WO2020004518A1 - 新規ｐｄｅ４阻害剤 - Google Patents

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WO2020004518A1
WO2020004518A1 PCT/JP2019/025513 JP2019025513W WO2020004518A1 WO 2020004518 A1 WO2020004518 A1 WO 2020004518A1 JP 2019025513 W JP2019025513 W JP 2019025513W WO 2020004518 A1 WO2020004518 A1 WO 2020004518A1
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thiazol
diazabicyclo
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oxy
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PCT/JP2019/025513
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武史 津村
興 久村
真美 荒井
那月 石田
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Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and more particularly, to a novel compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a PDE4 inhibitor containing the same.
  • Phosphodiesterase is known as an important biological enzyme that inactivates one side of a phosphodiester bond present in cyclic nucleotides (cAMP and cGMP), which are second messengers, to inactivate them.
  • PDEs that degrade cAMP are classified into several isoforms, of which type 4 PDE (PDE4) is the major cAMP degradation present in many inflammatory cells, immune cells, blood, and organs such as the brain and lungs. It is one of the enzymes (see Non-Patent Document 1: International, Journal of, Chronic, Obstructive, Pulmonary, Disease, 2008, 3 (4), p. 543-561).
  • PDE4 inhibitors suppress the production and release of various inflammatory cytokines such as TNF- ⁇ and IL-23, and are therefore known to be useful for treating various inflammatory diseases involving TNF- ⁇ and the like.
  • Non-Patent Document 2 Expert ⁇ Onion ⁇ Investigational Drugs, 2002, 11 (1), p.1-13.
  • PDE4 inhibitors may also be effective against inflammatory diseases of the skin (psoriasis, atopic dermatitis) in addition to respiratory inflammatory diseases (asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD)).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • other inflammatory diseases of the eye such as allergic conjunctivitis and dry eye (see Non-Patent Document 3: Life Sciences, 2006, 78, p.
  • Non-Patent Document 4 Investigative Ophthalmology ⁇ & Visual Science, 2012, 53, p. 3584-3591), and it is reported that it may also be effective against mental disorders such as depression and memory disorder (see Non-Patent Document 2).
  • PDE4 inhibitors have also been suggested to be effective against interstitial pneumonia such as idiopathic pulmonary fibrosis in animal models (see Non-Patent Document 5: British ⁇ Journal ⁇ of Pharmacology, 2009, 156, p. 534-544). .
  • Non-Patent Document 6 Journal of Cellular Physiology, 2011, 226, p.
  • Non-Patent Document 7 Annals of the Rheumatic Diseases 2017, 76, p. 1133-1141
  • Nonalcoholic steatohepatitis Non-patent Document 8: Diabetes Obes Metab., 2017, 19, p. 496. -508) has also been suggested.
  • Non-Patent Document 9 Molecular Cancer, 2012, 11:46.
  • PDE4 is involved in the growth and angiogenesis of lung cancer, and its inhibitor may have an effect on lung cancer (Non-Patent Document 10: Oncogene, 2013, 32, p. 1121-1134), brain tumors (Non-patent Document 11: Trends in Pharmacological Sciences, June 2011, Vol. 32, No. 6, p. 337-344), and acute lymphocytic leukemia (Non-patent Document 12: Blood).
  • May @ 2002, Vol. 99, No. 9, p. 3390-3397) have been pointed out, and PDE4 inhibitors may be effective for various cancers. There is.
  • Non-Patent Document 13 Cell $ 148, February $ 2012, p. 421-433
  • aging Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia, and cognitive impairment associated with Huntington's disease
  • PDE4 inhibitors are also effective (Non-patent document 14: Expert Opinion on Therapeutic Targets, September 2013, 17 (9), pp. 1011-1027).
  • Non-Patent Document 15 British Journal of Pharmacology, 2008, 155, p. 308-315.
  • ibudilast a non-selective PDE inhibitor
  • Non-Patent Document 16 Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2009, 10).
  • P. 2897-2904 a non-selective PDE inhibitor
  • Non-Patent Document 18 Expert Opinion on Investigational Drugs, 2016, Vol. 25, No. 10, p. 1231-1237.
  • Roflumilast a potent oral PDE4 inhibitor, has been approved and used in the United States and Europe for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (Non-Patent Document 19: British Journal of Pharmacology, 2011, 163, p.53-67).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • animal models have suggested efficacy against interstitial pneumonia such as idiopathic pulmonary fibrosis (see Non-Patent Document 5) and non-alcoholic steatohepatitis (see Non-Patent Document 8).
  • Non-Patent Document 20 Nature Reviews Drug Discovery, April 2014, Vol. 13, Vol. 13, p. 290-314
  • alopecia areata
  • Non-Patent Document 21 Summer Meeting of thee
  • Clinical studies are also being conducted on American (Academy) of (Dermatology (AAD) $ 16,016, Abstract 4070).
  • AAD Dermatology
  • Non-Patent Document 22 The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, September 2012, 97 (9), pp. 1720-1725).
  • diseases in which a PDE4 inhibitor may be effective include various fibers such as asthma, COPD, interstitial pneumonia, idiopathic pulmonary fibrosis, systemic sclerosis, and nonalcoholic steatohepatitis.
  • Inflammatory diseases inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis, multiple sclerosis, rheumatism, ankylosing spondylitis, acne, atopic dermatitis, alopecia areata, allergic conjunctivitis, dry eye, rhinitis, joints Psoriasis vulgaris, psoriasis vulgaris, sarcoidosis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, cerebrovascular disease, neuropathic pain, depression, cognitive impairment, learning disability, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, schizophrenia, various Cancer (colorectal cancer, lung cancer, blood cancer, brain tumor, etc.) and metabolic diseases (diabetes), mal
  • Patent Document 1 (WO 2015/005429) describes a compound having a structure similar to the compound used in the present invention as a benzoxazole derivative, but describes the compound used in the present invention. Not.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, and provides a novel compound having excellent PDE4 inhibitory activity and also having excellent metabolic stability, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is in.
  • the compounds of the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof are useful for treating inflammatory diseases (respiratory diseases, skin diseases, digestive system diseases, motor organ diseases, sensory diseases, etc.), fibrotic diseases, central diseases, cancer It can be an excellent prophylactic / therapeutic agent for diseases and metabolic diseases.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, a bicyclic aromatic heterocyclic compound having a monocyclic or bicyclic piperazine ring and a pharmaceutically acceptable salt thereof were excellent.
  • the present inventors have found that they have PDE4 inhibitory activity and are also excellent in metabolic stability, and thus completed the present invention.
  • R 1 and R 2 may be the same or different and each may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted A C 3-7 cycloalkyl group, an optionally substituted C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group, an optionally substituted C 7-16 monocyclic or polycyclic aralkyl group, A 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group, an optionally substituted 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted Good mono C 1-6 alkylamino group, optionally substituted di C 1-6 alkylamino group, optionally substituted C 3-7 cycloalkylamino group, optionally
  • the novel compound of the present invention and its pharmacologically acceptable salt have excellent PDE4 inhibitory activity, they are useful for the treatment and / or prevention of diseases caused by PDE4 or various diseases related to PDE4.
  • diseases caused by PDE4 or the disease involving PDE4 include various fibrotic diseases such as asthma, COPD, interstitial pneumonia, idiopathic pulmonary fibrosis, systemic sclerosis, nonalcoholic steatohepatitis, Inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis, multiple sclerosis, rheumatism, ankylosing spondylitis, acne, atopic dermatitis, alopecia areata, allergic conjunctivitis, dry eye, rhinitis, psoriatic arthritis , Psoriasis vulgaris, sarcoidosis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, depression, cognitive impairment, Parkinson's disease, Alzheimer's disease,
  • the compound of the present invention is represented by the following general formula (1).
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an isoamyl group, and an n-hexyl group.
  • n group -A butyl group is preferably a linear or branched C 1-4 alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, or an n group -A butyl group.
  • the C 3-7 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • Examples of the C 3-7 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and the like, and preferably a C 3-6 cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms. And more preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • the C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group means a monocyclic aromatic hydrocarbon group or a polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • a C 7-16 monocyclic or polycyclic aralkyl group is a monocyclic aromatic hydrocarbon group in which one hydrogen atom of the above C 1-6 alkyl group has 6 to 10 carbon atoms or It means a group having 7 to 16 carbon atoms substituted by a polycyclic aromatic hydrocarbon group (the above C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group).
  • Examples of the C 7-16 monocyclic or polycyclic aralkyl group include a benzyl group and a naphthylmethyl group, and a benzyl group is preferable.
  • the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group refers to a 5- to 10-membered heterocyclic group having 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. It means a 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring.
  • Examples of the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group include pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, and thiadiazolyl.
  • the term “4- to 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocyclic group” refers to a group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocyclic ring is meant.
  • Examples of the 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocyclic ring include, for example, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, oxetanyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, oxazolidinyl Group, morpholinyl group, azetidinyl group, thiomorpholinyl group, tetrahydroquinolyl group, etc., preferably a monocyclic ring, more preferably a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, an oxetanyl group, a pyrrolidinyl group , A piperidyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, or an azet
  • the mono C 1-6 alkylamino group means a group in which one hydrogen atom of the amino group is substituted with the above C 1-6 alkyl group.
  • the mono C 1-6 alkylamino group for example, methylamino group, ethylamino group, n- propylamino group and the like, C 1-3 alkyl preferably carbon atoms of the alkyl group 1-3 It is an amino group, more preferably a methylamino group or an ethylamino group.
  • the di-C 1-6 alkylamino group means a group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted with the above-mentioned C 1-6 alkyl group.
  • the di C 1-6 alkylamino group include a dimethylamino group, a diethylamino group, an ethylmethylamino group and the like, and preferably a C 1-3 alkylamino group in which the alkyl group has 1 to 3 carbon atoms. And more preferably a dimethylamino group or a diethylamino group.
  • the C 3-7 cycloalkylamino group is a group in which one or two (preferably one) hydrogen atoms of an amino group are substituted with the above C 3-7 cycloalkyl group.
  • Means Examples of the C 3-7 cycloalkylamino group include a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, and the like.
  • the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms.
  • a C 2-6 acylamino group is an amide group having one C 1-5 alkyl group (which is represented by the following formula: R—) (the following formula: R—CO—NH—).
  • R— the following formula: R—CO—NH—
  • Examples of the C 2-6 acylamino group include an acetamido group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isobutyrylamino group, a valerylamino group, an isovalerylamino group, and the like.
  • the C 1-6 alkyloxy group means a group formed by bonding the above C 1-6 alkyl group to an oxygen atom.
  • the C 1-6 alkyloxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentyloxy group, an isopentyloxy group Tert-pentyloxy group, neopentyloxy group, (3-methylbutan-2-yl) oxy group, n-hexyloxy group, (4-methylpentyl) oxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, (2- Methylpentan-2-yl) oxy group, (2,3-dimethylbutan-2-yl) oxy group, (3,3-dimethylbutan-2-yl) oxy group and the like.
  • a C 1-5 alkyl group 1 to 5 carbon atoms more preferably methoxy group, ethoxy group, n- propoxy group, Isopuropoki Group, n- butoxy group, isobutoxy group, n- pentyloxy group, isopentyloxy group, tert- pentyloxy group, or (3-methylbutan-2-yl) oxy group.
  • the C 2-6 alkenyloxy group means a group in which one unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms is bonded to an oxygen atom.
  • the C 2-6 alkenyloxy group include a vinyloxy group, an allyloxy group, an isopropenyloxy group and the like, and preferably a C 2-3 alkenyloxy wherein the unsaturated hydrocarbon group has 2 to 3 carbon atoms. And more preferably an allyloxy group.
  • the C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group means that one or more (preferably one) hydrogen atoms of the above C 1-6 alkyl group is the above C 1-6 alkyl group. It means a group substituted by an oxy group.
  • the C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group e.g., methoxymethyl group, methoxyethyl group, ethoxymethyl group, ethoxyethyl group, n- propoxymethyl, n- propoxy ethyl group, iso-propoxymethyl group, Isopropoxyethyl group, n-butoxymethyl group, isobutoxymethyl group, n-pentyloxymethyl group, n-hexyloxymethyl group, and the like.
  • the alkyl group has 1 to 3 carbon atoms
  • a C 1-5 alkyloxy C 1-3 alkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the oxy group more preferably a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, an ethoxymethyl group, an ethoxyethyl group, an n-propoxymethyl group , Isopropoxymethyl, n-butoxymethyl or isobutoxymethyl.
  • the C 3-7 cycloalkyloxy group means a group in which one of the above C 3-7 cycloalkyl groups is bonded to an oxygen atom.
  • the C 3-7 cycloalkyloxy group include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and the like.
  • the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms.
  • the C 6-10 monocyclic or polycyclic aryloxy group means a group in which one of the above C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl groups is bonded to an oxygen atom.
  • Examples of the C 6-10 monocyclic or polycyclic aryloxy group include a phenyloxy group and a naphthyloxy group, and a phenyloxy group is preferable.
  • the C 7-16 monocyclic or polycyclic aralkyloxy group means a group formed by bonding one of the above C 7-16 monocyclic or polycyclic aralkyl groups to an oxygen atom.
  • Examples of the C 7-16 monocyclic or polycyclic aralkyloxy group include a benzyloxy group and a naphthylmethyloxy group, and a benzyloxy group is preferable.
  • the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic oxy group refers to a 5- or 10-membered aromatic heterocyclic oxy group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. Means a 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic oxy group.
  • Examples of the 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic oxy group include a thiazolyloxy group, an oxazolyloxy group, a pyridyloxy group, a pyrimidinyloxy group, a pyrazinyloxy group, and a pyridazinyloxy group. And is preferably a monocyclic ring, more preferably a pyridyloxy group, a pyrimidinyloxy group, a pyrazinyloxy group, or a pyridazinyloxy group.
  • the 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocyclic oxy group includes 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom It means a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocyclic oxy group.
  • Examples of the 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocyclic oxy group include an oxetanyloxy group, a tetrahydrofuranyloxy group, a tetrahydropyranyloxy group, and a tetrahydrothiopyranyloxy group.
  • It is preferably a monocyclic ring, and more preferably an oxetanyloxy group, a tetrahydrofuranyloxy group, a tetrahydropyranyloxy group, or a tetrahydrothiopyranyloxy group.
  • the C 1-6 alkylthio group means a group in which one of the above C 1-6 alkyl groups is bonded to a sulfur atom.
  • the C 1-6 alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and an isopropylthio group.
  • a C 1-3 alkylthio group in which the alkyl group has 1 to 3 carbon atoms is preferable. And more preferably a methylthio group or an ethylthio group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a sulfonyl group having the above C 1-6 alkyl group (which is represented by the following formula: R—) (shown by the following formula: R—SO 2 —). Group).
  • R— a methylsulfonyl group
  • ethylsulfonyl group an ethylsulfonyl group
  • propylsulfonyl group examples include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a propylsulfonyl group.
  • a C 1-3 alkylsulfonyl group in which the alkyl group has 1 to 3 carbon atoms is preferable. And more preferably a methylsulfonyl group or an ethylsulfonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfinyl group means a sulfinyl group having the above C 1-6 alkyl group (which is represented by the following formula: R—) (shown by the following formula: R—SO—). Group).
  • the C 1-6 alkylsulfinyl group include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, and a propylsulfinyl group.
  • a C 1-3 alkylsulfinyl group in which the alkyl group has 1 to 3 carbon atoms is preferable. And more preferably a methylsulfinyl group or an ethylsulfinyl group.
  • the mono C 1-6 alkylsulfamoyl group means that one hydrogen atom of the sulfamoyl group is substituted by the above C 1-6 alkyl group (this is represented by the following formula: R-).
  • R- A group represented by the following formula: R—NH—SO 2 —.
  • the mono C 1-6 alkylsulfamoyl group include a methylsulfamoyl group, an ethylsulfamoyl group, a propylsulfamoyl group and the like.
  • the alkyl group has 1 to 3 carbon atoms. It is a certain mono C 1-3 alkylsulfamoyl group, more preferably a methylsulfamoyl group.
  • the di C 1-6 alkylsulfamoyl group refers to the above C 1-6 alkyl group in which two hydrogen atoms of the sulfamoyl group are the same or different (these are represented by the following formulas: R— and R′— (A group represented by the following formula: RN (R ′) — SO 2 —).
  • R— and R′— A group represented by the following formula: RN (R ′) — SO 2 —.
  • Examples of the di-C 1-6 alkylsulfamoyl group include a dimethylsulfamoyl group, a diethylsulfamoyl group, a dipropylsulfamoyl group, and an ethylmethylsulfamoyl group.
  • the di-C 1-6 alkylsulfamoyl group according to the present invention, two C 1-6 alkyl groups in the di-C 1-6 alkylsulfamoyl group, integral with the adjacent nitrogen atom and its substituents And may form a ring.
  • the C 1-6 alkylcarbonyl group means a group in which one of the above C 1-6 alkyl groups is bonded to a carbonyl group.
  • the C 1-6 alkylcarbonyl group include an acetyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, a butylcarbonyl group and the like, and preferably a C 1-3 alkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group. It is a carbonyl group, more preferably an acetyl group.
  • the 1- (C 1-6 alkyloxy) imino C 1-6 alkyl group means that the above C 1-6 alkyl group (shown by the following formula: R—) is bonded to the imino group.
  • the 1- (C 1-6 alkyloxy) imino C 1-6 alkyl groups for example, 1- (methoxy) iminoethyl group, 1- (ethoxy) iminoethyl group, 1- (methoxy) Iminopuropiru group and the like
  • the alkyl group is a 1- (C 1-3 alkyloxy) imino C 1-3 alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, more preferably a 1- (methoxy) iminoethyl group.
  • the mono C 1-6 alkylaminocarbonyl group means a group in which one hydrogen atom of an aminocarbonyl group is substituted with the above C 1-6 alkyl group.
