KR20170032324A - 항-hiv 효과를 갖는 페닐 및 터트부틸아세트산 치환된 피리디논 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 이용하여 바이러스 감염을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

항-HIV 효과를 갖는 페닐 및 터트부틸아세트산 치환된 피리디논{PHENYL AND TERTBUTYLACETIC ACID SUBSTITUTED PYRIDINONES HAVING ANTI-HIV EFFECTS}
본 발명은 치환된 피리돈 화합물, 약학적 조성물, 및 상기 화합물을 투여함으로써 (i) HIV에 감염된 대상체에서 HIV 복제를 억제하거나, (ii) HIV에 감염된 대상체를 치료하기 위한 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 타입 I(HIV-1)은 후천 면역결핍 질환(AIDS)의 발병을 야기시킨다. HIV 환자의 수는 계속해서 증가하고 있고, 현재 전 세계에서 2500만명을 초과하는 사람들이 상기 바이러스로 고통받고 있다. 현재, 항레트로바이러스 약물을 이용한 바이러스 복제의 장기간 억제가 HIV-1 감염을 치료하기 위한 유일한 선택이다. 실제로, 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)은 환자 생존과 삶의 질을 크게 증가시키는 것으로 밝혀진 6개의 상이한 억제제 부류에 기반한 25개의 약물을 승인하였다. 그러나, 요망되지 않는 약물-약물 상호작용; 약물-식품 상호작용; 요법을 고수하지 못함; 및 효소 표적의 돌연변이로 인한 약물 내성으로 인해 추가 요법이 여전히 필요하다.
현재, 거의 모든 HIV 양성 환자는 고강도 항레트로바이러스 치료("HAART")로 언급되는 항레트로바이러스 약물 조합의 치료 요법으로 치료된다. 그러나, HAART 요법은 약물-내성 HIV-1 변이체의 신속한 출현을 피하기 위해 다양한 약물의 조합이 환자에게 매일 종종 투여되어야 하기 때문에 종종 복잡하다. 환자 생존에 대한 HAART의 긍정적인 영향에도 불구하고, 약물 내성이 여전히 발생할 수 있다. 다약제-내성 HIV-1 분리물의 출현은 심각한 임상 결과를 가져오고, 구제 요법으로 공지된 새로운 약물 요법으로 억제되어야 한다.
현재의 지침은 구제 요법이 적어도 2개, 바람직하게는 3개의 완전 활성 약물을 포함하는 것을 권장한다. 통상적으로, 1차 요법은 바이러스 효소인 역전사효소 및 프로테아제를 표적으로 하는 3 내지 4개의 약물을 조합한다. 구제 요법에 대한 한 선택은 내성 분리물에 대해 활성인 채로 남아있는 동일 역학적 부류의 약물의 다양한 조합물을 투여하는 것이다. 그러나, 내성 돌연변이가 빈번히 동일 부류의 다양한 약물에 광범위한 교차-내성을 부여함에 따라 상기 접근법의 선택이 종종 제한된다. 융합, 진입, 및 인테그라제 억제제의 개발과 함께 대체 치료 전략이 최근에 이용 가능해졌다. 그러나, 3개 모두의 신약 부류에 대한 내성은 이미 실험실 및 환자 둘 모두에서 보고된 바 있다. 따라서, 항레트로바이러스 약물을 이용한 HIV-1-감염된 환자의 지속된 성공적 치료는 신규한 표적 및 작용 메커니즘을 갖는 새롭고 개선된 약물의 지속된 개발을 필요로 할 것이다.
예를 들어, 지난 10년 동안, HIV 억제제는 HIV-1 인테그라제와 수정체 상피 유래 성장인자/p75("LEDGF") 사이의 단백질-단백질 상호작용을 표적으로 하는 것으로 보고되었다. LEDGF는 통합전 복합체(preintegration complex)를 염색질로 연결함으로써 숙주 세포의 유전체로의 역전사된 바이러스 cDNA의 바이러스 통합을 촉진하는 HIV-1 인테그라제의 세포 전사 보조인자이다. HIV 복제의 초기 단계에서의 이의 중요한 역할로 인해, LEDGF와 인테그라제 사이의 상호작용은 HIV 약물 요법을 위한 또 다른 매력적인 표적이다.
