NL1026826C2 - Gesubstitueerde pyridinonen. - Google Patents

Gesubstitueerde pyridinonen. Download PDF

Info

Publication number
NL1026826C2
NL1026826C2 NL1026826A NL1026826A NL1026826C2 NL 1026826 C2 NL1026826 C2 NL 1026826C2 NL 1026826 A NL1026826 A NL 1026826A NL 1026826 A NL1026826 A NL 1026826A NL 1026826 C2 NL1026826 C2 NL 1026826C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
methyl
oxy
bromo
difluorobenzyl
Prior art date
Application number
NL1026826A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1026826A1 (nl
Inventor
Ian Leslie Scott
Rajesh Devraj
Shaun Raj Selness
Balekudru Devadas
John Walker
Kevin D Jerome
Edgardo Alvira
Jeff Hitchcock
Thomas Owen
Win Naing
Li Xing
Aruna Sambandam
Shuang Liu
Terri Lee Boehm
Richard Charles Durley
Brian Scott Hickory
Paul Vincent Rucker
Heather Margaret Madsen
Michele Ann Promo
Radhika M Belvis-Bal
Laura Dawn Marrufo
Huey Shing Shieh
Kevin Francis Mcgee
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of NL1026826A1 publication Critical patent/NL1026826A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1026826C2 publication Critical patent/NL1026826C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i 5
10 GESUBSTITUEERDE PYRIDINONEN
Achtergrond van de uitvinding 15 Terrein van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde pyridinonen, die bruikbaar zijn voor het behandelen van ziekten en aandoeningen, die worden veroorzaakt 20 of verergerd door ongeregelde p38 MAP kinase-activiteit. Farmaceutische preparaten, die de pyridinonverbindingen bevatten, methoden voor het bereiden van de pyridinonverbindingen en behandelmethoden onder gebruik van de verbindingen worden ook beschreven.
25
Beschrijving van verwante techniek
Talrijke celoppervlakreceptoren gebruiken één of meer van de mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAP kinase) 30 cascaden tijdens signaaltransductie. MAP kinasen zijn een familie van proteïne gerichte serine/threonine kinasen die worden geactiveerd door tweeledige fosforylering. Een subgroep van de MAP kinasen is p38 MAP kinase, dat wordt geactiveerd door een verscheidenheid van signalen, waaronder 35 pro-inflammatoire cytokinen, zoals tumornecrosefactor 1026826 2 (TNF) en interleukine-1 (IL-1), alsook bacteriële lipopo-lysacchariden en mïlieuspanningen, zoals osmotische shock en ultraviolette straling (Ono, K. and J. Han, Cell Signal. 12: 1, 2000). Binnen de p38 kinasefamilie, zijn er 5 vier onderscheidenlijke isozymen: p38 alfa, p38 beta, p38 gamma, en p38 delta. De p38 kinasefamilie functioneert stroomafwaarts van een activerende stimulus door fosfory-lering en activering van transcriptiefactoren (bijvoorbeeld ATF2, CHOP and MEF2C) evenals andere kinasen (bij-10 voorbeeld MAPKAP-2 en MAPKAP-3) (Trends in Cellbiology 7, 353-361,1997; Mol Cell Biology 19, 21-30, 1999; EMBO J 20, . 466-479,2001). Bij activering leidt de p38 kinasecascade tot de inductie van genexpressie van verscheidene factoren, die betrokken zijn bij inflammatie en immuniteit, 15 waaronder TNF, interleukine-6, granulocyt-macrofaag kolonie stimulerende factor (GM-CSF) en HIV langetermijn herhaling (Paul et al.,Cell Signal. 9:403-410, 1997). De producten van de p38 fosforylering stimuleren de productie van inflanmatoire cytokinen en andere proteïnen waaronder 20 TNF en IL-1 en cyclo-oxygenase-2 en moduleren mogelijk ook de effecten van deze cytokinen op hun doelcellen en stimu^-leren dus ontstekingsprocessen (Lee, J.C. et al, Nature, 372: 376,1994).
P38 MAP kinasen bleken ook apoptosis te bevorderen 25 tijdens ischemie bij cardiaal myocytes, wat doet vermoeden, dat p38 MAP kinaseremmers kunnen worden gebruikt voor het behandelen van ischemische hartziekte (J. Biol. Chem.
27 4, 6272, 1999) . Zij zijn ook nodig voor T-cel HIV-1 replicatie en kunnen bruikbare doelen zijn voor AIDS thera-30 pie. P38 baanremmers zijn gebruikt voor het opvoeren van de gevoeligheid van kankercellen voor kankertherapie en worden ook gebruikt bij de behandeling van astma (JPET 293, 281, 2000).
TNF is een cytokine en potente pro-inflammatoire me-35 diator, die betrokken is bij inflammatoire aandoeningen, 1026826 3 zoals arthritis, astma, septische shock, niet insuline afhankelijke diabetes mellitus, multipele sclerose, astma en inflammatoire dikke darmziekte. Aldus kunnen remmers van p38 MAP kinasen (die nodig zijn voor TNF productie) bruik-5 baar zijn voor de behandeling van inflammatoire aandoeningen, die het gevolg zijn van overmatige cytokine productie, zoals arhtritis. (Boehm, J.C. and J.L. Adams, Exp. Opin. Ther. Patents 10: 25, 2000, en de daarin aangehaalde literatuurplaatsen). TNF is ook betrokken bij virusinfec-10 ties, zoals HIV, influenza virus en herpes virus, waaronder herpes simplex virus type-I (HSV-I), herpes simplex virus type-2(HSV-2), cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus, menselijk herpes virus-,6 (HHV-6) , menselijk herpes virus-7 (HHV-7) , mense-15 lijk herpes virus-8(HHV-8), pseudorabies en rhinotrachei-tis, naast andere.
Overmatige ongeregelde TNF productie bleek ook verhoogde spiegels aan IL-1 te produceren. Remming van TNF moet dan ook spiegels van IL-1 verlagen (European Cytokine 20 Netw 6, 225, 1995) en ziektetoestanden verbeteren, die worden veroorzaakt door ongeregelde IL-1 synthese. Dergelijke ziektetoestanden omvatten reumatoïde arthritis, reu-matoide spondilitis, osteoarthritis, jichtachtige arthritis, sepsis, septische shock, endotoxische shock, 25 gramnegatieve sepsis, toxische shocksyndroom, volwassen ademnoodsyndroom, cerebraal malaria, chronische longontsteking, silicose, pulmonair sarcose, beenresorptieziek-ten, reperfusieschade, ent versus gastheerreactie, alallo-graft afstotingen, koorts en myalgie door infectie, ca-30 chexia ten gevolge van infectie of kwaadaardige aandoening, cachexia ten gevolge van acquired immune deficiency syndrome (AIDS), met AIDS verwant complex (ARC), keloide-vorming, littekenweefselvorming, ziekte van Crohn, ulcera-tieve colitis en pyresis.
1026826 4 IL-1 bleek ook een verscheidenheid van biologische activiteiten te mediëren, zoals de activering van Τ'-helpercellen, opwekking van koorts, stimulering van pros-taglandine of collagenaseproductie, neutrofiel chemotaxis 5 en de onderdrukking van plasma ijzerspiegels (Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)). Verhoogde spiegels van IL-1 zijn ook betrokken bij het mediëren of verergeren van een aantel ziektetoestanden, waaronder reumatoïde arthritis, osteoarthritis, reumatoïde spondylitis, jichtachtige 10 arthritis, inflammatoire dikke darmziekte, volwassen adem-noodsyndroom (ARDS), psoriasis, ziekte van Crohn, ulcera-tieve colitis, anafylaxis, spierdegeneratie, cachexia, syndroom van Reiter, type I en type II diabetes, beenre-sorptieziekten, ischemie reperfusieschade, arteriosclero-15 se, hersentrauma, multipele sclerose, sepsis, septische shock en toxisch shocksyndroom. Virussen, die gevoelig zijn voor TNF remming, zoals HIV-I, HIV-2, HIV-3, worden ook beïnvloed door IL-productie. Bij reumatoïde arthritis wekken zowel IL-1 als TNF collagenasesynthese op en leiden 20 uiteindelijk tot weefseldestructie binnen arthritische gewrichten (Lymphokine Cytokine Res. (11): 253-256, (1992) en Clin. Exp. Immunol. 989:244-250, 1992)).
IL-6 is een ander pro-inflammatoir cytokine, dat is geassocieerd met vele aandoeningen, waaronder ontsteking. 25 Dientengevolge beïnvloeden TNF, IL-1 en IL-6 een grotere verscheidenheid van cellen en weefsels en zijn belangrijke inflammatoir mediatoren van een grote verscheidenheid van ziektetoestanden en aandoeningen. De remming van deze cy-tokinen door remming of modulatie van p38 kinase is voor-30 delig bij het bestrijden, verminderen en verlichten van veel van deze ziektetoestanden en aandoeningen. De onderhavige uitvinding heeft dan ook betrekking op het vinden van kleinmoleculige remmers of modulatoren van p38 kinase en de p38 kinaseweg.
35 1026826 5
Samenvatting van de uitvinding
In brede zin levert de uitvinding verbindingen met formule I (uitvoering I): 5 10 Rs of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin Ri is: H, halogeen, NO2, alkyl, carboxaldehyde, hydroxy-15 alkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkynyl, -CN, aryl, alkanoyl, alkoxy, al-koxyalkyl, halogeenalkyl, halogeenalkoxy, carboxyl, of arylalkanoyl, waarin het arylgedeelte van de arylalkoxy, arylalkyl 20 en arylalkanoyl niet is gesubstitueerd of is gesub stitueerd 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, ni-tro, CN, halogeenalkyl, halogeenalkoxy or CO2R zijn, 25 waarin het alkylgedeelte van de alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl en arylalkanoylgroepen niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 30 alkoxy, C1-C4 alkoxycarbonyl of C3-C7 cycloalkyl zijn, R2 is: H, OH, halogeen, -0S02- (Ci-Cê) alkyl, -0S02-aryl, arylalkoxy, aryloxy, arylthio, arylthioalkoxy, . arylalkynyl, alkoxy, aryloxy(C1-C6)alkyl, 35 alkyl, alkynyl, -OC (0) NH (CH2) naryl, 1026826 6 -OC(O)N(alkyl) (CH2)naryl, alkóxyalkoxy, dialkyl-amino, alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, hetero-aryl, heteroarylalkyl, arylalkenyl, heterocyclo-alkyl, heterocycloalkylalkyl, alkoxyalkoxy, 5 NR8R9, dialkylamino, of CO2R, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, of 6 is, waarbij elke groep niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhanke lijk zijn: halogeen, - (Οχ-Οβ) alkyl-N (R)-CO2R30, 10 (C1-C4 alkyl)- NR6C (O) NR7-(Cx-C6 alkoxy), - (C1-C4 alkyl)-NRi6C (O) NR17- (C3-C6 cycloalkyl) , -(C1-C4 alkyl)-NR16C (O) NR17-(C3-C6 cycloalkylalkyl) , - (Οχ- C4 alkyl)-NR16C (O)NRi7-heteroaryl) waarbij de he-teroarylgroep eventueel is gesubstitueerd met 15 C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen of OH, halo- geenalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -(C1-C4 alkyl) NR6 (CO) NR7-(Cx-C6 alkoxy), -C(0)NR6R7, - (C1-C4) alkyl-C (O) NReR?, -(C1-C4 alkyl)-NRC (0)NRi6Rn, halogeenalkoxy, 20 alkyl, CN, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, al koxy, alkoxycarbonyl, fenyl, -S02~fenyl , waarbij de fenyl en -S02-fenylgroep eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen of NO2 zijn, of 25 -0C(0)NR6R7, waarin Ri6 en Ri7 onafhankelijk H, Cx- C6 alkyl of Cx-C6 alkoxy.zijn, of R16, Ri7 en de stikstof,'waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen 30 Ri en R7 elk onafhankelijk telkens zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17 of een he-teroarylgroep, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, alka-noyl, arylalkyl, arylalkoxy, -NRi6S02~alkyl, -35 NRi6S02~fenyl, alkoxycarbonyl, -S02~alkyl, -SO2- 1026826 7 aryl, OH, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkoxycarbo-nyl, - (Ci~C4) alkyl-C02-alkyl, fenyl, heteroa-rylalkyl, heterocycloalkyloxy, alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C(0)NR6R7, aryl, hetero-5 cycloalkylalkanoyl of arylalkanoyl, waarbij elk niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met ) 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH (Ci-Cö alkyl), - 10 C (O) N (Ci-C6 alkyl) (Ci-C6alkyl) , Ci~C4 alkoxy, Ci- C4 alkyl, OH, SH,. carboxaldehyde, alkoxy, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, Ci-C4 halogeenalkyl, of Ci-C4 halogeenalkyl of 15 R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, pyrrolidinyl, thiomorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoindool 1,3-dionyl, of piperazinyl-ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 20 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: Ci-C4 alkyl, alkoxycarbonyl, Ci~C4 alkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, of halogeen, R telkens onafhankelijk waterstof of Cj-C^ alkyl is, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groe-25 pen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn, r30 Ci-Cë alkyl is, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: OH, SH, halogeen, 30 . amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cy cloalkyl, elke Re onafhankelijk waterstof, alkyl, alkanoyl, aryl-alkyl of arylalkanoyl is, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 1026826 i 8 4 of 5 groepen, die onafhankelijk alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, halogeen of halogeenalkyl zijn, elke R9 is waterstof, alkyl, alkanoyl, arylalkyl, cy- cloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl, heteroaryl, ami-5 noalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkanoyl, -S02-fenyl, en aryl, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, halogeen of halo- 10 geenalkyl zijn, R3 is: H, halogeen, alkoxycarbonyl, arylalkoxy.carbo-nyl, aryloxycarbonyl aryl-alkyl, OC (0) NH (CH2) naryl, arylalkoxy, -0C(0)N(alkyl) (CH2)naryl, aryloxy, arylthio, 15 thioalkoxy, arylthioalkoxy, alkenyl, -NR6R7r NR6R7-(Ci-C6) alkyl of alkyl, waarbij het arylgedeelte van arylalkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, arylalkyl, -OC(0)NH(CH2) naryl, arylalkoxy, -OC (0) N-alkyl (CH2) naryl, en arylthioalkoxy, niet 20 is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, alkoxy, alkyl, halogeenalkyl of halogeenalkoxy -zijn, waarbij η 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, of 25 R4 waterstof is of R4 alkyl is, die niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: C02R, OH, -C02- (Ci-Cö) alkyl, -C(0)NRGR7, -(CO) Rg, -N (R30) C (O) NR6R7, -N(R30)C(O)-(Ca-Ce alkyl)-NR6R7, -0C(0)NR6R7, -OC (0) - (Ci-Ce 30 alkyl), -N (R30) C (O) NRi6Ri7, -N (R30) C (0) - (Ci- C6) alkoxy, -N (R30) C (0) - (C1-C4 alkyl)-NReR7 of -NR6R7, -OC (0) NRi7-alkyl-heteroaryl, arylalkoxy, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hy-droxyalkyl, dihydroxyalkyl, halogeenalkyl, RGR7N-35 (Ci-Cö alkyl)-, -NR6R7, alkoxy, carboxaldehyde, - 1026826 9 C(0)NR6R7, CO2R, alkoxyalkyl, of alkoxyalkoxy, waarbij de heteroaryl en arylgedeelten van de bovengenoemde al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: 5 . halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, -C02-(Ci- < C6) alkyl, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6) alkyl-, nitro, halogeenalkyl of halogeenalkoxy en R5 H is of R5 is: aryl, arylalkyl, arylthioalkyl, alkyl, eventueel ge-10 substitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: arylalkoxycarbonyl, -NR8R9, halogeen, -C(0)NR8R9, alkoxycarbonyl, C3~C7 cycloalkyl, of alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, amino, 15 alkoxycarbonyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, .
alkynyl, -S02~alkyl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, heterocyclo-alkylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, -alkyl-S-aryl, -alkyl-S02-aryl, heteroarylalkyl, 20 heterocycloalkyl, heteroaryl, -heteroaryi- heterocycloalkyl, heteroaryl, of alkenyl eventueel gesubstitueerd met een substituent, gekozen uit de groep, bestaande uit alkoxycarbonyl, alkenyl-C02-alkyl, carboxyl en -C0(0)NR6R7, waar-25 in elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: NR16Ri7, -NRi6S02- 30 alkyl, -NRi6S02-fenyl, -0C(0)NH2, of -OC(O)NR16R17, OH, -OC (O) NRi6Ri7, halogeen, alkoxy, waarin de alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met NRieRiv, -C (O) NRi6Ri7, OH of C1-C4 alkoxy, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, thioalkoxy, 35 alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, CO2R, CN, 1026826 io OH, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -S02NRx6Rx7» amidinooxim, -OC (0) NR16R17, -NR6R7, -NR8R9, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, carboxaldehyde, -S-alkyl, waarbij de alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met 5 NR16Ri7, -C(0)NRi6Ri7, OH of C1-C4 alkoxy, S02 alkyl, waarbij de alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met NR16R17, -C (0) NR16R17,. OH of C1-C4 alkoxy, -0C(0)-(Ci-C6 alkyl), -S02H, -S02NR6R7, al- kanoyl, waarbij het alkylgedeelte eventueel is 10 gesubstitueerd met OH, halogeen, -OC(0)-(C1-C6 alkyl) of alkoxy, -C(0)NReR7, - (Ci-C4alkyl)- C(0)NR6R7, heterocycloalkyl of heterocycloalkyl-alkyl, waarbij de heterocycloalkylgroep is gekozen uit de groep, bestaande uit morfolinyl, pi-15 perazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofura- nyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, en imidazolidi-nyl, heteroaryl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit pyridyl, furanyl, pyrazolyl en thienyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd 20 met NR16R17, amidino, halogeenalkyl, (C1-C4 alkyl)-NR15C(0)NRi6Ri7, -(C1-C4 alkyl)-NR15C (O) Ri8, —O—CH2—0, C2—C8 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -OC (0)NR6R7, C1-C4 alkoxy, of OH, -O- CH2CH2-O-, of halogeenalkoxy, waarbij 25 R25 H of C1-C6 alkyl is en R18 Ci-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-(C2-C6 alkanoyl, Cx-Cê hydroxyalkyl, Cx-Cê dihydroxyalkyl,
Cx-C6 alkoxy, Cx-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl; amino Cx-C6 alkyl, mono of dialkylamino Cx-Cö alkyl.
30 De uitvinding heeft ook betrekking op de tussen- 1 producten, die bruikbaar zijn voor het maken van de verbindingen van de uitvinding.
Deze verbindingen binden en/of treden in wisselwerking met p38 kinase en/of TNF. Bij voorkeur remmen zij 35 de activiteit van p38 kinase en/of TNF. Zij worden dan ook 1026826 ii gebruikt voor het behandelen van p38 kaartkinase of TNF gemedieerde stoornissen. Bij voorkeur worden zij gebruikt voor het behandelen van p38 alfa of TNF gemedieerde stoornissen.
5 De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op farmaceutische preparaten, die ten minste een verbinding met formule I en ten minste een farmaceutisch aanvaardbare drager, oplosmiddel, hulpstof of excipiënt bevatten.
De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op 10 methoden voor het behandelen van een TNF gemedieerde stoornis, een p38 kinase gemedieerde stoornis, ontsteking en/of arthritis bij een patiënt, bij welke methode men een patiënt die voor een dergelijke stoornis of aandoening gevoelig is of daaraan lijdt, behandelt met een therapeu-15 tisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule I.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding 20 Volgens een voorkeursaspect levert de uitvinding verbindingen met formule I, waarin j wanneer R2 benzyloxy is, R3 H is, R4 H is en R5 benzyl of methyl is en Ri geen waterstof is, niet meer dan twee van Ri, R2, R4 en R5 tegelijkertijd wa-25 terstof zijn, R6 en R7 niet tegelijkertijd OH zijn, wanneer R2 OH is, R4 methyl is en R5 fenyl is, Ri geen acetyl is en 30 R4 en R5 niet tegelijkertijd waterstof zijn.
Uitvoering 2. Verbindingen met de formule: 35 1026826 12 R2 ,Χίο R5 5 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin Ri is: H, halogeen, alkyl, carboxaldehyde, hydroxalkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkynyl, CN, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogeenalkyl, carboxyl, of arylal-10 kanoyl, waarbij het arylgedeelte van arylalkoxy, arylalkyl en arylalkanoyl al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, nitro, CN, halo-15 geenalkyl, halogeenalkoxy of CO2R zijn, waarbij het alkylgedeelte van de alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl and arylalkanoyl en arylalkanoylgroepen al of niet is gesubstitueerd 20 met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk halo geen, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxycarbonyl of cy-clopropyl zijn, R2 is: H, OH, halogeen -0S02-(Ci-Cö) alkyl, -0S02-aryl, aryl- j 25 alkoxy, aryloxy, arylthioalkoxy, arylalkynyl, alkoxy, fenyloxy(Ci-C6) alkyl, -OC (O) NH (CH2) naryl, -OC(O)N(alkyl) (CH2) n aryl, alkyl, alkynyl, al-koxyalkoxy, dialkylamino, heteroaryl, heterocy-cloalkyl, aryloxyalkyl, of C02R, waarbij 30 elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, -NR6R7, halogeenalkyl, halogeenalkoxy, alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -(Ci- C4) alkyl-C (O) NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, 35 -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-NRC(0)NRi6Ri7, CN, hy- 1026826 13 droxyalkyl, dihydroxyalkyl, -0C(0)NReR7 of - (Cj.-C6) alkyl-N (R)-CO2R30/ waarin Ri6 en R17 onafhankelijk H of C1-C6 alkyl zijn, of R16, R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebon-5 den, een mórfolinylring vor men, R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy, alkoxy-alkyl, alkanoyl, arylalkyl, arylalkoxy, arylal-10 koxycarbonyl of arylalkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2/ -C(0)NH (Ci-Cö alkyl), 15 C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, Ci~ C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, alkoxy, hetero-cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenal-koxy, of 20 R$ en R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, thiomorfolinyl thiomorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee 25 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, alkoxy carbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl of halogeen zijn, n 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, R telkens onafhankelijk H of Ci-C6 alkyl is, 30 eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die on afhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn, 1026826 14 r30 Ci-C« alkyl is, eventueel gesubstitueed met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, mohoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn, 5 R4 is: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: CO2R, -C02alkyl, -C(0)NR6R7, -C (0) R6, -N(R3o)C(0)NRi6Ri7, -N (R30) C (0) - (Ci-C6) alkoxy, of -NR3.6R17» arylalkoxy, heteroaryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxy-10 alkyl, halogeenalkyl, -NR6R7, -C (0) NR6R7, alkoxy, alkoxyalkyl, of alkoxyalkoxy, waarbij de heteroaryl of arylgedeelten van de bovengenoemde al of niet gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, hydroxy, 15 alkoxy, alkyl, - (CO) 2-(Οι-Οβ) alkyl, -CONR6R7, NRgR7, R6R7N-(C1-C6) alkyl, nitro, halogeenalkyl of halogeenalkoxy en R5 is: H, arylalkyl alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn arylalkoxy-20 carbonyl, -NR8R9, halogeen, -C(0)NR8R9, alkoxycar- bonyl, of alkanoyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, al-' koxycarbonyl, amino, hydroxyalkyl, dihydroxy-alkyl, alkenyl, eventueel gesubstitueerd met al-25 koxycarbonyl, alkynyl, -S02~alkyl, aryl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, heterocycloalkylalkyl, hetero-arylalkyl, heterocycloalkyl of heteroaryl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is ge-30 substitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, halogeen, alkoxy, arylalkoxy, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, thio-' alkoxy, -SC>3alkyl, alkoxycarbonyl, , arylalkoxycar-bonyl, C02R, CN, OH, amidinooxim, NR8R9, R6R7N-35 (Ci-Cö alkyl)-, -C(0)NR6R7, amidino, hydroxyalkyl, 1026826 15 dihydroxyalkyl, carboxaldehyde, -NReR7, halo-geenalkyl, - (C1-C4 alkyl)-C (0)NReR7, - (C1-C4 alkyl)-C02R, -(C1-C4 alkyl)-Ci-Cë alkoxycarbonyl, -(C1-C4 alkyl)-CN, -(C1-C4 alkyl) -NR15C (O) Rl8, -0-5 CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, fenyl of halogeenalkoxy, R8 waterstof, alkyl, alkanoyl, arylalkyl of arylalka-noyl is en R9 alkyl, alkanoyl, arylalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl of arylalka-10 noyl is.
Uitvoering 3. Verbindingen volgens uitvoering 2, waarin Ri is: H, halogeen, alkyl eventueel gesubstitueerd met C1-C4 alkoxycarbonyl, carboxaldehyde, hydroxy-alkyl, dihydroxyalkyl, fenyl (Ci-Cg) alkoxy, fe-15 nyl (C1-C6) alkyl, CN, alkanoyl, alkoxy, C2-C4 alky- nyl, C2-C.6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met Ci-C4 alkoxycarbonyl, alkoxyalkyl, halogeenalkyl of fenyl (Ci-C6) alkanoyl, waarbij de fenylgroepen al of niet zijn gesubstitu-20 eerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C1-C4 alkyl, Ci~C4 alkoxy, nitro, CN, CF3, OCF3 of C02R, waarbij de alkylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, methoxy of 25 ethoxy zijn, R2 is: OH, fenyl (Ci-Cö) alkoxy, fenyloxy, fenyloxy- (Ci-Cö) alkyl, fenyl (C1-C4) thioalkoxy, Ci-Cg alkoxy, alkoxyalkoxy, -0-S02fenyl, alkynyl, fenyl (C2-C4) alkynyl, alkyl, -OC (0_) NH (CH2) „fenyl, 30 -OC (O) N (alkyl) (CH2) „fenyl, dialkylamino, pyri- dyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazolyl, imidazo-lyl/ pyrrolyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydro-isochinolinyl, tetrazolyl, pyrazinyl, benzimida-zolyl, triazinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, 1026826 16 hexahydropyrimidinyl, thioazolyl, thienyl of C02R, waarbij η 0, 1, 2, 3, 4, 5, of 6 is, elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: 5 halogeen, NR6R7, halogeenalkyl, halogeenalkoxy, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkyl, fenyl, py-ridyl, piperidinyl, piperazinyl, - (C1-C6) alkyl-N(R)-CO2R30, ReRvN-iCi-Ce alkyl)-, -C(0)NR6R7, - C(Ci-C4)alkyl-C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)- 10 NRC(0)NRi6Ri7 of -0C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: Η, alkyl, (C1-C4) hydroxyalkyl, (C1-C4) dihydroxyalkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkyl, (Ci— C4) alkanoyl, fenyl (C1-C4) alkyl, fenyl (C1-C4) 15 alkoxy, fenyl (C1-C4) alkoxycarbonyl of fenyl (C1-C4)alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, 20 CF3, carboxaldehyde, NH2, NH (Ci-C6) alkyl, N(Ci- C6) alkyl, (Ci~C6) alkyl, OCF3; of Rê, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl, of piperazinylring vormen, die eventu-25 eel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, Ci~C4 alkoxycarbonyl . of halogeen zijn en R4 is: H, alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groe-30 pen, die onafhankelijk zijn: C02R, -C02alkyl, -C(0)NR6R7, -C (0) R6, -N(R3o)C(0)NRi6Ri7, -N(R30)C (O) -(Cx-Ce) alkoxy, of -NR6R7, -C(0)NR6R7, fenyl (Ci-Cö) alkoxy, fenyl (Οχ-Οβ) alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy, 35 alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarin 1026826 17 de fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, CF3, OCF3; R5 is: fenyl (Ci-C6) alkyl, (Cx-Cö) alkyl, eventueel gesubsti-5 tueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhanke lijk zijn: fenyl Cx~C4 alkoxycarbonyl, -NR8R9, halogeen, -C(0)NRbR9, alkoxycarbonyl of alkanoy.1, fenyl, alkoxy, C2-Ce alkynyl, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met: alkoxycarbonyl, indo- 10 lyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoindolyl, di- hydroindolyl, pyrazolyl, imidazolyl, dihydroi- soindolyl, indolon-2-yl, indazolyl, benzimidazo-lyl, pyridyl, imidazolidinedion, pyrazolyl(C1-C6 alkyl), imidazolyl(Ci-C6 alkyl), piperidinyl(Οχ-15 C6) alkyl, pyrrolidinyl (Cx-Cö) alkyl, imidazolidi- nyl (Ci-C6)alkyl, tetrahydroisochinolinyl(Ci— C6) alkyl, lH-indazolyl (Ci~C6) alkyl, dihydroindo-lon-2-yl (Ci-C6alkyl) , indolinyl (Cx-C6alkyl) , dihy-drobenzimidazolyl (Ci~C6alkyl), of dihydrobenzoi-20 midazolonyl (Ci-C6alkyl), pyridyl (C1-C6) alkyl, py- ridazinyl (Cx-Cö) alkyl, pyrimidinyl (Ci-C6) alkyl, pyrazinyl (Ci-C6) alkyl, tetrahydrofuryl(Cx- Cö) alkyl, naftyl (Cx-Cö) alkyl, morfolinyl(Οχ-Cs) alkyl, tetrahydrofuryl (Ci-C6) alkyl, thienyl (Οχ-25 Cs) alkyl, piperazinyl (Cx-Cö) alkyl, indolyl (Οχ- Cê) alkyl, chinolinyl (Cx-C6) alkyl, isochinolinyl (Cx-C6) alkyl, isoindolyl (Cx-C6) alkyl, dihydro-indolyl (Cx-Cö) alkyl, pyrazolyl (Cx-C4) alkyl, imidazolyl (Cx-C4) alkyl, dihydroisoindolyl {Ci-Cs) alkyl, I 30 indolon-2-yl (Cx-C6) alkyl, indolon-2-yl (Cx-C6) alkyl ί of morfolinyl Cx-C6 alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd j met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk 35 zijn: Cx-C6 alkyl, halogeen, Cx-C6 alkoxy, fenyl j .
1026826 18
Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 thioalkoxy, Οχ-Οβ alkoxycarbo-nyl, C02R, CN, -S02 (Cx-C6) alkyl,. amidinooxim, NR8R9, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, amidino, 0χ-04 halo- ' 5 geenalkyl, hydroxy Οχ-Οβ alkyl, 0χ-06 dihydroxy- | alkyl of C1-C4 halogeenalkoxy, waarin |
Rs is: waterstof, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkanoyl, fenyl C1-C6 alkyl of fenyl C1-C& alkanoyl en Rg is: aminoalkyl, mono C1-C6 alkylamino Cx-C6 10 alkyl, di 0χ-0β alkylamino C1-C6 alkyl, 0χ-0β alkyl, Οχ- C6 alkanoyl, fenyl, Cx-C6 alkyl, indazolyl of fenyl Cx-C6 alkanoyl.
Uitvoering 4. Verbindingen volgens uitvoering 3, waarin 15
Rx is H, halogeen, CX-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd met CX-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met Cx-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alky-nyl of carboxaldehyde, 20 R2 is: benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (Οχ-Οβ) alkyl, fenyl (CX-C4) thioalkoxy of pyridyl, waarbij elk van de bovenstaande eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, - (Cx-C6) alkyl-N (R)-CO2R30/ NR6R7, - (Οχ-25 C4) alkyl-C (O) NR8R7, (CX-C4) halogeenalkyl, -C{0)NR6R7, -(Cx-C4 alkyl)-NRC(0)NRi6R17, (Cx-C4)
halogeenalkoxy, hydroxyalkyl, Οχ-Οβ dihydroxy-alkyl, (Οχ-Ce) alkyl, pyridyl, of R6R7N-(Cx-C6 I
alkyl)-. I
30 . ;
Uitvoering 4a. Verbindingen volgens uitvoering 4, waarin
Rx H is.
35 Uitvoering 4b. Verbindingen volgens uitvoering 4, waarin 1026826 19
Ri halogeen is.
Uitvoering 4C. Verbindingen volgens uitvoering 4, waarin 5 Ri Ci-C4 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met C1-C4 al-koxycarbonyl.
Uitvoering 5. Verbindingen volgens uitvoering 4, waarin 10 R5 is indolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, in- dazolyl, te.trahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoindolyl, dihydroindolyl, di-hydroisoindolyl, indolon-2- yl, of pyrazinyl, 15 . waarbij elk al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: Ci-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, -C02CH3, C1-C4 hy- droxyalkyl, dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -C02(Ci-C5 alkyl), benyloxy, -NR6R7, - (C1-C4) alkyl- 20 C(0)NR6R7, -NR8R9, NR6R7-(C;l-C4 alkyl), -C(0)NR6R7 of amidinooxim; waarbij Rö en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, Ci-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, 25 fenyl C1-C4 alkyl, feriyl C1-C4 alkoxy of fenyl Ci~ C4 alkanoyl waarbij elk al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, mono- alkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci- 30 C6alkyl), -C (O) N (Ci-C6alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxyaldehyde, pi-peridinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazi-nyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of Cr C4 halogeenalkoxy; of 1026826 20 R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinyl of piperazi-nylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 5 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihy- droxyalkyl of halogeen.
Uitvoering 6. Verbindingen volgens uitvoering 5, waarin 10 R5 is indolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, furanyl, indazolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indo-lon-2-yl of pyrazinyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd 1, 2, 3 of 4 groepen, die onaf hankelijk zijn: C1-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, 15 -CO2CH3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -CCMCi-Cs alkyl), benzyloxy, C(0)NR6R7, - (Ci-C4)alkyl-C(0)NR6R7/ -NR6R7, NR6R7- (C1-C4 alkyl)-, en amidinooxim.
20 Uitvoering 7. Verbindingen volgens uitvoering 6, waarin R5 is: indolyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, pyrazolyl of pyrazinyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 25 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, ha logeen, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 hydroxyalkyl, Ci-C4 dihydroxyalkyl, CX-C4 alkoxy, -C02(Ci-Cs alkyl), benzyloxy, -C(0)NRgR7, NR8Rc>/ -(Ci-C4) alkyl-C (0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7-(C!-C4 alkyl)- of 30 amidinooxim, waarbij Rö en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkanoyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 35 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, 1026826 ! 2i C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialky-1 amino, -C(0)NH2, -C (O) NH (C,i-C6alkyl) , -C(0)N(Ci- C6alkyl) (C1-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxyaldehyde, piperidinyl, morfoli-5 nyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(O)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenal-koxy.
Uitvoering 8. Verbindingen volgens uitvoering 7, waarin 10 R5 is: indolyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, pyrazolyl of pyrazinyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of .3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, halo- 15 geen, CF3, 0CF3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihy- droxyalkyl, (^-04 alkoxy, -C(0)NReR7, -Ci-C4)alkyl-C(0)NR6R7, NR8R9, -NR6R7 of NR6R7(Ci-C4 alkyl)- waarbij
Re en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 20 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkanoyl of C1-C4 alkoxy, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, 25 -C (0) NH (Ci-Cgalkyl), -C (O) N (Ci-C6alkyl) (C^-Ce alkyl) , C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, car boxyaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy.
30
Uitvoering 9. Verbindingen volgens uitvoering 4, waarin R5 is: fenyl, fenyl (Ci-Cg) alkyl of (Ci~C6)alkyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd 1026826 22 met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, halogeen, alkoxy, benzyloxy, hydroxy-alkyl, dihydroxyalkyl, thioalkoxy, -CO2 (Ci-C5) alkyl, CO2R, CN, antidinooxim, -NR8R9, 5 -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (C1-C4) alkyl-C (0) NR6R7, amidino, CF3 of 0CF3,
Re is: waterstof, C1-C6 alkyl, Ci-Cö alkanoyl, fenyl C1-C6 alkyl en fenyl C1-C6 alkanoyl, en Rg is: aminoalkyl, mono Ci-C6 alkylamino Ci-C6 alkyl, 10 di Ci-C6 alkylamino C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl, Ci-Ce al kanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, indazolyl . en fenyl C1-C4 alkanoyl.
Uitvoering 10. Verbindingen volgens uitvoering 4, waarin 15 R5 is: fenyl, fenyl (Ci-Cê) alkyl, die al of niet is gesub stitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, halogeen, alkoxy, benzyloxy, thio-20 alkoxy, -CCMCi-Cs alkyl), CO2R, CN, amidinooxim, -NR8Rg, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, R6R7NC(0)-(C1-C4 alkyl)-, R6R7NC (O) - (C5-C6 alkyl)-, -C(0)N R6R7N, amidino, CF3 of OCF3, waarbij Rg en R7. onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 25 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 . j alkoxy, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, fenyl C1-C4 alkoxy of fenyl C1-C4 alkanoyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepèn, die onafhankelijk 30 zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, mono- alkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, pi-peridinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazi- 1026826 23 nyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of Ci-C4 halogeenalkoxy of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, thiomorfolinyl of pipe.razinylring vor-j 5 men, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 ! groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxy-alkyl of halogeen, R8 is: waterstof, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkanoyl, fenyl 10 .C1-C6 alkyl en fenyl C1-C6 alkanoyl en R9 is: aminoalkyl, mono C1-C6 alkylamino C1-C6 alkyl di C1-C6 alkylamino C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl C1-C6 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, indazolyl en fenyl C1-C4 alkanoyl.
15'
Uitvoering 11. Verbindingen volgens uitvoering 10, waarin R5 is: fenyl, benzyl of fenethyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onaf-20 hankelijk zijn: Ci-C6 alkyl, NR6R7 -C(0)NR6R7, - (Ci-C4 alkyl)-C (O) NR6R7/ ~ReR9f halogeen, Οχ-Οβ al-koxy, CO2R, -(C1-C4 alkyl)-CO2R, C1-C6 thioalkoxy, amidinooxim, C1-C6 alkoxycarbonyl, -(C1-C4 alkyl)-Ci-C6 alkoxycarbonyl, Οχ-Οβ hydroxyalkyl, Οχ-Οε 25 dihydroxyalkyl, -(C1-C4 alkyl)-CN, CN, fenyl Ci-Cö alkoxy, OH, C1-C4 halogeenalkyl, C1-C4 halogeenalkoxy, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -(C1-C4 alkyl)-NRi5C(0)Ri8, amidinooxim, -S02(Ci-C6 alkyl), -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, fenyl C1-C4 alkoxy, of fe- 30 nyl, waarbij Rö en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C!-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkanoyl of C1-C4 alkoxy, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onaf-35 hankelijk zijn halogeen, OH, SH, C3-C6 cyclo- 1026826 24 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3, of OCF3.
Uitvoering 12. Verbindingen volgens uitvoering 11, waarin 5 R5 is: fenyl, benzyl of fenethyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: CN, halogeen, C1-C4 alkoxy, CF3, OCF3, C1-C4 alkyl, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(Cx-C6 10 alkyl)-, of -C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkanoyl of C1-C4 alkoxy, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onaf-15 hankelijk zijn halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ca-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 j alkyl) , C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, car- boxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidi-20 nyl, piperazinyl, -0C{0)C\-Cs alkyl, C1-C4 halo- geenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 13. Verbindingen volgens uitvoering 4, waarin de R5 groep de formule heeft: 25 ^2 30 waarin Ζχ en Z2 onafhankelijk zijn H, halogeen, C1-C4 alkyl of CO2R, en 1026826 25 Z is: -C(0)NR6R7, - (C1-C4)alkyl-C(0)NR6R1, - (Cx-C4 alkyl)- NR15C(0)Rie, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C$ alkyl)-, NReRg, Cx~C6 hydroxyalkyl, Cj-Cg dihydroxyalkyl, C1-C6 alkyl, CO2R, of halogeen, waarin 5 R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH,
Ci-Cö alkylamino Ci-C4 alkyl, NH(Cx-C6 alkyl)alkyl, N(Ci~C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) Ci-Cö alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl of -SCMCx-Cg alkyl), die elk onafhan-10 kelijk zijn gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groe pen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cy-cloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Cx-Cg alkyl), Cx-C4 alkoxy, Ci-C4 alkyl, 15 OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci~C6 alkyl Ci-C4 halogeenalkyl of Ci-C4 halogeenalkoxy, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een 20 piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl of thiomorfolinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, hydroxy, hydroxy Ci-C4 alkyl, Cx-C4 dihydroxyalkyl, of halogeen, en 25 Ris Ci-Ce alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0- (C2-C6 alkanoyl), Οχ-Οε hydroxyalkyl, Cx~C4 dihydroxyalkyl, Οχ-Ce alkoxy, 0χ-06 alkoxy 0χ-06 alkyl; amino Οχ-Οβ alkyl mono of dialkylamino Ci-Ce alkyl.
30
Uitvoering 14. Verbindingen volgens uitvoering 4, waarin R5 is: pyrazolyl(C1-C6 alkyl), imidazolyl (C1-C6 alkyl), thienyl (Cx-C6 alkyl), (Cx-C6 alkyl), piperidinyl (Οχ-35 C6) alkyl, furanyl (Ci-Cö) alkyl, imidazolidinyl (Οχ- 1026826 26 Οε) alkyl, piperazinyl (Cx-C6) alkyl, pyridyl(Cx-C6) alkyl, pyrimidyl (Ci-C6) alkyl, pyridazyl(Cx-C6) alkyl, pyrazinyl (Cx-Cö) alkyl, isochinoli-nyl (Ci-C6) alkyl, tetrahydroisochinolinyl(Οχ- 5 C6) alkyl, indolyl (0χ-06) alkyl, lH-indazolyl (Ci-C6 alkyl), dihydroindolyl(Οχ-Οε alkyl), dihydroindo-lon-2-yl(Ci-C6 alkyl), indolinyl(Cx~C6 alkyl), di-hydroisoindolyl(Ci-C6 alkyl), dihydrobenzimidazo-lyl(Ci-C6 alkyl), of dihydrobenzoimidazolonyl(Cx~ 10 C6 alkyl), waarin elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: (Cx-C6) alkyl, halo geen (Cx-Ce) alkoxy, (Ci-C6) hydroxyalkyl, Ci-C6 di-•hydroxyalkyl, fenyl (Cx-C8) alkoxy, (Οχ- 15 C6) thioalkoxy, (Ci-C6) alkoxycarbonyl, fenyl(Οχ- Οε) alkoxycarbonyl, OH, C02R, CN, amidinooxim, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(Cx-C6 alkyl)-, -C(0)NR<;R7, -(Cx-C4 alkyl)-C (0)NR6R7, amidino, piperazinyl, morfolinyl, -S02 (Cx-C6) alkyl, -S02NH2,-S02NH (Οχ-20 C6) alkyl, -S02N (0χ-06) alkyl (Cx-C6) alkyl, (Οχ- C4)halogeenalkyl, - (0χ-04 alkyl)-NRxjC (O) NRx8Rx7, -(Cx-C4 alkyl)-NRx5C(0)Rx8, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0- of (Cx-C4) halogeenalkoxy, waarbij j
Ri en R7 onafhankelijk telkens zijn H, |
25 (Cx-C6) alkyl, (Οχ-Οε) alkoxy, (Οχ-Οε) alkoxy (Οχ-Οε) alkyl, I
(Cx-C6) alkoxycarbonyl, (Οχ-Οε) hydroxyalkyl, (Οχ-Οε) dihydroxyalkyol, - (Cx~C4) alkyl-002-Οχ-Οε) alkyl, (Cx-C6) alkanoyl, fenyl (0χ-06) alkyl, fenyl (Οχ-Οε) alkoxy, of fenyl (Οχ-Οε) alkanoyl, waarbij elk 30 van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, (Cx-C4) alkoxy, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, NH2, NH(Cx-C6 alkyl), N(Cx-C6 alkyl), (Cx-C6 alkyl) (Cx-C4) alkyl, CF3 of OCF3, of 1026826 21 R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl, of piperazinyl ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, 5 die onafhankelijk 0χ-04 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, of halogeen zijn en
Ris Ci-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-(C2-Ce alkanoyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl, 10 Ci-Cë alkoxy, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl; amino C1-C6 alkyl, mono of dialkylamino C1-C6 alkyl.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat Re en R7 niet tegelijkertijd OH zijn en 15 Re en R7 niet tegelijkertijd -S02 (Cx-C6alkyl) zijn.
Uitvoering 15. Verbindingen volgens uitvoering 14, waarin
Rs is: pyrazolyl (Ci-Ce alkyl), imidazolyl (C1-C6 alkyl), 20 benzimidazolyl (Οχ-Οβ alkyl), thienyl (Οχ-Οβ alkyl) pyrimidyl (Οχ-Οβ) alkyl, indolyl (Οχ-Οβ alkyl) di-hydroisoindolyl (Cx~C6 alkyl), dihydroindolyl (Οχ-Οβ alkyl), dihydroindolon-2-yl (Οχ-Οβ alkyl), piperidinyl (0χ-06) alkyl, piperazinyl (Οχ-Οβ 25 alkyl) of pyrazinyl (Οχ-Οβ alkyl), elk eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: 0χ-04 alkyl, 0χ-04 hydroxyalkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, halogeen, -C(0)NReR7, (0χ-04 alkyl)-C (0) NRR6R7, Οχ-Οβ alkoxycarbonyl, 30 -NR6R7, ReR7N-(Οχ-Οβ alkyl)-, halogeenalkyl, Οχ-Οβ alkanoyl,
Re en R7 telkens onafhankelijk H zijn of Οχ-Ce alkyl, . eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, C3-Ce 35 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylami- 1026826 28 no, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci~C6 alkyl) (Ci-Cg alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, 5 C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy, of R$, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfolinyl-ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 10 1 of 2 groepen, die onafhankelijk alkyl, hy droxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, of halogeen zijn.
Uitvoering 16. Verbindingen volgens uitvoering 15, waarin 15
R5 de formule heeft: M
waarin 20 Z5 is: C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, halogeen, -C(0)NRgR7, - (C1-C4 alkyl)- C (O) NRgR7, C1-C6 alkoxycarbonyl, R6R7N-(Ci-Cg alkyl)-, -NRgR7, CF3 of Ci-C6 alkanoyl, waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of 25 Ci-Cg alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylami-no, -C(0)NH2, '-CiONHiCx-Ce alkyl), -C(0)N(C!-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, 30 . OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy, of
Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een 1026826 29 piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfolinyl-ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, 5 of halogeen zijn.
Uitvoering 17. Verbindingen volgens uitvoering 15, waarin R5 de formule heeft: 10 ^--.NkZs 15 waarin Z5 is: Ci~C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, halogeen, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C (0)NR6R7, Ci-C6 alkoxycarbonyl, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -NR6R7, CF3 20 of Ci~C6 alkanoyl, waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk H zijn of C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, dié onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkyl-25 amino, -C(0)NH2, -C (O) NH (Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Cx-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci~C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 30 halogeenalkoxy, of Rö, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfolinyl-ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 35 1 of 2 groepen, die onafhankelijk alkyl, hy- 1026826 3Ö droxy, hydroxy C1-C4 alkyl, Cr-Ce dihydroxyalkyl, of halogeen zijn.
Uitvoering 18. .Verbindingen volgens hetzij uitvoering 16 5 hetzij 17, waarbij Z5 is: C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, halogeen, Ci-C6 alkoxycarbonyl, CF3, of Ci-C6 alkanoyl is.
10
Uitvoering 19. Verbindingen volgens hetzij uitvoering 16, hetzij 17, waarbij Z5 is: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4 alkyl) -C(O)NR6R7, 15 R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, of -NR6R7, CF3 of C1-C4 alkanoyl, waarbij Rë en R7 telkens onafhankelijk H zijn of
Cx-Cê alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-Ce 20 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkyl- amino, -C(0)NH2, -C (O) NH (Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, 25 -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfolinyl-30 ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, of halogeen zijn.
1026826 31
Uitvoering 20. Verbindingen volgens uitvoering 19, waarin Z5 is: -C(0)NRR6R7 -(Ci-C4 alkyl)-C(0)NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 5 alkyl)-, of -NR6R7, waarin Rö.en R7 telkens onafhankelijk H zijn of
Ci~C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, cyclopropyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy 10 zijn.
Uitvoering 21. Verbindingen volgens uitvoering 15, waarin R5 de formule heeft: 15 I10 • N Z20 , waarin 20 Z10 H of methyl is en Z20 is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, halogeenalkyl, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NReR-7, . R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -(C1-C4 alkyl)-C (0) NR6R7 of -C(0)NR6R7, waarbij 25 R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of
Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueed met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 30 alkyl) (Ci-Cö alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -OC(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy.
1026826 32
Uitvoering 22. Verbindingen volgens uitvoering 15, waarin
Rs de formule heeft: 5 f10 ™ Δ20 waarin 10 Z10 H of methyl is, en Z20 is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, -R6R7N- (Ci-Cö alkyl)-, - (C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, of -C(0)NR6R7, waarbij 15 Rö en R7 telkens onafhankelijk H zijn of C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(Q)N(Ci-C6 20 alkyl) (C1-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy.
25 Uitvoering 23. Verbindingen volgens uitvoering 15, waarin R5 de formule heeft: Z10 30 waarin Z10 H of methyl is. en Z20 is: hydroxy (Ci-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, 1026826 i i 33 halogeen, halogeenalkyl, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -(C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7. of -C(0)NR6R7, waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk H zijn of 5 Οχ-Οβ alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 .
groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C (0) NH (Ci-Cö alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Οχ-Οβ alkyl) , C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, 10 OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy.
15 Uitvoering 24. Verbindingen volgens uitvoering 15, waarbij R5 de formule heeft: Ά waarin Z10 H of methyl is en Z2o is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, 25 halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NReR7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -(C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, of -C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of
Ci-Cg alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 30 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -0(0)Ν(0!-06 alkyl) (Ci-Cö alkyl), 0χ-04 alkoxy, 0χ-04 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, 1026826 34 pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 25. Verbindingen volgens uitvoering 15, waarbij 5 R5 de formule heeft: Z10 10 waarin Z10 H of methyl is en Z20 is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, halogeenalkyl, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, 15 R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, - (C!-C4 alkyl) -C (0) NR6R7, of -C(0)NR6R7, waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 20 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl)(Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, 25 pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 26. Verbindingen volgens uitvoering 15, waarin 30 R5 de formule heeft: Z10 vG, ^20 35 1026826 35 waarin
Zio H of methyl is en Z2o is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, ÖCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 5 alkyl)-, -(C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, of' -C(0)NR6R7f waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of Ci-Cö alkyl, eventueel, gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 10 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Οχ-Οβ alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Cx~C6 alkyl, 15 C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 27. Verbindingen volgens uitvoering 15, waarin R5 de formule heeft: 20 Z10 waarin 25 Zio H of methyl is en Z20 is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, halogeenalkyl, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7/ R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, - (C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, of -C(0)NR6R7, waarbij 30 R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of
Ci-Cë alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2. of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 35 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, 1026826 36 OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy.
5 Uitvoering 28. Verbindingen volgens uitvoering 15, waarin R5 de formule heeft: f1°
10 i| N
V '20 waarin Z10 H of methyl is en 15 Z2o is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, - (C1-C4 alkyl) -C (O) NR6R7, of -C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of 20 Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C{0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl)(Ci~C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, 25 OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Cx~C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 29. Verbindingen volgens uitvoering 4, waarin 30 .
R5 is: fenyl, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkyl), Οχ-Οβ hydroxyalkyl, dihydroxy- ' 35 alkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οδ al- 1026826 37 koxycarbonyl, CF3, -(CX-C4 alkyl)-NR15C (0) NR16Rx7, -{C1-C4 alkyl)-NR15C (O) Rie, waarbij Ris H of C1-C6 alkyl is,
Ri6 en R17 onafhankelijk H of Οχ-Οε alkyl zijn, of 5 Rie, R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een i morfolinylrmg vormen en
Rie C1-C6 alkyl is,' eventueel gesubstitueerd met -0- (C2-C6 alkanoyl), 0χ-0ε hydroxyalkyl, C1-C6 dihydroxy- alkyl, C1-C6 alkoxy, Ci-C6 alkoxy Ci-C6 alkyl; ami-10 no C1-C6 alkyl, mono of dialkylamino C1-C6 alkyl.
Uitvoering 30. Verbindingen volgens uitvoering 29, waarin R5 de formule heeft: 15 ^ - ffr - *-6?„«& Z2 z3 20 waarin
Zi is: H, halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, CX-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of C1-C4 alkoxy en Z2 is: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl) -C (O)NR6R7, 25 -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkyl), 0χ-06 hydroxyalkyl, Ci~C6 dihy droxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, CO2R, ÖH, 0χ-0ε alkoxy-carbonyl of Cx-C4 halogeenalkyl, Z3 is: H, Cx-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl) -C (O) NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (Ci-C6 alkyl), Cx-C6 hydroxyalkyl, Cx-C6 dihy- 30 droxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, CO2R, OH, 0χ-0ε alkoxy- carbonyl of C1-C4 halogeenalkyl, en waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn H, OH, C1-C6 alkyl, amino Cx-C4 alkyl, ΝΗ(0χ-0ε alkyl) alkyl, Ν(0χ-0ε alkyl) (Cx-C6 35 alkyl) Cx-C6 alkyl, 0χ-0ε hydroxyalkyl, Οχ-Οε dihydroxy- 1026826 38 alkyl, Ci-C6 alkoxy Ci-C6 alkyl, -S02(Ci-C6 alkyl), -SO2NH2, -S02NH(Ci-C6 alkyl), -S02N(Cx-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl, of Cx-C6 alkanoyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cy-5 cloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(G)NH2, -C(0)NH(C!-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), Cx-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
10
Bij deze uitvoering verdient het de voorkeur, dat ten minste één van Zi, Z2 en Z3 geen waterstof is.
Uitvoering 31. Verbindingen volgens uitvoering 30, waarin ' f1 λΛ 15 R5 de formule heeft: j| ) waarin
Zi is: H, halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of C1-C4 alkoxy en Z2 is: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, 20 -NR6R7, NR6R7(CCi-C6 alkyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 dihy droxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οβ alkoxy-carbonyl of Cx-C4 halogeenalkyl, Z3 is: H, Cx-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (Cx-C4 alkyl) -C (O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Cx-Cé alkyl), Cx-Ce hydroxyalkyl, 0χ-0β dihy-25 droxyalkyl, halogeen, 0χ-04 alkoxy, C02R, OH, 0χ-0β alkoxy- carbonyl of 0χ-04 halogeenalkyl, en waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Cx-Ce alkyl, amino Cx-C4 alkyl, NH (Cx-C6 alkyl) alkyl, N (Οχ-Ος alkyl) (Cx-Cö 30 alkyl) Ci-C6 alkyl, Cx-C6 hydroxyalkyl, Cx~C6 dihydroxy
alkyl, Cx-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl, -S02(Cx-C6 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Cx-C6 alkyl), -S02N(Cx-C6 alkyl) (Cx-C6 alkyl, of Cx-C6 alkanoyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cy- J
35 cloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, - i 1026826
39 I
i C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), Ci-C4 alkoxy, Ci~C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci~Cg alkyl,
Ci-C4 halogeenalkyl, of Ci~C4 halogeenalkoxy.
5 j
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat j ten minste één van Zi, Z2 en Z3 geen waterstof is. !
Uitvoering 32. Verbindingen volgens uitvoering 30, waarin 10 I
R5 de formule heeft:
Zi 15 /CX,
Zz 20 waarin
Zi is: H, halogeen, Ci-C4 alkyl, Ci-C4 halogeenalkyl, Ci~C4 hydroxyalkyl, Ci-C4 dihydroxyalkyl of Ci-C4 alkoxy en Z2 is: Ci-C4 alkyl, -C(0)NRgR7, -(Ci-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CCi-C6 alkyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, Cx-Cg dihy-25 droxyalkyl, halogeen, Cx~C4 alkoxy, CO2R, OH, C1-C6 alkoxy-carbonyl of Ci-C4 halogeenalkyl, Z3 is: H, Ci-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (Cx-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, -NR6R7, NReR7(Ci“Cg alkyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 dihydroxyalkyl, halogeen, Ci~C4 alkoxy, CO2R, OH, 0χ-0β alkoxy-30 carbonyl of Ci-C4 halogeenalkyl, en waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, C1-C6 alkyl, amino Ci-C4 alkyl, NH(Οχ-Cg alkyl)alkyl, N(Ci~C6 alkyl)(Οχ-Cg alkyl) Cx-C6 alkyl, Οχ-Cg hydroxyalkyl,. Οχ-Cg dihydroxy-35 alkyl, Ci~Cg alkoxy Οχ-Cg alkyl, -S02(Ci-Cg alkyl), -S02NH2, 1026826 40 -S02NH(Ci-C6 alkyl), -S02N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl, of Ca-C6 alkanoyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cy-cloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -5 C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C (O) N (Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), Ci~C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat ten 10 minste één van Zi, Z2 en Z3 geen waterstof is.
Uitvoering 33. Verbindingen volgens uitvoering 29, waarin R5 de formule heeft: 15 ?i z, Z, Z, ΛΛ 'SA Λτνζ2' ΛΛ
Kf· Zs ZX^ Za ! X °f < 1 °f V of Zl 20 , waarin
Zi is: H, halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of C1-C4 alkoxy en Z2 is: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C (O)NR6R7, 25 -NR6R7, NR6R7(CCi-C6 alkyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 dihydroxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Ci-C6 alkoxycarbonyl -(Ci-C4 alkyl)-NR15C (O)NRi6Ri7 of -(C1-C4 . alkyl)-NRi5C(0)Ri8; Z3 is: H, C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C(0)NR6R7, 30 -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkyl), 0χ-06 hydroxyalkyl, Ci-C6 di hydroxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οβ alkoxycarbonyl, -(C1-C4 alkyl)-NR15C (O) NR16R17 of -(C1-C4 alkyl)-NR15C (O)Rie, R6, R7 en de stikstof waaraan zij zijn gebonden, een 35 piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo- 1026826 4i . i linylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd ! i met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: halo- j geen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, di-alkylamino, -C(0)NH2, -C (0) NH (Cx-C6 alkyl), 5 C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) , C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, mor-folinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenal-koxy, 10 Ris H of Ci-Cö alkyl is,
Ri6 en R17 onafhankelijk H of Ci-C6 alkyl zijn, of Ri6, Rn en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen en
Ris Ci-Cê alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-15 (C2-C6 alkanoyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 dihydroxy- alkyl, Ci-Cg alkoxy, Ci-C6 alkoxy C1-C6 alkyl; amino Ci-Cö, alkyl, mono of dialkylamino Ci-C6 alkyl.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat 20 ten minste één van Zi, Z2 en Z3 geen waterstof is.
Uitvoering 34. Verbindingen volgens uitvoering 33, waarin
Rs de formule heeft: 25 * Z3 30 waarin Ζχ is: H, halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, C1-C4 35 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of C1-C4 alkoxy en 1026826 42 Z2 is: Ci-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(Οχ-04 alkyl) -C (0)NR6R7/ -NR6R7, NR6R7(CCi-C6 alkyl), Ci~C6 hydroxyalkyl, 0χ-06 dihydroxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02R, OH, 0χ-0β alkoxycarbonyl -(C1-C4 alkyl) -NR15C (O) NRxöRx·? of -(C1-C4 | 5 alkyl )-NRi5C(0)Ri8; Z3 is: H, C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C (0) NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, 0χ-06 dihydroxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02R, OH, 0χ-0β alkoxycarbonyl, -(CX-C4 alkyl) -NR15C (0) NRieRn of -(C1-C4 10 alkyl)-NRi5C(0)Ri8, R6, R7 en de stikstof waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo-linylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: halo-15 geen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, di- alkylamino, -C(0)NH2, -C (0) NH (0χ-06 alkyl), C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, mor-folinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci~C6 20 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenal- koxy,
Ris H of Ci-Cö alkyl is,
Ri6 en Ri7 onafhankelijk H of Ci-Cg alkyl zijn, of
Ri6, R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 25 morfolinylring vormen en
Rib C1-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0- (C2-C6 alkanoyl), Cx-Cg hydroxyalkyl, Οχ-Οβ dihydroxyalkyl, Cx-C6 alkoxy, Ci-C6 alkoxy Οχ-Οε alkyl; amino Οχ—Οβ alkyl, mono of dialkylamino 0χ-0β alkyl.
30
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat ten minste één van Ζχ, Z2 en Z3 geen waterstof is.
1026826 43
Uitvoering 35. Verbindingen volgens uitvoering 33, waarin R5 de formule heeft: 5 Z, .AA · 10 waarin
Zi is: H, halogeen, Cx-C4 alkyl, Cx-C4 halogeenalkyl, Cx~C4 hydroxyalkyl, Cx~C4 dihydroxyalkyl of Ci-C4 alkoxy en Z2 is: Ci-C4 alkyl, -C(0)NR6Rt, -(Ci-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CCx-C6 alkyl), Cx~C6 hydroxyalkyl, 0χ-06' 15 dihydroxyalkyl, halogeen, 0χ-04 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οβ alkoxycarbonyl -(Ci-C4 alkyl)-NRxsC (O) NRx8Rx7 of -(Cx~C4 alkyl)-NR15C(0)Rx8; Z3 is: H, Cx-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (0χ-04 alkyl) -C (O) NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Cx-C6 alkyl), Cx-C6 hydroxyalkyl, Cx-C6 di-20 hydroxyalkyl, halogeen, Ci-C4 alkoxy, C02R, OH, Ci~Ce alkoxycarbonyl, -(Cx-C4 alkyl)-NRxsC (O) NRxöRx7 of -(Ci~C4 alkyl)-NRx5C(0)Rx8, R6, R7 en de stikstof waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo-25 linylring vormen, die elk eventueel zijn gesub stitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalky-lamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(O)NH(Cx-C6 alkyl), -C(0)N(Cx-C6 alkyl) (Cx-C6 alkyl), Cx-C4 al-30 koxy, Cx-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperi dinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, 0C(0)Cx-C6 alkyl, Cx-C4 halogeenalkyl, of Cx-C4 ha-logeenalkoxy, R15 H of Οχ-Οβ alkyl is, 35 R16 en R17 onafhankelijk H of 0χ-0β alkyl zijn, of 1026826 44
Rx6, R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen en
Ris Cx-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-(C2-C6 alkanoyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, Cx-Cg dihy-5 droxyalkyl, Cx-Cë alkoxy, C1-C6 alkoxy Ci-Cé alkyl; amino Cx-Cë alkyl, mono of dialkylamino Cx-Cë alkyl.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat ten min-10 ste één van Ζχ, Z2 en Z3 geen waterstof is.
Uitvoering 36. Verbindingen met de formule v4 1 Ύ, TY !
Xr N^O
R5 : of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin i 20 L en M onafhankelijk zijn gekozen uit -O-, -CH2-, -S-, j -NR-, -N(R)-N(R)-,C(=0)-S02-, j
R5 is: I
> •wv\ - / 25 Xavy^L/Xe Xa
Xb^f^Xd Xb^Y^Xd Xc of Xc 30 waarin
Xi/ X2, Xa, Xb/ Xc, Xd en Xe onafhankelijk zijn gekozen uit -C(0)NR6R7, -(Cx-C4 alkyl)-C(0)NR6R7, -NR6R7, hy droxy (Cx~C4) alkyl, Cx~C4 dihydroxyalkyi, H, OH, halogeen, 35 halogeenalkyl, alkyl, halogeenalkoxy, heteroaryl, hetero- 1026826 j 45 cycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, R6R7N- (0χ-06 alkyl)-, -C02-(Ci-Cg) alkyl, -N (R) C (0) NR6R7, -N (R) C (O) - (Οχ-Οβ) alkoxy, C02R-(C1-C6 alkyl)-, of -S02NR6R7, waarbij de heteroaryl en hete-rocycloalkylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd met -5 NR6R7, -C(0)NR6R7, R6R7N-(C1-C6 alkyl)-, 0χ-06 alkyl, Ci-C6 I alkoxy, of halogeen, of i R5 heteroaryl of heteroarylalkyl is, waarbij de heteroaryl 1 en heteroarylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: -C(0)NR6R7, 10 - (C1-C4 alkyl) -C(0)NR6R7, -NR6R7, hydroxy (Cx-C4) alkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, H, OH, halogeen,.halogeenalkyl, alkyl, ha-logeenalkoxy, R6R7N-(C1-C6 alkyl)-, -C02-(Ci-Cg) alkyl, -N(R)C(0)NR6R7 of -N(R)C(0)-(Ci-C6) alkoxy, waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-C6 alkyl, 15 Ci-C6 alkoxy, Cx-Cö alkoxy Οχ-Οδ alkyl, Cx-Ce al- koxycarbonyl, OH, 0χ-0β hydroxyalkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, Cx-C6 thiohydroxyalkyl, - (CX-C4) alkyl-C02-alkyl, pyridyl, Οχ-Οβ alkyl, 0χ-0β alkanoyl, benzyl, fenyl Cx-C6 alkoxy of fenyl Οχ-Οβ alka-20 noyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl,
Cx-C6 alkoxy, piperidinyl Cx-C6 alkyl, morfolinyl 0χ-0δ alkyl, piperazinyl 0χ-0β alkyl, OH, SH, NH2, 25 NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -0-0χ-04 alkanoyl,
Cx-C4 alkyl, CF3 of 0CF3, of Rö, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, thiömorfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is ge-30 substitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhanke lijk zijn: Cx-C4 alkyl, 0χ-04 alkoxy, hydroxy, hydroxy Cx-C4 alkyl, 0χ-04 hydroxyalkyl, of halogeen, R telkens onafhankelijk H of 0χ-0β is en 35 Y, Υχ, Υ2, Υ3 en Υ4 onafhankelijk zijn gekozen uit: H, halo- 1026826 4 6 geen, alkyl, carboxaldehyde, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkenyl, alkynyl, CN, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halo-geenalkyl en carboxyl.
Uitvoering 37. Verbindingen volgens uitvoering 36 met de 5 formule Y4 o x a. ^ χΛΓ0 r5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
15
Uitvoering 38. Verbindingen volgens uitvoering 37, waarin R5 is: 20 ΊΛΛΛ X' * TT Tt
Xb^Y^Xd of Xb"X^xd
Xc Xc 25
Uitvoering 39. Verbindingen volgens uitvoering 31, waarin Y2, Y4 en Y onafhankelijk halogeen zijn en 30 Υχ en Y3 beide waterstof zijn.
Uitvoering 40. Verbindingen volgens uitvoering 39, waarin 35 1026826 41
Rs is: vww » .
Xc
Xi en X2 onafhankelijk zijn: H, methyl, NR$R7, -(C1-C4 10 alkyl)-C(0)NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, Ci-C6 dihydroxyalkyl, of - (C1-C4 alkyl)-morfolinyl en Xa en Xe onafhankelijk zijn: halogeen, NH2, NH(CX-C6 alkyl), N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), methyl of waterstof .
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat een van 15 Xa en Xe geen waterstof is.
Uitvoering 41. Verbindingen volgens uitvoering 40, waarin een van Xb en Xc waterstof is en de andere NR6R7, ReR7,N-(Ci-Cö alkyl)-, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, of halogeen is, waar-20 bij R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, Ci-C6 alkyl,
Ci-Cö alkoxy, C1-C6 alkoxy Ci-Οβ alkyl, C1-C6 al-koxycarbonyl, OH, Ci-C6 hydroxyalkyl, Cx-Ce dihy-25 droxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02-alkyl, pyridyl,
Ci-Cö alkyl, Ci-C6 alkanoyl, benzyl, fenyl C1-C6 alkoxy of fenyl Ci-C6 alkanoyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: 30 halogeen, C3-C6 cycloalkyl, Ci-Cö alkoxy, piperi- dinyl Ci-C6 alkyl, morfolinyl C1-C6 alkyl, pipera-zinyl, Ci-C6 alkyl, OH, SH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -O-C1-C4 alkanoyl, C1-C4 alkyl, CF3 of OCF3, of 1026826 48 .
Re, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onaf-5 hankelijk zijn: C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hy droxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of halogeen.
Uitvoering 42. Verbindingen volgens uitvoering 41, waarin 10 Rê en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C6 alkyl,
Ci-Cö alkoxy, Οχ-Οβ alkoxy Οχ-Οβ alkyl, 0χ-0δ al-koxycarbonyl, OH, Cx-C6 hydroxyalkyl, Cx-C6 dihydroxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02~alkyl, pyridyl, 15 Ci-C6 alkyl, 0χ-0δ alkanoyl, benzyl, fenyl Cx-C6 alkoxy of fenyl Cx~C6 alkanoyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, Cx-C6 alkoxy, piperi-20 dinyl Cx-C6 alkyl, morfolinyl Cx-C6 alkyl, pipera- zinyl, Cx-C6 alkyl, OH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -O-CX-C4 alkanoyl, Οχ-04 alkyl, CF3 of OCF3.
25 Uitvoering 43. Verbindingen volgens uitvoering 42, waarin
Xa waterstof, methyl, fluor, of chloor is,
Xc en Xd beide waterstof zijn,
Xb is: -NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C (0)NR6R7, R6R7N-(Cx-C4 alkyl)-, 30 -C.(0)NR6Rt, waarbij R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: Η, 0χ-0δ alkyl,
Cx-C6 hydroxyalkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, Οχ-Οβ alkoxy, Οχ-Οβ alkoxy 0χ-0δ alkyl of Οχ-Οβ alkanoyl, waarbij elk van de bovenstaande eventueel 35 is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen of C3-C6 cyclo- 1026826 49 alkyl zijn.
Uitvoering 44. Verbindingen volgens uitvoering 39, waarin j 5 R5 is:
Xa^l Xe
XlT^jr^Xd
Xc 10
Xa waterstof, methyl, fluor, of chloor is,.
Xe waterstof, halogeen of methyl is en
Xb H is, 15 Xa H of halogeen is.
Uitvoering 45. Verbindingen volgens uitvoering 44, waarin
Xc -S02NR6R7, of halogeen is, waarbij 20 R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, Οχ-Οβ alkyl,
Ci-C6 alkoxy, 0χ-06 alkoxy Ci~C6 alkyl, 0χ-06 al-koxycarbonyl, OH, 0χ-0β hydroxyalkyl, 0χ-0β dihy-droxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02-alkyl, pyridyl Cx-C6 alkyl,. 0χ-0β alkanoyl, benzyl, fenyl C1-C6 alkoxy 25 of fenyl 0χ-0β alkanoyl, waarbij elk van de bo venstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halo geen, C3-C6 cycloalkyl, Ci-C6 alkoxy, piperidinyl Cx-C6 alkyl, morfolinyl C1-C6 alkyl, piperazinyl, 30 Cx-C6 alkyl, OH, SH, NH2, NH (alkyl), N(alkyl)(alkyl), -O-C1-C4 alkanoyl, C1-C4 alkyl, CF3 of OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-35 lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel 1026826 50 is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: Ci-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hy droxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of halogeen, 5 of
Xc is: fluor, chloor, -NH2, -NH(Οχ-Cg alkyl)-, -N(Cx-C6
alkyl) (Cx-Ce alkyl), -S02NH2, -S02NH(Cx-C6 alkyl), -S02N(Cx-C6 alkyl) (Ci“C6 alkyl), of piperazinyl, waarbij de piperazinylgroep eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 10 groepen, die onafhankelijk zijn: CX-C4 alkyl, CX-C4 alkoxy, I
hydroxy, hydroxy, CX-C4 alkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl of halogeen.
Uitvoering 46. Verbindingen volgens uitvoering 44, waarin 15
Xc is: -C(0)NR6R7, -(Cx-C6 alkyl)-C (O)NRgR7, -NR6R7, of R6R7N-. (Οχ-Cg alkyl)-, waarbij ' !
Rg en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Cx-C6 alkyl,
Cx-C6 alkoxy, Οχ-Cg alkoxy Cx-C6 alkyl, Cx~Cg al-20 koxycarbonyl, OH, Οχ-Cg hydroxyalkyl, Οχ-Cg dihy droxyalkyl, - (Cx-C4) alkyl-C02-alkyl,. pyridyl Οχ-Cg alkyl, Οχ-Cg alkanoyl, benzyl, fenyl Οχ-Cg alkoxy of fenyl Οχ-Οβ alkanoyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 25 2, of . 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halo geen, C3-Cg cycloalkyl, Οχ-Cg alkoxy, piperidinyl Οχ-Cg alkyl, morfolinyl Οχ-Cg alkyl, piperazinyl,
Ci-C6 alkyl, OH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -O-CX-C4 alkanoyl, 0χ-04 alkyl, CF3 Of OCF3, of 30 Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: Οχ—C4 alkyl, 0χ-04 alkoxy, hy- 1026826 51 droxy, hydroxy Ci~C4 alkyl, Cx-C4 dihydroxyalkyl of halogeen.
Uitvoering 47. Verbindingen volgens uitvoering 46, waarbij 5 R6 waterstof is en R7 Ci-Ce alkyl of C1-C6 alkanoyl is, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: NH2, NH(Ci~C6 alkyl), N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), OH, 10 SH, cyclopropyl, of C1-C4 alkoxy.
Uitvoering 48. Verbindingen volgens uitvoering 47 waarin
Xc is -C(0)NR6R7 15
Uitvoering 49. Verbindingen volgens uitvoering 47 waarin Xc is: NR6R7 of R6R7N-(Ci~C6 alkyl)-.
20 Uitvoering 50. Verbindingen volgens uitvoering 38 waarin Xa waterstof is, twee van Xb, Xc en Xd waterstof zijn. en de andere -C(0)NR6R7, -(Ci-C6 alkyl) -C (O) NR6R7, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 25 alkyl)- of -CO2-(Ci-C6 alkyl) is, waarbij R6 en R7 telkens zijn: H, Ci-C6 alkyl, Ci~C6 alkoxy, C1-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, .
OH, Ci-C6 hydroxyalkyl, Οχ-Οβ dihydroxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02-alkyl, pyridyl,. Cx-Cö alkyl, 30 Ci-Cö alkanoyl, benzyl, fenyl 0χ-0β alkoxy of fe- nyl C1-C6 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, Ci-C6 alkoxy, piperidinyl Cx-C6 35 alkyl, morfolinyl Cx-C6 alkyl, piperazinyl, Cx-C6 1026826 52 alkyl, OH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -0- C1-C4 alkanoyl, C1-C4 alkyl, CF3 of OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl of pipera-5 zinylring vormen, die eventueel is gesubstitu eerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, Ca-C4 dihydroxyalkyl of halogeen, en Xe waterstof, methyl, C1-C2 alkoxy, of halogeen is.
10
Uitvoering 51. Verbindingen volgens uitvoering 50 waarin
Xb is: -C(0)NR6R7, -(Ci-C6 alkyl)-C (O) NR6R7, -NR6R7, of R6R7N-(Ci-C6 alkyl), waarbij 15 R6 waterstof of C1-C4 alkyl is, r7 OH, Ci-C6 alkyl of Ci-Cö alkanoyl is, waarbij de alkyl en alkanoylgroepen zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk NH2, NH(Ci-C6 alkyl), N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6alkyl) , C3-C6 cycloalkyl, OH of 20 C1-C4 alkoxy zijn.
Uitvoering 52. Verbindingen volgens uitvoering.38 waarin Xa halogeen, of methyl is, 25 Xb is H, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, of -C02-(Ci-C6) alkyl,
Xc is -NR6R7r R6R7N— (Ci~C6 alkyl)-, -C(0)NReR7f halogeen, -CO2-(Ci-C6) alkyl, NH2 NH^-Ce alkyl), Ν(0χ-0β alkyl) (Ci-C6 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alkyl)., 30 -S02N(Cx-C6 alkyl) (Οχ-Οβ alkyl) of piperazinyl, waarbij de piperazinylgroep eventueel is gesubstitueerd met j een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: 0χ-04 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, of halogeen; 35 Xa waterstof is, 1026826 53 .
Xe is H, methyl, ΝΗ2, NH(Ci-C6 alkyl), of N(Ci-C6 alkyl) (Ci-Cö alkyl).
Uitvoering 53. Verbindingen volgens uitvoering 38 waarin 5
Xi, X2, Xar Xbr Xc/ Xd en Xe onafhankelijk zijn gekozen uit H, OH, halogeen, CF3, alkyl, OCF3, pyridyl, pyridazi-nyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl of C3-C7 cycloalkyl, waarbij 10 elk van de bovenstaande eventueel is gesubstitueerd met -NR6R7, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, ReR?- (C1-C6 alkyl)-, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, of halogeen.
Uitvoering 54. Verbindingen volgens uitvoering 37, waarin 3.5 R5 een heteroyaryl of heteroarylalkylgroep is, waarbij elke heteroaryl is: pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, 20 indolon-2-yl, chinolinyl, isochinolinyl, tetrahydroi- sochinolinyl, dihydroisochinolinyl of indolyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, -NR6R7, hydroxy (C1-C4 alkyl), C1-C4 25 dihydroxyalkyl, waterstof , hydroxy, halogeen, halo- geenalkyl, alkyl, halogeenalkoxy, R6R7N-(Ci~C6 alkyl)-, -CO2- (Ci-C6) alkyl, -N (R) C (O) NR6R7, of -N(R)C(0)- . (Ci—C6) alkoxy, waarbij Rê en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, Gi-Cg alkyl, C1-C6 30 . alkoxy, Ci-Cë alkoxy Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxycarbonyl, OH,. Ci-Cö hydroxyalkyl, Ci-C6 dihydroxyalkyl, C1-C6 thiohydroxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02-alkyl, pyridyl, Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkanoyl, benzyl, fenyl Ci-Cö alkoxy of fenyl C1-C6 alkanoyl, waarbij elk van de bovenge-35 noemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 1026826 54 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, 03-0ε cy-cloalkyl, Οχ-Οβ alkpxy, piperidinyl Ci-C6 alkyl, morfo-linyl Οχ-Οε alkyl, piperazinyl, Ci-C6 alkyl, OH, SH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -O-C1-C4 alkanoyl, 5 C1-C4 alkyl, CF3 of OCF3.
Uitvoering 56. Verbindingen volgens uitvoering 55, waarin Y2, Y4 en Y onafhankelijk halogeen zijn en 10 Yi en Y3 beide waterstof zijn.
Uitvoering 56. Verbindingen volgens uitvoering 55, waarin
Xx en X2 onafhankelijk zijn: H, methyl, -NR6R7, R6R7N-(Cx-C6 15 alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C-(O) NR6R7, Ci-C6 hydroxyalkyl, Οχ-Οε dihydroxyalkyl of -(C1-C4 alkyl)-morfolinyl.
Uitvoering 57. Verbindingen volgens uitvoering 56, waarin 20 R5 is pyridyl 0χ-06 alkyl, pyrimidinyl Οχ-Οε alkyl of pyra-zinyl Οχ-Οε alkyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: hydroxy (Cx-C4 alkyl), Cx-C4 dihydroxyalkyl, OH, halo-25 geen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, -(0χ-04 alkyl)- C(0)NR6R7, R6R7-(Cx-C6 alkyl)-, of -C(0)NR6R7.
Uitvoering 58. Verbindingen volgens uitvoering 57, waarin R5 de formule heeft: 30 35 1026826 55 waarin: Z5 is hydroxy (C1-C4 alkyl), C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 5 alkyl)-, -(Ci-C6 alkyl)-C (0) NR6R7, of -C(0)NR6R7, waar bij J R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: Η, 0ι-0β alkyl, i . .
eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, C3-C6 cyclo-10 alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, 15 C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 59. Verbindingen volgens uitvoering 57, waarin
Rs de formule heeft: 20 25 waarin Z5 is hydroxy (C1-C4 alkyl), C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, 0CF3, -NRelR7/ R6R7N-(Ci-C6 30 alkyl)-, - (Ci-C6 alkyl) -C (O) NR6R7, of -C(0)NR6R7, waar bij Rê en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cyclo- 35 alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, 1026826 56 C(0)NH2, -C (O) NH (Ci-C6 alkyl) , -C (0·)Ν (Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci~C6 alkyl, 5 C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 60. Verbindingen volgens uitvoering 57, waarin
Rs de formule heeft: 10 " Z20.
15 waarin
Zio H of methyl is en Z2o is: - (CX-C4) alkyl-C (O) NR6R7, hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, 20 (C1-C4) alkyl, 0CF3, -NR6R7, R6R7N*-(Ci“C6 alkyl)-, of -C (O) NR6R7, waarbij R6 en. R7 telkens onafhankelijk zijn: Η, Οχ-Οβ, alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cyclo- 25 alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, C(0)NH2, -C(0)NH(Cx-C6 alkyl), -C(0)N(Cx-C6 alkyl) (0χ-0β alkyl), Οχ-04 alkoxy, Οχ-θ4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -00(0)0χ-0β alkyl, 30 Cx-C4 halogeenalkyl, of CX-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 61. Verbindingen volgens uitvoering 57, waarin
Rs de formule heeft 35 1026826 57
X
5 Zio H. of methyl is en Z2o is: - (C1-C4) alkyl-C (O) NR6R7, hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, ReRvN-iC^Ce alkyl)-, of -C(0)NR6R7, waarbij 10 R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: Η, Οχ-Οβ alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cyclo- alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Cx-C6 alkyl), -C(0)N(Cx-C6 15 alkyl) (Οχ-Οβ alkyl, 0χ-04 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Cx-C6 alkyl, 0χ-04 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
20 Uitvoering 62. Verbindingen volgens uitvoering 57, waarin R5 de formule heeft: Ζ,ο 25 waarin 30 Ζχο H of methyl is en Z2o is: (0χ-04) alkyl-C (0)NR6R7, hydroxy (0χ-04) alkyl, 0χ-04. dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (0χ-04) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Cx-C6 alkyl)-, of -C(0)NR6R7, waarbij 1026826 58 R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-Cö alkyl, ! eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, i
die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cyclo- J
alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, - !
5 C(0)NH2, -C(0)NH(C!-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 I
alkyl) (Ci-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-G6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy. i 10 '|
Uitvoering 63. Verbindingen volgens uitvoering 57, waarin R5 de formule heeft: !
15 I
Z10 ( N Z20 20 waarin
Zip H of methyl is en 25 Z2o is: (C1-C4) alkyl-C(O) NR6R7, hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C!-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Cx-Ce alkyl)-, of -C(0)NR6R7, waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-Cö alkyl, 30 eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cyclo- alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, 0ι-04 alkyl, 35 OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, 1026826 59 pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)C!-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 64. Verbindingen volgens uitvoering 57, waarbij 5
Rs de formule heeft: 10 f10 ^•20 15 waarin Z10 H of methyl is en Z2o is: (C1-C4) alkyl-C (O)NR6R7, hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, 20 (Cr-C*) alkyl, 0CF3, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 alkyl)-, of -C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cyclo- 25 alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl)(Ci-Cë alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, .
OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, 30 C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 65. Verbindingen volgens uitvoering 57, waarin
Rs de formule heeft: 35 1026826 60 f1°
uX
*20 waarin 10 Zio H of methyl is en Z2o is: (Ci-C4)alkyl-C(0)NR6R7/ hydroxy (Ci-C4) alkyl,
Cj-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (Ci-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N- (C!-C6 alkyl)-, of -C(0)NR6R7, waarbij 15 R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cyclo- alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 20 alkyl) (C1-C6 alkyl) , Ci~C4 alkoxy, Ci~C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, Ci~C4 halogeenalkyl, of Ci~C4 halogeenalkoxy.
25 Uitvoering 66. Verbindingen volgens uitvoering 57, waarin R5 de formule heeft: f1°
30 || N
waarin
Zio H of methyl is en 1026826 *20 61 Z20 is: (C1-C4) alkyl-C (O) NR6R7, hydroxy (C1-C4) alkyl,
Ci~C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, of -C(0)NR6R7, waarbij 5 R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: Η, Οχ-Οβ alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cyclo- alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Cx-C6 10 alkyl) (Ci-C6 alkyl), Οχ-04 alkoxy, ’ 0χ-04 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)C]-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
15 Uitvoering 67. Verbindingen volgens uitvoering 57, waarin
Rs de formule heeft: Z10 Λ ^20 waarin Z10 H of methyl is en 25 Z20 is: (C1-C4) alkyl-C (0)NR6R7, hydroxy (CX-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, 0CF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, .
of -C(0)NR6R7, waarin Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: Η, 0χ-0β alkyl, 30 eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, 03-0β cyclo- alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, 0(0) NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (0χ-06 alkyl), C1-C4 alkoxy, 0χ-04 alkyl, 35 OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, 1026826 62 pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, Ci-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering A7 .· Verbindingen volgens uitvoering 1, waarin 5
Ri is: H, halogeen, alkyl, eventueel gesubstitueerd met C1-C4 alkoxycarbonyl, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met C1-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkynyl, C1-C4 halogeenalkyl, carboxaldehyde, C1-C4 hydroxy-10 alkyl, fenyl(Cx-C6) alkoxy, benzyl, fenethyl, fenpro- pyl, CN of fenyl (Ci-C6) alkanoyl, waarin de fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onahfankelijk zijn: halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, nitro,CN, 15 CF3, 0CF3 of C02H, R2 is: OH, benzyloxy, fenyloxy, fenyloxy(Οχ-Οβ)alkyl, fenyl (C1-C4) thioalkoxy, -0C (O) NH (CH2) nfenyl, -0G (0) N (alkyl) (CH2) nfenyl, di (Ci-C6) alkylamino, C2-C6 alkynyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazolyl, 20 imidazolyl, pyrrolyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahy- droisochinolinyl, tetrazolyl, pyrazinyl, benzimidazo-lyl, triazinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, hexahy-dropyrimidinyl, thiazolyl, thienyl of C02H waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, 25 elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, NRgR7, (Ci~C^) . halogeenalkyl, (C1-C4) halogeenalkoxy, (Οχ-Οβ) alkyl, pyridyl, -(Ci-C6)alkyl-N(R)-C02R3o, of NR6R7-(C!-C6 alkyl)-, 30 R4 is: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: C02H, -C02alkyl, -C (0) NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N (R30) C (0)-C (Ci-C6)-alkoxy, of -NR6R7 fenyl (Ci-C6) alkoxy, fenyl (Ci-C6) alkyl, hy-droxyalkyl, waarbij de fenylgroepen al of niet zijn 35 gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die on- 1026826 63 afhankelijk zijn: halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl,, nitro, CF3 of OCF3 en R5 is fenyl (Ci-Cö) alkyl, (Οχ-Οβ) alkyl, fenyl, piperidi-nyl (Cir-C6) alkyl, thienyl (C1-C6) alkyl, indolyl, chinolinyl, 5 isochinolinyl, isoindolyl, indol-2-onyl, indazolyl, indolyl (Ci~C6) alkyl, chinolinyl (Οχ-Οβ) alkyl, isochinolinyl (Ci-C6) alkyl, isoindolyl (Ci-C6) alkyl, indol-2- onyl (Ci-Cö) alkyl, naftyl (Οχ-Οβ) alkyl, pyridyl (Οχ-Οβ) alkyl, pyrimidyl (Ci-C6) alkyl, pyrazinyl (Οχ-Οβ) alkyl, of waarin 10 elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, halogeen, alkoxy, benzyloxy, thio- alkoxy, -C02(Cx-C5 alkyl), C02H, CN, amidinooxim, NR8R9, NR6R7-(Cx-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, amidino, 15 CF3 of OCF3,
Rs is: waterstof, (Ci-C6) alkyl, (Οχ-Οβ) alkanoyl, fenyl-(C1-C6) alkyl en fenyl (Ci-C6) alkanoyl en R9 is aminoalkyl, mono (C1-C6) alkylamino (Cx-Cg) alkyl, di (Ci-Cö) alkylamino (Οχ-Οβ) alkyl, 20 (Cx-Cö) alkyl, (Οχ-Οβ) alkanoyl, fenyl Cx-C4 alkyl, indazolyl, en fenyl Cx-C4 alkanoyl.
Bij deze uitvoering verdient het de voorkeur, dat, wanneer R2 benzyloxy is, R4 H is en R5 benzyl of methyl is, 25 Rx geen waterstof is en niet meer dan twee van Rx, R2, R4 en R5 tegelijkertijd waterstof zijn.
Uitvoering A8. Verbindingen volgens uitvoering A7, waarin 30
Rx is: H, halogeen, Ci-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd met Cx-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkenyl eventueel gesubstitueerd met Cx-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkynyl, of carboxaldehyde, 35 R2 is: benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy(0χ-06)alkyl, fenyl 1026826 64 (Ci-CU) thioalkoxy of pyridyl, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn; halogeen, - (Ci-Cö) alkyl-N (R)-CO2R30/ NR6R7/ (C1-C4) halogeenalkyl, 5 (C1-C4) halogeenalkoxy, (C-^-Ce) alkyl, pyridyl, of NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-.
Uitvoering A9. Verbindingen volgens uitvoering A7, waarin 10 R4 is: H, (Ci-Cö) alkyl eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: CO2H, -CC>2alkyl, -C (O) NRR, -N(R30)C{O)NRR, -N (R30) C (O) - (Ci-C6) alkoxy, of -NR6R7, fenyl (C1-C6) alkoxy, of hydroxy (Ci-Ce) alkyl, waarin de fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd 15 met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, nitro, CF3, OCF3, en R5 is benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenbutyl, (Ci-Cö)alkyl, 20 fenyl, pyridyl, pyrimidyl, indolyl, indazolyl, indo- lyl (Ci—Ce) alkyl, naftyl (Ci-Cö)alkyl, thienyl- (C6-C)alkyl, pyridyl (Ci-C6) alkyl, pyrimidyl (Ci-C6) -alkyl, of pyrazinyl (Ci-C6) alkyl en waarin elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 25 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, halo geen, alkoxy, benzyloxy, thioalkoxy, -C02(Ci-C5 alkyl) , CF3, OCF3, C02H, CN, amidinooxim.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat 30 wanneer R2 benzyloxy is, R4 H is en R5 benzyl of methyl is, Ri geen waterstof is en niet meer dan twee van Rx, R2, R4 en R5 tegelijkertijd waterstof zijn.
1026826 65
Uitvoering AIO. Verbindingen volgens uitvoering A7, waarin R4 is: H, (C1-C4) alkyl, eventueel gesubstitueerd met een 5 of twee groepen, die onafhankelijk zijn: CO2H, -C02alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (0) NRR, -N (R30) C (O) - (Ci-Cö) alkoxy, of -NR6R7, fe- nyl (Ci-C6) alkoxy, benzyl, fenethyl, fenpropyl, of hydroxy (Ci-C6) alkyl, waarbij 10 de fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, hydroxy, Cx~C4 alkoxy, Ci~C4 alkyl, nitro, CF3, OCF3, en
Rs is: indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, isoindolyl, in-15 dol-2-onyl, indolyl (Ci-Cg) alkyl, chinolinyl (Οχ-Cg) alkyl, isochinolinyl (Οχ-Cg) alkyl, isoindolyl- (Ci~Cg) alkyl, indol-2-onyl (Cx-C6) alkyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: Cx-C4 alkyl, halogeen, CF3, 0CF3, 20 -CO2CH3, Ci-C4 hydroxyalkyl, Ci-C4 alkoxy, -C02(Ci-C5 alkyl), benzyloxy, -NRgRg, NR6R7-(Οχ-Cg alkyl)-, -C(0)NR6R7, of amidinooxim, waarbij
Rg en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, hy droxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkanoyl, fe-25 nylalkyl, fenylalkoxy of fenylalkanoyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, hy droxy, Cx-C4 alkoxy, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl,
Ci~C4 alkyl, CF3, OCF3, of 30 Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een mor-folinyl, thiomorfolinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk Ci-C4 alkyl,, hydroxy, hydroxy Ci~C4 alkyl of halogeen zijn.
1026826 66
Uitvoering All. Verbindingen volgens uitvoering A7, waarin
Ri chloor, broom, jodium of H is en 5 R5 is benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenyl, chinolinyl, in-dolyl, isochinolinyl, isoindolyl, indol-2-onyl, indo-lyl(Ci-C6) alkyl, chinolinyl (Ci-Cg) alkyl, isochinolinyl (C1-C6) alkyl, isoindolyl (Ci-Cg) alkyl, indol-2-onyl (Ci—C6) alkyl, piperidinyl C1-C4 alkyl, thienyl i 10 C1-C4 alkyl, -CH2~pyridyl, of pyridyl, die elk al of j niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -CCMCi-Cs alkyl), benzyloxy, NRgRg, NR6R7 C1-C4 alkyl, -C(0)NRgR7 en ami-15 dinooxim, waarin R$ en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, alkyl, hy droxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkanoyl, fe-nylalkyl, fenylalkoxy of fenylalkanoyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 20 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, hy droxy, C1-C4 alkoxy, OH, SH, C3~Cg cycloalkyl, C1-C4 alkyl, CF3, OCF3, of
Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl of piperazinylring 25 vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl of halogeen.
Uitvoering A12: Verbindingen volgens uitvoering All, waar-30 in
Rs is benzyl, fenethyl, fenpropyl of fenyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, 35 -CO2CH3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -C02(Ci-C5 1026826 67 alkyl), benzyloxy, NR0R9, NR6R7 C1-C4 alkyl, -C(0)R6R7 en amidinooxim.
Uitvoering A13: Verbinding volgens uitvoering All, waarin 5 R5 is chinolinyl, indolyl, isochinolinyl, isoindolyl, in-dol-2-onyl, indolyl (Ci-Cö) alkyl, chinolinyl (Ci-Cö)-alkyl, isochinolinyl (Ci-Cö) alkyl, isoindolyl (Ci-C6) -alkyl, indol-2-onyl(Ci-Ce)alkyl, piperidinyl C1-C4 al-10 koxy, thienyl C1-C4 alkyl, -CH2-pyridyl of pyridyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, halo geen, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 al-koxy, -C02 (C1-C5 alkyl), benzyloxy, NR8R9, NR6R7 C1-C4 15 alkyl, -C(0)NR8R7 en amidinooxim.
Uitvoering A14. Verbindingen volgens één van de uitvoeringen All, A12 of A13, waarin 20 R2 benzyloxy, of fenethyloxy is, waarbij elk bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk - (Ci-Cö) alkyl-N (R) -^CO2R30/ fluor, chloor, broom, CF3, of (C1-C4) alkyl zijn.
25 Uitvoering A15. Verbindingen volgens één van de uitvoeringen All, A12 of A13, waarin R2 fenyloxy (C1-C6) alkyl is, waarbij de fenylgroep al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 30 onafhankelijk - (Ci-C6) alkyl-N (R)-CO2R30/ fluor, chloor, broom, CF3, of (C1-C4) alkyl zijn.
Uitvoering A16. Verbindingen volgens uitvoering Al, waarin 35 Ri is: H, halogeen, C1-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd 1026826 68 met C1-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met C1-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkynyl, of car-boxaldehyde.
5 Uitvoering A17. Verbindingen volgens uitvoering A16, waarin R2 is benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy(Οχ-Οβ) alkyl, of fe-nyl(C1-C4)thioalkoxy, waarbij elke bovenstaande even-10 tueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, - (Ci-C6) alkyl-N(R)-CO2R30 r NR6R7, (C1-C4) halogeenalkyl, (C1-C4) halo-geenalkoxy, (Ci—Cg) alkyl, pyridyl, of NRR6R7-(C1-C6 alkyl)-.
15
Uitvoering A18. Verbindingen volgens uitvoering A17, waarin R4 is H, of (C1-C4) alkyl, eventueel gesubstitueerd met een 20 of twee groepen, die onafhankelijk zijn: CO2H, -CO2 alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (O) NRR, -N(R30)C(O)-(Ci-C6) alkoxy, OH of -NR6R7.
Uitvoering A19. Verbindingen volgens uitvoering A18, waar-25 in R5 is fenyl, naftyl, indolyl, pyridyl, chinolinyl, isochi-nolinyl, isoindolyl, indol-2-onyl, indol(Ci-C6) alkyl, chinolinyl (Ci-C6) alkyl, isochinolinyl (0χ-06) alkyl, 30 isoindolyl (Ci-C6) alkyl, indol-2-onyl (Οχ-Οβ) alkyl, pyri- dazinyl, pyrimidinyl, of pyrazinyl, pyridazi-nyl (Οχ—C6) alkyl, pyrimidinyl (Ci-C6) alkyl of pyrazinyl (Οχ-Οε) alkyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen', die. onafhankelijk 35 zijn: C1-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, -C02CH3, C1-C4 1026826 69 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -CO2 (C1-C5 alkyl), benzyl-oxy, -NR8R9, -C(0)NR6R7, NR6R7 C1-C4 alkyl en amidi- nooxim, waarin J Ri en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 alkyl, ! 5 C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxy i I C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, 1 fenyl C1-C4 alkoxy of fenyl C1-C4 alkanoyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, hy-10 droxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, C3-Ce cycloalkyl, CF3, OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een 15 of twee groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen.
Uitvoering A20. Verbindingen volgens uitvoering A19, waarin 20
Ri is H, halogeen, methyl, ethyl, C2-C4 alkenyl C2-C4 alky-nyl, of carboxaldehyde, R2 is benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (Ci-Cö) alkyl, fenyl (C1-C4) thioalkoxy, waarbij elk van de boven-25 staande eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, — (Ci—0¾) alkyl-N (R)-CO2R30, NReR?, NR6R7 C1-C4 alkyl, (C1-C4) ha-logeenalkyl, (C1-C4) halogeenalkoxy, (Ci-C6) alkyl, of pyridyl, en 30 R4 is H, (C1-C4) alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: 002Η, -C02alkyl, -C (O) NRR, -N (R30)C(O)NRR, -N (R3)C (O) - (Ci-C6) alkoxy, OH, of -NRR6R7.
35 Uitvoering A21. Verbindingen volgens uitvoering A20, waar- 1026826 70 in R5 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zij: halogeen, Ci-Ce alkyl, 5 -NRioRn, C1-C4 alkoxy, -C (O) NR10R11, -CO2H, NR10R11 Ci~C4 alkyl, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxycarbonyl, Ci-C6 alkoxy, CHO, -SO2NH2, C1-C4 halogeenalkoxy, C1-C6 hydroxyalkyl, -Ci-C4alkyl-NRi2C (0)NRi3Ri4, -Ci~C4 alkyl-NR12C (0) - (Ci-C4 alkyl)-NRi3Ri4, -Ci~C4 alkyl-NR^C (0) OR15 of -Ci-C4 10 alkyl^NRi2C (0) - (Ci-C4 alkyl)-R15, waarbij
Rio en Rn telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-C6 alkyl, amino Ci~C4 alkyl, NH(Ci-C6 alkyl) alkyl, N(Ci~C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) Ci-C6 alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl, OH, -S02 JC1-C6 15 alkyl), of C1-C6 alkanoyl, of
Rio, Rn en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo-linylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk 20 alkyl of halogeen zijn, R12 H of C1-C6 alkyl is, R13 en Ri4 onafhankelijk H of Ci-Cö alkyl zijn, of
Ri3 en Ri4 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen en 25 Ris Ci-Cö alkoxy, -0C(0)Ci~C6 alkyl, OH is.
Uitvoering A22. Verbindingen volgens uitvoering A21, waar- . in 30 R5 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C1-C6 alkyl, -NR10R11, NRi0Rn, Ci-Ce alkyl, Ci~C4 alkoxy, of -C(O)NRi0Rn, -C02H, -Cx-C4 alkyl-NRi0Ru, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxycarbonyl, Ci-C6 alkoxy, CHO, -S02NH2, Ci-C4 35 halogeenalkyl, Οι-Ce hydroxyalkyl, -Ci~C4 alkyl- 1026826 71 NRi2C(0)NR13Ri4, -C1-C4 alkyl-NRi2C(0)-(C1-C4 alkyl)-NR13R14, -C1-C4 alkyl-NRi2C(0)0Ri5, of -C1-C4 alkyl- NR12C (0) - (C1-C4 alkyl)-R15, waarbij R10 en Rn telkens onafhankelijk zijn.: H, 0χ-0β alkyl, 5 amino C1-C4 alkyl, ΝΗ(0χ-0β alkyl)alkyl, Ν(0χ-0β alkyl) (Ci-C6 alkyl) 0χ-06 alkyl, C1-C6 hydroxy-alkyl C1-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl, OH, -S02 (0χ-06 alkyl), of Οχ-Οβ alkanoyl, R12 H of Cx-C6 alkyl is, 10 Rx3 en R14 onafhankelijk H of Οχ-Οβ alkyl zijn, of
Rx3 en Rx4 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen en R15 Cx-C6 alkoxy; -0C(0)Cx-C6 alkyl, OH is.
15 Uitvoering A23. Verbindingen volgens uitvoering A22, waarin R5 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, Οχ-Οβ 20 alkyl, — NRxoRxx, NRxoRix Οχ—C4 alkyl, Οχ—C4 alkoxy, -C (O) NRxoRxx, waarin
Rxo en Rn telkens onafhankelijk zijn Η, Οχ-Οβ alkyl, amino C1-C4 alkyl, ΝΗ(0ι-0β alkyl) alkyl, Ν(0χ-06 alkyl) (Οι-Οβ alkyl) Οι-Οβ alkyl, C1-C6 hydroxy-25 alkyl, Οι-Οβ alkoxy Ci-C6 alkyl, OH, -S02 (Οχ-Οβ alkyl), Ci-C6 alkanoyl.
Uitvoering A24. Verbindingen volgens uitvoering A23, waarin 30 R5 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, 0χ-0β alkyl, -NRxoRxx of Οχ—C4 alkoxy zijn.
35 Uitvoering A25. Verbindingen volgens uitvoering A23, waar- 1026826 72 in R5 is gesubstitueerd met ten minste één -C (O) NRioRu· 5 Uitvoering A26. Verbindingen volgens uitvoering A25, waar- j in R10 en Rn telkens onafhankelijk zijn: H, C1-C6 alkyl, amino C1-C4 alkyl, NH(Ci-C6 alkyljalkyl, N(Ci~C6 alkyl) (Ci-Cö 10 alkyl) Ci-Ce 'alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, Ci-Cö alkoxy
Ci-Cö alkyl.
Uitvoering A27. Verbindingen volgens uitvoering A26, waar-in 15
Rio H is.
Uitvoering A28. Verbindingen volgens uitvoering A25, waarin 20 R10 en Ru telkens onafhankelijk H, Ci~Ce alkyl, OH, -SO2 (C1-C6 alkyl), Ci-C6 alkanoyl zijn.
Uitvoering A29. Verbindingen volgens uitvoering A20, waar-25 in R5 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, Cx-C6 alkyl, NH2, NH(Ci-C6 alkyl) , N(Οχ-Ci alkyl) (Οχ-ά6 30 alkyl), C1-C4 alkoxy, -C(O)NRioRu, waarbij elk van de bovengenoemde alkylgroepen eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH of methoxy zijn, waarbin R10, Ru en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 35 piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo- 1026826 ί ' ' · .
i ! . ' : 73 linylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk alkyl of halogeen zijn.
5 Uitvoering A30. Verbindingen volgens uitvoering A20, waarin R5 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, Ci-C6 10 alkyl, C1-C4 alkoxy, -CO2H, -C1-C4 alkyl-NRi0Ru, Ci-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 alkoxy, CHO, -SO2NH2, -C1-C4 halo-geenalkyl, . C1-C6 hydroxyalkyl, -C1-C4 alkyl-NRi2C (O) NR13R14, -C1-C4 alkyl-NR12C(0) - (Cx-C4 alkyl)-
NR13R14, —Ci~C4 alkyl—NRx2C (0) OR15, of —Ci—C4 alkyl— 15 NRi2C (O) - (C1-C4 alkyl)-.Ris, -0C(0)Ci-C« alkyl, of OH
waarbij R12 H of Ci-C6 alkyl is, R13 en R14 onafhankelijk H of Ci-Cö alkyl zijn, of R13 en R14 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, 20 een morfolinylring vormen,
Ris Ci—Cö alkoxy is.
Uitvoering A31. Verbindingen volgens uitvoering A30, waarin 25
Rs fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, -C02H, C1-C4 alkylcarbonyl, C1-C4 alkoxy, CHO, -SO2NH2, C1-C4 halogeenalkyl, C1-C4 hy-30 droxyalkyl.
Uitvoering A32. Verbindingen volgens uitvoering A30, waar-in 35 R5 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 1026826 74 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, -C02H, -C1-C4 alkyl-NRi0Rn, -C1-C4 alkyl-NRi2C(0)NRi3R14, -C1-C4 alkyl-NR12C (0) - (C1-C4 alkyl)-NR13R14, -C1-C4. alkyl-NRi2C (0).0Ri5, of -C1-C4 5 alkyl-NRi2C(0)-(Ci-C4 alkyl)-R15, of -0C(0)Ci-C6 alkyl, waarin
Ri2 H of C1-C6 alkyl is, R13 en R14 onafhankelijk H of C1-C6 alkyl zijn, of R13 en R14 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, 10 een morfolinylring vormen R15 C1-C6.alkoxy is.
Uitvoering A33. Verbindingen volgens uitvoering A31, waarin 15 R5 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, -C02H, C1-C4 alkyl-NRioRn, -Ci.-C4 alkyl-NR12C (0)NRi3Rx4, -C1-C4 alkyl-NRi2C (O) - (C1-C4 20 alkyl)-NR13R14, waarin R12 H of Ci-Cö alkyl is,
Ri3 en R14 onafhankelijk H of Ci-Cö alkyl.zijn, of R13 en R14 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen.
25
Uitvoering A34. Verbindingen volgens één van de uitvoeringen A30, A31, A32 of A33, waarin de fenylgroep is gesubstitueerd met twee groepen, die in metastand ten opzichte van elkaar staan.
30
Uitvoering A35. Verbindingen volgens één van de uitvoeringen A30, A31, A32 of A33, waarin de fenylgroep is gesubstitueerd met twee groepen, die in parastand ten opzichte van elkaar staan.
35 1026826 75
Uitvoering A36. Verbindingen volgens uitvoering A20, waarin
Rs is indolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, in- dazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, . isoindolyl, in-j 5 dol-2-onyl, pyridazinyl, pyrimidinyl of pyrazinyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, I 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, -C02CH3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -C02(Ci-C5 alkyl), benzyloxy, NReR$, NR6R7 C1-C4 10 alkyl, -C(0)NR6R7, of amidinooxime, waarin ' R6 en R7 telkens zijn: H, C1-C4 alkyl* C1-C4 hydroxy- ! alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, Οχ- I C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, fenyl C1-C4 alkoxy j of fenyl C1-C4 alkanoyl, die elk al of niet zijn 15 gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onaf- I hankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cyclo- I alkyl, C1-C4 alkoxy, CX-C4 alkyl, OH, CF3, OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 20 morfolinyl, thiomorfolinyl, of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of I 2 groepen, die onafhankelijk Cx-C4 alkyl, hy droxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn.
25 Uitvoering A38. Verbindingen volgens uitvoering A36, waarin R5 is indolyl, pyridyl, , pyrimidinyl, indazolyl, of py-razinyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 30 1, 2, 3, of 4 groepen, die onafhankelijk zijn Cx-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, -C02CH3, Οχ-04 hydroxy alkyl, Cx-C4 alkoxy, -C02{Cx-C5 alkyl), benzyloxy, -C(0)NR6R7, -NRbR9, NR6R7 CX-C4 alkyl of amidinooxim, waarbij 1026826 16 Rö en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxy, Ci~ C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, fenyl C1-C4 alkoxy of fenyl C1-C4 alkanoyl, die elk al 5 of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3, OCF3.
10 Uitvoering A39. Verbindingen volgens uitvoering A38, waarin R5 is indolyl, pyridyl of pyrazinyl is, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, 15 die onafhankelijk zijn C1-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -C02(Cx-Cs alkyl), benzyloxy, -C(0)NReR7, NR8Rg, NRöR?-C1-C4 alkyl, of amidinooxime, waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, C1-C4 alkyl, 20 C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxy, Ci- C4 alkyl, die. elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3, OCF3.
25
Uitvoering A40. Verbindingen volgens uitvoering A36, waarin
Rb indolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl of pyra-30 zinyl is, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -C02(Ci-C5 alkyl), benzyloxy, -C(0)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alkyl), waarbij de alkylgroep 35 eventueel is gesubstitueerd met OH of methoxy, - 1026826 77 C(0)N (Ci~C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), waarbij elke alkyl-groep onafhankelijk en eventueel is gesubstitueerd met OH of methoxy, -C(0)NR6R7, NR8R9, NR6R7, C1-C4 alkyl, -C1-C4 alkyl-NH2, -C1-C4 alkyl-NH (C^-Ce alkyl), 5 waarbij elke alkylgroep onafhankelijk en eventueel is gesubstitueerd met OH of methoxy, -C1-C4 alkyl-N(Ci-Ce alkyl) (C1-C6 alkyl), waarbij elke alkylgroep onafhankelijk en eventueel is gesubstitueerd met OH of methoxy en amidinöoxim, waarbij 10 Re, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn.
15
Uitvoering A42. Verbindingen volgens één van de uitvoeringen A,37, A38, A39 of A40, waarin
Ri H, halogeen, methyl, of carboxaldehyde is, 20 R2 is benzyloxy, fenyloxy, fenyloxy (Ci-Cö) alkyl, of fenyl C1-C4) thioalkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, - (Ci-C6) alkyl-N(R)CO2R30, NR6R7, (C1-C4) halogeenalkyl, (C1-C4) halo-25 geenalkoxy, (Cy-Ce) alkyl, NR6R7 (Ci-C6) alkyl, pyridyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl pyri- i dyl (C1-C6) alkyl, morfolinyl (Ci-Cö) alkyl, thiomorfoli nyl (Ci-Ce) alkyl, of piperazinyl (Ci-Cö) alkyl, waarbij de pyridyl, morfolinyl, thiomorfolinyl en piperazinyl-30 ringen eventueel zijn gesubstitueerd met 1 of 2 groe pen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl of halogeen zijn, waarbij Rö en R7 elk onafhankelijk telkens zijn H, C1-C4 alkyl,, eventueel gesubstitueerd met een of twee groe-35 pen, die onafhankelijk zijn: OH, halogeen of me- 1026826 78 thoxy, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, benzyl, benzy-loxy of fenyl C1-C4 alkanoyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die 5 onafhankelijk zijn halogeen, OH, SH, C3-C8 cyclo- alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, CF3, OCF3, en R4 is H, (C1-C3) alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: CO2H, -COaalkyl, -C (0) NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N (R30) C (0) - (Ci-C6) alkoxy, 10 -NR6R7, NR6R7C1-C4 alkyl, of hydroxy (C1-C3) alkyl.
Uitvoering A43. Verbindingen volgens uitvoering A36, waarin 15 Ri H of halogeen is.
Uitvoering A44. Verbindingen volgens uitvoering A18, waar- in 20 R5 is fenyl (Ci-C6) alkyl, (Cx-Cö) alkyl, piperidi-nyl (Ci-C6) alkyl, thienyl (C1-C6) alkyl, indolyl(Ci-Ce)-alkyl, naftyl(Ci-Ce) alkyl, pyridyl (C1-C6) alkyl, pyrimi-dyl (Ci-C6) alkyl, chinolinyl (Ci-C6) alkyl, isochinolinyl-(Οχ-Οβ) alkyl, isoindolyl (Οι-Οβ) alkyl, indol-2-onyl-25 (Οχ-Οε) alkyl, pyridazinyl (Οχ-Οε) alkyl, pyrazinyl- (Οχ-Οε) alkyl of pyrazinyl (0χ-0ε) alkyl, waarin elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd . met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn alkyl, halogeen, alkoxy, benzyloxy, hy-30 droxyalkyl, thioalkoxy, -CCMCx-Cé alkyl), CO2H, CN, amidinooxim, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, of OCF3, R8 is: waterstof, Cx-C6 alkyl, Cx-C8 alkanoyl, fenyl . Cx-C6 alkyl of fenyl Cx-C6 alkanoyl en i 1026826 79
Rg is aminoalkyl, mono Οχ-Ce alkylamino Cx-C6 alkyl, di Ci-Cö alkylamino C1-C6 alkyl, Ci-Cö alkyl, Οχ-Οβ alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, indazolyl of fenyl C1-C4 alkanoyl.
5
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat, wanneer R2 berizyloxy is, R4 H is en R5 benzyl of methyl is, Ri geen waterstof is en niet meer dan twee van Rx, R2, R4 en R5 tegelijkertijd 10 waterstof zijn.
Uitvoering A45. Verbindingen volgens uitvoering A44, waarin 15 R5 fenyl (Cx-C6) alkyl is, die al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl-, halogeen, alkoxy, benzyloxy, thioalkoxy, -CO2 (C1-C5 alkyl), C02H, CN, amidinooxim, NR8Rg, NR6R7-(Cx-C6 alkyl), -G(0)NR6R7, amidino, CF3, of OCF3, waar-20 bij R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, CX-C4 alkoxy, CX-C4 alkoxy Cx-C4 alkyl, Cx-C4 alkanoyl, fenyl, Cx-C4 alkyl fenyl CX-C4 alkoxy, of fenyl CX-C4 alkanoyl, waar-25 bij elk al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH,. C3-C6 cycloalkyl, CX-C4 alkoxy, C1-C4 . alkyl, CF3, OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 30 morfolinyl, thiomorfolinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk Cx-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy 0χ-04 alkyl of halogeen zijn,
Re waterstof, Cx-Cö alkyl, Cx-C6 alkanoyl, fenyl. Cx-C6 35 alkyl of fenyl Οχ-Οε alkanoyl is en 1026826 80
Rg is aminoalkyl, mono Cx-Cö alkylamino Οχ-Οβ alkyl, di
Ci~C6 alkylamino C1-C6 alkyl, Cx-C6 alkyl, Cx-Cö . alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, indazolyl of fenyl C1-C4 alkanoyl.
.5
Uitvoering A46. Verbindingen volgens uitvoering A45, waarin R5 fenyl (Οχ-Οβ) alkyl is, die al of niet is gesubstitueerd 10 met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: CN,. halogeen, C1-C4 alkoxy, Cx-C4 thioalkoxy, Cx-C4 ha-logeenalkyl, Cx-C4 alkyl, Cx-C4 halogeenalkyl, Cx-C4 halogeenalkoxy-C (O) NH, -C (O) NR20R21/ waarbij R20 en R2X onafhankelijk zijn H, Cx~C6 alkyl, Cx-C6 hy-15 droxyalkyl, Οχ-Οβ alkoxy Cx~C6 alkyl, of R20/ R21 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een •piperazinyl of morfolinylring vormen, die elk eventueel gesubstitueerd zijn met een of tweè groepen, die onafhankelijk alkyl of halogeen 20 zijn.
Uitvoering A47. Verbindingen volgens uitvoering A46, waarin 25 R5 fenyl (C1-C4) alkyl is, die al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn CN, halogeen, Cx-C4 alkoxy, C1-C4 halogeenalkyl, Cx-C4 alkyl, C1-C4 halogeenalkoxy, -C (O) NR20R21, waarbij R20 en. R2x onafhankelijk zijn H, Cx~C6 alkyl, Cx-Cö hy-30 droxyalkyl, Cx-C6 alkoxy, Cx-Cö alkyl, of R20 en R21 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een piperazinyl of morfolinylring vormen, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk alkyl of halo-35 geen zijn.
1026826 81
Uitvoering A48. Verbindingen volgens uitvoering A47, waarin 5 R5 benzyl of fenethyl is, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn CN, halogeen, C1-C4 alkoxy, CF3, OCF3, C1-C4 alkyl, -C (0) NR20R21, waarbij R20 en R2i onafhankelijk zijn H, Ci-C6 alkyl, Ci-Ce hy-10 droxyalkyl, Ci-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl, of R20 en R2i en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een piperazinyl of morfolinylring vormen, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk alkyl of halo-15 geen zijn.
Uitvoering A49. Verbindingen volgens uitvoering A48, waar- in 20 R5 benzyl of fenethyl is, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, methoxy, ethyoxy, CF3, OCF3, methyl, ethyl of -C (0) NR20R21, waarbij R20 en R2i onafhankelijk H, C1-C6 alkyl, Ci-C6 hydroxyalkyl, 25 C1-C6 alkoxy Ci-Cö alkyl zijn.
Uitvoering A50. Verbindingen volgens uitvoering A58, waar- . in 30 R5 benzyl of fenethyl is, die elk onafhankelijk zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, methoxy, ethoxy, CF3, OCF3, methyl, ethyl of -C (O) NR20R21, waarbij R20 en R21 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, 35 een piperazinyl of morfolinylring vormen, die 1026826 82 elk eventueel, zijn gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk alkyl of halogeen zijn.
5 Uitvoering A51. Verbindingen volgens uitvoering A49, waar-in
Rs aan de fenylring is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen en waarbij zich een groep op de parapositie 10 van de fenyl bevindt.
Uitvoering Ά52. Verbindingen volgens uitvoering A43, waarin 15 R5 is piperidinyl (Ci-C6) alkyl, thienyl (Ci-Cg) alkyl, indolyl-(Ci-C6) alkyl pyridyl (Ci~C6) alkyl, pyrimidyl (Ci-Cê) -alkyl, chinolinyl (Ci-C6) alkyl, isochinolinyl (Ci~C6) -alkyl, isoindolyl (Cx-Ce) alkyl, indol-2-onyl (Ci-Cg)-alkyl, pyridazinyl (Ci—Ce) alkyl of pyrazi- 20 nyl (Ci-Cö) alkyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is. gesubstitueerd | met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C6 alkyl, halogeen, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 hydroxyalkyl, benzyloxy, Ci-C6 thioalkoxy, 25 -C02(Ci-Cs alkyl), CO2H, CN, aimidinooxim, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-,C (O) NRgR7/ amidino, CF3, of 0CF3,
Re is waterstof, Ci-C6 alkyl, Ci^Cö alkanoyl, fenyl C1-C6 alkyl of fenyl Ci-Cg alkanoyl en 30 R9 is aminoalkyl,. mono Ci-Cg alkylamino C1-C6 alkyl, di C1-C6 alkylamino Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkyl, Ci-Cö alkanoyl, fenyl Ci-C4 alkyl, indazolyl of fenyl C1-C4 alkanol.
1026826 83
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat J wanneer R2 benzyloxy is, R4 H is en R5 benzyl of methyl is, I Ri geen waterstof is en j niet meer dan twee van Rlf R2, R4 en R5 tegelijkertijd ! 5 waterstof zijn.
I .
Uitvoering A53. Verbindingen volgens uitvoering A52, waarin 10 R5 is piperidinyl (C1-C4) alkyl, thienyl (C1-C4) alkyl, indo-lyl (C1-C4) alkyl, pyridyl (Ci-C4) alkyl, pyrimi- dyl (C1-C4) alkyl, of pyrazinyl (C1-C4) alkyl, die elk niet gesubstitueerd zijn.
15 Uitvoering A54. Verbindingen volgens uitvoering A52, waarin R5 is indolyl (C1-C4) alkyl, pyrimidyl (C1-C4) alkyl, of pyrazinyl (C1-C4) alkyl, waarbij 20 elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn Ci-Ce alkyl, halogeen, Ci-C6 alkoxy, Ci-Cö hy-droxyalkyl, benzyloxy, C1-C6 thioalkoxy, -C02(Ci-C5 alkyl), C02H, CN, amidinooxim, NReRg, 25 NR6R7-(Ci-C6 alkyl), amidino, -C (O) NR2oR2if CF3, OCF3, waarbij Rö en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 alkyl, C!-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, benzyl, benzyloxy of 30 fenyl C4-C alkanoyl, die elk al of niet zijn ge substitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, OH, SH, 03-0β cyclo-alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, CF3, OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 35 morfolinyl, thiomorfolinyl of piperazinylring 1026826 84 vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen Re is: waterstof, Ci-Cg alkyl, Ci-Cê alkanoyl, fe-5 nyl C1-C4 alkyl en fenyl C1-C4 alkanoyl, en R9 is aminoalkyl, mono Ci-C6 alkylamino C1-C6 alkyl, di Ci-C6 alkylamino C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkyl, Ci~C& alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, in-dazolyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, 10 R20 en R21 onafhankelijk zijn H, Cx-Cö alkyl, Ci-Cö hy- droxyalkyl, Cx-Cg alkoxy C1-C6 alkyl, of R20» R21 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een piperazinyl, of morfolinylring vormen, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met een of twee 15 groepen, die onafhankelijk alkyl of halogeen zijn.
Uitvoering A55. Verbindingen volgens uitvoering A54, waarin 20 R5 is indolyl (C1-C4) alkyl, of pyrazinyl (C1-C4) alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn Ci-Ce alkyl, halogeen, Cx-C6 alkoxy, Ci-Cö hydroxyalkyl, ben-25 zyloxy, C1-C6 thioalkoxy, -C02(Ci-C5 alkyl), CQ2H, CN, -C (O) NR20R21/ CF3, OCF3, waarbij R20 en R21 onafhankelijk zijn H, Ci-C$ alkyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy Οχ-Οβ alkyl, of Ι^20λ R21 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een 30 piperazinyl, of morfolinylring vormen, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk alkyl of halogeen zijn.
1026826 85
Uitvoering A56. Verbindingen volgens uitvoering A52, waarin
Rs is isochinolinyl, isoindolyl, indol-2-onyl, chinoli-5 nyl (C1-C6) alkyl, isochinolinyl (Cx-C6) alkyl, isoindo lyl (Ci-Cö) alkyl, indol-2-onyl (Cx-Cö) alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn Cj-C6 alkyl, halogeen, Ci-Ce alkoxy, Cx-Cö 10 hydroxyalkyl, benzyloxy, Cx-Cö thioalkoxy, -C02 (C1-C5 alkyl), C02H, CN, amidinooxim, NR8Rg, NR6R7~(Cx-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, amidino, CF3, OCF3.
15 Uitvoering A57. Verbindingen volgens uitvoering Al, waarin
Rx H, halogeen, methyl, ethyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl·, of carboxaldehyde, R2 is benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (Cx-Ce) alkyl of fe-20 nyl(Cx-C4)thioalkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, - (Cx-C6) alkyl-N (R)-CO2R30, NR6R7, (Cx-C4) halogeenalkyl, (Cx~C4) halogeen-alkoxy, (Cx-C6) alkyl, pyridyl, of NR6R7-(Cx-C6 alkyl)-25 en R( is H, (Cx~C4) alkyl eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn C02H, -C02alkyl, . -C (0) NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N (R30) C (O) - (Cx-C6) alkoxy, of -NR6R7 of hydroxy(Cx-C4)alkyl, 30 R5 C3—C7 cycloalkyl of C3-C7 cycloalkylalkyl is, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn alkyl, alkoxy, halogeen, NR6R7, of NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, waarbij elk van de alkylgroepen eventueel is gesubstitueerd met een of 1026826 86 twee groepen, die onafhankelijk OH, methoxy, NH2, of halogeen zijn.
Uitvoering A58. Verbindingen volgens uitvoering A57, waar-5 in
Rs is C3-C7 cycloalkyl of C3-C7 cycloalkyl C1-C4 alkyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn Ci-Ci alkyl, C1-C4 al-10 koxy, halogeen, (NRgR7, of NRgR7-(Ci-Cg alkyl)-, waar bij elk van de alkylgroepen eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, methoxy, of NH zijn,
Rg en R7 onafhankelijk telkens zijn H, C1-C4 alkyl, C1-C4 15 hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, benzyl, benzyloxy of fenyl 0ι-04 alka-noyl, waarbij elk al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, CF3, 20 0CF3, of
Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een mor-folinyl, thiomorfolinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groe-pen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy 25 C1-C4 alkyl of halogeen zijn.
Uitvoering A59. Verbindingen volgens uitvoering A58, waar- .
in 30 Ri H, halogeen, methyl of ethyl is, R2 is benzyloxyk, fenyloxy, fenyloxy (Ci~Cg) alkyl of fenyl (Ci~Cg) thioalkoxy, waarbij elk van de bovenstaande •eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, I j die onafhankelijk zijn halogeen, - (Ci~Cg) alkyl-N (R)-35 CO3R30/ amino, mono of. dialkylamino, -NR6R7, 1026826 87 (Ci-C4) halogeenalkyl, (C1-C4) halogeenalkoxy, (Οχ-Οβ)-alkyl, of NR6R7- (Οχ-Οβ) alkyl-, en R4 is H, methyl, (C1-C4)alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn CO2H, 5 -C02alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (0) NRR, -N(R30)C(O)- (C1-C6) alkoxy, of -NRöR? of hydroxy (C1-C2) alkyl.
Uitvoering A60. Verbindingen volgens uitvoering A59, waar- - in 10 I · R2 is gesubstitueerd met twee halogenen en eventueel verder is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk halogeen, - (Ci-Cealkyl-Ν (R) -C02R3o* amino, mono of dialkylamino, -NR6R7/ (C1-C4)halogeenalkyl, 15 (Ci~C4) halogeenalkoxy, (C1-C6) alkyl, of NR6R7-(Cx-C6 alkyl) zijn.
Uitvoering A61. Verbindingen volgens uitvoering Al, waarin 20 R5 is H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: fenylalkoxycarbonyl, -NR8R9, halogeen -C(0)NR8R9, alkoxycarbonyl, of alka-noyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met een I trimethylsilylgroep, alkoxycarbonyl, amino, hydroxy- 25 alkyl, alkenyl, eventueel gesubstitueerd met alkoxy carbonyl, alkynyl, -S02alkyl, of alkoxy, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk 30 zijn alkyl, halogeen, alkoxy, fenylalkoxy, thio- alkoxy, -S02alkyl alkoxycarbonyl, fenylalkoxycarbonyl, CO2H, CN, OH,, amidinooxim, NR8R9, NR6R7-(Ci-Cé alkyl)-, -C(0)NR6R7/ amidino, hydroxyalkyl, carboxyaldehyde, -NRsRt, halogeenalkyl, halo-35 geenalkoxy, 1026826 88 waarbij Re waterstof, alkyl, alkanoyl, fenylalkyl of arylalkanoyl is en waarbij R9 alkyl, alkanoyl, fenylalkyl, hèteroa-ryl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkyla-5 minoalkyl of arylalkanoyl is.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat wanneer R2 benzyloxy is, R4 H is en R5 benzyl of methyl is, R geen waterstof is en 10 niet meer dan twee van Ri, R2, R4 en R5 tegelijkertijd waterstof zijn.
Uitvoering A66. Verbindingen volgens uitvoering Al, waarin 15 R5 is H, alkyl eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn fenylalkoxycarbonyl, -NR3R9, halogeen, -C(0)NR8R9, alkoxycarbonyl, of alkanoyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, alkoxycarbonyl, amino, hydroxy-20 alkyl, alkenyl, eventueel gesubstitueerd met alkoxy carbonyl, alkynyl, -S02alkyl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk 25 zijn alkyl, halogeen, alkoxy, fenylalkoxy, thio- alkoxy, -S02alkyl, alkoxycarbonyl, fenylalkoxy-carbonyl, C02H, CN, OH, amidinooxim, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, amidino, hydroxyalkyl, carboxaldehyde, -NR6R7, halogeenalkyl, of halo- 30 geenalkoxy, waarbij Re is waterstof, alkyl, alkanoyl, fenylalkyl, of arylalkanoyl, en waarbij Rg is alkyl, alkanoyl, fenylalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylamino-35 alkyl of arylalkanoyl.
1026826 89
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat wanneer R2 benzyloxy is, R4 H is en R5 benzyl of methyl is,
Ri geen waterstof is en 5 niet meer dan twee van Ri, R2, R4 en R5 tegelijkertijd waterstof zijn.
Uitvoering A63. Verbindingen volgens uitvoering A62, waarin 10
Ri is H, halogeen, methyl, ethyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alky-nyl, of carboxaldehyde, R2 is benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy(Ci-Cö)alkyl, of fe-nyl(Ci-C4)thioalkoxy, waarbij elk van de bovenstaande 15 eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, j die onafhankelijk zijn halogeen, -C (Οχ-Οβ) alkyl-N(R) -C02R3o, NR6R7, (Ci-C4) halogeenalkyl, (Ci-C4) halogeen-alkoxy, (Ca—Ce) alkyl, pyridyl, of NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-en 20 R4 is H, (Ci-C4) alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn C02H, -C02alkyl, -C (O) NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N (R30) C (O) -C (0χ-06) alkoxy, of -NR6R7, of hydroxy (Ci-C6) alkyl.
25 Uitvoering A64. Verbindingen volgens uitvoering A63, waarin R5 is H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn fenylalkoxycarbonyl, 30 -NR8R9, halogeen, -C (O) NR8R9, alkoxycarbonyl, of alka- noyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, alkoxycarbonyl, amino, hydroxy-alkyl, alkenyl, eventueel gesubstitueerd met alkoxycarbonyl, alkynyl, -S02-alkyl, alkoxy, eventueel ge-35 substitueerd met een trimethylsilylgroep, waarin 1026826 90
Re waterstof, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, fenyl, C1-C4 alkyl of fenyl C1-C4 alkanoyl is, waarbij Rg C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, pyridyl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, di-5 alkylaminoalkyl of fenyl C1-C4 alkanoyl is.
Uitvoering A65. Verbindingen volgens uitvoering A64, waarin 10 R5 C1-C4 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen,., die onafhankelijk zijn fenyl C1-C4 alkoxycar-bonyl, NH2, mono C1-C4 alkylamino, di C4-C alkylamino, halogeen, -C(0)NH2, -C(O)NH (C1-C6 alkyl), waarbij de alkyl eventueel is gesubstitueerd met OH, NH2, of me- 15 thoxy, -C(O)N (Ci-Cö alkyl) (C1-C6 alkyl), waarbij elke alkyl eventueel is gesubstitueerd met OH, NH2 of me-thoxy, C1-C4 alkoxycarbonyl, of C1-C4 alkanoyl, of R5 is C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, amino, C1-C4 hydroxyalkyl, C2-C4 alkenyl, eventueel gesubsti- 20 tueerd met C1-C4 alkoxycarbonyol, C2-C4 alkynyl, -SO2- C1-C4 alkyl of C1-C4 alkoxy.
Uitvoering A66. Verbindingen met de formule 25 R2
Hy!VR'
R, N^O
R5 30
of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin I
Ri is halogeen, NO2, alkyl, carboxyaldehyde, hydroxyalkyl, arylalkoxy, aryolalkyl, CN, aryl, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogeenalkyl, arylalkanoyl, ! 1026826 i 91 waarbij het arylgedeelte van arylalkoxy, arylalkyl en arylalkanoyl al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, .3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, (Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy, nitro, CN, 5 halogeenalkyl, halogeenalkoxy, of CO2H, waarbij het alkylgedeelte van de alkyl, hydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkanoyl, alkoxy, alkox.y-alkyl en arylalkanoylgroepen al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onaf- 10 hankelijk halogeen, Ci-C4 alkoxy, Ci-C4 alkoxycar- bonyl of spirocyclopropyl zijn, R2 is aryl, heteroaryl, arylalkenyl, arylalkoxy, aryloxy-alkyl, arylalkyl, OH, alkynyl, aryloxy, aryloxyalkyl, arylthioalkoxy, alkoxy, -OC(O)NH(CH2) natyl, 15 -OC (O) N (alkyl) (CH2)naryl, -0S02 (Ci~C6) alkyl, -0S02aryl, alkyl, alkoxyalkoxy, NR8R9 of C02H, waarbij n 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk 20 zijn halogeen,-Ci-Cö) alkyl-N (R)-C02R3o, alkoxy, alkoxycarbonyl, CN, NR6R7, halogeenalkyl, halogeenalkoxy, alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, NR6R7“ (C1-C6 alkyl)-, fenyl, -S02-fenyl, waarbij de fenylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd 25 met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halo geen of N02 zijn; of -0C(0)NRgR7, waarbij R6 en R7 elk telkens zijn H, alkyl, alkoxy, alkoxy-alkyl, alkoxycarbonyl, -S02-alkyl, OH, hydroxyalkyl, - (Ci—C4) alkyl-C02-alkyl, heteroarylalkyl, 30 alkanoyl, arylalkyl, arylalkoxy, of arylalka noyl, waar elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen,alkoxy, heterocyclo-alkyl, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, NH2, NH(alkyl), 1026826 92 N (alkyl) (alkyl), -O_alkanoyl, alkyl, halo-geenalkyl, of halogeenalkoxy, of Röf R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, èen morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-5 lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl of halogeen, R telkens onafhankelijk H of Οχ-Οβ alkyl is, 10 R30 Ci-C6 alkyl is/ eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl, R4 is H, alkyl eventueel gesubstitueerd met een of twee 15 groepen, die onafhankelijk zijn CO2H, -C02alkyl, -C (O) NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N(R30)C (0)-(Ci-C6) alkoxy, of -NR6R7, arylalkoxy, arylalkyl, hydroxyalkyl, halo-geenalkyl, alkoxy, carboxaldehyde, CO2H, alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarbij.
20 het arylgedeelte van arylalkoxy, of arylalkyl al of j niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groe- j pen, die onafhankelijk zijn halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, halogeenalkyl, halogeenalkoxy en 25 R5 is H, arylalkyl, alkyl, aryl, alkoxy, heterocycloalky-lalkyl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, -alkyl-S-aryl, -alkyl-S02aryl, - (C1-C4) alkyl-C (0)-heterocycloalkyl, -S02aryl, of heteroaryl, waarbij 30 elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1,. 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn alkyl, halogeen, alkoxy, aryl, arylalkoxy, thioalkoxy, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, OH, C02H, CN, amidinooxim, NR8R9, NR6R7~ (0χ-0β 35 alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C (0) NR6R7, 1026826 93 amidino, hydroxyalkyl, -S02alkyl, -S02H, -S02NR6R7, -NR6R7/ alkanoyl, waarbij het alkylge-deelte eventueel is gesubstitueerd met OH, halogeen of alkoxy, halogeenalkyl, -C(Ci-C4 alkyl)-, 5 NRi5C(0)NRi6Ri7, -C(Ci-C4 alkyl)-NRi5C(0) Rib, -0-CH2- 0, -0-CH2CH2-0-, of halogeenalkoxy, waarbij Rb telkens onafhankelijk is: waterstof, alkyl, alkanoyl, arylalkyl en arylalkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is 10 gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die elk onafhankelijk alkyl, alkoxy, al-koxycarbonyl, halogeen of halogeenalkyl zijn en R9 telkens onafhankelijk is alkyl, alkanoyl, 15 arylalkyl, cycloalkyl, alkenyl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, arylalkanoyl, -S02-, fenyl of aryl, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk alkyl, al-20 koxy, alkoxycarbonyl, halogeen of halo geenalkyl zijn,
Ris H of Ci-C6 alkyl is,
Ri6 en R17 onafhankelijk. H of Ci-C6 alkyl zijn, of Ri6, R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebon-25 den, een morfolinylring vormen en
Rib Ci-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -O- (C2-C6) alkanoyl, Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci-Ce alkoxy, Ci-C6 alkoxy Ci-Cö alkyl, amino Ci-Οβ alkyl, mono of dialkylamino Ci-C6 alkyl.
