CN103087044B

CN103087044B - 一种苯并咪唑类杂环化合物的制备方法

Info

Publication number: CN103087044B
Application number: CN201310011511.9A
Authority: CN
Inventors: 罗先金
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2013-01-11
Filing date: 2013-01-11
Publication date: 2015-08-12
Anticipated expiration: 2033-01-11
Also published as: CN103087044A

Abstract

本发明公开了一种分子式为(I)的苯并咪唑类杂环化合物或其药学上可接受的盐的制备方法；其中：R为卤素、烷基、烷胺基、环烷胺基、芳胺基、杂环胺基、芳基、烷氧基、杂环氧基、芳氧基、或杂环基；R₁为4位或5位的杂环基；R₂为氢、或烷基。本发明的制备方法制得的苯并咪唑类杂环化合物及其药学上可接受的盐可用于制备抗柯萨奇病毒的药物。

Description

一种苯并咪唑类杂环化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种苯并咪唑类杂环化合物及其药学上可接受的盐，尤其涉及一种苯并咪唑类杂环化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。

背景技术

苯并咪唑类衍生物是一类具有广谱生物活性的化合物，在自然界中，维生素B12的一个组成部分就是5,6-二苯并咪唑，这个发现引起了很多研究者对苯并咪唑类化合物的兴趣。在我们之前的研究中，发现了一系列2-吡啶基-1H-苯并咪唑-4-酰胺类化合物对柯萨奇B3病毒有很好的抑制作用（中国专利ZL200410084296.6，CN200810042790.4，CN201010000050.1）。

由肠道病毒（enteroviruses）引起的传染病在世界范围内时有发生。肠道病毒属小RNA病毒科，包括脊髓灰质炎病毒（Polio viruses）、柯萨奇病毒（Cosxackie viruses），EHCO病毒（Enteric cytopathogenic human orphan virus）和新肠道病毒（New enteroviruses）等，每类病毒都有多种血清型，至少有70型以上，可以侵犯多种组织，如神经、心肌、肌肉、皮肤和眼结膜等，在全世界引起很多种传染性疾病。小RNA病毒可侵犯多种组织系统，导致临床表现多样化。临床常见有呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、热性皮疹、手足口病、小儿腹泻、中枢神经系统综合症、心肌炎和心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性结膜炎、病毒性肝炎以及其它疾病。

因此，本领域的技术人员致力于开发一种合成毒性更小更安全的抗病毒化合物。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种合成毒性小、且安全的新型苯并咪唑类杂环抗病毒化合物。

为实现上述目的，本发明提供了一种具有抗柯萨奇病毒的苯并咪唑类杂环化合物及其制备方法、应用。

从一个方面看，本发明提供了一种具有抗柯萨奇病毒（Cosxackie viruses）的式(I)所示的苯并咪唑类杂环化合物

或其药学上可接受的盐；

其中：R为卤素、烷基、烷胺基、环烷胺基、芳胺基、杂环胺基、芳基、烷氧基、杂环氧基、芳氧基，或杂环基；R₁为4位或5位的杂环基；R₂为氢，或烷基。

本发明的较佳实施方式中，R为氟、氯、溴、碘、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷胺基、三元环或四元环或五元环或六元环烷胺基、含取代基或无取代基的苯胺基、含氧或氮杂原子的三元环或四元环或五元环或六元环胺基、含取代基或无取代基的苯基、C₁～C₁₀烷氧基、含氧或氮杂原子的三元环或四元环或五元环或六元环氧基、含取代基或无取代基的苯氧基、含氧或氮杂原子的三元环或四元环或五元环或六元环杂环氧组成的组中的任一种；

R₁为4位或5位的噁二唑基、噻二唑基，或三氮唑基；

R₂为氢，或C₁～C₁₀烷基。

在本发明中，所述药物上可接受的盐是指从药学上可接受的无毒碱或酸制备得到的盐，包括无机碱或有机碱，以及无机酸或有机酸。应当指出，分子式(I)或(II)化合物包括药学上可接受的盐。

本发明的另一较佳实施方式中，所述药物上可接受的盐为本发明所述的分子式为(I)或(II)的化合物与无机酸或有机酸加合所得的酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的任一种或其组合；或者由本发明所述的分子式为(I)或(II)的化合物与无机碱或有机碱加和所得的碱盐，如碱土金属盐、有机胺盐中的任一种或其组合。