간단히, 한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 C1- 3알킬, 할로겐, 또는 -CH2CH2CH2O-로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐이고, 여기서 상기 기는 페닐 상의 인접한 탄소 원자에 결합되어 고리를 형성하고;
L은 결합, C1- 3알킬렌, -SO2-, -SO2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)C(O)-, -CH2C(O)-, C3- 7헤테로아릴, 또는 -C3-7헤테로아릴NH-이고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 S, N, 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;
R2는 H, 사이클로헥실, 또는 페닐이고, 상기 사이클로헥실 및 페닐은 C1- 3알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3는 H 또는 -NHSO2R4이고, 여기서 R4는 C1- 8알킬이고, 상기 알킬은 사이클로알킬 부분을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 레트로바이러스과 바이러스 중 한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 환자에 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 개시한다. 일부 구현예에서, 바이러스 감염은 HIV 바이러스에 의해 매개된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 특정 구현예는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 HIV에 감염된 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 특정 구현예는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 HIV에 감염될 위험이 있는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체에서 HIV 감염의 진행을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 및 다른 구현예는 후속되는 본문에서 추가로 기재된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 레트로바이러스과 바이러스 중 한 바이러에 감염된 것으로 진단된 적이 있거나, 상기 바이러스 감염이 발생할 위험이 있는 포유동물에 화학식 I에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 치료적 유효량의 HIV 바이러스에 대해 활성인 하나 이상의 작용제의 투여를 추가로 포함하는, 레트로바이러스과 바이러스 중 한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 포유동물에서 바이러스 감염을 예방하거나 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 바이러스는 HIV 바이러스이고, 상기 HIV 바이러스에 대해 활성인 작용제는 뉴클레오티드 역전사효소 억제제; 비-뉴클레오티드 역전사효소 억제제; 프로테아제 억제제; 진입, 부착 및 융합 억제제; 통합효소 억제제; 성숙 억제제; CXCR4 억제제; 및 CCR5 억제제로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R1은 메틸기에 의해 임의로 치환되는 페닐이다.
바람직하게는, L은 결합, -옥사디아졸릴-NH-, -C(O)NH-, 또는 -C(O)NHCH2-이다.
바람직하게는, R2는 H, 사이클로헥실, 또는 페닐이고, 상기 사이클로헥실 및 페닐은 1 또는 2개의 메틸기에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게는, R3는 H, -NHSO2CH3, 또는 -NHSO2CH2사이클로헥실이다.
바람직하게는, t-부틸기가 결합되는 탄소 상 입체화학은 하기 도시되는 것과 같다.
Figure pct00002
"약학적으로 허용되는 염"은 당 분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유래된 약학적으로 허용되는 염을 나타내고, 예를 들어, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄, 및 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트를 포함한다. 적합한 염은 문헌[P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002]에 기재된 것을 포함한다.
실시예
본 발명의 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적 일반 합성 방법은 하기에 기재되며, 이후 본 발명의 특정 화합물이 실시예에서 제조된다.
반응식 1
Figure pct00003
실시예 1: 4 ,4-디메틸-2-(5- 메틸 -4-((( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 ) 카르바모일 )-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜탄산
Figure pct00004
단계 1: (E)-에틸 2-(4- 하이드록시부트 -2- 엔아미도 )-4,4- 디메틸펜타노에이트
Figure pct00005
DMF(5 mL) 중 (E)-4-하이드록시부트-2-엔산(418 mg, 4.09 mmol)의 용액에 DIPEA(3.5 mL, 20.5 mmol), HBTU(3.2 g, 8.2 mmol) 및 에틸 2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트(1.05 g, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM(20 mL X 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3(aq.) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.05 g, 64% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 258.23.