30
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat: Rö en R7 niet tegelijkertijd OH zijn,
Re en R7 niet tegelijkertijd -S02(Ci-C6 alkyl) zijn, 1026826 94 .
928920l wanneer R2 OH is, R4 methyl en R5 fènyl is, Ri geen acetyl is en R4 en R5 niet tegelijkertijd waterstof zijn.
Uitvoering A71. Verbindingen volgens uitvoering A66, waar- 5 in
Ri is halogeen, Cx-Cö alkyl, fenyl, carboxyaldehyde, Ci-C6 hydroxyalkyl, fenyl Οχ-Οβ alkoxy, fenyl Ci-C$ alkyl, GN C1-C6 alkanoyl, 0χ-0β alkoxy, Οχ-Οβ alkoxy Οχ-Οβ alkyl, 10 Ci-C6 halogeenalkyl, of fenyl Cx-Cö alkanoyl, waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk . zijn halogeen, (Cx~C4) alkyl, (Cx-C4) alkoxy, nitro, CN, Cx-C4 halogeenalkyl, 15 Ci~C4 halogeenalkyl of C02H, waarbij de bovengenoemde alkylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, methoxy of ethoxy zijn, R2 is fenylalkoxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (Cx-Ce) alkyl, fe-20 nylthio(Cx-C4)alkoxy, alkoxy, alkenyl, fenethyl, -OC (O)NH (CH2)„fenyl, -OC (O) N (alkyl) (CH2)„fenyl, alkyl, alkoxyalkoxy, NReRg, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, tetrahydrochinoli-nyl, amino, tetrahydroisochinolinyl, tetrazolyl, py-25 razinyl, benzimidazolyl, triazinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, hexahydropyrimidinyl, thiazolyl, thienyl, of C02H, waarbij n 0, 1, 2 of 3 is, elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk 30 zijn halogeen, - (Cx-C6) alkyl-N (R)-C02R3o, halo geenalkyl, halogeenalkoxy, thienyl, pyridyl, of fenyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 halogenen, R6 en R7 onahankelijk telkens zijn H, alkyl, alkoxy, ! 35 alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, 1026826 95 - (C1-C4) alkyl)-C02~alkyl, alkanoyl,. fenylalkyl, fenylalkoxy, of fenylalkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn, 5 halogeen OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, alkoxy, NH2, NH(Ci-C6 alkyl), N(Ci-C6 alkyl) (Ci~C6 alkyl), alkyl, CF3, OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-10 lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl of halogeen zijn, R4 is H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee 15 groepen, die onafhankelijk zijn CO2H, -C02alkyl, -C (0) NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N (R30) C (0) - (Ci-C6) alkoxy of ~NR5R7, fenylalkoxy, fenylalkyl, hydroxyalkyl, car-boxyaldehyde, halogeenalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarbij de bovengenoemde fenylgroepen 20 al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, halogeenalkyl, of halogeenalkoxy en R5 is benzyl, fenethyl, (Ci~C6)alkyl, fenyl, naftyl, al-25 koxy, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pi- perazinyl, isochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, indolyl, lH-indazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, piperidinyl(Ci-C6)alkyl, pyrrolidinyl-(Cx-Ce) alkyl, imidazolidinyl (Ci-Cê) alkyl, piperazi-30 nyl (Ci-C6) alkyl, pyridyl (Ci—C6) alkyl, pyrimidyl {Οχ-Οζ) - alkyl, pyridazyl (Ci-C6) alkyl, pyrazinyl (Ci~C6) alkyl, isochinolinyl (Ci-Cê) alkyl, tetrahydroisochinolinyl-(C!-C6) alkyl, indolyl (Ci-Cö) alkyl, of lH-inda-zolyl (Ci-Ce) alkyl en 1026826 96 elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn alkyl, halogeen, alkoxy, hydroxyalkyl, fenylalkoxy, thioalköxy, alkoxycarbvonyl, fenylalkoxycarbonyl, OH, 5 C02H, CN, amidinooxim, NR8R9, NR6R7-C (Ci-Cö alkyl)-, -C(0)NR6R7, amidino, piperazinyl, morfolinyl, -SO2 (C!-C6) alkyl, -S02NH2, -S02NH (Ci-C6) alkyl, -SO2N (Ci-Cö) alkyl (Ci-Cö)alkyl, halogeenalkyl, of halo-geenalkoxy.
10
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat wanneer R2 OH is, R4 methyl is en R5 fenyl is, R\ geen acetyl is en R4 en R5 niet tegelijkertijd waterstof zijn.
15 Uitvoering A72. Verbindingen volgens uitvoering A71, waarin
Ri is halogeen, alkyl, carboxaldehyde, hydroxyalkyl, fenylalkoxy, fenyl, benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenbu-20 tyl, CN, (C2-C6) alkanoyl, halogeenalkyl, of fenylCO-, fenylCH2CO-, f enylCH2CH2CO-, waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, (Ci-C4) alkyl, 25 (Ci-C4)alkoxy, nitro, CN, halogeenalkyl, halo- geenalkoxy of C02H, waarbij de bovengenoemde alkylgroepen al of niet gesubstitueerd zijn met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, methoxy of ethoxy zijn, 30 R2 is benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (Ci-Cg) alkyl, fenylthio (C4-C)alkoxy, NR8Rg, (Ci-Cö) alkyl, alkynyl, fenethyl, -OC (O) N (CH3) CH2fenyl, alkoxyalkoxy, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazo-lyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazinyl, piperidinyl, 35 hexahydropyrimidinyl, benzimidazolyl of thienyl, 1026826 97 waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, -(Ci-C6) alkyl,-N(R)-C02R3o, CF3, OCF3, 5 (Ci-C4)alkyl, thienyl, pyridyl of fenyl eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 halogenen, R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn H, (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, (Οχ-Οε) alkoxy (Cx-Οε) alkyl, (Cx~C6) - alkoxycarbonyl, hydroxy (Οχ-Οε) alkyl, -(C1-C4)- 10 alkyl-C02-alkyl, (0χ-0ε) alkanoyl, fenyl (Ci-Cö)- alkyl, fenyl {Ci-Ce) alkoxy of fenyl (Cx-C6) alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, (Οχ-Οε) alkoxy, NH2, OH, 15 SH, C3-C6 cycloalkyl, (Οχ-Οε) alkyl, CF3, OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl of pipera-zinyl vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn 20 Cx-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of ha logeen, R4 is H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn C02H, -C02alkyl, -C (O) NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N (R30) C (0) - (Cx~C6) alkoxy of 25 -NR6R7, benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy, benzyl, fenethyl, fenpropyl, hydroxyalkyl, halo(Cx~C4)alkyl, carboxaldehyde, alkoxy, alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesub-30 stitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhanke lijk halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, CF3, 0CF3, zijn en
Rs is benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenbutyl, (C\-Cq) alkyl, fenyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pi-35 peridinyl (Cx-C6) alkyl, pyrrolidinyl (Cx~C8) alkyl, imida- 1026826 98 zolidinyl(Ci-Cö) alkyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyridyl (Ci-C6) alkyl, pyrimidyl (C1-C6) alkyl, pyridazyl (Ci-C6) alkyl, of pyrazinyl (Ci-C6) alkyl, waarbij 5 elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn alkyl, halogeen, halogeenalkyl, NReR9, NR6R7-(Ci-Cö alkyl)-, carboxaldehyde, morfolinyl, SO2NH2, S02NH (alkyl), S02N (alkyl) (alkyl), alkoxy, 10 hydroxyalkyl, benzyloxy, thioalkoxy, OH, CO2H, CN, -C02(Ci-C5 alkyl), fenylalkoxycarbonyl, ami-dinooxim, amidino, -C(0)NReR7, CF3, CF2CF3, C1CH2, of OCF3.
15 Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat, wanneer R2 OH is, R4 methyl is en R5 fenyl is, Ri geen acetyl is.
Uitvoering A73. Verbindingen volgens uitvoering A72, waar-20 in
Ri is halogeen, alkyl, carboxaldehyde, hydroxy(Ci-C4)alkyl, fenylalkoxy, benzyl, fenethyl, -C(0)CH3, fenylCO-, of fenylCH2CO-, 25 waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, (Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy, nitro, CN, CF3, OCF3, waarbij de bovengenoemde alkylgroepen al of niet zijn 30 gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onaf hankelijk halogeen, methoxy of ethoxy zijn, R2 is benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (C1-C6) alkyl, fenethyl, NR8R9, -S-benzyl, of (Ca-C6) alkyl, waarbij ^ j 1026826 99 elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, - (Ci-C6) alkyl-N (R) -CO2R30/ CF3, OCF3, alkyl, thienyl, of pyridyl, 5 R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, (Ci-Cö) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, (Ci-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl, (Ci-Cö)-alkoxycarbonyl, hydroxy (Ci-C6) alkyl, -(Ci-C4)~ alkyl-C02~alkyl, (Ci-C6) alkanoyl, fe- nyl (Ci-Cê) alkyl, fenyl (Ci-C6) alkoxy, of fe-10 nyl (C1-C6) alkanoyl, waarbij elk van de bovenge noemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, (C1-C6) alkoxy, NH2, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, (Ci-C6) alkyl, CF3, OCF3, of 15 R6, R7, en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl of pipera-zinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of 20 halogeen, R4 is H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn CO2H, -C02alkyl, -C (O) NRR, -N(R30)C(0)NRR, -N (R30) C (0) - (Ci~C6) alkoxy of -NR6R7, benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy, benzyl, 25 of hydroxyalkyl, waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, ni-tro, CF3, 0CF3, en 30 R5 is benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenbutyl, (Ci-C6) alkyl, fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrazi- nyl (C1-C6) alkyl, pyrimidinyl (Ci~C6) alkyl, of pyridyl (C1-C4) alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 35 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn 1026826
100 I
i alkyl, halogeen, halogeenalkyl, morfolinyl, -SO2 (Ci-C6) alkyl, -S02NH2, -S02NH (Ci-C6) , -S02N(Ci-C6) (Ci-Cö) , (C1-C4) alkoxy, fenyl (Cx-C4) alkoxy, thio (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkoxycarbonyl, OH, C02H, CN, 5 amidinooxim, amidino, NRgRg, NR6R7-(Οχ-Οβ alkyl)-, hy- droxyalkyl, CONReRv* CF3, of OCF3.
Uitvoering A74. Verbindingen volgens uitvoering A73, waarin
Rx halogeen, alkyl, carboxaldehyde of hydroxyalkyl is, 10 R2 is benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (Cx-C6) alkyl, fenethyl, fenylthioalkoxy, of (Cx-Ce) alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen die onafhankelijk zijn 15 halogeen, - (Cx-C6) alkyl-N (R) -CO2R30, CF3, OCF3, alkyl, thienyl of pyridyl, R4 is Η, (Οχ—C4) alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn C02H, -C02alkyl, -C (O) NRR, -N (R30) C (O)NRR, -N (R30) C (O) - (0χ-06) alkoxy of 20 -NR6R7, benzyloxy, fenethyloxy, waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn, halogeen, hydroxy, (C1-C4)alkoxy, (C1-C4) alkyl, nitro, CF3, OCF3, en 25 R5 is benzyl, fenethyl, (Cx-C6) alkyl, fenyl, indazolyl of pyridyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen die onafhankelijk zijn (Cx-C4) alkyl, halogeen, OH, C02H, CN, (Cx-C4) alkoxy, -C (O) pyrrolidine, -S02 (Ci-C6) alkyl, 30 benzyloxy, -C02(Cx-C5 alkyl), amidino, thio (CX-C4) alkoxy, amidinooxim, CF3, NR8R9, NR6R7-(Cx-C6 alkyl)-, CONR6R7 of OCF3.
i 1026826 101
Uitvoering A75. Verbindingen volgens uitvoering A74, waarin
Ri chloor, broom, jodium, methyl, C2-C3 alkenyl, C2-C3 alky-5 nyl, is en R5 benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenyl, of pyridyl is, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn alkyl, OH, halogeen, alkoxy, NH2, NH (0χ-06) alkyl, N (0χ-06) alkyl (0χ-06) alkyl, 10 NR8R9, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, CONR6R7 of amidinooxim, waarbij Rö en R7 onafhankelijk H, C1-C4 alkyl, Ci-C6 alkanoyl zijn, waarbij de alkyl en alkanoylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groe- 15 pen, die onafhankelijk OH, halogeen of C3-C7 cy- clopropyl zijn.
Uitvoering A76. Verbindingen volgens uitvoering A75, waarin 20 R2 is benzyloxy, fenethyl, fenyloxy (0χ-0β) alkyl, of fe-nethyloxy, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, - (Ci-C6) alkyl-N(R)-C02R3o,CF3, OCF3, of (C1-C4) alkyl.
25
Uitvoering A77. Verbindingen volgens uitvoering A66, waarin R5 benzyl, fenethyl, thienyl(Ci-C6 alkyl), piperidi-30 nyl (Οχ-Οβ) alkyl, pyrrolidinyl (0χ-0β) alkyl, imidazolidi- nyl (Ci-Cö) alkyl, piperazinyl (Οχ-Ce) alkyl, pyridyl-(Οχ-Οβ) alkyl pyrimidyl (Οχ-Οβ) alkyl, pyridazyl (0χ-06)-alkyl, pyrazinyl (Οχ—Ce) alkyl, isochinolinyl (0χ-06)- alkyl, tetrahydroisochinolinyl (Οχ-Οδ) alkyl, indolyl-35 (Οχ-Οβ) alkyl, of lH-indazolyl (Οχ-Οβ) alkyl, waarbij 1026826 ---- --- 102 elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn (Ci-Ce) alkyl, halogeen, (Ci—Ce) alkoxy, (Οχ-Οε) hydroxyalkyl, fenyl (0χ-08) alkoxy, (Ci—C©) — 5 thioalkoxy, (Ci-C6) alkoxycarbonyl, fenyl (0χ-08) - alkoxycarbonyl, OH, CO2H, CN, amidinooxim, NR8Rg, NR6R7-(Οχ-Οβ alkyl)-, -C(0)NR6R7, amidino, pipera-zinyl, morfolinyl, -SO2 (Οχ-Οε) alkyl, -S02NH2, - S02NH (Cx-C6) alkyl, -S02N (Cx-C6) alkyl (Cx-C6) alkyl, 10 (0χ-04)halogeenalkyl, -(0χ-04 alkyl)- NR15C (O) NRR16Rx7, -(Cx-C4 alkyl)-NRx5C(0)Rx8, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0-, of Cx-C4halogeenalkoxy, waarbij R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn H, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, (Οχ-Οε) alkoxy-15 (Cx—C6) alkyl, (0χ-0ε) alkoxycarbonyl, (0χ-06)- hydroxyalkyl, - (0χ-04) alkyl-C02- (0χ-0ε) alkyl, (Cx-C6) alkanoyl, fenyl (Οχ-Οε) alkyl, fenyl-(Cx-C6) alkoxy of fenyl (Cx-C6) alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is 20 gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, (0χ-04) alkoxy, NH2, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, NH(Οχ-Οε alkyl), Ν(0χ-06 alkyl) (Οχ-Οε alkyl), (Cx-C4) alkyl, CF3, OCF3, of 25 R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidi-nyl, pyrrolidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk 30 zijn 0χ-04 alkyl, hydroxy, hydroxy 0χ-04 alkyl, of halogeen en
Rxe Οχ-Οε alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -O-(02-0ε) alkanoyl, 0χ-08 hydroxyalkyl, Οχ-Οε alkoxy, Οχ-Οε alkoxy 0χ-08 alkyl, amino Οχ-Οε 35 alkyl, mono of dialkylamino Οχ-06 alkyl.
1026826 5 103
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat Rö en R7 niet tegelijkertijd OH zijn en R6 en R7 niet tegelijkertijd -SO2(Cx-C^alkyl) zijn.
Uitvoering A78. Verbindingen volgens uitvoering A77, waarin
Ri is halogeen, methyl, ethyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl 10 of carboxaldehyde, R2 is benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (Οχ-Οβ) alkyl, of fe-nyl (C1-C4) thioalkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, 15 - (Ci-C6) alkyl-N (R) -CO2R30, NR6R7, (C1-C4) halogeenalkyl, (C1-C4) halogeenalkoxy, (Οχ-Οβ) alkyl of pyridyl, en R4 is H, (C1-C4) alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: CO2H, -C02alkyl, -C (O) NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N (R30) C (O) - (0χ-06) alkoxy, of 20 -NR6R7, of hydroxy (C1-C4) alkyl.
Uitvoering A79. Verbindingen volgens uitvoering A78, waarin 25 R5 benzyl of fenethyl is, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: (Ci-Cö) alkyl, halogeen, (0χ-0β) alkoxy, (Οχ-Οδ) hydroxyalkyl, fenyl (Οχ-Οβ) alkoxy, (Οχ-Οε) thioalkoxy, (Cx-Cö) alkoxycabonyl, fe- 30 nyl (Cx-C6) alkoxycarbonyl, OH, C02H, CN, amidinooxim, NR8R9, NR6R7-(Cx-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (Cx-C4 alkyl)-C (O) NR6R7amidino, piperazinyl, morfolinyl, -S02 0χ-0β alkyl, -S02NH2, -S02NH (Cx-C«) alkyl, -S02N (Cx-C6) alkyl-(Ci-C6) alkyl, (0χ-04) halogeenalkyl, -{C1-C4 alkyl)- 1026826 104 NRi5C(0)Rib, -O-CH2-O, -O-CH2CH2-O-, of (C1-C4)- halogeenalkoxy, waarbij R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, (Ci-Cö) alkyl, (C1-C6) alkoxy, (Οχ-Οβ) alkoxy (Ci-Cö) alkyl, 5 (C1-C6) alkoxycarbonyl, (Ci-Cö) hydroxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02- (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkanoyl, fenyl (Ci-Cö) alkyl, fenyl (C1-C6) alkoxy, of fe-nyl (Ci-Cö) alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 10 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, (C1-C4) alkoxy, NH2, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, NH(Ci-C6 alkyl), N(Ci~C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), (0χ-04) alkyl, CF3, OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 15 morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro- lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl of halogeen, en 20 Ris Ci~C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0- C2-C6 alkanoyl, Ci~C6 hydroxyalkyl, Ci-Cö alkoxy, Ci-Cö alkoxy C1-C6 alkyl, amino Ci-C6 alkyl, of mono of dialkylamino Ci-C6 alkyl.
25 Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat Rö en R7 niet tegelijkertijd OH zijn en Rö en R7 niet tegelijkertijd -S02(Ci~C6 alkyl) zijn.
30 Uitvoering A80. Verbindingen volgens uitvoering A79, waarin
Rs benzyl of fenethyl is, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk 35 zijn: Ci-Cg alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-, 1026826 105 C(0)NR6R7, NR8R9, halogeen, Ci-C6 alkoxy, C02H, -(0χ-04 alkyl)-CO2H, Ci-C6 thioalkoxy, amidinooxim, Οχ-Οβ al-koxycarbonyl, - (Ca-C4 alkyl)-Ci-C6, alkoxycarbonyl, Ci-C6 hydroxyalkyl, - (C1-C4 alkyl)-CN, CN, fenyl Ci-C6 5 alkoxy, OH, Cx-C4 halogeenalkyl, Cx-C4 halogeenalkoxy, NR6R7-C (Cx-C6 alkyl)-, -(0χ-04 alkyl)-NR15C (0)R18, amidi-nooxim, -S02(Ci-C6 alkyl), -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, fenyl Ci-C4 alkoxy of fenyl, waarin 10 Rë en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Οχ-Οβ alkyl, amino 0χ-04 alkyl, ΝΗ(Οχ-Οβ alkyl)alkyl, N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) Οχ-Οβ alkyl, Οχ-Οβ hydroxyalkyl, Ci~C6 alkoxy Οχ-Οβ alkyl, -S02(Cx-C6 alkyl), die elk eventueel zijn gesubstitueerd 15 met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, Cx-C4 alkoxy, Οχ—C4 alkyl, OH, CF3, OCF3, of Rö, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, of een 20 morfolinyl of thiomorfolinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn alkyl, hydroxy, hydroxy 0χ-04 alkyl of halogeen,
Rxa 0χ-06 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-25 (C2-C6 alkanoyl), Οχ-Cg hydroxyalkyl, Οχ-Οβ al koxy, Οχ—Cg alkoxy Οχ-Cg alkyl, amino 0χ-06 alkyl, mono of dialkylamino 0χ-0β alkyl.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat Rö 30 en R7 niet tegelijkertijd OH zijn en R6 en R7 niet tegelijkertijd -S02(Cx-C6 alkyl) zijn.
Uitvoering A81. Verbindingen volgens uitvoering A80, waar-35 in 1026826 106
Rs benzyl of fenethyl is, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: Ci-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, -(0χ-04 alkyl) -C(0)NR6R7, 5 halogeen, Ci-C6 alkoxy, CO2H, -(C1-C4 alkyl) -CO2H, C1-C6 thioalkoxy, amidinooxim, Οχ-Cg alkoxycarbonyl, -(0χ-04 alkyl)-C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 hydroxyalkyl, -(C1-C4 alkyl)-CN, CN, fenyl 0χ-06 alkoxy, OH, C1-C4 halogeenalkyl, 0χ-04 halogeenalkoxy, NR6R7-(Οχ-Cg 10 alkyl)-, NR8R9, -(0χ-04 alkyl) -NR15C (0) Rxe, amidinooxim, -S02(Ci-C6 alkyl), -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, fenyl C1-C4 alkoxy, of fenyl, waarbij
Rg en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Ci-Cg alkyl, amino C1-C4 alkyl, NH(Ci-Cg alkyl)alkyl, 15 N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) Οχ-Cg alkyl, Ci-C6 hy droxyalkyl, C1-C6 alkoxy 0χ-0β alkyl, -S02(Cx~C6 alkyl), die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, 0χ-04 alkoxy, 20 Οχ—C4 alkyl, OH, CF3, of OCF3, en
Rxs Cx-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-(C2-C6 alkanoyl), Οχ-Cg hydroxyalkyl, Οχ-Cg alkoxy,
Cx-C6 alkoxy Οχ-Cg alkyl; amino Οχ-Cg alkyl, mono of dialkylamino Οχ-Cg alkyl.
25 i
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat Rg en R7 niet tegelijkertijd OH zijn en
Rg en R7 niet tegelijkertijd -S02 (Οχ-Cg alkyl) zijn.
30 Uitvoering A82. Verbindingen volgens uitvoering A81, waarin
Rg benzyl is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, j 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: Οχ-04 alkyl, ; 35 -C(0)NR6R7, -(Cx-C4 alkyl) -C (O) NR6R7, halogeen, 0χ-04 1026826 107 alkoxy, CO2H, Ci-C4 thioalkoxy, C1-C4 alkoxycarbonyl, Ci-Cö hydroxyalkyl, CN, OH, NR6R7-(Οχ-Cg alkyl)-, NR8R9, -S02(Ci-C6 alkyl), of benzyloxy, waarin Rg en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, C1-C6 5 alkyl, amino C1-C4 alkyl, NH(Cx-C6 alkyl)alkyl, N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) 0χ-06 alkyl, Ci~C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl, -S02(Ci-C6 alkyl), die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: 10 halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3 of OCF3.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat R6 en R7 niet tegelijkertijd OH zijn en 15 R6 en R7 niet tegelijkertijd -S02(Ci-C6 alkyl) zijn
Uitvoering A83. Verbindingen volgens uitvoering A82, waarin 20 R5 benzyl is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, -C (O) NR6R7, -C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, halogeen, C1-C4 alkoxy, C1-C4 thioalkoxy, C1-C4 alkoxycarbonyl, Οχ-Οβ hydroxyalkyl, CN, NR8R9 of NRgR?- (Οχ-Οδ alkyl)-, waarbij 25 Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Cx-Cö alkyl, amino Cx-C4 alkyl, NH(Cx~Cg alkyl)alkyl, N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) Cx-C6 alkyl, Ci-C6 hydroxyalkyl, of C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 30 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, Cx-C4 alkyl, Cx-C4 alkyl, OH, CF3, of OCF3.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat R6 35 en R7 niet tegelijkertijd OH zijn.
1026826 108
Uitvoering A84. Verbindingen volgens uitvoering A83, waarin 5 de R5 groep gesubstitueerd is met twee groepen, die in me-tastand ten opzichte van elkaar staan.
Uitvoering A86. Verbindingen volgens uitvoering A80, waarin 10 R5 benzyl is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, ' -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C(0)NR6R7, NR8R9, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, halogeen, C1-C4 alkoxy, CO2H, -(C1-C4 alkyl)-15 C02H, - (C1-C4 alkyl)-C1-C6 alkoxycarbonyl, - (C1-C4 alkyl)-CN, CN, fenyl Ci~C6 alkoxy, CF3, OCF3, - (C1-C4 alkyl)-NR15C (O) Ris, amidinooxim, -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-of fenyl, waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, C1-C4 alkyl, 20 amino C1-C4 alkyl, NH(Ci-C4 alkyl) alkyl, N(Ci-C4 alkyl) (C1-C4 alkyl) C1-C4 alkyl, Ci-C6 hydroxy-alkyl, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, of OH, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, OH, 25 SH, C3—C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3, of OCF3, en
Rie is Ci-C6 alkyl, Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci~C6 alkoxy, Ci-C4 alkoxy Ci-C6 alkyl, amino C1-C6 alkyl, mono of dialkylamino C1-C6 alkyl.
30
Bij deze uitvoering verdient het de voorkeur, dat R6 en R7 niet tegelijkertijd OH zijn.
Uitvoering A87. Verbindingen volgens uitvoering A80, waar-35 in 1026826 109 R5 benzyl of fenethyl is, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: Ci-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, -(Cx-C4 alkyl)-C (0) NR6R7, 5 halogeen, Ci-C6 alkoxy, C02H, -C(Cx~C4 alkyl)-C02H,
Ci~C6 thioalkoxy, amidinooxim, C1-C6 alkoxycarbonyl, -(Cx~C4 alkyl)-Ci-C6 alkoxycarbonyl, Οχ-Οε hydroxyalkyl, - (Ci-C4 alkyl)-CN, CN, fenyl Cx~C4 alkoxy, OH, Ci-C4 halogeenalkyl, Ca-C4 halogeenalkoxy, NReR9, NR6R7-10 C(Ci-Cê alkyl)-, - (Ci-C4 alkyl) -NR15C (0) R15, amidi nooxim, -S02(Ci-C6 alkyl), -0-CH2-0-, -0-CH2CH2-0-, fenyl Ci-C4 alkoxy, of fenyl, waarbij
Re, Rg en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfoli-15 nyl of thiomorfolinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, hydroxy, hydroxy Ci~C4 alkyl of halogeen,
Ris C1-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-20 (C2-C6 alkanoyl), 0χ-0ε hydroxyalkyl, 0χ-0ε al koxy, Cx-C6 alkoxy Οχ-Ce alkyl, amino 0χ-0ε alkyl, mono of dialkylamino 0χ-0ε alkyl.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat R6 ! 25 en R7 niet tegelijkertijd OH zijn en
Rs en R7 niet tegelijkertijd -S02(Cx-C6 alkyl) zijn.
Uitvoering A88. Verbindingen volgens uitvoering A87, waarin 30
Rs benzyl is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: Cx~C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (Ci~C4 alkyl)-C (0) NR6R7, halogeen, Cx~C4 alkoxy, C02H, Ci~C4 thioalkoxy, 0χ-04 alkoxycarbonyl, 1026826 110
Ci-C6 hydroxyalkyl, CN, OH, NR8R9, NR6R7- (Ci-Cö alkyl)-, -S02(Ci-C6 alkyl), of benzyloxy, en waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Οχ-Οβ alkyl, amino C1-C4 alkyl, ΝΗ(0χ-06 alkyl)alkyl, 5 N(Cx-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) 0χ-06 alkyl, Cx-C6 hy- droxyalkyl, Οχ-Οβ alkoxy Cx-C6 alkyl, of -S02(Cx-Ce alkyl), die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, CX-C4 alkoxy, 10 CX-C4 alkyl, OH, CF3, of OCF3.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat R6 en R7 niet tegelijkertijd OH zijn en R6 en R7 niet tegelijkertijd -S02(Cx-C6 alkyl) zijn.
15
Uitvoering A89. Verbindingen volgens uitvoering A80, waarin R5 benzyl is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 20 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: CX-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(Cx-C4 alkyl)-C(0)NR6R77, NR6R7- (Cx-C6 alkyl)-, NR8Rg, halogeen, C1-C4 alkoxy, CX-C4 thioal-koxy, C1-C4 alkoxycarbonyl, Ci-Cö hydroxyalkyl, of CN, waarbij 25 R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Cx-C6 alkyl, amino Cx-C4 alkyl, NH(Cx-Cg alkyl)alkyl, N(Cx-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 hydroxyalkyl, of Cx-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 30 groepen, die onafhankelijk halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, CX-C4 alkyl, OH, CF3, of OCF3 zijn.
Bij deze uitvoering verdient het de voorkeur, dat Rg 35 en R7 niet tegelijkerijd OH zijn.
1026826
Ill
Uitvoering A90. Verbindingen volgens uitvoering A89, waarin | de R5 groep gesubstitueerd is met twee groepen, die in me-5 tastand ten opzichte van elkaar staan. j j
Uitvoering A91. Verbindingen volgens uitvoering A78, waar- J
in 10 R5 fenyl is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkyl), NR8R9, Ci-C6 hy- droxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, CO2H, OH, Ci-Ce al-koxycarbonyl, carboxaldehyde, C1-C4 halogeenalkyl, 15 -(C!-C« alkyl)-NRi5C(0)NR16R17, -(C1-C4 alkyl)- NR15C(0)Ri8, waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Ci-Cö alkyl, amino C1-C4 alkyl, NHfCi-Cg alkyl)alkyl, N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 hy-20 droxyalkyl, C1-C6 alkoxy Ci-Cö alkyl, -S02(Ci-C6 alkyl), -S02NH2, -S02NH(C1-C6 alkyl), -S02N(C1-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl) , of Cj-Cö alkanoyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, OH, SH, 25 C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3, of OCF3, zijn, of R6, R7 en de stikstof waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo-linylring vormen, die eventueel is gesubstitu-30 eerd met een of twee groepen, die onafhankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn,
Ris H of C1-C5 alkyl is,
Ri6 en Ri7 onafhankelijk H of Ci-C^ alkyl zijn, of 1026826 112
Ri6f R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen,
Rib C1-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-(C2-C6 alkanoyl) , Ci-C6 hydroxyalkyl, 0χ-0δ al-5 koxy, Ci-Cö alkoxy C1-C6 alkyl, amino 0χ-0β alkyl, mono of dialkylamino 0χ-06 alkyl.
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat R6 en R7 niet tegelijkertijd OH zijn.
10
Uitvoering A92. Verbindingen volgens uitvoering A91, waarin R5 fenyl is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 15 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, -(C1-C4 alkyl) -C (O) NR6R7, -C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (Ci-C6 alkyl) , NR8R9, 0χ-06 hydroxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02H, OH, Οχ-Οε alkoxycarbonyl, carboxaldehyde, 0χ-04 halogeenalkyl, - (CX-C4 alkyl)-NRxsC (O) NRx6Rx7, 20 -C(Cx-C4 alkyl)-NRxsC (O) Rxb, waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Οχ-Οβ alkyl, amino CX-C4 alkyl, ΝΗ(0χ-0β alkyl)alkyl, N(Cx-C6 alkyl) (Cx-C6 alkyl) 0χ-06 alkyl, Cx-C6 hydroxyalkyl, 0χ-0β alkoxy Οχ-Οβ alkyl, -S02(Cx-C6 25 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Cx-C6 alkyl), -S02N(Cx-C6 alkyl) (Cx-C6 alkyl), of 0χ-0β alkanoyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3~C6 cycloalkyl, 0χ-04 alkoxy, CX-C4 alkyl, 30 OH, CF3, of OCF3, R15 H of Οχ—Cö alkyl is,
Rx6 en Rx7 onafhankelijk H of 0χ-0δ alkyl zijn, of Ri6, Ri7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen, 1026826 113
Rie Ci~C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-(C2-C6 alkanoyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 al-koxy, Ci-C6 alkoxy Ci-C6 alkyl, amino C1-C6 alkyl, mono of dialkylamino C1-C6 alkyl.
5
Uitvoering A93. Verbindingen volgens uitvoering A92, waarin
Ri is halogeen, methyl, ethyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl 10 of carboxaldehyde, R2 is benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy(0ι-0β) alkyl, of fe-nyl (C1-C4) thioalkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, 15 - (Ci-Cö) alkyl-N (R)-CO2R30, NR6R7, (Ci-C4) halogeenalkyl, (C1-C4) halogeenalkoxy, (Οχ-Οβ) alkyl, pyridyl, of NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, en R4 is H, (C1-C4) alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn C02H, -C02alkyl, 20 -C (0) NRR, -N(R3o)C(0)NRR, -N (R30) C (0) - (0χ-06) alkoxy, of -NR6R7, of hydroxy (C1-C4) alkyl.
Uitvoering A94. Verbindingen volgens uitvoering A93, waarin 25 R5 fen.yl is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl )-C(0)NR6R7, -NReR?, NR6R7(Ci-C6 alkyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, 30 C02H, OH, Ci-C6 alkoxycarbonyl, carboxaldehyde, C1-C4 halogeenalkyl, waarbij
Re en R7 telkens onafhankelijk zijn H, OH, Ci-C6 alkyl, amino C1-C4 alkyl, ΝΗ(0χ-06 alkyl) alkyl, Ν(0χ-06 alkyl)(Ci-C6 alkyl) Ci-C6 alkyl, Ci-C6 hydroxy-35 alkyl, 0χ-0β alkoxy 0χ-0β alkyl, -S02(Ci-C6 alkyl), 1026826 114 -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alkyl), -S02N(Cx-C6 alkyl) (0χ-06 alkyl), of 0χ-08 alkanoyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, OH, SH, 5 C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3, of OCF3 zijn.
Uitvoering A101. Verbindingen volgens uitvoering A66, waarin 10 R5 is thienyl(0χ-06 alkyl), piperidinyl (Οχ—C6) alkyl, pyrro-lidinyl (Ci-C6) alkyl, imidazolidinyl (Ci-C6) alkyl, pipe-razinyl (Ci-C6) alkyl pyridyl (Ci-C6) alkyl pyrimidyl-(Ci-Ce) alkyl pyridazyl (0χ-08) alkyl pyrazinyl (0χ-06) -15 alkyl, isochinolinyl(Οχ-Οε)alkyl tetrahydroisochinoli- nyl (0χ-06) alkyl, indolyl (0χ-06) alkyl, ΙΗ-indazolyl-(Οχ-Οε) alkyl, dihydroindolonyl (0χ-0ε) alkyl, indolinyl-(Cx-C6) alkyl, dihydroisoindolyl (Οχ-Οε) alkyl, dihydro-benzimidazolyl (Cx-C6) alkyl of dihydrobenzoimida-20 zolonyl (Οχ-Οε) alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: (Οχ-Οε) alkyl, halogeen, (Οχ-Οε) alkoxy, (Οχ-Οε) hydroxyalkyl, fenyl (0χ-06) alkoxy, (Οχ-06)-25 thioalkoxy, (Οχ-Οε) alkoxycarbonyl, fenyl (Οχ-Οε)- alkoxycarbonyl, OH, C02H, ON, amidinooxim, NReRg, NR6R7-C(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)- C(0)NR6R7, amidino, piperazinyl, morfolinyl, -S02 (Οχ-Οε) alkyl, -S02NH2, -S02NH (0χ-06) alkyl, 30 -S02N (Οχ-Οε) alkyl (0χ-06) alkyl, (0χ-04) halogeen- alkyl, -(0χ-04 alkyl)-NRx5C (0) NRx6R17, -(C1-C4 | alkyl)-NR15C(0)R18, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0- of 0χ-04 halogeenalkoxy, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: Η, (0χ-06) alkyl, 35 (Οχ-Οε) alkoxy, (Οχ-Οε) alkoxy (Οχ-Οε) alkyl, (Οχ-Οε)- ! 1026826 115 i ! alkylcarbonyl, (Οχ-Οβ) hydroxyalkyl, - (C1-C4) alkyl - ! C02-(Ci-C6) alkyl, (0χ-06) alkanoyl, fenyl (0χ-06) - alkyl, fenyl (Cx-C6) alkoxy, of fenyl (Cx-C6) -alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of 5 niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, (0χ-04) alkoxy, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, NH2, NH (Οχ-Οβ alkyl), N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) , (C1-C4) alkyl, CF3, of OCF3, of 10 R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy 15 C1-C4 alkyl, of halogeen en
Rig C1-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -O-(C2-C6 alkanoyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, 0χ-0β alkoxy Ci-Cë alkoxy, 0χ-0β alkyl, amino 0χ-0β alkoxy, mono of dialkylamino Οχ-Ce alkyl.
20
Het verdient bij deze uitvoering de voorkeur, dat Re en R7 niet tegelijkertijd OH zijn en R6 en R7 niet tegelijkertijd -S02(Cx-C6 alkyl) zijn.
25 Uitvoering A102. Verbindingen volgens uitvoering A101, waarin
Rx is halogeen, methyl, ethyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl of carboxaldehyde, 30 R2 is benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (0χ-0β) alkyl of fenyl (Cx-C4)thioalkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, -(Οχ-Οβ)alkyl- N(R)-C02R3or NR6R7, (Οχ—C4) halogeenalkyl, (Οχ—C4) — 1026826 116 halogeenalkoxy, (Ci-C6)alkyl, pyridyl, of NR6R7-(Οχ-Οβ alkyl)- en R4 is: H, (C1-C4)alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: CO2H, -COaalkyl, 5 -C (0) NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N (R30) C (0) - (Ci-C6) alkoxy, of -NR6R7, of hydroxy (C1-C4) alkyl.
Uitvoering A103. Verbindingen volgens uitvoering A102, waarin 10 R5 is thienyl(Ci-C6 alkyl), indolyl (0χ-06 alkyl), pyridinyl (Οχ—Cg alkyl), piperazinyl (Cx-C6 alkyl), of pyrazi-nyl(Cx-C6 alkyl), die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: 15 C1-C4 alkyl, 0χ-04 hydroxyalkyl, halogeen, -C(0)NHRgR7, — (Cx~C4 alkyl)-C (O) NR6R7, Οχ-Cg alkoxycarbonyl, -NRgR7, NRgR7-(Cx-Cg alkyl)-, halogeenalkyl, Cx~C6 alkanoyl, R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn H, Cx-C6 alkyl eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 20 die onafhankelijk zijn: Cx-C4 alkoxycarbonyl, ha logeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of Οχ-04 alkoxy, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo-25 linylring vormen, die eventueel is gesubstitu eerd met een of twee groepen, die onafhankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn.
30 Uitvoering A104 . Verbindingen volgens uitvoering A103, waarin | R5 is thienyl (0χ-06 alkyl), indolyl (Οχ-Cg alkyl), pyridinyl (0χ-06 alkyl) piperazinyl (0χ-06 alkyl) of pyrazinyl 35 (Οχ—Ce alkyl) .
1026826 117
Uitvoering A105. Verbindingen volgens uitvoering A103, waarin 5 R4 is H, methyl, ethyl of -CH2OH, R5 is pyridinyl (Ci~C6 alkyl), of pyrazinyl (Ci-C6 alkyl), die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, C1-C4 hy-droxyalkyl, halogeen, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)- 10 C (O) NR6R7, Ci-C6 alkoxycarbonyl, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl), CF3, Ci-Cö alkanoyl, waarbij
Rg en R7 telkens onafhankelijk zijn H, Ci-Cö alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkoxycarbonyl, ha-15 logeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH of C1-C4 alkoxy, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo-linylring vormen, die eventueel is gesubstitu-20 eerd met een of twee groepen, die onhafankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zij η.
Uitvoering Α106. Verbindingen volgens uitvoering A105, 25 waarin R4 is H, alkyl, gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: C02H, -C02- (Ci-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N(R30)C(O)NRR, -N (R30) C (0) - (Ci-C6) alkoxy, of-NR6R7.
30
Uitvoering A112. Verbindingen volgens uitvoering 16, waar-in
Ri halogeen of methyl is, 1026826 118 R2 benzyloxy is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, - (Ci-C6)alkyl-N(R)-C02R3o, CF3, OCF3, of (C1-C4) alkyl, en 5 R4 is H, methyl, ethyl, -CH2OH, -CH2CO2-(C1-C4 alkyl) , of C2 hydroxyalkyl.
Uitvoering A113. Verbindingen volgens één van uitvoeringen Δ85, A95, A97, A98, A99, A100, 16 of 17, waarin 10
Ri halogeen of methyl is, R2 benzyloxy is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, - (Ci-C6) alkyl, -N (R)-CO2R30, CF3, OCF3, of (C1-C4) alkyl, 15 en R4 alkyl is, gesubstitueerd met een groep, die is: C02H, -C02“ (Ci-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (O) NRR, -N (R30) C (O)-C (Ci-C6) alkoxy, of -NR6R7.
20 Uitvoering A114. Verbindingen volgens uitvoering A6, waarin R5 is isochinolinyl(C1-C6 alkyl), tetrahydroisochinoli-nyl(Ci~C6 alkyl) lH-indazolyl(Ci-Cö alkyl), dihydroin-25 dolonyl(C1-C6 alkyl), indolinyl(Οχ-Οβ alkyl), dihydroi- soindolyl(C1-C6 alkyl), dihydrobenzimidazolyl(Οχ-Οβ alkyl), dihydrobenzoimidazolonyl(Cx-Cö alkyl), die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groe pen, die onafhankelijk zijn: alkyl, alkoxy, halogeen, 30 C1-C6 alkoxycarbonyl, alkanoyl, eventueel gesubstitu eerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit OH, NH2, NH(Ci~C6 alkyl) en N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), -C(0)NR6R7, -(Ci-c4 alkyl)-C(0)NR6R7, NR6R7- (Ci-C6 alkyl)-, -NR6R7, 35 en S02H, of 1026826 119 piperidyl C1-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl) -C (0) NRgR·?, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, of NR6R7, of Ci-C6 alkoxycarbonyl.
5
Uitvoering A115. Verbindingen volgens uitvoering A114, waarin R5 is isochinolin(ylCi~C4 alkyl), piperidinyl C1-C4 alkyl, 10 tetrahydroisochinolinyl(C1-C4 alkyl), lH-indazolyl- (C1-C4 alkyl), dihydroindolonyl(C1-C4 alkyl), indoli-nyl(Ci-C4 alkyl), dihydroisoindolyl(C1-C4 alkyl), dihy-drobenzimidazolyl (Ci~C4 alkyl), of dihydrobenzoimidazo-lonyl (Ci~C4 alkyl).
15
Uitvoering A116. Verbindingen volgens uitvoering A114, waarin R5 piperidinyl Ci-C4 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met 20 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk Ci~C4 alkyl,
Ci-C4 alkoxy, halogeen, of Ci~C6 alkoxycarbonyl zijn.
Uitvoering A117. Verbindingen volgens uitvoering A66, waarin 25 R5 is pyrimidyl, indolinyl, indolyl, lH-isoindolyl, iso-chinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, benzimidazolyl, dihydro-lH-benzimidazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 30 groepen, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaan de uit
Ci-Cö alkoxycarbonyl en Ci-C4 thioalkoxy, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 35 die onafhankelijk zijn -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)- 1026826 120 C(0)NR6R7/ NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-f NR6R7, alkyl, al-koxy, halogeen, Οχ-Οβ alkoxycarbonyl of alkanoyl eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn gekozen uit de 5 groep, bestaande uit OH, NH2, NH(Cx-C6 alkyl), en N (C1-C6 alkyl) (Οχ-Οβ alkyl) en SO2H, of pyridyl, pyrazolyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl) -C (O) NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 10 alkyl)-, -NR6R7, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, halogeen, C1-C6 alkoxycarbonyl, -NR6R7, NR6R7(Cx~C6 alkyl)-, CF3, C1-C3 alkanoyl, waarbij R6 en R7 telkens 'onafhankelijk zijn Η, Οχ-Οβ alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 15 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn Cx-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of Cx-C4 alkoxy, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, 20 een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfolinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy CX-C4 alkyl, of halogeen zijn.
25
Uitvoering A118. Verbindingen volgens uitvoering A117, waarin i 30 R5 is pyrimidyl, pyrrolyl, imidazolyl of pyrazolyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, onafhankelijk gekozen uit Οχ-Οε alkoxycarbonyl, en Cx-C4 thioalkoxy, die elk al of niet gesubstitueerd zijn met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk 35 zijn: 1026826 121 alkyl, alkoxy, halogeen, Ci-C6 alkoxycarbonyl, -C(0)NR6R7, -(Ci-C4 alkyl)-C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)- of -NR6R7 of C1-C4 alkanoyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onaf-5 hankelijk zijn gekozen uit de groep, bestaande uit OH, NH2, NH(Ci-C6 alkyl), en N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), of S02H.
Uitvoering A119. Verbindingen volgens uitvoering A117, 10 waarin
Rs pyridyl of pyrazolyl is, eventueel gesubstitueerd met I 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 j alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, halogeen, -C(0.)NReR7, I 15 -(C1-C4 alkyl)-C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, of NR6R7, C1-C6 alkoxycarbonyl, -NR6R7/ NR6R7-· (C1-C6 alkyl), CF3, C1-C6 alkanoyl, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 20 die onafhankelijk C1-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH of C1-C4 alkoxy zijn, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrolidinyl, piperazinyl of morfo-25 linylring vormen, die eventueel is gesubstitu eerd met een of twee groepen, die onafhankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn.
30 Uitvoering A120. Verbindingen volgens uitvoering A119, waarin R5 pyridyl of pyrazolyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, 35 C1-C4 hydroxyalkyl, halogeen, -C(0)NR$R7, - (C1-C4 1026826 122 alkyl)-C(0)NR6R7, NR6R7- (Cx-C6 alkyl), -NR6R7, Ci-C6 alkoxycarbonyl, CF3, C1-C6 alkanoyl, waarbij Rg en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Οχ-Οβ alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die on-5 afhankelijk C1-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C6 cy- cloalkyl, OH, SH of Ci-C4 alkoxy zijn.
Uitvoering A121. Verbindingen volgens uitvoering A119, waarin 10 R5 pyridyl of pyrazolyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, halogeen, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C (0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, -NR6R7, 15 C1-C6 alkoxycarbonyl, CF3, Οχ-Οβ alkanoyl, waarin R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo-linylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk 20 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn.
Uitvoering A122. Verbindingen volgens één van de uitvoeringen A114, A115, A116, A117, waarin 25
Rx is halogeen, methyl, ethyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, of carboxaldehyde, R2 is benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy(Ci-CG) alkyl, of fe-nyl (CX-C4) thioalkoxy, waarin elk van de bovengenoemde 30 eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, - (Ci-C6) alkyl-N (R)-CO2R30f NR6R7, (Cx-C4) halogeenalkyl, (Cx-C4) halogeen- alkoxy, (Cx-C6) alkyl, pyridyl, of NR6R7-C (Cx-C6 . alkyl)-, en 1026826 123 R4 is H, (C1-C4) alkyl, gesubstitueerd met een groep, die is C02H, -C02-(Cx-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (0) NRR, j -N (R3o) C (0) - (Ci-Cö) alkoxy, -NR6R7, of hydroxy- (C1-C4) alkyl.
5
Uitvoering A123. Verbindingen volgens uitvoering A66, waarin R5 C1-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een of twee 10 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkoxycarbonyl of ha logeen zijn, of R5 C1-C4 alkoxy, ethyl, methyl, cyclopropylmethyl, cyclo-alkyl, of alkynyl is, of R5 C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met C1-C4 alkoxy-15 carbonyl of cyclohexyl is.
Uitvoering A124 . Verbindingen volgens uitvoering A123, waarin 20 Rx is halogeen, methyl, ethyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, of carboxaldehyde, R2 is benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (0χ-0ε) alkyl, of fe-nyl(CX-C4)thioalkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groe- 25 pen, die onafhankelijk zijn halogeen, - (0χ-0ε) alkyl- N (R) -CO2R30, NR6R7, (0χ-04) halogeenalkyl, (0χ-04) halo-geenalkoxy, (Cx-C6) alkyl, pyridyl, of NR6R7*· (Οχ-Οε alkyl)-, en R4 is H, (CX-C4) alkyl, gesubstitueerd met een groep, die 30 is: C02H, -C02- (Cx-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (0) NRR, N (R30) C (O) - (Cx-C6) alkoxy, -NR6R7, of hydroxy (Cx-C4) -alkyl, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: Η, 0χ-0ε alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 35 die onafhankelijk zijn CX-C4 alkoxycarbonyl, ha- 1026826 124 : ί logeen, C3-C6 halogeenalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy, of
Re R7 en de stikstof, waaraan zij gebonden zijn, een 5 piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo- linylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl of halogeen zijn.
10
Uitvoering A125. Verbindingen volgens uitvoering A124, waarin R5 Ci-Cö alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een of twee 15 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkoxycarbonyl of ha logeen zijn, of R5 C1-C4 alkoxy, ethyl, methyl, cyclopropylmethyl, cyclo-hexyl, cyclopentyl, C2-C6 alkynyl is, of R5 C2~C6 alkenyl is, eventueel gesubstitueerd met C1-C4 al-20 koxycarbonyl of cyclohexyl.
Uitvoering A12 6. Verbindingen volgens uitvoering A66, , waarin 25 R2 is fenylalkynyl, -OC (O) NH (CH2) naryl, -0C(0)N-(alkyl) (CH2) na^yl, -0S02 {Cj-Cö) alkyl, -0S02aryl of NR9R9, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, of 6 is, elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd 30 met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, - (Ci-C6) alkyl-N (R) -CC^Rao* alkoxy, alkoxycarbonyl, CN, NR6R7, halogeenalkyl, halo-geenalkoxy, alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, NR6R7—(Οχ-Οβ alkyl)-, fenyl, -S02-fenyl, waarbij 35 de fenylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd 1026826 125 met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen of NO2 zijn; of -0C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn; H, alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, 5 -S02alkyl, OH, hydroxyalkyl, - (C1-C4) alkyl- C02~alkyl, heteroarylalkyl, alkanoyl, arylalkyl, arylalkoxy of arylalkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 10 die onafhankelijk zijn; halogeen, alkoxy, heterocycloalkyl, OH, NH2, C3-C6 cycloalkyl, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -O-alkanoyl, alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halo-geenalkoxy, of 15 R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidi-nyl, pyrrolidinyl or piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 20 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn.
Uitvoering A127 . Verbindingen volgens uitvoering A126, waarin 25
Ri is halogeen, methyl, ethyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, of carboxaldehyde, en R4 is H, (C1-C4) alkyl, gesubstitueerd met een groep, die is: C02H, -CO2-(Ci-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (O) NRR, 30 -N (R30)C (O) - (Ci-C6) alkoxy, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, of hydroxy (C1-C4) alkyl.
Uitvoering A128. Verbindingen volgens uitvoering A127, waarin 35 1026826 126 R5 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, Cx-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CF3> OCF3, -(Cx-C4 alkyl)-C (0) NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, NR6R7, of C(0)NR6R7, waarbij 5 R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Cx-C8 alkyl,
Ci~C6 alkoxy, Cx-C6 alkoxy Ci-C6 alkyl, Cx-C8 al-koxycarbonyl, OH, Ci-C6 hydroxyalkyl, -(Cx~C4)-alkyl-C02-alkyl, pyridyl, Ci~C6 alkyl, Ci-C6 alka-noyl, benzyl, fenyl Cx~C8 alkoxy, of fenyl 0χ-0ε 10 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, Cx~C8 alkoxy, piperidinyl 0χ-06 alkyl, morfolinyl 0χ-06 alkyl, piperazinyl Cx~C6 alkyl, OH, SH, 03-0ε cycloalkyl, 15 NH2, NH (alkyl), N (alkyl) (alkyl)., -0-Cx~C4 alka noyl, Cx-C4 alkyl, CF3, of 0CF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl ojf piperazinylring vormen, die eventueel 20 is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk 0χ-04 alkyl, 0χ-04 alkoxy, hydroxy, hydroxy Cx-C4 alkyl, of halogeen zijn, of R5 benzyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, 0χ-0ε alkyl, 0χ-0ε 25 alkoxy, CN, CF3, OCF3, -(0χ-04 alkyl)-C (0) NR8R7, NR8R7- (Cx-C6 alkyl)-, -NR6R7, of C(0)NR6R7 zijn.
Uitvoering A129. Verbindingen volgens uitvoering A128, waarin 30 R2 NR8R9, of NR8R9-(Cx~C4 alkyl)-, is waarbij R8 telkens onafhankelijk is: waterstof, Cx-C8 alkyl,
Cx-C8 alkanoyl, fenyl (Cx~C8) alkyl of fenyl (Cx-C6) alkanoyl, waarbij elke bovengenoemde ! 35 eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 1026826 j 127 groepen, die onafhankelijk Οχ-όβ alkyl, C1-C4 al- ! koxy, Ci-C6 alkoxycarbonyl, halogeen, of C4-C ha-logeenalkyl, zijn en
Rg telkens onafhankelijk is: C1-C6 alkyl, C1-C6 alka-5 noyl, fenyl (Οχ-Οε) alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C2-C6 alkenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, py-razinyl, imidazolyl, C3-C7 cycloalkyl (Ci~C6) alkyl, fenyl (Cx-Ce) alkanoyl, -SC^fenyl, of fenyl, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesub-10 stitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onaf hankelijk C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxycarbonyl, halogeen, of C1-C4 halogeenalkyl zijn.
Uitvoering A130. Verbindingen volgens uitvoering A129, 15 waarin
Re H i s .
Uitvoering A131. Verbindingen volgens uitvoering A130, 20 waarin R2 -NH-benzyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CF3, OCF3 zijn, of 25 R2 -NHC(0)fenyl is, waarbij de fenylgroep eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhanke lijk halogeen, C1-C4 alkyl of C1-C4 alkoxy zijn, of R2 -NH-allyl is.
30 Uitvoering A132. Verbindingen volgens uitvoering A131, waarin
Ri chloor, broom, jodium of methyl is en R5 benzyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3,4 of 5 35 groepen, die onafhankelijk halogeen, -(C1-C4 alkyl)-, 1026826 12.8 C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, NR6R7, Ci-C6 alkyl, Ci-Ce alkoxy, CN, CF3, OCF3, of C(0)NR6R7 zijn.
Uitvoering A133. Verbindingen volgens uitvoering A131, 5 waarin
Rx, chloor, broom, jodium of methyl is en
Rs fenyl is, evenetueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, -(C1-C4 10 alkyl)-C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, -NR6R7, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, CF3, OCF3, of C(0)NR6R7.
Uitvoering A134. Verbindingen met de formule 15 20 ^ro R5 25 of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin Rs is
30 . ~r I
XaYTXe xaTT Ac o£ 35 1026826 ί 129 waarin Χι, X2, X*, xb/ Xc, Xd en Xe onafhankelijk zijn gekozen uit 5 -C(0)NR6R7/ -NReR7, hydroxy (0χ-04) alkyl, H, OH, halo geen, halogeenalkyl, alkyl, halogeenalkoxy, heteroa-ryl, heterocycloalkyl, C3-C7 cycloalkyl, NR6R7-(Οχ-Οβ alkyl)-, -C02-(Cx-C6) alkyl, -N (R) C (O) NR6R7, -N(R)C(0)-(Οχ-Οβ) alkoxy, C02H-(Cx-C6 alkyl)-, of -SO2NR6R7, waar-10 bij de heteroaryl en heterocycloalkylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd met -NR6R7, -C(0)NReR7, NR6R7- (C1-C6 alkyl)-, Οχ-Οβ alkyl, Οχ-Οβ alkoxy, of halogeen, 15 R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: Η, Οχ-Οβ alkyl, Οχ—C6 alkoxy, 0χ-06 alkoxy Οχ-Οβ alkyl, Οχ-Οβ al-koxycarbonyl, OH, 0χ-06 hydroxyalkyl, Οχ-Οβ thio-hydroxyalkyl, - (0χ-04) alkyl-CC>2alkyl, pyriyl 0χ-06 alkyl, Οχ-Οβ alkanoyl, benzyl, fenyl Οχ-Ce alkoxy, 20 of fenyl 0χ-06 alkanoyl, waarbij elk van de bo vengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, Ca-Ce cycloalkyl, Οχ-Οβ alkoxy, piperidinyl Οχ-Ce alkyl, morfolinyl, 0χ-06 alkyl, piperazinyl Ci-C6 alkyl, 25 OH, SH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -00χ-04- alkanoyl, 0χ-04 alkyl, CF3, of OCF3, zijn, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel 30 is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk 0χ-04 alkyl, 0χ-04 alkoxy, hydroxy, hydroxy 0χ-04 alkyl, of halogeen zijn, R telkens onafhankelijk H of Οχ-Οβ alkyl is en Yf Yif Y2r Y3 en Y4 onafhankelijk zijn gekozen uit H, halo-35 geen, alkyl, carboxaldehyde, hydroxyalkyl, alkenyl, 1026826 130 alkynyl, CN, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halo-geenalkyl, en carboxyl.
Uitvoering A135. Verbindingen volgens uitvoering A134, 5 waarin Y2, Y4 en Y onafhankelijk halogeen zijn en Yi en Y3 beide waterstof zijn.
10 Uitvoering A136. Verbindingen volgens uitvoering A135, waarin
Xi is H, methyl, -NR6R7, NR6R7-C (Cx-C6 alkyl)-, -C(0)NReR7, -C1-C6 hydroxyalkyl, of -(C1-C4 alkyl)-morfolinyl.
15
Uitvoering A137. Verbindingen volgens uitvoering A136, waarin
Xa en Xe onafhankelijk halogeen, NH2, ΝΗ(Οχ-Οε alkyl), 20 N(Ci-C6 alkyl) (0χ-06 alkyl) of methyl zijn.
Uitvoering A138. Verbindingen volgens uitvoering A137, waarin 25 Xb of Xc is -NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, of halogeen waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn:. H, 0χ-0ε alkyl, C1-C6 alkoxy, Ci-C6 alkoxy 0χ-06 alkyl, Οχ-Οβ al-koxycarbonyl, OH, Οχ-Οβ hydroxyalkyl, 30 - (C1-C4) alkyl-C02alkyl, pyridyl Οχ-Οε alkyl, 0χ-0β alkanoyl, benzyl, fenyl Οχ-Οε alkoxy of fenyl Οχ—Οβ alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of· niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 35 cycloalkyl, Οχ-Cg alkoxy, piperidinyl Οχ-Οε alkyl, 1026826 I 131 j morfolinyl Ci-C6 alkyl, piperazinyl Ci-Ce alkyl, OH, S, NH2, NH (alkyl), N (alkyl) (alkyl) , -OC1-C4 alkanoyl, Ci-C4alkyl, CF3, of OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 5 morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro- lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn.
10
Uitvoering A139. Verbindingen volgens uitvoering A138, waarin R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een mor-15 folinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-C4 of halogeen zijn.
20
Uitvoering A140. Verbindingen volgens uitvoering A138, waarin R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een pipe-25 razinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn.
30 Uitvoering A141. Verbindingen volgens uitvoering A138, waarin Rê en R7 telkens onafhankelijk zijn H, C1-C6 alkyl, Ci-Cö alkoxy, C1-C6 alkoxy Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoxycarbonyl, 35 OH, Ci-C6 hydroxyalkyl, - (0χ-04) alkyl-C02 alkyl, pyri- 1026826 132 dyl C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkanoyl, benzyl, fenyl Ci-C6 alkoxy, of fenyl Ci-C6 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 ! i
of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 5 cycloalkyl, C1-C6 alkoxy, piperidinyl Ci-C6 alkyl, mor- I
folinyl Cx-C6 alkyl, piperazinyl Ci~C6 alkyl, OH, NH2, j NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -O-C1-C4 alkanoyl, C1-C4 ! alkyl, CF3, of OCF3.
10 Uitvoering A142. Verbindingen volgens uitvoering A138, waarin.
R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn; H, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkoxy Ci-Cê alkyl, 15 of C1-C6 alkanoyl, waarbij elke bovengenoemde eventu eel is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, of C3-C6 cycloalkyl zijn.
20 Uitvoering A143. Verbindingen volgens uitvoering A137, waarin
Xa, en Xe onafhankelijk fluor, chloor of methyl zijn en Xc waterstof of halogeen is.
25
Uitvoering A144. Verbindingen volgens uitvoering A137, waarin
Xa halogeen is, 30 Xe NH2, NH(C!-C6 alkyl) of N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) is en Xb en Xd beide waterstof zijn.
Uitvoering A145. Verbindingen volgens uitvoering A144, waarin 35 1026826 133
Xc is -NR6R-7, NR6R7 Ci-C6 alkyl, -S02NR6R7, of halogeen, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkoxy C1-C6 . alkyl, Οχ-Οβ al-5 koxycarbonyl, OH, Ci-C6 hydroxyalkyl, - (Cx-C4) alkyl-C02-alkyl, pyridyl Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkanoyl, benzyl, fenyl Οχ-Οβ alkoxy of fenyl Ci-Ce alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 10 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, Οχ-Οβ alkoxy, piperidinyl Cx-C6 alkyl, morfolinyl Οχ-Οβ alkyl, piperazinyl 0χ-06 alkyl, OH, SH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -0-0χ-04 alkanoyl, Cx-C4 alkyl, CF3, of OCF3, of 15 R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk Cx~C4 alkyl, 0χ-04 alkoxy, hydroxy, 20 hydroxy Cx-C4 alkyl, of halogeen zijn.
Uitvoering A14 6. Verbindingen volgens uitvoering A145, waarin 25 Xc is fluor, chloor, NH2, ΝΗ(0χ-06 alkyl), Ν(0χ-06 alkyl) (Cx-C6 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Cx-C6 alkyl), -S02N(Cx-C6 alkyl) (0χ-0β alkyl), of piperazinyl, waarbij de piperazinylgroep evnetueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk Cx~C4 30. alkyl, Cx~C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy Cx~C4 alkyl, of halogeen zijn.
Uitvoering A147. Verbindingen volgens hetzij uitvoering A137, hetzij A144, waarbij 35 1026826 i 134
Xc is -C(0)NR6R7, -(Ci-C6 alkyl)-C(0)NR6R7, NR6R7, of NR6R7- (Οχ-Cg alkyl)-, waarbij
Rg en R7 telkens onafhankelijk zijn H, Ci-C6 alkyl, Οχ-Cg alkoxy, Οχ-Cg alkoxy Οχ-Cg alkyl, Οχ-Cg al-5 koxycarbonyl, OH, Ci-C6 hydroxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02alkyl, pyridyl C1-C6 alkyl, Οχ-Cg alkanoyl, benzyl, fenyl, Ci-C6 alkoxy, of fenyl Οχ-Cg alkanoyl, waarbij elke bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 10 die onafhankelijk zijn halogeen, C3-C6 cyclo- alkyl, Οχ-Cg alkoxy, piperidinyl Οχ-Cg alkyl, mor-folinyl Οχ-Cg alkyl, piperazinyl Οχ-Cg alkyl, OH, NH2, NH (alkyl), N (alkyl) (alkyl), -OCx-C4 alkanoyl, Cx-C4 alkyl, CF3, of OCF3, of 15 Rö, R7, en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk Cx-C4 alkyl, Cx~C4 alkoxy, hydroxy, 20 hydroxy Cx~C4 alkyl, of halogeen zijn.
Uitvoering A148. Verbindingen volgens uitvoering A147, waarin 25 Rg waterstof is en R7 Ci-C6 alkyl of Οχ-Cg alkanoyl is, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk NH2, NH(Cx-C6 alkyl), N (Cx-C6 alkyl) (Ci-Ce alkyl), OH, SH, cyclopropyl, of Cx-C4 alkoxy.zijn.
30
Uitvoering A148a. Verbindingen volgens uitvoering A148, waarin 1026826 135 R7 Ci-Cö alkanoyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk OH, cyclopropyl of NH2 zijn.
5 Uitvoering A149. Verbindingen volgens uitvoering A135, waarin
Xa waterstof is,
Xb, Xc of Xd -C(0)NR6R7, -(Cx-C6 alkyl)-C(0)NR6R7, NR6R7, 10 NR6R7-(Ci-C6 alkyl)- of -C02-(Cx-C6) alkyl is, waarbij Rê en R7 telkens onafhankelijk zijn H, Cx-Cé alkyl, Ci~C6 alkoxy, Cx-Cö alkoxy Ci-Οζ alkyl, Cx-Cö al-koxycarbonyl, OH, Cx-Cö hydroxyalkyl, - (C1-C4) alkyl, -C02-alkyl, pyridyl Οχ-Οβ alkyl, 15 Ci-Cs alkanoyl, benzyl, fenyl Οχ-Οβ alkoxy, of fe- nyl Οχ-Οβ alkanoyl, waarbij elke bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, ^2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cy-cloalkyl, Οχ-Οε alkoxy, piperidinyl 0χ-0β alkyl, 20 morfolinyl 0χ-0β alkyl, piperazinyl 0χ-0ε alkyl, OH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -Ο-Οχ-Οί alkanoyl, Οχ—C4 alkyl, CF3, of OCF3, of Re, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl of pipera-25 zinylring vormen, die eventueel is gesubstitu eerd met een of twee groepen, die onafhankelijk 0χ-04 alkyl, 0χ-04 alkoxy, hydroxy, hydroxy 0χ-04 alkyl, of halogeen, zijn en Xe waterstof methyl, 0χ-02 alkoxy of halogeen is.
30
Uitvoering A150. Verbindingen volgens uitvoering A149, waarin
Xb is NR6R7, of NR6R7-(Cx-C6 alkylj -, C(0)NR6R7 of -C02- 35 (Οχ-Οβ) alkyl, waarbij 1026826 136 Rö waterstof of C1-C4 alkyl is, R7 OH, Ci~C6 alkyl of C1-C6 alkanoyl is, waarbij de alkyl en de alkanoylgroepen onafhankelijk zijn gesubstitueerd met NH2 NH(Ci-C6 alkyl), NtCr-Ce alkyl) (Ci-C6 alkyl), 5 C3-C6 cycloalkyl, OH, of C1-C4 alkoxy.
Uitvoering A151. Verbindingen volgens uitvoering A137, waarin 10 Xa halogeen is,
Xb is NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, of -C02-(Ci-C6) alkyl,
Xc is NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NReR7, halogeen, -CO2- (Ci-C6) alkyl, NH2, NH(Ci-C6 alkyl), N(C!-C6 15 alkyl) (Ci-C6 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alkyl), -S02N (C1-C6 alkyl) , (C1-C6 alkyl), of piperazinyl, waarbij de piperazinylgroep eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, of 20 halogeen zijn,
Xd waterstof is,
Xe H, methyl, NH2, NH(Ci-C6 alkyl) of N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) is.
25 Uitvoering A152. Verbindingen volgens uitvoering A135, waarin
Xi, X2, Xa, Xb, Xc, Xd en Xe onafhankelijk zijn gekozen uit H, OH, halogeen, CF3, alkyl, OCF3, pyridyl, pyridazi-30 nyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, of C3-C7 cycloalkyl, waarbij elke bovenstaande eventueel is gesubstitueerd met -NR6R7, -C(0)NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, Ci-C6 alkyl,
Ci-C6 alkoxy, of halogeen.
35 I
1026826 137
Uitvoering A153. Verbindingen volgens uitvoering A152, waarin ten minste drie van Χχ, X2, Xa/ Xbf Xc> Xd en Xe waterstof zijn.
5 Uitvoering A154. Verbindingen met de formule: I2 10 R5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin 15 Rx is alkanoyl, halogeen, arylalkanoyl, arylalkyl, alkoxy-alkyl, hydroxyalkyl, of carboxaldehyde, waarbij het arylgedeelte van arylalkyl.en arylalkanoyl al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, Cx-Ci alkyl, Cx-C^ al-20 koxy, nitro, CN, halogeenalkyl, halogeenalkoxy of CO2H zijn, het alkylgedeelte van de hydroxyalkyl, arylalkyl, alkanoyl, alkoxyalkyl en arylalkanoylgroepen al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, 25 die onafhankelijk halogeen, methoxy, ethoxy, of spirocyclopropyl zijn, R2 is: arylalkoxy, aryloxy, fenyloxy (Οχ-Οδ) alkyl, OH, halogeen, arylthioalkoxy, alkoxy, -OC(O)NH(CH2) naryl, -OC-(O)N(alkyl) {CH2)naryl, alkyl, alkoxyalkoxy, dialkyla-30 mino, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazolyl, imi- dazolyl, pyrrolyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroi-sochinolinyl, tetrazolyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, triazinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, hexahydropy-rimidinyl, thiazolyl, thienyl, of C02H, waarbij 35 n 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, 1026826 138 j het arylgedeelte van arylalkoxy, aryloxy, arylthio-alkoxy, -0C (0) NH ((¾) naryl/ en -OC(0)N(alkyl)-(CH2)naryl of de heteroaryl en heterocycloalkyl-groepen al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 5 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, - (Ci-Cö) alkyl N(R)-C02R3o^ halogeenalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, -0C(0)NR6R7, zijn, waarbij Rö. en R7 telkens onafhankelijk H, alkyl, alkoxy, 10 alkanoyl, arylalkyl, arylalkoxy of arylal- kanoyl zijn, waarbij elke bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, alkoxy, alkyl, halo-15 geenalkyl, of halogeenalkoxy zijn, of R6, R7 en het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, thiomorfolinyl, thi-omorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl of piperazinylring 20 vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, alkoxycarbonyl, hydroxy, hydroxy-alkyl of halogeen zijn, R telkens onafhankelijk H of Οχ-Οβ alkyl is, 25 R30 Cx-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, di-alkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn, R3 is: halogeen, arylalkylcarbonyl, aryloxycarbonyl, 30 arylalkyl, -OC(O)NH(CH2) naryl, arylalkoxy, -OC(0)N- (alkyl) (CH2)naryl, aryloxy, arylthio, thioalkoxy, arylthioalkoxy, alkenyl, NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, of alkyl, waarbij het arylgedeelte van arylalkoxycarbonyl, aryloxycar-35 bonyl, arylalkyl, -OC(O)NH(CH2) naryl, arylalkoxy, 1026826
^^^---— ___I
139 -OC(0)N(alkyl)(CH2)naryl en arylthioalkoxy, al of niet is gesubstitueerd mét 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, alkoxy, alkyl, halo-^ geenalkyl, of halogeenalkoxy zijn, 5 waarbij n 0, 1, 2, 3, 4, 5, of 6 is of R4 is H, alkyl, gesubstitueerd met een groep, gekozen uit C02H, -C02-(Ci-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (O) NRR, -N (R3o) C (O) - (Ci-C6) alkoxy, en -NR6R7, arylalkoxy, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy, al-10 koxyalkyl, of alkoxyalkoxy, waarbij het arylgedeelte van aryloxy en arylalkyl al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, halogeenalkyl of halo-15 geenalkoxy zijn en R5 arylalkyl, alkyl, aryl, alkoxy, heterocycloalkylalkyl, heteroarylalkyl, arylthioalkyl, heterocycloalkyl of heteroaryl is, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd 20 met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk alkyl, halogeen, alkoxy, arylalkoxy, thioalkoxy, al-koxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, CO2H, CN, ami-dinooxim, NRgR7, NReR7-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR$R7, amidino, halogeenalkyl, of halogeenalkoxy zijn.
25
Uitvoering A160. Verbindingen volgens uitvoering A154, waarin
Ri is: halogeen, (Cx-Cg) alkanoyl, fenyl (Οχ-Οβ) alkanoyl, naf-30 tyl (Ci-C6) alkanoyl, naftyl (Οχ-Οβ) alkyl, fenyl (Ci—Οβ) — alkyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, of carboxaldehyde, waarin de fenyl en naftylgedeelten van de bovengenoemde al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 1026826 140 groepen, die onafhankelijk halogeen, Cj-C* alkyl, C1-C4 alkoxy, nitro, CN, CF3, OCF3, of CO2H zijn, het alkylgedeelte van de bovengenoemde groepen al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 5 die onafhankelijk halogeen, methoxy of ethoxy zijn, R2 is: fenylalkyl, aryloxy, fenyloxy (Ci-Cö) alkyl, OH, halogeen, fenylthioalkoxy, alkoxy, alkyl, alkoxyalkoxy, -0C(0)NH(CH2)nfenyl, -0C (O) N (alkyl) (CH2) „fenyl, pyri-10 dyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazolyl, of thienyl, waarbij n 0, 1, 2, 3, o 4 is en de bovengenoemde groepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhanke-15 lijk halogeen, - (Ci-C6) alkyl-N (R) -CO2R30r halo- (C1-C4) alkyl, of thienyl zijn, R3 is: halogeen, fenylalkoxycarbonyl, fenyloxycarbonyl, fenyl (Ci-Cö) alkyl, fenylalkoxy, fenyloxy, fenylthio, thioalkoxy, arylthioalkoxy, (C2-Ce) alkenyl, NR6R7/ 20 NR$R7— (C1-C6 alkyl)- of alkyl waarbij de fenyl, naftyl, en arylgedeelten van arylalkoxycar-bonyl, aryloxycarbonyl, arylalkyl, -0C(0)NH(CH2)naryl, arylthioalkoxy, arylalkoxy, en -OC (O) N (alkyl) (CH2) naryl, al of. niet zijn ge-25 substitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onaf hankelijk halogeen, alkoxy, alkyl, CF3, of OCF3 zijn, waarbij n 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, of R4 is H, (Ci-Cö)alkyl gesubstitueerd met een groep, die is: 30 C02H, -CO2-(Ci-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (O) NRR, -N (R30) C (O) - (C1-C6) alkoxy of -NR6R7, fenylalkoxy, fenyl (Ci-C6)alkyl, hydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy-alkyl of alkylalkyl, waarbij het fenylgedeelte van de bovengenoemde groepen al of 35 niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groe- 1026826 141 pen, die onafhankelijk halogeen, hydroxy, al-koxy, alkyl, nitro, CF3, of OCF3 zijn, R5 is: fenyl (C1-C6) alkyl, (Ci-C6) alkyl, fenyl, naftyl, pyri-dyl, (Ci-C6) alkoxy, piperidinyl (Cj-Ce) alkyl, pyrro-5 lyl (Ci-Cê) alkyl, imidazolidinyl (C1-C6) alkyl, pyrazo- lyl (Ci-Cê) alkyl, imidazolyl (Ci-Ce) alkyl tetrahydropyri-dinyl (C1-C6) alkyl, thienyl (Ci-C6) alkyl, fenylthio-(C1-C6) alkyl of pyridyl (Ci-C6) alkyl, waarbij elke bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 10 3 groepen, die onafhankelijk (C1-C4)alkyl, fluor, chloor, broom (C1-C4) alkoxy, fenyl (C1-C4) alkoxy, thio-(C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkoxycarbonyl, fenyl (C1-C4)-alkoxycarbonyl, C02H, CN, amidinooxim, NR6R7, NR6R7-(C1-C6 alkyl)-, -C(0)NReR7f amidino, CF3, -CF2CF3, OCF3 15 of OCF2CF3 zijn.
Uitvoering A161. Verbindingen volgens de uitvoering A160, waarin
Ri halogeen, (C1-C4) alkanoyl, fenyl (C1-C4) alkanoyl, benzyl, 20 fenethyl, fenpropyl, hydroxyalkyl, of carboxaldehyde, waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, 25 nitro, CN, CF3, OCF3 of CO2H zijn het alkylgedeelte van de bovengenoemde groepen is al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, methoxy of ethoxy zijn, 30 R2 is benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy, fenbutyloxy, fenyloxy, fenyloxy (C1-C4) alkyl, OH, halogeen, fenylthioalkoxy, alkoxy, alkyl, alkoxyalkoxy, waarbij n is 0, 1, 2, 3, of 4 is en de bovengenoemde groepen al of niet zijn 35 gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 1026826 _ ___ 142 onafhankelijk halogeen - (Ci-Cö) alkyl-N (R) -COgRaor halogeen(C1-C4)alkyl, of thienyl zijn, R3 is halogeen, fenylalkoxycarbonyl, fenyloxycarbonyl, fenyl(Ci-C6)alkyl, fenylalkoxy, fenyloxy, fenylthio, 5 thioalkoxy, fenylthioalkanoyl, (C2-C4) alkenyl, NR6R7, NR6R7 Ci-C6 alkyl of alkyl, waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, alkoxy, (C1-C4) alkyl, 10 CF3, OCF3 zijn, R4 is: H, (Ci-Cö) alkyl, gesubstitueerd met een groep, die is: COzH, -C02-(Ci-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (O) NRR, -N (R30) C (O) - (Ci-Cö) alkoxy, of -NRGR7f fenylalkoxy, benzyl, fenethyl, hydroxyalkyl, halogeenalkyl, 15 alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarbij het fenylgedeelte van de bovengenoemde groepen al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, hydroxy, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, nitro, CF3, of OCF3 20 zijn, R5 is benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenbutyl, (Ci-Cö)alkyl, fenyl of pyridyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk (C1-C4)alkyl, fluor, chloor, broom, 25 (C1-C4) alkoxy, fenyl (C1-C4) alkoxy, thio (C1-C4) alkoxy, | (Ci-C4) alkoxycarbonyl, C02H, CN, amidinooxim, NR6R7, NR6R7- (Ci~C6 alkyl)-, C(0)NReR7, amidino, CF3, of OCF3 zijn.
30 Uitvoering A162. Verbindingen volgens uitvoering A161, waarin
Rx broom, fenyl(Ci~C4)alkanoyl, benzyl, fenethyl, fenpropyl, hydroxyalkyl, of carboxyaldehyde is, 35 waarbij 1026826 143 de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, nitro, CN, CF3, OCF3, of CO2H zijn, 5 R2 is benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy, fenbutyloxy, fenyloxy, fenyloxy (Ci-Cê) alkyl, OH, halogeen, of fenylthioalkoxy, waarin n 0, 1, 2, 3 of 4 is, en de bovengenoemde groepen al of niet zijn 10 gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, - (Οχ-Οβ) alkyl-N (R) -CO2R30/ halogeen (C1-C4) alkyl, of thienyl, R3 is broom, fenylalkoxycarbonyl, fenyloxycarbonyl, fenyl(Ci-C6)alkyl, fenylalkylalkoxy, fenyloxy, 15 fenylthio, thioalkoxy, fenylthioalkoxy, (C2-C6) alkenyl, NR6R7, NR6R7 Ci-Cö alkyl of alkyl, waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 20 onafhankelijk halogeen, alkoxy, (C1-C4) alkyl, CF3, of OCF3 zijn, R4 is: H, (C1-C6) alkyl, gesubstitueerd met een groep, die is C02H, -C02-(Ci-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (O) NRR, -N (R30) C (O) (Ci-Cö) alkoxy, of -NR6R7, fenylalkoxy, benzyl 25 of fenethyl, waarbij het fenylgedeelte van de bovengenoemde groepen al of niet is gesubstitueerd, met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, hydroxy, (C1-C4)-alkoxy, (C1-C4) alkyl, nitro, CF3, of OCF3 zijn, 30 R5 benzyl, fenethyl, fenpropyl, (Ci-Cg) alkyl, fenyl of pyridyl is, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: (C1-C4) alkyl, fluor, chloor, broom, (C1-C4) alkoxy, CO2H, CN, amidinooxim, amidino, 1026826 144 CF3, OCF3, NR6R7, NR6R7-(Ci-C6 alkyl)-, of -C(0)NR6R7, waarbij Rê en R7 onafhankelijk waterstof, OH, C1-C4 alkoxy, Ci-Cö alkanoyl, of Οχ-Οβ alkyl zijn, waarbij elk 5 van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met een. of twee groepen, die onafhankelijk OH, NH2, C3-C6 cycloalkyl, of halogeen zijn, of . R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, of 10 piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl of halogeen zijn.
15 Uitvoering A163. Verbindingen met de formule ' 12 20 ’Yl ’ r5 25 of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin 30 Ri is H, halogeen, alkyl, carboxaldehyde, hyroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, CN, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl, of arylalkanoyl, waarbij het arylgedeelte van arylalkoxy, arylalkyl en arylalkanoyl al of niet is gesubstitueerd met 1, 35 2, 3, 4 of 5 groepen, die . onafhankelijk 1026826 145 i halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, nitro, CN, halogeenalkyl, halogeenalkoxy of CO2H zijn, waarbij het alkylgedeelte van de alkyl, hydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkanoyl, alkoxy, 5 alkoxyalkyl en arylalkanoylgroepen al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, methoxy, ethoxy of spirocyclopropyl zijn, R2 is: H, arylthio, -OC (0)NH (CH2) naryl, arylalkyl, 10 -OC(0)N(alkyl) (CH2)naryl, of arylthioalkoxy, waarbij n 1, 2, 3, 4, of 5 is, waarbij de arylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen - (Ci~Ce) alkyl-N (R) -CO2R30, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, CF3, of OCF3 zijn, 15 R telkens onafhankelijk H of Ci-Cö alkyl is, R30 Ci~C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn, 20 R3 is halogeen, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, aryl-oxycarbonyl, arylalkyl, -OC(0)NH(CH2) naryl, arylalkoxy, -OC(0)N(alkyl) (CH2)naryl, aryloxy, arylthio, thioalkoxy, arylthioalkoxy, alkenyl, NR6R7,
Ci-Cö alkyl, NR6R7 of alkyl, waarbij 25. het arylgedeelte van arylalkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, arylalkyl, -OC(0)NH(CH2) naryl, arylalkoxy, -0C (0) N (alkyl) (CH2) naryl, en arylthioalkoxy, of of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, 30 alkoxy, alkyl, halogeénalkyl of halogeenalkoxy zijn, waarbij 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, of R4 is H, alkyl, gesubstitueerd met een groep, die is: CO2H, -C02(Ci-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (0) NRR, -N(R30)C(O)-35 (Ci-Cö) alkoxy, of NR6R7, arylalkoxy, arylalkyl, 1026826 146 hydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarbij het arylgedeelte van arylalkoxy of arylalkyl al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, 5 hydroxy, alkoxy, alkyl nitro, halogeenalkyl of halogeenalkoxy zijn en
Rs is arylalkyl, alkyl, aryl, alkoxy, heterocycloalkyl-alkyl, heteroarylalkyl, arylthioalkyl, heterocycloalkyl, of heteroaryl, waarbij elk van de 10 bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk alkyl, halogeen, alkoxy, arylalkoxy, thioalkoxy, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, CO2H, CN, amiinooxim, NR6R7, NR6R7-(Ci-Cö alkyl)-, -C(0)NR6R7, amidino, halogeenalkyl, of 15 halogeenalkoxy, zijn, waarbij R6 en R7 onafhankelijk telkens H, Ci-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, 0χ-0β alkoxy Οχ-Οβ alkyl, 0χ-0β alkoxycarbonyl, OH, Ci-C6 hydroxyalkyl, (Ci-Cê) alkyl-C02-alkyl, pyridyl Οχ-Οβ alkyl, Οχ-Οδ 20 alkanoyl, benzyl, fenyl, Οχ-Οβ alkoxy of fenyl
Ci-C6 alkanoyl zijn, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of .3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C3-C6 cycloalkyl Cx-C6 alkoxy, piperidinyl, Cx-Ce 25 alkyl, morfolinyll Οχ-Οδ alkyl, piperazinyl .Οχ-Οδ alkyl, OH, SH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -0-0χ-04 alkanoyl, 0χ-04 alkyl, CF3, of OCF3, zijn, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 30 morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk 0χ-04 alkyl, Cx-C4 alkoxy, hydroxy, hydroxy 0χ-04 alkyl of halogeen 35 zijn.
1026826 147
Uitvoering A168. Verbindingen volgens uitvoering A163, waarin R5 is benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenbutyl, alkyl, fenyl, 5 alkoxy, pyridyl (Ci-C6) alkyl, fenyl (Ci-C6) thioalkyl, pyrrolyl, pyrrolyl(Ci-Cö)alkyl, of pyridyl,. waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk j (Ci-C6) alkyl, halogeen, (Ci-Cö) alkoxy, 10 fenyl (Ci-Cö) alkoxy, (Ci-Cg) thioalkoxy, alkoxycarbonyl, C02H, CN, amidinooxim, amidino, CF3, of OCF3 zijn.
Uitvoering A169. Verbindingen volgens uitvoering A163, waarin 15
Ri is H, Cl, Br, (Ci~C6) alkyl, carboxaldehyde, hydroxy (Ci-Cö) alkyl waarbij het alkylgedeelte van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 20 die onafhankelijk halogeen, methoxy, of ethoxy zijn, R2 is H, fenylthio, -OC (0) NH (CH2) naryl, fenylalkyl, -OC (0) N (alkyl) (CH2) naryl, of fenylthio (Οχ-Οε) alkoxy, waarbij η 1, 2, 3 of 4 is, 25 waarbij de arylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, - (Ci~C6) alkyl-N (R)-CO2R30, C1-C4 alkoxy, Οχ—C4 alkyl, CF3, of OCF3 zijn, R3 is broom, alkoxycarbonyl, fenylalkoxycarbonyl, fenyl-30 oxycarbonyl, fenylalkyl, fenylalkoxy, fenyloxy, fenylthio, thioalkoxy, fenylthioalkoxy, alkenyl, NR6R7 of alkyl, waarbij het fenylgedeelte van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 35 onafhankelijk halogeen, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4 1026826 148 alkyl, halogeen (C1-C4) alkyl, of halogeen (C1-C4) alkoxy zijn, waarbij η 0, 1, 2, 3 of 4 is, R4 is: H, alkyl, gesubstitueerd met een groep, die is: 5 C02H, -C02-(Ci-C6) alkyl, C(0)NRR, -N (R30) G (0) NRR, -N (R30) C (0) - (C1-C6) alkoxy, of -NR6R7, fenylalkoxy, fenylalkyl, hydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, of waarbij het fenylgedeelte van fenylalkoxy of fenylalkyl al of niet is 10 gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, halogeenalkyl, of halogeenalkoxy zijn, R5 is benzyl, fenethyl, fenpropyl, fenbutyl, alkyl, fenyl, fenyl(C1-C6)thioalkyl, pyrrolyl of pyridyl, waarbij 15 elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk (Ci-C6) alkyl, halogeen, (Οχ-Οβ) alkoxy, benzyloxy, (Cx-C6) thioalkoxy, alkoxycarbonyl, C02H, CN, amidinooxim, amidino, CF3, of OCF3 zijn, 20 R6 en R7 onafhankelijk waterstof, OH, C1-C4 alkoxy,
Cx-C6 alkanoyl of Cx-Cö alkyl zijn, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, N-H2, C3-C6 cycloalkyl of halogeen zijn, of 25 R6, R-7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk 0χ-04 alkyl, Οχ-04 alkoxy, hydroxy, 30 hydroxy CX-C4 alkyl, of halogeen zijn.
Uitvoering A170. Verbindingen volgens uitvoering 1 35 1026826 149 I2 1 R3X^W-R1 R^N^O j
Rs 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin
Ri is H, halogeen, alkyl, carboxaldehyde, hydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, CN, alkanoyl, alkoxy, 10 alkoxyalkyl of arylalkanoyl, waarbij het arylgedeelte van arylalkoxy, arylalkyl en arylalkanoyl al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, Ci-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, nitro, CN, 15 halogeenalkyl, halogeenalkoxy of CO2H zijn, waarbij het alkylgedeelte van de alkyl, hydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkanoyl, alkoxy alkoxyalkyl en arylalkanoyl al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 20 onafhankelijk halogeen, methoxy, ethoxy of spirocyclopropyl zijn, R2 is arylalkoxy, aryloxy, aryloxyalkyl, OH, halogeen, arylthioalkoxy, alkoxy, -OC(0)NH(CH2) naryl, -OC(O)N(alkyl) (CH2)naryl, alkyl, alkoxyalkoxy, ,25 dialkylamino, of CO2H, waarbij ; n, 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, het arylgedeelte van arylalkoxy, aryloxy, arylthioalkoxy, -OC (O) NH (CH2) naryl, en -OC (O) N (alkyl) (CH2)naryl of de heteroaryl en 30 heterocycloalkylgroepen al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, - (Ci-C6) alkyl-N (R)-CO2R30, halogeenalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, NR6R7/ NR6R7" (Ci~C6) alkyl- of -0C(0)NRgR7 zijn, 35 waarbij 1026826 150
Rg en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, Ci-Cg alkyl,
Ci-Ce alkoxy, Ci-Cg alkoxy Cx-Cg alkyl, Οχ-Οβ alkoxycarbonyl, OH, Cx-Cg hydroxyalkyl, - (Cx-Cg)- alkyl-C02-alkyl, pyridyl Cx-Cg alkyl, Cx~Cg 5 alkanoyl, benzyl, fenyl Οχ-Cg alkoxy of fenyl Οχ-Cg alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C3-Cg cycloalkyl, Οχ-Cg alkoxy, piperidinyl Οχ-Cg alkyl, 10 morfolinyl Οχ-Cg alkyl, piperazinyl Οχ-Cg alkyl, OH, SH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -0-0χ-04 alkanoyl, 0χ-04 alkyl, CF3, of OCF3 zijn, of Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, ' 15 pyrrolidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk 0χ-04 alkyl, 0χ-04 alkoxy, hydroxy, hyroxy 0χ-04 alkyl, of halogeen zijn, 20 R telkens onafhankelijk H of 0χ-06 alkyl is, R30 Οχ-Cg alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn, 25 R3 is: halogeen, alkylcarbonyl, arylalkoxycarbonyl, aryl-oxycarbonyl, arylalkyl, -OC(O)NH(CH2) naryl, arylalkoxy, -OC(O)N(alkyl) (CH2)naryl, aryloxy, arylthio, thioalkoxy, arylthioalkoxy, alkenyl, NR6R7 Cx-Cg alkyl, NR6R7 of alkyl, waarbij 30 het arylgedeelte van arylalkoxycarbonyl, i aryloxycarbonyl, arylalkyl, -OC(0)NH(CH2) naryl, arylalkoxy, -OC(O)N(alkyl) (CH2) naryl en arylthioalkoxy, al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, 1026826 151 j alkoxy, alk^l, halogeenalkyl of. halogeenalkoxy zijn, waarbij 0, 1,' 2, 3, 4, 5, of 6 is, of R4 is: H, alkyl, gesubstitueerd met een. groep, die is: 5 C02H, -C02-(Ci-C6) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (O) NRR, -N (R30) C (O) - (Ci-C6) alkoxy, of -NR6R7, arylalkoxy, arylalkyl, hydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarbij het arylgedeelte van arylalkoxy of arylalkyl al of 10 niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, . halogeenalkyl of halogeenalkoxy zijn en R5 aryl, heterocycloalkylalkyl, heteroarylalkyl, 15 arylthioalkyl, heterocycloalkyl of heteroaryl is, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk alkyl, halogeen, alkoxy, arylalkoxy, thioalkoxy, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, C02H, 20 CN, amidinooxim, NR6R7, NR6R7- (C1-C6 alkyl)-, C(0)NR6R7, amidino, halogeenalkyl of halogeenalkoxy zi jn.
Uitvoering A173. Verbindingen volgens uitvoering A170, 25 waarin
Ri is H, halogeen, alkyl, carboxaldehyde, hydroxyalkyl, benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy, benzyl, fenethyl, fenpropyl, CN, alkanoyl, alkoxy of fenyl-30 C(O)-, fenylCH2C (O) - of fenylCH2CH2C (O) , waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, nitro, CN, CF3, OCF3, of C02H zijn, 1026826 152 waarbij de bovengenoemde alkylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, methoxy, of ethoxy zijn, R2 is: benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy, fenyloxy, 5 fenyloxy (Ci-C6) alkyl, OH, halogeen, fenylthioalkoxy, alkyl, alkoxy, -0C(O)NH(CH2) nfenyl, -0C(O)N(alkyl)-(CH2)nfenyl, dialkylamino, pf C02H, waarbij n 0, 1, 2, 3, of 4 is, de bovengenoemde arylgroepen al of niet zijn 10 gesubstitueerd, met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen die onafhankelijk halogeen, - (Ci-Ce) alkyl-N (R) -C02R3o, CF3, pyridyl, thienyl, NReR7r of NR6R7-(Ci~C6 alkyl)- zijn, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk H, alkyl, 15 alkanoyl, benzyl of fenylC(O)- zijn, waarbij het fenylgedeelte van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, OH, C3-C6 cycloalkyl, alkoxy, 20 alkyl, CF3, of OCF3 zijn, R3 is halogeen, alkoxycarbonyl, fenylalkoxycarbonyl, fenyloxycarbonyl, fenylalkyl, -OC (O) NH (CH2) „fenyl, fenylalkoxy, -OC(O)N(alkyl) (CH2)nfenyl, . fenyloxy, fenylthio, thioalkoxy, fenylthioalkoxy, alkenyl, NR6R7 25 of alkyl, waarbij het fenylgedeelte van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd, met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, alkoxy, alkyl, halogeenalkyl of halogeenalkoxy zijn, 30 waarbij 0, 1, 2, 3, of 4 is, R4 is: H, alkyl, gesubstitueerd met een groep, die is C02H, -C02- (Ci-Cg) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (O) NRR, N(R3o)C(0)- (Ci-Cö) alkoxy, of -NR6R7/ fenylalkoxy, fenylalkyl, hydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy, 35 alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarbij 1026826 153 het fenylgedeelte van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, halogeenalkyl of halogeenalkoxy zijn en 5 R5 is fenyl, naftyl, pyrrolylalkyl, piperidinylalkyl, pyridinylalkyl, pyrimidinylalkyl, fenylthioalkyl, pyrrolyl, piperidinyl, pyridyl of thienylalkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 10 onafhankelijk alkyl, halogeen, alkoxy, fenylalkoxy, thioalkoxy, alkoxycarbonyl, fenylalkoxycarbonyl, CO2H, CN, amidinooxim, NR6R7, NR6R7~ (Ci-Cö alkyl)-, -C(0)NR6R7, amidino, halogeenalkyl, of halogeenalkoxy zijn.
15
Uitvoering A174. Verbindingen volgens uitvoering A173, waarin
Ri is: halogeen, alkyl, carboxaldehyde, ' hydroxyalkyl, 20 benzyloxy, fenethyloxy, benzyl, fenethyl, CN, (Ci-Cê) alkanoyl, alkoxy of fenylC(O)- of fenylCH2-C(O)-, waarbij de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, 25 nitro, CN, CF3, OCF3, of C02H zijn, R2 is benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy, fenyloxy, fenyloxy (Ci-C6) alkyl, halogeen, fenyl (Ci-Cö) thioalkoxy, -OC (O)NH (CH2)nfenyl, -OC (O) N (alkyl) (CH2) „fenyl, of dialkylamino, waarbij 30 n 0, 1, 2, 3, of 4 is de bovengenoemde fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, CF3, NR^Rt of NRgR7-(Ci-C6 alkyl)- zijn, waarbij 1026826 154 R6 en R7 telkens onafhankelijk H, (Οχ-Οβ) alkyl, acetyl, benzyl of fenylC(O)- zijn, waarbij het fenylgedeelte van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, OH, cyclopropyl, alkoxy, alkyl, CF3, of OCF3 zijn, R3 is halogeen, alkoxycarbonyl fenylalkoxycarbonyl, fenyl-oxycarbonyl, fenylalkyl, fenylalkoxy, fenyloxy, 10 fenylthio, thioalkoxy, fenylthioalkoxy, alkenyl, NR6R7 of alkyl, waarbij het fenylgedeelte van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, alkoxy, alkyl, 15 halogeenalkyl of halogeenalkoxy zijn, waarbij n 0, 1, 2, 3 of 4 is, R4 is H, alkyl gesubstitueerd met een groep, die is: C02H, -CO2- (Ci-Ce) alkyl, -C(0)NRR, -N (R30) C (O) NRR, N- (R30) C (O) - (Ci-C6) alkoxy, of -NRöR7f fenylalkoxy, 20 fenylalkyl, hydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarbij het fenylgedeelte van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, 25 nitro, halogeenalkyl of halogeenalkoxy zijn en R5 is fenyl, fenyl (C1-C4) thioalkyl, pyridyl of thienyl (Ci-C4) alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk (Ci~C4) alkyl, fluor, chloor, broom, 30 (Ci-C4) alkoxy, CN amidinooxim, amidino, CF3, of OCF3 zijn.
Uitvoering A175. Verbindingen volgens uitvoering A174, ! waarin 35 1026826 155 j
Rs is gesubstitueerd met ten minste een groep, gekozen uit fluor, chloor, broom en methyl.
Volgens een ander aspect geeft , de uitvinding 5 farmaceutische preparaten, die ten minste een farmaceutisch aanvaardbare drager, oplosmiddel, hulpstof of expcipiënt en. een verbinding met formule 1, of van uitvoering A66 of uitvoering A154 bevatten.
De uitvinding geeft verder farmaceutische preparaten, 10 die ten minste één farmaceutisch aanvaardbare drager, oplosmiddel, hulpstof of excipiënt en verbindingen volgens . één van de voorafgaande uitvoeringen bevatten.
Zoals boven opgemerkt heeft de uitvinding betrekking op methoden voor het behandelen van een door TNF 15 gemedieerde stoornis, een door p38 kinase gemedieerde stoornis, ontsteking en/of artritis bij een patiënt, welke methode het behandelen omvat van een patiënt met, of verdacht van, een dergelijke stoornis of aandoening met een therapeutisch effectieve, hoeveelheid van een 20 verbinding met formule I of uitvoering A.
Meer in het bijzonder geeft de uitvinding methoden voor het behandelen of voorkomen van ontsteking, artritis, reumatoïde artritis, spondolyl artropathiën, jichtachtige artritis, osteoartritis, inwendige lupus erthematosus, 25 jeugdartritis en andere artritische aandoeningen, j zenuwontsteking, allergie, door Th2 gemedieerde ziekten, ! pijn neuropathische pijn, koorts longstoornissen, longontsteking, volwassen ademnoodsyndroom, pulmonair sarcoisosis, astma, silicosis, chronische 30 longontstekingsziekte en chronische obstructieve longziekte (chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), cardiovasculair ziekte, artereosclerose, myocardiaal infarct (waaronder post-myocardiaal infarct indicaties), trombose, congestief hartfalen, cardiaal reperfusieschade, 35 alsmede complicaties, die vergezeld gaan met hypertensie 1026826 156 -1 i en/of hartfalen, zoals vasculair orgaanschade, restenosis, cardiomyopathie, beroerte, met inbegrip van ischemische en hemorragische beroerte, reperfusieschade, nierreperfusieschade, ischemie, waaronder beroerte en 5 hersenischemie en ischemie ten gevolge van cardiaal/coronair bypass, neurotrauma en hersentrauma, waaronder inwendige hoofdbeschadiging, hersenoedeem, neurodegeneratieve stoornissen, leverziekte en nefritis, gasto-intestinaal aandoeningen, inflammatoire dikke 10 darmziekte, ziekte van Crohn, gastritis, geïrriteerde dikke darmsyndroom, ulceratieve colitis, ulceratieve ziekten, maagzweren, oogziekten, retinitis, retinopatiën, uveïtis, oculair fotofobie, acute schade aan het oogweefsel en oogwonde, zoals post-traumatisch glaucoom, 15 traumatische optisce neuropathie en centraal retinaal arterieafsluiting (CRAO), perjodontaalziekte, ofthalmologische aandoeningen, retinitis, retinopathiën j (waaronder diabetische retinopathie), uveïtis, oculair fotofobie, non glaucomateuze oogzenuwatrofie en met 20 leeftijd verwante maculair degeneratie (ARMD) (waaronder . ARMD-atrofisce vorm), corneaal entafstoting, oculaire neovascularisatie, retinaal neovascularisatie, neovascularisatie na beschadiging of infectie, retromentale fibroplasie, neovasculair glaucoom, glaucoom, 25 waaronder primair open hoekglaucoom (POAG), in de jeugd aanvangende open hoekglaucoom, hoekafsluitend glaucoom, pseudoexfoliatief glaucoom, anteriore ischemische optische neuropathie (ΑΙΌΝ), oculair hypertensie, syndroom van Reiger, normale spanningsglaucoom, neovasculair glaucoom, 30 oogontsteking en door corticosteroïde opgewekte glaucoom, diabetes, diabetische nefropathie, huidaandoeningen, psoriasis, eczeem, brandwonden, dermatitis, keloïdevorming, littekenweefselvorming, angiogene stoornissen, virussen en bacteriële infecties, sepsis, 35 septische shock, gramnegatieve sepsis, mallaria, 1026826 157 meningitis, HIV infectie, töèvallige infecte, cachexia volgend na infectie of kwaadaardige aandoening, cachexia, secundair na acquired immune deficiency syndrome (AIDS), AIDS, ARC (met AIDS verwant complex), peneumonie, herpes 5 virus, myalgie door infectie, influenza, endotoxische shock, toxische shock syndroom, autoimmuunziekte, ent versus gastheerreactie en alloentafstotingen, behandeling van been resorptieziekten, osteoporosis, multipele sclerose, stoornissen van het vrouwelijke 10 voortplantingssysteem, endometriosis, hemaginomas, infantiele hemaginomas, angiofibroom van de neusholte, avasculair necrose van been, goedaardige en kwaadaardige tumoren/neoplasie, kanker, colorectaal kanker, hersenkanker, beenkanker, zo genaamde epitheliaal 15 neoplasie (epitheliaal carcinoom), basiscelcarcinoom, adenocarcinoom, gastro-intestinaal kanker, lipkanker, mondkanker, strottenhoofdkanker, dunne darmkanker, maagkanker, dikke darmkanker, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, eierstokkanker, baarmoederhalskanker, 20 longkanker, borstkanker, huidkanker, squamus cel en/of basiscelkankers, prostaatkanker, niercelcarcinoom en andere bekende kankers, die invloed hebben op epitheliaal cellen over het gehele lichaam, leukemie, lymfoom, inwendige lupus erethrematosis (SLE), angiogenesis 25 waaronder neoplasie, metastase, stoornissen van het centrale zenuwstelsel, stoornissen van het centrale zenuwstelsel met een inflammatoire of apoptotische component, ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, amyotrope lateraal sclerosis, 30 rubbemergbeschadiging en periferaal neuropathie, Canine B-cel lymfoom. Verbindingen van de uitvinding zijn ook bruikbaar voor het voorkomen van de productie of expressie van cyclooxygenase-2 of cyclooxygenase-2 activiteit.
In dit aspect heeft de uitvinding betrekking op 35 methoden voor het behandelen van een door p38 kinase of 1026826 158 TNF-α gemedieerde stoornis, waarbij men aan een patiënt, die daaraan behoefte heeft een therapeutisch effectieve hoeveelheid toedient van verbindingen volgens uitvoering 1 en ten minste en farmaceutisch aanvaardbare drager, 5 hulpstof, oplosmiddel of excipiënt.
Representatieve verbindingen van de uitvinding zijn: l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-10 fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-dimethylfenyl)-6-methylpyridin-2(lH)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)- on; 15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)- pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- broom-2-(2,6-dichloorfenyl)-5-[(2,4-20 difluorbenzyl)oxy]pyridazin-3(2H)-on; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-methylbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l- (pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)- i on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broom-6-methylpyridin-2(1H)-30 on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-methoxy-6-methylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 159 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4-fluorbenzylmethylpyridin-2(1H)-on; 5 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-methylbenzyl)pyridin-2-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-chloorbenzyl)pyridin-2-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-methoxybenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4- {[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin- 10 1(2H)yl]methylJbenzoëzuur; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2—fluorbenzyl)pyridin-2-on; 3- broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2-(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[4- 15 (methylthio)benzyl]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-chloorpyridin-2(1H)-on; 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl-N'-hydroxybenzeencarboximidamide; methyl-4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-20 1(2H)yl]methylJbenzoaat; 3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-f(4-fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin- 1(2H)yl]methylJbenzonitril; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-4-30 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-broombenzyl)pyridin-2(1H)- on; 4-{[3-broom-4-((4-fluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)yl]methyl}benzonitril; 1026826 160 1- (3-fluorbenzyl) -4- [ (4-fluorbenzyl) oxy] -3-joodpyridin-2(1H)-on; 4-broom-2-(2,6-dichloorfenyl)-5-{[2-(hydroxymethyl)-benzyl]oxy}pyridazin-3(2H)-on; 5 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-3- ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,4-difluorbenzyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(lH)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-2-10 ylmethyl)pyridin-2(1Ή)-on, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Uitvoering 57. Verbindingen volgens uitvoering 1 of uitvoering Al en wel: 15 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-l-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-l-(4-chloorbenzyl)-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-[2-(fenylthio)ethyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(2-25 fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)pyridin-2(1H)- on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on hydrochloride; 30 3-broom-l- (4-methoxybenzyl).-4-phenoxypyridin-2 (1H) - on; l-benzyl-2-oxö-4-phenoxy-l,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde; | 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-35 pyridin-2(1H)-on; 1026826 161 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(3-fenylpropyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-3-broompyridin-2(lH)-on; 5 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2- (trifluormethyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[3-(trifluormethyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-4-10 ylmethyl)pyridin-2(1H)-onhydrochloride; l-benzyl-3-broom-4-{[2-(trifluormethyl)benzyl]oxy}pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(2,6-dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)pyridin-2-on; 15 l-benzyl-3-broom-4-[(2,β-dichloorbenzyl)oxy]pyridin- 2(1H)-on; l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-20 methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin- 2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-ethylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-(4-broombenzyl)pyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-l-(4-methylbenzyl)-4-[(4- methylbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; methyl4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)yl]methyl}benzoaat; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2-thien-3-ylethyl)pyridin-30 2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2-thien-2-ylethyl)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-35 fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1026826 162 4-(benzyloxy)-1-(3 — fluorbenzyl)pyridin-2(1H)4-(benzyloxy)-1-(2-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; . .
4-(benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2(1H)hydrobromide; 5 4-(benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 10 4-(benzyloxy)-1-(4-chloorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethoxy)benzyl]- i pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-tert-butylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 15 l-benzyl-4-(benzyloxy)-6-methylpyridin-2(1H)-on; i l-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroom-6-methylpyridin- 2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on; 20 l-benzyl-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1-(2-broombenzyl)-3-[(2-broombenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; methyl-5-chloor-l-(4-chloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carboxylaat; 25 3-benzyl-4-hydroxy-l-(2-fenylethyl)pyridin-2(lH)-on; 5- broom-l-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-3-methylpyridin-2(1H)-on; on; 1-(2-broombenzyl)-3-[(2-broombenzyl)oxy]pyridin- 30 2(1H)yl-benzyl-4-(benzyloxy)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3- carbaldehyde; l-benzyl-4-chloor-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3- 35 carbaldehyde; i 1026826 163 l-benzyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-methylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 5 l-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroompyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(methylthio)benzyl]pyridin-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 10 l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-chloorpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl methyl(fenyl)carbamaat; 15 l-benzyl-3-broom-4-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-(3-fenylpropyl)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-methyl-4-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-methyl-4-(3-fenylpropyl)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzylthio)-3-methylpyridin-2(1H)-on; 20 l-benzyl-4-(benzylthio)-3-broompyridin-2(lH)-on; 1-benzyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylmethaansulfonaat; 3-acetyl-4-hydroxy-6-methyl-l-[choro]fenylpyridin-2(1H)-on; 25 6-(benzyloxy)-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3- carbonitril; 3-benzoyl-6-(benzyloxy)-l-methylpyridin-2(1H)-on; 3- benzyl-6-(benzyloxy)-l-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-hydroxypyridin-2(1H)-on; 30 l-benzyl-4-(benzylthio)pyridin-2(1H)-on; 4- amino-l-benzylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-hydroxypyridin-2(1H)-on; 1026826 164 l-benzyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylmethyl(fenyl) -carbamaat; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
5
Uitvoering 58. Verbindingen volgens uitvoering 1 op uitvoering Al, en wel: 4-(benzyloxy)-1-(4-methylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 10 4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on; methyl 4-{[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-methylbenzoaat; methyl-4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylJbenzoaat; 15 4-{[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]mèthylbenzo- nitril; 4-(benzyloxy)-l-( 4-tert-butylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on; ‘20 4-benzyl-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethyl)]- pyridin-2(1H)-on; 4-benzyl-(benzyloxy)-3-broom-l-[3-(trifluormethyl)]-pyridin-2 (1H)-on; 4-benzyl-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(trifluormethyl))-25 pyridin-2(1H)-on; 4-benzyl-4-(benzyloxy)-1-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-pyridin-2(1H)-on; | 30 l-benzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl 4-broombenzeensulfonaat; l-benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 165 l-benzyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl 4-broorabenzeensulfonaat; l-benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-one; 5 l-benzyl-4-[2, 6-(dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 4-[(2,6-dichloorrbenzyl)oxy]pyridine-l-oxide; 4-[(2,6-dichloorbenzyl)oxy]pyridinel-oxide; l-benzyl-3-broom-4-[2, 6-(dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 10 l-benzyl-3-broom-4-[(4-methylbenzyl)oxy]pyridin- 2(lH)-on; 1-benzyl-(benzyloxy)-3-joodpyridin-2(1H)-on; 1-benzyl-(benzyloxy)-3-vinylpyridin-2(1H)-on; 1-benzyl-(benzyloxy)-1-(2-chloorfenyl)-6-15 methylpyridin-2(1H)-on; 3-acetyl-l-(2-chloorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on- l-benzyl-3-broom-4-hyroxypyriin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-2-oxo-l,2-dihyropyridin-4-yl 20 trifluormethaansulfonaat; l-benzyl-3-broom-4-9fenylethynyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-(2-fenylethyl)-pyridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorbénzyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin- 2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yltrifluormethaansulfonaat; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-30 (fenylethynyl)pyridin-2(1H)-on; 3-acetyl-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-(2,6-dichloorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 166 4-(benzyloxy)-1-(2,6-dichloorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-l-(3-fluorbenzyl-4-hydroxypyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yltrifluormethaansulfonaat; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl-4-(fenylethynyl)pyridin-2(1H)-on; 10 4-(benzyloxy)-3-ethynyl-l-(3-fluorbenzyl)pyridin- 2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-joodpyridin-2(1H)- on ; 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-[(trimethylsilyl)-15 ethynyl]pyridin-2(1H)-on; 4-(benzylamino)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxypyridin-2(1H)-on; 4-(benzylamino)-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Uitvoering 59. Verbindingen volgens uitvoering 1 of uitvoering Al en wel: 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(lH)-on; 30 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4- ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-35 methoxybenzyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 167 3-broom-1-(2, 6-dimethylfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-methylpyridin-2 (lH).-on; 3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-4- .
ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 4- {[3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 10 1(2H)yl]methylJbenzonitril; l-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-3- joodpyridin-2(lH)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 15 3-broom-l-(2,4-difluorbenzyl)-4-[(2,4- difluorbénzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin^-ylmethyl) pyridin-2 (1H) -on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)-20 pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-methylbenzyl)oxy]- piperidin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l- (pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(lH)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-methoxy-6-30 methylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
Uitvoering 60. Verbindingen volgens uitvoering 1 en wel: 35 1026826 168 1-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N-methylglycyl)-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3- . hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-2,3-dihydro~lH-indol-5-yl]-6-15 methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]indoline-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl]oxy]-6-methyl-l-[1-(methylsulfonyl)-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl]pyridin-2(1H)-20 on; 1-(l-acetyl-lH-indol-5-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1-glycoloyl-lH-indol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[l-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-lH-indol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N-methylglycyl)-lH-indol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[l-(3-hydroxy- propanoyl)-lH-indol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-lH-indol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5- [3-chl'oor-4- [ (2, 4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-2-35 oxopyridin-1(2H)-yl]-lH-indole-l-carboxamide; 1026826 169 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(methylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 1-(2-acetyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl)-3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methylpyridin-2 ,(1H) -on; 5 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2-glycoloyl- 2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]-6- methylpyridin-2(1H)-on; ! 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-(N- methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]-6-methyl-15 pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[[2, 4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; .
25 1-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-3- chloor-4-[{2, 4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on ; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2-glycoloyl-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-30 on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 170 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-(N-methylglycyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(3-5 hydroxypropanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 10 6-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2- oxopyridin-l(2H)-yl]-3,4-dihydroisochinoline-2(lH)-carboxamide; 3-chloor-4-[ (2,4-dif luorbenzyl) oxy]-6-niethyl-l-[2-(methylsulfonyl) -1,2, 3,4-tetrahydroisochiriolin-6-15 yl]pyridin-2(1H)-on; 1-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-glycoloyl-20 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-6-methylpyridin-2(1H)- on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-(N- methylglycyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(3-hydroxypropanoyl) -1,.2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7-yl] -6-30 methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 171 7-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,4-dihydroisochinoline-2(1H)carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-5 (methylsulfonyl) ^-1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-7- yl]pyridin-2(1H)-on; 1-(l-acetyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-chloor-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1-glycoloyl-10 lH-benzimidazol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N-15 methylglycyl)-lH-benzimidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-propanoyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloqr-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin- 20 2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 25 3-chloor-l-(1,3-diacetyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-(3-acetyl-l-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 30 1-[3-acetyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3- dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[3-acetyl-l-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-35 methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 172 . 1-[3-acetyl-l-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzixnidazol-5-yl] -3-chloor-4- [ (2, 4-difluorbenzyl) oxy] -6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[3-acetyl-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-5 dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-acetyl-5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 10 l-(l-acetyl-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1,3-diglycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl) -6-15 methylpyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[3-glycoloyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-glycoloyl-l-(N-20 methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-glycoloyl-l-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-glycoloyl-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl) -2., 3-dihydro-lH-benzimidazol-30 5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-glycoloyl-l-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 173 1-[l-acetyl-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2, 3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4- [{2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[l-glycoloyl-3-5 (2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5- yl]6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[1,3-bis(2-hydroxy-2~methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6- methylpyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]—1—[3 —(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-15 benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro- ΙΗ-benz imidazole- 1 -carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 1-[l-acetyl-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methylpyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-glycoloy1-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-30 methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 174 1-[1,3-bis(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-5 propanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 10 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3-(N-methylglycyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH- ! 15 benzimidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 1-[l-acetyl-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-hydroxypropanoylmethy.lpyridin-2 ([ (2,4- : .20 difluorbenzyl)oxy]-1-[l-glycoloyl-3-(3-)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(3- hydroxypropanoyl)-1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[1,3-bis(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 30 methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-3-(3-hydroxypropanoyl)-2, 3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 1026826 175 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(3-5 hydroxypropanoyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[l-acetyl-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[l-glycoloyl-3- (3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2, 3-dihydro-lH-benzimidazol- 5- yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2, 3-15 dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benz-imidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-(3-hydroxy-20 3-methylbutanoyl)-1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[1,3-bis(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6- methylpyridin-2(1H)-on; 25 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2, 3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-30 benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-acetyl-6-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2, 3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 1026826 176 6-[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 10 6-[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydrö-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-15 dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 5- [3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-lH-benzimidazol-1,3(2H)-dicarboxamide; 6- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH- 20 benzimidazole-l-carboxamide; 1-[l-acetyl-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[l-glycoloyl-3-25 (methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N- methylglycyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-propanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-35 5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 177 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 1-[1,3-bis(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 10 1-[3-acetyl-l-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-(l-acetyl-lH-pyrrol-3-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 15 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1-glycoloyl- lH-pyrrol-3-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-lH-pyrrol-3-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-^methyl-l-[1-(N- methylglycyl)-lH-pyrrol-3-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxypropanoyl)-lH-pyrrol-3-yl]-6-methylpyridin-2(1H)- on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-lH-pyrrol-3-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-lH-pyrrole-l-carboxamide; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1- (methylsulfonyl)-lH-pyrrol-3-yl]pyridin-2(1H)-on; 1-(l-acetyl-lH-imidazol-4-yl)-3-chlodifluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzylimidazol-4-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 178 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzylmethylpropanoyl)-1H-imidazol-4-yl]-6(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzoyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-lH-imidazol-4-yl]-6-methylpyridn-2(1H)-5 on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N- i methylglycyl)-lH-imidazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxypropanoyl)-lH-imidazol-4-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-10 on ; 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-lH-imidazol-4-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-15 oxopyridin-1(2H)-yl]-lH-imidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(methylsulfonyl)-lH-imidazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on; l-(l-acetyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1-glycoloyl- lH-pyrazol-4-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-lH-pyrazol-4-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N- methylglycyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on; 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxypropanoyl).-lH-pyrazol-4-yl] -6-methylpyridin-2 (1H) — on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[l-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-lH-pyrazol-4-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-lH-pyrazole-l-carboxamide; 1026826 179 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[l-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-isochinolin-7-yl-6-methylpyridin-2(1H]-on3-chloor-4-[(2,4-5 difluorbenzyl)oxy]-1-(isochinolin-6-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l,3-dihydro-2H-indol-2-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,3-dihydro-10 lH-indol-5-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1-[(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(1-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 15 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[I-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methylJpyridin-20 2(1H)-on; 3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-l-.{ [1- (3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxy-25 3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}indoline-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]—1—{[1— 30 (methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,3-dihydro-lH-isoindol-5-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1-[ (2-acetyl-2,3-dihydro-lH-is.oindol-5-yl)methyl]-3-35 chloor-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy]pyridin-2 (1H.) -on; 1026826 180 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[2-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5- | 5 yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]methylJpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-([2-(3- 10 hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 15 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl]-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(methyl-sulfonyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]methylJpyridin-2(1H)-on; 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-6-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1-[(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)methyl]3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2-glycoloyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[2-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]- 30 methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(N-methyl-glycyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]methylJpyridin-2(1H)-on; i 1026826 181 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[2-(3-hydroxy-propanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(3-hydroxy-5 3-methylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3,4-dihydroisochinoline-2(1H)-carboxamide; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2- .(methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 15 1-[(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5- yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2-glycoloyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-2 0 on ; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(N-methyl-25 glycyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(3-hydroxy-propanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3,4-dihydroisochinoline-2(1H)— 35 carboxamide; 1026826 182 i 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(methyl-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,3-dihydro-5 lH-benzimidazol-5-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; l-[(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl) methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; | 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(1-glycoloyl-10 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(N-methyl-15 glycyl)-2,3-dihydro-lH-b.enzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxy-propanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5- ! yl]methyl]pyridin-2(1H)-on; 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxy- j 3- methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-25 carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[l-(methyl-sulfonyl)-2,3-dihydro-^lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1—[ (3-acetyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-30 yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-l-[(1,3-diacetyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1026826 183 1-[(3-acetyl-l-glycoloy1-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1—{[3-acetyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-5 dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1-([3-acetyl-l-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]pyridin-2(1H)-on; 10 l-([3-acetyl-l-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 1—{[3-acetyl-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4- j 15 difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 1-{[3-acetyl-l-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benz-20 imidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 1-[(l-acetyl-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-25 5-yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[(l,3-diglycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-([3-glycoloyl- 1- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) -2,3-dihydro-^lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-glycoloyl-1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-35 yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1026826 184 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-glycoloyl- 1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-glycoloyl-5 1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-1-carboxamide; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-glycoloyl- 1- methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl]piperidin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-15 yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1—{[l-acetyl-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-glycoloyl-20 3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1-{[1,3-bis(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; .
3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-30 benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1026826 185 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(2-hydroxy-5 2-methylpropanoyl)-1-(methylsulfonyl) -2,3-dihydro-rlH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 10 l-{[l-acetyl-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[l-glycoloyl-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-! 15 yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benz-imidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1-{[1,3-bis(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-20 benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxypropanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2-(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3- hydroxy-3-methylbutanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2-(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-30 benzimidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(N-methylglycyl) -1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1026826 186 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(3-hydroxy-propanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 1-{[l-acetyl-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-5 benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluor- benzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-glycoloyl-3-)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-(1H)-on; 3-3chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(2-10 hydroxy-2-methyipropanoyl)-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(3-hydroxypropanoyl) -1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; ' 15 l-{[1,3-bis(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benz- imidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-benz-20 imidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(3-hydroxy-25 propanoyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)pyridin-2 (1H)-on;.
30 l-{[l-acetyl-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3- dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] — 1 —[ 1-glycoloyl-.
3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-35 benzimidazol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 187 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)—2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-(3-hydroxy-5 3-methylbutanoyl)-1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-~yl]methyl}pyridin-2 (1H) -on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-j benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(lH)-on; 10 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 1—{[1,3-bis(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-15 difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-20 1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l- carboxamide; 3-acety!-6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 25 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; ! 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-30 dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazoie-1-carboxamide; 1026826 188 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-5 1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3- dihydro-lH-benzimidazoie-l-carboxamide; 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-lH-benzimidazole-l,3(2H)-dicarboxamide; 6- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-10 l(2H)-yl]methyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 15 1-{[l-acetyl-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[1-glycoloyl-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-20 yl]methyl)pyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[l-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(N-25 methylglycyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydró-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[1-(3-hydroxypropanoyl) -3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH- j 35 benzimidazole-l-carboxamide; ; i 1026826 189 1—{[l,3-bis(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4- diflüorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-5 1(2H)-yl]methyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-10 1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-1-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 15 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-1-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-1-(3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-20 benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin-1(2H)-yl]methyl}-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-25 1(2H)-yl]methyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l- carboxamide; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-1-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 30 l-acetyl-6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 1,3-diacetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-35 2-on; 1026826 190 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(2-hydroxy-2-methyl-propanoyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 10 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-15 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-20 oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-l-(méthylsulfonyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on; 25 . l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l,3-diglycoloyl-l,3-dihydro-2H-30 benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-öxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-l-(2-hydróxy-2-methylpropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 1026826 191 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-l-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-5 1(2H)-yl]methyl)-3-glycoloyl-l-(3-hydroxypropanoyl)-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 10 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- • 1(2H)-yl]methyl)-3-glycoloyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 5- { [3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-3-glycoloyl-l-(methylsulfonyl)-1,3- 15 dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetyl-5-{. [3-chloor-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2- methylpropanoyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin-1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-3-(2-hydroxy-2-methyl-propanoyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 25 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin- 1(2H)-yl]methyl}-l,3-bis(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-1,dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-1-30 methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-1-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-35 1(2H)-yl]methyl}-1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-3-(2- 1026826 192 j i hydroxy-2-methylpropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2, 4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-oxo-5. 2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 5- {[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 10 1(2H)-yl]methyl}-l-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on; l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 15 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2 H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-3-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]methyl}-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-S-^methyl-20 glycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin-.
1(2H)-yl]methyl}-l,3-bis(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin-25 1(2H)-yl]methyl}-1-(3-hydroxypropanoyl)-3-(N- methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2Ή)-yl]methyl}-1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-3-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 30 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin- 1(2H)-yl]methyl}-3-(N-methylglycyl)-2-OXO-2,3-dihydro-lH-benzimidazoie-l-carboxamide; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(N-methylglycyl)-1-35 (methylsulfonyl)dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 1026826 193 .
6-{f3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin-1(2H)-yl]methyl}-1-(3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-1,dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{ [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-3-(3-hydroxypropanoyl)-1,dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 10 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin- 1(2H)-yl]methyl )-1-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyridyl-1(2 H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-1-(N- 15 methylglycyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l,3-bis(3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-([3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyrldin- 20 1 (2H) -yl]methyl )-1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl).-3- hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyrldin-1(2H)-yl]methyl )-3-(3-hydroxypropanoyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 25 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-1-(methylsulfonyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 6- ([3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1,3- 30 dihydro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 1026826 194 5-{[3-chioor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-.5 12H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(2- hydroxy-2-methylpropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on ; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-12H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(N-10 methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-12H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin-15 12H)-yl]methyl}-1,3-bis(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1, 3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-12H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 20 5-{ [3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-2-oxopyri.din- 12H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-12H)-yl]methyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l- 25 carboxamide; 3-acetyl-6-{[3-chloor-4-[(2,%-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-30 1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzimidazole-1-carboxamide; 6-{ [3-chloor-4- [ (2,4-difluorbenzyl).oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 35 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1026826 195.
1(2H)-yl]methyl}-3-(N-methylglycyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-2-oxo-2,3-dihydro-5 lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-. 1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 10 1(2H)-yl]methyl}-2-oxo-lH-benzimidazole-l,3(2H)- dicarboxamide; 6- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy)-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(methylsulfonyl)-2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 15 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-l-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(methylsulfonyl)-1,3-20 dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-25 1(2H)-yl]methyl}-l-(2-hydroxy-2~methylpropanoyl)- (methylsulfonyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-1-(N-methylglycyl)-3-(methylsulfonyl)dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 30 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- l(2H)-yl]methyl}-l-(3-hydroxypropanoyl)-3-(methylsulfonyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-1-(3-hydroxy-3- 1026826 196 methylbutanoyl)(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on; | 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- j 1(2H)-yl]methyl}-3-(methylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH- ! 5 benzimidazole-l-carboxamide; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzy!)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-1,3-bis(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 3-benzyl-4-hydroxy-l-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; 10 l-benzyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3- carbaldehyde; l-benzyl-4-chloor-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde; methyl 5-chloor-l-(4-chloorbenzyl)-6-oxo-15 1,dihydropyridine^3-carboxylaat; 5-broom-l-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-3-methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4- fluorfenyl)ethynyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; methyl 3-chloor-4-(4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)-2-oxo- 25 1, dihydropyridine-3-carbonitril;.
4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-2,4,6-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-(trifluormethyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 30 3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]benzaldehyde4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy)-1-(2,6-difluor-4-morfolin-4-ylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 197 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzoëzuur; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(dimethylamino-2,6-difluorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{2,6-difluor-4-.
[hydroxyethyl)(methyl)amino]fenyl}-6-methylpyridin-2lH)-on; methyl3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 10 3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur; 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-{[5-(chloormethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-4- 15 ((2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[2-chloor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-hydroxy-fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4- (hydroxymethyl)2-methoxyfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; methyl 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{3-[(4-25 methylpiperazin-l-yl)carbonyl]fenyl}pyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl3-.[3-broom-4-[oxopyridin-l(2H)-yl3-[3-broom-4-[]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide; 3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-]-N-30 (2-methoxyethyl)benzamide; 3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-l(2H)-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]methylbenzamide; 1026826 198 3- [3-broom-4- [ (oxopyridin-1 (2H) -yl3-[3-broom-4-[(oxopyridin-1(2H)-yl]2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2— N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamide; 3- [3-broom-4-2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 5 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-methoxyethyl)-N-methylbenzamide; 4- [3-broom-4-[[2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide; methyl 3- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2Hj-yl]-4-fluorbenzoaat; 10 4-[4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]-3-methylbenzoëzuur; 1-(4-broom-2-methylfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[(l-acetyl-lH-indol-5-yl)methyl]-3-chloor-4-[(2, 4-15 difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; methyl 2-({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]oxyJmethyl)-3,5-20 difluorbenzylcarbamaat; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethylbenzamide; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{4-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]benzyl)pyridin-2(1H)-on; 30 3.-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]--l-(lH-indol-5- ylmethyl)pyriin-2(1H)-on; 3-(3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methylbenzamide; 3-(3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyloxy)]-6-methyl-2-35 oxopyridin-1(2H)-yl]benzamidel 1026826 199 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2-(lH)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-methoxyethyl)-4-methylbenzamide; 3-[3-broom-4-[{2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 3-[3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N,4-trimethylbenzamide; 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2- methyl-5-morfolin-4-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(lHO-on; 1-(2-broombenzyi)-3-[(2-broombenzyl)oxy]pyridin-15 2 (1H)-on; l-(2-broombenzyl)-3-[(2-broombenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(4-methoxybenzyl)-4-phenoxypyridin-2(1H)- on; 20 l-benzyl-2-oxo-4-phenoxy-l,2-dihydropyridine-3- carbaldehyde; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-dimethyl-aminomethyl-benzyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; N-{3-[3-Broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-25 oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-2-hydroxy-acetamide; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[4-(piperidine-l-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{2,6-difluorfenyl)-6-[(ethoxyamino)methyl]pyridin-2(1H)-on; 30 4-[3-Broom-4-(2f4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-isopropyl-benzamide; N-(3-aminopropyl)-4-{[3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-l (2H) yl] methyl } -benzamidehydrochloride; 1026826 200 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-Ν,Ν-bis-(2-hydroxy-ethyl)- 5 benzamide; 3- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[4-(pyrrolidine-l-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-hydroxy-benzamide; 10 4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-methyl-benzamide; .4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamide; 15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(lH-indazol-5- ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[4-(4- ! methyl-piperazine-l-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy)-6-methyl-2- 20 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzaldehyde; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-l-(4-dimethylaminomethyl-benzyl)-6-methy-lH-pyridin-2-on; 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy],-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-methoxyethyl)-4-methylbenzamide; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[2-(dimethyl- amino)-4,6-difluorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride; N-(2-aminoethyl)-4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2h)- i 30 yl]methyl}benzamidehydrochloride; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-hydroxy-ethyl)-benzamide 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(4-hydroxymethyl-benzyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 1026826 201 3-chloor-4-.[ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -1- [2, 6-difluor-4-. (4-methylpiperazin-l-yl) fenyl] -6-methylpyridin-2 (1H) -on; 3-broom-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(dimethylamino)-4,6-difluorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-5 on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamide; 10 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-l-{4-[(2-hydroxy- ethylamino)-methyl]-benzyl}-6-methyl-lH-pyiidin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-2,6-difluorfenyl)-6-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-15 methyl-5-(morfolin-4-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(4-methylaminomethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[4-(morfoline-4-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 20 N-(2-aminoethyl)-3-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide; N-(3-aminopropyl)-3-[3-broom.4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-25 yl]benzamidehydrochloride; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-benzamide; 1-(4-aminomethyl-benzyl)-3-broom-4-(2,4-difluor-30 benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-(piperazin-l-ylcarbonyl)benzyl]pyridin-2(1H)-onhydrochloride; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[4-35 (isopropylamino-methyl)-benzyl]-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 1026826 202 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2, 6- 1 dimethylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-l-{3-[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]-benzyl}-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 5 1-(3-aminomethyl-benzyl)-3-broom-4-(2,4-difluor- benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(4-hydroxy-benzyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-10 difluorfenyl)-6-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2(1H)-on; N-{3-[3-Broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-aceetamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2,6-difluor-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]fenyl}-6-methylpyridin-15 2(1H)-on; ethyl 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2- oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 1-[3-(aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]pyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 20 1-(3-{[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methyl}-benzyl)- 3- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[3-(isopropylamino-methyl)-benzyl]-6-methyl-lH-pyridin-2-on; ! 25 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-OXO-2H- pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-carbamëzuurtert-butylester; j 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- ! oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide; ! 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[4-(1-hydroxy-l-30 methyl-ethyl)-benzyl]-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-dimethyl-aminomethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(3-piperidin-l-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 1026826 j 203 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-{[(2-methoxyethylamino]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methylbenzamide; .
3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,4-difluor-6-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]fenyl}-6-methylpyridin-2 (1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(3- 10 morfolin-4-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-l—(2>6-dimethylfenyl)-6-methyl-4-[(2,4,6-trifluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-6-methyl-4-[(2,4,6-trifluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 15 1-(4-{[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methyl}- benzyl)broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on;.
3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-morfolin-4-ylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 4-benzyloxy-3-broom-l-(4-fluor-benzyl)-lH-pyridin-2- on; 4- [3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzamide; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 25 oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N,4-trimethylbenzamide; 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-isopropylbenzamide; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-.2H-pyridin-1-ylmethy1]-benzamide; 30 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzonitril; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(3-piperazin-l-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 1026826 204 4-[3-Broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-methyl-benzamide; methyl 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-5 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-chloorbenzoaat; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[3-(morfoline-4-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 3- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N,N-bis-(2-hydroxy-ethyl)- 10 benzamide; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzoëzuurmethylester; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-hydroxy-benzamide; 15 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-hydroxymethyl- benzyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-benzyl)- 20 lH-pyridin-2-on; N-{3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-methaansulfonamide; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[3-(pyrrolidine-l-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l- (pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1Ή)-on; N-(3-aminopropyl)-3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)yl]methyl}-benzamidehydrochloride; 30 3-broom-4-[(2f4-difluorbenzyl)oxy.]-6-methyl-l- (pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(lH)-on; 3- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-methylaminomethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 4- [,3-broom-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-2- 35 oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-dichloorbenzeensulfonamide; 1026826 205 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[4- (dimethylami.no)- 2,6-difluorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(4-5 piperidin-l-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; .
