CN102834381A - 用于抑制hiv整合酶的吡哆辛衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或组合物，其中X、Y、R1-R5定义于说明书中。式I的化合物抑制HIV整合酶，并用于预防及治疗HIV感染、AIDS或与AIDS相关的综合征，及其它由HIV感染所导致或介导的疾病与病症。

Description

用于抑制HIV整合酶的吡哆辛衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年1月22日提交的美国临时申请第61/297,450号的优先权，其援引加入本文。
发明领域
本发明涉及式I的衍生自吡哆辛(维生素B6)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物、包含一种或多种式I化合物的药物制剂、它们的合成以及它们作为人免疫缺陷病毒(HIV)整合酶的调节剂或抑制剂的用途。本发明化合物用于预防、治疗、延迟人免疫缺陷病毒(HIV)感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS相关综合征(ARC)以及由HIV感染导致或介导的其它疾病和病症的发作或推迟其发展。
发明背景
被命名为人免疫缺陷病毒(HIV)的反转录病毒(特别是被称为HIV-1及HIV-2的病毒株)是AIDS、ARC及由HIV导致或介导的其它疾病或病症的病原。HIV感染及AIDS难以治疗，因为反转录病毒具有快速复制、突变及获得耐药性的能力。迄今，AIDS及HIV感染的治疗及用于AIDS及HIV感染的新药开发主要致力于通过靶向逆转录病毒复制过程中的关键步骤(如病毒RNA转化为病毒DNA(反转录)及病毒DNA插入(整合)至宿主基因组)而抑制HIV复制。这些步骤依赖于HIV酶(包括反转录酶、蛋白酶及整合酶)的活性。已开发并销售多种阻断HIV复制周期中的各个阶段的合成抗病毒剂，其包括：干扰病毒与CD4(+)T-淋巴细胞(例如可溶性CD4)结合的化合物、阻断病毒反转录酶的化合物(例如去羟肌苷及齐多夫定(AZT))、阻断病毒天冬氨酰蛋白酶的化合物(例如利托那韦及茚地那韦)以及抑制病毒体出芽的化合物(例如干扰素)。这些药剂中的一些已于临床试验中证实无效，而其它药剂(主要为那些靶向病毒复制的早期阶段的药剂)则对慢性感染的细胞中的感染性病毒体的产生无效。此外，给药治疗剂量的这些药剂通常引起细胞毒性、不良副作用(如贫血、神经毒性及骨髓抑制)以及快速出现耐药性(其限制对AIDS、HIV感染及其它由HIV导致的疾病进行安全且有效的治疗)。
相较于单一疗法，使用联合疗法抑制耐药性的出现，然而，即使利用联合疗法，仍因病毒耐药性的产生而对30-50%的患者丧失功效。考虑到甚至当用作药物鸡尾酒疗法(联合疗法)的一部分时，反转录酶及蛋白酶抑制剂仍然存在缺点，因此需要新的抗病毒药物，特别是不会与当前的护理标准产生交叉耐药性的药物。
发明概述
本发明的化合物用于抑制或调节HIV整合酶活性，特别用于抑制HIV复制及用于治疗HIV感染、AIDS及由HIV介导的疾病和病症。本发明涉及一系列衍生自吡哆辛的整合酶抑制剂及其药学上可接受的衍生物(例如盐及溶剂合物)。
一方面，本发明为式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA00001911731800021
其中：
X是H或OH；
Y是H或OH；
R1是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R2是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R3是H、C1-6烷基、C1-6氟烷基或苄基；
R4是H、C1-6烷基或苄基；且
R5是H或C1-6烷基。
本文进一步提供式Ia的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
X是OH；
Y是H或OH；
R1是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R2是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R3是H、C1-6烷基或苄基；
R4是H、C1-6烷基或苄基；且
R5是H或C1-6烷基。
本文进一步提供式Ib的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA00001911731800032
其中：
X是OH；
Y是H或OH；
R1是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R2是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R3是H、C1-6烷基或苄基；
R4是H、C1-6烷基或苄基；且
R5是H、C1-6烷基或苄基。
本文进一步提供式Ic的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure BDA00001911731800041
其中：
X是O或N-OH；
Y是H或OH；
R1是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R2是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R3是H、C1-6烷基或苄基；
R4是H、C1-6烷基或苄基；且
R5是H、C1-6烷基或苄基。
本文进一步提供式I的化合物，其选自N5-(4-氟苄基)-N2,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶-2,5-二甲酰胺、N5-(3-氯-4-氟苄基)-N2,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶-2,5-二甲酰胺、N5-(3,4-二氯苄基)-N2,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶-2,5-二甲酰胺及5-(苄氧基甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺。
本文进一步提供选自以下的化合物：(R)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；5-(4-氟苄基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N-羟基-N,2,2-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酰胺；5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺；5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-羟基-4-(羟甲基)-N-甲氧基吡啶酰胺；5-(4-氟苄基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺；5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺；5-(4-氟苯甲酰基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺；(E)-5-((4-氟苯基)(羟基亚氨基)甲基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺；及(S)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺。
本文进一步提供药物组合物及药学上可接受的制剂，其包含治疗有效量的至少一种本发明化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物抑制HIV整合酶(包括HIV-1及HIV-2二者)，且可用作对抗HIV(包括HIV-1及HIV-2病毒株)的抗病毒剂。
本发明化合物用于预防、治疗或延迟HIV感染或由HIV感染(包括HIV-1及HIV-2感染)所导致或介导的疾病或病症的发作或发展。
一方面，本发明提供抑制哺乳动物中的HIV复制的方法，其包括将复制抑制量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供抑制细胞中的HIV复制的方法，其包括使所述细胞与抑制量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂接触。
本发明进一步提供抑制HIV整合酶活性的方法，其包括使所述整合酶与整合酶抑制量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂接触。该方法包括使细胞与本发明化合物直接接触，或将本发明化合物给药至患有HIV感染的哺乳动物。
本发明的另一方面包括治疗哺乳动物中的HIV感染的方法，其包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供治疗哺乳动物中的AIDS的方法，其包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供治疗哺乳动物中的AIDS的方法，其包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂与一种或多种另外的HIV抑制剂的组合给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供治疗哺乳动物中的由HIV感染导致或介导的疾病或病症的方法，其包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供预防或防止哺乳动物中的HIV感染的方法，其包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供抑制哺乳动物中的HIV复制的方法，其包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供抑制哺乳动物中的HIV复制的方法，其包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂及至少一种其它HIV抑制剂给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供抑制哺乳动物中的HIV复制的方法，其中所述HIV对至少一种HIV蛋白酶抑制剂具有耐药性，所述方法包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供抑制患有HIV感染的哺乳动物中的HIV复制的方法，其中所述HIV对至少一种HIV反转录酶抑制剂具有耐药性，所述方法包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供减少受HIV感染的哺乳动物中的HIV病毒载量的方法，其包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供减少受HIV感染的哺乳动物中的HIV病毒载量的方法，其包括将至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂与一种或多种其它HIV抑制剂的组合给药至所述哺乳动物。