  • the mono C 1-6 alkylaminocarbonyl group such as mono C 1 methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, a propyl aminocarbonyl group and the like, preferably carbon atoms of the alkyl group is 1-3 -3 alkylaminocarbonyl group, more preferably a methylaminocarbonyl group or an ethylaminocarbonyl group.
  • the di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group means a group in which two hydrogen atoms of an aminocarbonyl group are substituted by the same or different C 1-6 alkyl groups.
  • the di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group for example, dimethylaminocarbonyl group, diethylamino group, dipropylamino group and the like, and di C 1 preferably having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group -3 alkylaminocarbonyl group, more preferably a dimethylaminocarbonyl group or a diethylaminocarbonyl group.
  • the di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group according to the present invention two C 1-6 alkyl groups in the di-C 1-6 alkylaminocarbonyl group, together with the nitrogen atom to the adjacent and substituents thereof It may form a ring.
  • the C 3-7 cycloalkylaminocarbonyl group refers to a group in which one or two (preferably one) hydrogen atoms of an aminocarbonyl group are substituted with the above C 3-7 cycloalkyl group.
  • the C 3-7 cycloalkylaminocarbonyl group includes, for example, a cyclobutylaminocarbonyl group, a cyclopentylaminocarbonyl group, a cyclohexylaminocarbonyl group and the like, preferably a C 3-7 cycloalkyl group having 4 to 6 carbon atoms.
  • a 4-6 cycloalkylaminocarbonyl group more preferably a cyclobutylaminocarbonyl group or a cyclohexylaminocarbonyl group.
  • the C 7-11 monocyclic or polycyclic aralkylaminocarbonyl group means that one or two (preferably one) hydrogen atoms of the aminocarbonyl group is the above C 7-11 monocyclic aralkylaminocarbonyl group. Alternatively, it means a group substituted with a polycyclic aralkyl group.
  • the C 7-11 monocyclic or polycyclic aralkylaminocarbonyl group is preferably a monocyclic ring, for example, a benzylaminocarbonyl group.
  • the C 1-6 alkyloxycarbonyl group means a group formed by bonding one of the above C 1-6 alkyloxy groups to a carbonyl group.
  • the C 1-6 alkyloxycarbonyl group includes, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group and the like, preferably a C 1-3 alkyl wherein the alkyloxy group has 1 to 3 carbon atoms. It is an oxycarbonyl group, more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • hydroxyaminocarbonyl group means a group in which one hydrogen atom of an aminocarbonyl group is substituted with a hydroxyl group.
  • the 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group refers to a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. It means a monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group include oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl. Or a furanyl group.
  • “may be substituted” means that each group may be further substituted with one or more substituents.
  • any substituent may be used as long as it is a group that can be substituted for each group.
  • a halogen atom for example, a carboxy group; a cyano group; a hydroxyl group; A C 1-6 alkyl group; a C 2-6 alkenyl group optionally substituted with a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group; a C 3-6 cycloalkyl group; a hydroxy C 1-6 Alkyl group; C 1-6 alkyloxy group optionally substituted with one or more halogen atoms; carbamoyl group; C 1-6 alkylcarbonyl group; oxo group; nitro group; A C 1-6 alkylamino group; a C 1-6 alkylthio group; a C 1-6 alkylsulfonyl group; a C 6-10 aryl group (mono
  • the hydroxy C 1-6 alkyl group means a group in which one or more (preferably one) hydrogen atoms of the above C 1-6 alkyl group are substituted with a hydroxyl group. , 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropan-2-yl group and the like.
  • examples of the C 1-6 alkyl group substituted with a fluorine atom include a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, a difluoromethyl group, and a difluoroethyl group.
  • examples of the C 1-6 alkyloxy group substituted with an atom include a trifluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoroethoxy group and the like, and a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl substituted with a fluorine atom.
  • Examples of the group include a 2,2,2-trifluoro-1-methoxyethyl group, a 1-ethoxy-2,2,2-trifluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoro-1- (2,2,2- 2-trifluoroethoxy) ethyl group and the like.
  • examples of the C 1-6 alkyloxy group substituted with a hydroxyl group include a 2-hydroxy-2-methylpropoxy group and a 2-hydroxypropoxy group.
  • examples of the substituted C 1-6 alkylthio group include a (2-hydroxyethyl) thio group
  • examples of the substituted C 1-6 alkylsulfonyl group include a (2-hydroxyethyl) sulfonyl group.
  • the C 1-6 alkyloxy group substituted with a fluorine atom and a hydroxyl group includes a 1,1-difluoro-2-hydroxyethoxy group, a 1,1- A difluoro-2-hydroxypropoxy group, a 1,1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropoxy group, a 1,1-difluoro-3-hydroxypropoxy group, etc., and C 1 substituted with a fluorine atom and a hydroxyl group
  • the -6 alkyl group include a 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group, a 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropan-2-yl group, and a 2,2-difluoro-1-hydroxy group.
  • Examples include an ethyl group and a 1,1-difluoro-2-hydroxypropan-2-yl group.
  • Examples of the C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group substituted with a fluorine atom and a hydroxyl group include a 2,2,2-trifluoro-1- (2-hydroxyethoxy) ethyl group and a 2,2,2 —Trifluoro-1-((1-hydroxycyclopropyl) methoxy) ethyl group and the like.
  • examples of the C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group substituted with a fluorine atom and a cyano group include 1- (cyanomethoxy) -2, 2,2-trifluoroethyl group and the like.
  • examples of the tetrahydrothiopyranyl group substituted with an oxo group include a 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranyl group.
  • R 1 and R 2 may be the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, or an optionally substituted C 1 -6 alkyl group, optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group, optionally substituted C 6-10 monocyclic or polycyclic aryl group, optionally substituted C 7-16 monocyclic Or a polycyclic aralkyl group, an optionally substituted 4 to 10 membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group, an optionally substituted 4 to 10 membered monocyclic or bicyclic non-aromatic Heterocyclic group, optionally substituted mono C 1-6 alkylamino group, optionally substituted di C 1-6 alkylamino group, optionally substituted C 3-7 cycloalkylamino group , An optionally substituted C 1-6 acylamino group, optionally substituted C 1-6
  • the group represented by R 1 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a carboxy group, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2- Fluoro-1-hydroxyethyl group, 2,2,2-trifluoro-1,1-dihydroxyethyl group, trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group, 1,1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropoxy group, A 1,1-difluoro-2-hydroxyethoxy group, a 2-amino-1,1-difluoro-2-oxoethoxy group, or a carboxydifluoromethoxy group.
  • the group represented by R 2 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a cyano group.
  • the group represented by R 3 in the general formula (1) is a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted. When R 3 is substituted with the substituent, the substituent may be located at any position.
  • the group represented by R 3 is preferably an oxazolyl group, an isoxazolyl group, an oxadiazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, or a fluoropyridyl group.
  • a 1 is a carbon atom or a nitrogen atom
  • a 2 and A 3 are each chemically stable selected from an oxygen atom, an optionally substituted nitrogen atom, and a sulfur atom. indicates a combination that may be present, preferably a 1 is carbon atom, a 2 is nitrogen atom, a 3 is an oxygen atom or a 1 is carbon atom,, a 2 is nitrogen atom, a 3 is sulfur atom or a 1 is A is a carbon atom, A 2 is a sulfur atom, A 3 is a nitrogen atom, or A 1 is a carbon atom, A 2 is a nitrogen atom, A 3 is an optionally substituted nitrogen atom, or A 1 is a nitrogen atom, A 2 is nitrogen atom, a 3 represents a combination of nitrogen atoms, and more preferably a 1 is carbon atom, a 2 is nitrogen atom, a 3 is sulfur atom or a 1 is nitrogen atom, a 2 is nitrogen atom.
  • X and Y each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or bond to each other to form the following formula: —CH 2 —, —CH 2 — And a group represented by CH 2 —, —CH 2 —CH 2 —CH 2 —, or —CH 2 —O—CH 2 —.
  • Z represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) may be in the form of a free base (free form) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably in the form of an acid addition salt.
  • the acid of the acid addition salt include hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid.
  • inorganic acid salts such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and carbonic acid; acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, mandelic acid, butyric acid, maleic acid, and propion Organic carboxylic acid salts such as acid, formic acid and malic acid; acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid; alkylsulfonic acids such as methanesulfonic acid; and arylsulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have one or more asymmetric carbon atoms depending on the type of the substituent, Optically active isomers, diastereoisomers, geometric isomers, tautomers, arbitrary mixtures thereof, racemates and the like based on one or more asymmetric carbons are all included in the scope of the present invention. Further, the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention also includes a corresponding hydrate or solvate.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes a compound labeled with a corresponding radioisotope or a non-radioactive isotope, and includes a compound having a water-free or radioactive isotope. Also included are solvates and solvates.
  • a compound having the above-mentioned isomers and isotopes and unless otherwise specified in the name, the compound may be one of these isomers or isotopes,
  • the mixture described above may be in a racemic form.
  • the method for producing the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited, and starting materials, precursors, reagents, and solvents which are commercially available or can be synthesized by a method recognized by those skilled in the art
  • the method can be produced by combining a wide variety of synthetic methods recognized by those skilled in the art and, if necessary, a method in which the synthetic method is improved. For example, it can be manufactured by a representative method described below.
  • a 1 , A 2 , A 3 , R 1 , R 2 , R 3 , X and Y represent A 1 , A 2 , A 3 , R 1 , R 2 , R 3 , X and Y have the same meanings.
  • W represents a leaving group.
  • V represents a protecting group.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine; an alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group; an alkylthio group such as a methylthio group and an ethylthio group; a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyl group; Sulfonic acid esters such as toluenesulfonyloxy group; sulfinyls such as methanesulfinyl group and ethanesulfinyl group; and sulfonyls such as methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group and p-toluenesulfonyl group, but are not limited thereto. It is not done.
  • a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine
  • an alkoxy group such as a
  • the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) can be synthesized by a commercially available reagent or a known method or a method analogous thereto.
  • the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) are dissolved or suspended in a suitable solvent, and the metal catalyst and its ligand are present or absent, and the base is present or absent.
  • the compound represented by the general formula (4) can be obtained by reacting under the following conditions. Next, by removing V of the compound represented by the general formula (4), a compound in which Z in the general formula (1) is a hydrogen atom can be produced. Furthermore, by oxidizing a compound in which Z in the general formula (1) is a hydrogen atom, a compound in which Z in the general formula (1) is a hydroxyl group can be produced.
  • the solvent examples include protic solvents such as water, methanol, ethanol, 2-propanol and n-butanol; hydrocarbon solvents such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, benzene, toluene and xylene; Halogen solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropyl acetate; acetone; An aprotic polar solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone or the like is used alone or in a mixture of two or more at an appropriate ratio
  • the metal catalyst examples include zero-valent palladium catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0); and divalent catalysts such as palladium (II) acetate and bis (acetonitrile) dipalladium (II).
  • zero-valent palladium catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0)
  • divalent catalysts such as palladium (II) acetate and bis (acetonitrile) dipalladium (II).
  • Palladium catalysts tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), bistriphenylphosphinepalladium (II) dichloride, [1,1′-bis (diphenylphosphine) [Phino) ferrocene] palladium-phosphine complexes such as palladium (II) dichloride (dichloromethane adduct) and the like are used.
  • the metal catalyst and its ligand are usually used in a molar ratio of 1: 0.5 to 2, preferably 1: 1.
  • the amount of the metal catalyst and its ligand used is determined by the amount of the intermediate (2). On the other hand, it is in the range of 0.01 to 10 mol%, preferably in the range of 0.1 to 5 mol%.
  • the base examples include salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and barium hydroxide; triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec- Amines such as 7-ene; metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium tert-butoxide alone or in an appropriate ratio of two or more Can be used as a mixture.
  • at least one of triethylamine, diisopropylethylamine and sodium tert-butoxide is preferably used as the base.
  • the amount of the base to be used is in the range of 0.01 to 20 equivalents, preferably 0.1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to intermediate (2).
  • the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) are generally used in a molar ratio of 1: 1 to 50, preferably in a molar ratio of 1: 1 to 1.5. Used in range.
  • the reaction temperature is in the range of ⁇ 78 to 250 ° C., preferably 0 to 200 ° C., and more preferably 20 to 160 ° C.
  • the reaction time is in the range of 1 minute to 2 days, preferably 5 minutes to 12 hours, more preferably 10 minutes to 6 hours.
  • R 1 , R 2 and R 3 can be modified or converted, respectively, by combining various kinds of synthesis methods recognized by those skilled in the art.
  • the combination of these synthetic methods can be arbitrarily combined, and protection and deprotection may be appropriately performed as necessary.
  • the compound represented by the general formula (2) can be produced by the methods shown in the following schemes 1 and 2.
  • R 1, R 2 and R 3 are the same meanings as R 1, R 2 and R 3 in the general formula (1).
  • W represents a leaving group.
  • the above-mentioned leaving group includes, for example, halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine; and alkoxy groups such as methoxy group and ethoxy group, but is not particularly limited thereto.
  • the compound represented by the general formula (5) can be synthesized by a commercially available reagent or a known method or a method analogous thereto.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (5) into the compound represented by the general formula (6) can be performed, for example, by using the following method. That is, the compound represented by the general formula (6) can be obtained by dissolving the compound represented by the general formula (5) in acetonitrile and reacting with urea nitrate.
  • the solvent examples include, in addition to acetonitrile, protic solvents such as water, methanol, ethanol, 2-propanol and n-butanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; acetic acid Ester solvents such as methyl, ethyl acetate and isopropyl acetate; aprotic polar solvents such as acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, etc. alone Alternatively, two or more kinds can be mixed and used at an appropriate ratio. Among these, at least one of acetonitrile, tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide is preferably used as the solvent.
  • protic solvents such as water, methanol, ethanol, 2-propanol and
  • the reaction temperature is in the range of ⁇ 78 to 250 ° C., preferably 0 to 200 ° C., and more preferably 20 to 150 ° C.
  • the reaction time is in the range of 1 minute to 2 days, preferably 5 minutes to 12 hours, more preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (6) to the compound represented by the general formula (7) can be performed, for example, by using the following method. That is, the compound represented by the general formula (7) can be obtained by dissolving the compound represented by the general formula (6) in ethanol, adding palladium carbon, and performing catalytic reduction under a hydrogen atmosphere.
  • solvents examples include, in addition to ethanol, protic solvents such as water, methanol, 2-propanol and n-butanol; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; methyl acetate; Ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate can be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio. Among these, at least one of methanol, ethanol and tetrahydrofuran is preferably used as the solvent.
  • the metal catalyst palladium carbon, palladium hydroxide carbon, platinum carbon, palladium fibroin, osmium carbon, Raney nickel catalyst, platinum oxide, etc. are used in addition to palladium carbon.
  • the amount of the metal catalyst to be used is in the range of 0.01 to 20 mol%, preferably 0.1 to 10 mol%, based on the compound represented by the general formula (6).
  • the hydrogen source in addition to hydrogen gas, for example, ammonium formate, hydrazine and the like are used.
  • the reaction temperature is in the range of 0 to 100 ° C., preferably 10 to 80 ° C., and more preferably 20 to 50 ° C.
  • the reaction time is in the range of 1 minute to 2 days, preferably 5 minutes to 12 hours, more preferably 10 minutes to 6 hours.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (7) into the compound represented by the general formula (2-1) can be performed, for example, by using the following method. That is, the compound represented by the general formula (2-1) can be obtained by dissolving the compound represented by the general formula (7) in ethanol and reacting with tetraethoxymethane.
  • the solvent examples include ethanol and other protic solvents such as methanol, 2-propanol and n-butanol; hydrocarbon-based solvents such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, benzene, toluene and xylene; Halogen solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate and isopropyl acetate; acetone; An aprotic polar solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone or the like is used alone or in a mixture of two or more at an appropriate
  • tetramethoxymethane tetrapropoxymethane, or the like can be used in addition to tetraethoxymethane.
  • the amount of tetraethoxymethane to be used is in the range of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (7). Range.
  • the reaction temperature is in the range of 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C., and more preferably 50 to 125 ° C.
  • the reaction time is in the range of 1 minute to 2 days, preferably 5 minutes to 12 hours, more preferably 10 minutes to 6 hours.
  • R 1, R 2 and R 3 are the same meanings as R 1, R 2 and R 3 in the general formula (1).
  • W represents a leaving group.
  • the leaving group includes, for example, halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine, but is not limited thereto.
  • the compound represented by the general formula (8) can be synthesized by a commercially available reagent or a known method or a method analogous thereto.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (8) to the compound represented by the general formula (9) can be performed, for example, by using the following method. That is, the compound represented by the general formula (9) can be obtained by dissolving the compound represented by the general formula (8) in chloroform and reacting with ethoxycarbonylisothiocyanate.
  • the solvent examples include, in addition to chloroform, hydrocarbon solvents such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, benzene, toluene and xylene; halogen solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; diethyl ether , Diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and other ether solvents; methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate and other ester solvents; acetone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl Aprotic polar solvents such as sulfoxide and N-methyl-2-pyrrolidone can be used alone or as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • hydrocarbon solvents such as n-pentane, n-hexane,
  • the amount of ethoxycarbonylisothiocyanate used is in the range of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, more preferably 1 to 1.2 equivalents to the compound represented by the general formula (8). The range of equivalents.
  • the reaction temperature is in the range of 0 to 200 ° C., preferably 10 to 150 ° C., and more preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is in the range of 1 minute to 2 days, preferably 5 minutes to 1 day, more preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (9) to the compound represented by the general formula (10) can be performed, for example, by using the following method. That is, the compound represented by the general formula (10) can be obtained by dissolving the compound represented by the general formula (9) in ethanol and reacting hydroxylamine hydrochloride with N, N-diisopropylethylamine.