N-(2-aminoethyl)-3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-10 yl]methyl}benzamidehydrochloride; 3-broom-l-[2-chloor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 15 3-chloor-l-[2-chloor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydröxyethyl)-4-methylbenzamide; 2- {3-[3-broom-4- (2,4-difluor-benzyloxy) -2-oxo-2H- i · · 20 pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}-aceetamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3-(piperazin-l-ylcarbonyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on hydrochloride; 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-25 fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-ΟΧΟ-2Η-pyridin-l-ylmethyl]-benzoëzuur methylester; l-(3-Aminomethyl-2-fluor-benzyl)-3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on; 30 3-broom-4-[(2,4-difluorb.enzyl)oxy]-l- (2,difluorfenyl)-6-(morfolin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)- on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(lH^indol-5-35 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 206 ! 1-[3-(aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(4 — fluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 1-[3-(2-aminoethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]pyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 5 1-[3-(aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(4-fluor- benzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-10 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)benzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-bro.om-4- (2,4-difluor-benzyloxy) -1-. (4-methoxy-benzyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 15 4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N,N-dimethyl-benzamide; 3- broom-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)-4-[(2,4,6-trifluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-ΟΧΟ-2Η-20 pyridin-l-ylmethyl]-benzamide; 3- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-methyl-benzamide; {3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-carbamoëzuur methylester; 25 3-broom-4-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6- dimethylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzonitril; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-30 (pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(lH)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broom-6-methylpyridin-2(lH)- on; 1-benzyl-4-benzyloxy-3-broom-6-methyl-lH-pyridin-2- on; 1026826 207 l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broom-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 5 (3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H- pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}-acetonitril; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-hydroxy-ethyl)-benzamide; 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy.)-1-(3-fluor-10 benzyl)-lH-pyridin-2-on; l-allyl-3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[4-(isopropylamino-methyl)-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 15 methyl 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-(2,4,β-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(4-20 piperazin-l-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N,N-dimethyl-benzamide; 25 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-methylbenzyl)oxy]- pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(3-methyl-benzyloxy)-1H-pyridin-2-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1,2,3,4-30 tetrahydroisochinolin-5-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-methylbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(isochinolin-5-ylmethyl)pyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 1026826 208 i i 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-({5 — [ (4-methylpiperazin-i-yl) carbonyl]pyrazin-.2-yl}methyl) -5 pyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl) -2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; j l-allyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- j methylpyridin-2(1H)-on; 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-3- ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-methoxy-6-methylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-methoxy-6-15 methylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzamide; 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl) -1-(2,4,6-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2- (trifluormethyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzoëzuur; 3- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(4-25 morfolin-4-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 4- (2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-benzyl)-3-jood-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2,4,6-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on; 30 3-[3-broom-4-((2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-N-hydroxybenzamide; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(2,6-difluorbenzyl)-oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-(4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-35 benzonitril; 1026826 209 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-fluor-benzyl)pyridin-2. (1H)-on; 5 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-methylbenzyl)pyridin- 2(1H)on; 3-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)benzonitril; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 10 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-isopropyl-benzamide; 3-broom-l-(4-broom-2,6-difluorfenyl)-4-[(2, 4-difluorbenzyl) oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 15 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4- ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-chloorbenzyl)pyridin-2(1H) 20 on; 4-benzyloxy-3-broom-l-(4-chloorbenzyl)-lH-pyridin-2- on; 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]- methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(4-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)-pyridin-2-on; methyl 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 30 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 4- (4-Benzyloxy-3-bgomo-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzoëzuur; 4-{[4-(benzytoxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzoëzuur; 1026826 21Ó 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2,4,6-trifluo?ofenyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(2-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)- on; 5 3-chloor-4-[(2,4-difluo~obenzyl)oxy]-1-(2,6-dlfluor- fenyl)-6-(hydgoxymethyl)py~idin-2(1H)-on; N-(2-aminoethyl)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-t(2H)-ylJbenzamide hydrochloride; 10 4-benzyloxy-3-broom-l-(4-methylsulfanyl-benzyl)-1H- pyridin-2-on; l-benzyl-4-benzyloxy-3-chloor-lH-pyridin-2-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[4-methylthio)benzyl]pyridin-2(1H)-on; 15 l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-chloorpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5-(hydroxymethyl) pyrazin-2-yl] methyl } -6-methylpyridin-2 (1H) -on; 3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxyj-methylpyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]- methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[3-(isopropyl-aminomethyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 3- [3-Chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H- 25 pyridin-l-ylmethyl]-2-fluor-benzamide; 5- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2,3-dihydroxypropyl)-pyrazine-2-carboxamide; (3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H- 30 pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}-azijnzuurethylester; 4- (4-benzyloxy-3-broom-2-.oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl) -N-hydroxy-benzamidine; 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)-N'-hydroxybenzeencarboximidamide; 1026826 211 ethyl 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)pyrazine-2-carboxylaat; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-methoxy-5 benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-methoxy-benzyl)pyridin-2(1H)-on; 10 4-(4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)- benzoëzuur methylester; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(4-dimethyl-aminomethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3- chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-methaan- 15 sulfonyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 4- (4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzoëzuur methylester; methyl 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzoaat; 20 ethyl 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazine-2-carboxylaat; 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-methyl}benzonitril; 25 4-(4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)- benzonitril; I . ' {3-[3-broom-4-(4-fluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-carbamoëzuur tert-butylester; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(1-hydroxy-l- 30 methylethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-methylpyridin-2(1H)-on; 1-(3-aminomethyl-benzyl)-4-benzyloxy-3-broom-lH-pyridin-2-on; 1026826 212 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-broombenzyl)pyridin-2(1H) 4- benzyloxy-3-broom-l-(4-broom-benzyl)-lH-pyridin-2- 5 on; 5- broom-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -1-(2,-6-difluorfenyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridine-2-carbaldehyde; 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)- 10 on; 4- (4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3-(piperazin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H) hydrochloride; 15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(3-fluor benzyl ) pyridin-2 ( 1H) -on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5- 20 (hydroxymethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-benzyl-oxy)pyridin-2-on; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3- (morfolin-4-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 3-(4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzoëzuur methylester; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-{[2-(hydroxymethyl)- 30 benzyl]oxy}pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(2-hydroxymethyl-benzyloxy)-lH-pyridin-2-on; l-benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl-3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-lH-pyridin-2-on; 1026826 213 3-broom-4-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)- pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-(3-chloorbenzyloxy)-1-(3-fluor-benzyl)-pyridin-2-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin- 10 2(1H)on; 4-benzyloxy-3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-lH-pyridin-2- on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[3-(piperidine-l-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 15 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N-dimethylbenzamide; 3- [3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy]-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-2-fluor-benzoëzuur methylester; 1-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-3-20 joodpyridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorbenzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)-3-jood-lH-pyridin-2-on; N-(3-aminopropyl)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-25 yl]benzamidehydrochloride; 4- {[3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzonitril; 4- [3-broom-4-(4-fluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzonitril; 30 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(2,3,4- trifluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(lH)-on; 5- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxyethyl)-N- ' 35 methylpyrazine-2-carboxamide; 1026826 214 4-(4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzonitril; 3- broom-l-(2,4-difluorbenzyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-l-(2,4-difluor-benzyl)-4-(2, 4-difluorbenzyl- oxy)-lH-pyridin-2-on; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)benzamide; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-3-10 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1-benzyl-4-benzyloxy-3-broom-lH-pyridin-2-on; 3-broom-l-(cyclopropylmethyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl ) oxy] -6-methylpyridin-2 ( 1H) -on; 1-(4-aminomethyl-benzyl)-4-benzyloxy-3-broom-lH-15 pyridin-2-on; 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)amino]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzoëzuur methylester; j 20 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethylpyrazine-2-carboxamide; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6-dimethyl- fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-(4-broombenzyl)pyridin-2(1H)-on; 30 3-broom-4-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)pyridin-2(1H)- on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-trifluormethyl)-benzyl]pyridin-2(1H)-on;.
l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-35 2(1H)-on; 1026826 215 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-3-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on hydrochloride; l-benzyl-3-broom-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylmethyl-(fenyl)carbamaat; 5 4-(benzylamino)-1-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-3-nitro- pyridin-2(1H)-on; tert-butyl4-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]piperazine-l-carboxylaat; ethyl [4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]-10 acetaat; N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yl] berizeensulfonamide; 3- broom-4-[(4-tert-butylbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl) pyridin-2(1H)-on; 15 N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro- pyridin-4-yl]-1-fenylmethaansulfonamide; 1-(bifenyl-2-ylmethyl)-3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on 4- (bifenyl-2-ylmethoxy)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-20 pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorfenyl)amino]-1-(3-fluorbenzyl )pyridin-2(1H)-on; 4- anilino-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; methyl 4-{[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2- 25 dihydropyridin-4-yl]amino}benzoaat; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3,4/5-trimethoxyfenyl)- amino]pyridin-2(lH)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[4-(4-fluorfenyl)-piperazin-l-yl]pyridin-2(1H)-on; 30 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(4-methylpiperazin-l- yl)pyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yl]-2,5-difluorbenzamide; N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-35 pyridin-4-yl]-2,4-difluorbenzamide; 1026826 216 3-broom-l-(cyclohexylmethyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-propaanzuur; 5 N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro^ pyridin-4-yl]-N'-(2,4-difluorfenyl)urea; 3- [4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]-propanamide; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(3-morfolin-4-yl-3-oxo-10 propyl)pyridin-2(1H)-on; N-(3-aminopropyl)-3-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]propanamidehydrochloride; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(3-oxo-3-piperazin-l-yl-propyl)pyridin-2(1H)-onhydrochloride; 15 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2-morfolin-4-ylethyl)- pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-{[4-fluor-2-(trifluor-methyl)benzyl]amino)pyridin-2(1H)-on; N-(2-aminoethyl)-3-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxo-20 pyridin-1(2H)-yl]propanamidehydrochloride; [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]azijnzuur; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(tetra-hydrofuran-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 25 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(tetra- hydrofuran-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; methyl 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridine-1(2H)-carboxylaat; l-allyl-3-(2,4-difluorbenzyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)-30 oxy]-6-methylpyridin-2(1H j-on; 4- (benzyloxy)-1-{2,2-diethoxyethyl)pyridin-2(1H)-on; methyl N-acetyl-3-[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)- yl]alaninaat; benzyl N-acetyl-3-[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-35 yl]alaninaat; 1026826 217 benzyl N-[(benzyloxy)carbonyl]-3-[4-(benzyloxy)oxo-pyridin-1(2H)-yl]alaninaat; 4"-(benzyloxy)-1-(2-oxopropyl) pyridin-2 (1H) ton; 5-{[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)-5-5 methylimidazolidine-2,4-dion; ethyl [4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]acetaat; 2-[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]aceetamide; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroompyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-l-ethylpyridin-2(1H)-on; 10 4-(benzyloxy)-1-(4-tert-butylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-{[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)yl]methyl}-benzonitril; tert-butyl 3-{[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)yl]-methyl}piperidine-l-carboxylaat; 15 1,3-dibenzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl-methaansulfonaat; 4-(benzyloxy)-1-(4-broombenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on; 20 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(trifluormethyl)benzyl]- pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(1-naftylmethoxy)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzylthio)-3,5-dibroompyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(2,6-dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 l-benzyl-3-[(benzylamino)methyl]-4-(benzyloxy)- pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy-3-{[(2-cyclohexylethyl)amino]-methyl}pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzylthio)-5-methylpyridin-2(1H)-on; 30 l-benzyl-3-broom-6-methyl-2-oxo-l/2-dihydropyridin-4- ylmethaansulfonaat; l-benzyl-3-broom-6-methyl-4-{[2-(trifluormethyl)-benzyl]oxy}pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl- 35 broombenzeensulfonaat; 1026826 218 ; i i l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl-4-broombenzeensulfonaat; 5 4-fenoxy-l-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methylIpyridin- 2(1H)-on; l-benzyl-4-fenoxypyridin-2(1H)-on; 1-(4-methoxybenzyl)-4-fenoxypyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)pyridin-2(1H)-10 hydrochloride; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-3-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(2,6-dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroompyridin-2IH)-on; 15 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(E)-2-fluorfenyl)- vinyl]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-benzyloxy)-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde; l-benzyl-4-benzyloxy)pyridin-2(1H)-on; 20 l-benzyl-4-benzyloxy)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzylthio)pyridin-2(1H)-on; methyl 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]benzoaat; benzyl(5-nitro-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-l(2H) 25 yl)acetaat; ethyl 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H-l,2'-bipyridine-5'-carboxylaat; 4-(benzyloxy)-1-(4-methylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; [5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-30 fenyl)-2-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl]methyl-carbamaat; 4-(benzyloxy)-1-(4-chloorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; i methyl (2H)-4-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]but-2-enoaat; 35 4-(benzyloxy)-1-(2-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 219 tert-butyl 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)yl]methyl}piperidine-l-carboxylaat; 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-5 difluorfenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-6-methylpyridin- j 2(1H)-on; | l-benzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- ({[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yl]oxyJmethyl)benzonitril; 10 l-benzyl-4-(benzyloxy)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5- biroom-4- [ (2, 4-difluorbenzyl) oxy] -1- (2, 6-difluor- fenyl)-2-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridine-3-carbaldehyde-oxim; l-benzyl-4-(benzylthio)-3-methylpyridin-2(1H)-on; 15 l-benzyl-4-[(4-methylbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-bénzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroom-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1- benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroom-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(1-fenylethoxy)pyridin- 2(1H)-on; 4- (benzyloxy)—1—[4 — (trifluormethyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on; 2- ({[3-broom-2-oxo-l-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2-25 dihydropyridin-4-yl]oxyjmethyl)-5-fluorbenzönitril; 5- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-2-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridine-3-carbonitril; 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-(trifluormethyl)-30 pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6- difluorfenyl)-6-methyl-5-oxiran-2-ylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1026826 220 5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-2-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridine-3-carbaldehyde; tert-butyl 3-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-5 1(2H)-yl]methyl}piperidine-l-carboxylaat; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-fenyl)-6-methyl-5-vinylpyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-[4-(trifluormethoxy)benzyl]pyridin-2(1H)-on; 10 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-[2-(fenylthio)- ethyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(4-chloorbenzyloxy)-1-(2-fenylsulfanyl-ethyl)-lH-pyridin-2-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2- 15 morfolin-4-ylethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4-{[2-(Aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-n j 20 trifluoracetaat; 4-(benzyloxy)-1-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-benzyloxy-3-broom-l-methaansulfonyl-lH-pyridin-2- on; 25 tert-butyl 4-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin- 1(2H)yl]piperidine-l-carboxylaat; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-vinylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-[4-(methylthio)benzyl]pyridin-2(1H)-on; j 30 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(2-methyl-4- methylamino-pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-{[2-(trifluormethyl)benzyl]oxy)-35 pyridin-2(1Ή)-on; 1026826 221 l-benzyl-3-broom-4-{[2-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-pyridin-2 (l.H) -on; 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl)-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5 4-(benzyloxy)-1-[4-(methylsiilfonyl) benzyl] pyridin- 2(lH)-on; 4-denoxy-lH-pyridin-2-on; l-benzyl-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 10 methyl 4-{[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- methylJbenzoaat; 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorbenzyl)-4-(fenylethynyl)pyridin-2lH)-on; 15 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-4-ylmethylpyridin- 2(lH)-on hydrochloride; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-4-ylmethylpyridin-2(1H)-onhydrochloride; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-20 methylthio)pyrimidin-4-yl]pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-piperidin-4-ylpyridin-2(1H)-on hydrochloride; 4-benzyloxy-l-difluormethyl-lH-pyridin-2-on; 4- benzyloxy-3-broom-l-2-chloor-fenyl)-6-methyl-lH-25 pyridin-2-on; 3-broom-6-methyl-l-pyridin-3-ylmethyl-4-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-lH-pyridin-2-on; 1-(3,4-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(2,4-difluor-fenyl)-amide; 30 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3- carbonzuur(2,4-difluor-fenyl)-amide; 5- chloor-l-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(2,4-difluor-fenyl)-amide; 5-chloor-l-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-35 pyridine-3-carbonzuurmethyl-fenyl-amide; 1026826 222 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuurbenzylamide; 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(3-dimethylamino-propyl)-amide; 5 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3- carbonzuur(2-morfolin-4-yl-ethyl)-amide; N-[5-acetyl-l-(4-chloorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-3-yl]-4-chloorbenzamide; 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-10 carbonzuur N' -(3-chloor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-hydrazide; N-allyl-2-[(l-benzyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)-carbonyl]hydrazinecarbothioamide; l-benzyl-5-[5-(3,4-dichloorbenzylsulfanyl)-15 [1,3,4]oxadiazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on; N'-{[(l-benzyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)-carbonyl]oxy}pyridine-4-carboximidamide; 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur-3-trifluormethyl-benzylamide;.
20 l-benzyl-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(2- morfolin-4-yl-ethyl)-amide; 5-[4-(3-chloor-fenyl)-piperazine-l-carbonyl]-1-(3,4-dichloorbenzyl)-lH-pyridin-2-on; 5-chloor-l-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-25 pyridine-3-carboxylicactdbenzylamide; 1-(4-chloorbenzyl)—5—[3—(4-chloor-fenyl)—[1,2,4]— oxadiazol-5-yl]-lH-pyridin-2-on; 1-(4-chloorbenzyl)— 5 —[3 —(4-chloor-fenyl)-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl]-lH-pyridin-2-on; 30 2-chloor-N-[1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-5-trifluor- methyl-1,6-dihydro-pyridin-3-yl]-4-fluor-benzamide; N-[l-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-5-trifluormethyl-l,6-dihydro-pyridin-3-yl]-4-isopropoxy-benzamide; 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-35 carbonzuur(4-trifluormethoxy-fenyl)-amide; 1026826 223 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(3-trifluormethyl-fenyl)-amide; 5-chloor-l-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(3-trifluormethyl-fenyl)-amide; 5 1-(2,6-cichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3- carbonzuur(4-chloor-fenyl)-amide; 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(2-dimethylamino-ethyl)-amide; 5-methyl-l-fenyl-lH-pyridin-2-on; 10 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(3-methoxy-fenyl)-1H- pyridin-2-on; 3- broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(3-isopropyl-fenyl)-1H-pyridin-2-on; 3'-broom-1'-(3-fluor-benzyl)-6-methoxy-l'H-[3,4']-15 bipyridinyl-2'-on; 4- benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-broom-l-(3-fluor-benzyl)- i lH-pyridin-2-on; 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-thiofen-3-yl-lH-pyridin- 2-on; 20 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(3-trifluormethyl- fenyl) -lH-pyridin-2-on; 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-naftalen-2-yl-lH-pyridin-2-on; 3- broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-1H-25 pyridin-2-on; 1- benzeensulfonyl-4-benzyloxy-3-broom-lH-pyridin-2- on ; 4- [3-amino-l-(2,4-difluor-fenyl)-propoxy]-3-broom-6-methyl-l-pyridin-3-ylmethyl-lH-pyridin-2-on; 30 1-(4-broom-2,6-difluor-fenyl)-4-(2,4-difluor- benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 2- [1-(4-amino-2-methyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-3-broom- 6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yloxymethyl]-5-fluor-benzonitril; 1026826 224 4- (2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(2, 4,6-trifluorfenyl)-lH-pyridin-2-on; 1-(2-dhloor-4-hydroxy-fenyl)-4-(2,4-difluor-benzyloxy) -6-methyl-lH-pyridin-2-on; 5 3-[4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H- pyridin-l-yl]-benzoëzuur methylester; 3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-4-methoxy-6-methyl-5-vinyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-4-methoxy-6-methyl-5-10 styryl-lH-pyridin-2-on; 1-(2,6-difluor-fenyl)-4-methoxy-6-methyl-5-fenethyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-4-methoxy-6-methyl-5-fenethyl-lH-pyridin-2-on; 15 1-(lH-indazol-5-yl)-4-(lH-indazol-5-ylamino)-6- methylpyridin-2(1H)-on; 5- broom-4-{2,4-difluor-benzyloxy)-1-(2,6-difluorfenyl)-2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-ethyl]-6-oxo-l, 6-dihydropyridine-3-carbaldehyde; 20 4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-yl]-pyrimidine-2-carbonitril; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonzuur; 3-broom-4-(5-carboxy-pyridin-2-yloxy)-6-methyl-2-oxo-25 2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonzuur; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6,6f-dimethyl-2-ΟΧΟ-2Η-[1,2']bipyridinyl-3'-carbonitril; j 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonzuurmethylamide; 30 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H- [1,2']bipyridinyl-5'-carbonzuur(2-hydroxy-ethyl)-amide; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H- .
[1,2']bipyridinyl-5'-carbonzuur(2-methoxy-ethyl)-amide; 3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-4-methoxy-6-methyl-5-35 (4-methyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 1026826
I
225 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-5-(1,2-dihydroxy-2-fenylethyl)methylpyridin- 2(1H)-on 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-5' -(1-hydroxy-l-5 methylethyl)-6-methyl-2H-l,2'-bipyridin-2-on; 4- benzyloxy-lH-pyridin-2-on; 4-benzyloxy-3-methyl-lH-pyridin-2-on; 2-oxo-6-fenethyl-l,2-dihydro-pyridine-3-carbonitril; 2- oxo-6-fenyl-l,2-dihydro-pyridine-3-carbonitril; 10 6-oxo-l,6-dihydro-[2,3']bipyridinyl-5-carbonitril; 6-oxo-l,6-dihydro-[2,3']bipyridinyl-5-carbonzuur; 3- {[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]-methylJbenzamide; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-15 . pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-fluor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 3-chloor-l- (4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]- pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)- oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-25 pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(3,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(3-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur; 30 3-broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)- °xy]pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 4- ([3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-6-methyl-2-35 oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzonitriltrifluoracetaat; 1026826 226 3- broom-4- [.(2,4-difluorbenzyl) oxy] -1- { [5- (1-hydroxys 1-methylethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- (benzylamino)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin- 5 2(1H)-on; 4-(benzylamino)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(lH)-on; 2- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzonitril; 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-fluor-6-(4- methylpiperazin-l-yl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on tri-fluoracetaat; 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methylbenzamide 15 1-[2- (aminomethyl) benzyl]-3-broom-4- [(2, 4- difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 1-[2-(aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor-20 benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3-(piperidin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)methyl- pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-3-broompyridin-2(1H)-on; 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-hydroxybenzamide; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethyl)- benzyl]pyridin-2(lH)-on; 3-broom-l-(cyclopropylmethyl)-4-[(4-fluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 1026826 227 3-bróom-l-(cyclopropylmethyl)-4-[(4-fluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methyl-J pyridin-2(1H)-on; 5 l-benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methyl- pyridin-2(1H)-on; 1- benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on; 2- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 10 1(2H)-yl]methyl}benzonitril; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-({5- [(methylamino)methyl]pyrazin-2-yl}methyl)pyridin-2(1H)-on trifluoracetaat; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(2-methylbenzyl)oxy]-15 pyridin-2(lH)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(2-methylbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; methyl 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzoaat; 20 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-(2-fenylethyl]- pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-(2-fenylethyl)-pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(4-methylbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 on; 4- (benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-joodpyridin-2(1H) - on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(hydroxymethyl) fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 30 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-joodpyridin-2(1H)- on ; 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzoëzuur; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-[2-(hydroxymethyl)-35 benzyl]pyridin-2(1H)-on; 1026826 228 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(5-{[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino]methyl}pyrazin-2-yl)methyl] methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat (zout); 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[(6-fluorpyridin-3-yl)-5 methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(4-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(4-chloor-2-fluorbenzyi)amino]-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 10 . 4-(benzyloxy)-3-broom-l-ethylpyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-ethylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-ethylpyridin-2(1H)-on; 2- (2-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)aceetamide; 15 l-benzyl-3-broom-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin- 2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; methyl 2-{ [3-broom-4-^ [ (4-fluorbenzyl) oxy] -2-oxo- 20 pyridin-1(2H)-yl]methylJbenzoaat; 3- broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]—1—{5—[(isopropyl- amino)methyl]-2-methylfenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; 30 N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-N'-methylurea; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(hydroxymethyl) fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l- (3-f luorbenzyl) - 4- [ (.3-f luorbenzyl) - 35 oxy]pyridin-2(1H)-on; 1026826 i 229 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(2-thienyl)ethyl]pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(2-thienyl)ethyl]pyridin-2(lH)-on; 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(2,6- difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-10 pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(4-chloorbenzyl)-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 15 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]- pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3,5-dibroom-2,6-difluor-4-hydroxyfenyl)-4-((2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethoxy)-20 benzyl]pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-pyridin-2(1H)-on; N'-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-N,N-dimethylurea; 25 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-[4-(trifluormethyl)- benzyl]pyridin-2(1H)-on; 2-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzamide; N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}morfoline-4-carboxamide N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzylJmethaansulfonamide; 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-isopropylbenzamide 1026826 230 4-(allylamino)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-5-jood-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4-(allylamino)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-5-jood-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5 (4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]- . methyl}fenyl)azijnzuur; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-joodpyridin-2(1H)-on; 10 1-(bifenyl-4-ylmethyl)-3-broom-4-[(4- fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 4- [3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzoëzuur; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(3-thienyl)ethyl]pyridin-15 2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(3-thienyl)ethyl]pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-[3(trifluormethyl)-benzyl] pyridin-:2 (1H)-on; 20 N-[3-broom-l-(3-fluorobenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro- pyridin-4-yl]-4-fluorbenzamide; methyl 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzylcarbamaat; l-benzyl-4-(benzylthio)-3-broompyridin-2(1H)-on; 25 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-tert-butylbenzyl)pyridin- 2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-tert-butylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-2-methoxyaceetamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-({5-(dimethyl-amino)methyl]pyrazin-2-yl)methyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-35 (piperazin^l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H) hydrochloride; 1026826 231 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N-bis(2-hydroxyethyl)benzamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]—1—{5—[(dimethyl-amino) methyl] -2-methylf enyl}-6-methylpyrid.in-2 (1H) -on 5 hydrochloride; ! l-benzyl-3-broom-4-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; 1- (3-fluorbenzyl)-4-[4-fluorbenzyl)oxy]-3-methyl-pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-(piperldin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-10 trifluoracetaat; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-(morfolin-4-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-methylpyridin-2(1H)-on; | - 15 N1-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}glycinamidehydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-fenyl)-5-jood-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-20 (piperidin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yl]-2,6-difluorbenzamide; 2- {[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]-methylJbenzonitril; 25 5-([3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methylpyrazine-2-carboxamide 3- chloor-4-((2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]benzoëzuur; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-fluorbenzyl)amino]-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 1026826 232 3-broom-l-(4-tert-butylbenzyl)-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; N- {3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}aceetamide; 5 2-({3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}amino)-2-oxoethylacetaat; : l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-methylpyridin-2(1H)-on; | N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- j oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl)urea; 10 l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-ethylpyridin-2(1H)-on; N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-2-hydroxyaceetamide; 3- broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(2-fenylethyl)-pyridin-2(1H)-on; 15 3-broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]- pyridin-2(1H)-on; 1- [3-(aminomethyl)fenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 2- {[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]- 20 methylJbenzamide; 1-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; j 1-[2-(aminomethyl)benzyl]-4-(benzyloxy)-3-broom-pyridin-2(1H)-on; 25 methyl 3-[4-(benzyloxy-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)- yl]propanoaat; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-methylpyridin-2(1H)-on; 4- (allylamino)-1-(2,6-difluorfenyl)-5-jood-6-methyl-pyridin-2(1H)-on; 30 4-(allylamino)-1-(2,6-difluorfenyl)-5-jood-6-methyl- pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(fenylethynyl)pyridin-2(1H)-on; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 35 oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N-dimethylbenzamide 1026826 233 {4-[({4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(carboxymethyl)-benzyl]-1,2-dihydropyridin-2-yl}oxy)methyl]fenyl}azijnzuur; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[3-(trifluormethyl)benzyl]-5 pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-ethynyl-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]—1—{3—.
[(dimethylamino)methyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 10 4-(benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-(fenylethynyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-{[4-(trifluormethyl)-benzyl]oxy}pyridin-2(1H)-on; 15 4-(benzylamino)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-5-jood- 6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-methylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2(1H)hydro-20 bromide; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[4-(morfolin-4-ylcarbonyl)-fenyl]pyridin-2(1H)-on; 5- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridine-2-carbonzuur; 25 l-benzyl-3-broom-4-[(2,6-dichloorbenzyl)oxy]pyridin- 2(1H)-on; 3- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- | oxopyridin-1(2H)-yl]-2-methylbenzoëzuur; 4- [4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-30 yl]benzoëzuur; ethyl N-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-2-methylpyrimidin-4-yl)glycinaattrifluoracetaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-35 fenyl)-6-methyl-5-[(E)-2-fenylvinyl]pyridin-2(1H)-on; 1026826 234 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-{[3-(trifluormethyl)-benzyl]amino}pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(3-fenylpropyl)-pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-l-(4-tert-butylbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)- oxy]pyridin-2(1H)-on; 4- (allylamino)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-pyridin-2(1H)-on; l-cyclohexyl-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-3,6-dimethyl-10 pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl) -5-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-bènzyl-4-(benzyloxy)-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde; 15 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-prop-2-yn-l- ylpyridin-2(1H)-on; ethyl3-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- propanoaat; ! i l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)pyridin- | 20 2(1H)-on; 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on; 3-chloor-4-{2, 4-difluor-benzyloxy)-1-(5-hydroxy-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 25 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(2,3-dihydro-lH- 1 indol-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on; ! 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[1-(2-hydroxy-acetyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl]-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 30 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(1H- pyrazol-3-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on; 3-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl]-4,N-dimethyl-benzamide 3-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-35 2H-pyridin-l-yl]-4-methyl-benzamide 1026826 235 3- [3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl]-4-fluor-N-methyl-benzamide 4- chloor-3-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl] -N-methyl-ben.zamide 5 3-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridi'n-l-yl] -4-f luor-benzamide 4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl]-3,N-dimethyl-benzamide 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[4-(1,2-10 dihydroxy-ethyl)-2-methyl-fenyl]-6-methyl-lH-pyridin-2-on N-{4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}-2-hydroxy-aceetamide l-hydroxy-cyclopropanecarbonzuur4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-15 benzylamide N-{4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-2-hydroxy-aceetamide N-{4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}-aceetamide 20 {2-[3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2- dihydro-pyridin-4-yloxymethyl]-5-fluor-benzyl}-carbamoëzuur ethylester of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
25 Bovengenoemde namen werden ontwikkeld onder gebruik van ChemDraw Ultra version 6.0.2, die wordt uitgegeven door CambridgeSoft.com, Cambridge, MA; of ACD Namepro version 5.09, die wordt uitgegeven door CCDlabs.com.
Uitvoering 75. Verbinding volgens uitvoering 17, waarin Z5 30 C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, halogeen, Ci-Cö alkoxycarbonyl CF3, of Ci-Cö alkanoyl.
Uitvoering 76. Verbindingen volgens uitvoering 17, waarin 1026826 236 Z5 C1-C4 alkyl, -C)0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl) -C (0) NR6R7, R6R?N-(C1-C6 alkyl)-, of NR6R7, CF3, of C1-C4 alkanoyl is, waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn H, Ci~C6 alkyl, 5 eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy zijn.
Uitvoering 77. Verbindingen volgens uitvoering 1, waarin 10
Ri is: halogeen, C1-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd met C1-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met C1-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkynyl of carboxaldehyde, 15 R3 H is, en R4 is H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: C02R, OH, -C02alkyl, -C(0)NR6R7, -0C(0)NR6R7, -0C(0)-(Ci-C6 alkyl), -C(0)R6, -N(R30)C(O)NR6R7, -N(R30)C(O)-(Ci-C6) alkoxy, of -NR6R7, 20 -C(0)NR6R7, fenyl (Ci-Cö) alkoxy, fenyl (Cx—Ce) alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarin de fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk 25 halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, CF3, 0CF3 zijn.
Uitvoering 78. Verbindingen volgens uitvoering 77, waarin R2 is -0S02fenyl, fenylalkoxy, fenyloxy, fenylthioalkoxy, 30 fenylalkynyl, fenyloxy (Οχ-Οδ) alkyl, -OC (O) NH (CH2) „fenyl, -OC (O) N (alkyl) (CH2) „fenyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, piperazinyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, of tetrahydrofuranyl, waarbij elk 35 van de bovengenoemde is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 1026826 237 4, of 5 groepen, waarbij ten minste een groep is met de formule -(Cx-C4 alkyl) -NRöC (0) NR7- (Οχ-0ε alkoxy)-(Οχ-C4 alkyl)-NR6C(0)NR7-(Ci-C6 alkyl) (Cx-C4 alkyl)-NRiöC (O) NR17-(C3-C6 cycloalkylalkyl) , . -(Ci~C4 alkyl)-5 NRi6C (O) NR17-(heteroaryl) , waarbij de heteroarlgroep eventueel is gesubstitueerd met Ci-C4 alkyl, Cx~C4 alkoxy, halogeen of OH, halogeenalkyl of -(Cx-C4 alkyl)-NR16C (O) NR17“ (C3-C6 cycloalkyl) en de andere groepen, indien aanwezig, onafhankelijk halogeen, - 10 NR6R7, CF3, OCF3, Cx-C4 alkyl, - (Cx-C4) alkyl-C (0) NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, -(Cx-C4 alkyl)- NRC (0) NR16Rx7, CN, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -0C(0)NR6R7, of - (0χ-0ε) alkyl-N (R)-CO2R30f zijn, waarbij R16 en R17 telkens onafhankelijk H of Cx-Ce alkyl zijn 15 of
Rx6, Rx7 en de stikstof, waaraan zij zijn. gebonden, een morfolinylring vormen, R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRx6Rx7, of een 20 heteroarlgroep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NR16Rx7, 0χ-04 alkoxy Cx-C4 alkyl, Cx-C6 alkanoyl, fenyl Cx~C4 alkyl, heterocycloalkoxy, 25 C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met - OC (0) NR16Rx7, -S02fenyl, fenyl, heterocycloalkylalkanoyl, fenyl Cx~C4 alkoxy, fenyl Cx-C4 alkoxycarbonyl of fenyl Cx-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of 30 niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Cx~C6 alkyl) , Cx~C4 alkoxy, Cx~C4 alkyl, OH, SH, 35 carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, 1026826 238 pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-Cg alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy zijn, of
Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een . 5 morfolinyl, thiomörfolinyl, thiomorfolinyl S- oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl of piperazinlring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 10 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn, η 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, R telkens onafhankelijk is: H of C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee 15 groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn, R30 C1-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, SH, 20 halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn. j
Uitvoering 79. Verbindingen volgens uitvoering 78, waarin 1 2 5 R5 i s: !
' I
z2 23 of 35 waarin 1026826 23Ö !
Zi H, halogeen, 0χ-04 alkyl, CF3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, of C1-C4 alkoxy is en Z.2 is C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4. alkyl) -C (0) NR6R7, 5 -NReR7, NR6R7 (Ci-C6 alkyl) , C1-C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 dihydroxyalkyl, halogeen, 0χ-04 alkoxy, CO2R, OH, 0χ-06 alkoxycarbonyl, CF3, of C2-Ce alkenyl, eventueel gesubstitueerd met CO2H of -0C (0) NRxeR17, en Z3 is H, halogeen, Οχ-Οβ alkyl, Οχ-Οβ alkoxy, alkoxyalkyl, 10 -S02-alkyl of C2-Ce alkenyl, waarbij de alkyl, alkoxy en alkenylgedeelten eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk -00 (0) NRxeRi7, -C (0) NRxeRi7r OH, NRxeRx7 zijn, waarbij 15 . R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Οχ-Οβ alkyl, eventueel gesubstitueerd met een heteroarylgroep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl en furanyl, amino CX-C4 alkyl, NH(Οχ-Ce alkyl)alkyl, N (0χ-0β alkyl) (0χ-0β alkyl) Οχ-Οβ 20 alkyl, 0χ-06 hydroxyalkyl, Cx-C6 dihydroxyalkyl,
Cx-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl, -S02(Cx-C6 alkyl), SO2NH2, -S02NH(Cx-C6 alkyl), -S02N(Cx-C6 alkyl) (Οχ-Οβ alkyl) of Οχ-Ce alkanoyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 25 onafhankelijk halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(0χ-06 alkyl), -C(Ο)N(Οχ-Οβ alkyl) (Οχ-Ce alkyl), 0χ-04 alkoxy, Οχ—C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, 30 -00(0) Cx-C6 alkyl, 0χ-04 halogeenalkyl of 0χ-04 halogeenalkoxy zijn.
Uitvoering 79a. Verbindingen volgens uitvoering 79, waarin 35 R6 en R7 onafhankelijk Η, 0χ-04 alkyl of hydroxyalkyl zijn.
1026826 240
Uitvoering 79b. Verbindingen volgens uitvoering 79 of 79a, waarin Ζχ H, C1-C4 alkyl of fluor is.
5 Uitvoering 80. Verbindingen volgens uitvoering 79, waarin R2 is: benzyloxy of fenyl C1-C4 thioalkoxy, die elk zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, waarbij ten minste een groep de formule -(C1-C4 alkyl)-10 NR6C (O) NR7-(Ci~C6 alkoxy) heeft en de andere groepen, indien aanwezig, onafhankelijk halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, CF3, OCF3, C1-C4 alkyl, CN, hydroxyalkyl, of dihydroxyalkyl zijn, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, 15 eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, of een heteroarylgroep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl, en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, Ci-C5 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, 20 tetrahydropyranyloxy, tetrahydrofuranyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -OC(O)NR^R^, -S02-fenyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 25 alkoxycarbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waar elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-Cö alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Cj-Ce alkyl), C1-C4 alkoxy, 30 C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci~C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy, zijn en
Ri6 en Ri7 telkens onafhankelijk H of C1-C6 alkyl zijn. 35 1026826 241
Uitvoering 81. Verbindingen volgens uitvoering 79 met de formule 5
O
(Riefc-Ql Rl6 'Rl7 • is 10 O.^R4
Ri fTN'R5 o 15 waarin k 0, 1, 2, 3 of 4 is,
Rig Ci-Cö alkyl is en
Ris telkens onafhankelijk halogeen, -NR6R7f CF3, OCF3, C1-C4 alkyl, - (C1-C4) alkyl-C (O) NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, 20 -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-NRC(0)NRi6Ri7, CN, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -0C(0)NR6R7r of - (C1-C6)alkylN(R)-CO2R30 is.
Uitvoering 82. Verbindingen volgens uitvoering 77, waarin 25 R2 is benzyloxy of fenyl C1-C4 thioalkoxy is, die elk zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die .
onafhankelijk zijn gekozen uit -(C1-C4 alkyl)- NR6C(0)NR7-(Ci-C6 alkoxy) , -(C1-C4 alkyl) -NRi6C (O) NR17- 30 (C3-C6 cyclóalkyl), halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, CF3, 0CF3, C1-C4 alkyl, CN, hydroxyalkyl, of dihydroxyalkyl, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16Ri7r of een 35 heteroarylgroep, die is gekozen uit thienyl, 1026826 242 pyridyl en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, NR16R17, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRigRi7, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, OH, Ci~Cs alkanoyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl 5 C1-C4 alkyl, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrofuranylox, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C (0)NR16R17, -S02-fenyl, SO2NR16R17, -SO2-C1-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl 10 C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, pyridyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 alkoxycarbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 15 onafhankelijk halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, 0(0)ΝΗ(0!-06 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (0χ-06 alkyl) , 0χ-04 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, 20 pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy zijn, of R6, r7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S-25 . oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoindool, 1,3-dionyl, of piperazinylring vormen, die eventueel is . gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, 30 hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydroxy Ci-04 alkyl, of halogeen zijn,
Ri6 en R17 telkens onafhankelijk H of Ci-Cö alkyl zijn en R4 H is, of hydroxyalkyl of alkyl, die eventueel is 35 gesubstitueerd met een of twee groepen, die 1026826 243 onafhankelijk CO2R, OH, -C02alkyl, -C(0)NR6R7, 0C(0)NR6R7. -0C(0)-(Ci-C6 alkyl), -C(0)R6, N(R3o)C(0)NR6R7, -N(R30)C(O)-(C1-C4 alkyl)-NR6R7, . - N (R30) C (0) - (Ci-C6) alkoxy of -NR6R7 zijn,.
5
Uitvoering 83. Verbindingen volgens uitvoering 82, waarin R2 benzyloxy is, gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, die onafhankelijk halogeen, -NR6R7, C1-C4 10 halogeenalkyl, C1-C4 halogeenalkoxy, C1-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd met -(C1-C4 alkyl) -NR6C (0) NR7-(Ci-C6 alkoxy), - (C1-C4) alkyl-C (0) NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (Cx-04 alkyl), NRC (Ö) NR16R17, CN, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -0C(0)NReR7, of 15 - (Ci-C6) alkyl-N (R) -CO2R30 zijn, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit .H, fenyl (Ci-C6) alkyl,. (Ci-C6) alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk fenyl C1-C4 alkoxycarbonyl, -NReRg, 20 halogeen, -C(0)NRsR9, alkoxycarbonyl of alkanoyl, fenyl, alkoxy C2~C6 alkynyl, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met alkoxycarbonyl, CO2H of -OC (O) NRi6Ri7, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzothiazolyl, isoindolyl, 25 dihydroindolyl, pyrazolyl, isobenzofuranonyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, dihydroisoindolyl, benzimidazolyl, indolon-2-yl, indazolyl, benzimidazolyl, imidazolidine dion, pyrazolyl(C1-C6 alkyl), imidazolyl(Ci~C6 alkyl), 30 piperidinyl(Ci~C6 alkyl), pyrrolidinyl(Ci-Cö alkyl), imidazolidinyl (Ci-Cö alkyl), lH-indazolyl (Ci~C6 alkyl), dihydroindolon-2-1(C1-C6 alkyl), isobenzofuranonyl(C1-C6 alkyl), benzothiazolyl(Ci-Cg alkyl), indolinyl (C1-C6 alkyl), 35 dihydrobenzimidazolyl(C1-C6 alkyl), of 1026826 244 dihydrobenzoimidafcölyl(Cx^C6 alkyl), pyridyl (Ci-Cö) alkyl, pyrazinyl (Ci-Cö) alkyl, tetrahydrofuryl (Cx-Cö) alkyl, naftyl (C1-C6) alkyl, morfolinyl (Ci-Ce) alkyl, tetrahydrofurayl (Cx-Cö) alkyl, thienyl (Cx-C6) alkyl, 5 piperazinyl (Ci-C6) alkyl, indolyl (Ci-Ce) alkyl, chinolinyl (Ci-C6) alkyl, isochinolinyl (Ci-Cö) alkyl, isoindolyl (Cx-C6) alkyl, dihydroindolyl (Ci-Cg) alkyl, pyrazoplyl (C1-C4) alkyl, imidazolyl (C1-C4) alkyl, dihydroisoindolyl(Ci-C6)alkyl, indolon-2- 10 yl (Ci-C6) alkyl, morfolinyl Cx-C6 alkyl, -pyrimidinyl- piperazinyl, -pyridinyl-piperazinyl, alkenyl, alkenyl-C02-alkyl en -alkenyl-C02H, zijn, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die 15 onafhankelijk zijn: NRi6Ri7f Ci-Cö alkyl,
eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: NRi6Ri7» -NR16SO2-alkyl, -NRi6S02-fenyl, -0C(0)NH2, -0C(0)NHRi6, OH
of -OC (O) NRi6Ri7, halogeen, -0C(0)R6R7f Οχ-Οβ 20 alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRx6Rx7, fenyl, 0χ-0β alkoxy, Οχ-Οβ thioalkoxy, Ο'χ-Οβ alkoxycarbonyl, C02R, CN, carboxaldehyde, S02 (Gx-C6)alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6Rx7, -S02NRx6Rx7, amidinooxim, NRbR9, CN-, - i 25 NR6R7, NR6R7, Ci-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, - (C1-C4) alkyl-C (O) NR6R7, amidino, Cx-C4 halogeenalkyl, fenyl, hydroxy Cx-C6 alkyl, Cx-Cö dihydroxyalkyl, Cx-C4 halogeenalkoxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met 30 0C(0)NR6R7, Cx-C4 alkoxy, of OH, -C (O) C (0) NR16Rx7/ heterocycloalkyl of heterocycloalkylalkyl, waarbij de heterocycloalkylgroep is gekozen uit de groep, bestaande uit morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidnyl . en 35 imidazolidinyl, heteroaryl, die is gekozen uit 1026826 245 de groep, bestaande uit pyridyl, furanyl, pyrazolyl, en thienyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NRxöRx7, of alkanbyl, eventueel gesubstitueerd met OH, halogeen, -0C(0)-(C1-C6 5 alkyl) of C1-C4 alkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde fenyl en heteroarylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, 10 halogeen, amino, CF3, of OCF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, C1-C4 alkanoyl, -C(0)NR6R7 zijn, 15 R8 waterstof Ci-C6 alkyl, Οχ-Οβ alkanoyl, fenyl C1-C6 alkyl of fenyl Οχ-Οβ alkanoyl is en R9 amino Οχ-Οβ alkyl, mono Cx~C6 alkylamino Οχ-Οβ alkyl, di Οχ-Οε alkylamino Ci-Cs alkyl, 0χ-0β alkyl, Οχ-Οβ alkanoyl, fenyl Cx-Cö alkyl, indazolyl of fenyl 0χ-0β 20 alkanoyl is.
Uitvoering 84. Verbindingen volgens uitvoering 83, waarin 1 ·
Rx6 en Rx7 telkens onafhankelijk H of Cx-Cö alkyl zijn, 25 R6 en R7 telkens onafhankelijk H, alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy eventueel gesubstitueerd met NR16Ri7, Cx-C4 alkoxy CX-C4 alkyl, Cx-C6 alkanoyl, fenyl Cx-C4 alkyl, tetrahydropyranyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C (0) NRx6Rx7, -S02-fenyl, 30 -SO2-CX-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl CX-C4 alkanoyl, piperidinyl Cx-C4 alkanoyl, fenyl Cx~C4 alkoxy, fenyl Cx-C4 alkoxycarbonyl of fenyl Cx-C4 alkanoyl zijn, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 35 onafhankelijk halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, 1026826 246 monoalkylamino, dialkyiairtino, -C(0)NH2/ -C (0) NH (Ci-Cê alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-Cö alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 5 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C'i·1^ halogeenalkoxy, zijn of.
R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, 10 pyrrolidinyl, of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydroxy C1-C4 alkyl of halogeen zijn, 15 nO, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, R5 is pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridyl (Οι-Οε) alkyl, pyrimidinyl (Οι-Οβ) alkyl of pyrazinyl Οι-Οδ) alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die 20 onafhankelijk zijn NRi6Ri7/ Ci~C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: NR^R^, -NRieSOa-alkyl, -NRi6S02- fenyl, -0C(0)NH2, of OC (O) NRieRi?, halogeen, -0C(0)NR6R7, C1-C6 alkoxy, eventueel gesubstitueerd met 25 NRieRn, fenyl C1-C6 alkoxy, Ci-C6 thioalkoxy, Ci-Cé alkoxycarbonyl, C02R, CN, -S (Ci-Cö) alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7f -S02 (Ci-Cö) alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, amidinooxim, NReRg, CN, -NR6R7, NR6R7 Ci-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, - (C!-C4) alkyl- 30 C(0)NR6R7, amidino, C1-C4 halogeenalkyl, hydroxy Ci-Ce alkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl, C1-C4 halogeenalkoxy, -C (0) NRi6Ri7, heterocycloalkyl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit morfolinyol, piperazinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl en 35 imidazolidinyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd 1026826 247 met NRieRr? of alkanoyl, eventueel gesubstitueerd met OH, halogeen, -0C (0) - (Ci-C6 alkyl), of Ci-C4 alkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde fenyl of heteroarylgroepen 5 eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3., 4, of 5 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, amino, CF3, of.OCF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel 'is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die 10 onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, C1-C4 alkanoyl, -C(0)NRgR7 zijn, R8 waterstof, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, benzyl of ! fenyl C1-C4 alkanoyl is en R9 amino Ci-C6 alkyl, mono Ci-C6 alkylamino, Ci-Cö 15 alkyl, di Ci-C6 alkylamino Ci-Cg alkyl, Ci-Cö alkyl, Ci-Cê alkanoyl, fenyl C1-C6 alkyl, . indazolyl of fenyl C1-C6 alkanoyl is.
Uitvoering 85. Verbindingen volgens uitvoering 84, waarin 20
Ri halogeen is, R4 hydroxyalkyl is of C1-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk CO2R, -C02alkyl, -C(0)NH2, -C (0) NH (Ci-C6 alkyl), 25 -C(0)NH(C!-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), -C(0)-Ci-C6 alkyl, -N(R30)C(O)NR16Ri7, of -N(R30)C(O)- (Ci-Ce) alkoxy zijn, R5. pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridyl (Cj-Ce) alkyl, . pyrimidinyl (Ci-Cé) alkyl of pyrazinyl Ci-Cö) alkyl is, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is 30 gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: NRi6Ri7> C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee . groepen, die onafhankelijk zijn: NRi6Rm -NRigSOz-alkyl, -NRi6S02- fenyl, -OC(0)NH2, of 0C(0)NRi6Rn, halogeen, 35 0C(0)NR6R7, Cx-C6 alkoxy, eventueel gesubstitueerd met 1026826 248 NRi6Rn, -SO2(Ci-Cö)alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, NR8R9, CN, -NR6R7, NR6R7 Ci-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, NR6R7, amidino, heterocycloalkyl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit piperazinyl, piperidinyl en 5 pyrrolidinyl of alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, waarbij elk van de bovengenoemde fenyl of heteroarylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk Ci-C4 alkyl, Ci~C4 10 . alkoxy, halogeen, amino CF3, of OCF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoxy, halogeen,
Ci~C4 alkanoyl, -C(0)NR6R7 zijn, 15 R8 waterstof, Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkanoyl, benzyl of fenyl Ci~C4 alkanoyl is en
Rg amino C1-C6 alkyl, mono Ci-Cö alkylamino Ci-C6 alkyl,
di Ci-C6 alkylamino Ci-Cö alkyl, Ci~C6 alkyl, C1-C6 I
alkanoyl, fenyl C1-C6 alkyl, indazolyl of fenyl j
20 Ci-Cö alkanoyl is. I
Uitvoering 86. Verbindingen volgens uitvoering 85, waarin R5 de formule heeft: 25
OCX
30 waarin R50 is: NR16Ri7, alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: NR16R17, -NR16SO2-35 alkyl, of -NR16CO2C1-C6 alkyl, alkoxy, eventueel 1026826 249 gesubstitueerd met NRi6Ri7, -S02 (Ci-Cö alkyl) , eventueel gesubstitueerd met NRx6Ri7/ piperazinyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: H, alkyl, alkanqyl of CONR6R7, -5 alkyl-NRi6S02 fenyl, waarbij de fenylgroep eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen die onafhankelijk halogeen, alkyl, alkoxy of CONRi6Ri7, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17 of -alkyl-0C(0)NRi6Ri7, NRgRg, CN, NR6R7, Ci-C6 alkyl, -10 C(0)NR6R7, -NR6R7 zijn, R51 H, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy of halogeen is, waarbij R6 en R7 onafhankelijk zijn: H, C1-C4 alkyl, hydroxyalkyl, C1-C6 alkanoyl, -SO2-C1-C6 alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is 15 gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die . onafhankelijk halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -0(0)ΝΗ2, C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, 20 carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of Οχ-θ4 halogeenalkoxy zijn.
Uitvoering 87. Verbindingen volgens uitvoering 85, waarin 25 R5 de formule heeft: 30 M yNv^yNR6R7
O
35 waarin 1026826 250 Rö en R7 onafhankelijk zijn: H, C1-C4 alkyl, hydroxyalkyl,
Ci-C6 alkanoyl, -S02-Ci-C6 alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 5 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Gi-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 10 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
Uitvoering 88. Verbindingen volgens uitvoering 85, waarin R5 de formule heeft: 15 JM..R55 20 waarin . ! R55 -(Ci-Ce alkyl)NR6R7 of -NR6R7 is, waarbij R6 en R7 onafhankelijk H, C1-C4 alkyl, hydroxyalkyl, 25 C1-C6 alkanoyl, of -SO2-C1-C6 alkyl zijn, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -0(0)ΝΗ2, 30 C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci~C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy zijn.
35 1026826 251
Uitvoering 88a. Verbindingen volgens uitvoering 88, waarin R6 is afgeleid van 2-aminopropionzuur. Liever is Re afgeleid van (2R)-aminopropionzuur.
5 Uitvoering 88b. Verbindingen volgens uitvoering 88, waarin Rö is afgeleid van 2-amino, 3-hydroxypropionzuur. Liever is Rê afgeleid van het (R) isomeer.
Uitvoering 89. Verbindingen volgens uitvoering 85, waarin 10 R5 de formule heeft: ^60 fY* .. A .
15 K60 R60 of waarin 2 0 elke R6o onafhankelijk is: H, -C(0)NR6R7, -CO2R, C1-C4 hydroxyalkyl, C2-C6 dihydroxyalkyl, -C(Ci~C6 alkyl)-NR6R7, halogeen, C2-C6 alkenyl, CN, of -NR6R7, waarbij R$ en R7 onafhankelijk zijn: H, C1-C4 alkyl, Οχ-Οβ alkanoyl, waarbij het alkylgedeelte van elk van 25 de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met OH of halogeen en R telkens onafhankelijk H is of Ci-Ce alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, 30 monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn.
Uitvoering 90. Verbindingen volgens uitvoering 85, waarin 35 R5 is: 1026826 252 R61'v^N'vj/^60 10 R6o -SO2-C1-C6 alkyl, of -(C1-C6 alkyl)-NR6R7 is, waarbij R6 en R7 onafhankelijk H, CX-C4 alkyl, of Οχ-Οβ alkanoyl zijn, waarbij het alkylgedeelte van elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met OH, of halogeen, 15 R telkens onafhankelijk H of Cx-C* alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn en 20 Réi H of C1-C4 alkyl, of C1-C4 alkoxy, of halogeen is.
Uitvoering 91. Verbindingen volgens uitvoering 83, waarin R5 C2-C6 alkenyl -alkenyl-C02-alkyl, of -alkenyl-C02H is, 25 die elk eventueel zijn gesubstitueerd met -NR6R7, OH, -C(Ó)NR6R7 waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl eventueel gesubstitueerd met een heteroarylgroep, die is gekozen uit 30 thienyl, pyridyl en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, Οχ-Οε alkanoyl, fenyl 0χ-04 alkyl, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrofuranylox, 35 piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 1026826 253 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C(0)NRi6Ri7, -S02-fenyl, -S02-Ci-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 5 alkoxy, fenyl C1-C4 alkoxycarbonyl, of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, 10 monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), Ci-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, 15 -0C(0)Ci-C6 alkyl, CF3, of OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die 20 onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl dihydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn.
I ' J · ' 25 Uitvoering 91a. Verbindingen volgens uitvoering 91, waarin R4 alkyl is, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C02R, OH, -C(0)NR6R7, -0C(0)NR6R7, -OC (0) - (Ci-C6 alkyl), of -NR6R7 zijn. Liever is R4 methyl of Cl alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of 30 twee groepen, die onafhankelijk C02R, OH, -C(0)NR6R7, -0C(0)NR6R7, -OC (0).-(Ci-C6 alkyl), of -NR6R7 zijn.
Uitvoering 91b. Verbindingen volgens uitvoering 91a, waarin R6 en R7 H, C1-C4 alkyl, fenyl, amino (C1-C4 alkyl), 1026826 254 alkylamino(Cx~C4 alkyl), amino(Cx-C6 alkanoyl) , of alkylamino (C1-C6 alkanoyl) zijn.
Uitvoering 92. Verbindingen volgens uitvoering 83, waarin 5 R5 fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onaf ankelijk zijn: NR16R17, Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen^ die onafhankelijk zijn: NR16R17, -NR16SÓ2~alkyl, 10 -NRi6S02fenyl, -0C(0)NH2, -0C(0)NHRi6, OH, of -OC (0) NR16R17, halogeen, -0C(0)NReR7, Cx-Cö alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRx6Rx7, , fenyl Οχ-Οβ alkoxy, Ci-Cö thioalkoxy, Ci-Ce alkoxycarbonyl, CO2R, CN, carboxaldehyde, -S02 (Οχ-Οβ) alkyl, eventueel 15 gesubstitueerd met NR16Rx7, -S02NR16Rx7/ amidinooxim, NR8R9, NR6R7, -NR6R7 Cx-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, (Cx-C4) alkyl-C (0) NR6R7, amidino, CF3, fenyl, Cx-C6 hydroxyalkyl, Cx-C6 dihydroxyalkyl, OCF3, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C(0)NReR7, 20 Ci-C4 alkoxy of OH, -C (0) C (0) NRx6Ri7, heterocycloalkyl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl en imidazolidinyl, heteroaryl, die is gekozen uit de groep, bestaande 25 uit pyridyl, furanyl, pyrazolyl, en thienyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NRx6Rx7, of alkanoyl, eventueel gesubstitueerd met OH, halogeen, -OC(0)- (Cx-C6 alkyl), of Ci-C4 alkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde fenyl of heteroarylgroepen, 30 eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk Cx~C4 alkyl, Cx~C4 alkoxy, halogeen, amino, CF3, of 0CF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, die ! 1026826 255 ! i onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, C1-C4 alkanoyl, of -C(0)NRi6Ri7 zijn, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn H, alkyl, 5 eventueel gesubstitueerd met NRieRm of een heteroarylgroep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl en furanyl, C1-C6 hydroxyalkyl, C2-C6 dihydroxyalkyl, NR16R17, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, C1-C4 alkoxy C1-C4 10 alkyl, OH, Ci~C6 alkanoyl, C3-Ce cycloalkyl, fenyl C1-C4 alkyl, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrofuranyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -OC (O) NR16R17, -*S02~fenyl, 15 SO2-C1-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, pyridyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 ' alkoxycarbonyl of fenyl C1--C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al . of niet is 20 gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(C!-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, 25 carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Cx-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy, of Rê, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden,, een morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl, S-30 oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl of isoindool 1,3-dion, of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, 1026826 256 hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydroxy C1-C4 alkyl of halogeen zijn en R telkens onafhankelijk H is of Οχ-Οβ alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die 5 onafhankelijk OH, halogeen, · amino, monoalkylamino, dialkylamino C3-C6 cycloalkyl zijn.
Uitvoering 92a. Verbindingen volgens uitvoering 92, waarin 10 R4 alkyl is, die eventueel is gesubstitueerd met éen of twee groepen, die onafhankelijk CO2R, OH, -C(0)NReR7/ -0C(0)NR6R7, -0C(0)-(Ci-C6 alkyl) , -N (R30) C (0) - (C1-C4) alkyl- NR6R7, of -NR6R7 zijn. Liever is R4 methyl of Cl-alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die 15 onafhankelijk C02R, OH, -C(0)NR6R7, -0C(0)NR6R7, -00(0)- (Οχ-Οβ alkyl), of -NR6R7 zijn.
Uitvoering 92b. Verbindingen volgens uitvoering 92a, waarin R6 en R7 H, Cx-C4 alkyl, fenyl, amino(Cx-C4 alkyl), 20 alkylamino(Cx~C4 alkyl), amino(Cx~C6 alkanoyl) of alkylamino(Cx-C6 alkanoyl) zijn.
Uitvoering 93. Verbindingen volgens uitvoering 83, waarin 25 Rs fenyl (Cx-C4) alkyl is, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: NR16Rx7, Cx-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: NRX6R17, -NRi6S02-alkyl, -NRi6S02-fenyl, -0C(0)NH2, -0C(0)NHR16, 30 OH of -OC (0) NRxéRi7, halogeen, -0C(0)ReR7» 0χ-0β alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRx6Rx7, fenyl Cx-Ce alkoxy, 0χ-06 thioalkoxy, Cx-Cö alkoxycarbonyl, C02R, CN, carboxaldehyde, -S02 (0χ-0β)alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16Rx7, -S02NRx6Rx7, amidinooxim, 35 NR8R9, CN-, -NR6R7, NR6R7 Cx-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, i ! 1026826 257 - (Ci-C4) alkyl-C (O) NR6R7, amidino, C1-C4 halogeenalkyl, fenyl, hydroxy Ci-Cö alkyl, Οι-Οβ dihydroxyalkyl, C1-C4 halogeenalkoxy, C2-Ce alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C(0)NR6Rt, C1-C4 alkoxy, of OH, 5 -C (0) C (O) NR16R17/ heterocycloalkyl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidnyl en imidazolidinyl, heteroaryl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit pyridyl, furanyl, pyrazolyl, en 10 thienyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, of alkanoyl, eventueel gesubstitueerd met een i of twee groepen, die onafhankelijk OH, halogeen, - I 0C(0)-(Ci-C6 alkyl) of C1-C4 alkoxy zijn, waarbij ' elk van de bovengenoemde fenyl of heteroarylgroepen 15 eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, amino, CF3, of OCF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel is i gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die 20 onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, C1-C4 alkanoyl, -C(0)NRi6Ri7 zijn, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17/ of een heteroarylgroep, die is gekozen uit thienyl, 25 pyridyl, en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, NR16R17, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, OH, C1-C6 alkanoyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl C1-C4 alkyl, tetrahydropyranyloxy, 30 tetrahydrofuranyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -OC (0) NRi6R17, -S02-fenyl, -S02NR16Ri7, -SO2-C1-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, 35 pyridyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl 1026826 258 C1-C4 alkoxycarbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al óf niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, 5 amino, monoalkylamino, dialkylamino, .-C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, 10 C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy zijn, of R$, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, 15 pyrrolidinyl, isoindool 1,3-dion of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydroxy C1-C4 20 alkyl of halogeen zijn en R telkens onafhankelijk H is of Ci-Cö alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of. twee groepen, die onafhankelijk OH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl 25 zijn.
Uitvoering 94. Verbindingen volgens uitvoering 83, waarin R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit H, (Ci—Cö) alkyl, 30 eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: ' fenyl C1-C4 alkoxycarbonyl, -NRgRg, halogeen, -C(0)NReRg alkoxycarbonyl of alkanoyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzothiazolyl, 35 isoindolyl, dihydroindolyl, pyrazolyl, 3H- 1026826 j i
259 I
isobenzofuran-l-onyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, furanyl, dihydroisoindolyl, indolon-2-yl, indazolyl, thienyl, benzimidazolyl, imidazolidine dion, pyrazolyl (Ci-C6 alkyl), furanyl(0χ-06 alkyl), 5 imidazolyl(Ci-C6 alkyl), piperidinyl(0χ-06 alkyl), pyrrolidinyl(C1-C6 alkyl), imidazolidinyl(Οχ-Οε alkyl), lH-indazolyl(Οχ-Οε alkyl), dihydroindolon-2-1 (0χ-06 alkyl), 3H-isobenzofuranonyl(Οχ-Οε alkyl), benzothiazolyl (Ci-C6 alkyl), indolinyl(Οχ-Οε alkyl), 10 dihydrobenzimidazolyl(Οχ-Οε alkyl), benzimidazolyl(Ci-C6 alkyl), isochroman-4-on(Οχ-Οε alkyl), oxazolidin-2-(Cx-C6 alkyl), benzozazolyl(Οχ-Οε alkyl), dihydrobenzoimidazolyl(Οχ-Οε alkyl), pyridyl (Οχ-Οε) alkyl, pyrazinyl (Ci-Ce) alkyl, tetrahydrofuryl 15 (Cx~C6) alkyl, naftyl (Cx-C6) alkyl, morfolinyl (Cx-Cö) alkyl, tetrahydrofurayl (Ci-Cö) alkyl, thienyl (Οχ-Οε) alkyl, piperazinyl (Ci-Ce) alkyl, indolyl (Ci-Ce) alkyl, chinolinyl (Ci~Ce) alkyl, isochinolinyl (Cx-C6) alkyl, dihydro-lH-isoindolyl(Cx-C8 alkyl), 20 dihydroindolyl (Ci-Οε) alkyl, imidazolyl(CX-C4 alkyl), dihydroisoindolyl(Cx-C8)alkyl, indolon-2- yl (Cx-C6)alkyl, morfolinyl Cx~C6 alkyl, -pyrimidinyl-piperazinyl, of -pyridinyl-piperazinyl, alkenyl, -alkenyl-C02~alkyl en -alkenyl-C02H, zijn, waarbij 25 elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: NR16Ri7, Cx-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: NRx8Rx7, -NRx8SC>2-alkyl, 30 -NRx6S02-fenyl, -0C(0)NH2, -0C(0)NHR16, OH of -OC (O) NR16Rx7, halogeen, -0C(0)R8R7, 0χ-0ε alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRX8R17, fenyl, Οχ-Οε alkoxy, Οχ-Οε thioalkoxy, Οχ-Οε alkoxycarbonyl, CO2R, ON, carboxaldehyde, -SO2 (Οχ-Οε) alkyl, 35 eventueel gesubstitueerd met NR16Rx7, -S02NRx8Rx7, 1026826 260 amidinooxim, NReRg, CN-, -NR6R7, NR6R7 Οχ-Οβ alkyl, -C(0)NR6R7, - (C1-C4) alkyl-C (O) NR6R7, amidino, C1-C4 halogeenalkyl, fenyl, hydroxy 0χ-0β alkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl, . C1-C4 halogeenalkoxy, C2-C6 5 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C(0)NR6R7, C1-C4 alkoxy, of OH, -C (O) C (0) NRi6R17, heterocycloalkyl, heterocycloalkyl (Οχ-Οβ) alkyl waarbij de heterocycloalkylgroep is gekozen uit de groep, bestaande uit morfolinyl, piperazinyl, 10 tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidnyl en imidazolidinyl, heteroaryl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit pyridyl, furanyl, pyrazolyl, en thienyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, of alkanoyl, eventueel 15 gesubstitueerd met OH, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, -0C(0)-(Οχ-Οβ alkyl) of C1-C4 alkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde fenyl of heteroarylgroepen, eventueel is 20 gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, amino, CF3, of 0CF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, 25 die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, C1-C4 alkanoyl, of -C(0)NRi6Ri7 zijn, R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, of een 30 heteroarylgroep, die. is gekozen uit thienyl, pyridyl, en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, NR16Rx7, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NR16Ri7, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, OH, Οχ-Οβ alkanoyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl 35 C1-C4 alkyl, tetrahydropyranyloxy, i i 1026826 261 tetrahydrofuranyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C (0) NRi6R17, -S02-fenyl, S02NRx6R17, -SO2-C1-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl 5 C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 .alkanoyl, pyridyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl Cx-C4 alkoxycarbonyl of fenyl Cx-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 10 onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, 15 pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)CX-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, 20 pyrrolidinyl, isoindool 1,3-dion of piperazinylring vormen, die eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydroxy C1-C4 25 alkyl of halogeen zijn, en R telkens onafhankelijk H is of Cx-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl 30 zijn.
Uitvoering 95. Verbindingen volgens uitvoering 94, waarin R5 is indolyl (Ci-C6) alkyl-, indolinyl-(C1-C4 alkyl)-, 35 isochroman-4-on (Ci-C6) alkyl-, indolon-2- 1026826 262 yl (Ci-Cg) alkyl-, benzoxazolyl (Ci-Cö) alkyl-, 3H- isobenzofuran-l-on (Cx~C6) alkyl-, 3H-isobenzofuran-l-on, dihydro-lH-isoindolyl (Ci-Cg) alkyl, dihydroisoindolyl (Ci-C6) alkyl, 5 benzothiazolyl(Ci-Cö)alkyl-, benzothiazolyl, benzimidazolyl of benzimidazolyl (C1-C6) alkyl-, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn Cx~C4 alkyl, OH, C(0)C(0)NRi6Rn, piperidinyl (Cx-C4) alkyl, piperazinyl 10 (Ci-C6) alkyl, pyrrolidinyl (Ci-C4) alkyl, NR6R7 Cx-C6 alkyl, morfolinyl Cx-C$ alkyl, Cx-C^ alkanoyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: OH, halogeen, -OC(O)-(Οχ-Οβ alkyl), of Cx-C4 alkoxy, -S02 (Cx-C6) alkyl, of Cx-C6 15 alkoxycarbonyl, R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd NR16R17 of een heteroarylgroep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl, en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, NR16Rx7, alkoxy, 20 eventueel gesubstitueerd met NRx6Rx7, 0χ-04 alkoxy Cx-C4 alkyl, OH, Ci~C6 alkanoyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl Cx~C4 alkyl, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrofuranyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel 25 gesubstitueerd met -OC (O) NRi6Ru, -S02~fenyl, -S02NRx6Ri7, -S02-Ci-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl Cx~C4 alkanoyl, piperidinyl Cx~C4 alkanoyl, pyridyl Cx-C4 alkanoyl, fenyl Cx-C4 alkoxy, fenyl 0χ-04 alkoxycarbonyl of fenyl Cx-C4 alkanoyl, waarbij elk 30 van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, ' C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Cx-C6 alkyl), -C(0)N(Cx-C6 alkyl) (Cx-C6 alkyl), Cx~C4 alkoxy, Cx~C4 alkyl, OH, SH, 35 carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, 1026826 i ! 263 pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy zijn.
Uitvoering 96. Verbindingen volgens uitvoering 94, waarin 5 R5 is pyrazolyl Ci-C6 alkyl, oxazolidin-2-on (Ci-C6) alkyl, furanyl, thienyl of furanyl Ci-Cö alkyl, die eventueel zijn gesubstitueerd met een of twee groepen, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit -10 C(0)NR6R7, NR6R7 Cx-Ce alkyl, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 .
alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: NRi6Hi7, -NRi6S02-alkyl, -NRi6S02-fenyl, -0C(0)NH2, -0C(0)NHRi6, oh of -OC (0)NRi6Ri7, hydroxy Ci-C6 alkyl, 15 heterocycloalkyl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidnyl en imidazolidinyl, C02R, en C3-C6 cycloalkyl, waarbij 20 R$ en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, of een heteroarylgroep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl, en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, NRi6Ri7, alkoxy, eventueel 25 gesubstitueerd met NR16R17, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, OH, Ci-C6 alkanoyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl C1-C4 alkyl, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrofuranyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel 30 gesubstitueerd met -OC (O) NRi6Ri7, -S02-fenyl, -S02NRi6Ri7, -S02-Ci-C6alkyl, fenyl, pyrrolidinyl, C!-C4 alkanoyl, pyridyl C1-C4 alkanoyl fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl Ci~C4 alkoxycarbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of 35 niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 1026826 264 die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylaminö, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, 5 OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy zijn, of R$, Rt en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 10 morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S- oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoindool 1,3-dion of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die 15 onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydroxy C1-C4 alkyl of halogeen zijn en R telkens onafhankelijk H is of Οχ-Οβ alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die 20 onafhankelijk OH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylaminö of C3-C6 cycloalkyl zijn.
Uitvoering 97. Verbindingen volgens uitvoering 1, die is 25 gekozen uit: (2E)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]but-2-eenzuur; 3-[4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]aminojmethyl)-30 4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 3,5-dibroom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 1026826 265 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methyl-4-(morfolin-4-ylcarbonyl)-benzamide; 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-carbonzuur; 2- ({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorobenzamide 3- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-2- 10 yloxy)benzamide; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzamide; 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methyl-3-(trifluormethyl)benzamide; 15 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-N-hydroxy-4-methylbenzamide 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{2,6-difluor-4-[(1H)-3-hydroxyprop-l-en-l-yl]fenyl)-6-methylpyridin-(1H)-on 20 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)benzamide (2E)-3-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluorfenyl}prop-2-en- 25 1-ylcarbamaat; 1-[5-(aminomethyl)-2-methylfenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-onhydrochloride; N- {3- [3-broom-4- [.(2, 4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzyl}-2-hydroxyaceetamide; 30 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- . oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4-(hydroxymethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(2H)- 35 4-morfolin-4-yl-4-oxobut-2-en-l-yl]pyridin-2(1H)-on; 1026826 266 tert-butyl{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorfenyl}carbamaat; N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl]fenyl)urea; 5 2-[(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylJfenyl)amino]-l-methyl-2-xoethyl acetaat; methyl 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-ethyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2-furoaat; 10 3-chlöor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(1-glycoloyl- 2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)methyl]pyridin-2(lH)-on; N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)fenyl)-2-hydroxypropanamide; N—(4 — {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-15 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)fenyl)-2-hydroxy-2-ethylpropan- amide 3- [3-chloor-4-[[2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl) -2-oxopyridin-l (2H) -yl]benzamide; 2— {4 —[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorfenyl)-2-hydroxyethyl carbamaat; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-3-fluorbenzamide; 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide; {1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-5-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-ylJmethyl carbamaat; 2-({3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorfenyl)amino)-2-oxoethyl- acetaat; 2-({3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorfenyl)amino)-1,l-dimethyl-2-oxoethyl acetaat; 1026826 ; 267 i · 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxy- ! methyl)oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide; ! N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-N-methylurea; I ‘ 5 1-[4-(aminomethyl)fen~yl]-3-broom-4-[(2,4-difluor- benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[5-(morfolin-4-ylcarbonyl)-2-furyl]pyridin-2(1H)-on; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 10 oxopyridin-1(2H)-yl]benzylcarbamaat; {5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-2-furylJmethylcarbamaat; 3-broom-2-[2-(2—fluorfenyl)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-ontrifluoracetaat; 15 N-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-2-hydroxy-2-methylpropanamide; 1- {4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorfenyl}ethaan-l,2-diyl dicarbamaat; 20 1-[4-(aminomethyl)-2-fluorfenyl]-3-broom-4-[(2,4-.
difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-onhydrochloride; 2- (5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2-oxoethylacetaat; 25 2-(5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1,l-dimethyl-2-oxoethyl acetaat; 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(lH-pyrazol-3- ylmethyl)pyridin-2(lH)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(lH-pyrazol-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 268 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(2-gydroxyethyl)-lH-pyrazol-3-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(lH)-on; 4- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzeensulfonamide; {1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-ylJmethylacetaat; 1-(1,3-benzoxazol-6-ylmethyl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl )oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; j 10 {1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-5-broom-4-[(2,4-difluor benzyl) oxy] -6-oxo-l, 6-dihydropyridin-2-ylJmethylcarbamaat; 5- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxyethyl)-2-furamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[5-15 (morfolin-4-ylcarbonyl)-2-furyljmethyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-2-furamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(4-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on; 20 . 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[5- (piperazin-l-ylcarbonyl)-2-furyl]methyl)pyridin-2(1H)-on; methyl2-broom-5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)dxy]- 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylJbenzoaat; N-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-l(2H)-yl]benzyl)urea; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methylamino)pyrimidin-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5-(hydroxymethylfuryl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1,2- dihydroxyethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[5-(piperidin-l-ylcarbonyl)-2-furyl]pyridin-2(1H)-on; methyl3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-35. (hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 1026826 269 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methylJpyridin-2(lH)-on; 2-(5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-5 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)- 2-oxoethyl acetaat; 2- (5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1,l-dimethyl-2-oxoethylacetaat 10 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-l(2H)-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxyJ-l-{[1- 15 (methoxyacetyl)pyrazol-3-yl]methyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-ethyl-4-methylbenzamide; N-allyl-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 20 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzamide; {l-allyl-5-broom-4-t(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo- .
1,6-dihydropyridin-2-yl}methylacetaat; 4- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl) oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methylbenzamide 25 l-{[5-(aminomethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-3-broom-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 2- {[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]amino)-2-oxoethyl acetaat; 30 N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-2-hydroxyacetamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[2-(dimethyl-amino)pyrimidin-5-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)- 35 trifluoracetaat; 1026826 270 methyl3-[3-chloor-4-{[2({[(cyclobutylamino)carbonyl]-aminojmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat; l-allyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-5 (hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on;' 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-N-butyl-4-methylbenzamide; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carbonitril; 10 N-(2-aminoethyl)-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzamide-hydrochloride 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)- 1- [(methylamino)methyl]benzyl}pyridin-2(1H)-on; 15 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-N-isobutyl-4-methylbenzamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(2-hydroxy- 2- methylpropyl)-lH-pyrazol-3-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 ethyl 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)pyrazool-5-carboxylaat; 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclobutylamino)carbonyl]-amino Jmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin- 25 1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl] methyl}pyrazin-2-yl)methyl]aceet-amide; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 30 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]methaan-sulfonamide; methyl [(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-carbamaat; 1026826 271 N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-5 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]hydroxy-cyclopropanecarboxamide; N1-[(5—{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]glycin-amide hydrochloride; 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(3-oxo- 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)pyridin-2(1H)-on; 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]-amino}methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 15 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzeensulfonamide; tert-butyl 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxylaat; 20 methyl 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- (hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat; 1-{[2-(aminomethyl)pyrimidin-5-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat; 25 N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrimidin-2-yl)methyl]glycin-amide trifluoracetaat; 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]-amino}methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin- 30 1(2H)-yl]-N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4- methylbenzamide; methyl 5-broom-2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]~ 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 1026826 272 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-[(1,3-dioxo- 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide; .
3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2-5 methyl-5-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on; l-[(2-aminopyrimidin-5-yl)methyl]-3-broom-4-[(2, difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2-methoxy-pyrimidin-5-yl)methyl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 10 3-[6-(aminomethyl)-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy] oxopyridin-1 (2H).-yl] benzamidehydrochloride; methyl 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)-2-vinylbenzoaat; 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]-15 amino)methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methylbenzamide; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-vinylbenzoëzuur; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carboxamide; . 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(1,2-dihydroxyethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on;
Nx-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl]benzyl)alaninamidehydro-25 chloride; N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzyl)-N2-methylglycinamide hydrochloride; N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzyl)serinamidehydrochloride; N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1{2H)-yl]methyl}benzyl)prolinamidehydrochloride ; dimethyl 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 35 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]isoftalaat; 1026826 273 methyl 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-5-vinylbenzoaat; methyl 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-5-(1,2-dihydroxyethyl)-5 benzoaat; 3-[3-chloor-4-{f2-({[(cyclopropylaminocarbonyl]-aminojmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-12H)-yl]-4-methylbenzamide; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-10 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidin-2-yl)methyl] hydroxyaceetamide; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-methyl-l/3-dihydro-2H-indol- 2-on; 15 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,3-dihydro- lH-isoindol-5-ylmethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluor-acetaat; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyridine-2-carboxamide; 20 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2,6-difluor-4- [(E)-2-methoxyvinyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2,6-difluor-4-[(Z)-2-methoxyvinyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[[2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4-25 . (2-hydroxyethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2{1H)-on; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-2-vinylbenzamide; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-l-methyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on; 30 methyl 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-5-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)benzoaat; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-(1,2-dihydroxyethyl)-N-35 methylbenzamide; 1026826 274 N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-D-alaninamide hydrochloride; N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-5 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]2-methylglycinamidehydrochloride; N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-D-serinamide hydrochloride; 10 3-[3-broom-4-{[2-({[(ethylamino)carbonyl]amino}- methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1,2-dihydroxyethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1,2- dihydroxyethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-{[2-({[(ethylamino)carbonyl]-amino)methyl)-4-fluorbenzyl]oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide; 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[[2-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-dimethyl- 1,3-benzothiazol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-furoinezuur; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 30 oxopyridin-1 (2H) -yl] -.3- (trifluormethyl) benzoëzuur; ' 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- | oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N-dimethyl-3-(trifluormethyl)benz-amide; 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 35 oxopyridin-1(2H)-yl]-3-fluorbenzoëzuur; 1026826 i ! . · , .- j 275 1-[5-(aminomethyl)-2-fluorfenyl]-3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzoëzuur; 5 (2E)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)but-2-eenamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(5-hydroxy-lH-pyrazol-3-yl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxy methyl) -2-furyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; methyl 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-[(methylamino)methyl]-benzoaat; 15 (-)-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2-(hydroxymethyl) -5-[(methylamino)methyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-furamide; 1- [4-(aminomethyl)-2-fluorfenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-onhydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4- 25 methyl-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 2- [3-broom-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) -yl] 0E- (2-hydroxyethyl) -N^-methyltereftal-amide; 5- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 30 oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-carbonitril; methyl3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl]-4-methylbenzoaat; 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-carboxamide; 1026826 276 3- chloor-l-{[1-(cyclopropylcarbonyl)-lH-pyrazol-3-yl]methyl-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin- 2(1H)-on; 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylthiofene-3-carboxamide; {l-allyl-5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo- 1.6- dihydropyridin-2-ylJmethylfenylcarbamaat; {l-allyl-5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo- 1.6- dihydropyridin-2-ylJmethyl[2-(3-thienyl)ethyl]-10 carbamaat; methyl 4-{1-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]ethylJbenzoaat; 4- {1-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]ethyl}benzoëzuur; 15 4-{1-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]ethyl}-N-methylbenzarnide; 4-{1-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]ethylJbenzamide; (+)-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]—1—{1—[4 — (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2-oxopropyl)pyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[4- (hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1- [2,4-bis(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 30 5-broom-2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N-methylbenzamide; 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methyl-5-vinylbenzamide; 1026826 277 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- i oxopyridin-1(2H)-yl]-5-(1,2-dihydroxyethyl)-N-methyl- benzamide; 3- [3-broom-4-{[2-({[(ethylamino)carbonyl]amino}- j 5 methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-4-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)benzamide; 3-broom-l-(3'-chloor-4-methylbifenyl-3-yl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 2- (5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxo-10 pyridin-1(2H)-yl]methyl}-lH-indol-3-yl)-N,N-dimethyl-2- oxoaceetamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-glycoloylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; N-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-15 öxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(piperidin- 1-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride; N2-(5—{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidin-2-yl)glycinamide; N-(4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-25 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl]fenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide; 3-[3-broom-4-{[2-({[(ethylamino)carbonyl]amino}-methyl)fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methylbenzamide; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-(piperazin- 1-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on hydrochloride; N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-D-serinamidehydro-35 chloride; 1026826 278 N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-1-threoninamide hydrochloride; N1-(4 — {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)-2-methylalaninamide hydrochloride; N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzyl)-D-alaninamide hydrochloride; 10 N-(4—{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl]benzyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-((2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}pyrimidin-5-yl)methyl]-6-15 methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-({3-[(dimethyl-amino)methyl]-lH-indol-5-yl}methyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-({3-[(methyl-amino)methyl]-lH-indol-5-yl}methyl)pyridin-2(1H)-on; 20 N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)benzyl)-N2-methyl-l-serinamide hydrochloride; N-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyridin-2-yl)-2-hydroxy-2-25 methylpropanamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(3—{[2-hydroxyethyl)amino]methyl}-lH-indol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; N1-(4-{[3-chloor-4-[[2, 4-difluorobenzyl)oxy]-6-methyl-30 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzyl)-1-serinamide hydrochloride; N1-(4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}fenyl)-2-methylalaninamide hydrochloride; 35 N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 1026826 279 ! oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzyl)-D-allothreoninamide hydrochloride; N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-2-methylalaninamide 5 hydrochloride; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-(morfolin- 4-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-({2-[(2-hydroxy-ethyl) amino]pyrimidin-5-yl}methyl)-6-methylpyridin-2(1H) 10 on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]aminoJmethyl)-lH-indol-5-yl]methyl}-pyridin-2(1H)-on; l-({2-[(2-aminoethyl)amino]pyrimidin-5-yl}methyl)-3-15 broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-hydroxy-N,4-dimethylbenzamide; N-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)pyrazin-2-yl)-2-hydroxyaceet-amide; 3-[3-broom-4-{[4-fluor-2-({[(methoxyamino)carbonyl]-aminoJmethyl)benzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl] -N,4-dimethylbenzamide; 25 l-allyl-6-[(allylamino)methyl]-3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(2-hydroxy-ethyl) -2-methylfenyl] -6-methylpyridin-2 (1H) -on; N1-(4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-30 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylJbenzyl)-1-threoninamide hydrochloride; N1-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}glycinamidehydrochloride; 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 1026826 280 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-pyrazole-5-carboxamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2—{[2-hydroxy- 1-(hydroxymethyl)ethyl]amino}pyrimidin-5-yl)methyl]-6-5 methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-{[4-fluor-2-({[(methoxyamino)carbonyl]-amino}methyl)benzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- 4-methylbenzamide; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-10 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methylpyridine-2-carboxamide; 1-{[5-(aminomethyl)-2-furyl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-onhydrochloride; N-(2-{[(3-broom-l-{5-[(2,2-imethylhydrazino)carbonyl] 15 methylfenyl}-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yloxy]-methyl}-5-fluorbenzyl)-N'-ethylurea; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-pyrrolidin- 1-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-{(3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazool-5-carboxamide; 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methyl-2-vinylbenzamide; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-hydroxy-4-methylbenzamide; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl]-N-carbamoylmethyl-benzamide; N1-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-N2-methylglycinamide 30 hydrochloride; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,5-dimethyl-lH-benzimidazol-6-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- { [3-broom-4- [.(2, 4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-lH-pyrazole-5-carboxamide; 35 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 1026826 281 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide; 3-{[3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-lH-pyrazole-5-5 carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,3-dihydro-lH-isoindol^-S-ylmethyl) pyridin-2 (1H) -ontrifluoracetaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H-1,4'-bipyridine-2'-carboxamide; 10 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazool-5-carboxamide; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-2-furyl)methyl]-2-hydroxy-2-15 methylpropanamide; N:-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}alaninamidehydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2-methylprop-2-en-l-yl)pyridin-2(1H)-on; 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl}oxy]-1-[4-(1,2- dihydroxyethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-broom-6-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-3-isopropyl-2-[4-(2-methylalanyl)piperazin-l-yl]pyrimidin-4(3H)-on trifluoracetaat; 25 methyl3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- OXO-2H-1/4'-bipyridine-2'-carboxylaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(2-furyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; N1-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}serinamidehydrochloride; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethylpyridine-2-carboxamide 3-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)óxy]-6-methyl-2- 1026826 282 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-lH-pyrazole-5-carboxamide; N1-[(5—{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-D-5 alaninamide hydrochloride; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-[(glycyl-amino)methyl]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide hydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(4-hydroxy-l-10 oxo-3,4-dihydro-lH-isochromen-7-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 6-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl·}nicotinamide; N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-15 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-2-methylalaninamide hydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H-1,4'-bipyridine-2'-carbonzuur; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-{[(N-20 methylglycyl)amino]methyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide hydrochloride; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxo-6-(seryl-amino)methyl]pyridin-1(2H)-yl]benzamidehydrochloride; N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-25 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-D-serinamide hydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(3-methyl-4-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-30 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)pyrazin-2-yl)methyl]urea; N-[(5—{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-piperidine-4-carboxamide hydrochloride; 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-35 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethyl-lH-pyrazool-5- 1026826 283 carboxamide; {5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2H)-4-hydroxybut-2-en-l-yl]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl}~ methylacetaat; 5 3-[6-[(alanylamino)methyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor benzyl) oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamidehydrochloride; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2(1H)-on; N-({1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-5-broom-4-[(2,4-10 difluorbenzyl)oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl}methyl)pyridine-2-carboxamide; methyl 2-broom-5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2'-15 (hydroxymethyl)-6-methyl-2H-l,4'-bipyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1,2— dihydroxyethyl)-3-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; N-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H-l,3'-bipyridin-6'-yljmethyl)-2-hydroxy-2-20 methylpropanamide; 6'-(aminométhyl)-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-2H-l,3'-bipyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-([2-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyrimidin-5-yl[methyl)-6-25 methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-{[(2-methylalanyl)amino]methyl}-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide hydrochloride; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-{[(2-hydroxy-30 2-methylpropanoyl)amino]methyl}-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide; 3-broom-6'-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-5',6-dimethyl-2H-l,3'-bipyridin-2-on; 2-[3-broom-4-[ (2,4-difluorben.zyl)oxy]-6-methyl-2-35 oxopyridin-1(2H)-yl]-5-(hydroxymethyl)-N-methylbenzamide; 1026826 284 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-[(methylamino)carbonyl]benzyl-carbamaat; 4- (3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-3-[(methylamino)carbonyl]benzyl- carbamaat; 5- [3-broom-4- [ (2,4-difluo(rbenzyl) oxy] -6^methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-2-vinylbenzoëzuur; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H- 10 1,3'-bipyridine-6'-carboxamide; methyl4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-[(methylamino)carbonyl]benzoaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2/-vinyl-2H-1,4'-bipyridin-2-on; 15 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- .
oxopyridin-1(2H)-yl]-2-(1,2-dihydroxyethyl)-N-methyl-benzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-5',6-dimethyl-6'-vinyl-2H-l,3'-bipyridin-2-on; 20 3-broom-4-.[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-methyl-l-[2- (methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-(2H)-yl]-5-formyl-N-methylbenzamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H- 25 1,3'-bipyridine-6'-carbonitril; methyl 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-5',6- dimethyl-2-oxo-2H-l,3'-bipyridine-6'-carboxylaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6'-(1,2- dihydroxyethyl)-5',6-dimethyl-2H-l,3'-bipyridin-2-on; 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-y1]-N-methyl-5-[(methylamino)methyl]-benzamide; 1026826 i 285 i i 3-broom-2'-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2H-l,4'-bipyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-5' ,6-dimethyl-2-oxo-2H-l,3'-bipyridine-6'-carboxamide; 5 (-)-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2'-(1,2-dihydroxy-ethyl)-6-methyl-2H-l,4'-bipyridin-2-on; 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl—2- 10 oxopyridin-1(2H)-yl]-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-N- methylbenzamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3,3-dimethyl-l-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)- pyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorfenoxy)methyl]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 2-({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2- 20 dihydropyridin-4-yl]oxyjmethyl)-5-fluor-N-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)benzamide; 2- ({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxyjmethyl)-N-(cyclopropylmethyl)-5- fluorbenzamide; 25 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-! pyrazole-5-carbonzuur; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2- (methylthio)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on.
1026826 .1 286
Uitvoering 98. Verbindingen volgens uitvoering 78, met de formule: 5 R2o0 J^1 N~'O /===^ ·. -
NH
io waarin o=/
NHZ
R: halogeen is en Z, R2o en R3o zijn als onder gedefinieerd: Z R2o R30 .
_____ - : "“g
15 - CH2CH3 H
ΌΗ - ch2ch3 Η >γΜΗ.
o
- CH2CH3 H
o - CH2CH3 H h h o
- CH2CH3 Me H
r^ï“ls Y"“
OH
- CH2CH3 Me h $ Ύν^Ανη2
O
- CH2CH3 F H
OH
- CH2CH3 F 'ΝγΝΗ2
O
1026826 287 Z R20 R30 - CH2CH3 F γΝΗ" ' O :
5 - CH2CH3 F H O
ΥΛ, o
-OCH3 H H
- och3 H
10 *-OH
- OCH3 H γΝΗ2 o - och3 H γΝΗ— o 15___n- - OCH3 H H » YNv^NH2
O
- OCH3 Me H
2Q - OCH3 Me γΟΗ .
ΌΗ - OCH3 Me γΝΗ2
O
- OCH3 Me γΝΗ~
25 O
- OCH3 Me H ^
Yn^nh2
O
- OCH3 F H
30___
- OCH3 F
ΌΗ - OCH3 F γ^2 35___0 1026826 288 Z R20 R30 - OCH3 F j
O
5 - OCH3 F Η η YN-AnH2 !
O
: - CH(CH3)2 H H
- CH(CH3)2 h \r/ÖH
10 I
OH
- ch(ch3)2 h 'νγ'Ν|Η2 o - ch(ch3)2 h . γΝΗ_
15 O
- CH (CH3) 2 Η Η η YN^h2 o
- CH(CH3)2 Me H
20---:-m- - CH(CH3)2 Me ΌΗ - CH(CH3)2 Me
O
25 - CH(CH3)2 Me >γΝΗ— o - CH (CH3) 2 Me * H ^ ΎΝΆη? o
30 - CH(CH3)2 F H
- CH(CH3)2 F V/ÖR
ΌΗ - CH (CH3) 2 F Πγ”Π o 1026826 289 5 ! Z R20 R30 10 - CH(CH3)2 f ΝγΝΗ“ 0 - CH (CH3) 2 F Η η Ύν^νη2 o 15 20
Uitvoering 99. Verbindingen volgens uitvoering 78, met de 25 formule: 30 ' (
NH
°=(
NHZ
35 1026826 " 290 waarin
Ri halogeen is en Z, R20 en R30 zijn als onder gedefinieerd: ^ Z 1*20 ®-30
_____ . - H
OH
10 -ch2ch3 — V"*- o - CH2CH3 “η ΎνΗ_ o - CH2CH3 H . H 11 o
- CH2CH3 Me H
- CH2CH3 Me γ0ΙΗ Λ)Η 20 L--L- Z R20 R30 - ch2ch3 "wë H u
YM-V
o 25 - CH2CH3 F H :
- CH2CH3 F YT/°H
ΌΗ
- CH2CH3 F
30 O
- CH2CH3 F γ^-
O
- CH2CH3 "f H h 35
JO Q
-0CH3 ~H H " ' 1026826 : - j 291
ρ^-ρτ— \/°H
όη· I
I - och3 H ' o 5 - OCH3 H ΎΝΗ“ ;
Ο I
- OCH3 H H 9 YN^nh2 0
10 - 0CH3 Me H
- och3 Me -yori ΌΗ - 0CH3 ύΝΗ2 ; 15 o j - och3 Me ύνΗ~ o Z R20 R30 20 -:--t:--π- - OCH3 Me H υ V^h2 0
- OCH3 F H
25 - OCH3 F
I ΌΗ
- OCH3 F
O
30 - °CH= f YNH~ o - OCH3 F~ H 9 Y^NH, 0 - CH(CH3)2 h "h 35
- CH (CH3) 2 ~H
1026826 I__I__L_^oh 292 - CH(CH3)2 H ^γΝΗ2 ;
O
- CH(CH3)2 H
o , - CH (CH3) 2 Η H u o
- CH(CH3)2 Me H
- CH(CH3)2 Me νγ'θΗ 10 l
OH
- CH(CH3)2 Me
O
- CH (CH3) 2 Me :YRFFI
15 __________.
Z R2o R3o - CH(CH3)2 ~Me Η u VN^NH2 o 20 - CH (CH3) 2 F "h
- CH(CH3)2 F V/0H
ΌΗ 25 - CH(CH3)2 "F ΎΝΗ2
O
- CH(CH3)2 F ^pRFR
O
- CH (CH3) 2 ~F H 9 30 V^H2 _ O,
Uitvoering 100. Verbindingen volgens uitvoering 78, met de formule: 35 1026826 293
F
ίΥ0 f ^jfxBr 5 i
\^N
l'NH
Y
waarin Y is: 10
__ — H
CONH (CH2)nOH; : ' ~ ; CQNHCH2C(Me)2OH; j is _;_..
CONH(CH2)nNH2; ' j CONH (CH2)nNHCH3; i 20 _;_ :
Y
CONH (CH2) nN (CH3) 2; CONHCH2CH (OH) CH2OH; ' CH2NHCOCH2NH2; 25 CH2NHCOCH2OH; ' ~~ CH2NHCOCH(NH2)CH2OH; en 30 η 1, 2 of 3 is.
Uitvoering 101. Verbindingen volgens uitvoering 78, met de formule i
J
35
Br 1026826 294 R-50 -0(CH2)„R5i; . ' ___ i -NH(CH2)nR51; , j 5 - N (CH3) (CH2)nR5i; -S(CH2)nR5i; " -S02(CH2)nR5i; CH3 10 '-NH ; _ _ '-NH ;
- — I I
15 —N/ 'nH I
^ ^ f /-\ R50 —N NCH, ---
\_/ . O
_7 '^-NHRsa -Vnh 20 I_w ; W 'eri ‘f 1 waarin n 2, 3, 4 is 25 R51 is H, OH, NH2, NHR52, CONHR52, of OR52, R52 is H, C1-C4 alkyl, R53 is H of alkyl.
Uitvoering 102. Verbindingen volgens uitvoering 78, met de 30 formule:
Br 35 1026826 i i 295 i waarin R50 is als onder gedefinieerd: 5 R50 CH2CONH2; CH2CONHCH3; CH2CONH (CH3) 2; 10 CH2CONH (CH2)nNH2; CH2CONH (CH2)nNHCH3; CH2NHCONH2; CH2NHCO(CH2)2NH2, CH2NHCH3; 15 CH2N(CH3)2; CH2NHS02 (Ci-C3 alkyl); CH2NHS02 fenyl, CH2NHCOCH(alkyl)NH2; CH2NHCOCH (CH2OH) NH2; 20 CH2OCONH2; CH20 (CH2) 2NH2; CONHCH3; CONH2; CON (CH3) 2; 25 CONH(CH2)nNH2; CONH (CH2) nNCH3; CONH (CH2) nN (CH3) 2 ; en 30 n is 1, 2, of 3.
Definities
Als hier gebruikt heeft de uitvinding "alkenyl" 35 betrekking op een rechte of vertakte koolwaterstofgroep 1026826 296 met een gegeven aantal koolstofatomen, die ten minste een dubbele koolstof-koolstofbinding bevat. Voorbeelden van "alkenyl" zijn vinyl, allyl en 2-methyl-3-hepteen.
De uitdrukking "alkoxy" vertegenwoordigt een alkyl, 5 die aan de moedermolecuulrest is verbonden via en zuurstofbrug. Voorbeelden van alkoxygroepen zijn methoxy, ethoxy, propoxy. en isopropoxy.
De uitdrukking "thioalkoxy" betekent een alkyl, die aan de moedermolecuulrest is verbonden via een 10 zwavelatoom. Voorbeelden van thioalkanoylgroepen zijn bijvoorbeeld thiomethoxy, thioethoxy, thiopropoxy en thioisopropoxy.
Als hier gebruikt omvat de uitdrukking "alkyl" alkylgroepen met een gegeven aantal koolstofatomen. 15 Alkylgroepen kunnen recht of vertakt zijn. Voorbeelden van -"alkyl" zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-, sec- en tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 3-ethylbutyl en dergelijke. "Cx-Cy alkyl" betekent een alkyl-.groep met een gespecificeerd aantal koolstoffen. Zo omvat 20 bijvoorbeeld Ci-C4 alkyl alle alkylroepen met ten minste 1 en niet meer dan 4 koolstof atomen. Zij omvat ook subgroepen, zoals bijvoorbeeld C2-C3 alkyl of C1-C3 alkyl.
De uitdrukking "aryl" heeft betrekking op een aromatisch koolwaterstofringsysteem met ten minste één aromati-25 sche ring. De aromatische ring kan eventueel zijn gecondenseerd met of anderszins zijn gebonden aan andere aromatische koolwaterstofringen of niet aromatische koolwater-stofringen. Voorbeelden van arylgroepen zijn fenyl, naf-tyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftaleen, indanyl en bifenyl. 30 Voorkeursvoorbeelden van arylgroepen zijn fenyl en naftyl. De arylgroep,. die de meeste voorkeur verdient is fenyl. De onderhavige arylgroepen, zijn niet gesubstitueerd, of, wanneer vermeld, op een of meer daarvoor in aanmerking komende posities gesubstitueerd met verscheidene groepen. 35 Aldus kunnen dergelijke arylgroepen eventueel zijn gesub- 1026826 297 stitueerd met groepen als Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, halogeen, hydroxy, cyaan, nitro, amino, mono- of di-. (Ci-C6) alkylamino, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-C6 halo-geenalkyl, C1-C6 halogeenalkoxy, amino (Ci-Cö) alkyl, mono-5 of di-(C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl.
De uitdrukking. "arylalkyl" heeft betrekking op een arylgroep zoals boven gedefinieerd, die aan de moedermole-cuulrest is gebonden via een alkylgroep, als boven gedefinieerd,, Arylalkylgroepen, die de voorkeur verdienen, zijn 10 benzyl,^ fenethyl, fenpropyl en fenbutyl. Aralkylgroepen, die nog meer voorkeur verdienen zijn benzyl en fenethyl.
Benzyl verdient als aralkylgroep de meeste voorkeur. De arylgedeelten van deze groepen zijn niet gesubstitueerd, of, wanneer vermeld, op een of meer daarvoor in aanmerking 15 komende posities gesubstitueerd met verscheidene groepen.
Aldus kunnen dergelijke arylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd met groepen als bijvoorbeeld C1-C6 alkyl, Ci-Ce alkoxy, halogeen hydroxy, cyaan, nitro, amino, mono- of di- (Ci-Ce) alkoxyamino, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci-Cö 20 halogeenalkyl, Ci-Cö halogeenalkoxy, amino (Ci-Cö) alkyl, mono- of di-(Ci-Cö) alkylamino (Ci-C6) alkyl.
De uitdrukking "arylalkoxy" heeft betrekking op een arylgroep als boven gedefinieerd, die aan de moedermole-cuulrest is gebonden via een alkoxygroep, als boven gede-25 finieerd. Arylalkoxygroepen, die de voorkeur verdienen, zijn benzyloxy, fenethyloxy, fenpropyloxy en fenbutyloxy.
Benzyloxy verdient als arylalkoxygroep de meeste voorkeur.
De uitdrukking "cycloalkyl" heeft betrekking op een C3-C8 cyclische koolwaterstofgroep. Voorbeelden van cyclo-30 alkyl zijn cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl, cycloheptyl en cyclo-octyl. De meeste voorkeur verdient cyclopropyl.
De uitdrukking "cycloalkylalkyl" als hier gebruikt heeft betrekking op een C3-C8 cycloalkylgroep, die aan de 35 moedermolecuulrest is gebonden via een alkylgroep, als bo- 1026826
298 I
ven gedefinieerd. Voorbeelden van cycloalkylalkylgroepen I
i zijn cyclopropylmethyl en cyclopentylethyl.
i
De uitdrukking "halogeen" wijst op fluor, chloor, ' broom of jodium.
| 5 De uitdrukking "heterocycloalkyl" heeft betrekking op een niet aromatische ringsysteem, dat ten minste één hete-roatoom bevat, gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel, waarbij de niet aromatische heteroring is gebonden aan de kern. De heterocycloalkylring kan eventueel gecondenseerd 10 met of anderszins gebonden aan andere heterocycloalkylrin-gen, aromatische heteroringen, aromatische koolwaterstoffen en/of niet aromatische koolwaterstofringen zijn. Heterocycloalkylgroepen hebben bij voorkeur 3 tot 7 leden. Voorbeelden van heterocycloalkylgroepen zijn: piperazine, 15 1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, morfoline, piperidine, te- trahydrofuran, pyrrolidine en pyrazool. Heterocycloalkylgroepen zijn bij voorkeur piperidinyl, piperazinyl, morfo-linyl en pyrrolidinyl. De onderhavige heterocycloalkylgroepen zijn niet gesubstitueerd, of wanneer vermeld, op 20 één of meer daarvoor in aanmerking komende posities gesubstitueerd met verscheidene groepen. Aldus kunnen dergelijke heterocycloalkylgroepen eventueel gesubstitueerd met groepen als Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, halogeen, hydroxy, cyaan, nitro, amino, mono- of di-(Ci-Ce) alkoxyamino, C2-C6 25 alkenyl, C2-C6 alkynyl, Ci~C6 halogeenalkyl, Ci-Cö halo-geenalkoxy, amino (C1-C6) alkyl, mono- of di-(Ci-Ce)-alkylamino (Ci-Cö) alkyl.
De uitdrukking "heteroaryl" heeft betrekking op een aromatisch ringsysteem met ten minste één heteroatoom, ge-30 kozen uit stikstof, zuurstof en zwavel. De heteroarylring kan gecondenseerd met of anderszins gebonden zijn aan één ; of meer heteroarylringen, aromatische of niet aromatische koolwaterstofringen of heterocycloalkylringen. Voorbeelden van heteroarylgroepen zijn pyridine, furan, thiofeen, 35 5,6,7,8-tetrahydroisochinoline en pyrimidine. Voorkeurs- 1026826 299 ' ί voorbeelden van heteroarylgroepen zijn thienyl, benzothie-nyl, pyridyl, chinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furanyl, benzofuranyl, thiazolyl, ben-zothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, ben-5 zisothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl en benzopyrazolyl. Pyridyl verdient als hetero-arylgroep de voorkeur. De onderhavige heteroarylgroep kunnen niet gesubstitueerd zijn, of wanneer vermeld, op een of meer daarvoor in aanmerking komende posities zijn ge-10 substitueerd met verscheidene groepen. Aldus kunnen dergelijke heteroarylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd met groepen als bijvoorbeeld 0χ-0ε alkyl, C1-C6 alkoxy, halogeen, hydroxy, cyaan, nitro, amino, mono- of di-(Ci-Ce) alkoxyamino, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 halo-15 geenalkyl, Ci-Cö halogeenalkoxy, amino (Cx-Οε) alkyl, mono-of di-(Ci-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl.
De uitdrukking "heteroarylalkyl" heeft betrekking op een heteroarylgroep als boven gedefinieerd, die aan de moedermolecuulrest is gebonden via een alkylgroep, als bo-20 ven gedefinieerd. Heteroarylalkylgroepen zijn bij voorkeur pyrazoolmethyl, pyrazoolethyl, pyridylmethyl, pyridyl-ethyl, thiazoolethyl, imidazoolmethyl, imidazoolethyl, thienylmethyl, thienylethyl, furanylmethyl, furanylethyl, isoxazoolmethyl, isoxazoolethyl, pyrazinemethyl en pyrazi-25 neethyl. Pyridylmethyl en pyridylethyl verdienen als heteroarylalkylgroepen de meeste voorkeur. De heteroarylge-deelten van deze groepen zijn. niet gesubstitueerd, of, wanneer vermeld, op één of meer daarvoor in aanmerking komende posities gesubstitueerd met verscheidene groepen.
30 Aldus kunnen dergelijke heteroarylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd met groepen als bijvoorbeeld Ci-Cö alkyl,
Ci-C6 alkoxy, halogeen, hydroxy, cyaan, nitro, amino, mono-of di- (Ci-Cê) alkoxyamino, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 halogeenalkyl, Ci-Cö halogeenalkoxy, amino (Οχ-Οε) alkyl, mo-35 no- of di-(0χ-0ε) alkylamino (0χ-0ε) alkyl.
1026826 3ÖÖ
Indien er twee of meer dezelfde substituenten aan een gezamenlijk atoom aanwezig zijn, bijvoorbeeld di(Ci-C6)-alkylamino, wordt verstaan, dat de aard van elke groep onafhankelijk is van de andere.
5 Als hier gebruikt heeft de uitdrukking "door p38 ge- medieerde stoornis" betrekking op allerlei stoornissen en ziektetoestanden, waarbij p38 een rol speelt, hetzij door p38 zelf, hetzij doordat p38 de afgifte veroorzaakt van een andere factor, zoals, maar niet beperkt tot, IL-1, IL-10 6 of IL-8. Een ziektetoestand, waarbij bijvoorbeeld IL-1 een hoofdcomponent is.en wiens productie of werking wordt versterkt of opgewekt in respons op p38, moet dan ook worden beschouwd als een door p38 gemedieerde stoornis.
Daar TNF-β een structuurhomologie heeft,, die dicht 15 ligt bij TNF-α (ook bekend als cachectin) en aangezien zij elk dezelfde biologische responsen opwekken en zich binden aan dezelfde cellulaire receptor, wordt de synthese van zowel TNF-α als TNF-β door de verbindingen van de onderhavige uitvinding geremd en dus worden zij hier gezamenlijk 20 aangeduid als "TNF" tenzij ze nadrukkelijk van elkaar worden onderscheiden.
Niet toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten zijn, maar niet beperkt tot, zouten van anorganische zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, difosforzuur, broom-25 waterstofzuur of salpeterzuur of zouten van organische zu ren, zoals mierenzuur, citroenzuur, appelzuur, maleïne-zuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, azijnzuur, melkzuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, 2-hydroxyethylsulfonzuur, salicylzuur en stearinezuur. Ins-30 gelijks zijn farmaceutisch aanvaardbare kationen, maar niet beperkt tot, natrium, kalium, calcium, aluminium, lithium en ammonium. Deskundigen kennen een grote verscheidenheid van niet toxische, farmaceutisch aanvaardbare ad-ditiezouten.
1026826 301
De verbindingen van de onderhavige uj/tvinding kunnen één of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten, zodat de verbindingen kunnen voorkomen in verschillende ste-reoisomere vormen. Deze verbindingen kunnen bijvoorbeeld 5 racematen, chiraal niet racemisch of diastereomeren zijn. In deze situaties kunnen de enkelvoudige enantiomeren, dat wil zeggen optisch actieve vormen, worden verkregen door asymmetrische synthese of door splitsing van de racematen. Splitsing van de racematen kan bijvoorbeeld worden bereikt 10 met traditionele methoden, zoals kristallisatie en aanwezigheid van een splitsend middel, chromatografie, onder gebruik, van bijvoorbeeld een chirale HPLC kolom, of deri-vatisering van het racemische mengsel met een splitsend reagens ter vorming van diastereoisomeren, scheiding van 15 de diastereomeren via chromatografie of selectieve kris tallisatie en verwijdering van het splitsmiddel onder verkrijging van de oorspronkelijke verbinding in aan enantio-meer verrijkte vorm. Allerlei bovengenoemde procedures kunnen ter verhoging van de enantiomere zuiverheid van een 20 verbinding worden herhaald.
De verbindingen van de uitvinding kunnen voorkomen als atropisomeren, dat wil zeggen chiraal roterende isome-ren. De uitvinding omvat de racemische en de gesplitste atropisomeren. De volgende afbeelding toont algemeen een 25 verbinding (Z) , die kan voorkomen als atropisomeren als wel als zijn twee mogelijke atropisomeren (A) en (B). Deze afbeelding toont elk van de atropisomeren (A) en (B) in een Fischer projectie. In deze afbeelding voldoen Ri, R2 en R4 aan dezelfde definities als worden gegeven voor formule 30 I, Rpf is een substituent onder de definitie van R5 en Rp is een geen waterstof zijnde substituent onder de definitie van R5.
35 1026826 302 _.RP R3 \ / N /~R2
Rp· ó''R, 5 (Z) _<RpR>=\ Rp-v R3 <£=>-*. ^-NfVR2
Rp' O R1 RP O 'Rh (B) 1 (Λ) 10 U3 R3
Hv'
15 II I
(A) y (b) y
Wanneer de hierin beschreven verbindingen alkenische dubbele bindingen of andere centra van geometrische asym- 20 metrie bevatten en tenzij anders vermeld, is het de bedoe- i ling, dat de verbindingen de cis, trans, Z- en E- j configuraties omvatten. Eveneens worden ook alle tautomere vormen geacht te zijn inbegrepen.
De verbindingen met algemene formule I kunnen oraal, 25 uitwendig, parenteraal, door inhalering of spray of rectaal worden toegediend in doseereenheidsamenstellingen, die traditionele niet toxische farmaceutisch aanvaardbare dragers hulpstoffen en versnijders bevatten. De uitdrukking parenteraal als hier gebruikt omvat percutane, subcu-30 tane, intravasculaire (bijvoorbeeld intraveneuze), intra-musculaire of intrathecale injectie of infusiemethoden en dergelijke. Daarbij wordt voorzien in een farmaceutische samenstelling van een verbinding met algemene formule I en een farmaceutisch aanvaardbare drager. Een of meer verbin-35 dingen met algemene formule I kunnen aanwezig zijn in ge- 1026826 303 zelschap van één of meer niet toxische farmaceutisch aanvaardbare dragers en/of verdunningsmiddelen en/of hulpstoffen en indien gewenst andere actieve bestanddelen. De farmaceutische preparaten, die verbindingen met de algeme-5 ne formule I bevatten, kunnen verkeren in een vorm, die geschikt is voor oraal gebruik, bijvoorbeeld als tabletten, troches, zuigtabletten, suspensies in water of olie, dispergeerbare poeders of korrels, emulsies, harde of zachte capsules of siropen of elixers.
10 Voor orale toediening kan het farmaceutische prepa raat verkeren in de vorm van bijvoorbeeld een tablet, harde of zachte capsule, zuigtablet, dispergeerbaar poeder, suspensie of vloeistof. Het farmaceutische preparaat wordt bij voorkeur gemaakt in de vorm van een doseereenheid, die 15 een bepaalde hoeveelheid van het actieve bestanddeel bevat. Voorbeelden van dergelijke doseereenheden zijn tabletten of capsules.
Preparaten, die voor oraal gebruik zijn bedoeld, kunnen worden bereid volgens elke in de techniek bekende me-20 thode voor het bereiden van farmaceutische preparaten kunnen één of meer stoffen bevatten, gekozen uit de groep, bestaande uit zoetstoffen, smaakstoffen, kleurstoffen en conserveermiddelen, teneinde farmaceutisch elegante en smakelijke preparaten te leveren. Tabletten bevatten het 25 actieve bestanddeel gemengd met niet toxische farmaceutisch aanvaardbare excipiënten, die voor de bereiding van tabletten geschikt zijn. Deze excipiënten kunnen bijvoorbeeld inerte verdunningsmiddelen, zoals calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, lactose, calciumfosfaat of natriumfos-30 faat, granuleermiddelen en desintegreermiddelen,. bijvoorbeeld maïszetmeel of alginezuur, bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeel, gelatine of acacia of smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearinezuur of talk zijn. De tabletten kunnen niet bekleed zijn of zij kunnen met be-35 kende technieken worden bekleed. In sommige gevallen kun- 1026826 304 nen dergelijke bekledingen met bekende technieken worden gemaakt teneinde desintegratie en absorptie in het maag-darmkanaal te vertragen en daardoor een aanhoudende werking over een langere periode te bereiken. Zo kan bijvoor-5 beeld en vertragend materiaal, zoals glycerylmonosteraat of glyceryldistearaat worden gebruikt.
Samenstellingen voor oraal gebruik kunnen ook worden gepresenteerd als harde gelatinecapsules, waarin het actieve bestanddeel is gemengd met een inert vast verdun-10 ningsmiddel, bijvoorbeeld calciumcarbonaat, calciumfosfaat of kaolien, of als zachte gelatinecapsules, waarin het actieve bestanddeel is gemengd met water of een oliemedium, bijvoorbeeld pindaolie, vloeibare paraffine of olijfolie.
Samenstellingen voor oraal gebruik kunnen ook worden 15 aangeboden als zuigtabletten.
Waterige suspensies bevattende actieve stóffen gemengd met excipiënten, die geschikt zijn voor de bereiding van waterige suspensies. Dergelijke excipiënten zijn sus-pendeermiddelen, bijvoorbeeld natriumcarboxyme.thylcellulo-20 se, methylcellulose, hydropropyl-methylcellulose, natrium-alginaat, polyvinylpyrrolidon, tragacanthgom en acaciagom en dispergeermiddelen of bevochtigingsmiddelen kunnen een in de natuur voorkomend fosfatide zijn, bijvoorbeeld leci-thine of condensatieproducten van een alkyleenoxide met 25 vetzuren, bijvoorbeeld polyoxyethyleenstearaat, of condensatieproducten van ethyleenoxide met langketenige alifati-sche alcoholen, bijvoorbeeld heptadecaethyleenoxycetanol, of condensatieproducten van ethyleenoxide met partiële esters, afgeleid van vetzuren en een hexitol, zoals polyoxy-.
30 ethyleensorbitolmonooleaat of condensatieproducten van ethyleenoxide met partiële esters, afgeleid van vetzuren en hexitolanhydriden, bijvoorbeeld polyethyleensorbitanmö-nooleaat. De waterige suspensies kunnen ook één of meer conserveermiddelen bevatten, bijvoorbeeld ethyl- of n-35 propyl-p-hydroxybenzoaat, en ook één of meer kleurstoffen,
----- ------ J
1026826 305 één of meer smaakstoffen en één of meer zoetstoffen, zoals saccharose of saccharine.
Oliesuspensies kunnen worden samengesteld door de actieve bestanddelen te suspenderen in een plantaardige 5 olie, bijvoorbeeld pindaolie, olijfolie, sesamolie of kokosolie, of in een minerale olie, zoals vloeibare paraffine. De oliesususpensies kunnen een verdikkingsmiddel bevatten, bijvoorbeeld bijenwas, harde paraffine of cetylal-cohol. Zoetstoffen en smaakstoffen kunnen worden toege-10 voegd teneinde smakelijke orale preparaten te leveren. Deze preparaten kunnen worden geconserveerd door de toevoeging van een antioxidant, zoals ascorbinezuur.
Dispergeerbare poeders en korrels, die geschikt zijn voor bereiding van een waterige suspensie door toevoeging 15 van water, bestaan uit het actieve bestanddeel, gemengd met een dispergeermiddel of bevochtigingsmiddel, suspen-deermiddel en een of meer conserveermiddelen. Voorbeelden van geschikte dispergeermiddelen of bevochtigingsmiddelen of suspendeermiddelen zijn boven reeds genoemd. Nog meer 20 excipiënten, bijvoorbeeld zoetstoffen, smaakstoffen en kleurstoffen kunnen ook aanwezig zijn.
Farmaceutische preparaten van de uitvinding kunnen ook verkeren in de vorm van olie-in-wateremulsies. De oliefase kan een plantaardige olie of een minerale olie of 25 een mengsel van deze zijn. Geschikte emulgeermiddelen kunnen in de natuur voorkomende gommen, bijvoorbeeld acacia-gom of tragacanthgom, in de natuur voorkomende fosfatiden, bijvoorbeeld sojalecithine en esters of partiële esters, afgeleid van vetzuren en hexitol, anhydriden, bijvoorbeeld 30 sorbitanmonooleaat en condensatieproducten van deze partiele esters met ethyleenoxide, bijvoorbeeld polyoxyethy-leensorbitanoleaat, zijn. De emulsies kunnen ook zoetstoffen en smaakstoffen bevatten.
Siropen en elixers kunnen worden samengesteld met 35 zoetstoffen, bijvoorbeeld glycerol, propyleenglycol, sor- 1026826 306 bitol, glucose of saccharose. Dergelijke samenstellingen kunnen ook een verzachter, een conserveermiddel en smaakstoffen en kleurstoffen bevatten. De farmaceutische preparaten kunnen verkeren in de vorm van een steriele injec-5 teerbare suspensie in water of olie. Deze suspensie kan volgens de bekende techniek worden samengesteld onder gebruik van de geschikte dispergeermiddelen of bevochti-gingsmiddelen en suspendeermiddelen, die boven zijn genoemd. Een steriel injecteerbaar preparaat kan ook een 10 steriele injecteerbare oplossing of suspensie zijn in een niet toxisch, parenteraal aanvaardbaar verdunningsmiddel of oplosmiddel, bijvoorbeeld als een oplossing in 1,3-butaandiol. Voorbeelden van aanvaardbare dragers en oplosmiddelen, die men kan gebruiken, zijn water, Ringer oplos-15 sing en isotone natriumchlorideoplossing. Daarbij worden steriele, gefixeerde oliën traditioneel als oplosmiddel of suspendeermedium gebruikt. Voor dit doel kan men elke smakeloze gefixeerde olie gebruiken, waaronder synthetische mono- en diglyceriden. Daarbij kunnen vetzuren, zoals 20 oliezuur bij de bereiding van injecteerbare preparaten worden gebruikt.
De verbindingen met algemene formule I kunnen ook worden toegediend in de vorm van suppositoria, bijvocpr-beeld voor rectale toediening van het geneesmiddel. Deze 25 preparaten kunnen worden gemaakt door het medicijn te mengen met een geschikte, niet irriterende excipient, die bij gewone temperaturen vast is, maar bij de rectaaltempera-tuur vloeibaar is en dan ook in het rectum smelt onder afgifte van het medicijn. Dergelijke stoffen zijn cacaoboter 30 en polyethyleenglycolen.
Verbindingen met algemene formule I kunnen parenteraal worden toegediend in een steriel medium. Het medicijn kan, afhankelijk van de gebruikte drager en concentratie, hetzij gesuspendeerd, hetzij opgelost in de drager zijn; 35 Het kan voordelig zijn in de drager hulpstoffen op te los- - 1026826 307 sen, zoals locaal anesthetica, conserveermiddelen en buf-fermiddelen.
Het actieve bestanddeel kan ook worden toegediend door injectie (IV, IM, subcutaan of spuit.) als een prepa-5 raat, waarin bijvoorbeeld zoutoplossing, dextrose of water als geschikte drager kan worden gebruikt. De pH van het preparaat kan indien nodig worden ingesteld met geschikt zuur/ base of buffer. Geschikte vulmiddelen, dispergeer-middelen, bevochtigingsmiddelen of suspendeermiddelen, 10 waaronder mannitol en PEG 400, kunnen ook in het preparaat worden opgenomen. Een geschikt parenteraal preparaat kan ook een verbinding bevatten, die in injectieampullen is verwerkt tot een steriele vaste stof, waaronder gevriesdroogd poeder. Voor injectie kan er waterige oplossing 15 worden toegevoegd teneinde de verbinding op te lossen.
Voor aandoeningen van het oog of andere uitwendige weefsels, bijvoorbeeld mond- en huid, worden de preparaten bij voorkeur aangebracht als een uitwendige gel, spray, zalf of crème, of als een suppositorium, dat de actieve 20 bestanddelen bevat in een totale hoeveelheid van bijvoorbeeld 0,075 tot 30 gew.%, bij voorkeur 0,2 tot 20 gew.% en liefst 0,4 tot 15 gew.%. Bij verwerking in een zalf kunnen de actieve bestanddelen worden gebruikt met hetzij paraffine, hetzij een met water mengbare zalfbasis.
25 Eventueel kunnen de actieve bestanddelen in een crème worden verwerkt met een olie-in-watercrèmebasis. Indien gewenst kan de waterfase van de crèmebasis bijvoorbeeld ten minste 30 gew.% veelwaardige alcohol bevatten, zoals propyleenglycol, butaan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, gly-30 cerol, polyethyleenglycol en mengsels daarvan. Het uitwendige preparaat kan gaarne een verbinding bevatten, die absorptie of penetratie van het actieve bestanddeel door de huid of andere aangetaste gebieden versterkt. Voorbeelden van dergelijke huidpenetratievesterkers zijn dimethylsül-35 foxide en verwante analogen. De verbindingen van de onder- 1026826 3pe havige uitvinding kunnen ook worden toegediend met een transdermaal orgaan. Uitwendige toediening wordt bij voorkeur uitgevoerd onder gebruik van een pleister van hetzij het reservoirtype, hetzij het poreuze membraantype, of van 5 een vaste matrixvariëteit. In elk geval wordt het actieve bestanddeel vanuit het reservoir of de microcapsules continu door een membraan afgegeven aan het voor actieve stof permeabele kleefmiddel, dat in contact staat met de huid of slijmvliezen van de ontvanger. Indien het actieve belt) standdeel door de huid wordt geabsorbeerd wordt er aan de . ontvanger een geregelde en. vooraf bepaalde stroom van actief bestanddeel toegediend. In het geval van microcapsules kan het inkapselmiddel ook als membraan werken. De transdermaalpleister kan een verbinding in een geschikt 15 oplosmiddelsysteem bevatten met een kleefsysteem, zoals een acrylemulsie en een polyesterpleister. De oliefase van de emulsies van de uitvinding kan op bekende wijze uit bekende bestanddelen worden samengesteld. Hoewel de fase louter een emulgator kan omvatten, kan zij een mengsel om-20 vatten van ten minste één emulgator met een vet of olie of met zowel een vet als een olie. Bij voorkeur wordt er een hydrofiele emulgator opgenomen, samen met een lipofiele emulgator, die als stabilisator werkt. Het verdient ook de voorkeur zowel een olie als een vet op te nemen. De één of 25 meer emulgatoren vormen samen met of zonder één of meer stabilisatoren zo genaamde emulgerende was en de was vormt samen met de olie en het vet de zo genaamde emulgerende zalfbasis, die de gedispergeerde oliefase van de crèmesa-menstellingen vormt. Emulgatoren en emulsiestabilisatoren, 30 die geschikt zijn voor gebruik in de samenstelling van de onderhavige uitvinding zijn, onder andere, Tween 60, Span 80, cetostearylalcohol, myristylalcohol, glycerylmoiiostea-raat en natriumlaurylsulfaat. De keuze van geschikte oliën of vetten voor de samenstelling is gebaseerd op het ver-35 krijgen van dé gewenste cosmetische eigenschappen, aange- 1026826 I _ ' 309 zien de oplosbaarheid van de actieve verbinding in de meeste waarschijnlijk in farmaceutische emulsiesamenstel-ling te gebruiken oliën, zeer gering is. Aldus moet de crème bij voorkeur een niet vettig, niet plakkerig en af-5 wasbaar product zijn met voldoende consistentie ter voorkoming van uitlek uit buizen of andere houders. Recht- of vertaktketenige een- of tweebasische alkylesters, zoals di-isoadipinaat, isocetylstearaat, propyleenglycoldiester van kokosvetzuren, isopropylmyristaat, decyloleaat, is-10 opropylpalmitaat, butylstearaat, 2-ethylhexylpalmitaat of een mengsel van vertaktketenige esters kunnen worden gebruikt. Zij kunnen alleen of in combinatie worden gebruikt, afhankelijk van de vereiste eigenschapen. Eventueel kunnen er hoogsmeltende lipiden, zoals witte zachte 15 paraffine en/of vloeibare paraffine of andere minerale oliën worden gebruikt.
Samenstellingen, die voor uitwendige toediening aan het oog geschikt zijn, zijn ook oogdruppels, waarin de actieve bestanddelen, zijn opgelost of gesuspendeerd in een 20 geschikte drager, speciaal een waterig oplosmiddel voor de actieve bestanddelen. De anti-inflammatoir actieve bestanddelen zijn in dergelijke samenstellingen bij voorkeur aanwezig in een concentratie van 0,5 tot 20 gew.%, liever van 0,5 tot 10 gew.% en vooral van ongeveer 1,5 gew.%. 25 Voor therapeutische doeleinden worden de actieve verbindingen van de uitvinding gewoonlijk gecombineerd met een of meer hulpstoffen, die passen bij de aangegeven toedie-ningsweg. Indien toegediend per os kunnen de verbindingen worden gemengd met lactose, saccharose, zetmeelpoeder, 30 cellulose-esters van alkaanzuren, cellulosealkylesters, talk, stearinezuur, magnesiumstearaat magnesiumoxide, natrium- en calciumzouten van fosforzuur én zwavelzuur, gelatine, acaciagom, natriumalginaat, polyvinylpyrrolidon en/of polyvinylalcohol en daarna tot tabletten of capsules 35 worden verwerkt voor handige toediening. Dergelijke capsu- 1026826 310 les of tabletten kunnen een samenstelling met geregelde afgifte bevatten, zoals kan worden geleverd in een dispersie van actieve verbinding in hydroxypropylmethylcelluló-se. Samenstellingen voor parenterale toediening kunnen 5 verkeren in de vorm van waterige of niet waterige isotone steriele injectieoplossingen of suspensies. Deze oplossingen en suspensies kunnen worden bereid uit steriele poeders of korrels met één of meer van de dragers of verdun-ningsmiddelen, die zijn genoemd voor gebruik bij de samen-10 stellingen voor orale toediening. De verbindingen kunnen worden opgelost in water, polyethyleen of glycol, propy-leenglycol, ethanol, maïsolie, katoenzaadolie, pindaolie, sesamolie, benzylalcohol, natriumchloride en/of verscheidene buffers. Andere hulpstoffen en toedieningswijzen zijn 15 wel en algemeen in de farmaceutische techniek bekend.
De hoeveelheid therapeutisch actieve verbindingen, die worden toegediend en het doseervoorschrift voor het behandelen van een ziekelijke aandoening met de verbindingen en/of preparaten van de uitvinding hangt af van een 20 verscheidenheid van factoren, waaronder de leeftijd, het gewicht, het geslacht en de medische conditie van de patient, de ernst van de ontsteking of de met de ontsteking verwante stoornis, de route en frequentie van toediening en de bepaalde gebruikte verbinding en kan dus sterk uit-25 een lopen. De farmaceutische preparaten kunnen actieve verbindingen bevatten in een hoeveelheid van ongeveer 0,1 tot 1000 mg, bij voorkeur van ongeveer 7,0 tot 350 mg. Een dagelijkse dosis van ongeveer 0,01 tot 100 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur tussen ongeveer 0,1 en ongeveer 50 30 mg/kg lichaamsgewicht en liefst tussen ongeveer 0,5 en 30 mg/kg lichaamsgewicht kan passend zijn. De dagelijkse dosis kan worden toegediend in 1 tot 4 doses per dag. In het geval van huidaandoeningen kan het de voorkeur verdienen een uitwendig preparaat van verbindingen van de uitvinding 1026826 311 ί twee- tot viermaal . daags op het getroffen gebied aan te brengen.
Men begrijpt echter natuurlijk, dat het specifieke dosispeil voor elke bepaalde patiënt afhangt van een ver-5 scheidenheid van factoren, waaronder de activiteit van de bepaalde gebruikte verbinding, de leeftijd, het lichaamsgewicht, de algehele gezondheidstoestand, het geslacht, het dieet, het tijdstip van toediening, de toedieningsweg en de excretiesnelheid, de medicijncombinatie en de ernst 10 van de bepaalde therapie ondergaande ziekte.
Voor toediening aan dieren kan het preparaat ook worden toegevoegd aan het diervoeder of drinkwater. Zo kan het handig zijn diervoeder en drinkwater zodanig samen te stellen, dat het dier samen met zijn dieet een therapeu-15 tisch passende hoeveelheid preparaat inneemt. Het kan ook handig zijn het preparaat aan te bieden als een voormeng-sel voor toevoeging aan het voeder of het drinkwater.
De in deze beschrijving genoemde literatuurplaatsen, zoals artikelen en verwijzingen, waaronder octrooischrif-20 ten, worden hier bij referentie opgenomen.
De uitvinding wordt nader toegelicht met de volgende voorbeelden, die niet mogen worden opgevat als beperking van de uitvinding tot de omvang en geest van de bepaalde hier beschreven procedures.
25 De uitgangsstoffen en verscheidene tussenproducten kunnen worden betrokken uit handelsbronnen, worden bereid uit in de handel verkrijgbare verbindingen, of worden bereid onder gebruik van welbekende synthesemethoden.
De verbindingsnamen worden in deze beschrijving ge-30 maakt onder gebruik van ACD Name Pro version 5.09 of Chem-Draw ultra version 6.0.2 software.
Algehele synthèseprocedures 1026826 312
Representatieve procedures voor de bereiding.van verbindingen van de uitvinding worden in onderstaande schema's uiteengezet. De uitgangsstoffen kunnen worden betrokken op bereid onder gebruik van in de techniek bekende me-5 thoden. Eveneens kan de bereiding van de verscheidene tus-senproducten worden bereikt onder gebruik van in de techniek bekende methoden. De uitgangsstoffen kunnen worden gevarieerd en er kunnen extra stappen worden gebruikt voor het produceren van onder de uitvinding vallende verbindin-10 gen, zoals blijkt uit de onderstaande voorbeelden. Daarbij kunnen er verschillende oplosmiddelen en reagentia met name voor het bereiken van de bovengenoemde omzettingen worden gebruikt. Bescherming van reactieve groepen kan voor het bereiken van bovengenoemde omzettingen ook nodig zijn. 15 In het algemeen zal de behoefte aan beschermende groepen, alsmede de omstandigheden, die voor het aanbrengen en verwijdering van dergelijke groepen nodig zijn, voor deskundigen op het gebied van organische synthesen voor de hand liggen. Wanneer er een beschermende groep wordt gebruikt, 20 zal er in het algemeen ontscherming nodig zijn. Geschikte beschermende groepen en methodologie voor bescherming en ontscherming, zoals die, beschreven in Protecting Groups in Organic Synthesis by Green and Wuts zijn in de techniek bekend en gewaardeerd.
25 30 35 1026826 313 N02 Cl OBn fS —' jfS —- Λ —- Βη°Ύ^ι —- Bn°Y^i IL/NH Α ΝΗ Ν© Ν© Ν© °Θ Ρ3 Ρ© Ο Ο (0 (ϋ) (iii) (ίν) (ν) Ζ = alkyl, aryl, arylalkyl, waterstof heteroarylalkyl, heterocycloalkylalkyl, Hal=halogeen alkoxyalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, -C(0)NH(CH2)naryl,-C(0)N(alkyl)(CH2)naryl, __ H°Y^1 Bn0V^|
Ha'^SfN'R5 Hal^YN'R5 |
O o o I
(viii) (vii) (vi)
In dit schema is R5 als boven gedefinieerd.
Eventueel kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding worden gebruikt volgens de methode, uiteengezet in schema 2.
1026826
Schema 2 314
5 OH
OH NH2 Aj| A,· fc.'— 'x*' . (Q)n L \\ 10 (Q)n (ix) (x) (xi) 15 ' Q is telkens onafhankelijk alkyl, halogeen, alkoxy, arylalkoxy, thioalkoxy, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbo-nyl, CO2H, CN, amidinooxim, NR6R7, ReRialkyl- C.(0)NReR7, 20 amidino, halogeenalkyl, of halogeenalkoxy en n is 0, 1, 2, 3, 4, of 5.
Eventueel kunnen de verbindingen van de uitvinding worden bereid onder gebruik van de procedures uiteengezet in schema's 3-30. Q is als boven.
25 Y is telkens onafhankelijk alkyl, halogeen, alkoxy, arylalkoxy, thioalkoxy, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbo-nyl, C02H, CN, amidinooxim, NR6R7, R6R7N (Ca—Ce) alkyl, -C(0)NR6R7, (C1-C4) alkyl-C (0) NR6R7 amidino, halogeenalkyl, of halogeenalkoxy en n is 0, 1, 2, 3, 4, of 5, 30 R is aryl, alkyl, heteroaryl, arylalkyl, hetero- arylalkyl, heterocycloalkyl of heterocycloalkylalkyl. R kan al of niet met Y zijn gesubstitueerd.
R' is aryl, alkyl, heteroaryl, arylalkyl, hetero-arylalkyl, heterocycloalkyl of heterocycloalkylalkyl. R .35 kan al of niet met Q zijn gesubstitueerd.
1026826 315 X is Br of Cl.
Schema 3 5 HtOv1’· NH*0H hov^.r4 r x R^V’V*4 '
y —^ yh Bas. yH
0 0 0 NCS, Dichloroethaan/azijnzuur (2:1 v/v) 60 °C, 4,5 uur s' 10 s' Br2, HOAc T ' " "Ο? •Y" o ! - · 20 1026826
Schema 4 316
N02 ^ R
5 Λ 1) rr oh ^ Ü -5=-- °γγ:Η
N 2) 2 eq. Ac20/ 3 eq.K2C03 A NH
0 3) THF Silica X II
Θ 4) NCS of NBS O
X = Cl Br 10
Schema 5 15
Bkmr1 1- Base 1’6 IL nh xA^nmr·
Yf 2. NBS of NCS X if '1-6 20 O °
Schema 6 25
u- H2NjjR' NBS of NCS
YY —iXr.--“ xXXR' H20 of hoogjcokende ÏÏ 1-6 II 1-6 q alcohol, reflux O ®
30 X-R
, Base *Vh*
JD Q
1026826
Schema 7 317 DMF/DEAD (1.1 eq) PPh3 ( hars) (1-1 eq) r q ^ R.
hon^5ï5^'R4 -10C, 20 min 5 JI.N RCH2OH(1.2eq) X^y N'R5 0 5 -10 C, 30 min, 1.5 uur kt 0
O
Schema 8
R
10 Λ
ρ> O
OH O Vc CtHc — R I (CF3S02)20 _ V Cp3 CeH5 — II .