本发明的优选实施方案中，所述碱土金属盐选自镁盐或钙盐的任一种或其组合。

本发明的优选实施方案中，所述有机胺盐选自吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐、二乙胺盐中的任一种或其组合。

本发明的具体实施方式中，还提供了一种具有抗柯萨奇病毒的式(II)所示的苯并咪唑类杂环化合物

其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯；

其中：R为卤素、烷基、烷胺基、环烷胺基、芳胺基、杂环胺基、芳基、烷氧基、杂环氧基、芳氧基、或杂环基；R₁为4位或5位的杂环基。

在本发明的较佳实施方式中，式(II)所示的苯并咪唑类杂环化合物的R₁为4位或5位的噁二唑基、噻二唑基、或三氮唑基。

在本发明的另一较佳实施方式中，式(II)所示结构的苯并咪唑类杂环化合物或其药学上可接受的盐的优选例子如下：

1）2-(2’-吡啶基)-4-(3’-甲基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

2）2-(3’-吡啶基)-4-(3’-对甲苯基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

3）2-(4’-吡啶基)-4-(3’-甲基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

4）2-(2’-噻吩基)-4-(3’-对甲苯基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

5）2-溴-4-(3’-甲基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

6）2-(2’-吡啶基)-5-[3’-(2’-吡啶基)-1,2,4-恶二唑-5’-基]-1H-苯并咪唑；

7）2-(3’-吡啶基)-5-(3’-甲基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

8）2-(4’-吡啶基)-5-(3’-对甲苯基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

9）2-溴-5-(3’-甲基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

10）2-乙氧基-4-(3’-甲基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

11）2-异丙胺基-4-(3’-甲基-1,2,4-恶二唑-4’-基)-1H-苯并咪唑；

12）2-乙氧基-5-(3’-甲基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

13）2-异丙胺基-5-(3’-甲基-1,2,4-恶二唑-4’-基)-1H-苯并咪唑；

14）2-(2’-吡啶基)-4-(5’-氨基-1,3,4-噻唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

15）2-(2’-吡啶基)-5-(5’-氨基-1,3,4-噻唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

16）2-(2’-吡啶基)-4-(5’-甲基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

17）2-(3’-吡啶基)-4-(5’-对甲苯基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

18）2-(4’-吡啶基)-4-(5’-甲基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

19）2-(2’-噻吩基)-4-(5’-对甲苯基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

20）2-溴-4-(5’-甲-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

21）2-(2’-吡啶基)-5-[5’-(2’-吡啶基)-1,3,4-恶二唑-2’-基]-1H-苯并咪唑；

22）2-(3’-吡啶基)-5-(5’-甲基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

23）2-(4’-吡啶基)-5-(5’-对甲苯基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

24）2-溴-5-(5’-甲基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

25）2-乙氧基-4-(5’-甲基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

26）2-异丙胺基-4-(5’-甲基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

27）2-乙氧基-5-(5’-甲基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

28）2-异丙胺基-5-(5’-甲基-1,3,4-恶二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

29）2-(2’-吡啶基)-4-(4’-氨基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

30）2-(3’-吡啶基)-4-(4’-乙基-5’-对甲苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

31）2-(4’-吡啶基)-4-(4’-苯基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

32）2-(2’-吡啶基)-4-(4’-氨基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

33）2-溴-4-(5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

34）2-(2’-吡啶基)-5-(4’-苯基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

35）2-溴-5-(5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

36）2-溴-5-(4’-氨基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

37）2-乙氧基-4-(4’-氨基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

38）2-异丙胺基-4-(4’-乙基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

39）2-乙氧基-4-(4’-苯基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

40）2-异丙胺基-4-(4’-乙基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

41）2-乙氧基-4-(5’-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基-)-1H-苯并咪唑；

42）2-(2’-吡啶基)-4-(5’-三氟甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

43）2-异丙胺基-4-(5’-三氟甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

44）2-(1’-哌啶基)-4-(5’-三氟甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

45）2-(2’-吡啶基)-5-(5’-三氟甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

46）2-异丙胺基-5-(5’-三氟甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

47）2-(1’-吗啉基)-5-(5’-甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

48）2-乙氧基-5-(5’-甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

49）2-乙氧基-4-(5’-甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

50）2-异丙胺基-4-(5’-甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

51）2-乙氧基-5-(5’-甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

52）2-异丙胺基-5-(5’-甲基-1,2,4-恶二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

53）2-(2’-吡啶基)-4-(5’-甲基-1,3,4-噻唑-2’-基)-1H-苯并咪唑。

从另一个方面看，本发明提供了一种制备如上所述的式(I)所示结构的苯并咪唑类衍生物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括下述步骤：