  • ethanol besides ethanol, for example, protic solvents such as methanol, 2-propanol, n-butanol and the like can be used.
  • the amount of hydroxylamine hydrochloride used is in the range of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents to the compound represented by the general formula (9). It is in the range of 1-2 equivalents.
  • the amount of N, N-diisopropylethylamine to be used is in the range of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to the compound represented by the general formula (9). Preferably it is in the range of 1 to 1.2 equivalents.
  • the reaction temperature is in the range of 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C., and more preferably 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is in the range of 1 minute to 2 days, preferably 5 minutes to 12 hours, more preferably 10 minutes to 1 hour.
  • the conversion of the compound represented by the general formula (10) into the compound represented by the general formula (2-2) can be performed, for example, by using the following method. That is, the compound represented by the general formula (2-2) is dissolved by dissolving the compound represented by the general formula (10) in acetonitrile, adding p-toluenesulfonic acid monohydrate, and further adding an aqueous solution of potassium iodide and sodium nitrite. Can be obtained.
  • solvent for example, water, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or the like can be used alone or as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate for example, acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid can be used.
  • the amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate to be used is in the range of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, and more preferably the compound represented by formula (10). It is in the range of 1-3 equivalents.
  • potassium iodide for example, copper chloride, copper bromide, copper iodide and the like can be used.
  • the amount of potassium iodide used is in the range of 1 to 10 equivalents, preferably in the range of 1 to 5 equivalents, more preferably in the range of 1 to 3 equivalents to the compound represented by the general formula (10). It is.
  • nitrites such as t-butyl nitrite can be used as the reagent.
  • the amount of sodium nitrite used is in the range of 1 to 10 equivalents, preferably in the range of 1 to 5 equivalents, more preferably in the range of 1 to 2 equivalents to the compound represented by the general formula (10). It is.
  • the reaction temperature is in the range of 0 to 200 ° C., preferably 10 to 150 ° C., and more preferably 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is in the range of 1 minute to 2 days, preferably 5 minutes to 1 day, more preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for treating a disease caused by PDE4 and inhibiting PDE4.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and can be used as a PDE4 inhibitor and a therapeutic agent for a disease caused by PDE4.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered by any of the oral or parenteral administration routes, and can be administered to humans or non-human animals. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be made into a formulation in an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • formulations include, specifically, tablets, pills, capsules, granules, powders, elixirs, suspensions, emulsions, oral preparations such as syrups, injections, inhalants, Parenteral preparations such as rectal preparations, suppositories, lotions, sprays, ointments, creams, patches, and sustained-release preparations.
  • the content of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (the content of the compound represented by the general formula (1), or the content of the pharmaceutically acceptable salt thereof) Content or, in the case of a mixture of these, the total content) cannot be unconditionally determined because it is appropriately adjusted according to the administration purpose, the dosage form of the preparation, and the like.
  • it is 0.01 to 70% by mass, preferably 0.05 to 50% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (the dose of the compound represented by the general formula (1), the dose of the pharmaceutically acceptable salt thereof, or a mixture thereof)
  • the total dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of the patient's age, weight, sex, difference in disease, degree of symptoms, etc. Although it cannot be said, usually, it is 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 300 mg per adult per day in terms of a free body, which can be administered once or several times a day.
  • a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, an aqueous solution of sodium thiosulfate and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Example 2 1-((2- (3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-yl) -4- (thiazol-2-yl) benzo [d] oxazol-7-yl) oxy) -1, 1-difluoro-2-methylpropan-2-ol
  • Example 32 was prepared using the same method as in Example 19 (a). 28 mg of the title compound was obtained from the compound (30 mg) obtained in (a).
  • Example 45 (B) 1-((2- (3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-yl) -5- (thiazol-2-yl)-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pyridin-8-yl) oxy) -1,1-difluoro-2-methylpropan-2-ol Obtained in Example 45 (a) using a method similar to Example 1 (e). The title compound (4 mg) was obtained from the obtained compound (8 mg).
  • Example 47 (D) tert-butyl 3- (5- (thiazol-2-yl) -8- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)-[1,2,4] triazolo [1,5- a] pyridin-2-yl) -3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate Obtained in Example 47 (c) using a method similar to Example 14 (d). The title compound (15 mg) was obtained from the obtained compound (54 mg).
  • Example 50 1-((2- (3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-yl) -5- (thiazol-4-yl)-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pyridin-8-yl) oxy) -1,1-difluoro-2-methylpropan-2-ol Obtained in Example 50 (a) using a method similar to Example 1 (e). The title compound (12 mg) was obtained from the obtained compound (17 mg).
  • Example 53 1-((2- (3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptan-3-yl) -5- (1H-pyrazol-1-yl)-[1,2,4] triazolo [ [1,5-a] pyridin-8-yl) oxy) -1,1-difluoro-2-methylpropan-2-ol
  • Example 53 (a) using the same method as in Example 1 (e). From the obtained compound (9 mg), 1 mg of the title compound was obtained.
  • Example 57 (B) 1-((2- (3,8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -5- (thiazol-2-yl)-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pyridin-8-yl) oxy) -1,1-difluoro-2-methylpropan-2-ol Obtained in Example 57 (a) using a method similar to Example 1 (e). The title compound (1 mg) was obtained from the obtained compound (17 mg).
  • Example 73 3- (7- (1,1-difluoro-2-hydroxy-2-methylpropoxy) -4- (thiazol-2-yl) benzo [d] thiazol-2-yl) -3,6-diazabicyclo [3. 1.1] Heptane-6-ol
  • the compound (12 mg) obtained in Example 10 (b) was dissolved in DMF (0.3 mL), and benzoyl peroxide (10 mg) and dipotassium hydrogen phosphate (7 mg) were added. After stirring at room temperature overnight, potassium carbonate (11 mg) and methanol (0.3 mL) were added, and the mixture was further stirred for 1 hour.
  • Example 78 2- (3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-yl) -5- (thiazol-2-yl)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine-8 -Carbonitrile Using the same method as in Example 1 (e), 8 mg of the title compound was obtained from the compound (60 mg) obtained in Example 77 (a).
  • the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 minute in a reaction apparatus (manufactured by Biotage). Distilled water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (600 mg).
  • Example 87 (A) tert-butyl 3- (8- (benzylcarbamoyl) -5- (thiazol-2-yl)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -3, 6-Diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate Obtained in Example 87 (a) using the same method as in Example 87 (b) except that benzylamine was used instead of ethanolamine. From the obtained compound (113 mg), 80 mg of the title compound was obtained.
  • Example 87 (A) tert-butyl 3- (8- (dimethylcarbamoyl) -5- (thiazol-2-yl)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -3, 6-Diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate Obtained in Example 87 (a) using the same method as in Example 87 (b) except that dimethylamine was used instead of ethanolamine. From the obtained compound (200 mg), 150 mg of the title compound was obtained.
  • Example 87 (A) tert-butyl 3- (8- (cyclopropylcarbamoyl) -5- (thiazol-2-yl)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -3 , 6-Diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate
  • Example 87 (a) was prepared in the same manner as in Example 87 (b) except that cyclopropylamine was used instead of ethanolamine. 45 mg of the title compound were obtained from the compound obtained in (100 mg).
  • Example 87 (A) tert-butyl 3- (8- (ethoxycarbonyl) -5- (thiazol-2-yl)-[1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-2-yl) -3, 6-Diazabicyclo [3.1.1] heptane-6-carboxylate Obtained in Example 87 (a) using the same method as in Example 87 (b) except that ethanol was used instead of ethanolamine. The title compound (100 mg) was obtained from the obtained compound (150 mg).
  • Tables 1 and 2 are reference example compounds, and Tables 3 to 11 are example compounds. Further, the table also shows the results of analysis of each compound by 1H-NMR and ESI-MS.
  • the PDE4 inhibitory activity was measured using a scintillation proximity assay (SPA) as follows. A sample compound dissolved in dimethyl sulfoxide was diluted 10-fold with a reaction buffer solution containing 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EGTA, 3 mg / mL bovine serum albumin (BSA). was added to a 96-well assay plate.
  • SPA scintillation proximity assay
  • Inhibition rate (%) ⁇ 1 ⁇ (numerical value at each sample addition ⁇ blank value) / (control value ⁇ blank value) ⁇ ⁇ 100
  • the PDE4 inhibitory activity (concentration at 50% inhibition rate) of the test compound was calculated from an inhibition curve based on the inhibition rate at each concentration.
  • the PDE4 inhibitory activity (concentration at 50% inhibition) of the test compound was measured by the above method.
  • the measurement results were evaluated according to the following criteria: A: less than 100 nM, B: 100 nM or more and less than 1000 nM, C: 1000 nM or more. Table 12 shows the results.
  • liver metabolic stability (rat liver microsome method)
  • the stability to metabolism in rat liver microsomes was evaluated by the following method.
  • a 100 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) liver microsomes (reaction concentration: 0.5 mg / mL) and test substances (reaction concentration: 1 ⁇ M) were preincubated at 37 ° C.
  • acetonitrile was mixed with the reaction solution to stop the reaction.
  • Residual rate (%) (value at 30 minutes / value at 0 minutes) ⁇ 100
  • Embodiments of the present invention include, for example, the following. ⁇ 1> A compound represented by the following general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 And R 2 May be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-7 Cycloalkyl group, optionally substituted C 6-10 Monocyclic or polycyclic aryl group, optionally substituted C 7-16 A monocyclic or polycyclic aralkyl group, an optionally substituted 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group, an optionally substituted 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic group
  • Non-aromatic heterocyclic group mono-C which may be substituted 1-6 Alkylamino group, optionally substituted di C 1-6 Alkylamino group, optionally substituted C 3-7 Cy
  • R 1 Is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-7 Cycloalkyl group, 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, 4- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group which may be substituted, substituted May be C 2-6 Acylamino group, optionally substituted C 1-6 Alkyloxy group, optionally substituted C 2-6 Alkenyloxy group, optionally substituted C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-7 A cycloalkyloxy group, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic oxy group which may be substituted, a 4- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic oxy group which may be substituted, Optionally substituted C
  • R 1 Is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxy group, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-7 Cycloalkyl group, 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted, 4- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group which may be substituted, substituted May be C 1-6 Acylamino group, optionally substituted C 1-6 Alkyloxy group, optionally substituted C 2-6 Alkenyloxy group, optionally substituted C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl group, optionally substituted C 3-7 A cycloalkyloxy group, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic oxy group which may be substituted, a 4- or 6-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic oxy group which may be substituted, Optionally substituted C 1-6
  • the compound represented by the general formula (1) is 2-((2- (3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-yl) -4- (thiazol-2-yl) benzo [d] oxazol-7-yl) oxy) -2, 2-difluoroethane-1-ol, 1-((2- (3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptane-3-yl) -4- (thiazol-2-yl) benzo [d] oxazol-7-yl) oxy) -1, 1-difluoro-2-methylpropan-2-ol, 2-((2- (3,8-diazabicyclo [3.2.1] octan-3-yl) -4- (thiazol-2-yl) benzo [d] oxazol-7-yl) oxy) -2, 2-difluoroethane-1-ol, 1-((2- (3,8-diazabicyclo [3.1.1]
  • a PDE4 inhibitor comprising, as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of the compound according to any of the above ⁇ 1> to ⁇ 4> and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, at least one selected from the group consisting of the compound according to any one of the above ⁇ 1> to ⁇ 4> and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating a disease caused by PDE4, comprising administering to a patient at least one selected from the group consisting of the compound according to any one of the above ⁇ 1> to ⁇ 4> and a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is.
  • ⁇ 8> The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above ⁇ 1> to ⁇ 4>, which is used for treating a disease caused by PDE4.
  • ⁇ 9> A method for inhibiting PDE4, comprising administering to a patient at least one selected from the group consisting of the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4> and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic agent for a disease caused by PDE4 comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of the compound according to any one of the above ⁇ 1> to ⁇ 4> and a pharmaceutically acceptable salt thereof. is there.
  • ⁇ 11> The compound according to any one of the above ⁇ 1> to ⁇ 4> or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used for inhibiting PDE4.
  • ⁇ 12> A use of the compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above ⁇ 1> to ⁇ 4> for producing a PDE4 inhibitor.
  • ⁇ 13> Use of the compound according to any one of the above ⁇ 1> to ⁇ 4> or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a therapeutic agent for a disease caused by PDE4.

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Abstract

下記一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩である。

Description

新規ＰＤＥ４阻害剤
　本発明は、新規化合物及びその薬理的に許容される塩に関し、より詳しくは、新規化合物及びその薬理的に許容される塩、並びに、それを含有するＰＤＥ４阻害剤に関する。
　ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、セカンドメッセンジャーであるサイクリックヌクレオチド（ｃＡＭＰやｃＧＭＰ）に存在するリン酸ジエステル結合の片側を加水分解することで、これらを不活性化する重要な生体酵素として知られている。ｃＡＭＰを分解するＰＤＥはいくつかのアイソフォームに分類され、その中でも４型のＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、多くの炎症性細胞、免疫細胞、血液、脳や肺などの臓器に存在する主要なｃＡＭＰ分解酵素の１つである（非特許文献１：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ，２００８，３（４），ｐ．５４３－５６１参照）。
　ＰＤＥ４阻害剤は、ＴＮＦ－αやＩＬ－２３など各種炎症性サイトカインの産生、放出を抑制することから、ＴＮＦ－αなどが関与する各種炎症性疾患の治療に有用であることが知られている（非特許文献２：Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇｓ，２００２，１１（１），ｐ．１－１３参照）。また、ＰＤＥ４阻害剤は、呼吸器系の炎症疾患（喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））に加えて皮膚の炎症性疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎）に対しても効果を示すことが報告されているほか、アレルギー性結膜炎、ドライアイなどの目の炎症性疾患（非特許文献３：Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００６，７８，ｐ．２６６３－２６６８参照、　非特許文献４：Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ　＆　Ｖｉｓｕａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ, ２０１２，　５３，ｐ．３５８４－３５９１参照）、うつ病、記憶障害などの精神疾患に対しても効果を示す可能性が報告されている（非特許文献２参照）。さらに、ＰＤＥ４阻害剤は動物モデルでは特発性肺線維症などの間質性肺炎に対する有効性も示唆されている（非特許文献５：Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，１５６，ｐ．５３４－５４４参照）。また、線維芽細胞の機能にＰＤＥ４が関与していることから多様な線維化疾患（非特許文献６：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１１，２２６，ｐ．１９７０－１９８０参照）やその一種である全身性強皮症（非特許文献７：Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　２０１７，７６，ｐ.１１３３－１１４１参照）、非アルコール性脂肪性肝炎（非特許文献８：Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ. ， ２０１７, １９,  ｐ.４９６―５０８参照）に対する有効性も示唆されている。
　近年では、大腸がん患者由来細胞においてＰＤＥ４が過剰発現しており、その阻害剤は抗腫瘍活性を有することが知られている（非特許文献９：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１１：４６参照）。また、肺がんの増殖や血管新生にＰＤＥ４が関与しているとの報告もあり、その阻害剤は肺がんに対しても効果を示す可能性がある（非特許文献１０：Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，ｐ．１１２１－１１３４参照）ほか、脳腫瘍（非特許文献１１：Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊｕｎｅ　２０１１，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．６，ｐ．３３７－３４４参照）や急性リンパ性白血病（非特許文献１２：Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ　２００２，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．９，ｐ．３３９０－３３９７参照）に対する有望な治療法となり得る可能性などが指摘されており、各種のがんに対してＰＤＥ４阻害剤は有効である可能性がある。
