JP2021155336A

JP2021155336A - 新規ｐｄｅ４阻害剤

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Publication number: JP2021155336A
Application number: JP2018121414A
Authority: JP
Inventors: 武史津村; Takeshi Tsumura; 興久村; Ko Hisamura; 真美荒井; Masami Arai; 那月石田; Natsuki Ishida
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd; Meiji Seika Pharma Co Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd; Meiji Seika Pharma Co Ltd
Priority date: 2018-06-27
Filing date: 2018-06-27
Publication date: 2021-10-07
Also published as: WO2020004518A1

Abstract

【課題】ＰＤＥ４阻害活性を有し、医薬として有用な化合物を提供する。【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、新規化合物及びその薬理的に許容される塩に関し、より詳しくは、新規化合物及びその薬理的に許容される塩、並びに、それを含有するＰＤＥ４阻害剤に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、セカンドメッセンジャーであるサイクリックヌクレオチド（ｃＡＭＰやｃＧＭＰ）に存在するリン酸ジエステル結合の片側を加水分解することで、これらを不活性化する重要な生体酵素として知られている。ｃＡＭＰを分解するＰＤＥはいくつかのアイソフォームに分類され、その中でも４型のＰＤＥ（ＰＤＥ４）は、多くの炎症性細胞、免疫細胞、血液、脳や肺などの臓器に存在する主要なｃＡＭＰ分解酵素の１つである（非特許文献１：ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌ
ｏｆＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅ，２００８，３（４），ｐ．５４３−５６１参照）。

ＰＤＥ４阻害剤は、ＴＮＦ−αやＩＬ−２３など各種炎症性サイトカインの産生、放出を抑制することから、ＴＮＦ−αなどが関与する各種炎症性疾患の治療に有用であることが知られている（非特許文献２：ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ，２００２，１１（１），ｐ．１−１３参照）。また、ＰＤＥ４阻害剤は、呼吸器系の炎症疾患（喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））に加えて皮膚の炎症性疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎）に対しても効果を示すことが報告されているほか、うつ病、記憶障害などの精神疾患に対しても効果を示す可能性が報告されている（非特許文献２参照）。さらに、ＰＤＥ４阻害剤は動物モデルでは特発性肺線維症などの間質性肺炎に対する有効性も示唆されている（非特許文献３：ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，１５６，ｐ．５３４−５４４参照）。また、線維芽細胞の機能にＰＤＥ４が関与していることから多様な線維化疾患（非特許文献４：ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１１，２２６，ｐ．１９７０−１９８０参照）やその一種である全身性強皮症（非特許文献５：ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ２０１７，７６，ｐ.１１３３−１１４１参照）に対する有効性も示唆されている。

近年では、大腸がん患者由来細胞においてＰＤＥ４が過剰発現しており、その阻害剤は抗腫瘍活性を有することが知られている（非特許文献６：ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｎｃｅｒ，２０１２，１１：４６参照）。また、肺がんの増殖や血管新生にＰＤＥ４が関与しているとの報告もあり、その阻害剤は肺がんに対しても効果を示す可能性がある（非特許文献７：Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，ｐ．１１２１−１１３４参照）ほか、脳腫瘍（非特許文献８：ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊｕｎｅ２０１１，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．６，ｐ．３３７−３４４参照）や急性リンパ性白血病（非特許文献９：Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ２００２，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．９，ｐ．３３９０−３３９７参照）に対する有望な治療法となり得る可能性などが指摘されており、各種のがんに対してＰＤＥ４阻害剤は有効である可能性がある。

また、肥満や糖尿病などの代謝性疾患（非特許文献１０：Ｃｅｌｌ１４８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１２，ｐ．４２１−４３３参照）や加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病に伴う認知障害に対してもＰＤＥ４阻害剤が有効である可能性が報告されている（非特許文献１１：ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１３，１７（９），ｐ．１０１１−１０２７参照）。

非選択的ＰＤＥ阻害剤として知られているテオフィリンは、従来から喘息の治療に用いられている（非特許文献１２：ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，１５５，ｐ．３０８−３１５参照）。また、非選択的ＰＤＥ阻害剤のイブジラストはその抗炎症作用、血管拡張作用により、気管支喘息、脳血管障害に対して治療効果を示している（非特許文献１３：ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００９，１０，ｐ．２８９７−２９０４参照）ほか、アレルギー性結膜炎（目薬）でも使用されており（非特許文献１４：ＥｙｅＣｏｎｔａｃｔＬｅｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２００９，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．５，ｐ．２５１−２５４参照）、また多発性硬化症や神経因性疼痛に対しても効果が期待されている（非特許文献１５：ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ，２０１６，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１０，ｐ．１２３１−１２３７参照）。強力な経口ＰＤＥ４阻害剤であるロフルミラストは欧米で慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を適用疾患として認可、使用されている（非特許文献１６：ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，１６３，ｐ．５３−６７参照）ほか、動物モデルでは特発性肺線維症などの間質性肺炎に対する有効性も示唆されている（非特許文献３参照）。また、肥満や認知症、アトピー性皮膚炎（非特許文献１７：ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ａｐｒｉｌ２０１４，Ｖｏｌ．１３，ｐ．２９０−３１４参照）、円形脱毛症（非特許文献１８：ＳｕｍｍｅｒＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＡＤ）２０１６，Ａｂｓｔｒａｃｔ４０７０参照）に対しても臨床試験が行われている。また、糖尿病患者に対して血糖値を下げる効果も報告されている（非特許文献１９：ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１２，９７（９），ｐ．１７２０−１７２５参照）。また近年、同じく経口ＰＤＥ４阻害剤であるアプレミラストが欧米で関節症性乾癬及び尋常性乾癬に対する治療薬として認可され、広く使用されているほか、ニキビ、強直性脊椎炎、リウマチ、ベーチェット病やアトピー性皮膚炎に対しても臨床試験が行われている（非特許文献１７及び非特許文献２０：Ｄｒｕｇｓ，２０１４，７４，ｐ．８２５−８３７参照）。外用ＰＤＥ４阻害剤であるクリサボロールは臨床試験において小児及び成人のアトピー性皮膚炎に対して効果があると報告されている（非特許文献２１：ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１６，Ｖｏｌ．７５，Ｎｏ．３，ｐ．４９４−５０３参照）。その他にも種々の炎症性疾患（炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、リウマチ、サルコイドーシス、ベーチェット病、鼻炎）に対してＰＤＥ４阻害剤の臨床試験が実施されているほか、非臨床試験において全身性エリテマトーデスに対する可能性も指摘されている。さらにＰＤＥ４阻害剤には中枢作用を有する化合物も多く、うつ病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、アルツハイマー病に対する効果の報告もある（非特許文献２及び非特許文献２２：ＢＭＣＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，１１：９６参照）。

このように、ＰＤＥ４阻害剤が効果を示す可能性がある疾患としては、喘息、ＣＯＰＤ、間質性肺炎、特発性肺線維症、全身性強皮症などの各種線維化疾患、クローン病などの炎症性腸疾患、多発性硬化症、リウマチ、強直性脊椎炎、ニキビ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、アレルギー性結膜炎、鼻炎、関節症性乾癬、尋常性乾癬、サルコイドーシス、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、脳血管障害、神経因性疼痛、うつ病、認知障害、学習障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、各種がん（大腸がん、肺がん、血液がん、脳腫瘍など）、代謝性疾患（糖尿病、肥満など）が挙げられる。

特許文献１（国際公開第２０１５／００５４２９号）には、ベンゾオキサゾール誘導体として本発明に用いられる化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、本発明に用いられている化合物は記載されていない。

国際公開第２０１５／００５４２９号

ＨａｌｐｉｎＤ．ＭＧ．，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｒｏｎｉｃＯｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｉｓｅａｓｅ，２００８，３（４），ｐ．５４３−５６１ＤｙｋｅＨ．Ｊ．ａｎｄＭｏｎｔａｎａＪ．Ｇ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ，２００２，１１（１），ｐ．１−１３ＣｏｒｔｉｊｏＪ．ｅｔａｌ．，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，１５６，ｐ．５３４−５４４ＳｅｌｉｇｅＪ．ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２０１１，２２６，ｐ．１９７０−１９８０ＭａｉｅｒＣ．ｅｔａｌ．，ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＲｈｅｕｍａｔｉｃＤｉｓｅａｓｅｓ２０１７，７６，ｐ.１１３３−１１４１ＴｓｕｎｏｄａＴ．ｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｎｃｅｒ，２０１２，１１：４６ＰｕｌｌａｍｓｅｔｔｉＳ．Ｓ．ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，ｐ．１１２１−１１３４ＳｅｎｇｕｐｔａＲ．ｅｔａｌ．，ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊｕｎｅ２０１１，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．６，ｐ．３３７−３４４ＯｇａｗａＲ．ｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ２００２，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．９，ｐ．３３９０−３３９７ＰａｒｋＳ．−Ｊ．ｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ１４８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１２，ｐ．４２１−４３３，２０１２ＲｉｃｈｔｅｒＷ．ｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＴａｒｇｅｔｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１３，１７（９），ｐ．１０１１−１０２７ＳｐｉｎａＤ．，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００８，１５５，ｐ．３０８−３１５ＲｏｌａｎＰ．ｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００９，１０，ｐ．２８９７−２９０４ＳａｋｕｍａＫ．ｅｔａｌ．，ＥｙｅＣｏｎｔａｃｔＬｅｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２００９，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．５，ｐ．２５１−２５４ＧｏｏｄｍａｎＡ．Ｄ．ｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ，２０１６，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１０，ｐ．１２３１−１２３７ＲａｂｅＫ．Ｆ．，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，１６３，ｐ．５３−６７ＭａｕｒｉｃｅＤ．Ｈ．ｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ａｐｒｉｌ２０１４，Ｖｏｌ．１３，ｐ．２９０−３１４ＳｈｒａｇｅｒＤ．，ＳｕｍｍｅｒＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＡＤ）２０１６，Ａｂｓｔｒａｃｔ４０７０ＷｏｕｔｅｒｓＥ．Ｆ．Ｗ．ｅｔａｌ．，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１２，９７（９），ｐ．１７２０−１７２５ＰｏｏｌｅＲ．Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，２０１４，７４，ｐ．８２５−８３７ＰａｌｌｅｒＡ．Ｓ．ｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１６，Ｖｏｌ．７５，Ｎｏ．３，ｐ．４９４−５０３ＫｕｍａｒＮ．ｅｔａｌ．，ＢＭＣＭｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，１１：９６