本发明进一步提供至少一种本发明化合物在制备用于治疗HIV感染的药物组合物中的用途。
本发明进一步提供至少一种本发明化合物在制备用于治疗AIDS或ARC的药物组合物中的用途。
本发明进一步提供至少一种本发明化合物在制备用于防止或预防AIDS或ARC的药物组合物中的用途。
本发明进一步提供至少一种本发明化合物在制备用于防止或预防HIV感染的药物组合物中的用途。
就本发明以上方面中的任一者而言，所述哺乳动物(例如人类)罹患或疑似罹患HIV感染或由AIDS或HIV介导的疾病或病症。所述哺乳动物(例如人类)先前可接受或未接受抗病毒化合物或其它用于治疗HIV感染或由AIDS或HIV介导的疾病或病症的化合物的治疗。
定义
如本文所使用的术语“人免疫缺陷病毒”、“HIV”、“HIV-1”或“HIV-2”指反转录病毒，其为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)及与AIDS有关的疾病、病症或机会性感染的病原体。HIV的曾用名包括III型人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV-III)、淋巴结病相关病毒(LAV)及AIDS相关反转录病毒(ARV)。
如本文所使用的术语“HIV反转录酶”、“反转录酶”或“RT”指由反转录病毒基因组所编码的酶，其催化或介导病毒RNA向DNA的转化(反转录)或原病毒的产生(Haseltine W.A FASEB J.第5卷，第2349至2360页(1991))。
如本文所使用的术语“反转录酶抑制剂”或“HIV反转录酶抑制剂”指干扰负责将单链HIV病毒RNA转化为HIV病毒DNA的HIV反转录酶的正常功能的化合物或化合物组合。
如本文所使用的术语“HIV整合酶”或“整合酶”指催化或介导原病毒DNA(反转录病毒双链DNA)整合为宿主基因组DNA的由反转录病毒基因组所编码的酶。整合酶可用作宿主转录系统的病毒基因表达的模板，导致病毒复制(Roth等人，Cell,1989年7月14日；58(1)：47-54；Bukrinsky M.L，Proc.Natn.Acad.Sci.USA 1992,第89卷，第6580-6584页；Gallay等人，Cell.1995年11月17日;83(4):569-76)。
如本文所使用的术语“整合酶抑制剂”或“HIV整合酶抑制剂”指干扰负责将HIV基因插入至宿主细胞DNA的HIV整合酶的正常功能的化合物或化合物组合。
如本文所使用的术语“整合”指在整合酶的介导下，将病毒DNA、反转录病毒DNA、原病毒或原病毒DNA插入至宿主基因组中。整合通常在整合酶及病毒DNA与宿主细胞核中的预整合复合物(PIC)结合并将病毒DNA转运至宿主细胞核中作为预整合复合物的组分之后发生(Goldgur Y等人，Proc Natl Acad Sci USA.1999年11月9日；96(23)：13040-3；SayasithK、SauvéG及Yelle.J.Expert Opin Ther Targets.2001年8月：5(4)：443-464；Debyser Z等人，Methods Mol Biol.2001;l60:139-55)。
如本文所使用的术语“蛋白酶抑制剂”或“HIV蛋白酶抑制剂”意指干扰负责将病毒蛋白长链裂解成组成病毒核心的单独的蛋白质的HIV蛋白酶的正常功能的化合物或化合物组合。
如本文所使用的术语“融合抑制剂”或“HIV融合抑制剂”指与CD4细胞表面上的gp41包膜蛋白结合并阻断病毒与细胞融合所必需的结构变化的化合物或化合物组合。
如本文所使用的术语“病毒载量”或“HIV病毒载量”意指哺乳动物例如人类的循环血液中的HIV量。可通过利用本领域技术人员已知的方法测定血液中的HIV RNA的量来测定哺乳动物血液中的HIV病毒的量。
如本文所使用的术语“反转录病毒”指属于逆转录病毒科的病毒，其包括具有RNA基因组且通过DNA中间体进行复制的病毒。
如本文所使用的术语“维生素B6”指通常被称为维生素B6的三种化合物(即吡哆醛、吡哆胺及吡哆辛)中的一种或多种。吡哆辛与吡哆胺的不同之处在于4'位的取代基。吡哆辛基于吡啶环，具有羟基、甲基及羟甲基取代基，且在体内转化成5-磷酸吡哆醛(其为吡哆辛的生物活性形式)。
术语“包含”及“包括”以其开放式的、非限制性的含义使用。
如本文所使用的术语“C1-6烷基”意指具有直链或支链基团且含有1至6个碳原子的饱和单价烃基。C1-6烷基可以是取代或未取代的。这样的基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丁基、正丁基、异丁基及叔丁基。
如本文所使用的术语“苄基”及“苯基”分别指取代及未取代的苄基及苯基。
如本文所使用的术语“氟烷基”表示其中与烷基结合的一个或多个氢基已被氟基取代的如本文所定义的C1-6烷基。氟烷基可进一步被本文中对C1-6烷基所述的取代基中的任一取代基取代。氟烷基的实例为三氟甲基、五氟乙基等。
当某基团(例如C1-6烷基、苄基或苯基)被取代时，该基团可被例如1、2、3、4、5或6个取代基取代。C1-6烷基的任选的取代基包括但不限于：C3-9环烷基、C3-9环烯基、具有3至9个环原子的杂环基、具有5至12个环原子的杂芳基、叠氮基(-N3)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、酰氧基(-OC(=O)R')、酰基(-C(=O)R')、烷氧基(-OR')、酰氨基(-NR'C(=O)R"或-C(=O)NRR')、氨基(-NRR')、羧酸(-CO2H)、羧酸酯(-CO2R')、氨甲酰基(-OC(=O)NR'R"或-NRC(=O)OR')、羟基(-OH)、异氰基(-NC)、磺酸酯基(-S(=O)2OR)、磺酰胺(-S(=O)2NRR'或-NRS(=O)2R')或磺酰基(-S(=O)2R)，其中每个R或R'独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-9环烷基、具有3至9个环原子的杂环基、C6-10芳基或具有5至12个环原子的杂芳基。苯基或苄基的任选的取代基包括但不限于本文中对烷基所述的任选的取代基以及C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基及卤素(例如F、Cl、Br或I)取代基。
术语“抑制HIV复制”意指减少或防止(例如至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多)人免疫缺陷病毒(HIV)在细胞中的复制。这样的细胞可存在于体外，或其可存在于体内，例如存在于诸如人类的哺乳动物中。可通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以足以抑制HIV复制的量直接给药至细胞或哺乳动物来实现这样的抑制。可利用本领域技术人员已知的方法测定或监测对诸如哺乳动物的细胞中的HIV复制的抑制。例如，可以单独或作为药学上可接受的制剂的一部分的形式将一定量的本发明化合物给药至哺乳动物。随后可从该哺乳动物中抽取血液样品，并利用本领域技术人员已知的方法定量该样品中的HIV病毒量。相较于给药本发明化合物前在血液中发现的病毒量，样品中的HIV病毒量的减少表示对HIV病毒在该哺乳动物中复制的抑制。在另一实例中，相较于在阳性参比样品(例如来自患有HIV但未经本发明化合物治疗的个体的血液)中发现的量，样品中的HIV病毒量的减少表示对HIV病毒在哺乳动物中复制的抑制。可以单次剂量或一系列剂量的方式将本发明的化合物给药至诸如哺乳动物中的细胞。在多于一次剂量的情况中，这些剂量可在一天内给药，或可在多于一天内给药。
如本文所使用的术语“HIV抑制剂”、“HIV抗病毒剂”或“抗HIV药剂”意指这样的化合物，其包括但不限于能够抑制HIV在细胞(如哺乳动物中的细胞)中复制的本发明化合物或其药学上可接受的盐。这样的化合物可通过本领域技术人员已知的任何机理抑制HIV复制。HIV抑制剂的非限制性实例包括进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂、融合抑制剂及整合酶抑制剂。
如本文所使用的术语“人免疫缺陷病毒抑制量”或“HIV抑制量”指抑制人免疫缺陷病毒(HIV)在体内(例如在哺乳动物中)或在体外复制所需的HIV抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量。可利用本文所述及本领域技术人员已知的方法，无需过多实验而确定产生这样的抑制所需的此类化合物的量。
如本文所使用的术语“抑制HIV整合酶活性”意指降低(例如至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多)HIV整合酶在体外或体内(例如诸如人类的哺乳动物中)的活性或功能。
如本文所使用的术语“HIV整合酶抑制量”指降低HIV整合酶在体内(如在哺乳动物中)或体外(如在培养细胞系中)的活性所需的HIV抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量。在一实例中，可通过使本发明的化合物直接结合至HIV整合酶来实现这样的抑制。此外，当所述酶与所述化合物之间不发生这样的直接结合时，可在本发明化合物的存在下降低HIV整合酶的活性。此外，这样的抑制可以是竞争性的、非竞争性的或无竞争性的。可利用本领域技术人员已知的方法，使用体外或体内系统或二者的组合来测定HIV整合酶的抑制。
如本文所使用的术语“溶剂合物”意指本发明化合物的药学上可接受的溶剂合物形式，其保留本发明化合物的生物学有效性。溶剂合物的实例包括但不限于本发明化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物的组合。在本发明的一实施方案中，一个溶剂分子与一个本发明化合物分子缔合，如一水合物(hydrate)。在本发明的另一实施方案中，多于一个溶剂分子可与一个本发明化合物分子缔合，如二水合物。此外，本发明特别包括少于一个溶剂分子与一个本发明化合物分子缔合，如半水合物。此外，本发明的溶剂合物包括保留所述化合物的非水合形式的生物学有效性的本发明化合物的溶剂合物。
如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”意指保留所述衍生物的游离酸及碱的生物学有效性、含有药学上可接受的阴离子或阳离子，且并非生物学或其它情况中不适宜的盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于乙酸盐、丙烯酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐(如氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐及甲氧基苯甲酸盐)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁炔-1,4-二酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、己酸盐、辛酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二盐酸盐、磷酸二氢盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰基对氨苯胂酸盐、庚酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、y-羟基丁酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、偏磷酸盐、甲磺酸盐(methane-sulfonate)、甲基硫酸盐、磷酸氢盐、粘酸盐、萘磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、酞酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(trethiodode)、戊酸盐及阳离子(尤其如钠、钾、钙、镁、铵及四烷基铵)。