步骤一、制备4-或5-羧酸苯并咪唑b1

3-或4-羧酸邻苯二胺与醛类化合物在有机氧化剂存在下缩合闭环制备4-或5-羧酸苯并咪唑b1；

其中，有机氧化剂优选为对苯醌或间二硝基苯；

或3-或4-羧酸邻苯二胺与尿素闭环，然后使用三氯氧磷或三溴氧磷卤化，再与R取代的含氨基化合物或羟基化合物缩合以制备4-或5-羧酸苯并咪唑；

其中，X为卤素；R为卤素、烷基、烷胺基、环烷胺基、芳胺基、杂环胺基、芳基、烷氧基、杂环氧基、芳氧基，或杂环基。

步骤二、制备R₁取代的化合物i

其中，R₁为4位或5位的杂环基；

在本发明的优选实施方式中，R₁为4位或5位的噁二唑基、噻二唑基，或三氮唑基；例如，R₁为选自如下分子式中的一种，

在本发明的另一优选实施方式中，当R₁为4位或5位的1,2,4-噁二唑基时，上述步骤二具体如下：

1）制备1,2,4-噁二唑类化合物

使用上述步骤一制备的4-或5-羧酸苯并咪唑与脒类化合物闭环制备苯并咪唑1,2,4-噁二唑化合物IA或IB；

或

当R₁为4位或5位的1,3,4-噻二唑基时，上述步骤二具体如下：

2）制备1,3,4-噻二唑类化合物

使用步骤一制得的4-或5-羧酸苯并咪唑与氨基硫脲闭环制备1,3,4-噻二唑类化合物IC；

当R₁为4位或5位的1,3,4-噁二唑基时，上述步骤二具体如下：

3）制备1,3,4-噁二唑类化合物

将步骤一制得的4-或5-羧酸苯并咪唑酯化后，再将其与水合肼反应得到酰肼化合物，然后再与羧酸化合物闭环制备1,3,4-噁二唑类化合物ID；

当R₁为4位或5位的三氮唑基时，上述步骤二具体如下：

4）制备三氮唑类化合物IE

将步骤3）制得的1,3,4-噁二唑类化合物与氨基化合物反应制备三氮唑类化合物。

步骤三、制备分子式为(I)的苯并咪唑类杂环化合物

将步骤1）、2）、3）或4）制备的噁二唑基、噻二唑基、或三氮唑类化合物与卤代烷（R₂X）反应，得到式(I)所示的苯并咪唑类杂环化合物；

其中，R₁为4位或5位的杂环基；R₂为C₁～C₁₀烷基，X为卤素；优选地R₂X为碘甲烷。

在本发明制备方法的具体实施方式中，R’为卤素、卤代烷基、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷胺基、芳基、芳烷基、C₁～C₁₀烷胺基、三元环或四元环或五元环或六元环烷胺基、C₁～C₁₀烷氧基等中的一种，例如氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、苯基、吡啶基、甲苯基、2-丙胺基、乙氧基、哌嗪基等；R”为卤代烷基、C₁～C₁₀烷基、芳基、C₁～C₁₀烷胺基、H等中的一种，例如三氟甲基、甲基、乙基、苯基、甲苯基、吡啶基、氨基、或H等。R”’为C₁～C₁₀烷基或芳基，优选地为甲基、乙基、或苯基等。

另一方面，本发明还提供了一种具有抗柯萨奇病毒活性的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本发明所述的苯并咪唑类杂环化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

本发明的优选实施方案中，所述药物组合物适用于肠内（例如口服或直肠给药）、局部或肠胃外给药，例如，口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入等。

本发明的优选实施方案中，所述口服药物组合物选自片剂（普通片、含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片或阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片、口腔速释片等）、胶囊剂（硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等）、丸剂（滴丸、糖丸、小丸）、口服液体制剂（糖浆剂、混悬剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、糖浆剂、合剂、露剂或茶剂）、颗粒剂（混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等）、散剂中的任一种。

本发明的优选实施方案中，所述注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物（包括采用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备）、输液、注射用浓溶液中的任一种。

