CN101463014B

CN101463014B - 二芳基苯并嘧啶类衍生物及其药物组合物和用途

Info

Publication number: CN101463014B
Application number: CN 200810208011
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 曾兆森; 梁永宏
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2008-12-26
Filing date: 2008-12-26
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2028-12-26
Also published as: CN101463014A

Abstract

本发明属医药技术领域，提供了通式I所示的一系列二芳基苯并嘧啶类衍生物(DABPs)，其药用盐，其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物具有显著的抗HIV-1病毒活性，可以有效的抑制HIV-1病毒感染的MT-4细胞的复制，而且具有较低的细胞毒性。

Description

二芳基苯并嘧啶类衍生物及其药物组合物和用途

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及通式I所述二芳基苯并嘧啶类衍生物其药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用及其制备方法和用途。

背景技术

艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiencysyndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)所导致的流行性传染病。

研究显示，逆转录酶(Reverse transcriptase，RT)在HIV从mRNA逆转录成DNA的过程中起了决定性作用，因此成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。

在现有的抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等优点而成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有四种：奈维拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)，Etravirine(TMC-125)，另外α-APA089439、HBY097，TMC278等正在进行临床研究。研究显示，经典的NNRTIs只作用于HIV-1病毒，而对HIV-2病毒无效。

发明内容

本发明的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂二芳基苯并嘧啶类衍生物，具体涉及通式I所述二芳基苯并嘧啶类衍生物其药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。

所述的药用盐包括盐酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，苹果酸盐。

本发明另一目的在于提供上述化合物的制备方法。

本发明以4-氯苯并嘧啶衍生物为反应物，与相应的取代苯酚(或苯胺等)在K₂CO₃作用下反应获得本发明产物；或，以2-氯苯并嘧啶衍生物为反应物，与相应的取代苯酚(或苯胺等)在无溶剂条件下熔融反应获得本发明产物。

二芳基嘧啶(DAPY)类衍生物是近几年来发现的一类具有较高抗HIV活性的NNRTIs，经过一系列的结构改造，已经发展了一系列具有较好前景的化合物。本发明采用计算机辅助药物分子设计的手段模拟了该类抑制剂与HIV-1 RT的作用方式及构效关系，以此指导进一步的结构改造。在嘧啶环的C4、C5位并入另外一个苯环或取代苯环，以此加强抑制剂和周围氨基酸残基Tyr181，Tyr188，Trp229，Tyr318之间的π～π堆积作用；同时保留DAPYs类化合物中对活性影响很大的功能基；设计合成了一系列二芳基苯并嘧啶类衍生物，并对其进行了生物活性测试，结果显示。其中大部分化合物具有较强的抗HIV-1病毒作用，较高的选择性指数及较低的毒性。

本发明根据计算机辅助药物分子设计的分析结果，设计并合成了一系列全新结构的二芳基苯并嘧啶类衍生物。

本发明提供的上述化合物具有如下的结构通式：

其中，R¹独立地选自芳基，取代芳基，萘基，取代萘基，五元或六元芳杂环，C_1-6烷氧羰基，芳氧羰基，取代芳氧羰基。

R²和R³分别独立地选自氢，羟基，卤素，C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，-NR⁵-，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-S(＝O)_pR⁶，-NH-S(＝O)_pR⁶，-C(＝O)R⁶，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH₂，-NHC(＝O)R⁶，-C(＝NH)R⁶。

X和Y分别独立地选自-NR⁵-，-NH-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C_1-4烷二基，-CH(OH)-，-S-，-S(＝O)p-，-X₁-C_1-4烷二基-或-C_1-4烷二基-X₁-，-CH(CN)-。

X₁为-NR⁵-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CH(OH)-，-S(＝O)p-。

R⁵分别独立地选自氢，芳基，甲酰基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧羰基，被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷基羰氧基取代的C_1-6烷基，被C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧羰基。