　また、肥満や糖尿病などの代謝性疾患（非特許文献１３：Ｃｅｌｌ　１４８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１２，ｐ．４２１－４３３参照）や加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病に伴う認知障害に対してもＰＤＥ４阻害剤が有効である可能性が報告されている（非特許文献１４：Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｔａｒｇｅｔｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１３，１７（９），ｐ．１０１１－１０２７参照）。
　非選択的ＰＤＥ阻害剤として知られているテオフィリンは、従来から喘息の治療に用いられている（非特許文献１５：Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，１５５，ｐ．３０８－３１５参照）。また、非選択的ＰＤＥ阻害剤のイブジラストはその抗炎症作用、血管拡張作用により、気管支喘息、脳血管障害に対して治療効果を示している（非特許文献１６：Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００９，１０，ｐ．２８９７－２９０４参照）ほか、アレルギー性結膜炎（目薬）でも使用されており（非特許文献１７：Ｅｙｅ　Ｃｏｎｔａｃｔ　Ｌｅｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２００９，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．５，ｐ．２５１－２５４参照）、また多発性硬化症や神経因性疼痛に対しても効果が期待されている（非特許文献１８：Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇｓ，２０１６，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１０，ｐ．１２３１－１２３７参照）。強力な経口ＰＤＥ４阻害剤であるロフルミラストは欧米で慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を適用疾患として認可、使用されている（非特許文献１９：Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，１６３，ｐ．５３－６７参照）ほか、動物モデルでは特発性肺線維症などの間質性肺炎（非特許文献５参照）、非アルコール性脂肪性肝炎（非特許文献８参照）に対する有効性も示唆されている。また、肥満や認知症、アトピー性皮膚炎（非特許文献２０：Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ａｐｒｉｌ　２０１４，Ｖｏｌ．１３，ｐ．２９０－３１４参照）、円形脱毛症（非特許文献２１：Ｓｕｍｍｅｒ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＡＤ）　２０１６，　Ａｂｓｔｒａｃｔ　４０７０参照）に対しても臨床試験が行われている。また、糖尿病患者に対して血糖値を下げる効果も報告されている（非特許文献２２：Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　＆　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１２，９７（９），ｐ．１７２０－１７２５参照）。また近年、同じく経口ＰＤＥ４阻害剤であるアプレミラストが欧米で関節症性乾癬及び尋常性乾癬に対する治療薬として認可され、広く使用されているほか、ニキビ、強直性脊椎炎、リウマチ、ベーチェット病、潰瘍性大腸炎やアトピー性皮膚炎に対しても臨床試験が行われている（非特許文献２０及び非特許文献２３：Ｄｒｕｇｓ，２０１４，７４，ｐ．８２５－８３７参照）。外用ＰＤＥ４阻害剤であるクリサボロールは臨床試験において小児及び成人のアトピー性皮膚炎に対して効果があると報告されている（非特許文献２４：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１６，Ｖｏｌ．７５，Ｎｏ．３，ｐ．４９４－５０３参照）。その他にも種々の炎症性疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、リウマチ、サルコイドーシス、ベーチェット病、鼻炎）に対してＰＤＥ４阻害剤の臨床試験が実施されているほか、非臨床試験において全身性エリテマトーデスに対する可能性も指摘されている。さらにＰＤＥ４阻害剤には中枢作用を有する化合物も多く、うつ病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、アルツハイマー病に対する効果の報告もある（非特許文献２及び非特許文献２５：ＢＭＣ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，１１：９６参照）。
　このように、ＰＤＥ４阻害剤が効果を示す可能性がある疾患としては、喘息、ＣＯＰＤ、間質性肺炎、特発性肺線維症、全身性強皮症、非アルコール性脂肪性肝炎などの各種線維化疾患、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、多発性硬化症、リウマチ、強直性脊椎炎、ニキビ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、鼻炎、関節症性乾癬、尋常性乾癬、サルコイドーシス、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、脳血管障害、神経因性疼痛、うつ病、認知障害、学習障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、各種がん（大腸がん、肺がん、血液がん、脳腫瘍など）、代謝性疾患（糖尿病、肥満など）が挙げられる。
　特許文献１（国際公開第２０１５／００５４２９号）には、ベンゾオキサゾール誘導体として本発明に用いられる化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、本発明に用いられている化合物は記載されていない。
国際公開第２０１５／００５４２９号
Ｈａｌｐｉｎ　Ｄ．ＭＧ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ，２００８，３（４），ｐ．５４３－５６１ Ｄｙｋｅ　Ｈ．Ｊ．　ａｎｄ　Ｍｏｎｔａｎａ　Ｊ．Ｇ．，Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇｓ，２００２，１１（１），ｐ．１－１３ Ｈｕａｎｇ　Ｚ　ｅｔ　ａｌ．Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００６，７８，ｐ．２６６３－２ Ｓａｄｒａｉ　ｅｔ　ａｌ．， Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ　＆　Ｖｉｓｕａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ, ２０１２，　５３，ｐ．３５８４－３５９１ Ｃｏｒｔｉｊｏ　Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，１５６，ｐ．５３４－５４４ Ｓｅｌｉｇｅ　Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１１，２２６，ｐ．１９７０－１９８０ Ｍａｉｅｒ　Ｃ．　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　２０１７，７６，ｐ.１１３３－１１４１ Ｍｏｅｌｌｍａｎｎ Ｊ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ.,２０１７, １９，ｐ.４９６－５０８ Ｔｓｕｎｏｄａ　Ｔ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１１：４６ Ｐｕｌｌａｍｓｅｔｔｉ　Ｓ．Ｓ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，ｐ．１１２１－１１３４ Ｓｅｎｇｕｐｔａ　Ｒ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊｕｎｅ　２０１１，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．６，ｐ．３３７－３４４ Ｏｇａｗａ　Ｒ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ　２００２，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．９，ｐ．３３９０－３３９７ Ｐａｒｋ　Ｓ．－Ｊ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｅｌｌ　１４８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１２，ｐ．４２１－４３３，２０１２ Ｒｉｃｈｔｅｒ　Ｗ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｔａｒｇｅｔｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１３，１７（９），ｐ．１０１１－１０２７ Ｓｐｉｎａ　Ｄ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，１５５，ｐ．３０８－３１５ Ｒｏｌａｎ　Ｐ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００９，１０，ｐ．２８９７－２９０４ Ｓａｋｕｍａ　Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｙｅ　Ｃｏｎｔａｃｔ　Ｌｅｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２００９，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．５，ｐ．２５１－２５４ Ｇｏｏｄｍａｎ　Ａ．Ｄ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇｓ，２０１６，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１０，ｐ．１２３１－１２３７ Ｒａｂｅ　Ｋ．Ｆ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，１６３，ｐ．５３－６７ Ｍａｕｒｉｃｅ　Ｄ．Ｈ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ａｐｒｉｌ　２０１４，Ｖｏｌ．１３，ｐ．２９０－３１４ Ｓｈｒａｇｅｒ　Ｄ．，Ｓｕｍｍｅｒ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＡＤ）　２０１６，　Ａｂｓｔｒａｃｔ　４０７０ Ｗｏｕｔｅｒｓ　Ｅ．Ｆ．Ｗ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　＆　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１２，９７（９），ｐ．１７２０－１７２５ Ｐｏｏｌｅ　Ｒ．Ｍ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，２０１４，７４，ｐ．８２５－８３７ Ｐａｌｌｅｒ　Ａ．Ｓ．　ｅｔ　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１６，Ｖｏｌ．７５，Ｎｏ．３，ｐ．４９４－５０３ Ｋｕｍａｒ　Ｎ．　ｅｔ　ａｌ．，ＢＭＣ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，１１：９６
　従来のＰＤＥ４阻害剤においては、投与量依存的に下痢等の消化管障害、嘔吐、及び嘔気といった副作用が発現することが報告されており、経口投与時及び外用投与時のＰＤＥ４阻害活性による薬効も十分とはいえなかった。また、特に経口投与時の十分な薬効のためにはより優れた体内動態や代謝安定性が要求される。
　本発明は上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ、代謝安定性にも優れた新規化合物及びその薬理的に許容される塩を提供することにある。本発明の化合物及びその薬理的に許容される塩は、炎症性疾患（呼吸器疾患、皮膚疾患、消化器系疾患、運動器疾患、感覚器疾患など）、線維化疾患、中枢疾患、がん疾患、代謝性疾患の優れた予防・治療剤になり得る。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、単環または二環性ピペラジン環を有する二環性芳香族複素環化合物及びその薬理的に許容される塩が、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、さらには代謝安定性にも優れることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
［１］
　下記一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式（１）中、
　Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキル基、置換されていてもよい５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ２－６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０単環若しくは多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１－（Ｃ１－６アルキルオキシ）イミノＣ１－６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
　Ｒ３は置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環基を示し、
　Ａ１は炭素原子または窒素原子、Ａ２、Ａ３はそれぞれ酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子から選択される化学的に安定に存在し得る組み合わせを示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に水素原子またはＣ１－６アルキル基を示すか、または互いに結合して、次式：－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－で示される基を示し、
　Ｚは、水素原子又は水酸基を示し、
ただしＡ１が炭素原子、Ａ２が酸素原子、Ａ３が窒素原子である場合、およびＲ１が５～６員の単環式芳香族性複素環基、Ｒ２が水素原子、Ａ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が酸素原子、ＸおよびＹが互いに結合して、次式：－ＣＨ２－ＣＨ２－である場合を除く。］
　本発明によれば、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ、代謝安定性にも優れた新規化合物及びその薬理的に許容される塩を提供することが可能となる。
　本発明の新規化合物及びその薬理的に許容される塩は、優れたＰＤＥ４阻害活性を有するため、ＰＤＥ４に起因する疾患又はＰＤＥ４が関与する各種疾患の治療及び／又は予防に有用である。ＰＤＥ４に起因する疾患又はＰＤＥ４が関与する疾患としては、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、間質性肺炎、特発性肺線維症、全身性強皮症、非アルコール性脂肪性肝炎などの各種線維化疾患、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、多発性硬化症、リウマチ、強直性脊椎炎、ニキビ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、鼻炎、関節症性乾癬、尋常性乾癬、サルコイドーシス、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、うつ病、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、各種がん（大腸がん、肺がん、血液がん、脳腫瘍など）、代謝性疾患（糖尿病、肥満など）が挙げられる。さらに、本発明の新規化合物及びその薬理的に許容される塩は、代謝安定性に優れており、薬物動態の点でも優れるため、経口投与時であっても副作用の発現頻度を十分に低くし得る。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、以下の説明中、同一又は相当する要素には同一の記号を付し、重複する説明は省略する。
　本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩において、前記本発明の化合物は、下記一般式（１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
　一般式（１）中、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
　一般式（１）中、Ｃ１－６アルキル基とは、炭素数１～６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソアミル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１～４の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１－４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、又はｎ－ブチル基である。
　一般式（１）中、Ｃ３－７シクロアルキル基とは、炭素数３～７の環状のアルキル基を意味する。Ｃ３－７シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基等が挙げられ、好ましくは炭素数３～６のＣ３－６シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基である。
　一般式（１）中、Ｃ６－１０単環若しくは多環式アリール基とは、炭素数６～１０の単環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。Ｃ６－１０単環若しくは多環式アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
　一般式（１）中、Ｃ７－１６単環若しくは多環式アラルキル基とは、上記Ｃ１－６アルキル基の１つの水素原子が炭素数６～１０の単環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基（上記Ｃ６－１０単環若しくは多環式アリール基）で置換されてなる炭素数７～１６の基を意味する。Ｃ７－１６単環若しくは多環式アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
　一般式（１）中、５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環を意味する。５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基としては、例えば、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基等が挙げられ、好ましくは単環であり、より好ましくはフラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、又はピリミジニル基である。
　一般式（１）中、４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環を意味する。４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、オキサゾリジニル基、モルホリニル基、アゼチジニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロキノリル基等が挙げられ、好ましくは単環であり、より好ましくはテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、又はアゼチジニル基である。
　一般式（１）中、モノＣ１－６アルキルアミノ基とは、アミノ基の１つの水素原子が上記Ｃ１－６アルキル基で置換されてなる基を意味する。モノＣ１－６アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３であるＣ１－３アルキルアミノ基であり、より好ましくはメチルアミノ基、又はエチルアミノ基である。
　一般式（１）中、ジＣ１－６アルキルアミノ基とは、アミノ基の２つの水素原子が上記Ｃ１－６アルキル基で置換されてなる基を意味する。ジＣ１－６アルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３であるＣ１－３アルキルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基、又はジエチルアミノ基である。本発明に係るジＣ１－６アルキルアミノ基としては、ジＣ１－６アルキルアミノ基内の２つのＣ１－６アルキル基が、その置換基と隣接する窒素原子と一体となって環を形成していてもよい。
　一般式（１）中、Ｃ３－７シクロアルキルアミノ基とは、アミノ基の１つ又は２つ（好ましくは１つ）の水素原子が上記Ｃ３－７シクロアルキル基で置換されてなる基を意味する。Ｃ３－７シクロアルキルアミノ基としては、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等が挙げられ、好ましくは前記シクロアルキル基の炭素数が３～６であるＣ３－６シクロアルキルアミノ基であり、より好ましくはシクロブチルアミノ基、又はシクロペンチルアミノ基である。
　一般式（１）中、Ｃ２－６アシルアミノ基とは、上記Ｃ１－５アルキル基（これを次式：Ｒ－で示す）を１つ有するアミド基（次式：Ｒ－ＣＯ－ＮＨ－で示される基）を意味する。Ｃ２－６アシルアミノ基としては、例えば、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が２～３であるＣ２－３アシルアミノ基であり、より好ましくはアセトアミド基、又はプロピオニルアミノ基である。
　一般式（１）中、Ｃ１－６アルキルオキシ基とは、酸素原子に上記Ｃ１－６アルキル基が結合してなる基を意味する。Ｃ１－６アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、（３－メチルブタン－２－イル）オキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、（４－メチルペンチル）オキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、（２－メチルペンタン－２－イル）オキシ基、（２，３－ジメチルブタン－２－イル）オキシ基、（３，３－ジメチルブタン－２－イル）オキシ基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～５であるＣ１－５アルキルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基、又は（３－メチルブタン－２－イル）オキシ基である。
　一般式（１）中、Ｃ２－６アルケニルオキシ基とは、酸素原子に炭素数２～６の不飽和炭化水素基が１つ結合してなる基を意味する。Ｃ２－６アルケニルオキシ基としては、例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、イソプロペニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは前記不飽和炭化水素基の炭素数が２～３であるＣ２－３アルケニルオキシ基であり、より好ましくはアリルオキシ基である。
　一般式（１）中、Ｃ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基とは、上記Ｃ１－６アルキル基の１つ又は複数（好ましくは１つ）の水素原子が上記Ｃ１－６アルキルオキシ基で置換されてなる基を意味する。Ｃ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ－プロポキシメチル基、ｎ－プロポキシエチル基、イソプロポキシメチル基、イソプロポキシエチル基、ｎ－ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｎ－ペンチルオキシメチル基、ｎ－ヘキシルオキシメチル基等、が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３、前記アルキルオキシ基の炭素数が１～５であるＣ１－５アルキルオキシＣ１－３アルキル基であり、より好ましくはメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ－プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ－ブトキシメチル基、又はイソブトキシメチル基である。
　一般式（１）中、Ｃ３－７シクロアルキルオキシ基とは、酸素原子に上記Ｃ３－７シクロアルキル基が１つ結合してなる基を意味する。Ｃ３－７シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましくは前記シクロアルキル基の炭素数が３～６であるＣ３－６シクロアルキルオキシ基であり、より好ましくはシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、又はシクロヘキシルオキシ基である。
　一般式（１）中、Ｃ６－１０単環若しくは多環式アリールオキシ基とは、酸素原子に上記Ｃ６－１０単環若しくは多環式アリール基が１つ結合してなる基を意味する。Ｃ６－１０単環若しくは多環式アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシ基である。
　一般式（１）中、Ｃ７－１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基とは、酸素原子に上記Ｃ７－１６単環若しくは多環式アラルキル基が１つ結合してなる基を意味する。Ｃ７－１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基である。
　一般式（１）中、５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基を意味する。５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基としては、例えば、チアゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは単環であり、より好ましくはピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、又はピリダジニルオキシ基である。
　一般式（１）中、４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基を意味する。４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基としては、例えば、オキセタニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは単環であり、より好ましくはオキセタニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、又はテトラヒドロチオピラニルオキシ基である。
　一般式（１）中、Ｃ１－６アルキルチオ基とは、硫黄原子に上記Ｃ１－６アルキル基が１つ結合してなる基を意味する。Ｃ１－６アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３であるＣ１－３アルキルチオ基であり、より好ましくはメチルチオ基、又はエチルチオ基である。
　一般式（１）中、Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、上記Ｃ１－６アルキル基（これを次式：Ｒ－で示す）を有するスルホニル基（次式：Ｒ－ＳＯ２－で示される基）を意味する。Ｃ１－６アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３であるＣ１－３アルキルスルホニル基であり、より好ましくはメチルスルホニル基、又はエチルスルホニル基である。
　一般式（１）中、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基とは、上記Ｃ１－６アルキル基（これを次式：Ｒ－で示す）を有するスルフィニル基（次式：Ｒ－ＳＯ－で示される基）を意味する。Ｃ１－６アルキルスルフィニル基としては、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３であるＣ１－３アルキルスルフィニル基であり、より好ましくはメチルスルフィニル基、又はエチルスルフィニル基である。
　一般式（１）中、モノＣ１－６アルキルスルファモイル基とは、スルファモイル基の１つの水素原子が上記Ｃ１－６アルキル基（これを次式：Ｒ－で示す）で置換されてなる基（次式：Ｒ－ＮＨ－ＳＯ２－で示される基）を意味する。モノＣ１－６アルキルスルファモイル基としては、例えば、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３であるモノＣ１－３アルキルスルファモイル基であり、より好ましくはメチルスルファモイル基である。
　一般式（１）中、ジＣ１－６アルキルスルファモイル基とは、スルファモイル基の２つの水素原子が同一または異なる上記Ｃ１－６アルキル基（これらを次式：Ｒ－及びＲ’－で示す）で置換されてなる基（次式：Ｒ－Ｎ（Ｒ’）－ＳＯ２－で示される基）を意味する。ジＣ１－６アルキルスルファモイル基としては、例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３であるジＣ１－３アルキルスルファモイル基であり、より好ましくはジメチルスルファモイル基である。本発明に係るジＣ１－６アルキルスルファモイル基としては、ジＣ１－６アルキルスルファモイル基内の２つのＣ１－６アルキル基が、その置換基と隣接する窒素原子と一体となって環を形成していてもよい。
　一般式（１）中、Ｃ１－６アルキルカルボニル基とは、カルボニル基に１つの上記Ｃ１－６アルキル基が結合してなる基を意味する。Ｃ１－６アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３であるＣ１－３アルキルカルボニル基であり、より好ましくはアセチル基である。
　一般式（１）中、１－（Ｃ１－６アルキルオキシ）イミノＣ１－６アルキル基とは、イミノ基に上記Ｃ１－６アルキル基（次式：Ｒ－で示す）が結合してなるイミノＣ１－６アルキル基（次式：ＨＮ＝Ｃ（Ｒ）－で示す）の窒素原子に結合する１つの水素原子が上記Ｃ１－６アルキルオキシ基（次式：Ｒ’Ｏ－で示す）で置換されてなる基（次式：（Ｒ’Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ）－で示す）を意味する。１－（Ｃ１－６アルキルオキシ）イミノＣ１－６アルキル基としては、例えば、１－（メトキシ）イミノエチル基、１－（エトキシ）イミノエチル基、１－（メトキシ）イミノプロピル基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３である１－（Ｃ１－３アルキルオキシ）イミノＣ１－３アルキル基であり、より好ましくは１－（メトキシ）イミノエチル基である。
　一般式（１）中、モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基とは、アミノカルボニル基の１つの水素原子が上記Ｃ１－６アルキル基で置換されてなる基を意味する。モノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基としては、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３であるモノＣ１－３アルキルアミノカルボニル基であり、より好ましくはメチルアミノカルボニル基、又はエチルアミノカルボニル基である。
　　一般式（１）中、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基とは、アミノカルボニル基の２つの水素原子が同一または異なる上記Ｃ１－６アルキル基で置換されてなる基を意味する。ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基としては、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１～３であるジＣ１－３アルキルアミノカルボニル基であり、より好ましくはジメチルアミノカルボニル基、又はジエチルアミノカルボニル基である。本発明に係るジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基としては、ジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基内の２つのＣ１－６アルキル基が、その置換基と隣接する窒素原子と一体となって環を形成していてもよい。
　一般式（１）中、Ｃ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基とは、アミノカルボニル基の１つ又は２つ（好ましくは１つ）の水素原子が上記Ｃ３－７シクロアルキル基で置換されてなる基を意味する。Ｃ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基としては、例えば、シクロブチルアミノカルボニル基、シクロペンチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基等が挙げられ、好ましくは前記シクロアルキル基の炭素数が４～６であるＣ４－６シクロアルキルアミノカルボニル基であり、より好ましくはシクロブチルアミノカルボニル基、又はシクロヘキシルアミノカルボニル基である。
　一般式（１）中、Ｃ７－１１単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基とは、アミノカルボニル基の１つ又は２つ（好ましくは１つ）の水素原子が上記Ｃ７－１１単環若しくは多環式アラルキル基で置換されてなる基を意味する。Ｃ７－１１単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基としては、単環が好ましく、例えば、ベンジルアミノカルボニル基等である。
　一般式（１）中、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基とは、カルボニル基に１つの上記Ｃ１－６アルキルオキシ基が結合してなる基を意味する。Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは前記アルキルオキシ基の炭素数が１～３であるＣ１－３アルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくはメトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基である。
　一般式（１）中、ヒドロキシアミノカルボニル基とは、アミノカルボニル基の１つの水素原子が水酸基で置換されてなる基を意味する。
一般式（１）中、５～６員の単環式芳香族性複素環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員の単環式芳香族性複素環基を意味する。５～６員の単環式芳香族性複素環基としては、例えば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、又はフラニル基である。
　一般式（１）中、「置換されていてもよい」とは、各々の基が１個以上の置換基でさらに置換されていてもよいことをいう。置換されている場合の置換基としては、それぞれの基に置換可能な基であればいずれでもよく、例えば、ハロゲン原子；カルボキシ基；シアノ基；水酸基；１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；５～６員の単環式芳香族性複素環基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；Ｃ３－６シクロアルキル基；ヒドロキシＣ１－６アルキル基；１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基；カルバモイル基；Ｃ１－６アルキルカルボニル基；オキソ基；ニトロ基；１つ以上の水酸基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルアミノ基；Ｃ１－６アルキルチオ基；Ｃ１－６アルキルスルホニル基；Ｃ６－１０アリール基（単環又は多環（好ましくは単環））；並びに；４～１０員の単環若しくは二環式複素環基（芳香族性又は非芳香族性、Ｃ１－６アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）等が挙げられる。なお、ヒドロキシＣ１－６アルキル基とは、上記Ｃ１－６アルキル基の１つ又は複数（好ましくは１つ）の水素原子が水酸基で置換されてなる基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシプロパン－２－イル基等が挙げられる。
　前記置換基がハロゲン原子である場合、例えば、フッ素原子で置換されたＣ１－６アルキル基としては、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基等が挙げられ、フッ素原子で置換されたＣ１－６アルキルオキシ基としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基等が挙げられ、フッ素原子で置換されたＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基としては、２，２，２－トリフルオロ－１－メトキシエチル基、１－エトキシ－２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル基等が挙げられる。
　また、前記置換基が水酸基である場合、例えば、水酸基で置換されたＣ１－６アルキルオキシ基としては、２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基、２－ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられ、水酸基で置換されたＣ１－６アルキルチオ基としては、（２－ヒドロキシエチル）チオ基等が挙げられ、水酸基で置換されたＣ１－６アルキルスルホニル基としては、（２－ヒドロキシエチル）スルホニル基等が挙げられる。
　また、前記置換基がハロゲン原子及び水酸基である場合、例えば、フッ素原子及び水酸基で置換されたＣ１－６アルキルオキシ基としては、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基、１，１－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられ、フッ素原子及び水酸基で置換されたＣ１－６アルキル基としては、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基、１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基、２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル基等が挙げられる。また、フッ素原子及び水酸基で置換されたＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基としては、２，２，２－トリフルオロ－１－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル基、２，２，２－トリフルオロ－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）エチル基等が挙げられる。