本发明的优选实施方案中，所述外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂中的任一种。

本发明的优选实施方案中，可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备本发明组合物。

本发明的优选实施方案中，所述药物组合物选自包合制剂或分散制剂。

本发明的优选实施方案中，所述药学上可接受的载体为本领域技术人员熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。其中，口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、或沉降碳酸钙等；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、或聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等，优选药学上可接受的载体为环糊精（α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精）、Celldone102CG、Polyplasdone XL-10、滑石粉、硬脂酸镁或乙醇等。

优选地，纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素。优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉。

本发明的优选实施方案中，所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅仅限于：抗氧剂，例如硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠等；抑菌剂，例如0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇；pH调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾（钠）、枸橼酸钠、缓冲剂（如磷酸二氧钠和磷酸氢二钠组成的缓冲剂）；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、甘油等。

本发明的优选实施方案中，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的制备缓控释制剂的方法进行制备，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸。所述的缓控释载体包括但不仅仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等；所述油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等；所述包衣阻滞剂为乙基纤维素（EC）、羟丙甲基纤维素（HMPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、丙烯酸类树脂等。

本发明的优选实施方案中，根据所需的给药方式，药学上可接受的组合物包含约1-99重量％的式（Ⅰ）所示的结构化合物、化合物1-53或其药物学上可接受的盐或其药物学上可接受的酯的任一种或其组合，以及1-99重量％适宜的药学上可接受载体。

本发明的优选实施方案中，所述药物组合物中包含约5-75重量％的式（Ⅰ）所示结构化合物、化合物1-53或其药物学上可接受的盐或其药物学上可接受的酯的任一种或其组合，余量为药学上可接受载体。

另外一方面，本发明还提供了一种如上所述的苯并咪唑类杂环化合物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的酯或其药物组合物在用于制备抗柯萨奇病毒的药物中的应用。

在本发明的较佳实施方式中，所述抗柯萨奇病毒的药物用于防治呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、热性皮疹、手足口病、小儿腹泻、中枢神经系统综合症、心肌炎、心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性结膜炎、病毒性肝炎、感冒或其它疾病中的任一种或其组合。

在本发明的另一较佳实施方式中，本发明所述的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯或其药物组合物用于抗柯萨奇病毒时的给药剂量约为10-500mg/天，优选为20-300mg/天。

为了清楚地表述本发明的保护范围，除非另有说明，本发明对下述术语进行如下界定：

本发明所述的“C₁-C₁₀烷基”包括具有1-10个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基等。

本发明所述的“C₁-C₁₀烷胺基”包括具有1-10个碳原子的直链或支链低级的碳胺基，例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、2-丙胺基、丁胺基、2-丁胺基、3-丁胺基、2-甲基-2-丁胺基、戊胺基、叔戊胺基或己胺基等。

本发明所述的“环烷胺基”是指4-元、5-元、6-元或7-元饱和或部分不饱和的碳环胺基；例如环丙胺基、环丁胺基、环戊胺基、环己胺基等。

本发明所述的“C₁-C₁₀烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基等。

本发明所述的“芳基”包括苯基、萘基等，并且所述芳基可以具有一个或多个（优选地1-3个）合适的取代基，例如卤素、腈基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、单（或二或三）卤代（C₁-C₁₀）烷基等。

本发明所述的“芳氧基”包括苯氧基、萘氧基等，并且所述芳氧基可以具有一个或多个（优选地1-3个）合适的取代基，例如卤素、腈基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、单（或二或三）卤代（C₁-C₁₀）烷基等。

本发明所述的“杂环氧基”是指包括1个、2个、3个或4个诸如氮、氧或硫的杂原子的5-元环氧基或6-元环氧基，并且所述杂环可以任选包括1-4个合适的取代基。优选地，合适的取代基选自卤素、腈基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、单（或二或三）卤代（C₁-C₁₀）烷基等取代基；

本发明所述的“杂环”是指4-元、5-元、6-元或7-元饱和或部分不饱和的环体系，所述环体系含有1-2个杂原子如氮、氧和/或硫的杂原子，例如哌啶、吗啉、或哌嗪。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