R⁶为C_1-4烷基，氨基，单一或二(C_1-4烷基)氨基或多卤代C_1-4烷基。

m为0-5，n为0-6。

P为1-2。

上述化合物的通过下述方法制备：

方法一：

以4-氯苯并嘧啶衍生物为反应物，与相应的取代苯酚(或苯胺等)在K₂CO₃作用下反应获得本发明产物，其反应通式II如下所示：

其中：

具体操作步骤如下：在惰性气体的保护下，将取代苯酚(或苯胺等)加入到干燥非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入4-氯苯并嘧啶衍生物，搅拌使之溶解，加入无水碳酸钾，于80～120℃，搅拌反应8～12h。TLC显示反应结束后，滤去K₂CO₃，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。经活性炭脱色，用甲苯重结晶，得到所需化合物。其中：

(1)4-氯嘧啶衍生物与取代苯酚(或苯胺等)的摩尔比是1∶1.2～1∶1.5。无水K₂CO₃大大过量，约为取代苯酚的5倍左右。

(2)溶剂为DMF，DEA，乙腈。1mmol 4-氯苯并嘧啶衍生物需加入溶剂6～8mL。

(3)惰性气体为氮气、氩气等。

或，方法二：

以2-氯苯并嘧啶衍生物为反应物，与相应的取代苯酚(或苯胺等)在无溶剂条件下熔融反应获得本发明产物，其反应通式III如下所示：

其中：

将取代苯酚(或苯胺等)和2-氯苯并嘧啶衍生物混合在一起，加热至150℃～210℃，至反应物完全熔融，熔融反应1h。TLC显示反应结束后，溶于DMF，经活性炭脱色，过滤，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用甲苯重结晶，得到所需化合物。

上述反应所述的溶剂为乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃。

上述反应所用的碱选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢化钠，氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明再一目的是提供上述化合物的应用。

本发明的化合物是一种合成简单的全新抗HIV病毒试剂，可以作为抗HIV的药物候选物。细胞水平的生物活性测试表明：该类化合物普遍具有良好的抗HIV-1病毒活性，其中部分化合物不仅显示出纳摩尔级别的生物活性，而且显示出较高的选择性指数。

本发明化合物结构新颖，具有较好的抗HIV生物活性，细胞毒性较小；化合物制备方法简单，可以进一步开发为抗AIDS药物。

具体实施方式：

通过下述实施例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。

实施例1：合成二芳基苯并嘧啶类衍生物(方法一)

在惰性气体的保护下，将取代苯酚(或苯胺等)加入到无水非质子溶剂中，搅拌使之溶解，然后加入4-氯苯并嘧啶衍生物，搅拌使之溶解，加入无水K₂CO₃，控制温度80～120℃，搅拌反应8～12h。TLC显示反应结束后，滤去K₂CO₃，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。经活性炭脱色，用甲苯重结晶，得到所需化合物。

以不同的4-氯苯并嘧啶衍生物与不同的取代苯酚(或苯胺等)。用上述方法分别制得目标化合物，部分结果如下：

在N₂保护下，将2-甲基苯酚(4.2mmol)加入到30mL无水DMF中，搅拌使之溶解，然后加入2-(4-氰基苯胺基)-4-氯苯并嘧啶(3.5mmol)，搅拌10min使之溶解，加入无水K₂CO₃(0.021mol)，控制温度90～100℃，搅拌反应8h。TLC 显示反应结束，过滤除去K₂CO₃，滤液倾倒入300mL冷水中，有固体析出，经过滤，烘干，得到固体。经活性炭脱色，用甲苯重结晶，得到所需化合物。

棕色粉状固体，收率75％；熔点：197.3-197.4℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)2.16(s，3H，CH₃)，7.30-7.44(m，4H，Ar`H)，7.49(td，1H，J＝7.6 Hz，J`＝1.2 Hz，ArH₇)，7.56(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar``H_2,6)，7.72(d，1H，J＝8.4 Hz，ArH₆)，7.86(d，2H，J＝8.8Hz，Ar``H_3,5)，7.90(td，1H，J＝7.6 Hz，J`＝1.2 Hz，ArH₈)，8,27(dd，1H，J＝8.0 Hz，J`＝0.8 Hz，ArH₉)，10.04(s，1H，NH).

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)16.4(CH₃)，102.8(Ar``C₄)，112.2(ArC₅)，118.9(2C，Ar``C_2,6)，120.0(CN)，122.9(ArC₆)，124.2(Ar`C₆)，124.8(ArC₇)，125.9(ArC₉)，126.7(Ar`C₄)，128.0(Ar`C₅)，130.7(Ar`C₃)，131.9(ArC₈)，133.1(Ar`C₂)，135.4(2C，Ar``C_3,5)，145.4(Ar``C₁)，151.4(Ar`C₁)，153.1(ArC₁₀)，155.7(ArC₂)，167.2(ArC₄).MS(ESI)m/z 353(M⁺+1).