R,yS .__ ’ill pdci2(pph3)2 II
O N R4 Et3N, CH2CI2 DMF, DIEA
ic R5 " 30 °C r 65 °C, 2uur X JJ^ 15 5 5 O^N^R4 r5
Pto2 ί^'ΊΓ X
____ RlV"S ^^R
20 H2,10psi \X^ JL
30 min, RT ° ^ R4
EtOAc/EtOH R5
Schema 9 25
CN
Ί _t__ °γγΗΡ
O Λ °WH DMF 60 °C 6 uur X X X
"Y ^X.
35.
1026826
Schema 10 318 NH2 5 rVQl a*
Λ A
o-dichloorbenzeen- An. ^Qi
° ° 160 °C fY
q2 10
Schema 11 15 y O 0 0 R Κ,Η . A>^40 — J*-5™2 .
u tolueen, reflux, voeg dan IFA toe (kat) HO^^R4 20 Y%s OOO n . *ααλ> rw I L^- dioxaan, reflux, CV^O^x voeg dan MSA toe 25 1026826 j
- - - ________I
Schema 12 319 rr>™ x XX-^ '^ΐ.βα.ΝΜΜ jr^O-00»:
5 xfS ;:™ Χλ w" rY
Q„-^yCOjMe 0.-|^ΤΓ<:ΟιΗ qX)-CONR.R7 . χο ^ Q boraan/ Ms^ Til 1 ——* ΑΛ . i rn
Qf^CH2NR6R7 ' I 15
Schema 13 V 1) 1N LiHMDS. -78 °C 9Ac
CTT) THF, 30 min \/ HO^^J
_ 9 9 9 RsNH2 T T
20 2) o AcO^l^A^o tolueen, reflux if Rs
Ac0\XX, 1FA (kat) 0 01
Y Y
YpBnBr " ΠΔ„ éF'L "oh
__ \ ft 9Ac NaOH I ft ?H
Base
XX XX
. if R5 if R5 25 Ο 0
Schema 14 I R.
Ov>^^ 1) NaOH, MeOH/Dioxan ] 30 R 2)H0Bt' ®~CDI °YY f^\ 1 O H3CCX 0 HN(alkyl)(H of alkyl), DMF R1^Y'N'^^;X^0 ©-Polyamine ° alkyl)^^ °f ©—NCO 35 1026826
Schema 15 320 o ζγΓΥ"
c n ÏL BH3-Me2S I
TV fV THF ,VS< f^sC-OH
Χ'γ'Ν'/^ eft: tot kt 0 0
c,yY
N^N
10 I .
DMF/CH2CI2 0 &* 11 yO q_y„
15 °YV fT""2 - D°MF/THF : ^OCI
X^yNv^^ 2) H2NNH2, Dioxan X'^V'N'^^=J
0 0 .
20
Schema 16
Yn_CX o
YY
25 Br2/ χ·''\^ΝΗ C02Et AcOH C02Et O Y"“OL^^/ .CO,Et XJ Λ1 -HTHF XIK^ * . 4
NaBH4, y _ifY] OH 1. Cyanuryl chloride THF/t-BuOH n DMF,CH2CI2 Yn-f _ K i^2 30 j| I \ (Γ _- W'°yV'
) χΎΝνΛΝ^ 2. Me2NH X J
O * (I N
o 35 1026826 .
Schema 17 321 5 ΚΊ W/^SnBu,' S « °rVYf· t..... ’
THF·630 xVtS
o (2) halogeneer 10
Schema 18 15
R. D .OH
Ί \\ 0s0< Ί (
°TrRAf^i «LyR.^f'PH
Aceton 7Η20(3:1) 1 g * ·>η = 0-6 Ri T 1% = p-6 20
Schema 19
R /OH
1 ( R'si
OyyR, ^/"OH <1>lood tetraacetaat,tolueen λ^. r4 ^/-0H
01- JLJi (2) NaBH4, MeOH I I L J
Rl jT Mn = °-6 R,,i O 0 (1) lood tetraacetaat, tolueen (2) Jones reagens, aceton
30 J
R^| HO
Yy«<^o 35 . ° 1026826
Schema 20 322 V'A R,"x ^ Λ H*pd/c Λ
5 rAA> K2C03l DMF R/AA Et0H·rt rAnA
*4 Jj . 80 C L k, R’
Rx/NH2 netto, 190C
10 V
R^NH
A
15 r/^N^O
S? 20 Schema 21
OH R'NH
A ——- » jfS
25 "AA 190C An A
r5 R6
Schema 22
30 „ R
S li J) R> Br. Rn N(alkyl)(alkyl) 1 I \ NH(alkyl)(alkyl) 1 \ °'Y^T/ Base Base
RlJyN.H 0¾ tot 65°C ^ RiA>nvJ^J
O O 1 O
35 1026826
Schema 23 323 ?ΒΠ Bn0's^is> Hj/Pd/MeOH of · fY)
QnPhCH2Br Υη fi0 --— Ü i JL^-Qn
f Y -- U .N Jk-Y'0" HC02NH4/Pd/tóe0H
5 YYo K2C°3/DMF-110C Y p NCS or Br2 Η°ΥΥ YnPhCH2Br Y"^0^'asr^,
Ac0H " Me2CO/60C
ο· Ϊ 10
Schema 24 15
1. HC02NH4, PdOH, MeOH
(I | NBn “-- [I Γ NBoc j 2. Boc20, DMAP, N(CH3)3, CH2CI2 .
Patent EP0343560A2 1. DIBAL.-78C.THF Br/W\ 1. NaH, Nal, THF RHzCO^^/
20 2. PPh3l CBr4, CH2CI2 —/NB°c r Y X jC jONH
χζ X - o 2. H+of verhit
Schema 25 25 “’W Y-HO.C ,.=Γ
V° —- Vnyy0^^ YY
o Butanol, reflux 0 II jf J-n
Chem. Pharm. Bull. Ö n 16, 2292, 1968 30 jO· Ύ^γγ ΥΥγγ -- Vny^ *ArVi
Base O Qn O Q" 35 1026826
Schema 26 324 0E,\ /CN 'W®*"* 0E,WCN cone. H2S04 MeO.-.
>%N Y>e XY — TV
—N N(TV
5 MeOH, reflux \ O
R Br γγ NaH·EtSH Π I
' ' " -* wrA^N^R' k2co3/dmf nc jf ^ NC Π 10 Ö . 0
Schema 27
15 mu R. O
Ί V"2 Ί k mu O , -J 1. polyneer (^bodiimidehars q . —NT^r 2
>ST| Y /jj DMA, Boc-L-analine, HOBT, base \ 'n H
r^vV1 -" n R1 IT 2. 4NHCI R1 0 O O.
20
Schema 28 J°2H cicwBuOH, T^0 ’base ^v^oh
Y^ ηΓ x Ml base, reflux 1 T YYt r/il OH
Xw -- Xn. TVro—* O
25 o . o ANHz hydrolyse Π DPPA is Diphenylphosphoryl azide Γ j)
Schema 29 30 ’<kv OMeO /δγΝΗ C02Me CH2CI x
MeO^AoMe ίΛ 1DIBAL'-70C (Λ ........Y
I] 1 n ^ flj *“ n ^ jsj
NaO^ Y 2. Mesyl chloride, Y NaH, THF
/S N(CH3)3 /S
Yn-fl „ M - 1. MMPP, CH3CN, H20 ^ or ΎίγΤ 1¾. Jl· .0. ,N(CH3)2 35 jl N JYn 2, NH(CH3)2.THF . YYr f Ύ x T vXnYvn 0 x ÏÏ 0 1026826 I 325
Schema 30
1.DIBALH
THF
Dihydropyran, 2 Mosul chloride
EtOjCyiyccya ΟΗ,Ο, ElOjC, νίχ cOjE, toe * ' '^YV™*0*** 5 HN-f< m/-N . „/*' j Υ"Ό^γ^ Yo 1 xV f\ ,™p --* U i> - n-n x τΓ ^λ. I i i/> 10 Ö co2a
1. cTV , DMF 0 bo^H
isobutylchloroforrniaat yn—r' j] H
-:-- ι^5>^^'σ>γί^1 n-N ;
2. Dimethylamine fa JLy J
O j 15
De uitvinding wordt nader toegelicht met de volgende voorbeelden, die niet mogen worden opgevat als beperking 20 van de uitvinding tot de omvang en geest van de specifieke procedures die in der voorbeelden zijn beschreven. Deskundigen zullen begrijpen, dat de uitgangsstoffen kunnen orden gevarieerd en dat er extra stappen kunnen worden gebruikt voor het produceren van verbindingen, die onder de 25 uitvinding vallen, zoals door de volgende voorbeelden wordt gedemonstreerd. Deskundigen zullen ook begrijpen, dat het nodig kan zijn andere oplosmiddelen of reagentia te gebruiken voor het bereiken van sommige bovengenoemde omzettingen. In sommige gevallen kan bescherming van reac-30 tieve functies nodig zijn teneinde de bovengenoemde omzettingen te bereiken. In het algemeen zal een dergelijke behoefte aan beschermende groepen alsook de omstandigheden, die nodig zijn voor het aanbrengen en verwijderen van dergelijke groepen, voor deskundigen op het gebied van orga-35 nische synthesen voor de hand liggen. Wanneer een bescher- 1026826 326 mende groep wordt gebruikt kan er een ontschermingsstap nodig zijn. Geschikte beschermende groepen en methodologie voor bescherming en ontscherming, zoals die beschreven in Protecting Groups in Organic Synthesis by Green and Wuts 5 zijn in de techniek bekend en gewaardeerd.
Tenzij anders vermeld zijn alle reagentia en oplosmiddelen van standaard kwaliteit en worden zonder verdere zuivering gebruikt. De passende atmosfeer voor het uitvoeren van; de reactie, bijvoorbeeld lucht, stikstof, water-10 stof, argon en dergelijke, ligt voor een deskundige voor de hand.
Voorbeelden 15 Voorbeeld 1 4-(benzyloxy)-1-(4-methylbenzyl)pyridin-2(1H)-on 20 25 30 4-Benzyloxy-2(1H)-pyridon (3,0 g, 0,015 mol), 4-methyl-benzylbromide (3,15 g, 0,17 mol), en kaliumcarbonaat (3,0 g, 0,022 mol) werden gedurende 2 uur op 80°C verhit. Men liet de inhoud afkoelen, verdunde met water en filtreerde een vaste stof (5,52 g) af. FABHRMS m/z 306,1494 (M+H, 35 C20H20NO2 vereist 306,1494), *H NMR (CDCl3/300 MHz): 7,50- 1026826 • j 32l 7,40 (m, 5H); 7,20-7,05 (m, 5H); 6,07-6,00 (m, 1H); 5,95-5,90 (m, 1H), 5,05 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 2,32 (s, 3H).
Analyse: berekend voor C20H19NO2' C, 78,66; H, 6,27; N, 4,59, 5 Gevonden: C, 78,54; H, 6,38; N/ 4,58.
Voorbeeld 2 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-methylbenzyl)pyridin-(1H)- 10 on 0¾.
d.
Het in voorbeeld 1 bereide materiaal (2,1 g, 0,007 20 mol) en natriumacetaat (738 mg, 0,009 mol) werden in ijsa-zijn (15 ml) tot 15°C gekoeld. Er werd broom (0,412 ml, 0,008) in ijsazijn (5 ml) bijgedruppeld. De inhoud werd gedurende 2 uur geroerd en kwam daarbij op kamertemperatuur. Er werd water (200 ml) toegevoegd en er werd een 25 lichtgele vaste stof afgefiltreerd. Smeltpunt 150,4-151,2°C.
FABHRMS m/z 384,0599 (M+H, C20Hi9BrNO2 vereist 384,0601) . ΧΗ NMR (CDCI3/3OO MHz) δ: 7,42-7,30 (m, 5H) ; 7,22-7,08 (m, 5H) ; 6,02 (d, 1H) ; 5,20 (s, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 2,32 (s, 30 3H).
Analyse berekend voor C2oH28BN02: C, 62,51; H, 4,72; N, 3,65.
Gevonden: C, 62,11; H, 4/48; N, 3,54.
35 Voorbeelden 3-10 1026826 328 !
De verbindingen van voorbeelden 3-10 worden in wezen 10 bereid volgens de boven beschreven procedure in verband met voorbeeld 1. Verbindingen waarin Rj. = Br worden in wezen bereid volgens de procedure van voorbeeld 2.
Voor- Ri R2 MF M+H vereist FABHRMS
beeld____'__m/z_
Vb. 3 -H 4-Br Ci9H16BrN02 370/0428_ 370,0443
Vb. 4 -Br 4-Br Ci9H15Br2N02 447,9522_ 447,9548
Vb. 5 -H 4-C1 0ι9Ηι6Ο1Ν02 326,0948 326,0893
Vb. 6 -Br 4-C1 C19Hi5BrClN02 404,0053 404,0035
Vb. 7 -H 3-F C19H16FNQ2_ 310, 1243 310,1226
Vb. 8 -Br 3-F Ci9H15BrFN02__·___
Vb. 9 -H 2-F CigHieFNOz_ 310, 1231 310,1243
Vb. 10 -Br 2-F Ci9Hi5BrFN02 388,0348 388,0373 15 NMR karakterisering van verbindingen van voorbeelden 3-10 i 1026826 329
Vb. nr. NMR Data_
Vb. 3 *H NMR (CDCI3/300 MHz) 6: 7,43 (d, 2H); 7,40-7,33 (in, 5H) ; 7,20-7,07 (m, 3H) ; 6,04-6,01 (m, 1H) ; _ 6, 00-5, 92 (m, 1H); 5,03 (s, 2H); 4,98 (s, 2H)_
Vb. 4 1H NMR (CDC13/300 MHz) δ: 7,50-7,15 (m, 10H) ; 6,06 _(d, 1H); 5,20 (s, 2H), 5,10 (s, 2H)_
Vb. 5 *H NMR (CDCI3/3OO MHz) δ: 7,40-7,32 (m, 5H) ; 7,24 (AB quartet, 4H); 7,10 (d, 1H); 6, 03-6, 00 (m, 1H); _ 5, 98-5, 92 (m, 1H); 5,03 (s, 2H); 4,99 (s, 2H)_
Vb. 6 XH NMR (CDCI3/3OO MHz): 7,43-7,20 (m, 10H); 6,08 __(d, 1H); 5,20 (s, 2H) ; 5,10 (s, 2H)______
Vb. 7 XH NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,45-7,25 (m, 5H) ; 7,12 (d, 1H); 7,07-6, 93 (m, 4H) ; 6, 04-6, 02 (m, 1H) ; _ 6, 00-5, 94 (m, 2H); 5,08 (s, 2H); 5,00 (s, 2H)_
Vb. 8 XH NMR (CDCI3/3OO MHz) δ: 7,43-7,25 (m, 6H) ; 7,21 (d, 1H); 7,10-6,93 (m, 3H); 6,08 (d, 1H); 5,22 (s, _ 2H) ; 5,12 (s, 2H)_;_ ._
Vb. 9 1H NMR (CDCI3/3OO MHz) δ: 7,43-7,00 (m, 10H); 6,01- _5,92 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 4,99 (s, 2H)_
Vb. 10 % NMR (CDCI3/300 MHz) : 7,52 (d of t, 1H) 7,44- 7,26 (m, 7H) ; 7,15-7,00 (m, 2H) ; 6,03 (d, 1H) ; _15,20 (s, 2H) ; 5,15 (s, 2H)__
Voorbeeld 11 5 4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2 (1H)-on m ^ i(V8r 10 1026826 330
Het materiaal van voorbeeld 11 werd bereid volgens de | procedure van voorbeeld 2. *Η NMR (CDCl3/300 MHz) δ: 7,50- j 7,30 (m, 6H); 6,20 (d, 1H); 5,24 (s, 2H).
Analyse: berekend voor Ci2Hi0BrNO2 (0,3H2O): C, 50,48; H, 5 3,74; 4,91. Gevonden: C, 50,79; H, 3,41; N, 4,82.
Voorbeelden 12-19 10 0/afR’ lr° 15
De verbindingen van voorbeelden 12-19 worden in wezen bereid volgens de procedures, die boven uiteen gezet zijn in verband met voorbeeld 1. Verbindingen waarin Rx = Br worden in wezen bereid volgens de procedure van voorbeeld 20 2.
Voor- Ri R2 MF M+H vereist FABHRMS
beeld______m/z_
Vb. 12 -Br 4-benzyl- C26H22BrN03 476, 0861 476, 0854 ____oxy___;__
Vb. 13 -H 4-CQ2Me C2iHi9NQ4 350,1392 350,1391
Vb. 14 -Br 4-C02Me C2iHi8BrN04 428,0497_ 428,0480
Vb. 15 -Br 4-C02H C20Hi6BrNO4 414,0341_ 414,0360
Vb. 16 -H 4-CN_C2oHi6N202 317,1290_317,1270
Vb. 17 -Br 4-CN_C20Hi5BrN2O2 395,0395 395,0376
Vb. 18 -Η 4-t butyl C23H25N02 348, 1964 348,1949
Vb. 19 -Br 4-t butyl lc23H24BrN02 [426, 1069 [426, 1023 NMR karakterisering van verbindingen van voorbeelden 12-19 1026826 331
Vb. nr. NMR Data_._' _
Vb. 12 XH NMR (CDCI3/3OO MHz): 7,45-7,15 (m, 13H) ; 6,92 (d, 2H); 6,01 (d, 1H) ; 5,20 (s, 2H) ; 5,08 (s, 2H) ; _5,03 (s, 2H)_____
Vb. 13 XH NMR (CDCI3/300 MHz): 8,00 (d,2H); 7,40-7,25 (m, 7H) ; 7,10 (d, 1H) / 6,03-6,01 (m, 1H) ; 6,00-5,93 (m, 1H); 5,12, (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 3,95 (s, 2H)
Vb. 14 1H NMR (CDCI3/3OO MHz): 8,00 (d, 2H) ; 7,42-7,31 (m, 7H); 7,23 (d, 1H); 6,08 (d, 1H); 5,22 (d, 2H); __5,20 (s, 2H) ; 3,95 (s, 3H) __
Vb. 15 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz): 8,00-7,80 (m, 3H); 7,53- 7,27 (m, 7H); 6,50 (d, 1H); 5,32 (s, 2H) ; 5,20 (s, _ 2H) __
Vb. 16 XH NMR (CDCI3/3OO MHz) : 7,60 (d,2H); 7, 42-7,30 (m, 7H) ; 7,13 (d, 1H) ; 6, 05-5, 98 (m, 2H) ; 5,11 (s, ___2H) ; 5,00 (s, 2H)_____
Vb. 17 XH NMR (CDCI3/3OO MHz): 7,61 (d, 2H) ; 7,48-7,30 (m, 6H); 7,23 (d,2H); 6,12 (d, 1H); 5,22 (s, 2H) ; _5,20 (s, 2H)_
Vb. 18 XH NMR (CDCI3/3OO MHz): 7,40-7,28 (m, 7H) ; 7,20 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 5, 97-5,90 (m, _1H); 5,02 (d, 2H); 4,98 (d, 2H)_
Vb. 19. XH NMR (CDCI3/3OO MHz) δ: 7,43-7,20 (m, 10H); 6,02 _(d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,10 (s, 2H); 1,30 (s, 9H) 5 Voorbeeld 20 4-(benzyloxy)-3-broom-l-ethylpyridin-2(1H)-on 1026826 332
Bij 4-benzyoloxy-2(1H)-pyridon (1,0 g, 0,005 mol) en 5 kaliumcarbonaat (1,0 g, 0,007 mol) in DMF (10 ml) werd broomethaan (0,82 ml, 0,011 mol) gevoegd. De inhoud werd een nacht op 75°C verhit. Men liet de inhoud afkoelen en verdeelde de inhoud tussen EtOAc en water. De EtOAc laag werd gedroogd op MgSOa, gefiltreerd en in vacuo geconcen-10 treerd, waarbij een wasachtige vaste stof achterbleef, die uit EtOAc/hexanen werd herkristalliseerd tot een witte vaste stof (720 mg) . Bij de witte vaste stof (700 mg, 0,003 mol) in ijsazijn (10 ml) werd bij 150°C broom (0,17 ml, 0,00325 mol) in ijsazijn (5 ml) gedruppeld. De inhoud 15 werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en er werd een gele vaste stof (1,1 g) afgefiltreerd. De vaste stof werd verdeeld tussen EtOAc en 2,5 N natriumhydroxide.
De EtOAc laag werd gedroogd op MgSOo gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een kleurloze olie (710 mg), die 20 verstarde.
FABHRMS m/z 310,0267 (M+H, C14Hi5BrN02 vereist 310,0263) 1H NMR (CDCI3/3OO MHz) δ: 7,45-7,30 (m, 6H) ; 7,22 (d, 1H) ; 6,07 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
Analyse: berekend voor Ci4Hi4BrN02: C, 54,56; H, 4,58; 25 N, 4,55.
Gevonden: C, 54,21; H, 4,38; N, 4,43.
Voorbeeld 21 30 3-broom-4-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)pyridin-2(1H)-on j
OH
(V
XX
OH
1026826 333 5 Het materiaal van voorbeeld 12 (120 mg, 0,25. mmol) en 10% palladium/kool (30 mg) in ijsazijn (2 ml) werd gedurende 4 uur geschud bij 55 pound waterstof. De inhoud werd afgefiltreerd en het filtraat werd in vacuo geconcentreerd tot een olie. FABHRMS m/z 295,9952 (M+H, C12HllBrN03 ver- 10 eist 295, 9922), *H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ: 11,40 (br s, 1H); 9,40 (br s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,70 (d, 2ty; 6,02 (d, 1H); 4,93 (s, 2H).
Analyse: berekend voor Ci2HioBrNC>3 (1,4 H2O) : C, 44,85; H, 4,02; N, 4,36. Gevonden: C, 45,07; H, 4,10; N, 4,35.
15
Voorbeeld 22 4-(benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2(1H)-on hydrobromide - 25
Bij 4-benzyloxy-2(1H)-pyridon (1,0 g, 0,005 mol) en kaliumcarbonaat (760 mg, 0,0055 mol) in DMF (10 ml) werd methyljodide (0,342 ml, 0,0055 mol) gevoegd. De inhoud werd een nacht geroerd. De inhoud werd verdeeld tussen 30 EtOAc en.water. De EtOAc laag werd gedroogd op MgSO*, ge filtreerd en in vacuo geconcentreerd tot een witte vaste stof (960 mg).
Bij de witte vaste stof (332 mg, 0,0015 mol) in ijsazijn (10 ml) werd bij 15°C broom (256 mg, 0,0016 mol) in 35 ijsazijn (5 ml) gedruppeld. De inhoud werd 1 uur bij ka- 1026826 334 mertemperatuur geroerd en de gewenste stof werd afgefiltreerd als een witte vaste stof, 262 mg (59% opbrengst). Smeltpunt 105,3-105,6°C. FABHRMS m/z 296,0097 (M+H,
Ci3Hi3BrN02 vereist 296,0110). 1H NMR (CDCl3/300 MHz) δ: 5 7,45-7,30 (m, 6H) ; 7,22 (d, 1H) ; 6,07 (d, 1H) ; 5,20 (s, 2H); 4,00 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
Analyse: berekend voor Ci3Hi2BrN02 (HBr, 0,3H2O): C, 41,04; 3,60; N, 3,68, Gevonden: C, 41,00; H, 3,87; N, 3,52, 10
Voorbeeld 23 4-(benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2(1H)-on (¾ 20
Het materiaal van voorbeeld 22 werd verdeeld tussen EtOAc en 2,5 N natriumhydroxide. De EtOAc laag werd ge droogd op MgS04, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een rode olie, die verstarde. FABHRMS m/z 294,0112 25 (M+H, Ci3Hi3BrN02 vereist 294,0130). *H NMR (CDCl3/300 MHz):.
7,45-7,30 (m, 6H); 7,22 (d, 1H); 6,07 (d, 1H) ; 5,20 (s, 2H); 4,00 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
Analyse: berekend voor Ci3Hi2BrN02: C, 53,08; H, 4,11; N, 4,76.
30 Gevonden: C, 53,06; H, 4,20; N, 4,74.
Voorbeeld 24 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l{2 H)yl]-35 methyl}-N'-hydroxybenzeencarboximidamide 1026826 335 ox.
5 (Λ
^S^NOH
NH2
Het materiaal van voorbeeld 17 (500 mg, 0, 00127 mol), 10 hydroxylaminehydrochloride (90 mg, 0,0013 mol) en natriumbicarbonaat (109 mg) werden een riacht onder terugvloeikoe-ling in ethanol (15 ml) verhit. Men liet de inhoud af koelen en er werd een vaste stof afgefiltreerd en met water gewassen onder verkrijging van de gewenste stof als een 15 witte vaste stof, 447 mg, (82% opbrengst). Smeltpunt 210,2-212,2°C. FABHRMS m/z 428,0634 (M+H, C^H^BrNsOs vereist 428,0610). NMR (DMSO-d6/300 MHz): 9,66 (s, 1H) ; 7,98 (d, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,55-7,35 (m, 5H) ; 7,30 (d, 2H) ; 6,54 (d, 1H) ; 5,82 (s, 2H) ; 5,35 (s, 2H) ; 5,17 (s, 20 2H).
Analyse: berekend voor C20Hi8BrN3O3: C, 56, 09; H, 4,24; N, 9,81.
Gevonden: C, 55,92; H, 4,01; N, 9,52.
25 Voorbeeld 25 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-4-ylmethyl)-I pyridin-2(1H)-on hydrochloride 30 C* fVr H-a
\__WH
35 1026826 336
Bij het materiaal van voorbeeld 11 (924 mg, 0,0033 mol) in DM F (5 ml) werd natriumbis (trimethylsilyl) amide (1 5 M in THF, 3,6 ml) gedruppeld. De inhoud werd gedurende een uur geroerd alvorens er een oplossing werd bijgedruppeld van 4-methaansulfonyloxymethyl-l-piperidine-l-carbonzu.ur tert-butylester (J. Labelled Compd, Radiopharm, 38(7), 1996, 595-606) (1,0 g, 0,0036 mol) in DMF (5 ml). De in- 10 houd werd een nacht op 75°C verhit. Men liet. de inhoud afkoelen ën goot in water uit (100 ml). Er werd een vaste stof afgefiltreerd en herkristalliseerd uit EtOAc onder verkrijging van witte kristallen (546 mg). De witte kristallen werden gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling ver- 15 hit in 4 N HCl/dioxan (10 ml) en na afkoeling afgefil treerd onder verkrijging van de gewenste stof als een witte vaste stof, 415 mg (30% opbrengst).
Smpt. 207,9°C.
20 FABHRMS m/z 377,0852 (M+H, .Ci8H23BrClN202 vereist 377,0865).
1H-NMR (DMSO-de/300 mHz) δ : 8,90 (br, 1H); 8,64 (br, 1H); 7,80 (d, 1H) ; 7,50-7,30 (m, 5H) ; 6,48 (d, 1H); 5,30 (s, 2H) ; 3,83 (d, 2H) ; 3,20 (d, 2H) ; 2,88-2,64 (m, 2H) ; 25 2,10-1,90 (m, 1H); 1,60 (d, 2H); 1,50-1,40 (m, 2H).
Analyse berekend voor Ci8H22BrClN202 (0,3 H20) : C, 51,58; H, 5,43; N, 6,68 Gevonden: C, 51,59; H, 5,42; N, 6,81.
30 Voorbeeld 26 4-(Benzyloxy)-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]pyridine-2(1H)-on -0..
cf3 1026826 337 5 Het materiaal van voorbeeld 26 werd bereid volgens de procedure van voorbeeld 1.
FABHRMS m/z 360,1213 (M+H, C20H17NO2 vereist 360,1211). 1H-NMR (CDCI3/3OO mHz) δ: 7,60 (d, 2H); 7,41-7,30 (m, 7H); 7,13 (d, 1H) ; 6,05-6,01 (m, 1H) ; 6,00-5,95 (m, 1H) ; 10 5,13 (s, 2H); 5,00 (s, 2H).
Analyse berekend voor C20H16F3NO2: C, 66,85; H, 4,49; N, 3,90 Gevonden: C, 66,64; H, 4,26; N, 3,93.
15 Voorbeeld 27 I 4-(Benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]- I pyridin-2(1H)-on ^^cf3 25 Het materiaal van voorbeeld 27 werd bereid volgens de procedure van voorbeeld 2.
FABHRMS m/z 438,0308 (M+H, C2oHi6BrF3N02 vereist 438,0316).
. 1H-NMR (CDCI3/3OO mHz) δ: 7,65-7,20 (m, 10H) ; 6,13- 30.. 6, 03 (m, 1H); 5,30-5,13 (m, 4H) .
Analyse berekend voor C2oHi5BrF3N02: C, 54,81; H, 3,45; N, 3,20 Gevonden: C, 54,69; H, 3,34; N, 3,19.
35 Voorbeeld 28 4-(Benzyloxy)-3-broom-l-(piperidine-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on hydrochloride 1026826 338 (¾
,- 1 H-CI
t>
H
Bij het materiaal van voorbeeld 11 (3,1 g, 0,011 mol) 10 in DMF (20 ml) werd natriumbis(trimethylsilyl)amide (1M in . THF, 12 ml) gedruppeld. De inhoud werd 1 uur geroerd alvorens een oplossing . werd bijgedruppeld van 3- methaansulfonyloxymethyl-l-piperidine-l-carbonzuur, tert-butylester (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(13), 1998, 1595- 15 1600) (4,2 g, 0,015 mol) in DMF (5. ml) . De inhoud werd een nacht op 75°C verhit. Men liet de inhoud afkoelen, goot uit in water (100 ml) en filtreerde een vaste stof af. De vaste stof werd gedurende 3 uur in 4N HCl/dioxan (15 ml) geroerd en gefiltreerd onder verkrijging van de gewenste 20 stof als eert witte, vaste stof, 752 mg (18% opbrengst) .
Smpt. 138,1-139,2°C.
FABHMRS m/z 377,0859 (M+H, Ci8H22BrN202 vereist 377,0865).
1H-NMR (CDCI3/300 mHz) δ: 9,50-9,10 (br, 2H) ; 8,00 (d, 25 1H); 7,50-7,30 (m, 5H); 6,93 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,30- 3,90 (m, 3H); 3,40-3,10 (m, 3H); 2,80-2,50 (m, 3H); 2,40- 2,00 (m, 1H); 1,90-1,60 (m, 4H); 1,40-1,10 (m, 1H).
Analyse berekend voor Ci8H2iBrN202 (2HC1, 0,25 H20) : C, 47,55; H, 5,21; N, 6,16 30 Gevonden: C, 47,48; H, 5,46; N, 6,27.
Voorbeeld 29 4-(Benzyloxy)-3-broom-l-(2-thien-3-ylethyl)pyridin-2(1H)-on 35 1026826 i 339 0¾ è : 1 Bij het materiaal van voorbeeld 11 (500 mg, 0,0018 ! mol) in DM F (5 ml) werd natriumbis(trimethylsilyl)amide (1M in THF, 2 ml) gedruppeld. De inhoud werd gedurende 1 uur geroerd alvorens een oplossing werd bij gedruppeld van 10 methaansulfonzuur, 2-thiofen-3-yl-ethylester (J.A.C.S., 109(6), 1987,. 1858-1859) (412 mg, 0,002 mol) in DM F (5 ml) . De inhoud werd een nacht op 75°C verhit. Men liet de inhoud afkoelen, goot in water uit (100 ml) en extraheerde in EtOAc, droogde op MgS04, filtreerde en concentreerde in 15 vacuo onder achterlating van een lichtgele olie. De olie werd gezuiverd door silicagelchromatografie onder eluering met 50% EtOAc/hexanen onder verkrijging van de gewenste stof als een witte vast stof, 199 mg (28% opbrengst) .
Smpt. 134,0-134,3°C.
20 FABHRMS m/z 390, 0144 (M+H, Ci8Hi7BrN02S vereist 390,0163).: 1H-NMR (CDCI3/3OO mHz) δ: 7,43-7,20 (m, 6H) ; 6,92-6,80 (m, 3H) ; 5,90 (d, 1H) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,13 (t, 2H) ; 3,10 (t, 2H).
25 Analyse berekend voor Ci8Hi6BrN02S: C, 55,39; H, 4,13; N, 3,59 Gevonden: C, 55,21; H, 3,87; N, 3,52.
Voorbeeld 30 30 4-(Benzyloxy)-3-broom-l-(2-thien-2-ylethyl)pyridin-2(1H)- on
CvV
35 ^ ós 1026826 340
De titelverbinding werd in wezen bereid volgens de procedure van voorbeeld 29, smpt. 128,0-129,5°C.
5 FABHRMS m/z 390,0160 (M+H, Ci8H17BrN02S vereist 390,0163).
1H-NMR (CDCl3/300 mHz) δ: 7,48-7,30 (m, 5H) ; 7,12 (d, 1H); 6, 95-6,80 (m, 2H); 6,75-6, 68 (m, 1H); 5,95 (d, 1H) ; 5,20 (s, 2H); 4,16 (t, 2H); 3,30 (t, 2H) .
10 Analyse berekend voor CieHieBrNC^S: C, 55,39; H, 4,13; N, 3,59 Gevonden: C, 55,06; H, 4,01; N, 3,56.
Voorbeeld 31 15 4-(Benzyloxy)-3-broom-l-[3-(trifluormethyl)benzyl]pyridin- 2(1H)-on c?r 20 νΛ°
P
f3c 25 Bij het materiaal van voorbeeld 11 (500 mg, 0,0018 mol) in DMF (5 ml) werd natriumbis (trimethylsilyl) amide (1M in THF, 2 ml) gedruppeld. De inhoud werd een uur geroerd alvorens er een oplossing werd bijgedruppeld van 3-trifluormethylbenzylbromide (478 mg, 0,002 mol) in DMF (5 30 ml). De inhoud werd gedurende 2 uur op 75°C verhit. Men liet de inhoud afkoelen, goot uit in water (100 ml) en extraheerde met EtOAc, die werd gedroogd op MgS04, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd onder achterlating van een witte, vaste stof.
35 FABHRMS m/z 438,0301 (M+H, C2oHi6BrF3N02 vereist 438,0316).
1026826 341 1H-NMR (CDCI3/3OO mHz) δ: 7,60-7,20 (m, 10Η) ; 6,10 (d, 1H); 5,14 (s, 2H); 5,20 (s, 2H) .
Analyse berekend voor C2oHi5BrF3N02: j C, 54,81; H, 3,45; N, 3,20 5 Gevonden: C, 54,81; H, 3,36; N, 3,13..
Voorbeeld 32 4- (Benzyloxy) -3-broom-1- [2- (trifluormethyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on 10 ca.
15 ν·Ό
Het materiaal van voorbeeld 32 werd bereid volgens de 20 procedure van voorbeeld 31.
FABHRMS m/z 438,0280 (M+H, C2oHi6BrF3N02 vereist 438,03.16) .
1H-NMR (CDCI3/3OO mHz) 5: 7,68 (d, 1H) ; 7,55-7,20 (m, 8H) ; 7,15 (d, 1H) ; 6,10 (d, 1H) ; 5,40 (s, 2H) ; 5,13 (s, 25 2H).
Analyse berekend voor C2oHi5BrF3N02: C, 54,81; H, 3,45; N, 3,20 Gevonden: C, 54,48; H, 3,36; N, 3,17.
30 Voorbeeld 33 4-(Benzyloxy)-1-[4-(trifluormethoxy)benzyl]pyridin-2(1H)-on 35 ^^ocf3 1026826 342
Het materiaal van voorbeeld 33 werd bereid volgens de 5 procedure van voorbeeld 1.
FABHRMS m/z 376,1158 (M+H, C20H17F3NO3 vereist 376,1161).
1H-*NMR (CDCI3/3OO mHz) δ: 7,40-7,05 (m, 10H) ; 6,05- 5,95 (m, 2H); 5,06 (s, 2H); 4,98 (s, 2H).
10 Analyse berekend voor C20H16F3NO3: C, 64,00; H, 4,30; N, 3,76 Gevonden: C, 63,97; H, 4,26; N, 3,57.
Voorbeeld 34 15 4-(Benzyloxy)-3-broöm-l-[4-(trifluormethoxy)benzyl]pyri- din-2(lH)-on 0¾.
20 ΐ
Q
ocf3 25 Het materiaal van voorbeeld 34 werd bereid volgens de procedure van voorbeeld 2.
FABHRMS m/z 454,0240 (M+H, C2oHi6BrF3N03 vereist 454,0266).
1H-NMR (CDCl3/300 mHz) δ: 7,45-7,10 (m, 10H); 6,08 (d, 30 1H); 5,20 (s, 2H); 5,12 (s, 2H).
Analysé berekend voor C2oHi5BrF3N03: C, 52,88; H, 3,33; N, 3,08 Gevonden: C, 52,53; H, 3,09; N, 2,92.
35 Voorbeeld 35 l-Benzyl-4-(benzyloxy)-6-ntethylpyridin-2(1H)-on 1026826 343 $ o' ’ .AX : ck o 10 Stap 1: Bereiding van l-benzyl-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on.
4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (0,2 mol, 25,2 g) en ben-zylamine (0,2 mol, 21,4 g) werden toegevoegd aan water (800 ml) en gedurende 2 uur onder roeren onder terugvloei-15 koeling verhit. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd er een lichtbruine vaste stof afgefiltreerd (33,4 g, 77%): 1H-NMR (DMSO-de/300 mHz) δ: 10,5 (s, 1H); 7,4-7,1 (m, 5H) ; 5,8-5,6 (m, 2H) ; 5,2 (s, 2H) ; 5,1 (s, 2H) ; 2,2 (s, 3H) .
20 ESHRMS m/z 216,100 (M+H, Ci2Hi3N02 vereist 216,102).
Stap 2: Bereiding van l-benzyl-4-(benzyloxy)-6- methylpyridin-2(1H)-on.
l-Benzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (10 mmol, 25 2,15 g), dichloormethaan (100 ml), bènzylbromide (11 mmol, 1,88 g), natriumhydroxide (2,5N, 20 mmol, 8 ml) en benzyl-triethylammoniumchloride (0,5 g) werden gedurende 16 uur hevig bij kamertemperatuur geroerd. Er werd zoutzuur (IN) toegevoegd tot het mengsel op pH papier een zure reactie 30 produceerde. Het mengsel werd toen geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). De gecombineerde organische extracten werden met pekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het product werd verkregen door flitschromatografie onder eluering met 35 ethylacetaatrhexanen (1:2). De passende fracties werden geconcentreerd tot een heldere olie (1,3 g, 43%) : 1026826 344 1H-NMR (DMSO-d6/300 mHz) δ: 7,4-7,1 (m, 10H), 6,0-5,9 (m, 2H); 5,2 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 2,2 (d, 3H) .
ESHRMS m/z 306,147 (M+H, C20Hi9NO2 vereist 306,149).
5 Voorbeeld 36 l-Benzyl-4-(benzyloxy)-3-broom-6-methylpyridin-2(1H)-on 10 Ï
M
ck2 0
Het product van voorbeeld 35, l-benzyl-4-(benzyloxy)- 6-methylpyridin-2(1H)-on (4,2 mmol, 1,3 g) , azijnzuur (50 ml) en natriumacetaat (5,0 mmol, 0,41 g) werden bij kamertemperatuur geroerd. Er werd onder roeren broom (4,2 mmol, 20 0, 67 g) bij gedruppeld. Na een half uur werd er water (100 ml) toegevoegd en werd het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische extracten werden met verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing in water en pekel gewassen. Na droging op magnesiumsulfaat 25 en concentratie werd het mengsel gezuiverd door flitsko-lomchromatografie onder eluering met ethylacetaat:hexanen (1:2). De passende fracties werden geconcentreerd onder verkrijging van een lichte olie (1,0 g, 62%): 1H-NMR (DMSO-d6/300 mHz) δ: 7,4-7,0 (m, 10H); 6,5 (s, 30 1H); 5,29 (s, 2H); 5,27 (s, 2H); 2,2 (s, 3H).
ESHRMS m/z 384,057 (M+H, C20Hi8NO2Br vereist 384,060).
Voorbeeld 37 l-Benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroom-6-methylpyridin-2(1H)-35 on 1026826 345 $ ,ιψ: ο
Het product van voorbeeld 35, l-benzyl-4-(benzyloxy) -10 6-methylpyridin-2(1H)-on (4,2 mmol, 1,3 g) , azijnzuur (50 ml) en natriumacetaat (5,0 mmol, 0,41 g) werden bij kamertemperatuur geroerd. Er werd onder roeren broom (4,2 mmol, 0,67 g) bij gedruppeld. Na een half uur werd werd er water (100 ml) toegevoegd en werd het mengsel geëxtraheerd met 15 ethylacetaat (3 x 50 ml). De gecombineerde organische stoffen werden gewassen met verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing in water en pekel. Na droging op magnesiumsul-. faat en concentratie werd het mengsel gezuiverd door flit-schromatografie onder eluering met ethylacetaatrhexanen 20 (1:2). De passende fracties werden geconcentreerd onder verkrijging van een witte, vaste stof (0,3 g, 15%): 1H-NMR (DMSO-de/300 mHz) δ: 7,5-7,0 (m, 10H); 5,42 (s, 2H); 5,07 (s, 2H); 2,45 (s, 3H).
ESHRMS m/z 463, 966 (M+H, C2oHi7N02Br2 vereist 463,968).
25 .
Voorbeeld 38 i · ' l-Benzyl-4- [ (3-chloorbenzyl) oxy] -6-methylpyridin-2 (1H) -orx
°O
CH2 O' 35 ck
O
1026826 346
Stap 1: Bereiding van l-benzyl-6-methyl-2-oxo-l,2- dihydropyridin-4-yl 4-broombenzeensulfonaat.
l-Benzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (van voorbeeld 35) (10 mmol, 2,15 g), N, N'-dimethylformamide 5 (30 ml), kaliumcarbonaat (20 mmol, 2,76 g) . en 4- broombenzeensulfonylchloride (10 mmol, 2,55 g) werden gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd zoutzuur (IN) toegevoegd tot het. mengsel zuur was op pH- papier. Er werd pekel (50 ml) toegevoegd en het mengsel 10 werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) . Gecombineerde organische extracten werden met pekel gewassen en op magnesiumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Na concentratie werd het materiaal gezuiverd door flitskolomchromato-grafie onder eluering met ethylacetaatrhexanen (1:2). De 15 passende fracties werden geconcentreerd tot een heldere olie, die bij verscheidene dagen staan verstarde tot een witte, vaste stof (3,3 g, 76%): 1H-NMR (DMSO-de/400 mHz) 6: 7,9 (m, 4 H) ; 7,32-7,00 (m, 5H); 7,3 (m, 1H); 6,12 (d, J=2,4Hz, 1H); 6,02 (d, J=2,8Hz, 20 1H); 5,20 (s, 2H); 2,2 (s, 3H).
ESHRMS m/z 436,002 (M+H, Ci9Hi6N04SBr vereist 436,004).
Stap 2: Bereiding van l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)- oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 25 l-Benzyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl 4- broombenzeensulfonaat (3,0 mmol, 1,3 g), N,N'- dimethylformamide (30 ml), 3-chloorbenzylalcohol (3,0 mmol, 0,43 g) en natriumhydroxide (60%, 3,3 mmol, 0,13 g) werden gedurende 4 uur onder stikstof bij kamertemperatuur 30 geroerd. Er werd zoutzuur (IN, 10 ml) toegevoegd en het j
mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml). De I
gecombineerde organische extracten werden met verzadigde ! natriumbicarbonaatoplossing in water en pekel gewassen. Na droging op magnesiumsulfaat en concentratie werd het meng- ;
35 sel gezuiverd door flitskolomchromatografie onder eluering J
met ethylacetaatrhexanen (1:1) onder verkrijging van een ! lichte olie (14,3 g, 64%): j | | 1026826 — ......... ..,.....i 347 XH-NMR (DMSO-d6/300 mHz) δ: 7,4-7,0 (m, 10H), 6,0-5,8 (m, 2H); 5,2 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 2,1 (s, 3H).
ESHRMS m/z 340, 110 (M+H, C2oHi8N02C1 vereist 340,110).
5 Voorbeeld 39 1-Benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on 10 “Ό
oA
15 fV
ck o 25 Het product van voorbeeld 38 (SC-83316), l-benzyl-4- [(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2-(1H)-on (0,91 mmol, 31Ö mg), azijnzuur (20 ml) en natriumacetaat (0,91 mmol, 80 mg) werden bij kamertemperatuur geroerd terwijl er broom (0,91 mmol, 145 mg) werd toegevoegd. Na 1 uur 30 roeren werd het mengsel geconcentreerd, in ethylacetaat opgelost en achtereenvolgens gewassen met verzadigde na-triumbicarbonaatoplossing in water, pekel en water. Na droging op magnesiumsulfaat en concentratie werd het product herkristalliseerd uit tetrahydrofuran/hexanen onder 35 verkrijging van een witte, vaste stof (240 mg, 63%): 1H-NMR (DMSO-de/300 mHz) δ: 7,6-7,0 (m, 10H) ; 6,5 (s, 1H); 5,33 (s, 2H); 5,33 (s, 2H); 2,3 (s, 3H).
1026826 348 ESHRMS m/z 420,019 (M+H, C2oHi7N02BrCl vereist 420,019).
Voorbeeld 40 5 l-Benzyl-4-[2,6-(dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on σ 15 De titelverbinding werd in wezen bereid als beschre ven in conclusie 1. Smpt. 151,6-152,0°C.
XH-NMR (DMSO-d6/300 mHz) δ: 7,31 (m, 8H) ; 7,12 (d, 1H, J=7,45Hz); 6,13 (d, 1H, J=2,42Hz), 5,90 (dd, 1H, J=2,62Hz), 5,22 (s, 2H) ; 5,10 (s, 2H).
20 ESHRMS m/z 360,0551 (M+H Cx9Hi5C12N02 vereist 360,0558).
Voorbeeld 41 l-Benzyl“3-brooiti-4- [2,6- (dichloorbenzyl) oxy]pyridin-2 (1H) - 2 5 on èc (j1 35 l-Benzyl-4-[2,6-(dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1Η)-on (0,400 g, 1,11 irunol) werd opgelost in azijnzuur (10 ml).
1026826 349
Er werd natriumacetaat (0,091 g, 1,11 mmol) toegevoegd en het mengsel werd tot 15°C gekoeld. Er werd broom (0,195 g, 1,22 mmol) toegevoegd via een injectiespuit. De reactie werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd 5 water (15 ml) toegevoegd en het mengsel werd overgebracht naar een scheidtrechter. Er werd ethylacetaat (50 ml) toegevoegd eri de lagen werden gescheiden. De organische fase werd gewassen met waterig NaHC03 (2 x 25 ml), gedroogd op MgS04, gefiltreerd en ingedampt onder verkrijging van. een 10 witte, vaste stof.
^-NMR (DMSO-de/300 mHz) δ: 7,34 (m, 9H) ; 6,24 (d, 1H, J=7,65Hz); 5,37 (s, 2H); 5,18 (s, 2H), ESHRMS m/z 439, 9646 (M+H Ci9Hi4BrCl2N02 vereist 439,9641).
15
Voorbeeld 42 l-Benzyl-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on 20 &
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in voorbeeld 1. Smpt. 124,6-125,0°C.
30 1H-NMR (DMSO-d6/300 mHz) δ: 7,36 (m, 9H) ; 7,14 (d, 1H, J=7,65Hz); 6,04 (d, 1H, J=2,62Hz); 5,98 (d, 1H, J=2,82Hz), 5,10 (s, 2H), 5,09 (s, 2H).
ESHRMS m/z 326, 0950 (M+H Ci9Hi6C1N02 vereist 326,0948). Analyse berekend voor Ci9Hi6ClN02: 35 C, 70,05; H, 4,95; N, 4,30; Cl, 10,88
Gevonden: C, 69,87; H, 4,74; N, 4,42; Cl, 11,08 1026826 350
Voorbeeld 43 1-Benzy1-3-broom-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on !
Or c?
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu-15 re als beschreven in voorbeeld 2. Smpt. 143,3-145,5°C.
1H-NMR (DMSO-d6/300 mHz) δ: 7,63 (d, 2H, J=l,81Hz), 7,44 (m, 9H), 6,06 (d, 1H, J=7,65Hz), 5,29 (s, 2H), 5,17 (s, 2H).
ESHRMS m/z 406, 0036 (M+H CigHisBrClNC^ vereist 20 406,0032). . .
Analyse berekend voor Ci9Hi5ClBrN02: C, 56,39; H, 3,74; N, 3,46; Cl 8,76
Gevonden: C, 56,01; H, 3,38; N, 3,36; Cl 9,01.
25 Voorbeeld 44 l-Benzyl-3-broom-4-[(4-methylbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on / 30 tic ” σ' 1026826 351
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in voorbeeld 2. Smpt. 149,0-149,7°C.
1H-NMR (DMSO-d6/300 mHz) δ: 7,25 (m, 10H) ; 6,04 (d, 1H, J=7,65Hz); 5,17 (s, 2H); 5,15 (s, 2Ή); 2,34 (s, 3H) .
5 . ESHRMS m/z 386, 0583 (M+H C2oHieBrN02 vereist 386, 0581).
Voorbeeld 45 l-Benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on 10 "Ό & ; 20
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in voorbeeld 1. Smpt. 95,5-95,7°C.
1H-NMR (DMSO-de/300 mHz) δ: 7,34 (m, 9H) ; 7,13 (d, 1H, J=7,45Hz) ; 5,96 (m, 1H) / 5,95 (d, 1H, J=7,45Hz) ; 5,09 (s, 25 2H); 4,96 (s, 2H).
ESHRMS m/z 326,0977 (M+H Ci9Hi6C1N02 vereist 326,0948). Voorbeeld 46 l-Benzyl-4-[benzylthio]-3-broompyridin-2(1H)-on 30 ? ” èc c? 1026826 352
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in voorbeeld 2. Smpt. 180,6-182,1°C.
1H-NMR (DMSO-de/300 mHz) δ: 7,33 (m, 10H) ; 7,14 (d, 5 1H, J=7,45Hz); 6,08 (d, 1H, J=7,45Hz), 5,13 (s, 2H) ; 4,15 (s, 2H).
ESHRMS m/z 386,0211 (M+H Ci9H16BrNOS vereist 386,0214). Voorbeeld 47 10 l-Benzyl-3-broom-4-{ [2- (trifluormethyl)benzyl] oxyjpyridin-2(1H)-on 15 ?
CC
20
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in voorbeeld 2. Smpt. 133,2-133,5°C.
1H-NMR (DMSO-de/300 mHz) δ: 7,81 (d, 1H, J=7,65Hz), 25 7,-68 (d, 1H, J=7,65Hz); 7,61 (t, 1H, J=7,65Hz) ; 7,38 (m, 7H); 6,01 (d, 1H, J=7,85Hz); 5,39 (s, 2H); 5,16 (s, 2H).
ESHRMS m/z 438,0313 (M+H C2oHi5BrF3N02 vereist 403,0316).
30 Voorbeeld 48 l-Benzyl-4-(benzyloxy)-3-joodpyrldin-2(1H)-on
yCO
35 s \
Sd 1026826 i 353
Een mengsel van N,0-dibenzyl-2-pyridon (2,0 g, 6,87 5 mmol), N-joodsuccinimide (1,7 g), dichloorazijnzuur (0,15 ml) in aceonitril (40,0 ml) werd onder constant roeren onder argonatmosfeer gedurende 3,5 uur op 65°C verhit. Het reactiemengsel werd geconcentreerd tot droog en het residu werd gezuiverd door silicagelflitschromatografie onder ge- 10 bruik van EtOAc/hexanen, volumeverhouding 1:1 onder verkrijging van de titelverbinding 2,3 g (80%) als een vlak-kige witte vaste stof: 1H-NMR (CDC13) δ: 7,4-7,2 (m, 10H), 7,19 (1H, d, J=7,6Hz) , 5,95 (d, 1H, J=7,6Hz), 5,2 (s, 1H) , 5,15 (s, 15 2H); ER-MS m/z = 418 (MH+) ; HR-MS m/z berekend C19H17NO2 418,0304, gevonden 418,0277.
Voorbeeld 49 20 l-Benzyl-4-(benzyloxy)-3-vinylpyrxdin-2(1H)-on 25 . Ö^N·^ K^· 30 Een oplossing van l-benzyl-4-(benzyloxy)-3- joodpyridin-2(1H)-on (1,9 g, 4,56 mmol) en vinyl-tri-butyltin (2,5 ml) in acetonitril (20,0 ml), die DM F (2,0 ml) bevatte werd ontgast onder gebruik van huisvacuüm en met argon doorgespuid. Toen werd PdCl2(PPh3)2 (0,3 g) toe- 35 'gevoegd en het mengsel werd gedurende 4 uur onder roeren onder argonatmosfeer op 65°C verhit. De oplosmiddelen werden in vacuo afgedestilleerd en het residu werd aangewre- 1026826 354 ven met EtOAc en gefiltreerd door een Celite kussen. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door silicagelflitschromatografie onder gebruik van 25% EtOAc in hexanen onder verkrijging van de titelverbinding 5 (0,75 g, 50%) als een oranje gekleurde, vaste stof.
1H-NMR (CDCI3) δ: 7,4-7,2 (m, 10H) ; 7,14 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,05 (dd, 1H, J=12,0Hz); 6,47 (dd, 1H, J=2,8Hz); 6,07 (d, 1H, J=7,6Hz) ; 5,4 (dd, 1H, J=2,8Hz); 5,13 (s, 4H)
10 ER-MS m/z = 418 (MH+) ; ER-MS m/z = 318 (MH+) ; HR-MS
m/z berekend C21H20NO2 318,1494, gevonden 318,1480.
Voorbeeld 50 l-Benzyl-4-(benzyloxy)-3-ethylpyridin-2(1H)-on
Bij een oplossing van l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-25 vinylpyridin-2 (1H) -on (0,5 g, 1,6 mmol) in EtOH (10,0 ml) en EtOAc (10,0 ml) werd Pd/C (10%, 0,25 g) gevoegd en gedurende 16 uur bij 30 psi geroerd in een waterstofgasat mosfeer. De katalysator werd afgefiltreerd, het filtraat werd geconcentreerd tot droog en het verkregen residu werd 30 gezuiverd door silicagelflitschroma-tografie onder gebruik van EtOAc/hexanen (volumeverhouding 1:1) onder verkrijging van de titelverbinding (0,32 g, 64%) als; een lichtgeel poeder: 1H-NMR (CD3OD). δ: 7,52 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,39-7,2 (m, 35 10H) ; 6,41 (d, 1H, J=7,6Hz); 5,18 (s, 2H) ; 5,15 (s, 2H) ; 2,58 (q, 2H, J=7,2Hz);.1,03 (t, 3H, J=7,2Hz), 1026826 355 ER-MS m/z = 320 (MH+); HR-MS m/z berekend C2iH22N02 320,1651, gevonden 320,1648.
Voorbeeld 51 5 3-Acetyl-4-(benzyloxy) -1-(2-chloorfenyl) -6-methylpyridin-2(1H)-on
. rO
", i CT^N ' Me 6“ i5
Stap A
Bereiding van 3-acetyl-l-(2-chloorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on 20
O ?H
Een mengsel van 2-chloorfenylisocyanaat (3,0 g, 19,53 30 mmol) en diketeen (3,3 g, 39, 28 mmol) in tolueen (10> 0 ml), die triethylamine (0,05 ml) bevatte, werd gedurende 6 uur onder een argonatmosfeer onder terugvloeikoeling verhit. Tolueen werd in vacuo afgedestilleerd en het verkregen residu werd gezuiverd door silicagelflitschroma-35 tografie onder gebruik van 25% EtOAc in hexaan en als elu-eermiddel onder verkrijging van de titelverbinding (0,85 1026826 356 g, zie: Heterocycles 27(9), 2063, 1988. als een lichtgele vaste stof: 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,63 (m, 1H) ; 7,52 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 6,14 (s, 1H); 2,58 (s, 3H) en 1,95 (s, 3H); 5 ES-MS m/z = 278 (MH+) .
Stap B
Bereiding van 3-acetyl-4-(benzyloxy)-1-(2- chloorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 10 Bij een oplossing van 3-acetyl-l-(2-chloorfenyl)-4- hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,56 g, 2,20 mmol) in DMF (5,0 ml), werden benzylbromide (0,3 ml) en kaliumcar-bonaat (0,3 g, 2,16 mmol) gevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur en gedurende 1 uur bij 15 65°C onder argonatmosfeer geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen 5% citroenzuur (25 ml) en EtOAc (50,0 ml) . De organische fase werd met pekel gewassen, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en tot droog geconcentreerd. Het verkregen residu 20 werd gezuiverd door silicagelflitschroma-tografie onder gebruik van 50% EtOAc in hexanen onder verkrijging van de titelverbinding (0,58 g, 75%) als een lichtgele, amorfe stof: 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,65-7,3 (m, 9H) ; 6,5 (s, 1H) ; 5,31 25 (s, 2H); 2,42 (s, 3H) en 2,01 (s, 3H);
ER-MS m/z = 368 (MH+) ; HR-MS m/z berekend C21H19NO3CI
368,1060, gevonden 368,1053.
Voorbeeld 52 30 1-benzyl-3-broom-4-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on
cr^N
35 I
u 1026826 357
'Stap A
Bereiding van l-benzyl-3-broom-4-hydroxypyridin-5 2 (1H)-on
OH
10 Ό 15 Een suspensie van N-benzyl-4-hydroxy-2-pyridon ((0,75 g, 3,7. mmol), NBS (0,7 g, 1,05 mmol) in dichloormethaan werd gedurende 1,5 uur onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Zij werd met dichloormethaan (25 ml) verdund, gekoeld en gefiltreerd. De vaste stof werd met 20 dichloormethaan gewassen en in vacuo gedroogd. Filtraat en wassingen werden gecombineerd en gewassen met water, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en tot droog geconcentreerd.
Het verkregen residu werd gewassen met EtOAc en in vacuo gedroogd tot een gecombineerde massa van 0,65 g titelver-25 binding als een wit poeder: XH-NMR (CD3OD) δ: 7,54 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,27 (m, 5H) ; 6,12 (d, 1H, J=7,6Hz); 5,15 (s, 2H); ES-MS: m/z = 280 (MH+) .
j . . _ ' -
30 Stap B
Bereiding van l-benzyl-3-broom-2-oxo-l,2-dihydro- pyridin-4-yl trifluormethaansulfonaat
O
II
xs—CF3 O II
35 BrY"S
1026826 358 j 5 Bij een koude (-30°C) suspensie van l-benzyl-3-broom- 4-hydroxypyridin-2(1H)-on (0,78 g, 2,8 mmol) in dichloor-methaan (10,0 ml) werd triethylamine (0,6 ml, 4,28 mmol) gevoegd, gevolgd door de toevoeging van triflinezuuranhy-dride (0,7 ml, 4,17 mmol) . Het resulterende mengsel werd 10 gedurende 1 uur onder argonatmosfeer bij -30°C geroerd. Het reactiemengsel werd toen in een ijs/watermengsel (50 ml) gegoten en de producten werden geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 25 ml) . Gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (2 x 20 ml) , gedroogd 15 (Na2S04) , gefiltreerd en tot droog geconcentreerd. Het re sidu werd in vacuo gedroogd onder verkrijging van het gewenste trifluorsulfonaat (1,0 g) als een lichtgele vaste stof, die als zodanig werd gebruikt bij de volgende stap: 1H-NMR (CDC13) δ: 7,35 (m,6H); 6,26 (d, 1H, J=8,0Hz); 20 19F-NMR (CDCI3) δ: -73,73 ppm; ES-MS: m/z = 412 (MH+) .
Stap C
Bereiding van . l-benzyl-3-broom-4-(fenylethynyl)pyri-din-2(1H)-on jp
30 0 N
35 Bij een oplossing van l-benzyl-3-broom-2-oxo-l,2- dihydropyridin-4-yltrifluormethaansulfonaat (1,0 g) in DMF (5,0 ml) werd fenylacetyleen (0,4 ml) gevoegd en ontgast 1026826 359 onder huisvacuüm. De reactiekolf werd toen met argon doorgespuid en er werden diisopropylethylamine (0,53 ml) en PdCl2(PPh3)2 (0,35 g) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 15 min. bij kamertemperatuur geroerd en ge-5 durende 3 uur onder een argonatmosfeer op 65°C verhit. Het donkergekleurde reactiemengsel. werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen EtOAc (50 ml) en 5% waterig citroenzuur (25 ml). De organische extracten werden met water gewassen, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd 10 en geconcentreerd tot droog. Het resulterende materiaal werd gezuiverd door silicagelflits-chromatografie onder gebruik van 25% EtOAc in hexanen als elueermiddel. De passende fracties werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
15 1H-NMR (CDC13) δ: 7,57 (m, 2H) ; 7,38 (m, 8H) ; 7,21 (d, 1H, J=6,8Hz); 6,25 (d, 1H, J=6,8Hz) en 5,16 (d, 2H), ES-MS: m/z = 364 (MH+) ; HR-MS m/z (MH+) berekend C2oHi5NOBr 364,0337, gevonden 364,0337. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1026826
Stap D
2
Bereiding van l-benzyl-3-broom-4-(2-fenylethyl)pyri- 3 din-2(lH)-on 4
Een mengsel van l-benzyl-3-broom-4-(fenylethynyl)- 5 pyridin-2-(1H) -on (0,3 g) in platinaoxide (0,05 g) in een 6 oplosmiddelmengsel van EtOAc (10,0 ml) en EtOH (10,0 ml) 7 werd gedurende 45 min. in een waterstofatmosfeer bij 15 8 psi in een Fischer porter bottle geroerd. De katalysator 9 werd afgefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd.
10
Het verkregen residu werd gezuiverd door silicagelflit- 11 schromatografie onder gebruik van 25% EtOAc in hexanen als 12 elueermiddel. De passende fracties, (zichtbaar gemaakt on 13 der een UV-lamp) werden gecombineerd en onder verlaagde 14 druk geconcentreerd.
15 1H-NMR (CD3OD) 6: 7,56 (d, 1H, J=6,8Hz); 7,31-7,17 (m, 16 10H); 6,24 (d, 1H, J=6,8Hz); 5,19 (s, 2H); 2,96 (m, 2H) en 2,91 (m, 2H); 360 ES-MS m/z = 368 (MH+) ; HR-MS m/z (MH+) berekend C2oHi9NOBr 368,0650, gevonden 368,0630.
Voorbeeld 53 5 3-Broom-1-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-(2-fenylethyl)pyri- din-2(1H)-on
10 J. JL
15
De titelverbinding werd in wezen bereid volgens de procedure van voorbeeld 52.
1H-NMR (CD3OD) 5: 7,35 (m, 1H) ; 7,31-7,16 (m, 5H) ; 6,99 (m, 1H); 6,91 (m, 1H) ; 6,81 (m, 1H); 6,20 (s, 1H) ; 20 5,41 (s, 2H); 2,94 (m, 4H) en 2,24 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD) 6: -115,01 (m) ; ES-MS, m/z = 400 (MH+); HR-MS m/z berekend C2iH2oNOBrF 400, 0712, gevonden 400, 0695.
Voorbeeld 54 25 4-(Benzyloxy)-3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-6-methylpyri-din-2(lH)-on 35
Stap Ά 1026826 361
Bereiding van 3-acetyl-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on
O OH
10 Een mengsel van 2,6-dichloorfenylisocyanaat (4,8 g, 0,025 mol) en diketeen (4,3 g, 0,05 mol) in tolueen (15,0 ml) werd gedurendè 4 uur onder een argonatmosfeer onder terugvloeikoeling verhit. Na verwijdering van het oplosmiddel in vacuo werd het residu gezuiverd door silicagelf-15 litschromatografie onder gebruik van EtOAc/hexanen (volu-meverhouding 1:3). De passende fracties, als waargenomen met ES massaspectrometrie (MH+ m/z = 312) werden gecombineerd en geconcentreerd onder verlaagde druk. De verkregen gele vaste stof (2,3 g) werd verder gezuiverd door omge-20 keerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetoni-tril/watergradiënt (45 min.), bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties, als waargenomen met ES massaspectrometrie (MH+ m/z = 312) werden gecombineerd en geconcentreerd tot het halve volume. De vaste stof, die zich 25 afscheidde werd geëxtraheerd met EtOAc (2 x 25 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en geconcentreerd tot droog onder verkrijging van de titelverbinding (0,77 g) als een lichtgeel poeder: 30 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,62 (m,2 H) ; 7,52 (m, 1H); 6,19 (s, 1H); 2,59 (s, 3H) en 1,96 (s, 3H); ES-MS m/z = 312 (MH+) ; HR-MS, m/z berekend C14Hi2N03Cl2 312,0189, gevonden 312,0214.
35 Stap B
Bereiding van 1-(2,6-dichloorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on 1026826 362
OH
Xx
Een mengsel van 3-acetyl-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-10 hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H) -on 0,7 g (0,002 mol) in n-butanol (3,0 ml), dat zwavelzuur bevatte (1,5 ml) werd gedurende 4 uur op 120°C verhit. Het donkere reactiemengsel werd gekoeld, toegevoegd aan ijs/water (25 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x 25 ml) . De gecombineerde organische 15 extracten werden met water gewassen, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en het resulterende materiaal werd gezuiverd door silicagelflit- i schromatografie onder gebruik van 25% EtOAc in hexanen als elueermiddel onder verkrijging van de titelverbinding 20 (0,14 g) als een lichtgeel poeder: 1H-NMR (CD30D) δ: 7,6 (m, 2H) ; 7,48 (m, 1H) ; 6,10 (dd, 1H); 5,78 (d, 1H, J=2,4Hz); 1,91 (s, 3H); ES-MS m/z = 270 (MH+) ; HR-MS, m/z berekend C12H10NO2CI2 270,0083, gevonden 270,0103.
25
Stap C
Bereiding van 4-(benzyloxy)-1-(2,6-dichloorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
CI\^"N"CI
u 1026826 363 i ' i
Een mengsel van 1-(2,6-dichloorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,125 g, 0,46 mmol) en benzylbro-mide (0,1 ml) in DMF (2,5 ml) werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund 5 met water (10 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (2 x .20 ml) . De gecombineerde extracten werden met water gewassen, gedroogd. (Na2S04) , gefiltreerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en het resulterende materiaal werd gezuiverd door silicagelflitschromatografie onder gebruik van 25% 10 EtOAc in hexanen onder verkrijging van de titelverbinding (0,11 g) als een lichtgele siroop: XH-NMR (CD3OD) δ: 7,61 (m, 2H) ; 7,55-7,3 (m, 6H) ; 6,23 (d, 1H, J=2, OHzj ; 6,01 (d, 1H, J=2,0Hz); 5,12 (s, 2H) en 1,93 (s, 3H); 15 ES-MS m/z. = 360 (MH+) ; HR-MS, m/z berekend C19H16NO2CI2, 360,0553, gevonden 360,0569.
Stap D
Bereiding van 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2,6- 20 dichloorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
Een mengsel van 4-(benzyloxy)-1-(2,6-dichloorfenyl)- 6-methylpyridin-2(1H)-on (0,1 g, 0,278 mmol) en N- broomsuccinimide (0,055 g, 0,3 mmol) in dichloorethaan (3,0 ml) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd 25 en gedurende 30 min. onder argon op 60°C verhit. Het reactiemengsel werd toen verdund met dichloorethaan (15 ml), met water gewassen, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
1H-NMR (CD3OD) δ: 7,64 (m, 2H) ; 7,55 (m, 3H) ; 7,38 (m, 30 3H); 6,65 (s, 1H); 5,34 (s, 2H) en 2,00 (s, 3H); ES-MS m/z = 439 (MH+) / HR-MS, m/z berekend
Ci9Hi6N02Cl2Br, 439, 9635, gevonden 439, 9669.
Voorbeeld 55 35 3-Broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(2-£enylethyl)pyridin-2(1H)-on 1026826 364
Sor
De titelverbinding werd in wezen bereid volgens de procedure van voorbeeld 52.
10 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,58 (d, 1H, J=6,8Hz); 7,4-7,0 (m, 9H); 6,26 (d, 1H, J=6,8Hz); 5,19 (s, 2H) ; 2,97 (m, 2H) , en 2,90 (m, 2H); ES-MS m/z = 386 (MH+) ; HR-MS, m/z berekend C2oHi8NOFBr, 386, 0550, gevonden 386,0585.
15
Voorbeeld 56 l-Benzyl-3-broom-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylmethyl-(fenyl)carbamaat 20 p °yn~ °
<V
25 b
30 Stap A
Bereiding van l-benzyl-2-οχο-Γ, 2-dihydropyridin-4-ylmethyl(fenyl)carbamaat ^ ^ 3, ίΓ
1026826 O
365 ! 5
Bij een gekoelde oplossing van l-benzyl-4-hydroxypyridin-2(1H)-on (0,375 g, 1,86 mmol) in watervrij 10 acetonitril (10 ml) werd triethylamine (0,206 g, 2,0 mmol) gevoegd, gevolgd door N-methyl-N-fenylcarbamoylchloride (0,379 g, 2,24 mmol). Het reactiemengsel werd onder stikstof atmosfeer gedurende 30 min. bij 0°C. en daarna gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd ge-15 volgd met TLC (5% methanol in dichloormethaan). Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd gewassen met 10% citroenzuur en geëxtraheerd met EtOAc. De organische extracten werden gecombineerd, met water gewassen, op watervrij Na2S04 gedroogd en gefil-20 treerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd onder verkrijging van een gele siroop. Het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (silicagel) onder gebruik van 5%. MeOH in CH2CI2 onder verkrijging van het gewenste product (0,382 g, 61%) als een witte, halfvaste 25 stof.
MS en 1H-NMR waren consistent met de gewenste structuur.
1H-NMR (d-DMSO, 400 mHz) 6: 7,8 (d, 1H) ; 7,39 (m, 10H) ; 6,19 (s, 2H) ; 5,03 (s, 2H) ; 3,29. (s, 3H) ;. HR-MS (ES) 30 m/z berekend voor C20H18N2O3 (MH+) = 335, 139, waargenomen 335,1418.
Stap B
l-Benzyl-3-broom-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylmethyl-35 (fenyl) carbamaat Γ |j b', P ' )r-\ .
0 X===/ 1026826 366
Bij een oplossing van l-benzyl-2-oxo-l,2-dihydro-. 5 pyridin-4-ylmethyl(fenyl)carbamaat (0,38 g, 1,13 mmol) in watervrij CH2CI2 (7 ml) werd N-broomsuccinimide (NBS, 0,24 g, 1,34 mmol) gevoegd. De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur onder stikstofatmosfeer geroerd. Het reac-tiemengsel werd gezuiverd door flitschromatografie (sili-10 cagel) onder gebruik van EtOAc/hexanen (volumeverhouding 1:1). De passende fracties werden gewonnen volgens ES . MS (M+H 413) en geconcentreerd. Het gedroogde product vertoonde blijkens analytische HPLC ongeveer 14% gedibromeerd product. De verbindingen werden gescheiden door omgekeerde 15 fase HPLC onder gebruik van een 10-90% acetonitril in wa-tergradiënt gedurende 30 min. bij een loopsnelheid van 100 ml/min. onder verkrijging van . (na vriesdroging) het zout van de gewenste verbinding. Het zout werd verdund in EtOAc en gewassen met NaHCC>3. De organische extracten werden ge-20 droogd op watervrij Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van de gewenste verbinding (0,271 g, 58%) als een beige vaste stof.
MS en 1H-NMR waren consistent met de gewenste structuur.
25 1H-NMR (d-DMSO, 400 Hz), δ: 7,83 (d, 1H) ; 7,39 (m, 10H); 6,48 (s, 1H); 5,12 (s, 2H); 3,33 (s, 3H); HR-MS (ES) m/z berekend voor C2oHi703Br (MH+) = 413,0495, gevonden 413,0496.
30 Voorbeeld 57 4-(Benzyloxy)-3-ethynyl-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on
Qrf 1026826 w 367
5 Stap A
Bereiding van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-joodpyridin-2(1H)-on Q 1 x
10 V A-/5 A
Een reactiemengsel van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on (4,83 g, 15,6 mmol) in water-15 vrij acetonitril (55 ml) en N-joodsuccinimide (NIS, 3,86 g, 17,1 mmol) werd gedurende 4 uur onder een stikstofat-mosfeer op 65°C verhit. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (silicagel) onder gebruik van 20. EtOAc/hexanen (volumeverhouding 1:1). De passende fracties werden gewonnen volgens ES-MS (M+H 436) en met Na2SC>3 gewassen ter verwijdering van gekleurde verontreinigingen. De fracties werden onder verlaagde druk geconcentreerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging van het gewenste pro-25 duet (6,15 g, 90%) als een lichtgele vaste stof.
MS en 1H-NMR waren consistent met de gewenste structuur.
^-NMR (CD30D, 400 Hz) δ: 7,73 (d, 1H) ; 7,47 (d, 2H) ; 1 7,39 (m, 4H) ; 7,08 (m, 3H) ; 6,39 (d, 1H) ; 5,29 (s, 2H) ; 30 5,19 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z berekend voor C19H15NO2FI (MH+) = 436,0210, gevonden 436,0196.
Stap B
35 Bereiding van 4-(benzyloxy)-l-(3-fluorbenzyl)-3- t(trimethylsilyl)ethynyl]pyridin-2(1H)-on 1026826 368
TMS F
^:_p 5 Een oplossing van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3- joodpyridin-2(1H)-on (2,01 g, 4,62 iranol) in watervrij ace-tonitril (25 ml) werd onder argonatmosfeer ontgast. Er werd triethylamine (1,11 g, 11 mmol) toegevoegd en snel ontgast. Het reactiemengsel werd gedurende 15 min. in een 10 ijsbad . gekoeld alvorens er bistrifenylfosfine-palladiumchloride (0,34 g, 0,48 mmol) en cuprojodide (0,2 g) werden toegevoegd. De reactie werd gedurende 30 min. bij kamertemperatuur geroerd alvorens zij gedurende 2 uur onder een argonatmosfeer op 60°C werd verhit. Het reactie-15 mengsel werd gefiltreerd door een bed van Celite en het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd. Het donkerbruine residu werd verdund met CH2CI2 (100 ml) en met water gewassen. De organische extracten werden gecombineerd, op watervrij Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en onder 20 verlaagde druk geconcentreerd. Het donkerbruine residu werd gezuiverd door flitschromatografie (silicagel) onder gebruik van 30% EtOAc in hexaan. De passende fracties werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van het gewenste product (1,34 g, 72%) 25 als een lichtgele vaste stof.
MS en 1H-NMR waren consistent met de gewenste structuur.
1H-NMR (CD3OD, 400 Hz) δ: 7,74 (d, 1H) ; 7,47 (d, 2H) ; 7,35 (m, 4H) ; 7,09 (m, 3H) ; 6,46 (d, 1H); 5,26 (s, 2H) ; 30 5,13 (s, 2H); 0,18 (s, 9H); HR-MS (ES) m/z berekend voor C24H24NO2FSI (MH+) = 406,1638, gevonden 406,1610.
Stap C
35 Bereiding van 4-(benzyloxy)-3-ethynyl-l-(3- fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on 1026826 369 5 Bij een . oplossing van 4-(benzyloxy)-1-(3- fluorbenzyl)-3-[(trimethylsilyl)ethynyl]pyridin-2(1H)-on (1,31 g, 3,2 nunol) in watervrij acetonitril (25 ml) werd bij 0°C tetrabutylammoniumfluoride (0,611 g, 1,93 mmol) gevoegd. De reactie werd gedurende 15 min. bij 0°C en 10 daarna gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu verdund met EtOAc en met water gewassen. De organische extracten werden gecombineerd, op watervrij Na2SC>4 gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcen-15 treerd. Het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (silicagel) onder gebruik van EtOAc in hexanen (volumever-houding 1:1). De passende fracties werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van het gewenste product (0,779 g, 72%) als een goudkleurige 20 vaste stof.
MS en 1H-NMR waren consistent met de gewenste structuur .
1H-NMR (CD3OD, 400Hz) δ: 7,73 (d, 1H); 7,43 (d, 2H) ; 7,35 (m, 4H) ; 7,09 (m, 3H) ; 6,45 (d, 1H) ; 5,27 (s, 2H) ; 25 5,13 (s, 2H); 3,78 (s, 1H); HR-MS (ES) m/z berekend voor C21H16NO2F (MH+) 334,1243, waargenomen 334,1234.
Voorbeeld 58 30 4-(Benzylamino)-3-broom-l-(3-£luorbenzyl)pyridin-2(1H)-on
Cf \y 1026826 370
Stap A
Bereiding van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxypyridin-5 2(1H)-on 10
Aan een Fischer-Po.rter fles wordt een oplossing toegevoegd van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on (4,5 g, 14,56 mmol) in absolute ethanol (20 ml). De oplossing wordt met stikstof doorgespuid, waarop palladium-15 katalysator (1,05 g) wordt toegevoegd. De fles werd gesloten en het systeem geëvacueerd. Het systeem werd doorgespuid met waterstofgas (2 x 15 psi) teneinde op lekken te controleren. De reactie werd met waterstof gevuld (35 psi) en 4 5 min. bij kamertemperatuur geroerd. Het systeem werd 20 geëvacueerd en met stikstof doorgespuid. De reactie werd gefiltreerd en de katalysator werd zorgvuldig uitgewassen met verse ethanol. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd.
MS en 1H-NMR waren consistent met de gewenste struc- 25 tuur.
1H-NMR (CD30D, 400 Hz) δ: 7,54 (d, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,06 (m, 3H); 6,05 (dd, 1H); 5,83 (s, 1H); 5,09 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z berekend voor C12H10NO2F (MH+) 220,0774, waargenomen 220,0787.
30
Stap B
Bereiding van 4-(benzylamino)-1-(3-fluörbenzyl)pyridin-2 (1H)-on ***<$£> 1026826 371
Een reactiemengsel van 1-(3-fluorbenzyl)-4-5 hydroxypyridin-2(1H)-on (1,005 g, 4,5 mmol) in benzylamine (15 ml) werd gedurende 24 uur onder een stikstofatmosfeer onder terugvloeikoeling verhit op 185°C. De reactie werd vervolgd met ES-MS (MH+ 309). Het oplosmiddel werd verwijderd door vacuümdestillatie onder verkrijging van een geel 10 residu.
MS en XH-NMR waren consistent met de gewenste structuur.
XH-NMR (CD3OD, 400 Hz) δ: 7,31 (m, 7H) / 7,03 (m, 3H) ; 5,98 (dd, 1H); 5,45 (s, 1H) ; 5,00 (s, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 15 HR-MS (ES) m/z berekend voor Ci9H17N2OF (MH+) = 309,1403, waargenomen 309,1375.
Stap C
Bereiding van 4-(benzylamino)-3-broom-l-(3-fluorben-20 zyl)pyridin-2-(1H)-on 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1026826 2
Aan een oplossing van 4-(benzylamino)-1-(3- 3 fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on (0,50 g, 1,62 mmol) in water- 4 vrij CH2CI2 (10 ml) werd N-broomsuccinimidë (NBS, 0,30 g, 5 1,7 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 3 uur on- 6 der een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd.
7
Het reactiemengsel werd gezuiverd door flitschromatografie 8 (silicagel) onder gebruik van EtOAc in hexanen (volumever- 9 houding 1:1). De passende fracties werden gecombineerd en 10 geconcentreerd.
11 MS en XH-NMR waren consistent met de gewenste struc tuur.
372 1H-NMR (CD3OD, 400 Hz) 5: 7/41 (d, 1H); 7,31 (m, 6H); 7,04 (m, 3H); 5,99 (d, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,53 (s, 2H) ; HR-MS (ES) m/z berekend voor Ci9Hi6N2OFBr (MH+) = 387,0508, waargenomen 387,0504.
5
Voorbeeld 59 Ά
llrX^N^A
O
15 3-Broom-l-cyclopropylmethyl-4-(4-fluorbenzyloxy)-1H-pyridin-2-on
Stap 1. Bereiding van 4-[ (4-fluorbenzyloxy]pyridine-1-20 oxide.
Bij een ijskoude oplossing van natriumhydride (1,9 g, 60% dispersie in minerale olie, 46 mmol) in DMF (39 ml) werd 4-fluorbenzylalcohol (5,1 ml, 46 mmol) gevoegd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd, er 25 werd 4-chloorpyridine-l-oxide1 (5,0 g, 39 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 6 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met een 50% pekeloplossing in water en geëxtraheerd met CHCI3 (7 x 50 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd (MgS04), ge-30 filtreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Aanwrij-ving met Et20 leverde 4-[(4-fluorbenzyloxy]pyridine-i-oxide op als een gebroken witte vaste stof (9,1 g, 90%) die zonder verdere zuivering of karakterisering bij de volgende stap werd gebruikt.
35
Stap 2. Bereiding van 4-(4-fluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on.
1026826 373
Een oplossing van 4-[(4-fluorbenzyloxy]pyridine-1-oxide (6,4 g, 29 mmol) in azijnzuuranhydride. (97 ml) werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reac-tiemengsel werd op kamertemperatuur geroerd en het oplos-5 middel werd onder verlaagde druk verwijderd. Het. residu werd verdund met 1:1 MeOH/water (34 ml) en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Aanwrij-ving met Et2Ü/hexanen leverde 4-[4-fluorbenzyloxy)-1H-10 pyridin-2-on op als een bruine vaste stof (3,1 g, 48%): 1H-NMR (300 mHz, CDC13) 6: 7,40-7,36 (m, 2H); 7,22 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,09 (t, J=7Hz, 2H) ; 6,03 (dd, J=7, 3Hz, 1H) ; 5,94 (d, J=3Hz, 1H); 4,98 (s, 2H).
15 Stap 3. Bereiding van 3-broom-4-(4-fluorbenzyloxy)-1H-pyridin-2-on.
Bij een ijskoude oplossing van 4-(4-fluorbenzyloxy)pyridine-2(1H)-on (3,1 g, 14 mmol) in AcOH (26 ml) werd een oplossing gevoegd van broom (0,79 ml, 15 20 mmol) in AcOH (51 ml) en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en gezuiverd door flitsko-lomchromatografie (silica, 1:1 Et20/hexanen) onder verkrijging van 3-broom-4-(4-fluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on 25 als een oranje vaste stof (0,78 g, 48%) : MS APCI m/z 298 [M+H]\
Stap 4. Bereiding van 3-broom-l-cyclopropylmethyl-4-(4-fluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on.
30 Bij een oplossing van 3-broom-4-(4-fluorbenzyloxy)- lH-pyridin-2-on (0,25 g, 0,84 mmol) in DMF (13 ml) werden K2CO3 (0,33 g, 1,7 mmol) en cyclopropylmethylbromide (0,14 g, 1,0 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij 110°C geroerd. Het reactiemengsel werd tot ka-35 mertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Het residu werd verdund met een 50% pekeloplossing in water en geëxtraheerd met CHCI3 (3 x 1026826 374 50 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en toen met pekel, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 1:1 5 EtOAc/hexanen) leverde 3-broom-l-cyclopropyl-methyl-4-(4-fluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on op als een gele vaste stof (0,12 g, 39%): smpt. 139-141°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,43-7,34 (m, 3H) ; 7,07 (t, J=9Hz, 2H) ; 6,06 (d, J=6Hz, 1H) ; 5,19 (s, 2H) ; 3,82 (d, 10 J=9Hz, 2H) ; 1,26-1,23 (m, 1H) ; 0, 62-0,57 (m, 2H) ; 0,40-0,36 (m, 2H).
ESHRMS m/z 352,0368 (M+H Ci6Hi6BrFN02 vereist 352,0343).
15 Voorbeelden 60-69 '"O, o
De verbindingen van voorbeelden 60-69 worden in wezen 25 bereid volgens de procedures, die boven uiteengezet zijn in voorbeeld 59.
Vb. R MF M+H ver- ESHRMS
nr.___eist_m/z_
Vb. 60 pyridin-4-ylmethyl__.___
Vb. 61 pyridin-3-ylmethyl Ci8Hi4BrFN2Q2 489,0296 489, 0281
Vb. 62 4-tert-butylbenzyl C23H23BrFN02 444,0969 444,0971
Vb. 63 3-trifluormethyl- C20Hi4BrF4NO2 456, 0217 456,0202 _benzyl____
Vb. 64 bifenyl-2-ylmethyl C25Hi9BrFN02 464,0656 464,0656
Vb. 65 4-methoxybenzyl__C2oHi7BrFN03 418,0449 418,0457
Vb. 66 4-cyanobenzyl__C2oHi4BrFN2C>2 413,0295 413,0287 1026826 375
Vb. 67 4-trifluormethyl- C2oHi4BrF4N02 456,0217 456, 0192 _benzyl _’___
Vb. 68 bifenyl-4-ylmethyl C2sHi9BrFNC>2 464,0656 464,0653
Vb. 69 cyclohexylmethyl_Ci9H2iBrFNQ2 394,0812 394,0797 NMR karakterisering van verbindingen van voorbeelden 12-19.
Vb. nr. NMR gegevens______
Vb. 60 XH-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 8,57 (dd, J=6,3Hz, 2H) ; 7.43- 7,38 (m, 2H) ; 7,16 (d, J=6Hz, 2H) ; 7,09 (t, J=9Hz, 2H); 6,12 (d, J=6Hz, 1H) ; 5,20 (s, 2H) ; _5,16 (s, 2H)_
Vb. 61 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 8,58-8,55 (m, 2H); 7,75 (d, J=6Hz, 1H) ; 7,41-7,37 (m, 2H) ; 7,31-7,26 (m, 2H); 7,12-7,04 (m, 2H) ; 5,17 (d, J=6Hz, 1H); 5,18 __(s, 2H) ; 5,16 (s, 2H) _____
Vb. 62 XH-NMR (300 mHz, MeOD) δ: 7,75 (d, 1H, J=9Hz) ; 7,59 (t, J=9Hz, 2H); 7,37 (d, J=9Hz, 2H); 7,22 (d, J=9Hz, 2H) ; 7,06-6, 99 (m, 2H) ; 6,52 (d, J=9Hz, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 1,28 (s, 9H)_
Vb. 63 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,58-7,37 (m, 5H); 7,29- 7,26 (m, 2H) ; 7,08 (t, J=7Hz, 2H); 6,10 (d, J=7Hz, _ 1H); 5,20 (s, 2H); 5,18 (s, 2H)_
Vb. 64 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,42-7,27 (m, 11H) ; 7,07 (t, J=6Hz, 2H) ; 6,72 (d, J=7Hz, 1H) ; 5,88 (d, _ J=9Hz, 1H) ; 5,16 (s, 2H) ; 5,12 (s, 2H)__
Vb. 65 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,38-7,36 (m, 2H); 7,27- 6,84 (m, 3H); 7,08 (s, 2H) ; 6,86 (d, J=7Hz, 2H) ; 6,01 (d, J=6Hz, 1H); 5,15 (s, 2H) ; 5,09 (s, 2H) ; _3,78 (s, 3H)____
Vb. 66 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,64-7,61 (m, 2H) ; 7,42- 7,37 (m, 4H) ; 7,27-7,25 (m, 1H) ; 7,12-7,06 (m, _2H); 6,11 (d, J=6Hz, 1H), 5,19 (s, 4H)_
Vb. 67 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,59 (d, J=6Hz, 2H) , 7.43- 7,37 (m, 4H) ; 7,29-7,25 (m, 1H) ; 7,08 (t, J=6Hz, 2H); 6,08 (d, J=9Hz, 1H) ; 5,20 (s, 2H) ; __ |5,18 (s, 2H)__ _ 1026826 ' 376
Vb. 68 1H-NMR (300 mHz, CDC13) 5: 7,57-7,54 (m, 4H); 7,45-7,34 (m, 7H); 7,30-7,56 (m, 1H) ; 7,08 (t, J=9Hz, 2H); 6,06 (d, J=6Hz, 1H) ; 5,20 (s, 2H) ; 5,17 (s, __2H)__~
Vb. 69 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,93 (d, J=6Hz, 1H) ; 7,45-7,40. (m, 2H) ; 7,29-7,26 (m, 1H) ; 7,09 (t, J=9Hz, . 2H) ; 6,50 (d, J=6Hz, 1H) ; 5,17 (s, 2H) ; 4,14 (d, J=6Hz, 2H); 1,90-1,74 (m, 5H); 1,32-1,05 _ (m, 5H) .__
Voorbeeld 70
O
10 .
{3-[3-Broom-4-(4-fluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}carbaminezuur tert-butylester 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1026826
Stap 1. Bereiding van 3-hydroxymethylbenzonitril.
2
Bij een ijskoude oplossing van 3-cyaanbenzaldehyde 3 (5,0 g, 38 mmol) in 1:1 MeOH/THF (90 ml) werd NaBH4 (1,6 4 g, 42 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 3 5 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met pekel verdund en 6 het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Het 7 residu werd opgelost in water en de waterlaag werd geëx 8 traheerd met EtzO (3 x 100 ml) . De gecombineerde organi 9 sche extracten werden gewassen met pekel, gedroogd (Mg- 10 SO4) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd 11 onder verkrijging van 3-hydroxymethyl-benzonitril (4,95 g, 98%) als een heldere olie die zonder verdere zuivering of karakterisering bij de volgende stap werd gebruikt.
377
Stap 2. Bereiding van 3-(tert-butyldimethylsilyloxy-methyl)benzonitril.
Bij een ijskoude oplossing van 3- hydroxymethylbenzonitril (4,95 g, 37 mmol) in CH2CI2 (47 5 ml) werden imidazool (5,1 g, 74 mmol), DMAP (0,45 g, 3,7 mmol) en TBSC1 (6,2 g, 41 mmol) gevoegd en het reactie-mengsel werd gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met water verdund en de waterlaag werd geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 150 ml) .. De gecombineerde organische ex-10 tracten werden gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van 3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-benzonitril (9,1 g, 99%) als een heldere olie: 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,51 (s, 1H); 7,42 (d, 15 J=6Hz, 1H); 7,35-7,28 (m, 1H); 4,75 (s, 2H); 0,94 (s, 9H); : · 0,11 (s, 6H).
Stap 3. Bereiding van 3-(tert-butyldimethylsilyloxy-methyl) benzylamine 20 Bij een ijskoude oplossing van 3-(tert-butyldimethyl- silyloxymethyl) benzonitril (4,5 g, 18 mmol) in THF (47 ml) werd LiAlH4 gevoegd (27 ml van een 1M oplossing in THF, 27 mmol) en het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder roeren onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel 25 werd tot 0°C gekoeld en de reactie werd geblust met water (25· ml) en 15% NaOH in water (75 ml) . Het reactiemengsel werd gefiltreerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd opgelost in EtOAc. De organische oplossing werd met water en daarna pekel gewassen, gedroogd (MgS04) , 30 gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van 3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)benzylamine (1,4 g,.30%) als een heldere olie: lH-NMR (300 mHz, CDCI3) 6: 7,22-7,10 (m, 4 H) ; 4,57 (s, 2H); 3,74 (s, 2H); 0,84 (s, 9H); 0,09 (s, 6H).
35
Stap 4. Bereiding van 3-(hydroxymethyl)benzylcarbaminezuur tert-butylester 1026826 378
Bij een oplossing van 3-(tért-butyldimethyl- silyloxymethyl)benzylamine (1,4 g, 5,5 mmol) en Et3N (1,5 ml, 11 mmol) in CH2CI2 (28 ml) werd di-tert-butyldicarbonaat (1,3 g, 5,8 mmol) gevoegd en het reactie-5 mengsel werd gedurende 12 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met water en geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 100 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromato-10 grafie (silica, CH2C12) onder verkrijging van 3- (hydroxymethyl)benzylcarbaminezuur, tert-butylester als een gele olie (1,4 g, 46%): 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,32-7,28 (m, 1H) ; 7,18 (d, J=8Hz, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,08-7,01 (m, 1H); 4,60 (s, 2H); 15 4,04 (d, J=6Hz, 2H); 1,36 (s, 9H).
Stap 5. Bereiding van 3-(broommethyl)benzylcarbaminezuur, tert-butylester
Bij een ijskoude oplossing van 3-(hydroxymethylben-20 zyl)carbaminezuur, tert-butylester (0,7 g, 3,0 mmol) en CBr4 (1,0 g, 3,1 mmol) in THF (14 ml) werd PI13P (0,81 g, 3,1 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolom-25 chromatografie (silica, elueermiddel 5:95 tot 15:85
EtOAc/hexanen) onder verkrijging van de 3-(broommethyl)-benzyl-carbaminezuur, tert-butylester als een witte vaste stof (0,42 g, 51%): XH-NMR (300 mHz, MeOD) δ: 7,55 (s, 1H); 7,32-7,27 (m, .30 2H); 7,21-7,19 (m, 1H) ; 4,54 (s, 2H) ; 4,21 (s, 2H) ; 1,28 (s, 9H) .
Stap 6. Bereiding- van 1—{3—[3-broom-4-(4-fluorbenzyloxy)- 2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzyl}carbaminezuur tert- 35 butylester.
Bij een oplossing van 3-broom-4-(4-fluorbenzyloxy)-pyridine-2(1H)-on (van stap 3, synthesevoorbeeld 59) (0,2 1026826 379 g, 0,67 mmol) in DM F (11 ml) werden K2CO3 (0,26 g, 1,3 mmol) en 3-(broommethyl)benzylcarbaminezuur, tert-butylester (0,23 g, 0,80 mmol) gevoegd en het reactiemeng-sel werd gedurende 3 uur bij 80°C geroerd. Het reactie-5 mengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en onder ver-I laagde druk geconcentreerd. Het residu werd verdund met 50% pekeloplossing in water (24 ml) en geëxtraheerd met I CHCI3 (4 x 50 ml). De gecombineerde extracten werden ge wassen met water en toen met pekel, gedroogd (MgS04), ge-10 filtreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 3:7 EtOAc/hexanen) en herkristallisatie uit MeOH leverde {3-[3-broom-4-(4-fluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylme-thyl]benzyl}carbaminezuur tert-butylester op als een ge-' 15 broken witte vaste stof (0,07 g, 20%): smpt. 136-138°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,42-7,37 (m, 2H) ; 7,30- 7,20 (m, 5H) ; 7,08 (t, J=9Hz, 2H) ; 6,04 (d, J=9Hz, 1H) 5,16 (s, 2H) ; 5,14 (s, 2H) ; 4,28 (d, J=6Hz, 1H) ; 1,44 (s, 9H) .
20 ESHRMS m/z 517,1124 (M+H C25H27BrFN204 vereist 517,1133) .
Voorbeeld 71
„ fsC^OH
“ ï Βγ·^0'~^0^ΝΗ2
O
30 1-(3-Aminomethylbenzyl)-3-broom-4-(4-fluorbenzyloxy)-1H-pyridin-2-on 35 Bij een ijskoude oplossing van l-[3-{N-tert- butoxycarbonylJaminomethylbenzyl]-3-broom-4-(4-fluorben-zyloxy)pyridine-2 (1H)-on (voorbeeld 69) (0,05 g, 0,1 mmol) 1026826 380 in CH2CI2 (2 ml) werd TFA (2 ml) gevoegd en het reactie-mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd onder verkrijging van 1-(3-aminomethylbenzyl)-3-broom-4-(4-fluorbenzyloxy)-1H-5 pyridin-2-on als een taankleurige vaste stof (0,049 g, 100%) als het TFA zout: smpt. 127-139°C; 1H-NMR (300 mHz, DMS0-d6) δ: 8,13 (br s, 2H) , 7,94 (d, J=6Hz, 1H; 7,52-7,47 (m, 2H); 7,44-7,37 (m, 2H_; 7,27 (t, J=8Hz, 3H); 6,53 (d, J=8Hz, 1H) ; 5,30 (s, 2H) ; 5,14 (s, 10 2H); 4,01 (d, J=6Hz, 2H); 3,39 (br s, 2H);
Analyse berekend voor C2oHi7BrF2N202 1,125 TFA: C, 48,99; H, 3,53; N, 5,13 Gevonden: C, 48,80; H, 3,43;. N, 4,75.
ESHRMS m/z 417,0608 (M+H C2oHi9BrFN202 vereist 15 417,0609).
Voorbeeld 72 20 L Ji
Br ïï I
o C02Me 25
Methyl 2-[3-broom-4-(4-fluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzoaat
De titelverbinding werd bereid met een soortgelijke 30 procedure als beschreven voor voorbeeld 59 (0, 36 g, 48%) : smpt. 161-165°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,98 (d, J=6Hz, 1H); 7,51-7,26 (m, 6H); 7,11-7,05 (m, 2H); 6,05 (d, J=8Hz, 1H); 5,60 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 3,93 (s, 3H).
35 ESHRMS m/z 446, 0430 (M+H C2iHi8BrFN04 vereist 418,0398).
1026826 38 ί
Voorbeeld 73
'XV
y^jQ
° S)H
10 3-Broom-4-(4-fluorbenzyloxy)-l-(2-hydroxyinethylbenzyl)-lH- pyridin-2-on
Bij een ijskoude .oplossing van 3-broom-4-(4-fluorbenzyloxy)-1-(2-hydroxymethylbenzyl)-lH-pyridin-2-on 15 (voorbeeld 72) (0,25 g, 0,56 mmol) in THF (1 ml) werd LiBH4 gevoegd (2,0 M oplossing in THF, 0,56 mmol) en het reactiemengsel werd gedurende 6 uur bij 40°C geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het re-20 sidu werd opgelost in EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met pekel, gedroogd (MgS04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
XH-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,82 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,54-7,49 (m, 2H); 7,41 (d, J=7Hz, 1H); 7,29-7,21 (m, 4H) ; 25 6,81 (d, J=7Hz, 1H) ; 6,53 (d, J=8Hz, 1H) ; 5,30-5,25 (m, 3H); 5,18 (s, 2H); 4,60 (d, J=7Hz, 2H).
ESHRMS m/z 418,0437 (M+H C2oHi8BrFN03 vereist 418,0449).
30 Voorbeeld 74 ’Xucrr <7 1026826 382 3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-[(4-dimethylamino-methyl)benzyl]-lH-pyridin-2-on 5 Stap 1. Bereiding van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)pyridine-1-oxide.
Bij een ijskoude oplossing van natriumhydride (1,2 g 60% dispersie in minerale olie, 51 mmol) in DMF (43 ml) werd 2,4-difluorbenzylalcohol (5,7 ml, 51 mmol) gevoegd. 10 Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd, er werd 4-chloorpyridine-l-oxide1 (5,5 g, 43 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 6 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met een 50% pekeloplossing in water en geëxtraheerd met CHCI3 (7 x 50 ml) . De gecombi-15 neerde organische extracten werden gedroogd (MgS04), gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Aanwrijving met Et20 leverde 4-(2,4-difluorbenzyloxy)pyridine-l-oxide op als een gebroken-witte vaste stof (9,1 g, 90%): 20 1H-NMR (300 mHz, CDC13) 6: 8,16-8,08 (m, 1H) ; 7,47- 7,36 (m, 1H); 6,97-6,81 (m, 1H); 5,09 (d, J=8Hz, 1H).
Stap 2. Bereiding van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin- 2-on.
25 Een oplossing van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)pyridine-l- oxide (13,4 g, 57 mmol) in azijnzuuranhydride (30 ml) werd gedurende 4 uur onder roeren onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd, het residu werd verdund met 1:1 MeOH/water (60 ml) en het 30 mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk vèrwijderd. Zuivering door' flitskolomchro-matografie (silica, elueermid-del methyleenchloride tot 9:1 methyleenchloride/methanol) leverde 4-(2,4-difluorbenzyl-oxy)^lH-pyridin-2-on op als 35 een lichtbruine vaste stof (4,2 g, 31%): 1026826 383 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,43 (q, J=8Hz, 1H) ; 7,23 (d, J=7Hz, 1H); 6,91-6,87 (m, 2H); 6,02 (dd, J=8,2Hz, 1H); 5,97 (d, j=2Hz, 1H); 5,03 (s, 2H).
5 Stap 3. Bereiding van 3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1H-pyridin-2-on
Bij een ijskoude oplossing van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on (0,75 g, 3,1 mmol) in AcOH (12 ml) werd een oplossing gevoegd van broom (0,2 ml, 10 3,5 mmol) in AcOH (6 ml) en het reactiemengsel werd 10 min. geroerd.. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd onder verkrijging van 3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy )-lH-pyridin-2-on als een witte, vaste stof (1,0 g, 100%): ESI MS m/z 299 [M + H]+.
15
Stap 4. Bereiding van 3-broom-l-(4-chloormethylbenzyl)-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on.
Bij een oplossing van 3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy ) -lH-pyridin-2-on (0,60 g, 2,5 mmol) in DMF (40 ml) 20 werden K2CO3 (0,70 g, 5,1 mmol) en α,α'-dichloor-p-xyleen (0,53 g, 3,0 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij 110°C geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met pekel verdund en geëxtraheerd met CHCI3 (4 x 100 ml) . De gecombineerde organi-25 sche extracten werden gewassen met water en daarna pekel, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van 3-broom-l-(4-chloormethylbenzyl)-4-(2, 4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on als een gebroken witte vaste stof (0,49 g, 43%): 30 1H-NMR (300 mHz, CDCl3) δ: 7,54 (app q., J = 8Hz, 1H) ; 7,38-7,28 (m, 5H) ; 6, 94 (td, J=8, 2Hz,. 1H) ; 6,85 (td, J=8, 2Hz, 1H) ; 6,10 (d, J=9Hz, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H).
35 Stap 5. Bereiding van 3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-l-[(4-dimethylaminomethyl) benzyl]-lH-pyridin-2-on.
1026826 384
Aan een afgesloten buis, die 3-broom-l-(4-chloormethylbenzyl)-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-lH-pyridin- 2-on (0,49 g, 1,1 mmol) bevatte, werd een oplossing toegevoegd van dimethylamine (5,5 ml 2,0 M oplossing in THF, 11 5 mmol) en het reactiemengsel werd gedurende 15 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, elueermiddel methyleenchloride tot 92:7,2:0,8 methyleenchlori-de/methanol/ammonia) leverde 3-broom-4-(2,4- 10 difluorbenzyloxy)-1-(4-dimethylaminomethylbenzyl)-1H- pyridin-2-on op als een lichtgele vaste stof (0,23 g, 46%): smpt. 111-113°C; 1H-NMR (500 mHz, CDC13) 6: 7,50-7,49 (m, 1H); 7,26- 7,22 (m, 5H) ; 6, 90-6, 88 (m, 1H) ; 6,82-6,78 (m, 1H) ; 6,04 15 (d, J=6Hz, 1H) ; 5,16 (s, 2H) ; 5,11 (s, 2H) ; 3,37 (s, 2H) ; 2.19 (s, 6H).
ESHRMS m/z 463,0782 (M+H C22H22BrF2N202 vereist 463,0827).
20 Voorbeeld 75 V,
25 F °Y^1 Π H
o I 1 2 3 4 5 6 1026826 3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-[3-(isopropylamino- 2 methyl)benzyl]-lH-pyridin-2-on 3
De titelverbinding werd bereid met een zelfde proce 4 dure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,06 g, 35%): smpt.
5 109-110°C; 6 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,54 (d, J=6Hz, 1H).; 7,33- 7.20 (m, 5H); 6,94-6,81 (m, 2H); 6,10 (d, J=6Hz, 1H); 5,20 385 (s, 2H); 5,14 (s, 2H); 3,77 (s, 2H) ; 2,88 (t, J=6Hz, 1H) ; 1,13 (d, J=6Hz, 6H).
ESHRMS m/z 477,0955 (M+H C23H24BrF2N202 vereist 477,0984).
5
Voorbeeld 76 10 ^ o 15 3-Broom-4-<2,4-dif luorbenzyloxy) -1- [ (3-dimethylamihoiae-thyl) benzyl] -lH-pyridin-2-on
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,06 g, 25%) : smpt.
20 103-107 °C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,52 (d, J=8Hz, 1H); 7,32-7,24 (m, 5H); 6,94 (td, J=9, 3Hz, 1H); 6,84 (td, J=9, 3Hz, 1H); 6,08 (d, J=8Hz, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 3,44 (s, 2H); 2,24 (s, 6H).
25 ESHRMS m/z 463,0801 (M+H C22H22BrF2N202 vereist 463,0827).
! Voorbeeld 77 i ~
35 O
1026826 386 3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-[(3-methylaminoxnethyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,05 g, 16%): smpt.
5 107-111°C; 1H-NMR (300 mHz, CDCla) δ: 7,55 (d, J=6Hz, 1H) ; 7,31- 7.19 (m, 5H); 6,94-6,81 (m, 2H); 6,09 (d, J=6Hz, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,14 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,45 (s, 1H).
ESHRMS m/z 449,0652 (M+H C2iH2oBrF2N202 vereist 10 449,0671).
Voorbeeld 78
1 N .NHB°C
Br Y ^
O
20 3- [3-Brooin-4- (2,4-dif luorbenzyloxy) -2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzyl}carbaminezuur, tert-butylester
De titelverbinding werd in wezen bereid volgens de in 25 voorbeeld 70 beschreven procedure. Smpt. 80-84°C; XH-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,60-7,50 (m, 1H) ; 7,33- 7,21 (m, 5H) ; 6,97-6,81 (m, 2H) ; 6,10 (dd,· J=8, 2Hz, 1H) ; 5.20 (s, 2H); 5,15 (s, 2H), 4,87 (br s, 2H); 4,30 (s, 2H); 1,45 (s, 9H).
30 ESHRMS m/z 535, 1019 (M+H C25H26BrF2N204 vereist 535,1039). Voorbeeld 79 „'O* o 1026826 I '387 5 ! 1-[(3-Aminomethyl) benzyl]-3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl-oxy)-lH-pyridxn-2-on 10
Stap 1. Bereiding van 1-[(3-aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on .
Bij een ijskoude oplossing van (3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzyl}-15 carbaminezuur tert-butylester (voorbeeld 78) (0,05 g, 0,1 mmol) in CH2CI2 (2 ml) werd TFA (2 ml) gevoegd en het reac-tiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd onder verkrijging van 1-[(3-aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl-20 oxy)-lH-pyridin-2-on als een taankleurige vaste stof (0,049 g, 100%), als het TFA zout: smpt. 80-84°C; 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 8,15 (br s, 3H) ; 7,97 (d, J=8Hz, 1H); 7,79-7,60 (m, 1H) ; 7,44-7,30 (m, 4H); 7,20- 7,15 (m, 1H); 6,61 (d, J=6Hz, 1H) ; 5,31 (s, 2H) ; 5,16 (s, 25 2H); 4,03 (s, 2H); 19F NMR (282. mHz, DMSO-d6) δ -74,56 (4,8F), -109,63 (IF) , -113, 61 (1F) .
ESHRMS m/z 435, 0540 (M+H C2oH18BrF2N202 vereist .435,0515) .
30 .
Voorbeeld 80
O
1026826 388 5 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-[4-(isopropylamino-methyl)benzyl]-lH-pyridin-2-on 10
Stap 1. Bereiding van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on
Bij een oplossing van 4-[ (4-fluorbenzyl)oxylpyridine-2(lH)-on (van stap 2, voorbeeld 74) (1,4 g, 5,9 mmol) in 15 AcOH (25 ml) werd N-chloorsuccinimide (0,95 g, 7,1 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd.
1H-NMR (300 mHz, MeOD) δ: 7,63-7,55 (m, 1H); 7,45 (d, 20 J=8Hz, 1H) ; 7,07-7,00 (m, 2H) ; 6,58 (d, J=8Hz, 1H) ; 5,31 (d, J=8Hz, 1H).
Stap 2. Bereiding van 3-chloor-l-(4-chloormethylbenzyl)-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on 25 3-Chloor-l-(4-chloormethylbenzyl)-4-(2,4-difluorben- zyloxy)-lH-pyridin-2-on werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor 3-broom-l-(4-chloormethylbenzyl)-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on (stap 3) als een witte, vaste stof (0,24 g, 34%): 30 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,53 (app q, J=9Hz, 1H) ; 7,34 (app q, J=9Hz, 1H) ; 7,23 (d, J=8Hz, 1H) ; 6,94 (td, J=10, 2Hz, 1H); 6,85 (td, J=10, 2Hz, 1H) ; 6,14 (d, J=8Hz, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H).
35 Stap 3. Bereiding van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-[4-(isopropylamino-methyl)benzyl]-lH-pyridin-2-on 1026826 389
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,17 g, 69%) : smpt.
146-151°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ 7,52 (app q, J=9Hz, 1H) ; 1 5 7,35-7,21 (m, 5H); 6,94 (td, J=8, 2Hz, 1H); 6,85 (td, J=8, 2Hz, 1H); 6,18 (d, J=8Hz, 1H); 5,22 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); j 3,81 (s, 2H); 2,98 (br s, 1H); 1,20 (S, 6H).
ESHRMS m/z 433, 1481 (M+H C23H24CIF2N2O2 vereist 433,1489).
10'
Voorbeeld 81 o 20 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-[(3-methaansulfonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on
Stap 1. Bereiding van (3-methaansulfonyl)fenylmethanol.
Bij een ijsgekoelde oplossing van 3-(methylsulfonyl)-25 benzoëzuur (1,4 g, 7,1 mmol) in 2:1 Et20/THF (60 ml) werd L1AIH4 gevoegd (8,5 ml, 1,0M oplossing in THF, 8,5 mmol) I en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur onder terug- vloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en de reactie werd geblust met water (15 ml) en 15% 30 NaOH in water (35 ml). Het reactiemengsel werd gefiltreerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd opgelost in EtOAc. De organische oplossing werd met water gewassen en daarna met pekel, gedroogd (MgSOi) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuive-35 ring door flitschromatografie (silica, elueermiddel 1:2 tot 3:1 EtOAc/hexanen) leverde (3- 1026826 390 methaansulfonyl)fenylmethanol op als een heldere olie (0,56 g, 42%): 1H-NMR (300 mHz, CDC13) 6 7,93 (s, 1H) ; 7,83 (d, J=7Hz, 1H).; 7,64 (d, J=7Hz, 1H) ; 7,53 (t, J=7Hz, 1H) , 4,78 5 (d, J=6Hz, .2H); 3,05 (s, 3H) ; 2.,61 (br s, 1H) .
Stap 2. Bereiding van l-chloormethyl-3-methaansulfonyl-benzeen
Een oplossing van (3-methaansulfonyl)fenylmethanol 10 (0,21 g, 1,1 mmol) in thionylchloride (3 ml) werd geduren de 3 uur op 80°C verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd onder verkrijging van 1-chloormethyl-3-methaansulfonylbenzeen als een gele olie 15 (0,23 g, 95%): ^-NMR (300 mHz, CDC13) δ 7,98 (s, 1H); 7,90 (d, J=8Hz, 1H); 7,70 (d, J=8Hz, 1H); 7,59 (t, J=8Hz, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,08 (s, 3H).
20 Stap 3. Bereiding van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-[(3-methaansulfonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on.
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 80 (0,14 g, 78%) : smpt. j 155-157 °C; ! 25 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ 7,88 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,83 (m, 1H); 7,67 (d,.J=8Hz, 1H); 7,58-7,48 (m, 2H); 7,31 (d, J=8Hz, 1H) ; 6, 95-6, 83 (m, 2H) ; 6,22 (d, J=8Hz, 1H) ; 5,22 (s, 4H); 3,08 (s, 3H).
ESHRMS m/z 440,0525 (M+H C20H17CIF2NO4S vereist ' 30 440,0529).
Voorbeeld 82 ^ .· '^ucr.
o 1026826 j 391 5 3- Chloor-4-(2,4-di£luorbenzyloxy)-1-[(4-methaansulfonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on 10 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 81 (0,08 g, 73%) : smpt.
223-225°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ 7,91 (d, J=8Hz, 2H) ; 7,53- 7,47 (m, 3H) ; 7,30-7,26 (m, 1H); 6, 94-6, 86 (m, 2H); 6,22 15 (d, J=8Hz, 1H); 5,23 (s, 4H); 3,03 (s, 3H).
ESHRMS m/z 440, 0512 (M+H C20H17CIF2NO4S vereist 440,0529).
Voorbeeld 83 20 ° ΊΠ [TVnh2 25 o 4- [3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzamide 30
Stap 1. Bereiding van methyl 4-[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzoaat.
Methyl 4-[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzoaat werd bereid met eenzelfde pro-35 cedure als beschreven voor voorbeeld 81 (0,14 g, 60%) : XH-NMR (300 mHz, CDC13) δ 8,01 (dd, J=8, 2Hz, 1H) ; 7,52 (app q., J= 8Hz, 1H); 7,36 (d, J=9Hz, 2H); 7,26-7,22 1026826 392 (m, 2H); 6,94 (td, J=8, 2Hz, 1H); 6,85 (td, J=8, 2Hz, 1H); 6,16 (d, J=9Hz, 1H); 5,21 (s, 4H); 3,92 (s, 3H).
Stap 2. Bereiding van 4-[3-chloor-4-(2,4- 5 difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzamide.
Een afgesloten buis, die een oplossing bevatte van 4-[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzoëzuur methylester (0,25 g, 0,60 mmol) en NH3 (20 ml 7N oplossing in MeOH, 140 mmol) werd gedurende 16 10 uur op 75°C verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Aanwrijving met Et20/Me0H leverde 4-[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzamide op als een witte vaste stof (0,14 g, 15 60%): smpt. 235-238°C; XH-NMR (500 mHz, DMS0-d6) δ 7,93 (d, J=8Hz, 2H) ; 7,79 (d, J=8Hz, 2H) ; 7,60 (app q, J=8Hz, 1H) ; 7,35-7,27 (m, 4H); 7,20-7,10 (m, 1H); 6,61 (d, J=8Hz, 1H); 5,28 (s, 2H) ; 5, 14 (s, 2H) .
20 ESHRMS m/z 405, 0788 (M+H C20H16CIF2N2O3 vereist 405,0812) .
Voorbeeld 84 25
Tl f>cyoh
30 O
3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-l-isochinolin-5-ylmethyl-lH-pyridin-2-on 35
Stap 1. Bereiding van isochinolin-5-ylmethanol 1026826 393
Bij een ijskoude oplossing van isochinoliné-5-carbaldehyde2 (0,68 g, 4,3 mmol) in MeOH (15 ml) werd NaBH4 gevoegd (0,17 g, 4,6 mmol) en het reactiemengsel werd gedurende 15 min. geroerd. De reactie werd met pekel geblust 5 en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd öpgelost in EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met water en daarna pekel, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van isochinolin-5-ylmethanol als een bruine 10 vaste stof (0,63 g, 93%): ’'H-NMR (300 mHz, . DMS0-d6) δ 9,87 (s, 1H) ; 8,82 (d, J=6Hz, 1H); 8,57 (d, J=6Hz, 1H); 8,47 (d, J=9Hz, 1H); 8,30 (d, J=6Hz, 1H); 7,95 (t, J=9Hz, 1H); 5,34 (s, 2H).
15 Stap 2. Bereiding van 5-broommethylisochinoline
Bij een oplossing van isochinolin-5-ylmethanol (0,63 g, 3,9 mmol) in AcOH (3,3 ml) werd HBr gevoegd (6,6 ml van een 30 gew.% oplossing in AcOH, 24 mmol) en het reactiemengsel werd gedurende 45 min. bij 75°C geroerd. Het reac-20 tiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het preci-pitaat werd gewonnen onder verkrijging van 5-broommethylisochinoline broomwaterstofzuurzout als een bruine vaste stof (1,1 g, 87%): 1H-NMR (300 mHz, CDC13) S 9,22 (s, 1H) ; 8,58 (d, 25 J=6Hz, 1H); 7,95-7,89 (m, 2H) ; 7,76 (d, J=9Hz, 1H) ; 7,59 (dd, J=9, 6Hz, 1H); 5,16 (s, 2H).
Stap 3. Bereiding van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-isochinolin-5-ylmethyl-lH-pyridin-2-on 30 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu re als beschreven voor voorbeeld 81 als het TFA zout (0,13 g, 33%): smpt. 235-238°C; 1H-NMR (300 mHz, DMSO-de) δ 9,55 (s, 1H) ; 8,66 (d, J=6Hz, 1H); 8,29 (d, J=6Hz, 1H); 8,22 (d, J=8Hz, 1H); 7,91 35 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,77 (t, J=8Hz, 1H) ; 7,65-7,63 (m, 1H) ; 7,53 (d, J=7Hz, 1H); 7,35-7,25 (m, 1H); 7,20-7,10 (m, 1H); 6,68 (d, J=8Hz, 1H); 5,67 (s, 2H); 5,32 (s, 2H); 1026826 394 19F NMR (282 mHz, DMSO-d6) δ -74,79 (3F) , -109,43 (IF), -113,62 (IF).
ESHRMS m/z 413,0868 (M+H C22H16CIF2N2O3 vereist 413,0863).
5 ·
Voorbeeld 85 V, o 15 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on
Stap 1. Bereiding van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-20 (1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2- on
Bij een oplossing van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy) -l-isochinoline-5-ylmethyl-lH-pyridin-2-on (voorbeeld 84) (0,14 g, 0,34 mmol) in AcOH (1,3 ml) werd NaCNBH3 ! 25 (0,09 g, 1,4 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd ge durende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en met water (10 ml) en 40% waterig NaOH (10 ml) verdund en de waterlaag werd gewassen met EtOAc (3 x 50 ml). De gecombineerde organische stoffen werden gewassen 30 met pekel, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitschromatografie (silica, elueermiddel 98:1,8:0,2 tot 88:10,8:1,2 j CH2Cl2/MeOH/NH3 leverde 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin-5-ylmet.hyl) -rlH-pyridin-35 2-on op als een witte, vaste stof (0,13 g, 92%) : smpt.
180-184 °C; 1026826 395 1H-NMR (300 mHz, MeOD) δ 7, 65-7,55 (m, 2H) ; 7,16-7,00 j (m, 4H); 6,90-6,80 (m, 1H); 6,60 (d, J=8Hz, 1H); 5,31 (s, 2H);. 5,20 (s, 2H); 4,06 (s, 2H) ; 3,21 (t, J=6Hz, 2H) ; 2,82 (t, J=6Hz, 2H).
5 ESHRMS m/z 417,1173 (M+H C22H20CIF2N2O2 .vereist 417,1176).
Voorbeeld 86
F ^ NH
15 O
3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(lH-indool-5-ylme-thyl)-lH-pyridin-2-on 20
Stap 1. Bereiding van 5-(carboxymethyl)-indool-1-carbaminezuur, tert-butylester.
Bij een oplossing van methylindool-5-carboxylaat (6,9 g, 39 mmol) en Et3N (6,0 ml, 43 mmol) in CH2CI2 (150 ml) 25 werd di-tert-butyldicarbonaat (19 g, 86 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 14 uur geroerd. Het re-actiemengsel werd verdund met CH2CI2, gewassen met water en daarna pekel, gedroogd (Na2S0i) , gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Zuivering 30 door flitskolomchromatografie (silica, 3:7 EtOAc/hexanen) leverde 5-(carboxymethyl-indool-l-carbaminezuur, tert-butylester op als een lichtgele olie (11.g, 100%): 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ 8,29 (s, 1H).; 8,15 (d, J=9Hz, 1H); 7,93 (d, J=9Hz, 1H); 7,78 (d, J=3Hz, 1H); 6,85 35 (d, J=3Hz, 1H); 3,91 (s, 3H); 1,68 (s, 9H) .
1026826 396
Stap 2. Bereiding van 5-hydroxymethylindool-l-carbaminezuur, tert-butylester.
Bij een -78°C oplossing van 5-(carboxymethyl)-indool-1-carbaminezuur tert-butylester (10,8 g, 39 mmol) in THF 5 (180 ml) werd DIBAL (127 ml 1M oplossing in THF, 127 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 2,5 uur geroerd. De reactie werd geblust met 1:1 IN HCl/MeOH (100 ml), het reactiemengsel werd op kamertemperatuur opgewarmd, verdund met CH2C12 (100 ml) en afgescheiden. De or-10 ganische oplossing werd gewassen met verzadigd Rochelle zout, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromato-grafie (silica, 1:1 EtOAc/hexanen) leverde 5-hydroxymethylindool-l-carbaminezuur, tert-butylester op 15 als een gele olie (6,5 g, 68%): 1H-NMR (300 mHz, . CDC13) δ 8,07 (d, J=9Hz, 1H) / 7,59 (d, J=6Hz, 1H) ; 7,54 (s, 1H) ; 7,28 (d, J=9Hz, 1H) ; 6,58 (d, J=6Hz, 1H); 4,73 (s, 2H); 1,97 (s, 9H). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1026826
Stap 3. Bereiding van 5-broommethylindool-l-carbaminezuur, 2 tert-butylester 3
Bij een ijskoude oplossing van 5-hydroxmethylindool- 4 1-carbaminezuur, tert-butylester (0,51 g, 2,1 mmol) in 4:1 5
Et20/CH2C1 (4 ml) werd PBr3 gevoegd (0,2 ml, 2,2 mmol) en 6 het reactiemengsel werd gedurende 40 min. geroerd. Het re 7 actiemengsel werd verdund met CH2C12, gewassen met een ver 8 zadigde oplossing van NaHCC>3 (3 x 10 ml), gedroogd (Na2S0- 9 4) , gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verlaagde 10 druk verwijderd onder verkrijging van 5-broommethyl- 11 indool-lcarbaminezuur, tert-butylester als een gele vaste 12 stof (0,59 g, 93%).
13 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ 8,07 (d, J=9Hz, 1H);.7,68- 14 7,62 (m, 2H) ; 7,33 (d, J=9Hz, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 4,68 (s, 15 2H); 1,67 (s, 9H).
16 397
Stap 4. Bereiding van 5-[3-chloor-4-(2,4- difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]indool-1-carbaminezuur tert-butylester.
5-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-5 pyridin-l-ylmethyl]indool-l-carbaminezuur tert-butylester werd met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld j 81 bereid als een gebroken witte vaste stof (0,54 g, 67%): 1H-NMR (300 mHz, CDC13) 6 8,10 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,60 (d, J=3Hz, 2H); 7,52 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 6,94 (td, J=9, 10 2Hz, 1H); 6,84 (td, J=9, 2Hz, 1H); 6,53 (d, J=2Hz, 1H) ; 6,08 (d, J=8Hz, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,18 (s, 2H) ; 1,66 (s, 9H) .
Stap 5. Bereiding van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-15 (lH-indool-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on.
Een kolf, die 5-[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]indool-l-carbaminezuur tert- butylester (0,48 g, 0,96 mmol) bevatte werd gedurende 4 uur op 150°C verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertem-20 peratuur gekoeld en gezuiverd door preparatieve HPLC (Phe-nomenex Luna C18(2) kolom 250 x 21,20 mm, 10 μ)
Oplosmiddel A: 0,05% TFA in 95:5 H2O/CH3CN; oplosmiddel B: 0,05% TFA in 95:5 CH3CN/H20
Elueermiddel: 30-95% B over 20 min.; loop 20,0 ml/min; UV 25 detector: 254 nm; retentietijd: 15,6 min) leverde 3- chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(lH-indool-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on op als een gebroken witte vaste stof (0,14 g, 36%): smpt. 152-153°C; 1H-NMR (300 mHz, DMSO-de) δ 11,11 (br s, 1H) ; 7,91 (d, 30 J=8Hz, 1H); 7,61 (app q, J=8Hz, 1H) ; 7,51 (s, 1H) ; 7,36- 7,33 (m, 3H); 7,16 (td, J=8, 2Hz, 1H); 7,09 (dd, J=8, 2Hz, 1H); 6,57 (d, J=8Hz, 1H) ; 6,40 (br s, 1H) ; 5,28 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H).
ESHRMS m/z (401,0845 (M+H C21H16CIF2N2O2 vereist 35 401,0863).
Voorbeeld 87 1026826 398 XV «.
F °>Λ 1 1 Π Ο ο 10 1-(l-Acetyl-lH-indool-5-ylmethyl)-3-chloor-4-(2,4-difluor- benzyloxy)-lH-pyridin-2-on
Bij een oplossing van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(lH-indool-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on (stap 5, synthese van voorbeeld 86) (0,22 g, 0,57 mmol) in 15 CH3CN (10 ml) werden azi jnzuuranhydride (0,06 ml, 0,58 mmol) en Et3N (2 ml) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 6 uur bij 86°C geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en verdeeld tussen 1 N HC1 en EtOAc. De organische oplossing werd afgescheiden, met pe-20 kei gewassen, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
1H-NMR (300 mHz, MeOD) δ 8,35 (d, J=9Hz, 1H); 7,77 (d, J=9Hz, 1H; 7,70 (d, J=3Hz, 1H) ; 7,54 (s, 2H) ; 7,31 (d, J=9Hz, 1H) ; 7,01-6,99 (m, 2H) ; 6,66 (d, J=3Hz, 1H) ; 6,59 25 (d, J=9Hz, 1H); 5,29 (s, 4H); 2,63 (s, 3H). i ESHRMS m/z 443,0965 (M+H C23H18C1F2N203 vereist 443,0969).
Voorbeeld 88 30 o 1026826 399 3-Chlóor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(2,3-dihydro-lH-indool-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on
Bij een oplossing van 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(lH-indool-5-ylmethyl)-l-pyridin-2-on (stap 55, synthese van voorbeeld 86) (0,24 g, 0,60 mmol) in AcOH (5 ml) werd NaCNBH3 (0,06 g, 1,0 mmol) gevoegd en het re-actiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het reactie-mengsel werd verdeeld tussen water en EtOAc en het preci-j pitaat werd afgefiltreerd. Aanwrijving met CH2CI2 leverde 10 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyl-oxy)-1-(2,3-dihydro-lH- indool-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on op als een witte, vaste stof (0,2 g, 81%) : smpt. 137-139°C; XH-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,51 (app q, J=9Hz, 1H) ; 7,21 (d, J=6Hz, 1H); 7,11 (s, 1H); 6,99-6,80 (m, 3H); 6,57 15 (d, J=9Hz, 1H); 6,08 (d, J=9Hz, 1H) ; 5,18 (s, 2H) ; 5,02 (s, 2H) ; 3,83 (br s, 1H) ; 3,55 (t, J=9Hz, 2H) , 2,99 (t, J=9Hz, 2H).
ESHRMS m/z 403, 1022 (M+H C2iHi8C1F2N202 vereist 403,1019).
20
De volgende voorbeelden werden bereid met dezelfde procedures als beschreven voor voorbeeld 74. De opbrengsten en de analysegegevens van de titelverbindingen worden onder vermeld.
25
Voorbeelden 89-101: ' Vi o 35
De verbindingen van voorbeelden 89-101 worden in wezen bereid volgens de procédures, die boven uiteen zijn gezet 1026826 400 voor voorbeeld 74. De opbrengst (Y) , de molecuulformule (MF) en analysegegevens voor deze verbindingen worden onder gegeven.
. 5 __ _
Vb.nr R Y MF M+H ver- ESHRMS
. _._____eist_m/z
Vb. 89 pyridin-3-ylmethyl 25 CieHi3BrF2N202 407,0202 407,0197
Vb. 90 pyridin-4-ylmethyl 6_CieHi3BrF2N202 407/0202 407,0189
Vb. 91 pyridin-2-ylmethyl 56 Ci6Hi3BrF2N2Ö2 407,0201 407,0184
Vb. 92 4-tert-butyl)benzyl 32 C23H2ZBrF2N02 462,0875 462,0863
Vb. 93 3-methoxybenzyl__50 C2oH16BrF2N02 4 3 6 , 0 3 5 4 4 3 6 , 03 53
Vb. 94 benzo[l,3]dioxol-5- 35 C2oHi4BrF2N04 450,0147 450,0136 __ylmethyl_______
Vb. 95 2-fluorobenzyl__42 Ci9Hi4BrF3N02 425,0155 425,0143 %): smpt. 179-182°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,58-7,53 (ra, 3H) ; 7,33- 7,26 (ra, 1H); 7,1.4-7,02 (ra, 2H) ; 6, 96-6, 82 (ra, 2H) ; 6,11 10 (d, J=9Hz, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,18 (s, 2H).
ESHRMS m/z (M+H vereist).
Voorbeeld 96 15
O F
20 3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(2,4-difluorbenzyl)-1H-pyridin-2-on 1 1026826
Stap 1. Bereiding van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(2,4-difluorbenzyl)-lH-pyridin-2-on 401
Bij een oplossing van 2,4-dihydroxypyridine (0,35 g, 3,2 mmol) in DMF (50 ml) werden K2CO3 (2,5 g, 13 mmol) en 2,4-difluorbenzylbromide (1,0 ml, 7,6 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 4 uur bij 110°C geroerd. Het 5 reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met pekel verdund en geëxtraheerd met CHC13 (4 x 100 ml). De gecombineerde organische oplossingen werden met water en daarna pekel gewassen, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
10 XH-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,54 (app q, J=8Hz, 1H) ; 7,38-7,28 (m, 5H); 6,94 (td, J=8, 2Hz, 1H); 6,85 (td, J=8, 2Hz, 1H) ; 6,10 (d, J=9Hz, 1); 5,21 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,56 (s, 2H).
15 Stap 2. Bereiding van 3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(2,4-fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-on
Bij een ijskoude oplossing van 4-(2,4-difluorbenzyl-oxy)-1-(2,4-difluorbenzyl)-lH-pyridiri-2-on (0,72 g, 2,0 mmol) in Ac.OH (4,0 ml) werd een oplossing gevoegd van 20 broom (0,11 ml, 2,2 mmol) in AcOH (7,2 ml) en het reactiemengsel werd gedurende 40 min. geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd, ^-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,63-7,45 (m, 2H) ; 7,42 (d, J=6Hz, 1H) ; 6, 93-6,77 (m, 4H) ; 6,12 (d, J=6Hz, 1H) ; 5,20 25 (s, 2H); 5,12 (s, 2H).
ERMS m/z M+H 442.
Voorbeeld 97 V, ' ^ux-
35 O
1026826 402 {3-[3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}acetonitril
Stap 1. Bereiding van methyl-3-cyaanmethylbenzoaat 5 Bij een ijskoude oplossing van methyl .3- broommethylbenzoaat (9,1 g, 40 mmol) in CH3CN (108 ml) werden tetrabutylammoniumfluoride (17,3 ml, 60 mmol) en trimethylsilylcyanide (8,0 ml, 60 mmol) gevoegd en het re-actiemengsel werd gedurende 20 uur onder terugvloeikoeling 10 verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Zuivering door flitschromatografie (silica, 1:1 EtOAc/hexanen) leverde methyl 3-cyaanmethylbenzoaat op als een heldere olie (3,0 g, 43%): 15 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,97 (d, J=8Hz, 1H); 7,64 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,56 (t, J=8Hz, 1H) ; 4,16 (s, 2H) ; 3,87 (s, 3H) .
Stap 2. Bereiding van (3-hydroxymethylfenyl)acetonitril 20 Bij een ijskoude oplossing van methyl 3- cyaanmethylbenzoaat (2,8 g, 18 mmol) in THF (23 ml) werd L1BH4 gevoegd (8,8 ml 2M oplossing in THF, 18 mmol) en het reactiemengsel werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur 25 gekoeld, de reactie werd geblust met 1:1 water/ΙΝ HC1 en de waterlaag werd gewassen met EtOAc (3 x 150 ml). De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgS04) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitschromatografie (sili-30 ca, 2:1 EtOAc/hexanen) leverde (3-hydroxymethylfenyl)- acetonitril op als een heldere olie (0,97 g, 41%): 1H-NMR (300 mHz, MeOD) δ: 8,15-8,08 (m, 1H) ; 7,47-7,34 . (m, 1H); 7,27 (s, 1H) ; 6, 97-6, 82 (m, 1H) ; 4,87 (s, 2H) ; 3,91 (s, 2H).
35
Stap 3. Bereiding van (3-broommethylfenyl)acetonitril ί ! 1026826 403
Bij een ijskoude oplossing van (3-hydroxymethyl-fenyl)acetonitril (0,97 g, 7,3 mmol) in THF (35 ml) werden CBr4 (2,5 g, 7,7 mmol) en Ph3P (2,0 g, 7,7 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 3 uur geroerd. Het reac-5 tiemengsel werd gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, elueermiddel 1:9 tot 1:4 EtOAc/hexanen) leverde (3- broommethylfenyl)acetonitril op als een heldere olie (0,89 g, 58%) : 10 1H-NMR (300 mHz, MeOD) 6: 7,47-7,29 (m, 1H); 7,27 (s, .
1H); 6,97-6,82 (m, 1H); 4,87 (s, 2H); 3,91 (s, 2H).
Stap 4. Bereiding van {3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl-oxy)-2-oxo-3H-pyridin-l-ylmethyl]fenyl}acetonitril 15 De titelverbinding werd bereid met een soortgelijke procedure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,07 g, 10%) : smpt. 120-121°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,60-7,50 (m, 1H); 7,37- 7,27 (m, 5H); 6,96 (td, J=9, 3Hz, 1H); 6,82 (td, J=9, 3Hz, 20 1H); 6,13 (d, J=8Hz, 1H); 5,21 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H) .
ESHRMS m/z 445,0381 (M+H C2iHi6BrF2N202 vereist 445,0358).
Voorbeeld 98 25
30 A iJU
Br [f 1
O CN
2-[3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzonitril 35 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,13 g, 47%) : smpt.
194-197 °C; 1026826 404 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,75 (d, J=9Hz, 1H) ; 7,69-7,49 (m, 4H); 7,42 (t, J=8Hz, 1H); 6,96-6,73 (m, 2H); 6,18 (d, J=8Hz, H); 6,17 (s, 2H); 5,30 (s, 2H) .
ESHRMS m/z 431,0210 (M+H C2oHi4BrF2N202 vereist 5 431,0201.