従来のＰＤＥ４阻害剤においては、投与量依存的に下痢等の消化管障害、嘔吐、及び嘔気といった副作用が発現することが報告されており、経口投与時及び外用投与時のＰＤＥ４阻害活性による薬効も十分とはいえなかった。また、特に経口投与時の十分な薬効のためにはより優れた体内動態や代謝安定性が要求される。

本発明は上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ、代謝安定性にも優れた新規化合物及びその薬理的に許容される塩を提供することにある。本発明の化合物及びその薬理的に許容される塩は、炎症性疾患（呼吸器疾患、皮膚疾患、消化器系疾患、運動器疾患、感覚器疾患など）、線維化疾患、中枢疾患、がん疾患、代謝性疾患の優れた予防・治療剤になり得る。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、単環または二環性ピペラジン環を有する二環性芳香族複素環化合物及びその薬理的に許容される塩が、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、さらには代謝安定性にも優れることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
［１］
下記一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩。

［式（１）中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ_２−６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_６−１０単環若しくは多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい５〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１−（Ｃ_１−６アルキルオキシ）イミノＣ_１−６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
Ｒ^３は置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環基を示し、
Ａ^１は炭素原子または窒素原子、Ａ^２、Ａ^３はそれぞれ酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子から選択される化学的に安定に存在し得る組み合わせを示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示すか、または互いに結合して、次式：−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−で示される基を示し、
Ｚは、水素原子又は水酸基を示し、
ただしＡ^１が炭素原子、Ａ^２が酸素原子、Ａ^３が窒素原子である場合、およびＲ^１が５〜６員の単環式芳香族性複素環基、Ｒ^２が水素原子、Ａ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が酸素原子、ＸおよびＹが互いに結合して、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合を除く。］
［２］
前記一般式（１）中、
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４〜６員の単環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいＣ_２−６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４〜６員の単環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１−（Ｃ_１−６アルキルオキシ）イミノＣ_１−６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を示し、
Ａ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が酸素原子、またはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が硫黄原子、またはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が硫黄原子、Ａ^３が窒素原子、またはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が置換されていてもよい窒素原子、またはＡ^１が窒素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が窒素原子の組み合わせを示す、
［１］に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
［３］
前記一般式（１）中、
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４〜６員の単環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいＣ_１−６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４〜６員の単環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１−（Ｃ_１−６アルキルオキシ）イミノＣ_１−６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
Ｒ^２が水素原子を示し、
Ａ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が硫黄原子、またはＡ^１が窒素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が窒素原子の組み合わせを示す、
［１］に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
［４］
前記一般式（１）で表される化合物が、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸、
２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
１−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
１−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール、
２−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール、
２−（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール
である、［１］に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
［５］
［１］〜［４］のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有するＰＤＥ４阻害剤。
［６］
［１］〜［４］のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する医薬組成物。
［７］
［１］〜［４］のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を患者に投与する、ＰＤＥ４に起因する疾患の治療方法。
［８］
ＰＤＥ４に起因する疾患の治療に使用される、［１］〜［４］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
［９］
［１］〜［４］のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を患者に投与するＰＤＥ４の阻害方法。
［１０］
［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する、ＰＤＥ４に起因する疾患の治療剤。
［１１］
ＰＤＥ４の阻害に使用される、［１］〜［４］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
［１２］
ＰＤＥ４阻害剤を製造するための、［１］〜［４］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩の使用。
［１３］
ＰＤＥ４に起因する疾患の治療剤を製造するための、［１］〜［４］のうちのいずれか一項に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩の使用。

本発明によれば、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ、代謝安定性にも優れた新規化合物及びその薬理的に許容される塩を提供することが可能となる。

本発明の新規化合物及びその薬理的に許容される塩は、優れたＰＤＥ４阻害活性を有するため、ＰＤＥ４に起因する疾患又はＰＤＥ４が関与する各種疾患の治療及び／又は予防に有用である。ＰＤＥ４に起因する疾患又はＰＤＥ４が関与する疾患としては、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、間質性肺炎、特発性肺線維症、全身性強皮症などの各種線維化疾患、クローン病などの炎症性腸疾患、多発性硬化症、リウマチ、強直性脊椎炎、ニキビ、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、アレルギー性結膜炎、鼻炎、関節症性乾癬、尋常性乾癬、サルコイドーシス、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、うつ病、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、各種がん（大腸がん、肺がん、血液がん、脳腫瘍など）、代謝性疾患（糖尿病、肥満など）が挙げられる。さらに、本発明の新規化合物及びその薬理的に許容される塩は、代謝安定性に優れており、薬物動態の点でも優れるため、経口投与時であっても副作用の発現頻度を十分に低くし得る。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、以下の説明中、同一又は相当する要素には同一の記号を付し、重複する説明は省略する。

本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩において、前記本発明の化合物は、下記一般式（１）で表される。

一般式（１）中、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。

一般式（１）中、Ｃ_１−６アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ_１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分枝鎖状のＣ_１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基である。

一般式（１）中、Ｃ_３−７シクロアルキル基とは、炭素数３〜７の環状のアルキル基を意味する。Ｃ_３−７シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基が挙げられ、好ましくは炭素数３〜６のＣ_３−６シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。

一般式（１）中、Ｃ_６−１０単環若しくは多環式アリール基とは、炭素数６〜１０の単環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。Ｃ_６−１０単環若しくは多環式アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、好ましくはフェニル基である。

一般式（１）中、Ｃ_７−１６単環若しくは多環式アラルキル基とは、上記Ｃ_１−６アルキル基の１つの水素原子が炭素数６〜１０の単環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基（上記Ｃ_６−１０単環若しくは多環式アリール基）で置換されてなる炭素数７〜１６の基を意味する。Ｃ_７−１６単環若しくは多環式アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基が挙げられ、好ましくはベンジル基である。

一般式（１）中、５〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環を意味する。５〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基としては、例えば、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル基が挙げられ、好ましくは単環であり、より好ましくはフラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基である。

一般式（１）中、４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環を意味する。４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環としては、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、オキサゾリジニル基、モルホリニル基、アゼチジニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロキノリル基が挙げられ、好ましくは単環であり、より好ましくはテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、アゼチジニル基である。

一般式（１）中、モノＣ_１−６アルキルアミノ基とは、アミノ基の１つの水素原子が上記Ｃ_１−６アルキル基で置換されてなる基を意味する。モノＣ_１−６アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３であるＣ_１−３アルキルアミノ基であり、より好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基である。

一般式（１）中、ジＣ_１−６アルキルアミノ基とは、アミノ基の２つの水素原子が上記Ｃ_１−６アルキル基で置換されてなる基を意味する。ジＣ_１−６アルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３であるＣ_１−３アルキルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。本発明に係るジＣ_１−６アルキルアミノ基としては、ジＣ_１−６アルキルアミノ基内の２つのＣ_１−６アルキル基が、その置換基と隣接する窒素原子と一体となって環を形成していてもよい。

一般式（１）中、Ｃ_３−７シクロアルキルアミノ基とは、アミノ基の１つ又は２つ（好ましくは１つ）の水素原子が上記Ｃ_３−７シクロアルキル基で置換されてなる基を意味する。Ｃ_３−７シクロアルキルアミノ基としては、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基が挙げられ、好ましくは前記シクロアルキル基の炭素数が３〜６であるＣ_３−６シクロアルキルアミノ基であり、より好ましくはシクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基である。

一般式（１）中、Ｃ_２−６アシルアミノ基とは、上記Ｃ_１−５アルキル基（これを次式：Ｒ−で示す）を１つ有するアミド基（次式：Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−で示される基）を意味する。Ｃ_２−６アシルアミノ基としては、例えば、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が２〜３であるＣ_２−３アシルアミノ基であり、より好ましくはアセトアミド基、プロピオニルアミノ基である。

一般式（１）中、Ｃ_１−６アルキルオキシ基とは、酸素原子に上記Ｃ_１−６アルキル基が結合してなる基を意味する。Ｃ_１−６アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、（３−メチルブタン−２−イル）オキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、（４−メチルペンチル）オキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、（２−メチルペンタン−２−イル）オキシ基、（２，３−ジメチルブタン−２−イル）オキシ基、（３，３−ジメチルブタン−２−イル）オキシ基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜５であるＣ_１−５アルキルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、（３−メチルブタン−２−イル）オキシ基である。

一般式（１）中、Ｃ_２−６アルケニルオキシ基とは、酸素原子に炭素数２〜６の不飽和炭化水素基が１つ結合してなる基を意味する。Ｃ_２−６アルケニルオキシ基としては、例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、イソプロペニルオキシ基が挙げられ、好ましくは前記不飽和炭化水素基の炭素数が２〜３であるＣ_２−３アルケニルオキシ基であり、より好ましくはアリルオキシ基である。