操作同上。黄色针状晶体，收率85％；熔点：267.3-267.6℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)7.41(d，2H，J＝6.8 Hz，Ar``H_2,6)，7.47(t，1H，J＝7.2 Hz，ArH₇)，7,61(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar`H_2,6)，7.71-7.75(m，3H，ArH₆+Ar``H_3,5)，7.88(td，1H，J＝8.4 Hz，J`＝1.2Hz，ArH₈)，7.94(d，2H，J＝8.4 Hz，Ar`H_3,5)，8.21(d，1H，J＝8.4 Hz，ArH₉)，10.02(s，1H，NH).

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)103.0(Ar``C₄)，112.5(ArC₅)，118.8(2C，Ar``C_2,6)，119.0(2C，Ar`C_2,6)，120.0(CN)，124.2(Ar`C₄)，124.8(ArC₆)，125.2(2C，Ar`C_3,5)，126.0(ArC₇)，133.1(ArC₉)，133.2(2C，Ar``C_3,5)，135.5(ArC₈)，145.3(Ar``C₁)，152.2(ArC₁₀)，153.1(Ar`C₁)，155.4(ArC₂)，167.4(ArC₄).

MS(ESI)m/z417(M⁺+1).

操作同上。白色针状固体，收率98.3％；熔点：219.7-220.3℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)2.39(s，3H，CH₃)，7.18-7.22(m，3H，Ar`H)，7.43(d，1H，J＝7.6 Hz，Ar`H)，7.48(td，1H，J＝8.0 Hz，J`＝1.2 Hz，ArH₇)，7.59(d，2H，J＝8.4 Hz，Ar``H_2,6)，7.72(d，1H，J＝8.4 Hz，ArH₆)，7.88(td，1H，J＝7.2 Hz，J`＝1.2 Hz，ArH₈)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz，Ar``H_3,5)，8.22(dd，1H，J＝8.4 Hz，J`＝1.2 Hz，ArH₉)，10.03(s，1H，NH).

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)20.8(CH₃)，102.3(Ar``C₄)，112.0(ArC₅)，118.4(2C，Ar``C_2,6)，119.0(CN)，119.4(ArC₆)，122.4(Ar`C₆)，123.6(Ar`C₂)，124.1(ArC₇)，125.3(ArC₉)，126.5(Ar`C₄)，129.5(Ar`C₅)，132.6(2C，Ar``C_3,5)，134.8(ArC₈)，139.6(Ar`C₃)，144.8(Ar``C₁)，152.3(ArC₁₀)，152.5(Ar`C₁)，155.0(ArC₂)，167.1(ArC₄).

MS(ESI)m/z353(M⁺+1).

操作如上。白色絮状固体，收率89.1％；熔点：218.2-218.4℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)3.83(s，3H，CH₃O)，7.08(d，2H，J＝6.8 Hz，Ar`H_3,5)，7.32(d，2H，J＝6.8 Hz，Ar`H_2,6)，7.47(td，1H，J＝8.0 Hz，J`＝0.8 Hz，ArH₇)，7.59(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar``H_2,6)，7.71(d，1H，J＝8.4 Hz，ArH₆)，7.87(td，1H，J＝8.4 Hz，J`＝1.2 Hz，ArH₈)，7.95(d，2H，J＝8.4 Hz，Ar``H_3,5)，8,21(dd，1H，J＝8.4 Hz，J`＝1.2 Hz，ArH₉)，9.99(s，1H，NH).

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)56.0(CH₃O)，102.9(Ar``C₄)，112.6(ArC₅)，115.3(2C，Ar`C_3,5)，119.0(2C，Ar``C_2,6)，120.1(CN)，123.5(2C，Ar`C_2,6)，124.2(ArC₆)，124.7(ArC₇)，125.9(ArC₉)，133.2(ArC₈)，135.3(2C，Ar``C_3,5)，145.4(Ar``C₁)，146.2(Ar`C₁)，153.0(ArC₁₀)，155.6(Ar`C₄)，157.6(ArC₂)，167.9(ArC₄).