Voorbeeld 99 15 . 0 ^NH, 1-[(2-Aminomethyl)benzyl)]-3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl-oxy) -lH-pyridin-2-on
Bij een oplossing van 2-[3-broom-4-(2,4-difluorben-20 zyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzonitril (0,11 g, 0,25 mmol) in THF (3 ml), werd BH3· DMS (0,25 ml 2,0M oplossing in THF, 0,5 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij 70°C geroerd. Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en de reactie werd geblust met MeOH. Het 25 oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd verdeeld tussen 2N NaOH en EtOAc. De organische oplossing werd met pekel gewassen, gedroogd (MgSCU) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, elueermiddel 30 methyleenchloride tot 90:9:1 methyleenchlori- de/methanol/ammonia) leverde 1-[(2-amino-methyl)benzyl]-3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on op als een witte, vaste stof (0,15 g, 48%): 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,55 (app q, J=8Hz, 1H) ; 35 7,40-7,26 (m, 4H) ; 7,14 (d, J=8Hz, 1H) ; 6,94 (td, J=8, 2Hz, 1H); 6,85 (td, J=8, 2Hz, 1H) ; 6,08 (d, J=8Hz, 1H) ; 5,31 (s, 2H); 5,21 (s, 2H); 4,03 (s, 2H).
1026826 405 ESHRMS m/z 435,0517 (M+H C2oHi8BrF2N202 vereist 435,0514).
Voorbeeld 100 5 10 o o
Methyl 3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyri-din-1-ylmethyl]benzoaat 15 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,05 g, 11%): smpt.
115-117 °C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 8,15-7,95 (m, 2H) ; 7,65- 7,50 (m, 2H) ; 7,45-7,40 (m, 1H) ; 7,32 (d, J=6Hz, 1H) ; 20 7,00-6,80 (m, 2H); 6,12 (d, J=9Hz; 1H); 5,21 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 3,92 (s, 3H).
ESHRMS m/z 464,0292 (M+H C2iHi7BrF2N04 vereist 464,0303).
25 Voorbeeld 101 30 F
Br [j O
Methyl 4-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyri- 35 din-1-ylmethyl]-benzoaat 1026826 406
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,17 g, 46%) : smpt.
136-139°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) 6: 8,01 (d, J=8Hz, 2H); 7,60-5 7,51 (m, 1H); 7,37 (d, J=8Hz, 2H); 7,29-7,26 (m, 1H); 6,93 (td, J=9, 2Hz, 1H); 6,84 (td, J=9, 2Hz, 1H); 6,13 (d, J=8Hz, 1H); 5,23 (s, 4H); 3,91 (s, 3H).
ESHRMS m/z 4 64,0306 (M4-H C2iHi7BrF2N02 vereist 464,0304).
10
Voorbeeld 102 τ^ι n
O O
20 3-[3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]benzamide
Een afgesloten buis, die een oplossing bevatte van methyl 3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyri- 25 din-l-ylmethyl]benzoaat (0,1 g, 0,21 mmol) en NH3 (3 ml 7N oplossing in MeOH, 21 mmol) werd gedurende 16 uur op 75°C verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd. Aanwrijving met Et20/Me0H leverde een witte, vaste stof op 30 (0,06 g, 64%): smpt. 198-201°C; ' 1H-NMR (300 mHz, DMS0-d6) δ: 8,02-8,00 (m, 2H); 7,85-7,75 (m, 2H); 7,70-7,60 (m, 1H) ; 7,45-7,30 (m, 4H) ; 7,17 (t, J=3Hz, 1H); 6,60 (d, J=9Hz, 1H); 5,32 (s, 2H) ; 5,18 (s, 2H).
35 ESHRMS m/z 44 9,0295 (M+H C20Hi6BrF2N2O3 vereist 449,0307). ! 1026826 407
Voorbeeld 103
F °Ύ^ι ifVV
JL .N.
Br
O
10 4-[3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l- ylmethyl] benzami.de
De titelverbinding werd uit voorbeeld 101 bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 102 (0,04 g, 12%): smpt. 235-238°C; 15 1H-NMR (300 mHz, DMSO-dg) δ: 8,00 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,94 (br s, 1H); 7,78 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,64 (app q, J=8Hz, 1H); 7,38-7,30 (m, 4H); 7,17 (td, J=6, 2Hz, 1H); 6,60 (d, J=9Hz, 1H) ; 5,27 (s, 2H); 5,14 (s, 2H).
ESHRMS m/z 449, 0291 (M+H C2oHi6BrF2N203 vereist 20 449, 0307) .
Voorbeeld 104 25 π
30 O F
1-[(3-Aminomethyl-2-fluorbenzyl)-3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy) -lH-pyridin-2-on 35 Stap 1. Bereiding van 3-broom-l-(3-broommethyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on 1026826 408
Bij een oplossing van 3-broom-4-(2,4- difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on (van stap 3, voorbeeld 74) (0,3 g, 0,95 mmol) in DMF (26 ml) werden K2CO3 (0,26 g, 1,9 mmol), en 2,6-bis (broommethyl) fluorbenzeen (1,6 g, 5,7 5 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 3 uur bij 110°C geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Het residu werd verdund met een 50% pe-keloplossing in water en de waterlaag werd geëxtraheerd 10 met EtOAc (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met water, gedroogd (NaaSOi), gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, elueermiddel 99:1 tot 95:5 methyleenchloride/methanol) le-15 verde 3-broom-l-(3-broommethyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4- difluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on op als een gebroken witte, vaste stof (0,24 g, 49%): XH-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,55-7,40 (m, 3H) ; 7,35- 7,25 (m, 1H); 7,10-7,05 (m, 1H) ; 7,00-6,80 (m, 2H) ; 6,14 20 (d, J=6Hz, 1H) ; 5,22 (s, 2H) ; 5,19 (s, 2H) , 4,.50 (s, 2H) . .
Stap 2. Bereiding van 1-(3-aminomethyl-2-fluorbenzyl)-3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-lH-pyridin-2-on
Een afgesloten buis, die een oplossing bevatte van 3-25 broom-1-(3-broommethyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-difluorben- zyl-oxy)-lH-pyridin-2-on (0,24 g, 0,45 mmol) en NH3 (24 ml 7N oplossing in MeOH, 168 mmol) werd gedurende 1 uur op 80°C verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk ver-30 wijderd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, elueermiddel 99,5:0,5 tot 96:4 methyleenchloride/ methanol) leverde een witte, vaste stof op (0,12 g, 60%): smpt.
160-163°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) 5: 7,46-7,45 (m, 1H) ; 7,44- •35 7,35 (m, 2H); 7,34-7,26 (m, 1H); 7,15-7,05 (m, 1H); 6,95- 6,80 (m, 2H); 6,11 (d, J=9Hz, 1H) ; 5,21 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 3,90 (s, 2H) .
1026826 409 ESHRMS m/z 453, 0442 (M+H C2oHnBrF3N202 vereist 453,0420).
Voorbeeld 105 1° O F Ο
Methyl 3-[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyri-din-l-ylmethyl]-2-fluorbenzoaat 15
Stap 1. Bereiding van methyl 2-fluor-3-methylbenzoaat
Bij een oplossing van 2-fluor-3-methylbenzoëzuur (3,57 g, 23 mmol) in MeOH (40 ml) werd geconcentreerd zwavelzuur gevoegd (2,3 ml) en het reactiemengsel werd gedu-20 rende '12 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld, het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd opgelost in EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met een verzadigde oplossing van NaHC03 en daarna pekel, gedroogd (Na2S04), ge-25 filtreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging' van methyl 2-fluor-3-methylbenzoaat als een gele olie (3,2 g, 82%): 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,76-7,71 (m, 1H) ; 7,39- 7,34 (m, 1H); 7,08 (t, J=8Hz, 1H); 3,98 (s, 3H); 2,31 (d, 30 J=3Hz, 3H).
Stap 2. Bereiding van methyl 3-broommethyl-2-fluorbenzoaat Bij een mengsel van methyl 2-fluor-3-methylbenzoaat . (1,5 g, 8,9 mmol) en N-broomsuccinimide (1,67 g, 9,4 mmol) 35 werden tetrachloorkoolstof (24 ml) en benzoylperoxide (5 mg) gevoegd en het mengsel werd gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld, 1026826 410 gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, elueermiddel 5:95 tot 60:40 EtOAc/hexanen) leverde methyl 3-broommethyl-2-fluorbenzoaat op als een lichtgele vaste 5 stof (0,91 g, 41%): 1H-NMR (300 mHz, CDC13) 6: 7, 93-7,88 (m, 1H); 7,61- 7,56 (m, 1H); 7,20 (t, J=8Hz, 1H) ; 4,53 (d, J=3Hz, 2H) ; 3,94 (s, 3H) .
10 Stap 3. Bereiding van methyl 3-[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-2-fluor- benzoaat
Methyl 3-[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-2-fluorbenzoaat werd bereid met een-15 zelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 81 (0,33 g, 69%): smpt. 171-174°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,89-7,84 (m, 2H) ; 7,60- 7,45 (m, 2H); 7,25-7,15 (m, 1H); 7,00-6,80 (m, 2H) ; 6,17 (d, J=6,0Hz, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 3,93 (s, 20 3H) .
ESHRMS m/z 438,0747 (M+H C21H16CIF3NO4 vereist 438,0714).
Voorbeeld 106 25 30 ciAr
O F O
3- [3-Chloor-4- (2,4-dif luorbenzyloxy) -2-oxo-2H-pyridi.n-l-ylmethyl]-2-fluorbenzamide 35 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 99 (0,15 g, 62%) : smpt.
252-254 °C; 1026826 411 XH-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 8,04 (d, J=8Hz, 1H); 7,92 (br s, 1H); 7,79-7,65 (m, 3H); 7,49-7,48 (m, 1H); 7,37- 7,31 (m, 3H) ; 6,80 (d, J=8Hz, 1H); 5,45 (s, 2H); 5,33 (s, 3H) .
5 ESHRMS m/z 423,0710 (M+H C20H15CIF3N2O3 vereist 423,0718).
Voorbeeld 107 10 F
o 3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-1H-pyridin-2-on 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1026826
Stap 1. Bereiding van 4-benzyloxy-l-(3-fluorbenzyl)-1H- 2 pyridin-2-on 3
Bij een oplossing van 4-benzyloxy-lH-pyridin-2-on 4 (1,0 g, 5 mmol) en K2CO3 (2,0 g, 9,9 mmol) in DMF (30 ml) 5 werd 3-fluorbenzylbromide (1,4 g, 7,5 mmol) gevoegd en het 6 reactiemengsel werd gedurende 3 uur op 110°C verhit. Het 7 reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en ver 8 deeld tussen EtOAc en water. De organische oplossing werd 9 gewassen met water en daarna pekel, gedroogd (Na2S04), ge 10 filtreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuive- 11 ring door flitskolomchromatografie (silica, elueermiddel 12 97:3 tot 93:7 methyleenchloride/methanol) gaf 4-benzyloxy- 13 1-(3-fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-on (1,04 g, 67%): 14 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,45-7,25 (m, 5H); 7,13 (d, 15 J=8Hz, 1H); 7,10-6,90 (m, 3H); 6,10-5,95 (m, 2H); 5,07 (s, 16 2H); 5,00 (s, 2H).
412
Stap 2. Bereiding van 1-(3—fluorbenzyl)-4-hydroxy-lH-pyridin-2-on
Bij een oplossing van 4-benzyloxy-l-(3-fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-on (1,79 g, 5,8 inmol) in EtOH (50 ml) werd 5 10% Pd/C (0,4 g) gevoegd en het reactiemengsel werd gedu rende 1,5 uur onder een waterstofatmosfeer geroerd. Het reactiemengsel werd door diatomeëenaarde gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-lH-pyridin-2-on (0,92 g, 72%); 10 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,55 (d, J=6Hz, 1H); 7,40- 7.30 (m, 1H); 7,10-6,95 (m, 3H); 6,07 (dd, J=6, 3Hz, 1H); : 5,83 (d, J=3Hz, 1H); 5,11 (s, 2H) .
Stap 3. Bereiding van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-15 lH-pyridin-2-on j
Bij een ijskoude oplossing van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-lH-pyridin-2-on (0,67 g, 3,1 mmol) in AcOH (5,7 ml) werd een oplossing gevoegd van broom (0,52 g, 3,24 mmol) in AcOH (10,8 ml) en het reactiemengsel werd gedu-20 rende 5 min. geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamer- 1 temperatuur opgewarmd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4- j hydroxy-lH-pyridin-2-on als een gele vaste stof (1,07 g, ! ruw): ! 25 1H-NMR (500 mHz, MeOD) δ: 7,64 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,35- j 7.30 (m, 1H); 7,05-6,90 (m, 3H); 6,20 (d, J=8Hz, 1H); 5,18 j
(s, 2H). I
Stap 4. Bereiding van 3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-30 (3-fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-on
Bij een oplossing van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-lH-pyridin-2-on (0,20 g, 0,67) en K2CO3 (0,27 g, 1,34 mmol) in aceton (10 ml) werd 2,4-difluorbenzylbromide (0,16 g, 0,8 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd ge-35 durende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd opgelost in EtOAc.
1026826 413 .
De organische oplossing werd gewassen met water en daarna pekel, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
1H-NMR (300 mHz, CDC13) 5: 7,65-7,55 (m, 1H) ; 7,40- 5 7,25 (m, 2H); 7,15-6,80 (m, 5H); 6,14 (d, J=8Hz, 1H); 5,22 (s, 2H); 5,16 (s, 2H).
ESHRMS m/z 424,0159 (M+H Ci9Hi4BrF3N02 vereist 424,0155).
i 10 Voorbeeld 108 ' χυχ o 20 3-Broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(2,3,4-trifluorbenzyloxy)-1H-pyridin-2-on
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 107 (0,09 g, 39%): smpt. 17 6-178 °C; 25 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,40-7,25 (m, 4H) ; 7,11- 6,98 (m, 4H); 6,11 (d, J=9Hz, 1H); 5,23 (s, 2H); 5,16 (s, 2H) .
ESHRMS m/z 442.0060 (M+H Ci9Hi3BrF4N02 vereist 442,0061).
30
Voorbeeld 109 'Tj^ «A»
Br Y ^ NH2
O
1026826 414 1-[3-(2-Aminoethyl)benzyl]-3-broom-=4-(2,4-difluorben-5 zyloxy)-lH-pyridin-2-on
De titelverbinding werd met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 99, uit de verbinding van voorbeeld 97 bereid als het TFA zout (0,13 g, 33%) : smpt. 70-7 4 0 C; 10 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 8,21 (br s, 1H) ; 6,60- 6,50 (m, 1H); 7,52 (d, J=6Hz, 1H); 7,30-7,10 (m, 3H); 7,01 (d, J=9Hz, 1H) ; 6, 94-6,85 (m, 2H) ; 6,20 (d, J=6Hz, 1H) ; 5,20 (s, 2H) ; 5,05 (s, 2H) ; 3,23 (br s, 2H) ; 2,97 (t, J=8Hz, 2H); 2,05 (br s, 2H).
15 ESHRMS m/z 449, 0698 (M+H C2iH2oBrF2N202 vereist 449,0671).
Voorbeeld 110 20 .
' :ςαχ
25 O
3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-1H-pyridin-2-on 1 2 3 4 5 6 1026826
Stap 1. Bereiding van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3- 2 fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-oh 3
Bij een oplossing van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-lH- 4 pyridin-2-on (van stap 2, voorbeeld 107) (0, 92 g, 4,2 5 mmol) en K2CO3 (1,2 g, 8,4 mmol) in aceton (62 ml) werd 6 2,4-difluorbenzylbromide (1,3 g, 6,3 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoe-ling verhit. Het reactiemengsel werd . tot kamertemperatuur 415 gekoeld, onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen water en EtOAc.. De organische oplossing werd gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering 5 door flitskolomchromatografie (silica, elueermiddel methy-leenchloride tot 95:5 methyleenchloride/methanol) leverde 4-(2,4-difluorbenzyl-oxy)-1-(3-fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-on op als een witte, vaste stof (1,21 g, 84%): 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,45-7,20 (m, 2H).; 7,14 (d, 10 J=8Hz, 1H); 7,05-6,75 (m, 5H); 6,05 (d, J=3Hz, 1H) ; 5,95 (dd, J=5, 3Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,00 (s, 2H).
Stap 2. Bereiding van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-ön 15 Bij een oplossing van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-i-(3- fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-on (0,15 g, 0,4 mmol) in AcOH (3 ml) werd N-chloorsuccinimide (70 mg, 0,5 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 10 min. onder terug-vloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertem-20 peratuur gekoeld en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd.
. 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7, 60-7,50 (m, 1H) ; 7,45- 7,20 (m, 2H); 7,10-6,80 (m, 5H); 6,16 (d, J=8Hz, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,15 (s, 2H).
25 ESHRMS m/z 380,0641 (M+H Ci9Hi4C1F3N02 vereist 480,0660).
Voorbeelden 111-123
De volgende voorbeelden werden bereid met dezelfde 30 procedures als beschreven voor voorbeeld 107. De opbrengsten en analysegegevens worden onder beschreven.
Voorbeeld 111 jfj) 35 QJX' 1026826 416 5 3-Broom-4-(3-chloorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-1H-pyridin-2-on
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 107 (0,12 g, 42%): smpt. 10 149-153°C; XH-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,40-7,23 (m, 6H) ; 7,09 (d, J=8Hz, 1H); 7,05-6, 95 (m, 2H) ; 6,05 (d, J=8Hz, 1H); 5,19 (s, 2H); 5,14 (s, 2H).
ESMS m/z M+H 442.
15
Voorbeeld 112 . .
Br Y ^ ^ F O
25 · 3-Broom-4-(3,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-1H-pyridin-2-on
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 107 (0,08 g, 48%): smpt. 30. 172-174°C; 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,40-6,95 (m, 8H) ; 6,05 (d, J=6Hz, 1H); 5,16 (s, 4H).
ESHRMS m/z 424,0111 (M+H Ci9Hi4BrF3NC>2 vereist 424,0155).
35
Voorbeeld 113 1026826 417.
Ά Ο 3-Broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(4-fluorbenzyloxy)-IH-pyridin- 2- on 10 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu re als beschreven voor voorbeeld 107 (0,07 g, 35%): smpt. 180-183°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,50-7,25 (m, 5H); 7,15- 7,00 (m, 4H) ; 6,07 (d, J=8Hz, 1H) ; 5,18 (s, 2H) ; 5,14 (s, 15 2H) .
ESHRMS m/z 406, 0258 (M+H Ci9Hi5BrF2N02 'vereist 406,0249).
Voorbeeld 114 20
A
AA
o 3- Broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(3-fluorbenzyloxy)-lH-pyridin- 2-on ί 30 Bij een ijskoude oplossing van 1-(3-fluorbenzyl)-4- (3-fluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on (0,14 g, 0,43 mmol) in AcOH (2 ml) werd een oplossing gevoegd van broom (72 mg, 0,45 mmol) in AcOH (1 ml) en het reactiemengsel werd gedurende 5 min. geroerd. Het reactiemengsel werd tot kamer-35 temperatuur opgewarmd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd.
1026826 418 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,45-6, 95 (m, 9Η) ; 6,05 (d, J=8Hz, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,14 (s, 2H).
ESHRMS m/z 406, 0254 (M+H Ci9Hi5BrF2N02 . vereist 406,0249).
5
Voorbeelden 115-123
De verbindingen van voorbeelden 115-123 worden in wezen bereid volgens de procedures, die boven zijn gegeven voor voorbeeld 107: 10 ex, o
Vb.nr R MF M+H ver- ESHRMS m/z ______eist___
Vb. 115 3-methoxy_C20H17BrFNO3 418,0449 418,0427
Vb.116 4-tert-butyl C23H23BrFN02 444,0969 444,0977
Vb. 117 3-methyl_C2oH17BrFN02 402,0499 402,0513
Vb. 118 4-trifluormethyl C2oHi4BrF4NQ2 456,0217 456,0210
Vb. 119 4-cyano_C20Hi4BrFN2O2 413,0295 413,0313
Vb. 120 2-methyl C20Hi7BrFNO2 402,0499 402,0502
Vb. 121 2-fenyl_C25Hi9BrFNQ2 564,0656 464,0654
Vb. 122 4-methoxy_C20Hi7BrFNO3 418,0449 418,0455
Vb.123)2-CQ2CH3 1 C2xHi7BrFNQ4 [446, 0398 446,0403 NMR karakterisering van verbindingen van voorbeelden 115- 123 ; 20 _____ -
Vb.nr. NMR gegevens_'
Vb.115 XH-NMR (300 mHz, CDCI3) 8: 7,35-7,20 (m, 4H); 7,15- 6,85 (m, 5H) ; 6,07 (d, J=8Hz, 1H); 5,21 (s, 2H) ; _5,13 (s, 2H); 3,82 (s, 3H) _
Vb.116 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,45-7,20 (m,4 H); 7,10- _[6,95 (m, 3H) ; 6,11 (d, J=8Hz, 1H) ; 5,19 (s, 2H) ; 1026826 419 _5,14 (s, 2H); 1,32 (S> 9H)_
Vb. 117 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,40-6, 90 (m, 9H) ; 6,08 (d, J=8Hz, 1H); 5,19 (s, 2H) ; 5,14 (s, 2H) ; 2,37 __(s, 3H)_
Vb.118 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,67-7,53 (m, 4H) ; 7,31- 7.24 (m, 2H) ; 7,09-6, 98 (m, 3H) ; 6,04 (d, J=8Hz, _1H) ; 5,26 (s, 2H) ; 5,14 (s, 2H) _·
Vb. 119 ^-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,71 (dd, J=8, 2Hz, 2H) ; 7,58-7,55 (m, 2H); 7,29-7,25 (m, 2H); 7,09 (d, J=8Hz, 1H); 7,03-6,98 (m, 2H); 6,03 (dd, J=8, 2Hz, _1H) ; 5,26 (s, 2H) ; 5,15 (s, 2H) __
Vb.120 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,45-6, 90 (m, 9H) ; 6,15- 6,10 (m, 1H); 5,18 (s, 2H) ; 5,15 (s, 2H) ; 2,38 (s, __3H)___
Vb.121 ^-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,70-7, 65 (m, 1H) ; 7,55- 7.25 (m, 9H); 7,14 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,10-6,95 (m, 3H) ; 5,81 (d, J=8Hz, 1H) ; 5,12 (s, 2H) ; 5,08 (s, __ _2H]_
Vb.122 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,40-7,25 (m, 3H); 7,15- 6,90 (m, 6H) ; 6,15-6,10 (m, 1H) ; 5,16 (s, 2H) ; 5,14 __(s, 2H) ; 3,82 (s, 3H)_ -_
Vb.123 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 8,06 (dd, J=8, 1Hz, 1H); 7,87 (d, J=8Hz, 1H); 7,70-7,60 (m, 1H) ; 7,50-7,25 (m, 3H) ; 7,09 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,05-6, 95 (m, 2H) ; 6,19 (d, J=8Hz, 1H); 5,65 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H) ; [3,91 (s, 3H)_
Voorbeeld 124 00" °Y^i r^i
Bry o 10 3-Broom-1-(3-fluorbenzyl)-4-(2-hydroxymethylbenzyloxy)-1H-pyridin-2-on 1026826 420
Stap 1. Bereiding van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(2-hydroxymethylbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on
Bij een ijskoude oplossing van methyl 2-[3-broom-l-5 (3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yloxymethyl]-benzoaat (0,12 g, 0,28 mmol) in THF (5 ml) werd LiBH4 (0,15 ml 2,0 M oplossing in THF, 0,30 mmol) gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 5 uur onder terugvloeikoe-ling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur 10 gekoeld, het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu opgelost in EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met pekel, gedroogd (Na2S04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,98 (d, J=8Hz, 1H) ; 1 15 7,46-7,28 (m, 5H); 7,15-7,10 (m, 3H); 6,56 (d, J=8Hz, 1H); 5,35 (s, 2H); 5,25 (br s, 1H); 5,14 (s, 2H).
ESHRMS m/z 418,0453 (M+H C20HieBrFNO3 vereist 418,0449).
20 Voorbeeld 126
O J
h2noc 2-{2-[3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}aceetamide 1 2 3 4 5 6 1026826
Stap 1. Bereiding van (2-broommethylfenyl)azijnzuur 2
Een oplossing van isochroman-3-on (1,5 g, 10 mmol) in 3 30% HBr in azijnzuur (13 ml) werd gedurende 2 uur bij ka 4 mertemperatuur en gedurende 1 uur bij 70°C geroerd. Het 5 reactiemengsel werd op kamertemperatuur gekoeld en in ijs- 6 water uitgegoten. Het precipitaat werd gewonnen onder verkrijging van (2-broommethylfenyl)azijnzuur als een gebroken witte vaste stof (2,15 g, 93%): 4 2 i 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,45-7,23 (m, 4H) ; 4,73 (s, 2H); 3,73 (s, 2H).
Stap 2. Bereiding van methyl (2-broommethylfenyl)acetaat 5 Bij een ijskoude oplossing van (2-broommethylfenyl)- azijnzuur (1 g, 4,4 mmol) in THF (2,4 ml) werd trimethyl-silyldiazomethaan gevoegd (3 ml 2M oplossing in hexanen, 6 mmol) en het reactiemengsel werd gedurende 14 uur geroerd. De reactie werd geblust met AcOH en het oplosmiddel werd 10 onder verlaagde druk verwijderd. Zuivering door flitsko-lomchromatografie (silica, elueermiddel 98:2 tot 94:6 me-thyleénchloride/hexanen) leverde methyl . (2- broommethylfenyl)acetaat op als een .lichtgele vaste stof (0,34 g, 32%): 15 XH-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,40-7,20 (m, 4H); 4,59 (s, 2H); 3,81 (s, 2H); 3,71 (s, 3H).
Stap 3. Bereiding van methyl (2-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]fenyl}acetaat 20 Methyl {2-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H- pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}acetaat werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,41 g, 68%) : 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,55-6,81 (m, 8H) ; 6,10 (d, 25 J=6Hz, 1H); 5,20 (s, 4H); 3,78 (s, 2H); 3,60 (s, 3H).
Stap 4. Bereiding van 2-(2-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl-oxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]fenyl}aceetamide.
2-{2-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-30 pyridin-l-ylmethyl]fenyl}-aceetamide werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 102 (0,07 g, 72%): smpt. 178-183°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,89 (d, J=8Hz, 1H) ; 7,66 (d, J=9Hz, 1H); 7,54 (br s, 1H) ; 7,35 (br s, 1H); 7,30-35 7,15 (m, 4H) ; 6,98 (br s, 1H) ; 6,85 (d, J=7Hz, 1H) ; 6,60 (d, J=8Hz, 1H); 5,32 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 3,62 (s, 2H) .
1026826 422 ESHRMS m/z 463, 0442 (M+H C2iHièBrF2N203· vereist 463,0463).
Voorbeeld 127 5 10 Tl Π Ί Ρ βγΑ^ΝνΑΛΛ Βγ Ιί OEt Ο
Ethyl {3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyri-15 din-l-ylmethyl]-fenyl}acetaat
Stap 1. Bereiding van ethyl (3-brooinmethylfenyl) acetaat
Bij een mengsel van m-tolylazijnzuur, ethylester (3,0 g, 16,8 mmol) en N-broomsuccinimide (3,0 g, 16,8 mmol) 20 werd tetrachloorkoolstof gevoegd (45 ml), gevolgd door benzoylperoxide (5 mg) en het reactiemengsel werd gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitsko-25 lomchromatografie (silica, elueermiddel 5:95 tot 2:3
EtOAc/hexanen) leverde ethyl (3-broommethylfenyl)acetaat op als een gebroken witte, vaste stof (0,89 g, 21%): 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,32-7,21 (m, 4H); 4,48 (s, 2H) ; 4,16 (q, J=6Hz, 2H) ; 3,63 (s, 2H) ; 1,27 (t, J=6Hz, 30 3H) .
Stap 2. Bereiding van ethyl {3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy) -2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]fenyljacetaat.
Ethyl (3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-OXO-2H-35 pyridin-l-ylmethyl]fenyl}-acetaat werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,27 g, 69%): smpt. 95-98°C; 1026826 423-.
1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7, 65-7,55 (m, 1H) ; 7,40- 7,20 (m, 5H); 7,00-6,80 (m, 2H); 6,09 (d, J=9Hz, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 4,14 (q, J=6Hz, 2H); 3,60 (s, 2H) ; 1,25 (t, J=6Hz, 3H) .
5 ESHMRMS m/z 492,0655 (M+H C23H2iBrF2N 04 vereist 435,0617).
Voorbeeld 128 10 ^ Ο Ο 2-{3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]fenyl}aceetamide 20 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu re als beschreven voor voorbeeld 102 (0,07 g, 28%) : smpt. 164-167°C; 1H-NMR (300 mHz, DMS0-d6) δ: 7,96 (d, J=9Hz, 1H) ; 7,70-7,60 (m, 1H) ; 7,60 (br s, 1H); 7,50-7,10 (m, 6H) ; 25 6,89 (br s, 1H) ; 6,58 (d, J=9Hz, 1H); 5,31 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 3,32 (s, 2H).
ESHRMS m/z 463,048.5 (M+H C2iHi8BrF2N203 vereist 463,0464).
30 Voorbeeld 129
. ” ' ' XijGX
O
1026826 424 4-(2,4-Difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-methyl-lH-pyridin-2-on
Stap 1. Bereiding van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-5 fluorbenzyl)-3-methyl-lH-pyridin-2-on
Bij een oplossing van 3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl-oxy)-1-(3-fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-on (voorbeeld 107) (0,14 g, 0,32 mmol), K2CO3 (88 mg, 0,64 mmol) CS2CO3 (0,10 g, 0,32 mmol) in dioxan (2 ml) werd Pd(PPh3)4 gevoegd (18 10 mg, 0,12 mmol), gevolgd door trimethylboroxine (40 mg, 0,32 mmol). Het reactiemengsel werd ontgast, met argon doorgespuid en gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en tussen water en EtOAc verdeeld. De organische op-15 lossing werd gewassen met pekel, gedroogd (NaS04) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, elueermiddel methy-leenchloride tot 97:3 methyleenchloride/ MeOH) leverde 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-methyl-lH-20 pyridin-2-on op als een witte, vaste stof (0,09 g, 79%) : smpt. 127-129°C; 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,50-7,40 (m, 1H); 7,35- ; 7,25 (m, 1H) ; 7,17 (d, J=9Hz, 1H) ; 7,06 (d, J=6Hz, 1H) ; 1 7,00-6, 80 (m, 4H) ; 6,12 (d,.J=9Hz, 1H) ; 5,12 (s, 4H) ; 2,07 j 25 (s, 3H).
ESHRMS m/z 360,1180 (M+H C20H16F3NO2 vereist 360,1206).
Voorbeeld 130 30 ’Xux o 1026826 425 4-(2,4-Difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-jood-lH-pyridin-2-on
Stap 1. Bereiding van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-5 fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-on
Bij een mengsel van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-lH-pyridin-2-on (van stap 1, voorbeeld 110) (0,92 g, 4,2 mmol) en K2CO3 (1,15 g, 8,4 mmol) in ace ton (62 ml) werd 2,4-difluorbenzylbromide gevoegd (1,3 g, 6,3 mmol) en het 10 reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoe-ling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd opgelost in EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met water en daarna pekel, gedroogd (Na2S04), gefil-15 treerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromato-grafie (silica, elueermiddel me-thyleenchloride tot 95:5 methyleenchloride/methanol) leverde 4-(2,4-difluorbenzyl-oxy)-1-(3-fluorbenzyl)-1Ή- pyridin-2-on op als een witte, vaste stof (1,21 g, 84%): 20 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,45-7,20 (m, 2H); 7,14 (d, J=8Hz, 1H); 7,05-6,75 (m, 5H) ; 6,05 (d, J=3Hz, 1H) ; 5,95 (dd, J=5, 3Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,00 (s, 2H).
Stap 2. Bereiding van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-25 fluorbenzyl)-3-jood-lH-pyridin-2-on.
Bij een mengsel van 4-(2,4-difluórbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-lH-pyridin-2-on (0,15 g, 0,43 mmol) en N- joodsuccinimide (0,10 g, 0,46 mmol) in CH3CN (3 ml) werd dichloorazijnzuur gevoegd (13 mg, 0,10 mmol) en het reac-30 tiemengsel werd gedurende 4 uur op 60°C verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd opgelost in methyleenchloride. De organische oplossing werd gewassen met een verzadigde oplossing van NaHCC>3 en daarna pekel, 35 gedroogd (Na2S04) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromatogra-fie (silica, elueermiddel. 90:10 methyleenchloride/hexanen tot 1026826 426 99:1 methyleenchloride/methanol) leverde 4-(2,4- difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-jood-lH-pyridin-2-on op als een witte, vaste stof (0,15 g, 77%) : smpt. 164- 167 °C; 5 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,65-7,55 (m, 1H).; 7,35- 7,26 (m, 2H), 7,15-6,80 (m, 5H); 6,05 (d, J=6Hz, 1H); 5,22 (s, 2H); 5,16 (s, 2H).
ESHRMS m/z 472,0033 (M+H C19Hi4F3IN02 vereist 472,0018).
10
Voorbeeld 131 15 °r\ n o 20 4-(2,4-Difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2- dihydropyridine-3-carbonitri1
Stap 1. Bereiding van 4-methoxy-2-oxo-l,2-dihydropyridine- 3-carbonitril 25 Een oplossing van 2-(dimethylaminoethoxymethyleen)- malononitril (1,97 g) in geconcentreerd zwavelzuur (7,0 ml) werd gedurende 6,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in water uitgegoten en het preci-pitaat werd afgefiltreerd.
30 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 12,14 (br s, 1H) ; 7,79 (d, J=9Hz, 1H); 6,35 (d, J=9Hz, 1H); 3,98 s, 3H).
Stap 2. Bereiding van l-(3-fluorbenzyl)-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carbonitril 35 1-(3-Fluorbenzyl)-4-methoxy-2-oxo-l, 2-dihydro- pyridine-3-carbónitril werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 74 (0,56 g, 93%): 1026826 427 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,48 (d, J=9Hz, 1H); 7,40- 7,27 (m, 1H); 7,00-6,95 (m, 2H); 6,08 (d, J=9Hz, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
5 Stap 3. Bereiding van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitril
Bij een oplossing van natriumhydride (92 mg 60% dispersie in minerale olie, 2,3 mmol) in DMF (7 ml) werd et-haanthiol gevoegd (0,14 g, 2,2 mmol), gevolgd door een op-10 lossing van 1-(3-carbonitril (0,23 g, 0,89 mmol) in DMF (2 ml) en het reactiemengsel werd op 100°C verhit. Het reac-tiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, aangezuurd met 3N HC1, en gewassen met EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met pekel, gedroogd (NaaSOi) , gefiltreerd en 15 onder verlaagde druk geconcentreerd onder Verkrijging van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-pyridine-3-carbonitril als een gebroken witte, vaste stof (0,20 g, 91%) : 1H-NMR (300 mHz, MeOD) δ: 8,00 (s, 1H) ; 7,82 (d, 20 J=8Hz, 1H); 7,40-7,30 (m, 1H); 7,15-7,00 (m, 2H); 6,13 (d, J=8Hz, 1H); 5,11 (s, 2.H) .
Stap 4. Bereiding van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-pyridine-3-carbonitril 25 4-(2,4-Difluorbenzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2- dihydropyridine-3-carbonitril werd bereid met een zelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 107 (0,09 g, 30%) : smpt. 187-190°C; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,60-7,45 (m, 2H); 7,40-30 7,30 (m, 1H); 7,10-6,50 (m, 5H); 6,13 (d, J=9Hz, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,10 (s, 2H).
Voorbeeld 132 ' % j i 1026826 428 5 l-Cyclohexyl-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-3,6-dimethyl-1H-pyridin-2-on
Stap 1. Bereiding van methyl l-cyclohexyl-4-hydroxy-2,5-10 dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carboxylaat
Bij een oplossing van 3-cyclohexylaminobut-2-eenzuur, methylester (1,12 g, 5,72 mmol) in broombenzeen (20 ml) werd 2-methylmalonzuur, bis-(2,4,6-trichloorfenyl)ester gevoegd (2,71 g, 5,72 mmol) en het reactiemengsel werd ge- 15 durende 3 uur op 170°C verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, elueermiddel methyleenchloride tot 94:6 methyleenchlori-de/MeOH) en herkristallisatie uit MeOH leverde methyl ΙΣΟ cyclohexyl-4-hydroxy-2,5-dimethyl-6-oxo-l,6- dihydropyridine-3-carboxylaat op als lichtgele kristallen (0,34 g, 21%): 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 9,'82 (s, 1H) ; 4,00-3,90 (m, ÏH); 3,7.6 (s, 3H) ; 2,75-2,60 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H) ; 25 1,81 (s, 3H); 1,80-1,70 (m, 2H); 1,65-1,50 (m, 3H); 1,40- 1,20 (m, 2H); 1,15-1,05 (m, 1H).
Stap 2. Bereiding van l-cyclohexyl-4-hydroxy-2,5-dimethyl- 6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur 30 Een oplossing van methyl l-cyclohexyl-4-hydroxy-2,5- dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carboxylaat (0,35 g, 1,25 mmol) in 2N NaOH (5 ml) werd gedurende 3,5 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, tot pH 1-2 aangezuurd met IN HC1 35 en gewassen met EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met pekel, gedroogd (MgSO*) , gefiltreerd, en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van 1- 1026826 429 j cyclohexyl-4-hydroxy-2,5-dimethyl-6-oxo-l,6-dihydropyri-dine-3-carbonzuur als een witte, vaste stof (0,31 g, 94%): 1H-NMR (300 mHz, MeOD) δ: 4,30-4,00 (br s, 1H) ; 2,76 (br s, 5H); 1,90 (s, 3H); 1,90-1,80 (m, 2H); 1,75-1,60 (m, 5 3H); 1,50-1,15 (m, 3H).
Stap 3. Bereiding van l-cyclohexyl-4-hydroxy-3,6-dimethyl-lH-pyridin-2-on
Een oplossing van l-cyclohexyl-4-hydroxy-2,5-dime-10 thyl-6-oxo-l,6-dihydropyridine-3-carbonzuur (0,15 g, 0,57 mmol) in geconcentreerd HC1 (5 ml) werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, met water verdund en gewassen met EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met 15 pekel, gedroogd (MgSO*) , gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van l-cyclohexyl-4-hydroxy-3,6-dimethyl-lH-pyridin-2-on als een witte, vaste stof (0,2 g, 77%): ^H-NMR (300 mHz, DMS0-d6) δ: 9,81 (s, 1H) ; 5,73 (s, 20 1H); 3,95-3,75 (m, 1H) ; 2,80-2,55 (m, 2H) ; 2,25 (s, 3H) ; 1,85-1,40 (m, 5H) ; 1,.72 (s, 3H) / 1,38-1,05 (m, 3H) .
Stap 4. Bereiding van l-cyclohexyl-4-(2,4-difluorben-zyloxy)-3,6-dimethyl-lH-pyridin-2-on 25 l-Cyclohexyl-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-3,6-dimethyl- lH-pyridin-2-on werd bereid met een zelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 107 (0,05 g, 16%): smpt. 118-12 0 ° C ; 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,48-7,41 (m, 1H); 6,95-30 6,81 (m, 2H); 5,87 (s, 1H) ; 5,07 (s, 2H) ; 4,05-3,85 (m, 1H); 3,00-2,80 (m,.2H); 2,35 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 1,95-1,80 (m, 2H); 1,70-1,55 (m, 3H); 1,40-1,20 (m, 3H).
Voorbeeld 133 35 1026826 430 V, F 0 W p* αΑ^Ν^Ο>Η 5 o 3- Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-l-(lH-pyrazol- 4- ylmethyl)-lH-pyridin-2-on
Stap 1. Bereiding van 4-methylpyrazool-l-carbonzuur tertio butylester
Bij een oplossing van 4-methyl-lH-pyrazool (1 g, 12 mmol) en DMAP (0,15 g, 1,2 mmol) in CH3CN (20 ml) werd di-tert-butyldicarbonaat (2,8 g, 13 mmol) gevoegd en het react iemengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het reactie-15 mengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu opgelost in EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met IN HC1, water en daarna pekel, gedroogd (Mg-S04), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van 4-methyl-pyrazool-l-carbonzuur, 20 tert-butylester als een lichtgele olie (2,2 g, 100%): 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,83 (s, 1H) ; 7,53 (s, 1H) . 2,09 (s, 3H) 1,64 (s, 9H) .
Stap 2. Bereiding van 4-broommethylpyrazool-l-carbonzuur, 25 tert-butylester
Bij een oplossing vna 4-methylpyrazool-l-carbonzuur, tert-butylester (1,0 g, 5,5 mmol) in tetrachloorkoolstof (20 ml werden N-broomsuccinimide (1,0 g, 5,6 mmol) en ben-zoylperoxide (50 mg) gevoegd en het reactiemengsel werd 30 gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 1:4 EtOAc/hexanen) leverde 4-broommethylpyrazool-l-carbonzuur, tert-butylester 35 op als een lichtgele olie (0,42 g, 30%): 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 8,10 (s, 1H) ; 7,74 (s, 1H) ; 4,39 (s, 2H); 1,65 (s, 9H).
1026826 431
Stap 3. Bereiding van 4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)pyrazool-1-carbonzuur tert-butylester 5 4-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]pyrazool-l-carbonzuur tert-butylester werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 632: 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 8,09 (s, 1H) ; 7,72 (s, 1H) ; 10 7,53 (app q, J=6Hz, 1H); 6,97-6,82 (m, 2H); 6,00 (s, 1H) ; 5,19 (s, 2H); -5.,13 (s, 2H) ; 2,43 (s, 3H) ; 1,63 (s, 9H) .
Stap 4. Bereiding van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-1-(lH-pyrazool-4-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on 15 4-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]pyrazool-l-carbonzuur tert-butylester (0,16 g, 0,34 mmol) werd gedurende 16 uur op 140°C verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld.
20 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 8,33. (s, 2H) ; 7,68 (d, J=6Hz, 1H) ; 7,52 (app q, J=6Hz, 1H) ; 6, 93-6, 83 (m, 2H); 6,47 (d, J=9Hz, 1H); 5,19 (s, 2H); 5,24 (s, 2H) ; 5,20 (s, 2H) .
25 Voorbeeld 134 4-{[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-benzonitril 30
Br π νλ
0 O
35 N
1026826 i 432
Bereiding van 4-{[4-benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzonitril 3-Broom-4-[benzyloxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (1/0 g, 3,6 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylformamide (5 5 ml). Er werd a-broom-p-tolunitril (0,85 g, 4,3 mmol) toegevoegd, gevolgd door K2CO3 (0,59 g, 4,3 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende 16 uur op 80°C verhit. De reactie werd geconcentreerd tot een olie, die werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en werd geëxtraheerd 10 met ethylacetaat (3 x 100 ml) . De organische extracten werden gecombineerd, met pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie en gezuiverd door chromatografie (silicagel, hex-aan/ethylacetaat) onder verkrijging van een witte, vaste 15 stof (0,65 g, 46%).
XH-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,62 (d, .J=8,4Hz, 2H) ; 7,41-7,31 (m, 7H) ; 7,23 (d, J=7,6, 1H); 6,11 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,18 (s, 2H).
ESHRMS m/z 395, 0404 (M+H C2oHi5BrN202 vereist 20 395,0390).
Voorbeeld 135 3-{[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-benzonitril 25 βΛνλ 0
De titelverbinding werd bereid met een in wezen dezelfde procedure als beschreven in voorbeeld 134.
35 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,62-7,54 (m, 3H); 7,45 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,43-7,31 (m, 5H) ; 7,26 (d, J=l,6Hz, 1H) ; 6,12 (d, J=l,6Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,15 (s, 2H).
1026826 433 ESHRMS m/z 395,0420 (M+H C2oHi5BrN202 vereist 395.0390) .
Voorbeeld 136 5 2-{[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}- benzonitril *\νΛ }
° Q
15 De titelverbinding werd bereid met een in wezen de zelfde procedure als beschreven in voorbeeld 134.
1H-NMR (400 mHz, CDC13) 6: 7,74 (d, J=8,4Hz, 1H) ; 7,63 (dd, J=1,2, 8,0Hz, 1H); 7,57 (dt, J-1,2, 8,4Hz, 1H); 7,55 (d, J=8,0Hz, 1H) ; 7,43-7,30 (m, 6H) ; 6,13 (d, J=8,0Hz, 20 1H); 5,33 (s, 2H); 5,23 (s, 2H).
ESHRMS m/z 395,0398 (M+H C2oHi5BrN202 vereist 395.0390) .
Voorbeeld 137 25 1-[4-(Aminomethyl)benzyl]-4-(benzyloxy)-3-broompyridin- 2(1H)-on 30 *Vv 0 6 h2n/ 35
Bereiding van l-[4-(aminome.thyl)benzyl]-4- (benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on. Voorbeeld 134 (100 1026826 434 mg, 0,25 mmol) werd in tetrahydrofuran (2 ml) opgelost ónder N2. Er werd boraandimethylsulfidecompléx (0,25 ml, 0,5 mmol, 2M in tetrahydrofuran) toegevoegd. De reactie werd toen op 70°C verhit en een nacht geschud. Het mengsel werd 5 gekoeld en al het oplosmiddel werd onder vacuüm afgedestilleerd. Het verkregen residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en 0,2 NaOH en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 10 ml) . De organische extracten werden gecombineerd, met pekel gewassen, op Na2SC>4 gedroogd en gefiltreerd. Het 10 filtraat werd tot een olie geconcentreerd en met dichloor-methaan en hexaan aangewreven onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (80 mg, 80%).
^-NMR (400 mHz, d6DMS0) δ: 7,90 (d, J=7,6Hz, 1H) ; 7,43-7,21 (m, 9H) ; 6,70 (d, J=7,6Hz, 1H) ; 5,29 (s, 2H) ; 15 5,08 (s, 2H); 3,71 (s, 2H).
ESHRMS m/z 399, 0721 (M+H C20Hi9BrN2O2 vereist 399,0703).
Voorbeeld 138 20 1-[3-(Aminomethyl)benzyl]-4-(benzyloxy)-3-broompyridin- 2(1H)-on
25 Br-V-V
° 0^NHz 1 2 3 4 5 6 1026826
De titelverbinding werd bereid met een in wezen zelf 2 de procedure als beschreven in voorbeeld 137 onder gebruik 3 van de titelverbinding van voorbeeld 135 als uitgangsmate- 4 .riaal.
5 1H-NMR (400 mHz, d6DMSO) 5: 7,90 (d,. J=7,6Hz, 1H) ; 6 7,44-7,22 (m, 9H) ; 6,50 (d, J=7,6Hz, 1H) ; 5,30 (s, 2H) ; 5,12 (s, 2H); 3,88 (s, 2H).
435 ESHRMS m/z 399,0730 (M+H C2oHi9BrN202 vereist 399.0703) .
Voorbeeld 139 5 1-[2-(aminomethyl)benzyl]-4-(benzyloxy)-3-broompyridin- 2(1H)-on 10 ° thfNH’ 15 De titelverbinding werd bereid met een in wezen zelf de procedure als beschreven in voorbeeld 137 onder gebruik van de titelverbinding van voorbeeld 136 als uitgangsmateriaal .
1H-NMR (400 mHz, d6DMSO) 6: 7,88 (d, J=8,0Hz, 1H) ; 20 7,45-7,34 (m, 5H) ; 7,26-7,21 (m, 3H) ; 6,85 (d, J=7,2Hz, 1H); 6,53 (d, J=7,6Hz, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 3,90 (s, 2H).
ESHRMS m/z 399,0699 (M+H C2oH19BrN202 vereist 399.0703) .
25
Voorbeeld 140 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-benzamide 30
0 Q
35 H2N ° 1026826 436
Bereiding van 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzamide. Voorbeeld 134 (100 mg, 0,25 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van kaliumfluoride (40% op alumina) in t-butylalcohol, op 85°C verhit en ge-5 durende 20 uur geroerd. Het alumina werd afgefiltreerd en gewassen met dichloormethaan en water. Het verkregen fil-traat werd afgescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 20 ml) . De organische extracten werden gecombineerd, op Na2S04 gedroogd en gefiltreerd. Het 10 filtraat werd tot een olie geconcentreerd. Aanwrijving met dichloormethaan en hexaan gaf een vaste stof (11,5 mg, 11%).
1H-NMR (400 mHz, d6DMSO) δ: 7,94 (d, J=8,0Hz, 1H) ; 7,80 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,43-7,29 (m, 7H); 6,51 (d, 15 J=7,6Hz, 1H); 5,31 (s, 2H); 5,16 (s, 2H).
ESHRMS m/z 413,0541 (M+H C2oHi7BrN203 vereist 413,0495).
Voorbeeld 141 20 3-{[4-(benzyloxy)-3-broom~2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}- benzamide CX/°y^ 25
Br Π Λ · 0 \ O 1 2 3 4 5 6 1026826
De titelverbinding werd bereid met een in wezen zelf 2 de procedure als beschreven in voorbeeld 140 onder gebruik 3 van de titelverbinding van voorbeeld 135 als uitgangsmate 4 riaal.
5 ;H-NMR (400 mHz, d6DMSO) δ: 7,95 (d, J=7,6Hz, 2H) ; 6 7,76 (m, 2H); 7,43-7,26 (m, 8H) ; 6,51 (d, J=7,6Hz, 1H); 5,31 (s, 2H); 5,15 (s, 2H).
437 ESHRMS m/z 413, 0497 (M+H C2oHi7BrN203 vereist '
413.0495) . I
i
Voorbeeld 142 5 2-{[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyrxdin-l(2H)-yl]methyl}- benzamide OL-Ογ^.
10 Br‘ ]ΓνΛ o W—
De titelverbinding werd bereid met een in wezen zelf-15 de procedure als beschreven in voorbeeld 140 onder gebruik van de titelverbinding van voorbeeld 136 als uitgangsmateriaal.
1H-NMR (400 mHz, d6DMSO) δ: 7,78 (d, J=7,6Hz, 1H) ; 7,54 (dd, J=1,6, 7,6Hz, 1H) ; 7,45 (d, J=7,6Hz, 2H) ; 7,44-20 7,32 (m, 5H) ; 7,15 (d, J=7,6Hz, 1H) ; 6,49 (d, J=7,6Hz, 1H); 5,39 (s, 2H); 5,30 (s, 2H).
ESHRMS m/z 4413, 0506 (M+H C2oHi7BrN203 vereist 413.0495) .
25 Voorbeeld 143
Methyl 3-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl }benzoaat o 35
Bereiding van methyl 3-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzoaat.
1026826 438
Voorbeeld 135 (100 mg, 0,25 mmol) werd gesuspendeerd in methanol en tot 0°C gekoeld. Men liet HCl (gas) door het mengsel borrelen tot verzadigd (ongeveer 30 min.). De reactie werd tot heersende temperatuur opgewarmd en gedu-5 rende 4 uur geroerd. HCl en methanol werden in vacuo verwijderd onder verkrijging van eeri olie, die werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ ethylacetaat) onder verkrijging van een witte, vaste stof (3 mg, 3%).
1H-NMR (400 mHz, CD30D) 6: 7,98 (app d, J=8,0Hz, 2H) ; 10 7,77 (app d, J=8,0Hz, 1H) ; 7,55 (app d, J=8,0Hz, 2H); 7,41-7,35 (m, 5H); 6,52 (d, J=7,6Hz, 1H); 5,31 (s, 2H) ; 5,27 (s, 2H); 3,88 (s, 3H) .
API-ES MS m/z 429,0 (M+H C2iHi8BrN04 vereist 428,0492).
15 Voorbeeld 144
Methyl 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- methyl)benzoaat 20 0 ö 25 V.
0-^° \
De titelverbinding werd bereid met een in wezen zelf-30 de procedure als beschreven in voorbeeld 143 onder gebruik van de titelverbinding van voorbeeld 134 als uitgangsmateriaal.
1H-NMR (400 mHz, CD3OD) 6: 7,94 (app d, J=8,4Hz, 2H) ; 7,76 (app d, J=7,6Hz, 1H) ; 7,46 (app d, J=8,0Hz, 2H) ; 35 7,39-7,35 (m, 5H) ; 6,51 (d, J=7,6Hz, 1H) , 5,31 (s, 2H) ; .5,26 (s, 2H) ; 3,88 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 428,0492 (M+H C2iHi8BrN04 vereist 428,0492).
1026826 439
Voorbeeld 145 4-[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzo-nitril 5
Br'» νίγι 10 i ·
Bereiding van 4-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzonitril.
3-Broom-4-[(benzyloxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (100 15 mg, 0,36 mmol) werd gesuspendeerd in dimethylsulfoxide (5 ml), er werd cesiumcarbonaat (375 mg, 1,15 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende 5 min. geschud. Toen werd er 4-fluorbenzonitril (52 mg, 0,43 mmol) toegevoegd en de reactie werd onder roeren op 80°C verhit. De reactie 20 werd gevolgd met LC/MS en werd na 4 uur op 100°C verhit en gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en geëxtraheerd met ethylace-taat (5.x 50 ml). De organische extracten werden gecombineerd, met pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd en gefil-25 treerd. Het filtraat werd tot een olie geconcentreerd en gezuiverd door chromatografie (silicagel, hex- aan/ethylacetaat) onder verkrijging van een witte, vaste stof (40 mg, 29%) .
1H-NMR (400 mHz, CDC13) 6: 7,77 (d, J=8,4Hz, 2H) ; 7,52 30 (d, J=8,8Hz, 2H) ; 7,44-7,42 (m, 4H); 7,28 (d, J=7,6Hz, 1H); 7,26 (s, 1H) ; 6,24 (d, J=7,6Hz, 1H) ,· 5,31 (s, 2H) .
ESHRMS m/z 381,0230 (M+H CigHijBr^Oa vereist 381,0233).
35 Voorbeeld 146 2-[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzonitril 1026826 440 OL°y^ •VÓ 5
Bereiding van 2-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzonitril.
3-Broom-4-[ (benzyloxy]-6-xnethylpyridin-2 (1H)-on (100 mg, 0,36 mmol) werd gesuspendeerd in dimethylsulfoxide (5 10 ml), er werd cesiumcarbonaat (375 mg, 1,15 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende 5 min. geschud. Toen werd er 4-fluorbenzonitril (52 mg, 0,43 mmol) toegevoegd en de reactie werd onder roeren op 80°C verhit. De reactie werd gevolgd met LC/MS en werd na 4 uur op 100°C verhit en 15 gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en geëxtraheerd met . ethylace-taat (5 x 50 ml). De organische extracten werden gecombineerd, met pekel gewassen, op NaaSO* gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie en 20 gezuiverd door chromatografie (silicagel, hex-aan/ethylacetaat) onder verkrijging van een witte, vaste stof (18 mg, 13%) .
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,81 (dd, J=l,2, 8,4Hz, 1H); 7,73 (dt, J=l,2, 8,0Hz, 1H); 7,57 (dt, J=0,8, 8,0Hz, 25 1H); 7,50-7,36 (m, 6H); 7,27 (d, J=8,0Hz, 1H); 6,28 (d, J=8,0Hz, 1H); 5,31 (s, 2H).
ESHRMS m/z 381,0249 (M+H Ci9Hi3BrN202 vereist 381,0233).
30 Voorbeeld 147 (4-{[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-fenyl)azijnzuur
35 CX^o^ >vv0H
Br-Y'-AJ O
O
1026826 441 3-Broom-4-[(benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,5 g, 1,78 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylformamide (5 5 ml). Er werd 4-(broommethyl) fenylazijnzuur (0,5 g, 2,14 mmol) toegevoegd gevolgd door K2C03 (0,3 g, 2,14 mmol) . De reactie werd op 80°C verhit en gedurende 16 uur geschud en daarna op 100°C verhit en nog 16 uur geschud. Het reactie-mengsel werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en ge-10 extraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml). De waterlaag werd aangezuurd (pH 2) met IN HC1 en egëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml). De organische extracten werden gecombineerd, met pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie en 15 gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ ethylacetaat), gevolgd door omgekeerde fasechromatografie (Cie, 0,1 waterig trifluorazijnzuur/acetonitril) onder verkrijging van een witte, vaste stof (25 mg, 3%).
XH-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,40-7,38 (m, 3H) ; 7,25- 20 7,20 (m, 7H); 6,05 (d, J=8,0Hz, 1H) ; 5,21 (s, 2H) ; 5,13 (s, 2H) ; 3,62 (s, 2H) .
ESHRMS m/z 428,0510 (M+H C2iHi8BrN04 vereist 428,0492).
Voorbeeld 148 25 {4-[(4-(Benzyloxy)-3-broom-2-{[4-(carboxymethyl)benzyl]- oxy) -llambda5-pyridin-l-yl) methyl] fenyl) azijnzuur !
30 llTY
35 T
V0H
o 1026826 442
Bereiding van (4-[(4-(benzyloxy)-3-broom-2-{[4-(carboxymethyl)benzyl] oxy}-llambda5-pyridin-l-yl) methyl] -fenyl}azijnzuur.
Het gewenste product werd geïsoleerd door omgekeerde 5 fasechromatografie (Cie, 0,1% waterig trifluorazijnzuur/ acetonitril) onder gebruik van de bereiding van voorbeeld 147 onder verkrijging van een witte, vaste stof (53 mg, 5%).
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,40-7,38 (m, 3H) ; 7,27- 10 7,24 (m, 6H); 7,20 (d, J=7,6Hz, 1H) ; 7,14 (d, J=8,0Hz, 2H); 7,08 (d, J=8,4Hz, 1H) ; 6,06 (d, J=7,6Hz, 1H) ; 5,21 (s, 2H) ƒ 5,11 (s, 2H) ; 5,11 (s, 2H) ; 3,63 (s, 2H) ; 3,58 (s, 2H).
ESHRMS m/z 576,1009 (M+H C3oH28BrN06 vereist 576,1016) .
15
Voorbeeld 149 2-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-di.n-1 (2H)-yl]methyl}benzonitril 20 'W1 0 w 25
Bereiding van 2-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylJbenzonitril. 3-
Broom-4-(2,4-difluorfenoxy)-6-methylpyridin-2(1H)-on (50 mg, 0,15 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (2 ml). Er 30 werd a-broom-o-tolunitril (44 mg, 0,23 mmol) toegevoegd gevolgd door natriumhydride (7,2 mg, 0,18 mmol, 60% in minerale olie) en natriumjodide (56 mg, 0,38 mmol) '. De reactie werd op 50°C verhit en gedurende 16 uur geroerd. De reactie werd gefiltreerd door Celite® en het filtraat werd 35 geconcentreerd tot een olie, die tussen water en ethylace-taat werd verdeeld en werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 X 10 ml). De organische extracten werden gecombineerd, 1026826 443 I · met pekel gewassen, op .MgS04 gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie en gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat) onder verkrijging van een witte, vaste stof (25 mg, 37%).
5 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,68 (dd, J=8,0,. 1,2Hz, 1H) ; 7,58 (app q, J=8,8Hz, 1H) ; 7,52 (dt, J=8,0 & 1,2Hz, 1H); 7,38 (t, J=7,6Hz, 1H) ; 7,08 (d, J=8,8Hz, 1H); 7,00- 6,93 (m, 1H); 6, 89-6, 84 (m, 1H); 6,05 (s, 1H); 5,57 (s, 2H); 5,22 (s, 2H); 2,28 (s, 3H).
10 ESHRMS m/z 445,0335 (M+H C2iHisBrF2N2C>2 vereist 445.0358) .
Voorbeeld 150 3-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-15 pyridin-1(2H)-yl]methylJbenzonitril 20
O
De titelverbinding werd bereid met een in wezen zelf-25 de procedure als beschreven in voorbeeld 149 onder gebruik van 3-broom-4-(2,4-difluorfenoxy)-6-methylpyridin-2(1H)-on (1 g, 3,0 mmol) als uitgangsmateriaal.
XH-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,61-7,55 (m, 2H) ; 7,45- 7,41 (m, 3H); 6, 98-6, 94 (m, 1H); 6,89-6, 84 (m, 1H); 6,03 30 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 5,22 (s, 2H); 2,30 (s, 3H).
ESHRMS m/z 445,0349 (M+H C2iHisBrF2N202 vereist 445.0358) .
Voorbeeld 151 35 4-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzonitril 1026826 444
Ytf o
De titelverbinding werd bereid met een in wezen zelfde procedure als beschreven in voorbeeld 149 onder gebruik van 3-broom-4-(2,4-difluorfenoxy)-6-methylpyridin-2(1H)-on 10 (1 g, 3,0 mmol) als uitgangsmateriaal.
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,61 (d, J=8,4Hz, 2H) ; 7, 62-7,56 (m, 1H); 7,27 (d, J=8,8Hz, 2H) ; 6,95 (app t, J=8,4Hz, 1H); 6, 88-6,83 (m, 1H); 6,03 (s, 1H) ; 5,39 (s, 2H); 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H) .
15 ESHRMS m/z 445,0359 (M+H C2iH15BrF2N202 vereist 445,0358).
Voorbeeld 152 4-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-20 din-1(2H)-yl]methyl}benzam±de "OCvy o h2n^° 30 Voorbeeld 151 (50 mg, 0,11 mmol) werd. toegevoegd aan een suspensie van kaliumfluoride (40% op alumina) in t- butylalcohol. De reactie werd tot 90°C verhit en gedurende 20 uur geroerd. Alumina werd afgefiltreerd en gewassen met dichloormethaan en water. Het verkregen filtraat werd af-35 gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 20 ml). De organische extracten werden gecombineerd, op Na2S04 gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat 1026826 ί 445 werd geconcentreerd tot een olie, die werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/-ethylacetaat) onder verkrijging van een witte, vaste stof, onder oplevering van het product (13 mg, 25%) .
5 1H-NMR (400 mHz, CDC13) 5: 7,75 (app d, J=8,4Hz, 2H) ; 7.58 (app q, J=8,4Hz, 1H); 7,24 (d, J=8,4Hz, 2H) ; 6,98- 6,94 (m, 1H); 6,89-6,83 (m, 1H); 6,01 (s, 1); 5,40 (s, 2H); 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H).
ESHRMS m/z 463,048 6 (M+H C21Hi7BrF2N203 vereist 10 463,0463) .
Voorbeeld 153 . Methyl 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzoaat 15 'XXlo \
20 JX
0 Q
o^° \ 25
Voorbeeld 151 (50 mg, 0,11 mmol) werd gesuspendeerd in methanol en tot 0°C gekoeld. Men liet HC1 (gas) door het mengsel borrelen tot verzadigd (ongeveer 30 min.), de 30 reactie werd afgesloten, op heersende temperatuur opgewarmd en gedurende 2 uur geroerd. HC1 en methanol werden in vacuo verwijderd onder verkrijging van een olie, die werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hex-aan/ethylacetaat) onder verkrijging van een witte, vaste 35 stof (19 mg, 36%).
1H-NMR (400 mHz, CDC13) 6: 7,97 (app d, J=8,4Hz, 2H) ; 7.58 (app q, J=8,0Hz, 1H) ; 7,22 (d, J=8,4Hz, 2H) ; 6,95 1026826 446 (app dt, J=l,5, 9,6Hz, 1H); 6, 89-6, 83 (m, 1H); 6,00 (s, 1H); 5,41 (s, 2H) ; 5,21 (s, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 2,27 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 478,0461 (M+H C22Hi8BrN04 vereist 478, 0460).
5
Voorbeeld 154
Methyl 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methy1-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzoaat 10 'OCo ° fi/O- 15
O
De titelverbinding werd bereid met een in wezen de- j zelfde procedure als beschreven in voorbeeld 149 onder ge-20 bruik van de titelverbinding van voorbeeld 150 als uit- j gangsmateriaal.
1H-NMR (400 mHz, CDCI3) δ: 7,95-7,92 (m, 1H) ; 7,84 j (bs, 1H) ; 7,58 (app q, J=8,0Hz, 1H) ; 7,39-7,37 (m, 2H) ; j 6,95 (app dt, J=l,6, 8,4Hz, 1H) ; 6, 88-6, 83 (m, 1H) ; 6,00 25 (s, 1H); 5,40 (s, 2H) ; 5,21 (s, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 2,30 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 478,0449 (M+H C22Hi8BrN04 vereist 478, 0460).
i
Voorbeeld 155 30 3-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo pyridin-1 (2H)-yl]methyl)benzamide XCvv 0 OwNH2 o 1026826 447
De titelverbinding werd bereid met een in wezen zelf- j [ 5 de procedure ais beschreven in voorbeeld 152 onder .gebruik van de titelverbinding van voorbeeld 150 als uitgangsmateriaal.
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,68-7,66 (m, 2H) ; 7,57 (app q, J=8,4Hz, 1H) ; 7,42-7,34 (m, 2H) ; 6, 98-6, 92 (m, 10 1H); 6,89-6,83 (m, 1H(); 6,01 (s, 1H); 5,39 (s, 2H); 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H).
ESHRMS m/z 463,0461 (M+H C2iHi7BrF2N203 vereist 463.0463) .
15 Voorbeeld 156 2-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl>benzamide w 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1026826
De titelverbinding werd bereid met een in wezen zelf 2 de procedure als beschreven in voorbeeld 152 onder gebruik 3 van de titelverbinding van voorbeeld 149 als uitgangsmate 4 riaal.
5 1H-NMR (400 mHz, CDCI3) δ: 7,68-7,66 (m, 2H) ; 7,57 6 (app q, J=8,4Hz, 1H) ; 7,42-7,34 (m, 2H) ; 6, 98-6, 92 (m, 7 1H); 6, 89-6, 83 (m, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,39 (s, 2H); 5,21 8 (s, 2H); 2,28 (s, 3H).
9 ESHRMS m/z 463, 0461 (M+H C2iH17BrF2N203 vereist 10 463.0463) .
11 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,56-7,55 (m, 2H); 7,32- 7,25 (m, 2H) ; 7,00-6, 94 (m, 1H) ; 6, 88-6, 84 (m, 1H) ; 6,81- 448 6.79 (m, 1H); 6,11 (s, 1H) ; 5,51 (s, 2H) ; 5,24 (s, 2H) ; 2,43 (s, 3H).
ESHRMS m/z 4 63,04 67 (M+H C2iH17BrF2N203 vereist 463,0463).
5
Voorbeeld 157 1-[2-(Aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Vy'
Voorbeeld 149 (50 mg, 0,11 mmolj werd onder N2 opge lost in tetrahydrofuran (2 ml) . Er werd boraan-methylsulfidecomplex (0,11 ml, 0,22 mmol, 2M in tetrahy-20 drofuran) toegevoegd. De reactie werd toen op 70°C verhit en een nacht geschud. Na koeling tot heersende temperatuur werd al het oplosmiddel onder vacuüm afgedestilleerd. Het verkregen residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en 0,2N NaOH en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 20 ml). De or-25 ganische extracten werden gecombienerd, met pekel gewassen en op Na2S04 gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie en gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat) onder verkrijging van een witte, vaste stof, die het product opleverde (19 mg, 39%). 30 ^H-NMR (400 mHz, CDCI3) δ: 7,56-7,55 (m, 2H) ; 7,32- 7,25 (m, 2H); 7,00-6,94 (m, 1H); 6,88-6,84 (m, 1H); 6,81- 6.79 (m, 1H); 6,11 (s, 1H) ; 5,44 (s, 2H); 5,17 (s, 2H) ; 4,59 (s, 2H); 2,18 (s, 3H).
ESHRMS m/z 449, 0692 (M+H C2iHi9BrF2N202 vereist 35 449,0671).
Voorbeeld 158 1026826 449 3-Broom-l- [3- (brooxnmethyl) benzyl] -4- [ (2,4-difluorbenzyl) -oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on \
Uw,
Br^YN>JOk^Br
O
10 Bereiding van 3-broom-l-[3-(broommethyl)benzyl]-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on.
3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on (2 g, 6,06 mmol) werd gesuspendeerd in 1,4-dioxan (250 ml). Er werd a, a' -dibroom-m-xyleen (8g, 30,3 mmol) 15 toegevoegd, gevolgd door natriumhydride (0,3 g, 7,5 mmol, 60% in minerale olie) . De reactie werd tot 60°C verhit en gedurende 16 uur geroerd. De reactie werd gefiltreerd door Celite® en het filtraat werd geconcentreerd tot een olie, die werd verdeeld tussen water en dichloormethaan en geëx-20 traheerd met dichloormethaan (4 x 250 ml) . De organische extracten werden gecombineerd, met pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie en gezuiverd door chromatografie (si-licagel, hexaan/ethylacetaat) onder verkrijging van een 25 witte, vaste stof (1,2 g, 38%).
1H-NMR (400 mHz, CDC13) 6: 7,57 (app .q, J=7,6Hz, 1H) ; 7,28-7,25 (m, 2H) ; 7,17 (s, 1H) ; 7,08 (m, 1H) ; 6,94 (app dt, J-1,2, 9, 6Hz, 1H); 6, 87-6,82 (m, 1H) ; 5,99 (s, 1H) ; 5,34 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 2,29 (s, 3H).
30 ESHRMS m/z 511, 9672 (M+H C2iHi7Br2F2N02 vereist 511,9667).
Voorbeeld 159 3-Broom-l- [4- (brooxnmethyl) benzyl] -4- [ (2,4-difluorbenzyl) -35 oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 1026826 450 w r^Y^Br
O
5 De titelverbinding werd bereid met een in wezen zelf de procedure als beschreven in voorbeeld 158.
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,56 (app.q, J=7,6Hz, 1H) ; 7,32 (d, J=8,0Hz, 2H); 7,14 (d, J=8,0Hz, 2H); 6,94 (app t, J=8,4Hz, 1H); 6, 87-6,82 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,33 (s, 10 2H); 5,19 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 2,29 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 511,9683 (M+H C2iHi7Br2F2N02 vereist 511,9667).
Voorbeeld 160 15 1-[4-(Aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on
FrrF
χοτ·* o
Voorbeeld 159 (200 mg, 0,39 mmol) werd gesuspendeerd 25 in. methanol (3 ml) en tot -78°C gekoeld. Men liet ammonia (gas) gedurende 30 min. door het mengsel borrelen. Men sloot het reactievat af, liet het heersende temperatuur bereiken en roerde 4 uur. Oplosmiddel en ammonia werden in vacuo onder roeren uit de reactie verwijderd en de verkre-30. gen olie werd aangewreven met ether onder verkrijging van een vaste stof (174 mg, 99%).
1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,61 (q, J=7,6Hz, 1H) ; 7,40 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 7,20 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 7,03 (app t, J=8,8Hz, 2H) ; 6,51 (s, 1H) , 5,43 (s, 2H) ; 5,29 (s, 2H)'; 35 4,07 (s, 2H); 2,36 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 449,0673 (C2iHi9BrF2N202 vereist 449, 0671).
1026826 451
Voorbeelden 161-168
De verbindingen van voorbeelden 161-168 worden in wezen op dezelfde wijze bereid als de procedures, boven uiteengezet voor voorbeelden 158-160 of door gebruik van de 5 verbinding van voorbeeld 158: 10 it f a
Br^yOvA^" o 1026826 452
Vb.nr. R MF M+H ver- ESHRMS
_____eist_m/z_
Vb. 161 -NH2_C21Hi9BrF2N2Ó2 449,0671 449, 0694
Vb. 162 morfolin-4-yl_C25H25BrF2N202 519, 1089 519, 1132
Vb. 163 dimethylamino_C23H23BrF2N202 477,0984 477,0991
Vb. 164 isopropylamino__C24H2sBrF2N2Q2 491,1140 491,1121
Vb.165 piperidin-l-yl C26H27BrF2N202 517,1297 517,1341
Vb.166 (2-hydroxyethyl) - C23H23BrF2N203 493,0933 493,0961 __amino_____
Vb.167 bis (2-hydroxy- C25H27BrF2N204 537,1195 537,1171 ethyl)amino_____
Vb.168 |piperazin-l-yl [C25H26BrF2N302 518,1249 |518,1280 NMR karakterisering van verbindingen van voorbeelden 161-168 5 _. _
Vb.nr. NMR gegevens_
Vb. 161 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) 8: 7,61 (q, J=7,6Hz, 1H) ; 7,42-7,35 (m, 2H); 7,24-7,20 (m, 2H); 7,03 (app t, J=8,4Hz, 2H) ; 6,51 (s, 1H) ; 5,43 (s, 2H); 5,29 (s, _2H) ; 4,07 (s, 2H); 2,04 (s, 3H) _
Vb.162 XH-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,58 (app q, J=7,6Hz, 1H); 7,26-7,22 (m, 2H); 7,15 (s, 2H); 7,01 (app d, J=6,4Hz, 2H); 6,95 (app dt, J=l,2, 8,0Hz, 1H); 6, 88-6, 82 (m, 1H); 5, 98 (s, 1H); 5,35 (s, 2H) ; 5,20 (s, 2H) ; 3,69 (t, J=8,4Hz, 4H); 3,46 (s, 2H); 2,41 (m, 4H); 2,29 (s, 3H)_ ·
Vb. 163 ^H-NMR' (4 00 mHz, CD3OD) δ: 7,61 (app q, J=7,6Hz, 1H); 7,25-7,14 (m, 3H); 7,01-6,92 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 5,97 (s, 1H)/ 5,36 (s, 2H); 5,20 (s, 2H)ƒ 3,38 __(s, 2H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,21 (s, 6H) __
Vb. 164 1H-NMR (400 mHz, CDCI3) δ: 7,61 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,25-7,22 (m, 2H) ; 7,14 (s, 1H); 6,99 (app d, 6,8Hz, 1H); 6,94 (app dt, J=2,0, 8,0Hz, 1H); 6,88- 6,80 (m, 1H); 5,97 (s, 1H) ; 5,34 (s, 2H) ; 5,19 (s, 12H) ; 3,73 (s, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,82 (app heptet, 1026826 453 _J=6, OHz, 1H); 1/07 (d, J=6,0Hz, 6H)___
Vb. 165 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,61 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,27 (app t, J=8,0Hz, 1H); 7,20 (app d, J=7,6Hz, 1H); 7,08 (bs, 1H); 7,01 (app t, J=8,0Hz, 2H); 6,48 (s, 1H); 5,41 (s, 2H); 5,28 (s, 2H); 3,44 (s, 2H) ,· 2,35 (s, 3H); 2,40-2,30 (m, 4H) ; 1,57-1,53 ___(m, 4H); 1,48-1,38 (m, 2H)_
Vb. 166 XH-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,51 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,22-7,14 (m, 3H); 7,09 (bs, 1H); 6,98 (app d, J=7,2Hz, 1H) ; 6,89 (app dt, J-1,.6, 8, OHz, 1H) ; 6,81-6,76 (m, 1H); 5,92 (s, 1H); 5,28 (s, 2H)/ 5,14 (s, 2H) ; 3,73 (s, 2H) ; 3,59 (app t, J=4,8Hz, 2H) ; 2,73 (app t, J=4,8Hz, 2H) ; 2,24 (s, 3H)___
Vb. 167 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,61 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,46 (app d, J=8,8Hz, 2H); 7,31 (bs, 1H) ; 7,27 (app t, J=8,0Hz, 1H); 7,03 (app t, J=8,8Hz, 2H) ; 6,54 (s, 1H); 5,44 (s, 2H) ; 5,30 (s, 2H) ; 4,47 (s, 2H); 3,90-3,84 (m, 4H); 3,40-3,25 (m, 4H); 2,40 (s, __3H]_._;_^_
Vb. 168 XH-NMR (4 00 mHz, CD3OD) δ: 7,62' (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,53-7,46 (m, 2H); 7,36 (bs, 1H); 7,30 (app d, J=7,6Hz, 1H); 7,05-7,01 (m, 2H); 6,55 (s, 1H) ; 5,44
Cs, 2H) ; 5,30 (s, 2H) ; 4,47 (s, 2H); 3,58-3,53 (m, I 8H) ; 2,42 (s, 3H)_^_
Voorbeeld 169 3-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzoëzuur 5
10 O O
Bereiding van 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylbenzoëzuur.
1026826 454 . .
Voorbeeld 154 (150 mg, 0,31 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (5 ml) . Er werd kaliumtrimethylsilanolaat (80 mg, 0,62 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende 4 uur bij heersende temperatuur geroerd. Het reactiemeng-5 sel werd geconcentreerd tot een olie, die werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en geëxtraheerd met ethylace-taat. De organische extracten werden gecombineerd, met pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd en gefiltreerd. Het fil-traat werd geconcentreerd tot een olie en gezuiverd door 10 omgekeerde fasechromatografie (Cis, 0,1% trifluorazijnzuur in water/azijnzuurnitril) onder verkrijging van het product (64 mg, 44%).
1H-NMR (4 00 mHz, CD3OD) 6: 7,92 (app d, J=8,0Hz, 1H) ; 7,78 (s, 1H); 7,62 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,44 (t, J=7,6Hz, 15 1H); 7,36 (app d, J=8,0Hz, 1H); 7,02 (app t, J=7,6Hz, 2H); 6,51 (s, 1H); 5,48 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 2,37 (s, 3H). ESHRMS m/z 464,0328 (C2iHi6BrF2N04 vereist 464,0304) .
Voorbeelden 170-174 20 De verbindingen van voorbeelden 170-174 worden bereid onder gebruik van de verbinding van voorbeeld 159 of 161: 'OC^ ^ ” ^ζίΧΧΛ,
O
Vb.nr. R MF M+H ver- ESHMRS m/z ___eist__
Vb. 170 -C(Q)CH3_C23H2iBrF2N203 491,0776 491,0772
Vb. 171 -C(0)0CH3 C23H2iBrF2N204 507,0726 507,0731
Vb. 172 -SO2CH3_C22H2iBrF2N204.S 527,0446 527,0430
Vb. 173 -C(0)CH20H C23H2iBrF2N204 507,0726 ,507,0712 I Vb. 17 4 1-C(0)NH2 1 C22H2oBrF2N303 | 4 92,0729 [492,0751 1026826 174.
455 NMR karakterisering van verbindingen voorbeelden 170-
Vb.nr. NMR gegevens __·___
Vb. 170 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) 5: 7,61 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,28 (app t, J=8,0, 1H); 7,18 (app d, J=8,0Hz, 1H); 7,05-7,00 (m, 4H); 6,49 (s, 1H); 5,41 (s, 2H); 5,29 (s, 2H); 2,37 (s, 3H); 1,94 (s,3H)_
Vb.171 XH-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,57 (app q, J=7,6Hz, 1H); 7,25 (app t, J=8,0, 1H); 7,17 (app d, J=8,0Hz, 1H); 7,06-7,02 (m, 2H); 6,97-6,91 (m, 1H); 6,87-6,82 (m, 1H) ; 5,98 (s, 1H); 5,33 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 4,30 (d, J=6,0Hz, 2H) ; 3,67 (s, 3H); 2,28 (s, _3H)_. _- __
Vb.172 1H-NMR (400 mHz, CD3CN) δ: 7,58 (ap q, J=7,6Hz, 1H) ; 7,31 (app t, J=8,0, 1H); 7,24 (app d, J=8,0Hz, 1H_; 7,11 (s, 1H); 7,05-7,00 (m, 3H); 6,32 (s, 1H); 6,06 (bs, 1H) ; 5,31 (s, 2H) ; 5,23 (s, 2H) ; 4,17 (d, J=6,4Hz, 2H) ; 2,78 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H)__
Vb.173 ^H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,55 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,23 (app t, J=7,6, 1H); 7,15 (app d, J=7,2Hz, 1H); 7,05-7,00 (m, 3H); 6,94 (app dt, J=l,2, 8,8Hz, 1H) ; 6,88-6,81 (m, 1H) ; 6,03 (s, 1H):; 5,27 (s, 2H) ; 5,19 (s, 2H); 4,39 (d, J=6, 4Hz, 2H) ; 4,05 (s, 2H) ; ___2,31 (s, 3H) _._
Vb.174 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,62 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,28 (app t, J=8,0, 1H); 7,19 (app d, J=8,0Hz, 1H); 7,05-6,96 (m, 4H); 6,49 (s, 1H); 5,41 (s, 2H); _[5,29 (s, 2H); 4,25 (s, 2H); 2,35 (s, 3H)__ 5 Voorbeelden 175-185
De verbindingen van voorbeelden 175-185 worden bereid onder gebruik van de verbindingen van voorbeelden 159 of 160: 10 1026826 456 'O^Yvrr" 5 6r 11
O
Vb.nr. R MF M+H ver- ESHRMS
____eist_m/z_
Vb. 175 -CH2NHCH(CH3)2 C24H25BrF2N202 491,1140 491,1143
Vb. 176 morfolin-4-yl- C25H25BrF2N203 519,1089 519,1062
methyl____J
Vb. 177 -CH2N(CH3)2_C23H23BrF2N202 477,0984 477,0931
Vb. 178 piperidin-l-yl- C26H27BrF2N202 517,1297 517,1258 methyl__;______
Vb.179 [bis (2-hydroxy- C25H27BrF2N204 537,1195 537,1181 ethyl) amino]- _methyl________
Vb. 180 -CH2NHCH2CH2OH C23H23BrF2N203 4 93,0933 4 93,0907
Vb. 181 pipërazin-l-yl- C25H26BrF2N302 518,1249 518,1213 _ methyl_____
Vb. 182 -CH2NHC(0)0CH3 C23H2iBrF2N204 507,0726 507,0752
Vb. 183 -CH2NHC(0)CH3 C23H2iBrF2N203 491,0776 491,0793
Vb. 184 -CH2NHSQ2CH3_C22H2iBrF2N2Q4S 527,0446 527,0431 1 Vb. 185 j-CH2NHC (O) NH2 | C22H2oBrF2N303 |592,0729 [492,0720 NMR karakterisering van verbindingen van voorbeelden 10 175-185.
Vb.nr. NMR gegevens__
Vb. 175 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,56 (q, J=8,0Hz, 1H) ; 7,25 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 7,10 (d, J=8,0Hz, 2H); 6,94 (app t, J=8,0Hz, 1H); 6, 88-6, 80 (m, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,31 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 3,74 (s, 2H); 2,82 (app heptet, J=6,0Hz, 1H); 2,28 (s, 3H) ; 1,09 (d, _J=6, 4Hz, 6H)_ 1026826 457
Vb. 17 6 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,56 (q, J=8,0Hz, 1H) ; 7.25 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 7,11 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 6,94 (app dt, J=2,O, 8,OHz, 1H); 6,87-6,81 (m, 1H); 5,97 (s, 1H) ; 5,33 (s, 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 3,67 (app t, J=4,8Hz, 4H); 3,44 (s, 2H); 2,44-2, 38 (m, 4H); 2,29 __(s, 3H)_:__
Vb. 177 XH-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,56 (q, J=8,0Hz, 1H) ; 7,23 (d, J=8,OHz, 2H) ; 7,11 (d, J=8>OHz,' 2H); 6,93 (app dt, J=2,O, 8,OHz, 1H); 6,86-6,81 (m, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,33 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 3,38 (s, 2H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2,20 (s, 6H) _____
Vb. 178 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,56 (q, J=8,0Hz, 1H) ; 7,24-7,20 (m, 2H); 7,10-7,07 (m, 2H); 6,96-6,90 (m, 1H); 6,86-6,81 (m, 1H); 5,96 (s, 1H); 5,32 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 3,34 (s, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,31-2,28 _ (m, 4H) ; 1,53-151 (m, 4H) ; 1,39 (m, 2H)__
Vb. 179 ^-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,57 (q, J=8,0Hz, 1H) / 7.25 (d, J=8,OHz, 2H) ; 7,12 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 6,94 (dt, J=8,8Hz, 2H); 6,87-6,82 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,33 (s, 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 3,68 (s, 2H) ; 3,61 (t, _J=5,2Hz, 4H); 2,70 (t, J=5,2Hz, 4H); 2,29 (s, 3H)
Vb. 180 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,57 (q, J=8,0Hz, 1H) ; 7.25 (d, J=8,OHz, 2H) ; 7,12 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 6,94 (app dt, J=8,8Hz, 2H); 6,87-6,82 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 5,33 (s,2 H); 5,19 (s, 2H); 3,68 (s, 2H) ; 3,61 (t, J=5,2Hz, 4H) ; 2,70 (t, J=5,2Hz, 4H) ; 2,29 (s, 3H)_
Vb.181 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,61 (q, J=8,0Hz, 1H) ; 7,52 (d, J=8,OHz, 2H) ; 7,25 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 7,03 (qpp t, J=8, OHz, 2H) ; 6,53 (s, 1H) ; 5,44 (s, 2H) ; 5.30 (s, 2H) ; 4,32 (bs, 2H) ; 3,55-3,35 (m, 8H) ; _2,39 (s, 3H)__
Vb.182 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,56 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,20 (d, J=8,OHz, 1H) ; 7,13 (d, J=8,0Hz, 2H); 6,94 (app dt, J=l,2, 8,OHz, 1H); 6,87-6,81 (m, 2H) ; 5,97 (s, 1H); 5,32 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 4,31 (d,
J=6, OHz, 2H) ; 3,68 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H)_J
1026826 458
Vb. 183 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,61 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,23 (d, J=8,0Hz, 2H); 7,08 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 7,04-6,99 (m, 2H); 6,47 (s, 1H); 5,39 (s, 2H); 5,28 ___(s, 2H); 4,30 (s, 2H); 2,34 (s, 3H); 1,95 (s, 3H)
Vb.184 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) 6: 7,62 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,34 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,11 (d, J=8,4Hz, 2H); 7,02 (app t, J=8,8Hz, 2H) ; 6,48 (s, 1H); 5,42 (s, 2H); 5,28 (s, 2H); 4,21 (s, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,35 ;__(S, 3H)_
Vb. 185 XH-NMR (400 mHz, d7DMF) δ: 7,76 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,28 (d, J=8,0Hz); 7,14 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 7,34-7,26 (m, 1H); 7,22-7,14 (m, 1H); 6,62 (s, 1H); 5,65 (s, 2H); 5,39 (s, 2H); 5,37 (s, 2H); 4,26 (d, 1 J=6,0Hz, 2H) ; 2,40 (s, 3H)__
Voorbeeld 186 4-[(4-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]methyl}benzoyl)p±peraz±ne-l- .
5 carboxamide w j? _ An^nh2
in Y
10 O O
3-Broom-4-(2,4-difluorfenoxy)-6-methyl-l-[4-(pipera-zin-l-ylcarbonyl)benzyl]pyridin-2(lH)-on (300 mg, 0,54 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylaceetamide (5 ml) . Er 15 werd trimethylsilylisocyanaat (0,15 ml, 1,08 mmol) toegevoegd, gevolgd door N,N-diisopropylethylamine (0,23 ml, 1,3 mmol) en de reactie werd gedurende 1 uur bij heersende temperatuur geroerd. De reactie werd toen verdund met te-/ trahydrofuran (40 ml) en er wérden polyaminehars (1,3 g, 20 2,81 mmol/g) en met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (1 g, 1,38 mmol/g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uur geschud, gefiltreerd en het verkregen | 1026826 459 filtraat werd geconcentreerd tot een witte, vaste stof (279 mg, 90%).
1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,61 (app q, J=8,0Hz, 1H) ; 7,41 (d, J=8,0Hz, 2H); 7,23 (d, J=8,0Hz, 2H); 7,03 (app t, 5 J=8,8Hz, 2H); 6,51 (s, 1H); 5,46 (s, 2H); 5,30 (s, 2H) ; 3,75-3,35 (m, 8H); 2,37 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 575,1104 (CzeHzsB^N^ vereist 575,1100).
Voorbeeld 187 10 N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-2-methoxyaceetamide 15 XXL-Ογ^ .0
Polymeergebonden carbodiimidehars (2,3 g, 1,18 meq/g, 20 2,7 mmol) werd gesuspendeerd in N,N-dimethylformamide. Er werd methoxyazijnzuur (120 mg, 1,33 mmol) toegevoegd, gevolgd door 1-hydroxybenzotriazool (1M in N,N-dimethylformamide, 0,165 ml) en N,N-diisopropylethylamine (0,3 ml, 2,0 mmol). De reactie werd gedurende 1 uur ge-25 schud toen voorbeeld 160 (300 mg, 0,67 mmol) was toege voegd. De reactie werd gedurende 16 uur geschud en toen met tetrahydrofuran verdund. Er werden polyaminehars (1 g, 2,81 mmol/g) en methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (2 g, 1,38 mmol/g) toegevoegd en het mengsel werd 30 gedurende 72 uur geschud, gefiltreerd en het resulterende filtraat geconcentreerd. Aanwrijving met water, gevolgd door aanwrijving met ether leverde een witte, vaste stof op (125 mg, 36%).
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,56 (app q, J=8,0Hz, 1H) ; 35 7,21 (d, J=8,0Hz, 2H); 7,13 (d, J=8,0Hz, 2H); 6,94 (app t, J=8,8Hz, 1H); 6,88-6,81 (m, 1H) ; 5,97 (s, 1H) ; 5,33 (s, 1026826 460 2H); 5,19 (s, 2H) ; 4,43 (d, J=6,0Hz,. 2H) ; 3,92 (s, 2H) ; 3,39 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
ESHRMS m/z 521,0882 (C24H22BrF2N204 vereist 521,0882) .
5 Voorbeeld 188-193 ^c^ncXPrl' 10 Br Π
O
Door de algemene methode te volgen voor de bereiding van voorbeeld 187 en het passende carbonzuur te substitue-15 ren voor methoxyazijnzuur, werden de verbindingen van voorbeelden 188-193 bereid. Deze verbindingen werden aangewreven met water en weer met ether en gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat) als van toepassing onder verkrijging van gebroken witte vaste 20 stoffen. Voorbeeld 191 werd bereid uit zijn N-t- butoxycarbonyl beschermde tussenproduct. Ontscherming werd bereikt met 4N HC1 in dioxan onder verkrijging van de ti-telverbinding als zijn hydrochloridezout (86 mg, 24%). Ontscherming van de methylester van voorbeeld 188 werd be-25 reikt met K2CO3 in methanol/water onder verkrijging van voorbeeld 192 als een witte vaste stof. De opbrengstën en analytische gegevens worden onder getoond.
Verb.nr. R % op- MF M+H ver- ESHRMS
,_______brengst___eist_m/z__
Vb. 188 CH2OCOCH3 49 C25H23BrF2N205 549,0831 549,0849
Vb.189 C(CH3)2OH 13_C25H25BrF2N204 535,1039 535, 1035
Vb.190 C(-‘ 33 C25H23BrF2N2o4 535,0865 535,0876 _CH2CHz)0H__;____
Vb. 191 CHzNHz 24_C23H22BrF2N303 533,0882 533,0899
Vb. 192 CHzOH__25_C23H2iBrF2N2Q« 507,0726 507,0730
Vb. 193 CH2NHCOCH3 81 CzsHziBrFzNsOs 548,0991 548,1000 ...... 1,1 11 -- 1" 1 1 ‘ """" * 1026826 461
Voorbeeld 194 1-[4-[(4-Acetylpiperazin-l-yl)carbonyl]benzyl)-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Br,cU-J
o 0 10 3-Broom-4-(2,4-difluorfenoxy)-6-methyl-l-[4-(pipera-zin-l-ylcarbonyl) benzyl]pyridin-2(1H)-on (200 mg, 0,36 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylformamide (5 ml) . Er werd N,N-diisopropylethylamine (0,25 ml, 1,44 mmol) toege-15 voegd, gevolgd door azijnzuuranhydride (0,10 ml, 1,06 mmol). De reactie werd gedurende 2 uur bij heersende temperatuur geroerd en geconcentreerd tot een olie, die werd aangewreven in ether en weer in water onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (131 mg, 63%) 20 2H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,62 (app q, J=8,0Hz, 1H); 7,42 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 7,23 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 7,62-7,02 (m, 1H); 7,02 (app t, J=8,0Hz, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,46 (s, 2H); 5,30 (s, 2H) ; 3,80-3,65 (m, 8H) ; 2,37 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H).
25 ESHRMS m/z 574,1150 ^foeBrFaNaO* vereist 574,1148).
Voorbeeld 195 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(4-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl]carbonyl}benzyl)pyridin-30 2 (1H)-on XUy jVo er^rN^ ^ Vo o 0 1026826 462 3-Broom-4-(2,4-difluorfenoxy)-6~methyl-l-[4-(piperazin-l-ylcarbonyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on (300 mg, 0,54 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylformamide (5 ml).
Er werd 4-methylmorfoline (0,23 ml, 2,2 mmol) toegevoegd, 5 gevolgd door methaansulfonylchloride (0,10 ml, 1,3.3 mmol) en. de reactie werd gedurende 2 uur geroerd. De reactie werd toen verdund met tetrahydrofuran (40 ml) en polyami-nehars (1,3 g, 2,81 mmol/g) en met methylisocyanaat ge-functionaliseerde polystyreen (1 g, 1,38 mmol/g) werden 10 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur geschud, gefiltreerd en het verkregen filtraat werd geconcentreerd tot een olie, die met water werd aangewreven. De resulterende witte, vaste stof werd gewonnen, met ether gewassen en gedroogd (172 mg, 52%).
15 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,57 (app q, J=8,2Hz, 1H) ; 7,34 (d, J=8,0Hz, 2H) ; 7,20 (d, J=8,0Hz, 2H); 7,02 (app dt, J=1,2, 8,8Hz, 1H); 6, 88-6,82 (m, 1H) ; 6,02 (s, 1H) ; 5,37 (s, 2H) ; 5,21 (s, 2H) ; 3,80-3,20 (m, 8H) ; 2,79 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
20 . ESHRMS m/z 610,0851 ^e^eB^^OsS vereist 610,0817).
;
Voorbeeld 196
Methyl-4-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]ben-zoaat 25 •Ύτν 30 O ·.'.!
Stap 1. Bereiding van 4-[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzonitril 35 1026826 463 5 ° ^"CN - 4-Benzyloxy-2(1H)-pyridon (12,00 g, 59,63 mmol) werd opgelost in dimethylsulfoxide (100 ml). Er werd kaliumcar-bonaat (10,99 g, 79,50 mmol) toegevoegd, gevolgd door 4-10 fluorbenzonitril (4,81 g, 39,75 mmol). De reactie werd gedurende 18 uur bij 100°C geroerd. Na koeling tot kamertemperatuur werd de reactie verdund met H20 (150 ml) en de vaste stof werd afgefiltreerd en met diethylether uitgewassen. Chromatografie silicagel, hexanen/ethylace-taat) 15 leverde een gebroken witte, vaste stof op (7,78 g, 65%).
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,79 (d, J=8,3Hz, 2H); 7,54 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,44-7,41 (m, 5H); 7,22 (d, J=13,3, 1H) ; 6,13 (dd, J=2, 6, 7,7Hz, 1H) ; 6,06 (d, J=2,6Hz, 1H) ; 5,07 (s, 2H) .
20
Stap 2. Bereiding van 4-[ 4-(benzyloxy)-3-broom-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzonitril *·
25 I^Y
.:¾ 0 ^CN 1 2 3 4 5 6 1026826 4-[4-(Benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzonitril 2 (stap 1) (2,76 g, 9,13 mmol) werd gesuspendeerd in aceto- 3 nitril (50 ml) en in een ijsbad gekoeld. Er werd N- 4 broomsuccinimide (1,71 g, 9,54 mmol) toegevoegd. Toen de 5 toevoeging eenmaal was voltooid werd het koelbad verwij- 6 derd. Na 45 min. roeren werd de reactie verdund met azijn-zuurnitril en de vaste stof werd afgefiltreerd onder verkrijging van een witte, vaste stof (3,13 g, 90%). .
464 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,84 (d, J=7,9Hz, 1H); 7,66 (d, J=8,5, 2H); 7,50-7,37 (m, 5H) ; 6,63 (d, J=7,9Hz, 1H) ; 5,41 (s,. 2H) .
5 Stap 3. Bereiding van methyl-4-[4-(benzyl)oxy-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzoaat.
4-[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzo-nitril (stap 2) (1,50 g, 3,93 mmol), gesuspendeerd in me thanol (50 ml) werd in een ijsbad gekoeld. Toen liet met 10 HC1 (gas) gedurende 5 min. door het mengsel borrelen. De reactie werd toen een nacht bij kamertemperatuur geroerd, waarop het reactiemengsel werd geconcentreerd. Het residu werd gesuspendeerd in 6N HC1 (60 ml) en gedurende 1,5 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na koeling tot kamertempe-15 ratuur werd de vaste stof afgefiltreerd. Chromatografie (silicagel, hexanen/ethylacetaat) leverde een gebroken witte, glanzende vaste stof op (0,540 g, 61%).
XH-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,04 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,81 (d, J=7,8Hz, 1H) ; 7,55 (d, J=8,6Hz, 2H) ; 7,47-7,39 20 (m, 5H) ; 6,57 (d, J=7,9Hz, 1H); 5,38 (s, 2H) ; 3,86 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 416, 0355 (M+H berekend voor C2oHi6BrNC>4 vereist 414,0341) .
25 Voorbeeld 197 4-[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoëzuur 1 1026826
Br ιΓΝΎ^
O OH
O
35 Bereiding van 4-[4-(benzyioxy)-3-broom-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]benzoëzuur.
465
Voorbeeld 196 (0,460 g, 1,11 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran (5,0 ml). Er werd kaliumtrimethylsilano-laat (0,285 g, 2,22 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd waarop er H2O 5 (10 ml) werd toegevoegd. Het waterige reactiemengsel werd aangezuurd (pH-3) met IN HC1. De tetrahydrofuran werd afgedampt, er werd meer H20 (50 ml) toegevoegd en de water-laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel 10 (50 ml) , gedroogd op Na2SC>4, gefiltreerd en ingedampt onder verkrijging van een roestkleurige vaste stof (0,444 g, 100%).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,02 (d, J=8,6Hz, 2H) ; 7,80 (d, J=7,8Hz, 1H) ; 7,55 (d, J=8,6Hz, 2H) ; 7,50-7,34 15 (m, 5H); 6,57 (d, J=7,9Hz, 1H); 5,38 (s, 2H).
ESHRMS m/z 400, 0191 (M+H berekend voor Ci9Hi4BrN04 vereist .4 00, 0184).
Voorbeeld 198 20 4-[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide 25 Br » Tl o I . ' .
Bereiding van 4-[ 4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-30 1(2H)-yl]benzamide.
Stap 2 van voorbeeld 196 (0,238 g, 0,624 mmol) werd gesuspendeerd in tert-butylalcohol (3,0 ml). Er werd KF op 40 gew.% A12C>3 (0, 453 g, 3,12 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 5 dagen onder terugvloeikoeling 35 verhit. Er werd nog meer KF op 40 gew.% AI2O3 (0, 453 g, 3,12 mmol) toegevoegd en de verhitting werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling voortgezet. Na koeling tot 1026826 466 kamertemperatuur werden chloroform en methanol toegevoegd en de vaste stof werd afgefiltreerd. Chromatografie (omgekeerde fase, acetonitril/H20) leverde een taankleurige vaste stof op (0,073 g, 30%).
5 1H-NMR (400 mHz, DMS0-d6) δ: 8,07 (s, 1H) ; 7,95 (d, J=8,6Hz, 2H) ; 7,79 (d, J=7,8Hz, 1H) ; 7,47-7,34 (m, 7H) ; 6,56 (d, J=7,9Hz, 1H); 5,38 (s, 2H).
ESHRMS m/z 399,0372 (M+H berekend voor Ci9Hi5BrN203 vereist 399,0344).
10
Voorbeeld 199 1-[4-(Aminomethyl)fenyl]-4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on 15 CX^oy^ βΑτνΠ hci 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1026826 2
Bereiding van 1-[4-(aminomethyl)fenyl]-4-(benzyloxy)- 3 3-broompyridin-2(1H)-on.
4
Stap 2 van voorbeeld 196 (1,25 g, 3,28 mmol) werd op 5 gelost in tetrahydrofuran (15 ml). Er werd boraandimethyl- 6 sulfide (3,44 ml, 6,89 mmol, 2,OM in tetrahydrofuran) toe 7 gevoegd en het mengsel werd onder terugvloeikoeling ver 8 hit. Na 14,5 uur werd het oplosmiddel afgedampt. Er werd 9 0,5M NaOH (50 ml) toegevoegd, gevolgd door ethylacetaat.
10
De waterlaag werd geneutraliseerd met IN HCI. Er werd met 11 HCI verzadigde methanol toegevoegd en het mengsel werd ge 12 durende 5 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na koeling 13 tot kamertemperatuur werd er diethylether toegevoegd en de 14 vaste stof werd afgefiltreerd. De vaste stof werd geduren 15 de 1 uur bij kamertemperatuur behandeld met 4N HCI in di- 16 oxan (5 ml) en methanol (1 ml), waarop er diethylether werd toegevoegd en de vaste stof werd aifgefiltreerd onder 467 verkrijging van een taankleurige vaste stof (0,920 g, 67%) .
1H-NMR (300 mHz, DMS0-d6) δ: 8,67 (br s, 2H) ; 7,76 (d, J=7,6Hz,. 1H); .7,64 (d, J=8,3Hz, 2H) ; 7,50-7,37 (m, 7H) ; 5 6,56 (d, J=7,6Hz, 1H); 5,41 (s, 2H); 4,09 (br s, 2H).
ESHRMS m/z 385, 0555 (M+H berekend voor CisHi7BrN202 vereist 385,0552).
Voorbeeld 200 10 Methyl-4-[3-chloor-4-[(2,4-di£luorbenzyl)oxy]-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]benzoaat w 15 “Ύτν
O
20
Stap 1. Bereiding van 4-" [4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l (2H)-yl]benzonitril
Vn o XN 1 2 3 4 5 6 1026826 4-Benzyloxy-2(1H)-pyridon (50,0 g, 248,47 mmol) werd 2 opgelost in dimethylsulfoxide (300 ml).. Er werd kaliumcar- 3 bonaat (68,68 g, 496,94 mmol) toegevoegd, gevolgd door 4- 4 fluorbenzonitril (31,60 g, 260,89 mmol). De reactie werd 5 gedurende 20 uur bij 100°C geroerd. Na koeling tot kamer- 6 temperatuur werd de reactie verdund met water (600 ml) en de vaste stof werd afgefiltreerd en met diethylether uitgewassen. De vaste stof werd toen met hete methanol gewas- i 468 sen onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (55,6 g, 74%) .
XH-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,79 (d, J=8,3Hz, 2H) ; 7,54 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,44-7,41 (m, 5H);7,22 (d, J=13,3, 1H) ; 5 6,13 (dd, J=2, 6, 7,7Hz, 1H) ; 6,06 (d, J=2,6Hz, 1H.) ; 5,07 (s, 2H).
j
Stap 2. Bereiding van 1-[4-nitrolfenyl]-4-hydroxy-2(1H)-pyridinon 10 i o
^nCN
15 4-[4-(Benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-benzonitril (staip j 1) (20,0 g, 66,15 mmoL) werd opgelost in methanol (300 j ml). Er werd ammoniumformiaat (8,34 g, 132,3 mmol) toegevoegd gevolgd door 5% Pd/C (6,62 g) . Het resulterende ; 20 mengsel werd gedurende 20 min. onder terugvloeikoeling j verhit, waarop de reactie exotherm begon te worden. Men liet de reactie, tot kamertemperatuur afkoèlen, waarop zij werd gefiltreerd door een kussen van Celite®, dat met methanol werd uitgewassen. Het filtraat werd afgedampt onder 25 verkrijging van een lichtgele vaste stof (16,2 g, >100%).
XH-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 8,46 (s, 1H) ; 7,95 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,62 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,47 (d, J=7,7Hz, 1H); 5,98 (dd, J=2,6, 7,7Hz, 1H); 5,54 (d, J=2,4Hz, 1H).
30 Stap 3. Bereiding van 4-[4-[(2,4-difluorbenzyloxy)]-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzonitril χχ 35 °V^1
Vin i —i --- 1026826 469 5 ! 1-[4-Nitrilfenyl]-4-hydroxy-(1H)-pyridinon (stap 2) (16,2 g) werd opgelost in N,N-dimethylformamide (100 ml). Er werd kaliumcarbonaat (10,06 g, 72,77 mmol) toegevoegd, 10 gevolgd door a-broom-2,4-difluortolueen (8,91 ml, 69,46 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende 1 uur op 65°C verhit. Er werd extra a-broom-2,4-difluortolueen (4,25 ml, 33,08 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 5 uur op 65 °C verhit. Er werd extra a-15 broom-2,4-difluortolueen (2,12 ml, 16,54 mmol) toegevoegd. Na een nacht roeren bij 65°C liet men de reactie tot kamertemperatuur afkoelen. Er werd water (300 ml) toegevoegd en de vaste stof werd afgefiltreerd. Een deel van de vaste stof (8,0 g) werd met hete methanol uitgewassen onder ver-20 krijging van een lichtgele vaste stof (6,22 g, 78%).
1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 8,00 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,72-7,64 (m, 2H) ; 7,66 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,40-7,32 (m, 1H); 7,22-7,16 (m, 1H) ; 6,17-6,11 (m,. 2H) ; 5,17 (s, 2H) .
25 Stap 4. Bereiding van methyl-4-[4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat 'xi; 30 °Y^i
Vyv o 35 4-[4-[(2,4-Difluorbenzyloxy)]-2-oxopyridin-l(2 H) — yljbenzonitril (stap 3) (2,00 g, 5,91 mmol), gesuspendeerd in methanol (20 ml) en water (5 ml) werd in een ijsbad ge- 1026826 470 koeld. Men liet HC1 (gas) door het mengsel borrelen tot de meeste vaste stof was opgelost. Het resulterende mengsel werd toen gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd toen weer gekoeld in een ijsbad en men 5 liet gedurende 5 min. HC1 door het mengsel borrelen. Het mengsel.werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling verhit en toen werd de methanol afgedampt. Er werd extra water (50 ml) toegevoegd en het waterige reactiemengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (50 ml) en tetrahydrofuran 10 (50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (50 ml) , op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Chromatografie (silicagel, hexanen/ethylacetaat met 10% methanol) gaf een gebroken witte vaste stof (0,630 g, 29%).
15 1H-NMR (300 mHz, DMF-d6) 5: 8,15 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,80 (app q, J=7,9Hz, 1H) ; 7,74-7,67 (m, 1H) ; 7,68 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,42-7,34 (app dt, J=2,4, 9,0Hz, 1H); 7,28- 7,22 (m, 1H); 6,20 (dd, J=2,6, 7,6Hz, 1H) ; 6,15 (d, J=2,4Hz, 1H); 5,28 (s, 2H); 3,98 (s, 3H).
20
Stap 5. Bereiding van methyl-4-[3-chloor-4-[(2,4-. difluorbenzyl)oxy]-2-oxypyridin-l(2H)-yl]benzoaat.
Methyl-4-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]ben-zoaat (stap 4) (0,520 g, 1,40 mmol) werd ge- 25 suspendeerd in acetonitril (10,0 ml). Er werd N- chloorsuccinimide (0,196 g, 1,47 mmol) toegevoegd, gevolgd door enige druppels dichloorazijnzuur. Het resulterende mengsel werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit. Na koeling tot kamertemperatuur wordt er extra acetonitril 30 toegevoegd en het precipitaat werd afgefiltreerd onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (0,331 g, 58%) .
1H-NMR (300 mHz, DMF-d6) δ: 8,34 (d, J=8,5Hz, 2H) ; .8,12 (d, J=7,9Hz, 1H); 8,04-7,96 (m, 1H); 7,88 (d, 35 J=8,5Hz, 2H); 7,59-7,53 (m, 1H) ; 7,52-7,41 (m, 1H) ; 7,05 (d, J=7,9Hz, 1H); 5,70 (s, 2H); 4,15 (s, 3H).
1026826 471 ESHRMS m/z 406, 0644 (M+H berekend voor C20H14CIF2NO4 vereist 406,0652).
Voorbeeld 201 5 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(hydroxymethyl)-fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
F^jTF
10 “Ver" 15 Stap 1. Bereiding van 4-hydroxy-l-[3- (hydroxymethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on tnW^oh
20 o U
4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (10,0 g, 79,3 mmol) en 3-aminobenzylalcohol (9,77 g, 79,3 mmol) werden in water (100 ml) gecombineerd en onder terugvloeikoeling verhit. 25 Na 48 uur verhitting onder terugvloeikoeling werd het re-actiemengsel geconcentreerd. Het residu werd met methanol behandeld en het precipitaat werd afgefiltreerd onder verkrijging van een lichtgele vaste stof (3,04 g, 17%).
1H-NMR (300 mHz, DMS0-d6) δ: 10,6 (br s, 1H); 7,46- 30 7,35 (m, 2H) ; 7,09-7,03 (m, 2H) ; 5,88 (d, J=l,6Hz, 1H); 5,55 (d, J=2,6Hz, 1H) ; 4,54 (d, J=4,2Hz, 2H) ; 1,83 (s, 3H) .
Stap 2. Bereiding van 1-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-4-[(2,4-35 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 1026826 472 w 5 Vy^Poh .
o 4-Hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)6-methylpyridin-2(1H)-on (stap 1) (0,674 g, 2,91 mmol) werd gesuspendeerd in aceton (10 ml). Er werd cesiumcarbonaat (1,04 g, 3,21 10 mmol) toegevoegd, gevolgd door oc-broom-2,4-difluortolueen (0,392 ml, 3,06 mmol). Na 2 dagen roeren bij kamertemperatuur. werd de reactie geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen H20 (30 ml) en ethylacetaat (30 ml). De wa-terlaag werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat (30 ml). 15 De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (30 ml), op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Chromatografie (over silica, hexanen/ethylacetaat met 10% methanol) leverde een witte, vaste stof op (0,531 g, 51%) 20 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,51-7,39 (m, 3H) ; 7,82 (s, 1H); 7,16 (d, J=26,8Hz, 1H) ; 7,08-6,86 (m, 2H) ; 6,00 (d, J=2,6Hz, 1H); 5,92 (d, J=2,6Hz, 1H) ; 5,05 (s, 2H) ; 4,68 (s, 2H) ; 1,93 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 358,1256 (M+H berekend voor C20H17F2NO3 ver-25 eist 358,1249) .
Stap 3. Bereiding van 3-broom-4-[{2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on.
1-[3-(hydroxymethyl)fenyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl)-30 oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (stap 2) (0,460 g, 1,29 mmol) werd gesuspendeerd in acetonitril (5>0 ml) en gekoeld in een ijsbad. Er werd N-broomsuccinimide (0,241 g, 1,35 mmol) toegevoegd. Toen de toevoeging éénmaal was voltooid werd het koelbad verwijderd. Na 1,5 uur roeren werd 35 de reactie verdund met acetonitril en de vaste stof werd afgefiltreerd onder verkrijging van een witte, vaste stof (0,385 g, 68%) .
1026826 473 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) 5: 7,70 (app q, J=7,9Hz, 1H); 7,49-7,32 (m, 3H) ; 7,24-7,10 (m, 3H); 6,66 (s, 1H) ; 5,35 (s, 2H); 4,56 (d, J=5,6Hz, 2H); 1,95 (s, 3H). j
ESHRMS m/z 436, 0384 (M+H berekend voor C2oHi6BrF2N03 J
5 vereist 436,0354).
Voorbeeld 202
Methyl-4-[4-broom-4-[(difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]benzoaat 10 .
e' Ύ 15 11 o
Stap 1. Bereiding van methyl 4-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoaat 20
O
25 O
4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (21,00 g, 166,70 mmol) en 4-methylaminobenzoaat (25,20 g, 166,70 mmol) werden gecombineerd in 1,2-dichloorbenzeen (50 ml) en snel op 160°C 30 verhit. Na 15 min. op 160°C liet men de reactie tot kamertemperatuur afkoelen. De reactie werd verdund met dichloormethaan (50 ml) en geëxtraheerd met verzadigd Na2C03 (2 x 100 ml). De gecombineerde waterlagen werden aangezuurd (pH-2) met geconcentreerd HC1. Het precipitaat 35 werd afgefiltreerd en met diethylether gewassen onder verkrijging van een geel/oranje vaste stof (10,9 gf 25%)..
1026826 474 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 10,8 (s, ÏH) ; 8,07 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,40 (d, J=8,5Hz, 2H); 5,95 (d, J=2,4Hz, 1H); 5,61 (d, J=2,4, 1H); 3,91 (s, 3H); 1,85 (s, 3H).
5 Stap 2. Bereiding van methyl-4-[4-[(difluorbenzyl).oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-benzoaat o 15 Methyl 4-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-benzoaat (stap 1) (10,90 g, 42,04 mmol) werd opgelost in N,N- dimethylformamide (100 ml) . Er werd kaliumcarbonaat (6,97 g, 50,45 mmol) toegevoegd, gevolgd door 2,4-difluorbenzyl-bromide (5,66 ml, 44,14 mmol). De reactie werd gedurende 3 20 dagen bij kamertemperatuur geroerd en daarna verdund met water (100 ml) . Het reactiemengsel werd geëxtraheerd in ethylacetaat en tetrahydrofuran (2 x 100 ml). Het precipi-taat werd afgefiltreerd en het organische filtraat werd gewassen met pekel (50 ml), gedroogd op Na2S04, gefiltreerd 25 en ingedampt. De resulterende vaste stof werd met het pre-cipitaat gecombineerd onder verkrijging van een lichtroze vaste stof (6,77 g, 42%).
1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 8,01 (d, J=8,3Hz, 2H) ; .
7,67 (q, J=7,9Hz, 1H) ; 7,43 (d, J=8,3Hz, 2H) ; 7,35 (m, 30 1H); 7,18 (app dt, J=l,6, 8,5Hz, 1H) ; 6,08 (d, J=l,8Hz, 1H) ; 5,98 (d, J=2,4Hz, 1H) ; 5,14 (s, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 1,87 (s, 3H).
Stap 3. Bereiding van methyl-4-[3-broom-4-[(difluorben-35 zyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat.
Methyl-4-[4-[(difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzoaat (stap 2) (6,74 g, 17,49 1026826 475 mmol), gesuspendeerd in acetonitril (100 ml) werd in een ijsbad gekoeld. Er werd .N-broomsuccinimide (3,27 g, 18,36 mmol) toegevoegd. Na 1 uur werd het ijsbad verwijderd en na nog 30 min. werd de reactie verdund met acetonitril (20 5 ml) . Het precipitaat werd afgefiltreerd onder verkrijging van de titelverbinding als een gebroken witte, vaste stof (6,94 g, 85%).
1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 8,20 (d, J=8,7Hz, 2H) ; 7,61 (q, J=7,9Hz, 1H); 7,30 (d, J=8,7Hz, 2H) ; 7,02-6, 96 (m, 10 1H); 6,90 (app dt, J=2,4, 9,5Hz, 1H) ; 6,14 (s, 1H) ; 5,28 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 2,00 (s, 3H).
ESHRMS m/z 464, 0304 (M+H berekend voor C2iHi6BrF2N04 vereist 464,0301).
15 Voorbeeld 203 4-[3-Broom-4-[(difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzoëzuur
20 FyyF
ϋϋγ^
O
25 O
Voorbeeld 202 (7,43 g, 16,00 mmol) werd opgelost in . tetrahydrofuran (40 ml). Er werd kaliumtrimethylsilanolaat 30 (4,10 g, 32,00 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 22 uür bij kamertemperatuur geroerd. De tetrahydrofuran werd af gedampt en er werd water (50 ml) toegevoegd. Het waterige reactiemengsel werd aangezuurd met IN HC1 en het precipitaat werd afgefiltreerd. De vaste stof 35 werd met kokende methanol gewassen onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (5,05 g, 70%).
1026826 i 476 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 13,2 (br s, 1H) ; 8,10 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,72 (q, J=7,9Hz, 1H) ; 7,45. (d, J=8,3Hz, 2H); 7,38 (app dt, J=2,4, 9,9Hz, 1H); 7,23 (app dt, J=l,8, 8,5Hz, 1H); 6,72 (s, 1H); 5,37 (s, 2H); 1,97 (s, 3H) .
5 ESHRMS m/z 450,0154 (M+H berekend, voor C2oHi4BrF2NC>4 vereist 450,0147).
Voorbeeld 204 4-(Benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-(trifluormethyl)pyridin-10 2(1H)-on • X.
Het uitgangsmateriaal (0,250 g, 0,591 mmol) werd opgelost in l-methyl-2-pyrrolidinon (5,0 ml). Er werd trif-20 luorazijnzuur, natriumzout (0,322 g, 2,36 mmol) toegevoegd, gevolgd door koper(I)jodide (0,225 g, 1,18 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende 5 uur op 180°C verhit, waarna men het tot kamertemperatuur liet afkoelen. De reactie werd verdund met water (50 ml) en pekel (50 ml) 25 en daarna geëxtraheerd in ethylacetaat (2 x 50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (50 ml), op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Chroma-tografie (omgekeerde fase, azijnzuur-nitril/water) leverde een gebroken witte, vaste stof op (0,050 g, 22%).
30 XH-NMR (400 mHz, CDCI3) δ: 7,40-7,27 (m, 8H) ; 7,06 (d, J=7,7Hz, 1H); 6,97 (d, J=9,0Hz, 1H) ; 6,07 (d, J=7,7Hz, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,06 (s, 2H).
ESHRMS m/z 378,1097 (M+H berekend voor C20H15F4NO2 vereist 378,1112).
35
Voorbeeld 205 1026826 477 4~{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzoëzuur
s W
0 γΛ 10
Ö^0H
Voorbeeld 153 (50,0 g, 104,54 xnmol) werd opgelost in methanol (500 ml) en dioxan (100 ml). Er werd IN NaOH (130 15 ml, 130 mmol) toegevoegd. Het resulterend mengsel werd gedurende 5,5 uur op 50°C verhit. De reactie werd gedeeltelijk geconcentreerd en het heterogene mengsel werd aangezuurd (pH 2) met IN HC1. Het precipitaat werd af gefiltreerd onder verkrijging van een witte, vaste stof (49,2 20 g, >100%) .
1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,94 (d, J=8,3Hz, 2H) ; 7,70 (app q, J=7,9Hz, 1H) ; 7,35 (dt, 1=2,2, 9,9Hz, 1H) ; 7,18 (app d, J=8,3Hz, 2H) ; 7,17-7,12 (m, 1H) ; 6,64 (s, 1H); 5,41 (s, 2H); 5,33 (s, 2H); 2,32 (s, 3H).
25 ESHRMS m/z 464,0327 (M+H berekend voor C2iHi6BrF2N04 vereist 464,0304).
Voorbeeld 206 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(hydroxymethyl)-30 benzyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
° Q
'""OH
1026826 478 5
Voorbeeld 205 (40,0 g, 86,16 mmol), gesuspendeerd in tetrahydrofuran (300 ml) werd in een ijsbad gekoeld. Er . werd boraandimethylsulfoxide (129,2 ml, 258,48 mmol, 2,ÖM in tetrahydrofuran) langzaam toegevoegd. Men liet het re-10 sulterende mengsel gedurende een nacht langzaam tot kamertemperatuur opwarmen. Het mengsel werd weer afgekoeld in een ijsbad en geblust door toevoeging van kleine stukjes ijs. Toen de gasontwikkeling ophield werd er extra ijswater toegevoegd. De kolf werd aangesloten op een destil-15 leerinrichting en dimethylsulfoxide werd verwijderd. Nadat de reactie tot kamertemperatuur was gekoeld, werden er water (300 ml), ethylacetaat (200 ml) en tetrahydrofuran (300 ml) toegevoegd. Het precipitaat, dat zich vormde werd afgefiltreerd en het filtraat werd in een scheidtrechter 20 gebracht. De waterlaag werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat (300 ml). De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (300 ml) . De organische fase werd gedroogd op Na2S04 en ingedampt en gecombineerd met het precipitaat onder verkrijging van een gebroken witte, 25 vaste stof (37,8 g, 97%).
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,47 (app q, J=7,7Hz, 1H); 7,23 (d, J=7,9Hz, 2H) ; 7,05 (d, J=7,9Hz, 2H) ; 6,86 (app dt, J=2,3, 8,6Hz, 1H); 6,79 (app dt, J=2,4, 8,4Hz, 1H) ; 6,00 (s, 1H); 5,28 (s, 2H) ; 5,16 (s, 2H); 4,57 (s, 2H) ; 30 2,25 (s, 3H).
ESHRMS m/z 450,0512 (M+H berekend voor C2iHieBrF2N03 vereist 450,0511).
Voorbeeld 207 35 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1-hydroxy-1- methylethyl)benzyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 1026826 479 w 5 ° x\
xV-OH
10 Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1- [4-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzyl]-6-methylpyridin-2{1H) — on.
Voorbeeld 153 (2,00 g, 4,18 mmol) werd, gesuspendeerd in tetrahydrofuran, (20 ml) gekoeld in een droogijs/ ace-15 tonbad. Er werd langzaam methylmagnesiumbromide (4,32 ml, 12,96 mmol, 3,0M in diethylether) toegevoegd. Men liet de reactie gedurende de nacht langzaam tot kamertemperatuur opwarmen. De reactie werd toen in een ijsbad gekoeld en geblust door de toevoeging van verzadigd NH4C1 (50 ml) . Er 20 werd water toegevoegd en de reactie werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met pekel gewassen, op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en afgedampt. Het residu werd onderworpen aan chromatografie (si-licagel, hexanen/ethylacetaat met 10% methanol) onder ver-25 krijging van een gebroken wit schuim. Het schuim werd opgelost in acetonitril en in een ijsbad gekoeld. Er werd N-broomsuccinimide (0,057 g, 0,320 mmol) toegevoegd. Toen de toevoeging eenmaal was voltooid werd het koelbad verwijderd. Na 2,5 uur bij kamertemperatuur werd de reactie ge-30 concentreerd. Zuivering door chromatografie (silicagel, hexanen/ethylacetaat met 10% methanol) leverde een wit schuim op.
. ^-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,56 (app .q, J=7,7Hz, 1H) ; 7,39 (d, J=78,3Hz, 2H) ; 7,11 (d,. J=8,2Hz, 2H) ; 6,92 (app 35 dt, J=1,7, 8,4Hz, 1H) ; 6,86-6,81 (m, 1H) ; 5,97 (s, 1H) ; 5,31 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,52 (s, 6H).
1026826 480 ESHRMS m/z 478,0811 (M+H C23H22BrF2N03 vereist 478,0824).
Voorbeeld 208 5 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{4” [ (methylamino) methyl] benzyl }pyrid±n-2 (1H) -on °6. .
HNX
15
Stap 1. Bereiding van 4-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-benzaldehyde 20 : ° 25 W/ o
Voorbeeld 206 (1,30 g, 2,89 mmol) werd in acetonitril 30 (10 ml) gesuspendeerd en in een ijsbad gekoeld. Er werd 1- hydroxy-1,3-dihydro-3,3-bis(trifluormethyl)-1,2-benzio-• doxool 1-oxide (0,580 g, 1,44 mmol) toegevoegd en het re-actiemengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Er werd diethylether toegevoegd en de vaste stof werd af-35 gefiltreerd onder verkrijging van een witte, vaste stof (1,14 g,. 88%) .
1026826 481 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 9,96 (s, 1Η) ; 7,80 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,56 (app q, J=7,7Hz, 1H); 7,30 (d, J=8,2Hz, 2H); 6,93 (app dt, J=l,6, 8,3Hz, 1H); 6,87-6,82 (m, 1H) ; 6,02 (s, 1H); 5,41 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 2,27 (s, 3H) .
5
Stap 2. 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{4-[(methylamino)methyl]benzyl)pyridin-2(1H)-on.
4-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzaldehyde (stap 1) (1,53 g, 10 3,41 mmol) werd opgelost in N, N-dimethylformamide (5,0 ml). Er werd methylamine (3,41 ml, 6,83 mmol, 2,0M in te-trahydrofuran) toegevoegd, gevolgd door NaHB(OAc) (2,17 g, 10,23 mmol) in N,N-dimethylformamide (8,0 ml) en azijnzuur (2,0 ml). De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur 15 geroerd, waarop IN NaOH (50 ml) werd toegevoegd en toen geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 50 ml) . De organische lagen werden gewassen met pekel (25 ml), gedroogd op Na2SO_ 4 en ingedampt. Chromatografie (over silica, ethylacetaat met 5% methanolische ammonia/hexanen) leverde een taan-20 kleurige vaste stof op (0,810 g, 53%).
1H-NMR (400 mHz, CDCI3) δ: 7,55 (app q, J=7,8Hz, 1H) ; 7,22 (d, J=8,1Hz, 2H); 7,11 (d, J=8,lHz, 2H); 6,92 (app I dt, J=2,4, 8,3Hz, 1H); 6, 90-6,80 (m, 1H); 5,95 (s, 1H); 5,32 (s, 2H) ; 5,17 (s, 2H) ; 3,68 (s, 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; 25 2,27 (s, 3H).
ESHRMS m/z 463,0838 (M+H berekend voor C22H2iBrF2N204 vereist 643,0827).
Voorbeeld 209 30 4-[(2,4-Difluorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-pyridxn-2-(1H)-on 35 1026826 482 X, O—
Stap 1. Bereiding van 1-(4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on 10
>, 0 Q
o— 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (4,60 g, 36,45 mmol) en 4-methoxybenzylamine (5,00 g, 36,45 mmol) in water (100 ml) 20 werden onder terugvloeikoeling verhit. Na 15 uur verhitten onder terugvloeikoeling liet men de reactie tot kamertemperatuur afkoelen. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water gewassen onder verkrijging van een lichtgele vaste stof (8,00 g, 89%).
25 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,2 (d, J=8,7Hz, 2H) ; 6,85 (d, J=8,7Hz, 2H) ; 5,74 (d, J=2,0Hz, 1H) ƒ 5,56 (d, J=2,5Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 2,14 (s, 3H).
Stap 2. Bereiding van 4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(4-30 methoxybenzyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 1-(4-methoxy-benzyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (stap 1) (7,97 g, 32,49 mmol) werd opgelost in N,N- dimethylformamide (60 ml). Er werd kaliumcarbonaat (4,94 g, 35,74 mmol) toegevoegd, gevolgd door a-broom-2,4-35 difluortolueen (4,38 ml, 34,11 mmol). De reactie wérd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop het mengsel werd gefiltreerd door een kussen van Celite®, dat 1026826 483 j met acetonitril werd gewassen en het filtraat werd ingedampt. Het residu werd opgelost in water (150 ml) en geëxtraheerd in ethylacetaat (2 x 100 ml). De organische fase werd gewassen met pekel (100 ml) , gedroogd op Na2S04, ge-5 filtreerd en ingedampt. Chromatografie (over silica, hexa-nen/ethylacetaat met 10% methanol) leverde een gebroken witte, vaste stof op (3,64 g, 30%).
1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,42 (app q, J=7,7Hz, 1H) ; 7,13 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 6, 96-6, 84 (m, 2H) ; 6,85 (app d, 10 J=8,7Hz, 2H); 6,01 (d, J=2,6Hz, 1H); 5,82 (d, J=2,8Hz, 1H) ; 5,23 (s, 2H) ; 5,02 (s, 2H) ; 3,79 (s, 3H); 2,25 (s, 3H)...
ESHRMS m/z 372,1412 (M+H C21H19F2NO3 vereist 372,1417). 15 Voorbeeld 210 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(4-methoxybenzyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 20 ργ?νιΓρ
0 Q
25 V
Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on. Voorbeeld 209 30 (0,200 g, 0,538 mmol), werd, gesuspendeerd in acetonitril (3 ml), gekoeld in een ijsbad. Er werd N-broomsuccinimide (0,101 g, 0,565 mmol) toegevoegd. Toen de toevoeging eenmaal was voltooid werd het koelbad verwijderd. Na 1 uur werd de reactie geconcentreerd. Zuivering door chromato-35 grafie (silicagel, hexanen/ethylacetaat) leverde een witte, vaste stof op (0,240 g, 99%).
1026826 484 XH-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,59 (app q, J=7,8Hz, 1H) ; •7,16 (d, J=8,7Hz, 2H) ; 6,97 (app dt, J=2,4, 8,6Hz, 1H); 6,91-6,83 (m, 1H) ; 6,85 (app d, J=8,7Hz, 2H) ; 5,98 (s, 1H); 5,31 (s, 2H) ; 5,21 (s, 2H); 3,79 (s, 3H) ; 2,34 (s, 5 3H) .
ESHRMS m/z 450,0491 (M+H C2iHi8BrF2N03 vereist 450,0511).
Voorbeeld 211 10 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzy1)oxy]-1-(4-hydroxybenzyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
^°YY
βΛΝΛ 0 Ö
OKI
20
Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluörbenzyl)oxy]-1-(4-hydroxybenzyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on.
Voorbeeld 210 (0,235 g, 0,522 mmol) werd gesuspen deerd in acetonitril (3 ml) . Er werd Ceri ammoniumnitraat 25 (1,14 g, 2,09 mmol) opgelost in water (1 ml) toegevoegd.
De reactie werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna verdund met dichloormethaan (25 ml) . De reactie werd toen gewassen met water (10 ml). De waterfase werd terug geëxtraheerd met dichloormethaan (20 ml). De 30 gecombineerde organische lagen werden gedroogd op Na2S04, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wérd gewassen met heet ethylacetaat onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (0,134 g, 59%).
1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,75. (app q, J=7,9Hz, 35 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,45-7,36 (m, 1H) ; 7,36 (d, J=10,lHz, 2H); 7,27-7,20 (m, 1H) ; 6,49 (d, J=10,lHz, 2H) ; 5,60 (s, 2H); 5,07 (s, 2H); 2,63 (s, 3H).
1026826 485 ESHRMS m/z 436,0187 (M+H C2oHi6BrF2N03 vereist 436,0354).
Voorbeeld 212 5 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1{4-[(4-hydroxy-4- methylpiperidin-l-yl)carbonyl]benzyl>-6-methylpyridin-2(1H)-on 10 ° o 20 Stap 1. Bereiding van 4-hydroxy-4-methylpiperidine hydrochloride or HC! 25 tert-Butyl-4-oxo-l-piperidine (10,0 g, 50,19 mmol) werd, opgelost in diethylether (100 ml), in een ijsbad gekoeld. Er werd methylmagnesiumbromide (18,40 ml, 55,21 30 mmol, 3,0 M in diethylether) toegevoegd. Na langzame opwarming tot kamertemperatuur werd de reactie weer afgekoeld in een ijsbad en geblust door toevoeging van verzadigd NH4C1 (75 ml). Er werd meer water toegevoegd en de organische laag werd verwijderd. De waterlaag werd verder 35 geëxtraheerd met diethylether (50 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Chromatografie (si- 1026826 486 licagel, hexanen/ethylacetaat) leverde een heldere olie op. De resulterende olie werd opgelost in diethylether (10 ml) en behandeld met 4N HCl/dioxan (32,61 ml, 130,43 mmol). Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reac-5 tiemengsel geconcentreerd tot een lichtgele vaste stof (5,05 g, >100%).
Stap 2. Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1{4(4-hydroxy-4-methylpiperidin-l-yl)carbonyl]benzyl)-6-10 methylpyridin-2(1H)-on.
Voorbeeld 205 (0,300 g, 0,646 mmol) werd gesuspendeerd in dichloormethaan (6,0 ml). Er werd 1- hydroxybenztriazool (0,044 g, 0,323 mmol) toegevoegd, gevolgd door met 3-(1-cyclohexylcarbodiimide)propyl gefunc-15 tionaliseerde silicagel (2,02 g, 1,29 mmol) lading = 0,64 mmol/g), met 3-(1-morfoline)propyl gefunctionaliseerde silicagel (1,84 g, 1,29 mmol, lading = 0,7 mmol/g) en dichloormethaan (2 ml). Na gedurende 15 uur roeren bij kamertemperatuur werd er 4-hydroxy-4-methylpiperidine hydro-20 chloride (0,147 g, 0,969 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd, waarop er met dimethylamine-3-gefunctionaliseerde silicagel (1,7 g, 2,58 mmol, lading = 1,5 mmol/g) werd toegevoegd, gevolgd door met isocyanaat-3-gefunctionaliseerde 25 silicagel (1,3 g, 1,62 mmol, lading = 1,22 mmol/g). Het resulterende mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd toen gefiltreerd en geconcentreerd. Chromatografie (silicagel, hexanen/ethylacetaat met 10% methanol) leverde een wit schuim 30 op (0,200 g, 55%)...
1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,58 (app q, J=7,7Hz, 1H) ; 7,33 . (d, J=8,1Hz, 2H) ; 7,18 (d, J=8,1Hz,. ,2H) ; 6,96 (app t, J=8,3Hz, 1H) ; 6,87 (app dt, J=2,0, 9,5Hz, 1H) ; 6,06 (s, 1H); 5,38 (s, 2H); 5,22 (s, 2H); 4,27 (br 1, 1H); 3,41 (br 35 m, 3H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,06 (s, 1H); 1,60 (br m, 4H); 1,28 (s, 3H) .
1026826 487 ESHRMS. m/z 561,1173 (M+H C27H27BrF2N204 vereist 561,1195).
Voorbeeld 213 5 4-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopy- ridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-benzamide ίο *'Υ^ΥΨ yx 0 o 15 Λ.
}~Ψ /OH I
° ^ !
De titelverbinding werd met een in wezen zelfde pro-20 cedure als in voorbeeld 212 verkregen onder gebruik van: 1-amino-2-methyl-2-propanolhydrochloride als uitgangsmateriaal.
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,70 (d, J=8,3Hz, 2H) / 7,53 (app q, J=7,8Hz, 1H) ; 7,33 (t, J=5,8Hz, 1H) ; 7,06 (d, 25 J=8,3Hz, 2H) ; 6, 95-6, 90 (m, 1H) ; 6,86-6,81 (m, 1H) ; 6,04 (s, 1H); 5,30 (s, 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 3,40 (d, J=5,9Hz, 2H); 2,98 (br s, 1H); 2,24 (s, 3H); 1,21 (s, 6H).
ESHRMS m/z 535,1012 (M+H 025^56^2^04 vereist 535,1039) .