단계 2: (E)-에틸 2-(4-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 ) 부트 -2- 엔아미도 )-4,4- 디메틸펜타노에이트
Figure pct00006
DCM(10 mL) 중 (E)-에틸 2-(4-하이드록시부트-2-엔아미도)-4,4-디메틸펜타노에이트(1.05 g, 4.1 mmol)의 용액에 DMAP(498 mg, 4.1 mmol), 이미다졸(833 mg, 12.3 mmol) 및 TBSCl(922 mg, 6.2 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, DCM(20 ml X 3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 5:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(800 mg, 53% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 372.24.
단계 3: 에틸 2-(4-(( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 ) 메틸 )-5- 메틸 -2-옥소-6-p- 톨릴피리딘 -1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00007
1- 메틸 -4-( 프로프 -1-인-1-일)벤젠을 문헌[Angew . Chem . Int . Edit., 2012 51, 1287-1294]에 기재된 바와 같은 공지된 절차로부터 제조하였다.
DCE(10 mL) 중 (E)-에틸 2-(4-(터트-부틸 디메틸실릴옥시)부트-2-엔아미도)-4,4-아디메틸 펜타노에이트(300 mg, 0.81 mmol), 1-메틸-4-(프로프-1-이닐)벤젠(132 mg, 1.0 mmol), RhCp*(MeCN)3(SbF6)2(33.7 mg, 0.04 mmol) 및 Cu(OAc)2 ·H2O(340 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 80o에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(aq.) 중 10% NH3·H2O로 켄칭시키고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(114 mg, 28% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 500.31
단계 4: 에틸 2-(4-( 하이드록시메틸 )-5- 메틸 -2-옥소-6-p- 톨릴피리딘 -1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00008
THF(3 mL) 중 에틸 2-(4-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-메틸-2-옥소-6-p-톨릴 피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(114 mg, 0.23 mmol)의 용액에 TBAF(120 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(108 mg, 정량적 수율)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 386.18.
단계 5: 에틸 2-(4- 포르밀 -5- 메틸 -2-옥소-6-p- 톨릴피리딘 -1(2H)-일)-4,4- 디메틸펜타노에이트
Figure pct00009
DCM(5 mL) 중 에틸 2-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2-옥소-6-p-톨릴피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(108 mg, 0.28 mmol)의 용액에 DMP(214 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(aq.)로 켄칭시키고, DCM(20 ml X 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(63 mg, 58% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 384.3.
단계 6: 1 -(1- 에톡시 -4,4-디메틸-1- 옥소펜탄 -2-일)-5- 메틸 -2-옥소-6-p- 톨릴 -1,2-디하이드로피리딘-4-카르복실산
Figure pct00010
밀봉된 튜브에서 THF(2.2 mL), t-BuOH(2.2 mL) 및 이소부틸렌(4.5 ml) 중 에틸 2-(4-포르밀-5-메틸-2-옥소-6-p-톨릴피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(63 mg, 0.16 mmol)의 용액에 H2O(5 mL) 중 NaH2PO4 및 NaClO2의 용액을 첨가하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl(0.5 mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(20 ml X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(51 mg, 80% 수율)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 400.1
단계 7: 에틸 4,4-디메틸-2-(5- 메틸 -4-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실카르바모일 )-2-옥소-6-p-톨릴피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트
Figure pct00011
DMF(2 mL) 중 1-(1-에톡시-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-메틸-2-옥소-6-p-톨릴-1,2-디하이드로피리딘-4-카르복실산(28 mg, 0.07 mmol)의 용액을 DIPEA(0.06 ml, 0.35 mmol), HBTU(54.2 mg, 0.14 mmol) 및 트랜스-4-메틸 사이클로헥실 아민(0.02 ml, 0.14 mmol)으로 처리하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(20 ml X 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 NaHCO3(aq.) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취용 TLC(PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(30 mg, 86%)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 495.37.
단계 8: 4 ,4-디메틸-2-(5- 메틸 -4-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실카르바모일 )-2-옥소-6-p-톨릴피리딘-1(2H)-일)펜탄산
Figure pct00012
MeOH(2 mL) 중 에틸 4,4-디메틸-2-(5-메틸-4-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실카르바모일)-2-옥소-6-p-톨릴피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트(30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 1N NaOH(0.6 mL)를 첨가하고, 가열 환류시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1N HCl(0.6 mL)로 산성화(pH = 6~7)시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 역상 HPLC(C18 0.1% 포름산을 갖는 H2O 중 70~100% CH3CN)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(12 mg, 40% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 5H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.58 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 467.33.