一般式（１）中、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基とは、上記Ｃ_１−６アルキル基の１つ又は複数（好ましくは１つ）の水素原子が上記Ｃ_１−６アルキルオキシ基で置換されてなる基を意味する。Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基、ｎ−プロポキシエチル基、イソプロポキシメチル基、イソプロポキシエチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシメチル基、ｎ−ヘキシルオキシメチル基、が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３、前記アルキルオキシ基の炭素数が１〜５であるＣ_１−５アルキルオキシＣ_１−３アルキル基であり、より好ましくはメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基である。

一般式（１）中、Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ基とは、酸素原子に上記Ｃ_３−７シクロアルキル基が１つ結合してなる基を意味する。Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、好ましくは前記シクロアルキル基の炭素数が３〜６であるＣ_３−６シクロアルキルオキシ基であり、より好ましくはシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。

一般式（１）中、Ｃ_６−１０単環若しくは多環式アリールオキシ基とは、酸素原子に上記Ｃ_６−１０単環若しくは多環式アリール基が１つ結合してなる基を意味する。Ｃ_６−１０単環若しくは多環式アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基が挙げられ、好ましくはフェニルオキシ基である。

一般式（１）中、Ｃ_７−１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基とは、酸素原子に上記Ｃ_７−１６単環若しくは多環式アラルキル基が１つ結合してなる基を意味する。Ｃ_７−１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基である。

一般式（１）中、５〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基を意味する。５〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基としては、例えば、チアゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基が挙げられ、好ましくは単環であり、より好ましくはピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基である。

一般式（１）中、４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基を意味する。４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基としては、例えば、オキセタニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基が挙げられ、好ましくは単環であり、より好ましくはオキセタニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基である。

一般式（１）中、Ｃ_１−６アルキルチオ基とは、硫黄原子に上記Ｃ_１−６アルキル基が１つ結合してなる基を意味する。Ｃ_１−６アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３であるＣ_１−３アルキルチオ基であり、より好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。

一般式（１）中、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基とは、上記Ｃ_１−６アルキル基（これを次式：Ｒ−で示す）を有するスルホニル基（次式：Ｒ−ＳＯ_２−で示される基）を意味する。Ｃ_１−６アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３であるＣ_１−３アルキルスルホニル基であり、より好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基である。

一般式（１）中、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基とは、上記Ｃ_１−６アルキル基（これを次式：Ｒ−で示す）を有するスルフィニル基（次式：Ｒ−ＳＯ−で示される基）を意味する。Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基としては、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３であるＣ_１−３アルキルスルフィニル基であり、より好ましくはメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基である。

一般式（１）中、モノＣ_１−６アルキルスルファモイル基とは、スルファモイル基の１つの水素原子が上記Ｃ_１−６アルキル基（これを次式：Ｒ−で示す）で置換されてなる基（次式：Ｒ−ＮＨ−ＳＯ_２−で示される基）を意味する。モノＣ_１−６アルキルスルファモイル基としては、例えば、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３であるモノＣ_１−３アルキルスルファモイル基であり、より好ましくはメチルスルファモイル基である。

一般式（１）中、ジＣ_１−６アルキルスルファモイル基とは、スルファモイル基の２つの水素原子が同一または異なる上記Ｃ_１−６アルキル基（これらを次式：Ｒ−及びＲ’−で示す）で置換されてなる基（次式：Ｒ−Ｎ（Ｒ’）−ＳＯ_２−で示される基）を意味する。ジＣ_１−６アルキルスルファモイル基としては、例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジプロピルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３であるジＣ_１−３アルキルスルファモイル基であり、より好ましくはジメチルスルファモイル基である。本発明に係るジＣ_１−６アルキルスルファモイル基としては、ジＣ_１−６アルキルスルファモイル基内の２つのＣ_１−６アルキル基が、その置換基と隣接する窒素原子と一体となって環を形成していてもよい。

一般式（１）中、Ｃ_１−６アルキルカルボニル基とは、カルボニル基に１つの上記Ｃ_１−６アルキル基が結合してなる基を意味する。Ｃ_１−６アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３であるＣ_１−３アルキルカルボニル基であり、より好ましくはアセチル基である。

一般式（１）中、１−（Ｃ_１−６アルキルオキシ）イミノＣ_１−６アルキル基とは、イミノ基に上記Ｃ_１−６アルキル基（次式：Ｒ−で示す）が結合してなるイミノＣ_１−６アルキル基（次式：ＨＮ＝Ｃ（Ｒ）−で示す）の窒素原子に結合する１つの水素原子が上記Ｃ_１−６アルキルオキシ基（次式：Ｒ’Ｏ−で示す）で置換されてなる基（次式：（Ｒ’Ｏ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ）−で示す）を意味する。１−（Ｃ_１−６アルキルオキシ）イミノＣ_１−６アルキル基としては、例えば、１−（メトキシ）イミノエチル基、１−（エトキシ）イミノエチル基、１−（メトキシ）イミノプロピル基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３である１−（Ｃ_１−３アルキルオキシ）イミノＣ_１−３アルキル基であり、より好ましくは１−（メトキシ）イミノエチル基である。

一般式（１）中、モノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基とは、アミノカルボニル基の１つの水素原子が上記Ｃ_１−６アルキル基で置換されてなる基を意味する。モノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基としては、例えば、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３であるモノＣ_１−３アルキルアミノカルボニル基であり、より好ましくはメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基である。

一般式（１）中、ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基とは、アミノカルボニル基の２つの水素原子が同一または異なる上記Ｃ_１−６アルキル基で置換されてなる基を意味する。ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基としては、例えば、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基が挙げられ、好ましくは前記アルキル基の炭素数が１〜３であるジＣ_１−３アルキルアミノカルボニル基であり、より好ましくはジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基である。本発明に係るジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基としては、ジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基内の２つのＣ_１−６アルキル基が、その置換基と隣接する窒素原子と一体となって環を形成していてもよい。

一般式（１）中、Ｃ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基とは、アミノカルボニル基の１つ又は２つ（好ましくは１つ）の水素原子が上記Ｃ_３−７シクロアルキル基で置換されてなる基を意味する。Ｃ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基としては、例えば、シクロブチルアミノカルボニル基、シクロペンチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基が挙げられ、好ましくは前記シクロアルキル基の炭素数が４〜６であるＣ_４−６シクロアルキルアミノカルボニル基であり、より好ましくはシクロブチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基である。

一般式（１）中、Ｃ_７−１１単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基とは、アミノカルボニル基の１つ又は２つ（好ましくは１つ）の水素原子が上記Ｃ_７−１１単環若しくは多環式アラルキル基で置換されてなる基を意味する。Ｃ_７−１１単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基としては、単環が好ましく、例えば、ベンジルアミノカルボニル基である。

一般式（１）中、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基とは、カルボニル基に１つの上記Ｃ_１−６アルキルオキシ基が結合してなる基を意味する。Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基が挙げられ、好ましくは前記アルキルオキシ基の炭素数が１〜３であるＣ_１−３アルキルオキシカルボニル基であり、より好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。

一般式（１）中、ヒドロキシアミノカルボニル基とは、アミノカルボニル基の１つの水素原子が水酸基で置換されてなる基を意味する。
一般式（１）中、５〜６員の単環式芳香族性複素環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式芳香族性複素環基を意味する。５〜６員の単環式芳香族性複素環基としては、例えば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、又はフラニル基である。

一般式（１）中、「置換されていてもよい」とは、各々の基が１個以上の置換基でさらに置換されていてもよいことをいう。置換されている場合の置換基としては、それぞれの基に置換可能な基であればいずれでもよく、例えば、ハロゲン原子；カルボキシ基；シアノ基；水酸基；１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基；５〜６員の単環式芳香族性複素環基で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基；Ｃ_３−６シクロアルキル基；ヒドロキシＣ_１−６アルキル基；１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基；カルバモイル基；Ｃ_１−６アルキルカルボニル基；オキソ基；ニトロ基；１つ以上の水酸基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルアミノ基；Ｃ_１−６アルキルチオ基；Ｃ_１−６アルキルスルホニル基；Ｃ_６−１０アリール基（単環又は多環（好ましくは単環））；並びに；４〜１０員の単環若しくは二環式複素環基（芳香族性又は非芳香族性、Ｃ_１−６アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい）が挙げられる。なお、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基とは、上記Ｃ_１−６アルキル基の１つ又は複数（好ましくは１つ）の水素原子が水酸基で置換されてなる基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基が挙げられる。

前記置換基がハロゲン原子である場合、例えば、フッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキル基としては、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基などが挙げられ、フッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキルオキシ基としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基などが挙げられ、フッ素原子で置換されたＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基としては、２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル基、１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル基などが挙げられる。

また、前記置換基が水酸基である場合、例えば、水酸基で置換されたＣ_１−６アルキルオキシ基としては、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基などが挙げられ、水酸基で置換されたＣ_１−６アルキルチオ基としては、（２−ヒドロキシエチル）チオ基などが挙げられ、水酸基で置換されたＣ_１−６アルキルスルホニル基としては、（２−ヒドロキシエチル）スルホニル基などが挙げられる。

また、前記置換基がハロゲン原子及び水酸基である場合、例えば、フッ素原子及び水酸基で置換されたＣ_１−６アルキルオキシ基としては、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ基、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ基、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ基、１，１−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ基などが挙げられ、フッ素原子及び水酸基で置換されたＣ_１−６アルキル基としては、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基、１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル基、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル基などが挙げられる。また、フッ素原子及び水酸基で置換されたＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基としては、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ）エチル基などが挙げられる。

