy Example 96 except that 2-hydroxyethylamine was used in place of carbonyl-4- (5-chloro-7- (2-hydroxyethyl) aminocarbonyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazinedimethylamine The title compound was obtained using a method similar to (a).
  • Example 107 (S) -5-chloro-7- (methoxymethyl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro -7-methoxymethylbenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -5-chloro-7-hydroxymethyl-2- (2-methylpiperazine-1-) obtained in Example 15 (c) Yl) benzoxazole (166 mg) was dissolved in THF (2.2 mL), sodium hydride (content 60%, 21 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Stir for 5 hours.
  • Example 108 (S) -5-chloro-7- (isoxazol-3-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-acetyl-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-acetyl-5 obtained in Reference Example 3 instead of 5-chloro-7-ethoxycarbonyl-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 15 (a) except that -chloro-2-mercaptobenzoxazole was used.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 109 (S) -5-Chloro-7- (isoxazol-5-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (S) -1- obtained in Example 108 (b) tert-Butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (3- (dimethylamino) acroyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (74 mg), and hydroxyamine hydrochloride (23 mg) in ethanol ( 3.0 mL) and stirred in an oil bath at 80 ° C. for 20 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 110 Obtained in Reference Example 9 instead of (S) -7-bromo-5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-7-methoxy-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 except that 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 111 (S) -5-cyano-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- ( 7-bromo-5-cyanobenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-cyano obtained in Reference Example 17 instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that -2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 112 (S) -5-Cyano-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine instead of 2- (tributylstannyl)
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 111 except that (nyl) thiazole was used.
  • Example 113 (S) -5-Cyano-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (oxazol-2-yl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine instead of 2- (tributylstann).
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 111 except that (nyl) oxazole was used.
  • Example 114 (S) -5-Methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- ( 7-bromo-5-methylbenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5 -methyl obtained in Reference Example 18 instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that -2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 115 (S) -5-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine instead of 2- (tributylstannyl) )
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 114 except that thiazole was used.
  • Example 116 (S) -5-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (oxazol-2-yl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine instead of 2- (tributylstannyl) )
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 114 except that oxazole was used.
  • Example 117 (S) -5-Fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazole (a) (S) -1- Instead of tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole 7-bromo-5-fluoro-2-mercapto-4- (trifluoromethyl) benzoxazole obtained in Reference Example 19 and 7-bromo-5-fluoro-2-mercapto-6- (trifluoromethyl) ) The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that a mixture of benzoxazole was used.
  • Example 118 (S) -5-Fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine Instead, the title compound was obtained in the same manner as in Example 114 except that 2- (tributylstannyl) thiazole was used.
  • Example 119 (S) -5-Fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazole (S) -1-tert Instead of -butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, it was obtained in Example 117 (a) (S ) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Example 83 (a) The title compound was obtained using a method similar to-(b).
  • Example 120 (S) -5-chloro-4,6-difluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert- Reference example instead of butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4,6-difluorobenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that 7-bromo-5-chloro-4,6-difluoro-2-mercaptobenzoxazole obtained in 20 was used.
  • Example 121 Instead of (S) -5-chloro-4,6-difluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine The title compound was obtained in the same manner as in Example 120 except that 2- (tributylstannyl) thiazole was used.
  • Example 122 (S)-4,5,6-trifluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) Benzookisazo - Le (a) (S) -1-tert-butoxy In place of carbonyl-4- (7-bromo-4,5,6-trifluorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole, Reference Example 21 The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that the obtained 7-bromo-4,5,6-trifluoro-2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 123 (S) -4,5,6-trifluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine instead of 2
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 122 except that-(tributylstannyl) thiazole was used.
  • Example 124 (S) -4,5,6-trifluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazole (S) -1-tert-butoxycarbonyl (S) -1 obtained in Example 122 (a) instead of -4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Similar to Example 83 (a)-(b) except that -tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-4,5,6-trifluorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used To give the title compound.
  • Example 125 (S) -2- (2-Methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) -5- (trifluoromethyl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl -4- (7-bromo-5- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine obtained in Reference Example 22 instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that 7-bromo-2-mercapto-5-trifluoromethylbenzoxazole was used.
  • Example 126 Instead of (S) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -5- (trifluoromethyl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine, 2 The title compound was obtained in the same manner as in Example 125 except that-(tributylstannyl) thiazole was used. MS (ESI) m / z: 369 (M + H) +
  • Example 127 (S) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (oxazol-2-yl) -5- (trifluoromethyl) Benzookisazo - le 2 instead (tributylstannyl) pyridine, 2
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 114 except that-(tributylstannyl) oxazole was used.
  • Example 128 (S) -5-chloro-4-fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl Obtained in Reference Example 23 instead of -4- (7-bromo-5-chloro-4-fluorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that 7-bromo-5-chloro-4-fluoro-2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 129 (S)-5-chloro-4-fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) Benzookisazo - le 2 instead (tributylstannyl) pyridine, 2
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 128 except that-(tributylstannyl) thiazole was used.
  • Example 130 (S) -5-chloro-4-fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazole (S) -1-tert-butoxycarbonyl- Instead of 4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, (S) -1- obtained in Example 128 (a) Method similar to Example 83 (a)-(b) except using tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4-fluorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine To give the title compound.
  • Example 131 (S) -5-chloro-4-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl Obtained in Reference Example 24 instead of -4- (7-bromo-5-chloro-4-methylbenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-4-methylbenzoxazole was used.
  • Example 132 (S) -5-Chloro-4-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine instead of 2-
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 131 except that (tributylstannyl) thiazole was used.
  • Example 133 (S) -5-chloro-4-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazole (S) -1-tert-butoxycarbonyl- Instead of 4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1- obtained in Example 131 (a) Method similar to Example 83 (a)-(b) except that tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4-methylbenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used To give the title compound.
  • Example 134 (S) -5-Fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole (a) (S) -1- Instead of tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-fluoro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole In the same manner as in Example 16 (a) except that 7-bromo-5-fluoro-2-mercapto-4- (trifluoromethoxy) benzoxazole obtained in Reference Example 25 was used, To give a compound.
  • Example 135 (S) -5-fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine
  • 2- (tributylstannyl) thiazole was used instead.
  • Example 136 (S) -5-Fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole (S) -1-tert Instead of -butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, it was obtained in Example 134 (a) (S ) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-fluoro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Example 83 (a) The title compound was obtained using a method similar to-(b).
  • Example 137 (S) -5-chloro-6-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl -4- (7-bromo-5-chloro-6-methylbenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine obtained in Reference Example 26 instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-6-methylbenzoxazole was used.
  • Example 138 (S) -5-Chloro-6-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazol 2- (tributylstannyl) pyridine instead of 2-
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 137 except that (tributylstannyl) thiazole was used.
  • Example 139 (S) -5-chloro-6-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazole (S) -1-tert-butoxycarbonyl- Instead of 4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, (S) -1- obtained in Example 137 (a) Method similar to Example 83 (a)-(b) except using tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-6-methylbenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine To give the title compound.
  • Example 140 (S) -5-chloro-6-methoxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl Obtained in Reference Example 27 instead of -4- (7-bromo-5-chloro-6-methoxybenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-6-methoxybenzoxazole was used.
  • Example 141 (S)-5-chloro-6-methoxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) Benzookisazo - le 2 instead (tributylstannyl) pyridine, 2
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 140 except that-(tributylstannyl) thiazole was used.
  • Example 142 (S) -5-chloro-6-cyano-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl Obtained in Reference Example 28 instead of -4- (7-bromo-5-chloro-6-cyanobenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole
  • Example 16 (a) except that a mixture of 7-bromo-5-chloro-6-cyano-2-mercaptobenzoxazole and 7-bromo-5-chloro-4-cyano-2-mercaptobenzoxazole was used. A similar method was used to give the title compound.
  • Example 143 (S) -5-chloro-4-cyano-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl Obtained in Reference Example 28 instead of -4- (7-bromo-5-chloro-4-cyanobenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole
  • Example 16 (a) except that a mixture of 7-bromo-5-chloro-6-cyano-2-mercaptobenzoxazole and 7-bromo-5-chloro-4-cyano-2-mercaptobenzoxazole was used. A similar method was used to give the title compound.
  • Example 144 (S) -5-Fluoro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -6- (trifluoromethyl) benzoxazole (a) (S) -1- Instead of tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-fluoro-6- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole A mixture of 7-bromo-5-fluoro-6-trifluoromethyl-2-mercaptobenzoxazole and 7-bromo-5-fluoro-4-trifluoromethyl-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 19 The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that was used.
  • Example 146 (S) -5-Chloro-4-iodo-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole obtained in Example 41 (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (pyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (108 mg), N-iodosuccinimide (56 mg), And acetonitrile (2.0 mL) were dissolved in trifluoroacetic acid (11 mL), and the mixture was stirred in an oil bath at 70 ° C. for 7 hours.
  • Example 147 (S) -5-Chloro-6-iodo-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole All reagents in the same manner as in Example 146 As a result of the reaction with 3 times the amount of the solvent, 104 mg of the title compound which is a positional isomer of the compound of Example 146 was obtained.
  • Example 148 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -4-phenyl-7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl -4- (5-Chloro-4-iodo-7- (pyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -5-chloro-4- obtained in Example 146 Iodo-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (103 mg), di-tert-butyl dicarbonate (42.6 mg), and sodium bicarbonate (21 0.8 mg) was dissolved in water (2 mL) and 1,4-dioxane (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • Example 149 (S) -5-chloro-4-cyclopropyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxy Carbonyl-4- (5-chloro-4-cyclopropyl-7- (pyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl- (7-bromo (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-4-) obtained in Example 148 (a) instead of -5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine The title compound was obtained in the same manner as in Example 27 (b) except that iodo-7- (pyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used.
  • Example 150 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -4- (methylthio) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert- Butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (methylthio) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxy obtained in Example 16 (a) Carbonyl- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (430 mg) was dissolved in THF (1.0 mL), and 2,2,6,6-tetramethylpiperidi After adding nylmagnesium chloride / lithium chloride complex solution (1.0 M, THF / toluene solution, 1.2 mL) and stirring at ⁇ 55 ° C.
  • Example 151 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -4- (methylsulfonyl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (methylsulfonyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert obtained in Example 16 (a) -Butoxycarbonyl- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (430 mg) was dissolved in THF (1.0 mL) to give 2,2,6,6-tetramethyl.
  • Piperidinyl magnesium chloride / lithium chloride complex solution (1.0 M, THF / toluene solution, 1.2 mL) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 55 ° C. for 2 hours.
  • S-methyl sulfonate (113 ⁇ L) was added, and the mixture was further stirred at ⁇ 20 ° C. for 2 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 152 (S) -6-Bromo-5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl -4- (6-Bromo-5-chloro-7- (pyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert obtained in Example 41 (a) -Butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (pyridin-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (53.5 mg) and N-bromosuccinimide (22 mg) in acetonitrile (1.0 mL) and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 65.7 mg of
  • Example 153 (S) -5-chloro-4-methoxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl -4- (7-Bromo-5-chloro-4-hydroxybenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- obtained in Example 16 (a) When (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (430 mg) was dissolved in THF (1.0 mL), 2,2,6,6-tetramethylpiperidinylmagnesium was obtained.
  • Chloride / lithium chloride complex solution (1.0 M, THF / toluene solution, 1.2 mL) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 55 ° C. for 2 hours, and further at ⁇ 20 ° C. in an air atmosphere. For 2 hours.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue and metachloroperbenzoic acid (155 mg) were dissolved in chloroform (1.0 mL) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 154 (S) -5-Chloro-7-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-7-methoxy-2-mercaptobenzoxazole instead of 5-chloro-7-methyl
  • Example 155 (S) -5-chloro-4-methoxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl -4- (5-Chloro-4-methoxy-7- (thiazol-2-yl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1-tert obtained in Example 16 (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl obtained in Example 153 (b) instead of -butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine The title compound was prepared in the same manner as in Example 35 (a) except that -4- (7-bromo-5-chloro-4-methoxybenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used. Got.
  • Example 156 (S) -5-chloro-4-methoxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazole (S) -1-tert-butoxycarbonyl- Instead of 4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, (S) -1- obtained in Example 153 (b) Method similar to Example 83 (a)-(b) except using tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4-methoxybenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine To give the title compound.
  • Example 157 (R) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole
  • (a) (R) -1-tert 7-Bromo-5-chloro-2 obtained in Reference Example 9 -butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine
  • 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-4- (trifluoromethoxy) benzoxazole obtained in Reference Example 12 was replaced with (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3
  • the same method as in Example 16 (a) was used except that (R) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine was used instead of -methylpiperazine. To give the title compound.
  • Example 158 (R) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole (a) (R) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine obtained in Example 16 (a) (S) -1-tert-Butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used instead of (R) obtained in Example 157 (a) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine The title compound was obtained in the same manner as in Example 35 (a).
  • Example 159 (R) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole (a) (R) -1 -Tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (1H-pyrazol-1-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1- Instead of tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, it was obtained in Example 157 (a) ( R) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine.
  • Example 157 (a) ( R)
  • Example 160 (S) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -6- (trifluoromethoxy) benzoxazole (a) (S) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-6- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2 obtained in Reference Example 9 Similar to Example 16 (a) except that 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-6- (trifluoromethoxy) benzoxazole obtained in Reference Example 29 was used in place of mercaptobenzoxazole. The method was used to give the title compound.
  • Example 161 (S) -5-Chloro-6-methoxy-7-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-6-methoxy-7-methyl-2 obtained in Reference Example 30
  • the title compound was obtained from -mercaptobenzoxazole and (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 162 (S) -5-Chloro-6-hydroxy-7-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (S) -5-chloro-6-methoxy-7 obtained in Example 161 -Methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (216 mg) was dissolved in dichloromethane (8 mL), and boron tribromide (1 M dichloromethane solution, 2.9 mL) was added at room temperature. The mixture was stirred for 3 hours. An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the product was extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 130 mg of the title compound.
  • Example 164 (S) -6-chloro-4- (furan-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (4 -Bromo-6-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine Instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole, 4-bromo-6-chloro- obtained in Reference Example 31 The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that 2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 165 (R) -6-chloro-4- (furan-2-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (R) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (4) 4-Bromo-6-chlorobenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 4-- obtained in Reference Example 31 instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 9 -Bromo-6-chloro-2-mercaptobenzoxazole was replaced with (R) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine instead of (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that.
  • Example 166 (S) -6-Chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -4- (1H-pyrazol-1-yl) benzoxazole (S) -1- obtained in Example 16 (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl- obtained in Example 164 (a) in place of tert-butoxycarbonyl- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine The title compound was obtained in the same manner as in Example 33 (a)-(b) except that 4- (4-bromo-6-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used. It was.
  • Example 167 (S) -5-Bromo-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 4-bromo-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 32 and (S) -1-tert-butoxycarbonyl- The title compound was obtained from 3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 168 (S) -5-cyano-7-methoxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-cyano-6-methoxy-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 33 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 169 (S) -5-chloro-6,7-dimethoxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-6,7-dimethoxy-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 34 And (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine were used in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
  • Example 170 (S) -5-chloro-6-methyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-6-methyl-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 35 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2. MS (ESI) m / z: 266 (M + H) +
  • Example 171 (S) -5-chloro-6-methoxy-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-6-methoxy-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 36 and (S) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2. MS (ESI) m / z: 282 (M + H) +
  • Example 172 (S) -7-methyl-5- (pyrrolidin-1-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (a) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5 -Bromo-7-methylbenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine 5-bromo-7 -methyl- obtained in Reference Example 5 instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that 2-mercaptobenzoxazole was used.
  • Example 173 (S) -7-Methyl-5- (thiophen-3-yl) -2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole (S) -1-tert-obtained in Example 16 (a) Instead of butoxycarbonyl- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- obtained in Example 172 (a) was used. The title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (b)-(c) except that (5-bromo-7-methylbenzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine was used. MS (ESI) m / z: 314 (M + H) +
  • Example 174 (R) -5-chloro-7-ethyl-2- (2-methylpiperazin-1-yl) benzoxazole 5-chloro-7-ethyl-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 7 and (R) The title compound was obtained from -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine in the same manner as in Example 2.
  • Example 175 5-chloro-2- (piperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole
  • (a) 1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo- 5-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) piperazine obtained in Reference Example 12 instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole obtained in Reference Example 9
  • 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-4- (trifluoromethoxy) benzoxazole instead of (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine, 1-tert-butoxycarbonylpiperazine
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except using.
  • Example 16 (B) 1-tert-Butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) piperazine obtained in Example 16 (a) Instead of the obtained (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine, it was obtained in Example 175 (a) ( The same method as in Example 35 (a) was used except that 1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) piperazine was used. To give the title compound.
  • Example 176 (R) -5-chloro-2- (3-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole (a) (R) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -2-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2 obtained in Reference Example 9 Instead of mercaptobenzoxazole, 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-4- (trifluoromethoxy) benzoxazole obtained in Reference Example 12 was replaced with (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3 The same method as in Example 16 (a) except that (R) -1-tert-butoxycarbonyl-2-methylpiperazine was used instead of -methylpiperazine. Used to obtain the title compound.
  • Example 177 (S) -5-chloro-2- (3-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethoxy) benzoxazole (a) (S) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzoxazol-2-yl) -2-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2 obtained in Reference Example 9 Instead of mercaptobenzoxazole, 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-4- (trifluoromethoxy) benzoxazole obtained in Reference Example 12 was replaced with (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3 The same method as in Example 16 (a) except that (S) -1-tert-butoxycarbonyl-2-methylpiperazine was used instead of -methylpiperazine. Used to obtain the title compound.
  • Example 178 (R) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (pyridin-2-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazole
  • (a) (R) -1-tert -Butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine instead of 7-bromo-5-chloro-2-mercaptobenzoxazole
  • (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine 7-bromo-5-chloro-2-mercapto-4- (trifluoromethyl) benzoxazole obtained in Reference Example 10 was used.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 16 (a) except that (R) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methylpiperazine was used.
  • Example 179 (R) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazole (A) (S) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (thiazol-2-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (R) -1-tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methyl obtained in Example 178 (a) Piperazine (100 mg, 0.2 mmol), 2-thiazolyl zinc bromide (0.8 mL, 2.0 eq, 0.5 M in THF), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) Dichloride dichloromethane adduct (16 mg
  • Example 180 (R) -5-chloro-2- (2-methylpiperazin-1-yl) -7- (1H-pyrazol-1-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazole (a) (R) -1 -Tert-butoxycarbonyl-4- (5-chloro-7- (1H-pyrazol-1-yl) -4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine (S) -1- (R) -1-tert-butoxy obtained in Example 178 (a) in place of tert-butoxycarbonyl-4- (7-bromo-5-chlorobenzooxazol-2-yl) -3-methylpiperazine In place of 1,2,3-triazole instead of carbonyl-4- (7-bromo-5-chloro-4- (trifluoromethyl) benzoxazol-2-yl) -3-methylpiperazine The title compound was obtained in the same manner as in Example 45 (a
  • Tables 1 and 2 are reference example compounds, and Tables 3 to 11 are Example compounds.
  • PDE4 inhibitory activity was measured as follows using a scintillation proximity assay (SPA).
  • SPA scintillation proximity assay
  • the sample compound dissolved in dimethyl sulfoxide was diluted 10-fold with a reaction buffer solution containing 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA, 0.3 mg / mL bovine serum albumin (BSA).
  • BSA bovine serum albumin
  • Tables 12 to 14 show the results of measuring the PDE4 inhibition rate of the test compound at 1 ⁇ M by the above method.