반응식 2
Figure pct00013
실시예 2: 2 -(4-(3,4- 디메틸페닐 )-5- 메틸 -2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜탄산
Figure pct00014
단계 1: (E)-에틸 2-(3-(3,4- 디메틸페닐 ) 아크릴아미도 )-4,4- 디메틸펜타노에이트 .
Figure pct00015
DCM(10 mL) 중 (E)-3-(3,4-디메틸페닐)아크릴산(200 mg, 1.14 mmol), 에틸 2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트(240 mg, 1.4 mmol), HBTU(880 mg, 2.3 mmol) 및 DIPEA(733 mg, 5.7 mmol)의 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq.)로 희석시키고, DCM(20 ml X 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 3:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(288 mg, 77% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 332.3.
단계 2: 에틸 2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-5- 메틸 -2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00016
DCE(2 mL) 중 (E)-에틸 2-(3-(3,4-디메틸페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜타노에이트(60 mg, 0.18 mmol), 1-메틸-4-(프로프-1-이닐)벤젠(24 mg, 0.18 mmol), RhCp*(MeCN)3(SbF6)2(7.5 mg, 0.01 mmol) 및 Cu(OAc)2·H2O(152 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 24시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(aq.) 중 10% NH3·H2O로 켄칭시키고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 3:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(50 mg, 60% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 460.5.
단계 3: 2 -(4-(3,4- 디메틸페닐 )-5- 메틸 -2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜탄산
Figure pct00017
MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(4-(3,4-디메틸페닐)-5-메틸-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 1N NaOH(1.0 mL)를 첨가하고, 가열 환류시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1N HCl(1.0 mL)로 산성화(pH = 6~7)시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 역상 HPLC(C18 0.1% 포름산을 갖는 H2O 중 50~100% CH3CN)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(37 mg, 77% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (br, 1H), 7.57 - 6.99 (m, 7H), 6.24 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 2.15 (m, 7H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.61 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 432.4.
반응식 3
Figure pct00018
실시예 3: 2 -(4-(3,4- 디메틸페닐 )-5- 메틸 -3-( 메틸설폰아미도 )-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜탄산
Figure pct00019
단계 1: 에틸 2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-5- 메틸 -3-니트로-2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00020
O2 대기 하에서 DCM(5 mL) 중 에틸 2-(4-(3,4-디메틸페닐)-5-메틸-2-옥소-6-p-톨릴피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(153 mg, 0.33 mmol) 및 NaNO2(28 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq.)로 켄칭시키고, DCM(20 ml X 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키과, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 3:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(140 mg, 83% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 505.3.
단계 2: 에틸 2-(3-아미노-4-(3,4- 디메틸페닐 )-5- 메틸 -2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00021
EtOAc(5 mL) 중 에틸 2-(4-(3,4-디메틸페닐)-5-메틸-3-니트로-2-옥소-6-p-톨릴피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(140 mg, 0.28 mmol) 및 Pd/C(130 mg)의 혼합물을 H2로 3회 퍼징시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(133 mg, 99% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 475.4.
단계 3: 에틸 2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-5- 메틸 -3-( 메틸설폰아미도 )-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00022
피리딘(1 mL) 중 에틸 2-(4-(3,4-디메틸페닐)-5-메틸-3-(메틸설폰아미도)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(36 mg, 0.076 mmol) 및 DMAP(5 mg, 0.003 mmol)의 용액에 MsCl(44 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq.)로 희석시키고, EtOAc(10 ml X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(24 mg, 57% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 553.4.