また、前記置換基がハロゲン原子及びシアノ基である場合、例えば、フッ素原子及びシアノ基で置換されたＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基としては、１−（シアノメトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられる。

また、前記置換基がオキソ基である場合、例えば、オキソ基で置換されたテトラヒドロチオピラニル基としては、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基などが挙げられる。

本発明において、一般式（１）中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキル基、置換されていてもよい４〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_６−１０単環若しくは多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい４〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１−（Ｃ_１−６アルキルオキシ）イミノＣ_１−６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基である。

本発明において、一般式（１）中、Ｒ^１が示す基として好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、カルボキシ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ基、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ基、２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ基、カルボキシジフルオロメトキシ基である。

一般式（１）中、Ｒ^２が示す基として好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基である。

本発明において、一般式（１）中、Ｒ^３が示す基は、置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環基である。また、Ｒ^３が前記置換基で置換されている場合、置換位置はいずれでもよい。一般式（１）中、Ｒ^３が示す基として好ましくは、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、フルオロピリジル基である。

本発明において、一般式（１）中、Ａ^１は炭素原子または窒素原子、Ａ^２、Ａ^３はそれぞれ酸素原子、置換されていても良い窒素原子、硫黄原子から選択される化学的に安定に存在し得る組み合わせを示し、好ましくはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が酸素原子、またはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が硫黄原子、またはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が硫黄原子、Ａ^３が窒素原子、またはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が置換されていてもよい窒素原子、またはＡ^１が窒素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が窒素原子の組み合わせを示し、より好ましくはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が硫黄原子またはＡ^１が窒素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が窒素原子の組み合わせを示す。

本発明において、一般式（１）中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示すか、または互いに結合して、次式：−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−で示される基を示す。

本発明において、一般式（１）中、Ｚは水素原子又は水酸基を示す。

本発明において、一般式（１）で表される本発明の化合物は、遊離塩基の形態（遊離体）のほか、その薬理的に許容される塩であってもよい。前記薬理的に許容される塩としては、酸付加塩の形態であることが好ましく、前記酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸塩；硫酸、硝酸、リン酸、炭酸などの無機酸塩；酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ギ酸、リンゴ酸などの有機カルボン酸塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸；メタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸が挙げられる。

また、本発明の一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩は、置換基の種類に応じて、１又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、１又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、互変異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩には、対応する水和物又は溶媒和物も含まれる。

さらに、本発明の一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩には、対応する放射性同位体や非放射性同位体でラベル化された化合物を含むと共に、それらの水和物及び溶媒和物も含まれる。

本明細書中において、上記の異性体や同位体が存在する化合物であって、その名称において特に言及が無い場合、その化合物はこれらの異性体や同位体うちの１種であっても２種以上の混合物であってもラセミ体であってもよい。

本発明の化合物及びその薬理的に許容される塩の製造方法は特に制限されず、市販の入手可能な、又は当業者によって認知される方法により合成可能な、出発原料、前駆体及び試薬及び溶媒などを用いて、当業者によって認知される幅広い様々な種類の合成法及び必要に応じて当該合成法に改良などを加えた方法などを組み合わせることによって製造できる。例えば、以下に示す代表的な方法により製造することができる。

上記一般式（２）〜（４）中、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ及びＹは、それぞれ上記一般式（１）中のＡ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ及びＹと同義である。また、上記一般式（２）中、Ｗは脱離基を示す。さらに、上記一般式（３）中、Ｖは保護基を示す。

上記脱離基としては、例えば、塩素、臭素及びヨウ素などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基などのアルキルチオ基；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのスルホン酸エステル類；メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基などのスルフィニル類；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などのスルホニル類などを含むが、別段これに限定されるものではない。

上記保護基としては、ＧｒｅｅｎｅＷｕｔｓ著，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＳｉｎＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳＴＨＩＲＤＥＤＩＴＩＯＮ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．などに記載される保護基を挙げることができる。

一般式（２）で示される化合物及び一般式（３）で示される化合物は、市販の試薬または公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。
一般式（２）で示される化合物及び一般式（３）で示される化合物を適切な溶媒に溶解又は懸濁し、金属触媒及びその配位子の存在下又は非存在下、塩基存在下又は非存在下において反応させることにより一般式（４）で示される化合物を得ることができる。次いで、一般式（４）で示される化合物のＶを除去することにより、一般式（１）中のＺが水素原子である化合物を製造することができる。さらに、一般式（１）中のＺが水素原子である化合物を酸化することにより、一般式（１）中のＺが水酸基である化合物を製造することができる。

上記溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールなどのプロトン性溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはトルエン、エタノール、１，４−ジオキサン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１種が用いられる。

上記金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）などの０価のパラジウム触媒類；酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジパラジウム（ＩＩ）などの２価のパラジウム触媒類；並びにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ジクロロメタン付加物）などのパラジウム・ホスフィン錯体類などが用いられる。また、この時に配位子存在下で実施する際の配位子としては、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどが用いられる。前記金属触媒とその配位子とは通常１対０．５〜２、好ましくは１対１のモル比で用いられ、前記金属触媒及びその配位子の使用量は、中間体（２）に対して、０．０１〜１０モル％の範囲、好ましくは０．１〜５モル％の範囲である。

上記塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの塩類；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどのアミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記塩基としては、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのうちの少なくとも１種が用いられる。前記塩基の使用量は、中間体（２）に対して、０．０１〜２０当量の範囲、好ましくは０．１〜１０当量の範囲、より好ましくは１〜５当量の範囲である。

一般式（２）で示される化合物と一般式（３）で示される化合物とは、一般に１対１〜５０のモル比の範囲で用いられ、好ましくは１対１〜１．５のモル比の範囲で用いられる。

上記反応において、反応温度は−７８〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０〜２００℃であり、より好ましくは２０〜１６０℃である。
上記反応において、反応時間は１分間〜２日間の範囲であり、好ましくは５分間〜１２時間であり、より好ましくは１０分間〜６時間である。

一般式（４）中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、当業者によって認知される様々な種類の合成法を組み合わせて、それぞれ修飾または変換することができる。なお、これらの合成法の組み合わせについては任意に組み合わせることができ、必要に応じて適宜保護及び脱保護などを実施してもよい。

一般式（２）で示される化合物は、以下に示すスキーム１〜２の方法などにより製造することができる。

上記一般式（５）〜（２−１）中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ上記一般式（１）中のＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３と同義である。また、上記一般式（２−１）中、Ｗは脱離基を示す。

上記脱離基としては、例えば、塩素、臭素及びヨウ素などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基などのアルコキシ基などを含むが、別段これに限定されるものではない。

一般式（５）で示される化合物は、市販の試薬または公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。

先ず第１工程において、一般式（５）で示される化合物から一般式（６）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（５）で示される化合物をアセトニトリルに溶解し、硝酸尿素を反応させることにより一般式（６）で示される化合物を得ることができる。

上記溶媒としては、アセトニトリルの他、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールなどのプロトン性溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１種が用いられる。

上記反応において、反応温度は−７８〜２５０℃の範囲であり、好ましくは０〜２００℃であり、より好ましくは２０〜１５０℃である。

上記反応において、反応時間は１分間〜２日間の範囲であり、好ましくは５分間〜１２時間であり、より好ましくは１０分間〜６時間である。

次に第２工程において、一般式（６）で示される化合物から一般式（７）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（６）で示される化合物をエタノールに溶解し、パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、接触還元を行うことにより一般式（７）で示される化合物を得ることができる。

上記溶媒としては、エタノールの他、例えば、水、メタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールなどのプロトン性溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはメタノール、エタノール及びテトラヒドロフランのうちの少なくとも１種が用いられる。

上記金属触媒としては、パラジウム炭素の他、例えば、水酸化パラジウム炭素、白金炭素、パラジウムフィブロイン、オスミウム炭素、ラネーニッケル触媒、酸化白金などが用いられる。上記金属触媒の使用量は、一般式（６）で示される化合物に対して、０．０１〜２０モル％の範囲であり、好ましくは０．１〜１０モル％の範囲である。

上記水素源としては、水素ガスの他、例えば、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなどが用いられる。

上記反応において、反応温度は０〜１００℃の範囲であり、好ましくは１０〜８０℃であり、より好ましくは２０〜５０℃である。

次に第３工程において、一般式（７）で示される化合物から一般式（２−１）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（７）で示される化合物をエタノールに溶解し、テトラエトキシメタンを反応させることにより一般式（２−１）で示される化合物を得ることができる。

上記溶媒としては、エタノールの他、例えば、メタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールなどのプロトン性溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはエタノール、トルエン、テトラヒドロフランのうちの少なくとも１種が用いられる。

上記試薬としては、テトラエトキシメタンの他、テトラメトキシメタンまたはテトラプロポキシメタンなどを用いることができる。テトラエトキシメタンの使用量は、一般式（７）で示される化合物に対して、１〜１０当量の範囲であり、好ましくは１〜５当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．５当量の範囲である。

上記反応において、反応温度は０〜２００℃の範囲であり、好ましくは２０〜１５０℃であり、より好ましくは５０〜１２５℃である。

上記一般式（８）〜（２−２）中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ上記一般式（１）中のＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３と同義である。また、上記一般式（２−２）中、Ｗは脱離基を示す。

上記脱離基としては、例えば、塩素、臭素及びヨウ素などのハロゲン原子を含むが、別段これに限定されるものではない。

一般式（８）で示される化合物は、市販の試薬または公知の方法若しくはそれに準じた方法により合成することができる。

先ず第４工程において、一般式（８）で示される化合物から一般式（９）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（８）で示される化合物をクロロホルムに溶解し、エトキシカルボニルイソチオシアネートを反応させることにより一般式（９）で示される化合物を得ることができる。