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Abstract

 一般式(1a)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を提供する。ただし、式中のR~Rはそれぞれ独立にアルキル基等を示す。 

Description

新規PDE4阻害剤
 本発明は、PDE4阻害剤に関する。
 ホスホジエステラーゼ(PDE)は、重要な細胞内セカンドメッセンジャーであるサイクリックヌクレオチド(cAMPやcGMP)を分解し、不活性化する過程で重要な役割を担っている酵素である。cAMPを分解するPDEはいくつかのアイソザイムに分類され、その中でも4型のPDE(PDE4)は、多くの炎症性細胞、免疫細胞に存在する主要なcAMP分解酵素の1つである(非特許文献1:Expert Opin. Investig. Drugs,11,1-13,2002参照)。
 PDE4阻害剤は、炎症カスケードにおいて重要な役割を果たすTNF-αなど各種サイトカインの産生、放出を抑制することから、TNF-αなどが関与する各種炎症性疾患の治療に有用であることが知られている(非特許文献1:Expert Opin. Investig. Drugs,11,1-13,2002参照)。また、PDE4阻害剤は、呼吸器系の炎症だけでなく皮膚の炎症に対しても効果を示すことが報告されているほか、精神疾患に対しても効果を示すことが報告されている(非特許文献1:Expert Opin. Investig. Drugs,11,1-13,2002参照)。
 PDE阻害剤として知られているテオフィリンは、従来から喘息の治療に用いられている(非特許文献2:British Journal of Pharmacology,155,308-315,2008参照)。近年では強力なPDE4阻害剤であるロフルミラストが欧米で慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療薬として認可、使用されている(非特許文献3:British Journal of Pharmacology,163,53-67,2011参照)ほか、動物モデルでは間質性肺炎(特発性肺線維症など)に対する有効性も示唆されている(非特許文献4:British Journal of Pharmacology,156,534-544,2009 参照)。また、PDE阻害剤であるアプレミラストは臨床試験において関節炎性乾癬、尋常性乾癬に対して効果があると報告されている(非特許文献5:Amadeu G. and Richard S.R., Expert Opin. Ther. Patents,August 2013 ,Vol.23, No.8, 997-1016.参照)。その他にも種々の炎症性疾患(炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、リウマチ、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス)に対してPDE4阻害剤の臨床試験が実施されてきたほか、非臨床試験において全身性エリテマトーデスに対する可能性も指摘されている(非特許文献1:Expert Opin. Investig. Drugs,11,1-13,2002、非特許文献6:BMC Medicine,11,96,2013 参照)。さらにPDE4阻害剤には中枢作用を有する化合物も多く、うつ病、パーキンソン病、学習および記憶障害、アルツハイマー病に対する効果の報告もある(非特許文献1:Expert Opin. Investig. Drugs,11,1-13,2002、非特許文献6:BMC Medicine,11,96,2013 参照)。このように、PDE4阻害剤が効果を示す可能性がある疾患としては、喘息、COPD、間質性肺炎、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、リウマチ、アトピー性皮膚炎、関節炎性乾癬、尋常性乾癬、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、鬱病、学習および記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病などが挙げられる。
 また、本発明の有効成分であるベンゾオキサゾール誘導体と類似構造を有する化合物のセロトニン5-HTに対する活性について、特許文献1(特開平6-345744号公報)、特許文献2(特開平10-29987号公報)などに記載されているが、PDE4阻害活性を有していることについては記載がない。
特開平6-345744号公報 特開平10-29987号公報
Dyke H.J. and Montana J.G., Expert Opin. Investig. Drugs,11,1-13,2002 Spina D, British Journal of Pharmacology,155,308-315,2008 Klaus F.R., British Journal of Pharmacology,163,53-67,2011 Cortijo J et al., British Journal of Pharmacology,156,534-544,2009 Amadeu G. and Richard S.R., Expert Opin. Ther. Patents,August 2013 ,Vol.23, No.8, 997-1016. Kumar N. et al. BMC Medicine,11,96,2013
 しかしながら、これらPDE4阻害剤は催吐性も有する化合物が多く、濃度依存的に嘔吐、悪心などの副作用も報告されている。そこで、これらの副作用を回避しうるPDE4阻害剤が求められており、このような薬剤は優れた炎症性疾患(呼吸器疾患、皮膚疾患)、中枢疾患の予防・治療剤になり得ると考えられる。
 本発明の課題は、優れたPDE4阻害活性を有し、医薬として有用な化合物を提供することにある。
 本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ピペラジン環を有するベンゾオキサゾール誘導体、またはその薬理的に許容しうる塩が、優れたPDE4阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
[1]
 一般式(1a)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
[式中、R、R、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
およびRはそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキル基を示し、
 ただし、Rがカルボキシ基である場合、R、R、RおよびRが同時に水素原子である場合、RおよびRが同時に水素原子である場合を除く。]
[2]
 Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基を示す、
 [1]に記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
[3]
 Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、置換されていてもよいC1-6のアルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基および置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
 Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基を示し、
 Rは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基からなる群から選択される1つの基を示し、
 Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基を示す、
 [1]に記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
[4]
(S)-5-クロロ-7-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-7-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-アセチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
meso-5-クロロ-2-(2,6-シス-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-メチルベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-ブロモ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-イソプロポキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エトキシカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-イソブチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-2-(2-n-ブチルピペラジン-1-イル)-5-クロロ-7-エチルベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ヒドロキシメチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(フラン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-フェニルベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(モルホリン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ジエチルアミノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ジメチルアミノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-シクロプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(シクロペンチルオキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-n-プロポキシベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-シクロペンチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-7-n-ブチル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-4-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-5-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-メチルフラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(4-メチル-1H-ピラゾ-ル-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-4-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-シクロヘキシル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2H-1,2,3-トリアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-イソブチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-ヒドロキシメチルフェニル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(1-メチル-1H-イミダゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(シクロヘキシルオキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(イソチアゾ-ル-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-ヒドロキシメチルチアゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-シアノチアゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(5-メチルチアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(2-クロロチオフェン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-カルバモイルチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(3-シアノピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-メチルチアゾ-ル-4-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-フェノキシベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-クロロチアゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-7-ベンジル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-(ヒドロキシメチル)チアゾ-ル-4-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イルオキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(5-ニトロチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
5-クロロ-2-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(テトラヒドロフラン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-n-プロピルベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ジメチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ジエチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ヒドロキシアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-カルボキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-メチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(メトキシメチル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(イソオキサゾール-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(イソオキサゾール-5-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-7-ブロモ-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(メチルスルホニル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-ヨード-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-ヨード-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-フェニル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-シクロプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(メチルチオ)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-6-ブロモ-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-4-ブロモ-6-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(R)-6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-6-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-ブロモ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-シアノ-7-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-7-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-7-メチル-5-(チオフェン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、および
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、
から選ばれる化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
[5]
 一般式(1a)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、PDE4阻害剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
[式中、R、R、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
 RおよびRはそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキル基を示す。]
[6]
 Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基を示す、
[5]に記載のPDE4阻害剤。
[7]
 Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基および置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
 Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基を示し、
 Rは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基からなる群から選択される1つの基を示し、
 Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基を示す、
 [5]に記載のPDE4阻害剤。
[8]一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、PDE4阻害剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
[式中、Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基および置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
 Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基を示し、
 Rは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基からなる群から選択される1つの基を示し、
 Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
 R~Rは、それぞれ独立に、水素原子またはC1-6アルキル基を示す。]
[9]
 [4]に記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、PDE4阻害剤。
[10]
 [1]~[4]のいずれかに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
[11]
 [5]~[9]のいずれかに記載のPDE4阻害剤を有効成分として含有する、医薬組成物。
[12]
 [1]~[4]のいずれかに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、PDE4に起因する疾患の治療剤。
[13]
 [1]~[4]のいずれかに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を患者に投与する、PDE4の阻害方法。
[14]
 [1]~[4]のいずれかに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を患者に投与する、PDE4に起因する疾患の治療方法。
[15]
 PDE4の阻害に使用される、[1]~[4]のいずれかに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
[16]
 PDE4に起因する疾患の治療に使用される、[1]~[4]のいずれかに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
[17]
 PDE4阻害剤を製造するための、[1]~[4]のいずれかに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩の使用。
[18]
 PDE4に起因する疾患の治療剤を製造するための、[1]~[4]のいずれかに記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩の使用。
 本発明の一般式(1)で表される化合物、または薬理学的に許容しうる塩は、優れたPDE4阻害作用を有しており、PDE4に起因する各種疾患の治療または予防に有用である。PDE4に起因する疾患としては、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、間質性肺炎、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、リウマチ、アトピー性皮膚炎、関節炎性乾癬、尋常性乾癬、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、うつ病、学習および記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病などが挙げられる。
 以下、本明細書中で使用される用語について具体的に説明する。
 本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
 本明細書において、C1-6アルキル基とは、炭素数1~6の直鎖状、または分枝鎖状のアルキル基を意味する。C1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソアミル基、n-ヘキシル基が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基である。
 本明細書において、C3-7シクロアルキル基とは、炭素数3~7の環状のアルキル基を意味する。C3-7シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
 本明細書において、C6-10単環または多環式アリール基とは、炭素数6~10の単環または多環式芳香族炭化水素基を意味する。C6-10単環または多環式アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
 本明細書において、C7-11単環または多環式アラルキル基とは、炭素数7~11の単環または多環式芳香族炭化水素基を有するアルキル基を意味する。C7-11単環または多環式アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基が挙げられ、好ましくは、ベンジル基である。
 本明細書において、4~10員の単環または二環式複素環基とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環を意味する。4~10員の単環または二環式複素環基としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、ピペリジル基、オキサゾリジニル基、モルホリニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、アジリジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基が挙げられ、好ましくは、ピロリジル基、モルホリニル基、チエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基である。
 本明細書において、ジC1-6アルキルアミノ基とは、上記C1-6アルキル基で2つ置換されたアミノ基を意味する。ジC1-6アルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基が挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。
 本明細書において、C3-7シクロアルキルアミノ基とは、上記C3-7シクロアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。C3-7シクロアルキルアミノ基としては、例えば、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基が挙げられ、好ましくは、シクロペンチルアミノ基である。
 本明細書において、C1-6アルキルオキシ基とは、上記C1-6アルキル基で置換された酸素原子からなる基を意味する。C1-6アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
 本明細書において、C3-7シクロアルキルオキシ基とは、上記C3-7シクロアルキル基で置換された酸素原子からなる基を意味する。C3-7シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、好ましくは、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。
 本明細書において、C6-10単環または多環式アリールオキシ基とは、上記C6-10単環または多環式アリール基で置換された酸素原子からなる基を意味する。C6-10単環または多環式アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基が挙げられ、好ましくは、フェニルオキシ基である。
 本明細書において、C7-11単環または多環式アラルキルオキシ基とは、上記C7-11単環または多環式アラルキル基で置換された酸素原子からなる基を意味する。C7-11単環または多環式アラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基が挙げられ、好ましくは、ベンジルオキシ基である。
 本明細書において、4~10員の単環または二環式複素環オキシ基とは、上記4~10員の単環または二環式複素環基で置換された酸素原子からなる基を意味する。4~10員の単環または二環式複素環オキシ基としては、例えば、チアゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基が挙げられ、好ましくは、チアゾリルオキシ基である。
 本明細書において、C1-6アルキルチオ基とは、上記C1-6アルキル基で置換基された硫黄原子からなる基を意味する。C1-6アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基が挙げられ、好ましくは、メチルチオ基である。
 本明細書において、C1-6アルキルスルホニル基とは、上記C1-6アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。C1-6アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基が挙げられ、好ましくは、メチルスルホニル基である。
 本明細書において、C1-6アルキルカルボニル基とは、上記C1-6アルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。C1-6アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基が挙げられ、好ましくは、アセチル基である。
 本明細書において、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基とは、上記C1-6アルキル基で1つ置換されたアミノカルボニル基を意味する。モノC1-6アルキルアミノカルボニル基としては、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基が挙げられ、好ましくは、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基である。
 本明細書において、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基とは、上記C1-6アルキル基で2つ置換されたアミノカルボニル基を意味する。ジC1-6アルキルアミノカルボニル基としては、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基が挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基である。
 本明細書において、C1-6アルキルオキシカルボニル基とは、上記C1-6アルキルオキシ基で置換されたカルボニル基を意味する。C1-6アルキルオキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基が挙げられ、好ましくは、エトキシカルボニル基である。
 本明細書において、ヒドロキシアミノカルボニル基とは、水酸基で置換されたアミノ基で置換されたカルボニル基を意味する。
 本明細書において、「置換されていてもよい」とした場合の置換基は、それぞれの基に置換可能な基であればいずれでもよく、各々の基に1個以上の置換基を有してもよい。置換可能な基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、ヒドロキシC1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基、アミノカルボニル基、オキソ基、ニトロ基、C1-6アルキルチオ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-10アリール基が挙げられる。なお、ヒドロキシC1-6アルキル基とは、例えば、水酸基で置換されたC1-6アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基である。また、フッ素原子で置換されたC1-6アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基が挙げられ、フッ素原子で置換されたC1-6アルキルオキシ基としては、トリフルオロメトキシ基が挙げられる。
 本発明の一実施形態は、一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 一般式(1)において、Rが示す基は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基であり、好ましくは、水素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フラニル基、ピラゾリル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基であり、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フラニル基、ピラゾリル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基である。
 一般式(1)において、Rが示す基は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基であり、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ピロリジル基、チエニル基であり、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、チエニル基である。
 一般式(1)において、Rが示す基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基であり、好ましくは、水素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、水酸基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基であり、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、シアノ基、メチル基である。
 一般式(1)において、Rが示す基は、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基であり、好ましくは、水素原子、臭素原子、カルボキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、シクロヘキシルメチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、フェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、オキソピロリジル基、ピペリジル基、オキサゾリジニル基、オキソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、チエニル基、フルオロチエニル基、クロロチエニル基、フラニル基、メチルフラニル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、クロロチアゾリル基、シアノチアゾリル基、メチルチアゾリル基、ヒドロキシメチルチアゾリル基、カルバモイルチアゾリル基、ニトロチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、シアノピリジル基、メチルピリジル基、ピリミジル基、アジリジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、フェニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、メチルスルホニル基、アセチル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基であり、さらに好ましくは、水素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ピロリジル基、モルホリニル基、チエニル基、フルオロチエニル基、クロロチエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、クロロチアゾリル基、シアノチアゾリル基、メチルチアゾリル基、ヒドロキシメチルチアゾリル基、カルバモイルチアゾリル基、ニトロチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、シアノピリジル基、メチルピリジル基、ピリミジル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メチルスルホニル基、エトキシカルボニル基である。
 一般式(1)において、RおよびRが示す基は、それぞれ独立に、水素原子またはC1-6アルキル基であり、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、より好ましくは、水素原子、メチル基である。
 一般式(1)において、RおよびRが示す基は、それぞれ独立に、水素原子またはC1-6アルキル基であり、好ましくは、水素原子、メチル基である。
 本発明の好ましい態様によれば、一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式(1a)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ここで、一般式(1a)中、R、R、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基であり、RおよびRはそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキル基である。ただし、Rがカルボキシ基である場合、R、R、RおよびRが同時に水素原子である場合、RおよびRが同時に水素原子である場合を除く。
 また、一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式(1b)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ここで、一般式(1b)中、R、R、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、シクロヘキシルメチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、フェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、オキソピロリジル基、ピペリジル基、オキサゾリジニル基、オキソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、チエニル基、フルオロチエニル基、クロロチエニル基、フラニル基、メチルフラニル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、クロロチアゾリル基、シアノチアゾリル基、メチルチアゾリル基、ヒドロキシメチルチアゾリル基、カルバモイルチアゾリル基、ニトロチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、シアノピリジル基、メチルピリジル基、ピリミジル基、アジリジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、フェニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、アセチル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エトキシカルボニル基およびヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基であり、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基であり、RおよびRは同時に水素原子である。ただし、Rがカルボキシ基である場合、R、R、RおよびRが同時に水素原子である場合、RおよびRが同時に水素原子である場合を除く。
 さらに、一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式(1c)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ここで、一般式(1c)中、R、R、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、メトキシメチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ピロリジル基、モルホリニル基、チエニル基、フルオロチエニル基、クロロチエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、クロロチアゾリル基、シアノチアゾリル基、メチルチアゾリル基、ヒドロキシメチルチアゾリル基、カルバモイルチアゾリル基、ニトロチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、シアノピリジル基、メチルピリジル基、ピリミジル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基およびエトキシカルボニル基からなる群から選択される1つの基であり、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子またはメチル基である。ただし、Rがカルボキシ基である場合、R、R、RおよびRが同時に水素原子である場合、RおよびRが同時に水素原子である場合を除く。
  また、一般式(1c)中、Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基および置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基であり、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子またはC1-6アルキル基であることが好ましい。
 さらに、一般式(1c)中、Rは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ピロリジル基、チエニル基からなる群から選択される1つの基であり、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n-ブチル基およびイソブチル基からなる群から選択される1つの基であることがより好ましい。
 そして、一般式(1c)中、Rはフッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、チエニル基からなる群から選択される1つの基であり、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子またはメチル基であることがさらに好ましい。
 特に、一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式(1d)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ここで、一般式(1d)中、Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基および置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基からなる群から選択される1つの基であり、Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基であり、Rは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基からなる群から選択される1つの基であり、Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基であり、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子またはC1-6アルキル基であり、ただし、RおよびRが同時に水素原子である場合を除く。
 一般式(1d)中、Rは水素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フラニル基、ピラゾリル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基およびメチルスルホニル基からなる群から選択される1つの基であり、Rは水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、ピロリジル基、チエニル基からなる群から選択される1つの基であり、Rは水素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、水酸基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基からなる群から選択される1つの基であり、Rは水素原子、臭素原子、カルボキシ基、シアノ基、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ヒドロキシメチル基、シクロヘキシルメチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、フェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジル基、オキソピロリジル基、ピペリジル基、オキサゾリジニル基、オキソオキサゾリジニル基、モルホリニル基、チエニル基、フルオロチエニル基、クロロチエニル基、フラニル基、メチルフラニル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、クロロチアゾリル基、シアノチアゾリル基、メチルチアゾリル基、ヒドロキシメチルチアゾリル基、カルバモイルチアゾリル基、ニトロチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、シアノピリジル基、メチルピリジル基、ピリミジル基、アジリジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、フェニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、メチルスルホニル基、アセチル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、エトキシカルボニル基およびヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基であり、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n-ブチル基およびイソブチル基からなる群から選択される1つの基であることが好ましい。
 また、一般式(1d)中、Rは水素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フラニル基、ピラゾリル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチルチオ基およびメチルスルホニル基からなる群から選択される1つの基であり、Rは水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、チエニル基からなる群から選択される1つの基であり、Rは水素原子、フッ素原子、シアノ基およびメチル基からなる群から選択される1つの基であり、Rは水素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、メトキシメチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ヒドロキシメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ピロリジル基、モルホリニル基、チエニル基、フルオロチエニル基、クロロチエニル基、フラニル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、クロロチアゾリル基、シアノチアゾリル基、メチルチアゾリル基、ヒドロキシメチルチアゾリル基、カルバモイルチアゾリル基、ニトロチアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、クロロピリジル基、フルオロピリジル基、シアノピリジル基、メチルピリジル基、ピリミジル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メチルスルホニル基およびエトキシカルボニル基からなる群から選択される1つの基であり、RおよびRは、それぞれ独立に、水素原子またはメチル基であることがより好ましい。
 一般式(1)で表される化合物として、例えば、下記の化合物、またはその塩が挙げられるが、本発明はこれらの特定の例に限定されるものではない。
(S)-5-クロロ-7-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-7-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-アセチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
meso-5-クロロ-2-(2,6-シス-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-メチルベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-ブロモ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-イソプロポキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エトキシカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-イソブチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-2-(2-n-ブチルピペラジン-1-イル)-5-クロロ-7-エチルベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ヒドロキシメチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(フラン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-フェニルベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(モルホリン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ジエチルアミノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ジメチルアミノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-シクロプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(シクロペンチルオキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-n-プロポキシベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-シクロペンチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-7-n-ブチル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-4-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-5-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-メチルフラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(4-メチル-1H-ピラゾ-ル-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-4-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-シクロヘキシル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2H-1,2,3-トリアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-イソブチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-ヒドロキシメチルフェニル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(1-メチル-1H-イミダゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(シクロヘキシルオキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(イソチアゾ-ル-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-ヒドロキシメチルチアゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-シアノチアゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(5-メチルチアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(2-クロロチオフェン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-カルバモイルチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(3-シアノピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-メチルチアゾ-ル-4-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-フェノキシベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-クロロチアゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-7-ベンジル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(5-(ヒドロキシメチル)チアゾ-ル-4-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イルオキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(5-ニトロチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