如本文所述的术语“药学上可接受的制剂”意指本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与可与本发明的化合物相容且对其受者无害的载体、稀释剂和/或赋形剂的组合。可通过本领域技术人员已知的方法制备药物制剂。例如，本发明的化合物可与常见的赋形剂、稀释剂或载体配制，并形成片剂、胶囊剂等。适用于这样的制剂的赋形剂、稀释剂及载体的实例包括以下物质：填充剂及增量剂，如淀粉、糖、甘露醇及硅酸衍生物；粘合剂，如羧甲基纤维素及其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶及聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂，如甘油；崩解剂，如聚维酮、淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙及碳酸氢钠；用于延迟溶解的试剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体，如高岭土及膨润土；及润滑剂，如滑石、硬脂酸钙及硬脂酸镁及固态聚乙二醇。取决于所用的赋形剂类型，最终药物形式可为丸剂、片剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂或无菌封装散剂等。此外，本发明的药学上可接受的制剂可特别包含多于一种活性成份。例如，这样的制剂可包含多于一种本发明化合物。或者，这样的制剂可包含一种或多种本发明的化合物及一种或多种其它抗HIV剂。药学上可接受的制剂可包含但不限于除式1化合物之外的其它化合物，其结构使得能够在给药至受者或患者时，直接或间接地提供本发明化合物、其活性代谢物或残留物。
“降低”或“抑制”意指使所测定的生物活性或水平总体上下降10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多的能力。
如本文所使用的术语“治疗有效量”意指当给药至需要这样的治疗的哺乳动物时，足以实现如本文所定义的治疗的本发明化合物或其药学上可接受的盐的量。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是足以调节或抑制HIV整合酶的活性以减轻或缓解由HIV整合酶活性所介导的病症的量。
术语“治疗”指针对HIV感染或由HIV或AIDS介导的疾病或病症的治疗性治疗和预防性或防止性措施。“治疗疾病”或“治疗性治疗”指对已罹患疾病的个体给予治疗以改善该个体的病症。治疗可包括调节或抑制疾病或病症(例如阻滞其产生)；缓解疾病或病症(例如使疾病或病症消退)；减少病毒载量；或在治愈或未治愈根本疾病或病症的情况下缓解和/或缓和该疾病或病症或由该疾病或病症导致的症状。“预防疾病”指对尚未患病但易于或处于产生特定疾病的风险中的个体进行预防性治疗。预防性治疗亦可包括预防与HIV或AIDS相关的一种或多种症状。因此，在权利要求及实施方案中，治疗包括为了治疗或预防目的而向哺乳动物给药。
“个体”意指哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，如猿、牛、犬、马或猫。
如本文所使用的术语“耐药性”和“耐药HIV”指HIV病毒对特定药物表现出降低的敏感性。受对特定抗HIV剂或药剂组合具有耐药性的HIV感染的哺乳动物通常表现出HIV病毒载量增加，尽管持续药给药一种或多种药剂。耐药性可为基因型耐药性(意指已发生HIV基因组成突变)或表型耐药性(意指在抗HIV剂或此类药剂的组合的存在下，通过成功培养HIV病毒的实验室培养物所发现的耐药性)。
如本文所使用的术语“随同给药”或“联合疗法”指给药至少第一药剂和第二药剂的组合，并且可包括两种或更多种药剂。可进行这样的随同给药，使得两种或多种药剂为同一组合物的一部分或为同一单位剂型的一部分或包含在不同组合物或剂型中。随同给药亦包括将第一药剂及第二药剂或多于两种的药剂单独给药或作为同一治疗方案的一部分给药。若单独给药，则这些药剂无需基本上同时给药，但可视需要同时给药。因此，随同给药包括例如将第一药剂及第二药剂以单独的剂量或剂型但同时给药。随同给药亦包括在不同时间(例如按序或彼此交替地)，以任意次序单独给药。
术语“本发明化合物”指式I及Ia、Ib及Ic的化合物以及以下实施例中所提供的化合物，且包括这些化合物的药学上可接受的盐。
本文中所使用的缩写具有以下含义：
  缩写   含义
  AcOH   乙酸
  Ar   氩
  AIDS   获得性免疫缺陷综合征
  AZT   3-叠氮基-3-脱氧胸腺嘧啶(齐多夫定)
  BSA   牛血清白蛋白
  DMF   二甲基甲酰胺
  DNA   脱氧核糖核酸
  EtOH   乙醇
  g   克
  HPLC   高压液相色谱法
  HIV-1,-2   1型、2型人免疫缺陷病毒
  HTLV-I,-II   I型、II型人嗜T淋巴细胞病毒
  M   摩尔
  MeOH   甲醇
  mg   毫克
  mp   熔点
  min   分钟
  mL   毫升
  mmol   毫摩尔
  nM   纳摩尔
  RNA   核糖核酸
  RBF   圆底烧瓶
  THF   四氢呋喃
发明详述
本文所述的药物组合物包含至少一种本发明化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或制剂)及药学上可接受的载体、辅剂或媒介物。可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、辅剂及媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘胺酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部份甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯啶酮、纤维素系物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇、脂质体及羊毛脂。
本领域技术人员会理解，本发明的化合物、其盐或溶剂合物可以在本发明范围内的不同的晶体或多晶型物形式及指定的配方(formula)形式存在。
可利用本领域已知的适宜方法将碱性的本发明化合物制成盐，所述方法包括用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)、诸如柠檬酸或酒石酸的α-羟酸、诸如天冬氨酸或谷氨酸的氨基酸、诸如苯甲酸或肉桂酸的芳族酸、诸如对甲苯磺酸或乙磺酸的磺酸等处理该游离碱。
本发明的碱性化合物可与不同的无机酸及有机酸形成多种盐。虽然这样的盐对于向动物给药必须是药学上可接受的，然而在实践上一般首先分离出作为药学上不可接受的盐的本发明化合物，随后通过用碱性试剂处理来转化成游离碱化合物，然后将该游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。可通过以下方法制备本发明的碱化合物的酸加成盐：在水性溶剂介质或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中，用基本相当量的所选的无机酸或有机酸处理该碱化合物。
可利用本领域已知的适宜方法将酸性的本发明化合物制成盐，所述方法包括用无机碱或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)；碱金属或碱土金属氢氧化物等处理该游离酸。适宜的盐的实例包括衍生自诸如甘胺酸及精胺酸的氨基酸；氨；伯胺、仲胺及叔胺；及诸如哌啶、吗啉及哌嗪的环状胺的有机盐；以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝及锂的无机盐。
本发明的酸性化合物可与多种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，具体包括钠盐及钾盐，其可利用常规技术进行制备。适宜作为制备本发明的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱为那些与本发明的酸性化合物形成无毒性碱盐的碱。这样的无毒性碱盐包括那些衍生自诸如钠、钾、钙及镁等药学上可接受的阳离子的碱盐。可通过以下方法制备这样的盐：用含有所需药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，随后优选在减压下将所得溶液蒸发至干燥。或者，亦可通过以下方法制备这样的盐：将该酸性化合物的低级烷醇溶液与所需碱金属醇盐混合一起，随后以如上所述的相同方式将所得溶液蒸发至干燥。在各种情况中，优选采用化学计量的试剂，以保证充分反应并以最高收率制得所期望的终产物。
为治疗或预防由HIV导致或介导的疾病或病症，以药学上可接受的制剂形式给药包含至少一种本发明化合物的药物组合物，所述制剂是通过以下方法制备的：将治疗有效量的所述化合物与一种或多种药学上适合的载体(包括有利于将活性化合物加工成药学上可接受的制剂的稀释剂、赋形剂及助剂))组合。所采用的载体可为固体或液体。示例性固体载体为乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。示例性液体载体为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，本发明组合物可包括本领域已知的延时(time-delay)或定时释放(time-release)材料，如单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或其与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等的组合。可添加其它添加剂或赋形剂以实现所需制剂性质。例如，可添加生物利用度增强剂如
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等，或调配剂(formulator)如CHIC(羧甲基纤维素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。例如，当制备胶囊制剂时，可添加其为一种保护活性成份免受光照、水分及氧化作用的半固体媒介物。