30
Voorbeeld 214 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1{4-[(4-hydroxypipe-ridin-l-yl)carbonyl]benzyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on 35 1026826 488 .¾ "On - fNjO"
De titelverbinding werd in wezen op dezelfde manier 10 geproduceerd als in voorbeeld 212 onder gebruik van 4-hydroxypiperidine als uitgangsmateriaal.
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,55 (app q, J=7,7Hz, 1H) ; 7,30 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,15 (d, J=8,3Hz, 2H); 6,94 (app dt, J=2,4, 8,4Hz, 1H); 6,84 (app ddd, J=2,6, 8,9, 10,3Hz, 15 1H); 6,01 (s, 1H) ; 5,36 (s, 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 4,12-4,07 (m, 1H); 3, 96-3,90 (ra, 1H) ; 3,60 (br s, 1H); 3,33 (br s, 1H); 3,13 (br s, 1H); 2,27 (s, 3H); 1,91 (br s, 3H); 1,77 (br s, 1H); 1,57 (br s, 1H); 1,44 (br s, 1H).
ESHRMS m/z 547,1006 (M+H C26H2sBrF2N204 vereist 20 547,1039) .
Voorbeeld 215 4-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hycLroxyethyl)benzamide 25- .
'OG TC
Br^iT "Λ 30 0 vl
V-NH
0 ^-Λ
OH
35
Bereiding van 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)-N-(2-hydroxyethyl)- 1026826 489 benzamide. Aan een reactievat (borosilicaat cultuurhuis) werd voorbeeld 205 toegevoegd (0,300 g, 0, 646 iranol) . Er werd een voorraadoplossing van 1-hydroxybenztriazool in N,N-dimethylformamide (3 ml, 0,11M) aan het reactievat 5 toegevoegd, gevolgd door ongeveer 1,10 g polymeergebonden carbodiimidehars (1,8 mmol/g). Toen werd er extra N,N-dimethylformamide (2 ml) aan het reactievat toegevoegd. De parallel reactie inrichting werd toen gedurende 15 min. bij kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop 10 Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Toen werd er ethanolamine (0,06 ml, 0,994 mmol) toegevoegd aan het reactiemengsel en de reactieinrichting werd een nacht bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Toen werd de reactie verdund met tetrahydrofuran (20 ml) en behandeld met 15 ongeveer 2,0 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 2,6 g met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (1,10 mmol/g) en het orbitaal schudden werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en het oplossings-20 faseproduct werd van de onoplosbare, gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een flesje opgevangen. Na partiële af- damping werden de onoplosbare bijproducten verder uitgespoeld met tetrahydrofuran (2 x 10 ml) en gecombineerd met het partieel gereduceerde filtraat. Het resulterende fil-25 traat werd geconcentreerd door N2 over het flesje te blazen onder verhitting (60°C en een reactieblok (KEM-Lab Parallel Reactor) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (0,111 g, 34%).
1H-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 8,45 (t, J=5,4Hz, 1H) ; 30 7,94 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,76 (app q, J=7,9Hz, 1H) ; 7,33- 7,27 (m, 1H) ; 7,27 (app d, J=7,9Hz, 2H); 7,20 (app dt, J=2,4, 8,6Hz, 1H) ; 6,65 (s, 1H) ; 5,47 (s, 2H) ; 5,38 (s, 2H) ; 4,83 (br s, 1H) ; 3, 64-3, 60 (m, 2H) ; 2,47-2,42 (m, 2H); 2,40 (s, 3H).
35 ESHRMS m/z 50,0742 (M+H C23H2iBrF2N204 vereist 507,0726).
1026826 490
Voorbeeld 216-231
Bereiding van 3-broom-4-(2,4-difluorfenoxy)-6-methyl-l-[4-(aminocarbonyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on verbindingen 5 w
Br-VN^ -¾.
//'N
0 k 15
Door de methode van voorbeeld 215 te volgen en het passende amine te substitueren worden de verbindingen van voorbeelden 216-231 bereid. De ontscherming van de beschermde tussenproducten werd uitgevoerd met 4N HC1 in di-20 oxan onder verkrijging van de verbindingen als hydrochlo-ridezouten.
Verb.nr. Rj R2 % op- MF M+H ver- ESHRMS
brengst eist m/z
Vb. 216 CH2CH2NH- CH2CH2NH- 73_ C25H24BrF2N3Q4 532,1042 532,1024
Vb. 217 H__CH2CH2NH2__49 C23H22BrF2N3Q3 506,0885 506,0883
Vb.218 H _ CH2CH2CH2NH2 31_ C24H24BrF2N3Q3 520, 1042 520,1042
Vb.219 H__ OH_ 53_ C2iH17BrF2N2Q4 479, 0413 479,0423
Vb. 220 H__CHj__59_ C22H19BrF2N2Q4 477,0620 477,0605
Vb.221 CH3__CHj__51_ C23H21BrF2N2Q3 491,0776 491,0794
Vb.222 CH2CH20-__CH2CH20-__61_ C25H23BrF2N204 533,0882 533,0901
Vb. 223 CH2CH2OH__CH2CH2OH 69_ C25H25BrF2N2Q5 551,0988 551,0978
Vb. 224 CH2CH2CH2- CH2CH2CH2__66_ C26H2SBrF2N2Q3 531,1084 531,1089
Vb.225 H__CH(CH3)2__50 C24H23BrF2N203 505,0933 505,0901
Vb. 226 CH2CH2-__CH2CH2-__71_ C25H23BrF2N203 517,0933 517,0908
Vb. 227 CH2CH2N(CH3) - CH2CH2N (CH3) - 83 C26H26BrF2N3Q3 546, 1198 546, 1215
Vb.228 H__CH2CH2N(CH3)2 81__C2SH26BrF2N3Q3 534,1198 534,1197 1026826 491
Vb.229 Η_ CH2CH2OCH3 70_ C24H23BrF2N2Q4 521,0882 521,0861
Vb,230 CH3_ CH2CH2OH 36_ C24H23BrF2N2Q4 521,0882 521,0893 | Vb.231 CH3_ CH2CH2OCH3 82_ C25H25BrF2N204 535,1039 535, 1028
Voorbeeld 232 4-{t3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)benzamide 5 xc° JL .N.
10 Br jf Y^l H
0 -
T OH O
15 Bereiding van 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)benz-amide.
In een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werd voorbeeld 203 (0,300 g, 0,666 mmol) gebracht. Er werd een 20 voorraadoplossing van 1-hydroxybenztriazool in N,N- dimethylformamide (3 ml, 0,11 M) aan het reactievat toegevoegd, gevolgd door ongeveer 1,13 g polymeergebonden car-bodiimidehars (1,8 mmol/g). Toen werd er extra N,N-dimethylformamide (2 ml) aan het reactievat toegevoegd. De 25 parallelreactie inrichting werd toen gedurende 15 min. bij kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij 200 toeren per minuut. Toen werd er etha-nolamine (0,06 ml, 0,994 mmol) aan het reactievat toegevoegd en de reactieinrichting werd een nacht orbitaal bij 30 kamertemperatuur geschud. Toen werd de reactie verdund met tetrahydrofuran (20 ml) en behandeld met ongeveer 2,0 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 2,7 g met methyli-socyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (1,10 mmol/g) en .het orbitale schudden werd gedurende 3 uur bij kamertempe- 1026826 492 ratuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en de oplossingsfaseproducten werden van de onoplosbare, gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een flesje opgevangen. Na partiële indamping werden de 5 onoplosbare bijproducten verder uitgespoeld met tetrahy-drofuran (2 x 10 ml) en gecombineerd met het partieel gereduceerde filtraat. Het resulterende filtraat werd geconcentreerd door N2 over het flesje te blazen onder verhitting op 60°C in een reactieblok (KEM-Lab Parallel Reac-10 tor). Zuivering door chromatografie (silicagel) leverde een gebroken witte, vaste stof op (0,155 g, 47%) .
1H-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 8,58 (t, J=5,5Hz, 1H) ; 8,10 (d, J=8,3Hz, 2H); 7,79 (app q, J=7,9Hz, 1H); 7,47 (d, J=8,3Hz, 2H); 7,36-7,30 (m, 1H) ; 7,21 (app dt, J=2,4, 15 8,5Hz, 1H) ; 6,73 (s, 1H) ; 5,43 (s, 2H) ; 3,68 (app t, J=5,9Hz, 2H); 3,52-3,49 (m, 2H); 2,03 (s, 3H).
ESHRMS . m/z 493, 0597 (M+H C22Hi9BrF2N204 vereist 493,0569).
20 Voorbeelden 233-243 “'ϊ'Ογί; o 30 Door de methode van voorbeeld 232 te volgen en etha- nolamine te vervangen door het passende amine werden de verbindingen van voorbeelden 233-243 bereid. De ontscher-ming van de beschermde tussenproducten werd bereikt met 4N HC1 in dioxan onder verkrijging van de verbindingen als 35 hydrochloridezouten.
Verb.nr. Rj R2 % op- MF M+H ver- ESHRMS
1026826 V' 493 ___brengst eist m/z
Vb. 233 CH2CH2NH- CH2CH2NH- 40,3__C2<H22rF2N303 518,0885 518, 0866 | Vb.234 H__CH2CH2NH2 57, 1_ C22H20BrF2N3O3 492, 0729 492,0746
Vb. 235 H__CH2CH2CH2NH2 21,5__C23H22BrF2N3Q3 506, 0885 506, 0915
Vb.236 H _ OH "__33, 9_ C2t,Hi5BrF2N2Q4 465,0256 465,0259
Vb.237 H CH3_ 20,7_ C21H17BrF2N2Q3 463, 0463 463, 0479
Vb. 238 CH3 CH3__22,3_ C22HlsBrF2N2Q3 477, 0620 477, 0643
Vb. 239 CH2CH2Q- CH2CH20 84,4__C24H21BrF2N2Q4 519,0726 519,0723
Vb. 240 CH2CH2OH CH2CH2OH 4 6,6__C24H23BrF2N205 537,0831 537, 0854
Vb. 241 CH2CH2CH2- CH2CH2CH2- 76,5__C25H23BrF2N203 517,0933 517,0892
Vb.242 H_ CH(CH3)2 52, 6__C23H21BrF2N2Q3 491,0776 491,0781
Vb. 243 CH2CH2- CH2CH2-__47,2__C24H21BrF2M2Q4 503,0776 503,0791
Voorbeeld 244 4-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide 10 0
O
Bereiding van 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide.
15 Voorbeeld 203 (0,500 g, 1,11 mmol) werd gesuspendeerd in tetrahydrofuran (5,0 ml). Er werd 2-chloor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (0,234 g, 1,33 mmol) toegevoegd, gevolg door 4-methylmorfoline (0,366 ml, 3,33 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertem-20 peratuur geroerd, waarop er NH4OH (2,5 ml) werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Er werden water (25 ml) en tetrahydrofuran (25 ml) toegevoegd. De waterlaag werd verder, geëxtraheerd met ethylacetaat (25 ml) . De gecombineerde or-25 ganische lagen werden gewassen met verzadigde natriumcar- 1026826 494 . bonaatoplossing (25 ml) , IN HC1 (25 ml) en pekel (25 ml) , op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van een lichtgele vaste stof (0,500 g, 100%).
XH-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 8,13 (s, 1Ή); 8,02 (d, 5 J=8,5Hz, 2H); 7,70 (app q, J=7,9Hz, 1H); 7,40 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,41-7,34 (m, 1H); 7,22 (app dt, J=l,8, 8>5Hz, 1H) ; 6,71 (s, 1H); 5,37 (s, 2H); 1,97 (s, 3H).
ESHRMS m/z 449, 0281 (M+H C2oHi5BrF2N203 vereist 449,0307).
10
Voorbeeld 245 4-(Benzyloxy)-3-broom-l-[4-(morfolin-4-ylcarbonyl)fenyl]-pyridin-2(1H)-on 15 0θ>γ^' βΛνυ^ ry 20 ft
Bereiding van 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(morfolin-4-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on.
25 In een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werd voorbeeld 197 (0,100 g, 0,250 mmol) gebracht, dat was op gelost in N,N-dimethylformamide (2,0 ml). Er werd 1-hydroxybenztriazool (0,017 g, 0,125 mmol) aan het reactievat toegevoegd, gevolgd door ongeveer 0,423 g polymeer ge- 30 bonden carbodiimidehars (1,8 mmol/g) . Toen werd er nog meer N,N-dimethylformamide (2 ml) aan het reactievat toegevoegd. De parallel reactie inrichting werd toen gedurende 15 min. bij kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per mi- 35 nuut. Er werd toen morfoline (0,033 g, 0, 0375 mmol) opgelost in N,N-dimethylformamide (0,5 ml) aan het reactievat toegevoegd en de reactieinrichting werd. gedurende een 1026826 495 nacht orbitaal geschud bij kamertemperatuur. Hierop werd de reactie verdund met N,N-dimethylformamide (2,0 ml) en dichloormethaan (4,0 ml) en behandeld met ongeveer 0,770 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 1,0 g met methyli-5 socyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (1,10 mmol/g) en het orbitaal schudden werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur bij 200 toeren per minuut voortgezet. Het reactievat werd toen geopend en het oplossingsfaseproduct werd van de onoplosbare, gebluste bijproducten afgefiltreerd en 10 in een flesje opgevangen. Na partiële indamping werden de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met dichloormethaan (2 x 10 ml) . Het filtraat werd ingedampt door N2 over het flesje te blazen onder verhitting (60°C) in een reactie-blok (KEM-Lab Parallel Reactor) onder verkrijging van een 15 gebroken witte vaste stof (0,092 g, 79%).
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,50 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,48-7,33 (m, 7H); 7,27 (d, J=7,8Hz, 1H); 6,19 (d, J=7,8Hz, 1H); 5,29 (s, 2H); 3,76-3,47 (br m, 8H).
ESHRMS m/z 469, 0733 (M+H C23H2iBrN204 vereist 20 469,0757).
Voorbeeld 246 4- (Benzyloxy) -3-broom-l- [4- (piperazin-l-ylcarbonyl)fenyl] -pyridin-2(1H)-on hydrochloride 25
HCI
Br ifNY^| Γ^νη 30 iï
O
Bereiding van 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(piperazin-1-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on hydrochloride.
Door de methode van voorbeeld 245 te volgen en N-35 tert-butylcarboxylaatpiperazine (0,070 g, 0,375 mmol) te substitueren voor morfolinê, werd de titelverbinding bereid als de N-t-butoxycarbonyl beschermde verbinding. De 1026826 496 ontscherming van het N-t-butoxycarbonyl tussenproduct werd uitgevoerd met 4N HC1 in dioxan onder verkrijging van de titelverbinding als haar hydrochloridezout (0,112 g, >100%).
5 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 9,55 (br s, 2H) ; 7,78 (d, J=7,8Hz, 1H); 7,58 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,48-7,33 (m, 7H) ; 6,57 (d, J=7,8Hz, 1H); 5,38 (s, 2H) ; 3,79-3,36 (br m, 4H)·;. 3,30-3,14 (br s, 4H).
ESHRMS m/z 468,0940 (M+H C23H22BrN303 vereist 10 468,0917).
Voorbeeld 247 4-[4-(Benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N-hydroxy-benzami.de 15 . XXa.
Y OH
o
Bereiding van 4-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-25 1(2H)-yl]-N-hydroxybenzamide.
Door de methode van voorbeeld 245 te volgen en 0-(tetrahydro-2H-pyranyl-2-yl)hydroxylamine (0,044 g, 0,375 mmol) te substitueren voor morfoline werd de titelverbin-ding bereid als de tetrahydropyranyl beschermde verbin-30 ding. De ontscherming van het tetrahydropyranyl tussenproduct werd uitgevoerd met 4N HC1 in dioxan onder verkrijging van de titelverbinding (0,056 g, >71%).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 11,03 (br s, 1H) ; 7,83 (d, J=8,6Hz, 2H) ; 7,78 (d, J=7,8Hz, 1H) ; 7,48-7,35 (m, 35 7H); 6,55 (d, J=7,8Hz, 1H); 5,37 (s, 2H).
ESHRMS m/z 415, 0278 (M+H C19H15BrN204 vereist 415,0288) .
1026826 ύι
Voorbeeld 248
Methyl-4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzoaat 5
XjCvy 10 oV\ 0 o
A
15
Stap 1. Bereiding van 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methylpyridin-2(1H)-on w 20
c,^YNH
0 4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-one (5,00 g, 19,90 mmol) werd gesuspendeerd in 1,2-25 dichloorethaan (100 ml). Er werd dichloorazijnzuur (0,082 ml, 0,995 mmol) toegevoegd, gevolgd door N- chloorsuccinimide (3,19 g, 23,88 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 15,5 uur op 80°C verhit. De 1/2-dichloorethaan werd afgedampt en de overbiljvende vaste 30 stof werd met acetonitril uitgewassen onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (4,97 g, 88%).
Stap 2. Bereiding van methyl-4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)methyl}-35 benzoaat 3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-pyridin-2(lH)-on (stap 1) (4,97 g, 17,40 mmol) werd gesuspendeerd 1026826 4§8 in tetrahydrofuran (50 ml) in een ijsbad gekoeld.' Er werd methyl 4-(broommethyl)benzoaat (5,98 g, 26,10 mmol) toegevoegd, gevolgd dóór natriumhydride (0,835 g, 20,88 mmol, 60% dispersie iiï minerale olie) . Toen de toevoeging een-5 maal was voltooid werd het koelblad verwijderd en werd het mengsel gedurende 19 uur op 50°C verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd er verzadigd NH4C1 (50 ml) toege- j voegd. Er werd ethylacetaat toegevoegd en het precipitaat werd afgefiltreerd. Het filtraat werd verder geëxtraheerd 10 met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel (50 ml), op Na2S04 gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. De resulterende vaste stof werd gecombineerd met het precipitaat en met heet ethylacetaat gewassen onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (5,24 15 g, 69%) .
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,90 (d, J=8,5Hz, 2H) ; 7,63 (app q, J=7,9Hz, 1H) ; 7,31 (app dt, J=2,4, 9,9Hz, ; 1H) ; 7,21 (d, J=8,3Hz, 2H) ; 7,17-7,13 (m, 1H) ; 6,60 (s, 1H); 5,36 (s, 2H) ; 5,27 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 2,27 (s, 20 3H) .
ESHRMS m/z 434,0931 (M+H C22Hi8BrF2N04 vereist 434,0965). ;
Voorbeeld 249 25 "Ογ«~
O
35 1026826 499 3-{[3-Broom-4[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-5 pyridin-1 (2H) -yl] methyl}-N-methylbenzami.de
In een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werd voorbeeld 169 (0,300 g, 0,646 mmol) gebracht. Er werd eén voorraadoplossing van 1-hydroxybenztriazool in N,N- dimethylformamide (3 ml, 0,11M) toegevoegd gevolgd door 10 ongeveer 1,10 g polymeergebonden carbodiimidehars (1,8 mmol/g). Toen werd er nog N,N-dimethylformamide (2 ml) aan het reactievat tóegevoegd. De parallel reactie inrichting werd toen gedurende 15 min. bij kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 15 toeren per minuut. Toen werd er N-methylamine (0,50 ml, 0,999 mmol) aan het reactievat toegevoegd en de reactiein-richting werd een nacht orbitaal·bij kamertemperatuur geschud. Hierop werd de reactie verdund met tetrahydrofuran (35 ml) en behandeld met ongeveer 2,0 g polyaminehars 20 (2,63 mmol/g) en ongeveer 2,6 g met methylisocyanaat ge- functionaliseerde polystyreen (1,50 mmol/g) en het orbitaal schudden werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en de oplossingsfaseproducten werden van de 25 onoplosbare gebluste bijproducten afgefiltreerd en verzameld in een flesje. Na partiële indamping werden de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met tetrahydrofuran (2 x 10 ml). Het filtraat werd ingedampt door N2 over het flesje te 'blazen onder verhitting (60°C) in eèn reactieblok 30 (KEM-Lab Parallel Reactor). Chromatografie (C-18, acetoni-tril/water met 0,1% trifluorazijnzuur) leverde een witte, vaste stof op (0,178 g, 58%).
1H-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 7,65-7,53 (m, 3H); 7,37- 7,28 (m, 2H); 6, 97-6, 82 (m, 2H) ; 6,00 (s, 1H); 5,36 (s, 35 2H); 5,19 (s, 3H); 2,96 (t, J=4,83Hz, 3H); 2,29 (s, 3H).
ESHRMS m/z 477,0635 (M+H C22Hi9BrF2N203 vereist 477,0620).
1026826 500
Bereiding van voorbeelden 250-261 'π; :¾ Λ ^ 10 k5-V%:
O
Door de methode van voorbeeld 24 9 te volgen en N-methylamine te vervangen door het passende amine, worden 15 de verbindingen van voorbeelden 250-261 bereid. De ont-scherming van de beschermde tussenproducten werd uitgevoerd met 4N HC1 in dioxan onder verkrijging van de verbindingen als hydrochloridezouten.
Verb.rir. R3 R2 % op- MF M+H ver- ESHRMS
brengst . eist m/z
Vb.250 CH2CH2NH- CH2CH2NH- 89_ C2SH24BrF2N3Q4 532,1042 532,1067
Vb.251 H_ CH2CH2NH2 75 _ C23H22BrF2N303 506,0885 506,0900
Vb.252 H_ CH2CH2CH2NH2 84_ C24H24BrF2N303 520,1042 520,1000
Vb. 253 H _ OH 45_ C21H17BrF2N2Q4 479,0413 470,0394
Vb.254 CH3___69_ C23H21BrF2N2Q3 491,0776 491,0731
Vb,255 H CH3__58_ C22Ht9BrF2N2Q3 479,0602 479,0598
Vb.256 CH2CH2Q- CH2CH20- 69_ C25H23BrF2N2Q4 533,0882 533,0857
Vb.257 H_ CH2CH2OH 51 C23H21BrF2N2Q4 507,0726 507,0698
Vb .258 CH2CH2OH CH2CH2OH 25 _ C25H25BrF2N2Os 551,0988 551,0972
Vb.259 CH2CH2CH2- CH2CH2CH2- . 62_ C26H25BrF2N203 531,1089 531,1088
Vb.260 H_ CH(CH3) 2 4 6_ C24H23BrF2N2Q3 505,0933 505,0918 1 Vb,261 CH2CH2- |ch2CH2-__60_ C25H23BrF2N2Q3 517,0933 517,0950 20
Voorbeeld 262 1026826 501 5 10 "O, ; ΗΝ^Ο ! Ό 20 25 1 2 3 4 5 6 1026826 2 Ν-(3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 3 oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzyl)-2-methoxyaceetamide 4
In een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werd me- 5 thoxyazijnzuur (0,09 g, 1,00 mmol) gebracht. Er werd een 6 voorraadoplossing van 1-hydroxybenztriazool (3 ml, 0,16 M) en N-methylmorfoline (3 ml, 0,43M) in N,N-dimethylformamide aan het reactievat toegevoegd, gevolgd 502 door ongeveer 0,97 g polymeergebonden carbodiimidehars (1,38 mmol/g). Toen werd er nog meer N,N-dimethylformamide (3 ml) aan het reactievat toegevoegd. De parallel reactie-inrichting werd toen gedurende 4 uur bij kamertemperatuur . 5 orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Toen werd er 1— [ 3— (aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]- 6-methylpyridin-2(1H)-on (voorbeeld 161) (0,30 g, 0,668 mmol) aan het reactievat toegevoegd, gevolgd door nog meer 10 N,N-dimethylformamide (5,0 ml) en de reactieinrichting werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Daarop werd de reactie verdund met tetrahydrofuran (20 ml) en behandeld met ongeveer 2,06 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 2,67 g met methylisocyanaat ge-15 functionaliseerde polystyreen (1,10 mmol/g) en het orbitaal schudden werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en de oplossingsfaseproducten werden van de onoplosbare gebluste bijproducten afgefiltreerd en verza-20 meld in een flesje. Na partiële indamping werden de onoplosbare bijproducten met tetrahydrofuran (2 x 10 ml) uitgespoeld. Het filtraat werd ingedampt door N2 over het flesje te blazen onder verhitting (60°C) in een reactie-blok. Er werd een taankleurige vaste stof verkregen (KEM-25 Lab Parallel Reactor)(0,321 g, 89,4%) 1H-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 8,33 (br s, 1H) ; 7,81 (app q, J=7,85Hz, 1H) ; 7,40-7,23 (m, 5H) ; 7,09 (d, J=7,25Hz, 1H); 6,68 (s, 1H) ; 5,46 (s, 2H) ; 5,42 (s, 2H) ; 4,45 (d, J=6,24Hz, 2H); 3,93 (s, 2H); 3,39 (s, 3H); 2,44 (s, 3H).
30 ESHRMS m/z 521,0891 (M+H C24H23BrF2N204 vereist 521,0882)
Bereiding van voorbeelden 263-265 35 1026826 503 χχ
XX
5 0Cjl η Ο
Door de methode van voorbeeld 262 te volgen en me-thoxyazijnzuur te vervangen door het passende zuur, worden 10 de verbindingen van voorbeelden 263-265 bereid. De ont-scherming van de beschermde tussenproducten werd uitgevoerd met 4N HC1 in dioxan onder verkrijging van de verbindingen als hydrochloridezouten.
15
Verb. R % Op- MF M+H ver- ES-HRMS
nr. __brengst___eist_m/ 2_
Vb. 263 CH2NH2 46, 1 C23H23BrF2N303 506,0885 506,0870
Vb.264 CH2NHCOCH3 70,4 C25H24BrF2N304 548,0991 548,1007
Vb.265 CH2OCOCH3 42,7 ~C23H2iBrF2N204 549,0831 |54 9,0837 20 Voorbeeld 266
Xx; 1 1026826 0 504 N-(3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)benzyl)-2-hydroxy-2-methyl-propaanamide 1-[3-(Aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor-5 benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (voorbeeld . 161) (0,300 g, 0,668 mmol), 1-hydroxyisoboterzuur (0,215 g, 2,064 mmol), 1-hydroxybenztriazool (0,112 g, 0,826 mmol) en 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0,185 g, 0,963 mmol) werden opgelost in N,N-10 dimethylaceetamide (3 ml) . Er werd N-methylmorfoline (0,209 g, 2,064 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd verdund met water (50 ml) en de waterlaag geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml) . De gecombineerde organische op-15 lossingen werden toen gewassen met IN HC1 (25 ml), verzadigd Na2C03 (25 ml) en pekel (25 ml), gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (0,235 g, 64%).
1H-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 8,25 (br s, 1H) ; 7,81 (app 20 q, J=7,92Hz, 1H) ; 7,40-7,21 (m, 5H) ; 7,09 (d, J=6,84Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 5,46 (s, 2H) ; 5,42 (s,2H); 4,42 (d, J=6,24Hz, 2H); 2,44 (s, 3H); 1,38 (s, 6H).
ES-HRMS m/z 535,1024 (M+H C25H25BrF2N204 vereist 535,1039).
25
Voorbeeld 267 °
O
1026826 505 N- (3-{ [3-broom-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)benzyl)-1-hydroxycyclopropaan-carboxamide
Door de methode van voorbeeld 266 te volgen en 1-5 hydroxy-l-cyclopropaan-carbonzuur te substitueren voor 1-hydroxyisoboterzuur, werd de titelverbinding bereid (0,352 g, 96%) .
1H-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 8,46 (app t, J=6,24Hz, 1H); 7,81 (app q, J=7,92Hz, 1H) ; 7,40-7,22 (m,5 H) ; 7,06 10 (d, J=7,05Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 5,45 (s, 2H); 5,42 (s, 2H); 4,46 (d, J=6,44Hz, 2H); 2,45 (s, 3H); 1,17-1,12 (m, 2 H); 0,93 (app q, J=3,82Hz, 2H).
ES-HRMS m/z 533,0861 (M+H vereist 533,0882).
15
Voorbeeld 267 xx; 20
Br" N1
A
25 ΗΝγ° N'-(3-{(3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl)benzyl)-N,N-dimethylureum 30
Stap 1: Bereiding van 4-nitrofenyl 3 0{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}- benzcarbamaat
i ° rrN°2 AoVoU H
PA^ Br 1026826 --'_ _______ ! i i 5öe 5. 1-[3-(aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difliiorben- zyl) oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (voorbeeld 161) (2,00 g, .4,45 mmol) werd gesuspendeerd in dichloormethaan (15 ml). Er werd pyridine toegevoegd (0,43 ml, 5,34 mmol). Na 10 min. roeren bij kamertemperatuur werd er een voorraad-10 oplossing bij gedruppeld van 4-nitrofenylchloorfor-miaat (10,0 ml, 0,50 M) in dichloormethaan. Na 4,5 uur roeren bij kamertemperatuur werd er weer een voorraad oplossing bijgedruppeld van 4-nitrofenylchloorformiaat (2,5 ml, 0,50 M) in dichloormethaan en het roeren werd een nacht bij 15 40°C voortgezet. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en onderworpen aan chromatografie (silicagel, ethylacetaat met 10% methanol/hexanen) onder verkrijging van een gele, vaste stof (1,11 g, 66%).
1H-NMR (4 00 mHz, DMSO-de) δ: 8,56 (app t, J=6,10Hz, 20 1H); 8,24-8,21 (m, 2H); 7,62 (app q, J=7,88Hz, 1H) ; 7,40- 7,27 (m, 7H) ; 6,98 (d, J=7,52Hz, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 5,30 (s, 2H); 5,24 (s, 2H) ; 4,25 (d, J=6,18Hz, 2H); 2,30 (s, 3H) .
ES-HRMS m/z 614,0753 (M+H C2eH22BrF2N306 vereist 25 614,0733).
Stap 2: Bereiding van N' -(3-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-benzyl)-N,N-dimethylureum. In een reactievat (borosilicaat 30 cultuurhuis) werd 4-nitrofenyl 3-{[3-(broom-4-[(2,4-diflubrbenzyl.) oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]methyl}-benzylcarbamaat (van stap 1) (0,350 g, 0,570 mmol), opge lost in dichloormethaan (6,0 ml) gebracht. De parallel re-actieinrichting werd toen gedurende 15 min. bij kamertem-35 peratuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Er werd toen een voorraadoplossing van Ν,Ν-dimethylamine in tetrahydrofuran 1026826 507 i (0,427 ml, 2, OM) aan het reactievat toegepast en de reac-tieinrichting werd een nacht bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en onderworpen aan chromatografie (silicagel, ethylacetaat met 10% .5 methanol/hexanen) wat een gebroken witte, vaste stof opleverde (0,226 g, 63,3%).
XH-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 7,81 (app q, J=7,92Hz, 1H); 7,40-7,19 (m, 5H); 7,06 (d, J=7,45Hz, 1H); 6,88 (app t, J=5,84Hz, 1H) ; 6,68 (s, 1H) ; 5,45 (s, 2H) ; 5,42 (s, 10 1H); 4,35 (d, J=5,84Hz, 1H); 2,92 (s, 6H); 2,44 (s, 3H).
ES-HRMS m/z 520,1065 (M+H C24H24BrF2N303 vereist 520,1042).
Bereiding van voorbeelden 268-270 15 ° Ooiy» 25 R2"N'Ri
Door de methode van voorbeeld 267 te volgen en N,N-30 dimethylamine te vervangen door het passende amine, worden de verbindingen van voorbeelden 268-270 bereid. De ont-scherming van de beschermde tussenproducten werd uitgevoerd met 4N HC1 in dioxan onder verkrijging van de verbindingen als hydrochloridezouten.
35
Verb. Ri__|% op-|MF_|M+H ver- ES-HRMS | 1026826 508 nr.___brengst__eist m/z_
Vb.268 CH2CH2N- CH2CH2N- 66,6 C26H27BrF2N403 561,1307 561,1309
Vb.269 H_CH3 27,0 C23H22BrF2N303 506,0885 506,0898 I Vb'.270 1CH2CH2O- CH2CH2O- 64,4 CzeHaeBrFzN-A [562,11481562,11371
Voorbeeld 271
'OC
Br^YYY^OH
o 10 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]benzoëzuur 15 Stap 1: Bereiding van methyl 3-(4-hydroxy-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl)benzoaat
ΗΟγγ O
20 ΤΝΎ^|Λ0/
Methyl 3-aminobenzoaat (75,00 g, 496,13 mmol) en 4-25 hydroxy-6-methyl-2-pyron (62,57 g, 496,13 mmol) werden gesuspendeerd in 1,2-dichloorbenzeen (150 ml) en gedurende 15 min. op 165°C verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en geëxtraheerd met 0,54M K2C03 (4 x 250 ml).
De waterlagen . werden aangezuurd (pH 2) met 4N HC1. Het 30 precipitaat werd afgefiltreerd onder verkrijging van een geel oranje vaste stof (20,24 g, 16%). Het resulterende filtraat werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 1 1) . De organische lagen werden gewassen met pekel (500 ml) , op 1026826 | ^^____^ __j 509.
MgSOü gedroogd en ingedampt. De resulterende vaste stof werd uitgewassen met heet water onder verkrijging van een geel oranje vaste stof (3,84 g, 3%). De twee vaste stoffen werden toen gecombineerd 5 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,98 (dt, J=l,31, ,7,79Hz, 1H) ; 7,69 (app t, J=l,78Hz, 1H) ; 7,62 (t, J=7,78Hz, 1H) ; 7,40 (ddd, J=1,07, 1,07, 7,85Hz, 1H) / 5,89 (dd, J=0,87; 2,48Hz, 1H) ; 5,55 (app d, J=0,94Hz, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 1,80 (s, 3H).
10 ES-HRMS m/z 260,0895 (M+H C14H13NO4 vereist 260,0917).
Stap 2: Bereiding van methyl ' 3-[4-[(2,4-difluor- benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat
Vr j 20 Π XH 0
O
1026826
Methyl 3-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l (2H)- 25 yl)benzoaat (van stap 1) (24,00 g, 92,57 mmol) en K2CO3 (15,35 g, 111,08 mmol) werden opgelost in N,N- dimethylformamide (220 ml). Er werd toen 2,4-difluorbenzylbromide (20,12 g, 97,20 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 48 uur bij kamertempera-. 30 tuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met water (1 1) en het precipitaat werd afgefiltreerd onder verkrijging van een witte, vaste stof (4,08 g, 11%). De resulterende olie werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, ethylacetaat met 10% methanol/hexanen) onder verkrijging 35 van een gebroken witte, vaste stof (11,88 g, 33%). De twee vaste stoffen werden gecombineerd.
•510 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 8,11 (dt, J=l,41, 7,79Hz, 1H); 7,87 (app t, J=l,78Hz, 1H) ; 7,58 (app t, J=7,69Hz, 1H); 7,45-7,38 (m, 2H); 6,94-6,84 (m, 2H); 5,97 (d, J=2,68Hz, 1H) ; 5,90 (ddd, J=0, 94, 1,74, 1,74Hz, 1H) ; 5,97 5 (s, 1H); 3,90 (s, 3H); 1,89 (s, 3H).
ES-HRMS m/z 386, 1179 (M+H C21H17F2NO4 vereist 386,1198).
Stap 3: Bereiding van methyl 3-[3-broom-4-[(2,4- 10 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat xc, 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1026826
Methyl 3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 2 oxopyridin-1(2H)-yl]benzoaat (van stap 2) (15,85 g, 41,130 3 mmol) werd, gesuspendeerd in acetonitril (165 ml) gekoeld 4 in een ijsbad. Er werd N-broomsuccinimide (7,687 g, 43,186 5 mmol) toegevoegd en het ijsbad werd verwijderd. Het reac- 6 tiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur ge 7 roerd. De reactie werd geconcentreerd en onderworpen aan 8 chromatografie. (silicagel, ethylacetaat met 10% metha- 9 nol/hexanen) onder verkrijging van een gebroken witte, 10 vaste stof (17,63 g, 92%).
11 XH-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 8,17 (dt, J=l,41, 7,85Hz, 1H) ; 7,90 (t, J=l,81Hz, 1H) ; 7,67-7,41 (m, 3H) ; 7,05-6,88 511 (m, 2H); 6,13 (s, 1H) ; 5,30 (s, 2H); 3,95 (s, 1H) ; 2,01 (s, 3H).
ES-HRMS m/z 4 64,0286 (M+H C2iHi6BrF2N04 vereist 464,0304.
5
Stap 4: Bereiding van de titelverbinding. Methyl 3— [ 3— broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzoaat (van stap 3) (10,0 g, 21,539 mmol) werd opgelost in methanol (36 ml) en tetrahydrofuran (14 ml) . 10 Er werd 4N NaOH (13,5 ml, 53,847 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd aangezuurd (pH 2) met 4N HC1. Het precipitaat werd afgefiltreerd onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (7,83 g, 81%).
15 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,01 (dt, J-1,41, 7,65Hz, 1H); 7,76 (app t, J=l,78Hz, 1H) ; 7,76-7,15 (m, 5H) ; 6,66 (s, 1H)/ 5,32 (s, 2H); 1,92 (s, 3H).
ES-HRMS m/z 450,0134 (M+H C20Hi4BrF2NO4 vereist 450,0147).
20
Voorbeeld 272 ’xx; 1 2 3 4 5 6 1026826 2
Ethyl 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 3 oxopyridin-1(2H)-yl]benzoaat 4
Door de methode van voorbeeld 271 te volgen en ethyl 5 3-aminobenzoaat te substitueren voor methyl-3- 6 aminobenzoaat, werd de titelverbinding bereid (2,66 g, 79%). .
512 ^H-NMR (400 mHz, CDCI3) δ: 8,13 (dt, J-1,41, 7,85Hz, 1H); 7,84 (t, J=l,88Hz, 1H) ; 7,62-7,55 (m, 2H) ; 7,36 (app dq, J=l,07, 7,85Hz, 1H) ; 6,96 (app dt, J=2,55, 8,35Hz, 1H.) ; 6, 88-6, 84 (m, 1H) ; 6,08 (s, 1H) ; 5,25 (s, 2H); 4,42-5 4,30 (m, 2H); 1,96 (s, 3H); 1,36 (t, J=7,12Hz, 3H)..
ES-HRMS m/z 478,0482 (M+H C22Hi8BrF2N04 vereist 478,0460).
Voorbeeld 273 10 fxx;
Ji ητ NH
A"yyS.
. O
20 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-25 din-1(2H)-yl]-N-methylbenzamide
Aan een reactievat (borosilicaat cultuurhuis) werd voorbeeld 271 toegevoegd (0,300 g, 0,666 mmol). Er werd een voorraadoplossing van 1-hydroxybenztriazool in N,N-dimethylformamide (3 ml, 0,11M) aan het reactievat toege-30 voegd, gevolgd door ongeveer 0,97 g polymeer gebonden car-bodiimidehars (1,38 mmol/g) . Toen werd er nog meer N,N-dimethylformamide (2 ml) aan het reactievat toegevoegd. De parallel reactieinrichting werd toen gedurende 15 min. bij kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbi-35 tal Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Vervolgens werd er N-methylamine in tetrahydrofuran (0,50 ml, 0,999 mmol) aan het reactievat toegevoegd en de reactieinrich- 1026826 513 ting werd een nacht bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Daarop werd de reactie verdund met tetrahydrofuran (30 ml) en behandeld met ongeveer 2,0 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 3,6 g met methylisocyanaat gefunctio-5 naliseerde polystyreen (1,10 mmol/g) en het orbitaal schudden werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en de oplossingsfaseproducten werden van de onoplosbare gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een 10 flesje verzameld. Na partiële indamping werden de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met tetrahydrofuran (2 x 10 ml). Het filtraat werd ingedampt door N2 over het flesje te blazen onder verhitting (60°C) in een reactieblok (KEM-Lab. Parallel Reactor) onder verkrijging van een gebroken 15 witte, vaste stof (0,189 g, 61%).
1H-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 8,56 (br d, J=4,16Hz, 1H) ; 8,05-7,76 (m, 3H) ; 7,66 (t, J=7,79Hz, 1H) ; 7,56-7,19 (m, 3H); 6,74 (s, 1H) ; 5,43 (s, 2H) ; 3,46 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) .
20 ES-HRMS m/z 463, 0476 (M+H C2iHi7BrF2N203 vereist 463,0463).
Bereiding van voorbeeld 274-289 25 χχ; R2'N'Rl b,\v^A°
30 O
Door de methode van voorbeeld 273 te volgen en N-methylamine te vervangen door het passende amine, worden 35 de verbindingen van voorbeelden 274-289 bereid. De ont-scherming van de beschermde tussenproducten werd uitge- 1026826 514 voerd met 4N HCl in dioxan onder verkrijging van de verbindingen als hun hydrochloridezouten.
Verb. Rj R2 .% op- MF M+H vereist ESrHRMS
nr.____brengst___
Vb. 274 CH2CH2NH- CH2CH2NH- 92,8 C24H22BrF2N303 518,0885 518,0865
Vb.275 H_ CH2CH2NH2 95,7 C22H2oBrF2N3Q3 492,0729 492,0711
Vb. 276 H _ CH2CH2CH2NH2 97,8 C23H22BrF2N303 506,0885 506,0889
Vb.277 H__OH__91,0 C2oHi5BrF2N204 465,0256__4 65, 0278
Vb.278 CH3__CH3__67,7 C22H19BrF2N203 477,0620 477,0626
Vb.279 CH2CH2Q- CH2CH20- 86,7 Ci«H21BrF2N2Q4 519,0726__519, 0696
Vb.280 H_ CH2CH20H 78,3 C22Hl9BrF2N2Q< 493, 0569 493,0575
Vb.281 CH2CH2CH2- CH2CH2CH2- 87,9 C25H23BrF2N203 517,0933 517,0918
Vb.282 H_ CH(CH3) 2 80, 6 C23H2iBrF2N2Q3 491,0776 491,0797
Vb. 283 CH2CH2- CH2CH2-__87,9 C24H21BrF2N204 503,0776 503,0732
Vb. 284 CH2CH2N- CH2CH2N- 75,8 C25H24BrF2N303 532,1042 532, 1038 __(CH3)- (CH3)-_____
Vb. 285 H CH2CH2N- 86,1 C24H24BrF2N303 520,1042 520,1030 ___(CH3)2_____
Vb.286 H_ CH2CH2OCH3 90,2 C23H21BrF2N2Q4 507,0726 507,0680
Vb. 287 CH3 CH2CH2N(CH3 60,0 C2SH26BrF2N303 534,1198 534,1155 ____h______
Vb. 288 CH3_ CH2CH2OH 81,6 C23H21BrF2N2Q4 507,0726 507,0694
Vb.289 CH3__CH2CH2OCH3 94,4 C24H23BrF2N2Q4 521,0882 521,0862 5
Voorbeeld 290 ‘xk; °YV o
BrArVY^NH2 o 15 1026826 i i 515 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methy1-2-oxopyri- din-1(2H)-yl]benzam±de I Voorbeeld 271 (2,00 g, 4,44 mmol) en 2-chloor—4,6- ! dimethoxy-l,3,5-triazine (0,94 g, 5,33 mmol) werden gesus- ! 5 pendeerd in tetrahydrofuran (20 ml) . Er werd 4- methylmorfoline (1,5 ml, 13,32 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd NH4OH (10 ml, 148,00 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende 0,5 uur bij kamertemperatuur ge-10 roerd. Er werden water (50 ml) en tetrahydrofuran (50 ml) toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (75 ml) en de gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met verzadigd Na2C03 (50 ml), IN HC1 (50 ml) en pekel (50 ml). 15 De organische fase werd op Na2SC>4 gedroogd en ingedampt. De rèsulterende vaste stof werd met diethylether uitgewassen onder verkrijging van een witte, vaste stof (1,86 g, 93%).
XH-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 8,20 (br s, 1H); 8,10-8,07 (m, 1H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,79 (app q, J=7,83Hz, 20 1H) ; 7,66 (app t, J=7,79Hz, 1H) ; 7,57-7,54 (m, 1H) ; 7,46 (br s, 1H); 7,36-7,19 (m, 2H); 6,74 (s, 1H); 5,43 (s, 2H) ; 2,04 (s, 3H).
ES-HRMS m/z 449, 0307 (M+H C2oHi5BrF2N203 vereist 449,0307).
25
Voorbeeld 291 35 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-*methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]benzoëzuur 1026826 516
Stap 1: Bereiding van methyl 3-[3-chlloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat
XC
9 ίο o
Het product van stap 2, voorbeeld 261 (4,54 g, 11,78 mmol) en N-chloorsuccinimide (1,65 g, 12,37 mmol) werden 15 gesuspendeerd in dichloormethaan (12 ml). Er werd dichloorazijnzuur (0,10 ml, 1,22 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd een nacht bij 40°C geroerd. De reac-tietemperatuur werd tot kamertemperatuur gekoeld en er vormde zich een precipitaat. Het precipitaat werd afgefil-20 treerd en met dichloormethaan gewassen (3 x 10 ml) onder verkrijging van een witte, vaste stof (1,75 g, 35%). Het filtraat werd geconcentreerd en onderworpen aan chromato- grafie (silicagel, ethylacetaat met 10% methanol/hexanen) i onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (1,29 25 g, 26%). De twee vaste stoffen werden toen gecombineerd.
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 8,12 (dt, J=l,38, 7,83Hz, j 1H); 7,85 (t, J=l,74Hz, 1H) ; 7,60-7,52 (m, 2H); 7,37 (dq, ' J=0,92, 7,92Hz, 2H) ; 6,95 (app dt, J=2,55, 8,32Hz, 1H) ; 6, 89-6, 83 (m, 1H); 6,11 (s, 1H); 5,24 (s, 2H); 3,90 (s, 30 3H) ; 1,96 (s, 3H) .
ES-HRMS m/z 420,0783 (M+H C2iHi6ClF2N04 vereist 420,0809).
J
Stap 2: Methyl 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]-6-35 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat (van stap 1) (2,90 g, 6,91 mmol) werd opgelost in methanol (5 ml) en tetrahy-drofuran (12 ml). Er werd 4N NaOH (4,3 ml, 17,27 mmol) 1026826 ! ! ! ! 517 toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd aangezuurd (pH 2) met 4N HC1. Het precipitaat werd af gefiltreerd onder verkrijging van een gebroken witte, vaste 5 stof (2,36 g, 84%) .
XH-NMR (400 mHz, DMS0-d6) δ: 8,01 (dt, J=l,41, 7,65Hz, 1H) ; 7,76 (app t, J=l,68Hz, 1H) ; 7,69-7,53 (m, 3H); 7,36-7,14 (m, 2H); 6,69 (s, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 1,93 (s, 3H) .
ES-HRMS m/z 406, 0662 (M+H C20H14CIF2NO4 vereist 10 406,0652).
Voorbeeld 292 o; 20 ° 3-chloor-4-t(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(hydroxymethyl)-fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 25 De uitgangsstof (0,550 g, 1,540 mmol) en N- chloorsuccinimide (0,214 g, 1,602 mmol) werden gesuspendeerd in dichloormethaan (15 ml) . Er werd dichloorazijn-zuur (0,01 ml, 0,154 mmol) toegevoegd en het reactiemeng-sel werd gedurende 9 uur op 40°C verhit. De reactie werd 30 tot kamertemperatuur gekoeld en er vormde zich een precipitaat. Het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met dichloormethaan (3 x 10 ml) onder verkrijging van een witte, vaste stof (0,286 g, 47%).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,38 (app q, J=7,35Hz, 35 1H); 7,30-7,24 (m, 2H) ; 7,00 (br s,. 1H) ; 6,85 (app dt, J=2,37, 6,24Hz, 1H); 6,82-6,67 (m, 2H); 6,01 (s, 1H); 5,07 1026826 518 (s, 2H); 4,48 (d, J=5,24Hz, 2H); 1,81 (app d, J=0,40Hz, 3H) .
ES-HRMS m/z 392,0885 (M+H C20H16CIF2NO3 vereist 392,0860).
5
Voorbeeld 293 w 10 βγ\ντΊΓνη? 15 1- [3- (aminomethyl) fenyl] -3-broom-4- [ (2,4-difluorbenzyl) -oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on \
Stap 1: Bereiding van 1-[3-(chloormethyl)fenyl]-4-[(2,4- 20 difluorbenzyl))oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on xx; 2,4,6-Trichloor-[1,3,5]-triazine (3,09 g, 16,78 mmol) 30 werd opgelost in N,N-dimethylformamide (45 ml). Het reac-tiemengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna werd er dichloormethaan (90 ml) toegevoegd. De alcohol (5,72 g, 15,99 mmol) werd daarna toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij kamer-35 temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met dichloormethaan (200 ml) en de organische, fase werd gewassen met water (200 ml), verzadigd Na2CC>3 (200 ml), IN HC1 1026826 519 (200 ml) en pekel (200 ml) . De organische fase werd gedroogd op MgS04 en ingedampt onder verkrijging van een oranje, vaste stof (5,95 g, 99%).
5 Stap 2: Bereiding van 1-[3-(aminomethyl)fenyl]-4-[(2, 4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin(2(1H)-on
Yr Y ΝΥΎ^ΝΗζ o 15 1-[3-(chloormethyl)fenyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methylpyridin-2 (1H)-on van stap 1 (1,00 g, 2,66 mmol) werd gesuspendeerd in methanol (5 ml) . De suspensie werd toen op -78°C gebracht en men liet gedurende 10 min. NH3 20 door het reactiemengsel borrelen. Men liet de reactie toen langzaam tot kamertemperatuur opwarmen en roerde gedurende 4 dagen bij kamertemperatuur. De reactie werd geconcentreerd en het residu opgenomen in CH2CI2 en gefiltreerd ter verwijdering van overmaat zout. Het filtraat werd gecon-25 centreerd onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (0,94 g, 99%) .
Stap 3: Bereiding van de titelverbinding. l-[3~ (aminomethyl)fenyl]-4-(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-30 pyridin-2(1H)-on van stap 3 (3,89 g, 10,93 mmol) werd, gesuspendeerd in acetonitril (42 ml) in een ijsbad gekoeld. Er werd N-broomsuccinimide (2,04 g, 11,47 mmol) toegevoegd en het ijsbad werd verwijderd. Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie 35 werd verdund met acetonitril (1Ö0 ml) en het precipitaat, dat zich vormde, werd afgefiltreerd en gewassen met aceto- 1026826 520 nitril (3 x 30 ml) onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (2,74 g, 58%).
1H-NMR (400 mHz, DMS0-d6) δ: 7,67-7,59 (m, 3H) ; 7,34-7,31 (m, 2H); 7,04 (app t, J=8,72Hz, 2H); 7,05-6,88 (m, 5 2H); 6,13 (s, 1H) ; 5,30 (s, 2H); 3,95 (s, 1H) ; 2,01 (s, 3H) .
ES-HRMS m/z 435,0538 (M+H C2oHi7BrF2N202 vereist 435,0514).
10 Voorbeeld 294 'xx; 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1026826 Ν-{3-[3^Γθοηι-4-[(2,4-<ϋ£1ηοΛβηζγ1)οχγ]-6-ιαθίΛγ1-2-οχοργ- 2 ridin-1 (2H) -yl]benzyl}methaansulfonami.de 3
In een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werden 4 voorbeeld 293 (0,200 g, 0, 459 mmol) en N,N- 5 dimethylformamide (4 ml) gebracht. Er werd een voorraadop- 6 lossing van 4-methylmorfoline in N,N-dimethylformamide 7 (1,8 ml, 1,0M) aan het reactievat toegevoegd en de paral- .
8 lelreactieinrichting werd toen gedurende 10 min bij kamer 9 temperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital 10
Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut.. Er werd ver- 11 volgens een voorraadoplossing van methaansulfonylchloride in N,N-dimethylformamide (4,50 ml, 0,15M) aan het reactievat toegevoegd en de reactieinrichting werd gedurende 2 521 uur bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Daarop werd de reactie verdund met dichloormethaan (4 ml) en behandeld met ongeveer 2,1 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 0,8 g met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen 5 (1,7 mmol/g) en het orbitaal schudden werd een nacht bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en de oplossingsfaseproducten werden van de onoplosbare gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een flesje verzameld. Na gedeeltelijke indam-10 ping werden de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met dichloormethaan (2 x 5 ml). Het filtraat werd ingedampt door N2 over het flesje te blazen onder verhitting (60°C) in een reactieblok (KEM-Lab Parallel Reactor) onder verkrijging van een gele, vaste stof (0,190 g, 81%).
15 1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,63 (app q, J=7,00Hz, 1H); 7,56-7,50 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,16 (dt, J=l,94, 7,25Hz, 1H); 7,04 (app t, J=8,59Hz, 2H) ; 6,58 (s, 1H) ; 5,34 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 2,87 (s, 3H); 2,03 (s, 3H).
ES-HRMS m/z 513,0313 (M+H C2iHi9BrF2N204S vereist 20 513,0290) .
Bereiding van voorbeelden 295-296
hn^R
Br Π n \ o Ké? 30
Door de methode van voorbeeld 294 te volgen en me-thaansulfonylchloride te vervangen door het passende zuur-chloride, worden de verbindingen van voorbeelden 295-296 35 bereid.
Verb.nr. R__%_op- MF _M+H ver- ES-HRMS
1026826 522 i __brengst__eist_m/z_
Vb.295 CH3 78,0 CzaHigBrFzNzOa 477,0620 477,0640 1 Vb. 2 9 6 I0CH3 [84,0 CzzHigBrFzNzO* 493,0569 [493,0591
Voorbeeld 297 xx; 10 N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-2-methoxyaceetamide
In een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werd on-15 geveer 2,87 g polymeer gebonden carbodiimidehars (0,96 mmol/g) gebracht, gevolgd door een voorraadoplossing van methoxyazijnzuur (8,0 ml, 0,10M) in N,N- dimethylaceetamide. Er werden een voorraadoplossing van 1-hydroxybenztriazool in N,N-dimethylaceetamide (3,0 ml, 20 0,10M) en N-methylmorfoline (6,0 ml, 0,10M) in 1,2-dichloorethaan aan het reactievat toegevoegd. De parallel reactieinrichting werd toen gedurende 4 uur bij kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Vervolgens werd 25 er een voorraadoplossing van voorbeeld 293 in N,N-dimethylaceetamide (5,0 ml, 0,10M) aan het reactievat toegevoegd en de reactieinrichting werd een nacht bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Daarop werd de reactie verdund met 1,2-dichloorethaan (10 ml) en behandeld met onge-30 veer 1,70 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 0,84 g met methylisocyanaat gefunctionali-seerde polystyreen (1,50 mmol/g) en het orbitaal schudden werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en de oplossingsfa- 1026826 523 seproducten werden van de onoplosbare, gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een flesje verzameld. Na partiële indamping werden de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met N,N-dimethylaceetamide (2x5 ml) . Het filtraat werd 5 ingedampt door N2 over het flesje te blazen onder verhitting (60°C) in een reactieblok (KEM-Lab Parallel Reactor) en onderworpen aan chromatografie (silicagel, ethylacetaat met 10% methanol/hexanen) onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (0,081 g, 28%) 10 1H-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 7,59 (q, J=7,65Hz, 1H) ; 7,46 (app, t, J=7,55Hz, 1H) ; 7, 40-7,37 (m, 1H); 7,11-7,07 (m, 2H); 7,00 (t, J=8,56Hz, 2H) ; 6,54 (s, 1H) ; 5,30 (s, 2H); 4,43 ( (s, 2H) ; 3,88 (s, 2H) ; 3,35 (app d, J=0,80Hz, 2H); 1,97 (s, 3H).
15 ES-HRMS m/z 507,0699 (M+H C23H2iBrF2N204 vereist 507,0726) .
Bereiding van voorbeelden 298-300 20 w o
HN^R
25 Br Π Y I
O
Door de methode van voorbeeld 297 te volgen en me-thoxyazijnzuur te vervangen door het passende zuur, werden 30 de verbindingen van voorbeelden 298-300 bereid. De ont-scherming van de beschermde tussenproducten werd uitgevoerd met 4N HC1 in dioxan of 1M K2CO3 in methanol onder verkrijging van de verbindingen als hydrochloridezouten.
35 _^___
Verb.nr. R % op- MF M+H ver- ES-HRMS
__brengst__eist_m/z_ 1026826 524
Vb. 298 CH2OCOCH3 35,5 CajHnBrFzNzOs 535,0675 535,0686
Vb.299 CH2NH2 32,6 C22H2oBrF2N303 492,0729’ 4 92,0744
Vb.300 |ch2OH 133,4 lc22Hi9BrF2N204l 493,0569 [ 4 93, 0578 |
Voorbeeld 301 5 'Xj<
il I H I
15 N'-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-N,N-dimethylureum 20 Stap 1: Bereiding van 4-nitrofenyl 3-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzcar-bamaat
25 L
°γγ o
Br 3nXJ^AoAJ
30 1-[3-(aminomethyl)fenyl]-3-broom-4-[2,4-difluorbenzyl )oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,08 g, 2,48 nunol) werd gesuspendeerd in dichloormethaan (7,5 ml). Er werd pyridi- 1026826 525 I ne toegevoegd (0,222 ml, 2,74 mmol). Na 10 min. roeren bij kamertemperatuur werd er een voorraadoplossing bijgedruppeld van 4-nitrofenylchloorformiaat (5,0 ml, 0,50 M) in dichloormethaan. Na 4,5 uur roeren bij kamertemperatuur 5 werd er weer een voorraadoplossing bijgedruppeld van 4-nitrofenylchloorformiaat (2,5 ml, 0,50M) in dichloormethaan en het roeren werd een nacht bij kamertemperatuur voortgezet. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en onderworpen aan chromatografie (silicagel, ethylacetaat met 10 10% methanol/hexanen) onder verkrijging van een gele vaste stof (0,85 g, 57%).
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding. In een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werden 4-nitrofenyl 3—[3— 15 broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din- 1(2H)-yl]benzylcarbamaat (van stap 1) (0,150 g, 0,250 mmol) en dichloormethaan (2,5 ml) gebracht. De parallel reactieinrichting werd toen gedprende 15 min. bij kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital 20 shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Vervolgens werd er aan het reactievat een voorraadoplossing toegevoegd van N,N-dimethylamine in tetrahydrofuran (0,15 ml, 2,OM) en de reactieinrichting werd eèn nacht bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Het reactiemengsel werd gecon-25 centreerd en onderworpen aan chromatografie (silicagel, ethylacetaat met 10% methanol/hexanen), wat een gebroken witte, vaste stof opleverde (0,065 g, 51%) .
1H-NMR (400 mHz, DMF-d6) δ: 7,58 (app q, J=7,79Hz, 1H) ; 7,42 (app t, J=7,65Hz, 1H); 7,37 (app d, J=7,79Hz, 30 1H); 7,08 (s, 1H); 7,03 (app dt, J=l,58, 5,37Hz, 1H); 6,96 (app dt, J=2,55, 8,39Hz, 1H); 6,88-6,83 (m, 1H); 6,06 (s, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,95 (app t, J=5,57Hz, 1H); 4,42 (app, dddd, J=5,10, 5,71, 10,20, 15,17Hz, 2H) ; 2,90 (s, 6H) ; 1,96 (s, 3H).
35 . ES-HRMS m/z 506, 0848 (M+H C23H22BrF2N3C>3 vereist 506,0885).
1026826 526
Bereiding van voorbeelden 302-303 Ά' ju °γγ hn"VRi
Br H -T I O
10
Door de methode van voorbeeld 301. te volgen en N,N-dimethylamine te vervangen door het passende amine worden de verbindingen van voorbeelden 302-303 bereid.
Verb.nr. Ri R2 % op- MF M+H ver- ES-HRMS
.__brengst___eist_m/z
Vb. 302 H_ CH3 52,3 C22H2oBrF2N303 492,0729 492,0737
Vb. 303 CH2CH20- CH2CH20 50,7 C25H24BrF2N304 548,09911548,09621 15
Voorbeeld 304 w
20 O
HN"^NH2 1 2 3 4 5 6 1026826 2 N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo- 3 pyridin-1(2H)-yl]benzyl}ureura 4
In een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werden 5 voorbeeld 293 (0,200 g, 0,459 mmol) en tetrahydrofuran 6 (4,0 ml) gebracht. Er werd een voorraadoploss.ing van 4- methylmorfoline in tetrahydrofuran (1,8 ml, 1,0M) aan het reactievat toegevoegd en de parallel reactieinrichting werd toen gedurende 10 min bij kamertemperatuur orbitaal 527 geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Vervolgens werd er een voorraadoplos-sing van trimethylsilylisocyanaat in tetrahydrofuran (4,0 ml, 0,2M) aan het reactievat toegevoegd en de reactiein-5 richting werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur orbi-taal geschud. Daarop werd de reactie verdund met tetrahydrofuran (4,0 mij en het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd. De vaste stof werd toen met tetrahydrofuran (3 x 5 ml) gewassen onder verkrijging van een witte, vaste 10 stof (0,214 g, 97%) .
1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,72 (app q, J=7,83Hz, 1H); 7,55 (app t, J=8,06Hz, 1H); 7,46 (d, J=7,52Hz, 1H); 7,25-7,14 (m, 4H); 6,65 (s, 1H); 5,65 (app t, J=0,80Hz, 1H) ; 5,40 (s, 2H) ; 4,38 (s, 2H); 2,05 (s, 3H) .
15 ES-HRMS m/z 478,0594 (M+H C2iHi8BrF2N303 vereist 478,0572).
Voorbeeld 305 20 'xx; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{3-[(dimethylamino)-methyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on 30 I Stap 1: Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{3- [(dimethylamino)methyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on 35 1026826 ρ'"θζ 528 'Qvrr ο 5 1-[3-(chloormethyl)fenyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methylpyridin-2 (1H) -on (van stap 1 van de synthese van voorbeeld 293) (0,500 g, 1,330 mmol) werd gesuspendeerd in een voorraadoplossing van N,N-dimethylamine in methanol (2,0 ml, 2, OM) en een nacht bij kamertemperatuur geroerd. . 10 De reactie werd geconcentreerd en het residu verdeeld tussen water (25 ml) en ethylacetaat (25 ml) . De waterlaag werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 30 ml) en de gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met pekel (30 ml), op MgS04 gedroogd en geconcentreerd on-15 der verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (0,508 g, 99%) .
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding. 4—[ (2,4 — difluorbenzyl)oxy]-1-(3-[(dimethylamino)methyl]-fenyl}-6-20 methylpyridin-2(1H)-on van stap 1 (0,200 g, 0,521 mmol) werd gesuspendeerd in acetonitril (2,5 ml) en gekoeld in een ijsbad. Er werd N-broomsuccinimide (0,097 g, 0,547 mmol) toegevoegd en het ijsbad werd verwijderd. Het reac-tiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur ge-25 roerd. De reactie werd verdund met acetonitril (100 ml). Het precipitaat, dat zich vormde werd afgefiltreerd en gewassen met acetonitril (3 x 15 ml) onder verkrijging van een gele, vaste stof (0,160 g, 66%). Chromatografie (C-18, acetonitril/water met 0,1% trifluorazijnzuur, gevolgd door 30 chromatografie silicagel, ethylacetaat met 10% metha-nol/hexanen) leverde een gebroken witte, vaste stof op (0,024 g, 10%).
1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,68 (app q, J=7,85Hz, 1H); 7,58 (app t, J=7,65Hz, 1H) ; 7,50 (app d, J=7,85Hz, 1H) ; 35 7,25-7,05 (m, 4H) ; 6,63 (s, 1H) ; 5,39 (s, 2H) ; 3,61 (app q, J=12,08Hz, 2H); 2,32 (s, 6H)/ 2,08 (s, 3H).
1026826 529 ES-HRMS m/z 463,0782 (M+H C22H2iBrF2N202 vereist 463,0827).
Voorbeeld 306 5 15 O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 1026826 2 N-{4-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- 3 benzyl}aceetamide 4 1-[4-(aminomethyl)fenyl]-4-(benzyloxy)-3-broompyri- 5 din-2(lH)-on hydrochloride (0,150 g, 0,389 mmol) werd op- 6 gelost in N, N-dimethylformamide (3,5 ml). Er werd een 7 voorraadoplossing toegevoegd van 4-methylmorfoline in N,N- 8 dimethylformamide (1,5 ml, 1,0M) en de reactie werd gedu 9 rende 10 min bij kamertemperatuur geroerd. Toen werd er 10 een voorraadoplossing aan het reactievat toegevoegd van 11 acetylchloride in N,N-dimethylformamide (3,0 ml, 0,2M) en 12 de reactieinrichting werd gedurende 2 uur bij kamertempe 13 ratuur orbitaal geschud bij 200 toeren per minuut. Daarop 14 werd de reactie verdund met dichloormethaan (4 ml) en be 15 handeld met ongeveer 1,8 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en 16 ongeveer 0,8 g met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (1,7 mmol/g) en het orbitaal schudden werd een nacht bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per.
530 minuut. Het reactievat werd toen geopend en de oplossings-faseproducten werden van de onoplosbare gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een flesje verzameld. Na partiele indamping werden de onoplosbare bijproducten verder 5 uitgespoeld met dichloormethaan (3 x 5 ml) en gecombineerd met het partieel geconcentreerde filtraat. Het resulterende filtraat werd geconcentreerd door N2 over het flesje te blazen onder verhitting (60°C) in een reactieblok (KEM-Lab Parallel Reactor) onder verkrijging van een gebroken wit-10 te, vaste stof (0,083 g, 50%).
^H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,59 (d, J=7,79Hz, 1H) ; 7,48-7,29 (m, 9H) ; 6,55 (d, J=7., 79Hz, 1H) ; 5,35 (s, 2H) ; 4,39 (s, 2H); 1,98 (s, 3H).
ES-HRMS m/z 427,0625 (M+H C2iHi9BrN203 vereist 15 427,0652) .
Voorbeeld 307 20 O S^/ny^oh
25 O
N-{4-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzyl}- 2-hydroxyaceetamide
In een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werd on-30 geveer 1,95 polymeer gebonden carbodiimidehars gebracht (0,96 mmol/g) gevolgd door een voorraadoplossing van gly-colzuur (5,8 ml, 0,10 M) in N, N-dimethylacee tamide. Er werden een voorraadoplossing van 1-hydroxybenztriazool in N,N-dimethylaceetamide (0,4 ml, 0,10M) en M-35 methylmorfoline in 1,2-dichloorethaan (3,9 ml, 0,10M) aan het reactievat toegevoegd. De parallel reactieinrichting werd toen gedurende 2 uur bij kamertemperatuur orbitaal 1026826 531 geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Er werd toen een voorraadoplossing van' 1-[4-(aminomethyl)fenyl]-4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(lH)-on hydrochloride in Ν,Ν-dimethylaceetamide (0,05M, 5 7,8 ml) aan het reactievat toegevoegd en de reactie.inrich- ting werd een nacht bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Daarop werd de reactie verdund met 1,2-dichloorethaan (8 ml) en behandeld met ongeveer 1,17 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 0,58 g met methylisocyanaat gefunctio-10 naliseerde polystyreen (1,50 mmol/g) en het orbitaal schudden werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en de oplossingsfaseproducten werden van de onoplosbare gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een 15 flesje verzameld. Na partiële indamping werden de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met N,N-dimethylaceetamide (2 x 5 ml) en gecombineerd met het partieel geconcentreerde filtraat. Het filtraat werd geconcentreerd door N2 over het flesje te blazen onder verhitting (60°C) in een reac-20 tieblok (KEM-Lab Parallel Reactor) en onderworpen aan chromatografie (silicagel, ethylacetaat met 10% metha-nol/hexanen) onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (0,081 g, 21%)..
1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,55-7,30 (m, 10H) ; 6,51 25 (d, J=7,85Hz, 1H); 5,.37 (s, 2H) ; 4,52 (s, 2H) ; 4,08 (s, 2H) .
ES-HRMS m/z 443,0605 (M+H C2iHi9BrN204 vereist 443,0601).
30 Voorbeeld 308 .¾ ° 0° 1026826 532 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-1-(2-morfolin-5 4-ylethyl)pyridin-2(1H)-on 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on (0,100 g, 0,303 mmol), cesiumcarbonaat (0,296 g, 0,909 mmol) en 4-(2-chloorethyl)morfoline (0,059 g, 0,394 mmol) werden gesuspendeerd in acetonitril (4 ml). De reac-10 tie werd een nacht bij 60°C geroerd. Er werd water (25 ml) toegevoegd en het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd. De vaste stof werd onderworpen aan chromatografie (silicagel, ethylacetaat met 10% methanol) onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (0,040 g, 30%).
15 XH-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,55 (app q, J=7,92Hz, 1H) ; 6,93 (app t, J=8,39Hz, 1H); 6,84 (app t, J=9,40Hz, 1H) ; 5,95 (s, 1H) ; 5,18 (s, 2H) ; 4,16 (app t, J=6,78Hz, 2H) ; 3,68 (s, 4H) ; 2,65 (app t, J=6,38Hz, 2H) ; 2,54 (s, 4H) ; 2,43 (s, 3H).
20 ES-HRMS m/z 443, 0743 (M+H Ci9H2iBrF2N203 vereist 443,0776).
Voorbeeld 309 25 Os 0 0 30
Ethyl 3- [4- (benzyloxy) -3-broom-2~oxopyridin-l (2H) -yl]pro- panaat 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-35 2(lH)-on (0,50 g, 1,78 mmol) en cesiumfluoride (0,0027 g, 0,178 mmol) werden gesuspendeerd in tetrahydrofuran (10 ml) , gevolgd door bijdruppeling van tetraethylorthosili- 1026826 533 caat (0,37 g, 1,78 mmol) bij kamertemperatuur. Na 10 min. roeren bij kamertemperatuur werd er ethylacrylaat (0,23 g, 2,32 mmol) bij gedruppeld en.de reactie een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefil-5 treerd door een kussen van Celite®. Het filtraat werd geconcentreerd en het verkregen residu werd onderworpen aan chromatografie (silicagel, ethylacetaat met 10%, metha-nol/hexanen) onder verkrijging van een witte, vaste stof (0,62 g, 92%).
10 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,42 (d, J=7,79Hz, 1H) ; 7,41-7,29 (m, 5H) ; 6,03 (d, J=7,65Hz, 1H) ; 5,20 (s, 2H) ; 4,17 (t, J=5,98Hz, 2H) ; 4,07 (q, J=7,16Hz, 2H) ; 2,83 (t, J=5,98Hz, 2H); 1,19 (t, J=7,18Hz, 3H).
ES-HRMS m/z 380,0523 (M+H Ci7H18BrN04 vereist 15 380,0492).
Voorbeeld 310 cx, o o 25
Methyl 3-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-propanaat I 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin- 30 2(lH)-on (5,00 g, 17,85 mmol) en cesiumfluoride (0,27 g, 1,78 mmol) werden gesuspendeerd in tetrahydrofuran (50 ml) gevolgd door bijdruppèling van tetramethylorthosilicaat (2,70 g, 17,85 mmol) bij kamertemperatuur. Na 10 min roeren bij kamertemperatuur werd er methylacrylaat bijgedrup-35 peld (2,00 g, 23,20 mmol) en de reactie 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een kussen van Celite®. Het filtraat werd geconcen- 1026826 534 treerd en het verkregen residu onderworpen aan chromato-grafie (silicagel, ethylacetaat met 10% methanol/ hexanen) onder verkrijging van een witte, vaste stof (6,10 g, 93%). 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,42 (d, J=7,65Hz, 1H) ; 5 7,41-7,29 (m, 5H); 6,04 (d, J=7,65Hz, 1H) ; 5,20 (s, 2H); 4,17 (t, J=5,91Hz, 2H) ; 3,63 (s, 3H) ; 2,85 (t, J=5,91Hz, 2H) .
ES-HRMS m/z 366,0350 (M+H Ci6Hi6BrN04 vereist 366,0335).
10
Voorbeeld 311 9Co FHNY^ β,ΛιΛ X) 20 N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl] -2,6-dif luorbenzéuaide
Stap 1: Bereiding van 3,4-dibroom-l-(3-fluorbenzyl)pyri- 25 din-2(1H)-on 30 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-4-35 yl trifluormethaansulfonaat (2,00 g, 4,65 mmol), KBr (5,53 g, 46, 49 mmol.) en 18-kroon-6- (0,10 g, Ó,38 mmol) werden opgelost in N,N-dimethylaceetamide (26 ml) . Het reactie- 1026826 535 mengsel werd toen gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling j ! verhit. De reactie werd geconcentreerd en het verkregen residu werd verdeeld tussen water (50 ml) en ethylacetaat (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische oplossingen wer-5 den gewassen met water (2 x 30 ml), pekel (50 ml), gedroogd op MgS04, geconcentreerd en onderworpen aan chroma-tografie (silicagel, ethylacetaat met 10% methanol/hexaan) onder verkrijging van een bruine vaste stof (0,850 g, 51%).
10
Stap 2: Bereiding van 4-azido-3-broom-l-(3- fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on X) 20 Natriumazide (1,08 g, 16,62 mmol) werd gesuspendeerd in N,N-dimethylformamide (10 ml) en er werd een voorraad-oplossing van 3,4-dibroom-l-(3-fluorbenzyl)pyri-din-2(1H)-on (van stap 1) in N,N-dimethylformamide (33,0 ml, 0,33M) toegevoegd en het verkregen mengsel werd gedurende 4 uur 25 op 60°C verhit. Er werd ijswater (30 ml) toegevoegd en de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 50 ml) .
De gecombineerde organische oplossingen werden gewassen met water (3.x 50 ml) en-pekel (2 x 25 ml), op MgSO* gedroogd, geconcentreerd en onderworpen aan chromatografie 30 (silicagel, ethylacetaat met 10% methanol/hexaan) onder verkrijging van een gebroken witte, vaste stof (3,50 g, 98%) .
Stap 3: Bereiding van 4-amino-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)- 35 pyridin-2(1H)-on hydrochloride 1026826 536
"XX
:è 4-azido-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on (van stap 2) (4,00 g, 12,38 mmol) werd gesuspendeerd in ethylacetaat (300 ml) en er werd Fe (2,07 g, 37,14 mmol) toegevoegd. Er werd een voorraadoplossing toegevoegd van 10 NH4CI in water (300 ml, 0,2M) en het reactiemengsel werd 36 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd gefiltreerd door een kussen van Celite® en geconcentreerd.
De verkregen vaste stof werd opgelost in ethylacetaat (150 ml) en gewassen met water (3 x 50 ml) en pekel (50 ml), op 15 MgSOi gedroogd en geconcentreerd.
1H-NMR (400 mHz, CD3OD) δ: 7,38-7,29 (m, 2H); 7,05 (d, J=7,7 9Hz, 1H); 6,99 (d, J=8,99Hz, 2H); 6,03 (d, J=7,39Hz, 1H); 5,09 (s, 2H).
ES-HRMS m/z 297,0023 (M+H C2oHi7BrF2N202 vereist 20 297,0033).
Stap 4: Bereiding van de titelverbinding. 4-amino-3-broom-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on (van stap 3) (0,30 g, 1,01 mmol) en 4-dimethylaminopyridine (0,002 g, 0,01 mmol) 25 werden gesuspendeerd in acetonitril (5 ml), gevolgd door bijdruppeling van triethylamine (0,2 ml, 1,41 mmol). Dit reactiemengsel werd gedurende 10 min bij kamertemperatuur geroerd alvorens tot 0°C te worden gekoeld. Er werd 2,6-difluorbenzoylchloride (0,37 g, 2,12 mmol) bijgedruppeld 30 en de reactie werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en er werd IN NaOH (10 ml) toegevoegd. De reactie werd toen gedurende 45 min bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 25 ml) en 35 de organische laag gewassen met IN NaOH (2 x 25 ml), water (tot pH neutraal) en pekel (50 ml) op MgSO* gedroogd, geconcentreerd en onderworpen aan chromatografie (over C-18, 1026826
- II _ ------J
537 j i j acetonitril/water met 0,1% trifluorazijnzuur) onder verkrijging van een witte, vaste stof (0,19 g, 43%).
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 8,42 (br s, 1H); 7,67 (d, J=7,65Hz, 1H); 7,49 (app tt, J=6,31, 8,60Hz, 1H); 7,33-28 5 (m, 2H); 7,10-6,97 (m, 5H); 5,17 (s, 2H).
ES-HRMS m/z 437,0083 (M+H CisH^BrFa^C^ vereist 437,0107).
Voorbeeld 312 10 ρχχΐ0 ΒγΧνΧι 15 ° 3-brooxn-l- (4-broom-2,6-dif luorbenzyl) -4- [ (2,4-difluorben-zyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 20
Stap 1: bereiding van 1-(4-broom-2,6-difluorfenyl)-4- hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on
HOVV F
25 Liiwl X».
4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (30,0 g, 238 mmol) en 4-30 broom-2,6-difluoraniline (49,5 g, 238 mmol) werden gesuspendeerd in 50 ml 1,2-dichloorbenzeen in een 250 ml drie-hals rondbodemkolf, voorzien van een J-Kem temperatuur re-gelsonde, een Dean-Stark opvanginrichting en een verhit-tingsmantel. De reactie werd gedurende 15 min op 165°C 35 verhit, in welke tijd er water en enige 1,2-dichloorbenzeen werden opgevangen in de Dean-Stark opvanginrichting. Men liet de reactie tot ongeveer 80°C afkoe- 1026826 538 ! ί len. De kolf werd in een ijsbad gezet en er werd ongeveer 25 ml tolueen toegevoegd en geroerd. Na ongeveer 10 min vormde zich een precipitaat. Het precipitaat werd afgefil-treerd en driemaal gewassen met tolueen en driemaal met 5 heet water teneinde overmaat pyron te verwijderen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (22,1 g, 29%).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) 5: 11,00 (br s, 1H) ; 7,71 (d, J=6,98Hz, 2H); 5,97 (t, J=0,88Hz, 1H); 5,55 (d, 10 J=2,28Hz, 1H); 1,91 (s, 3H).
LC/MS, tr = 1,96 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm, bij 5 0 ° C) .
ES-MS m/z 316 (M+H).
15 ES-HRMS m/z 315, 9779 (M+H berekend voor Ci2H8BrF2N02 vereist 315,9779).
Stap 2: bereiding van 1-(4-broom-2,6-difluorfenyl)-4- t(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 20 oc°yy f 25 " ΝχΗ l-(4-broom-2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyri-30 din-2(lH)-on (van stap 1) (5,0 g, 15,8 mmol) werd bij ka mertemperatuur stevig geroerd met 2,4-difluorbenzylbromide (2,23 ml, 17,4 mmol) en K2C03 (3,27 g, 23,7 mmol) in 50 ml dimethylformamide. Na een nacht roeren werd de reactie snel uitgegoten in 900 ml koud water. Het resulterende 35 precipitaat werd afgefiltreerd en met water en hexaan gewassen. Het product werd gezuiverd onder gebruik van een Biotage silica chromatografiesysteem onder gebruik van 20% 1026826
___ ___ ________I
539 ethylacetaat/hexanen onder verkrijging van een beige vaste stof (4,32 g, 62%).
XH-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,41 (app q, J=6,31Hz, 1H) ; . 7,25 (dd, J=8,33, 1, 74Hz, 2H) ; 6,91 (dt, J=9,2, 0,8Hz, 5 1H) ; 6,86 (dt, J=9,2, 0,8Hz, 1H) ; 5,95 (d, J=2,56Hz, 1H); 5,92 (dd, J=2,56, 0,94Hz, 1H); 5,01 (s, 2H) ; 1,98 (s, 3H).
LC/MS, tE = 3,04 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min. met waarneming bij 254 nm, bij 50 °C) .
10 ES-MS m/z 442 (M+H).
ES-HRMS m/z 4 42, 0057 (M+H berekend voor Ci9Hi2BrF4N02 vereist. 442,0060) .
Stap 3: Bereiding van de titelverbinding. 1-(4-broom-2,6-15 difluorfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on (van stap 2) (500 mg, 1,13 mmol) werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd met N- broomsuccinimide (221 mg, 1,24 mmol) in 5 ml CH2CI2. De reactie werd op een roterende verdamper ingedampt en de re-20 sulterende vaste stof werd viermaal gewassen met acetoni-tril en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (478 mg, 92%).
1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,62 (app q, J=6,64Hz, 1H) ; 7,31 (d, J=6,85Hz, 2H) ; 7,01 (app t, J=8,36Hz, 1H) ; 6,96 25 (dt, J=9,4 6, 2,21Hz, 1H); 6,19 (s, 1H) ; 5,30 (s, 2H) ; 2,10 (s, 3H); LC/MS, tr = 3,17 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm, bij 50°C).
30 ES-MS m/z 520 (M+H).
ES-HRMS m/z 521, 9134 (M+H berekend voor CigHuB^F^NC^ vereist 521,9146).
pp
Voorbeeld 313
35 F
"TÓL, 1026826 540 5 3-broom-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-l- (2,4,6-tri-fluorfenyl)pyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd in wezen geproduceerd als in voorbeeld 313 onder gebruik van 2,4,6-trifluoraniline in 10 plaats van 4-broom-2,6-difluoraniline.
1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,62 (app q, J=7,79Hz, 1H) ; 7,01 (app dt, J=8,26, 2,01Hz, 1H); 6, 95-6,85. (m, 3H); 6,19 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 2,11 (s, 3H);
LC/MS, tr = 2,81 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 15 over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS
m/z 460 (M+H). ' ES-HRMS m/z 569,9954 (M+H berekend voor CigHuBrFsNC^ vereist 459,9966).
20 Voorbeeld 314 'OV, 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l(2,4,6-30 trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2,4,6-tri-fluorfenyl)pyridin-2(1H)-on (350 mg, 0,92 mmol) werd gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit met N-chloorsuccinimide (147 mg, 1,1 mmol) en dichloorazijnzuur 35 (0,038 ml, 0,46 mmol) in 5 ml CH2CI2. De reactie werd inge dampt op een roterende verdamper en de resulterende vaste stof werd 4 maal gewassen met acetonitril en in vacuo ge- 1026826 541 droogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (217 mg, 57%) .
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,60 (app q, J=7,75Hz, 1H) ; .7,00 (app dt, J=8,23, 2,05Hz, 1H); 6,93-6,86 (m, 3H); 6,22 5 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 2,12 (s, 3H); LC/MS, tr=2,78 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 416 (M+H).
ES-HRMS m/z 416,0472 (M+H berekend voor C19HHCIF5NO2 10 vereist 416,0471).
Voorbeeld 315
'OCWV
20 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-(2,4,6-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 25 (hydroxymethyl)-1-(2,4,6-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on
FY^YF OH
p 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2,4,6-tri-35 fluorfenyl)pyridin-2(1H)-on (9,0 g, 23,6 mmol) werd een nacht op 135°C verhit met SeÜ2 (13,1 g, 118 mmol) in 75 ml 1,4-dioxan in een 350 ml afgesloten glazen drukvat. Het 1026826 542 1 reactiemengsel werd gekoeld en op een prop van silicagel gebracht en gewassen met 5% methanol in CH2CI2. Het resultaat werd ingedampt en de resulterende vaste stof werd gewassen met diethylether en in heet ethylacetaat opgelost.
5 De' onoplosbare Se zouten werden afgefiltreerd en de organische laag werd ingedampt. Er werd 7,01 (17,6 mmol) bij een verhouding van aldehyde tot gewenste alcohol van 3:1 geïsoleerd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd met NaBH4 (802 mg, 21,2 mmol) in 30 ml 10 methanol. De reactie werd ingedampt en er werden CH2CI2 en azijnzuurnitril gebruikt voor het oplossen van de vaste stofmassa. De overgebleven onoplosbare vaste stof werd afgefiltreerd. De organische laag werd driemaal gewassen met NH4CI, op MgSO* gedroogd en ingedampt. De resulterende vas-15 te stof werd driemaal met diethylether en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een licht oranje vaste stof (4,35 g, 46%).
1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,68 (app q, J=7,92Hz, 1H); 7,47 (app t, J=8,57Hz, 2H); 7,35 (dt, J=9,87, 2,42Hz, 20 LH); 7,18 (dt,.J=8,31, 1,71Hz, 1H) / 6,21 (d, J==2,42Hz, 1H) ; 6,07 (d, J=2,62Hz, 1H) ; 5,67 (br s, 1H) ; 5,18 (s, 2H); 3,98 (s, 2H) ; LC/MS, tr = 2,31 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C) , ES-MS 25 m/z 398 (M+H).
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding. 4—[ (2,4 — difluorbenzyl) oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-(2,4,6-trifluorfe-nyl) pyridin-2 (1H)-on (van stap 1) (2,1 g, 5,28 mmol) werd 30 gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd met N- broomsuccinimide (1,13 g, 6,34 mmol) in 5 ml.CH2Cl2. De reactie werd op een roterende verdamper ingedampt en de resulterende vaste stof werd viermaal gewassen met acetoni-tril en in vacuo gedroogd tot een witte, vaste stof (1,35 35 g, 54%).
1026826 543 1H-NMR (300 mHz, CD3OD) δ: 7,69 (app q, J=6,65Hz, 1H) ; 7,20 (app t, J=8,36Hz, 2H) ; 7,09 (app t, J=8,46Hz, 2H) ; 6,88 (s, 1H); 5,46 (s, 2H); 4,21 (s, 2H); LC/MS, tr = 2,48 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 5 over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 476 (M+H).
ES-HRMS m/z 475, 9907 (M+H berekend voor CigHuBrFsNOs j vereist 475,9915).
10 Voorbeeld 316 15 01 ιΓνΎί 0 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-20 (2,4,6-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-(2,4,6-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on (2,1 g, 5,28 mmol) wordt een nacht onder terugvloeikoeling verhit met N-chloorsuccinimide (846 mg, 6,34 mmol) en dichloorazijnzuur 25 (0, 87 ml, 10,56 mmol) in 5 ml CH2CI2. De reactie werd inge dampt op een roterende verdamper en de resulterende olie werd met diethylether aangewreven onder verkrijging van een vaste stof. De vaste stof werd viermaal gewassen met acetonitril. Er werd chromatografie uitgevoerd onder ge-30 bruik van een Biotage silicagelsysteem met 60% ethylace-taat/hexanen. De winning uit de kolom was slecht onder verkrijging van een witte, vast stof (109 mg, 5%).
1H-NMR (300 mHz, CD3OD) δ: 7,67 (app q, J=7,85Hz, 1H) ; 7,24-7,06 (m, 4H); 6,90 (s, 1H) ; 5,45 (s, 2H); 4,22 (s, 35 2H) ; LC/MS, tr = 2,71 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), 1026826 544 ES-MS m/z 432 (M+H).
ES-HRMS m/z 432,0413 (M+H berekend voor C19H11CIF5NO3 vereist 432,0420).
5 Voorbeeld 317 F Br'"ν'Λ 0 ki 15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]~1_(2,6-difluor-4-morfo- lin-4-ylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6- difluor-4-morfolin-4-ylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 20 1 1026826
F
4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2,4,6-tri-fluorfenyl)pyridin-2(1H)-on (870 mg, 2,28 mmol) werd gedu- 30 rende 36 uur op 100°C verhit met K2CO3 (630 mg, 4,56 mmol) in 5 ml morfoline. De reactie werd toegevoegd aan 200 ml koud water en de.·resulterende vaste stof werd gewassen met water en 50:50 diethylether/hexanen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een beige vaste stof (738 mg, 72%).
35 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,41 (app q, J=7,70Hz, 1H); 6,93-6,85 (m, 2H); 6,49 (d, J=10,49Hz, 2H); 5,96 (d, i · - 545 J=2,41Hz, 1H); 5,89 (d, J=l,75Hz, 1H); 5,00 (s, 2H); 3,83 (t, J-4,83Hz, 4H); 3,19 (t, J=4,84Hz, 4H); 1,99 (s, 3H); .
LC/MS, tr = 3,09 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), 5 ES-MS m/z 449 (M+H).
ES-HR/MS m/z 449, 1485 (M+H berekend voor C23H20F4N2O3 vereist 449,1483).
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding. 4-[(2,4- 10 difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-morfolin-4-ylfenyl)-6-methylpyridin-2 (1H)-on (van stap 1) (500 mg, 1,12 mmol) werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd met N-broomsuccinimide (2,36 mg, 1,33 mmol) in 5 ml CH2CI2. De reactie werd op een roterende verdamper ingedampt en de 15 resulterende olie werd met diethylether aangewreven onder verkrijging van een vaste stof. De vaste stof werd viermaal gewassen met acetonitril en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (171 mg, 29%).
1H-NMR (400 mHz, CDCI3) 5: 7,58 (app q, J=7,74Hz, 1H) ; 20 6,96 (app t, J=8,39Hz, 1H); 6,86 (dt, J=9,46, 2,28Hz, 1H); 6,50 (d, J=10,74Hz, 2H) ; 6,09 (s, 1H); 5,24 (s, 2H); 3,84 (t, J=4,84Hz, 4H); 3,20 (t, J=4,83Hz, 4H); 2,07 (s, 3H); LC/MS, tr = 3,18 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), 25 ES-MS m/z 527 (M+H).
ES-HRMS m/z 527,0570 (M+H berekend voor C23Hi9BrF4N203 vereist 527,0588).
Voorbeeld 318 30
F Br'Y'A
35 0 1026826 546 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd in wezen bereid als in voorbeeld 317 onder gebruik van 1-methylpiperazine in plaats 5 van morfoline.
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,57 (app q, J=7,79Hz, 1H) ;
6,96 (dt, J=8,19, 1,88Hz, 1H); 6,86 (app dt, J=9,44, I
2,48Hz, 1H); 6,52 (d, J=10,61Hz, 2H) ; 6,14 (s, 1H) ; 5,24 10 (s, 2H) ; 3,72 (br s, 4H) ; 3,51 (d, J=ll,27Hz, 2H); 3,07 (br s, 2H); 2,85 (d, J=4,29Hz, 3H); 2,06 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,50 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 540 (M+H).
15 ES-HRMS m/z 540,0930 (M+H berekend voor C24H22BrF4N302 vereist 540,0904).
Voorbeeld 320 20
F 01 YyS
0 fYY'' 25 ^—N'.
3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-6-methylpyridin-2-(1H)-on 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-(4-30 methylpiperazin-l-yl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,3 g, 2,82 mmol) werd een nacht onder verhitting onder terug-vloeikoeling geroerd met N-chloorsuccinimide (451 mg, 3,38 ! mmol) en dichloorazijnzuur (0,17 ml, 1,41 mmol) in 6 ml CH2CI2. LC-MS toonde 33% voltooiing. Er werd meer N-35 chloorsuccinimide (271 mg, 2,23 mmol) toegevoegd en een nacht onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd op een roterende verdamper ingedampt en de resulterende olie 1026826 547 werd met ethylacetaat aangewreven onder verkrijging van een vaste stof. De vaste stof werd viermaal gewassen met ethylacetaat en met diethylether en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (606 mg, 43%) 5 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,66 (br q, J=7,74Hz, 1H); 7,33 (br t, J=9,00Hz, 1H);.7,16 (br t, J=7,65Hz, 1H); 6,96 (d, J=ll,81Hz, 2H) ; 6,79 (s, 1H); 5,33 (s, 2H) ; 3,61 (br m, 4H) ; 3,25 (br m, 4H) ; 3,21 (br s, 3H) ; 2,04 (s, 3H) ; 10 LC/MS, tr = 2,45 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 496 (M+H).
ES-HRMS m/z 496, 1400 (M+H berekend voor C24H22CIF4N3O2 vereist 496,1409).
'15
Voorbeeld 321 2° P-°YY f F -ΛτνΛ °F^ I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1026826 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(dimethylamino)- 2 2,6-difluorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 3
De titelverbinding werd in wezen bereid als beschre 4 ven in voorbeeld 317 onder gebruik van dimethylamine in 5 plaats van morfoline.
6 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,59 (q, J=7,74Hz, 1H) ; 7 6,95 (dt, J=8,32, 1,61Hz, 1H) ; 6,85 (app dt, 'J=9,54, 8 2,41Hz, 1H); 6,27 (d, J=ll,01Hz, 2H) ; 6,08 (s, 1H) ; 5,23 9 (s, 2H); 2,98 (s, 3H); 2,07 (s, 3H) ; 10 LC/MS, tr = 3,35 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 11 over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 485 (M+H).
548 ES-HRMS m/z 485, 0447 (M+H berekend voor C2iH17BrF4N202 vereist 485,0482)..
Voorbeeld 322 5 ίο BOr Y| ofA^n^oh 15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2,6-difluor-4-[(2- hydroxyethyl)(methyl)amino]fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd in wezen bereid als in voorbeeld 317 onder gebruik van 2-(methylamino)ethanol in plaats van morfoline.
20 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,58 (q, J=7,74Hz, 1H) ƒ 6,95 (dt, J=8, 24, 1,66Hz, 1H) ; 6,85 (app dt, J“9,49, 2,37Hz, 1H) ; 6, 35 (d, J=ll,01Hz, 2H) ; 6,10 (s, 1H) ; 5,23 (s, 2H) ; 3,77 (t, J=5,77Hz, 2H) ; 3,45 (t, J=5,78Hz, 2H) ; 2, 99 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 25 LC/MS, tr = 2,96 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij. 50°C), ES-MS m/z 515 (M+H).
ES-HRMS m/z 515,0576 (M+H berekend voor C22Hi9BrF4N203 vereist 515,0588).
30
Voorbeeld 323
Br 1026826 549 3-broom-l-(3,5-dibroom-2,6-di£luor-4-hydroxyfenyl)-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-xnethylpyridin-2 (1H) -on 5
Stap 1: Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6- difluor-4-hydroxyfenyl)-6-methylpyridin(2(1H)-on.
0 pAAoH
15 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2,4, 6-tri-fluorfenyl)pyridin-2(1H)-on (stap 2 boven) (10,0 g, 26,2 mmol) werd gedurende 4 dagen op 45°C verhit met KOSiMe3 20 (10,08 g, 78,6 mmol) in 50 ml tetrahydrofuran. De reactie werd verdund met 30 ml ethylacetaat en gewassen met IN HC1 en water, op MgS04 gedroogd en ingedampt tot een oranje vaste stof. De vaste stof werd in heet 60% ethylacetaat /hexanen geroerd en afgefiltreerd onder verkrijging 25 van een witte, vaste stof, die in vacuo werd gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (3,79 g, 38%). Het filtraat bleek een mengsel te bevatten van gewenst product en het orthogesubstitueerde regioisomeer.
XH-NMR (400 mHz, CD30D) δ: 7,42 (app q, J=7,70Hz, 1H); 30 6, 95-6,83 (m, 2H) ; 6,34 (d, J=9,40Hz, 2H); 6,05 (app s, 2H); 5,06 (s, 2H); 2,Ö1 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,80 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 380 (M+H).
35 ES-HRMS m/z 380,0926 (M+H berekend voor C19H13F4NO3 vereist 380,0904)..
1026826 550
Stap 2. Bereiding van de titelverbinding. 4—[(2,4— difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-hydroxyfenyl)-6-methylpyridin-2 (1H)-on (van stap 1) (3,73 g, 8,14 mmol) werd als een suspensie bij kamertemperatuur een nacht ge-5 roerd met N-broomsuccinimide (1,52 g, 8,55 mmol) in 30 ml CH2CI. LC-MS vertoonde een 60% uitgangsmateriaal. De vaste stof werd afgefiltreerd, opgelost in 30 ml CH2Cl2/N,N-dimethylformamide en een nacht geroerd met meer N-broomsuccinimide (0,76 g, 4,28 mmol). LC-MS toonde het 10 trigebromeerde product als het hoofdproduct. De reactie werd in water uitgegoten en met n-butanol geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden ingedampt op een roterende verdamper en de resulterende vaste stof werd met diethylether gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrij-15 ging van een witte, vaste stof (873 mg, 17%).
1H-NMR (400 mHz, CDCI3) δ: 7,67 (app q, J=7,80Hz, 1H) ; 7,32 (dt, J=4,86, 2,11Hz, 1H) ; 7,16 (dt, J=8,48, 1,84Hz, 1H); 6,79 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 2,08 (s, 3H); LC/MS, tr = 3,26 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 20 over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 616 (M+H).
ES-HRMS m/z 615, 8234 (M+H berekend voor Ci9H10Br3F4NO3 vereist 615,8200).
25 Voorbeeld 324
Br'JYNYS
30 0 fA^A0x^NH2
O
2-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-35 pyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorfenoxy}aceetamide 1026826 551
Stap 1: Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-hydroxyfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 5
AvS
0 F^^OH
3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2,4,6-15 trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on (boven) (7,5 g, 16,3 mmol) werd gedurende 48 uur op 45°C verhit met K0SiMe3 (10,08 g, 78,6 mmol) in 50 ml tetrahydrofuran. De reactie werd verdund met 30 ml ethylacetaat en gewassen met IN HC1 en water, op MgSOi gedroogd en ingedampt onder verkrijging van 20 een zwarte olie. De olie werd in ethylacetaat opgelost. Bij laten staan vormde zich een precipitaat, dat werd afgefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en in vacuo gedroogd ondr verkrijging van een witte, vaste stof (2,80 g, 37%) . Het filtraat vertoonde de aanwezigheid van gewenst 25 product en het ortho-gesubstitueerde regioisomeer.
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,66 (q, J=7,92Hz, 1H) ; 7,32 (dt, J=8,77, 2,19Hz, 1H); 7,15 (m, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,67 (d, J=9,66Hz, 2H); 5,33 (s, 2H); 2,03 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,92 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 30 over 5 minuten bij 1 ml/rain, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 458 (M+H). , ES-HRMS m/z 457,9995 (M+H berekend voor Ci9H12BrF4NC>3 vereist 458,0009).
35 Stap 2: Bereiding van de titelverbinding. 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-hydroxyfenyl)-6-methylpyridin-2 (lH) -on (van stap 1) (500 mg, 1,09 mmol) 1026826 552 werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur stevig geroerd met 2-broomaceetamide (196 mg, 1,43 mmol) en K2CO3 (282 mg, 2,05 mmol) in 5 ml N,N-dimethylformamide. De reactie werd. snel uitgegoten in koud water en de resulterende vaste 5 stof werd afgefiltreerd, met water, acetonitril en diethy-lether gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (289 mg, 51%).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,66 (q, J=7,92Hz, 1H) ; 7,61 (br s, 1H) ; 7,45 (br, s, 1H) ; 7,33 (dt, J=10,07, 10 2,15Hz, 1H); 7,16 (dt, J=8,53, 1,88Hz, 1H); 6,99 (d, J=9,54Hz, 2H); 6,76 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 2,03 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,70 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 515 (M+H).
15 ES-HRMS m/z 515,0245 (M+H berekend voor C2iHi5BrF4N204 vereist 515,0224).
Voorbeeld 325 20
Br π n o fA^.0^oh 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-6-methylpyri din-2(1H)-on
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu-30 re als beschreven voor voorbeeld 324.
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,66 (q, J=7,92Hz, 1H) ; 7,33 (dt, J=10,04, 2,19Hz, 1H); 7,17 (dt, J=8,68, 1,84Hz, 1H); 6,99 (d, J=9,67Hz, 2H) ; 6,75 (s, 1H) ; 5,34 (s, 2H) ; 4,92 (t, J=4,86Hz, 1H) ; 4,07 (t, J=4,77Hz, 2H) ; 3,70 (t, j 35 J=4,83Hz, 2H); 2,03 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 2,81 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), 1026826 553 ES-MS m/z 502 (M+H).
ES-HRMS m/z 502,0291 (M+H berekend voor C2iHi6BrF4N04 vereist vereist 502,0272).
5 Voorbeeld 326
Fv^0Coh
10 .. oFXJ
3-broom-1-(2,6-difluorfenyl)-4-{[4-fluor-2-(hydroxymethyl) benzyl] oxy}-6-methylpyridin-2(1H)-on 15
Stap 1: Bereiding van 1-(2,6-difluorfenyl)-4-{[4-fluor-2- (hydroxymethyl) benzyl]oxy}-6-methylpyridin-2(1H)-on oFXj 25 1-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (stap 1) (3,0 g, 12,65 mmol) werd opgelost in N,N- dimethylformamide en tot 0°C gekoeld. Er werden trifenyl-fosfine (3,98 g, 15,18 mmol) en diethylazodicar-boxylaat 30 (2,39 ml, 15,18 mmol) toegevoegd en er werd 10 min ge roerd. Er werd 1,2-bis(hydroxymethyl)-4-fluorbenzeen (2,57 g, 16,44 mmol) toegevoegd en gedurende 1 uur. bij 0°C geroerd, waarna men tot kamertemperatuur liet opwarmen en een nacht roerde. LC-MS vertoonde slechts één product en 35 geen mengsel van regioisomeren zoals werd verwacht. De reactie werd toegevoegd aan water en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden 1026826 554 op MgS04 gedroogd en ingedampt. Er werd een Biotage sili-cakolom uitgevoerd onder gebruik van 60% ethylace-taat/hexanen als elueermiddel. Er werd gewenst product verkregen met een aanzienlijke verontreiniging. Er werd 5 een andere Biotage silicakolom uitgevoerd onder gebruik van 30% ethylacetaat/hexanen onder verkrijging van zuiver product. De resulterende olie werd aangewreven met diethy-lether onder verkrijging van. een witte, vaste stof (720 mg, 15%) .
10 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,51-7,39 (m, 2H); 7,26 (dd, J=9,62, 2,51H, 1H); 7,13-7,01 (m, 3H); 6,03 (d, J=2,42Hz, 1H); 5,96 (d, J=2,4lHz, 1H) ; 5,06 (s, 2H) ; 4,73 (s, 2H); 2,81 (br s, 1H); 2,02 (s, 3H); LC/MS,.tr = 2,37 minuten (5 tot 95% acetonitril/water
15 over 5 minuten bij 1 ml/min bij 254 nm, bij 50°C) , ES-MS
m/z 376 (M+H).
ES-HR/MS m/z 376, 1181 (M+H berekend voor C20H16F3NO3 vereist 376,1155).
De identiteit van het positieisomeer werd bepaald met 20 hmbc, 2-D NMR experimenten onder gebruik van H aan C 2- en 3-bindingkoppeling.
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding. 1-(2,6- difluorfenyl)-4-([4-fluor-2-(hydroxymethyl)benzyl]oxy}-6-25 methylpyridin-2 (1H) -on (van stap 1) (350 mg, 0,93 mmol) werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd met N-broomsuccinimide (199 mg, 1,12 mmol) in 1,5 ml CH2CI2. De reactie werd op een roterende verdamper ingedampt en de resulterende vaste stof werd 4 maal gewassen met acetoni-. 30 tril en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (197 mg, 47%).
1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,53-7,43 (m, 2H) ; 7,25 (dd, J=9,46, 2,62Hz, 1H); 7,11-7,03 (m, 3H); 6,25 (s, 1H); 5,31 (s, 2H); 4,81 (s,2H); 2,28 (br s, 1H); 2,10 (s, 3H); 35 LC/MS, tr = 2,38 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 454 (M+H).
1026826 555 ES-HRMS m/z 454,0247 (M+H berekend voor C20 Hi5BrF3N03 vereist 454,0260).
Voorbeeld 327 ΧΟγγ,
ci^tnyS
10 0 F^ 3-chloor-l-(2,6-difluorfenyl)-4-{[4-fluor-2-(hydroxyme-thyl)benzyl]oxy}-6-methylpyridin-2(1H)-on 15 1-(2,6-difluorfenyl)-4-{[4-fluor-2-(hydroxymethyl)- benzyl]oxy}-6-methylpyridin-2(1H)-on (stap 1 boven) (275 mg, 0,73 mmol) werd een nacht onder verhitting onder te-rugvloeikoeling geroerd met N-chloorsuccinimide (117 mg, 0,88 mmol) en dichloorazijnzuur (0,03 ml, 0,36 mmol) in 20 1,5 ml CH2C12. De reactie werd op een roterende verdamper ingedampt en de resulterende vaste stof werd viermaal gewassen met ethylacetaat en met diethylether en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (65,5 mg, 22%) .
25 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,52-7,43 (m, 2H) ; 7,26 (dd, J=9,38, 2,52Hz, 1H); 7,12-7,04 (m, 3H); 6,27 (s, 1H); 5,32 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 2,29 (br s, 1H); 2,11 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,32 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), 30 ES-MS m/z 410 (M+H).
ES-HRMS m/z 410,0755 (M+H berekend voor C20Hi5ClF3NO3 vereist 410,0765).
Voorbeeld 328 35 VWy π r? 1026826 556 5 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-2-methyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)- benzamide '
Stap 1: Bereiding van methyl 3-(4-hydroxy-6-methyl-2- 10 oxopyridin-1(2H)-yl)-2-methylbenzoaat
HO^ O
is ° 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (72,6 mg, 576 mmol) en me-thyl-3-amino-2-methylbenzoaat (100 g, 605 mmol) werden gesuspendeerd in 75 ml 1,2-dichloorbenzeen in een 500 ml 20 driehals rondbodemkolf, voorzien van een J-Kem temperatuur regelsonde, een Dean-Stark opvanginrichting en een verhit-tingsmantel. De reactie werd gedurende 15 min op 165 °C verhit, in welke tijd er water, en enige 1,2-dichloorberizeen werden opgevangen in de Dean-Stark opvang-25 inrichting. Men liet de reactie tot ongeveer 80°C afkoelen. De kolf werd in een ijsbad gezet en er werd ongeveer 300 ml tolueen toegevoegd en geroerd. Na ongeveer 30 min vormde zich een precipitaat. Het precipitaat werd afgefil-treerd en driemaal gewassen met tolueen en driemaal met 30 heet water teneinde overmaat pyron te verwijderen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (44,6 g, 28% opbrengst).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-de). δ: 10,66 (br s, 1H) ; 7,80 (dd, J=7,72, 1,28Hz, 1H) ; 7,33 (dd, J=7,78, 1,34Hz, 1H) ; 35 5, 91 (dd, J-2,41, 0,69Hz, 1H) ; 5,55 (d, J=2,42Hz, 1H) ; 3,82 (s, 3H); 2,06 (s, 3H); 1,73 (s, 3H); 1026826 i 557 LC/MS, tr = 1,85 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 274 (M+H).
ES-HRMS m/z 274,1078 (M+H berekend voor C15H15NO4 ver-5 eist 274,1074).
Stap 2: Bereiding van methyl 3—[4—[ (2,4 — difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2-methylbenzoaat 10 XX^üy^ o 15
Methyl-3-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)- 2-methylbenzoaat (van stap 1) (42,0 g, 154 mmol) werd bij kamertemperatuur hevig geroerd met 2,4-difluorbenzylbro-20 mide (19,7 ml, 154 mmol) en K2C03 (31,8 g, 231 mmol) in 250 ml N,N-dimethylformamide. Na een nacht roeren werd de reactie uitgegoten in 1 1 koud water. De oplossing werd driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat en de organische lagen werden gedroogd op MgS04 en ingedampt. Het product 25 werd naar de volgende stap overgebracht als . een ruwe olie (60,4 g, 85%) .
lH-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,96 (dd, J=7,85, 1,28Hz, 1H); 7,45-7,34 (m, 2H) ; 7,27-7,23 (m, 1H); 6, 94-6, 84 (m, 2H) ; 5,98 (d, J=2,68Hz, 1H) ; 5,92 (dd, J.=2,69, 0,81Hz, 30 1H); 5,01 (s, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 1,81 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 2,96 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 400 (M+H).
35 ES-HRMS m/z 400, 1341 (M+H berekend voor C22H19F2NO4 . vereist 400,1355).
1026826 558
Stap 3: Bereiding van 3 [4-[ (2,4-di.fluorbenzyl) oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2-methylbenzoëzuur 5 9 F ViV°h 10
Methyl 3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-2-methylbenzoaat (van stap 2) (60,0 mg, 15 150 mmol) werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd met 2,5N NaOH (120 ml, 300 mmol) in 375 ml tetrahydrofuran en 75 ml water. De reactie werd aangezuurd met IN HC1, er werd 350 ml water toegevoegd en de oplossing werd driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische 20 lagen werden op MgS04 gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (33,8 g, 58%).
XH-NMR (400 mHz, CDCI3) δ: 7,98 (dd, J=7,92, 1,20Hz, 25 1H) ; 7,43 (app q, J=7,70Hz, 1H); 7,38 (t, J=7,?2Hz, 1H) ; 7,35 (dd, J=7,81, 1,21Hz, 1H); 6,92-6,84 (m, 2H); 6,17 (d, J=2,56Hz, 1H) ; 6,00 (dd, J=2,55, 0,81Hz, 1H) ; 5,05 (s, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,84 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,61 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 30 over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 386 (M+H).
ES-HR/MS m/z 386,1228 (M+H berekend voor C2iH17F2N04 vereist 386,1198).
35 Stap 4: Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2-methylbenzoëzuur 1026826 559 ι-Ο
F βΛν1ί 0H
5 O Kj? 3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-2-methylbenzoëzuur (van stap 3) (23,0 g, 59,7 mmol) werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd 10 met N-broomsuccinimide (12,74 g, 71,6 mmol) in 120 ml CH2C12. De reactie werd op een roterende verdamper ingedampt en de roterende vaste stof werd gedurende 1 uur in acetonitril geroerd, 7 maal met acetonitril gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof 15 (19,14 g, 69%).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-de) δ: 7,87 (dd, J=7,52, 1,61Hz, 1H); 7,67 (app q, J=7,92Hz, 1H) ; 7,45-7,37 (m, 2H); 7,33 (dt, J=9,87, 2,54Hz, 1H) ; 7,17 (dt, J=8,50, 1,67Hz, 1H) ; 6,71 (s, 1H); 5,32 (s, 2H); 2,08 (s, 3H); 1,86 (s, 3H); 20 LC/MS, tr =2,69 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 464 (M+H.
ES-HRMS m/z 464,0284 (M+H berekend voor C2iHi6BrF2N04 vereist 464,0304).
25
Stap 5: Bereiding van de titelverbinding. 3-[3-broom-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- 2-methylbenzoëzuur (van stap 4 boven) (500 mg, 1,08 mmol) werd opgelost in 5 ml CH2C12. Er werd 4-(2-aminoethyl) -30 morfoline (170 μΐ, 1,29 mmol) toegevoegd, gevolgd door, in deze volgorde, EDCI (247 mg, 1,29 mmol), 1-hydroxybenz-triazool (174 mg, 1,29 mmol) en triethylamine (301 μΐ, 2,16 mmol). De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met NH4C1 en driemaal ge-35 extraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden op MgS04 gedroogd en ingedampt. De resulterende olie werd met diethylether/hexaan aangèwreven onder 1026826 560 verkrijging van een vaste stof, die in vacuo werd gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (472 mg, 76%) .
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,64 (app q, J=7,79Hz, 1H); 7,47 (dd, J=7,65, 1,01Hz, 1H) ; 7,39 (t, J=7,75Hz,. 5 1H); 7,17 (dd, J=7,65, 0,81Hz, 1H) ; 7,01 (dt, J=8,26, 1,61Hz, 1H); 6,91 (dt, J=9,42, 2,32Hz, 1H); 6,49 (t, J=5,04Hz, 1H); 6,18 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 3,73 (t, J=4,53Hz, 4H); 3, 68-3,47 (m, 2H); 2,59 (t, J=5,94Hz, 2H) ; 2,51 (t, J=4,33Hz, 4Hj; 2,15 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 10 LC/MS, tr = 2,27 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 576 (M+H), · ES-HRMS m/z 576,1313 (M+H berekend voor C27H2eBrF2N304 vereist 576,1304).
15
Voorbeelden 329-337
De volgende verbindingen worden in wezen bereid volgens de procedure, die uiteen is gezet voor voorbeeld 328: 20 p 1 1026826
Vb.nr. R MF M+H ver- ES-HRMS
__________eist_m/z__
Vb.329 -NHCH2CH2OCH3 C24H22BrF2N2Q4 521, 0882 521,0906
Vb.330 -N(CH3)2 C23H2oBrF2N203 491,0776 491,0752
Vb.331 -NHCH2CH2OH_C23H2oBrF2N204 507,0726 507,0689
Vb. 332 -NHCH3_C22H18BrF2N2Q3 477,0620 477,0585
Vb.333 -N(CH3)CH2CH2OH C24H22BrF2N204 521,0882 521,0890
Vb.334 4-methylpipera- C26H25BrF2N303 546, 1198 546, 1187 ___zin-l-yl____
Vb. 335 morfolin-4-yl C25H22BrF2N204 533, 0882 533,0856
Vb.336 1-N(CH3)CH2CH20CH3 1 C25H24BrF2N204 535, 1039 [535, 1055 561
Vb. 337 Ι-NHS _ic21Hi6BrF2N203 | 463,04 63 [4 63,04 92 NMR karakterisering van verbindingen voorbeelden 329- 337.
5' __;_, _
Vb.nr. NMR gegevens_.______
Vb .329 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,59 (app q, J=7,79Hz, 1H); 7,47 (dd, J=7,65, 1,08Hz, 1H); 7,34 (t, J=7,72Hz, 1H); 7,12 (dd, J=7,78, 0,94Hz, 1H); 6,96 (app dt, J=7, 92, 2,27Hz, 1H) ; 6,87 (dt, J=9,46, 2,55Hz, ' 1H) ; 6, 29 (m, 1H) ; 6,12 (s, 1H) ; 5,25 (s, 2H); 3,73-3,65 (m, 1H) ; 3,56-3,48 (m,’3H); 3,35 (d, _J=3,09Hz, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,93 (s, 3H)_
Vb. 330 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,59 (app q, J=7,79Hz, 1H); 7,34 (t, J=7,66Hz, 1H); 7,28 (dd, J=7,66, 1,21Hz, 1H); 7,07 (dd, J=7, 65, 1,08Hz, 1H) ; 6,96 (app dt, J=8,52, 2,02Hz, 1H) ; 6,87 (dt, J=9,46, 2,55Hz, 1H) ; 6,29 (m, 1H) ; 6,12 (s, 1H) ; 5,25 (s, 2H); 3,11 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 1,96 (s, 3H); 1,95 __(s, 3H)__;__
Vb.331 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,59 (app q, J=7,74Hz, 1H); 7,46 (d, J=6,71Hz, 1H) ; 7,32 (t, J=7,72Hz, 1H); 7,07 (d, J=6,85Hz, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 6,87 (dt, J=9,47, 2,41Hz, 1H) ; 6,15 (s, 1H) ; 5,26 (s, 2H); 3,71 (t, J=4,97Hz, 2H) ; 3,60-3,45 (m, 2H) ·, 2,06 (s, 3H); 1,95 (s, 3H)_
Vb.332 1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,59 (app q, J=7,79Hz, 1H) ; 7,42 (dd, J=7,66, 0, 94Hz,. 1H); 7,31 (t, J=7,72Hz, 1H); 7,09 (dd, J=7,79, 0,94Hz, 1H); 6,96 (app dt, J=8,26, 1,61Hz, 1H) ; 6,87 (dt, J=9,44, 2,4 9Hz, 1H); 6,12 (s, 1H) ; 5,25 (s, 2H) ; 2,96 (d, _J=4,83Hz, 3H); 2,07 (s, 3H); 1,93 (s, 3H)_
Vb.333 ^-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,73 (q, J=7,92Hz, 1H) ; 7,44-7,20 (m, 5H); 6,75 (s, 1H); 5,37 (s, 2H); 4,83 (br s, 1H); 3,65 (br s, 2H) ; 3,45-3,33 (m, 2H) ; _12,81 (s, 3H) ; 1,93 (d, J=3,42Hz, 3H) ; 1,85 (d, 1026826 562 J=8,06Hz, 3H)_
Vb.334 XH-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,67 (app q, J=7,92Hz, 1H); 7,40 (t, J=7,78Hz, 1H); 7,34 (dt, J=9,87, 2,55Hz, 1H); 7,27 (d, J=7,52Hz, 1H); 7,24 (d, J=7,79Hz, 1H); 7,17 (dt, J=8,41, 1,97Hz); 6,71 (s, 1H); 5,32 (s, 2H) ; 3,63 (m, 2H); 3,29 (br s, 1H) ; 3,09 (br s, 2H) ; 2,34 (t, J=4,57Hz, 2H) ; 2,20 (br s, 2H) ; 2,16 (s, 3H); 1,88 (d, J=8,86Hz, 3H); 1,80 (d, J=4,83Hz, 3H)_
Vb. 335 1H-NMR (300 mHz, CDC13) δ: 7,64 (app q, J=7,79Hz, 1H); 7,42 (t, J=7,65Hz, 1H) ; 7,33 (d, J=7,66Hz, 1H); 7,14 (d, J=7,65Hz, 1H) ; 7,00 (dt, J=8,76, 2,21Hz, 1H); 6,91 (dt, J=9, 47, 2,42Hz, 1H) ; 6,17 (s, 1H); 5,29 (s, 2H); 3,98-3,92 (m, 1H); 3,80-3,77 (m, 3H) ; 3,59 (br s, 2H) ; 3,29 (t, J=4,43Hz, 2H) ; _ 2,04 (s, 3H) ; 2,00 (s, 3H)___
Vb.336 1H-NMR (300 mHz, CDCI3) δ: 7,65 (app q, J=7,79Hz, 1H); 7,43-7,32 (m, 2H) ; 7,12 (dd, J=7,66, 1,21Hz, 1H); 7,00 (dt, J=9,06, 1,51Hz, 1H); 6,92 (dt, J=9, 42, 2,52Hz, 1H) ; 6,16 (s, 1H) ; 5,30 (s, 2H) ; 3,69 (t, J=5,04Hz, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,26 (s, 1H); 3,19 (s, 1H) ; 2,91 (s, 3H) ; 2,04 (s, 3H); 2,00 (s, _ 3H) __
Vb. 337 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 7,91 (br s, 1H) ; 7,73 (app q, . J=7,85Hz, 1H) ; 7,53-7,20 (m, 5H) ; .6,74 (s, 11H); 5,37 (s, 2H); 1,99 (s, 3H); 1,92 (s, 3H)
Voorbeeld 338 /'V-YY,
F Br'^^N'Y^r/xOH O
10 1026826 i
J
i 563 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-2-methylbenzoëzuur (stap 4 boven) (2,0 5 g, 4,31 mmol) werd tot 0°C gekoeld in 10 ml tetrah.ydrofu-ran. Er werd 19,5 ml 1M BH3 in tetrahydrofuran toegevoegd en een nacht geroerd, waarbij men de temperatuur tot kamertemperatuur liet stijgen. De reactie werd weer afge-koeld tot 0°C en er werden ijsschilfers toegevoegd tenein-10 de de reactie te blussen. De brij werd driemaal geëxtraheerd met een ethylacetaat/ tetrahydrofuranmengsel. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, op MgS04 gedroogd, gefiltreerd en ingedampt onder verkrijging van een witte, vaste stof (1,73 g, 89%).
15 1H-NMR (400 mHz, DMS0-d6) δ: 7,67 (app q, J=7,92Hz,.
lh) ; 7,46 (d, J=7,52Hz, 1H) ; 7,32 (dt, J=10,74, 2,42Hz, 1H) ; 7,30 (t, J=7,72Hz, 1H) ; 7,17 (dt, J=8,46, 1,88Hz, 1H); 7,03 (d, J=7,38Hz, 1H) ; 6,68 (s, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 4,51 (s, 2H); 3,29 (d, J=9,40Hz, 1H) ; 1,85 (s, 3H) ; 1,81 20 (s, 3H), LC/MS, tr = 2,64 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 450 (M+H).
ES-HRMS m/z 450,0480 (M+H berekend voor C2xH18BrF2N03 25 vereist 450,0511). .
Voorbeeld 339 35 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyri- din-1(2H)-yl]-N-(2-methoxyethyl)-2-methylbenzamide 1026826 564
Stap 1: Bereiding van 3-[3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2-methylbenzoëzuur 5 Fn r-orr I?
cl"iT YvOH
o 10 3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-2-methylbenzoëzuur (stap 3 boven) (10,0 g, 25,9 mmol) werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit met N-chloorsuccinimide (4,15 g, 31,1 mmol) en dichloorazijnzuur 15 (1,06 ml, 12,9 mmol) in 50 ml CH2CI2. De reactie werd inge dampt op een roterende verdamper en de resulterende vaste stof werd gedurende 30 min in acetonitril geroerd, 4 maal gewassen met acetonitril en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (8,3g, 78%).
20 1H-NMR (300 mHz, DMSO-d6) 6: 7,93 (dd, J=7,15> 1,92Hz, 1H); 7,72 (app q, J=7,92Hz, 1H) ; 7,52-7,35 (m, 3H) ; 7,22 (dt, J=8,47, 2,01Hz, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,38 (s, 2H); 2,14 (s, 3H);.1,93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,64 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 25 gedurende 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 420 (M+H).
ES-HRMS m/z 420,0806 (M+H berekend voor C21H16CIF2NO4 vereist.420,0809). 1 2 3 4 5 6 1026826
Stap 5: Bereiding van de titelverbinding. 3-[3-chloor-4- 2 [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- 3 . 2-methylbenzoëzuur (van stap 1 boven) (500 mg, 1,19 mmol) 4 werd opgelost in 5 ml CH2CI2. Er werd 2-methoxyethylamine 5 (129 μΐ, 1,49 mmol) toegevoegd, gevolgd, in deze volgorde 6 door EDCI (286 mg, 1,49 mmol), 1-hydroxybenztriazool (202 mg, 1,49 mmol) en triethylamine (3,32 μΐ, 2,38 mmol). De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De 565 reactie werd geblust met NH4C1 en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op MgSOi en ingedampt. De resulterende vaste stof werd in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, 5 vaste stof (401 mg, 71%).
1H-NMR (400 mHz, CDC13) δ: 7,56 (app q, J=7,74Hz, 1H) ; 7,47 (d, J=6,98Hz, 1H); 7,34 (t, J=7,72Hz, 1H) ; 7,11 (d, J=7,25Hz, 1H) ; 6,95 (dt, J=8,23, 1, 66Hz, 1H) ; 6,87 (dt, J=9,51, 2,46Hz, 1H); 6,35 (br s, 1H); 6,15 (s, 1H) ; 5,25 10 (s, 2H) ; 3,72-3, 63 (m, 1H) ; 3,58-3,49 (m, 3H) ; 3,35 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 1,93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,56 minuten (5 tot 95% acetonitril/water gedurende 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 477 (M+H).
15 ES-HRMS m/z 477,1363 (M+H berekend voor C24H23CIF2N2O4 vereist 477,1387).
Voorbeeld 340
Wif'
“VljV
25 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]-N,2-dimethylbenzamide
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu-30 re als beschreven voor voorbeeld 337, waarbij methylamine als het amine werd gebruikt en het product werd verkregen in 73% opbrengst.
.^-NMR (300 mHz, DMSO-d6) δ: 8,37 (app d, J=4,64Hz, 1H); 7,72 (app q, J=7,92Hz, 1H) ; 7,44-7,35 (m, 4H) ; 7,22 . 35 (dt, J=8,54, 1,61Hz, 1H); 6,78 (s, 1H); 5,37 (s, 2H); 2,79 (d, J=4,43Hz, 3H); 1,95 (s, 3H); 1, 94 (s, 3H); 1026826 566 LC/MS , tr = 2,46 minuten (5 tot 95% acetonitril/water gedurende 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 433 (M+H).
ES-HRMS m/z 433,1163 (M+H berekend voor C22H19CIF2N2O3 5 vereist 433,1125).
Voorbeeld 341 ’Olw 10 T jf ^7 I o F ci^NyV1n^-oh 15 3-[3-chloor-4-t(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri- din-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-methylbenzamide
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 337,. waarbij éthanolamine werd gebruikt als het amine en het product werd verkregen 20 in 65% opbrengst.
1H-NMR (4 00 mHz, DMSO-de) δ: 8,39 (t, J=5,51Hz, 1H) ; 7,67 (app q, J=7,88Hz, 1H) ; 7,43-7,33 (m, 3H); 7,23 (d, J=7,25Hz, 1H) ; 7,17 (dt, J=8,39, 1,66Hz, 1H) ; 6,74 (s, 1H); 5,32 (s, 2H) ; 3,48 (br s, 2H) / 3,31-3,26 (m, 2H) ; 25 1, 90 (s, 3H); 1,89 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 2,34 minuten (5 tot 95% acetonitril/water gedurende 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 463 (M+H).
ES-HRMS m/z 463, 1220 (M+H berekend voor C23H21CIF2N2O4 30 vereist 463,1231).
Voorbeeld 342 0 35 F CI^N yV^NHj .
1026826 567 j ' - ί 5 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]-2-methylbenzamide 10 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-2-methylbenzoëzuur (stap 1 boven) (500 mg, 1,19 mmol) werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd met 2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (251 mg, 1,43 mmol) en N-methylmorfoline (392 μΐ, 3,57 15 mmol) in 5 ml tetrahydrofuran. Er werd 2,5 ml NH4OH toegevoegd en gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd verdund met tetrahydrofuran en ethylace-taat en geëxtraheerd. De. gecombineerde organische lagen werden gewassen met NaHCÜ3, IN HC1 en pekel, op MgS04 ge-20 droogd, gefiltreerd en ingedampt. De resulterende vaste stof werd in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte, vaste stof (313 mg, '63%) .
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) 6: 7,87 (br s, 1H) ; 7,66 (q, J=7,83Hz, 1H); 7,48-7,30 (m, 3H); 7,23 (d, J=7,52Hz, 1H) ; 25 7,17 (t, J=7,65Hz, 1H) ; 6,73 (s, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 1,94 (s, 3H); 1,88 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,44 minuten (5 tot 95% acetonitril/water gedurende 5 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C) , ES-MS m/z 419 (M+H) 30 . ES-HRMS m/z 419,0963 (M+H berekend voor C21H17CIF2N2O3 vereist 419,0969)
Voorbeeld 343 35 1026826 568 Όΐγ*, , α ιΓ Υ ι
5 Ο p^^CN
4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluorbenzonitril 10
Stap 1: Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridine- 1-oxide 'TjC ’ ^0.
2,4-difluorbenzylalcohol (100 g, 0,694 mol) en 4-20 nitropyridine N-oxide (98 g, 0,700 mol) worden met 250 g CS2CO3 (1,1 eq) in 2,5 1 watervrij dimethylformamide gecombineerd en onder roeren op 80°C verhit. De reactie werd gevolgd met 19F-NMR (ruw reactiemengsel met externe D2O referentie) en was na 40 uur voltooid. Het mengsel werd heet 25 gefiltreerd, het product kristalliseerde bij koeling uit.
Er werd 90,21 g (55%) witte plaatjes gewonnen door filtra- tie en gewassen met diethylether. De moederloog werd verdund met 2,5 1 diethylether en een nacht in de vriezer bewaard onder verkrijging van een tweede oogst, 68,76 g 30 (41%, gecombineerde opbrengst 96%).
^-NMR (400 mHz, DMSO-d6) 6: 8,06 (m, 2H) ; 7,61 (quartet, J=8,45Hz, 1H); 7,30 (t, J=10,37Hz, 1H) ; 7,12 (t, J=8,45Hz, 1H); 7,09 (d, J=5,06Hz, 2H); 5,14 (s, 2H) .
19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) 5: -109,43 (quintet, 35 J=7,78Hz, IF), -113,82 (quartet, J=9,55Hz, 1F).
1026826 569 LC/MS tr = 3,90 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C).
ES-MS m/z 238 (M+H).
5
Stap 2: Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on (7) 'XXV, V»
O
15 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridine 1-oxide (van stap 1) (30,0 g, 0,127 mol), watervrij kaliumacetaat (25 g, 0,25 mol), azijnzuuranhydride (25 g, 0,25 mol) en 10 ml azijnzuur werden gecombineerd in een 250 ml rondbodemkolf met opzetroerder en gedurende 4 uur op 130°C verhit. Het 20 mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en de vaste stof werd opgelost in 95 ml azijnzuurnitril: 5 ml water, door actieve kool gefiltreerd en onder roeren uitgegoten in 600 ml ijs. Men liet het mengsel een nacht bij kamertemperatuur staan en daarna werd door filtratie 9,62 g (30%) pro-25 duet gewonnen als een middelmatig bruine vaste stof (zonder verdere zuivering geschikt voor de volgende stap).
XH-NMR (400 mHz, DMS0-d6) δ: 11,10 (s, 1H) ; 7,59 (quartet, J=9,91Hz, 1H); 7,29 (t, J=10,36Hz, 1H);.7,21 (d, J=8,20Hz, 1H); 7,11 (t, J=8,48Hz, 1H); 5,83 (m, 2H); 5,02 30 (S, 2H) .
19F-NMR (400 mHz, DMSO-de) δ: -109,57 (quintet, J=7,66Hz, IF); -113,88 (quartet, J=8,93Hz, IF).
LC/MS tr = 4,29 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min 35 met waarneming bij 254 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 238 (M+H).
1026826 ----—__.__ _ ___ 570
Stap 3: Bereiding van 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]pyridin-2(1H)-on
'XjCvV
«V
o 10 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on (van stap 2) (8,60 g, 36,3 mmol) werd geroerd in 150 ml dimethylfor- mamide en behandeld met N-chloorsuccinimide (5,4 g, 39,9 15 mmol) . Na 15 uur werd het precipitaat afgefiltreerd (5,11 g, 52%) onder verkrijging van een glanzende, witte, vaste stof. De moederloog werd tot 500 ml verdund met diethyle-ter onder verkrijging van 2,47 g (25%) in een tweede oogst.
20 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 11,87 (s, 1H) ; 7,60 (quartet, J=6,34Hz, 1H) ; 7,43 (d, J=7,58Hz, 1H) ; 7,31 (dt, J=10,08, 2,21Hz, 1H) ; 7,14 (dt, J-8,65, Ί, 79Hz, 1H); 6,44 (d, J=7,49Hz, 1H); 5,28 (s, 1H) .
19F-NMR (400 mHz, DMSO-dö) 6: -109, 58 (quintet, 25 J=7,75Hz, 1F); -113,68 (quartet, J=8,68Hz, 1F).
LC/MS tr = 4,47 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm, bij 50°C); ES-MS m/z 272, 274 3:1 (M+H).
30
Stap 4: Bereiding van de titelverbinding. 3-chloor-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on (van stap 3) (3,25 g, 11,9 mmol) werd met Cs2C03 (3,93 g, 12,1 mmol) in 50 ml dimethylformamide gecombineerd en onder stikstof on-35 der roeren op 70°C verhit. Er werd 3,4,5-trifluorbenzonitril (1,83 g, 11,9 mmol) toegevoegd. Na 4 uur werd het mengsel gefiltreerd, in vacuo geconcentreerd, 1026826 571 i gewassen met hete cyclohexaan, in tetrahydrofuran opgelost, behandeld met MgS04 en actieve kool en gefiltreerd. De oplossing werd ingedampt onder achterlating van een fijne, witte, vaste stof (3,99 g, 82%)v 5 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,12 (d, J=7,59Hz, 2H) ; 7,92 (d, J=8,31Hz, 1H); 7,65 (quartet, J=6,77, 1H) ; 7,34 (dt, J=9,81,. 2,71Hz, 1H); 7,16 (dt, J=8,59, 2,50Hz, 1H) ; 6,87 (d, J=8,01Hz, 1H); 5,39 (s, 2H).
19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109,17 (quintet, 10 J=8,97Hz, IF); -113,51 (quartet, J=9,53Hz, 1F) ; =116,32 (d, J=7,69Hz, 2F).
LC/MS tr = 5,51 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) 15 ES-MS m/z 409 (M+H).
ES-HRMS m/z 409,0351 (M+H berekend voor C19H10CIF4N2O2 vereist 409,0361).
Voorbeeld 344
20 C P
F
°Vr\ 25 1-[4-(aminomethyl)-2,6-difluorfenyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on hydrochloride 30
Stap 1: Bereiding van tert-butyl 4-[3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-3,5-difluorbenzyl-carbamaat cc γγ
35 F
c'VyS h 0 ρΛΑ/ΝγΟ^ 1026826 572 5 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)=yl]-3,5-difluorbenzonitril (2,84 g, 6,95 mmol), di-t-butyl-dicarbonaat (3,18 g, 14,6 mmol), en nikkel (II ) chloride (0,90 g, 6,95 mmol) werden gecombineerd 10 met 40 ml methanol en 40 ml tetrahydrofuran en onder roeren in een ijsbad tot 0°C gekoeld. Er werd natriumborium-hydride (1,33 g, 35,2 mmol) in kleine porties in 10 min toegevoegd teneinde schuiming te beheersen en de reactie werd 1 uur geroerd. Er was nog meer natriumboriumhyride 15 (0,50 g, 13,2 mmol) nodig teneinde blijkens LC na voltooi ing te dreigen. Na voltooiing bleef er een kleurverandering van geel naar zwart bestaan. Het mengsel werd gefiltreerd door een bed van eeh laag van actieve kool op wa-tervrij MgS04 en drooggedampt. Overmaat di-t-butyl- 20 dicarbonaat en bijproduct t-butanol werden verwijderd door herhaaldelijke verhitting met water op 80°C in vacuo, onder verkrijging van het product als een fijn, wit poeder (3,11 g, 87%).
^-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,89 (d, J=8,04Hz, 1H) ; 25 7,65 (quartet, J=6,73Hz, 1H); 7,55 (t, J=6,73Hz, 1H); 7,34 (dt, J=10,05, 2,51Hz, 1H) ; 7,16 (m, 3H) ; 6,77 (d, J=8,18Hz, 1H); 5,34 (s, 2H); 4,18 (d, J=5,68Hz, 2H) ; 1,34 (s, 9H) .
19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109,26 (quintet, 30 J=6,91Hz, IF), -113,53 (quartet, J=7,73Hz, 1F); -120,32 (d, J=8,91Hz, 2F).
LC/MS tr = 5,90 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) 35 ES-MS m/z 513 (M+H).
ES-HRMS m/z 513,1164 (M+H berekend voor C24H22CIF4N2O4 vereist 513,1199).
1026826 ! . ' : ' ' I 573
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding, tert-butyl 4 —[3— chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluorbenzylcarbamaat (van stap 3) (1/39 g, 2,71 5 mmol) werd opgelost in 20. ml tetrahydrofuran en behandeld met 4 ml geconcentreerd zoutzuur. De oplossing werd ingedampt en in vacuo gedroogd tot een fijne, witte, vaéte stof (1,20 g, 99%).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,54 (m, 2H); 7,86 (d, 10 J=7,57Hz, 1H); 7,65 (quartet, J=7,62, 1H); 7,50 (d, J=9,25Hz, 2H); 7,34 (dt, J=10,50, 2,45Hz, 1H); 7,16 (dt, J=8,38, 2,55Hz, 1H); 6,78 (d, J=7,86Hz, 1H); 5,37 (s, 2H); 4,10 (br s, 2H); 4,97-3,14 (v br s, 3H).