5-クロロ-2-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(テトラヒドロフラン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-n-プロピルベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ジメチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ジエチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-ヒドロキシアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-カルボキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-メチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-エチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(メトキシメチル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(イソオキサゾール-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-(イソオキサゾール-5-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-7-ブロモ-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(メチルスルホニル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-ヨード-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-6-ヨード-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-フェニル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-シクロプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(メチルチオ)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-6-ブロモ-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-4-ブロモ-6-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(R)-6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-6-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-ブロモ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-シアノ-7-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-7-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(S)-7-メチル-5-(チオフェン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(S)-5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、および
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール。
 
 本実施形態の一般式(1)で表される化合物は、種々の方法によって製造できるが、以下に示す代表的な方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 一般式(2)[式中、R、R、RおよびRは、好ましい態様も含めて、一般式(1)のものと同義であり、Xはハロゲン原子、チオ-ル基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェノキシ基などの脱離基を示す。]で表される化合物を、一般式(2)で表される化合物のモル数に対して1当量~50当量の一般式(3)[式中、R、R、RおよびRは、好ましい態様も含めて、一般式(1)のものと同義であり、Yはアミノ基の保護基を示す。]で表される環式ジアミンと反応させ、一般式(4)[式中、R、R、R、R、R、R、RおよびRは、好ましい態様も含めて、一般式(1)のものと同義であり、Yは一般式(3)のものと同義である。]
で表される化合物を得、次いで保護基であるYをしかるべき方法により除去することにより一般式(1)で表される化合物を得ることができる。アミノ基の保護基としては、例えば、T.W.Greene著((John Wiley and Sons),1991年)の“Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されている、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを用いることができる。
 上記製造方法に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ-テル、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は-50~200℃、好ましくは0~150℃の範囲から選ばれ、反応時間は5分~48時間、好ましくは30分~20時間の範囲で行われる。反応を促進する目的または温和な条件で反応を行う目的で、上記製造方法には、添加物(例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなど)を加えてもよい。
 本法によって製造された一般式(4)で表される化合物は、それぞれの置換基(R、R、R、R、R、R、R、およびR)に官能基変換を施し、本発明の範囲内である別なる化合物に誘導することも可能である。例えば、金属触媒を用いた各種カップリング反応などによる官能基の導入が挙げられる。代表的なカップリング反応の例としては、熊田・玉尾・コリューカップリング、右田・小杉・スティルカップリング、鈴木・宮浦カップリング、根岸カップリング、バックワルド・ハートウィッグカップリングなどが挙げられる。
 本実施形態の一般式(1)で表される化合物は、遊離塩基の形のほか、酸付加塩の形態で存在することができる。酸付加塩としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸塩;硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、炭酸などの無機酸塩;酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ギ酸、リンゴ酸などの有機カルボン酸塩;アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸塩;メタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸塩;p-トルエンスルホン酸などのアリ-ルスルホン酸塩が挙げられる。
 本実施形態の一般式(1)で表される化合物は、置換基の種類に応じて、1または2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、1または2個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、ジアステレオ異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩には、対応する水和物または溶媒和物も含まれる。溶媒和物としては、例えば、イソプロパノール和物などが挙げられる。
 本実施形態の一般式(1)で表される化合物は、PDE4阻害剤として使用することができる。
 本発明の他の実施形態は、の一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物である。本実施形態の医薬組成物は、経口または非経口のいずれの投与経路でもよく、ヒトまたはヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本実施形態の一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型とされる。
 上記医薬組成物の例としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などの経口剤、並びに、注射剤、吸入剤、直腸投与剤、坐剤、ロ-ション剤、スプレ-剤、軟膏剤、クリ-ム剤、貼付剤などの非経口剤が挙げられる。
 これらの各種製剤は、薬学の分野において通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤などを用いて常法により製造することができる。
 本実施形態の医薬組成物中の一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常、フリー体に換算した場合に医薬組成物の全質量を基準として0.01~50質量%、好ましくは0.05~20質量%である。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人1日当り0.1~1000mg、好ましくは1~300mgであり、これを1日1回または数回に分けて投与する。
 以下、本発明について、実施例を用いて詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例で使用する原料化合物の製造法を参考例として説明する。
 以下、実施例、参考例において用いている略語は、以下のような意味である。
APCI:大気圧化学イオン化法
9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ESI:電子スプレーイオン化法
HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me4t-butylXphos:2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-3,4,5,6-テトラメチル-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
MIDA:N-メチルイミノ二酢酸
MS:質量スペクトル
n:ノルマル
RockPhos:2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-3-メトキシ-6-メチル-2’-4’-6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル
tert:ターシャリー
RuPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル
(S)-Tol BINAP:(S)-(-)-2,2’-ビス(ジ-パラ-トリルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
THF:テトラヒドロフラン
XantPhos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
WSCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
参考例1
5-クロロ-7-イソプロピル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)4-クロロ-2-イソプロピルフェノール
 2-イソプロピルフェノール(1.36g)、2-アミノピリジン(75mg、0.08当量)および塩化スルフリル(803μL、1.0当量)をトルエン(20mL)に溶解し、65℃の油浴中にて23時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:ヘキサン=1:15)にて精製し、表題の化合物を1.29g得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.27(6H, d, J = 6.8 Hz), 3.14-3.21(1H, m), 6.67(1H, d, J = 8.4 Hz),7.01(1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz),7.14(1H, d, J = 2.4 Hz)
(b)4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノール
 参考例1(a)で得られた4-クロロ-2-イソプロピルフェノール(1.29g)を酢酸(4.8mL)に溶解し、別途調製した硝酸溶液(70%の硝酸(477μL)と酢酸(1.2mL)の混液)を氷冷下で滴下した。滴下終了後、室温にて1.5時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:ヘキサン=1:15)にて精製し、表題の化合物を882mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.26(6H, d, J = 6.8Hz), 3.38-3.45(1H, m), 7.45(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96(1H, d, J = 2.4 Hz), 10.97(1H, s)
(c)2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノール
 参考例1(b)で得られた4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノール(881mg)を酢酸(8.8mL)およびエタノール(8.8mL)に溶解し、5% プラチナ オン スルフィド カーボン(264mg)を加え、室温にて水素雰囲気下で30分間撹拌した。不溶物をろ別した後、溶媒を減圧留去することによって表題の化合物を745mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.23(6H, d, J = 6.8Hz), 3.03-3.10(1H, m), 6.63-6.65(2H, m)
(d)5-クロロ-7-イソプロピル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 参考例1(c)で得られた2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノール(745mg)をエタノール(13.4mL)に溶解し、二硫化炭素(6.7mL)と水酸化カリウム(120mg)を加えて、60℃の油浴中にて2時間攪拌した。反応液から溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、さらに5N塩酸にて酸性とした。析出物をろ取、乾燥することによって表題の化合物を937mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.33(6H, d, J = 6.8 Hz), 3.28-3.35(1H, m), 7.04(1H, d, J = 2 Hz), 7.09(1H, d, J = 2 Hz)
MS(ESI) m/z:228(M+H)
参考例2
5-クロロ-7-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)4-クロロ-2-メトキシ-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、4-クロロ-2-メトキシフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-4-クロロ-6-メトキシフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例2(a)で得られた4-クロロ-2-メトキシ-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.84(3H, s), 6.34(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.39(1H, d, J = 2.4 Hz)
(c)5-クロロ-7-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例2(b)で得られた2-アミノ-4-クロロ-6-メトキシフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:216(M+H)
参考例3
7-アセチル-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)3’-アミノ-5’-クロロ-2’-ヒドロキシアセトフェノン
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、5’-クロロ-2’-ヒドロキシ-3’-ニトロアセトフェノンを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.59(3H, s), 4.02-4.04(2H, br s), 6.83(1H, s), 7.08(1H, s), 12.41(1H, s)
(b)7-アセチル-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例3(a)で得られた3’-アミノ-5’-クロロ-2’-ヒドロキシアセトフェノンを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDOD)δ:2.75 (3H, s), 7.39(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65(1H, d, J = 2.4 Hz)
MS(ESI) m/z:228(M+H)
参考例4
5-フルオロ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)4-フルオロ-2-メチル-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、4-フルオロ-2-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-4-フルオロ-6-メチルフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例4(a)で得られた4-フルオロ-2-メチル-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDOD)δ:2.16(3H, s), 6.16-6.20(1H, m), 6.31(1H, dd, J = 2.4, 10.0 Hz)
MS(ESI) m/z:142(M+H)
(c)5-フルオロ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例4(b)で得られた2-アミノ-4-フルオロ-6-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDOD)δ:2.42(3H, s), 6.78-6.86(2H, m)
MS(ESI) m/z:184(M+H)
参考例5
5-ブロモ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、4-ブロモ-2-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-4-ブロモ-6-メチルフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例5(a)で得られた4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDOD)δ:2.15(3H, s), 6.57 (1H, s), 6.71 (1H, s)
(c)5-ブロモ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例5(b)で得られた2-アミノ-4-ブロモ-6-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:2.36(3H, s), 7.21(1H, s), 7.31(1H, s)
MS(ESI) m/z:243(M+H)
参考例6
5-クロロ-7-イソプロポキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)4-クロロ-2-イソプロポキシフェノール
 2-イソプロピルフェノールに代えて、2-イソプロポキシフェノールを用いた以外は参考例1(a)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)4-クロロ-2-イソプロポキシ-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、参考例6(a)で得られた4-クロロ-2-イソプロポキシフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロポキシフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例6(b)で得られた4-クロロ-2-イソプロポキシ-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(d)5-クロロ-7-イソプロポキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例6(c)で得られた2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロポキシフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.31(6H, d, J = 2 Hz), 4.85(1H, m), 6.84(1H, s), 7.03(1H, s)
MS(ESI) m/z:242(M-H)
参考例7
5-クロロ-7-エチル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)4-クロロ-2-エチルフェノール
 2-イソプロピルフェノールに代えて、2-エチルフェノールを用いた以外は参考例1(a)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)4-クロロ-2-エチル-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、参考例7(a)で得られた4-クロロ-2-エチルフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)2-アミノ-4-クロロ-6-エチルシフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例7(b)で得られた4-クロロ-2-エチル-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(d)5-クロロ-7-エチル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-エチルフェノールに代えて、参考例7(c)で得られた2-アミノ-4-クロロ-6-エチルフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:214(M+H)
参考例8
5-クロロ-7-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)4-クロロ-2-シアノ-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-4-クロロ-6-シアノフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例8(a)で得られた4-クロロ-2-シアノ-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)5-クロロ-7-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例8(b)で得られた2-アミノ-4-クロロ-6-シアノフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:209(M-H)
参考例9
7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-4-クロロフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例8(a)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例8(b)で得られた2-アミノ-6ブロモ-4-クロロフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:262(M-H)
参考例10
7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
(a)6-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール
(b)2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール
 4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(5.0g)を酢酸(50mL)に溶解した後、臭素(1.54mL,1.2当量)を加え、室温にて7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルおよびクロロホルムにて生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム)にて精製し、2-ブロモ-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノールと2-ブロモ-4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールの混合物を1.88g得た。得られた混合物(826mg)を酢酸(3.0mL)に溶解した後、氷冷下にて70%硝酸(380μL)を加え、そのまま1時間撹拌した。その後、室温にて1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム)にて精製し、表題(a)の化合物を323mg、表題(b)の化合物を142mg得た。
(c)2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例10(a)で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(d)7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例10(c)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-4クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:330(M-H)
参考例11
7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
(a)6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例10(b)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-6-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(d)7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例11(a)で得られた6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:330(M-H)
参考例12
7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-4-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール
 2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いた以外は参考例1(a)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)6-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、参考例12(a)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例12(b)で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(d)7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-エチルフェノールに代えて、参考例12(c)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:7.84 (1H, s)
MS(ESI) m/z:346(M-H)
参考例13
7-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)6-ブロモ-3,4-ジフルオロ-2-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-6-ブロモ-3,4-ジフルオロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例13(a)で得られた6-ブロモ-3,4-ジフルオロ-2-ニトロフェノールを全量用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)7-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-エチルフェノールに代えて、参考例13(b)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-3,4-ジフルオロフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:264(M-H)
参考例14
7-ブロモ-5-クロロ-6-フルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロフェノール
 2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-3-フルオロフェノールを用いた以外は参考例1(a)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、参考例14(a)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例14(b)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(d)7-ブロモ-5-クロロ-6-フルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-エチルフェノールに代えて、参考例14(c)で得られた6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロフェノールを用いた以外は参考例14(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:280(M-H)
参考例15
5-クロロ-2-メルカプト-7-n-プロピルベンゾオキサゾール
(a)4-クロロ-2-ニトロ-6-n-プロピルフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、4-クロロ-2-n-プロピルフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-4-クロロ-6-n-プロピルフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例15(a)で得られた4-クロロ-2-ニトロ-6-n-プロピルフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)5-クロロ-2-メルカプト-7-n-プロピルベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例15(b)で得られた2-アミノ-4-クロロ-6-n-プロピルフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:228(M+H)
参考例16
7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-4-フルオロフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-6-ブロモ-4-フルオロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例16(a)で得られた2-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例16(b)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-フルオロフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:246(M-H)
参考例17
7-ブロモ-5-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾニトリル
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリルを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例17(a)で得られた3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾニトリルを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)7-ブロモ-5-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例17(b)で得られた3-アミノ-5-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリルを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:253(M-H)
参考例18
7-ブロモ-2-メルカプト-5-メチルベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-4-メチル-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-4-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-6-ブロモ-4-メチルフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例18(a)で得られた2-ブロモ-4-メチル-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)7-ブロモ-2-メルカプト-5-メチルベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例18(b)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:242(M-H)
参考例19
7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、および7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプト-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール(混合物)
(a)6-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール、および2-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(混合物)
 4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールに代えて、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールを用いた以外は参考例10(a)(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を混合物として得た。
(b)2-アミノ-6-ブロモ-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール、および6-アミノ-2-ブロモ-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(混合物)
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例19(a)で得られた6-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール、および2-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールの混合物を用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を混合物として得た。
(c)7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、および7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプト-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール(混合物)
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例19(b)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール、および6-アミノ-2-ブロモ-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールの混合物を用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:314(M-H)
参考例20
7-ブロモ-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールに代えて、4-クロロ-3,5-ジフルオロフェノールを用いた以外は参考例10(a)および(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロ-3,5-ジフルオロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例20(a)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-3,5-ジフルオロ-6-フェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)7-ブロモ-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例20(b)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロ-3,5-ジフルオロフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:298(M-H)
参考例21
7-ブロモ-4,5,6-トリフルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-3,4,5-トリフルオロ-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールに代えて、3,4,5-トリフルオロフェノールを用いた以外は参考例10(a)および(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-6-ブロモ-3,4,5-トリフルオロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例21(a)で得られた2-ブロモ-3,4,5-トリフルオロ-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)7-ブロモ-4,5,6-トリフルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例21(b)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-3,4,5-トリフルオロフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:282(M-H)
参考例22
7-ブロモ-2-メルカプト-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-4-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例22(a)で得られた2-ブロモ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)7-ブロモ-2-メルカプト-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例22(b)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:296(M-H)
参考例23
7-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-4-クロロ-5-フルオロフェノール
 2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-5-フルオロフェノールを用いた以外は参考例1(a)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-ブロモ-4-クロロ-5-フルオロ-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、参考例23(a)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-5-フルオロフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-5-フルオロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例23(b)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-5-フルオロ-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(d)7-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-エチルフェノールに代えて、参考例23(c)で得られた6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:280(M-H)
参考例24
7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-メチルベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-4-クロロ-5-メチルフェノール
 2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-5-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(a)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、参考例24(a)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-5-メチルフェノールを、酢酸に代えてクロロホルムを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-5-メチルフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例24(b)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-5-メチル-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(d)7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-メチルベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-エチルフェノールに代えて、参考例24(c)で得られた6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-5-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.36(3H, s),7.42(1H,s),10.06(1H,br s)
MS(ESI) m/z:276(M-H)
参考例25
7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)6-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノール
 4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールに代えて、4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いた以外は参考例10(a)(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-6-ブロモ-4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例25(a)で得られた6-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例25(b)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:330(M-H)
参考例26
7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-メチルベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-4-クロロ-3-メチルフェノール
 2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-3-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(a)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)2-ブロモ-4-クロロ-3-メチル-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、参考例26(a)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-5-メチルフェノールを、酢酸に代えてクロロホルムを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-3-メチルフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例26(b)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-3-メチル-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(d)7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-メチルベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-エチルフェノールに代えて、参考例26(c)で得られた6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-5-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.55(3H, s), 7.17(1H, s), 10.24(1H,br s)
MS(ESI) m/z:276(M-H)
参考例27
7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-メトキシベンゾオキサゾール
(a)2-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシフェノール
 2-イソプロピルフェノールに代えて、2-ブロモ-5-メトキシフェノールを用いた以外は参考例1(a)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.83(3H, s), 6.65(1H, s), 7.43(1H, s)
(b)2-ブロモ-4-クロロ-3-メトキシ-6-ニトロフェノール
 参考例27(a)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-5-メトキシフェノール(2.15g)を酢酸エチル(21.5mL)に溶解し、70%硝酸(1.15mL)を氷冷下で滴下した。滴下終了後、室温にて撹拌しながら濃硫酸(0.3mL)を加え、さらに22時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:ヘキサン=1:8)にて精製し、表題の化合物を1.21g得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:4.01(3H, s), 8.22(1H, s), 11.25(1H, s)
(c)6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-3-メトキシフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例27(b)で得られた2-ブロモ-4-クロロ-3-メトキシ-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(d)7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-メトキシベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-エチルフェノールに代えて、参考例27(c)で得られた6-アミノ-2-ブロモ-4-クロロ-3-メトキシフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(500MHz,CDCl)δ:3.92(3H, s), 7.16(1H, s)
MS(EI) m/z:293(M
参考例28
7-ブロモ-5-クロロ-4-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾール、および7-ブロモ-5-クロロ-6-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾール(混合物)
(a)4-ブロモ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾニトリル、および2-ブロモ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾニトリル(混合物)
 4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールに代えて、2-クロロ-5-ヒドロキシベンゾニトリルを用いた以外は参考例10(a)(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を混合物として得た。
(b)2-アミノ-4-ブロモ-6-クロロ-3-ヒドロキシベンゾニトリル、および4-アミノ-2-ブロモ-6-クロロ-3-ヒドロキシベンゾニトリル(混合物)
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例28(a)で得られた4-ブロモ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-2-ニトロベンゾニトリル、および2-ブロモ-6-クロロ-3-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾニトリルの混合物を用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を混合物として得た。
(c)7-ブロモ-5-クロロ-4-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾール、および7-ブロモ-5-クロロ-6-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾール(混合物)
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例28(b)で得られた2-アミノ-4-ブロモ-6-クロロ-3-ヒドロキシベンゾニトリル、および4-アミノ-2-ブロモ-6-クロロ-3-ヒドロキシベンゾニトリルの混合物を用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:287(M-H)
参考例29
7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)6-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール
 参考例12(b)において6-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノールを得ると同時に、副生成物として表題の化合物を得た。
(b)2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例29(a)で得られた6-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-エチルフェノールに代えて、参考例29(b)で得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:7.54 (1H, s)
参考例30
5-クロロ-6-メトキシ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)1-クロロ-2,4-ジメトキシ-3-メチルベンゼン
 2-イソプロピルフェノールに代えて、1,3-ジメトキシ-2-メチルベンゼンを用いた以外は参考例1(a)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)1-クロロ-2,4-ジメトキシ-3-メチル-5-ニトロベンゼン
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、参考例30(a)で得られた1-クロロ-2,4-ジメトキシ-3-メチルベンゼンを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)4-クロロ-3-メトキシ-2-メチル-6-ニトロフェノール