단계 4: 2 -(4-(3,4- 디메틸페닐 )-5- 메틸 -3-( 메틸설폰아미도 )-2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜탄산
Figure pct00023
MeOH(2 mL) 중 에틸 2-(4-(3,4-디메틸페닐)-5-메틸-3-(메틸설폰아미도)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(30 mg, 0.054 mmol)의 용액에 1N NaOH(0.6 mL)를 첨가하고, 가열 환류시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1N HCl(0.6 mL)로 산성화(pH = 6~7)시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 역상 HPLC(C18 0.1% 포름산을 갖는 H2O 중 60~100% CH3CN)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(14 mg, 49% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 4H), 7.28 - 7.16 (m, H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.91 (d, J = 4.6Hz, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.31 - 2.18 (m, 6H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.61 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 525.8.
반응식 4
Figure pct00024
실시예 4: 4 ,4-디메틸-2-(5- 메틸 -3-( 메틸설폰아미도 )-2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)펜탄산
Figure pct00025
단계 1: 에틸 2- 아크릴아미도 -4,4- 디메틸펜타노에이트
Figure pct00026
DCM(4 mL) 중 에틸 2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트(150 mg, 0.86 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(156 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq.)로 희석시키고, DCM(20 ml X 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(190 mg, 96% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 228.3.
단계 2: 에틸 4,4-디메틸-2-(5- 메틸 -2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일) 펜타노에이트
Figure pct00027
DCE(4 mL) 중 에틸 2-아크릴아미도-4,4-디메틸펜타노에이트(200 mg, 0.18 mmol), 1-메틸-4-(프로프-1-이닐)벤젠(250 mg, 0.35 mmol), RhCp*(MeCN)3(SbF6)2(30 mg, 0.01 mmol) 및 Cu(OAc)2·H2O(365 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 24시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(aq.) 중 10% NH3·H2O로 켄칭시키고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(50 mg, 16% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 356.2.
단계 3: 에틸 2-(3- 브로모 -5- 메틸 -2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00028
CHCl3(4 mL) 중 에틸 4,4-디메틸-2-(5-메틸-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트(105 mg, 0.3 mmol)의 용액에 NBS(61 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 40℃로 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM(20 ml X 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 5:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(115 mg, 90% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M/M+2) = 434.2/436.2.
단계 4: 에틸 2-(3-(( 디페닐메틸렌 )아미노)-5- 메틸 -2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00029
디옥산(3 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-5-메틸-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(130 mg, 0.30 mmol), 디페닐메탄이민(165 mg, 0.90 mmol), Pd2(dba)3(30 mg, 0.03 mmol), 잔트포스(Xantphos)(17 mg, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3(292 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에서 90℃에서 교반하였다. 20시간 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 3:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(100 mg, 63% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 535.3.
단계 5: 에틸 2-(3-아미노-5- 메틸 -2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00030
MeOH(5 mL) 중 에틸 2-(3-((디페닐메틸렌)아미노)-5-메틸-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 1N HCl(1 mL)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq.)로 중화시키고, DCM(20 ml X 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(53 mg, 77% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.17 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 0.56 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 371.2.
단계 6: 에틸 4,4-디메틸-2-(5- 메틸 -3-( 메틸설폰아미도 )-2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트
Figure pct00031
피리딘(2 mL) 중 에틸 2-(3-아미노-5-메틸-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(13 mg, 0.035 mmol) 및 DMAP(1 mg, 0.008 mmol)의 용액에 MsCl(12 mg, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq.)로 켄칭시키고, DCM(20 ml X 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 황색 오일로서 표제 화합물(53 mg, 77% 수율)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 449.3.
단계 7: 4 ,4-디메틸-2-(5- 메틸 -3-( 메틸설폰아미도 )-2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)펜탄산
Figure pct00032
MeOH(3 mL) 중 에틸 4,4-디메틸-2-(5-메틸-3-(메틸설폰아미도)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트(15 mg, 0.033 mmol)의 용액에 1N NaOH(0.3 mL)를 첨가하고, 가열 환류시켰다. 6시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1N HCl(0.3 mL)로 산성화(pH = 6~7)시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 역상 HPLC(C18 0.1% 포름산을 갖는 H2O 중 60~100% CH3CN)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(7 mg, 50% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (br, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 5H), 4.34 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 15.1, 3.7 Hz, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 0.57 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 421.2.