附图说明

图1是本发明化合物1的¹HNMR图；

图2是本发明化合物10的¹HNMR图；

图3是本发明化合物16的¹HNMR图；

图4是本发明化合物32的¹HNMR图。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质及范围。

实施例1

2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸（I1）的制备

将3g（19.8mmol）2,3-二氨基苯甲酸加入到圆底烧瓶中，加100mL1,4-二氧六环溶解，再加入2.15g对苯醌（19.8mmol），在搅拌下加入2.23g（20.9mmol）2-吡啶甲醛。升温至回流，保持12小时。TCL检测反应至终点，冷却到室温以后，抽滤。滤饼用乙醇：乙醚=1:1的溶液清洗3次。烘干得到粗产物，用柱层析进一步纯化得到目标产品化合物I1。产率约95%。

¹H MNR(DMSO,400MHz)：7.34-7.38(t,1H,),7.56-7.59(m,1H),7.69-7.71(d,1H),7.87-7.89(d,1H),8.02-8.06(m,1H),8.45-8.47(d,1H),8.76-8.77(m,1H)。

实施例2～10

采用不同的原料，用和实施例1同样的方法制备表1中的化合物：

表1

实施例11

2-溴-1H-苯并咪唑-4-羧酸（II1）的制备

2.4g（0.04mol）尿素和6.08g（0.04mol）3,4-二氨基苯甲酸加到30mL甲苯中，升温回流5小时，反应结束后，将溶剂蒸发完，得到6g产品。

将上述制备的化合物0.5g（2.8mmol）加到5mL三溴氧磷中，升温到70℃，保持3小时后加到水中，中和后过滤得到目标产品2-溴-1H-苯并咪唑-4-羧酸（收率70%）。

¹H MNR(DMSO,400MHz)：7.47-7.50(t,1H),8.04-8.13(d,2H)。

实施例12

2-乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸（II2）的制备

将1.1mmol2-溴-1H-苯并咪唑-4-羧酸（化合物II1）加到10mL DMF中，加入2.1mmol乙醇钠，升温到80℃反应2小时，降温过滤洗涤可以制得65%收率的2- 乙氧基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。

¹H MNR(DMSO,400MHz)：1.33-1.40(t,3H),3.98-4.02(m,2H),7.47-7.50(t,1H),8.04-8.13(d,2H)。

实施例13～17

采用不同原料，和实施例10同样的方法可以制得表2中的化合物

表2

实施例18

2-异丙胺基-1H-苯并咪唑-4-羧酸（III1）的制备

将例10中制备的1.1mmol2-溴-1H-苯并咪唑-4-羧酸加（化合物II1）到10mLDMF中，加入2.2mmol异丙胺，升温到80℃反应2小时，降温过滤洗涤可以制得60%收率的2-异丙胺基-1H-苯并咪唑-4-羧酸。

¹H MNR(DMSO,400MHz)：1.05-1.08(d,6H),2.97-3.01(m,1H),4.01(s,1H),5.0(s,1H),7.44-7.51(m,2H),7.98-8.01(d,1H).

实施例19～22

采用不同原料，用和实施例18同样的方法制备表3中的化合物

表3

实施例28～36

采用不同原料，用和实施例18同样的方法制备表4中的化合物

表4

实施例37

2-(2’-吡啶基)-4-(3’-甲基-1,2,4-恶二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑（1）的制备

将1g（4.18mmol）2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸（化合物I1）溶解在20mL二甲基甲酰胺中，再加入1.60g（8.37mmol）N-(3-二甲基氨基丙基)-N`-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.13g（8.37mmol）1-羟基苯并咪唑水合物。将混合物在室温下搅拌1小时。加入0.31g（4.18mmol）N-羟基乙脒，并室温搅拌24小时。TCL检测反应至终点。将该反应物加到40mL水中析出。过滤，烘干得到粗产物。柱层析纯化得到化合物1。产率约70%。

¹H MNR(DMSO,400MHz)：2.46(s,3H),7.41-7.48(m,1H),7.55-7.60(m,1H),7.81-7.83(d,1H),7.97-7.99(m,1H),8.03-8.07(t,1H),8.40-8.42(d,1H),8.76-8.77(d,1H)。

实施例38～49

采用不同原料，用和实施例37同样的方法制得表5中的化合物

表5

实施例50

4-(5-氨基-1,3,4-噻唑-2-基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑（14）的制备

将1g（4.18mmol）2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4羧酸（化合物I1）和0.56g氨基硫脲（5.02mmol）加入到10mL POCl₃溶液中。升温至80℃反应12小时，反应结束后，将反应物冷却到室温后加入到冰水中。析出固体，过滤，滤饼先用饱和NaHCO₃溶液洗涤，再水洗，滤饼干燥后用柱层析纯化得到收率约65%的化合物14。