 参考例30(b)で得られた1-クロロ-2,4-ジメトキシ-3-メチル-5-ニトロベンゼン(1.77g)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、-78℃にて三臭化ホウ素(1M ジクロロメタン溶液、9.5mL)を加えた後、そのまま70分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒、n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、表題の化合物を1.25g得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.28(3H, s), 3.90(3H, s), 8.06(1H, s), 10.97(1H, s)
(d)6-アミノ-4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例30(c)で得られた4-クロロ-3-メトキシ-2-メチル-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(e)5-クロロ-6-メトキシ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例30(d)で得られた6-アミノ-4-クロロ-3-メトキシ-2-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:2.34(3H, s),3.76(3H, s), 7.19(1H, s)
参考例31
4-ブロモ-6-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)2-アミノ-3-ブロモ-5-クロロフェノール
 1-クロロ-2,4-ジメトキシ-3-メチル-5-ニトロベンゼンに代えて、2-ブロモ-4-クロロ-6-メトキシアニリンを用い、室温で反応を行った以外は参考例30(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)4-ブロモ-6-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例31(a)で得られた2-アミノ-3-ブロモ-5-クロロフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:262(M-H)
参考例32
5-ブロモ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、2-アミノ-4-ブロモフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:7.39-7.48(3H, m)
MS(ESI) m/z:230(M+H)
参考例33
5-シアノ-7-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾニトリル
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾニトリルを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾニトリル
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例33(a)で得られた4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾニトリルを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)5-シアノ-7-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例33(b)で得られた3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾニトリルを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:3.97(3H, s),7.34(1H, s), 7.48(1H, s)
MS(ESI) m/z:207(M+H)
参考例34
5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)4-クロロ-2,3-ジメトキシ-6-ニトロフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピルフェノールに代えて、4-クロロ-2,3-ジメトキシフェノールを用いた以外は参考例1(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)6-アミノ-4-クロロ-2,3-ジメトキシフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、参考例34(a)で得られた4-クロロ-2,3-ジメトキシ-6-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(c)5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例34(b)で得られた6-アミノ-4-クロロ-2,3-ジメトキシフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:246(M+H)
参考例35
5-クロロ-6-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
(a)2-アミノ-4-クロロ-5-メチルフェノール
 4-クロロ-2-イソプロピル-6-ニトロフェノールに代えて、4-クロロ-5-メチル-2-ニトロフェノールを用いた以外は参考例1(c)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
(b)5-クロロ-6-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、参考例35(a)で得られた2-アミノ-4-クロロ-5-メチルフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:198(M-H)
参考例36
5-クロロ-6-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾール
 2-アミノ-4-クロロ-6-イソプロピルフェノールに代えて、2-アミノ-4-クロロ-5-メトキシフェノールを用いた以外は参考例1(d)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:214(M-H)
実施例1
(S)-5-クロロ-7-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例1で得られた5-クロロ-7-イソプロピル-2-メルカプトベンゾオキサゾール(203mg)および(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジン(357mg、2.0当量)をキシレン(2.0mL)に溶解し、140℃の油浴中にて一晩攪拌した。TLC(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で原料の消失を確認した後、1N塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチルで生成物を抽出した。その抽出液に4N塩化水素ジオキサン溶液を加えて室温で撹拌、TLC(展開溶媒、酢酸エチル:メタノール=10:1)で目的物の生成を確認した後、水を加え、有機層から生成物を抽出した。水層に5N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して、表題の化合物を181mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.32(6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.85-2.93(2H, m), 3.01-3.11(2H, m), 3.14-3.21(1H, m), 3.37(1H, dt, J = 3.6, 12.8 Hz), 3.95-3.98(1H, m), 4.35-4.40(1H, m), 6.84(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15(1H, d, J = 2.4 Hz)
MS(ESI)m/z:294(M+H)
実施例2
(S)-5-クロロ-7-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例2で得られた5-クロロ-7-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾール(80mg)および(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジン(149mg、2.0当量)をキシレン(1.6mL)に溶解し、140℃の油浴中にて一晩攪拌した。TLC(展開溶媒、ジクロロメタン)で原料の消失を確認した後、1N塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチルで生成物を抽出した。その抽出液に4N塩化水素ジオキサン溶液を加えて室温で撹拌、TLC(展開溶媒、ジクロロメタン:メタノール=5:1)で目的物の生成を確認した後、水を加え、有機層から生成物を抽出した。水層に5N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して、プレパラティブTLC(展開溶媒、酢酸エチル:メタノール=5:1)で精製し、表題の化合物を23mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.38(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.92(2H, m), 3.05-3.11(2H, m), 3.38 (1H, dt, J = 3.2, 12.4 Hz), 3.95(3H, s), 3.96-4.00(1H, m), 4.39-4.43(1H, m), 6.60(1H, d, J = 1.6 Hz), 6.97(1H, d, J = 1.6 Hz)
MS(ESI) m/z:282(M+H)
実施例3
(S)-7-アセチル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例3で得られた7-アセチル-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.72(3H, s), 2.86-2.95(2H, m), 3.08-3.14(2H, m), 3.43(1H, dt, J = 3.6, 12.4 Hz), 3.98-4.01(1H, m), 4.39-4.43(1H, m), 7.45(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:294(M+H)
実施例4
meso-5-クロロ-2-(2,6-シス-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-メチルベンゾオキサゾール
 5-クロロ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(3S,5R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジメチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(6H, d, J = 6.8 Hz), 2.38 (3H, s), 2.91-3.06(4H, m), 4.24-4.32(2H, m), 6.79(1H, d, J = 2 Hz), 7.15(1H, d, J = 2 Hz)
実施例5
(S)-5-フルオロ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例4で得られた5-フルオロ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.38(3H, s), 2.83-2.92(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.36(1H, dt, J = 3.6, 12.4 Hz), 3.95-3.99(1H, m), 4.38-4.41(1H, m), 6.53(1H, dd, J = 2.4, 10.4 Hz), 6.87(1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz)
MS(ESI) m/z:250(M+H)
実施例6
(S)-5-ブロモ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例5で得られた5-ブロモ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.37(3H, s), 2.89-2.92(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.32-3.40(1H, m), 3.95-3.99(1H, m), 4.39-4.42(1H, m), 6.95(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.28(1H, d, J = 1.2 Hz)
MS(ESI) m/z:310(M+H)
実施例7
(S)-5-クロロ-7-イソプロポキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例6で得られた5-クロロ-7-イソプロポキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.38-1.40(9H, m), 2.84-2.92(2H, m), 3.07-3.10(2H, m), 3.33-3.39(1H, m), 3.96-3.99(1H, m), 4.38-4.41(1H, m),4.65-4.70(1H, m), 6.61(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:310(M+H)
実施例8
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例7で得られた5-クロロ-7-エチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.30(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.76(2H, q, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, m), 3.09(2H, m), 3.37(1H, m), 3.97(1H, m), 4.39(1H, m), 6.83(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:280(M+H)
実施例9
(S)-5-クロロ-7-エトキシカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 5-クロロ-7-エトキシカルボニル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.42(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.43(3H, t, J = 7.3 Hz), 2.84-2.93(2H, m), 3.07-3.11(2H, m), 3.37-3.45(1H, m), 4.00-4.04 (1H, m), 4.39-4.45(3H, m), 7.44(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56(1H, d, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:324(M+H)
実施例10
(S)-5-クロロ-7-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例8で得られた5-クロロ-7-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.96(2H, m), 3.04-3.15(2H, m), 3.38-3.46(1H, m), 3.99-4.06(1H, m), 4.38-4.46(1H, m), 7.20(1H, d, J = 2 Hz), 7.45(1H, d, J = 2 Hz)
MS(ESI) m/z:277(M+H)
実施例11
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例7で得られた5-クロロ-7-エチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-イソプロピルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:0.90(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.05(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.30(3H,t, J = 7.6 Hz), 2.44-2.54(1H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.00-3.07(1H, m), 3.18-3.34(2H, m), 3.77-3.83(1H, m), 4.06-4.14(1H, m), 6.80(1H, d, J = 2 Hz), 7.12(1H, d, J = 2 Hz)
MS(ESI) m/z:308(M+H)
実施例12
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-イソブチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例7で得られた5-クロロ-7-エチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-イソブチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:0.89(3H, t, J = 7 Hz), 1.25-1.50(6H, m), 1.57(2H, m), 1.67-1.76(2H, m), 2.72-2.84(2H, m), 2.85-3.15(2H, m), 3.29-3.38(1H, m), 4.02-4.28(3H, m), 6.84(1H, d, J = 2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2 Hz)
MS(ESI) m/z:322(M+H)
実施例13
(S)-2-(2-n-ブチルピペラジン-1-イル)-5-クロロ-7-エチルベンゾオキサゾール
 参考例7で得られた5-クロロ-7-エチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-n-ブチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:0.89(3H, t, J = 7 Hz),1.25-1.40(7H, m),1.74-1.94(2H, m), 2.71-2.79(2H, m), 2.82-2.91(1H, m), 2.96-3.08(3H, m), 3.30-3.38(1H, m), 4.00-4.06(1H, m), 4.17-4.24(1H, m), 6.81(1H, d, J = 2 Hz), 7.13(1H, d, J = 2 Hz)
MS(ESI) m/z:322(M+H)
実施例14
(S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例7で得られた5-クロロ-7-エチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-エチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:0.95(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.78-1.97(2H, m), 2.72-2.80(2H, m), 2.83-2.91(1H, m), 3.00-3.09(3H, m),3.28-3.36(1H, m), 4.00-4.06(1H, m), 4.10-4.16(1H, m), 6.81(1H, d, J = 2 Hz), 7.13(1H, d, J = 2 Hz)
MS(ESI) m/z:294(M+H)
実施例15
(S)-5-クロロ-7-ヒドロキシメチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-エトキシカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 5-クロロ-7-エトキシカルボニル-2-メルカプトベンゾオキサゾール(1.03g)および(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジン(1.60g、2.0当量)をキシレン(10mL)に溶解し、140℃の油浴中にて一晩攪拌した。TLC(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で生成物を確認した後、1N塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製し、表題の化合物を1.16g得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-カルボキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例15(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-エトキシカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(370mg)を1,4-ジオキサン(9mL)に溶解し、氷冷下にて1N水酸化ナトリウム水溶液(1.74mL)を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した後、水層に1%クエン酸水溶液を加え、中和した。水層から酢酸エチルにて生成物を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することによって表題の化合物を342mg得た。
(c)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例15(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-カルボキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(40mg)をTHF(1mL)に溶解し、氷冷下にてボラン(1M THF溶液、0.2mL)を加えた後、そのまま2時間撹拌した。室温まで昇温してさらに4時間撹拌した後、塩化アンモニウム(53mg)と水を加え、酢酸エチルにて生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去、残渣をプレパラティブTLC(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、表題の化合物を30mg得た。
(d)(S)-5-クロロ-7-ヒドロキシメチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 実施例15(c)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ヒドロキシメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(29mg)をジクロロメタン(0.8mL)に溶解した後、トルフルオロ酢酸(0.4mL)を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて生成物を抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、表題の化合物を12mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.40(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.92(2H, m), 3.06-3.11(2H, m), 3.34-3.41(1H, m), 3.95-3.99(1H, m),4.37-4.24(1H, m), 4.84(2H, s), 7.04(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.24(1H, d, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:282(M+H)
実施例16
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 参考例9で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾール(500mg)および(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジン(757mg、2.0当量)をキシレン(5mL)に溶解し、140℃の油浴中にて一晩攪拌した。TLC(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で生成物を確認した後、1N塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題の化合物を613mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.32(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50(9H, s), 2.27-2.30(1H, m), 3.18-3.21(1H, m), 3.42(1H, dt, J = 3.6, 12.8 Hz), 3.80-3.82(1H, m), 4.01-4.05(1H, m), 4.22-4.25(1H, m), 4.45-4.48(1H, m), 7.15(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.23(1H, d, J = 1.6 Hz)
MS(ESI) m/z:430(M+H)
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(120mg)、炭酸カリウム(85mg、2.2当量)および3-チオフェンボロン酸(43mg、1.2当量)をトルエン(1.6mL)およびエタノール(0.4mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下にて15分間攪拌した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.05当量)を加え、2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題の化合物を74mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.33(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45(9H, s), 2.94-3.10(1H, br s), 3.19-3.28(1H, br s), 3.42-3.47(1H, m), 4.01-4.05(2H, m), 4.23-4.25(1H, br s), 4.48-4.50(1H, br s),7.24-7.27(2H, m), 7.44-7.46(1H, m), 7.53-7.55(1H, m), 7.75-7.76(1H, m)
MS(ESI) m/z:434(M+H)
(c)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール
 実施例16(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(74mg)をジクロロメタン(1.4mL)およびトリフルオロ酢酸(0.7mL)に溶解し、室温にて1時間攪拌した。反応溶媒を減圧下にて留去した後、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去して、表題の化合物を45mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.97(2H, m), 3.10-3.16(2H, m), 3.44(1H, dt, J = 3.6, 12.8 Hz), 4.00-4.03(1H, m), 4.43-4.45(1H, m), 7.23-7.27(2H, m), 7.43-7.45(1H, m), 7.54(1H, d, J = 5.2 Hz), 7.76(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:334(M+H)
実施例17
(S)-5-クロロ-7-(フラン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(フラン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 3-チオフェンボロン酸に代えて、3-フリルボロン酸を用いた以外は実施例16(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(フラン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例17(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(フラン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.87-2.97(2H, m), 3.09-3.16(2H, m), 3.40-3.47(1H, m), 3.98-4.02(1H, m), 4.41-4.44(1H, m), 6.83(1H, dd, J = 0.7, 1.7 Hz), 7.14(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.97-7.98(m, 1H)
MS(ESI) m/z:318(M+H)
実施例18
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 3-チオフェンボロン酸に代えて、2-チオフェンボロン酸を用いた以外は実施例16(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例18(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(チオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.31(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.65-2.66(1H, m), 2.77-2.85(2H, m), 2.95-2.98(1H, m), 3.26-3.37(1H, m), 3.83-3.87(1H, m), 4.26(1H, m), 7.22(1H, dd, J = 3.7, 5.1 Hz), 7.25(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73(1H, dd, J = 1.0, 5.1 Hz), 7.79(1H, dd, J = 1.2, 3.9 Hz)
MS(ESI) m/z:334(M+H)
実施例19
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-フェニルベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 3-チオフェンボロン酸に代えて、フェニルボロン酸を用いた以外は実施例16(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-フェニルベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例19(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-フェニルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.41(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.92(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.34-3.42(1H, m), 3.94-3.98(1H, m), 4.36-4.42(1H, m), 7.18(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43-7.38(1H, m), 7.51-7.47(2H, m), 7.73-7.75(2H, m)
MS(ESI) m/z:328(M+H)
実施例20
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、炭酸セシウム(64mg、1.4当量)、(S)-Tol BINAP(7mg、0.075当量)およびピロリジン(18μL、1.5当量)をトルエン(1.0mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下にて15分間攪拌した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.5mg、0.05当量)を加え、80℃の油浴中にて21時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題の化合物を40mg得た。
MS(ESI) m/z:421(M+H)
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例20(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.37(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.98-2.01(4H, m), 2.83-2.91(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.30-3.37(1H, m), 3.49-3.52(4H, m), 3.87-3.91(1H, m), 4.29-4.34(1H, m), 6.21(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:321(M+H)
実施例21
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(モルホリン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(モルホリン-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 ピロリジンに代えて、モルホリンを用いた以外は実施例20(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(モルホリン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例21(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(モルホリン-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.92(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.26(4H, t, J = 4.9 Hz), 3.33-3.40(1H, m), 3.87-3.88(1H, m), 3.90(4H, t, J = 4.9 Hz), 4.32-4.35(1H, m), 6.51(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.96(1H, d, J = 1.7 Hz)
MS(ESI) m/z:337(M+H)
実施例22
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピペリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 ピロリジンに代えて、ピペリジンを用いた以外は実施例20(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例22(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(ピペリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.38(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.65(2H, m), 1.73-1.78(4H, m), 2.83-2.91(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.22(4H, t, J = 5.6 Hz), 3.32-3.39(1H, m), 3.89-3.93(1H, m), 4.32-4.38(1H, m), 6.52(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.91(1H, d, J = 1.7 Hz)
MS(ESI) m/z:335(M+H)
実施例23
(S)-5-クロロ-7-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(フラン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、炭酸カリウム(43mg、2.2当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.1mg、0.05当量)および2-フリルボロン酸MIDAエステル(47mg、1.5当量)をトルエン(1.6mL)およびエタノール(0.4mL)に溶解し、水(50μL)を加え、80℃の油浴中にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=17:3)で精製し、表題の化合物を33mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例23(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(フラン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.87-2.95(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.39-3.46(1H, m), 3.99-4.03(1H, m), 4.40-4.46(1H, m), 6.55(1H, dd, J = 1.7, 3.4 Hz), 6.88(1H, d, J = 3.4 Hz), 7.21(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54(1H, dd, J = 0.7, 1.7 Hz)
MS(ESI) m/z:318(M+H)
実施例24
(S)-5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 ピロリジンに代えて、シクロペンチルアミンを用いた以外は実施例20(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:435(M+H)
(b)(S)-5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例24(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.38(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-1.53(2H, m), 1.64-1.70(2H, m), 1.75-1.77(2H, m), 2.05-2.09(2H, m), 2.82-2.90(2H, m), 3.05-3.09(2H, m), 3.31-3.38(1H, m), 3.91-3.95(2H, m), 4.35-4.37(1H, m), 6.36(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.73(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:335(M+H)
実施例25
(S)-5-クロロ-7-ジエチルアミノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ジエチルアミノ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 ピロリジンに代えて、ジエチルアミンを用いた以外は実施例20(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-ジエチルアミノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例25(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(ジエチルアミノ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.19(6H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.02-3.09(1H, m), 3.14-3.17(1H, m), 3.24-3.28(1H, m), 3.42-3.47(5H, m), 3.55-3.63(1H, m), 4.06-4.10(1H, m), 4.52-4.58(1H, m), 6.40(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:323(M+H)
実施例26
(S)-5-クロロ-7-ジメチルアミノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ジメチルアミノ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 ピロリジンに代えて、ジメチルアミンを用いた以外は実施例20(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:395(M+H)
(b)(S)-5-クロロ-7-ジメチルアミノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例26(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ジメチルアミノ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.38(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.83-2.91(2H, m), 3.00(6H, s), 3.06-3.10(2H, m), 3.32-3.39(1H, m), 3.90-3.94(1H, m), 4.33-4.36(1H, m), 6.39(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.85(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:295(M+H)
実施例27
(S)-5-クロロ-7-シクロプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-シクロプロピルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、リン酸三カリウム(103mg、3.5当量)、トリシクロヘキシルホスフィン(3.9mg、0.1当量)、酢酸パラジウム(II)(1.6mg、0.05当量)およびシクロプロピルボロン酸(16mg、1.3当量)をトルエン(1.0mL)に溶解し、水(50μL)を加え、80℃の油浴中にて15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題の化合物を34mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-シクロプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例27(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-シクロプロピルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:0.86-0.91(2H, m), 1.00-1.05(2H, m), 1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.02-2.09(1H, m), 2.84-2.92(2H, m), 3.06-3.11(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.94-3.98(1H, m), 4.35-4.41(1H, m), 6.57(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.10(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:292(M+H)
実施例28
(S)-5-クロロ-7-(シクロペンチルオキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(シクロペンチルオキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、炭酸セシウム(68mg、1.5当量)、RockPhos(3.9mg、0.06当量)、アリルパラジウム(II)クロリド(ダイマー)(2.6mg、0.05当量)およびシクロペンチルアルコール(25μL、2.0当量)をトリエチルアミン(1.0mL)に溶解し、60-90℃の油浴中にて18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で粗精製し、表題の化合物を10.4mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(シクロペンチルオキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例28(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(シクロペンチルオキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(10.4mg)を用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を2.2mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.64-1.92(8H, m), 2.85-2.94(2H, m), 3.07-3.13(2H, m), 3.34-3.40(1H, m), 3.97-4.00(1H, m), 4.41(1H, m), 4.89-4.91(1H, m), 6.58(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.94(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:336(M+H)
実施例29
(S)-5-クロロ-7-エトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-エトキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 シクロペンチルアルコールに代えて、エタノールを用いた以外は実施例28(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-エトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例29(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-エトキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.82-2.90(2H, m), 3.05-3.09(2H, m), 3.32-3.39(1H, m), 3.96-4.00(1H, m), 4.19(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.37-4.43(1H, m), 6.59(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95(1H, d, J = 1.7 Hz)
MS(ESI) m/z:296(M+H)
実施例30
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-n-プロポキシベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-n-プロポキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 シクロペンチルアルコールに代えて、1-プロパノールを用いた以外は実施例28(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-n-プロポキシベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例30(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-n-プロポキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.06(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.81-1.90(2H, m), 2.83-2.91(2H, m), 3.05-3.09(2H, m), 3.32-3.39(1H, m), 3.94-4.02(1H, m)4.08(2H, t, J = 6.6 Hz), 4.37-4.43(1H, m), 6.60(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.95(1H, d, J = 1.7 Hz)
MS(ESI) m/z:310(M+H)
実施例31
(S)-5-クロロ-7-シクロペンチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-シクロペンチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、トリ-tert-ブチルホスフィン(1Mトルエン溶液、14 μL、0.1当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.4mg、0.05当量)およびシクロペンチル臭化亜鉛(0.5Mトルエン溶液、560μL、2.0当量)をトルエン(0.5mL)に溶解し、50℃の油浴中にて17.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=17:3)で精製し、表題の化合物を28mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-シクロペンチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例31(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-シクロペンチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.67-1.85(6H, m), 2.07-2.13(2H, m), 2.84-2.92(2H, m), 3.07-3.11(2H, m), 3.18-3.23(1H, m), 3.32-3.39(1H, m), 3.93-3.96(1H, m), 4.35-4.38(1H, m), 6.85(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14(1H, d, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:320(M+H)
実施例32
(S)-7-n-ブチル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-n-ブチル-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 シクロペンチル臭化亜鉛(0.5M トルエン溶液)に代えて、n-ブチル臭化亜鉛(0.5M THF溶液)を用いた以外は実施例31(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-7-n-ブチル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例32(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-n-ブチル-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:0.95(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.38(2H, m), 1.41(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.70(2H, m), 2.72(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.87-2.96(2H, m), 3.10-3.15(2H, m), 3.36-3.43(1H, m), 3.97-4.00(1H, m), 4.38-4.44(1H, m), 6.82(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15(1H, d, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:308(M+H)