　また、前記置換基がハロゲン原子及びシアノ基である場合、例えば、フッ素原子及びシアノ基で置換されたＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基としては、１－（シアノメトキシ）－２，２，２－トリフルオロエチル基等が挙げられる。
　また、前記置換基がオキソ基である場合、例えば、オキソ基で置換されたテトラヒドロチオピラニル基としては、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
　本発明において、一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキル基、置換されていてもよい４～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０単環若しくは多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい４～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１－（Ｃ１－６アルキルオキシ）イミノＣ１－６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基である。
　本発明において、一般式（１）中、Ｒ１が示す基として好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、カルボキシ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジヒドロキシエチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ基、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ基、２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ基、又はカルボキシジフルオロメトキシ基である。
　一般式（１）中、Ｒ２が示す基として好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はシアノ基である。
　本発明において、一般式（１）中、Ｒ３が示す基は、置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環基である。また、Ｒ３が前記置換基で置換されている場合、置換位置はいずれでもよい。一般式（１）中、Ｒ３が示す基として好ましくは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、又はフルオロピリジル基である。
　本発明において、一般式（１）中、Ａ１は炭素原子または窒素原子、Ａ２、Ａ３はそれぞれ酸素原子、置換されていても良い窒素原子、硫黄原子から選択される化学的に安定に存在し得る組み合わせを示し、好ましくはＡ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が酸素原子、またはＡ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が硫黄原子、またはＡ１が炭素原子、Ａ２が硫黄原子、Ａ３が窒素原子、またはＡ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が置換されていてもよい窒素原子、またはＡ１が窒素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が窒素原子の組み合わせを示し、より好ましくはＡ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が硫黄原子またはＡ１が窒素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が窒素原子の組み合わせを示す。
　本発明において、一般式（１）中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に水素原子またはＣ１－６アルキル基を示すか、または互いに結合して、次式：－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－で示される基を示す。
　本発明において、一般式（１）中、Ｚは水素原子又は水酸基を示す。
　本発明において、一般式（１）で表される本発明の化合物は、遊離塩基の形態（遊離体）のほか、その薬理的に許容される塩であってもよい。前記薬理的に許容される塩としては、酸付加塩の形態であることが好ましく、前記酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩；硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸塩；酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ギ酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸；メタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸；ｐ－トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸などが挙げられる。
　また、本発明の一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩は、置換基の種類に応じて、１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、互変異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩には、対応する水和物又は溶媒和物も含まれる。
　さらに、本発明の一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩には、対応する放射性同位体や非放射性同位体でラベル化された化合物を含むと共に、それらの水和物及び溶媒和物も含まれる。
　本明細書中において、上記の異性体や同位体が存在する化合物であって、その名称において特に言及が無い場合、その化合物はこれらの異性体や同位体うちの１種であっても２種以上の混合物であってもラセミ体であってもよい。
　本発明の化合物及びその薬理的に許容される塩の製造方法は特に制限されず、市販の入手可能な、又は当業者によって認知される方法により合成可能な、出発原料、前駆体及び試薬及び溶媒などを用いて、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法及び必要に応じて当該合成法に改良などを加えた方法などを組み合わせることによって製造できる。例えば、以下に示す代表的な方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　上記一般式（２）～（４）中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、それぞれ上記一般式（１）中のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹと同義である。また、上記一般式（２）中、Ｗは脱離基を示す。さらに、上記一般式（３）中、Ｖは保護基を示す。
　上記脱離基としては、例えば、塩素、臭素及びヨウ素等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル類；メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基等のスルフィニル類；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基などのスルホニル類などを含むが、別段これに限定されるものではない。
　上記保護基としては、Ｇｒｅｅｎｅ　Ｗｕｔｓ著，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ｉｎ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ　ＴＨＩＲＤ　ＥＤＩＴＩＯＮ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載される保護基を挙げることができる。
　一般式（２）で示される化合物及び一般式（３）で示される化合物は、市販の試薬または公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
　一般式（２）で示される化合物及び一般式（３）で示される化合物を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、金属触媒及びその配位子の存在下又は非存在下、塩基存在下又は非存在下において反応させることにより一般式（４）で示される化合物を得ることができる。次いで、一般式（４）で示される化合物のＶを除去することにより、一般式（１）中のＺが水素原子である化合物を製造することができる。さらに、一般式（１）中のＺが水素原子である化合物を酸化することにより、一般式（１）中のＺが水酸基である化合物を製造することができる。
　上記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール等のプロトン性溶媒；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはトルエン、エタノール、１，４－ジオキサン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１種が用いられる。
　上記金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）等の０価のパラジウム触媒類；酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジパラジウム（ＩＩ）等の２価のパラジウム触媒類；並びにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ジクロロメタン付加物）等のパラジウム・ホスフィン錯体類などが用いられる。また、この時に配位子存在下で実施する際の配位子としては、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリシクロヘキシルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンなどが用いられる。前記金属触媒とその配位子とは通常１対０．５～２、好ましくは１対１のモル比で用いられ、前記金属触媒及びその配位子の使用量は、中間体（２）に対して、０．０１～１０モル％の範囲、好ましくは０．１～５モル％の範囲である。
　上記塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の塩類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン等のアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の金属アルコキシド類などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記塩基としては、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのうちの少なくとも１種が用いられる。前記塩基の使用量は、中間体（２）に対して、０．０１～２０当量の範囲、好ましくは０．１～１０当量の範囲、より好ましくは１～５当量の範囲である。
　一般式（２）で示される化合物と一般式（３）で示される化合物とは、一般に１対１～５０のモル比の範囲で用いられ、好ましくは１対１～１．５のモル比の範囲で用いられる。
　上記反応において、反応温度は－７８～２５０℃の範囲であり、好ましくは０～２００℃であり、より好ましくは２０～１６０℃である。
　上記反応において、反応時間は１分間～２日間の範囲であり、好ましくは５分間～１２時間であり、より好ましくは１０分間～６時間である。
　一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、当業者によって認知される様々な種類の合成法を組み合わせて、それぞれ修飾または変換することができる。なお、これらの合成法の組み合わせについては任意に組み合わせることができ、必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施してもよい。
　一般式（２）で示される化合物は、以下に示すスキーム１～２の方法などにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　上記一般式（５）～（２－１）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２及びＲ３と同義である。また、上記一般式（２－１）中、Ｗは脱離基を示す。
　上記脱離基としては、例えば、塩素、臭素及びヨウ素等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基などを含むが、別段これに限定されるものではない。
　一般式（５）で示される化合物は、市販の試薬または公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
　先ず第１工程において、一般式（５）で示される化合物から一般式（６）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（５）で示される化合物をアセトニトリルに溶解し、硝酸尿素を反応させることにより一般式（６）で示される化合物を得ることができる。
　上記溶媒としては、アセトニトリルの他、例えば、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール等のプロトン性溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１種が用いられる。
　上記反応において、反応温度は－７８～２５０℃の範囲であり、好ましくは０～２００℃であり、より好ましくは２０～１５０℃である。
　上記反応において、反応時間は１分間～２日間の範囲であり、好ましくは５分間～１２時間であり、より好ましくは１０分間～６時間である。
　次に第２工程において、一般式（６）で示される化合物から一般式（７）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（６）で示される化合物をエタノールに溶解し、パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、接触還元を行うことにより一般式（７）で示される化合物を得ることができる。
　上記溶媒としては、エタノールの他、例えば、水、メタノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール等のプロトン性溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール及びテトラヒドロフランのうちの少なくとも１種が用いられる。
　上記金属触媒としては、パラジウム炭素の他、例えば、水酸化パラジウム炭素、白金炭素、パラジウムフィブロイン、オスミウム炭素、ラネーニッケル触媒、酸化白金等が用いられる。上記金属触媒の使用量は、一般式（６）で示される化合物に対して、０．０１～２０モル％の範囲であり、好ましくは０．１～１０モル％の範囲である。
　上記水素源としては、水素ガスの他、例えば、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等が用いられる。
　上記反応において、反応温度は０～１００℃の範囲であり、好ましくは１０～８０℃であり、より好ましくは２０～５０℃である。
　上記反応において、反応時間は１分間～２日間の範囲であり、好ましくは５分間～１２時間であり、より好ましくは１０分間～６時間である。
　次に第３工程において、一般式（７）で示される化合物から一般式（２－１）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（７）で示される化合物をエタノールに溶解し、テトラエトキシメタンを反応させることにより一般式（２－１）で示される化合物を得ることができる。
　上記溶媒としては、エタノールの他、例えば、メタノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール等のプロトン性溶媒；ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはエタノール、トルエン、テトラヒドロフランのうちの少なくとも１種が用いられる。
　上記試薬としては、テトラエトキシメタンの他、テトラメトキシメタンまたはテトラプロポキシメタン等を用いることができる。テトラエトキシメタンの使用量は、一般式（７）で示される化合物に対して、１～１０当量の範囲であり、好ましくは１～５当量の範囲であり、より好ましくは１～１．５当量の範囲である。
　上記反応において、反応温度は０～２００℃の範囲であり、好ましくは２０～１５０℃であり、より好ましくは５０～１２５℃である。
　上記反応において、反応時間は１分間～２日間の範囲であり、好ましくは５分間～１２時間であり、より好ましくは１０分間～６時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　上記一般式（８）～（２－２）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ上記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２及びＲ３と同義である。また、上記一般式（２－２）中、Ｗは脱離基を示す。
　上記脱離基としては、例えば、塩素、臭素及びヨウ素等のハロゲン原子を含むが、別段これに限定されるものではない。
　一般式（８）で示される化合物は、市販の試薬または公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
　先ず第４工程において、一般式（８）で示される化合物から一般式（９）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（８）で示される化合物をクロロホルムに溶解し、エトキシカルボニルイソチオシアネートを反応させることにより一般式（９）で示される化合物を得ることができる。
　上記溶媒としては、クロロホルムの他、例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはクロロホルム、トルエン、テトラヒドロフランうちの少なくとも１種が用いられる。
　エトキシカルボニルイソチオシアネートの使用量は、一般式（８）で示される化合物に対して、１～５当量の範囲であり、好ましくは１～３当量の範囲であり、より好ましくは１～１．２当量の範囲である。
　上記反応において、反応温度は０～２００℃の範囲であり、好ましくは１０～１５０℃であり、より好ましくは２０～１００℃である。
　上記反応において、反応時間は１分間～２日間の範囲であり、好ましくは５分間～１日間であり、より好ましくは１０分間～１２時間である。
　次に第５工程において、一般式（９）で示される化合物から一般式（１０）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（９）で示される化合物をエタノールに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを反応させることにより、一般式（１０）で示される化合物を得ることができる。
　上記溶媒としては、エタノールの他、例えば、メタノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール等のプロトン性溶媒などを用いることができる。
　上記試薬のうち、ヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、一般式（９）で示される化合物に対して、１～１０当量の範囲であり、好ましくは１～５当量の範囲であり、より好ましくは１～２当量の範囲である。
　上記試薬のうち、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの使用量は、一般式（９）で示される化合物に対して、１～１０当量の範囲であり、好ましくは１～３当量の範囲であり、より好ましくは１～１．２当量の範囲である。
　上記反応において、反応温度は０～２００℃の範囲であり、好ましくは２０～１５０℃であり、より好ましくは５０～１００℃である。
　上記反応において、反応時間は１分間～２日間の範囲であり、好ましくは５分間～１２時間であり、より好ましくは１０分間～１時間である。
　次に第６工程において、一般式（１０）で示される化合物から一般式（２－２）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（１０）で示される化合物をアセトニトリルに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物を加え、更にヨウ化カリウムおよび亜硝酸ナトリウム水溶液を加えることにより、一般式（２－２）で示される化合物を得ることができる。
　上記溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。
　上記試薬として、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物の他、例えば、塩酸、硫酸等の酸を使用することができる。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物の使用量は、一般式（１０）で示される化合物に対して、１～１０当量の範囲であり、好ましくは１～５当量の範囲であり、より好ましくは１～３当量の範囲である。
　上記試薬として、ヨウ化カリウムの他、例えば、塩化銅、臭化銅、沃化銅等を使用することができる。ヨウ化カリウムの使用量は、一般式（１０）で示される化合物に対して、１～１０当量の範囲であり、好ましくは１～５当量の範囲であり、より好ましくは１～３当量の範囲である。
　上記試薬として、亜硝酸ナトリウムの他、例えば、亜硝酸ｔ－ブチルのような亜硝酸エステル類を用いることもできる。亜硝酸ナトリウムの使用量は、一般式（１０）で示される化合物に対して、１～１０当量の範囲であり、好ましくは１～５当量の範囲であり、より好ましくは１～２当量の範囲である。
　上記反応において、反応温度は０～２００℃の範囲であり、好ましくは１０～１５０℃であり、より好ましくは２０～１００℃である。
　上記反応において、反応時間は１分間～２日間の範囲であり、好ましくは５分間～１日間であり、より好ましくは１０分間～１２時間である。
　本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩は、ＰＤＥ４に起因する疾患の治療及びＰＤＥ４の阻害に使用することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有し、ＰＤＥ４阻害剤及びＰＤＥ４に起因する疾患の治療剤として使用することができる。本発明の医薬組成物は、経口又は非経口のいずれの投与経路で投与してもよく、ヒト又はヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤型の製剤とすることができる。
　前記製剤の例としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、及びシロップ剤等の経口剤、並びに、注射剤、吸入剤、直腸投与剤、坐剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、及び徐放製剤等の非経口剤などが挙げられる。
　これらの各種製剤は、必要に応じて薬学の分野において通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤などを用い、常法により製造することができる。
　本発明の医薬組成物において、本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩の含有量（一般式（１）で表される化合物の含有量、又はその薬理学的に許容される塩の含有量、或いは、これらの混合物である場合にはその合計含有量）は、その投与目的や製剤の剤型などに応じて適宜調整するものであるため一概にはいえないが、通常、遊離体換算で、医薬組成物の全質量を基準として０．０１～７０質量％、好ましくは０．０５～５０質量％である。
　本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩の投与量（一般式（１）で表される化合物の投与量、又はその薬理学的に許容される塩の投与量、或いは、これらの混合物である場合にはその合計投与量）は、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるものであるため一概にはいえないが、通常、遊離体換算で、成人１日当り０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは０．１～３００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
　以下、本発明について、実施例を用いてより詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例で使用する原料化合物の製造法を参考例として説明するが、これらも本発明の実施について具体的に説明するための例示であって、当該例示によって本発明の範囲が制限されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の応用、変形及び修正などが可能であることは自明のことである。
　以下、実施例及び参考例における略語は、下記の意味である。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ｎ：ノルマル
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
（参考例１）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
（ａ）２－メトキシ－６－ニトロフェノール
　グアイアコール（１．２４ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、硝酸尿素（約２５％水湿潤品）（１．８５ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１２５℃で３０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を５９５．０ｍｇ得た。
（ｂ）２－エトキシ－７－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール
　参考例１（ａ）で得られた化合物（５９５．０ｍｇ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解し、１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（１８７．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液にセライト濾過しエタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、テトラエトキシメタン（１．４７ｍＬ）および酢酸（８０５μＬ）を加え、加熱還流で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を５９４．７ｍｇ得た。
（ｃ）４－ブロモ－２－エトキシ－７－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール
　参考例１（ｂ）で得られた化合物（５３６．７ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５９３．３ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を２３４．７ｍｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１（ｃ）で得られた化合物（２２７．６ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（１９９．０ｍｇ）および酢酸（９６μＬ）を加え、加熱還流で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題の化合物を３３２．９ｍｇ得た。
（参考例２）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを用いた以外は参考例１（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例１（ｃ）で得られた化合物（２７２．１ｍｇ）から表題の化合物を３７６．３ｍｇ得た。
（参考例３）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートを用いた以外は参考例１（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例１（ｃ）で得られた化合物（２７２．１ｍｇ）から表題の化合物を４５２．３ｍｇ得た。
（参考例４）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
（ａ）７－（ベンジルオキシ）－２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
　２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール（１８５．６ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（１７８μＬ）および炭酸カリウム（２０７．３ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を２７５．８ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例４（ａ）で得られた化合物（４８９．１ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（４５μＬ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（４１０．４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（４２２．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（７４２μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１５０℃で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を６７０．７ｍｇ得た。
（参考例５）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを用いた以外は参考例４（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例４（ａ）で得られた化合物（２７５．８ｍｇ）から表題の化合物を４４６．３ｍｇ得た。
（参考例６）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］オクタン－９－カルボキシレートを用いた以外は参考例４（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例４（ａ）で得られた化合物（２７５．８ｍｇ）から表題の化合物を４５２．６ｍｇ得た。
（参考例７）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－クロロ－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（３９９．３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（５１μＬ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（４６２．８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（４７５．８ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３６μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１５０℃で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を５９３．１ｍｇ得た。
（参考例８）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを用いた以外は参考例７と同様の方法を用いて、２－クロロ－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１９９．７ｍｇ）から表題の化合物を２９０．３ｍｇ得た。
（参考例９）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートを用いた以外は参考例７と同様の方法を用いて、２－クロロ－４－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１９９．７ｍｇ）から表題の化合物を３６５．７ｍｇ得た。
（参考例１０）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
（ａ）２－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　２－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９８８．７ｍｇ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（４０４μＬ）および水素化ナトリウム（２５９．９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題の化合物を６７４．６ｍｇ得た。
（ｂ）４－ブロモ－２－クロロ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
　参考例１０（ａ）で得られた化合物（３００．０ｍｇ）をＤＭＦ（７．６ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（９６μＬ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（２９８．７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題の化合物を４１４．９ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１０（ｂ）で得られた化合物（４１４．９ｍｇ）をＮＭＰ（３．８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（３６０．５ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３４μＬ）を加え、１５０℃で２日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１３３．１ｍｇ得た。
（参考例１１）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
（ａ）８－（ベンジルオキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
　３－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－アミン（６．０１ｇ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、エトキシカルボニルイソチオシアネート（４．０７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４.１７ｇ）およびＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（６．２７ｍＬ）を加え、加熱還流で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製して、表題の化合物を６．６４ｇ得た。
（ｂ）８－（ベンジルオキシ）－２－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
　参考例１１（ａ）で得られた化合物（６．６４ｇ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５．７７ｇ）をアセトニトリル（１４０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（１１．４７ｇ）および亜硝酸ナトリウム（３．８１ｇ）の水溶液（１４ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を４．１２ｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１１（ｂ）で得られた化合物（１．７６ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（１．１９ｇ）、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（７２０．８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５７．９ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル（４６６．６ｍｇ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、加熱還流で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えてセライト濾過を行った後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、表題の化合物を１．５７ｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１１（ｃ）で得られた化合物（１．４５ｇ）をアセトニトリル（１７ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６７４．２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題の化合物を１．２５ｇ得た。
（参考例１２）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
（ａ）８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
　参考例１１（ａ）と同様の方法を用いて、２－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（４８６ｍｇ）から表題の化合物３５９ｍｇを得た。
（ｂ）２－ヨード－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