上記溶媒としては、クロロホルムの他、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒などを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。これらの中でも、前記溶媒としては、好ましくはクロロホルム、トルエン、テトラヒドロフランうちの少なくとも１種が用いられる。

エトキシカルボニルイソチオシアネートの使用量は、一般式（８）で示される化合物に対して、１〜５当量の範囲であり、好ましくは１〜３当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．２当量の範囲である。

上記反応において、反応温度は０〜２００℃の範囲であり、好ましくは１０〜１５０℃であり、より好ましくは２０〜１００℃である。

上記反応において、反応時間は１分間〜２日間の範囲であり、好ましくは５分間〜１日間であり、より好ましくは１０分間〜１２時間である。

次に第５工程において、一般式（９）で示される化合物から一般式（１０）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（９）で示される化合物をエタノールに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを反応させることにより、一般式（１０）で示される化合物を得ることができる。

上記溶媒としては、エタノールの他、例えば、メタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールなどのプロトン性溶媒などを用いることができる。

上記試薬のうち、ヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、一般式（９）で示される化合物に対して、１〜１０当量の範囲であり、好ましくは１〜５当量の範囲であり、より好ましくは１〜２当量の範囲である。

上記試薬のうち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用量は、一般式（９）で示される化合物に対して、１〜１０当量の範囲であり、好ましくは１〜３当量の範囲であり、より好ましくは１〜１．２当量の範囲である。

上記反応において、反応温度は０〜２００℃の範囲であり、好ましくは２０〜１５０℃であり、より好ましくは５０〜１００℃である。

上記反応において、反応時間は１分間〜２日間の範囲であり、好ましくは５分間〜１２時間であり、より好ましくは１０分間〜１時間である。

次に第６工程において、一般式（１０）で示される化合物から一般式（２−２）で示される化合物への変換は、例えば、以下の方法を用いることにより行うことができる。すなわち、一般式（１０）で示される化合物をアセトニトリルに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、更にヨウ化カリウムおよび亜硝酸ナトリウム水溶液を加えることにより、一般式（２−２）で示される化合物を得ることができる。

上記溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどを単独で又は２種以上を適宜の比率で混合して用いることができる。

上記試薬として、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の他、例えば、塩酸、硫酸などの酸を使用することができる。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の使用量は、一般式（１０）で示される化合物に対して、１〜１０当量の範囲であり、好ましくは１〜５当量の範囲であり、より好ましくは１〜３当量の範囲である。

上記試薬として、ヨウ化カリウムの他、例えば、塩化銅、臭化銅、沃化銅などを使用することができる。ヨウ化カリウムの使用量は、一般式（１０）で示される化合物に対して、１〜１０当量の範囲であり、好ましくは１〜５当量の範囲であり、より好ましくは１〜３当量の範囲である。

上記試薬として、亜硝酸ナトリウムの他、例えば、亜硝酸ｔ−ブチルのような亜硝酸エステル類を用いることもできる。亜硝酸ナトリウムの使用量は、一般式（１０）で示される化合物に対して、１〜１０当量の範囲であり、好ましくは１〜５当量の範囲であり、より好ましくは１〜２当量の範囲である。

本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩は、ＰＤＥ４に起因する疾患の治療及びＰＤＥ４の阻害に使用することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有し、ＰＤＥ４阻害剤及びＰＤＥ４に起因する疾患の治療剤として使用することができる。本発明の医薬組成物は、経口又は非経口のいずれの投与経路で投与してもよく、ヒト又はヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤型の製剤とすることができる。

前記製剤の例としては、具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、及びシロップ剤などの経口剤、並びに、注射剤、吸入剤、直腸投与剤、坐剤、ローション剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、及び徐放製剤などの非経口剤が挙げられる。

これらの各種製剤は、必要に応じて薬学の分野において通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤などを用い、常法により製造することができる。

本発明の医薬組成物において、本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩の含有量（一般式（１）で表される化合物の含有量、又はその薬理学的に許容される塩の含有量、或いは、これらの混合物である場合にはその合計含有量）は、その投与目的や製剤の剤型などに応じて適宜調整するものであるため一概にはいえないが、通常、遊離体換算で、医薬組成物の全質量を基準として０．０１〜７０質量％、好ましくは０．０５〜５０質量％である。

本発明の化合物又はその薬理的に許容される塩の投与量（一般式（１）で表される化合物の投与量、又はその薬理学的に許容される塩の投与量、或いは、これらの混合物である場合にはその合計投与量）は、患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるものであるため一概にはいえないが、通常、遊離体換算で、成人１日当り０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜３００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。

以下、本発明について、実施例を用いてより詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、実施例で使用する原料化合物の製造法を参考例として説明するが、これらも本発明の実施について具体的に説明するための例示であって、当該例示によって本発明の範囲が制限されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の応用、変形及び修正などが可能であることは自明のことである。
以下、実施例及び参考例における略語は、下記の意味である。
Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ｎ：ノルマル
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー

（参考例１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート

（ａ）２−メトキシ−６−ニトロフェノール
グアイアコール（１．２４ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、硝酸尿素（約２５％水湿潤品）（１．８５ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１２５℃で３０分間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を５９５．０ｍｇ得た。

（ｂ）２−エトキシ−７−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール
参考例１（ａ）で得られた化合物（５９５．０ｍｇ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解し、１０％ｗ／ｗパラジウム炭素（１８７．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液にセライト濾過しエタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、テトラエトキシメタン（１．４７ｍＬ）および酢酸（８０５μＬ）を加え、加熱還流で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を５９４．７ｍｇ得た。

（ｃ）４−ブロモ−２−エトキシ−７−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール
参考例１（ｂ）で得られた化合物（５３６．７ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９３．３ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を２３４．７ｍｇ得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
参考例１（ｃ）で得られた化合物（２２７．６ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１９９．０ｍｇ）および酢酸（９６μＬ）を加え、加熱還流で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題の化合物を３３２．９ｍｇ得た。

（参考例２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを用いた以外は参考例１（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例１（ｃ）で得られた化合物（２７２．１ｍｇ）から表題の化合物を３７６．３ｍｇ得た。

（参考例３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートを用いた以外は参考例１（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例１（ｃ）で得られた化合物（２７２．１ｍｇ）から表題の化合物を４５２．３ｍｇ得た。

（参考例４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート

（ａ）７−（ベンジルオキシ）−２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
２−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オール（１８５．６ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（１７８μＬ）および炭酸カリウム（２０７．３ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を２７５．８ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
参考例４（ａ）で得られた化合物（４８９．１ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（４５μＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４１０．４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（４２２．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（７４２μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１５０℃で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を６７０．７ｍｇ得た。

（参考例５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを用いた以外は参考例４（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例４
（ａ）で得られた化合物（２７５．８ｍｇ）から表題の化合物を４４６．３ｍｇ得た。

（参考例６）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ベンジルオキシ）−４−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］オクタン−９−カルボキシレートを用いた以外は参考例４（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例４（ａ）で得られた化合物（２７５．８ｍｇ）から表題の化合物を４５２．６ｍｇ得た。

（参考例７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−クロロ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（３９９．３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（５１μＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４６２．８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−
ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（４７５．８ｍｇ）およびトリエチルアミン（８３６μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１５０℃で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を５９３．１ｍｇ得た。

（参考例８）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを用いた以外は参考例７と同様の方法を用いて、２−クロロ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１９９．７ｍｇ）から表題の化合物を２９０．３ｍｇ得た。

（参考例９）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートを用いた以外は参考例７と同様の方法を用いて、２−クロロ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（１９９．７ｍｇ）から表題の化合物を３６５．７ｍｇ得た。

（参考例１０）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート

（ａ）２−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
２−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９８８．７ｍｇ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（４０４μＬ）および水素化ナトリウム（２５９．９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題の化合物を６７４．６ｍｇ得た。

（ｂ）４−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
参考例１０（ａ）で得られた化合物（３００．０ｍｇ）をＤＭＦ（７．６ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（９６μＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２９８．７ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題の化合物を４１４．９ｍｇ得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
参考例１０（ｂ）で得られた化合物（４１４．９ｍｇ）をＮＭＰ（３．８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（３６０．５ｍｇ）およびトリエチルアミン（６３４μＬ）を加え、１５０℃で２日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１３３．１ｍｇ得た。

（参考例１１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート

（ａ）８−（ベンジルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（６．０１ｇ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、エトキシカルボニルイソチオシアネート（４．０７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４.１７ｇ）およびＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（６．２７ｍＬ）を加え、加熱還流で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製して、表題の化合物を６．６４ｇ得た。

（ｂ）８−（ベンジルオキシ）−２−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
参考例１１（ａ）で得られた化合物（６．６４ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５．７７ｇ）をアセトニトリル（１４０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化カリウム（１１．４７ｇ）および亜硝酸ナトリウム（３．８１ｇ）の水溶液（１４ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を４．１２ｇ得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
参考例１１（ｂ）で得られた化合物（１．７６ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１．１９ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２０．８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５７．９ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（４６６．６ｍｇ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、加熱還流で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えてセライト濾過を行った後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、表題の化合物を１．５７ｇ得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
参考例１１（ｃ）で得られた化合物（１．４５ｇ）をアセトニトリル（１７ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６７４．２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題の化合物を１．２５ｇ得た。

（参考例１２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート

（ａ）８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
参考例１１（ａ）と同様の方法を用いて、２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（４８６ｍｇ）から表題の化合物３５９ｍｇを得た。