반응식 5
Figure pct00033
실시예 5: 4 ,4-디메틸-2-(5- 메틸 -4-((( 1s,4s )-4- 메틸사이클로헥실 ) 카르바모일 )-3-(메틸설폰아미도)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜탄산
Figure pct00034
단계 1: 에틸 2-(4-((( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-5- 메틸 -3-니트로-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00035
O2 대기 하에서 DCM(5 mL) 중 에틸 2-(4-((터트-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-메틸-2-옥소-6-p-톨릴피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(50 mg, 0.10 mmol), NaNO2(7.5 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 TFA(0.05 mL)를 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq.)로 켄칭시키고, DCM(20 ml X 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 5:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(54 mg, 92% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 545.6.
단계 2: 에틸 2-(4-( 하이드록시메틸 )-5- 메틸 -3-니트로-2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00036
THF(10 mL) 중 에틸 2-(4-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-메틸-3-니트로-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(138 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TBAF(133 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(104 mg, 95% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 431.4.
단계 3: 에틸 2-(4- 포르밀 -5- 메틸 -3-니트로-2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00037
DCM(5 mL) 중 에틸 2-(4-(하이드록시메틸)-5-메틸-3-니트로-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(33 mg, 0.08 mmol)의 용액에 DMP(49 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(aq.)로 켄칭시키고, DCM(20 ml X 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM)에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(27 mg, 82% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 429.5.
단계 4: 1 -(1- 에톡시 -4,4-디메틸-1- 옥소펜탄 -2-일)-5- 메틸 -3-니트로-2-옥소-6-(p-톨릴)-1,2-디하이드로피리딘-4-카르복실산
Figure pct00038
밀봉된 튜브에서 THF(1 mL), t-BuOH(1 mL) 및 이소부틸렌(1 ml) 중 에틸 2-(4-포르밀-5-메틸-3-니트로-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸 펜타노에이트(27 mg, 0.06 mmol)의 용액에 H2O(1 mL) 중 NaH2PO4(59 mg, 0.38 mmol) 및 NaClO2 (46 mg, 0.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc(20 ml X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(30 mg, 99% 수율)을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 445.5
단계 6: 에틸 4,4-디메틸-2-(5- 메틸 -4-((( 1s,4s )-4- 메틸사이클로헥실 ) 카르바모일 )-3-니트로-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트
Figure pct00039
DMF(3 mL) 중 1-(1-에톡시-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-메틸-3-니트로-2-옥소-6-(p-톨릴)-1,2-디하이드로피리딘-4-카르복실산(30 mg, 0.067 mmol)의 용액에 DIPEA(35 mg, 0.27 mmol), HBTU(52 mg, 0.13 mmol) 및 트랜스-4-메틸 사이클로헥실 아민(15 mg, 0.14 mmol)을 처리하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(20 ml X 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(18 mg, 50%)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 540.8.
단계 7: 에틸 2-(3-아미노-5- 메틸 -4-((( 1s,4s )-4- 메틸사이클로헥실 ) 카르바모일 )-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00040
EtOAc(5 mL) 중 에틸 4,4-디메틸-2-(5-메틸-4-(((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)카르바모일)-3-니트로-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트(18 mg, 0.03 mmol) 및 Pd/C (10 mg)의 혼합물을 H2로 3회 퍼징시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(10 mg, 65% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 510.6.
단계 8: 에틸 4,4-디메틸-2-(5- 메틸 -4-((( 1s,4s )-4- 메틸사이클로헥실 ) 카르바모일 )-3-(메틸설폰아미도)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트
Figure pct00041
피리딘(2 mL) 중 에틸 2-(3-아미노-5-메틸-4-(((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)카르바모일)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(19 mg, 0.037 mmol) 및 DMAP(1 mg, 0.008 mmol)의 용액에 MsCl(0.03 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(20 ml X 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(5 mg, 23% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 588.7.