¹H MNR(DMSO,400MHz)：7.55-7.57(t,1H),7.68-7.88(m,2H),7.99-8.04(t,1H),8.10-8.23(d,1H),8.34-8.36(d,1H),8.75-8.76(d,1H)。

实施例51

5-(5-氨基-1,3,4-噻唑-2-基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑（15）的制备

采用不同原料，用和实施例50同样的方法制得5-(5-氨基-1,3,4-噻唑-2-基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑（15）。

¹H NMR(DMSO,400MHz)δ:7.55-7.57(t,1H),7.68-7.88(m,2H),7.99-8.04(t,1H),8.10-8.23(d,1H),8.34-8.36(d,1H),8.75-8.76(d,1H).

实施例52

4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑（16）的制备

将3g（13.1mmol）2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸溶解在60mL甲醇中，加入3mL SOCl₂，加热回流4小时。TCL检测反应至结束，减压蒸掉溶剂。饱和NaHCO₃溶液调PH值至弱碱性，抽滤，固体干燥得到2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。

将2.5g（9.7mmol）2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4/5羧酸甲酯溶解在50mL甲醇里，加入2.43g（48.6mmol）水合肼，加热到回流。TCL检测反应至终点，冷却到室温，固体抽滤，干燥得到2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-酰肼。

将2g（7.9mmol）2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4--酰肼和0.58g（7.9mmol）冰醋酸加入到15mL POCl₃溶液中。升温至80℃反应12小时。反应结束后，将反应物冷却到室温后慢慢加入到冰水中。析出固体，过滤，先后用饱和NaHCO₃溶液和水洗洗涤，干燥后用柱层析纯化得到化合物16。

¹H MNR(DMSO,400MHz)：2.65(s,3H),7.39-7.43(t,1H),7.54-7.57(m,1H),7.80-7.82(t,1H),7.84-7.86(d,1H),8.00-8.05(m,1H),8.36-8.38(d,1H),8.75-8.77(m,1H)。

实施例53～64

采用不同原料，用和实施例50同样的方法制备表6中的化合物

表6

实施例65

4-(4’-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)-2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑（29）的制备

将1g（3.6mmol）2-(2-吡啶基)-4-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)-1H-苯并咪唑加入到15mL水合肼中，回流反应8小时。冷却到室温以后加到20mL冷水中，过滤，水洗后干燥得到粗产物。用柱层析纯化得到收率50%目标产物。

¹H NMR(DMSO,400MHz)δ:4.75(s,3H),7.35-7.39(t,1H),7.56-7.59(t,1H),7.70-7.72(d,1H),7.88-7.90(d,1H),8.03-8.07(m,1H),8.42-8.44(d,1H),8.76-8.77(d,1H)。

实施例66～76

采用不同原料，用和实施例65同样的方法制备表7中的化合物

表7

实施例77

2-乙氧基-4-(5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-苯并咪唑（41）的制备

将2-乙氧基-4-氰基苯并咪唑52g，盐酸羟胺47g加入到500mL乙醇中，加热回流4小时，薄层色谱检测，2-乙氧基-4-氰基苯并咪唑基本反应完全，蒸馏除去乙醇后，加入500mL四氢呋喃，缓慢加入三氟乙酸酐236g，加热回流4小时，冷却后，过滤，制得目标产品。

¹H MNR(DMSO,400MHz)：1.33-1.40(t,3H),3.98-4.10(m,2H),7.32-7.41(t,1H),7.48-7.53(d,1H),7.66-7.69(d,1H).

实施例78～88

采用不同原料，用和实施例77类似的方法制得表8中的化合物

表8

实施例89

2-(2’-吡啶基)-4-(5‘-甲基-1,3,4-噻唑-2’-基)-1H-苯并咪唑（53）的制备

将1g2-(2’-吡啶基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸（4.18mmol）和0.56g氨基硫脲（,5.02mmol）加入到10mL POCl₃溶液中。升温至80℃反应12小时。冷却到室温后加到冰水中。过滤后干燥柱层析纯化得到目标产物。

¹H NMR(DMSO,400MHz)δ:2.65(s,3H),7.39-7.43(t,1H),7.54-7.57(m,1H),7.80-7.82(t,1H),7.84-7.86(d,1H),8.00-8.05(m,1H),8.36-8.38(d,1H),8.75-8.77(m,1H).