実施例33
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、ピラゾール(19mg、2.0当量)、ヨウ化銅(I)(27mg、1.0当量)および炭酸セシウム(137mg、3.0当量)をDMF(1.0mL)に溶解し、マイクロウェーブ反応装置を用いて150℃にて2時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=10:3)で精製し、表題の化合物を38mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例33(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.08-3.14(2H, m), 3.40-3.47(1H, m), 3.97-4.01(1H, m), 4.38-4.44(1H, m), 6.53(1H, dd, J = 0.7, 1.7 Hz), 7.21(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.77(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18(1H, dd, J = 0.5, 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:318(M+H)
実施例34
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.1mg、0.05当量)および2-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(44μL、1.5当量)をDMF(1.0mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下にて90℃の油浴中で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製し、表題の化合物を30.1mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例34(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.40-3.47(1H, m), 4.06-4.09(1H, m), 4.46-4.52(1H, m), 7.33(1H, d, J = 0.7 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.80(1H, d, J = 0.7 Hz)
MS(ESI) m/z:319(M+H)
実施例35
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例35(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.45(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.97(2H, m), 3.11-3.15(2H, m), 3.42-3.49(1H, m), 4.05-4.08(1H, m), 4.45-4.50(1H, m), 7.34(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.84(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.97(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:335(M+H)
実施例36
(S)-5-クロロ-7-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 ピラゾールに代えて、イミダゾールを用いた以外は実施例33(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例36(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.31(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.77-2.97(3H, m), 3.24-3.27(2H, m), 3.79-3.86(1H, m), 4.26(1H, m), 7.17(1H, s), 7.30-7.34(1H, m), 7.44-7.47(1H, m), 7.87-7.88(1H, m), 8.36(1H, s)
MS(ESI) m/z:318(M+H)
実施例37
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-4-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-4-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、4-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-4-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例37(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-4-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.96(2H, m), 3.10-3.14(2H, m), 3.41-3.48(1H, m), 4.00-4.04(1H, m), 4.41-4.48(1H, m), 7.30(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.92(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:335(M+H)
実施例38
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-5-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-5-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、5-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-5-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例38(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-5-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.09-3.14(2H, m), 3.40-3.47(1H, m), 4.00-4.04(1H, m), 4.41-4.47(1H, m), 7.21(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37(1H, s), 8.86(1H, s)
MS(ESI) m/z:335(M+H)
実施例39
(S)-5-クロロ-7-(5-メチルフラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-メチルフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.2mg、0.1当量)および5-メチル-2-フリルボロン酸ピナコールエステル(65μL、2.25当量)をDMF(1.0mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下にて90℃の油浴中で4.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題の化合物を51.0mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(5-メチルフラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例39(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-メチルフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.41(3H, s), 2.86-2.95(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.38-3.45(1H, m), 3.98-4.01(1H, m), 4.39-4.45(1H, m), 6.13-6.14(1H, m), 6.77(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.17(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:332(M+H)
実施例40
(S)-5-クロロ-7-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 ピラゾールに代えて、4-メチルピラゾールを用いた以外は実施例33(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例40(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.20(3H, s), 2.87-2.96(2H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.40-3.47(1H, m), 3.97-4.01(1H, m), 4.39-4.45(1H, m), 7.18(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57(1H, s), 7.90(1H, s)
MS(ESI) m/z:332(M+H)
実施例41
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、2-(トリブチルスタンニル)ピリジンを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例41(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.39-3.46(1H, m), 3.98-4.02(1H, m), 4.40-4.46(1H, m), 7.27-7.31(1H, m), 7.35(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.80-7.84(2H, m), 7.97-7.99(1H, m), 7.74-8.76(1H, m)
MS(ESI) m/z:329(M+H)
実施例42
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-3-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、3-ピリジルボロン酸MIDAエステル(49mg、1.5当量)、ヨウ化銅(I) (13.3mg、0.5当量)、炭酸カリウム(39mg、2.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.1当量)およびイソプロピルアルコール(300μL)をDMF(1.2mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下で100℃の油浴中にて22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題の化合物を29.5mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-3-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例42(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.47(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.92-3.06(2H, m), 3.15-3.25(2H, m), 3.47-3.55(1H, m), 4.05-4.08(1H, m), 4.49-4.55(1H, m), 7.20(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.34(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44(1H, dd, J = 4.9, 8.1 Hz), 8.00(1H, dt, J = 2.4, 7.8 Hz), 8.65(1H, dd, J = 1.7, 4.9 Hz), 9.04(1H, d, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:329(M+H)
実施例43
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-4-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-4-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 3-ピリジルボロン酸MIDAエステルに代えて、4-ピリジルボロン酸MIDAエステルを用いた以外は実施例42(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-4-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例43(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-4-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.99(2H, m), 3.10-3.18(2H, m), 3.42-3.49(1H, m), 3.98-4.02(1H, m), 4.41-4.47(1H, m), 7.24(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.73(2H, d, J = 6.1 Hz)
MS(ESI) m/z:329(M+H)
実施例44
(S)-5-クロロ-7-シクロヘキシル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-シクロヘキシルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 シクロペンチル臭化亜鉛(0.5M トルエン溶液)に代えて、シクロヘキシル臭化亜鉛(0.5M THF溶液)を用いた以外は実施例31(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を58.9mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-シクロヘキシル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例44(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-シクロヘキシルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(58.9mg)を用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を4.0mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.40(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.23-1.92(10H, m), 2.75-2.82(1H, m), 2.85-2.93(2H, m), 3.07-3.12(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.94-3.97(1H, m), 4.37-4.39(1H, m), 6.83(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:334(M+H)
実施例45
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、リン酸三カリウム(59mg、2.0当量)、Me4t-butylXPhos(8.1mg、0.12当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.4mg、0.05当量)および1,2,3-トリアゾール(12μL、1.5当量)をトルエン(1.0mL)に溶解し、120℃の油浴中にて5.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製し、表題の化合物を33mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例45(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.40-3.48(1H, m), 4.04-4.08(1H, m), 4.45-4.51(1H, m), 7.29(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.68(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89(2H, s)
MS(ESI) m/z:319(M+H)
実施例46
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 1,2,3-トリアゾールに代えて、1,2,4-トリアゾールを用いた以外は実施例45(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例46(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.08-3.15(2H, m), 3.41-3.48(1H, m), 3.97-4.00(1H, m), 4.38-4.44(1H, m), 7.29(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15(1H, s), 8.83(1H, s)
MS(ESI) m/z:319(M+H)
実施例47
(S)-5-クロロ-7-イソブチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-イソブチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 シクロペンチル臭化亜鉛(0.5M トルエン溶液)に代えて、イソブチル臭化亜鉛(0.5M THF溶液)を用いた以外は実施例31(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-イソブチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例47(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-イソブチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:0.94(6H, dd, J = 3.7,6.6 Hz), 1.38(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.95-2.06(1H, m), 2.59(2H, d, J = 7.1 Hz), 2.84-2.92(2H, m), 3.07-3.11(2H, m), 3.32-3.39(1H, m), 3.93-3.96(1H, m), 4.34-4.39(1H, m), 6.78(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z: 308(M+H)
実施例48
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-ヒドロキシメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-ヒドロキシメチルフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 3-チオフェンボロン酸に代えて、o-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を用いた以外は実施例16(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-ヒドロキシメチルフェニル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例48(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-ヒドロキシメチルフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.42(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-3.01(2H, m), 3.11-3.20(2H, m), 3.41-3.48(1H, m), 3.96-3.99(1H, m), 4.42-4.45(1H, m), 4.60(2H, s), 6.99(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.32-7.35(2H, m), 7.40(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46-7.50(1H, m), 7.66(1H, d, J = 7.6 Hz)
MS(ESI) m/z:358(M+H)
実施例49
(S)-5-クロロ-7-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 N-メチルイミダゾール(44μL、1.0mmol)をジエチルエーテル(1.0mL)に溶解した後に-78℃に冷却、そこにn-ブチルリチウム(2.77Mヘキサン溶液、542μL、1.5mmol)を加え、そのまま1時間撹拌した。反応液にトリブチルスタンニルクロリド(405μL、1.5mmol)を加え、徐々に昇温し、室温でさらに1時間撹拌した。反応系から沈殿物を除去した後、反応液から溶媒を減圧下にて留去、残渣をDMF(1.0mL)に溶解したところに実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg、0.14mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.2mg、0.014mmol)を加え、アルゴン雰囲気下にて120℃の油浴中で14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題の化合物を54.3mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例49(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.40(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.94(2H, m), 3.06-3.13(2H, m), 3.36-3.43(1H, m), 3.71(3H, s), 3.94-3.98(1H, m), 4.37-4.43(1H, m), 7.05(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.20(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.20(1H, d, J = 1.2 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:332(M+H)
実施例50
(S)-5-クロロ-7-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(860mg、2.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(762mg、1.5当量)、酢酸カリウム(589mg、3.0当量)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(163mg、0.01当量)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解し、90℃の油浴中にて2時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下にて留去し、残渣に少量の酢酸エチルを加え、不溶物を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=17:3)で精製し、表題の化合物を927mg得た。
MS(ESI) m/z:478(M+H)
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例50(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(48mg、0.1mmol)、2-ブロモ-1H-イミダゾール(29mg、2.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.6mg、0.1当量)、炭酸カリウム(55mg、4.0当量)を1,4-ジオキサン(800μL)および水(200μL)に溶解し、アルゴン雰囲気下にて110℃の油浴中で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をプレパラティブTLC(展開溶媒、メタノール:クロロホルム=1:19)で精製し、表題の化合物を21.3mg得た。
(c)(S)-5-クロロ-7-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例50(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-イミダゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.31(3H, d, J = 7.1Hz), 2.64-2.70(1H, m), 2.79-2.90(2H, m), 2.97-3.00(1H, m), 3.24-3.28(1H, m), 3.99-4.02(1H, m), 4.39(1H, m), 7.15(1H, s), 7.29(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.35(1H, s), 7.52(1H, d, J = 2.0 Hz), 12.28(1H, s)
MS(ESI) m/z:318(M+H)
実施例51
(S)-5-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 9-BBN(0.5M THF溶液、2.0mL、1.0mmol)にメチレンシクロヘキサン(60μL、0.5mmol)を加え、マイクロウェーブ装置を用いて80℃にて1時間撹拌した。反応液に5N水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL、1.0mmol)を加えた後、実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg、0.14mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(11.4mg、0.01当量)および炭酸カリウム(58mg、0.42mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液から溶媒を減圧下にて留去、残渣をプレパラティブTLC(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。
(b)(S)-5-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-ベンゾオキサゾール
 実施例51(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(全量)をクロロホルム(0.6mL)およびトリフルオロ酢酸(0.3mL)に溶解し、室温にて1.5時間撹拌した。反応溶媒を減圧下にて留去した後、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、メタノール:クロロホルム=2:98)で精製し、表題の化合物を2.7mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:0.95-1.02(2H, m), 1.09-1.23(2H, m), 1.50(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.61-1.69(4H, m), 1.87-2.00(3H, m), 2.60(2H, d, J = 6.8 Hz), 3.02-3.09(1H, m), 3.14-3.28(2H, m), 3.34-3.38(1H, m), 3.55-3.63(1H, m), 4.11-4.16(1H, m), 4.58-4.61(1H, m), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:348(M+H)
実施例52
(S)-5-クロロ-7-(シクロヘキシルオキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-ヒドロキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 シクロペンチルアルコールに代えて、水を用いた以外は実施例28(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例52(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-ヒドロキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(49mg、0.14mmol)、セチルトリメチルアンモニウムブロミド(5.1mg、0.1当量)、ブロモシクロヘキサン(34μL、2.0当量)および水酸化カリウム(24mg、3.0当量)を1,4-ジオキサン(0.5mL)に溶解し100℃の油浴中にて14時間撹拌した後、さらにセチルトリメチルアンモニウムブロミド(20mg、0.4当量)、ブロモシクロヘキサン(51μL、3.0当量)および水酸化カリウム(24mg、3.0当量)を加え、引き続き2時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=17:3)で精製し、表題の化合物を17.7mg得た。
(c)(S)-5-クロロ-7-(シクロヘキシルオキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例52(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.33-1.35(4H, m), 1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.54-1.59(2H, m), 1.82-1.84(2H, m), 2.01-2.05(2H, m), 2.83-2.91(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.32-3.39(1H, m), 3.94-3.98(1H, m), 4.40-4.34(2H, m), 6.61(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:350(M+H)
実施例53
(S)-5-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 ブロモシクロヘキサンに代えて、ブロモメチルシクロプロパンを用いた以外は実施例52(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例53(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:0.40-0.36(2H, m), 0.65-0.69(2H, m), 1.26-1.36(1H, m), 1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.82-2.90(2H, m), 3.05-3.09(2H, m), 3.32-3.40(1H, m), 3.95(2H, d, J = 7.1 Hz), 3.96-4.00(1H, m), 4.39-4.42(1H, m), 6.58(1H, d, J = 1.7 Hz), 6.95(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:322(M+H)
実施例54
(S)-5-クロロ-7-(イソチアゾール-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(イソチアゾール-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、3-ブロモイソチアゾールを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(イソチアゾール-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例54(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(イソチアゾール-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.96(2H, m), 3.10-3.15(2H, m), 3.41-3.48(1H, m), 4.01-4.04(1H, m), 4.42-4.48(1H, m), 7.34(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.78(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.84(1H, d, J = 4.9 Hz), 8.80(1H, d, J = 4.9 Hz)
MS(ESI) m/z:335(M+H)
実施例55
(S)-5-クロロ-7-(5-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、2-ブロモチアゾール-5-メタノールを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(5-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例55(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-ヒドロキシメチルチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.36(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.66-2.73(1H, m), 2.82-2.92(2H, m), 3.00-3.03(1H, m), 3.38(1H, m), 3.87-3.90(1H, m), 4.29-4.31(1H, m), 4.78(2H, d, J = 5.4 Hz), 5.71(1H, t, J = 5.6 Hz), 7.41(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87(1H, s)
MS(ESI) m/z:365(M+H)
実施例56
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリミジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、2-(トリブチルスタンニル)ピリミジンを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例56(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリミジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.41(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.93(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.40-3.47(1H, m), 4.05-4.08(1H, m), 4.45-4.51(1H, m), 7.26(1H, t, J = 4.9 Hz), 7.41(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.95(1H, d, J = 2.2 Hz), 8.88(2H, d, J = 4.9 Hz)
MS(ESI) m/z:330(M+H)
実施例57
(S)-5-クロロ-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 3-チオフェンボロン酸に代えて、5-クロロ-2-チオフェンボロン酸を用いた以外は実施例16(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例57(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.46(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.91-3.02(2H, m), 3.13-3.22(2H, m), 3.44-3.52(1H, m), 4.04-4.07(1H, m), 4.45-4.51(1H, m), 6.97(1H, d, J = 3.9 Hz), 7.17(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32(1H, d, J = 3.9 Hz)
MS(ESI) m/z:368(M+H)
実施例58
(S)-5-クロロ-7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-クロロピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、5-クロロ-2-(トリブチルスタンニル)ピリジンを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例58(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-クロロピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.87-2.95(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.39-3.47(1H, m), 3.98-4.00(1H, m), 4.39-4.45(1H, m), 7.35(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.78-7.81(2H, m), 7.94(1H, d, J = 8.3 Hz), 8.69(1H, d, J = 2.4 Hz)
MS(ESI) m/z:363(M+H)
実施例59
(S)-5-クロロ-7-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(4-クロロピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、4-クロロ-2-(トリブチルスタンニル)ピリジンを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例59(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(4-クロロピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(500MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.5 Hz), 2.88-2.96(2H, m), 3.10-3.15(2H, m), 3.42-3.47(1H, m), 3.97-4.00(1H, m), 4.40-4.45(1H, m), 7.30(1H, dd, J = 2.0, 5.5 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.64(1H, d, J = 5.0 Hz)
MS(ESI) m/z:363(M+H)
実施例60
(S)-5-クロロ-7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、6-フルオロ-2-(トリブチルスタンニル)ピリジンを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例60(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.87-2.96(2H, m), 3.10-3.14(2H, m), 3.41-3.48(1H, m), 3.99-4.02(1H, m), 4.41-4.47(1H, m), 6.92-6.95(1H, m), 7.36(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.84(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89-7.95(2H, m)
MS(ESI) m/z:347(M+H)
実施例61
(S)-5-クロロ-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、3-フルオロ-2-(トリブチルスタンニル)ピリジンを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例61(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.91(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.93-3.96(1H, m), 4.34-4.40(1H, m), 7.36-7.40(3H, m), 7.53-7.58 (1H, m), 8.57-8.59(1H, m)
MS(ESI) m/z:347(M+H)
実施例62
(S)-5-クロロ-7-(5-シアノチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-シアノチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、2-ブロモ-5-シアノチアゾールを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(5-シアノチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例62(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-シアノチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.36(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.67-2.72(1H, m), 2.88-2.92(2H, m), 3.02-3.05(1H, m), 3.37-3.40(1H, m), 3.94-3.97(1H, m), 4.37(1H, m), 7.56(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.74(1H, d, J = 2.2 Hz), 8.88(1H, s)
MS(ESI) m/z:360(M+H)
実施例63
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、2-ブロモ-5-メチルチアゾールを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例63(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.46(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.58(3H, s), 2.89-2.99(2H, m), 3.12-3.18(2H, m), 3.43-3.50(1H, m), 4.05-4.08(1H, m), 4.45-4.52(1H, m), 7.31(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60(1H, s), 7.77(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:349(M+H)
実施例64
(S)-5-クロロ-7-(2-クロロチオフェン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-クロロチオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 3-チオフェンボロン酸に代えて、2-クロロ-3-チオフェンボロン酸を用いた以外は実施例16(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(2-クロロチオフェン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例64(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-クロロチオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.82-2.91(2H, m), 3.05-3.09(2H, m), 3.32-3.40(1H, m), 3.93-3.96(1H, m), 4.34-4.40(1H, m), 7.14(1H, d, J = 5.6 Hz), 7.17(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21(1H, d, J = 5.9 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:368(M+H)
実施例65
(S)-5-クロロ-7-(5-カルバモイルチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-カルバモイルチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、2-ブロモ-5-カルバモイルチアゾールを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(5-カルバモイルチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例65(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-カルバモイルチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.36(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.68-2.74(1H, m), 2.84-2.94(2H, m), 3.03-3.05(1H, m), 3.37-3.40(1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.29-4.35(1H, m), 7.48(1H, s), 7.71(1H, s), 7.79(1H,br s), 8.29(1H,br s), 8.55(1H, s)
MS(ESI) m/z:378(M+H)
実施例66
(S)-5-クロロ-7-(3-シアノピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-シアノピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、2-ブロモ-3-シアノピリジンを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(3-シアノピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例66(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-シアノピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.42(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.84-2.90(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.35-3.43(1H, m), 3.95-3.99(1H, m), 4.37-4.43(1H, m), 7.35(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48(1H, dd, J = 4.9, 8.1 Hz), 8.14(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.95(1H, d, J = 4.9 Hz)
MS(ESI) m/z:354(M+H)
実施例67
(S)-5-クロロ-7-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-フルオロチオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(48mg)、炭酸カリウム(69mg、5.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.1当量)および2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)チオフェン(46mg、2.0当量)を1,4-ジオキサン(0.8mL)および水(0.2mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、100℃の油浴中にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=17:3)で精製し、表題の化合物を21.8mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例67(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-フルオロチオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.09-3.14(2H, m), 3.38-3.46(1H, m), 3.98-4.02(1H, m), 4.39-4.45(1H, m), 6.53(1H, dd, J = 2.0, 4.2 Hz), 7.12(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.17(1H, t, J = 3.9 Hz), 7.20(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:352(M+H)
実施例68
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、3-メチル-2-ピリジル臭化亜鉛を用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例68(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.36(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30(3H, s), 2.79-2.88(2H, m), 3.02-3.06(2H, m), 3.29-3.36(1H, m), 3.86-3.89(1H, m), 4.29-4.35(1H, m), 7.11(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26-7.28(1H, m), 7.35(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.57(1H, d, J = 4.9 Hz)
MS(ESI) m/z:343(M+H)
実施例69
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-メチルチアゾール-4-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-メチルチアゾール-4-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、4-ブロモ-2-メチルチアゾールを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-メチルチアゾール-4-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例69(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-メチルチアゾール-4-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.80(3H, s), 2.88-2.96(2H, m), 3.10-3.14(2H, m), 3.40-3.47(1H, m), 3.99-4.02(1H, m), 4.41-4.47(1H, m), 7.27(1H, s), 7.66(1H, s), 7.81(1H, s)
MS(ESI) m/z:349(M+H)
実施例70