MS(ESI)m/z369(M⁺+1).

实施例2：合成二芳基苯并嘧啶类衍生物(方法二)

将2-甲氧基苯酚和2-氯苯并嘧啶衍生物混合在一起，加热至150～210℃，至反应物完全熔融，熔融反应1h。TLC显示反应结束后，溶于DMF，经活性炭脱色，过滤，滤液倾倒入冷水中，过滤析出的固体，烘干。用甲苯重结晶，得到所需化合物。

白色絮状固体，收率82.9％；熔点：220.0-220.5℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)3.73(s，3H，CH₃O)，7.10(td，1H，J＝7.6 Hz，J`＝1.6 Hz，Ar`H₆)，7.30(dd，1H，J＝8.4Hz，J`＝1.2 Hz，Ar`H₃)，7.35-7.41(m，2H，Ar`H_4,5)，7.47(td，1H，J＝8.0 Hz，J`＝0.8Hz，ArH₇)，7.56(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar``H_2,6)，7.71(d，1H，J＝8.4 Hz，ArH₆)，7.84(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar``H_3,5)，7.89(td，1H，J＝8.4 Hz，J`＝1.2 Hz，ArH₈)，8,22(d，1H，J＝8.4 Hz，ArH₉)，10.06(s，1H，NH).

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)55.8(CH₃O)，102.3(Ar``C₄)，111.6(ArC₅)，113.4(Ar`C₃)，118.3(2C，Ar``C_2,6)，119.5(CN)，121.0(ArC₆)，123.1(Ar`C₅)，123.8(ArC₇)，124.2(Ar`C₆)，125.4(ArC₉)，127.2(Ar`C₄)，132.6(2C，Ar``C_3,5)，134.9(ArC₈)，140.9(Ar``C₁)，144.9(Ar`C₁)，151.1(ArC₁₀)，152.6(Ar`C₂)，155.2(ArC₂)，166.8(ArC₄).

MS(ESI)m/z367(M⁺-1).

操作如上。白色粉未固体，收率89.6％；熔点：230.7-231.9℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)7.38-7.43(m，3H，Ar``H_2,6+Ar`H₄)，7.48(t，1H，J＝7.6 Hz，ArH₇)，7.55-7.59(m，4H，Ar`H_3,5+Ar`H_2,6)，7.72(d，1H，J＝8.0 Hz，ArH₆)，7.87-7.91(m，3H，Ar``H_3,5+ArH₈)，8,23(d，1H，J＝8.0 Hz，ArH₉)，10.04(s，1H，NH).

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)102.3(Ar``C₄)，112.0(ArC₅)，118.5(2C，Ar``C_2,6)，119.5(CN)，122.2(2C，Ar`C_2,6)，123.7(ArC₆)，124.2(ArC₇)，125.4(Ar`C₄)，126.0(ArC₉)，129.9(2C，Ar`C_3,5)，132.6(2C，Ar``C_3,5)，134.9(ArC₈)，144.8(Ar``C₁)，152.4(ArC₁₀)， 152.6(Ar`C₁)，155.1(ArC₂)，167.2(ArC₄).

MS(ESI)m/z337(M⁺-1).

操作如上。白色絮状固体，收率86.6％；熔点：220.6-220.8℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)2.39(s，3H，CH₃)，7.26(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar``H_2,6)，7.33(d，2H，J＝8.4 Hz，Ar`H_3,5)，7.46(t，1H，J＝8.0 Hz，ArH₇)，7.58(d，2H，J＝8.4 Hz，Ar`H_2,6)，7.70(d，1H，J＝8.4 Hz，ArH₆)，7.87(td，1H，J＝8.0 Hz，J`＝1.6 Hz，ArH₈)，7.94(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar``H_3,5)，8,20(dd，1H，J＝8.4 Hz，J`＝0.8 Hz，ArH₉)，9.98(s，1H，NH).