若使用固体载体，则可将制剂制成片剂、以粉末或颗粒形式置于硬胶囊中，或形成糖锭剂(troche)或锭剂(lozenge)。固体载体的量可变化，但一般为约25mg至约1g。若使用液体载体，则制剂可为糖浆剂、乳剂、软胶囊剂、在安瓶或小瓶中的无菌注射溶液剂或混悬剂或非水性液体混悬剂形式。可将本发明组合物制成适于给药模式(例如肠胃外或口服给药)的单位剂型。
为获得稳定的水溶性剂型，可将本发明化合物的药学上可接受的盐溶于有机酸或无机酸水溶液(如0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液)中。若无法获得可溶性盐形式，则可将该药剂溶于适宜的共溶剂或共溶剂组合中。适宜的共溶剂的实例包括其浓度为总体积的0-60%的乙醇(alcohol)、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酯80、甘油等。在一示例性实施方案中，将本发明的化合物溶于DMSO中，并用水稀释。所述组合物亦可为该活性成份的盐形式在适当的水性媒介物(如水或等渗盐水或葡萄糖溶液)中的溶液的形式。
可通过以下方法获得用于口服使用的药物制剂：使用固体赋形剂与活性成份(药剂)的混合物，任选地研磨所得混合物，并在添加适宜的助剂后视需要加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣片剂(dragee)的核。适宜的赋形剂包括：填充剂，例如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇)；及纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。可视需要添加崩解剂如交联聚乙烯吡咯啶酮、琼脂或藻酸或其盐(如藻酸钠)。
包含本发明化合物的药物组合物亦可含有适宜的固态或凝胶态载体或赋形剂。这些载体及赋形剂可显著改善难溶药物的生物利用度。这样的载体或赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶及诸如聚乙二醇的聚合物。此外，可使用诸如
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等的添加剂或赋形剂。此外，可将该药物组合物掺入膏药中，以用于将药物直接递送至皮肤上。
本领域技术人员可从现有方法及技术中选择预防及治疗方法，其剂量及需求。
可通过附加适当的官能团来修饰本发明化合物，以增强选择性生物性质。这样的修饰方法为本领域已知，并包括那些增加对指定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服生物利用度、增加溶解性以使得能够注射给药、改变代谢或改变排泄速率的方法(Pharmacokinetic Optimization in Drug Research,Testa,B.等人，2001,Wiley-VCH,VCHA)。
本发明的药物组合物可通过口服、静脉内、肠胃外、经吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、含服、经阴道或通过植入型药盒给药，且优选口服或肠胃外给药。本发明的药物组合物可包含任意常规的无毒性药学上可接受的载体、辅剂或媒介物。如本文所使用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内的注射或输注技术。
就静脉内给药而言，本发明的药物组合物可为无菌注射制剂的形式，例如为无菌注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可根据本领域已知的技术，利用适宜的分散剂或润湿剂(例如吐温80)及助悬剂配制。该无菌注射制剂亦可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。可采用的可接受的媒介物及溶剂包括甘露醇、水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。此外，常规将无菌不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任意温和的不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)用于制备注射制剂，亦可使用天然药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式。
本发明的药物组合物可以任意口服可接受的剂型(包括但不限于胶囊剂、片剂及水性混悬剂及溶液剂)口服给药。在口服片剂的情况中，常用载体包括乳糖及玉米淀粉。通常亦可添加润滑剂如硬脂酸镁。就以胶囊剂形式口服给药而言，可用的稀释剂包括乳糖及干玉米淀粉。当口服给药水性混悬剂时，将活性成份与乳化剂及助悬剂组合。若需要，可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物亦可以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过将本发明的化合物与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此会在直肠内熔化从而释放活性组分。这样的材料包括但不限于可可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
本发明的药物组合物可通过鼻用气雾剂或吸入方式给药。这样的组合物可根据药物制剂领域中熟知的技术制备，且可制成采用以下物质的盐水溶液：苄基醇或其它适宜的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。
应理解，本发明药剂的实际剂量会根据所使用的具体药剂、所配制的具体组合物、给药模式及待治疗的具体部位、主体及疾病而变化。本领域技术人员利用基于针对指定化合物的实验数据进行的常规剂量-确定(dosage-determination)测试，可确定对指定类型病症的最佳剂量。就口服给药而言，一般采用的示例性日剂量为约0.001至约1000mg/kg体重，并以适宜的间隔重复疗程，优选0.01至约25mg/kg体重/日，更优选约0.5至约25mg/kg体重/日的用于预防及治疗病毒感染(包括HIV感染)的活性成份化合物。
此外，本发明的药学上可接受的制剂可含有约10mg至约2000mg，或约10mg至约1500mg，或约10mg至约1000mg，或约10mg至约750mg，或约10mg至约500mg，或约25mg至约500mg，或约50mg至约500mg，或约100mg至约500mg的量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。此外，本发明的药学上可接受的制剂可含有约0.5重量%至约95重量%，或约1重量%至约95重量%，或约1重量%至约75重量%，或约5重量%至约75重量%，或约10重量%至约75重量%，或约10重量%至约50重量%的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
可以连续输注方式，每日一次、每日多次(例如每日约1至约5次)、每周一次、每周两次、每周三次、隔日一次、隔周一次或由执业医师确定来给药本发明的药物组合物。这样的给药可用作慢性或急性疗法。可与载体物质组合以产生单剂型的活性成份的量视所治疗的患者及具体给药模式而定。通常的制剂含有约5重量%至约75重量%的活性化合物。优选地，这样的制剂含有约20%至约50%的活性化合物。
在患者的病症改善后，可视需要给药维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。随后，可依据症状减少给药剂量或频率或二者，直至使经改善的病症得以保持或维持的水平。当已将症状减轻至所需程度时，至少原则上应结束治疗。然而，当疾病症状(尤其是AIDS)复发时，患者可能需要长期的间歇疗法。
本领域技术人员会理解，可能需要比以上所述剂量更低或更高的剂量。针对任一特定患者的特定剂量及治疗方案取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、整体健康状态、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、感染的严重程度及进程、患者对感染的处理及治疗医师的判断。
就本发明的化合物而言，每日对需要这样的治疗的哺乳动物提供的具体药物制剂、剂量及给药次数均为本领域技术人员知识范围内的选择且可无需过多实验进行确定。例如参见“Guidelines for the Use of AntiretroviralAgents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents,”United States Department ofHealth and Human Services(获自http://aidsinfo.nih.gov/Guidelines/Default.aspx?Menultem=Guidelines)。
本发明的化合物亦用作有效结合至HIV整合酶的市售药剂。作为市售药剂，本发明的化合物及其衍生物可用于阻断整合酶对靶DNA分子的整合，或可经衍生化而与稳定树脂(作为用于亲和色谱法应用的结合基质(tethered substrate))结合。本领域技术人员会了解作为市售整合酶抑制剂特征的这些及其它用途。
本发明的化合物可单独使用(单一疗法)或与一种或多种其它HIV抑制剂联合给药，所述其它HIV抑制剂包括但不限于其它本发明化合物或进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂、融合抑制剂及整合酶抑制剂，所述抑制剂的实例在下文中有述且为本领域技术人员所已知。
在一实例中，本发明的化合物可与其它HIV整合酶抑制剂联合使用。有效抑制HIV整合酶的化合物可提供改良的用于治疗HIV感染的抗病毒药剂及组合物(Wai,J.S.等人，J.Med.Chem.43:4923-4926(2000)；Grobler,J.等人，PNAS 99:6661-6666(2002)；Pals,G.C.G.等人，J.Med.Chem.45:3184-3194(2002)；Young,S.D.,Curr.Opin.Drug Disc.& Devel.4(4):402-410(2001)；Godwin,C.G.等人，J.Med.Chem.45:3184-3194(2002)；Opar,A.Nature Reviews,Drug Discovery，第6卷，第258-259页，(2007))。本领域已知的其它整合酶抑制剂包括专利申请WO 200510305、WO2004039803、WO 2004067531、WO 2008/048538、WO 2003082881、WO2007000043及WO 09146555中公开的那些。