（ｂ）２−ヨード−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
参考例１１（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例１２（ａ）で得られた化合物（５５０ｍｇ）から表題の化合物５１３ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
参考例１１（ｃ）と同様の方法を用いて、参考例１２（ｂ）で得られた化合物（１５７ｍｇ）から表題の化合物１５４ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
参考例１２（ｃ）で得られた化合物（１３５ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．６４Ｍｎ−ヘキサン溶液（２５８μＬ）を加え、３０分間撹拌した後、１，２−ジブロモテトラクロロエタン（１７３ｍｇ）を加えて室温で一時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物４２ｍｇを得た。

（参考例１３）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを用いた以外は参考例１１（ｃ）と同様の方法を用いて、参考例１１（ｂ）で得られた化合物（１．０５ｇ）から表題の化合物を９５６．４ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
参考例１１（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例１３（ａ）で得られた化合物（９０９．２ｍｇ）から表題の化合物を７２１．４ｍｇ得た。

（参考例１４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを用いた以外は参考例１１（ｃ）と同様の方法を用いて、参考例１２（ｂ）で得られた化合物（１５７ｍｇ）から表題の化合物１３９ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
参考例１２（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例１４（ａ）で得られた化合物１０７ｍｇから表題の化合物（６９ｍｇ）を得た。

（参考例１５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートを用いた以外は参考例１１（ｃ）と同様の方法を用いて、参考例１２（ｂ）で得られた化合物（１９４ｍｇ）から表題の化合物１８３ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
参考例１２（ｄ）と同様の方法を用いて、参考例１５（ａ）で得られた化合物（１１０ｍｇ）から表題の化合物７０ｍｇを得た。

（実施例１）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−メトキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
参考例１（ｄ）で得られた化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、２−チアゾリルジンクブロミドの０．５ＭＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（３９ｍｇ）及び塩化銅（Ｉ）（８ｍｇ）を加えアルゴン雰囲気下８５℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過を行った。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を９１ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ａ）で得られた化合物（９１ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で三臭化ホウ素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール及び水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ-ブチル（５１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、表題の化合物を８０ｍｇ得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｂ）で得られた化合物（８０ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２２０μＬ）及びエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１９０μＬ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、表題の化合物を７１ｍｇ得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）をメタノール−ＴＨＦ（１：１）（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１２ｍｇ得た。

（ｅ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｄ）で得られた化合物（１２ｍｇ）をクロロホルム（０．２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５１μＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、表題の化合物を９ｍｇ得た。

（実施例２）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）に溶解し、０℃でメチルマグネシウムブロミドの１．０ＭＴＨＦ溶液（６６６μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１７ｍｇ得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２（ａ）で得られた化合物（１７ｍｇ）から表題の化合物を９ｍｇ得た。

（実施例３）
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−メトキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
参考例２で得られた化合物（２０２ｍｇ）をＤＭＦ（４．６ｍＬ）に溶解し、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（２８７μＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１２０℃で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過を行った。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１９０ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例３（ａ）で得られた化合物（１９０ｍｇ）から表題の化合物を１０２ｍｇ得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例３（ｂ）で得られた化合物（１０２ｍｇ）から表題の化合物を１２９ｍｇ得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例３（ｃ）で得られた化合物（４５ｍｇ）から表題の化合物３２ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３（ｄ）で得られた化合物（３２ｍｇ）から表題の化合物２３ｍｇを得た。

（実施例４）
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３（ｃ）で得られた化合物（４１ｍｇ）から表題の化合物２９ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４（ａ）で得られた化合物（２９ｍｇ）から表題の化合物１０ｍｇを得た。

（実施例５）
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例３（ｃ）で得られた化合物（４３ｍｇ）にアンモニアの７Ｍメタノール溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して表題の化合物を４８ｍｇ得た。

（ｂ）２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５（ａ）で得られた化合物（４８ｍｇ）から表題の化合物を１０ｍｇ得た。

（実施例６）
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−メトキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例３で得られた化合物（２００ｍｇ）から表題の化合物２１５ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例６（ａ）で得られた化合物（２１５ｍｇ）から表題の化合物１２３ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例６（ｂ）で得られた化合物（１２３ｍｇ）から表題の化合物１５５ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例６（ｃ）で得られた化合物（５２ｍｇ）から表題の化合物４５ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６（ｄ）で得られた化合物（４５ｍｇ）から表題の化合物３０ｍｇを得た。

（実施例７）
１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例６（ｃ）で得られた化合物（５１ｍｇ）から表題の化合物２５ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例７（ａ）で得られた化合物（２５ｍｇ）から表題の化合物１７ｍｇを得た。

（実施例８）
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例６（ｃ）で得られた化合物（５２ｍｇ）から表題の化合物４５ｍｇを得た。

（ｂ）２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例８（ａ）で得られた化合物（４５ｍｇ）から表題の化合物２７ｍｇを得た。

（実施例９）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ベンジルオキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例４で得られた化合物（１９８ｍｇ）から表題の化合物１８０ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例９（ａ）で得られた化合物（１８０ｍｇ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（水分含量５０％）（６９ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１５７ｍｇ）を加え、５５℃で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、表題の化合物を５０ｍｇ得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例９（ｂ）で得られた化合物（５０ｍｇ）から表題の化合物６４ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例９（ｃ）で得られた化合物（３２ｍｇ）から表題の化合物１５ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例９（ｄ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物６ｍｇを得た。

（実施例１０）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例９（ｃ）で得られた化合物（６４ｍｇ）から表題の化合物３６ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１０（ａ）で得られた化合物（３６ｍｇ）から表題の化合物２２ｍｇを得た。

（実施例１１）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例９（ｃ）で得られた化合物（４０ｍｇ）から表題の化合物１９ｍｇを得た。

（ｂ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１１（ａ）で得られた化合物（１９ｍｇ）から表題の化合物４ｍｇを得た。

（実施例１２）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸

（ａ）２−（（２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸
実施例９（ｂ）で得られた化合物（２２ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（６９μＬ）及びエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（４０μＬ）を加え室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらに終夜撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル＝９：１→１：９）で精製して、表題の化合物を２５ｍｇ得た。

（ｂ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１２（ａ）で得られた化合物（２５ｍｇ）から表題の化合物を１０ｍｇ得た。

（実施例１３）
２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例４で得られた化合物（４９５ｍｇ）から表題の化合物を４０８ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１３（ａ）で得られた化合物（６０ｍｇ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸カリウム（３６ｍｇ）及びエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（３６μＬ）を加え６０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１４ｍｇ得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ジフルオロメトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１３（ｂ）で得られた化合物（２８ｍｇ）から表題の化合物を２２ｍｇ得た。

（ｄ）２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１３（ｃ）で得られた化合物（２２ｍｇ）から表題の化合物を１６ｍｇ得た。

（実施例１４）
１−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（チアゾール−２−イル）−７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例９（ｂ）で得られた化合物（６２ｍｇ）をピリジン（０．６ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３６μＬ）を加え室温で３０分間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）で精製して、表題の化合物を５７ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ホルミル−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１４（ａ）で得られた化合物（５７ｍｇ）をＤＭＡ（０．８ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（９２μＬ）、トリエチルシラン（３９μＬ）、炭酸ナトリウム（９ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（８ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて７５℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過を行った。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、表題の化合物を２３ｍｇ得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（チアゾール−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１４（ｂ）で得られた化合物（２３ｍｇ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２９μＬ）及びフッ化セシウム（２ｍｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して表題の化合物を２９ｍｇ得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（チアゾール−２−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１４（ｃ）で得られた化合物（２９ｍｇ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリドの１ＭＴＨＦ溶液（９０μＬ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を１１ｍｇ得た。

（ｅ）１−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１４（ｄ）で得られた化合物（１１ｍｇ）から表題の化合物を７ｍｇ得た。

（実施例１５）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例１３（ａ）で得られた化合物（４０８ｍｇ）から表題の化合物を２５５ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ａ）で得られた化合物（２５５ｍｇ）から表題の化合物を１５４ｍｇ得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて４−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｂ）で得られた化合物（２４ｍｇ）から表題の化合物を１６ｍｇ得た。

（ｄ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｃ）で得られた化合物（１６ｍｇ）から表題の化合物を６ｍｇ得た。

（実施例１６）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｂ）で得られた化合物（１４ｍｇ）から表題の化合物（１１ｍｇ）を得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１６（ａ）で得られた化合物（１１ｍｇ）から表題の化合物を９ｍｇ得た。

（実施例１７）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｂ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物７ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１７（ａ）で得られた化合物（７ｍｇ）から表題の化合物を５ｍｇ得た。

（実施例１８）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１５（ｂ）で得られた化合物（３０ｍｇ）をトルエン（０．３ｍＬ）に溶解し、ピラゾール（１０ｍｇ）、リン酸三カリウム（２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル（１５ｍｇ）を加え、１２０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過を行った。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を５４ｍｇ得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１８（ａ）で得られた化合物（５４ｍｇ）から表題の化合物を８ｍｇ得た。

（実施例１９）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１５（ｂ）で得られた化合物（３７ｍｇ）をジオキサン（０．７ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコレート）ジボロン（３８ｍｇ）１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（１０ｍｇ）、酢酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（ｂｉｏｔａｇｅ社製）にて１５０℃で１０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を４０ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１９（ａ）で得られた化合物（３７ｍｇ）をジオキサン−水（４：１）（０．６ｍＬ）に溶解し、２−ブロモイミダゾール（１８３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ）を加え、１１０℃で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えセライト濾過を行った。濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、これを濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題の化合物を５ｍｇ得た。

（ｃ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例１９（ｂ）で得られた化合物（５ｍｇ）から表題の化合物を３ｍｇ得た。