단계 9: 4 ,4-디메틸-2-(5- 메틸 -4-((( 1s,4s )-4- 메틸사이클로헥실 ) 카르바모일 )-3-(메틸설폰아미도)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜탄산
Figure pct00042
MeOH(2 mL) 중 에틸 4,4-디메틸-2-(5-메틸-4-(((1s,4s)-4-메틸사이클로헥실)카르바모일)-3-(메틸설폰아미도)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트(5 mg, 0.008 mmol)의 용액에 1N NaOH(0.2 mL)를 첨가하고, 가열 환류시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1N HCl(0.2 mL)로 산성화(pH = 6~7)시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 역상 HPLC(C18 0.1% 포름산을 갖는 H2O 중 10~100% CH3CN)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(3 mg, 67% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 3H), 1.75 - 1.56 (m, 5H), 1.32 - 1.20 (m, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.57 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 560.6.
반응식 6
Figure pct00043
실시예 6: 4 ,4-디메틸-2-(5- 메틸 -4-(5-((( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜탄산
Figure pct00044
단계 1: 에틸 2-(4-( 하이드라진카르보닐 )-5- 메틸 -2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure pct00045
THF(3 mL) 중 1-(1-에톡시-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-5-메틸-2-옥소-6-p-톨릴-1,2-디하이드로피리딘-4-카르복실산(66 mg, 0.165 mmol)의 용액에 CDI(107 mg, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 하이드라진(0.1 mL, 1.65 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM:MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(44 mg, 64% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 414.4.
단계 2: 에틸 4,4-디메틸-2-(5- 메틸 -2-옥소-4-(5-옥소-4,5- 디하이드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트
Figure pct00046
DCM(2 mL) 중 에틸 2-(4-(하이드라진카르보닐)-5-메틸-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜타노에이트(44 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA(0.04 mL, 0.22 mmol)의 용액에 트리포스젠(13 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, DCM(20 ml X 2)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(46 mg, 100% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 440.4.
단계 3: 에틸 4,4-디메틸-2-(5- 메틸 -4-(5-((( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트
Figure pct00047
DMF(2 mL) 중 에틸 4,4-디메틸-2-(5-메틸-2-옥소-4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트(25 mg, 0.06 mmol), (1r,4r)-4-메틸사이클로헥산아민(0.015 mL, 0.11 mmol), BOP(28 mg, 0.063 mmol) 및 DIPEA(0.02 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(20 ml X 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(20 mg, 66% 수율)을 생성시켰다. LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 535.6.
단계 4: 4 ,4-디메틸-2-(5- 메틸 -4-(5-((( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜탄산
Figure pct00048
MeOH(2 mL) 중 에틸 4,4-디메틸-2-(5-메틸-4-(5-(((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-옥소-6-(p-톨릴)피리딘-1(2H)-일)펜타노에이트(20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 1N NaOH(0.4 mL)를 첨가하고, 가열 환류시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 1N HCl(0.4 mL)로 산성화(pH = 6~7)시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 역상 HPLC(C18 0.1% 포름산을 갖는 H2O 중 60~100% CH3CN)에 의해 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물(8 mg, 42% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 5H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.59 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 507.6.