本发明的化合物可与靶向反转录病毒复制周期中的其它步骤的抗病毒药剂联合给药。例如，随同给药的抗病毒药剂可为靶向病毒生命周期中的早期事件(如进入细胞、反转录及将病毒DNA整合至细胞DNA中)的药剂。以这样的早期生命周期事件为目标的抗病毒药剂包括去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、齐多夫定(AZT)、多硫酸化多糖(polysulfatedpolysaccharide)、sT4(可溶性CD4，其阻断病毒对宿主细胞的结合或吸附)及阻断病毒结合至含CD4的T淋巴细胞上的CD4受体的其它化合物。亦可将其它反转录病毒反转录酶抑制剂(如AZT衍生物)与本发明的化合物随同给药以提供治疗性治疗，以大体上减轻或消除病毒感染性及相关症状。其它抗病毒剂的实例包括更昔洛韦、双脱氧胞苷、膦甲酸三钠(trisodiumphosphonoformiate)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、利巴韦林、阿昔洛韦、α干扰素及三甲曲沙。此外，反转录酶的非核糖核苷抑制剂(如TIBO、依法韦伦、奈韦拉平或地拉韦啶)可用于强化本发明化合物作为病毒脱鞘抑制剂(viral uncoating inhibitor)、反式激活蛋白如tat或rev的抑制剂或病毒蛋白酶抑制剂的作用。这些化合物亦可与其它HIV整合酶抑制剂随同给药。
本发明的联合疗法可因组合中的各治疗剂作用于HIV复制的不同位点而对HIV复制施加叠加或组合的抑制效应或施加协同效应。例如，相较于将各药剂作为单一疗法单独地给药，使用这样的联合疗法亦使得能够有利地降低各抗逆转录病毒剂的剂量，同时提供相当的或更好的治疗或预防效应。给药较低剂量的各治疗剂常减轻或甚至消除与单一疗法相关的副作用或毒性。此外，相较于单一疗法，联合疗法减少了病毒对所给药的药剂产生耐药性的可能性。
优选的联合疗法包括给药本发明的化合物与AZT、3TC、ddI、ddC、d4T、替诺福韦、FTC、
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(AZT/3TC组合)、阿巴卡韦、依法韦伦、奈韦拉平及地拉韦啶。亦可将本发明的化合物与其它HIV整合酶抑制剂(如沙奎那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、阿扎那韦、地瑞纳韦(darunavir)及氨普那韦)随同给药。本发明化合物与这样的蛋白酶抑制剂的组合可增强对抗多种HIV病毒突变体、HIV准种或其它密切相关病毒的治疗或预防作用。
本发明的化合物可与下列物质联合给药：核苷或非核苷类反转录病毒反转录酶抑制剂(例如AZT或HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的衍生物)、HIV进入抑制剂、HIV整合酶抑制剂、免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人α干扰素抗体、IL-2、GM-CSF、甲硫氨酸脑啡肽、α干扰素、二乙基二硫代氨基甲酸酯(diethyldithiocarbamate)、肿瘤坏死因子、纳曲酮及rEPO)；抗生素(例如依西酸喷他咪(pentamidine isethionate))、疫苗或其组合。
可以联合疗法的方式将本发明化合物与其它药剂按序或同时给药至患者。此外，本发明的药物组合物或预防组合物可包括本发明的整合酶抑制剂化合物与另一治疗性或预防性药剂或HIV抑制剂的组合。用于治疗AIDS及HIV且适用于与本发明化合物的联合疗法的药剂的其它实例列于下表1及2中。
表1
Figure BDA00001911731800212
Figure BDA00001911731800221
Figure BDA00001911731800231
Figure BDA00001911731800241
表2
Figure BDA00001911731800242
Figure BDA00001911731800251
可与本发明的化合物联合使用的抗感染药包括但不限于：阿托伐醌、阿奇霉素、克拉霉素、甲氧苄啶、曲伐沙星、乙胺嘧啶、柔红霉素、含伯胺喹啉的克林霉素、氟康唑、pastill、依氟鸟氨酸(ornidyl)、依氟鸟氨酸喷他脒(eflornithine pentamidine)、利福布丁、螺旋霉素、伊曲康唑-R51211、三甲曲沙、柔红霉素、重组人红细胞生成素、重组人生长激素、醋酸甲地孕酮、男性荷尔蒙及完全肠道营养物质(total enteral nutrition)。
可与本发明的化合物组合使用的抗真菌药包括但不限于阿尼芬净、C31G、卡泊芬净、DB-289、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、泊沙康唑及伏立康唑。
可与本发明的化合物联合使用的其它化合物包括但不限于醋孟南、安沙霉素、LM 427、AR177、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、硫酸凝胶多糖、硫酸葡聚糖、STOCRINE EL10、金丝桃蒽酮、洛布卡韦、novapren、肽T八肽序列、膦甲酸三钠、普罗布考及RBC-CD4。
此外，可将本发明的化合物与抗增殖药剂联合使用以治疗诸如卡波西肉瘤的病症。这样的药剂包括但不限于金属基质(metallo-matrix)蛋白酶、A-007、贝伐单抗、BMS-275291、卤夫酮、白介素-12、利妥昔单抗、紫杉醇、卟吩姆钠、瑞马司他及COL-3。
可将本发明的化合物与提高生物利用度或减慢所述化合物代谢的另一药剂或药物组合物联合给药。可提高生物利用度或减慢本文中的化合物的代谢的药剂或药物组合物包括至少一种细胞色素P450(CYP450)酶亚型(优选CYP1A2、CYP2d6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4)的抑制剂。可用于抑制CYP 3A4的适宜的药剂包括但不限于地拉韦啶及利托那韦。可给药这样的组合以使本发明的一种或多种化合物以单一制剂形式存在或以可以适当的时间间隔按序给药或同时给药的分开的制剂的形式存在。在该其它一种或多种药剂的同一制剂中选择是否包含本发明的一种或多种化合物属于本领域技术人员的常识范围内。
中间体及化合物的制备
使用四种一般方法(合成路线)来制备本发明的化合物。
第一种方法(路线1)以吡哆辛为原料，利用Paul等人,J.Med.Chem.,1977,20，第745页所述的方法将其修饰以产生中间体醛I。该中间体与芳基格氏试剂的反应产生中间体醇II。经过一系列控制氧化反应，获得中间体酮-酯VII，其可利用成熟的手性硼烷化学选择性地还原成手性醇-酯VIII。随后利用甲酸对丙酮化合物脱保护，接着利用羟胺将酯转化成羟肟酸来形成最终化合物IX。
第二种方法(路线2)由以下步骤组成：如WO 09146555所述对中间体5-((4-甲氧基苄氧基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯XII脱保护并将其氧化，以产生对应的醛-酯XIV。随后使该中间体与格氏试剂反应，以获得(外消旋)醇酯VIII中间体。随后可按照路线1中所述的操作将化合物VII转化成最终产物IX、XI。
第三种方法(路线3)以3-(苄氧基)-5-甲酰基-4-甲基吡啶甲酸甲酯XV为原料，其是通过如WO 09146555所述，使3-(羟基)-5-甲酰基-4-甲基吡啶甲酸甲酯进行选择性苄基化而获得的。与芳基格氏试剂的进一步反应可生醇酯XVI。将该醇XVI用乙酸酐酰化，并通过催化氢化还原成亚甲基化合物(methylene)XVIII。可利用路线1中所述的方法进一步转化为最终化合物XIX。
第四种方法(路线4)以路线3中获得的醇-酯中间体XVI为原料。将该醇氧化成酮XX并与羟胺反应。脱保护后进行色谱，产生两种化合物，分别为羟胺的双加成产物XXIII及单加成产物XXII。
路线1
Figure BDA00001911731800271
路线2
Figure BDA00001911731800272
路线3
Figure BDA00001911731800281
路线4
Figure BDA00001911731800282
一般操作
通过以下方式进行制备色谱法：使用硅胶60(EM Science)及所示溶剂系统和正大气压以提供适当的洗脱速率，或使用Biotage SP4TM自动化色谱系统进行快速色谱法。通过以下方式进行化合物的检测：使(分析性或制备性)洗脱板(eluted plate)暴露于碘、UV光下，和/或用含有3%硫酸及1%乙酸的2%对甲氧基苯甲醛的乙醇溶液处理分析性洗脱板，接着加热。或者，用含有3%乙酸的0.3%茚三酮的乙醇溶液和/或用由20g(NH4)6Mo7O24及8.3g Ce(SO4)2多水合物溶于含有浓硫酸(90ml)的水(750ml)中而制得的CAM溶液处理分析性洗脱板。
除非另外说明，所有原料均购自如Aldrich Co.或Sigma Co的供货商；在Büchi 530熔点装置上，在毛细管(未校正)中测定熔点(mp)；在HewlettPackard LC/MSD 1100系统APCI上，以负模式或正模式记录质谱；在安装有反向或QNP探针的Bruker AMX 400上记录核磁共振(NMR)谱。
将样品溶于氘代氯仿(CDCl3)、氧化氘(D2O)或氘代二甲亚砜(DMSO-d6)中以获取数据，并将四甲基硅烷用作内标。以百万分率(ppm)表示化学位移(δ)，以赫兹(Hz)表示偶合常数(J)，且多重谱线(multiplicity)表示如下：以s表示单峰、d表示双峰、dd表示双重双峰、t表示三重峰、q表示四重峰、quint表示五重峰、m表示多重峰，且br s表示宽的单峰。
实施例
实施例1：(R)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺的制备
步骤1a：(3-氯-4-氟苯基)(2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-5-基)甲醇的制备
清洗1.2g(50mmol)镁屑，将其置于经火焰干燥的3N圆底烧瓶中，并加入30mL乙醚。将8.3g(40mmol)(1-溴-4-氟-3-氯)-苯稀释于20mL乙醚中，并在氩气下滴加至Mg屑中。随后通过短暂加热引发格利雅反应，并于约2小时后完成。将6.2g(30mmol)2,8-二甲基-4H-[1,3]-二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-5-甲醛稀释于25mL乙醚中，并在RT下滴加至格氏试剂中。
在格氏试剂的添加接近结束时形成稠浆。在完成添加后快速超声处理该混合物以使Mg盐块破碎。30分钟后，通过加入NH4Cl水溶液终止该混合物的反应，经过滤以移除MgO，并分层。收集乙醚相并用MgSO4干燥，随后蒸发，获得黏稠油状物。随后用EtOAc稀释该黏稠油状物，此时产物结晶并沉淀。加入0.1体积的己烷并冷却该混合物。经过滤获得洁净的白色产物(6.4g)，并进一步静置浓缩液获得另外的1.2g(20.8mmol)(70%收率)。
步骤1b：(3-氯-4-氟苯基)(2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮的制备
在加热下将6.6g(4-氟苯基)(2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-5-基)甲醇溶于150mL CHCl3中。将12g MnO2加入至该溶液中，并使该悬浮液回流2小时。随后通过1cm硅胶垫过滤出MnO2，并蒸发澄清的有机相，获得纯净的(3-氯-4-氟苯基)(2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮。
步骤1c：5-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶7-氧化物的制备