（実施例２０）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
ピラゾールに代えて１，２，３−トリアゾールを用いた以外は実施例１８（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｂ）で得られた化合物（２８ｍｇ）から表題の化合物１６ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２０（ａ）で得られた化合物（１６ｍｇ）から表題の化合物を３ｍｇ得た。

（実施例２１）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例１５（ｂ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物７ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２１（ａ）で得られた化合物（７ｍｇ）から表題の化合物を３ｍｇ得た。

（実施例２２）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−ブロモイミダゾールに代えて２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用いた以外は実施例１９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例１９（ａ）で得られた化合物（３１ｍｇ）から表題の化合物１９ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２２（ａ）で得られた化合物（１９ｍｇ）から表題の化合物を１４ｍｇ得た。

（実施例２３）
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ベンジルオキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例５で得られた化合物（４００ｍｇ）から表題の化合物２６９ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ａ）で得られた化合物（２６９ｍｇ）から表題の化合物２５ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ｂ）で得られた化合物（２５ｍｇ）から表題の化合物２４ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ｃ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ｄ）で得られた化合物（９ｍｇ）から表題の化合物４ｍｇを得た。

（実施例２４）
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ｃ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２４（ａ）で得られた化合物（９ｍｇ）から表題の化合物４ｍｇを得た。

（実施例２５）
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例２３（ｃ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物１１ｍｇを得た。

（ｂ）２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２５（ａ）で得られた化合物（１１ｍｇ）から表題の化合物３ｍｇを得た。

（実施例２６）
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（ベンジルオキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例６で得られた化合物（２３７ｍｇ）から表題の化合物２１０ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ヒドロキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ａ）で得られた化合物（１７８ｍｇ）から表題の化合物７７ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ｂ）で得られた化合物（７７ｍｇ）から表題の化合物７１ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物３０ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ｄ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物１３ｍｇを得た。

（実施例２７）
１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ｃ）で得られた化合物（２０ｍｇ）から表題の化合物１８ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２７（ａ）で得られた化合物（１８ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。

（実施例２８）
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例２６（ｃ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物１４ｍｇを得た。

（ｂ）２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２８（ａ）で得られた化合物（１４ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。

（実施例２９）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例７で得られた化合物（１００ｍｇ）から表題の化合物１０１ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例２９（ａ）で得られた化合物（１０１ｍｇ）から表題の化合物５３ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例２９（ｂ）で得られた化合物（５３ｍｇ）から表題の化合物５１ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例２９（ｃ）で得られた化合物（２０ｍｇ）から表題の化合物１８ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例２９（ｄ）で得られた化合物（１８ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。

（実施例３０）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例２９（ｃ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物２９ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３０（ａ）で得られた化合物（２９ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。

（実施例３１）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例７で得られた化合物（１４７ｍｇ）から表題の化合物を１５０ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−４−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例３１（ａ）で得られた化合物（２６５ｍｇ）から表題の化合物を３５４ｍｇ得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例３１（ｂ）で得られた化合物（１４８ｍｇ）から表題の化合物を６５ｍｇ得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−７−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて４−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３１（ｃ）で得られた化合物（６５ｍｇ）から表題の化合物を９ｍｇ得た。

（ｅ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３１（ｄ）で得られた化合物（９ｍｇ）から表題の化合物を６ｍｇ得た。

（実施例３２）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３１（ｂ）で得られた化合物（２０４ｍｇ）から表題の化合物を１２２ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−７−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて４−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３２（ａ）で得られた化合物（２０ｍｇ）から表題の化合物を１１ｍｇ得た。

（ｃ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３２（ｂ）で得られた化合物（１１ｍｇ）から表題の化合物を７ｍｇ得た。

（実施例３３）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例７で得られた化合物（１４４ｍｇ）から表題の化合物１３９ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例３３（ａ）で得られた化合物（１３９ｍｇ）から表題の化合物１２９ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例３３（ｂ）で得られた化合物（１２９ｍｇ）から表題の化合物１０８ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例３３（ｃ）で得られた化合物（６４ｍｇ）から表題の化合物５９ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３３（ｄ）で得られた化合物（５９ｍｇ）から表題の化合物２４ｍｇを得た。

（実施例３４）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３３（ｃ）で得られた化合物（５９ｍｇ）から表題の化合物５７ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３４（ａ）で得られた化合物（５７ｍｇ）から表題の化合物３９ｍｇを得た。

（実施例３５）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１９（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３２（ａ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物を２８ｍｇ得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−７−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−ブロモイミダゾールに代えて２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用いた以外は実施例１９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例３５（ａ）で得られた化合物（２８ｍｇ）から表題の化合物１５ｍｇを得た。

（ｃ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３５（ｂ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物８ｍｇを得た。

（実施例３６）
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例８で得られた化合物（１５７ｍｇ）から表題の化合物１３６ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ａ）で得られた化合物（１３６ｍｇ）から表題の化合物１０８ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ｂ）で得られた化合物（１０８ｍｇ）から表題の化合物１２９ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ｃ）で得られた化合物（３９ｍｇ）から表題の化合物２９ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ｄ）で得られた化合物（２９ｍｇ）から表題の化合物２２ｍｇを得た。

（実施例３７）
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ｃ）で得られた化合物（３９ｍｇ）から表題の化合物３３ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３７（ａ）で得られた化合物（３３ｍｇ）から表題の化合物２１ｍｇを得た。

（実施例３８）
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３６（ｃ）で得られた化合物（４７ｍｇ）から表題の化合物４４ｍｇを得た。

（ｂ）２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３８（ａ）で得られた化合物（４４ｍｇ）から表題の化合物２５ｍｇを得た。

（実施例３９）
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−メトキシ−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例９で得られた化合物（１４９ｍｇ）から表題の化合物１５２ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヒドロキシ−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ａ）で得られた化合物（１５２ｍｇ）から表題の化合物１３１ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ｂ）で得られた化合物（１３１ｍｇ）から表題の化合物１３０ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ｃ）で得られた化合物（３７ｍｇ）から表題の化合物３０ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ｄ）で得られた化合物（３０ｍｇ）から表題の化合物２２ｍｇを得た。

（実施例４０）
１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ｃ）で得られた化合物（３７ｍｇ）から表題の化合物３６ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４０（ａ）で得られた化合物（３６ｍｇ）から表題の化合物３２ｍｇを得た。

（実施例４１）
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例３９（ｃ）で得られた化合物（５２ｍｇ）から表題の化合物４９ｍｇを得た。

（ｂ）２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４１（ａ）で得られた化合物（４９ｍｇ）から表題の化合物４４ｍｇを得た。

（実施例４２）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、参考例１０で得られた化合物（１８７ｍｇ）から表題の化合物１５２ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例４２（ａ）で得られた化合物（１５２ｍｇ）から表題の化合物１４９ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例４２（ｂ）で得られた化合物（６２ｍｇ）から表題の化合物５７ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４２（ｃ）で得られた化合物（１６ｍｇ）から表題の化合物１４ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４２（ｄ）で得られた化合物（１４ｍｇ）から表題の化合物４ｍｇを得た。

（実施例４３）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４２（ｂ）で得られた化合物（８０ｍｇ）から表題の化合物７７ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４３（ａ）で得られた化合物（１６ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。

（ｃ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４３（ｂ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物６ｍｇを得た。

（実施例４４）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１１（ｄ）で得られた化合物（１０９ｍｇ）から表題の化合物１０１ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−ヒドロキシ−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ａ）で得られた化合物（１０１ｍｇ）から表題の化合物６３ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｂ）で得られた化合物（６３ｍｇ）から表題の化合物７５ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｃ）で得られた化合物（３６ｍｇ）から表題の化合物２４ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｄ）で得られた化合物（２４ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。

（実施例４５）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｃ）で得られた化合物（２４ｍｇ）から表題の化合物８ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４５（ａ）で得られた化合物（８ｍｇ）から表題の化合物４ｍｇを得た。

（実施例４６）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｃ）で得られた化合物（２７ｍｇ）から表題の化合物２５ｍｇを得た。

（ｂ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４６（ａ）で得られた化合物（２５ｍｇ）から表題の化合物８ｍｇを得た。

（実施例４７）
１−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（チアゾール−２−イル）−８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１４（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４４（ｂ）で得られた化合物（４７ｍｇ）から表題の化合物４７ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−ホルミル−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１４（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例４７（ａ）で得られた化合物（４７ｍｇ）から表題の化合物４４ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（チアゾール−２−イル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−（（トリメチルシリル）オキシ）エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１４（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例４７（ｂ）で得られた化合物（４４ｍｇ）から表題の化合物５４ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（チアゾール−２−イル）−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１４（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例４７（ｃ）で得られた化合物（５４ｍｇ）から表題の化合物１５ｍｇを得た。

（ｅ）１−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４７（ｄ）で得られた化合物（１５ｍｇ）から表題の化合物２ｍｇを得た。

（実施例４８）
２−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（チアゾール−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１２（ｄ）で得られた化合物（４２ｍｇ）から表題の化合物３９ｍｇを得た。

（ｂ）２−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４８（ａ）で得られた化合物（３９ｍｇ）から表題の化合物２６ｍｇを得た。

（実施例４９）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−（トリブチルスタンニル）チアゾールに代えて４−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いた以外は実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１１（ｄ）で得られた化合物（２００ｍｇ）から表題の化合物１９０ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−ヒドロキシ−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ａ）で得られた化合物（９９ｍｇ）から表題の化合物５４ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ｂ）で得られた化合物（５４ｍｇ）から表題の化合物４９ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ｃ）で得られた化合物（２０ｍｇ）から表題の化合物１９ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ｄ）で得られた化合物（１９ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。

（実施例５０）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ｃ）で得られた化合物（３６ｍｇ）から表題の化合物１７ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５０（ａ）で得られた化合物（１７ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。