19F-NMR (400 mHz, DMS0-d6) δ: -109,21 (quintet, 15 J=7,77Hz, IF); -113,51 (quartet, J=8,95Hz, 1F); -119,56 (d, J=9, 44Hz, 2F) .
LC/MS tr = 4,33 minuten {0—9-5% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C ES-MS m/z 413 (M+H).
20 ES-HRMS m/z 413,0712 (M+H berekend voor C19H14CIF3N2O2 vereist 413,0674.
Voorbeeld 345 25 p .
ci ifNyS 1
0 p^XiA^NHHCI
30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2,6-difluor-4-[(methylamino)methyl]-fenyl}pyridin-2(1H)-on hydrochloride 35 Stap 1: Bereiding van tert-butyl 4-[3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluorbenzyl (methyl) carbamaat 1026826 574 XC^ , ci s Λ 1 10
Tert-butyl 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl-3,5-difluorbenzylcarbamaat (van stap 1) (252 mg, 0,491 mmol) en joodmethaan (75 mg, 0,528 mmol) 15 worden gecombineerd in 8 ml watervrij dimethylformamide. Er werd natriumhydride, 60% in minerale olie (30 mg, 0>75 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Er werd verzadigd waterig NH4C1 toegevoegd (4 ml), gevolgd door 20 ml water 20 en het product werd in ethylacetaat geëxtraheerd, met pekel gewassen, op MgS04 gedroogd, gefiltreerd en ingedampt tot het product als een wit poeder (208 mg, 80%).
^-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,87 (d, J=7,85Hz, 1H) ; 7,64 (quartet, J=6,66Hz, 1H) ; 7,32 (dt, J=9,39, 3,29Hz, 25 1H); 7,13 (m, 3H); 6,77 (d, J=7,94Hz, 1H) ; 5,38 (s, 2H) ; 4,43 (s, 2H); 2,90 (s, 3H); 1,40 (br m, 9H).
19F-NMR (400 mHz, DMSO-de) δ: -109,25 (quintet, J=8,93Hz, IF); -113,53 (quartet, J=9,73Hz, 1F) ; -119,89 (d, J=9,35Hz, 2F) .
30 LC/MS tr = 6,16 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten, vervolgens 95% acétonitril gedurende 2 minuten, bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 527 (M+H) 35 ES-HRMS m/z 527,1338 (M+H berekend voor C25H24CIF4N2O4 vereist 527,1355).
1026826
575 J
i i |
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding. tert-butyl 4 —[3— chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluorbenzyl(methyl)carbamaat {van stap 1) (188 mg, 0,357 mmol) werd onderworpen aan de omstandigheden van 5 stap 2 onder verkrijging van een witte, vaste stof (165 mg,. 100%) .
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 9,30 (br s, 2H); 7,89 (d, J=7,99Hz, 1H); 7,65 (quartet, J=7,64, 1H); 7,55 (d, J=8,66Hz, 2H); 7,34 (dt, J=9, 93, 2,57Hz, 1H) / 7,17 (dt, 10 J=8,4 9; 2,4 8Hz, 1H); 6,81 (d, J=8,01Hz, 1H) ; 5,39 (s, 2H) ; 4,21 (s, 2H); 2,56 (s, 3H) .
19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109,20 (quintet, J=7,56Hz, IF); -113,52 (quartet, J=9,67Hz, IF); -119,21 (d, J=8,79Hz, 2F) .
15 LC/MS tr = 4,30 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C).
ES-MS m/z 427 (M+H).
ES-HRMS m/z 427,0816 (M+H berekend voor C20 H16C1F4N202 20 vereist 427,0831).
Voorbeeld 346 w 30 3-chloor-l-(4-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-2,6-difluorfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on hydrochloride
De titelverbinding werd bereid door directe analogie 35 met voorbeeld 345 onder vervanging van joodmethaan door broomcyclopropylmethaan en de reactietijd bij stap 1 tot 6 uur te vèrlengen.
1026826 576
Stap 1: Ο 1 10 1-tert-butyl 4-[3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]- 2-oxopyridin-l(2Η)-yl]-3,5-difluorbenzyl(cyclopropyl-methyl )carbamaat 15 XH-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,89 (d, J=7,91Hz, 1H) ; 7,65 (quartet, J=6,81Hz, 1H) ; 7,33 (dt, J=9,90, 2,26Hz, 1H); 7,17 (m, 3H); 6,77 (d, J=7,90Hz, 1); 5,38 (s, 2H) ; 4,51 (s, 2H) ; 3,10 (br s, 2H) ; 1,36 (m, 9H) ; 0,97 (br s, 1H); 0,38 (m, 2H); 0,18 (m, 2H).
20 19F-NMR (400 mHz, DMS0-d6) δ: -109,25 (quintet, J=7,77Hz, IF); -113,54 (quartet, J=9,02Hz, IF); -120,24 (m, 2F) .
LC/MS tr = 5,99 minuten (0-95 acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten, vervolgens 95% 25 acetonitril gedurende 2 minuten, bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C)\ ES-MS m/z 567 (M+H).
ES-HRMS m/z 567,1653 (M+H berekend voor C28H2eClF4N204 vereist 567,1668).
30
Stap 2: Titelverbinding 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) 6: 9,51 (br s, 2H) ; 7,87 (d, J=7,96Hz, 1H) ; 7,63 (m, 3H) ; 7,33 (dt, J=9,93, 2,65Hz, 1H) ; 7,16 (dt, J=8,36, 2,32Hz, 1H) ; 6,81 (d, J=7,92Hz, 35 . 1H); 5,38 (s, 2H); 4,22 (br s, 2H); 2,82 (br s, 2H); 1,10 (m, 1H); 0,57 (m, 2H); 0,36 (m, 2H).
1026826 i 577 '· · ' j 19F-NMR (400 mHz, DMSO-de) δ: -109,25 (quintet, J=7,69Hz, IF); -113,54 (quartet, J=9,35Hz, 1F).; -120,24 (m, 2F) .
. LC/MS tr = 4,55 minuten (0-95% acetonitril/water, 5 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende. 6 minuten bij 1. ml/miri met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 467 (M+H).
ES-HRMS m/z 467,1119 (M+H berekend voor C23H20CIF4N2O2 vereist 467,1144).
10
Voorbeeld 347 15 ρ 0¾ ,
O
20 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluor-N,N-dimethylbenzamide 25 Stap 1: Bereiding van 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluorbenzamide
YT
30 F
Λγ\ ofAXnh2 o 35 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzonitril (540 mg, 1,32 mmol) en kaliumtrimethylsilonaat 90% (375 mg, 2,63 mmol) worden in 1026826 578 8 ml watervrije tolueen gecombineerd en onder roeren onder terugvloeikoeling verhit. Na 10 min liet men het mengsel afkoelen en verdeelde het.toen tussen verzadigde ammonium-chlorideoplossing in water en ethylacetaat. De waterlaag 5 wordt tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische oplossingen worden gewassen met pekel, op MgSC>4 gedroogd en in vacuo ingedampt. Het ruwe product wordt in tetrahydrofuran opgenomen en gefiltreerd door een actieve koollaag boven silicagel en de oplossing in vacuo 10 ingedampt onder verkrijging van het product als een wit poeder (468 mg, 83%).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,22 (br s, 2H) ; 7,92 (d, J=7,84Hz, 1H); 7,78 (d, J=8,45, 2H); 7,65 (quartet, J=8,40Hz, 1H) ; 7,34 (dt, J=10,09, 2,58Hz, 1H) ƒ 7,17 (dt, 15 J=8,72, 2,30Hz, 1H); 6,83 (d, J=7,9lHz, 1H); 5,39 (s, 2H).
19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109,21 (quintet, J=7,43Hz, IF); -113,52 (quartet, J=9,62Hz, IF);'-118,74 (d, J=8,88Hz, 2F) LC/MS tr = 4,67 minuten (0-95% acetonitril/water, 20 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten, vervolgens 95% acetonitril gedurende 2 minuten, bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 427 (M+H).
ES-HRMS m/z 427,0454 (M+H berekend voor C19H12CIF4N2O3 25 vereist 427,0467).
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding.
4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzamide (van stap 1) (243 mg, 0,357 30 mmol) wérg( onderworpen aan de omstandigheden van stap 1 met als uitzondering, dat er twee equivalenten natriumhy-dride 60% in minerale olie en joodmethaan werden gebruikt in plaats van een (respectievelijk 46 mg, 0,69 mmol en 103 mg, 0,724 mmol).
35 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,92 (d, J=7,76Hz, 1H) ; 7,66 (quartet, J=7,33, 1H) ; 7,44 (d, J=7,59Hz, 2H) ; 7,34 (dt, J=9,88, 2,63Hz, 1H) ; '7,17 (dt, J=8,35, 2,06Hz, 1H) ; 1026826 579 6,83 (d, J=7,55Hz, 1H) ; 5,39 (s, 2H) / 2,98 (s, 3H) ; 2,91 (s, 3H) .
19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109, 22 (quintet, J=8,10Hz, IF); -113,53 (quartet, J«9,18Hz, IF); -118,88 5 (d, J=7,77Hz, 2F) .
LC/MS tr = 5,13 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% triflüorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C).
ES-MS m/z 455 (M+H).
10 ES-HRMS m/z 455,0791 (M+H berekend voor C21H16CIF4N2O3 vereist 455,0780).
Voorbeeld 348 1 n ΛΥι
o JL
20 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-fluor-5-methoxybenzonitril 25
Stap 1: Bereiding van 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-fluor-5-hydroxybenzonitril
30 TT
35 4-[3-chloor-4-[(2,4-difuorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- .
1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzonitril (522 mg, 1,28 mmol) en 1026826 580 kaliumtrimethylsilonaat 90% (655 mg, 4,60 mmol) worden in 8 ml watervrij tetrahydrofuran gecombineerd en gedurende 2 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Het geprecipiteerde kaliumzout werd afgefiltreerd, met een mini-5 mum aan tetrahydrofuran gewassen en in vacuo gedroogd. Een deel van dit zout (275 mg, 0,618 mmol) werd opgelost in 5 ml water, de pH werd onder 6 ingesteld met geconcentreerd zoutzuur en het product afgefiltreerd, met water gewassen, drooggezogen onder een droge stikstofdeken en verder een 10 nacht in vacuo gedroogd (251 mg, 100%, 98% algeheel).
^H-NMR. (400 mHz, DMSO-d6) δ: 11,46 (br s, 1H) ; 7,74 (d, j=7,81Hz, 1H); 7,67 (quartet, J=6,76Hz, 1H); 7,52 (d, J=8,7 6, 1H); 7,364 (dt, J=10,18, 2,37Hz, 1H) ; 7,24 (br s, 1H); 7,17 (br t, J=8,75, 1H); 6,74 (d, J=8,04Hz, 1H); 5,39 15 (s, 2H) .
19F-NMR (400 mHz, DMSO-dö) δ: -109,26 (quintet, J=8,50Hz, IF); -113,52 (quartet, J=9,29Hz, 1F) ; -118,06 (d, J=9,38Hz, 1F) .
LC/MS tr = 5,13 minuten (0-95% acetonitril/water, 20 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten, vervolgens 95% acetonitril gedurende 2 minuten, bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 407 (M+H).
ES-HRMS m/z 407,0381 (M+H berekend voor C19H11CIF3N2O3 25 vereist 407,0405).
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding. Het kaliumzout van 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-fluor-5-hydroxybenzonitril (van stap 1) (273 30 mg, 0,614 mmol) werd onder stikstof geroerd in 5 ml watervrij dimethylformamide. Er werd joodmethaan (93 mg, 0,66 mmol) toegevoegd en het roeren werd gedurende 2 uur voortgezet. Het mengsel werd tot 50 ml verdund met ijskoud water en het witte precipitaat werd afgefiltreerd. Het pre-35 cipitaat werd driemaal gewassen met water, drooggezogen onder een stikstofdeken en een nacht in vacuo verder gedroogd (242 mg, 87%) .
. ,| 1026826 581 XH-NMR (400 mHz, DMSO-d6) 8: 7,73 (m, 2H) ; 7,65 (m, 2H); 7,34 (dt, J=9,90, 2,39Hz, 1H); 7,17: (dt, J=8,75, 2,47Hz, 1H); 6,75 (d, J=7,97Hz, 1H) ; 5,37 (s, 2H); 3,84 (s, 3H) .
5 19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) 8: -109,24 (quintet, J=7,85Hz, IF) ; -113,54 (quartet, J=9,83Hz, 1F) ; -118,33 (d, J=7,77Hz, 1F); LC/MS tr = 5,40 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min 10 met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS 421 (M+H).
ES-HRMS m/z 421,0522 (M+H berekend voor C20H13CIF3N2O3 vereist 421,0561).
15 Voorbeeld 349 "OCv, , °-VyS VH2
20 O NH
N-{4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-25 1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzylJuruem
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding. l-[4- (aminomethyl)-2,6-difluorfenyl]-3-chloor~4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy] pyridin-2 (1H) -on hydrochloride (162 mg, 0,361 30 mmol) wordt opgelost in 4 ml 50% waterig azijnzuur en behandeld met kaliumcyanaat (59 mg, 0,72 mmol). Het mengsel werd 2 uur geroerd en daarna werd het mengsel tot 50 ml verdund met koud water en het ruwe product, verontreinigd met het aceetamide, werd gezuiverd door silicagelchromato-35 grafie met eerst eluering met 20% ethanol in hexaan en daarna 40% in hexaan. De 50% fracties werden verenigd door 1026826 582 TLC en ingedampt onder verkrijging van het product van een fijn, wit poeder (65 mg, 40%).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 7,87 (d, J=8,07Hz, 1H) ; 7.64 (quartet, J=6,53Hz, 1H) ; 7,33 (dt, J=9, 47, 1,99Hz, 5 1H); 7,15 (m, 3H) ; 6,76 (d, J=7,97Hz, 1H) ; 6,59 (m, 1H) ; 5.65 (br s, 2H); 5,38 (s, 2H); 4,22 (m, 2H).
19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109,22 (quintet, J=7,86Hz, IF); -113,51 (quartet, J=9,40, 1F) ; -120, 65 (d, J=8,75Hz, 2) .
10 LC/MS tr = 4,85 minuten (0-95% acetonitril/water,
0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min | met waarneming bij 215 nm, bij 50°C
ES-MS m/z 456 (M+H).
15 Voorbeeld 350
X n JL
'>T|55ï] u \ / P
20 o 2-((4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-25 1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzyl}amino)-1,l-dimethyl-2-oxo- .
ethylacetaat
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding. l-[4- (aminomethyl)-2,6-difluorfenyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluor-30 benzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on hydrochloride (225 mg, 0,501 mmol) wordt opgelost in een oplossing van 10 ml tetrahy-drofuran en triethylamine (111 mg, 1,10 mmol). Er wordt 2-acetoxy-2-methyl-propionylchloride (85 mg, . 0,516 mmol) toegevoegd en het mengsel wordt gedurende 30 min geroerd 35 alvorens het wordt verdeeld tussen verzadigde ammonium-chlorideoplossing in water en ethylacetaat. De lagen worden gescheiden en de waterfase wordt tweemaal met ethyla- 1026826 583 cetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische oplossingen worden met water en pekel gewassen en daarna op MgSOi gedroogd, gefiltreerd en in vacuo ingedampt onder verkrijging van het product als een fijn, wit poeder (254 mg, 5 94%) .
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,47 (t, J=6,16Hz, 1H) ; 7,88 (d, J=7,71Hz, 1H); 7,65 (quartet, J=7,24Hz, 1H); 7,34 (dt, J=10,04, 2,49Hz, 1H); 7,16 (m, 3H) ; 6,77 (d, J=7,7 8Hz, 1H); 5,38 (s, 2H); 4,32 (d, J=5,93Hz, 2H) ; 2,02 10 (s, 3H); 1,48 (s, 6H).
19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) 5: -109,26 (quintet, J=9,00Hz, IF) ; -113,52 (quartet, J=9, 52Hz, IF); -120,62 (d, J=9,09Hz, 2F).
LC/MS tr = 5,43 minuten (0-95% acetonitril/water, 15 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C).
ES-MS m/z 541 (M+H).
ES-HRMS m/z 541,1128 (M+H berekend voor C15H22CIF4N2O5 vereist 541,1148).
20
Voorbeeld 351 N-{4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-30 1(2H)-yl]-3,5-difluorben-zyl}aceetamide
De verbinding werd bereid door de procedure van voorbeeld 350 te volgen onder gebruik van acetylchloride (24 mg, 0,30 mmol) in plaats van 2-acetoxy-2-methyl-propionylchloride (128 mg, 96%).
35 1H-NMR (400 mHz, DMS0-d6) δ: 8,48 (br s, 1H) ; 7,87 (d, J=7,28Hz, 1H); 7,64 (quartet, J=8,01Hz, 1H) ; 7,33 (dt, 1026826 584 J=9,87, 2,25Hz, 1H); 7,17 (m, 3H); 6,76 (d, J=8,25Hz, 1H) ; 5,38 (s, 2H); 4,30 (m, 2H); 1,88 (s, 3H) .
19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) 6: -109,22 (quintet, J=8,04, IF); -113,52 (quartet, J=9,91Hz, 1F); -120,43 (d, 5 J=8,77Hz, 2F) .
LC/MS tr = 5,04 minuten (0—95% acêtonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C.
ES-MS m/z 555 (M+H).
10 ES-HRMS m/z 455,0824 (M+H berekend voor C21H16CIF4N2O3 vereist 455,0780).
Voorbeeld 352 w
«VyS V
o
F
20 N-(4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzyl]-2-methoxyaceetamide
De verbinding werd bereid door de procedure van voor-25 beeld 350 te volgen onder gebruik van 2-methoxy- acetylchloride (45 mg, 0,415 mmol) in plaats van 2-acetoxy-2-methyl-propionylchloride (124 mg, 78%).
1H-NMR (400 mHz, DMS0-d6) δ: 8,56 (t, J=6,77Hz, 1H) ; 7,90 (d, J=7,85Hz, 1H); 7,67 (quartet, J=7,67Hz, 1H); 7,36 30 (dt, J=10,03, 2,36Hz, 1H); 7,20 (m, 3H); 6,79 (d, J=8,07Hz,. 1H) ; 5,40 (s, 2H) ; 4,37 (d, J=6,28Hz, 2H) ; 3,91 (s, 2H); 3,35 (s, 3H).
19F-NMR (400 mHz, DMSO-dö) δ: -109,23 (quintet, J=8,29Hz, IF) ; -113,50 (quartet, J=9,36Hz, 1F); -120,43 35 (d, J=9,07Hz, 2F).
1026826 585 LC/MS tr = 5,13 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 485 (M+H).
5 ES-HRMS m/z 485, 0856 (M+H berekend voor C22HieClF4N204 vereist 485,0886).
Voorbeeld 353
10 W
O
15 N-{4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzyl}-2-furamide
De verbinding werd bereid door de procedure van voorbeeld 350 te volgen onder gebruik van furoylchloride (62 20 mg, 0,48 mmol) in plaats van 2-acetoxy-2-methyl- propionylchloride. Opbrengst: 142 mg, 85%.
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 9,07 (t, J=6,14Hz, 1H) ; 7,90 (d, J=7,88Hz, 1H) ; 7,87 (dd, J=l,69, 0,80Hz, 1H) ; 7,67 (td, J=8,46, 6,80Hz, 1H); 7,35 (dt, J=10,00, 2,81Hz, 25 1H); 7,26 (d, J=8,78Hz, 2H); 7,18 (ddt, J=8,58, 2,30, 1,07Hz, 1H) ; 7,16 (dd, J=3,52, 0,77Hz, 1H) ; 6,79 (d, J=8,07Hz, 1H); 6, 64 (dd, J=3,16, 1,73Hz, 1H) ; 5,40 (s, 2H)ƒ 4,49 (d, J=6,13Hz, 2H).
19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109,23 (quintet, 30 J=7,65Hz, IF); -113,50 (quartet, J=9,84Hz, 1F); -120,29 (d, J=9,41Hz, 2F).
LC/MS tr = 5,32 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) 35 ES-MS m/z 507 (M+H).
ES-HRMS m/z 507,0716 (M+H berekend voor C24Hi6ClF4N204 vereist 507,0729.
1026826 586
Voorbeeld 354
XjCo^ ,
O
10 N-{4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzyl}-lH-imidazool-4-carboxamide
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding. 1—[4— 15 (aminomethyl)-2,6-difluorfenyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on hydrochloride (150 mg, 0,334 mmol) wordt opgelost in een oplossing van 4 ml tetrahydro-furan en triethylamine (35 mg, 0,35 mmol). 4- imidazoolcarbonzuur (62 mg, 0,56 mmol), 1-hydroxybenz-20 triazoolhydraat (90 mg, 0,67 mmol), 1-[3-(dimethylamino)-propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (128 mg, 0,668 mmol) en triethylamine (100 mg, 0,989 mmol) werden gecombineerd in 5 ml tetrahydrofuran en onder stikstof geroerd.
De oplossing, die 1-[4-(aminomethyl)-2,6-difluorfenyl]-3-25 chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on hydrochloride werd in één portié toegevoegd onder naspoeling met 2 ml tetrahydrofuran. Het roeren werd een nacht bij kamertemperatuur voortgezet, waarna de reactie werd uitgegoten in. 90 ml ijswater en het product afgefiltreerd en in 30 vacuo gedroogd (254 mg, 94%).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 12,55 (br s, 1H) ; 8,73 (t, J=6,57Hz, 1H); 7,90 (d, J=7,87Hz, 1H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,67 (m, 2H) ; 7,35 (dt, J=10,04, 2,54Hz, 1H) ; 7,21 (m, , 3H); 6,78 (d, J=8,04Hz, 1H); 5,39 (s, 2H); 4,47 (m, 2H).
35 19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109,26 (quintet, J=7,87Hz, IF); -113,52 (quartet, J=9,30Hz, IF); -120,59 -(d, J=9,21Hz, 2F).
1026826 587 LC/MS tr = 4,48 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 507 (M+H).
5 ES-HRMS m/z 507,0818 (M+H berekend voor C23Hi6ClF4N4C>3 vereist 507,0842). i I ' , ; . i
Voorbeeld 355 j
; - I
10 xc
Cl ιΓΝ'Τι1 η ΓΛ o
F S H
15 N—{4 —[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluor-benzyl}-5-oxoprolinamide ! ' ! 20 Stap 1: Bereiding van de titelverbinding. De verbinding i werd bereid volgens de procedure van voorbeeld 354 onder gebruik van 2-pyrrolidon-5-carbonzuur in plaats van 4-imidazoolcarbonzuur.
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,67 (t, J=6,08Hz, 1H) ƒ 25 7,88 (m, 1H) ; 7,65 (qr, J=7,57, 1H) ; 7,34 (dt, J=9,32, 2,63Hz, 1H); 7,22 (d, J=9,36,. 2H); 7,17 (dt, J=8,51, 2,55Hz, 1H); 6,77 9d, J=7,66Hz, 1H) ; 5,73 (s, 1H) ; 5,38 (s, 2H); 4,35 (d, J=5,74, 2H); 4,05 (m, 1H); 2,15 (m, 2H); 1,90 (m, 2H).
30 19F-NMR (400 mHz, DMS0-d6) δ: . -109,25 (quintet, J=7,72Hz, IF); -113,52 (quartet, J=8,94Hz, 1F); -120,39 , (d, J=9,11Hz, 2F).
LC/MS tr = 4,81 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min 35 met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 524 (M+H).
1026826 588 ES-HRMS m/z 524,0998 (M+H berekend voor C24H19CIF4N3O4 vereist 524,0995).
Voorbeeld 356 ci^TnyS h N-{4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzyl}-3-hydroxy-3-methylbutaanamide 15 ! Stap 1: Bereiding van de titelverbinding. De verbinding j werd bereid volgens de procedure van voorbeeld 354 onder gebruik van 2-hydroxy-2-méthylboterzuur in plaats van 4-imidazoólcarbonzuur.
20 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,43 (t, J=6,04Hz, 1H) ; 7,88 (d, J=8,01, 1H); 7,65 (qr, J=6,84, 1H) ; 7,34 (dt, J=10,13, 2,55Hz, 1H) ; 7,22 (d, J=8,74, 2H) ; 7,16 (dt, J=8,57, 2,45Hz, 1H); 6,77 (d, J=7,89Hz, 1H); 5,38 (s, 2H); 4,75 (s, 0,5H (OH)), 4,35 (d, J=6,48, 2H); 2,28 (s, 2H) ; 25 1,47 (s, 0,5H (OH)); 1,16 (s, 6H).
19F-NMR (400 mHz, DMSO-de) 6: -109,26 (quintet, J=7,79Hz, IF) ; -113,53 (quartet, J=9,23Hz, 1F) ; -120,49 (d, J=9,39Hz, 2F) .
LC/MS tr = 5,08 minuten (0-95% acetonitril/water, 30 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 513 (M+H).
ES-HRMS m/z 513,1177 (M+H berekend vóór C24H22CIF4N2O4 vereist 513,1199).
35
Voorbeeld 357 1026826 589
XtV, -
Cl π Y η h v 0 f γ^ΟΗ ! 0 N-{4-[3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-10 1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzyl}-l-hydroxycyclopropaan- carboxamide
Stap 1: Bereiding, van de titelverbinding * De verbinding werd bereid volgens de procedure van voorbeeld 354 onder 15 gebruik van 1-hydroxy-l-cyclopropaancarbonzuur in plaats van 4-imidazoolcarbonzuur.
XH-NMR (400 mHz, DMSO-de) δ: 8,70 (t,. J=6,26Hz, 1H); 7,89 (d, J=6,31, 1H); 7,65 (qr, J=6,83, 1H) ; 7,34 (t, J=10,58Hz, 1H); 7,19 (m, 3H); 6,77 (d, J=7,70Hz, 1H); 5,38 20 (s, 2H); 4,35 (d, J=5,66, 2H); 1,14 (s, 1H); 1,02 (m, 2H); 0,84 (m, 2H).
19F-NMR (4 00 mHz, DMSO-d6) δ: -109,25 (quintet, J=8,05Hz, IF); -113,53 (quartet, J=8,27Hz, 1F); -120,59 (d, J=8,99Hz, 2F).
25 LC/MS tr = 5,01 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C).
ES-MS m/z 497 (M+H).
ES-HRMS m/z 497,0873 (M+H berekend voor C23Hi8C1F4N204 30 vereist 497,0886).
Voorbeeld 358
F
35 X Τι i h v O f1^n^Xoh o 1026826 590 5 N-{4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzyl}-2-methylpropaanamide 10
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding. De verbinding werd bereid volgens de procedure van voorbeeld 354 onder gebruik van 2-hydroxyisoboterzuur in plaats van 4-imidazoolcarbonzuur.
15 1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,48 (t, J=6,41Hz, 1H) ; 7,89 (d, J=7,78, 1H); 7,65 (qr, J=9,10, 1H) ; 7,33 (dt, J=10,12, 2,41Hz, 1H); 7,17 (m, 3H); 6,77 (d, J=7,69Hz, 1H).; 5,38 (s, 2H) ; 4,31 (d, J=6,50, 2H) ; 1,41 (s, 1H) ; 1,33 (s, 6H).
20 19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109*25 (quintet, J=7,49Hz, IF) ; -113,53 (quartet, J=9,64Hz, 1F) ; -120,59 (d, J=8,68Hz, 2F).
LC/MS tr = 5,05 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min 25 met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 499 (M+H).
ES-HRMS m/z 499, 1020 (M+H berekend voor C23H2oC1F4N204 vereist 499,1042).
30 Voorbeeld 359 ."’•αν, 1026826 591 4-[3-broom-4-[(2,5-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluorbenzonitril
Stap 1: Bereiding van 3-broom-4-[2,4-difluorbenzyl)- 5 oxy]pyridin-2(1H)-on
O
De verbinding werd bereid volgens de procedure voor 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on (stap 15 3) onder gebruik van N-broomsuccinimide in plaats van N- chloorsuccinimide.
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 11,85 (br s, 1H) ; 7,61 (m, 1H); 7,46 (d, J=7,36Hz, 1H) ; 7,30 (m, 1H) ; 7,14 (m, 1H); 6,40 (d, J=7,7lHz, 1H); 5,26 (s, 2H).
20 19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109,69 (quintet, J=7,93Hz, IF); -113,63 (quartet, J=9,55Hz, 1F).
LC/MS tr = 4,48 minuten (0-95% acetonitril/water, 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) 25 ES-MS m/z 316 (M+H).
Stap 2. Bereiding van de titelverbinding. De verbinding werd bereid volgensde procedure voor 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluorben-30 zonitril (stap 4) onder gebruik van 3-broom-4-[(2,A-difluorbenzyl)öxy]pyridin-2 (lH)-on (van stap 1) (1,92 g, 6,06 mmol) in plaats van 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on (van stap 3).
1H-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: 8,13 (d, J=7,24Hz, 2H) ; 35 7, 95 (d, J=7,7 6Hz, 1H); 7,66 (quartet, J=8,71Hz, 1H); 7,34 (dt, J=9, 94, 2,53Hz, 1H) ; 7,17 (dt, J=8,64, 2,33Hz, 1H) ; 6,82 (d, J=7,77Hz, 1H) ; 5,39 (s, 2H) ..
1026826 592 19F-NMR (400 mHz, DMSO-d6) δ: -109,28 (quintet, J=7,98Hz, IF); -113,45 (quartet, J=9,29Hz, IF); -116,30 (d, J=7,44Hz, 2F) .
LC/MS tr = 5,48 minuten (0-95% acetonitril/water, 5 0,05% trifluorazijnzuur, gedurende 6 minuten bij 1. ml/min met waarneming bij 215 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 453 (M+H).
ES-HRMS m/z 452, 9836 (M+H berekend voor Ci9HioBrF4N2C>2 vereist 452,9856).
10
Voorbeeld 360 O
—- ^ ^ 20 3-broom-1-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-(2-fenylethyl)pyri-din-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van l-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on 25
H
/—N VOH
30 O
F
Een mengsel van 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (2,5 g, 0,02 mol) en 3-fluorbenzylamine (2,5 g, 0,02 mol) in n-35 butanol (15,0 ml) werd gedurende 16 uur onder argonatmos-feer onder terugvloeikoeling verhit. Butanol werd in vacuo afgedestilleerd en het residu werd met EtOAc aangewreven, 1026826 593 gekoeld en het precipitaat werd afgefiltreerd. Het werd gewassen met koud EtOAc en gedroogd tot 0,86 g titelver-binding als een lichtgeel poeder: ^H-NMR (CD3OD, 400 mHz) 8: 7,31 (m, 1H) / 7,0-6,85 (m, 5 2H) ; 6,83 (d, 1H, J=9,6z); 5,96 (d 1H, J=2,0Hz); 5,80 (d, 1H, J=2,0Hz); 5,30 (s, 2H) en 2,24 (s, 3H); ESMS m/z = 234 (MH+) .
Stap 2: Bereiding van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-10 6-methylpyridin-2(1H)-on V-<Br
J—N OH
15
F
Een mengsel van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-6-20 methylpyridin-2(1H)-on (0,8 g, 0,0034 mol), NBS (0,64 g, 0,0036 mol) in dichloormethaan (15,0 ml) werd onder argo-natmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Na 1,5 uur werd het reactiemengsel met dichloormethaan verdund (15,0 ml), gekoeld en de vaste stof werd afgefiltreerd. Het residu 25 werd met dichloormethaan gewassen en in vacuo gedroogd tot 0,93 g titelverbinding als een wit poeder: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,33 (m, 1H) ; 7,2-6,8 (m, 3H); 6,07 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 2,26 (s, 3H); ES-HRMS m/z 312,0016 (M+H Ci3Hi2N02BrF vereist 30 312,0035).
Stap 3: Bereiding van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl- 2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl trifluormethaansulfonaat 35 1026826 594
O
_ Br r—N \-o 5 . CF3
F
Bij een suspensie van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,86 g, 0,0028 mol) in dichloormethaan (15,0 ml), die tot -30°C werd gekoeld, 10 werden triethylamine (0,5 ml, 0,004 mol) en triflinezuur-anhydride (0,7 ml, 0,0042 mol) gevoegd en er werd 1 uur geroerd. De verkregen oranje oplossing werd uitgegoten in ijskoud water (0,25 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 25 ml). De gecombineerde organische extracten 15 werden met water gewassen, gedroogd (natriumsulfaat) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door silicagel flits chromatografie onder gebruik van ethylacetaat/hexaan volumeverhouding 1:1 onder verkrijging van 1,0 g (85% titelverbinding als een licht-20 bruine vaste stof: 1H-NMR (CDCl3/400 mHz) δ: 7,32 (m, 1H) ; 7,0-6,85 (m, 3H); 6,18 (s, 1H); 5,32 (s, 2H) en 2,34 (s, 3H): ES-HRMS m/z 443, 9492 (M+H Ci4HiiN04BrF4S vereist 443,9528).
25
Stap 4: Bereiding van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl- 4-(fenylethynyl)-pyridin-2(1H)-on 30 °V-<Br _
F
35 1026826 595.
Een oplossing van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl- 2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl trifluormethaansulfonaat (1,0 g, 0,0022 mol) en fenylacetyleen (0,3 ml, 0,0029 mol) in DM F (5,0 ml) werd ontgast onder gebruik van huisvacuüm 5 en doorgespuid met argon (3 cycli). Daarna werd diisopro-pylethylamine (0,5 ml) toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van PdCl2(PPh3)2 (0,36 g). Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur onder argonatmosfeer op 65°C verhit. De oplosmiddelen werden in vacuo afgedestilleerd en het resi-10 du werd gezuiverd door silicagelflitschromato-grafie onder gebruik van ethylacetaat/hexaan (volumeverhouding 2:3) onder verkrijging van 0,65 g (70%) titelverbinding als een bruin gekleurde, amorfe vaste stof: XH-NMR (CD3OD/400 mHz) 6:. 7,59 (m, 2H); 7,45-7,3 (m, 15 4H); 7,05-6, 85 (m, 3H); 6,44 (s, 1H); 5,41 (s, 2H) en 2,31 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) 6: -116,33 (m) ; ES-HRMS m/z 396,0373 (M+H C2iHi6NOBrF 396,0399).
20 Stap 5: Bereiding van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl- 4-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on
Bij een oplossing van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-(fenylethynyl)pyridin-2(1H)-on (0,55 g, 0,0014 mol) in EtOAc (10,0 ml) en EtOH (10,0 ml) werd PtC>2 ge- 25 voegd (0,05 g) en er werd gedurende 30 min onder een atmosfeer van waterstofgas bij 15 psi geroerd. De katalysator werd afgefiltreerd, het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door silicagel flitschromato-grafie onder gebruik van 25% ethylacetaat in hexaan als 30 elueermiddel. De passende fracties werden gecombineerd (zichtbaar gemaakt onder UV) en geconcentreerd tot droog.
XH-NMR (CD3OD/4OO mHz) 6: 7,35 (m, 1H) ; 7,31-7,16 (m, 5H) ; 6,99 (m, 1H) ; 6,91 (m, 1H) ; 6,81 (m, 1H) ; 6,20 (s, . 1H); 5,41 (s, 2H); 2,94 (m, 4H) en 2,24 (s, 3H); 35 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) 6: -115,01 (m) ; ES-HRMS m/z 400, 0695 (M+H C2iH2oNOBrF 400, 0712) .
1026826 596
Voorbeeld 361 df ,Κ)
F I
l 10 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(l-fenylethoxy)pyridin-2(1H)-on
Een mengsel van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-pyridin-2(1H)-on (0,2 g, 0,72 mmol), kaliumcarbonaat (0,1 15 g, 0,72 mmol) en (1-broomethyl)benzeen (0,19 g, 1 mmol) in DMF (3,0 ml) werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. DMF werd in vacuo afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (ethylacetaat in hexaan (volumeverhouding 1:3)) onder verkrijging van 20 lichtgele siroop. Dit materiaal werd verder gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetoni-tril/water gradiënt (30 min) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties werden gecombineerd en tot een klein volume (20 ml) geconcentreerd. Er werd ethylace-25 taat (25 ml) aan toegevoegd en daarna werd achtereenvolgens gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat en water en gedroogd (natriumsulfaat). Ethylacetaat werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd in vacuo gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding (0,15 g, 30 52%) als een amorfe stof: XH-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,56 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,4-7,2 (m, 5H) ; 7,0 (m, 3H) ; 6,28 (d, 1H, J=7,6Hz) ; 5,65 (m, 1H); 5,19 (d x d, 2H, J=14,8Hz) en 1,64 (d, 3H, J=6,4Hz), ES-HRMS m/z 4 02,04 92 (M+H C2oHi8N02Br, vereist 35 402,0499).
Voorbeeld 362 1026826 597 °y ^ ^ ^ 10 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(E)-2-(4-fluorfenyl)ethe-nyl]pyridin-2 (1H)-on
Een mengsel van 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl trifluormethaansulfonaat (1,0 g, 0,0023 mol) en 4-fluorostyreen (0,33 ml, 0,0028 mol) in 15 ontgast DMF. (10,0 ml) dat diisopropylethylamine bevatte (0,37 g, 0,0029 mol) werd behandeld met PdCl2(PPh3)2 (0,32 G, 0,46 mmol) en gedurende 16 uur onder argonatmosfeer op 65 °C verhit. DMF werd in vacuo af gedestilleerd en het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (ethylace-20 taat/hexaan, volumeverhouding 1:4) onder verkrijging van een gele stof, die verder werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril/water gradiënt (30 min) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties werden gecombineerd en tot een klein vo-25 lume (20 ml) geconcentreerd. Er werd ethylacetaat (25. ml) toegevoegd en daarna werd er achtereenvolgens gewassen met . verzadigd natriumbicarbonaat en water en gedroogd (natri-umsulfaat). Ethylacetaat werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd in vacuo gedroogd onder verkrij-30 ging van de titelverbinding (0,06 g, 6%) als geel poeder: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,68 (m, 3H); 7,39 (m, 3H) ; 7,2-7,0 (m, 5H); 6,82 (d, 1H, J=7,2Hz) en 5,22 (s, 2H); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) 5: -113,9 (m) en -115 (m) ; ES-HRMS m/z . 402,0305 (M+HC2oHi5NOF2Br, vereist 35 . 402,0300).
Voorbeeld 363 1026826 598 %Br x~N\ /~°\
F
4- (Benzyloxy) -3-broom-1- [ (6-fluorpyridin-3-yl)methyl] -10 pyridin-2(1H)-on
Een mengsel van 4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on (0,2 g, 0,00076 mol), 5-broommethyl-2-fluorpyridine (0,25 g, 0,0013 mol) en kaliumcarbonaat (0,15 g, 0,0011 mol) in DMF (3,0 ml) werd gedurende 16 uur onder argonatmosfeer 15 bij kamertemperatuur geroerd. DMF werd in vacuo af gedestilleerd en het residu werd verdeeld tussen water (15 ml) en ethylacetaat (25 ml) . De organische fase werd gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat) en onder verlaagde druk geconcentreerd.
20 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,22 (m, 1H, 2,4Hz); 7,92 (m, 1H); 7,82 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,44-7,31 (m, 5H) ; 7,03 (m, 1 H) ; 6,49 (d, 1H, J=7,6Hz); 5,29 (s, 2H) en 5,20 (s, 2H) ; 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -72,30 (d, J=6,0Hz) en -115 25 (m) ; ES-HRMS m/z 389,0295 (M+H Ci8Hi5N202FBr, vereist 389,0309).
Voorbeeld 364 v^Br <f i 0 \ i 35 1026826 599 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-dimethylfenyl)- 6-methylpyridin-2(1H)-on : 5
Stap 1: Bereiding van / ° CH>- 1-(2, 6-dimethylfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-15 2(1H)-on.
Een mengsel van 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (2,5 g, 0,02 mol), 2,6-dimethylaniline (2,4 g, 0,02 mol) en p-tolueensulfonzuur (0,2 g) werd gedurende 3 uur onder stikstof atmosfeer op 140°C verhit. Het reactiemengsel werd ge-20 koeld, met acetonitril aangewreven, gekoeld en de vaste stof werd afgefiltreerd.
1H-NMR (CD3OD/400 mHz) 6: 7,22 (m, 3H) ; 6,12 (d, 1H, J=l,6Hz); 5,83 (d, 1H, J=l,8Hz); 2,00 (s, 6H) en 1,82 (s, 3H) / 25 ESHRMS m/z 229 (M+H)
Stap 2: Bereiding van _/ \ Br
Ö-NP_0H
35 3-broom-l-(2, 6-dimethylfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyri- din-2(lH)-on 1026826 600
Een mengsel van 1-(2,6-dimethylfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H)-on (0,4 g, 0,00175 mol) en NBS (0,35 g, 0,0019 mol) in dichloormethaan (10,0 ml) werd bij kamertemperatuur onder stikstofatmosfeer geroerd. Na 1 uur 5 werd de vaste stof afgefiltreerd en met dichloormethaan gewassen onder verkrijging van 0,42 g (78%) titelvèrbin-ding als een lichtgeel poeder: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,22 (m, 3H) ; 6,21 (s, 1H) ; 1,99 (s, 6H) en 1,82 (s, 3H); 10 ESMS m/z 308/310 (M+H).
Stap 3.
Een mengsel van 3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,15 g, 0,00049 mol), 15" 2,4-difluorbenzylbromide (0,12 g, 0,00058 mol) en kalium- carbonaat (0,075 g, 0,00054 mol) in DMF (3,00 ml) werd gedurende 2 uur onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Het werd toen gedurende 30 min op 60°C verhit en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door 20 flitschromatografie.
1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) 8: 7,62 (m, 1H) ; 7,28 (m, 3H) ; 7,04 (m, 2H) ; 6,68 (s, 1H) ; 5,35 (m, 1H) ; 1,98 (s, 6H) en 1,92 (s, 3H); ES-HRMS m/z 434,0574 (M+H C2iHi9N02F2Br, vereist 25 434,0562).
Voorbeeld 365 / V/Br 35 3-broom-1-(2,6-dimethylfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6- methylpyridin-2(1H)-on 1026826 601
De titelverbinding werd bereid, met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 364.
XH-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,58 (m, 2H); 7,23 (m, 3H); 7,15 (m, 2H) ; 6,62 (s, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 1,98 <m, 6H) en 5 1,91 (s, 3H); ES-HRMS m/z 416, 0670 (M+H C2iH2oN02FBr, vereist 416,0656).
Voorbeeld 366 10 /V*
15 F
3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-6-methyl-4-[(2,4,6-trifluor-benzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on 20 De titelverbinding werd bereid met een zelfde proce dure als beschreven voor voorbeeld 364.
1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,19 (m, 3H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,69 (s, 1H); 5,29 (s, 2H); 1,95 (s, 6H) en 1,90 (s, 3H); ES-HRMS m/z 452,0471 (M+H C2iH18N02F3Br, vereist 25 452,0468).
Voorbeeld 367 ·
F
35 3-broom-4-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-dimethylfenyl)- 6-methylpyridin-2(1H)-on 1026826 602
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 364.
1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,46 (m, 1H); 7,24 (m, 3H) ; 7,08 (m, 2H) ; 6,74 (s, 1H); 5,38 (s, 2H); 1,99 (s, 6H) en 5 1,94 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 434,0589 (M+H C2iHi9N02F2Br, vereist 434,0562).
Voorbeeld 368 10 /-/ °WBr
fcl / \J~F
15 3-broom-1-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 20 Stap 1: Bereiding van 1-(2,6-dichloorfenyl)-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on
Cl rCh-
25 \==/N\==y~~0H
Cl '
Deze verbinding werd bereid met een zelfde procedure 30 als beschreven in stap 1 van voorbeeld 364. Opbrengst: 28%, 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,6 (m, 2H) ; 7,48 (m, 1H) ; 6,10 (dd, 1H); 5,78 (d, 1H, J=2,4Hz); 1,91 (s, 3H); (ES-MS m/z = 270 (MH+) .
35
Stap 2. Bereiding van 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on 1026826 603 ,/cl \_<B'
—N~y—0H
5 ci '
Deze verbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in stap 2 van voorbeeld 364. Opbrengst: 10 78%, 1H-NMR (400 mHz) CD3OD δ: 7,61 (m, 2h) ; 7,49 (m, 1H) ; 6,2 (s, 1H) en 1, 9.1 (s, 3H) ; ES-MS, m/z = 348 (MH+) .
15 Stap 3.
Deze verbinding werd bereid met een zelfde procedure als beschreven in stap 3 van voorbeeld 364. Opbrengst : 44%, 1H-NMR (CD3OD) δ: 7, 62 (d, 2H, J=8,0Hz); 7,51 (m, 3H) ; 20 7,15 (m, 2H); 6,64 (s, 1H); 5,33 (s, 2H); en 2,0 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD) δ: -166,21 (m) ; ES-HRMS m/z 455, 9541 (M+H Ci9Hi4N02Cl2BrF, vereist 455,9564).
25 Voorbeeld 369 r-F' \ r (y-/y0 ν_Λ 3-broom-l-(2,6-di chloorfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-35 6-methylpyridin-2(1H)-on
Deze verbinding werd bereid met een zelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 368.
1026826 604
Opbrengst: 64%, ^-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,62 (m, 3H) ; 7,48 (m, 1H) ; 7,05 (m, 2H); 6,70 (s, 1H); 5,36 (s, 2H) en 2,02 (s, 3H), 19F-NMR (CD3OD) 5: -111,43 (m) en -115,8 (m) ; 5 ES-HRMS m/z 473, 9450 (M+H Ci9Hi3N02Cl2BrF2, .vereist 473, 9469) .
Voorbeeld 370
Cl °\\ Br
10 /Η R
01 ^ ^ J V
F
15 3-broom-1- (2,6-dichloorfenyl) -4- [ (2,6-dif luorbenzyl) oxy] - 6-methylpyridin-2(1H)-on
Deze verbinding werd bereid met een zelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 368. Opbrengst: 78%, 20 XH-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,62 (d, 2H, J=8,0Hz); 7,52 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 6,77 (s, 1H) en 2,04 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD) δ: -117,04 (m) ; j ES-HRMS m/z 473, 9468 (M+H Ci9Hi3N02Cl2BrF2, vereist 473,9469).
25
Voorbeeld 371 OMe0^ Br 35 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-methoxy-6-methyl- fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 1026826 605
Stap 1: Bereiding van 4-hydroxy-l-(2-methoxy-6-methyl-fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on OMe9\ 10 Deze verbinding werd bereid met een zelfde procedure als beschreven in stap 1 van voorbeeld 368. Opbrengst: 21%, 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) 6: 7,31 (m, 1H) ; 6,94 (m, 2H) ; 6,05 (d, 1H, J=2,4Hz) ; 5,78 (d, 1H, J=2,4Hz); 3,76 (s, 15 3H); 2,00 (s, 3H) en 1,83 (s, 3H); ES-HRMS m/z 246, 1092 (M+H C14Hi6N03, vereist 246,1123).
Stap 2: Bereiding van 3-broom-4-hydroxy-l-(2-methoxy-6-20 methylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
OMe^ yBr —Nljj ^—OH
Deze verbinding werd bereid, met een zelfde procedure als beschreven in stap 2 van voorbeeld 368. Opbrengst: 30 58%, XH-NMR (CD3OD/4OO mHz) 5: 7,34 (m, 1H) ; 6,96 (m, 2H) ; 6,15 (s, 1H); 3,76 (s, 3H); 1,99 (s, 3H) en 1,83 (s, 3H); ESHRMS m/z 324 (M+H).
35 Stap 3.
Deze verbinding werd bereid met een zelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 368. Opbrengst: 60%, 1026826 606 XH-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,63 (m, 1Η); 7,36 (m, 1H) ; 7,01 (m, 4H) ; 6,61 (s, 1H); 5,33 (s, 2H); 3,76 <s, 3H) ; 1,99 (s, 3H) en 1,95 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -111,64 (m) en -116,03 (m); 5 ES-HRMS m/z 450,0532 (M+H CziH^NOsC^BrFz, vereist 450,0511).
Voorbeeld 372
Cl 9\ Br 10 O _/ _/ 0^s;-/ y——o }=\ h2n/ ' \=/ y=J \—J \—f
Cl ' \-l/ 15 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-3,5-dichloorbenzeensulfonamide
Bereiding van 3,5-dichloor-4-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzeensulfonamide 20 ' o Cl _
V-OH
^ : zo Cl '
Stap 1.
Een mengsel van 4-hydroxy-6-methylpyron (1,2 g, 0,0095 mol) en 2,6-dichloorsulfanilamide (2,4 g, 0,0099 30 mol) werd gedurende 20 min onder argon op 170°C verhit. De resulterende donkergekleurde smelt werd gekoeld en het ruwe materiaal werd eerst gezuiverd door flitschromatografie (ethylacetaat). onder verkrijging van partieel gezuiverd materiaal, dat het gewenste product bevatte. Dit werd ver-35 der gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% CH3CN/water (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 349) werden 1026826 607 gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van 0,19 g 3,5-dichloor-4-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)benzeensulfonamide als een lichtgele vaste stof: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,06 (s, 2H); 6,13 (d, 1H, 5 J=l,6Hz); 5,78 (d, 1H, J=l,6Hz) en 1,94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 348,9819 (M+H C12HUN2O4SCI2 vereist 348,9811) .
Stap 2.
10 Een mengsel van 3,5-dichloor-4-(4-hydroxy-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl)benzeensulfonamide (0,18 g, 0,0005 mol) en N-broomsuccinimide (0,1 g, 0,00056 mol) in azijnzuur (2,0 ml) werd gedurende 1 uur onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Azijnzuur werd in vacuo ver-15 wijderd en het residu werd opgelost in DMF (2,0 ml) en er werden 2,4-difluorbenzylbromide (0,128 g, 0,0006 mol) en kaliumcarbonaat (0,1 g, 0,0007 mol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplosmiddelen werden in vacuo afgedestilleerd 20 en het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (ethylacetaat/hexaan, volumeverhouding 1:3) onder verkrijging van 0,14 g partieel gezuiverd product. Dit werd verder gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% CH3CN/water (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid 25 van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 553) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van 0,045 g lichtgeel poeder. Dit werd verdeeld tussen ethylacetaat (25 mij en 5% natriumbicarbonaat. De organische fase werd met water gewassen, gedroogd (natriumsulfaat) en onder 30 verlaagde druk geconcentreerd. Dit materiaal werd in vacuo gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding (0,033 g) als een witte, amorfe stof: XH-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,99 (s, 2H) ; 7,59 (m, 1 H) ; 6,98 (m, 1 H); 6,85 (m, 1H) ; 6,23 (s, 1H) ; 5,69 (s, 2H) ; 35 5,28 (s, 2H); 1,97 (s, 3H) en 1,76 (br, 2H); ES-HRMS m/z 552,7214 (M+H Ci9Hi4BrCi2N204S vereist 552,9197).
1026826 608
Voorbeeld 373 F Rx Br cBM> 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-di.fluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1.
15 Bereiding van 1-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on . C^-\1) " oh V '
Een mengsel van 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (10,0 g, 0, 079 mol) en 2,6-difluoraniline (9,5 g, 0,073 mol) werd 25 gedurende 20 min onder argonatmosfeer op 170°C verhit. Het gevormde water werd verwijderd met een Dean-Stark inrichting. De smelt werd gekoeld en de donkere vaste stof werd aangewreven met ethylacetaat en gefiltreerd. Dit materiaal werd grondig uitgewassen met ethylacetaat onder verkrij-30 ging van het gewenste product 1-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on 6,5 g (35%) als een lichtbruine vaste stof: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) 6: 7,56 (m, 1H) ; 7,19 (m, 2H) ; 6,09 (m, 1H); 5,77 (d, 1H, J=2,4Hz) en 1,99 (s, 3H); 35 ES-HRMS m/z 238,0679 (M+H C12H10NO2F2 vereist 238,0674).
1026826 609
Stap 2 .
Bereiding van 3-broom-l-(2, 6-difluorfenyl)-4-hydroxy- 6-methylpyridin-2(1H)-on 5 F \ Br <££>»; 10
De titelverbinding werd bereid met een procedure als beschreven bij stap 2 van voorbeeld 364.
Opbrengst: 79%, 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) 5: 7,58 (m, 1H); 7,21 (m, 2H) ; 15 6,19 (d, 1H, J=0,8Hz); 1,99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 315,9811 (M+H CizHgNOzFzBr vereist 315,9779).
Stap 3.
20 Deze verbinding werd bereid volgens een procedure als beschreven in stap 3 van voorbeeld 364.
Opbrengst: 63%, 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,58 (m, 2H) ; 7,23 (m, 2H) ; 7,06 (m, 2H) ; 6,68 (s, 1H).; 5,36 (s, 2H) en 2,10 (s, 3H) ; 25 19F-NMR (CD3OD) δ: -111,50 (m); -115,96 (m) en -121,93 (m) ; ES-HRMS m/z 442, 0061 (M+H CigHi3N02F4Br vereist 442,0060).
30 Voorbeeld 374 1026826 610
J
j 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-5-jood-6-methylpyridin-2(1H)-on 5 Een oplossing van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,3 g, 0,00068 mol) en N-joodsuccinimide (0,22 g, 0,00098 mol) in dichloorethaan, die dichloorazijnzuur bevatte (0,1 ml) werd gedurende 6 uur onder argonatmosfeer onder terug-10 vloeikoeling verhit. Na verwijdering van de oplosmiddelen onder verlaagde druk werd het residu verdeeld tussen dichloormethaan (20 ml) en 5% natriumsulfiet (10 ml) . De organische fase werd gewassen met water, gedroogd (natri-umsulfaat) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het re-15 sidu werd gezuiverd door flitschromatografie (25% ethyla-cetaat in hexaan) onder verkrijging van de titelverbinding (0,125 g, 32%) als een lichtgeel poeder: 1H-NMR (CDCl3/400 mHz) δ: 7,68 (m, 1H); 7,46 (m, 1H) ; 7,11 (m, 2H); 6,95 (m, 1H) ; 6,85. (m, 1H) ; 5,23 (s, 2H) en 20 2,38 (s, 3H) ; 19F-NMR (CDCI3) 6: -109,15 (m) ; -112,95 (m) ; -118,50 .
(m) ; ES-HRMS m/z 567,9014 (M+H CisH^NC^Brl vereist 567,9027) .
25
Voorbeeld 375 / ^ 35 1026826 611 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(dimethylamino)-4,6-difIuorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 5 Stap 1.
F
F—-NHj
ίο I
3,5-difluor-N~l~,N~1—dimethylbenzeen-1,2-diamine Bij een oplossing van 2,4,6-trifluornitrobenzeen 15 (2,58 g, 0,0145 mol) in THF (20,0 ml) werd een oplossing gevoegd van N,N-dimethylamine in THF (8,5 ml van 2M oplossing) en gedurende 45 min bij 0°C geroerd. Daarna werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd en geconcentreerd tot droog. Het resulterende materiaal werd opgelost 20 in ethanol (25 ml), er werd Pd/C (10%, 0,6 g) toegevoegd en gedurende 4 uur bij 50 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd tot droog geconcentreerd onder verlaagde druk. Het residu werd verdeeld tussen natriumbicarbonaat (10%, 25 ml) en ethylace-25 taat (30 ml) . De organische fase werd met water gewassen, gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd tot droog onder verkrijging, van de titelverbinding (1,3 g, 50%) als een donkergekleurde vaste stof: 1H-NMR (CDCI3/400 mHz) δ: 6,52 (m, 2H); 3,64 (br, 2H) ; 30 en 2,65 (s, 6H) ; ES-HRMS m/z 172,0772 (M+ C8Hi0N2F2 vereist 172,0810). Stap 2.
Λ ^ 1026826 612 5 1-[2-(dimethylamino)-4,6-difiuorfenyl]-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on
Een innig mengsel van 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (1,3 g, 0,0103 mol) en 3,5-difluor-N,N-dimethylbenzeen-1,2-diamine (1,4 g, 0,008 mol) werd gedurende 15 min onder ar-10 gon op 160°C verhit. Het donkergekleurde reactiemengsel werd gekoeld, het ethylacetaat (15 ml) aangewreven en gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met warm ethylacetaat, gevolgd door hexaan en gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding als een lichtblauwe vaste stof (0,4 15 g, 14%) . Een analytisch zuiver monster werd bereid door omgekeerde fase HPLC zuivering onder gebruik van 10-90% CHsCN/water (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbinding: 20 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 6,61 (m, 2H) ; 6,08 (d, 1H, J=2,0Hz) ; 6,78 (d, 1H, J=2,0Hz); 2,69 (s, 6H) en 1,94 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 281,1084 (M+H C14H15N2O2F2 vereist 281,1096).
25
Stap 2. Bereiding.van F O Br 35· 1026826 613 3-broom-l-[2-(dimethylamino)-4,6-difluorfenyl]-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd bereid met een procedure als beschreven in stap 2 van voorbeeld 364. Opbrengst: 71%, 5 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) 5: 6,62 (m, 2H) ; 6,17 (s, 1H) ; 2,67 (s, 6H) en 1,94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 359, 0188 (M+H Ci4Hi4N202F2Br vereist 359,0201).
10 Stap 3.
Deze verbinding werd bereid met een procedure als beschreven in stap 3 van voorbeeld 364.
Opbrengst: 34%, 1H-NMR (CDCI3/400 mHz) 6: 7,62 (m, 1H) ; 6,98 (m, 1H) ; 15 6,85 (m, 1H) ; 6,46 (m, 2H) ; 6,11 (s, 1H) ; 5,24 (s, 2H) ; 2,66 (s, 6H) en 1,98 (s, 3H); 19F-NMR (CDCI3/4OO mHz) δ: -108,06 (m) , -109,60 (m) , - 115,02 (m) en -116,01 (m); .
ES-HRMS m/z 485,0451 (M+H C2iHi8N202F4Br vereist 20 485,0482).
De titelverbinding werd bereid door gedurende 30 min bij kamertemperatuur een suspensie van het product van stap 3, boven (0,14 g) te roeren met 4N HC1 in dioxan (0,7 ml). Het mengsel werd geconcentreerd tot droog.
25 1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,62 (m, 1H) ; 7,02 (m, 2H) ; 6,65 (m, 3H); 5,34 (s, 2H) ; 2,66 (s, 6H) en 2,05 (s, 3H) ; ESMS.m/z = 485.
Voorbeeld 376 30 F ^ Br 35 ^
HO
1026826 614 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2,4-difluor-6-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd bereid met een zelfde proce-5 dure als beschreven voor voorbeeld 375 onder vervanging van de N,N-dimethylgroep door N-methyl-aminoethanol.
1H-NMR (CDCI3/4OO mHz) δ: 7,59 (m, 1H) ; 6,98 (m, 1H) ; 6,85 (m, 1H); 6,61 (m, 1H) ; 6,52 (m, 1H) ; 6,17 (m, 1H) ; 5,25 (s, 2H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,53 (m, 1H); 3,26 (m, 1H) ; 10 3,0 (m, 1H); 2,66 (s, 6H) en 2,09 (s, 3H); ES-HRMS m/z 515,0512 (M+H C22H2oN203F4Br vereist 515,0588) .
Voorbeeld 377 15 wF °Wr 20 2-({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorbenzonitcil 25
Stap 1.
NC
30 / \ }—F
Br' _y 35 2-(broommethyl)-5-fluorbenzonitril.
Een mengsel van 5-fluor-2-methylbenzonitril (2,0 g, 0,015 mol), NBS (3,2 g, 0,018 mol) en benzoylperoxide j 1026826 615 (0,25 g) in tetrachloorkoolstof (25,0 ml) werd gedurende 6 uur onder argonatmosfeer onder terugvloekoeling verhit. ^ Het reactiemengsel werd gekoeld en gefiltreerd. Het fil-traat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het re-5 sidu werd gezuiverd door flitschromatografie (5% ethylace-taat in hexaan) onder verkrijging van 2-(broommethyl)-5-fluorbenzonitril (1,9 g, 60%) als een kleurloze vloeistof: 1H-NMR (CDCl3/400 mHz) δ: 7,59 (in); 7,58 (m, 1H) ; 7,38 (m, 1H) en 7,25 (m, 1H).
10
Stap 2.
Een mengsel van 3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,0 g, 0,0032 mol), ka-liumcarbonaat (0,65 g, 0,0047 mol) en 2-(broommethyl) 5-15 fluorbenzonitril (0,95 g, 0,0045 mol) in dimethylaceet-amide (15,0 ml) werd onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Na 1 uur werd dimethylaceetamide in vacuo afgedestilleerd en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (50 ml) en 55 citroenzuur (15 ml) . De or-20 ganische fase werd gewassen met water, gedroogd (natrium-sulfaat) en tot droog geconcentreerd. Het resulterende materiaal werd aangewreven met ethylacetaat, gefiltreerd, gewassen met ethylacetaat en gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding (0,86 g, 60%) als een wit poeder: 25 1H-NMR (DMS.O-de/400 mHz) δ: 7,95 (nr, 1H) ; 7,81 (m, 1H).; 7,68 (m, 2H) ; 7,37 (m, 2H) ; 6,79 (s, 1H) ; 5,45 (s, 2H) en 2,03 (s, 3H); 19F-NMR (DMSO-de) 6: 7,95 (m, 1H) ; 7,81 (m, 1H) ; 7,68 (m, 2H) ; 7,37 (m, 2H); 6,79 (s, 1H); 5,45 (s, 2H) en 2,03 30 . (s, 3H); 19F-NMR (DMSO-de/400 mHz) δ: 7,95 (m, 1H) ; 7,81 (m, 1H); 7,68 (m, 2H) ; 7,.37 (m, 2H) ; 6,79 (3, 1H) ; 5,45. (s, 2H) en 2,03 (s, 3H); 19F-NMR (DMSO-d6) δ: -111,31 (m) , -120, 34 (m) ; ES-HRMS 35 m/z 44 9, 0094 (M+H C2oHi3N202F3Br vereist. 449, 0107).
Voorbeeld 378 1026826 616
F °A Br NH2 . CF3COOH
4-{[2-(aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-3-broom-l-(2,6-10 difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat
Bij een koude suspensie van 2-({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}-methyl)-5-fluorbenzonitril (0,3 g, 0,00066 mol) in THF (3,0 ml) werd BH3.THF (1,0 ml) gevoegd. Na roeren bij ka-15 mertemperatuur gedurende 15 min werd het reactiemengsel gedurende 30 min onder argonatmosfeer onder terugvloeikoe-ling verhit. De resulterende heldere oplossing werd gekoeld, er werd methanol (2,0 ml) toegevoegd, en geconcentreerd onder verlaagde druk en het residu werd gezuiverd 20 door omgekeerde fase HPLC zuivering onder gebruik van 10-90% CH3CN/water (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 453 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van de ti-telverbinding (0,16 g, 43%) als zijn trifluoracetaat: 25 1H-NMR (DMSO-d6/400 mHz) δ: 8,19 (br, 3H); 7,65 (m, 2H); 7,37 (m, 4H) ; 6,78 (s, 1H) / 5,42 (s, 2H) ; 4,21 (br, 2H) en 2,04 (s, 3H); 19F-NMR (DMSO-de/400 mHz) δ: -112,96 (m) en -120,41 (m) ; 30 ES-HRMS m/z 453,0387 (M+H C2oHj7N203F3Br vereist 453,0420).
Voorbeeld 379 _ O NH2 ” C 1026826 617 5 N-[2-({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxorl,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorfenyl)ureum
Bij een suspensie van 4-{[2-(aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpy-ridin-2(1H)-on trifluoracetaat (0,13 g, 0,00023 mol) in 10 THF (3,0 ml) werd triethylamine (0,07 ml, 0,0005 mol) ge voegd, gevolgd door de toevoeging van trimethylsilylisocy-anaat (0,066 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en het gewenste product werd geïsoleerd door omgekeerde fase HPLC zuivering onder ge-15 bruik van 10-90% CHsCN/water (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 496 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd en het residu werd verdeeld tussen 5% natriumbicarbonaat (20 ml) en dichloormethaan (20 ml) . De organische fase werd gewassen 20 met water, gedroogd (natriumsulfaat)'en geconcentreerd tot drogen onder verlaagde druk onder verkrijging van de ti-telverbinding als een wit, amorf poeder (0,065 g): 1H-NMR .(DMSO-d6/4 00 mHz) δ: 7,62 (m, 1H) ; 7,52 (m, 1H); 7,35 (m, 2H) ; 7,09 (m, 2H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,51 (t, 25 1H); 5,61 (s, 2H); 5,38 (s, 2H); 4,28 (d, 2H, J=6,0Hz) en 2,02 (s, 3H); 19F-NMR (DMSO-d6/400 mHz) δ: -114,044 (m) en -120,31 (m) ; ES-HRMS m/z 496, 0460 (M+H CnHieNsOaFsBr vereist 30 496, 0478) . .
Voorbeeld 380 O ,OMe 1026826 618
Methyl 2- ({ [3-broom-l- (2,6-dif luorfenyl) -6-xnethyl-2-oxo- 5 l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorbenzylcarbamaat
Bij een. oplossing van 4-{[2-(aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-pyridin-2 (1H)-on trifluoracetaat (.0,12 g, 0,00021 mol) in dimethylaceetamide (2,0 ml) werd bij 0°C triethylamine 10 (0,06 ml, 0,00043 mol) gevoegd, gevolgd door de toevoeging van methylchloorformiaat (0,05 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 30 min onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Dimethylaceetamide werd in vacuo afgedestilleerd en het residu werd verdeeld tussen dichloorme-15 thaan (10 ml) en 5% citroenzuur (10 ml). De organische fase werd gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat) en tot droog geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door flitschromatografie (60% ethylacetaat in hexaan) onder verkrijging van de titelverbinding (0,09 g, 75%) als 20 een wit amorf poeder: 1H-NMR (DMSO-de/400 mHz) δ: 7,68 (m, 1H) ; 7,62 (m, 1H) ; 7,59 (m, 1H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,115 (m, 2H) ; 6,78 (s, 1H) ; 5,38 (s, 2H) ; 4,31 (d, 2H, J=6,0Hz); .3,.53 (s, 3H) en 2,03 (S, 3H); 25 19F-NMR (DMSO-de/400 mHz) δ: -113,77 (m) en -120,33 (m) ; ES-HRMS m/z 511,0508 (M+H C22Hi9N204F3Br vereist 511,0475).
30 Voorbeeld 381 ri>L "CT" 35 V / 1026826 619 N-[2-{{[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-y1]oxy}methyl)-5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-aceetamide 5 Bij een suspensie van 4-{[2-(aminomethyl)-4-fluorben- zyl]oxy}-3-broom-l-(2,β-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(lH)-on trifluoracetaat (0,12 g, 0,00021 mol) in THF (2,0 ml) werd bij 5°C triethylamine (0,036 g, 0,00035 mol) gevoegd, gevolgd door de toevoeging van acetoxyacetyl-10 chloride (0,05 ml). Het mengsel werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd, verdund met koud water (10 ml) en de producten werden geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 10 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat) en tot droog 15 geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethanol (0,5 ml), er werd IN NaOH (0,5 ml) toegevoegd en 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De resulterende oplossing werd verdund met water (15 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 10 ml). De gecombineerde dichloormethaanextrac-20 ten werden gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat) en tot droog geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (1% methanol in ethylacetaat) onder verkrijging . van de titelverbinding (0,032 g, 30%) als een wit amorf poeder: 25 1H-NMR (CDCl3/400 mHz) δ: 7,45 (m, 2H); 7,18 (m, 1H) ; 7,05 (m, 3H) ; 6,23 (s, 1H) ; 5,24 (s, 2H) ; 4,56 (d, 2H, J=5,2Hz); 2,79 (t, 1H) en 2,08 (s, 3H); 19F-NMR (CDCI3/4OO mHz) δ: -111,88 (m) en -118,62 (m) ; ES-HRMS m/z 511,0482 (M+H C22HigN204F3Br vereist 30 511,0475).
Voorbeeld 382 /
O P
F \_/a HN—{ 3S k0 V f' λ XJ* 1026826 620
Ethyl 2-({[3-chloor-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo- 5 1,2-dihydropyridin-4-yl]oxy>methyl)-5-fluörbenzylcarbamaat
Bij een oplossing van 4-{[2-(aminomethyl)-4-fluorben-zyl] oxy } -3-c.hloor-l- (2, 6-difluorfenyl) -6-methylpyridin-2(lH)-on trifluoracetaat (0,3 g, 0,00057 mol) in dimethyl-aceetamide (3,0 ml) werd N-methylmorfoline (0,064 g, 10 0,00064 mol) gevoegd, gevolgd door toevoeging van ethyls chloorformiaat (0,06 ml) en er werd gedurende 30 min bij -10°C geroerd. De oplosmiddelen werdeii in vacuo afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC zuivering onder gebruik van 10-90% CHaCN/water (30 15 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 481 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd en het residu werd verdeeld tussen 5% natriumbicarbonaat (20 ml) en dichloormethaan (20 ml) . De organische fase werd gewassen met water, gedroogd (natriumsul-20 faat) en geconcentreerd tot droog onder verlaagde druk onder verkrijging van de titelverbinding als een wit amorf poeder (0,15 g, 55%): lH-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,61 (m, 1H); 7,52 (m, 1H) ; 7,26 (~t, 2H, J=8,4Hz); 7,12 (dd, 1H); 7,05 (3d, 1H, 25 J=2,4Hz) ; 6,74 (s, 1H) ; 5,40 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 4,05 (q, 2H, «J=7,2Hz); 2,12 (s, 3H) en 1,21 (t, 3H, J=7,2Hz); ES-HRMS m/z 481,1118 (M+H C23H21N2O4F3CI vereist 481,1136).
30 Voorbeeld 383 \ 1026826 621
Isobutyl 2-({[3-chloor-l-<2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2- oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorbenzylcar-5 bamaat
De titelverbinding werd bereid met een zelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 382. Opbrengst: 57%; XH-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,61 (m, 1H) ; 7,51 (m, 1H) ; 7.24 (~t, 2H, J=8, OHz) ; 7,18 (m, 1H) ; 7,06 (m, 1H) ; 6,74 10 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,21 (s, 2H); 3,79 (d, 2H, J=6,8Hz) ; 2,12 (s, 3H) ; 1,85 (m, 1H) en 0,91 (d, 6H, J=6,4Hz) ; ...
ES-HRMS m/z 509, 1422 (M+H C25H25N2O4F3CI vereist 509,1449).
15
Voorbeeld 384 o> 20 V/1 τ-i
Q<K_R
25 30 Cyclopropylmethyl 2-({[3-chloor-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluor-benzylcarbamaat
De titelverbinding werd bereid met een zelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 382. Opbrengst 46%, 35 ^-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,61 (m, 1H) ; 7,55 (m, 1H); 7.24 (~t, 2H, J=7,6Hz); 7,18 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,73 (s, 1H); 5,40 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 3,83 (d, 2H, 1026826 622 J=7,2Hz); 2,12 (s, . 3H); 1,1 (br, 1H) ; 0,58 (~d, 2H) en 0,22 (~d, 2H); ES-HRMS m/z 507,1316 (M+H C25H23N2O4F3CI vereist 507,1293).
5
Voorbeeld 385 v<8r h2n / y_o
-M
CF3COOH
15 1- [ (4-amino-2-methylpyrimidin-5-y1) methyl ] -3-broom-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on triflu- oracetaat 20 Stap 1
HzN y N ' —OH
iHT yj~
M
30 1-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on
Een mengsel van 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (0,9 g, 0,007 mol) en 4-amino-5-aminomethyl-2-methylpyrimidine (1,0 g, 0,007 mol) in water (10,0 ml) werd gedurende 1 uur 35 onder argonatmosfeer op 100°C verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld en het gele precipitaat werd afgefiltreerd. Het werd achtereenvolgens gewassen met koud water en etha- 1026826 623 nol en in vacuo gedroogd onder verkrijging van de titel-verbinding (1,01 g, 51%) als een lichtgeel poeder: 1H-NMR (DMSO-de/400 mHz) δ: 7,62 (s, 1H) ; 7,04 (s, 1H); 5,83 (d, 1H, J=2,0Hz); 5,58 (d, 1H, J=2,0Hz); 4,92 5 (s, 2H); 2,24 (s, 3H) en 2,22 (s, 3H); ES-HRMS m/z 325,0304 (M+H C^HnN^Br vereist 325,0295).
Stap 2 .O. Rr 10 V-/
H2N —N y—OH
15 1-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl) methyl]-3-broom-4-hydroxy-6-methylpyridin-2 (1H)-on
Een mengsel van 1-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-20 yl)methyl]-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,5 g, 0,002 mol) en NBS (0,4 g, 0,002 mol) in ijsazijn (5,0 ml) werd gedurende 1 uur onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Azijnzuur werd in vacuo verwijderd en het residu werd aangewreven met ethylacetaat, dat 10% ethanol 25 bevatte en gefiltreerd. Het lichtgele precipitaat werd gewassen met ethylacetaat, dat 10% ethanol bevatte en in vacuo gedroogd onder Verkrijging van dë titelverbinding (0,47 g, 725) als een lichtgeel poeder: 1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) 5: 7.,62 (s, 1H) ; 6,09 (s, 1H) ; 30 5,15 (s, 2H); 2,42 (s, 3H) en 2,33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 247,1160 (M+H CuHisN^ vereist 247,1190).
Stap 3.
Bij een suspensie van 1-[ (4-amino-2-methylpyrimi-din-35 5-yl)methyl]-3-broom-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,0 g, 0,0031 mol) en kaliumcarbonaat (0,004 mol) in di-methylaceetamide (10,0 ml) werd 2,4-difluorbenzylbromide 1026826 624 gevoegd (0,62 ml, 0, 0048 mol) en er werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dimethylaceetamide werd in vacuo afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% CHaCN/water 5 (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 566) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van 0,65 g (37%) titelver-binding als haar trifluoracetaat: ^H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,65 (s, 1H) ; 7,58 (m, 1H) ; 10 7,05 (m, 2H); 6,61 (s, 1H); 5,31 (s, 2H); 5,18 (s, 2H) ; 2,51 (s, 3H) en 2,46 (s, 3H); 1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -111,39 (m) en -115,98 (m) ; ES-HRMS m/z 451,0590 (M+H Ci9Hi8N402BrF2 vereist 451,0576).
15
Voorbeeld 386 v<e' H2N ,/ \_0 \_
/~~~N
' HCI
25 1-[ (4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl) methyl] -3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydro chloride 30 Ionen uitwisselende (25 g) BioRad AG 2X8 hars (200— 400 mesh chloridevorm) werd gewassen met 1M HCI (150 ml) en gedurende. 2,5 uur in evenwicht gebracht. Deze hars werd op een kolom geladen en er werd een oplossing tóegevoegd van voorbeeld 385 (3,3 g, 5,8 mmol) in water/CHaCN (1:1).
35 De kolom werd langzaam gedurende 1 uur geëlueerd, fracties werden opgevangen en gevriesdroogd onder verkrijging van 1026826 625 het gewenste HC1 zout (2,2 g, 72%) als een witte, vaste stof: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) 5: 7,60 (m, 2H) ; 7,21 (m, 2H) ; 6,62 (s, 1H); 5,31 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 2,52 (s, 3H) ; 5 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 451,0544/453,0577 (M+H Ci9H17N402F2Br vereist 451,0581/453,0563).
Voorbeeld 387 10 V ƒ1 h2n^ y—N y—o \ O ^ a~^f
15 / N CF3COOH
1-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-3-chloor-4-20 [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on triflu- oracetaat
Stap 1. Bereiding van l-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-3-chloor-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on 25 °K'
H2N ,-N ^—OH
30
rN
XH-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,62 (m, 1H); 6,11 (s, 1H) ; 35 5,13 (s, 2H); 2,66 (s, 3H); 2,42 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 281,0793 (M+H Ci2Hi3N402Cl vereist 281,0800).
1026826 626
Stap 2. Bereiding van 1-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)-methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyri-din-2(lH)-on trifluoracetaat 5 De titelverbinding werd bereid met een zelfde, proce dure als beschreven voor voorbeeld 385, stap 2.
1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,59 (m, 2H) ; 7,03 (m, 2H) ; 6,63 (s, 1H); 5,31 (s, 2H) ; 5,17 (s, 2H) ; 2,48 (s, 3H) ; 2,46 (s, 3H) 10 ES-HRMS m/z 407,1097 (M+H C19H17N4O2CIF2 vereist 407,1081)...
Voorbeeld 388 15 - o \\ Cl H2N , N —O F\ O ^ v_0-f 20 / n hc' 25 1-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-y1)methy1]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydro chloride 30 Ionenuitwisselende (12,5 g) BioRad AG 2X8 hars (200- 400 mesh chloridevorm) werd gewassen met 1M HC1 (150 ml) en gedurende 2,5 uur in evenwicht gebracht. Deze hars werd op een kolom geladen en er werd een oplossing aan toegevoegd van voorbeeld 387 (1,2 g, 2,4 mmol) in water/CHaCN 35 (1:1). De kolom werd in 1 uur langzaam geëlueerd, fracties werden verzameld en gevriesdroogd onder verkrijging van het gewenste HC1 (1,03 g, 97%) als een witte, vaste stof: 1026826 j . . - ! 627 j 1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,60 (m, 2Η) ; 7,04 (m, 2H) ; I 6,64 (s, 1H); 5,31 (s, 2H); 5,17 (s, 2H); 2,50 (s, 3H) ; 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 407,1079 (M+H C^HitN^CIFz vereist 5 407,1081).
Voorbeeld 389
Vr Q “
CF3COOH
15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(lH-indazol-5-ylmethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat
Bij een mengsel van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)-20 oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,55 g, 0,0017 mol) en 5-(broommethyl)-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-indazool (0,5 g, 0,0017 mol) in THF (10,0 ml) werd NaH gevoegd (0,045 g, 0,0019 mol) en het werd onder argonatmosfeer gedurende 16 uur op 60°C verhit. THF werd onder verlaagde druk afgedes-25 tilleerd en het residu werd gesuspendeerd in ethylacetaat, er werd azijnzuur toegevoegd (0,5 ml) en het product werd gezuiverd door flitschromatografie (80% ethylacetaat in hexaan). De passende fracties werden gecombineerd en geconcentreerd onder verkrijging van een amorfe stof (0,31 30 g) . Deze werd gedurende 30 min met trifluorazijnzuur (0,5 ml) geroerd, de oplossing werd met acetonitril (5 ml) verdund en het product werd geïsoleerd bij omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% CHsCN/water (30 min gradient) bij een loopsnelheid van 100 ml/miri. De passende 35 fracties (m/z = 460) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van 0,14 g (52%) titelverbinding als haar trifluoracetaat: 1026826 628.
1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,97 (s, 1Η); 7,62 (m, 1H) ; 7,51 (m, 1 H) ; 7,45 (s, 1H) ; 7,25 (m, 1H); 7,03 (t, 2H) ; 6,49 (s, 1H); 5,53 (s, 2H); 5,29 (s, 2H) en 2,40 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -111,69 (m) , -116,09 (m) ; 5 ES-HRMS m/z 460,0432 (M+H C2iHi7N302BrF2 vereist 460,0467).
Voorbeeld 390 H2% Ί\ Br 10 r° \ Η NvJ/°\ )=\ 0 ' /"Ν 1 cf3cooh N~l~-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-*6-methyl-2-oxopyridin-1 (2Η) -yl]methyl} -2-methylpyrimidin-4-yl) -glycinamide trifluoracetaat 20 Bij een oplossing van BOC-Gly-OH (0,19 g, 0,0011 mol) in DMF (2,0 ml) werd N-methylmorfoline (0,14 ml, 0,0011 mol) gevoegd, gevolgd door de toevoeging van isobutyl-chloorformiaat (0,15 ml, 0,0011 mol) en er werd gedurende 15 min bij -10°C geroerd. Daarna werd een oplossing toege-25 voegd van 1-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpy-ridin-2(1H)-on trifluoracetaat (0/125 g, 0,00022 mol) in DMF (2,0 ml) die diisopropylethylamine (0,1 g, 0,006 ml) bevatte en het resulterende mengsel werd gedurende 16 uur bij kamertempera-30 tuur geroerd. De oplosmiddelen werden in vacuo afgedestil-leerd en het residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% .CH3CN/water (30 min gradient) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 608/610) werden gecombineerd en gevries-35 droogd onder verkrijging van 0,025 g wit poeder. Dit werd gedurende 1 uur geroerd met trifluorazijnzuur (0,5 ml) en het product werd geïsoleerd door omgekeerde HPLC onder ge- 1026826 629 bruik van 10-90% CH3CN/water (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 508/510) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbinding (0,02 g) als een wit poe-5 der:
1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,18 (s, 1H) ; 7,61 (m, 1H) ; 7,02 (m, 2H); 6,59 (s, 1H) ; 5,30 (s, 4H); 4,23 (s, 2H) ; 2,60 (s, 3H) en 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 508,0797 (M+H
C2iH2iN503BrF2 vereist 508,0790).
3.0
Voorbeeld 391 N—# 20 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on
Stap 1.
j—Br
Cf 35 4-(broommethyl)-2-(methylthio)pyrimidine 1026826 630
Bij een oplossing van 4-methyl-2-methylthiopyrimidine (12,6 g, 0,09 mol) in azijnzuur (50,0 ml) werd broom gevoegd (5,5 ml, 0,11 mol) en er werd gedurende 2 uur onder argonatmosfeer op 80°C verhit. Azijnzuur werd in vacuo af-5 gedestilleerd en het residu werd aangewreven met dichloor-methaan (100,0 ml) en gegoten in verzadigde natriumbicar-bonaatoplossing (200,0 ml). Er werd meer dichloormethaan (100,0 ml) toegevoegd en 15 min geroerd. De organische fase werd gewassen met water (3 x 100 ml), gedroogd (natri-10 umsulfaat) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het donkergekleurde residu werd gezuiverd door flitschromato-grafie (ethylacetaat/hexaan, volumever-houding 1:4) onder verkrijging van 4-(broommethyl)-2-(methylthio)pyrimidine (10,9 g, 55%) als een donkergekleurde vloeistof: 15 1H-NMR (CDCl3/400 mHz) δ: 8,50 (d, 1H, J=4,8Hz); 7,09 (d, 1H, J=4,8Hz); 4,34 (s, 2H) en 2,56 (s, 3H); ESMS m/z 219 (M+H).
(
Stap 2.
20 Bij een mengsel van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 5,0 g, 0,015 mol) en 4-(broommethyl)-2-(methylthio)pyrimidine (4,0 g, 0,018 mol) in THF (50,0 ml) werd NaH (0,4 g, 0,0017 mol) gevoegd en er werd gedurende 16 uur bij 55°C onder argon geroerd. Het 25 reactiemengsel werd onder verlaagde druk· geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen 5% citroenzuur (25 ml) en ethylacetaat (50 ml) . Er vormde zich een precipitaat, dat werd afgefiltreerd, met water en ethylacetaat gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding 30 (4,2 g, 59%) als een lichtbruin poeder.
1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 8,45 (d, 1H, J=5,2Hz); 7,60 (m, 1H); 7,06 (d over m, 2H, J=5,2Hz); 6,54 (s, 1H) ; 5,39 (s, 2H); 5,32 (s, 2H); 2,43 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 468,0173 (M+H Ci9Hi7N302BrSF2 vereist 35 468,0187).
1026826 631
Voorbeeld 392 Λ o 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methyl-sulfonyl)pyrimidin-4-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on
Een suspensie van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-l-{[2-(metilito)pyrimidin-4-yl]methylJpyridin-15 2(lH)-on 0,28 g, 0,0006 mol) en magnesiummonoperoxyftalaat hexahydrarat 90,6 g, 0,0012 mol) in acetonitril (8,0 ml) en water (2,0 ml) werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. De resulterende heldere oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het resi-20 du werd verdeeld tussen dichloormethaan (30 ml) en water (20 ml) . De organische fase werd gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd onder verkrijging van de titelverbinding (0,27 g, 90%) als een lichtgele stof: 25 1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 8,91 (d, 1H, J=5,2Hz); 7,63 (d over m, 2H, J=5,2Hz); 7,03 (m, 2H); 6,58 (s, IR); 5,54 (s, 2H); 5,33 (s, 2H); 3,28 (s, 3H) en 2,49 (s, 3H) ; 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -111,58 (m); -115,98 (m) ; ES-HRMS m/z 500,0113 (M+H Ci9Hi7N304BrSF2 vereist 30 500,0086).
9\ Br
Voorbeeld 393 y—/ p 35 N—\
CN
CF3COOH
1026826 632 j i ! 5 4-{[3-broom-4-{(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo- pyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carbonitril trifluor-acetaat
Een mengsel van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]methyl}pyri-10 din-2 (1H) -on (1,0 g, 0, 002 mol) en NaCN (0,15 g, 0,0031 mol) in DMF (5,0 ml)werd gedurende 2 uur onder argonatmos-feer bij kamertemperatuur geroerd. DMF werd in vacuo afgedestilleerd, het residu werd aangewreven met acetonitril (10 ml) en water (10 ml) en het rood gekleurde precipitaat 15 werd afgefiltreerd. Het werd gewassen met acetonitril en gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding (0,26 g). De wassingen en het filtraat werden gecombineerd en gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril/water gradiënt (30 min) bij een loopsnel-20 heid van 100 ml/min onder verkrijging van nog extra 0,5 g titelverbinding: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,83 (d, 1H, J=5,2Hz); 7,62 (d over m, 2H, J=5,2Hz); 7,00 (m, 2H); 6,58 (s, 1H); 5,46 (s, 2H); 5,33 (s, 2H) en 2,47 (s, 3H); 25 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -111,64 (m) ; -116,03 (m) ; ES-HRMS m/z 447,027 8 (M+H Ci9Hi4N4C>2BrF2 vereist 447,0263).
Voorbeeld 394 ^\_/ΒΓ 30 /— N O \ N—-i
CF3COOH
35 ' 1026826 633 4-{[2-(aminomethyi)-4-fluorbenzyl]oxy}-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat
Bij een oplossing van 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluor-5 benzyl)-oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyri-midine-2-carbonitril trifluoracetaat (0,3 g, 0,00066 mol) in een oplosmiddelenmengsel van ethylacetaat (15,0 ml) en azijnzuur. (5,0 ml) werd Pd/C (10%, 0,18 g) gevoegd en er werd gedurende 2 uur bij 15 psi in een waterstofatmosfeer 10 geroerd. De katalysator werd afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot droog en het residu werd gezuiverd doof omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% aceto-nitril/watergradiënt (30 min) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 451) werden gecombi-15 neerd en gevriesdroogd onder verkrijging van (0,32 g, 645) titelverbinding als haar trifluoracetaat: ^-NMR (DMSO-de/400 mHz) δ: 8,78 (d, 1H, J=5,2Hz); 8,28 (br, 2H); 7,62 (m, 1H) ; 7,38 (m, 1H) ; 7,25 (d, 1H, J=5,2Hz) ; 7,18 (m, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 5,29 20 (s, 2H); 4,24 (s, 2H) en 2,46 (s, 3H) ; 19F-NMR (DMSO-de/400 mHz) δ: -109,59 (m) , -113,67 (m) ; ES-HRMS m/z 451,0530 (M+H CigHieNiOaBrFz vereist 451,0576).
25 Voorbeeld 395 30 b-
CF3COOH
35 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2-methoxypyrimidin- 4-yl)methyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat 1026826 634
Een oplossing van 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) -oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carbonitril trifluoracetaat (0,13 g, 0,00023 mol) in MeOH (2,0 ml) werd behandeld met IN NaOH (0,5 ml). Na 3 uur 5 roeren bij kamertemperatuur werd zij nog 3 uur op 60°C verhit en een nacht bij kamertemperatuur weggezet. De resulterende oplossing werd verdund met acetonitril en gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril/watergradiënt (30 min) bij een loopsnelheid 10 van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 452) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van de ti-telverbinding (0,015 g) als een wit poeder: 1H-NMR (CD3OD) δ: 8,84 (d, 1H, J=5,2Hz); 7,62 (d, 1H, J=52, Hz) ; 7,05 (m, 2H) ; 6,57 (s, 1H) ; 5,49 (s, 2H) ; 5,32 15 (s, 2H); 3,96 (s, 3H) en 2,49 (s, 3H); ES-HRMS m/z 452,0440 (M+H Ci9Hi7N303BrF2 vereist 452,0416).
Voorbeeld 396 20 \ ,Br N—·(
25 o OMe CF3COOH
Methyl 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- . oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carboxylaat 30 trifluoracetaat
De titelverbinding werd verkregen als een tweede product bij de vorming van 3-broom-4-[(2,4-difluor-. benzyl)oxy]-1-[(2-methoxypyrimidin-4-yl)methyl]-6-methyl-pyridin-2 (1H)-on trifluoracetaat..
35 XH-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 8,46 (d, 1H, . J=5,2Hz) ; 7,62 (m, 1H); 7,00 (m, 2H) ; 6,93 (d, 1H, J=5,2Hz); 6,55 (s, 1026826 635 1H); 5,39 (s, 2H); 5,32 (s, 2H); 3,85 (s, 3H) en 2,44 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 480,0340 (M+H C2oHi7N304BrF2 vereist 480,0365).
5
Voorbeeld 397 °Kr · cf N—\
OH CF3COOH
15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[(2-hydroxypyrimi-din-4-yl)methyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat Een mengsel van 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carbonitril trifluoracetaat (0,2 g, 0,00035 mol), 20 kaliumfluoride op aluminiumoxide (0,25 g) in t-butanol (5,0 ml) werd gedurende 4 uur onder argonatmosfeer onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld en het precipitaat werd afgefiltreerd en met ethanol gewassen. De met het filtraat gecombineerde wassingen werden 25 geconcentreerd tot droog en het residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetoni-tril/watergradiënt (30 min) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 452) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van de titelver-30 binding (0,05 g) als een wit poeder: 1H-NMR (DMSO-de/400 mHz) δ: 7,85 (d, 1H, J=6,4Hz); 7,64 (m, 1H) ; 7,30 (m, 1H) ; 7,15 (m, 1H) ; 6,55 (s, 1H) ; 6,22 (d, 1H, J=6,4Hz) ; 5,28 (s, 2H) ; 5,12 (d, 2H) en 2,29 (s, 3H); 35 19F-NMR (DMSO-d6/400 mHz) δ: -109, 69 (m) en -113,67 (m) ; 1026826 636 ES-HRMS m/z 438,0228 (M+H Ci8Hi5N303BrF2 vereist 438,0259).
Voorbeeld 398 N—(
10 \-nh2 CF3COOH
σ 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-15 pyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carboxamide tri- fluoracetaat
De titelverbinding werd verkregen met een procedure als beschreven voor voorbeeld 397.
20 1H-NMR (DMSO-d6/400 mHz) δ: 8,82 (d, 1H, J=5,2Hz); 8,01 (br, 1H); 7,79 (br, 1H)·; 7,64 (m, 1H); 7,34 (m, 2H) ; 7,16 (m, 1H) ; 6,62 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 5,30 (s, 2H) en 2,38 (s, 3H) ; 19F-NMR (DMSO-d6/400 mHz) 5: -109, 64 (m) en -113,66 25 (m); ES—HRMS m/z 4 65, 0385 (M+H Ci9Hi6N403BrF2 vereist 465,0368).
Voorbeeld 399 Q gr 30 . ( C \
V~\>F
'-NHCOOMe 35 1026826 ! 637 j
Methyl (4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidin-2-yl)methylcarbamaat Bij een oplossing van 4-{[2-(aminomethyl)-4-fluor-benzyl]oxy}-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-5 2(lH)-on trifluoracetaat (0,13 g, 0,00023 mol) in dime-thylaceetamide (1,.0 ml) . werd triethylamine (0,04 ml, 0,0003 mol) gevoegd, gevolgd door de toevoeging van methyl chloorformiaat (0,05 ml) en de oplossing werd gedurende 30 min onder argonatmosfeer bij 0°C geroerd. Het reac-10 tiemengsel werd met water verdund (10 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 20 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, gedroogd (natriumsul-faat) en géconcentreerd tot droog. Het verkregen residu werd gezuiverd door flitschromatografie (5% methanol in 15 ethylacetaat) onder verkrijging van de titelverbinding (0,055 g, 37%) als lichtgeel poeder: 1H-NMR (DMSO-d6/400 mHz) δ: 8,65 (d, 1H, J=5,6Hz); 7,63 (1H); 7,5 (m, 1H) ; 7,28 (m, 1H) ; 7,13 (m, 2H) ; 6,59 (s, 1H); 5,28 (s, 4H) ; 5,26 (d, 2H, J=6,0Hz) en 2,46 (s, 20 3H) ; 19F-NMR (DMSO-d6/400 mHz) δ: -109, 64 (m) en -113,71 (m) ; ES-HRMS m/z 509,0621 (M+H C2iH2oN404BrF2 vereist 509,0630).
25
Voorbeeld 400 °K- \_ 30 W” Y_/ 35 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-t(5-methyl-pyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on 1026826 638
Stap 1. , κ ,-ΓΚ" 10 4-hydroxy-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]- pyridin-2(1H)-on
Een mengsel van 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (5,0 g, 0,04 mol) en 5-aminomethyl-2-methylpyrazine (5,0 g, 0,041 mol) in water (25,0 ml) werd gedurende 1 uur onder argo- 15 natmosfeer op 100°C verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld en het gele precipitaat werd afgefiltreerd. Het werd gewassen met ethanol en in vacuo gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding (5,8 g, 63%) als een lichtgeel poeder: 20 1H-NMR (DMSO-de/400 mHz) δ: 10,43 (br, 1H) ; 8,38 (d, 2H, J=5,2Hz) ; 5,77 (d, 1H, J=2,0Hz); 5,58 (d, 1H, J=2,0Hz); 4,92 (s, 2H); 2,24 (s, 3H) en 2,22 (s, 3H); ESMS m/z 232 (M+H).
25 Stap 2.
30 3-broom-4-hydroxy-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2- 35 yl)methyl]pyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd bereid volgens een procedure als beschreven in stap 2 van voorbeeld 385.
1026826 ! 639
Opbrengst: 64%, ^-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 8,47 (s, 1H); 8,42 (s,. 1H) 1 6,07 (s, 1H); 5,38 (s, 2H); 2,51 (s, 3H) en 2,44 (s, 3H), ESMS m/z 310 en 312 (M+H).
5
Stap 3.
Bij een mengsel van 3-broom-4-hydroxy-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on (0,45 g, 0,0015 mol) en kaliumcarbonaat (0,25 g, 0,0018 mol) in dimethyla-10 cetaatmide (5,0 ml) werd 2,4-difluorbenzylbromide (0,25 ml, 0,0019 mol) gevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur onder argon bij kamertemperatuur geroerd. Dimethyla-ceetamide werd onder vacuo afgedestilleerd en het residu werd verdeeld tussen methyleenchloride (20 ml) en water 15 (20 ml) . De organische fase werd gewassen met water, ge droogd (natriumsulfaat) en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het verkregen materiaal werd gezuiverd door flit-schromatografie (ethylacetaat/hexaan, volumever-houding 4:1 als elueermiddel). De passende fracties (m/z = 20 451/453) werden gecombineerd en onder verlaagde druk ge concentreerd onder verkrijging van een witte, vaste stof (0,25 g, 38%).
^-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 8,49 (s, 1H) ; 8,40 (s, 1H) ; 7,60 (m, 1H); 6,99 (m, 2H); 6,51 (s, 1H) ; 5,42 (s, 2H) ; 25 5,29 (s, 2H); 2,54 (s, 3H) en 2,50 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -117,70 (m) en -116,09 (m) ; ES-HRMS m/z 436, 0439 (M+H ' Ci9Hi7N302BrF2 vereist 436,0467).
30 Voorbeeld 401 °v\_Br 35 1026826 640 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyrazin-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on 5 Stap 1.
/=rcl \ j 10 2- chloormethylpyrazine
Een mengsel van 2-pyrazine (3,5 g, 0,037 mol), NCS (6,3 g, 0,047 mol) en benzylperoxide (0,05 g) werd gedurende 16 uur onder argonatmosfeer onder terugvloeikoeling 15 verhit. Het werd gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd tot droog. Het verkregen residu werd gezuiverd door flitschromatografie onder gebruik van 30% ethylace-taat in hexaan onder verkrijging van 2-chloormethylpyrazine als een donkergekleurde vloeistof 20 (1,7 g, 36%) : ! XH-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,75 (d, 1H, J=l,2Hz); 8,58 (m, 1H); 8,56 (m, 1H) en 4,75 (s, 2H); . ESMS m/z = 129 (M+H) .
25 Stap 2.
3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on (1,8 g, 0, 0055 mol) en 2-chloorpyrazine (0,8 g, 0,00625) werden gesuspendeerd in THF (25 ml), waarna er NaH (0,15 g, 0,0062 mol), KI (0,1 g) werden toegevoegd en 30 het mengsel gedurende 16 uur onder argonatmosfeer op 65°C werd verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld, er werd azijnzuur toegevoegd (0,5 ml) en het mengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd tot droog. Het residu werd een mengsel van water (50 ml) en ethylacetaat (25 ml) en 35 het precipitaat werd afgefiltreerd. Het werd gewassen met water en acetonitril en in vacuo gedroogd onder verkrijging van 1,7 g lichtbruin poeder.
1026826 641 1H-NMR (CD3OD/4ÖO mHz) δ: 8,65 (d, 1Η) ; 8,49 (m, 1H) ; 8.47 (m, 1H); 7,61 (~q, 1H) ; 7,02 (m, 2H) ; 6,52 (s, 1H) ; 5.47 (s, 2H); 5,23 (s, 2H) en 2,53 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -111,72 (m) en -116,07 (m) ; 5 ES-HRMS m/z 422,0283 (M+H C18Hi5N302BrF2 vereist 422,0310).
Voorbeeld 402 10 \_Br _/-—O F\
. 15 y> ' V~0~F
OH
20 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[5-(hydroxymethyl)-pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on 25
Stap 1.
/=(
NpN
30 οΛε,
Ethyl 5-methylpyrazine-2-carboxylaat
Een oplossing van 5-methylpyrazine-2-carbonzuur (15,0 35 g, 0,109 mol) in ethanol (70,0 ml) die (1,5 g, 0,0079 mol) bevatte werd gedurende 4 uur onder argonatmosfeer onder terugvloeikoeling verhit. De donkergekleurde oplossing 1026826
642 I
werd gekoeld, er werd natriumbicarbonaat toegevoegd (1,0 g) en de oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen water (50 ml) en ethylacetaat (100 ml). De organische laag werd gewassen 5 met water (2 x 25 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van ethyl 5-methylpyrazine-2-carboxylaat (12,05 g, 67%) als een oranjegekleurde vloeistof: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 9,1 (d, 1H, J=l,2Hz); 8,62 10 (d, 1H, J=l, 2Hz) ; 4,45 (q, 2H, J=7,2Hz); 2,63 (s, 3H) en 1,41 (t, 3H, J=7,2Hz); .
ESMS m/z 167 (M+H).
Stap 2.
rC
N N
Y
(r\>Et 20
Ethyl 5-(broommethyl)pyrazine-2-carboxylaat
Een oplossing van ethyl 5-methylpyrazine-2-25 carboxylaat (12,0 g, 0,072 mol) in ijsazijn (60 ml) die broom (4,0 ml) bevatte werd gedurende 4 5 min onder water-vrije omstandigheden op 80°C verhit. Na verwijdering van azijnzuur in vacuo werd het residu verdeeld tussen verzadigd natriumbicarbonaat (100 ml) en ethylacetaat (3 x 30 30 ml). De gecombineerde ethylacetaatextracten werden gewassen met water (2 x 25 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en onder verlaagde druk geconcentreerd. De resulterende vloeistof werd gezuiverd door flitschromatografie (20% ethylacetaat in hexaan) onder verkrijging van ethyl-(5-35 broommethylpyrazine-2-carboxylaat (7,7 g, 44%) als een oranjegekleurde vloeistof: 1026826 643 ^-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 9,18 (d, 1Η, J=l,2Hz); 8,85 (d, 1H, J=1,2Hz) ; 4,71 (d, 2H) ; 4,47 (q, 2H, J=7,2Hz) en 1,42 (t, 3H, J=7,2Hz); ES-HRMS mz/ 244,9942 (M+H C8Hi0N2O2Br vereist 5 244,9920).
Stap 3.
10 °λ Br / Ν y—Ο χ—%Γ)~ψ 15 . Ν Ν / V/ °=( / ο—' 20 25 Ethyl 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl -2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazine-2-carboxylaat
Bij een mengsel van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (6,0 g, 0,018 mol) en ethyl 5-(broommethyl)pyrazine-2-carboxylaat (4,9 g, 0,02 30 mol) in THF (50,0 ml) werd NaH (0,5 g) gevoegd en het werd 3 uur onder argonatmosfeer op 55°C verhit. Het reactie-mengsel werd gekoeld, er werd azijnzuur aan toegevoegd (1,2 ml) en het werd onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd behandeld met water en de vaste stof werd 35 afgefiltreerd. Deze werd met water uitgewassen en vervolgens met ethanol en vervolgens in vacuo gedroogd onder 1026826 644 verkrijging van de titelverbinding (3,0 g,. 78%) als een lichtbruin poeder: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 9,10 (d, 1H, . J=l, 2Hz) ; 8,77 (d, 1H, J=1,2Hz) ; 7,61 (m, 1H) ; 7,01 (m, 2H) ; 6,54 (s, 5 1H) ; 5,54 (s, 2H) ; 5,30 (s, 2H) ; 4,43 (q, 2H, J=6,8Hz); 2,52 (s, 3H) en 1,39 (t,. 3H, J=6,8Hz); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -111,64 (m) en -116,04 (m) ; ES-HRMS m/z 494,0482 (M+H C21Hi9N304BrF2 vereist 494,0522).
10
Stap 4
Bij een suspensie van ethyl 5-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-methyl}pyrazine-2-carboxylaat (2,0 g, 0,004 mol) in t-15 butanol (15,0 ml en THF (5,0 mij werd NaBH4 (0,18 g, 0,0047 mol) gevoegd en het mengsel werd gedurende 16 uur onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Het werd gekoeld, er werden methanol (5,0 ml) en azijnzuur (1,0 ml) toegevoegd en het werd geconcentreerd tot droog. 20 Het residu werd aangewreven met water en gefiltreerd. Het werd met water uitgewassen, in vacuo gedroogd en gezuiverd door flitschromatografie (1% methanol in ethylacetaat) onder verkrijging van de titelverbinding (0,75 g, 45%) als een lichtgeel poeder: 25 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,58 (d, 1H, J=l,6Hz); 8,56 (d, 1H, J=l, 6Hz) ; 7,6 (m., 1H) ; 7,01 (m, 2H); 6,52 (s, 1H) ; 5,46 (s, 2H); 5,29 (s, 2H); 4,71 (s, 2H) en 2,54 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -111,70 (m) en -116,06 (m) ; ES-HRMS m/z 452,0394 (M+H Ci9H17N303BrF3 vereist 30 452,0416) .
Voorbeeld 403 S\Br 35 y // N—'
\_ CF3C00H
1026826 645 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-({5-[(dimethylamino)-methyl]pyrazin-2-ylJmethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on tri-fluoracetaat
Stap 1.
10 °ΉΒΓ /—N V—O N v /=T >=/ W>-f N .N ' \ // Γ 20 25 3-broom-l-{[5-(chloormethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)^on
Er werd cyanurylchloride (0,42 g, 0,0023 mol) toegevoegd aan DMF (0,52 ml) en 15 min bij kamertemperatuur geroerd. Toen werd het dichloormethaan (15 ml) toegevoegd, 30 gevolgd door de toevoeging van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[5-(hydroxymethyl)-pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on 1,0 g, 0,0022 mol) en het reactiemengsel werd onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Na een uur werd er nog 1,0 ml DMF toege- 35 voegd en liet men de reactie nog een uur voortgaan waarop er een heldere oplossing was verkregen. De oplossing werd verdund met dichloormethaan (20 ml) en gewassen met water 1026826 646 (natriumsulfaat) en onder verlaagde druk geconcentreerd tot droog. Het residu werd aangewreven met ethylacetaat, gefiltreerd, gewassen met ethylacetaat en gedroogd onder verkrijging van 0,79 g (7.7%) titelverbinding als een 5 lichtgeel poeder: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,66 (s, 2H) ; 7,73 (m, 1H) ; 7,05 (m, 2H) ; 6,56 (s, 1H) ; 5,52 (s, 2H) ; 5,33 (s, 2H) ; 4,74 (s, 2H) en 2,57 (s, 3H); ES-HRMS m/z 470, 0051 (M+H Ci9Hi6N302BrClF2 vereist 10 470,0077).
Stap 2.
Een suspensie van 3-broom-l-{[5-(chloormethyl)-pyrazin-2-yl]methyl}-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-15 pyridin-2 (1H)-on (0,25 g, 0,00053 mol) in THF (1,0 ml) werd behandeld met N,N-dimethylamine (1,0 ml van een 2M oplossing in THF) en gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en de ti-telverbinding werd geïsoleerd door omgekeerde fase HPLC 20 onder gebruik van 10-90% acetonitril/water gradiënt (30 min) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 479) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbinding (0,27 g, 87%) als een wit poeder: 25 1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 8,78 (d, 1H, J Hz); 8,56 (d, 1H, J=l,2Hz); 7,61 (m, 1H) ; 7,01 (m, 2H); 6,55 (s, 1H) ; 5,49 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 4,52 (s, 2H); 2,94 (s, 6H) en 2,57 (s, 3H) ; 19F-NMR (CD3OD) δ: -111,56 (m) en -116,02 (m) ; 30 ES-HRMS m/z 470, 0885 (M+H C2iH22N402BrF2 vereist 479,0889).
\ Br
Voorbeeld 404 ƒ ^ F
/=r>>o\K_F.
35 7/N /
\ CF3COOH
N' \—OH
Me 1026826 647 5-- 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(5-[(5-{[2-hydroxy-ethyl) (methyl)amino]-methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on trifluoracetaat
De titelverbinding werd op dezelfde wijze bereid als 10 beschreven in voorbeeld 403 onder gebruik van N-methylaminomethanol in plaats van N,N-dimethylamine. Op- brengst = 78%, XH-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,78 (d, 1H, J Hz); 8,59 (d, 1H, J=l, 2Hz) ; 7,6 (m, 1H) : 7,01 (m, 2H) ; 6,55 (s, 1H) ; 15 5,49 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 3,89 (~t, 2H); 2,97 (s, 3H) en 2,57 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -111,56 (m) en -116,04 (m) ; ES-HRMS m/z 509,064 (M+H C22H24N403BrF2 vereist 509,0994).
20
Voorbeeld 405 O D
v\ 0Γ rHT/ 25
0=\ CF3COOH
p
Me 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-({5-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]pyrazin-2-yl[methyl)pyridin-2(1H)-on trifluoracetaat 35 Stap 1.
1026826 648 \_Br
/ Vv R
^—N\ /—\ 5 O' ^ .
OH
5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazine-2-carbonzuur 10 Een suspensie van ethyl 5-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-methyl}pyrazine-2-carboxylaat (0,18 g, 0,002 mol) en IN NaOH (0,6 ml in 1:1 v/v EtOH/water) werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd aan-15 gezuurd met 5% citroenzuur en het filtraat werd geprecipiteerd. Het werd gewassen met water en vervolgens met ethanol en in vacuo gedroogd onder verkrijging van de titel-verbinding (0,14 g, 77%) als een lichtbruin poeder: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 9,03 (s, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 20 7,61 (m, 1H); 7,00 (m, 2H); 6,52 (s, 1H) ; 5,51 (s, 2H) ; 5,30 (s, 2H) en 2,52 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) 6: -111,75 (m) en -116,06 (m) ; ES-HRMS m/z 4 66,0209 (M+H Ci9H15N403BrF2 vereist 466,0209).
25
Stap 2.
Bij een oplossing van 5-{(3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazi-ne-2-carbonzuur (0,28 g, 0,0006 mol) in DMF (3,0 ml) werd ! 30 bij -15°C isobutylchloorformiaat (0,082 g, 0,0006 mol) ge- ! voegd, gevolgd door de toevoeging van N-methylmorfoline (0,06 g, 0, 00063 mol) en er werd gedurende 15 min onder argon geroerd. Toen werd N-methylpiperazine (0,072 g, 0,00072 mol) in DMF (2,0 ml) bij de reactie gevoegd en het 35 mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Na verwijdering van de oplosmiddelen in vacuo werd het residu gezuiverd door omgekeerde fase-HPLC onder gebruik van 1026826 I . . .
j I
j 649 j 10-90 acetonitril/watergradiënt (30 min) bij een loopsnel heid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 548) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbinding (0,32 g, 80%) als een wit poeder: 5 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,89 (d, 1H, J=l,6Hz); 8,73 (d, 1H, J=l, 6Hz) ; 7,61 (m, 1H) ; 7,01 (m, 2H); 6,56 (s, 1H); 5,50 (s, 2H) ; 5,30 (s, 2H) ; 2,9 (s, 3H) en 2,57 (s, 3H) ; 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -109, 36 (m) en -114,91 (m) ; 10 ES-HRMS m/z 548,1090. (M+H C24H25Ns03BrF2 vereist 548,1103).
Voorbeeld 406 15 20 o
Me 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-((5—[(4 — methylpiperazin-l-yl)carbonyl]pyrazin-2-yl}methyl)pyridin-2(1H)-on 30 Een oplossing van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-l-({5-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]pyrazin- 2-ylJmethyl)pyridin-2(1H)-on trifluoracetaat (0,17 g, 0, 00026 mol) in 0,1N NaOH (25 ml) werd gedurende 15 min bij kamertemperatuur geroerd en het product werd geëxtra- 35 heerd in ethylacetaat (2 x 20 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (2 x 20 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd tot droog. Het 1026826 650 residu werd in vacuo gedroogd onder verkrijging van het titelproduct (0,09 g, 64%) als wit poeder: 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,69 (d, 1H, J=l,2Hz); 8,67 (d, 1H, J=1,2Hz) ; 7,60 (m, 1H) ; 7,00 (m, 2H) ; 6,54 (s, 5 1H); 5,50 (s, 2.H) ; 5,30 (s, 2H) ; 3, 789 (t, 2H, J=4,8Hz); 3,58 (t, 2H, J=4,8Hz); 2,526 (s, 3H); 2,53 (t, 2H, J=4,8Hz); 2,44 (t, 2H, J=4,8Hz) en 2,31 (s, 3H); 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) 6: -111,65 (m) en -116,06 (m) ; ES-HRMS m/z 548,1123 (M+H C24H25Ns03BrF2 vereist 10 548,1103).
Voorbeeld 407 15 \ Λ /Λ F.
^—N\ /—°\
M
2« °λλ
/ N___OH
25 5-{{3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)-N-(2-hydroxyethyl)-N- methylpyrazine-2-carboxamide
De titelverbinding werd op een zelfde wijze bereid 30 als beschreven in voorbeeld 405 onder vervanging van N- methylpiperazine door N-methylethanolamine. Opbrengst = 60%, 1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 8,69 (d, 1H, J=l,2Hz); 8,64 (d, 1H, J=l, 2Hz) ; 7,61 (m, 1H) ; 7,00 (m,, 2H) ; 6,54 (s, 35 1H); 5,49 (s, 2H) ; 5,30 (s, 2H) ; 3,81 (~t, 1H) ; 3,66 (m, 2H) ; 3,56 (t, 1H, J=5,2Hz); 3,12 (d, 3H, J=7,6Hz); 2,56 (s, 3H); 1026826 651 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -109, 64 (m) en -113,66 (m) ; ES-HRMS m/z 523,0743 (M+H C22H22N404BrF2 vereist 523,0797).
5 Voorbeeld 408 ^ Br
/> / F
ΙΗΝ'Λ
f OH OH
15 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2,3-dihydroxypropyl)-pyrazine-2-carboxamide
De titelverbinding werd bereid op een zelfde wijze 20 als beschreven in voorbeeld 405 onder vervanging van N- methylpiperazine door 3-amino-l,2-propaandiol. Opbrengst = 56%; 1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 9,09 (d, 1H, J=l,2Hz); 8,70 (d, 1H, J=l, 2Hz) ; 7,60 (m, 1H) ; 7,00 (m, 2H) ; 6,54 (s, 25 1H) ; 5,53 (s, 2H) ; 5,30 (s, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,61 (dd, 1H); 5,53 (d, 2H) ; J=5,2Hz); 3,42 (dd, 1H) en 2,55 (s, 3H) ; 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -109, 65 (m) en -113,67 (m) ; ES-HMRS m/z 539,0703 (M+H) C22H22N404BrF2 vereist 30 539,0736)..
Br
Voorbeeld 409 / Λ F.
35 ƒ °=< hn-^oh 1026826 652 5 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxyethyl)pyrazine-2-carboxamide
De titelverbinding werd bereid op een zelfde wijze als beschreven in voorbeeld 405 onder vervanging van N-10 methylpiperazine-2-aminoethanol. Opbrengst = 46%; 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 9,08 (d, 1H, J=l,2Hz); 8,70 (d, 1H, J=1,2Hz) ; 7,601 (m, lHj; 7,01 (m, 2H) ; 6,54 (s, 1H); 5,53 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 3,69 (t, 2H, J=6,0Hz); 3,53 (t, 2H, J=6,0Hz); 2,55 (s, 3H); 15 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: -111, 67 (m) en -116,07 (m) ; ES-HRMS m/z 509,0616 (M+H C2iH2oN404BrF2 vereist 509,0630).
Voorbeeld 410 20 °λ Br 25 /— OMe 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[5-(methoxy-30 methyl)pyrazin-2-yl]methyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
Bij een oplossing van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]-l-{[5-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]methyl)-6-methyl-pyridin-2(1H)-on (0,35 g, 0,00078 mol) in DMF werd bij 0°C NaH (0,022 g, 0,00092 mol) toegevoegd en er werd 10 min 35 geroerd. Joödmethaan (0,05 ml) werd bij de reactie gevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uur bij 10°C geroerd. DMF werd in vacuo afgedestilleerd en het residu , werd gedeeld i 1026826 j 653 tussen 5% citroenzuur en ethylacetaat (15,0 ml). De organische fase werd gewassen met water, gedroogd (natriumsul-faat) en geconcentreerd tot droog. Het residu werd gezuiverd door flashchromatografie (ethylacetaat) en de passen-5 de fracties werden gecombineerd en geconcentreerd tot een lichtgeel poeder.
1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ 8,59 (s); 8,55 (s, 1H) ; 7,60 (m, 1H) ƒ 6,99 (m, 2H) ; 6,52 (s, 1H) ; 5,47 (s, 2H) ; 5,30 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 3,44 (s, 2H) en 2,54 (s, 3H); 10 19F-NMR (CD3OD/4OO mHz) 5: -111,69 (m) en -116,09 (m) ; ES-HRMS m/z 466,0577 (M+H C2iHi9N303BrF2 vereist 466,0572).
Voorbeeld 411 15 \ * V" 20 /
O—V
V^OMe 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-({5-[(2-methoxy- ethoxy)methyl]pyrazin-2-yl}methyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
Bij een oplossing van 3-broom-4-[ (2,4-difliior- benzyl) oxy]-l-{ [5-(hydroxymethyl) pyrazin-2-yl]methyl}-6- 30 methylpyridin-2(1H)-on (0,25 g, 0,00055 mol) in dimethyl-aceetamide werd bij 0°C NaH gevoegd (0,016 g, 0,00067 mol) en er werd 15 min geroerd. Toen werd er 2- methoxyethylbromide (0,09 g, 0,0065 mol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 6 uur bij kamertemperatuur geroerd.
35 Dimethylaceetamide werd in vacuo afgedestilleerd en het product werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril/water gradiënt (30 min) bij 1026826 654 een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 510) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van de titelverbinding (0,32 g, 80%) als een wit poeder: 5 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,59 (s, 2H) ; 8,58 (s, 1H) ; 7,60 (m, 1H); 7,02 (m, 2H) ; 6,52 (s, 1H) ; 5,45 (s, 2H) ; 5,29 (s, 2H); 4,67 (s, 2H) ; 3,71 (~t, 2H) ; 3,57 (~t, 2H) ; 3,34 (s, 3H) en 2,54 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 510,0852 (M+H C2oHi8N404BrF2 vereist 10 510,0835).
Voorbeeld 412 \ Br
15 'NL
/—n y—o \_\ Q ^ 20 °Hh2 1 25 (5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)pyrazin-2-yl)methylcarbamaat j
Bij een suspensie van 3-broom-4-[(2,4-difluor- ; benzyl)oxy]-1-{[5-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]-methyl}-6- | methylpyridin-2(1H)-on (0,21 g, 0,00055 mol) in THF (5,0 j 30 ml) en DMF (2,0 ml), werd 4-nitrofenylchloorformiaat (0,1 g, 0,0005 mol) gevoegd en er werd tot 0°C gekoeld. Toen werd er triethylamine (0,052 g, 0,0005 mol) toegevoegd en 1 uur bij kamertemperatuur en nog 1 uur bij 65°C geroerd.
De reactie werd gekoeld in een ijsbad en er werd 2M ammo-35 nia in propanol (1,0 ml) toegevoegd en gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na verwijdering van de oplosmiddelen onder verlaagde druk werd het residu verdeeld tussen 1026826 655 5% natriumbicarbonaat en ethylacetaat (25 ml) . De organische fase werd gewassen met 5% natriumbicarbonaat (3 x 25 ml) en water (3 x 25 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en onder verlaagde druk geconcentreerd. De resulterende stof 5 werd gezuiverd door isolatie door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% CH3CN/water (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 495 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd en het residu werd verdeeld tussen 5% natriumbicarbonaat (20 ml) en 10 ethylacetaat (25 ml). De organische fase werd gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat) en onder verlaagde druk geconcentreerd tot droog onder verkrijging van de titel-verbinding als een wit poeder (0,065 g): 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 8,61 (br, s, 1H); 8,54 (br 15 s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,02 (m, 2H); 6,52 (s, 1H); 5,47 (s, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,15 (s, 2H) en 2,54 (s, 3H): 19F-NMR (CD3OD) δ -111,70 (m) en -116,09 (m) ; ES-HRMS m/z 495,0449 (M+H C2oHi8N404BrF2 vereist 495,0474).
20
Voorbeeld 413
Gj V>° fl JH. >=*/ 0~\ N—^ O X=/ 25 l-benzyl-3-broom-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl methyl- (fenyl)carbamaat 30
Stap 1. Bereiding van l-benzyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylmethyl(fenol)carbamaat 35 dri J f] 1026826 656
Bij een gekoelde oplossing van l-benzyl-4-hydroxypyridin-2(1H)-on (0,375 g, 1,86 mmol) in watervrij 5 acetonitril (10 ml) werd triethylamine (0,206 g, 2,04 mmol) gevoegd, gevolgd door N-methyl-N-fenylcarbamoylchlo-ride (0,379 g, 2,24 mmol). Het reactiemengsel werd onder stikstofatmosfeer gedurende 30 min bij 0°C en daarna gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd 10 gevolgd met TLC (5% methanol in dichloormethaan) . Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd gewassen met 10% citroenzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische extracten werden gecombineerd, gewassen met water en gedroogd op watervrij natriumsul-15 faat. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd onder verkrijging van een gele siroop. Het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (silicagel) onder gebruik van 5% methanol in methyleenchloride onder verkrijging van het gewenste product (0,382 g, 61%) als een witte, half-20 vaste stof.
1H-NMR (d6-DMSO/400 mHz) δ: 7,8 (d, 1H, J=7,2Hz); 7,39 (m, 10H); 6,19 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,29 (s, 3H); ES-HRMS m/z 335,1396 (M+H berekend voor C20H19N2O3 vereist 335, 1418) .
25
Stap 2. Bereiding van l-benzyl-3-broom-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yl methyl(fenyl)carbamaat
Cl 1 Bw° fl 30 )r-\ >=/ 'jj—O-^ N—'
Bij een oplossing van l-benzyl-2-oxo-l,2-dihydro-35 pyridin-4-yl methyl(fenyl)carbamaat (0,38 g, 1,13 mmol) in watervrij methyleenchloride (7 ml) werd N-broomsuccinimide gevoegd (NBS, 0,24 g, 1,34 mmol). De reactie werd een 1026826 657 nacht bij kamertemperatuur onder stikstofatmosfeer geroerd. Het reactiemengsel werd gezuiverd door flitschroma-tografie (silicagel) onder gebruik van ethylacetaat/hexaan (volumeverhouding 1:1). De passende fracties werden verza-5 meld volgens ES MS (M+H 413) en geconcentreerd. Het ge droogd product vertoonde ongeveer 14% di-broomproduct blijkens analytische HPLC. De verbindingen werden gescheiden door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van een 10-90% acetonitril in water (30 min gradiënt) bij een loopsnel- 10 heid van 100 ml/min onder verkrijging (na vriesdroging) van het zout van de gewenste verbinding. Het zout werd in ethylacetaat verdund en gewassen met NaHC03. De organische extracten werden gedroogd op watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd onder verkrijging van de gewenste verbin-15 ding (0,271 g, 58%) als een beige vaste stof.
1H-NMR (de-DMSO, 400 mHz) δ: 7,94 (d, 1H, J=7,2Hz); 7,29 (m, 10H); 6,48 (s, 1H); 5.12 (s, 2H); 3,33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 413,0495 (M+H berekend voor C2oHieC>3Br vereist 413,0496).
20
Voorbeeld 414 CH F\ 25 ^-0-/ N— 4-(benzyloxy)-3-ethynyl-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on 30
Stap 1. Bereiding van 4-(benzyloxy)-l-(3-fluorbenzyl)-3-joodpyridin-2(1H)-on 1026826 _________________ 658
Een mengsel van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on (4,83 g, 15,6 mmol) in watervrij acetoni-tril (55 ml) en N-joodsuccinimide (NIS, 3,86 g, 17,1 mmol) | 5 werd gedurende 4 uur onder stikstof op 65°C verhit. Het j reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en ! het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (sili- 1 cagel) onder gebruik van ethylacetaat/hexaan (volumever-houding 1:1). De passende fracties werden overeenkomstig 10 ES MS (M+H 436) verzameld en gewassen met natriumsulfiet ter verwijdering van gekleurde verontreinigingen. De fracties werden onder verlaagde druk geconcentreerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging van het gewenste product (6,15 g, 90%) 15 1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,73 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,47 (d, 2H, J=7,2Hz); 7,39 (m, 4H); 7,08 (m, 3H); 6,39 (d, 1H, J=8,0Hz); 5,29 (s, 2H); 5,19 (s, 2H)/ ES-HRMS m/z 4 36, 0210 (M+H berekend voor Ci9Hi6N02FI vereist 436,0196).
20
Stap 2. Bereiding van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-[(trimethylsilyl)ethynyl]pyridin-2(1H)-on
25 iF
30
Een oplossing van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-joodpyridin-2(1H)-on (2,01 g, 4,62 mmol) in watervrij ace-tonitril (25 ml) werd onder argonatmosfeer ontgast. Er werd triethylamine (1,11 g, 11 mmol) toegevoegd en snel 35 ontgast. Het reactiemengsel werd gedurende 15 min in een ijsbad gekoeld alvorens er bistrifenylfosfine-palladium-chloride (0,34 g 0,48 mmol) en cuprojodide (0,2 g) werden 1026826 659 toegevoegd. De reactie werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd alvorens gedurende ongeveer 2 uur onder een argonatmosfeer op 60eC te worden verhit. Het reactie-mengsel werd gefiltreerd door een bed van Celite en het 5 filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd. Het donkerbruine residu werd verdund met methyleenchloride (100 ml) en met . water gewassen. De organische extracten werden gecombineerd, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het donkerbruine 10 residu werd gezuiverd door flitschromatografie onder gebruik van 30% ethylacetaat in hexaan. De passende fracties werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van het gewenste product (1,34 g, 72%) als een lichtgele vaste stof.
15 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) 6: 7,74 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,47 .
(d, 2H, J=7,6Hz); 7,35 (m, 4H); 7,09 (m, 3H) ; 6,46 (d, 1H, J=7,6Hz); 5,26 (s, 2H); 5,13 (s, 2H)/ 0,18 (s, 9H); ES-HRMS m/z 406, 1638 (M+H berekend voor C24H25NO2FSI vereist 406,1610).
20
Stap 3. Bereiding van 4-(benzyloxy)-3-ethynyl-l-)3-fluor-benzyl)pyridin-2(1H)-on (1,31 g, 3,2 mmol) in watervrije acetonitril (25 ml) 30
Bij een oplossing van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-([(trimethylsilyl)ethynyl]pyridin-2(1H)-on (1,31 g, 3,2 mmol) in watervrij acetonitril (25 ml) werd bij 0°C tetrabutylammoniumfluoride (0,611 g, 1,93 mmol) 35 gevoegd. De reactie werd gedurende 15 min bij 0°C en daarna 1 üur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd met 1026826 660 ethylacetaat verdund en met water gewassen. De organische extracten werden gecombineerd, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (silicagel) on-5 der gebruik van ethylacetaat in hexaan (volumeverhouding 1:1). De passende fracties werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van het gewenste product (0,779 g, 72%) als een goudkleurige vaste stof.
10 1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,73 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,43 (d, 2H, J=7,2Hz); 7,35 (m, 4H); 7,09 (m, 3H); 6,45 (d, 1H, J=7,6Hz); 5,27 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 3,78 (s, 1H); ES-HRMS m/z 334,1243 (M+H berekend voor C21H17NO2F vereist 334,1234) .
15
Voorbeeld 415 4-(benzylamino)-3-room-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on 25
Stap 1. Bereiding van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxypyridin-2(lH)-on ΠΟγ^Ν^Ο f 30
In een Fischer-Porter fles werd een oplossing gebracht van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on 35 (4,5 g, 14,56 mmol) in absolute ethanol (20 ml). De oplos sing werd met stikstof doorgespuid en daarna werd er pal-ladiumkatalysator toegevoegd (1,05 g, 10% Pd/C). De fles 1026826 661 i \ werd afgesloten en het systeem geëvacueerd. Het systeem wed doorgespuid met waterstofgas (2 x 15 psi) teneinde te controleren op lekken. De reactie werd gevuld met waterstof (35 psi) en gedurende 45 min bij kamertemperatuur ge-5 roerd. Het systeem werd geëvacueerd en met stikstof door·: gespuid. De reactie werd gefiltreerd en de katalysator werd zorgvuldig met verse ethanol uitgewassen. Het fil-traat werd onder verlaagde druk geconcentreerd.
1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,54 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,32 10 (m, 1H); 7,06 (d) 1H, J=7,6Hz); 6,99 (m, 2H) ; 6,05 (dd, 1H, J=2,4Hz, 2,8Hz); 5,83 (d, 1H, J=2,4Hz); 5,09 (s, 2H); ES-HRMS m/z 220, 0774 (M+H berekend voor C12H11NO2F vereist 220,0787).
15 Stap 2. Bereiding van 4-(benzylamino)-1-(3-fluorbenzyl)- pyridin-2(1H)-on jh 2 0 ^-N-f _ N—^
Een mengsel van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxypyridin-2(lH)-on (1,005 g, 4,5 mmol) in benzylamine (15 ml) werd 25 gedurende 24 uur onder stikstofatmosfeer onder terugvloei-koeling verhit (185°C). De reactie werd gevolgd met ES-MS (MH+ 309). Het oplosmiddel werd door vacuümdestillatie verwijderd onder verkrijging van een geel residu.
1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) 6: 7,31 (m, 7H); 7,03 (m, 3H) ; 30 5, 98 (d, 1H, J=7,2Hz); 5,45 (s, 1H) ; 5,00 (s, 2H) ; 4,30· (s, 3H); ES-HRMS m/z 309,1403 (M+H berekend voor CigHie^OF vereist 309,1375).
35 Stap 3. Bereiding van 4-(benzylamino)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl )pyridin-2(1H)-on 1026826 662 Q „vJb ^—IM—— 5
Bij een oplossing van 4-(benzylamino)-1-(3-fluor-benzyl)pyridin-2(1H)-on (0,50 g, 1,62 mmol) in watervrij methyleenchloride (10 ml) werd N-broomsuccinimide gevoegd (NBS, 0,30 g, 1,7 mmol). De reactie werd gedurende 3 uur 10 onder een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gezuiverd door flitschromatografie (silicagel) onder gebruik van ethylacetaat in hexaan (vo-lumeverhouding 1:1). De passende, fracties werden gecombineerd en geconcentreerd.
15 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,41 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,31 (m, 6H); 7,04 (m, 3H) ; 5,99 (d, 1H, J=7,6Hz); 5,08 (s, 2H); 4,53 (s, 2H); ES-HRMS m/z 387,0508 (M+H berekend voor CigHiv^OBrF vereist 387,0504) .
20
Voorbeeld 416
F
Q HsCw° rl 25 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-methylpyridin-2(1H)-on 30 Stap 1. Bereiding van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-joodpyridin-2(1H)-on 9. Lf λ
35 I H
1026826 663 I Een mengsel van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)pyri- ! din-2 (1H)-on (4,83 g, 15,6 mmol.) en N-joodsuccinimide (NIS, 3,86 g, 17,1 mmol) in watervrij acetonitril (55 ml) 5 werd gedurende 4 uur onder stikstof atmosfeer op 65.°C verhit. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door flitschromato-grafie (ethylacetaat/hexaan, volumeverhouding 1:1). De passende fracties werden volgens ES-MS (M+H 436) verzameld 10 en gewassen met natriumsulfiet teneinde gekleurde verontreinigingen te verwijderen. De fracties, werden onder verlaagde druk geconcentreerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging van het gewenste product (6,15 g, 90%) als een lichtgele vaste stof.
15 1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,73 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,36 (m, 6H); 7,08 (m, 3H) ; 6,39 (d, 1H, J=8,0Hz); 5,28 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 436,0196 (M+H berekend voor C19H3.6NO2FI vereist 436,0210).
20
Stap 2. Bereiding van 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-methylpyridin-2(1H)-on 25 Q v π
Bij een ontgaste oplossing van 4-(benzyloxy)-1-(3-30 fluorbenzyl)-3-joodpyridin-2(1H)-on (1,03 g, 2,36 mmol) in watervrij DMF (15 ml) werd onder argonatmosfeer triethyla-mine (1,11 g, 11 mmol) gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 15 min in een ijsbad gekoeld alvorens er tetra-methyltin (2,10 g, 11,75 mmol) werd bijgevoegd, gevolgd 35 door bistrifenylfosfine-palladiumchloride (0,166 g, 0,24 mmol). De reactie werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd alvorens gedurende 3 uur onder een argonat- 1026826 664 mosfeer op 95°C te worden verhit. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een bed van Celite en het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd. De donkerbruine rest werd verdund met ethylacetaat (100 ml) en gewassen met wa-5 ter. De organische extracten werden gecombineerd, op wa-tervrij natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het donkerbruine residu werd gezuiverd door flitschromatografie (30% ethylacetaat in hexaan). De passende fracties werden gecombineerd en onder verlaagde 10 druk geconcentreerd onder verkrijging van het gewenste product (0,1758 g, 22%) als een lichtgele vaste stof. Het product werd verder gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van een 10-90% acetonitril/water (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 100 ml/min, onder ver-15 krijging van een schoner product als een lichtgele vaste stof (0,0975 g, 8%).
1H-NMR (CD3OD/4OO mHz) , δ: 7,58 (d, 1H, J=7,6Hz)); 7,35 (m, 6H); 6,98 (m, 3H) ; 6,46 (d, 1H, J=7,6Hz); 5,19 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 2,0 (s, 3H); 20 ES-HRMS m/z 324,1366 (M+H berekend voor C20H19NO2F ver eist 324,1394)..
Voorbeeld 417
" 0 Lp I
30 1-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-3-joodpyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-3-jood-35 pyridin-2 (1H)-on 1026826 .., ,665......
J-f° Λ Γ Π 5 Bij een mengsel van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy- pyridin-2(1H)-on (1,1 g, 5 mmol) in acetonitril (15 ml) werd N-joodsuccinimide (1,1 g, 5,5 mmol) gevoegd, samen met een hoeveelheid dichloorazijnzuur (0,1 ml). Het reac-tiemengsel werd gedurende 1 uur onder stikstof bij kamer-10 temperatuur geroerd. Het mengsel werd in een ijsbad gekoeld en koud gefiltreerd met vers methyleenchloride. De beige vaste stof werd gedroogd onder verkrijging van het gewenste gejodeerde tussenproduct (1,21 g, 69%). ES-LRMS m/z 346 15
Stap 2. Bereiding van 1-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorben-zyl)oxy]-3-joodpyridin-2(1H)-on
Bij een mengsel van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-3-joodpyridin-2(1H)-on (0,5 g, 1,44 mmol) in DMF (5 ml) werd 20 K2C03 (0,199 g, 1,44 mmol) gevoegd, gevolgd door de toevoe ging van 4-fluorbenzylbromide (0,189 ml, 1,51 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (50 ml) en gewassen met water. De organische extracten werden ge-25 droogd op watervrij natriumsulfaat en geconcentreerd tot droog.
1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,75 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,49 (q, 2H); 7,34 (q, 1H); 7,11 (m, 5H); 6,40 (d, 1H, J=7,6Hz); 5,26 (s, 2H); 5,19 (s, 2H) ;
30 ES-HRMS m/z 454,0098 (M+H berekend voor C19H15NO2F2I
vereist 454,0110).