하기 화합물을 실시예 1-6에 대해 상기 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 7 : 2 -(4-( 사이클로헥실카르바모일 )-5- 메틸 -2-옥소-6-p- 톨릴피리딘 -1(2H)-일)-4,4-디메틸펜탄산
Figure pct00049
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.78 (br, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 6.27 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 7H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.34 - 1.06 (m, 6H), 0.58 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 453.6
실시예 8 : 2 -(4-( 사이클로헥실메틸카르바모일 )-5- 메틸 -2-옥소-6-p- 톨릴피리딘 -1(2H)-일)-4,4-디메틸펜탄산
Figure pct00050
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 12.92 (br, 1H), 8.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 6.29 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.39 (s,3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 8H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.59 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 467.6
실시예 9 : 2 -(4-( 벤질카르바모일 )-5- 메틸 -2-옥소-6-p- 톨릴피리딘 -1(2H)-일)-4,4-디메틸펜탄산
Figure pct00051
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (br, 1H), 9.15 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 - 6.96 (m, 9H), 6.38 (s, 1H), 4.41 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 0.59 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 461.3
실시예 10 : 2 -(3-( 사이클로헥실메틸설폰아미도 )-5- 메틸 -2-옥소-6-(p- 톨릴 )피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜탄산
Figure pct00052
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.93 (br, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 4.31 (s, 1H), 3.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 5H), 1.68 - 1.56 (m, 3H), 1.24 - 0.99 (m, 5H), 0.56 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 503.3
실시예 11 : 2 -(6-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-5- 메틸 -4-((( 1s,4s )-4- 메틸사이클로헥실 )카르바모일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-4,4-디메틸펜탄산
Figure pct00053
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 5H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m,2H), 1.55 (d, J = 24.2 Hz, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 4H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.61 (d, J = 33.7 Hz, 9H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) = 541.9
생물학적 실시예
항-HIV 활성
MT4 검정
표 1로부터의 본 발명의 화합물에 대한 항바이러스 HIV 활성 및 세포독성 값을 문헌(Hazen et al., 2007, In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV (Hazen et al., "In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV", Antimicrob . Agents Chemother. 2007, 51: 3147-3154; and Pauwels et al., "Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus", J. of Virological Methods 1987, 16: 171-185)에 이전에 기재된 방법을 기초로 하여 HTLV-1 형질전환된 세포주 MT-4에서 동시에 측정하였다.
루시페라제 활성을 세포 역가 glo(Promega, Madison, Wis.)를 첨가함에 의해 96시간 후에 측정하였다. 세포 보호 데이터의 억제 퍼센트를 화합물이 없는 대조군에 비해 작도하였다. 동일 조건하에서, 화합물의 세포독성을 세포 역가 Glo™를 이용하여 결정하였다(Promega, Madison, Wis). 각각의 화합물에 대해 3-4배 연속 희석을 이용하여 10 포인트 용량 반응 곡선으로부터 IC50을 결정하였으며, 이는 > 1000배 범위의 농도에 걸쳐 있다.
이들 값을 표준의 4개 파라미터 로지스틱 방정식을 이용하여 몰(molar) 화합물 농도에 대해 작도하였다:
y = ((Vmax * x^n) / (K^n + x^n)) + Y2
여기서,
Y2 = 최소 y n = 기울기 인자(slope factor)
Vmax= 최대 y x = 화합물 농도 [M]
K = EC50　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
MT4 검정에서 시험하는 경우, 화합물은 표 2에 나열된 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
표 2
Figure pct00054

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    R1은 C1- 3알킬, 할로겐, 또는 -CH2CH2CH2O-로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는 페닐이고, 여기서 상기 기는 페닐 상의 인접한 탄소 원자에 결합되어 고리를 형성하고;
    L은 결합, C1- 3알킬렌, -SO2-, -SO2CH2-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)C(O)-, -CH2C(O)-, C3- 7헤테로아릴, 또는 -C3-7헤테로아릴NH-이고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 S, N, 및 O로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고;
    R2는 H, 사이클로헥실, 또는 페닐이고, 상기 사이클로헥실 및 페닐은 C1- 3알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3는 H 또는 -NHSO2R4이고, 여기서 R4는 C1- 8알킬이고, 상기 알킬은 사이클로알킬 부분을 포함할 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 메틸기에 의해 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, L이 결합, -옥사디아졸릴-NH-, -C(O)NH-, 또는 -C(O)NHCH2-인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 사이클로헥실, 또는 페닐이고, 상기 사이클로헥실 및 페닐이 1 또는 2개의 메틸기에 의해 임의로 치환되는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 H, -NHSO2CH3, 또는 -NHSO2CH2사이클로헥실인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, t-부틸기가 결합된 탄소 상 입체화학이 하기 도시된 것과 같은 화합물:
    Figure pct00056
    .
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  9. 제 8항에 따른 조성물을 레트로바이러스과 바이러스 중 한 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 HIV 바이러스에 의해 매개되는 방법.
  11. 의학적 요법에서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 염.
  12. 인간에서 바이러스 감염의 치료에서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 염.
  13. 인간에서의 바이러스 감염의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 염의 용도.
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