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)20.5(CH₃)，102.4(Ar``C₄)，112.1(ArC₅)，118.5(2C，Ar``C_2,6)，119.5(CN)，121.8(2C，Ar`C_2,6)，123.7(ArC₆)，124.2(ArC₇)，125.4(ArC₉)，130.2(2C，Ar`C_3,5)，132.6(2C，Ar``C_3,5)，134.8(ArC₈)，135.1(Ar`C₄)，144.9(Ar``C₁)，150.1(ArC₁₀)，152.5(Ar`C₁)，155.1(ArC₂)，167.2(ArC₄).

MS(ESI)m/z351(M⁺-1).

操作如上。黄色针状固体，收率79.4％；熔点：218.6-220.2℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)2.20(s，3H，CH₃)，7.51(t，1H，J＝7.6 Hz，ArH₇)，7.61(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar``H_2,6)，7.73-7.76(m，2H，Ar`H₅+ArH₆)，7.88-7.94(m，4H，ArH₈+Ar`H₅+Ar``H_3,5)，8,27(d，1H，J＝8.0 Hz，ArH₉)，10.09(s，1H，NH).

¹³C NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)16.3(CH₃)，102.6(Ar``C₄)，111.2(ArC₅)，117.6(Ar`C₄)，118.5(2C，Ar``C_2,6)，118.9(CN)，119.5(ArC₆)，123.6(Ar`C₂)，124.5(ArC₇)，125.6(ArC₉)，132.7(ArC₈)，132.8(2C，Ar``C_3,5)，133.3(Ar`C₃)，135.3(Ar`C₅)，135.5(Ar`C₆)，144.7(Ar``C₁)，147.6(ArC₁₀)，152.8(Ar`C₁)，154.9(ArC₂)，165.2(ArC₄).

MS(ESI)m/z511(M⁺+1).

实施例3抗HIV生物活性测试

体外细胞水平的抗HIV病毒活性由比利时Katholleke大学的Rega药物研究所测定，主要包括：对HIV感染的MT-4细胞的抑制活性及细胞毒性两方面。方法如下：使化合物在HIV感染的MT-4细胞中，于感染HIV不同时间，用MTT法测定药物对HIV诱变的细胞病变的保护作用，计算使50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需的浓度半数有效浓度IC₅₀，毒性测定与抗HIV活性实验平行进行，也是在MT-4细胞培养中，用MTT法测定使50％的未感染细胞发生细胞病变的浓度(CC₅₀)，并计算选择性指数SI＝CC₅₀/IC₅₀。

材料与方法：

各化合物的抗HIV活性由药物对HIV在细胞中引起的细胞病变的抑制作用效率来监控。采用MT-4细胞进行细胞培养。采用的病毒株有：HIV-1病毒株IIIB及HIV-2病毒株ROD。

具体操作如下：将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲食盐水溶液稀释，将3×10⁵MT-4细胞用100μL各化合物不同浓度此溶液在37℃预培养1h，然后向该化合物中加入100μL适当的病毒稀释液，将细胞于37℃培养1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含有化合物的培养介质中。接着将细胞在5％CO₂氛围中，于37℃下再培养7天，并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培养介质替换补充培养液。每种培养液条件重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。典型来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天导致细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(CC₅₀)表示。需要强调的是，当化合物水溶性较差，需要用DMSO才能溶解时，DMSO比浓度相对于水来讲，一般低于10％，(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为DMSO能影响测试化合物的抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液抗病毒活性对比空白实验也应该平行进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在T细胞中复制所需的浓度。

本发明用BOE/BIRG587(nevirapine)，DDN/AZT和DMP266(efavirenz)作对照品，部分目标化合物对HIV的抑制活性结果见表1(Anti-HIV Activity and Cytotoxicity of Compounds 1-32 in MT-4 Cells)。

表1

^aIC₅₀：concentration of compound required to protect the cell against viralcytopathogenicity by 50％ in MT-4 cells.^bCC₅₀：concentration of compound that reduces the normal uninfected MT-4 cell viability by 50％.^cSI：selectivity index：ratioCC₅₀/IC₅₀.

实验结果表明，化学结构通式中所包含的化合物普遍具有较强的抗HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性和较高的选择性指数。

本发明不限于上述实例。

Claims

1.式Ⅰ的二芳基苯并嘧啶类衍生物：

所述的R¹、R²和Y如下表所示：

2.一种药物组合物，其特征在于含有有效剂量的权利要求1所述的任一化合物及药用载体。

3.权利要求2所述的组合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。