将6.2g(3-氯-4-氟苯基)(2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮(1b)溶于130mL CHCl3中，并一次性加入6g 70%间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。将反应混合物搅拌25分钟以完成反应。加入100mL 1MK2CO3并萃取有机相。用两份50mL CHCl3萃取剩余的水相并合并有机相。将25g CaCO3加入至有机相中并搅拌15分钟。过滤出CaCO3，获得浅黄色纯产物溶液。经蒸发获得6.2g期望产物(1c)。
步骤1d：(3-氯-4-氟苯基)(8-(羟甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4，5-c]吡啶-5-基)甲酮的制备
在5mL三氟乙酸酐(TFAA)溶液的存在下，将5.5g 5-(4-氟苯甲酰基)-2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶7-氧化物溶于20mL二氯甲烷(DCM)中，接着使其剧烈沸腾。当沸腾平息时，再加入30mLTFAA，并将该溶液搅拌过夜(14小时)。TLC表明反应已完成(Rf EtOAc；(s.m.0.2)，产物0.9)。通过蒸发移除DCM，并将溶剂换为MeOH(100mL)。将该溶液搅拌30分钟，然后蒸发以产生黏稠油状物。加入甲苯并在高真空下移除甲苯，获得含有期望产物(1d)的泡沫。
步骤1e：5-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲醛的制备
将(4-氟苯基)(8-(羟甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-5-基)甲酮(自步骤1d获得的全部产物)加入至200mL CHCl3及15g MnO2中。将所得悬浮液回流4小时。随后通过硅藻土过滤来移除MnO2，并用CHCl3清洗2次。蒸发溶剂，获得5g粗产物，其不经进一步纯化而使用。
步骤1f：5-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯的制备
将4.0g(11.5mmol)5-(4-氟苯甲酰基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲醛粗品加入至4g三甲基硅酸钾(potassiumtrimethylsilanoate)在150mL MeOH中的溶液中，接着加入4g I2粉末。于RT下将该混合物搅拌1小时。随后移除甲醇并用EtOAc替代，然后用含有焦亚硫酸盐(5体积%)的饱和NaHCO3溶液萃取。干燥有机相并蒸发，将残余油状物溶于热己烷中，并加入活性炭。热过滤该混合物，获得浓缩的浅黄色溶液，将其冷却至4℃，此时分离出固体。随后过滤出4.0g该固体，将其干燥并溶于热TBME(亦含数滴DCM以使其澄清)中。随后于-10℃下将该溶液冷却1小时。过滤出灰白色固体，并干燥过夜，获得2.6g(60%收率)期望产物(1f)。蒸发上清液，获得含有该期望粗产物的黏稠固体。
步骤1g：(R)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯的制备
将100mg R-甲基(CBS)溶于10mL THF中。随后加入3ml 1.0M硼烷THF，并在氩气气氛下将该混合物冷却至-20℃。将1g该酮溶于10mL THF中，并在1.5小时内滴加，同时使温度缓慢提高至RT。搅拌2小时。随后加入10mL无水MeOH，并将该混合物加热至约50℃以使反应终止(H2逸出)。蒸发溶剂并用无水MeOH替代，搅拌30分钟并再次蒸发。
步骤1h：(R)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N，3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺的制备
将获自步骤1g的粗产物(R)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯溶于4mL吡啶及1.5mL50%羟胺水溶液中，产生澄清黄色溶液，随后将该溶液加热至80℃并持续1小时(完全转化)。随后通过真空蒸馏排出吡啶水溶液，并将残余油状物溶于EtAc中。用10%柠檬酸萃取，移除残余的吡啶及羟胺。随着开始对丙酮化合物脱保护，有机相变得浑浊。移除EtAc并将残余油状物溶于3mL 70%甲酸中。于RT下将该溶液静置30分钟，此时观察到脱保护完成。随后用20mL水及70mL EtAc稀释该油状物，并将产物萃取至有机相。形成黑色水层，并用一份50mL EtAc萃取。在萃取之后，浓缩有机相(至20mL)并用0.1N NaOH(2×20mL)萃取。随后移除水层并用己烷清洗。再次移除水层并酸化直至观察到产物完全沉淀(酸性pH)。随后将沉淀萃取至EtAc中，并反萃取水层。蒸发溶剂，获得泡沫状产物。加入MeCN(1mL)使其溶解，接着加入己烷，产生两相混合物。搅拌30分钟，获得晶体粉末沉淀，滤出该沉淀，获得0.56g灰白色粉末。
1H-NMR(400MHz,dmso)：δ=13.01(s,1H),12.0(s,1H),9.51(s,1H),9.02(t,1H),8.11(s,1H),7.60(d,1H),7.40(m,2H),5.1(s,1H),4.48(s,2H)；MS-ESIm/z 343[MH]+。
实施例2：5-(4-氟苄基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺的制备
步骤2a：5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯的制备
于-78℃下将4-氟苯基溴化镁溶液(0.438mL 1M的四氢呋喃溶液，30.0mmol，1.1当量)加入至5-甲酰基-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯溶液(0.100g，0.398mmol，1当量，溶于5.0mL四氢呋喃中)中。于-78℃下将反应混合物搅拌20分钟。加入饱和碳酸氢盐溶液，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩，获得0.065g作为白色固体的粗产物5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯2a(47%收率)。
1H-NMR.MS-ESI m/z 348[MH]+。
步骤2b：5-((4-氟苯基)(乙酰氧基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯的制备
将三乙胺(0.031g，0.300mmol，3当量)及乙酸酐(0.011g，0.111mmol，1.1当量)加入至含有5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯2a在4.0mL二氯甲烷中的溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌1小时，接着加入饱和碳酸氢盐溶液。随后用乙酸乙酯萃取反应混合物，并合并有机相，并减压浓缩，获得0.039g作为白色固体的粗产物2b(100%收率)。
1H-NMR.MS-ESI m/z 390[MH]+。
步骤2c：5-(4-氟苄基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯的制备
将0.039g 5-((4-氟苯基)(乙酰氧基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯(0.100mmol，1当量)及5mg 10%Pd/C加入至4.0mL甲醇中，并在氢气气氛下搅拌过夜。过滤出催化剂，并通过硅胶(40%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，获得0.016g作为白色固体的期望产物2c(50%收率)。
MS-ESI m/z 332[MH]+。
步骤2d：5-(4-氟苄基)-N，3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺的制备
将5.0mL羟胺溶液(以50重量%溶于水中)加入至0.015g 5-(4-氟苄基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯(0.045mmol，1当量)在5.0mL四氢呋喃中的溶液中。在回流下将该反应混合物搅拌6小时。将pH调节至6，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，经硫酸镁干燥并真空浓缩，获得0.006g作为白色固体的期望产物(2d)(40%收率)。
1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ=8.17(s,1H),7.44(m,2H),7.09(t,2H),4.78(s,2H),4.58(s,2H)；MS-ESI m/z 293[MH]+。
实施例3：5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺的制备
将50%羟胺在3.0mL水中的溶液加入至5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯2a(0.030g，0.086mmol，1当量)在5.0ml四氢呋喃中的溶液中。在回流下将该反应混合物搅拌过夜。将pH调节至6，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并所得的有机相，经硫酸镁干燥并真空浓缩。通过Biotage反相色谱法纯化粗产物，获得0.015g作为白色固体的3(58%收率)。
δ=8.19(s,1H),7.46(m,2H),7.09(t,2H),5.08(s,1H),4.58(s,2H)；MS-ESIm/z 309[MH]+。
实施例4：5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N-羟基-N,2,2-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酰胺的制备
将1.8mL双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide)溶液(1.809mmol，9当量，1M的四氢呋喃溶液)加入至0.041g N-甲基羟胺盐酸盐(0.249mmol，1.1当量)在5.0mL四氢呋喃(-78℃)中的溶液中，并于-78℃下搅拌10分钟。随后加入0.070g 5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯(0.201mmol，1当量)在3.0mL四氢呋喃中的溶液，接着于-78℃下搅拌30分钟。随后将水加入至该反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取。随后合并所得有机相，并减压浓缩，获得0.01g作为白色固体的粗产物(14%收率)。
MS-ESI m/z 363[MH]+。
实施例5：5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺的制备