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-フェノキシベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-フェノキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、リン酸三カリウム(59mg、2.0当量)、Me4t-butylXPhos(4.8mg、0.01当量)、酢酸パラジウム(II)(3.1mg、0.1当量)およびフェノール(20mg、1.5当量)をトルエン(1.0mL)に溶解し、110℃の油浴中にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=17:3)で精製し、表題の化合物を19mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-フェノキシベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例70(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-フェノキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を7.9mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.35(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.79-2.88(2H, m), 3.02-3.06(2H, m), 3.29-3.36(2H, m), 3.88-3.92(1H, m), 4.27-4.33(1H, m), 6.60(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.06-7.09(3H, m), 7.14-7.18(1H, m), 7.35-7.39(2H, m)
MS(ESI) m/z:344(M+H)
実施例71
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、炭酸セシウム(91mg、2.0当量)、XantPhos(12.1mg、0.15当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12.8mg、0.1当量)および2-ピロリドン(54μL、5.0当量)をDMF(1.0mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下にて120℃の油浴中にて16.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題の化合物を48.7mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例71(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.40(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.21-2.28(2H, m), 2.61(2H, t, J = 8.3 Hz), 2.83-2.91(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.90-3.98(3H, m), 4.32-4.38(1H, m), 7.16(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:335(M+H)
実施例72
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ピロリドンに代えて、2-オキサゾリジノンを用いた以外は実施例71(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例72(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.40(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.92(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.34-3.41(1H, m), 3.91-3.94(1H, m), 4.19-4.23(2H, m), 4.32-4.38(1H, m), 4.55(2H, t, J = 8.1 Hz), 7.16(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:337(M+H)
実施例73
(S)-5-クロロ-7-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、2-ブロモ-5-フルオロピリジンを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例73(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.39-3.46(1H, m), 3.97-4.01(1H, m), 4.39-4.45(1H, m), 7.34(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53(1H, dt, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.77(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.99(1H, dd, J = 4.4, 8.8 Hz), 8.60(1H, d, J = 2.9 Hz)
MS(ESI) m/z:347(M+H)
実施例74
(S)-5-クロロ-7-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-クロロチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、2-ブロモ-5-クロロチアゾールを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(5-クロロチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例74(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-クロロチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.46(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.98(2H, m), 3.10-3.17(2H, m), 3.42-3.49(1H, m), 4.02-4.06(1H, m), 4.43-4.49(1H, m), 7.34(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73(1H, s), 7.75(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:369(M+H)
実施例75
(S)-7-ベンジル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ベンジル-5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(60mg)、炭酸ナトリウム(30mg、2.0当量)、RuPhos(6.5mg、0.1当量)、酢酸パラジウム(II)(11.6mg、0.05当量)およびベンジルトリフルオロボロン酸カリウム(5.6mg、2.0当量)をエタノール(1.0mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下にて85℃の油浴中にて4.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=17:3)で精製し、表題の化合物を41.4mg得た。
(b)(S)-7-ベンジル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例75(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ベンジル-5-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを全量用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を5.5mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.35(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.81-2.91(2H, m), 3.04-3.08(2H, m), 3.29-3.36(1H, m), 3.89-3.93(1H, m), 4.06(2H, s), 4.29-4.35(1H, m), 6.78(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.20-7.31(5H, m)
MS(ESI) m/z:342(M+H)
実施例76
(S)-5-クロロ-7-(5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-4-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-4-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、4-ブロモ-5-ヒドロキシメチルチアゾールを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-4-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例76(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-4-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンの全量を用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.81-2.90(2H, m), 3.04-3.08(2H, m), 3.32-3.40(1H, m), 3.91-3.93(1H, m), 4.32-4.39(1H, m), 4.93(2H, s), 7.22(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.87(1H, s)
MS(ESI) m/z:365(M+H)
実施例77
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イルオキシ)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イルオキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例28(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-ヒドロキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを、フェノールに代えて、2-ブロモチアゾールを用いた以外は実施例70(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イルオキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例77(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イルオキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.36(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.80-2.89(2H, m), 3.03-3.08(2H, m), 3.30-3.37(1H, m), 3.89-3.92(1H, m), 4.29-4.35(1H, m), 6.88(1H, d, J = 3.9 Hz), 7.01(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.19(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25(1H, d, J = 3.9 Hz)
MS(ESI) m/z:351(M+H)
実施例78
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(5-ニトロチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-ニトロチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-ブロモ-1H-イミダゾールに代えて、2-ブロモ-5-ニトロチアゾールを用いた以外は実施例50(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(5-ニトロチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例78(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(5-ニトロチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンの全量を用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.48(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.90-3.01(2H, m), 3.12-3.21(2H, m), 3.46-3.53(1H, m), 4.05-4.07(1H, m), 4.46-4.51(1H, m), 7.44(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.66(1H, s)
MS(ESI) m/z:380(M+H)
実施例79
(S)-5-クロロ-7-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて、2-(トリブチルスタンニル)-3-メトキシピリジンを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例79(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.41(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.97(2H, m), 3.08-3.15(2H, m), 3.38-3.44(1H, m), 3.87(3H, s), 3.96-3.99(1H, m), 4.39-4.45(1H, m), 7.30-7.31(1H, m), 7.33-7.35(3H, m), 8.33-8.35(1H, m)
MS(ESI) m/z:359(M+H)
実施例80
5-クロロ-2-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(テトラヒドロフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(テトラヒドロフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(430mg)およびマグネシウム(26.7mg、1.1当量)をTHF(2.0mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下にて40℃の油浴中で1時間撹拌した。60℃に昇温し、少量のヨウ素および臭化亜鉛(157mg、0.6当量)を加え撹拌した後に、2-(フェニルスルホニル)テトラヒドロフランを加え、さらに室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題の化合物を19.1mg得た。
(b)5-クロロ-2-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(テトラヒドロフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例80(a)で得られた(3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(テトラヒドロフラン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.6 Hz), 1.90-2.09(3H, m), 2.36-2.43(1H, m), 2.84-2.92(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.93-4.00(2H, m), 4.09-4.15(1H, m), 4.34-4.40(1H, m), 5.11-5.15(1H, m), 7.02-7.03(1H, m), 7.20(1H, d, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:322(M+H)
実施例81
(S)-5-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(86mg)、炭酸カリウム(55.3mg、2.0当量)および2,4,6-トリス(4-フルオロフェニル)ボロキシン(73mg、1.0当量)をTHF(1.6mL)およびエタノール(0.4mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下にて15分間攪拌した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.1当量)を加え、90℃の油浴中にて14.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=17:3)で精製し、表題の化合物を94.6mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例81(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンの全量を用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を63.4mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.41(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.83-2.93(2H, m), 3.06-3.10(2H, m), 3.35-3.42(1H, m), 3.93-3.97(1H, m), 4.35-4.41(1H, m), 7.12(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.18(2H, t, J = 8.8 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70(2H, dd, J = 5.4, 9.0 Hz)
MS(ESI) m/z:346(M+H)
実施例82
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例10で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例82(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例41(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例82(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.09-3.14(2H, m), 3.42-3.50(1H, m), 4.06-4.10(1H, m), 4.46-4.52(1H, m), 7.32-7.36(1H, m), 7.83-7.87(1H, m), 7.94(1H, s), 7.99-8.01(1H, m), 8.77-8.79(1H, m)
MS(ESI) m/z:397(M+H)
実施例83
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例82(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを、1,2,3-トリアゾールに代えて、ピラゾールを用いた以外は実施例45(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例83(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.45(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.43-3.51(1H, m), 4.05-4.09(1H, m), 4.46-4.49(1H, m), 6.57 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.79(1H, s), 7.80(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23(1H, d, J = 2.7 Hz)
MS(ESI) m/z:386(M+H)
実施例84
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例84(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.47(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.88-2.97(2H, m), 3.11-3.16(2H, m), 3.45-3.52(1H, m), 4.13-4.16(1H, m), 4.51-4.57(1H, m), 7.56(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.96(1H, s), 8.01(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:403(M+H)
実施例85
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例11で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例85(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例41(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例85(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを全量用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.33(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.74-2.86(2H, m), 2.98-3.02(2H, m), 3.25-3.32(1H, m), 3.75-3.78(1H, m), 4.22-4.30(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.45(1H, s), 7.78-7.82(1H, m), 8.71-8.72(1H, m)
MS(ESI) m/z:397(M+H)
実施例86
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例12で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例86(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例41(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例86(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.87-2.95(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.40-3.48(1H, m), 4.03-4.07(1H, m), 4.44-4.50(1H, m), 7.29-7.32(1H, m), 7.81-7.85(1H, m), 7.93(1H, s), 7.95-7.97(1H, m), 8.74-8.76(1H, m)
MS(ESI) m/z:413(M+H)
実施例87
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例86(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例87(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.46(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.97(2H, m), 3.10-3.15(2H, m), 3.43-3.50(1H, m), 4.09-4.12(1H, m), 4.49-4.55(1H, m), 7.51(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.94(1H, s), 7.97(1H, d, J = 3.4 Hz)
MS(ESI) m/z:419(M+H)
実施例88
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例86(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例88(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.87-2.96(2H, m), 3.08-3.14(2H, m), 3.41-3.49(1H, m), 4.02-4.05(1H, m), 4.43-4.49(1H, m), 6.54(1H, t, J = 2.4 Hz), 7.71(1H, s), 7.77(1H, d, J = 1.7 Hz), 8.16(1H, d, J = 2.7 Hz)
MS(ESI) m/z:402(M+H)
実施例89
(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例13で得られた7-ブロモ-4,5-ジフルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ジフルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例89(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例41(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例89(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ジフルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(500MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.87-2.95(2H, m), 3.09-3.14(2H, m), 3.41-3.47(1H, m), 4.02-4.06(1H, m), 4.47-4.49(1H, m), 7.26-7.30(1H, m), 7.70(1H, dd, J = 7.4, 12.6 Hz), 7.79-7.83(1H, m), 7.94-7.96(1H, m), 8.72-8.74(1H, m)
MS(ESI) m/z:331(M+H)
実施例90
(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ジフルオロ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例89(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例90(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ジフルオロ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(500MHz,CDCl)δ:1.46(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.89-2.96(2H, m), 3.10-3.15(2H, m), 3.44-3.49(1H, m), 4.08-4.11(1H, m), 4.51-4.53(1H, m), 7.47(1H, dd, J = 3.2 Hz), 7.67(1H, dd, J = 7.2, 12.0 Hz), 7.94(1H,d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:337(M+H)
実施例91
(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ジフルオロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例89(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例91(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5-ジフルオロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(500MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.08-3.14(2H, m), 3.41-3.47(1H, m), 4.00-4.03(1H, m), 4.45-4.47(1H, m), 6.52(1H, t, J = 2.1 Hz), 7.43(1H, dd, J = 6.6, 12.1 Hz), 7.75(1H, d, J = 1.6 Hz), 8.12(1H,d, J = 2.4 Hz)
MS(ESI) m/z:320(M+H)
実施例92
(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例14で得られた7-ブロモ-5-クロロ-6-フルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例92(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例41(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例92(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.36(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.80-2.89(2H, m), 3.04-3.08(2H, m), 3.31-3.38(1H, m), 3.87-3.90(1H, m), 4.31-4.37(1H, m), 7.33-7.37(2H, m), 7.66-7.69(1H, m), 7.84(1H, dt, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.78-8.80(1H, m)
MS(ESI) m/z:347(M+H)
実施例93
(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-フルオロ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例92(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例93(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-フルオロ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.42(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.94(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.40-3.47(1H, m), 4.01-4.05(1H, m), 4.41-4.47(1H, m), 7.38(1H, d, J = 6.3 Hz), 7.57(1H, d, J = 3.4 Hz), 8.06(1H, dd, J = 2.0, 3.4 Hz)
MS(ESI) m/z:353(M+H)
実施例94
(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-フルオロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例92(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例94(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-フルオロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.38(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.81-2.90(2H, m), 3.04-3.08(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.90-3.94(1H, m), 4.33-4.39(1H, m), 6.54(1H, t, J = 2.7 Hz), 7.31(1H, d, J = 6.1 Hz), 7.84(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89(1H, d, J = 2.7 Hz)
MS(ESI) m/z:336(M+H)
実施例95
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-n-プロピルベンゾオキサゾ-ル
 5-クロロ-7-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例15で得られた5-クロロ-2-メルカプト-7-プロピルベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:0.97(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40(3H, d, J = 6.8 Hz), 1.67-1.76(2H, m), 2.70(2H, m), 2.84-2.92(2H, m), 3.07-3.11(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.97(1H, m), 4.39(1H, m), 6.80(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:294(M+H)
実施例96
(S)-5-クロロ-7-ジメチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-ジメチルアミノカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例15(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-カルボキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(59mg)をDMF(1.5mL)に溶解し、WSCI(43mg)、およびHOBT(30mg)を加え、室温にて10分間撹拌した後、ジメチルアミン(2M THF溶液、0.275mL)を加え、そのまま1.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて生成物を抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去、残渣をプレパラティブTLC(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、表題の化合物を66mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-ジメチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 実施例96(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-ジメチルアミノカルボニルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(65mg)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解した後、トルフルオロ酢酸(0.75mL)を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて生成物を抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し、表題の化合物を36mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.82-2.91(2H, m), 3.00(3H, s), 3.04-3.10(2H, m), 3.16(3H, s), 3.33-3.40(1H, m), 3.94-3.97(1H, m), 4.35-4.41(1H, m), 7.02(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:323(M+H)
実施例97
(S)-5-クロロ-7-ジエチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 ジメチルアミンに代えて、ジエチルアミンを用いた以外は実施例96と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.11(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.81-2.91(2H, m), 3.04-3.09(2H, m), 3.27(2H,q, J = 7.1 Hz), 3.30-3.39(1H, m), 3.60(2H,q, J = 6.8 Hz), 3.92-3.95(1H, m), 4.33-4.39(1H, m), 6.95(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.29(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:351(M+H)
実施例98
(S)-5-クロロ-7-ヒドロキシアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 ジメチルアミンに代えて、トリエチルアミンと塩酸ヒドロキシアミンを用いた以外は実施例96と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.31(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.66-2.73(1H, m), 2.84-2.93(2H, m), 3.01-3.03(1H, m), 3.25-3.39(1H, m), 3.88-3.92(1H, m), 4.32(1H, m), 7.21(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44(1H, d, J = 2.0 Hz), 9.32(1H, br s), 11.08(1H, br s)
MS(ESI) m/z:311(M+H)
実施例99
(S)-5-クロロ-7-カルボキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 実施例15(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-カルボキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(40mg)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解した後、トルフルオロ酢酸(0.5mL)を加え室温にて1時間撹拌した。反応液にアセトンを加え、溶媒を減圧にて留去、残渣をヘキサンで洗浄することにより、表題化合物をトルフルオロ酢酸塩として得た。
H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.39(3H, d, J = 7.1 Hz), 2.51(1H, m), 3.19-3.12(1H, m), 3.38-3.40(2H, m), 3.52-3.59(1H, m), 4.11-4.14(1H, m), 4.58-4.60(1H, m), 7.47(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.65(1H, d, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:296(M+H)
実施例100
(S)-5-クロロ-7-メチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 ジメチルアミンに代えて、メチルアミンを用いた以外は実施例96と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.09(3H, d, J = 4.9 Hz), 3.11-3.15(2H, m), 3.40-3.47(1H, m), 3.91-3.95(1H, m), 4.35-4.41(1H, m), 6.61(1H, bs), 7.39(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63(1H, d, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:309(M+H)
実施例101
(S)-5-クロロ-7-エチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 ジメチルアミンに代えて、エチルアミンを用いた以外は実施例96と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.29(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.87-2.96(2H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.41-3.48(1H, m), 3.53-3.60(2H, m), 3.90-3.94(1H, m), 4.33-4.39(1H, m), 6.59(1H, br s), 7.39(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.62(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:323(M+H)
実施例102
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例16で得られた7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例102(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを、2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールに代えて2-(トリブチルスタンニル)ピリジンを用いた以外は実施例34(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例102(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.87-2.96(2H, m), 3.09-3.15 (2H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.98-4.04(1H, m), 4.40-4.50(1H, m), 7.07-7.11(1H, m),7.25-7.28(1H, m), 7.56(1H, dd, J = 2.6, 11.0 Hz), 7.82(1H, t, J = 7.7 Hz), 7.98-8.02 (1H, m), 8.73-8.76 (1H, m)
MS(ESI) m/z:313(M+H)
実施例103
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例102と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.88-2.98(2H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 4.04-4.10(1H, m), 4.45-4.51(1H, m), 7.09(1H, dd, J = 2.5, 8.4 Hz), 7.49(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.96 (1H,d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:319(M+H)
実施例104
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールを用いた以外は実施例102と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:303(M+H)
実施例105
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-シアノベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 5-クロロ-7-エトキシカルボニル-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例8で得られた5-クロロ-7-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例15(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-ヒドロキシカルバミドイル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例105(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-シアノベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(363mg)をエタノール(7.3mL)に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩(80mg)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.26mL)を加え、85℃の油浴中にて3.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて生成物を抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題の化合物を372mg得た。
(c)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 実施例105(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-ヒドロキシカルバミドイル)-3-メチルピペラジン(370mg)をオルトギ酸トリメチル(3.7mL)に溶解し、ボロントリフルオリド-エチルエーテルコンプレックス(触媒量)を加え、55℃の油浴中にて1時間撹拌した。反応溶媒を減圧下にて留去した後、クロロホルム(6mL)、およびトルフルオロ酢酸(2mL)を加え室温にて1.5時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて生成物を抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、表題の化合物を117mg得た。
MS(ESI) m/z:320(M+H)
実施例106
(S)-5-クロロ-7-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 ジメチルアミンに代えて、2-ヒドロキシエチルアミンを用いた以外は実施例96(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例106(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(2-ヒドロキシエチル)アミノカルボニル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(0.5mmol)を1,4-ジオキサン(2.5mL)に溶解し、それをトリフェニルホスフィン(203mg)、およびDDQ(175mg)を1,4-ジオキサン(2.5mL)に溶解したところに加え、室温で1時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて生成物を抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=200:1)で精製し、表題の化合物を76mg得た。
(c)(S)-5-クロロ-7-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例106(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:321(M+H)
実施例107
(S)-5-クロロ-7-(メトキシメチル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-メトキシメチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例15(c)で得られた(S)-5-クロロ-7-ヒドロキシメチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール(166mg)をTHF(2.2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(含量60%、21mg)を加え室温で30分撹拌した後、ヨウ化メチル(270μL)を加えそのまま室温で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて生成物を抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製し、表題の化合物を91.5mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-7-メトキシメチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例107(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-メトキシメチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.83-2.92(2H, m), 3.06-3.11(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.42(3H, s), 3.95-3.99(1H, m), 4.36-4.42(1H, m), 4.56-4.63(2H, m), 7.01(1H, d, J = 2.2 Hz), 7.25(1H, d, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:296(M+H)
実施例108
(S)-5-クロロ-7-(イソオキサゾール-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-アセチル-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 5-クロロ-7-エトキシカルボニル-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例3で得られた7-アセチル-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例15(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例108(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-アセチル-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(394mg)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解し、ブレデレック試薬(Bredereck’s reagent)(250μL)を加え120℃の油浴中にて2.5時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=96:4)で精製し、表題の化合物を388mg得た。
(c)(S)-5-クロロ-7-(イソオキサゾール-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 実施例108(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(314mg)、塩酸ヒドロキシアミン(97mg)、およびピリジン(113μL)をエタノール(10mL)に溶解し、80℃の油浴中にて20時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=96:4)で精製し、粗精製物を73mg得た。これをクロロホルム(1.8mL)に溶解し、トルフルオロ酢酸(0.9mL)を加え室温にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=96:4)で精製し、表題の化合物を29.6mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.08-3.14(2H, m), 3.39-3.47(1H, m), 4.00-4.03(1H, m), 4.41-4.46 (1H, m), 6.84(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.37(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.54(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.54(1H, d, J = 1.7 Hz)
MS(ESI) m/z: 319(M+H)
実施例109