　参考例１１（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例１２（ａ）で得られた化合物（５５０ｍｇ）から表題の化合物５１３ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１１（ｃ）と同様の方法を用いて、参考例１２（ｂ）で得られた化合物（１５７ｍｇ）から表題の化合物１５４ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１２（ｃ）で得られた化合物（１３５ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウムの１．６４Ｍｎ－ヘキサン溶液（２５８μＬ）を加え、３０分間撹拌した後、１，２－ジブロモテトラクロロエタン（１７３ｍｇ）を加えて室温で一時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物４２ｍｇを得た。
（参考例１３）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを用いた以外は参考例１１（ｃ）と同様の方法を用いて、参考例１１（ｂ）で得られた化合物（１．０５ｇ）から表題の化合物を９５６．４ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　参考例１１（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例１３（ａ）で得られた化合物（９０９．２ｍｇ）から表題の化合物を７２１．４ｍｇ得た。
（参考例１４）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートを用いた以外は参考例１１（ｃ）と同様の方法を用いて、参考例１２（ｂ）で得られた化合物（１５７ｍｇ）から表題の化合物１３９ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　参考例１２（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例１４（ａ）で得られた化合物１０７ｍｇから表題の化合物（６９ｍｇ）を得た。
（参考例１５）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレートを用いた以外は参考例１１（ｃ）と同様の方法を用いて、参考例１２（ｂ）で得られた化合物（１９４ｍｇ）から表題の化合物１８３ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　参考例１２（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例１５（ａ）で得られた化合物（１１０ｍｇ）から表題の化合物７０ｍｇを得た。
（参考例１６）
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　ピペラジン－１－カルボキシレートを用いた以外は参考例４（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例４（ａ）で得られた化合物（２０７ｍｇ）から表題の化合物を３２９ｍｇ得た。
（参考例１７）
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－４－（７－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた以外は参考例４（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例４（ａ）で得られた化合物（２０７ｍｇ）から表題の化合物を３８９ｍｇ得た。
（参考例１８）
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－４－（７－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた以外は参考例４（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例４（ａ）で得られた化合物（２０７ｍｇ）から表題の化合物を３８９ｍｇ得た。
（参考例１９）
２－（４－ベンジル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
（ａ）７－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
　ｔｅｒｔ－ブチル　３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートに代えて（ｃｉｓ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いた以外は参考例４（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例４（ａ）で得られた化合物（２０７ｍｇ）から表題の化合物を３２４ｍｇ得た。
（ｂ）２－（４－ベンジル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（ベンジルオキシ）－４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール
　参考例１９（ａ）で得られた化合物（３２４ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（１８５μＬ）及びトリエチルアミン（２１７μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を２５１ｍｇ得た。
（参考例２０）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ブロモ－７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
（ａ）７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
　参考例１１（ａ）と同様の方法を用いて、２－アミノ－４－クロロピリジン（５１７ｍｇ）から表題の化合物を５１１ｍｇ得た。
（ｂ）７－クロロ－２－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
　参考例１１（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例２０（ａ）で得られた化合物（５１１ｍｇ）から表題の化合物を２３８ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１１（ｃ）と同様の方法を用いて、参考例２０（ｂ）で得られた化合物（２３８ｍｇ）から表題の化合物を９８ｍｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ブロモ－７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１２（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例２０（ｃ）で得られた化合物（９８ｍｇ）から表題の化合物を３０ｍｇ得た。
（参考例２１）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ブロモ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
（ａ）７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
　参考例１１（ａ）と同様の方法を用いて、２－アミノ－４－メトキシピリジン（１．２４ｇ）から表題の化合物を７３２ｍｇ得た。
（ｂ）２－ヨード－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
　参考例１１（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例２１（ａ）で得られた化合物（７３２ｍｇ）から表題の化合物を９０２ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１１（ｃ）と同様の方法を用いて、参考例２１（ｂ）で得られた化合物（６８２ｍｇ）から表題の化合物を５６０ｍｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－ブロモ－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１２（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例２１（ｃ）で得られた化合物（８９１ｍｇ）から表題の化合物を９０６ｍｇ得た。
（実施例１）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－メトキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　参考例１（ｄ）で得られた化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、２－チアゾリルジンクブロミドの０．５ＭＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ）及び塩化銅（Ｉ）（８ｍｇ）を加えアルゴン雰囲気下８５℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過を行った。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を９１ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ヒドロキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ａ）で得られた化合物（９１ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で三臭化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール及び水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ-ブチル（５１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、表題の化合物を８０ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）で得られた化合物（８０ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃で１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（２２０μＬ）及びエチル　２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（１９０μＬ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、表題の化合物を７１ｍｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）をメタノール－ＴＨＦ（１：１）（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１２ｍｇ得た。
（ｅ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｄ）で得られた化合物（１２ｍｇ）をクロロホルム（０．２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５１μＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、表題の化合物を９ｍｇ得た。
（実施例２）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、０℃でメチルマグネシウムブロミドの１．０ＭＴＨＦ溶液（６６６μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１７ｍｇ得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２（ａ）で得られた化合物（１７ｍｇ）から表題の化合物を９ｍｇ得た。
（実施例３）
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－メトキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　参考例２で得られた化合物（２０２ｍｇ）をＤＭＦ（４．６ｍＬ）に溶解し、２－（トリブチルスタンニル）チアゾール（２８７μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１２０℃で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過を行った。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１９０ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ヒドロキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例３（ａ）で得られた化合物（１９０ｍｇ）から表題の化合物を１０２ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例３（ｂ）で得られた化合物（１０２ｍｇ）から表題の化合物を１２９ｍｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例３（ｃ）で得られた化合物（４５ｍｇ）から表題の化合物３２ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３（ｄ）で得られた化合物（３２ｍｇ）から表題の化合物２３ｍｇを得た。
（実施例４）
１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３（ｃ）で得られた化合物（４１ｍｇ）から表題の化合物２９ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４（ａ）で得られた化合物（２９ｍｇ）から表題の化合物１０ｍｇを得た。
（実施例５）
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例３（ｃ）で得られた化合物（４３ｍｇ）にアンモニアの７Ｍメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して表題の化合物を４８ｍｇ得た。
（ｂ）２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５（ａ）で得られた化合物（４８ｍｇ）から表題の化合物を１０ｍｇ得た。
（実施例６）
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－メトキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例３で得られた化合物（２００ｍｇ）から表題の化合物２１５ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ヒドロキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例６（ａ）で得られた化合物（２１５ｍｇ）から表題の化合物１２３ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例６（ｂ）で得られた化合物（１２３ｍｇ）から表題の化合物１５５ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例６（ｃ）で得られた化合物（５２ｍｇ）から表題の化合物４５ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６（ｄ）で得られた化合物（４５ｍｇ）から表題の化合物３０ｍｇを得た。
（実施例７）
１－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例６（ｃ）で得られた化合物（５１ｍｇ）から表題の化合物２５ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例７（ａ）で得られた化合物（２５ｍｇ）から表題の化合物１７ｍｇを得た。
（実施例８）
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例６（ｃ）で得られた化合物（５２ｍｇ）から表題の化合物４５ｍｇを得た。
（ｂ）２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８（ａ）で得られた化合物（４５ｍｇ）から表題の化合物２７ｍｇを得た。
（実施例９）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（ベンジルオキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例４で得られた化合物（１９８ｍｇ）から表題の化合物１８０ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ヒドロキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例９（ａ）で得られた化合物（１８０ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（水分含量５０％）（６９ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１５７ｍｇ）を加え、５５℃で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、表題の化合物を５０ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例９（ｂ）で得られた化合物（５０ｍｇ）から表題の化合物６４ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例９（ｃ）で得られた化合物（３２ｍｇ）から表題の化合物１５ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例９（ｄ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物６ｍｇを得た。
（実施例１０）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例９（ｃ）で得られた化合物（６４ｍｇ）から表題の化合物３６ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１０（ａ）で得られた化合物（３６ｍｇ）から表題の化合物２２ｍｇを得た。
（実施例１１）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例９（ｃ）で得られた化合物（４０ｍｇ）から表題の化合物１９ｍｇを得た。
（ｂ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１１（ａ）で得られた化合物（１９ｍｇ）から表題の化合物４ｍｇを得た。
（実施例１２）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロ酢酸
（ａ）２－（（２－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロ酢酸
　実施例９（ｂ）で得られた化合物（２２ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（６９μＬ）及びエチル　２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（４０μＬ）を加え室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらに終夜撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル＝９：１→１：９）で精製して、表題の化合物を２５ｍｇ得た。
（ｂ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロ酢酸
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１２（ａ）で得られた化合物（２５ｍｇ）から表題の化合物を１０ｍｇ得た。
（実施例１３）
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（ジフルオロメトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例４で得られた化合物（４９５ｍｇ）から表題の化合物を４０８ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１３（ａ）で得られた化合物（６０ｍｇ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸カリウム（３６ｍｇ）及びエチル　２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテート（３６μＬ）を加え６０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１４ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（ジフルオロメトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１３（ｂ）で得られた化合物（２８ｍｇ）から表題の化合物を２２ｍｇ得た。
（ｄ）２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（ジフルオロメトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１３（ｃ）で得られた化合物（２２ｍｇ）から表題の化合物を１６ｍｇ得た。
（実施例１４）
１－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（チアゾール－２－イル）－７－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例９（ｂ）で得られた化合物（６２ｍｇ）をピリジン（０．６ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３６μＬ）を加え室温で３０分間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製して、表題の化合物を５７ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ホルミル－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１４（ａ）で得られた化合物（５７ｍｇ）をＤＭＡ（０．８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（９２μＬ）、トリエチルシラン（３９μＬ）、炭酸ナトリウム（９ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）及び２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル（８ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて７５℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過を行った。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を２３ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（チアゾール－２－イル）－７－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１４（ｂ）で得られた化合物（２３ｍｇ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２９μＬ）及びフッ化セシウム（２ｍｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して表題の化合物を２９ｍｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（チアゾール－２－イル）－７－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１４（ｃ）で得られた化合物（２９ｍｇ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリドの１ＭＴＨＦ溶液（９０μＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１１ｍｇ得た。
（ｅ）１－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１４（ｄ）で得られた化合物（１１ｍｇ）から表題の化合物を７ｍｇ得た。
（実施例１５）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例１３（ａ）で得られた化合物（４０８ｍｇ）から表題の化合物を２５５ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ａ）で得られた化合物（２５５ｍｇ）から表題の化合物を１５４ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて４－（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｂ）で得られた化合物（２４ｍｇ）から表題の化合物を１６ｍｇ得た。
（ｄ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｃ）で得られた化合物（１６ｍｇ）から表題の化合物を６ｍｇ得た。
（実施例１６）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて５－（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｂ）で得られた化合物（１４ｍｇ）から表題の化合物（１１ｍｇ）を得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１６（ａ）で得られた化合物（１１ｍｇ）から表題の化合物を９ｍｇ得た。
（実施例１７）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて２－（トリブチルスタンニル）オキサゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｂ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物７ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１７（ａ）で得られた化合物（７ｍｇ）から表題の化合物を５ｍｇ得た。
（実施例１８）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１５（ｂ）で得られた化合物（３０ｍｇ）をトルエン（０．３ｍＬ）に溶解し、ピラゾール（１０ｍｇ）、リン酸三カリウム（２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル（１５ｍｇ）を加え、１２０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過を行った。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を５４ｍｇ得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１８（ａ）で得られた化合物（５４ｍｇ）から表題の化合物を８ｍｇ得た。
（実施例１９）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１５（ｂ）で得られた化合物（３７ｍｇ）をジオキサン（０．７ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコレート）ジボロン（３８ｍｇ）１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（１０ｍｇ）、酢酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１５０℃で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を４０ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１９（ａ）で得られた化合物（３７ｍｇ）をジオキサン－水（４：１）（０．６ｍＬ）に溶解し、２－ブロモイミダゾール（１８３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ）を加え、１１０℃で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過を行った。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を５ｍｇ得た。
（ｃ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１９（ｂ）で得られた化合物（５ｍｇ）から表題の化合物を３ｍｇ得た。
（実施例２０）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　ピラゾールに代えて１，２，３－トリアゾールを用いた以外は実施例１８（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｂ）で得られた化合物（２８ｍｇ）から表題の化合物１６ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２０（ａ）で得られた化合物（１６ｍｇ）から表題の化合物を３ｍｇ得た。
（実施例２１）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｂ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物７ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２１（ａ）で得られた化合物（７ｍｇ）から表題の化合物を３ｍｇ得た。
（実施例２２）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－ブロモイミダゾールに代えて２－ブロモ－５－フルオロピリジンを用いた以外は実施例１９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例１９（ａ）で得られた化合物（３１ｍｇ）から表題の化合物１９ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２２（ａ）で得られた化合物（１９ｍｇ）から表題の化合物を１４ｍｇ得た。
（実施例２３）
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（ベンジルオキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例５で得られた化合物（４００ｍｇ）から表題の化合物２６９ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ヒドロキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ａ）で得られた化合物（２６９ｍｇ）から表題の化合物２５ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ｂ）で得られた化合物（２５ｍｇ）から表題の化合物２４ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ｃ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ｄ）で得られた化合物（９ｍｇ）から表題の化合物４ｍｇを得た。
（実施例２４）
１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ｃ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２４（ａ）で得られた化合物（９ｍｇ）から表題の化合物４ｍｇを得た。
（実施例２５）
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ｃ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物１１ｍｇを得た。
（ｂ）２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２５（ａ）で得られた化合物（１１ｍｇ）から表題の化合物３ｍｇを得た。
（実施例２６）
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（ベンジルオキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例６で得られた化合物（２３７ｍｇ）から表題の化合物２１０ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ヒドロキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ａ）で得られた化合物（１７８ｍｇ）から表題の化合物７７ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ｂ）で得られた化合物（７７ｍｇ）から表題の化合物７１ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物３０ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ｄ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物１３ｍｇを得た。
（実施例２７）
１－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ｃ）で得られた化合物（２０ｍｇ）から表題の化合物１８ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２７（ａ）で得られた化合物（１８ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。
（実施例２８）
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ｃ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物１４ｍｇを得た。
（ｂ）２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２８（ａ）で得られた化合物（１４ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。
（実施例２９）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－メトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例７で得られた化合物（１００ｍｇ）から表題の化合物１０１ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例２９（ａ）で得られた化合物（１０１ｍｇ）から表題の化合物５３ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例２９（ｂ）で得られた化合物（５３ｍｇ）から表題の化合物５１ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例２９（ｃ）で得られた化合物（２０ｍｇ）から表題の化合物１８ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２９（ｄ）で得られた化合物（１８ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。
（実施例３０）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例２９（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物２９ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３０（ａ）で得られた化合物（２９ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。
（実施例３１）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例７で得られた化合物（１４７ｍｇ）から表題の化合物を１５０ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例３１（ａ）で得られた化合物（２６５ｍｇ）から表題の化合物を３５４ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例３１（ｂ）で得られた化合物（１４８ｍｇ）から表題の化合物を６５ｍｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－７－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて４－（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３１（ｃ）で得られた化合物（６５ｍｇ）から表題の化合物を９ｍｇ得た。
（ｅ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３１（ｄ）で得られた化合物（９ｍｇ）から表題の化合物を６ｍｇ得た。
（実施例３２）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３１（ｂ）で得られた化合物（２０４ｍｇ）から表題の化合物を１２２ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－７－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて４－（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３２（ａ）で得られた化合物（２０ｍｇ）から表題の化合物を１１ｍｇ得た。
（ｃ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３２（ｂ）で得られた化合物（１１ｍｇ）から表題の化合物を７ｍｇ得た。