实施例90

化合物1-53的抗Cox_B₆实验结果

本实施例实验验证本发明化合物1-53的抗Cox_B₆实验结果，采用Pleconaril3-[3,5-二甲基-4-[5-(3-甲基-1,2-噁唑基)丙氧基]苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑为阳性对照。实验方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染Cox_B₃病毒，吸附2小时，弃病毒液，按以上稀释度加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度（CPE）达4+时观察各组细胞病变程度（CPE），用Reed-Muench法分别计算样品对Cox_B₆病毒的半数抑制浓度（IC₅₀）。结果显示本发明的化合物具有较好的抗Cox_B₆病毒性能。结果见表9。

表9

注：IC₅₀表示对病毒半数抑制浓度。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims

1.一种制备化合物i的方法，包括如下步骤：

步骤一、制备4-或5-羧酸苯并咪唑b1

其中，有机氧化剂为对苯醌或间二硝基苯；

步骤二、制备化合物i

其中，化合物i选自：

1）2-(2’-吡啶基)-4-(3’-甲基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

2）2-(3’-吡啶基)-4-(3’-对甲苯基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

3）2-(4’-吡啶基)-4-(3’-甲基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

4）2-(2’-噻吩基)-4-(3’-对甲苯基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

5）2-溴-4-(3’-甲基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

6）2-(2’-吡啶基)-5-[3’-(2’-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5’-基]-1H-苯并咪唑；

7）2-(3’-吡啶基)-5-(3’-甲基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

8）2-(4’-吡啶基)-5-(3’-对甲苯基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

9）2-溴-5-(3’-甲基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

10）2-乙氧基-4-(3’-甲基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

11）2-异丙胺基-4-(3’-甲基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

12）2-乙氧基-5-(3’-甲基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

13）2-异丙胺基-5-(3’-甲基-1,2,4-噁二唑-5’-基)-1H-苯并咪唑；

14）2-(2’-吡啶基)-4-(5’-氨基-1,3,4-噻二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

15）2-(2’-吡啶基)-5-(5’-氨基-1,3,4-噻二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

16）2-(2’-吡啶基)-4-(5’-甲基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

17）2-(3’-吡啶基)-4-(5’-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

18）2-(4’-吡啶基)-4-(5’-甲基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

19）2-(2’-噻吩基)-4-(5’-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

20）2-溴-4-(5’-甲基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

21）2-(2’-吡啶基)-5-[5’-(2’-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2’-基]-1H-苯并咪唑；

22）2-(3’-吡啶基)-5-(5’-甲基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

23）2-(4’-吡啶基)-5-(5’-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

24）2-溴-5-(5’-甲基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

25）2-乙氧基-4-(5’-甲基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

26）2-异丙胺基-4-(5’-甲基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

27）2-乙氧基-5-(5’-甲基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

28）2-异丙胺基-5-(5’-甲基-1,3,4-噁二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑；

32）2-溴-4-(5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

33）2-(2’-吡啶基)-5-(4’-苯基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

34）2-溴-5-(5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

35）2-溴-5-(4’-氨基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

36）2-乙氧基-4-(4’-氨基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

37）2-异丙胺基-4-(4’-乙基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

38）2-乙氧基-4-(4’-苯基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

39）2-异丙胺基-4-(4’-乙基-5’-甲基-4H-1,2,4-三氮唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

40）2-乙氧基-4-(5’-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基-)-1H-苯并咪唑；

41）2-(2’-吡啶基)-4-(5’-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

42）2-异丙胺基-4-(5’-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

43）2-(1’-哌啶基)-4-(5’-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

44）2-(2’-吡啶基)-5-(5’-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

45）2-异丙胺基-5-(5’-三氟甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

46）2-(1’-吗啉基)-5-(5’-甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

47）2-乙氧基-5-(5’-甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

48）2-乙氧基-4-(5’-甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

49）2-异丙胺基-4-(5’-甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

50）2-异丙胺基-5-(5’-甲基-1,2,4-噁二唑-3’-基)-1H-苯并咪唑；

51）2-(2’-吡啶基)-4-(5’-甲基-1,3,4-噻二唑-2’-基)-1H-苯并咪唑。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中，R₁为4位或5位的时，所述步骤二为：

R₁为4位或5位的时，所述步骤二为：

3.如权利要求1所述的制备方法，其中，R₁为4位或5位时，所述步骤二为：

4.如权利要求1所述的制备方法，其中，

R₁为4位或5位时，所述步骤二为：

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