（実施例５１）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例４９（ｃ）で得られた化合物（２８ｍｇ）から表題の化合物２６ｍｇを得た。

（ｂ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５１（ａ）で得られた化合物（２６ｍｇ）から表題の化合物１８ｍｇを得た。

（実施例５２）
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１８（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１１（ｄ）で得られた化合物（２３６ｍｇ）から表題の化合物１６２ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例５２（ａ）で得られた化合物（５３ｍｇ）から表題の化合物２２ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例５２（ｂ）で得られた化合物（２２ｍｇ）から表題の化合物１８ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例５２（ｃ）で得られた化合物（１０ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５２（ｄ）で得られた化合物（９ｍｇ）から表題の化合物７ｍｇを得た。

（実施例５３）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例５２（ｃ）で得られた化合物（１０ｍｇ）から表題の化合物９ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５３（ａ）で得られた化合物（９ｍｇ）から表題の化合物１ｍｇを得た。

（実施例５４）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１９（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１１（ｄ）で得られた化合物（１００ｍｇ）から表題の化合物６６ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
２−ブロモイミダゾールに代えて２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用いた以外は実施例１９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ａ）で得られた化合物（６６ｍｇ）から表題の化合物４３ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例９（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ｂ）で得られた化合物（４３ｍｇ）から表題の化合物８ｍｇおよび１１ｍｇをそれぞれ得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（８−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（８ｍｇ）から表題の化合物１ｍｇを得た。

（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ｄ）で得られた化合物（１ｍｇ）から表題の化合物１ｍｇを得た。

（ｆ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ｅ）で得られた化合物（１ｍｇ）から表題の化合物１ｍｇを得た。

（実施例５５）
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例５４（ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−８−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１１ｍｇ）から表題の化合物５ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例５５（ａ）で得られた化合物（５ｍｇ）から表題の化合物５ｍｇを得た。

（ｃ）１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５５（ｂ）で得られた化合物（５ｍｇ）から表題の化合物３ｍｇを得た。

（実施例５６）
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（ベンジルオキシ）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例３（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１３（ｂ）で得られた化合物（２０３ｍｇ）から表題の化合物２２７ｍｇを得た。

（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−ヒドロキシ−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｂ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ａ）で得られた化合物（２２７ｍｇ）から表題の化合物１７２ｍｇを得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−エトキシ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｃ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ｂ）で得られた化合物（１７２ｍｇ）から表題の化合物１３３ｍｇを得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエトキシ）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ｄ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ｃ）で得られた化合物（２３ｍｇ）から表題の化合物１４ｍｇを得た。

（ｅ）２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ｄ）で得られた化合物（１４ｍｇ）から表題の化合物５ｍｇを得た。

（実施例５７）
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例２（ａ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ｃ）で得られた化合物（７６ｍｇ）から表題の化合物１７ｍｇを得た。

（ｂ）１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５７（ａ）で得られた化合物（１７ｍｇ）から表題の化合物１ｍｇを得た。

（実施例５８）
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（２−アミノ−１，１−ジフルオロ−２−オキソエトキシ）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例５（ａ）と同様の方法を用いて、実施例５６（ｃ）で得られた化合物（１６ｍｇ）から表題の化合物１２ｍｇを得た。

（ｂ）２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５８（ａ）で得られた化合物（１２ｍｇ）から表題の化合物３ｍｇを得た。

（実施例５９）
２−（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（チアゾール−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１４（ｂ）で得られた化合物６６ｍｇから表題の化合物（５５ｍｇ）を得た。

（ｂ）２−（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例５９（ａ）で得られた化合物（５５ｍｇ）から表題の化合物３６ｍｇを得た。

（実施例６０）
２−（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール

（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（チアゾール−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
実施例１（ａ）と同様の方法を用いて、参考例１５（ｂ）で得られた化合物（６５ｍｇ）から表題の化合物７０ｍｇを得た。

（ｂ）２−（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール
実施例１（ｅ）と同様の方法を用いて、実施例６０（ａ）で得られた化合物（６６ｍｇ）から表題の化合物３７ｍｇを得た。

以下、表１〜表２は参考例化合物、表３〜表８は実施例化合物である。さらに表中には、各化合物の１Ｈ−ＮＭＲ及びＥＳＩ−ＭＳによる分析結果も示す。

（試験例ＰＤＥ４阻害評価）
ＰＤＥ４阻害活性はシンチレーション近接アッセイ（ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎＰｒｏｘｉｍｉｔｙＡｓｓａｙ（ＳＰＡ））を用いて、以下のようにして測定した。ジメチルスルホキシドに溶解した検体化合物を５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，８．３ｍＭＭｇＣｌ_２，１．７ｍＭＥＧＴＡ，３ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン
（ＢＳＡ）を含む反応用緩衝溶液で１０倍希釈したものを、９６ウェルのアッセイプレートに１０μＬ加えた。さらに、反応用緩衝溶液で３７５倍希釈したＰＤＥ４を５０μＬ加えた後、反応用緩衝溶液で１０００倍希釈した［２，８−^３Ｈ］−Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−３’，５’−ｃｙｃｌｉｃｐｈｏｓｐｈａｔｅｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｓａｌｔを４０μＬ加え、室温で１２０分間静置した。その後、２００ｍＭのＺｎＳＯ_４を含むＲＮＡｂｉｎｄｉｎｇＹＳｉ−ＳＰＡＢｅａｄｓ懸濁液を５０μＬ加え、室温で１５分間静置して、酵素反応生成物をＢｅａｄｓに吸着させた。その後、９６ウェルプレート用液体シンチレーションカウンターにて放射活性を計測した。酵素標品を加えずに反応用緩衝溶液のみを加えたものをブランク、酵素標品を加えるが検体溶液の代わりにジメチルスルホキシドのみを加えたものをコントロールとし、被験化合物のコントロールに対する阻害率を以下の計算式により計算した。

阻害率（％）＝｛１−（各検体添加時の数値−ブランク値）／（コントロール値−ブランク値）｝×１００

また被験化合物のＰＤＥ４阻害活性（５０％阻害率における濃度）は各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。

上記の方法により、被験化合物のＰＤＥ４阻害活性（５０％阻害率における濃度）を測定した。測定結果は、Ａ：１００ｎＭ未満、Ｂ：１００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満、Ｃ：１０００ｎＭ以上の基準に従って評価した。結果を表９に示す。

以上説明したように、本発明によれば、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ、代謝安定性に優れた新規化合物及びその薬理的に許容される塩を提供することが可能となる。

Claims

下記一般式（１）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩。

［式（１）中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ_６−１０単環若しくは多環式アリール基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキル基、置換されていてもよい５〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノ基、置換されていてもよいＣ_２−６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_６−１０単環若しくは多環式アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキルオキシ基、置換されていてもよい５〜１０員の単環若しくは二環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４〜１０員の単環若しくは二環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１−（Ｃ_１−６アルキルオキシ）イミノＣ_１−６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
Ｒ^３は置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環基を示し、
Ａ^１は炭素原子または窒素原子、Ａ^２、Ａ^３はそれぞれ酸素原子、置換されていてもよい窒素原子、硫黄原子から選択される化学的に安定に存在し得る組み合わせを示し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に水素原子またはＣ_１−６アルキル基を示すか、または互いに結合して、次式：−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、又は−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−で示される基を示し、
Ｚは、水素原子又は水酸基を示し、
ただしＡ^１が炭素原子、Ａ^２が酸素原子、Ａ^３が窒素原子である場合、およびＲ^１が５〜６員の単環式芳香族性複素環基、Ｒ^２が水素原子、Ａ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が酸素原子、ＸおよびＹが互いに結合して、次式：−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合を除く。］
前記一般式（１）中、
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４〜６員の単環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいＣ_２−６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４〜６員の単環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１−（Ｃ_１−６アルキルオキシ）イミノＣ_１−６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
Ｒ^２が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環若しくは多環式アラルキルアミノカルボニル基、又は置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基を示し、
Ａ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が酸素原子、またはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が硫黄原子、またはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が硫黄原子、Ａ^３が窒素原子、またはＡ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が置換されていてもよい窒素原子、またはＡ^１が窒素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が窒素原子の組み合わせを示す、
請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
前記一般式（１）中、
Ｒ^１が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基、置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環基、置換されていてもよい４〜６員の単環式非芳香族性複素環基、置換されていてもよいＣ_１−６アシルアミノ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ_２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよい５〜６員の単環式芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよい４〜６員の単環式非芳香族性複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルフィニル基、スルファモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルスルファモイル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよい１−（Ｃ_１−６アルキルオキシ）イミノＣ_１−６アルキル基、カルバモイル基、置換されていてもよいモノＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジＣ_１−６アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_７−１６単環式アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシカルボニル基、又は置換されていてもよいヒドロキシアミノカルボニル基を示し、
Ｒ^２が水素原子を示し、
Ａ^１が炭素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が硫黄原子、またはＡ^１が窒素原子、Ａ^２が窒素原子、Ａ^３が窒素原子の組み合わせを示す、
請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
前記一般式（１）で表される化合物が、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロ酢酸、
２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、
１−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（チアゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−４−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（チアゾール−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−７−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−７−（チアゾール−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−１−メチル−４−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
１−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール、
２−（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（（２−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）−５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール、
１−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール、
２−（（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）オキシ）−２，２−ジフルオロアセトアミド、
２−（２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール、
２−（２−（３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）チアゾール
である、請求項１に記載の化合物又はその薬理的に許容される塩。
請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有するＰＤＥ４阻害剤。
請求項１〜４のうちのいずれか一項に記載の化合物及びその薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分として含有する医薬組成物。