（実施例３３）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－メトキシ－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて２－（トリブチルスタンニル）オキサゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例７で得られた化合物（１４４ｍｇ）から表題の化合物１３９ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ヒドロキシ－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例３３（ａ）で得られた化合物（１３９ｍｇ）から表題の化合物１２９ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例３３（ｂ）で得られた化合物（１２９ｍｇ）から表題の化合物１０８ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例３３（ｃ）で得られた化合物（６４ｍｇ）から表題の化合物５９ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３３（ｄ）で得られた化合物（５９ｍｇ）から表題の化合物２４ｍｇを得た。
（実施例３４）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３３（ｃ）で得られた化合物（５９ｍｇ）から表題の化合物５７ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３４（ａ）で得られた化合物（５７ｍｇ）から表題の化合物３９ｍｇを得た。
（実施例３５）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１９（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３２（ａ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物を２８ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－７－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－ブロモイミダゾールに代えて２－ブロモ－５－フルオロピリジンを用いた以外は実施例１９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例３５（ａ）で得られた化合物（２８ｍｇ）から表題の化合物１５ｍｇを得た。
（ｃ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３５（ｂ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物８ｍｇを得た。
（実施例３６）
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－メトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例８で得られた化合物（１５７ｍｇ）から表題の化合物１３６ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ａ）で得られた化合物（１３６ｍｇ）から表題の化合物１０８ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ｂ）で得られた化合物（１０８ｍｇ）から表題の化合物１２９ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ｃ）で得られた化合物（３９ｍｇ）から表題の化合物２９ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ｄ）で得られた化合物（２９ｍｇ）から表題の化合物２２ｍｇを得た。
（実施例３７）
１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ｃ）で得られた化合物（３９ｍｇ）から表題の化合物３３ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３７（ａ）で得られた化合物（３３ｍｇ）から表題の化合物２１ｍｇを得た。
（実施例３８）
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ｃ）で得られた化合物（４７ｍｇ）から表題の化合物４４ｍｇを得た。
（ｂ）２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３８（ａ）で得られた化合物（４４ｍｇ）から表題の化合物２５ｍｇを得た。
（実施例３９）
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－メトキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例９で得られた化合物（１４９ｍｇ）から表題の化合物１５２ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ヒドロキシ－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ａ）で得られた化合物（１５２ｍｇ）から表題の化合物１３１ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ｂ）で得られた化合物（１３１ｍｇ）から表題の化合物１３０ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ｃ）で得られた化合物（３７ｍｇ）から表題の化合物３０ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ｄ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物２２ｍｇを得た。
（実施例４０）
１－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ｃ）で得られた化合物（３７ｍｇ）から表題の化合物３６ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４０（ａ）で得られた化合物（３６ｍｇ）から表題の化合物３２ｍｇを得た。
（実施例４１）
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ｃ）で得られた化合物（５２ｍｇ）から表題の化合物４９ｍｇを得た。
（ｂ）２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４１（ａ）で得られた化合物（４９ｍｇ）から表題の化合物４４ｍｇを得た。
（実施例４２）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１－メチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例１０で得られた化合物（１８７ｍｇ）から表題の化合物１５２ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例４２（ａ）で得られた化合物（１５２ｍｇ）から表題の化合物１４９ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例４２（ｂ）で得られた化合物（６２ｍｇ）から表題の化合物５７ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４２（ｃ）で得られた化合物（１６ｍｇ）から表題の化合物１４ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１－メチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４２（ｄ）で得られた化合物（１４ｍｇ）から表題の化合物４ｍｇを得た。
（実施例４３）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１－メチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－ブロモ－７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４２（ｂ）で得られた化合物（８０ｍｇ）から表題の化合物７７ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－１－メチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４３（ａ）で得られた化合物（１６ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。
（ｃ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１－メチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４３（ｂ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物６ｍｇを得た。
（実施例４４）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１１（ｄ）で得られた化合物（１０９ｍｇ）から表題の化合物１０１ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－ヒドロキシ－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ａ）で得られた化合物（１０１ｍｇ）から表題の化合物６３ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｂ）で得られた化合物（６３ｍｇ）から表題の化合物７５ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｃ）で得られた化合物（３６ｍｇ）から表題の化合物２４ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｄ）で得られた化合物（２４ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。
（実施例４５）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｃ）で得られた化合物（２４ｍｇ）から表題の化合物８ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４５（ａ）で得られた化合物（８ｍｇ）から表題の化合物４ｍｇを得た。
（実施例４６）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｃ）で得られた化合物（２７ｍｇ）から表題の化合物２５ｍｇを得た。
（ｂ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４６（ａ）で得られた化合物（２５ｍｇ）から表題の化合物８ｍｇを得た。
（実施例４７）
１－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（チアゾール－２－イル）－８－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１４（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｂ）で得られた化合物（４７ｍｇ）から表題の化合物４７ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－ホルミル－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１４（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例４７（ａ）で得られた化合物（４７ｍｇ）から表題の化合物４４ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（チアゾール－２－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロ－１－（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１４（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例４７（ｂ）で得られた化合物（４４ｍｇ）から表題の化合物５４ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（チアゾール－２－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１４（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例４７（ｃ）で得られた化合物（５４ｍｇ）から表題の化合物１５ｍｇを得た。
（ｅ）１－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４７（ｄ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物２ｍｇを得た。
（実施例４８）
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（チアゾール－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１２（ｄ）で得られた化合物（４２ｍｇ）から表題の化合物３９ｍｇを得た。
（ｂ）２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４８（ａ）で得られた化合物（３９ｍｇ）から表題の化合物２６ｍｇを得た。
（実施例４９）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて４－（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１１（ｄ）で得られた化合物（２００ｍｇ）から表題の化合物１９０ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－ヒドロキシ－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ａ）で得られた化合物（９９ｍｇ）から表題の化合物５４ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ｂ）で得られた化合物（５４ｍｇ）から表題の化合物４９ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ｃ）で得られた化合物（２０ｍｇ）から表題の化合物１９ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ｄ）で得られた化合物（１９ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。
（実施例５０）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ｃ）で得られた化合物（３６ｍｇ）から表題の化合物１７ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５０（ａ）で得られた化合物（１７ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。
（実施例５１）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ｃ）で得られた化合物（２８ｍｇ）から表題の化合物２６ｍｇを得た。
（ｂ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５１（ａ）で得られた化合物（２６ｍｇ）から表題の化合物１８ｍｇを得た。
（実施例５２）
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１８（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１１（ｄ）で得られた化合物（２３６ｍｇ）から表題の化合物１６２ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－ヒドロキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例５２（ａ）で得られた化合物（５３ｍｇ）から表題の化合物２２ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例５２（ｂ）で得られた化合物（２２ｍｇ）から表題の化合物１８ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例５２（ｃ）で得られた化合物（１０ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５２（ｄ）で得られた化合物（９ｍｇ）から表題の化合物７ｍｇを得た。
（実施例５３）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例５２（ｃ）で得られた化合物（１０ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５３（ａ）で得られた化合物（９ｍｇ）から表題の化合物１ｍｇを得た。
（実施例５４）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１９（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１１（ｄ）で得られた化合物（１００ｍｇ）から表題の化合物６６ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　２－ブロモイミダゾールに代えて２－ブロモ－５－フルオロピリジンを用いた以外は実施例１９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ａ）で得られた化合物（６６ｍｇ）から表題の化合物４３ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－ヒドロキシ－５－（ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－８－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ｂ）で得られた化合物（４３ｍｇ）から表題の化合物８ｍｇおよび１１ｍｇをそれぞれ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－５－（ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－ヒドロキシ－５－（ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（８ｍｇ）から表題の化合物１ｍｇを得た。
（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－（ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ｄ）で得られた化合物（１ｍｇ）から表題の化合物１ｍｇを得た。
（ｆ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ｅ）で得られた化合物（１ｍｇ）から表題の化合物１ｍｇを得た。
（実施例５５）
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ｃ）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－８－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート（１１ｍｇ）から表題の化合物５ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例５５（ａ）で得られた化合物（５ｍｇ）から表題の化合物５ｍｇを得た。
（ｃ）１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５５（ｂ）で得られた化合物（５ｍｇ）から表題の化合物３ｍｇを得た。
（実施例５６）
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルオキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１３（ｂ）で得られた化合物（２０３ｍｇ）から表題の化合物２２７ｍｇを得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－ヒドロキシ－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ａ）で得られた化合物（２２７ｍｇ）から表題の化合物１７２ｍｇを得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ｂ）で得られた化合物（１７２ｍｇ）から表題の化合物１３３ｍｇを得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ｃ）で得られた化合物（２３ｍｇ）から表題の化合物１４ｍｇを得た。
（ｅ）２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ｄ）で得られた化合物（１４ｍｇ）から表題の化合物５ｍｇを得た。
（実施例５７）
１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ｃ）で得られた化合物（７６ｍｇ）から表題の化合物１７ｍｇを得た。
（ｂ）１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５７（ａ）で得られた化合物（１７ｍｇ）から表題の化合物１ｍｇを得た。
（実施例５８）
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ｃ）で得られた化合物（１６ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。
（ｂ）２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５８（ａ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物３ｍｇを得た。
（実施例５９）
２－（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（チアゾール－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１４（ｂ）で得られた化合物６６ｍｇから表題の化合物（５５ｍｇ）を得た。
（ｂ）２－（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５９（ａ）で得られた化合物（５５ｍｇ）から表題の化合物３６ｍｇを得た。
（実施例６０）
２－（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（チアゾール－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１５（ｂ）で得られた化合物（６５ｍｇ）から表題の化合物７０ｍｇを得た。
（ｂ）２－（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６０（ａ）で得られた化合物（６６ｍｇ）から表題の化合物３７ｍｇを得た。
（実施例６１）
２，２－ジフルオロ－２－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（ベンジルオキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１６で得られた化合物（３２４ｍｇ）から表題の化合物を２５７ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－ヒドロキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例６１（ａ）で得られた化合物（２５７ｍｇ）から表題の化合物を１５２ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例６１（ｂ）で得られた化合物（１５２ｍｇ）から表題の化合物を１６８ｍｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例６１（ｃ）で得られた化合物（５７ｍｇ）から表題の化合物を５３ｍｇ得た。
（ｅ）２，２－ジフルオロ－２－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６１（ｄ）で得られた化合物（５３ｍｇ）から表題の化合物を３５ｍｇ得た。
（実施例６２）
１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例６１（ｃ）で得られた化合物（５７ｍｇ）から表題の化合物を４０ｍｇ得た。
（ｂ）１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６２（ａ）で得られた化合物（４０ｍｇ）から表題の化合物を１７ｍｇ得た。
（実施例６３）
２，２－ジフルオロ－２－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例６１（ｃ）で得られた化合物（５２ｍｇ）から表題の化合物を４３ｍｇ得た。
（ｂ）２，２－ジフルオロ－２－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６３（ａ）で得られた化合物（４３ｍｇ）から表題の化合物を３２ｍｇ得た。
（実施例６４）
（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－４－（７－（ベンジルオキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１７で得られた化合物（３９５ｍｇ）から表題の化合物を１７７ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－４－（７－ヒドロキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例６４（ａ）で得られた化合物（１７７ｍｇ）から表題の化合物を９４ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－４－（７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例６４（ｂ）で得られた化合物（９４ｍｇ）から表題の化合物を９８ｍｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－４－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例６４（ｃ）で得られた化合物（３３ｍｇ）から表題の化合物を２８ｍｇ得た。
（ｅ）（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６４（ｄ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物を２０ｍｇ得た。
（実施例６５）
（Ｒ）－１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－４－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例６４（ｃ）で得られた化合物（３３ｍｇ）から表題の化合物を３３ｍｇ得た。
（ｂ）（Ｒ）－１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６５（ａ）で得られた化合物（３３ｍｇ）から表題の化合物２１をｍｇ得た。
（実施例６６）
（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－４－（７－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例６４（ｃ）で得られた化合物（３２ｍｇ）から表題の化合物を３５ｍｇ得た。
（ｂ）（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６６（ａ）で得られた化合物（３５ｍｇ）から表題の化合物を１８ｍｇ得た。
（実施例６７）
（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－４－（７－（ベンジルオキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１８で得られた化合物（４１６ｍｇ）から表題の化合物を１７３ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－４－（７－ヒドロキシ－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例６７（ａ）で得られた化合物（１７３ｍｇ）から表題の化合物を８４ｍｇ得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－４－（７－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例６７（ｂ）で得られた化合物（８４ｍｇ）から表題の化合物を９１ｍｇ得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－４－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例６７（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物を２９ｍｇ得た。
（ｅ）（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６７（ｄ）で得られた化合物（２９ｍｇ）から表題の化合物を１８ｍｇ得た。
（実施例６８）
（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－４－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例６７（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物を２８ｍｇ得た。
（ｂ）（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６８（ａ）で得られた化合物（２８ｍｇ）から表題の化合物を１７ｍｇ得た。
（実施例６９）
（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－４－（７－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例６７（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物を３１ｍｇ得た。
（ｂ）（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６９（ａ）で得られた化合物（３１ｍｇ）から表題の化合物を１０ｍｇ得た。
（実施例７０）
２－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
（ａ）２－（４－ベンジル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（ベンジルオキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１９で得られた化合物（２４４ｍｇ）から表題の化合物を１５４ｍｇ得た。
（ｂ）２－（４－ベンジル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－オール
　実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例７０（ａ）で得られた化合物（１５４ｍｇ）から表題の化合物を８０ｍｇ得た。
（ｃ）エチル　２－（（２－（４－ベンジル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセテート
　実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例７０（ｂ）で得られた化合物（８０ｍｇ）から表題の化合物を９８ｍｇ得た。
（ｄ）２－（（２－（４－ベンジル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例７０（ｃ）で得られた化合物（３３ｍｇ）から表題の化合物を２７ｍｇ得た。
（ｅ）２－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール
　実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例７０（ｄ）で得られた化合物（１８ｍｇ）から表題の化合物を３ｍｇ得た。
（実施例７１）
１－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
（ａ）１－（（２－（４－ベンジル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例７０（ｃ）で得られた化合物（３３ｍｇ）から表題の化合物を２５ｍｇ得た。
（ｂ）１－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール
　実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例７１（ａ）で得られた化合物（２５ｍｇ）から表題の化合物を４ｍｇ得た。
（実施例７２）
２－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
（ａ）２－（（２－（４－ベンジル－ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例７０（ｃ）で得られた化合物（２６ｍｇ）から表題の化合物を２５ｍｇ得た。
（ｂ）２－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド
　実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例７２（ａ）で得られた化合物（２５ｍｇ）から表題の化合物を２ｍｇ得た。
（実施例７３）
３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オール
　実施例１０（ｂ）で得られた化合物（１２ｍｇ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）及びリン酸水素二カリウム（７ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した後、炭酸カリウム（１１ｍｇ）およびメタノール（０．３ｍＬ）を加えさらに１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、表題の化合物を７ｍｇ得た。
（実施例７４）
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－クロロ－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例２０で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物を１２ｍｇ得た。
（ｂ）２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例７４（ａ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物を３ｍｇ得た。
（実施例７５）
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（７－メトキシ－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例２１で得られた化合物（４２ｍｇ）から表題の化合物を３０ｍｇ得た。
（ｂ）２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例７５（ａ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物を３ｍｇ得た。
（実施例７６）
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｂ）で得られた化合物（１００ｍｇ）から表題の化合物を３０ｍｇ得た。
（実施例７７）
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボン酸
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－シアノ－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例４７（ａ）で得られた化合物（５０ｍｇ）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（２１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）を加え、１２０℃で１６時間攪拌した。反応液に蒸留水及び酢酸エチルを加え、セライト濾過を行った後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を６０ｍｇ得た。
（ｂ）２－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボン酸
　実施例７７（ａ）で得られた化合物（５０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液に２Ｍ塩酸及び酢酸エチルを加え、セライト濾過を行った後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を４０ｍｇ得た。
（ｃ）２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボン酸
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例７７（ｂ）で得られた化合物（４０ｍｇ）から表題の化合物を１０ｍｇ得た。
（実施例７８）
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例７７（ａ）で得られた化合物（６０ｍｇ）から表題の化合物を８ｍｇ得た。
（実施例７９）
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－シクロプロピル－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例４７（ａ）で得られた化合物（１００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルボロン酸（２４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２９ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１００℃で３０分間攪拌した。反応液に蒸留水及び酢酸エチルを加え、セライト濾過を行った後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を９０ｍｇ得た。
（ｂ）２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例７９（ａ）で得られた化合物（８０ｍｇ）から表題の化合物を４０ｍｇ得た。
（実施例８０）
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ピリジン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　シクロプロピルボロン酸に代えてピリジン－３－イルボロン酸を用いた以外は実施例７９（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４７（ａ）で得られた化合物（１５０ｍｇ）から表題の化合物を１００ｍｇ得た。