将2.0mL甲酸加入至5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N-羟基-N,2,2-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酰胺(0.010g，0.028mmol，1当量)中。于室温下将该反应混合物搅拌10分钟。随后真空浓缩甲酸，获得0.005g作为黄色油状物的期望产物(5)(56%收率)。
MS-ESI m/z 323[MH]+。
实施例6：5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-羟基-4-(羟甲基)-N-甲氧基吡啶酰胺的制备
步骤6a：5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N-甲氧基-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酰胺的制备
将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(2.25mL的1M四氢呋喃溶液，2.25mmol，6当量，-78℃)加入至0.034g甲氧胺盐酸盐(0.413mmol，1.1当量)在5.0mL四氢呋喃中的溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟，并加入0.130g 5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-2,2-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酸甲酯(0.375mmol，1当量)在5.0mL四氢呋喃中的溶液。于-78℃下将该反应混合物搅拌30分钟，并加入饱和氯化铵溶液。随后用乙酸乙酯萃取反应混合物，并合并所得有机相，并减压浓缩，获得0.136g作为白色固体的粗产物6a(100%收率)。
MS-ESI m/z 390[MH]+。
步骤6b：5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-羟基-4-(羟甲基)-N-甲氧基吡啶酰胺的制备
将2.0mL甲酸加入至0.136g步骤6a中的产物(0.376mmol，1当量)中，并于室温下搅拌1小时。随后真空浓缩甲酸，获得0.105g含有期望产物6的黄色油状物(88%)。
MS-ESI m/z 323[MH]+。
实施例7：5-(4-氟苄基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺的制备
步骤7a：3-(苄氧基)-5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
将1.0g 3-(苄氧基)-5-甲酰基-4-甲基吡啶甲酸甲酯(3.50mmol，1当量)溶于20.0mL四氢呋喃中，并于-78℃下在1小时内加入4.2mL 4-氟苯基溴化镁溶液(1M的四氢呋喃溶液，4.20mmol，1.2当量)。随后于-78℃下将反应混合物搅拌20分钟。加入饱和碳酸氢盐溶液，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并所得有机相，经硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶(50%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，获得0.70g含期望产物7a的无色油状物(53%收率)。
MS-ESI m/z 382[MH]+。
步骤7b：5-(乙酰氧基(4-氟苯基)甲基)-3-(苄氧基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
将0.70g 5-(4-氟苄基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺溶于10.0ml二氯甲烷中，并将0.281g三乙胺(2.78mmol，5当量)、2.0mg DMAP及0.170g乙酸酐(1.669mmol，3当量)加入至该溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌1小时，并加入饱和碳酸氢盐溶液。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，并合并有机相并减压浓缩，获得0.260g作为白色固体的粗产物7b(93%收率)。
MS-ESI m/z 424[MH]+。
步骤7c：5-(4-氟苄基)-3-羟基-4-甲基吡啶甲酸甲酯的制备
在氢气气氛下将步骤7b中的产物(0.260g，0.615mmol，1当量)及10%Pd/C(20mg)的甲醇(4.0mL)溶液搅拌过夜。随后过滤出催化剂，并通过硅胶(40%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，获得0.169g作为白色固体的7c(100%)。
MS-ESI m/z 276[MH]+。
步骤7d：5-(4-氟苄基)-N，3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺的制备
将5.0mL羟胺溶液(50重量%的水溶液)加入至0.169g 5-(4-氟苄基)-3-羟基-4-甲基吡啶甲酸甲酯7c(0.615mmol，1当量)在5.0mL四氢呋喃中的溶液中。在回流下将该反应混合物搅拌过夜。将pH调节至6，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。通过Biotage反相色谱法纯化粗产物，获得0.120g作为白色固体的期望产物7(71%收率)。
MS-ESI m/z 277[MH]+。
实施例8：5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺的制备
步骤8a：3-(苄氧基)-5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N-羟基-4-甲基吡啶酰胺的制备
将5.0mL羟胺溶液(50重量%水溶液)加入至0.239g 3-(苄氧基)-5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(0.627mmol，1当量；实施例7中步骤7a的产物)在5.0mL四氢呋喃中的溶液。在回流下将反应混合物搅拌过夜，用以乙酸乙酯萃取。合并所得有机相，经硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得0.200g作为白色固体的期望产物8a(84%收率)。
MS-ESI m/z 383[MH]+。
步骤8b：5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N，3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺的制备
将3-(苄氧基)-5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N-羟基-4-甲基吡啶酰胺(0.110g，0.288mmol，1当量)及10%Pd/C(5mg)溶于4.0ml甲醇中，并在氢气气氛下搅拌1小时。随后过滤出催化剂，并真空浓缩反应混合物。通过Biotage反相色谱法纯化粗产物，获得0.055g作为白色固体的期望产物8(65%收率)。
MS-ESI m/z 293[MH]+。
实施例9：5-(4-氟苯甲酰基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺的制备
步骤9a：3-(苄氧基)-5-(4-氟苯甲酰基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯的制
将2-二氧碘代苯甲酸(0.577g，2.06mmol，3当量)加入至0.239g 3-(苄氧基)-5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(实施例7中步骤7a的产物)在250mL乙酸乙酯(0.627mmol，1当量)中的溶液中，并在回流下搅拌1小时。随后过滤出固体，并将溶液浓缩。通过硅胶(10%乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，获得0.222g作为白色固体的期望产物9a(85%收率)。
MS-ESI m/z 380[MH]+。
步骤9b：3-(苄氧基)-5-(4-氟苯甲酰基)-N-羟基-4-甲基吡啶酰胺的制备
将5.0mL羟胺溶液(50重量%的水溶液)加入至0.222g 3-(苄氧基)-5-(4-氟苯甲酰基)-4-甲基吡啶甲酸甲酯(9a)在5.0mL四氢呋喃(0.586mmol，1当量)中的溶液中。在回流下将该反应混合物搅拌过夜，接着用乙酸乙酯萃取。合并所得的有机相，并经硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得0.200g作为白色固体的期望产物9b(89%收率)。
MS-ESI m/z 430[MH]+。
实施例10：(E)-5-((4-氟苯基)(羟基亚氨基)甲基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺的制备
将0.090g 3-(苄氧基)-5-(4-氟苯甲酰基)-N-羟基-4-甲基吡啶酰胺(9b；0.237mmol，1当量)及5mg 10%Pd/C溶于4.0ml甲醇中，并在氢气气氛下搅拌1小时。随后过滤出催化剂，并真空浓缩反应混合物。通过Biotage反相色谱法纯化粗产物，获得0.015g 5-(4-氟苯甲酰基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺(实施例9中步骤9b的产物)(22%收率)及0.015g对应的肟(E)-5-((4-氟苯基)(羟基亚氨基)甲基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺(10)(22%收率)，均为白色固体形式。
MS-ESI m/z 291[MH]+
MS-ESI m/z 306[MH]+。
实施例11：(S)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺的制备
按照实施例1中所述的操作，并使用(S)-CBS作为步骤1g中的手性还原剂。
表3：实施例中的化合物列表
Figure BDA00001911731800381
Figure BDA00001911731800391
实施例12：生物学评价，体外整合酶抑制试验
基于链转移试验所产生的数据测定本发明化合物的IC50。IC50是所测试的化合物抑制重组HIV-1整合酶整合3'-处理的寡核苷酸的能力的测量值。