(S)-5-クロロ-7-(イソオキサゾール-5-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 実施例108(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(3-(ジメチルアミノ)アクロイル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(74mg)、およびヒドロキシアミン塩酸塩(23mg)をエタノール(3.0mL)に溶解し、80℃の油浴中にて20時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=96:4)で精製し、粗精製物を53.9mg得た。これをクロロホルム(1.3mL)に溶解し、トルフルオロ酢酸(0.65mL)を加え室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、クロロホルム:メタノール=96:4)で精製し、表題の化合物を31.4mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.87-2.96(2H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.41-3.48(1H, m), 4.00-4.04(1H, m), 4.41-4.47(1H, m), 6.73(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37(1H, d, J = 1.7 Hz)
MS(ESI) m/z: 319(M+H)
実施例110
(S)-7-ブロモ-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 5-クロロ-7-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例9で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDOD)δ:1.40(3H, d, J = 7.2 Hz), 2.85(1H, dt, J = 3.6, 12.8 Hz), 2.94(1H, d, J = 12.8 Hz), 3.06(1H, dd,J = 4.0, 12.8 Hz), 3.10-3.12(1H, m), 3.41(1H, dt, J = 3.6, 12.8 Hz), 3.94-3.97(1H, m), 4.35-4.37(1H, m), 7.19-7.20(2H, m)
MS(ESI) m/z:330(M+H)
実施例111
(S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-シアノベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例17で得られた7-ブロモ-5-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-シアノ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例111(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-シアノベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例111(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-シアノ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.96(2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 4.01-4.06(1H, m), 4.43-4.49(1H, m), 7.32-7.36(1H, m), 7.61(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83-7.87(1H, m), 7.95-8.00(1H, m), 8.19(1H,d, J = 1.6 Hz), 8.76-8.78(1H, m)
MS(APCI) m/z:320(M+H)
実施例112
(S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて、2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例111と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:326(M+H)
実施例113
(S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて、2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールを用いた以外は実施例111と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.87-3.00(2H, m), 3.08-3.19 (2H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 4.08-4.17(1H, m), 4.48-4.55(1H, m), 7.36(1H, d, J = 0.73 Hz), 7.61(1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83(1H, d, J = 0.73 Hz),7.99 (1H,d, J = 1.6 Hz)
MS(ESI) m/z:310(M+H)
実施例114
(S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例18で得られた7-ブロモ-5-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-メチル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例114(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例114(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-メチル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(APCI) m/z:309(M+H)
実施例115
(S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例114と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(APCI) m/z:315(M+H)
実施例116
(S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールを用いた以外は実施例114と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:299(M+H)
実施例117
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例19で得られた7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、および7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプト-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾールの混合物を用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例117(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例117(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.42-3.49(1H, m), 4.07-4.11(1H, m), 4.47-4.52(1H, m), 7.34(1H, ddd, J = 1.0, 4.9, 7.6 Hz), 7.64(1H, d, J = 12.7 Hz), 7.85(1H, dt, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.02(1H, dd, J = 1.0, 8.1 Hz), 8.76-8.78(1H, m)
MS(ESI) m/z:381(M+H)
実施例118
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて、2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例114と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.47(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.98(2H, m), 3.11-3.16(2H, m), 3.45-3.53(1H, m), 4.13-4.17(1H, m), 4.52-4.58(1H, m), 7.56(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.63(1H, d, J = 12.5 Hz), 8.01(d, 1H, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:387(M+H)
実施例119
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例117(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.45(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.43-3.50(1H, m), 4.06-4.10(1H, m), 4.45-4.51(1H, m), 6.57(1H, dd, J = 2.0, 2.7 Hz), 7.47(1H, d, J = 12.7 Hz), 7.80(1H, d, J = 1.7 Hz), 8.25(dd, 1H, J = 0.5, 2.7 Hz)
MS(ESI) m/z:370(M+H)
実施例120
(S)-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4,6-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例20で得られた7-ブロモ-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4,6-ジフルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例120(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4,6-ジフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例120(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4,6-ジフルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.86-2.94(2H, m), 3.09-3.13(2H, m), 3.39-3.46(1H, m), 4.02-4.06(1H, m), 4.43-4.49(1H, m), 7.33-7.36(1H, m), 7.48(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81(1H, dt, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.76-8.78(1H, m)
MS(ESI) m/z:365(M+H)
実施例121
(S)-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例120と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.08-3.14(2H, m), 3.40-3.47(1H, m), 4.02-4.06(1H, m), 4.43-4.49(1H, m), 7.57(1H, d, J = 3.4 Hz), 8.04(d, 1H, J = 3.4 Hz)
MS(ESI) m/z:371(M+H)
実施例122
(S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-4,5,6-トリフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例21で得られた7-ブロモ-4,5,6-トリフルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5,6-トリフルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例122(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-4,5,6-トリフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例122(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4,5,6-トリフルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.38(3H,d,J = 6.8 Hz),2.79-2.94(2H,m),3.01-3.12(2H, m),3.31-3.45(1H, m),3.89-3.99(1H,m),4.35-4.45(1H,m),7.35(1H,ddd,J = 7.6,4.9,1.1 Hz),7.61-7.70(1H,m),7.80-7.88(1H, m),8.75-8.81(1H,m)
MS(ESI) m/z:349(M+H)
実施例123
(S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例122と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H,d,J = 6.8 Hz),2.84-2.99(2H, m),3.04-3.16(2H, m),3.38-3.53(1H, m),4.01-4.10(1H, m),4.40-4.54(1H, m),7.53-7.59(1H, m),8.02-8.08(1H,m)
MS(ESI) m/z:355(M+H)
実施例124
(S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例122(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-4,5,6-トリフルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz),2.79-2.94(2H, m), 3.01-3.15(2H, m), 3.32-3.44(1H, m), 3.89-4.00(1H, m), 4.34-4.46(1H, m), 6.51-6.57(1H, m), 7.80-7.87(2H, m)
MS(ESI) m/z:338(M+H)
実施例125
(S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例22で得られた7-ブロモ-2-メルカプト-5-トリフルオロメチルベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例125(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例125(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:363(M+H)
実施例126
(S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて、2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例125と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:369(M+H)
実施例127
(S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて、2-(トリブチルスタンニル)オキサゾールを用いた以外は実施例114と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:353(M+H)
実施例128
(S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例23で得られた7-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例128(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例128(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(500MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.87-2.95(2H, m), 3.09-3.14(2H, m), 3.41-3.47(1H, m), 4.02-4.05(1H, m), 4.45-4.50(1H, m), 7.27-7.29(1H, m), 7.81(1H, dt, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.89(1H, d, J = 6.9 Hz), 7.92-7.96(1H, m), 8.72-8.74(1H, m)
MS(ESI) m/z:347(M+H)
実施例129
(S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて、2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例128と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(500MHz,CDCl)δ:1.46(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.89-2.96(2H, m), 3.11-3.15(2H, m), 3.44-3.50(1H, m), 4.08-4.11(1H, m), 4.51-4.52(1H, m), 7.47(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.89(1H, d, J = 6.5 Hz), 7.94(d, 1H, J = 3.3 Hz)
MS(ESI) m/z:353(M+H)
実施例130
(S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例128(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(500MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.08-3.14(2H, m), 3.42-3.48(1H, m), 4.00-4.03(1H, m), 4.43-4.48(1H, m), 6.52-6.53(1H, m), 7.62(1H, d, J = 6.0 Hz), 7.76(1H, d, J = 1.7 Hz), 8.10(1H, d, J = 2.5 Hz)
MS(ESI) m/z:336(M+H)
実施例131
(S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例24で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-メチルベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例131(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例131(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-メチル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.42(3H, d, J = 6.7 Hz), 2.54(3H, s), 2.84-2.98(2H, m), 3.06-3.18(2H, m), 3.42(1H, m), 3.96-4.07(1H, m), 4.39-4.51(1H, m), 7.21-7.30(1H, m), 7.79(1H, td, J = 1.9, 7.8 Hz), 7.87(1H, s), 7.96(1H, dt, J = 1.0, 8.0 Hz), 8.69-8.76(1H, m)
MS(ESI) m/z:343(M+H)
実施例132
(S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例131と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.53(3H, s), 2.85-3.01(2H, m), 3.11-3.15(2H, m), 3.44(1H, m), 4.02-4.13(1H, m), 4.43-4.57(1H, m), 7.44(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.87(1H, s), 7.93(d, 1H, J = 3.3 Hz)
MS(ESI) m/z:349(M+H)
実施例133
(S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例131(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.42(3H, d, J = 6.7 Hz), 2.50(3H, s), 2.83-2.98(2H, m), 3.06-3.17(2H, m), 3.42(1H, m), 3.94-4.06(1H, m), 4.37-4.49(1H, m), 6.46-6.54(1H, m), 7.63(1H, s), 7.75(1H, d, J = 1.4 Hz), 8.14(1H, d, J = 2.4 Hz)
MS(ESI) m/z:332(M+H)
実施例134
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例25で得られた7-ブロモ-5-フルオロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例134(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例134(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl):δ1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.84-2.98(2H, m), 3.05-3.17(2H, m), 3.44(1H, dt, J = 3.5, 12.6 Hz), 4.05(1H, dd, J = 2.0, 13.0 Hz), 4.40-4.54(1H, m), 7.30(1H, ddd, J = 1.1, 4.8, 7.5 Hz), 7.68(1H, d, J = 12.2 Hz),7.82(1H, dt, J = 1.9, 7.8 Hz), 7.98(1H, td, J = 1.0, 8.0 Hz),8.70-8.79(1H, m)
MS(ESI) m/z:397(M+H)
実施例135
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例134と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.46(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.85-3.00(2H, m), 3.06-3.20(2H, m), 3.46(1H, dt, J = 3.6, 12.6 Hz), 4.11(1H, td, J = 1.8, 11.4 Hz), 4.44-4.59(1H, m), 7.50(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.66(1H, d, J = 11.6 Hz), 7.97(1H, d, J = 3.3 Hz)
MS(ESI) m/z:403(M+H)
実施例136
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例134(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.82-3.00(2H, m), 3.05-3.17(2H, m), 3.44(1H, dt, J = 3.5, 12.7 Hz), 4.04(1H, dd, J = 2.0, 13.0 Hz), 4.38-4.54(1H, m), 6.54(1H, dd, J = 1.8, 2.5 Hz), 7.47(1H, d, J = 11.9 Hz), 7.77(1H, d, J = 1.7 Hz), 8.17(1H, d, J = 2.6 Hz)
MS(ESI) m/z:386(M+H)
実施例137
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例26で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-メチルベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-メチル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例137(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例137(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-メチル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.33(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.30(3H,s), 2.77-2.86(2H, m), 3.01-3.05(2H, m), 3.25-3.32(1H, m), 3.79-3.82(1H, m), 4.24-4.30(1H, m), 7.32-7.46(3H, m), 7.82(1H, dt, J = 1.7, 7.8 Hz), 8.77(1H, d, J = 4.9 Hz)
MS(ESI) m/z:343(M+H)
実施例138
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例137と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.38(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.54(s, 3H), 2.81-2.90(2H, m), 3.04-3.08(2H, m), 3.31-3.38(1H, m), 3.88-3.92(1H, m), 4.30-4.36(1H, m), 7.42(1H, s), 7.55(1H, d, J = 3.4 Hz), 8.01(d, 1H, J = 3.4 Hz)
MS(ESI) m/z:349(M+H)
実施例139
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例137(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.35(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.19(3H, s), 2.77-2.87(2H, m), 3.01-3.05(2H, m), 3.27-3.34(1H, m), 3.81-3.85(1H, m), 4.26-4.32(1H, m), 6.52(1H, t, J = 2.4 Hz), 7.41(1H, s), 7.64(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.80(1H, d, J = 1.7 Hz)
MS(ESI) m/z:332(M+H)
実施例140
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-メトキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例27で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-メトキシベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-メトキシ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例140(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-メトキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例102(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例140(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-メトキシ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.34(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.78-2.87(2H, m), 2.96-3.06(2H, m), 3.28-3.35(1H, m), 3.58(3H, s), 3.84-3.88(1H, m), 4.39-4.23(1H, m), 7.33(1H, ddd, J = 1.2, 4.9, 7.5 Hz), 7.37(1H, s), 7.71(1H, dt, J = 1.0, 7.9 Hz), 7.82(1H, m), 8.77(1H, m)
MS(ESI) m/z:359(M+H)
実施例141
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 2-(トリブチルスタンニル)ピリジンに代えて、2-(トリブチルスタンニル)チアゾールを用いた以外は実施例140と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.40(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.85-2.92(2H, m), 3.08-3.12(2H, m), 3.38-3.45(1H, m), 3.89(3H, s), 4.02-4.06(1H, m), 4.42-4.47(1H, m), 7.38(1H, s), 7.52(1H, d, J = 3.3 Hz), 8.03(d, 1H, J = 3.3 Hz)
MS(ESI) m/z:365(M+H)
実施例142
(S)-5-クロロ-6-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-シアノベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例28で得られた7-ブロモ-5-クロロ-6-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾールと7-ブロモ-5-クロロ-4-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾールの混合物を用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-シアノ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例142(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-シアノベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-6-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例142(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-6-シアノ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.46(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.97(2H, m), 3.08-3.15(2H, m), 3.43-3.50(1H, m), 4.04-4.06(1H, m), 4.44-4.49(1H, m), 7.42(1H, s), 7.63(1H, d, J = 3.2 Hz), 8.12(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:360(M+H)
実施例143
(S)-5-クロロ-4-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-シアノベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例28で得られた7-ブロモ-5-クロロ-6-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾールと7-ブロモ-5-クロロ-4-シアノ-2-メルカプトベンゾオキサゾールの混合物を用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-シアノ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例143(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-シアノベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-4-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例143(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-シアノ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.48(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.99(2H, m), 3.10-3.18(2H, m), 3.47-3.55(1H, m), 4.14-4.18(1H, m), 4.55-4.61(1H, m), 7.59(1H, d, J = 3.2 Hz), 7.91(1H, s), 8.03(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:360(M+H)
実施例144
(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例19で得られた7-ブロモ-5-フルオロ-6-トリフルオロメチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと7-ブロモ-5-フルオロ-4-トリフルオロメチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールの混合物を用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-フルオロ-6-トリフルオロメチル-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例144(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例144(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-フルオロ-6-トリフルオロメチル-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.37(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.77-2.89(2H, m), 3.00-3.06(2H, m), 3.29-3.37(1H, m), 3.83-3.86(1H, m), 4.28-4.34(1H, m), 7.17(1H, d, J = 11.0 Hz), 7.59(1H, d, J = 3.4 Hz), 8.00(d, 1H, J = 3.4 Hz)
MS(ESI) m/z:387(M+H)
実施例145
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(メチルスルホニル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(メチルスルホニル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 ヨウ化銅(I)(38mg)、L-プロリン(46mg)、および水酸化ナトリウム(16mg)をDMSO(1.0mL)に溶解し、100℃の油浴中にて5分間撹拌した。反応液に実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(86mg)、およびメタンスルフィン酸ナトリウム(41mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて140℃にて2時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、表題の化合物を50mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(メチルスルホニル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例145(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(メチルスルホニル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.82-2.97(2H, m), 3.06-3.13(2H, m), 3.21(3H, s), 3.36-3.49(1H, m), 3.95-4.06(1H, m), 4.36-4.48(1H, m), 7.47(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:330(M+H)
実施例146
(S)-5-クロロ-4-ヨード-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 実施例41(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(108mg)、N-ヨードスクシイミド(56mg)、およびアセトニトリル(2.0mL)をトルフルオロ酢酸(11mL)に溶解し、70℃の油浴中にて7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をクロロホルム(2mL)に溶解し、トルフルオロ酢酸(1mL)を加え室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノールの混液で生成物を抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去、残渣を分取HPLC(アセトニトリル:水 = 1:3~3:1)で精製し、表題の化合物を11mg得た。
H-NMR(500MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 7.0 Hz),2.87-2.95(2H, m), 3.10-3.13(2H, m), 3.42-3.48(1H, m), 4.06-4.09(1H, m), 4.47-4.49(1H, m), 7.28-7.31(1H, m), 7.79-7.83(1H, m), 7.96(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00(1H, s),8.74(1H, d,J = 4.0 Hz)
MS(ESI) m/z:455(M+H)
実施例147
(S)-5-クロロ-6-ヨード-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 実施例146と同様の方法にて、全ての試薬、および溶媒を3倍量にして反応させた結果、実施例146化合物の位置異性体である表題の化合物を104mg得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.32(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.71-2.88(2H, m), 2.95-3.06(2H, m),3.21-3.34(1H, m),3.78(1H, dd, J = 1.9 Hz, 13.0 Hz), 4.20-4.32(1H, m), 7.38(1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz), 7.42-7.46(1H, m),7.50(1H, s), 7.80-7.89(1H, m), 8.74-8.79(1H, m)
MS(ESI) m/z:455(M+H)
実施例148
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-フェニル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-ヨード-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例146で得られた(S)-5-クロロ-4-ヨード-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル(103mg)、ジ-tert-ブチルジカルボネート(42.6mg)、および炭酸水素ナトリウム(21.8mg)を水(2mL)、および1,4-ジオキサン(2mL)に溶解し、室温にて14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、表題化合物を粗精製物として51mg得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-フェニル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例148(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-ヨード-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを、シクロプロピルボロン酸に代えてフェニルボロン酸を用いた以外は実施例27(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-フェニル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例148(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-フェニル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.81-2.97(2H, m), 3.04-3.15(2H, m),3.32-3.47(1H, m), 3.95-4.07(1H, m), 4.36-4.48(1H, m), 7.29(1H, ddd, J =7.5, 4.8, 1.1 Hz), 7.36-7.43(1H, m), 7.44-7.52(2H, m), 7.59-7.66(2H, m), 7.79-7.87(1H, m), 8.00(1H, s), 8.02(1H, m), 8.72-8.80(1H, m)
MS(ESI) m/z:405(M+H)
実施例149
(S)-5-クロロ-4-シクロプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-シクロプロピル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例148(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-ヨード-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例27(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-シクロプロピル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例149(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-シクロプロピル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.00-1.11(2H, m), 1.47-1.60(5H, m), 2.23-2.38(1H, m), 3.04-3.18(1H, m), 3.20-3.38(2H, m), 3.40-3.52(1H, m), 3.62-3.77(1H, m), 4.15-4.27(1H, m), 4.60-4.74(1H, m), 7.23-7.31(1H, m), 7.75-7.83(1H, m), 7.84-7.91(2H, m), 8.70-8.78(1H, m)
MS(ESI) m/z:369(M+H)
実施例150
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(メチルチオ)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(メチルチオ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(430mg)をTHF(1.0mL)に溶解したところに、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体溶液(1.0M、THF/トルエン溶液、1.2mL)を加え、-55℃にて2時間撹拌した後、メタンチオスルホン酸S-メチル(113μL)を加えて、-20℃にてさらに2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物を粗精製物として371mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(メチルチオ)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例150(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(メチルチオ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例41(a)-(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.72(3H, s), 2.83-2.99(2H, m), 3.03-3.19(2H, m), 3.43(1H, m),4.06(1H, dd, J = 13.0, 2.0Hz), 4.42-4.54(1H, m), 7.26-7.28(1H, m), 7.80(1H, m), 7.92(1H, s), 7.96(1H, m), 8.71-8.77(1H, m)
MS(ESI) m/z:375(M+H)
実施例151
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(430mg)をTHF(1.0mL)に溶解したところに、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体溶液(1.0M、THF/トルエン溶液、1.2mL)を加え、-55℃にて2時間撹拌した後、メタンチオスルホン酸S-メチル(113μL)を加えて、-20℃にてさらに2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣、およびメタクロロ過安息香酸(155mg)をクロロホルム(1.0mL)に溶解し、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで生成物を抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物を粗精製物として97.4mg得た。
(b)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例151(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例41(a)-(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(500MHz,CDCl)δ:1.53(3H, t, J = 6.9 Hz), 3.08(1H, td, J = 3.8, 12.5 Hz), 3.18(1H, d, J = 12.9 Hz), 3.24-3.33(1H, m), 3.37(1H, J = 11.0 H), 3.49(3H, s), 3.63-3.74(1H, m), 4.25(1H, dd, J = 2.1, 13.7 Hz), 4.64-4.74(1H, m), 7.36(1H, ddd, J = 1.1, 4.9, 7.6 Hz), 7.87(1H, dt, J = 1.9, 7.7 Hz), 7.93(1H, s), 7.95-7.99(1H, m), 8.75-8.77(1H, m)
MS(ESI) m/z:407(M+H)
実施例152
(S)-6-ブロモ-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(6-ブロモ-5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例41(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(53.5mg)、およびN-ブロモスクシイミド(22mg)をアセトニトリル(1.0mL)に溶解し、室温にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去し、表題化合物を粗精製物として65.7mg得た。
(b)(S)-6-ブロモ-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例152(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(6-ブロモ-5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.33(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.76-2.86(2H, m), 3.00-3.04(2H,  m), 3.25-3.33(1H, m), 3.78-3.82(1H, m), 4.28-4.29(1H, m), 7.36-7.39(1H, m), 7.47(1H, s), 7.51(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.82-7.86(1H, m), 8.77(1H, d, J = 4.4 Hz)
MS(ESI) m/z:407(M+H)
実施例153
(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(430mg)をTHF(1.0mL)に溶解したところに、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体溶液(1.0M、THF/トルエン溶液、1.2mL)を加え、-55℃にて2時間撹拌した後、空気雰囲気下で-20℃にてさらに2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで生成物を抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣、およびメタクロロ過安息香酸(155mg)をクロロホルム(1.0mL)に溶解し、室温にて2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで生成物を抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物を粗精製物として57mg得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-メトキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-5-クロロ-7-ヒドロキシメチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾールに代えて、実施例153(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例107(a)と同様の方法で表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例153(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-メトキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例41(a)-(b)と同様の方法を用いて表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.42(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.93-2.96(2H, m), 3.12-3.15(2H, m), 3.38-3.45(1H, m), 4.02(1H, m), 4.31(3H, s), 4.45(1H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.78(1H, m), 7.88(1H, s), 7.92(1H, m), 8.68-8.75(1H, m)
MS(ESI) m/z:359(M+H)
実施例154
(S)-5-クロロ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 5-クロロ-7-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、5-クロロ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例2と同様の方法で表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:266(M+H)