（ｂ）２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８０（ａ）で得られた化合物（１００ｍｇ）から表題の化合物を７０ｍｇ得た。
（実施例８１）
４－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－モルホリノ－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例４７（ａ）で得られた化合物（５０ｍｇ）、炭酸セシウム（４５ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）－１，１’－ビナフタレン（３ｍｇ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、モルホリン（１２μＬ）を加え、９０℃で１７時間攪拌した。反応液に蒸留水及び酢酸エチルを加え、セライト濾過を行った後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を３５ｍｇ得た。
（ｂ）４－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８１（ａ）で得られた化合物（９０ｍｇ）から表題の化合物を４０ｍｇ得た。
（実施例８２）
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例４４（ｂ）で得られた化合物（１４０ｍｇ）、オキサン－４－イル　メタンスルホナート（９１ｍｇ）、炭酸セシウム（１６５ｍｇ）をＤＭＦ（２．８ｍＬ）に溶解し、９０℃で１６時間攪拌した。反応液に蒸留水及び酢酸エチルを加え、セライト濾過を行った後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を１５０ｍｇ得た。
（ｂ）２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８２（ａ）で得られた化合物（１５０ｍｇ）から表題の化合物を４４ｍｇ得た。
（実施例８３）
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（チアゾール－２－イル）－８－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　オキサン－４－イル　メタンスルホナートに代えて２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いた以外は実施例８２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｂ）で得られた化合物（１５０ｍｇ）から表題の化合物を６０ｍｇ得た。
（ｂ）２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８３（ａ）で得られた化合物（６０ｍｇ）から表題の化合物を２０ｍｇ得た。
（実施例８４）
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（メチルチオ）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例４７（ａ）で得られた化合物（２００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、ナトリウム　チオメトキシド（５１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４２ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１００℃で１０分間攪拌した。反応液に蒸留水及び酢酸エチルを加え、セライト濾過を行った後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１００ｍｇ得た。
（ｂ）２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８４（ａ）で得られた化合物（８０ｍｇ）から表題の化合物を４５ｍｇ得た。
（実施例８５）
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（メチルスルホニル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例８４（ａ）で得られた化合物（５０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（４１ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、表題の化合物を４６ｍｇ得た。
（ｂ）２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８５（ａ）で得られた化合物（８６ｍｇ）から表題の化合物を４０ｍｇ得た。
（実施例８６）
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルスルフィニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（メチルスルフィニル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例８４（ａ）で得られた化合物（１００ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、ｍＣＰＢＡ（３９ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、表題の化合物を１２０ｍｇ得た。
（ｂ）２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルスルフィニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８６（ａ）で得られた化合物（１２０ｍｇ）から表題の化合物を６０ｍｇ得た。
（実施例８７）
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（５－（チアゾール－２－イル）－８－（（２，４，６－トリクロロフェノキシ）カルボニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例４７（ａ）で得られた化合物（６００ｍｇ）、ギ酸２，４，６－トリクロロフェニル（９９０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１２７ｍｇ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６１２μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１００℃で１分間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸留水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を６００ｍｇ得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（（２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　実施例８７（ａ）で得られた化合物（１００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）及びエタノールアミン（１４μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び蒸留水を加え、有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を６０ｍｇ得た。
（ｃ）２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８７（ｂ）で得られた化合物（８０ｍｇ）から表題の化合物を２５ｍｇ得た。
（実施例８８）
Ｎ－ベンジル－２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ベンジルカルバモイル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　エタノールアミンに代えてベンジルアミンを用いた以外は実施例８７（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例８７（ａ）で得られた化合物（１１３ｍｇ）から表題の化合物を８０ｍｇ得た。
（ｂ）Ｎ－ベンジル－２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８８（ａ）で得られた化合物（８０ｍｇ）から表題の化合物を５０ｍｇ得た。
（実施例８９）
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（ジメチルカルバモイル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　エタノールアミンに代えてジメチルアミンを用いた以外は実施例８７（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例８７（ａ）で得られた化合物（２００ｍｇ）から表題の化合物を１５０ｍｇ得た。
（ｂ）２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８９（ａ）で得られた化合物（１２０ｍｇ）から表題の化合物を８０ｍｇ得た。
（実施例９０）
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（シクロプロピルカルバモイル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　エタノールアミンに代えてシクロプロピルアミンを用いた以外は実施例８７（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例８７（ａ）で得られた化合物（１００ｍｇ）から表題の化合物を４５ｍｇ得た。
（ｂ）２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例９０（ａ）で得られた化合物（８０ｍｇ）から表題の化合物を６５ｍｇ得た。
（実施例９１）
エチル　２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキシレート
（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（８－（エトキシカルボニル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
　エタノールアミンに代えてエタノールを用いた以外は実施例８７（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例８７（ａ）で得られた化合物（１５０ｍｇ）から表題の化合物を１００ｍｇ得た。
（ｂ）エチル　２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキシレート
　実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例９１（ａ）で得られた化合物（１００ｍｇ）から表題の化合物を３０ｍｇ得た。
　以下、表１～表２は参考例化合物、表３～表１１は実施例化合物である。さらに表中には、各化合物の１Ｈ－ＮＭＲ及びＥＳＩ－ＭＳによる分析結果も示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　（試験例１　ＰＤＥ４阻害評価）
　ＰＤＥ４阻害活性はシンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ））を用いて、以下のようにして測定した。ジメチルスルホキシドに溶解した検体化合物を５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ，ｐＨ７．４，８．３ｍＭ　ＭｇＣｌ２，１．７ｍＭ　ＥＧＴＡ，３ｍｇ／ｍＬ　ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む反応用緩衝溶液で１０倍希釈したものを、９６ウェルのアッセイプレートに１０μＬ加えた。さらに、反応用緩衝溶液で３７５倍希釈したＰＤＥ４を５０μＬ加えた後、反応用緩衝溶液で１０００倍希釈した［２，８－３Ｈ］－Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ－３’，５’－ｃｙｃｌｉｃ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ　ｓａｌｔを４０μＬ加え、室温で１２０分間静置した。その後、２００ｍＭのＺｎＳＯ４を含むＲＮＡ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ＹＳｉ－ＳＰＡ　Ｂｅａｄｓ懸濁液を５０μＬ加え、室温で１５分間静置して、酵素反応生成物をＢｅａｄｓに吸着させた。その後、９６ウェルプレート用液体シンチレーションカウンターにて放射活性を計測した。酵素標品を加えずに反応用緩衝溶液のみを加えたものをブランク、酵素標品を加えるが検体溶液の代わりにジメチルスルホキシドのみを加えたものをコントロールとし、被験化合物のコントロールに対する阻害率を以下の計算式により計算した。
阻害率（％）＝｛１－（各検体添加時の数値－ブランク値）／（コントロール値－ブランク値）｝×１００
　また被験化合物のＰＤＥ４阻害活性（５０％阻害率における濃度）は各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
　上記の方法により、被験化合物のＰＤＥ４阻害活性（５０％阻害率における濃度）を測定した。測定結果は、Ａ：１００ｎＭ未満、Ｂ：１００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満、Ｃ：１０００ｎＭ以上の基準に従って評価した。結果を表１２に示す。

 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　（試験例２　肝代謝安定性評価（ラット肝マイクロソーム法））
　ラット肝マイクロソームにおける代謝に対する安定性は以下の方法で評価した。
１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中において、肝ミクロソーム（反応時濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）、被験物質（反応時濃度１μＭ）を３７度にてプレインキュベーションした。５分後、ＮＡＤＰＨ（反応時濃度１ｍＭ）の１００ｍＭリン酸カリウム緩衝（ｐＨ７．４）溶液を混合し反応を開始した。一定時間経過後、反応溶液にアセトニトリルを混合し反応を停止した。なお、反応時間は０及び３０分とし、各時間における薬物濃度測定をＬＣ－ＭＳにて測定し、０分の値と３０分の値から被験化合物の残存率を以下の計算式により計算した。
残存率（％）＝（３０分の値／０分の値）×１００
　上記の方法により、被験化合物のラット肝マイクロソーム代謝安定性（反応３０分における残存率）を測定した。測定結果は、Ａ：残存率７５％以上、Ｂ：６０％以上７５％未満、Ｃ：４５％以上６０％未満、Ｄ：４５％未満の基準に従って評価した。結果を表１３に示す。

 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　本発明の態様としては、例えば、以下のものなどが挙げられる。
＜１＞　下記一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式（１）中、
　Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキル基、置換されていてもよい５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ２－６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０単環若しくは多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１－（Ｃ１－６アルキルオキシ）イミノＣ１－６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
　Ｒ３は置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環基を示し、
　Ａ１は炭素原子または窒素原子、Ａ２、Ａ３はそれぞれ酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子から選択される化学的に安定に存在し得る組み合わせを示し、
　ＸおよびＹは、それぞれ独立に水素原子またはＣ１－６アルキル基を示すか、または互いに結合して、次式：－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－で示される基を示し、
　Ｚは、水素原子又は水酸基を示し、
　ただしＡ１が炭素原子、Ａ２が酸素原子、Ａ３が窒素原子である場合、およびＲ１が５～６員の単環式芳香族性複素環基、Ｒ２が水素原子、Ａ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が酸素原子、ＸおよびＹが互いに結合して、次式：－ＣＨ２－ＣＨ２－である場合を除く。］
＜２＞
　前記一般式（１）中、
　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４～６員の単環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいＣ２－６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４～６員の単環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１－（Ｃ１－６アルキルオキシ）イミノＣ１－６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６単環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
　Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を示し、
　Ａ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が酸素原子、またはＡ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が硫黄原子、またはＡ１が炭素原子、Ａ２が硫黄原子、Ａ３が窒素原子、またはＡ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が置換されていてもよい窒素原子、またはＡ１が窒素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が窒素原子の組み合わせを示す、
前記＜１＞に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩である。
＜３＞
　前記一般式（１）中、
　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４～６員の単環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいＣ１－６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４～６員の単環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１－（Ｃ１－６アルキルオキシ）イミノＣ１－６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６単環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
　Ｒ２が水素原子を示し、
　Ａ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が硫黄原子、またはＡ１が窒素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が窒素原子の組み合わせを示す、
前記＜１＞に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩である。
＜４＞
　前記一般式（１）で表される化合物が、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロ酢酸、
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（ジフルオロメトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
１－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１－メチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１－メチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
１－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール、
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
１－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
２－（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２－（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２，２－ジフルオロ－２－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール、
１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール、
２，２－ジフルオロ－２－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド、
（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール、
（Ｒ）－１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール、
（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド、
（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール、
（Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール、
（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド、
２－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
１－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
２－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オール、
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボン酸、
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル、
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
４－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン、
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルスルフィニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド、
Ｎ－ベンジル－２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド、
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド、
２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド、
エチル　２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキシレート
である、前記＜１＞に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩である。
＜５＞
　前記＜１＞～＜４＞のうちのいずれかに記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有するＰＤＥ４阻害剤である。
＜６＞
　前記＜１＞～＜４＞のうちのいずれかに記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する医薬組成物である。
＜７＞
　前記＜１＞～＜４＞のうちのいずれかに記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を患者に投与する、ＰＤＥ４に起因する疾患の治療方法である。
＜８＞
　ＰＤＥ４に起因する疾患の治療に使用される、前記＜１＞～＜４＞のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容される塩である。
＜９＞
　前記＜１＞～＜４＞のうちのいずれかに記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を患者に投与するＰＤＥ４の阻害方法である。
＜１０＞
　前記＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、ＰＤＥ４に起因する疾患の治療剤である。
＜１１＞
　ＰＤＥ４の阻害に使用される、前記＜１＞～＜４＞のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容される塩である。
＜１２＞
　ＰＤＥ４阻害剤を製造するための、前記＜１＞～＜４＞のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容される塩の使用である。
＜１３＞
　ＰＤＥ４に起因する疾患の治療剤を製造するための、前記＜１＞～＜４＞のうちのいずれかに記載の化合物又はその薬理的に許容される塩の使用である。
　以上説明したように、本発明によれば、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ、代謝安定性に優れた新規化合物及びその薬理的に許容される塩を提供することが可能となる。

 

Claims (6)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）中、
    　Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキル基、置換されていてもよい５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ２－６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１０単環若しくは多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい５～１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４～１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１－（Ｃ１－６アルキルオキシ）イミノＣ１－６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
    　Ｒ３は置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環基を示し、
    　Ａ１は炭素原子または窒素原子、Ａ２、Ａ３はそれぞれ酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子から選択される化学的に安定に存在し得る組み合わせを示し、
    　ＸおよびＹは、それぞれ独立に水素原子またはＣ１－６アルキル基を示すか、または互いに結合して、次式：－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－で示される基を示し、
    　Ｚは、水素原子又は水酸基を示し、
    　ただしＡ１が炭素原子、Ａ２が酸素原子、Ａ３が窒素原子である場合、およびＲ１が５～６員の単環式芳香族性複素環基、Ｒ２が水素原子、Ａ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が酸素原子、ＸおよびＹが互いに結合して、次式：－ＣＨ２－ＣＨ２－である場合を除く。］
  2. 　前記一般式（１）中、
    　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４～６員の単環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいＣ２－６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４～６員の単環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１－（Ｃ１－６アルキルオキシ）イミノＣ１－６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６単環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
    　Ｒ２が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、又は置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を示し、
    　Ａ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が酸素原子、またはＡ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が硫黄原子、またはＡ１が炭素原子、Ａ２が硫黄原子、Ａ３が窒素原子、またはＡ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が置換されていてもよい窒素原子、またはＡ１が窒素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が窒素原子の組み合わせを示す、
    　請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
  3. 　前記一般式（１）中、
    　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４～６員の単環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいＣ１－６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよい５～６員の単環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４～６員の単環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１－（Ｃ１－６アルキルオキシ）イミノＣ１－６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ７－１６単環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１－６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
    　Ｒ２が水素原子を示し、
    　Ａ１が炭素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が硫黄原子、またはＡ１が窒素原子、Ａ２が窒素原子、Ａ３が窒素原子の組み合わせを示す、
    　請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
  4. 　前記一般式（１）で表される化合物が、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロ酢酸、
    ２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（ジフルオロメトキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
    １－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（チアゾール－５－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（ピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（チアゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－７－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１－メチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１－メチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    １－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール、
    ２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（ピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    １－（（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２－（２－（３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－８－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２，２－ジフルオロ－２－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール、
    １，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール、
    ２，２－ジフルオロ－２－（（２－（ピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド、
    （Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール、
    （Ｒ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド、
    （Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）エタン－１－オール、
    （Ｓ）－１，１－ジフルオロ－２－メチル－１－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）プロパン－２－オール、
    （Ｓ）－２，２－ジフルオロ－２－（（２－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）アセトアミド、
    ２－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール、
    １－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－オール、
    ２－（（２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－７－イル）オキシ）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ３－（７－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（チアゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－オール、
    ２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－７－メトキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－オール、
    ２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボン酸、
    ２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル、
    ２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ４－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン、
    ２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルチオ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２－（２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－８－（メチルスルフィニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）チアゾール、
    ２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド、
    Ｎ－ベンジル－２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド、
    ２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド、
    ２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－Ｎ－シクロプロピル－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキサミド、
    エチル　２－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－（チアゾール－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－カルボキシレート
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
  5. 　請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有するＰＤＥ４阻害剤。
  6. 　請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する医薬組成物。

     
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