基本如Hazuda,D.J.；Felock,P.；Hastings,J.C.；Pramanik,B.；Wolfe,A.J.Virol.1997,71,7005-7011所述进行链转移试验。将经整合酶处理的在链的5'端被生物素化的供体DNA(1.5pmol/孔)固定在经抗生蛋白链菌素涂布的微孔滴定板上。在含有30mM MnCl2的反应缓冲液(20mM Hepes，pH7.6，5mM β-巯基乙醇，50μg/mL牛血清白蛋白)中，使重组整合酶(250ng/孔)组装至被固定的供体寡核苷酸上。移除过量的酶，并充分清洗复合物，然后加入靶DNA基质。在各3'端用FITC标记该靶DNA (0.75皮摩尔/孔)基质。在链转移后，利用与碱性磷酸酶(Roche)及化学发光基质(含SapphireII加强剂的Tropix CSPD，Applied Biosystems)结合的抗FITC抗体检测经FITC标记的产物。在最终浓度为10%的DMSO中进行试验。为了特别评价对链转移的抑制，在组装后加入化合物，然后立即加入靶DNA。
以IC50值报告整合酶链转移试验的结果。利用S形剂量-反应等式确定IC50值。用于计算抑制百分比的公式为：抑制百分比=[1-(样品的计数/阳性对照的平均值)]*100。将HIV-1整合酶活性的抑制百分比对化合物浓度(M)的对数值作图。利用GraphPad Prism或ActivityBase(IDBS)软件，采用以下S形剂量-反应等式确定IC50：
Y=(A+((B-A)/(1+((C/X)^D))))
其中A为较低水平(plateau)(约0%)，B为较高水平(约100%)，C为IC50，D为斜率，X为化合物浓度(M)，且Y为抑制百分比。
如通过其IC50所测定的链转移抑制证明，本发明的化合物抑制HIV整合酶，且IC50类似于雷特格韦(Raltegravir)(一种市售HIV整合酶抑制剂)及L-708906(现处于临床研究阶段的整合酶抑制剂)(表4)。
表4：链转移试验IC50数据
  化合物   ST IC50
  雷特格韦(MK-0518)   0.065
  L-708906(Merck)   0.045
  实施例1的化合物   0.056
  实施例2的化合物   0.035
  实施例11的化合物   0.023
实施例13：抗病毒效力
基于采用培养的MT-4细胞进行的两组不同的体外HIV感染试验所获得的EC50测定值评价本发明的整合酶抑制剂化合物的抗病毒效力，所述两组体外HIV感染试验为：(1)多周期感染，其中用野生型NL-4.3感染细胞；及(2)单周期感染，其中用被HIV-1 env(HXBc2)假型化的携带有荧光素酶的包膜缺陷型(env-)NL-4.3病毒感染细胞。
多周期感染试验的温育期为6天。利用比色MTT试验(A.J.Japour等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，37,1095-1101,1993及R.Pauwels等人，Journal of Virological Methods,20,309-321,1988)测定细胞存活率(细胞保护)及EC50。
单周期感染试验的温育期为48小时。按照如Chen等人，Journal ofVirology，1994年2月，第68卷，第2期，第654-660页所述，基于一定药物浓度范围下的荧光素酶信号测定值测定EC50。
这些试验的结果显示于表5中，并利用路线1至15中所述的合成方法及本文中所述的实施例制备本发明的整合酶抑制剂。表5中所列的化合物编号(实施例编号)对应于上述实施例1至11的实施例编号。这些数据证明本发明的化合物作为整合酶抑制剂并用于治疗HIV感染及AIDS的抗病毒效力。所测试的化合物表现出强抗病毒活性(EC50<100nM)，且为选择性细胞整合酶。此外，当用VSV-G替代HIV-1包膜时，观察到这些化合物具有类似的抗病毒活性，证明本发明的化合物是进入后(post-entry)抑制剂。
表5：细胞保护-细胞毒性试验结果
Figure BDA00001911731800411
实施例14：蛋白结合对抗病毒活性的影响
在经NL-4.3病毒感染6天后，通过p24ELISA测定值来测定不存在及存在人血清情况下的多周期抗病毒活性。结果提供于表6中，其显示蛋白结合对抗病毒活性具有中等程度的影响。
表6：蛋白结合对抗病毒活性的影响
Figure BDA00001911731800421
其它实施方案
本文中所提供的实施例、合成路线及操作仅用于说明的目的。其并非意图穷尽性的或意图将本发明的范围限制于本文所述的具体实施例、合成路线及操作的范围内。尽管已参考数个实施例描述本发明，然而本领域技术人员应了解，在不脱离权利要求所述的本发明的精神及范围的情况下，可进行各种修改。其它实施方案涵盖于权利要求范围中。

Claims (18)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure FDA00001911731700011
其中：
X是H或OH；
Y是H或OH；
R1是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R2是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R3是H、C1-6烷基、C1-6氟烷基或苄基；
R4是H、C1-6烷基或苄基；且
R5是H或C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其具有式Ia，
Figure FDA00001911731700012
其中：
X是OH；
Y是H或OH；
R1是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R2是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R3是H、C1-6烷基或苄基；
R4是H、C1-6烷基或苄基；且
R5是H或C1-6烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其具有式Ib，
Figure FDA00001911731700021
其中：
X是OH；
Y是H或OH；
R1是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R2是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R3是H、C1-6烷基或苄基；
R4是H、C1-6烷基或苄基；且
R5是H或C1-6烷基。
4.式Ic化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure FDA00001911731700022
其中：
X是O或N-OH；
Y是H或OH；
R1是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R2是H或卤素(F、Cl、Br、I)；
R3是H、C1-6烷基或苄基；
R4是H、C1-6烷基或苄基；且
R5是H或C1-6烷基。
5.化合物，其选自：
(R)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；
5-(4-氟苄基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；
5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；
5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N-羟基-N,2,2-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环己烯并[4,5-c]吡啶-8-甲酰胺；
5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)-N-甲基吡啶酰胺；
5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-羟基-4-(羟甲基)-N-甲氧基吡啶酰胺；
5-(4-氟苄基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺；
5-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺；
5-(4-氟苯甲酰基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺；
(E)-5-((4-氟苯基)(羟基亚氨基)甲基)-N,3-二羟基-4-甲基吡啶酰胺；及
(S)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；或
其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.根据权利要求1的化合物，其选自：
(R)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；
5-(4-氟苄基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺；及
(S)-5-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-N,3-二羟基-4-(羟甲基)吡啶酰胺。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项的化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。
8.药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项的化合物、至少一种另外的HIV抑制剂及药学上可接受的载体或稀释剂。
9.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。
10.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或与AIDS相关的综合征的药物中的用途。
11.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
12.治疗或预防哺乳动物中的HIV感染的方法，所述方法包括将根据权利要求1至6中任一项的化合物以有效治疗或预防所述HIV感染的量给药至所述哺乳动物。
13.治疗或预防哺乳动物中的AIDS或与AIDS相关的综合征的方法，所述方法包括将根据权利要求1至6中任一项的化合物以有效治疗或预防所述AIDS或与AIDS相关的综合征的量给药至所述哺乳动物。
14.抑制哺乳动物中的HIV复制的方法，所述方法包括将根据权利要求1至6中任一项的化合物以有效抑制哺乳动物中的HIV复制的量给药至所述哺乳动物。
15.抑制细胞中的HIV复制的方法，所述方法包括使根据权利要求1至6中任一项的化合物以足以抑制HIV复制的量接触所述细胞。
16.根据权利要求12至15中任一项的方法，所述方法还包括将至少一种另外的HIV抑制剂给药至所述哺乳动物或使其接触所述细胞。
17.根据权利要求16的方法，其中所述HIV抑制剂选自进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂、融合抑制剂及整合酶抑制剂。
18.根据权利要求12、14或15的方法，其中所述HIV对至少一种HIV抑制剂具有耐药性。
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