実施例155
(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-メトキシ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例153(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-メトキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例155(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-4-メトキシ-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ: 1.44(3H, d, J = 6.7 Hz), 2.86-2.99(2H, m), 3.10-3.18(2H, m), 3.47-3.55(1H, m), 4.00-4.12(1H, m), 4.34(3H, s),4.40-4.55(1H, m), 7.41(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.89(1H, s), 7.91(d, 1H, J = 3.3 Hz)
MS(ESI) m/z:365(M+H)
実施例156
(S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例153(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-メトキシベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ: 1.43(3H, d, J = 6.2 Hz), 2.86-2.99(2H, m), 3.08-3.17(2H, m), 3.38-3.47(1H, m), 3.97-4.04(1H, m), 4.24(3H, s),4.39-4.48(1H, m), 6.50(t, 1H, J = 2.1 Hz),7.59(1H, s), 7.74(d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.07(d, 1H, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:348(M+H)
実施例157
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 参考例9で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例12で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾールを、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンに代えて、(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジン用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例157(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例41(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例157(b)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.43(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.09-3.14(2H, m), 3.40-3.48(1H, m), 4.03-4.06(1H, m), 4.44-4.50(1H, m), 7.29-7.32(1H, m), 7.81-7.85(1H, m), 7.93(1H, s), 7.95-7.97(1H, m), 8.74-8.76(1H, m)
MS(ESI) m/z:413(M+H)
実施例158
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例157(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例158(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.46(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.85-3.02(2H, m), 3.07-3.19(2H, m), 3.43-3.50(1H, m), 4.09-4.12(1H, m), 4.45-4.60(1H, m), 7.51(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94(1H, s), 7.97(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:419(M+H)
実施例159
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例157(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例83(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例159(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.08-3.14(2H, m), 3.41-3.49(1H, m), 4.01-4.05(1H, m), 4.42-4.48(1H, m), 6.54(1H, dd, J = 1.9, 2.5 Hz), 7.71(1H, s), 7.77(1H, d, J = 1.4 Hz), 8.15(1H, d, J = 2.6 Hz)
MS(ESI) m/z:402(M+H)
実施例160
(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 参考例9で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例29で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例160(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例160(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.41(3H, d, J = 6.4 Hz), 2.82-2.92(2H, m), 3.05-3.11(2H, m), 3.36-3.43(1H, m), 3.95-3.96(1H, m), 4.38-4.41(1H, m), 7.43(1H, s), 7.59(1H, d, J = 3.2 Hz), 8.04(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:419(M+H)
実施例161
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例30で得られた5-クロロ-6-メトキシ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.42(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.37(3H, s), 2.91(1H, dt, J = 3.6, 12.4 Hz), 3.00(1H, d, J = 12.4 Hz), 3.12(1H, dd, J = 4.4, 12.4 Hz), 3.20(1H, d, J = 12 Hz),3.43(1H, dt, J = 3.6, 12.8Hz), 3.71(3H, s), 3.99-4.03(1H, m),4.43-4.46(1H, m), 7.19(1H, s)
MS(ESI) m/z:296(M+H)
実施例162
(S)-5-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 実施例161で得られた(S)-5-クロロ-6-メトキシ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール(216mg)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、室温にて三臭化ホウ素(1M ジクロロメタン溶液、2.9mL)を加えた後、そのまま3時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて生成物を抽出した。溶媒を減圧下にて留去し、表題の化合物を130mg得た。
H-NMR(400MHz,CDOD)δ:1.36(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.31(3H, s), 2.81(1H, dd, J = 4, 12.4 Hz), 2.90(1H, d, J = 12.4 Hz), 3.03(1H, dd, J = 4, 13.2 Hz), 3.06(1H, d, J = 7.6 Hz), 3.38-3.40(1H, m),3.85-3.88(1H, m),4.26-4.30(1H, m), 7.03(1H, s)
MS(ESI) m/z:282(M+H)
実施例163
(S)-4-ブロモ-6-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例31で得られた4-ブロモ-6-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:330(M+H)
実施例164
(S)-6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ブロモ-6-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例31で得られた4-ブロモ-6-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例164(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ブロモ-6-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例23(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.41(3H, d,J = 6.5 Hz), 2.85-2.93(2H, m), 3.08-3.13(2H, m), 3.36-3.43(1H, m), 4.03-4.07(1H, m), 4.41-4.47 (1H, m), 6.54(1H, dd, J = 2.0, 3.4 Hz), 7.13(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36(1H, d, J = 3.4 Hz), 7.49(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.60(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z : 318(M+H)
実施例165
(R)-6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ブロモ-6-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 参考例9で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例31で得られた4-ブロモ-6-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールを、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンに代えて、(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジン用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(R)-6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例165(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ブロモ-6-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例23(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.41(3H, d, J = 6.6 Hz), 2.85-2.93(2H, m), 3.08-3.13(2H, m), 3.36-3.43(1H, m), 4.03-4.07(1H, m), 4.41-4.47(1H, m), 6.54(1H, dd, J = 2.0, 3.4 Hz), 7.13(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.49(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.60(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z : 318(M+H)
実施例166
(S)-6-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例164(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(4-ブロモ-6-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例33(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ: 1.46(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.91-3.03(2H, m), 3.14-3.22(2H, m), 3.44-3.51(1H, m), 4.08-4.11(1H, m), 4.48-4.54(1H, m), 6.47(1H, dd, J = 1.7, 2.4 Hz), 7.16(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72(1H, d, J = 1.7 Hz), 7.95(1H, d, J = 1.7 Hz), 8.99(1H, d, J = 2.4 Hz)
MS(ESI) m/z : 318(M+H)
実施例167
(S)-5-ブロモ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例32で得られた4-ブロモ-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.39(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.93(2H, m), 3.06-3.11(2H, m), 3.36(1H, dt, J = 3.6, 12.4 Hz), 3.95-3.98(1H, m), 4.47-4.40(1H, m), 7.08-7.11(2H, m), 7.45(1H, s)
MS(ESI) m/z:296(M+H)
実施例168
(S)-5-シアノ-7-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例33で得られた5-シアノ-6-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.40(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.83-2.93(2H, m), 3.06-3.12(2H, m), 3.39(1H, dt, J = 3.6, 12.4 Hz), 3.98(3H, s), 4.00-4.02(1H, m), 4.39-4.45(1H, m), 6.88(1H, s), 7.28(1H, s)
MS(ESI) m/z:273(M+H)
実施例169
(S)-5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例34で得られた5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.42(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.92(1H, dt, J = 4, 12.8 Hz), 3.03(1H, d, J = 12.8 Hz), 3.13(1H, dd, J = 4.4, 12.8 Hz),3.22(1H, d, J =12.4 Hz), 3.45(1H, dt, J = 4, 12.8 Hz),3.86(3H, s),3.98-4.02(1H, m),4.15(3H, s),4.42-4.45(1H, m),7.04(1H, s)
MS(ESI) m/z:312(M+H)
実施例170
(S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例35で得られた5-クロロ-6-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:266(M+H)
実施例171
(S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例36で得られた5-クロロ-6-メトキシ-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:282(M+H)
実施例172
(S)-7-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-ブロモ-7-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例5で得られた5-ブロモ-7-メチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-7-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例172(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-ブロモ-7-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例20(a)-(b)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:301(M+H)
実施例173
(S)-7-メチル-5-(チオフェン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例172(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-ブロモ-7-メチルベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(b)-(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
MS(ESI) m/z:314(M+H)
実施例174
(R)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール
 参考例7で得られた5-クロロ-7-エチル-2-メルカプトベンゾオキサゾールと(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンより実施例2と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.30(3H, t, J = 7.7 Hz), 1.57(3H, d, J = 7.1 Hz), 2.77(2H, q, J = 7.7 Hz), 3.02-3.11(1H, m), 3.20-3.30(2H, m), 3.39-3.47(1H, m), 3.62-3.71(1H, m),4.15-4.22(1H, m), 4.62-4.70(1H, m),6.89(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.19(1H, d, J = 2.0 Hz)
MS(ESI) m/z:280(M+H)
実施例175
5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペラジン
 参考例9で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例12で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾールを、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンに代えて、1-tert-ブトキシカルボニルピペラジンを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例175(a)で得られた(1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例175(b)で得られた(1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.99-3.08(4H, m), 3.76-3.85(4H, m), 7.51(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94(1H, s), 7.97(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:405(M+H)
実施例176
(R)-5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペラジン
 参考例9で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例12で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾールを、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンに代えて、(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例176(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(R)-5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例176(b)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.19(3H, d, J = 6.1 Hz), 2.83-2.92(1H, m), 2.92-3.05(2H, m),3.12-3.20(1H, m), 3.26(1H,dt, J = 3.3,12.3 Hz), 4.18-4.32(2H, m), 7.51(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94(1H, s), 7.97(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:419(M+H)
実施例177
(S)-5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペラジン
 参考例9で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例12で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾールを、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンに代えて、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-2-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペラジン
 実施例16(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例177(a)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペラジンを用いた以外は実施例35(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例177(b)で得られた(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.19(3H, d, J = 6.1 Hz), 2.83-2.92(1H, m), 2.92-3.06(2H, m),3.12-3.19(1H, m), 3.26(1H,dt, J = 3.3,12.3 Hz), 4.18-4.33(2H, m), 7.51(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.94(1H, s), 7.98(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:419(M+H)
実施例178
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
(a)(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプトベンゾオキサゾールに代えて、参考例10で得られた7-ブロモ-5-クロロ-2-メルカプト-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾールを、(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジンに代えて、(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチルピペラジン用いた以外は実施例16(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例178(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例41(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(c)(S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例178(b)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.09-3.15(2H, m), 3.42-3.50(1H, m), 4.06-4.10(1H, m), 4.46-4.51(1H, m), 7.32-7.36(1H, m), 7.83-7.87(1H, m), 7.94(1H, s), 7.99-8.01(1H, m), 8.76-8.78(1H, m)
MS(ESI) m/z:397(M+H)
実施例179
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
(a)(S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 実施例178(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン(100mg、0.2mmol)、2-チアゾリル臭化亜鉛(0.8mL、2.0当量、0.5M THF溶液)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(16mg、0.1当量)をトルエン(1.4mL)に溶解し、85℃の油浴中にて2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=7:3)で精製し、表題の化合物を85mg得た。
MS(ESI) m/z:503(M+H)
(b)(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例179(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.47(3H, d, J = 6.8 Hz), 2.88-2.97(2H, m), 3.10-3.16(2H, m), 3.45-3.52(1H, m), 4.13-4.16(1H, m), 4.51-4.57(1H, m), 7.56(1H, d, J = 3.3 Hz), 7.95(1H, s), 8.01(1H, d, J = 3.2 Hz)
MS(ESI) m/z:403(M+H)
実施例180
(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
(a)(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジン
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例178(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(7-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを、1,2,3-トリアゾールに代えて、ピラゾールを用いた以外は実施例45(a)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
(b)(R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール
 (S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンに代えて、実施例180(a)で得られた(R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(5-クロロ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-メチルピペラジンを用いた以外は実施例16(c)と同様の方法を用いて、表題の化合物を得た。
H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.45(3H, d, J = 6.9 Hz), 2.86-2.96(2H, m), 3.08-3.15(2H, m), 3.43-3.51(1H, m), 4.05-4.09(1H, m), 4.44-4.50(1H, m), 6.56(1H, dd, J = 1.8, 2.4 Hz), 7.78(1H, s), 7.79(1H, d, J = 1.5 Hz), 8.22(1H, d, J = 2.2 Hz)
MS(ESI) m/z:386(M+H)
 以下、表1、表2は参考例化合物、表3~表11は実施例化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
試験例1 PDE4阻害評価
 PDE4阻害活性はシンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay(SPA))を用いて、以下のようにして測定した。ジメチルスルホキシドに溶解した検体化合物を50mM Tris-HCl、pH7.5、8.3mM MgCl、1.7mM EDTA、0.3mg/mL ウシ血清アルブミン(BSA)を含む反応用緩衝溶液で10倍希釈したものを、96ウェルのアッセイプレートに10μL加えた。さらに、反応用緩衝溶液で750倍希釈したPDE4を50μL加えた後、反応用緩衝溶液で1000倍希釈した[2,8-H]-Adenosine-3’,5’-cyclic phosphate triethylammonium saltを40μL加え、室温で120分間静置した。その後、200mMのZnSOを含むRNA binding YSi-SPA Beads懸濁液を50μL加え、室温で15分間静置して、酵素反応生成物をBeadsに吸着させた。その後、96ウェルプレート用液体シンチレーションカウンターにて放射活性を計測した。酵素標品を加えずに反応用緩衝溶液のみを加えたものをブランク、酵素標品を加えるが検体溶液の代わりにジメチルスルホキシドのみを加えたものをコントロールとし、被験化合物のコントロールに対する阻害率を以下の計算式により計算した。
阻害率(%)={1-(各検体添加時の数値-ブランク値)/(コントロール値-ブランク値)}×100
 上記の方法により、被験化合物の1μMでのPDE4阻害率を測定した結果を表12~表14に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026

Claims (11)

  1.  一般式(1a)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [式中、R、R、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
    およびRはそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキル基を示す。
     ただし、Rがカルボキシ基である場合、R、R、RおよびRが同時に水素原子である場合、RおよびRが同時に水素原子である場合を除く。]
  2.  Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基を示す、
     請求項1に記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
  3.  Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、置換されていてもよいC1-6のアルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基および置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
     Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基を示し、
     Rは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基からなる群から選択される1つの基を示し、
     Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基を示す、
     請求項1に記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
  4. (S)-5-クロロ-7-イソプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-クロロ-7-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-アセチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    meso-5-クロロ-2-(2,6-シス-ジメチルピペラジン-1-イル)-7-メチルベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-ブロモ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-イソプロポキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-エトキシカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-イソプロピルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-イソブチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-2-(2-n-ブチルピペラジン-1-イル)-5-クロロ-7-エチルベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-ヒドロキシメチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チオフェン-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(フラン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チオフェン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-フェニルベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(モルホリン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピペリジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(シクロペンチルアミノ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-ジエチルアミノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-ジメチルアミノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-シクロプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(シクロペンチルオキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-エトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-n-プロポキシベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-シクロペンチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-7-n-ブチル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(1H-イミダゾ-ル-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-4-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-5-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(5-メチルフラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(4-メチル-1H-ピラゾ-ル-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-4-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-シクロヘキシル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2H-1,2,3-トリアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-1,2,4-トリアゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-イソブチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-ヒドロキシメチルフェニル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(1-メチル-1H-イミダゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(1H-イミダゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(シクロヘキシルオキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(シクロプロピルメトキシ)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(イソチアゾ-ル-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(5-ヒドロキシメチルチアゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリミジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(5-シアノチアゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(5-メチルチアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(2-クロロチオフェン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(5-カルバモイルチアゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(3-シアノピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(5-フルオロチオフェン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(3-メチルピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-メチルチアゾ-ル-4-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-フェノキシベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(5-クロロチアゾ-ル-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-7-ベンジル-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(5-(ヒドロキシメチル)チアゾ-ル-4-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イルオキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(5-ニトロチアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    5-クロロ-2-((S)-2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(テトラヒドロフラン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-4,5-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾ-ル-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-6-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-n-プロピルベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-ジメチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-ジエチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-ヒドロキシアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-カルボキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-メチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-エチルアミノカルボニル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(メトキシメチル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(イソオキサゾール-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-(イソオキサゾール-5-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-7-ブロモ-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4,6-ジフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-4,5,6-トリフルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(オキサゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-6-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-シアノ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-フルオロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(メチルスルホニル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-ヨード-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-6-ヨード-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-フェニル-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-シクロプロピル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(メチルチオ)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(メチルスルホニル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-6-ブロモ-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (S)-5-クロロ-4-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ベンゾオキサゾ-ル、
    (R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
    (R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
    (R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-クロロ-6-メトキシ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-クロロ-6-ヒドロキシ-7-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-4-ブロモ-6-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (R)-6-クロロ-4-(フラン-2-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-6-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-ブロモ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-シアノ-7-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-クロロ-6,7-ジメトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-クロロ-6-メチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-クロロ-6-メトキシ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-7-メチル-5-(ピロリジン-1-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (S)-7-メチル-5-(チオフェン-3-イル)-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    (R)-5-クロロ-7-エチル-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾオキサゾール、
    5-クロロ-2-(ピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
    (R)-5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
    (S)-5-クロロ-2-(3-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾオキサゾール、
    (R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、
    (R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(チアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、および
    (R)-5-クロロ-2-(2-メチルピペラジン-1-イル)-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾオキサゾール、
    から選ばれる化合物、またはその薬理的に許容しうる塩。
  5.  一般式(1a)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、PDE4阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    [式中、R、R、RおよびRはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む4~10員の単環または二環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
     RおよびRはそれぞれ独立に水素原子またはC1-6アルキル基を示す。]
  6.  Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基を示す、
     請求項5に記載のPDE4阻害剤。
  7.  Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基および置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
     Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基を示し、
     Rは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基からなる群から選択される1つの基を示し、
     Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基を示す、
     請求項5に記載のPDE4阻害剤。
  8.  一般式(1)で表される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、PDE4阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    [式中、Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルチオ基および置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
     Rは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基からなる群から選択される1つの基を示し、
     Rは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基および置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基からなる群から選択される1つの基を示し、
     Rは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリール基、置換されていてもよいC7-11単環または多環式アラルキル基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環基、ジC1-6アルキルアミノ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシ基、置換されていてもよいC3-7シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6-10単環または多環式アリールオキシ基、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~4個のヘテロ原子を含む5~7員の単環式複素環オキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、モノC1-6アルキルアミノカルボニル基、ジC1-6アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルオキシカルボニル基および置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基からなる群から選択される1つの基を示し、
     R~Rは、それぞれ独立に、水素原子またはC1-6アルキル基を示す。]
  9.  請求項4に記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、PDE4阻害剤。
  10.  請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する、医薬組成物。
  11.  請求項5~9のいずれか一項に記載のPDE4阻害剤を有効成分として含有する、医薬組成物。
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