F
Voorbeeld 418 1026826 666 ! 1-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-3-methylpyri-din- ; 5 2(1H)-on
Bij een ontgaste oplossing van 1-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-3-joodpyridin-2(1H)-on (0,804 g, 1,7 mmol) in DM F (10 ml) en LiCl (0,25 g, 5,9 mmol) werd te-tramethyltin (0,49 ml, 3,54 mmol) gevoegd, gevolgd door 10 bistrifenylfosfinepalladiumchloridekatalysator (0,124 g, 0,177 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur onder stikstof verhit in een oliebad (85°-90°C). Het oplosmiddel werd geconcentreerd en het residu werd met ethylacetaat verdund en met water gewassen. De organische extracten 15 werden op watervrij natriumsulfaat gedroogd en geconcen-. treerd tot droog. Het residu werd gezuiverd door flitsko-lomchromatografie (20% ethylacetaat in hexaan). De passende fracties werden geconcentreerd.
1H-NMR (CD3OD/400 mHz) δ: 7,59 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,46 20 (m, 2H); 7,34 (m, 1H); 7,10 (m, 4H); 6,46 (d, 1H, J=7,6Hz), 5,17 (s, 2H), 5,15 (s, 2H); 1,99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 342,1314 (M+H berekend voor C20H18NO2F2 vereist 342,1300).
25 Voorbeeld 419 30 1-(benzyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on 35 Bij een ontgaste, koude oplossing van DMF (10 ml) en PPh3 (hars> 0,93 g, 2,75 mmol) werd. DEAD gevoegd (0,44 ml, 2,75 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 20 min onder 1026826 667 stikstof bij -10°C geroerd. Er werd bij de harssuspensie een oplossing gevoegd van l-benzyl-3-broom-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,62 g, 2,1 mmol) en 2,4-difluorbenzylalcohol (0,283 ml, 2,5 mmol) in DMF (10 ml). 5 Het reactiemengsel werd gedurende 30 min bij -10°C geroerd waarna men het gedurende 1 uur onder roeren bij kamertemperatuur liet staan. De hars werd af gefiltreerd en uitgespoeld met verse methanol en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethylacetaat en gezui-10 verd door flitskolomchromatografie (ethylacetaat/ hexaan, volumeverhouding 1:1). De passende fracties werden geconcentreerd.
XH-NMR (CD3OD/4OO mHz) δ: 7,62 (m, 1H) ; 7,31 (m, 3H) ; 7,1 (d, 2H, J=7,2Hz); 7,02 (t, 2H, J=8,6Hz); 6,48 (s, 1H); 15 5,42 (s, 2H); 5,28 (s, 2H); 2,34 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 420,0399/422,0380 (M+H berekend voor C2oHi7N02F2Br vereist 420,0405/422,0387).
Voorbeeld 420 25 N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]-4-fluorbenzamide
Stap 1. Bereiding van 4-amino-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on 30 NH2 O,
Sy’ 35 1026826 ! 668
In een Fischer-Porter fles werd een oplossing gebracht van 4-(benzylamino)-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on (2,5 g, 8,11 mmol) in ijsazijn (20 ml). Nadat de oplossing met stikstof was doorgespuid werd er katalysator toe-5 gevoegd (10% Pd/C, 2,0 g) . Het vat werd afgesloten,, geëvacueerd en met waterstofgas doorgespuid. Het systeem werd gevuld met waterstofgas (50 psi) en het mengsel werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het systeem werd geëvacueerd en met stikstof doorgespuid. Het reactiemeng- i 10 sel werd gefiltreerd door een bed van Celite en gewassen ! met verse ethanol. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door flitsko-lomchromatografie (hexaan/ethylacetaat, volumeverhouding 3:4). Het filtraat werd geconcentreerd.
15 ^-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ: 7,32 (q, 1H) ; 7,02 (m, 3H) ; 5,93 (dd, 1H, J=2,4Hz, 2,8Hz); 5,58 (d, 1H, J=2,4Hz); ES-HRMS m/z 219, 0966 (M+H berekend voor C12H12N2OF vereist 219,0928).
20 Stap 2. Bereiding van 4-fluor-N-[1-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]benzamide 'O-C λ 25
Bij een oplossing van 4-amino-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2 (1H) -on (0,263 g, 1,2 mmol) in acetonitril (7 ml) 30 werden DMAP (ca.), triethylamine (0,25 ml, 1,8 mmol) en 4-fluorbenzoylchloride (0,213 ml, 1,8 mmol) gevoegd. Het re-actiemengsel werd gedurende 25 min bij 0eC geroerd en toen gefiltreerd. De vaste stof werd uitgewassen met 10% citroenzuur en water onder verkrijging van de gewenste ver-35 binding (0,326 g, 79%) na droging.
1026826 669 ! XH-NMR (d6DMSO, 400 mHz) δ: 7,98 (m, 2H) ; 7,71 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,35 (m, 3H) ; 7,08 (m, 3H); 6,98 (d, 1H, J=2,4
Hz); 6,61 (dd, 1H, J=2,4Hz, 2,4Hz); 5,03 (s, 2H); ESLRMS m/z 341,1.
5
Stap 3. Bereiding van N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-·2-οχο~ 1,2-dihydropyridin-4-yl]-4-fluorbenzamide
Bij een mengsel van 4-fluor-N-[1-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]benzamide (0,305 g, 0,89 mmol) 10 in acetonitril (7 ml) werd NBS (0,159 g, 0,89 mmol) gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het filtraat werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd gezuiverd door flitsko-lomchromatografie (ethylacetaat/hexaan, volumeverhouding 15 1:1). De fracties werden geconcentreerd.
^-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ: 8,03 (m, 2H) ; 7,79 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,47 (d, 1H, J=8,0Hz); 7,28 (m, 3H) ; 7,12 (m, 3H); 5,23 (s, 2H); ES-HRMS m/z 419,0202/421,0191 (M+H berekend voor 20 Ci9H14N202F2Br vereist 419,0201/421,0183).
Voorbeeld 421
Cl7 o / 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-30 6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 3-chloor-l-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on
OH
” Λ XT' 1026826 670 5 Bij een mengsel van l-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on (0,30 g, 1,26 mmol) in dichloorme-thaan (5 ml) werd NCS (2,52 g, 1,90 mmol) gevoegd. Het re-actiemengsel werd gedurende 4,5 uur onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd in een ijsbad 10 gekoeld, gefiltreerd en.de vaste stof werd uitgespoeld met vers dichloormethaan onder verkrijging van het gewenste product (0,271 g, 79%) als een witte, vaste stóf.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ: 7,58 (m, 1H) ; 7,22 (m, 2H) ; 6,20 (s, 1H); 2,00 (s, 3H);
15 ES-HRMS m/z 272,0287 (M+H berekend voor C12H9NO2F2CI
vereist 272,0290).
Stap 2. Bereiding van 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 20 Bij een oplossing van 3-chloor-l-(2,6-difluorfenyl)- 4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1Η)-on (0,27 g, 1,00 mmol) in DMA (5 ml) werd K2CO3 gevoegd, gevolgd door de toevoeging van 2,4-difluorbenzylbromide (0,128 ml, 1 mmol). Het reac-tiemengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur ge-25 roerd, daarna in water verdund. Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de organische extracten werden op natriumsulfaat gedroogd en het filtraat werd geconcentreerd. Het verkregen residu werd. gezuiverd door flitskolomchromatografie (ethylacetaat/hexaan, volumever-30 houding 3:4) onder verkrijging van het gewenste product.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ: 7,60 (m, 2H) ; 7,25 (m, 2H) ; 7,04 (m, 2H); 6,71 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 2,11 (s, 3H); ES-HRMS m/z 398,0551 (M+H berekend voor C19Hi3N02F4C1 vereist 398,0571).
35
Voorbeeld 422 1026826 671 s 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4—fluorbenzyl)amino]-6-methylpyridin-2(1H)-on 10 Stap 1: Bereiding van 1-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorben zyl ) amino]-6-methylpyridin-2(1H)-on "O-w 0'
15 T
Een mengsel van 4-hydroxy-6-methylpyron (5,0 g, 0,04 mol) en 4-fluorbenzylamine (10,0 g, 0,08 mol) in n-butanol 20 (25,0 ml) werd gedurende 24 uur onder argonatmosfeer onder terugvloeikoeling verhit. De verkregen oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd tot droog. Het residu werd aangewreven met ethylacetaat en gefiltreerd. Het werd grondig uitgewassen met ethylacetaat en gedroogd onder 25 verkrijging van de titelverbinding als een lichtgeel poeder (4,1 g, 30%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ: 7,33 (q, 2H); 7,04 (m, 5H) ; 5,85 (d, 1H, J=2,0Hz); 5,44 (d, 2H, J=2,4Hz); 5,20 (s, 1H) ; 4,29 (s, 2H) ; 2,17. (s, 3H) ; 30 ES-HRMS m/z 341, 1488 (M+H berekend voor C20H19N2OF2 vereist 341,1460).
Stap 2: Bereiding van 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4- fluorbenzyl)amino]-6-methylpyridin-2(1H)-on 35 Bij een oplossing van 1-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluor- benzyl)amino]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,2857 g, 0,84 mmol) in MeCl2 werd NBS gevoegd (0,156 g, 0,88 mmol)., De 1026826 672 reactie werd gedurende 45 min onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met me-thyleenchloride en gewassen met natriumbicarbonaat. De or- . ganische extracten werden gewassen met water, op natrium-5 sulfaat gedroogd en geconcentreerd onder verkrijging van het gewenste product (0,3242 g, 92%) als een gele, vaste stof.
1H-NMR (CD30D, 400 mHz) δ: 7,32 (q, 2H) ; 7,04 (m, 6H) ; 5,91 (s, 1H); 5,28 (s, 2H); 4,50 (s, 2H); 2,17 (s, 3H); 10 ES-HRMS m/z 419,0549/421,0537 (M+H berekend voor C2oHieN20brF2 vereist 419,0565/421,0547).
Voorbeeld 423 b/ o ,20 3-broom-l-(cyclopropylmethylj-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methylpyridin-2(1H)-on ;
Bij een mengsel van 3-broom-l-(cyclopropylmethyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,276 g, 1,07 mmol) en 25 K2C03 (0,14 8 g, 1,07 mmol) in DMA (4 ml) werd 2,4- difluorbênzylbromide (0,14 ml, 1,07 mmol) gevoegd. Het. mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in water verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden 30. op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flitskolomchromatografie (ethylace-taat/hexaan, volumeverhouding 1:1). De passende fracties werden gecombineerd en geconcentreerd.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ: 7,60 (q, 1H) ; 7,04 (m, 2H) ; 35 6, 42 (s, 1H); 5,26 (s, 2H); 4,06 (s, 1H) ; 4,04 (s, 1H) ; 2,50 (s, 3H); 0,53 (m,2 H); 0,43 (m, 2H); 1026826 673 ES-HRMS m/z 384,0392 (M+H berekend voor Ci7Hi7N20brF2 vereist 384,0405).
Voorbeeld 424 10 h3c 3-broora-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-15 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 3-broom-4-hydroxy-6-methyl-l-(pyri-din-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on
20 OH
ABr h3c-^n^0 25
In de handel verkrijgbaar 4-hydroxy-6-methylpyron (10 g, 79,3 mmol) werd gecondenseerd met in de handel verkrijgbare 4-(aminomethyl)pyridine (8 ml, 79,3 mmol) in water (50 30 ml). Het mengsel werd gedurende 1 uur onder stikstof in een oliebad onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd afgedampt. MS en 1H-NMR waren consistent met de gewenste gedebromeerde structuur.
XH-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,45 (dd, 2H, J=l,6Hz, 35 1,6Hz), 7,15 (d, 2H, J=6,0Hz), 6,00 (d, 1H, J=2,0Hz), 5,80 1026826 674
(d, 1H, J=2,4Hz), 5,34 (s, 2H) , 2,23 (s, 3H) ; ES-LRMS
(M+H) m/z 217.
Bij een suspensie van de bovengenoemde verbinding (0,801 g, 3,7 mmol) in methyleenchloride (10 ml) werd NBS 5 gevoegd (0,725 g, 4,07 mmol). Het reactiemengsel. werd gedurende 30 minuten onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd in een ijsbad gekoeld en gefiltreerd. De vaste stof werd uitgewassen met vers methyleenchloride en gedroogd onder verkrijging van een beige 10 vaste stof (0,9663 g, 88%) na droging.
XH-NMR (CD3OD, 400 mHz) 6 8.47 (d, 2H, J=5,2Hz), 7,16 (d, 2H, J=6,0Hz) , 6,09 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 2,24 (s, 3H) .
ESLRMS (M+H) m/z 295/297.
15
Stap 2. Bereiding van 3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
rrF /Br n 20 X^Xj
H3C
Bij een koude oplossing van 2,4-difluorbenzylalcohol (0,569 ml, 5,1 mmol) in THF (5 ml) werd PPh3 gevoegd 25 (hars, 2,55 g, 7,65 mmol), gevolgd door de toevoeging van DIAD (1,48 ml, 7,65 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 15 minuten onder stikstof bij -10°C geroerd. Er werd bij de harssuspensie een oplossing gevoegd van 3-broom-4-hydroxy-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridine-30 2(lH)-on (1,0 g, 3,4 mmol), in DMF (10 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij 0°C geroerd, waarna men het een nacht onder roeren bij kamertemperatuur liet staan. De hars werd afgefiltreerd en uitgespoeld met ver- 1026826 675 se methanol en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethylacetaat en gezuiverd door flitskolomchromatografie (ethylacetaat). De passende fracties werden geconcentreerd.
5 1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,47 (d, 2H, J=5,6 Hz), 7,63 (q, 1H), 7,15 (d, 1H, J=5,6 Hz), 7,05 (m, 2H) , 6,55 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
ESHRMS m/z 421,0366/423,0355 (M+H berekend voor Ci9H16N202F2Br vereist 421,0358/423, 0339).
10
Voorbeeld 428
rVF Br H3C
2 0 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 3-broom-4-hydroxy-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
25
OH
So 30
In de handel verkrijgbaar 4-hydroxy-6-methylpyron (15 g, 119,0 mmol) werd gecondenseerd met in de handel ver 1026826 676 krijgbare 3-(aminomethyl)pyridine (12,10 ml, 119,0 mmol) in water (75 ml). Het mengsel werd gedurende 1 uur onder stikstof in een oliebad onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd afgedampt.
5 1H-NMR CD3OD, 400 mHz) δ 8,43 (d, 1H, J=4,8 Hz), 8,38 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,39 (dd, 1H, J=4,8 Hz, 4,8 Hz), 5,97 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,79 (d, 1H, J=2,4 Hz), 5,33 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
ESLRMS (M+H) m/z 217.
10 Bij een suspensie van de bovengenoemde verbinding (5,01 g, 23,1 mmol) in methyleenchloride (50 ml) werd NBS gevoegd (4,53 g, 25,4 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd in een ijsbad gekoeld en gefil-15 treerd. De vaste stof werd uitgewassen met vers methyleenchloride en gedroogd onder verkrijging van een beige vaste stof (7,89 g, 114%) na droging.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,44 (d, 1H, J=4,4Hz), 8,39 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H, J=7,6Hz) , 7,39 (dd, 1H, J=5,2Hz, 20 4,4Hz), 6,07 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
ESLRMS (M+H) m/z 295/297.
Stap 2. Bereiding van 3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-25 2(1H)-on.
h3c 30
De verbinding werd bereid op in wezen dezelfde wijze als beschreven in Stap 2 van Voorbeeld 424 onder gebruik 1026826 677 varl 3-broom-4-hydroxy-6-methyl-l-(pyridin-3- ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
^-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,45 (d, 1H, J=4,4Hz), 8,41 . (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J=5,2Hz, 4,8Hz), 7,02 5 (m, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H) , 2,40 (s, 3H).
ESHRMS m/z 421,0355/423,0358 (M+H berekend voor Ci9H16N202F2Br vereist 421,0358/423,0339).
10 Voorbeeld 435A
vy b, 15 h3c 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on 20
Stap 1. Bereiding van 3-broom-4-hydroxy-6-methyl-l-(pyridin-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
OH
25 -,. ·.. *
So
In de handel verkrijgbare 4-hydroxy-6-methylpyron (5 30 g, 39,6 mmol) werd gecondenseerd met in de handel verkrijgbare 2- (aminomethyl) pyridine (4,03 ml, 39,6 mmol) in water (25 ml) . Het mengsel werd gedurende 1,5 uur onder stikstof in een oliebad onder terugvloeikoeling verhit.
1026826 678
Het oplosmiddel werd afgedampt. MS en 1H-NMR waren con- sistent met de gewenste gedebromeerde structuur. j 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,47 (d, 1H, J=4,8Hz), 7,75 .
(ddd, 1H, J=2,0Hz, 1,6Hz, 1,6Hz), 7,28 (dd, 1H, J=4,8Hz, 5 . 4,8Hz), 7,11 (d, 1H, J=7,6Hz), 5,98 (d, 1H, J=2,4Hz), 5,77 (d, 1H, J=2,4Hz), 5,35 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
ES-LRMS (M+H) m/z 217.
Aan een suspensie van de bovengenoemde verbinding (3,0 g, 13,8 mmol) in methyleenchloride (30 ml) werd NBS 10 gevoegd (2,71 g, 15,18 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 2,5 uur onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd in een ijsbad gekoeld en gefiltreerd. De vaste stof werd uitgewassen met vers methyleenchloride en gedroogd onder verkrijging van een beige 15 vaste stof (3,18 g, 77%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,46 (d, 1H, J=4,8Hz), 7,76 (ddd, 1H, J=2,0Hz, '1,6Hz, 1, 6Hz), 7,29 (dd, 1H, J=5,2Hz, 5,2Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,0Hz), 6,07 (s, 1H), 5,40 (s, 2H) , 2,30 (s, 3H).
20 ESLRMS (M+H) m/z 295/297.
Stap 2. Bereiding van 3-broom-4-[(2,4- di fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridn-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
25
H3C
30
De verbinding werd bereid op in wezen dezelfde wijze als beschreven in Stap 2 van Voorbeeld 424 onder gebruik 1026826 . 679 i van 3-broom*-4-hydroxy-6-methyl-l-(pyridin-2- ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J=4,4 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J=2,0Hz, 2,0Hz, 1,6Hz), 7,62 (q., 1H) , 7,29 (Dd, 5 1H, J=5,2Hz, 5,6Hz), 7,21 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,04 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
ESHRMS m/z .421,0354/423,0332 (M+H berekend voor Ci9Hi6N202F2Br vereist 421,0358/423,0339).
10 Voorbeelden 425-427, 429-435, 436-437 .
r2 R3VyR’ Br 15 r5
H3C
De .volgende verbindingen werden bereid op in wezen, dezelfde procedures als boven gegeven voor Voorbeeld 424 20 onder gebruik van de producten van Stap 1 van Voorbeelden 424, 428 of 435.
Vb. Rj I R2 I R3 I R4 I Rs I x Ϋ Z ~ MF H+H tn/z ESHRMS
nr. vereist m/z 425 Η H F 5 Η N CH "cïi C19H16N202FBr 402,0452/ 403,0444/ 405.0434 405,0414 426 F H F H F~"n CH CH Ci9H14N202F3Br 439,0264/ .439,0270/ 441.0245 441,0274 427 F Η Η H F N CH CH Ci9H15N202F2Br 421,0358/ 421,0378/ 423,0339 423,0368 429 Η H F Η H CH N CH Ci9Hl6N202FBr 403, 0487/ 403,0487/ 405,0438 405,0438 430 F H F Ï5 F CÏÏ N CH C19Hj,,N202F3Br 439,0264/ 439,0267/ 441.0245 441,0241 431 F Η Η Η H CH N CH C19H14N202FBr 403,0452/ 403,0489/ 405.0434 405,0474 1026826 680 432 Tf I H I F If I η I CH [~N CH C19Hl4N202F3Br 439, 0264/ 439, 0266/ 441.0245 441,0231 433 F FT" Cl Η H CH N CH Ci9H15N202FClBr 437,0062/ 437, 0068/ 439.0041 439,0041 434 Cl H F Η H CH N CH Cl9H15N202FClBr . 437, 0062/ 437, 0048/ 439.0041 . 439,0043 435 F Η Η H F CH N CH Ci9H15N202F2Br 421,0358/ 421, 0371/ 423,0339 423,0336 436. H H~“f Η H CH CH N C19H16N2Ö2FBr 403, 0452/ 403,0454/ 405,0434 405,0379 437 F H F H F CH CH N C19H14N202F3Br 439,0264/ 439,0266/ 441.0245 441,0242 438 F ”h F F H CH CH N C19H14N202F3Br 439,0264/ 439,0264/ 441.0245 441,0241 NMR-karakteriseringen van verbindingen van Voorbeelden 425-427/ 429-435, 436-437.
Vb.nr. NMR gegevens 5 425 1H-NMR (CD3OD, 4 00 MHz) 6 8.47 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 7.50 (q, 2H), 7.14 (m, 4H) , 6.49 (s, 1H) , 5.44 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.32 (s, ____3H_.___________ 426 1H-NMR (CD3OD,. 400 MHz) δ 8.48 (dd, 2H, J= 1.6 Hz), 7.15 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 6.98 (t, 2H, J= 1.2 Hz), 6.60 (s, 1H), .5.45 (s, 2H), 5.29 __(s, 2H), 2.36 (s, 3H) _ 427 JH NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 8.47 (d, 2H, J = 1.6 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 7.06 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.62 (s, 1H), _I 5.46 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), -and 2.37 (s, 3H) _ 429 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 8.40 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.49 (q, 2H) , 7.41 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 4.8 Hz), 7.14 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.46 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.26 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H)_;_________ 430 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 8.45 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 8.42 (d, 1H, J= 1.2 Hz), 7.60 (d, 1H, 8.4 Hz), 7.41 (dd, Ih, J= 5.2 Hz, 4.8
Hz), 6.97 (m, 2H), 6.57 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.42 _ (s, 3H) ________ 1026826 681 431 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.45 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.58 (m, 2H) , 7.41 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H), 6.51 (s, 1H) , __5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)_ 432 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H, J= , 5.6 Hz, 5.2 Hz), 7.26 (m, 1H), 6.51 <s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.29 ! __(s, 2H) , 2.40 (s, 3H)_._;! 433 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J= j 1.6 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H, J= 5.2 Hz), 7.28 (s, 1H) , |
7.26 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 5.31 (s, 2H) , 2.40 (s, I
__3H)_;_1 434 aH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.68 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 4.8 Hz), 7.31 (dd, 1H, J= 2.4 Hz, 2.8 Hz), 7.16 (ddd, 1H, J= 2.8 Hz, 2.8 Hz, 2.8 Hz), '__6.50 (s, 1H), 5.45 (s, 2H) , 5.32 (s, 2H), 2.41 (s, 3H) 435 ^-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 8.42 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.47 (m, 1H) , 7.40 (dd, 1H, J= 5.2 Hz, 4.8 Hz) , 7.07 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H), 5.32 (s, 2H) , __2.41 (s, 3H)_ 436 JH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J= 2.0 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.51 (q, 2H), 7.30 (dd, 1H, J= 5.2 Hz), 7.19 ..(d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.14 (t, 2H, J= 8.8 Hz), 6.46 (s, __1H), 5.44 (5, 2H) , 5.26 (S, 2H) , 2.40 (s, 3H) _^__ 437 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J=2.0 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, J= 4.8 Hz, 5.2 Hz), 7.21 : (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.69 (dd, 2H, J= 8.0 Hz, 7.6 Hz), 6.57 (s, ί __1H), 5.46 (s, 2H) , 5,28 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H)_i 438 aH-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 8.45 (d, 1H, . J= 4.4 Hz), 7.76 (ddd, 1H, : J= 2.0 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.50 (s, _ 1H), 5.46 (s, 2H), 5.29 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H)_
Voorbeeld 439 20 Br n _ CH3 25 3-Broom-4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-6-methyl-l-(pyridin-3- ylmethyl)pyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 3-broom-6-methyl-2-oxo-l-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-4-yltrif luormethaansulfonaat. ^
30 X
O O
ιΤ·Βγ X) 1026826 682 5 Bij een gekoelde suspensie (-30°C) van 3rbroom-4- hydroxy-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(lH)-on (0,481 g, 1,63 mmol) in dichloormethaan (6 ml) werd tri-ethylamine (0,28 ml, 2,04 mmol) gevoegd, gevolgd door de toevoeging van een oplossing van trifluormethaansulfon-10 zuuranhydride. (0,4 ml, 2,44 mmol) in dichloormethaan (3 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur onder stikstof geroerd bij -30°C. Het reactiemengsel werd verdund met dichloormethaan en gewassen met koud natriumbicarbonaat /water. De organische extracten werden gedroogd op 15 natriumsulfaat en het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van de gewenste verbinding als een gele, halfvaste stof (0,6675 g, 95%) na droging.
ESLRMS (M+H) m/z 427,1/429,1.
20
Stap 2. Bereiding van 3-broom-4-[(4-fluorfenyl)ethinyl]- 6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
'OwVo ·· ·· - h3c
Bij een ontgaste oplossing van 3-broom-6-methyl-2-oxo-1-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-4-yl triflu-30 ormethaansulfonaat (0, 6675 g, 1,56 mmol) in DMF (9 ml) werden DIEA (0,35 ml, 2,03 mmol), 4-fluorfenylacetyleen (0,235 ml, 1,95 mmol) en PdCl2(PPh3)2 (0,11 g) gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur onder stikstof bij 1026826 683 kamertemperatuur geroerd en daarna een nacht onder stikstof verhit in een oliebad (65°C). De oplosmiddelen werden in vacuo afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door flitskolomchromatografie (5% methanol in ethylace-5 taat). De extracten werden geconcentreerd onder.verkrij-j ging van de gewenste verbinding na droging (0,432 g, 69%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) 6 8,45 (s, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 7,64 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J=4,8Hz, 4,8Hz), 7,18 (t, 2H, J=8,8Hz), 6,46 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
10 ESHRMS m/z 397,0361/399,0310 (M+H berekend voor C2oHi5N2OFBr vereist 397,034 6/399,0328.
Stap 3. Bereiding van 3-broom-4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl] - 6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
15
H3C
20
Een suspensie van 3-broom-4-[(4-fluorfenyl)ethinyl]- 6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on (0,430 g, 1,01 mmol) in ethylacetaat (5 ml) en EtOH (5 ml), die Pt02 25 bevatte (0,015 g) werd gedurende 2 uur in een Fischer-Porter-fles geroerd in een waterstofatmosfeer (15 psi). Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd ter vermindering van het volume geconcentreerd. Het materiaal werd gezuiverd door flitskolomchromatografie.
30 (ethylacetaat). De passende fracties werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van het gewenste product als een kleverige halfvaste stof na droging (0,0943 g, 22%).
1026826 684 1H-NMR (CD3OD, 4 00 mHz) δ 8,46 (d, 2Η, J=26,4Hz), 7,6 (d, 1H, J=8,0Hz) , 7,.41 (dd, 1H, J=4,8Hz, 4,8Hz), 7,21 (m, 2H) , 6,97 (t, 2H, J=8,8 Hz), 6,24 (s, 1H) , 5,43 (s, 2H) , 2,93 (m, 4H), 2,31 (s, 3H).
5 ESHRMS m/z 401>0645/403,0603 (M+H berekend voor C20Hi9N2OFBr vereist 401,0659/4 03, 0641.
Voorbeeld 440 h3c ) 3-Broom-4-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-6-methyl-l-(pyridin-4-15 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor Stap 1 tot Stap 3 (0,374 g, 25%).
MS en ’'H-NMR voor Stap 1 warén consistent met de gewenste structuur.
20 1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,80 (d, 2H, J=6,8Hz), 7,89 (d, 2H, J=6,8Hz) , 6,61 (s, 1H) , 5,66 (s, 2H) , 2,45 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 427,09645/429,9625 (M+H berekend voor Ci3HiiN204SF3Br vereist 427,9599/429,9578).
25 MR en 1H-NMR voor Stap 3 waren consistent met de ge wenste structuur.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,48 (d, 2H, J=5,2 Hz, 7,21 (m, 2H) , 7,13 (d, 2H, J=5,2Hz), 6,98 (t, 2H, J=9,0Hz), 6,26 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,25 (s, 3H).
30 ESHRMS m/z 401,0.682/403, 0636 (M+H berekend voor C20Hi9N2OFBr vereist 401,0659/403,0641).
Voorbeeld 441 1026826 685 j
XXa^A
5 T
H3C
3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2 (1H)-on 10 Stap 1. Bereiding van 3-chloor-4-hydroxy-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
OH
So N ·
Bij een suspensie van 4-hydroxy-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on (1,016 g, 4,7 mmol) in MeCl2 20 (10 ml) werd NCS gevoegd (1,21 g, 1,78 mmol). Het reac- tiemengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. De suspensie werd in een ijsbad gekoeld en gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met vers methyleenchloride en gedroogd onder verkrijging van 25 een gele vaste stof (1,00 g, 85%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,54 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J=1,6Hz) , 7,61 (m, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 2,33 (s, 3H) .
ESLRMS (M+H) m/z 251/253.
30 .
Stap 2. Bereiding van 3-chloor-4-[ (2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
1026826 686
H3C
Bij een ontgaste, koude oplossing van DM F (10 ml) en PPh3 (hars, 2,2 g, 6,6 mmol) werd DEAD gevoegd (1,038 ml, 10 6,6 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 20 minuten onder stikstof bij -1Q°C geroerd. Er werd bij de harssuspensie een oplossing gevoegd van 3-chloor-4-hydroxy-6-methyl-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on (1,00 g, 4,0 mmol) en 2,4-difluorbenzylalcohol (0,66 ml, 6,0 mmol) in 15 DM F (10 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten bij -10°C geroerd, waarna men het gedurende 1 uur onder roeren bij kamertemperatuur liet staan. De hars werd afgefiltreerd en uitgespoeld met verse methanol en het fil-traat geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethyla-20 cetaat en gezuiverd door flitskolomchromatografie (5% methanol in ethylacetaat). De passende fracties werden geconcentreerd.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,45 (ddd, 2H, J=l,6Hz, 1,6Hz, 1,6Hz), 7,61 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J=4,4Hz, 25 4,8Hz), 7,02 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,29 (s, 2.H), 2,41 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 377,0882/379,0840 (M+H berekend voor C19Hi6N202F2C1 vereist 377,0863/379,0840.
30 Voorbeeld 442 I h2n tfa 1026826 687 l-[ (4-Amino-2-methylpyrimidin-5-yl) methyl] -3-broom-6-methyl-4-[(2,4,6-trifluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on trif-5 luoracetaat
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu-. . re als beschreven voor Voorbeeld 385, Stap 2 (0,142 g, 9%) .
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,64 (s, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 10 6, 66 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,50 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H).
ESHRMS m/z 469,0488/471,0464 (M+H berekend voor Ci9Hi7N402F3Br vereist 469,0481/471, 0463).
15 Voorbeeld 443 VYF Br
/ HN TFA
20 X
3- Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-methyl- 4- (methylamino)pyrimidin-5-yl]methyl)pyridin-2 (1H)-on trifluoracetaat 25 Bij een oplossing van 1-[(4-amino-2-methylpyrimidin- 5- yl)methyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride (0,15 g, 0,3 mmol) in DMF (3 ml) werd DBU (0,09 ml, 0,6 mmol) gevoegd. De oplossing werd in een ijsbad gekoeld en er werd joodmethaan 30 00,019 ml, 0,3 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC 10-90% acetonitril/water (30 minuten gradiënt) bij 1026826 688 een loopsnelheid van 100 ml/min. De passende fracties (m/z = 465 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van het gewenste product (0,036 g, 25%) als een wit poeder.
5 1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,72 (s, 1H) , 7,60 ('m, 1H) , 7.03 (m, 2H), 6,62 (s, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
ESHRMS m/z 465,0717/467,0712 (M+H berekend voor C2oH2oN402F2Br vereist 465, 0732/467,0714).
10
Voorbeeld 444 VVF Br
vA-On/V* .J* Y
TFA
15 / HNvV\
Ethyl-N-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-2-methylpyrimidin-4-20 yl)glycinaat trifluoracetaat
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor Voorbeeld 442, met als uitzondering, dat het reactiemengsel gedurende 2 dagen moest worden verhit bij een oliebadtemperatuur van 70°C (0, 1384 g, 25 51%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,61 (m, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 6,61 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 5,18 (s, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 4,27 (q, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 1,28 (t, 3H, J=7,0 Hz). j 30 ESHRMS m/z 537,0936/539,0932 (M+H berekend voor C23H24N404F2Br vereist 537,0943/539,0926).
Voorbeeld 445 1026826 689 XCx» rv
TFA
5 ' HNy-0H
o N-(5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-methylpyrimidin-4-yl)-2-10 hydroxyaceetamide trifluoracetaat
Aan een gekoelde oplossing van l-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl] -3-chloor-4- [ (2,4 — difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluorace- taat (0,200 g, 0,38 mmol) in DMF (20 ml) en een katalyti-15 sche hoeveelheid DMAP, werd triëthylamine gevoegd (0,064 ml, 0,38 mmol) . De reactie werd geroerd bij -20°C en er werd acetoxyacetylchloride (0,082 ml, 0,76 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 15 minuten koud geroerd, waarna men haar gedurende 3 uur tot kamertemperatuur liet 20 opwarmen. De reactie werd gevolgd met LRESMS m/z = 4 66. De reactie was na 3 uur niet voltooid. Er werden acetoxyacetylchloride (0,05 ml, 0,466 mmol) en triëthylamine (0,2 ml, 1,43 mmol) bij het reactiemengsel gevoegd en het roeren werd een nacht bij kamertemperatuur voortgezet. De 25 volgende ochtend werd de reactie gedurende 3 uur op 65°C verhit. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en er werd bij het residu IN LiOH (2,5 ml) gevoegd. De reactie werd gedurende 5 uur op 60°C verhit. De reactie werd verdund met acetonitril en water (1:1) en gezuiverd door om-30 gekeerde fase HPLC in 10-90% acetonitril/water (30 minuten gradiënt) bij een loopsnelheid van 50 ml/min. De passende fracties werden gevriesdroogd onder verkrijging van het gewenste product (0,020 g, 9%).
1026826 690 *H-NMR (CD3ÓD, 400 mHz) 5 8,04 (s, 1H) , .7,6 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H), 6,59 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 5,24 (s, 2H), 4,26 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
ESHRMS m/z 465.1161 (M+H berekend voor C21H20N4O4F2CI 5 vereist 465,1136).
Voorbeeld 446 W α 3-Chloor-4-t(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(5-15 methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 3-chloor-4-hydroxy-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on
OH
20 yj* 25
Bij een oplossing van 4-hydroxy-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on (1,00 g, 4,3 mmol) in ijsazijn (10 ml) werd NCS gevoegd (0,79 g, 5,94 mmol) . Het reactiemengsel werd gedurende 6 uur bij 60°C 30 geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het resulterende residu werd met ethylacetaat aangewreven. Het gewenste product werd gefiltreerd'en gedroogd (0,80 g, 69%).
1026826 691 1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,47 (s, 1Η) , 8,42 (s, 1H) , 6,08 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
ES-HEMS m/z 266,0691 (M+H berekend voor C12H13N3O2CI vereist 266,0691).
5
Stap 2. Bereiding van 3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on
Bij een oplossing van 3-chloor-4-hydroxy-6-methyl-10 1[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on (2,48 g, 9,3 mmol) in DMA (7 ml) werd K2CO3 gevoegd (1,54 g, 11,0 mmol), gevolgd door 2,4-difluorbenzylbromide (1,2 ml, 9,3 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel 15 werd in vacuo gedestilleerd. Het verkregen residu werd in dichloormethaan verdund en met water gewassen. De organische extracten werden geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door flitskolomchromatografie (ethyla-cetaat). De passende fracties werden gecombineerd en ge-20 concentreerd.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,49 (d, 1H, J=l,2Hz), 8,40 (s, 1H), 7,59 (m, 1H) , 7,04 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 5,41 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
ES-HRMS m/z 392,1014 (M+H berekend voor C19H17N3O2CIF2 25 vereist 392,0972).
Voorbeeld 447
30 TFA
1026826 692 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-({5-[ (methylamino) methyl] pyrazin-2-yl}methyl)pyridin-2 (1B) -on trifluoracetaat
Bij een suspensie van 3-broom-l-{[5- 5 (chloormethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,25 g, 0,53 mmol) in THF werd methylamine gevoegd (1 ml, 2,1 mmol).
De reactie werd afgesloten en een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund in wa- .10 ter:acetonitril (1:1) en gezuiverd door omgekeerde fase HPLC 10-90% CHaCN/water (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 70 ml/min. De passende fracties werden gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van het gewenste product (0,22 g, 71%) als een amorfe vaste stof.
15 1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) 8 8,73 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 7,02 (m, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 5,47 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,78 (s,3H), 2,56 (s, 3H).
ESHRMS m/z 465,0732/467,0709 (M+H berekend voor C2oH2oN402BrF2 vereist 465,0732/467,0714).
20
Voorbeeld 448 Ός „j o
Ethyl-5-{[3-chloor-5-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)pyrazine-2-carboxylaat 30 Bij een mengsel van 3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,59 g, 2,07 mmol) en ethyl-5-(broommethyl)pyrazine-2-carboxylaat (0,62 ! g, 2,4 mmol) in THF (15 ml) werd NaH gevoegd (0,06 g, 2,4 1026826 693 mmol). De reactie werd gedurende 3,5 uur bij 60°C geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en citroenzuur (5%). De organische extracten werden gewassen 5 met water en op watervrij natriumsulfaat gedroogd. De organische extracten werden geconcentreerd en het résidu werd gezuiverd door flitskolomchromatografie (100% ethyla-cetaat). De passende fracties werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd ter verwijdering van op- 10 losmiddel.
1H-NMR (CD30D, 400 mHz) δ 9,11 (d, 1H, J=l,6Hz), 8,77 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,02 (m, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,49 (q, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 1,39 (t, 3H, J=7,2Hz).
15 ESHRMS m/z 450,1045 (M+H berekend voor C21H19N3O4CIF2 vereist 450,01027).
Voorbeeld 449
FrrF
20 H0
vv fV
c,ArN^N
O
25 3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]methyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -on
Bij een suspensie van ethyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4- 30 difluórbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridine-l(2H)- yl]methyl}pyrazine-2-carboxylaat (4,0 g, 8,9 mmol) in THF: t-butanol (1:1) (10. ml) werd NaBH4 gevoegd (0,46 g, 12,4 mmol). De reactie werd een nacht onder argon bij kamer- 1026826 694 temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met azijnzuur (2 ml) geblust en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het residu werd met water aangewreven en gefiltreerd. De vaste stof werd uitgewassen met vers water, 5 gevolgd door ethanol. De vaste stof werd gezuiverd door flitskolomchromatografie (100% ethylace.taat) . De passende fracties werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd onder verkrijging van de gewenste verbinding (1,58 g, 44%) als een witte vaste stof.
10 XH-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,59 (s, 1H) , 8,56 (s, 1H), 7,52 (m, 1H) , 7,01 (m, 2H) , 6,55 (m, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H), 4,71 (2H), 2,54.(s, 3H).
ESHRMS m/z 408,0940 (M+H berekend voor C19H17N3O3CIF2 vereist 408,0921).
15
Voorbeeld 450 Χχ' h!X!!o 20
O
5-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl>-N,N-dimethylpyrazin-2-2 5 carboxamide
Bij een koude oplossing van 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazine-2-carbonzuur (0,175 g, 0,37 mmol) in DMF (5 ml, -10°C) werd IBCF (0,046 ml, 0,35 mmol) gevoegd, 30 gevolgd door NMM (0,041 ml, 0,37 mmol). De reactie werd gedurende 20 minuten bij -15°C geactiveerd, waarna er dime thylamine (0,375 ml, 0,74 mmol) werd toegevoegd. De reactie werd gedurende 45 minuten bij -10°C tot kamertempe- 1026826 695 ratuur geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC 10-90% CHaCN/water (30 min gradiënt) bij een loopsnelheid van 70 ml/min. De passende fracties werden gecombineerd en 5 gevriesdroogd onder verkrijging van het gewenste product (0,140 g, 75%) als een witte vaste stof. , 1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) 6 8,68 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 7,52 (m, 1H), 7,02 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 5,50 (s, 2H) , 5.30 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,07 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) .
I 10 ESHRMS m/z 493,0680/495,0657 (M+H berekend voor C2iH2oN4C>3BrF2 vereist 493,0680/495, 0657).
Voorbeeld 451
FrrF
; 15 kX, HN- °yy ïXr^0 3.-V^Vn o 20 5-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methylpyrazine-2-carboxamide
De titelverbinding werd in wezen bereid als in Voorbeeld 450 onder vervanging van dimethylamine door methyla-25 mine.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ .9,07 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,54 (m, 1H), 7,02 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 5,52 (s, 2H) , 5.30 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
ESHRMS m/z 479,0542/481,0518 (M+H berekend voor 30 C2oHi8N403BrF2 vereist 479,0525, 481,0507).
Voorbeeld 452 1026826 696 ^ i>
0 W
Br Y
5 ft 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyrazin-2-yl]methylJ-6-methylpyridin-2(1H)-on
Aan een koude kolf met MeMgBr {1 r 59 ml, 1,0 mmol) werd een suspensie toegevoegd van ethyl-5-{[3-broom-4-10 [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl]methyl}pyrazine-2-carboxylaat (0,5 g, 1,0 mmol) in THF (20 ml). De reactie werd gedurende 1,5 uur bij 0°C geroerd en daarna een nacht bij kamertemperatuur. De reactie werd geblust met koud citroenzuur (25 ml, 5%) en geëx-15 traheerd met ethylacetaat (2 x 100 ml). De organische extracten werden gewassen met vers water. De organische extracten werden geconcentreerd en gezuiverd door omgekeerde fase HPLC 10-90% CH3CN/water (30 min gradiënt), bij een loopsnelheid van 70 ml/min. De passende fracties werden 20 gecombineerd en gevriesdroogd onder verkrijging van het gewenste product (29,9 mg, 6%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,76 (d, 1H, J-l,6Hz), 8,54 (d, 1H, J=l, 2Hz), 7,52 (m, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 1,52 (s, 25 6H) .
ES-HRMS m/z 480,0745/482,0722 (M+H berekend voor C2iH2iN303BrF2 vereist 480, 0729/482,0711).
Voorbeeld 453 30 r-^ HN—' o 1026826 . 697 .
5-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-methoxyethyl)pyrazine-2-5 carboxamide
De titelverbinding werd in wezen bereid als in Voorbeeld 450 onder vervanging van dimethylamine door 2-methoxyethylamine.
XH-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 9,08 (d, 1H, J=l,2Hz), 8,70 10 (d, 1H, J=l, 2Hz) , 7,61 (m, 1H) , 7,04 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H) , 3,56 <m, 4H) , 3,30 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
ESHRMS m/z 523,0822/525,0810 (M+H berekend voor C22H22N404BrF2 vereist 523,0787/525,0770).
15
Voorbeeld 454 tX ó
N
2° °yy o 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[5-25 (morfolin-4-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd in wezen bereid als in Voorbeeld 450 onder vervanging van dimethylamine door morfoli-ne.
30 1H-NMR {CD3OD,. 400 mHz) 6 8,77 (d, 1H, J=l,6Hz), 8,67 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,54 (s, 1H) , 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,59 (dd, 4H, J=5,6Hz, 5,2Hz) , 2,55 (s, 3H) .
1026826 698 ESHRMS m/z 525,0816/537,0817 (M+H berekend voor C23H22N404BrF2 vereist 535,0787/537,0770).
Voorbeeld 455
OH
°γγ Μ
CiA^N^Vn Ο 10 3-Chloor-4-[(2,4-difluórbenzyl)oxy]-1τ({5-[(4-hydroxypiperidin-1-y1) carbonyl]pyrazin-2-y1}methyl- 6 -methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 5-{[3-chloor-4-[ (2,4- 15 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- i yl]methyl}pyrazin-2-carbonzuur
FYY
HO ! 2° °x^OX° O 1
Een mengsel van ethyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4- 25 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl]methyl}pyrazine-2-carboxylaat (1,03 g, 2,3 mmol) in IN NaOH (3,4 ml, 3,45 mmol, EtOH/water volumeverhouding 1:1) ' werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het |
reactiemengsel werd geblust met 5% citroenzuur en gefil-30 treerd. De vaste stof werd uitgewassen met water en ge- I
droogd onder verkrijging van het gewenste product (1,011 g, 100%) als een witte vaste stof.
1026826 699 lH-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 9,02 (s, 1H) , .8,60 (s, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,04 (m, 2H) , 6,55 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
ESHRMS m/z 422,0732 (M+H berekend voor Ci9Hx5N304ClF2 5 vereist 422,0714).
Stap 2. Bereiding van 3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-1-({5-[(4-hydroxypiperidin-l- yl)carbonyl]pyrazin-2-ylJmethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 10 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu re als beschreven voor Voorbeeld 453 (0,1396 g, 47%).
lH-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,67 (s, 2H), 7,59 (m, 1H) , , 7,02 (m, 2H), 6,57 (s, 1H) , 5,49 (s, 2H) , 5,30 (s, 2H) , 4,16 (m, 1H) , 3,89 (septet, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,38 (m, 15 2H), 2,56 (s, 3H), 1,93 (m, 1H) , 1,83 (m, 1H) , 1,45 (m, 2H) .
ESHRMS m/z 505, 1485 (M+H berekend voor C24H24N4O4CIF2 vereist 505,1449).
20 Voorbeeld 456
XX, %y0H
] NH·^/ °rr o 25 5-{[3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl>-N-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)pyrazine-2-carboxamide 30 De titelverbinding werd bereid met een zelfde proce dure als beschreven voor Voorbeeld 455 (0,215 g, 71%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) Ö 9,08 (d, 1H, J=l, 2Hz) , 8,71 (d, 1H, J=l,6Hz), 7,58 (m, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 6,57 (s, 1026826 700 .
1H), 5/ 52 (s, 1H), 5,30 (s, 1H) , 3,31 (s, 4H), 2,55 (s, 3H), 0,912 (s, 6H).
ESHRMS m/z 507,1630 (M+H berekend voor C24H26N4O4CIF2 vereist 507,1605).
5
Voorbeeld 457 "η; -Jl· · ‘ΧΧΧί4"' o 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-15 oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-N-(2,2,2-trifluorethyl)pyrazine-2-carboxamide
De titelverbinding werd bereid met een zelfde procedure als beschreven voor Voorbeeld 455, behalve dat er geen zuivering nodig was en er slechts een natriumbicarbo-20 naat/ethylacetaatextractie nodig was (0,2176 g, 73%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 9,ll (d, 1H, J=l,6 Hz), 8,73 (d, 1H, J=1,3Hz) , 7,59 (m, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 6,57 (s, 1H), 5,53 (s, 2H) , 5,30 (s, 2H) , 4,01 (q, 2H) , 2,54 (s, 3H) .
25 ESHRMS m/z 503,0930 (M+H berekend voor C21H17N4O3CIF5 vereist 503,0904).
Voorbeeld 458 F °rv 30 ° i 1026826 701 l-Allyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 5
Stap 1. l-allyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on.
4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone (2 g, 16 mmol) werd in water (25 ml) geroerd. Er werd allylamine (1,2 ml, 16 mmol) bij de reactie gevoegd. De reactie werd toen op 10 100°C verhit, op welk punt de reactie homogeen werd. De reactie werd gedurende 2 uur op 100°C verhit. Men liet de reactie toen tot kamertemperatuur afkoelen, waarop zich een wit precipitaat vormde. Het precipitaat werd door zuiging afgefiltreerd. Na een extra wassing met water was 15 1,8 g (69%) gebroken witte vaste stof verkregen.
Stap 2. l-allyl-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on.
Bij een geroerde oplossing van het bovengenoemde py-20 ron (4,0 g, 24 mmol) in DMF (75 ml) werd CS2CO3 gevoegd (7,8 g, 24 mmol), gevolgd door toevoeging van 2,4-difluorbenzylbromide (3,4 mmol, 26,4 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werden nog meer Cs2COz (1 g) en bromide (1 ml) 25 toegevoegd en de reactie werd nog 2 uur geroerd. Het CS2CO3 werd onder afzuiging afgefiltreerd. Het DMF werd onder vacuüm verwijderd en het ruwe materiaal werd gezuiverd door flitschromatografie. Eluering met ethylacetaat- hexanen (2:1 tot 1:1) leverde 1,5 g (21%) gewenste verbin-30 ding op.
Stap 3. l-allyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methylpyridin-2(1H)-on.
1026826 702
Bij een geroerde suspensie van het bovengenoemde py-ridinon (1 g, 3,4 mmol) in acetonitril (10 ml) werd n-broomsuccinimide (670 mg, 3,8 mmol) gevoegd. Het reactie-mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd.
5 Het product werd verkregen door het reactiemengsel af te filtreren en de vaste stof met diëthylether te wassen.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,62 (app q, J=8,8Hz, 1H) , 7,31 (ddd, J=12,0, 9,6, 2,8Hz, 1H), 7,15 (app dtd, J=8,4, 2,4, 0,8Hz, 1H), 6,50 (s, 1H) , 5,87 (ddt, J=12,4, 10,4, 10 5,6Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,10 (dd, J=10, 1,6Hz, 1H), 4,87 (dd, J=17,6, 1,6Hz, 1H), 4,64 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
19F-NMR (DMSOd6/282,2 MHz) -109,68 (quin, J=1H) , - 113,66 (quar, J=1H).
HRMS m/z 370,0255 (M+H berekend voor Ci6Hi5BrF2N02 = 15 370,0246.
Voorbeeld 459
' VY
o 25 l-Allyl-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1. l-allyl-3-chloor-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on.
30 Bij een geroerde oplossing van l-allyl-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on (500 mg, 3,0 mmol) in CH3CN (10 ml) werden bij kamertemperatuur achtereenvolgens n-broomsuccinimide (440 mg, 3,3 mmol) en dichloorazijnzuur 1026826 703 (546 μΐ, 6,62 mmol) gevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 2 uur geroerd. Het heterogene mengsel werd afgefiltreerd en de vaste stof werd gewassen met nog meer CH3CN onder verkrijging van 350 mg (59%) . gewenst product 5 als een taankleurige vaste stof.
1H-NMR (DMSCW300 MHz) δ 11,16 (s, 1H), 5,98-5,86 (m, 2H), 5,12 (dd, J=10,5, 1,5Hz, 1H) , 4,89 (dd, J=17,l, 1,5Hz, 1H), 4,63-4,61 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) .
ES-HRMS m/z 200,050 (M+H berekend voor C9HUC1N02 = 10 200,0470).
Stap 2. l-allyl-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-metylpyridin-2(1H)-on.
De titelverbinding werd bereid door de procedure, die 15 uiteengezet is bij de synthese van Voorbeeld 458, stap 3.
1H-NMR (DMSOd6, 300 mHz) δ 7,.67 (app q, J=8,4Hz, 1H) , 7,36 (app dt, J=10,2, 2,7Hz, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 5,93 (ddt, J=15,3,. 9,6, 4,8Hz, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 5,15 (dd, J=10,2, 1,2Hz, 1H) , 4,92 (dd, J=17,4, 1,2Hz, 20 1H), 4,69-4,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H) . .
ES-HRMS m/z 326,0760 (M+H berekend voor C16H15CIF2NO2 = 326, 0790).
Voorbeeld 460 _ 'Όζ ° ΒΓΛγ-Ν^^Λ0/ ° 30
Methyl(2E)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-1(2H)-yl]but-2-enaat 1026826 704
Bij een geroerde suspensie van NaH (277 mg, 11 mmol) in watervrij THF (30 ml) , die tot 0°C werd gekoeld, wérd langzaam 3-broom-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-6- methylpyridin-2(1H)-on gevoegd (3,3 g, 10 mmol). De re-5 sulterende brij werd gedurende 15 minuten geroerd, waarop er methyl-4-broomcrotonaat (1,4 ml, 12 mmol) bij de reactie werd gevoegd. Het ijsbad werd verwijderd en de reactie werd gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd geblust door toevoeging van IN NH4C1. De 10 lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met methyleenchloride (5x). De organische oplossingen werden gecombineerd, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe, geelachtige materiaal werd toen aangewreven met diëthylether onder verkrijging, na filtratie en droging, 15 van 1,8 gram (43%) witte vaste stof.
^-NMR (DMSOd6, 300 mHz) δ 7,65 (app q, J=8,7Hz, 1H) , 7,36 (app dt, J=12,0, 3,0 Hz, 1H) , 7,17 (dt, J=8,4, 1,8Hz, 1H), 6,94 (dt, J=15,9, 4,5Hz, 1H) , 6,57 (s, 1H), 5,52 (d, J=15,9 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,84 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 20 2,33 (s, 3H) .
ES-HRMS m/z 428,0301 (M+H berekend voor CigH^BrFaNCU = 428,0310).
Voorbeeld 4 61 25
Br^yC^ o 30 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methy1-1-prop-2- ynylpyridin-2(1H)-on 1026826 705
Stap 1. 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-prop-2- . ynylpyridin-2(1H)-on.
De titelverbinding werd bereid door alkylering van 4-5 [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on. (2,5 g, 10 mmol) met propargylbromide (1,3 ml, 11,0 mmol) als boven beschreven onder verkrijging van 1,3 g (44%) gewenst product.
1H-NMR (DMSOd6, 300 mHz) δ 7,60 (app q, J=8,4Hz, 1H) , 10 7,35-7,27 (m, 1H) , 7,16-7,10 (m, 1H) , 5,94 (d, J=2,lHz, 1H), 5,88 (d, J=3,0Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,76 (d, J=2,4Hz, 2H), 3,31 (s, 3H) , 3,24 (t, J=2,4Hz, 1H) , 2,39 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 290,0994 (M+H berekend voor C16H14F2NO2 = 15 290,0993).
Stap 2. Bromering van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-prop-2-ynylpyridin-2(1H)-on (500 mg, 1,67 mmol) met NBS (300 mg, 1,67 mmol) werd uitgevoerd op de bovenbe-20 schreven wijze onder verkrijging van 350 mg (57%) gewenste verbinding.
1H-NMR (DMS.CW 300 mHz) δ 7,67 (app q, J=9,0Hz, 1H) , 7,36 (app dt, J=10,5, 2,4Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,29 (s, 2H) , 4,90 (d, J=2,4Hz, 1H) , 3,35 (s, 25 3H), 3,32 (s, 1H), 2,53 (s, 3H).
ESHRMS m/z 368,0107 (M+H berekend voor Ci6H13BrF2N02 = 368,0098).
Fn
Voorbeeld 4 62 0H
' χόο.
o 1026826 706 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-(pyridin-3-5 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on
Stap 1.
Bij een suspensie van (4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on) (710 mg, 2 10 mmol) in dioxan (10 ml) werd seleendioxide gevoegd (1,1 g, 10 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende 1 uur in een afgesloten buis van 125 ml op 160°C verhit. De reactie werd door een gefritte trechter gefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met (10:1) methyleenchloride-15 methanol. De organische oplossingen werden gecombineerd en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd door flitschromatografie. Eluering met (50:50 0:100) hexanen leverde.450 mg (63%) aldehyde op.
1H-NMR (DMSOd6, 400 mHz) δ 9,48 (s, 1H, CHO) .
20
Stap 2.
Het aldehyde (350 mg, 1 mmol) werd opgelost in methanol (4 ml) en tot 0°C gekoeld. Bij dit mengsel werd in één portie NaBH4 (28 mg, 1 mmol) gevoegd. Na 30 minuten 25 werd er nog meer NaBH4 (20 mg) bij. de reactie gevoegd. De methanol werd toen onder vacuüm verwijderd. Het residu werd verdund met· IN ammoniumchloride en daarna geëxtraheerd met methyleenchloride (4x). De organische oplossingen werden gecombineerd, gedroogd en in vacuo geconcen-30 treerd. Het ruwe, geelachtige product werd toen opgenomen in (1:1) CH2Cl2~Et20. Na een tijdsperiode staan resulteerde er een wit precipitaat. Filtratie en wassing met extra 1026826 707 diëthylether leverde na droging 250 mg (55%) gewenste alcohol op.
1H-NMR (DMSOde, 4 00 mHz) δ 8,42 (dd, J=4,4, 1,6Hz, 1H), 8,37 (d, J=l,6Hz, 1H) , 7,61 (app q, J=8,0Hz, 1H) , 5 7,45 (d, J=8,ΌΗζ, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,12 (dt, J=8,4, 1,6Hz, 1H), 6,07 (d, J=2,8Hz, 1H) , 5,99 (d, J=12,8 Hz, 1H), 5,63 (br s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,29 (s, 2H) .
LC/MS, tr = 1,19 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 10:. over 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm bij 50°C. ES-MS m/z 359,1 (M+H)
Voorbeeld 463
15' Tl 0H
o 20 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd bereid door bromering als boven beschreven onder verkrijging van een 60% opbrengst.
25 1H-NMR (DMSOae, 300 mHz) 5 7,93 (d, J=7,8Hz, 1H) , 7,73-7,65 (m, 3H), 7,38 (dt, J=10,2, 2,4Hz, 1H), 7,21 (app t, J=8,7Hz, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 5,38-5,36 (m, 4H),. 4,50 (s, .
2H) .
ESHRMS m/z 437,0311 (M+H berekend voor Ci9Hi6BrF2N202 = 30 437,0313) .
Voorbeeld 464 1026826 708 χχ, ν' ο 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-.
. 1 I
! t(dimethylamino)methyl)-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-10 2(1H)-on
De titelverbinding werd op eenzelfde wijze bereid als de procedure, die wordt uiteengezet voor 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-[(dimethylamino)-methyl]pyridin-2(1H)-on onder gebruik van 15 het bovenbeschreven aldehyde (300 mg, 0,85 mmol) en 2, ON THF-oplossing van dimethylamine (500 μΐ, 1 mmol) onder verkrijging van 110 mg (34%) kleurloze olie. De olie werd toen opgelost in methanol (1 ml) en gedurende 1 uur geroerd met fumaarzuur (25 mg) . Het resulterende precipi-20 taat werd afgefiltreerd, uitgewassen met diëthylether en gedroogd tot het zuivere product als zijn fumaarzuur zout.
1H-NMR (DMSOd6/ 400 mHz) 6 8,43-8,41 (m, . 1H) , 8,35 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H) , 7,44-7,40 (m, 1H) , 7,35-7,29 (m, ί 2H) , 7,17-7,12 (m, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 5,41 25 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,12 (s, 6H).
LC/MS, tr = 1,55 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 464 (M+H). ?
(X
30 Voorbeeld 465 j F
ix‘ 1026826 ΌΓ 709.
5 3-Brooxn-4-[ (2,4-dif luorbenzyl) oxy]-l-(2,6-dif luorf enyl)-6-(hydroxymethyl)pyridin-2 (1H)-on 10 Stap 1. 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6- difluorfenyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridine-2-carbaldehyde.
h-, 15 20
In een 300 ml hoge druk glazen reactievat werd (16,3 g, 45 mmol) opgelost in 1,4 dioxan (90 ml). Het reactievat werd gesloten en gedompeld in een voorverhit oliebad van 170°C. De. reactie werd gedurende 1,5 uur verhit op 25 170°C (165-170°C) en toen tot kamertemperatuur gekoeld.
De reactie werd opgewerkt door het reactiemengsel te filtreren door een prop van Celite en silicagel. De prop werd toen uitgewassen met een methanol-methyleenchloridemengsel (1:5). Het filtraat werd afge-30 dampt onder verkrijging van 14,2 g gewenst ruw aldehyde.
Stap 2. Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-, difluorfenyl)-6-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on.
1026826 710 6.
5 Λ
H°^An^O
fAf 10 In een 500 ml driehalsrondbodemkolf, voorzien van een roerstaaf werd 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6- difluorfenyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridine-2-carbaldehyde (14,2 g, 37,7 mmol) opgelost in methanol (200 ml). Het reactiemengsel werd tot 0°C gekoeld en hierbij werd lang-15 zaam portiesgewijs natriumboriumhydride gevoegd (2,13 g, 56, 30 mmol). De reactie werd gedurende 2 uur bij 0°C geroerd. Er werd overmaat natriumboriumhydride toegevoegd teneinde de reactie naar voltooiing te drijven. Na ongeveer 2,5 uur roeren liet men de reactie tot kamertempera-20 tuur opwarmen en concentreerde haar daarna tot droog. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat (100 ml) en gewassen met verdund zoutzuur (pH van waterlaag was ongeveer 4) .
Organische extracten werden gewassen met pekel (1 x 50 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuo geconcen-25 treerd. Het ruwe product werd herkristalliseerd uit ethylacetaat en hexaan onder verkrijging van 7,56 g (44% opbrengst - uitgaande van stap 1) gewenste alcohol.
i
Stap 3. Bereiding van de titelverbinding.
30 In een 100 ml rondbodemkolf werd 4-((2,4- difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on (2,49. g, 6,56 mmol) opgelost in acetonitril (35 ml) . Het reactiemengsel werd ge- 1026826 711 durende 10 minuten in een ijsbad op 0°C gekoeld en daarna geladen met N-broomsuccinamide (1/17 g, 6,6 mmol). Men liet het mengsel gedurende 2 uur onder stikstofatmosfeer onder roeren bij 0°C staan. De reactie werd toen opge-5 werkt door het acetonitril onder vacuüm te verwijderen. Het verkregen residu werd toen gefiltreerd met wassing vanuit een kleine hoeveelheid acetonitril onder verkrijging van een gele vaste stof.
1H-NMR (DMSOd6, 400 mHz) δ 7,695-7,588 (m, 2H), 7,368- 10 7,314 (m, 3H) , 7,175 (dt, J=8,5, 2,5Hz, 1H) , 6,760 (s, 1H), 5,712 (t, J=5,674Hz, 1H) , 5,384 (s, 2H), 4,004-3,990 (m, 2H).
ESHRMS m/z 458,0013 (M+H berekend voor CigHnBrFiNOs vereist 458,0013) .
15 F\
Voorbeeld 466
Vs cr rVc' 20 HO^/^-n^o
. vèrF
25 3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)- 6-(hydroxyinethyl)pyridin-2 (1H)-on
De titelverbinding werd bereid door 4—[(2,4— difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6-difluorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on (1,5 g, 3,9 mmol) in ace- 30 tonitril (15 ml) op te nemen en daarbij N-chloorsuccinimide te voegen (580 mg, 4,3 mmol). De reactie werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop er bij de reactie een kleine hoeveelheid extra N- 1026826 712 chloorsuccinimide (50 mg, 0,4 mmol) werd gevoegd. Het roeren werd nog een uur voortgezet. Het reactiemengsel werd door een gefritte trechter gefiltreerd onder verkrijging van het ruwe materiaal.
5 1H-NMR (DMSOdö, 4 00 mHz) δ 7,69-7,61 (m, 2H) , 7,37- 7,31 (m, 3H), 7,17 (dt, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,70 (t, J=6,0Hz, 1H), 5,38 (s, 2H) , 4,01 (d, J=6,0Hz, 2H) .
ESHRMS m/z 414,0515 (M+H berekend voor C19H13CIF4NO3 10 vereist 414,0520).
F
Voorbeeld 467 /"W, “ Ck 0Γ 15 0^ΛΝ A0
F^rF
20 3-Brpom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbaldehyde
Bereiding van de titelverbinding. In een 50 ml één- halsrondbodemkolf werd 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-25 difluorfenyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridine-2-carbaldehyde (0,36 g, 0,95 mmol) opgelost in acetonitr.il (5 ml). Het reactiemengsel werd in een ijsbad tot 0°C gekoeld en geladen met N-broomsuccinamide (0,17 g, 0,95 mmol). Men liet het reactiemengsel gedurende 2 uur onder stikstof onder 30 roeren bij 0°C staan. Na 2 uur werd het oplosmiddel onder vacuüm afgedampt.
1H-NMR (DMSOde, 400 mHz) δ 9,53 (s, 1H) , 7,73-7,67 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 1H) , 7,35 (dt, J=10,40, 2,56Hz, 1H), 1026826 713 7,27 (t, J=8,35Hz, 2H) , 7,19 (dt, J=8,60, 2,44Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,50 (s, 2H).
ES-MS m/z 455.9836 (M+H berekend voor Ci9HnBrF4N03 vereist 455,9859).
5
Voorbeeld 468
- F
& " , x.» tx' 15 3-Broom-4-t(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorbenzyl)- 6-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2(1H)-on
In een 50 ml rondbodemkolf werd 5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-oxo-l,6-20 dihydropyridine-2-carbaldehyde (0,456 g, 1,0 mmol) geroerd in dichloormethaan (5 ml) . Bij dit mengsel werd een 2N THF-oplossing van dimethylamine (1,25 ml, 2,5 mmol) gevoegd. Men liet het mengsel gedurende 2 uur bij kamertemperatuur en onder stikstofatmosfeer onder roeren staan. 25 Toen werd bij dit mengsel triacetoxynatriumboriumhydride (0,37 g, 1,75 mmol) gevoegd, gevolgd door twee tot drie druppels azijnzuur. Het mengsel werd vervolgens een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De oplosmiddelen werderl toen afgedampt en het residu werd opgenomen in ethylace-30 taat (30 ml) en met waterig natriumbicarbonaat en pekel gewassen. De organische oplossingen werden toen gecombi-. neerd, op magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door flitskolom- 1026826 714 chromatograf.ie onder gebruik van een oplosmiddelgradiënt van (3:1) ethylacetaat-hexaan tot (0:100) ethylacetaat onder verkrijging van 0,14 . g (30% opbrengst) gewenst product .
5 1H-NMR (DMSOd6, 300 mHz) δ 7,73-7,58 (m, 2H) , 7,42- 7.30 (m, 3H), 7,22 (dt, J=8,73, 2,60Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,96 (s, 6H) .
ES-MS m/z 485,0 (M+H).
ESHRMS m/z 485,0457 (M+H berekend voor C2iHi8BrF4N202 10 vereist 485,0489).
F
Voorbeeld 4 69 (i^l
VS
0> ie Λ JL. .Br
cuX
"ó" 20 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6- (morfolin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H) -on
De titëlverbinding werd bereid door reactie van 5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbaldehyde (0,456 g, 1 mmol) 25 met morfoline (0,13 ml, 1,5 mmol) en triacetoxynatriumbo-riumhydride (0,42 g, 2,0 mmol) in dichloormethaan (7 ml) door gebruik van een zelfde procedure als beschreven voor Voorbeeld 4 68 . Het ruwe product werd gezuiverd door flitskolomchromatografie. Eluering met (50:50 0:100) 30 hexanen-ethylacetaat gaf 0,15 g (29% opbrengst) gewenst product.
1H-NMR (DMSOde, 300 mHz) δ 7,75-7,57 (m, 2H) , 7,43- 7.31 (m, 3H), 7,20 (dt, J=8,64, 2,48Hz, 2H) , 6,85 (s, 1H), 1026826 715 5,44 (s, 2H), 3,37 (app t, J=4,37Hz, 4H), 3,13 (s, 2H), 2,08 (t, J=4,19Hz, 4H).
ESHRMS m/z 527,0600 (M+H berekend voor C23H2oBrF4N203 vereist 527,0594).
5
Voorbeeld 470 P
& or i° Ι^βι·
Η ί T
15 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}pyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd bereid door reactie van 5-20 broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6- oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbaldehyde -(0,319 g, 0,7 mmol) met 2-methoxyethylamine (0,086 ml, 1,0 mmol) en triacetoxynatriumboriumhydride (0,42 g, 2,0 mmol) in dichloormethaan (4 ml) door gebruik van eenzelfde procedu-25 re als beschreven voor Voorbeeld 4 68. Het ruwe product werd gezuiverd door flitskolomchromatografie. Eluering met (50:50 -> 0:100) hexanen-ethylacetaat gaf 0,13 g gewenst product, 1H-NMR (CDC13, 400 mHz) δ 7,54 (dq, J=6,89Hz, 1H) , 30 7,41-7,33 (m, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 6,99 (t, J=7,90Hz, 2H) , 6,90 (dt, J=7,90, 2,78Hz, 1H) , 6,80 (dt, J=10, 60, 2,34Hz, 1H) , 6,51 (s, 1H), 5,24 (s, 2H) , 3,33 (t, J=4,69Hz, 1H) , 3,30 (s, 3H), 2,57 (t, J=4,86Hz, 2H), 1,53 (s, 2H).
1026826 716 ESHRMS m/z 515,0548 (M+H berekend voor C22H2oBrF4N203 vereist 515,0594).
Voorbeeld 471 F
ώ, Ό
OyANX0
10 H0 rYyF
5-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonzuur 15
In een 100 ml rondbodemkolf werd 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on (1,70 g, 3,7 mmol) opgelost in aceton (10 ml) en tot 0°C gekoeld in een ijsbad.
20 Bij de reactie werd 1M acetonoplossing van Jones (reagens gevoegd (5 ml, overmatige hoeveelheid). Er werd gedurende de tijd meer Jones reagens toegevoegd (ongeveer 6 uur) tot de reactie was voltooid. De reactie werd toen geconcentreerd tot droog. Het residu werd daarna opgenomen in 25 ethylacetaat (10 ml) en met pekel gewassen. Het donkergeel tot bruin gekleurde, ruwe product werd gezuiverd door het op te lossen in IN waterig NaOH. De overblijvende organische verontreinigingen werden verwijderd door extractie met diëthylether. De organische lagen werden wegge- 30 worpen en de waterlaag werd aangezuurd met verdund zoutzuur (tot pH ongeveer 1) onder precipitatie van het zuivere zuur, dat toen werd afgefiltreerd en met ether aangewreven onder verkrijging van 1,17 g (65%) gewenst product.
1026826 717 1H-NMR (DMS0d6, 400 mHz) δ 7,66 (q, J=9,41Hz, 1H) , 7,57-7,50 (m, 1H) , 7,34 (dt, J=10,ll, 2,78Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,18 (dt, 8,90, 2,42Hz, 1H), 5,47 (s, 2H).
ESHRMS m/z 471,9814 (M+H berekend voor C19HuBrF4N04 5 vereist 471,9808).
F
Voorbeeld 472 A
A
:jk COOCH3 15 ! '
Methyl-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-methylbenzoaat j 20 Stap 1. Bereiding van methyl-4-(4-hydroxy-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl)-3-methylbenzoaat.
OH
25 C00CH3 30 In een 50 ml eenhalsrondbodemkolf, voorzien van een roerstaaf, Dean-Stark opvanginrichting en koeler, werden 4-amino-2-methyl-methylbenzoaat (1,19 g, 11/63 mmol) en 4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-2-on (1,611 g, 12,78 mmol) sa- 1026826 718 mengemengd en ppgelost in 1,2-dichloorbenzeen (5 ml). Het mengsel werd hevig geroerd en toen bij 165°C in een voorverhit oliebad geplaatst. De reactie werd gedurende 1,5 uur op 165°C gehouden en tot kamertemperatuur gekoeld. De 5 reactie werd opgewerkt door verdunning met tolueen (10 ml) en toen gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er resulteerde een lichtbruin precipitaat. Het ruwe product werd afgefiltreerd en daarna met ether aangewreven.
XH-NMR (DMSOde, 400 mHz) δ 10,64 (s, 1H) , 7,93 (s, 10 1H), 7,85 (dd, 8,46Hz, 1H) , 7,26 (d, J=8,12Hz, 1H) , 5,91 (d, J=2,32Hz, 1H), 5,54 (d, J=2,32Hz, 1H) , 3,84 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), .1,73 (s, 3H).
ESHRMS m/z 272,0880 (M-H berekend voor C15H14NO4 vereist 272,1001).
15
Stap 3. Bereiding van methyl-4-(3-broom-4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-3-methylbenzoaat OH ; 2° xSfr 1
COOCH3 I
25
Methyl-4-(3-broom-4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-methylbenzoaat werd bereid door reactie van methyl-4-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-3-methylbenzoaat met N-broomsuccinamide in acetonitril vol-30 gens eenzelfde procedure als beschreven in Voorbeeld 465 stap 3.
1026826 719 1H-NMR (DMSOd6, 400 mHz) δ 7,95 (s, 1H) , 7,87 (dd, J=7,7 6, 2,02Hz, 1H) , 7,31 (d, J=8,54, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , 1,74 (s, 1H) .
ESHRMS m/z 352,0195 (M+H berekend voor Ci5Hi4BrN04 ver-5 eist 352,0185).
Stap 4.
De titelverbinding werd bereid door methyl-4-(3-broom-4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-3-10 methylbenzoaat (0,92 g, 2,61 mmol) op te lossen in droog DMF (5 ml). Er werden toen kaliumcarbonaat (0,432 g, 3,13 mmol) en 2,4 dif luorbenzylbromide (0,335 ml, 2,61 mmöl) toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende 2 uur bij kamertemperatuur onder roeren staan. .
15 De reactie werd toen opgewerkt door haar uit te gie ten in 100 ml ijswater, wat leidde tot vorming van een precipitaat, dat werd afgefiltreerd door een gefritte trechter. Het ruwe product werd met ether uitgewassen en in vacuüm gedroogd onder verkrijging van 0,85 g (76,20%) 20 zuiver product.
1H-NMR (DMSOd6, 400 mHz) δ 7,98 (d, J=l,6Hz, 1H) , 7,88 (dd, J=8,04, 2,0Hz, 1H) , 7,69 (q, J=8,6Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H) , 7,17 (dt, J=8,7, 2,3Hz, ΊΗ), 6,71 (s, 1H) , 5,32 (s., 2H), 3,86 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 1,86 (s, 3H) .
25 ESHRMS m/z 478,0459 (M+H :berekend voor C22Hi9BrF2N04
vereist 478,0466). F
Voorbeelden 473-476 rVBr 1026826 720
De verbindingen van Voorbeelden 473-476 worden bereid 5 door derivatisering van de verbindingen van Voorbeeld 472.
Verbin- R ' Γ MF "Ί M+H ver- ESHRMS m/z ding nr. eist
Vb. 473 -C02H C2iHi6BrF2N04 464, 0310 464,0324
Vb. 474 -CH2OH C2iH18BrF2N03 450,0500 450,0517
Vb. 475 C(0)NH(CH2) 2OCH3 C24H22BrF2N204 521,0888 521,0865
Vb. 476 C(0)NHCH3 C22H20BrF2N2O3 477,0626 477,0609 NMR-karakterisering van verbindingen van Voorbeelden 473-476.
10
Vb.nr. NMR gegevens
473 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 1.70 Hz, I
1H), 7.86 (dd, J=7.88, 1.91 Hz, 1H), 7.67 (dq, J = 8.47, 1.89 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H) , 7.17 (dt·, J =8.54, 2.48 Hz-, 1H), 6.71 __(S,1H), 5.32 (s, 2H), 1.99 (s, 3H) , 1.87 (s, 3H)__
474 *H NMR (400 MH.z, DMSO-d6) δ 7.67 (q, J =8.5 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J
=10.04, 2.77 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H) , 7.24 (dd, J = 8.39, 1.47 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.84,2.6 Hz, 1H) , 7.08(d, J = 7.94 Hz, 1 H) ,
6.66 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H), 5.25 (t, J = 6.01 Hz, 1H) , 4.5 (d, J
_ =6.68 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H ), 1.86 (s,3H) __ 475 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (app t, J =5.4 Hz, 1H) , 7.84 (s,1H), 7.76 (dd, J= 8.06, 1.63 Hz, 1H), 7.68 (dq, J= 8.77, 2.04 Hz, 1H), 7.33 (dt, J=9.76, 2.03 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.34 Ηζ,ΙΗ), 7.17 (ddt, J=8.51, 2.63, 0.91 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.31 (s,2H), 4.50 '(t, J=5.6 Hz , 1H), 3.47-3.36 (m, 4H) ,· 3.24 (s, 3H), 1.97 __(s,3H), 1.87 (s,3H)_._ 476 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.49 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (dd, J=8.22, 1.79 Hz, 1H) , 7.69 (q, J= 6.75 Hz, 1H), 7.33 (dt, J= 9.88, 2.57 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.52 Hz, 1H) , 7.17(dt, J= 8.93, 2.16 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.31 (s, 2H) , 2.77 (d, J= 4.58 Hz, 3H),
_ 1.97 (s, 3H), 1.8.6 (s, 3H)_·__J
.25 1026826 721 5 1 Τ'
Voorbeeld 477 Ο /χΒΓ 10 15 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2-methyl-4-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 1-(4-broom-2-methylfenyl)-4-20 hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on
OH
Λ 25 &
Br
De titelverbinding werd met eenzelfde procedure bereid als boven uiteengezet voor 4-(4-hydroxy-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-3-methylbenzoaat.
1H-NMR (DMSOd6, 400 mHz) 5 10,61 (s, 1H) , 7,59 (d, J=2,84Hz, 1H) , 7,45 (dd, J=8,39, 2,44Hz, 1H) , 7,06 (d, 1026826 722 ί J=7,44, 1H), 5,89 (d, J=2,73Hz, 1H) , 5,53 (d, J=2,30, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,75 (s, 3H).
ESHRMS m/z 2 94,0127 (M+H berekend voor Ci3Hi3BrN03 vereist 294,0130).
5
Stap 2. Bereiding van 1-(4-broom-2-methylfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)öxy]-6-methylpyridin-2(lHf-on
F
10
A
er
Br 1-(4-Broom-2-methylfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(lH)-on (7,35 g, 25,0 mmol) werd opgelost in DMF (15 ml) en gedurende 2 uur geroerd met kaliumcarbonaat (4,14 g, 20 30,0 mmol) en 2,4-difluorbenzylbromide (3,21 ml, 25,0 mmol). De reactie werd opgewerkt door uitgieting in 300 ml ijswater onder continu roeren. Er werd een wit preci-pitaat verkregen, dat werd afgefiltreerd en verder gezuiverd door aanwrijving met ether onder verkrijging van 3,06 25 g (29%) gewenst product.
XH-NMR (DMSOde, 400 mHz) δ 7,65-7,59 (m, 2H) , 7,4 9 (dd, J=8,45, 2,22Hz, 1H) , 7,31 (dt, J=9,79, 2,22Hz, 1H) , 7,16-7,08 (m, 2H), 6,05 (d, J=2,58Hz, 1H), 5,93 (d, J=2,66Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). ! 30 ESHRMS m/z 420,0390 (M+H berekend voor C2oHi7BrF2N02 vereist 420,0411).
1026826 723
Stap 3. Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-1-(2-methyl-4-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on ά.
10 v"
In een 50 ml rondbodemkolf, die eerst was geëvacueerd en met stikstof gevuld werd 1-(4-broom-2-methylfenyl)-4-15 [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,420 g, 1,0 mmol) opgelost in droog THF (10 ml). Bij dit mengsel werd Pd (PPha)* (0,173 g, 0,15 mmol) gevoegd. De reac-tiekolf werd afgesloten met een rubber septum, geëvacueerd en met stikstof gevuld. Onder een stikstofatmosfeer werd r 20 tributyl(vinyl)tin (0,35 ml, 1,2 mmol) töegevoegd aan het afgesloten reactiemengsel en het werd een nacht bij 50°C geroerd.
De reactie werd opgewerkt door blussing met water en extractie van het product met ethylacetaat. Het ruwe pro-25 duet werd gezuiverd door kolomchromatografie. Eluering met ethylacetaat-hexanen (50:50 0:100) gaf 0,32 g (69%) gewenst product.
Stap 4. De titelverbinding werd bereid door reactie van 30 4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2-methyl-4- vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on (0,64 g, 1,74 mmol) met N-broomsuccinamide (0,325 g, 1,83 mmol) in acetonitril (9 ml) bij 0°C onder gebruik van een zelfde procedure als be- 1026826 724 schreven in Stap 3 van Voorbeeld 465 onder verkrijging van 0,423 g (54,5% na herkristallisatie) gewenst product.
1H-NMR (DMSOd6, 400 mHz) 5 7,67 (app q, J=7,59Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H), 7,42 (dd, J=8,21, 1,98Hz,. 1H) , 7,33 (dt, 5 J=10,00, 2,27Hz, 1H) , 7,17 (dt, J=8,51, 2,44Hz, ÏH) ,' 7,13 (d, J=7,88Hz, 1H), 6,74 (dd, J=ll,29, 6, 34Hz, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 5,88 (d, J=17,85, 1H) , 5,32-5,30 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
ESHRMS m/z 446, 0579 (M+H berekend voor C22Hi9BrF2N02 10 vereist 446,0568).
F
Voorbeeld 478 /4^ “ Y* 15 Jy
20 °H
3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[4-(l,2-dihydroxyethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2-25 methyl-4-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on (0,126 g, 0,28 mmol) werd opgelost in een mengsel van aceton (3 ml) en water (1 ml). Hierbij werd 4-methylmorfoline-N-oxide (0,032 g, 0,28 mmol) gevoegd en er werd een katalytische hoeveelheid (ongeveer 5 milligram) osmiumtetroxide bijgevoegd en er 30 werd onder stikstofatmosfeer geroerd. Na ongeveer 2 uur werd de reactie opgewerkt door de aceton af te dampen. Het product werd geëxtraheerd in ethylacetaat en geconcentreerd onder verkrijging van een donkergekleurde vaste 1026826 725 stof, die verder werd gezuiverd door kolomchromatografie onder verkrijging van 0,049 g (37% opbrengst) koolkleurige vaste stof.
1H-NMR (DMSOd6, 400 mHz) δ 7,67 (q, J=8,24Hz, 1H) , 5 7,37-7,23 (m, 3H) , 7,17 (dt, J=8,62, 2,62Hz, 1H) , 7,07 (dd, J=9,36, 2,24Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,74 (t, J=6,16Hz, 1H), 4,57-4,50 (m, 1H), 3,45 (app t, J=6,12Hz, 2H) , 3,41-3,37 (m, 1H) , 1,91 (s, 3H) , 1,85 (s, 3H) .
10 ESHRMS m/z 480,0625 (M+H berekend voor C22H2iBrF2N04 vereist 480,0623).
Voorbeeld 479 & Q) Λ* xVa 20 h3cooc"-^
Methyl-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-chloorbenzoaat
Stap 1. Bereiding van methyl-4-chloor-3-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)benzoaat.
OH
Λ èf
HaCOOC^^^ 1026826 726
Een condensatiereactie met methyl-3-amino-4-chloorbenzoaat (14,5 g, 78,2 mmol) en 4-hydroxy-6-5 methylpyranon onder dezelfde reactieomstandigheden als beschreven in Voorbeeld 465 Stap 3, gaf 12,32 g (53,8%) gewenst product.
Stap 3. Bereiding van methyl-4-chloor-3-[4-[ (2,4-10 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat
F
ώ, cr Λ &
H3COOC
20
In een 250 ml rondbodemkolf liet men methyl-4-chloor- 3-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)benzoaat (5,28 g, | 18,0 mmol) van Stap 1 met 2,4-difluor-benzylbromide (3,72 g, 18,0 mmol) reageren in DMF onder gebruik van eenzelfde 25 procedure als in Voorbeeld 472, Stap 3. Na opwerking met water en chromatografische zuivering werd 2,3 g (30%) zuiver product verkregen.
Stap 4. Methyl-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-30 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-chloorbenzoaat werd bereid door reactie van methyl-4-chloor-3-[4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat (2,3 g, 5,47 mmol) met N-broomsuccinamide (0,97 g, 5,47 1026826 i 727 mmol) in acetonitril (10 ml) bij 0°C onder gebruik van een zelfde procedure als beschreven in Stap 3. van Voorbeeld 465 onder verkrijging van 1,80 g (66,2%) gewenst product.
1H-NMR (DMSOde, 400 mHz) δ 8,06-8,03 (m, 2H) , 7,86 (d, 5 J=9,70Hz, 1H), 7,68 (q, J=7,62, 1H), 7,34 (dt, J=10,07, 2,4 6Hz, 1H) , 7,17 (dt, J=8,72, 2,90Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,91 (S, 3H) .
ES-MS m/z 495,9757 (M-H berekend voor C2iHi4BrClF2N04 vereist 4 95,979.5) .
10
Voorbeeld 480 F
ÓLt
iV
j¥ HOOCT^ 20 3-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-chloorbenzoëzuur
In een 50 ml rondbodemkolf werd methyl-4-chloor-3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-25 yl)benzoaat (0, 450 g,. 0,90 mmol) geroerd in THF (5 ml).
Bij dit mengsel werd natriumhydroxide gevoegd (0,120 g, 3,0 mmol) als een oplossing in water (1,5 ml). Het reac-tiemengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd.
De THF werd afgedampt en het residu werd aangezuurd met 30 verdund zoutzuur. Er werd een wit precipitaat verkregen.
Het product werd gefiltreerd, met water gewassen en in vacuüm gedroogd onder verkrijging van . 0, 375 g (86% opbrengst) gewenst product.
1026826 728 1H-NMR (DMSOd6f 400 mHz) δ 7,89. (dd, J=7,78, 1,73Hz, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J=9,08Hz, 1H), 7,33 (dt, J=9, 95, 2,59Hz, 1H), 7,17 (dt, J=8,22, 2,59Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,89 (s, 3H).
5 ES-MS m/z 481,9585 (M-H berekend voor C2oHi2BrClF2N04 vereist 481,9601).
Voorbeeld 481
Uw,
HCT
15 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 4-hydroxy-l-[5- 20 (hydroxymethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on.
%
Her 4-Hydroxy-6-mëthyl-2-pyron (23,0 g, 182,2 mmol) en 3- ! amino-4-methylbenzylalcohol (25,0 g, 182,2 mmol) werden 30 opgenomen in 25 ml 1,2-dichloorbenzeen. De oplossing werd op 165°C verhit in een 250 ml rondbodemkolf, voorzien van een J-Kem temperatuurregelsonde en een verhittingsmantel.
In een afzonderlijke 250 ml rondbodemkolf werd 4-hydroxy- 1026826 729 6-methyl-2-pyron (23,0 g, 182,2 mmol) gesuspendeerd in 25 ml 1,2-dichloorbenzeen en ook op 165°C verhit. De pyron-oplossing werd uitgegoten in de kolf, die de aniline bevatte en de reactie werd gedurende 20 minuten bij 165°C 5 geroerd. Men liet de reactie tot kamertemperatuur afkoelen. De reactieinhoud werd gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (water). De organische laag en de waterlaag werden gescheiden. De waterlaag werd zuur gemaakt door bij druppeling van geconcentreerd zoutzuur. Hét product 10 werd uit de zure waterlaag geëxtraheerd met n-BuOH. n-BuOH wérd. in vacuo verwijderd onder verkrijging van een roodachtig bruine olie (8,5 g, 19%). De inhoud werd zonder verdere zuivering overgebracht naar de volgende reactie.
15 1H-NMR (DMSOd6, 300 mHz) δ 7,35 (m, 2H) , 7,08 (s, 1H) , 6,08 (br s, 1H) , 5,81 (br s, 1H) , 4,60 (s, 2H) , 2,01 (s, ' 3H), 1,87 (s, 3H).
LC/MS, tr = 1,42 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm bij 20 50°C).
ES-MS m/z 246,1131 (M+H).
ESHRMS m/z 246,1107 (M+H berekend voor Ci4Hi6NC>3 vereist 246, 1125) .
25 Stap 2. 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl)- 2-methylfenyl]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on.
xc V
30 I.
Tu
OH
1026826 730 4-Hydroxy-l-[5-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on (van Stap 1) (8,0 g, 32,6 mmol) werd bij kamertemperatuur' krachtig geroerd met 2,4-difluorbenzylbromide (4,2 ml, 32,6 mmol) en K2CO3 (4,5 g, 5 32,6 mmol) iri 50 ml dimethylformamide. Na 8 uur roeren
werd er water (100 ml) bij het reactiemengsel gevoegd. Het product werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De ethylace-taatlaag werd afgescheiden en op natriumsulfaat gedroogd. Ethylacetaat werd in vacuo verwijderd. Er werd een gele 10 olie verkregen. De olie werd geleid door een prop van si-licagel en eerst geëlueerd met 500 ml ethylacetaat/hexaan (1:1). Dit eluens werd opzij gezet. Vervolgens liet men ethylacetaat (100%) door de prop gaan tot gewenst product volledig van silica was afgespoeld (3 liter). Oplosmiddel I
15 werd in vacuo verwijderd. Er werd een lichtgele olie verkregen (7,5 g, 62%).
1H-NMR (CD3OD, 300 mHz) δ 7,60 (app q, J=6,44Hz, 1H) , 7,42 d, J=0,81Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (m, 2H) , 6,21 (dd, J=l, 61,. 1,00Hz, 2H) , 7,15 (s, 1H) , 7,06 (m, 2H) , 6,21 20 (dd, J=l,61, 1,00Hz, 1H), 6,12 (d, J=2,62Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,07 s, 3H), 1,93 (s, 3H).
LC/MS, tr = .2,38 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm, bij 50°C).
25 ES-MS m/z 372 (M+H).
Stap 3. Bereiding van de titelverbinding.
4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on (van stap 2) (4,0 g, 30 10,8 mmol) werd gedurende 2 uur in 100 ml methyleenchlori- de bij kamertemperatuur geroerd met N-broomsuccinimide (2,1 g, 11,9 mmol). De reactie werd op een roterende verdamper afgedampt en de verkregen vaste stof werd gewassen 1026826 731 met acetonitril en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (3,9 g, 80%).
1H-NMR <CDC13, 400 mHz) δ 7,67 (app q, J=6,24Hz, 1H), 7,35 (d, J=l, 01Hz, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,91 5 (ddd, J=ll, 08, 8,66, 2,42Hz, 1H) , 6,15 (d, J=0,63Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
ES-MS m/z 450 (M+H).
ESHRMS m/z 450,0467 (M+H berekend voor C2iHigBrF2N03 vereist 450,0511), 10
Voorbeeld 482
Xe
15 SU
HCT
2 0 3-Chloor-4-[(2,4-dif luorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl)- 2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in Voorbeeld 4 81, behalve dat het product van Stap 2, Voorbeeld 481 werd gechloreerd in plaats 25 van gebromeerd. De procedure is als volgt: 4—[(2,4— difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on (van Stap 2, Voorbeeld 481 boven) (7,0 g, 18,8 mmol) werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit met N-chloorsuccinimide (2,5 g, 18,8 mmol) in 50 ml 30 methyleenchloride. De reactie werd op een roterende ver damper afgedampt en de verkregen vaste stof werd in methanol geroerd. Het precipitaat werd gewonnen op een filter- 1026826 732 kussen, met methanol gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (1,6 g, 21%).
XH-NMR (DMF-d7, 300 mHz) 6 7,85 (app q, J=6,44Hz, 1H), 7,43 (d, J-0,81, 1H), 7, 42-7,23 (m, 3H)., 6,84 (s, 1H) , 5 5,48 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) .
ES-MS m/z 406 (M+H).
ESHRMS m/z 406,1033 (M+H berekend voor C21H16CIF2NO4 vereist 406,1016).
10 Voorbeeld 483
FnF
HCr 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl)-2-20 methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 3-amino-4-chloor-benzylalcohol.
'”TÓ HCr 3-Nitro-4-chloor-benzylalcohol (23,0 g, 122,6 mmol) wordt opgenomen in isopropylalcohol (175 ml) en water (35 30 ml). Er worden ijzerpoeder (<10 micron) (68,0 g, 1,2 molen) en NH4CI (66,0 g, 1,2 molen) toegevoegd. De suspensie wordt een. nacht bij 70°C geroerd in een driehalsrond-bodemkolf, die is voorzien van een verhittingsmantel en 1026826 733 ! een J-Kem temperatuurregelsonde. Na 4 uur werd isopropy-lalcohol in vacuo verwijderd. Er werden water (100 ml) en geconcentreerd zoutzuur (10 ml) bij het mengsel gevoegd.
De inhoud wordt overgebracht naar een scheidtrechter en er 5 wordt ethylacetaat gebruikt teneinde onzuiverheden uit de waterlaag te extraheren. De waterlaag werd toen basisch gemaakt met 50% waterig natriumhydroxide. Het product werd uit de basische waterlaag geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd gedroogd op natriumsulfaat 10 en toen in vacuo verwijderd. Het verkregen residu werd opgenomen in 50% ethylacetaat/hexaan en het precipitaat werd op een filterkussen verzameld. Het precipitaat werd uitgewassen met 50% ethylacetaat/hexaan onder verkrijging van een geflocculeerde bruine vaste stof (8,4 g, 44%).
15 1H-NMR (CD3OD, 300 mHz) 6 7,17 (d, J=8,26Hz, 1H) , 6,86 (d, J=2,01Hz, 1H), 6,66 (dd, J=2,01, 0,61Hz, 1H), 4,51 (s, 2H) .
LC/MS, tr = 0,32 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min bij waarneming 254 nm bij 20 50°C) .
ES-MS m/z 158 (M+H).
Stap 2. 1-[2-Chloor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on.
25 30 «O'' 1026826 7.34 3-Amino-4-chloor-benzylalcohol (8,0 g, 51,0 mmol) en 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (6,4 g, 51,0 mmol) werden opge-. nomen in 1,2-dichloorbenzeen (50 ml). Het mengsel werd in een oliebad van 165°C geplaatst en werd gedurende 20 ininu-5 ten geroerd. Dé reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en de reactie werd opgewerkt door uitwassing met verzadigd natriumbicarbonaat (water) en extractie van onzuiverheden met ethylacetaat. Het product bleef in de waterlaag achter. De basische waterlaag werd zuur gemaakt met gecon-10 centreerd zoutzuur. Het product werd uit de zure waterlaag geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd op natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel in vacuo verwijderd. Het product werd als een gele olie verkregen met een opbrengst van 26% en werd zonder verdere 15 zuivering naar de volgende stap overgebracht.
1H-NMR (CD3OD, 300 mHz) 5 7,62 (d, J=8,26Hz, 2H) , 7,51 (dd, J=8,46, 2,22Hz, 1H), 7,36 (d, J=2,01Hz, 1H), 6,13 (br s, 1H) , 5,84 (d, J=2,42Hz, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 1,97 (s, 3H) .
20 LC/MS, tr = 0,25 minuten en 1,41 minuten (tautomeer) (5 tot 95% acetönitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 266 (M+H).
25 Stap 3. 1-[2-chloor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-4-[(2,4- . difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on.
ci Y6
Her 1026826 i · ' ί i ' ' 735 1-[2-Chloor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (van Stap 2) (3,5 g, 13,2 mmol) werd opgenomen in DMF (10 ml) en tot 0°C gekoeld. Er wer-5 den 2,4-difluorbenzylbromide (1,7 ml, 13,2 mmol) en K2CO3 (1,8 g, 13,2 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende 6 uur geroerd. De reactie werd opgewerkt door toevoeging van verzadigd natriumbicarbonaat (in water) en extractie met ethylacetaat. Het ethylacetaatextract werd gewassen 10 met water en de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd en op na-triumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel in vacuo verwijderd. Het product werd verkregen met 83% ruwe opbrengst en naar de volgende stap overgebracht als een 15 bruine olie.
LC/MS, tr = 2,48 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm bij 50 °C) .
ES-MS m/z 392 (M+H).
20 ESHRMS m/z 392,0853 (M+H berekend voor C20H17CIF2NO3 vereist 392,0860).
Stap 4.
De titelverbinding werd bereid uit 1-[2-chloor-5-25 (hydroxymethyl)fenyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methylpyridin-2 (1H)-on (van Stap 3) (1,8 g, 4,6 mmol) en N-broomsuccinimide (0,82 g, 4,6 mmol) door ze op te lossen in methyleenchloride (10 ml) en gedurende 2 uur bij kamertemperatuur te roeren. Het oplosmiddel werd in vacuo ver-30 wijderd en het residu werd opgenomen in acetonitril. Het precipitaat werd op een filterkussen verzameld en uitgespoeld met acetonitril onder verkrijging van een witte vaste stof (370 mg, 17%) .
1026826 736 1H-NMR (CDCI3, 300 mHz) δ 7,65 (app q, J=6,24Hz, 1H) , 7.52 (d, J=8,26Hz, 1H), 7,40 (Dd, J=8,2, 2,01Hz, 1H), 7,26 (d, J=0,81Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,91 (ddd, J=ll,08, 8,66, 2,42Hz, 1H), 6,17 (d, J=0,81, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 4,63 (s, 5 2H), 2,02 (s, 3H).
ES-MS m/z 471 (M+H).
ESHRMS m/z 471,9953 (M+H berekend voor C2oHi6BrClF2N03 vereist 471,9944).
10 Voorbeeld 484 HCj 3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl) - 2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 20 De titelverbinding werd bereid uit 1-[2-chloor-5- (hydroxymethyl)fenyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (2,4 g, 6,1 mmol) en NCS (815,0 mg, 6,1 mol) in 65 C dichloorethaan (20 ml). Er werd een ka- j talytische hoeveelheid dichloorazijnzuur toegevoegd (2 j 25 druppels). Na 2 uur werd het oplosmiddel in vacuo verwijderd en het residu werd opgenomen in diëthylether. Het precipitaat werd verzameld op een filterkussen en daarna ter verwijdering van resterend succinimide opgenomen in 50% ethylacetaat/hexanen. Het precipitaat werd verzameld 30 op een filterkussen en toen in vacuo gedroogd onder productie van een wit poeder (180 mg, 6,9%).
1H-NMR (CDCI3, 300 mHz) 5 7,61 (app q, J=6,44Hz, 1H) , 7.52 (d, J=8,26Hz, 1H) , 7,40 (dd, J=8,26, 2,01Hz, 1H) , 1026826 737 7,27 (d, J=2,01Hz, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H.) , 6,20 ! (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,03 (s, 3H). j ES-MS m/z 426 (M+H). j ESHRMS m/z 426,0453 (M+H berekend voor C20H16C12F2NO3 5 vereist 426,0470).
Voorbeeld 485 κ ^ F
— XX.vv, *VtÓ
'V
• HC1 15 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{5- [ (dimethylamino) methyl] -2-methylfenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride
Stap 1. Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2,4- 20 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzaldehyd.
FnF
ΒγΛγνΥ^
25 S KJ
3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[5-(hydroxymethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 30 (1,5 g, 3,33 mmol) werd opgelost in 75% CH3CN/CH2CI2 (20 ml) en tot 0°C gekoeld. Er werd Dess-Martin Periodinane (2,8 g, 6,66 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende 4 uur geroerd. Hierop werd de reactie geblust met 5% na- 1026826 738 triumbisulfiet (in water). Het product werd met ethylace-taat geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden toen gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (in water). De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat.
5 De gecombineerde organische extracten werden op natrium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd opgenomen in diëthylether en het preci-pitaat werd verzameld op een filterkussen en gewassen met meer diëthylether onder verkrijging van een witte vaste 10 stof (1,35 g, 91%).
lH-NMR (CÖC13, 300 mHz) δ 10,00 (s, 1H) , 7,91 (dd, J=7,65, 1,61Hz, 1H), 7,65 (m, 2H) , 7,57 (d, J=7,85Hz, 1H) , 7,03 (m, 1H), 6,95 (ddd, J=12,69, 8,86, 2, 62Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
15 . ES-MS m/z 448 (M+H)..
ESHRMS m/z 448,0347 (M+H berekend voor C2iH17BrF2N03 vereist 448,0354).
Stap 2. Bereiding van de titelverbinding.
20 3-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzaldehyd (van Stap 1) (0,50 g, 1,11 mmol) werd opgelost in methyleenchloride (10 ml) . Er werd N,N-dimethylamine (2,0 M in THF) (1,11 ml, j
2,22 mmol) toegevoegd. Het mengsèl werd gedurende 12 uur J
25 bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd er natrium- ! triacetoxyboriumhydride (0,47 g, 2,22 mmol) toegevoegd en werd de reactie nog 2 uur geroerd. De reactie werd gewassen met IN natriumhydroxide (in water) en toen geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische 30 extracten werden met water gewassen. De waterlaag werd afgescheiden en geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op na-triumsulfaat, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Het 1026826 739 verkregen residu werd opgenomen in diëthylether. Er werd 1M HC1 in diëthylether (5 ml) toegevoegd en het precipi-taat werd op een filterkussen verzameld. Dit precipitaat was hygroscopisch. De hygroscopische vaste stof werd toen 5 in heet ethylacetaat opgenomen. Er werd hexaan toegevoegd tot er een precipitaat neersloeg. Het precipitaat werd op een filterkussen verzameld onder verkrijging van een witte vaste stof (150 mg, 26%).
1H-NMR (D20, 400 mHz) 6 7,42 (m, 3H) , 7,17 (s, 1H), 10 6, 86 (m, 2H), 6,53 (s, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 4,18 (s, 1H) , 2,72 (s, 6H), 1,85 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
ES-MS m/z 477 (M+H)...
ESHRMS m/z 477,0955 (M+H berekend voor C23H24BrF2N202 vereist 477,0984) .
15
Voorbeeld 486 vWy )
BrVxS
20 T
Hu HC1 25 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5- [(isopropylamino)methyl]-2-methylfenyl)-6-methylpyridin-2(lH)-on hydrochloride
De titelverbinding werd bereid door reductieve amine-ring van 3-[3-broom-4-[(2,4-difluörbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 30 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzaldehyd (van Stap 1) (0,50 g, 1,11 mmol) met isopropylamine (0,13 g, 2,22 mmolj volgens de bovenbeschreven procedure voor Voorbeeld 485 1026826
Nl 740 (Stap 2) onder verkrijging van de gewenste verbinding (0,49 g, 84%) .
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,64 (app kwartet, J=6,58Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,29 (br s, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,68 (s, 5 1H), 5,36 (s, 2H), 4,22 (s, 2H) , 3,46 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,58 Hz, 6H).
ES-MS m/z 491 (M+H).
ESHRMS m/z 491,1107 (M+H berekend voor C24H26BrF2N202 vereist 491,1140).
10
Voorbeeld 487 <A^oh 20 3- [3-Broom-4-[ (2,4-dif luorbenzyl) oxy]-e-methyl^- oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzamide
25 O
Ο^ΟΟΗ3
Stap 1. Bereiding van methyl-3-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-4-methylbenzoaat.
30 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (22,9 g, 181,6 mmol) en methyl-3-amino-2-methylbenzoaat (25 g, 151,3 mmol) werden in 50 ml 1,2-dichloorbenzeen gesuspendeerd in een 250 ml driehalsrondbodemkolf, voorzien van een J-Kem temperatuur- 1026826 741 regelsonde, een Dean-Stark opvanginrichting en een verhit-tingsmantel. De reactie werd gedurende 15 minuten op 165°C verhit, in welke tijd er water en enige 1,2-dichloorbenzeen werden opgevangen in de Dean-Stark opvang-5 inrichting. Men liet de reactie tot ongeveer 110.°C afkoelen. Hierop werd er 200 ml tolueen toegevoegd. De kolf werd onder roeren in een ijsbad van 0°C geplaatst. Er trad "olieuitzakking" op. Er was mogelijk teveel tolueen toegevoegd en zodoende werd er iets van het oplosmiddel in 10 vacuo verwijderd. Dé olie ging weer in oplossing en er bleef een lichtbruin precipitaat achter. Men liét het to-lueenmengsel gedurende 72 uur bij kamertemperatuur onder roeren staan. Een precipitaat werd verzameld op een fil-terkussen. Het precipitaat werd afgefiltreerd en driemaal 15 met tolueen en driemaal met water van 50°C gewassen ter verwijdering van overmaat pyron en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (16,5 g, 40% opbrengst) .
XH-NMR (CD30D, 300 mHz) δ 8,06 (dd, J=8,06, 1,61Hz, 20 1H), 7,80 (d, J=l,61Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,06Hz, 1H) , 6,15 (dd, J=2,42, 0,81Hz, 1H) , 5,86 (d, J=2,42, 1H) , 3,94 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,91 (s, 3H).
ES-MS m/z 274 (Μ+Ή).
ESHRMS m/z 274,1066 (M+H berekend voor C15H16NO4 ver-25 eist 274,1074).
Stap 2. Bereiding van methyl-3-[4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat.
VntS
0C>CH3 1026826 742
Methyl-3-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-5, 4-methylbenzoaat (van Stap 1) (16,5 g, 60,4 mmol) 2,4- difluorbenzylbromide (7,8 ml, 60,4 mmol) werden opgenomen in 250 ml N,N-dimethylformamide en het mengsel werd tot 0°C gekoeld. Er werd K2CO3 (8,3 g, 60,4 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende 12 uur geroerd, in welke tijd 10 men de reactie tot kamertemperatuur liet opwarmen. Na 12 uur wees LC/MS op de aanwezigheid van uitgangsmateriaal. Er werd bij kamertemperatuur een overmaat K2CO3 toegevoegd, samen met 0,50 ml 2,4-difluorbenzylbromide. De reactie werd nog 2 uur geroerd. Er werd verzadigd natriumbicarbo-15 naat (in water) in het reactievat gegoten. De oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de organische lagen werden gecombineerd en daarna met water gewassen. De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische lagen werden ge-20 combineerd en op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het product werd naar de volgende stap overgebracht als een ruwe olie (24,1 g, kwantitatieve opbrengst).
1H-NMR (CDCI3, 300 mHz) δ 8,06 (dd, J=7,85, 1,61Hz, 1H), 7,82 (d, J-1,61, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H) , 7,01-6,88 25 (m, 2H) , 6,05 (d, J=2,62Hz, 1H) , 5,97 (dd, J=2,62, 0,81Hz„ 1H), 5,08 (s, 2H), 3,93 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1,89 (s, 3H) .
ES-MS m/z 400 (M+H).
ESHRMS m/z 400,1374 (M+H berekend voor C22H20F2NO4 ver-30 eist 400,1355).
Stap 3. Bereiding van 3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin^l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur.
1026826 743
F^f^YF
%
O^oH
Methyl-3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat (14 g, 35,0 mmol) 10 (van Stap 2) werd.opgenomen in THF (25 ml) en water. Er werd 2,5N natriumhydroxide (in water) toegevoegd en de reactie werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd zuurgemaakt via de toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. Het product werd met ethylace-15 taat geëxtraheerd. Het ethylacetaatextract werd gedroogd op natriumsulfaat,· gefiltreerd en het oplosmiddel in vacuo verwijderd. Bij verwijdering van het oplosmiddel onder vacuüm sloeg het product uit het ethylacetaat neer. Dit precipitaat werd verzameld op een filtérkussen en gewassen 20 met 50 ethylacetaat/hexanen onder verkrijging van een wit poeder (9 g, 7%) .
1H-NMR (CDCI3, 300 mHz) δ 8,01 (dd, J=l,61Hz, 1H) , 7,84 (d, J=l, 61Hz, 1H), 7,52-7,47 (app q, J=8,26, 1H) , 7,43 (d, J=8,06Hz, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,19 (d, 25 J=2,62Hz, 1H), 6,05 (dd, J=2,62, 1,81Hz, 1H) , 5,17 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).
ESHRMS m/z 386, 12 (M+H berekend voor C2iHi8F2N04 vereist 386,1198).
30 Stap 4. Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-. methylbenzoëzuur.
1026826 744 5 Ο
O oH
3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur (5,9 g, 15,2 nunol) (van Stap 10 3 boven) werd opgenomen in dichloormethaan (25 ml). Er werd N-broomsuccinimide toegevoegd en de reactie werd gedurende 14 uur geroerd. Dichloormethaan werd in vacuo verwijderd en het residu werd opgenomen in acetonitril. Het precipitaat werd op een filterkussen verzameld en met 15 acetonitril uitgespoeld onder verkrijging van het gewenste product als een witte vaste stof (5,2 g, 74%).
1H-NMR (CD3OD, 300 mHz) δ 7,87 (dd, J=7,85, 1,61Hz, 1H), 7,82 (d, J=l, 81Hz, 1H) , 7,69 (app q, J=8,06Hz, 1H) , 7,57 (d, J=8,06Hz, 1H), 7,09 (dt, J=8,66, 2,22Hz, 1H), 20 6,70 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
ES-MS m/z 464 (M+H).
ESHRMS m/z 4 64,0275 (M+H berekend voor C2iHi7BrF2N04 vereist 464,0304).
25 Stap 5. Bereiding van de titelverbinding.
3-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur (van Stap 4 boven) (1,9 g, 4,10 mmol) werd opgelost in 20 ml methyleenchlori-de. Er werd ethanolamine (297 μΐ, 4,92 mmol) toegevoegd, 30 gevolgd, in deze volgorde door EDCI (0,764 g, 4,92 mmol, 1-hydroxybenztriazool (0,665 g, 4,92 mmol) en triëthylami-ne (1,14 ml, 8,20 mmol). De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met am- 1026826 i 745 moniumchloride en diiemaal geëxtraheerd met ethylacetaat.
De gecombineerde organische lagen werden toen gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (in water) en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden ge-5 combineerd en gewassen met water en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd en op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het verkregen residu werd aangewreven met diëthylether/hexaan onder verkrijging van een vaste stof, die in vacuo werd gedroogd 10 onder verkrijging van een witte vaste stof (1,5 g, 72%).
^-NMR (CDC13, 300 mHz) δ 7,93 (dd, J=7,85, Γ, 61Hz, 1H) , 7,65 (d, J=1,61Hz, 1H) , 7,62. (app q, J=8,26Hz, 1H) , 7,40 (d, J=8,06Hz, 1H) , 7,39-7,30 (m, 1H), 7,03-6, 97 (m, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 3,70-15 3,52 (m, 1H) , 3,16-3,12 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) .
ES-MS m/z 507 (M+H).
ESHRMS m/z 507,0719 (M+H berekend voor C23H22BrF2N204 vereist 507,0726).
20
Voorbeelden 488-491 —% o\ 30 De verbindingen van Voorbeelden 488-491-476 worden in wezen bereid volgens de procedures, uiteengezet voor Voorbeeld 487.
1026826 746
Verbin- R % Op- MF~ M+H ver- ESHRMS m/z ding nr. brengst eist
Vb. 488 -NH(CH2)2OCH3 84 C24H24BrF2N204 528,0882 521,0868
Vb. 489 -NHCH3 79 C^H^BrF^Ö^ 477,0620 477,0602
Vb. 490 -N(CH3)2 54 C23H22BrF2N203 491,0776 491,0753
Vb. 491 -morfoline 65 C25H24BrF2N204 533,0858 533,0882
Voorbeeld 492 5 XjC x ! o HCT^ 10 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van methyl-3-[3-broom-4-[(2,4- 15 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat. '
20 II I
BrArNYS
° KJ
o^och3 25 Methyl-3-[4-[(2,4-dlfluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat (zoals boven bereid) (1,8 g, 4,51 mmol) werd opgenomen in methyleenchloride (10 1026826 747 ί ' I .
ral). Er werd N-brooifisucciniMde (0,80 g, 4,51 ramol) toe- ! gevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het methyleenchloride wordt in vacuo • i verwijderd en het residu wordt opgenomen in acetonitril. j • i 5 Het verkregen precipitaat wordt verzameld op een filter- kussen en gewassen met acetonitril onder verkrijging van j een witte vaste stof (0,30 g, 14%, eerste oogst).
XH-NMR (CDC13, 300 mHz) δ 8,06 (dd, J=8,06, 1,61Hz, 1H), 7,80 (d, J=l, 61Hz, 2H) , 7,65 (app q, J=8,46HZ, 1H), 10 7,48 (d, J=8,06, 1H) , 7,05-6,99 (m, 1H) , 6, 96-6,89 (m, 1H), 6,16 (s, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
ESHRMS m/z 478,0476 (M+H berekend voor C22Hi9BrF2N04 vereist 478,0476).
15
Stap 2. Bereiding van de titelverbinding.
Methyl-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat (0,22 g, 0,46 mmol) werd opgenomen in TH F en tot 0°C gekoeld.
20 MeMgCl (3,0 M in THF) (0,73 ml, 2,2 mmol) werd langzaam aan de oplossing van 0°C toegevoegd. Men liet de reactie voortgaan zonder de badtemperatuur van 0°C te handhaven.
De reactie was binnen 2 uur voltooid. Hierop werd het mengsel geblust met verzadigd ammoniumchloride (in water) 25 en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, gewassen met water en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische lagen werden gecombineerd en op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd opgenomen in 50% ethylace- 30 taat/hexanen. Het precipitaat werd verzameld op een fil- - terkussen en gewassen met 50% ethylacetaat/hexanen onder verkrijging van een witte vaste stof (0,10 g, 45%).
1026826 748 1H-NMR (CD3OD, 3Ö0 mHz) 8 7,70 (app q, J=8,26Hz, 1H) , 7,54 (dd, J=8,06, 2,01Hz, 1H) , 7,40 (d, J=1,81Hz, 1H) , 7,12-7,06 (m, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 2,05 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,57 (s, 6H) .
5 ESHRMS m/z 478,0785 (M+H berekend voor C23H23BrF2N03 vereist 478,0824).
Voorbeeld 493 10 15 o^°ch3
Methyl-3- [3-chloor-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat
De titelverbinding werd bereid door methyl-3-[4-20 [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- 4-methylbenzoaat (1,46 g, 3,66 mmol) in dichloorethaan (25 ml) op te nemen en N-chloorsuccinimide (0,49 g, 3,66 mmol) en dichloorazijnzuur (katalysator) toe te voegen en gedurende 6 uur op 50°C te verhitten. Hierop werd het oplos-25 middel in vacuo verwijderd en het residu opgenomen in di-ethylether. Het precipitaat werd verzameld op een filter-kussen.
1H-NMR (CDCI3, 300 mHz) 8 8,07 (dd, J=7,85, 1,61Hz,’ 1H), 7,80 (d, J=l, 81Hz, 2H) , 7,62 (app q, J=8,46Hz, 1H) , 30 7,48 (d, J=7,85, 1H) , 7,05-6,95 (m, 1H) , 6, 93-6,89 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,30 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 1, 97 (s, 3H) .
1026826 749 .
ESHRMS m/z 434,0932 (M+H berekend voor C22Hi9C1F2N04 vereist 434,0965).
Voorbeeld 494 5
Uw.
ΛΝχίν 10 och3
Methyl-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-chloorbenzoaat 15 Stap 1. Bereiding van methyl-3-chloor-4-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)benzoaat.
Η0γγ ci 20 YyS0 och3 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (24,5 g, 193,9 mmol) en 25 methyl-3-amino-2-chloorbenzoaat (30 g, 161,6 mmol) werden in 75 ml 1,2-dichloorbenzeen gesuspendeerd in een 250 ml, driehalsrondbodemkolf, voorzien van een J-Kem temperatuur-regelsonde, een Dean-Stark opvanginrichting en een verhit-tingsmantel. De reactie werd gedurende 20 minuten op 30 175°C verhit, in welke tijd er water en enige 1,2-dichloorbenzeen werden opgevangen in de Dean-Stark opvanginrichting. Men liet de reactie tot ongeveer 110°C afkoelen. Hierop werd er 200 ml tolueen toegevoegd. Men liet 1026826 750 het tolueenmengsel gedurende 72 uür bij kamertemperatuur onder roeren staan. Een precipitaat werd opgevangen op een filterkussen. Het precipitaat werd afgefiltreerd en driemaal met tolueen en driemaal met water van 50°C ter 5 verwijdering van overmaat pyron gewassen en in vacuo ge droogd onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (13/0 g, 27% opbrengst).
1H-NMR (CD3OD, 300 mHz) δ 8,26 (d, J=l,81Hz, 1H), 8,14 (dd, J=8,26, 1,81Hz, 1H) , 7,54 (d, J=8,26Hz, 1H) , 6,14 10 (dd, J=2,42, 1,0Hz, 1H), 5,83 (d, J=2,42, 1H) , 4,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
LC/MS, tr = 1,81 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm bij 50°C).
15 ES-MS m/z 294 (M+H).
Stap 2. Bereiding van methyl-3-chloor-4-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat.
20 a o TXf 25 OCH3
Methyl-3-chloor-4-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoaat (van Stap 1) (2,4 g, 8,17 mmol) werd opgenomen in DM F (10 ml) . Er werden 2,4- 30 difluorbenzylbromide (1,05 ml, 8,17 mmol) en K2CO3 (1,13 g, 8,17 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarop werd de reactie uit- j gegoten in water (200 ml) en geëxtraheerd met ethylace- 1026826 751 taat. De ethylacetaatlaag werd gedroogd op natriumsul-faat, gefiltreerd en het oplosmiddel in vacuo verwijderd onder verkrijging van een amberkleurige olie (2,62 g, 77% ruwe opbrengst).
5 LC/MS, tr. = 2,79 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij. 254 nm bij 50°C) .
ES-MS m/z 294 (M+H). .
' ' . . ' I
10 Stap 3. Bereiding van de titelverbinding.
Methyl-3-chloor-4-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat (van Stap 2) (2,60 g, 6,21 mmol) werd opgenomen in methyleenchloride (20 ml).
Er werd N-broomsuccinimide (1,11 g, 6,21 mmol) toegevoegd 15 en het mengsel werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het methyleenchloride wordt in vacuo verwijderd en het residu wordt opgenomen in acetonitril. Het verkregen precipitaat Wordt verzameld op een filterkussen en gewassen met acetonitril onder verkrijging van een witte 20 vaste stof (0,75 g, 24%) .
1H-NMR (CDCI3, .300 mHz) δ 8,22 (d, J=l,88Hz, 1H) , 8,06 . (dd, J=8,19, 1,75Hz, 1H), 7,59 (app q, J=8,46Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,19, 1H), 6,96 (dt, J=8,06, 1,21Hz, 1H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,13 (s, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 1,95 25 (s, 3H).
ESHRMS m/z 497,9892 (M+H berekend voor C22Hi6BrClF2N04 vereist 497,9914).
Voorbeeld 4 95
30 [P^T^NH
rrBr
1026826 F
752 3-Broora-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(3-fluorbenzyl)py-5 ridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 4-(benzyloxy-1-(3-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on 10 Λ OBn is y*
Een 100 ml rondbodemkolf,. voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd gevuld met 4-benzyloxy-2(1H)-pyridinon (20 g, 99,6 mmol) en N,N-dimethylformamide (50 ml). Er 20 werden K2CO3 (13,7 g, 99,6 mmol) en KI (1,6 g, 9,6 mmol) toegevoegd gevolgd door 3-fluorbenzylbromide (14,6 ml, 119,4 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur op 80°C verhit. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en met heet ethylacetaat behandeld. De vaste stof 2.5 werd afgefiltreerd, filtraat werd in water uitgegoten en werd geëxtraheerd met ethylacetaat. Het organische extract werd gewassen met pekel, met watervrij natriumsul-faat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd opgelost in heet ethylacetaat en geprecipiteerd met hexa-30 nen onder verkrijging van de titelverbindirig (10 g, 33%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) 6 7,57 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,37 (m, 5H) , 7,07 (d, J=8,4Hz, 1H) , 7,01 (app d, J=8,4Hz, 2H), 1026826 753 6,17 (d, J=2,68 en 7,6Hz, 1H) , 6,04 (d, J=2,68Hz, 1H) , 5.10 (s, 2H), 5,08 (s,. 2H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -114,88 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 310,1271 (M+H berekend vopr C19H17FNO2 ver-5 eist 310,1238) .
Stap 2.
Bereiding van 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxypyridin-2(lH)-on
10 OH
15 F
Een kleine Parrfles werd gevuld met SC-82484 (10 g, 32,3 mmol) , ethanol (175 ml) en 10% Pd/C (0,5 g) . Het 20 systeem werd tweemaal doorgespuid met zowel stikstof als waterstof. Het reactiemengsel werd bij 30 psi gehydroge-neerd tot er geen uitgangsmateriaal meer zichtbaar was met LC-MS. Het reactiemengsel werd met Celite tot brij vermengd en daarna gefiltreerd door een Celite kussen. Het 25 filtraat en daaruit voortvloeiende ethanolwassingen werden in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van een beige vaste stof.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,53 (d, J=7,67Hz, 1H), 7,32 (m, 1H) , 7,06 (d, J=7,6Hz, 1H) , 6,98 (d, J=8,4Hz, 2H) , 30 6, 05 (dd, J=2,58 en 7,67Hz, 1H) , 5, 83 (d, J=2,0Hz, 2H) , 5.10 (s, 2H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -115,33 (1 F) ppm.
1026826 754 ESHRMS m/z 218,0641 (M+H berekend voor C12H11FNO2 vereist 218,0612) .
Stap 3. Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(3-5 fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on
F
J^-NH
10 Sf-S
F
Het product van Stap 2 (0,5 g, 2,28 mmol) en 2,4- difluorbenzylamine (4 ml, 33,6 mmol) werden gecombineerd 15 in een met stikstof doorgespuide cultuurbuis. De buis werd afgedekt en gedurende 24 uur op 180°C verhit. De overmaat amine werd in vacuo afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd over silica (95:5 ethylacetaat:methanol) . De uiteindelijke verbinding werd geïsoleerd als een licht- 20 gele vaste stof (0,16 g, 36%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,33 (m, 3H) , 7,03 (d, J=8Hz, 1H), 6,96 (m, 3H) , 6,95. (m, 1H) , 5,97 (dd, J=3,2 en 8,0Hz, 1H), 5,48 (d, J=2,56Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) ppm.
25 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113,88 (1 F), -115,33 (IF) , -116,78 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 345,1221 (M+H berekend voor C19H17F3N2O vereist 345,1209).
30 Stap 4. Bereiding van 3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)amino]-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on 1026826
755 T
ίΐΥ^ΜΗ |fVBr : 5 N-broomsuccinimide (81 mg, 0,46 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van Stap 3 (0,15 g, 0,44 mmol) in methyleenchloride (10 ml) . Na 1 uur roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. Het reactie- 10 mengsel werd in verzadigd, waterig natriumbicarbonaat uitgegoten. Het waterige mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met pekel, met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd.
15 1H-NMR (CDCI3, 400 mHz) δ 7,3-7,2 (m, 4H) , 7,07 (app t, J=7, 6Hz, 2H) , 6,97 (m, 2H) , 6,80 (m, 2H) , 5,78 (d, J=7,6Hz, 1H) , 5,30 (br s, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,46 (d, J=6Hz, 2H) ppm.
19F NMR (CDCI3, 400 MHz) δ -110,64 (1 F), -112,75 (1 20 F), -114,79 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 423/0275 (M+H berekend voor C19Hi5BrF3N20 vereist 423,0314).
Voorbeeld 496
25 F3CW^NH
v 30 I.
3-Broom-1-(3-fluorbenzyl)-4-{[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}pyridin-2(1H)-on 1026826 756
De titelverbinding werd in wezen bereid als in Voorbeeld 495.
1H-NMR (CDC13, 400 mHz) δ 7,45 (m, 2H) , 7,48 (m, 2H), 7,27 (q, J=3,1, 9,0Hz, 1H) , 6,96 (app t, J=8,8Hz, 2H) , 5 5,71 (d, J=7,6Hz, 1H) , 5,4 (br m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,52 (d, J=5,6Hz, 2H) ppm.
19F.NMR (400 MHz, CDCI3) δ -63 (3 F), -112 (1 F) ppm. ESHRMS m/z 455,0388 (M+H berekend voor C2oHi6BrF4N20 vereist 455,0377).
10
Voorbeeld 497 cf3 15 SAo
F
3-Broom-1-(3-fluorbenzyl)-4-{[4-fluor-2-20 (trifluormethyl)benzyl] amino}pyridin-2 (1H) -on
De titelverbinding werd in wezen bereid als in Voorbeeld 495.
1H-NMR (CDCI3, 400 mHz) δ 7,43 (m, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 7,07 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,65 (d, J=10Hz, 1H), 5,46 (br 25 s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,64 (s, 2H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CDCI3) δ -61,31 (3F) , -112,69 (1 F), 112,97 (1F) ppm.
ESHRMS m/z 473,0246 (M+H berekend voor C2oHi5BrF5N20 vereist 473,0282).
30
Voorbeeld 498 1026826 757
F
oJU (χ" 5 ^0
F
Bereiding van broom-4-[(4-chloor-2-fluorbenzyl)amino]-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd in wezen bereid als in Voor- 10 beeld 495.
1H-NMR (CDCI3, 400 mHz) δ 7,27 (m 1H) , 7,19 (app t, J=8,8Hz, 1H) , 7,10 (m, 4H) , 6,95 (app t, J=8,8Hz, 2H) , 5,74 (d, J=8Hz, 1H) , 5, 40 (br s, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,47 (d, J=6Hz, 2H) ppm.
15 19F NMR (400 MHz, CDCI3) δ -112,67 (1 F), -116,39 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 439,0047 (M+H berekend voor CigHisCIBrFsNaO vereist 439,0019).
20 Voorbeeld 499 fYV"nh
Pp : ” Λρ
F
De titelverbinding werd in wezen bereid als in Voorbeeld 495.
30 1H-NMR (CDCI3, 400 mHz) δ 7,35-7,2 (m, 1H), 7,27 (dd, J=2,5 en 8Hz, 1H) , 7,05 (app d, J=7,2Hz, 3H) , 6,97 (m, | 4H), 5,72 (d, J=7,6Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,46 (d, J=6,4Hz, 2H) ppm.
1026826 758 19F NMR (400 MHz, CDC13) δ -112,5 (1 F), -113 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 405,0431 (M+H berekend voor CigHiöBrFs^O vereist 405,0409).
5
Voorbeeld 500
F
(fV> 10 15 Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on ' 1
Stap 1. Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-6- methyl-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on.
20
F
^ I
Ό j (0,3 g, 1,39 rtunol) en 2,4-difluorbenzylamine (1 ml, j 8,4 mmol) werden gecombineerd in een met stikstof doorge-30 spuide cultuurhuis. De buis werd afgedekt en gedurende 24 uur op 180°C verhit. De overmaat amine werd in vacuo afgedestilleerd.
1026826 759 1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) 5 -8,44 (dd, J=l,7 en 4,8Hz, 2H), 7,38 (q, J=10 en 15Hz, 1H) , 7,14 (d, J=4,8Hz, 2H) , 6,95 (m, 2H), 5,90 (dd, J=1 en 2,5Hz, 1H) , 5,47 (d, J=2, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) , 2,27 (s, 3H) ppm.
| 5 19F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -113,73 (1 F), -116,66 (1 | F) ppm.
ESHRMS m/z 342,1422 (M+H berekend voor CigHxeF2N30 vereist 342,1418) .
10 Stap 2. Bereiding van 3-broom-4-[(2,4- difluorbehzyl)amino]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on
F
15 iV
"O
20 N-broomsuccinimide (77 mg, 0,43 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van Stap 1 (0,14 g, 0,41 mmol) in methyleenchloride (10 ml) . Na 1 uur roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. Het reactie-mengsel werd uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicar- 25 bonaat. Het waterige mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met pekel, met watervrij natriumsulfaat. gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd aangewreven met hexanen onder verkrijging van de titelverbinding als een gele vas- 30 te stof (81 mg, 47%).
1H-NMR (CDC13, 400 mHz) 5 8, 47 (dd, J«l,6 en 4,8Hz, 2H), 7,24 (q, J=6,4 en 13,6Hz, 1H), 7,01 (d, J=6,4Hz, 2H), 1026826 760 6,83 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,45 (d, J=6,4Hz, 2H), 2,12 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CDC13) δ -110,51 (m, 1 F), -114,66 (m, 1 F) ppm.
5 ESHRMS m/z 420, 0524 (M+H berekend voor CigHi7BrF2N30 vereist 420,0523).
Voorbeeld 501
F
10 1
fT^I NH
f' Λβγ Ό 15
Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-6-methyl-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd in wezen bereid als in Voorbeeld 500.
20 1H-NMR (CDCI3, 400 mHz) δ 8,45 (d, J=4,8Hz, 2H), 7,55 (app t, J=6Hz, 1H), 7,21 (m, 2H) , 6,83 (m, 2H) , 5,65 (s, 1H) , 5,34 (d, J=5,2Hz, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 2,10 (d, J=4,8Hz, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CDC13) δ -110,74 (1 F), -114,86 (1 25 F) ppm.
ESHRMS m/z 420,0533 (M+H berekend voor CigHnBrFaNsO vereist 420,0523).
F
Voorbeeld 502 JL ^
- r^S^NH
30 'tr' 1026826 761
Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzy1) amino]-1-(2,6-5 difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on.
10 1
'A
A
15 1-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,3 g, 1,26 mmol.) en 2,4-difluorbenzylamine (1 ml, 8,4 mmol) werden gecombineerd in een met stikstof doorgespuide cultuurhuis. De buis werd afgedekt en gedurende 24 uur op 20 180°C verhit. De overmaat, amine werd in vacuo afgedestil- leerd en het residu werd gechromatografeerd over silica (1:1 hexanen:ethylacetaat). De verbinding was voor ongeveer 50% zuiver en werd zonder verdere zuivering verder gebruikt (0,633 g).
25 XH-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,53 (m, 1H), 7,41 (m, 1H) , 7,16 (t, J=8,8Hz, 2H) , 6,93 (m, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 5,42 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 1,93 (s, 3H) ppm.
LC/MS, tr = 4,65 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 8 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm bij 30 50°C.
ES-MS m/z 363 (M+H).
1026826 762
Stap 2. Bereiding van 3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)amino]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
5 X
Xr' N-broomsuccinimide (168 mg, 0, 945 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van Stap 1 (0,633 g) in methyleenchloride (10 ml) . Na 1 uur roeren bij 25°C 15 was de reactie blijkens LC-MS voor 50% voltooid. Er werd extra N-broomsuccinimide (150 mg) toegevoegd en de reactie werd gedurende 12 uur bij 25°C geroerd. Het reactiemeng-sel werd uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicarbonaat. Het waterige extract werd met ethylacetaat geëxtra-20 heerd. De organische laag werd gewassen met pekel, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door omgekeerde fas-echromatografie (60:40 acetonitril:water met 0,05%·triflu-orazijnzuur). De titelverbinding werd geïsoleerd als het 25 TFA-zout (0,161 g, 23%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,53 (m, 1H) , 7,35 (q, J=8, '15,6Hz, 1H), 7,16 (t, J=8Hz, 2H), 6,96 (app q, J=8, 16,4Hz, 2H), 6,12.(s, 1H), 4,86 (s, 2H), 1,94 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -77,33 (1 F), -113,60 (1 30 F), -116,63 (1 F) ,. -121,50 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 441,0231 (M+H berekend voor Ci9Hi4BrF4N20 vereist 441,0220).
1026826 763 ! i
Voorbeeld 503
F
rj^Sr^NH
5 ^ i¥
Bereiding van 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-10 (2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 1-(2,6-Difluorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,3 g, 1,26 mmol) en 2,4-difluorbenzylamine (1 ml, 84 mmol) werden gecombineerd in een met stikstof doorgespuide cultuurhuis. De buis werd afgedekt en gedurende 24 uur op 15 180°C verhit. De overmaat amine werd in vacuo afgedestil- leerd en het residu werd zonder verdere zuivering gebruikt. N-chloor-succinimide (168 mg, 1,26 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het residu in methyleen-chloride (10 ml). Na 1 uur roeren bij 25°C werd het reac-20 tiemengsel uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicarbonaat. Het waterige mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met pekel, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd over silica (25:75 25 hexanen:ethylacetaat) onder verkrijging van de titelver-binding (32 mg, 6%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,55 (m, 1H) , 7,36 (q, J=9,2 en 15,2Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,6Hz, 2H) , 6,98 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 1,96 (s, 3H) ppm.
30 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113,78 (1 F), -116,72 (1 F) , -121,57 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 397,0752 (M+H berekend voor C19HHCIF4N2O vereist 397,0725).
1026826 764
Voorbeeld 504
JzX*.
^"nAo
Sor 10
Bereiding van 3-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylJbenzonitril
Stap 1. Bereiding van 3-fthaalimidomethylbenzonitril.
15 "XT'** 3-Ftaalimidomethylbenzonitril werd bereid als be-20 schreven in de literatuur. (Bookser, B.C.; Bruice, T.C., J.. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4208-18).
Stap 2. Bereiding van 3-(aminomethyl)benzonitril.
ν°ΌΤνη2 3-(Aminomethyl)benzonitril werd bereid als beschreven in de literatuur. (Bookser, B.C.; Bruice, T.C., J. Am. 30 Chem. Soc., 1991, 113, 4208-18).
Stap 3. Bereiding van 3-[(4-hydroxy-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)methyl]benzonitril.
1026826 765
OH
A
5 u
Een met stikstof doorgespuide pyrex reactiebuis werd gevuld met 3-(aminomethyl)benzonitril (1 g, 7,9 mmol), 4-hydroxy-6-methyi-2-pyron (1 g, 7,9 mmol) en water (20 ml).
10 De buis werd afgedekt en werd onder terugvloeikoeling verhit. Na 1,5 uur precipiteerde het product uit de oplossing. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, gefiltreerd en met water gewassen. Het product werd zonder verdere zuivering gebruikt (1,67 g, 88%).
15 ^-NMR (DMSO-d6, 400 mHz) δ 10,53 (s, 1H) , 7,61 (d, J=8Hz, 1H), 7,52 (t, J=8Hz, 2H) , 7,38 (d, J=8Hz, 1H), 5,79 (dd, J=1 en 2,5Hz, 1H), 5,56 (d, J=2,7Hz, 1H), 5,18 (s, . 2H), 2,14 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 241,0968 (M+H berekend voor C14H13N2O2 ver- 20 eist 241,0972).
Stap 5. Bereiding van 3-{[4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]- 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzönitril
25 X
f^jlX
xr 30
Het product uit Stap 4. (0,5 g, 2,08 mmol) en 2,4- difluorbenzylamine (2 ml, 16,8 mmol) werden gecombineerd in een met stikstof doorgespuide cultuurhuis. De buis 1026826 766 werd afgedekt en gedurende 24 uur op 180°C verhit. De overmaat amine werd in vacuo afgedestilleerd en het residu werd aangewreven met ethylacetaat/hexanen teneinde de uitgangsstoffen te precipiteren. Het residu werd gechromato-5 grafeerd over omgekeerde fase (1:1 water:acetonitril met 0,05% trifluorazijnzuur). Het product van Stap 5. werd geïsoleerd als een witte, halfvaste stof (0,125 g, 15%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,61 (d, J=8Hz, 1H) , 7,49 (t, J=8Hz, 1H), 7,41 (m, 3H) , 6,94 (m, 2H) , 5,89 (dd, 10 J=0,8 en 2,7Hz, 1H), 5,47 (d, J=2,8Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,18 (s, 3H) ppm.
LC/MS, tr = 4,87 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 8 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm, bij 50 °C) .
15 ES-MS m/z 366 (M+H)
Stap 6. Bereiding van 3-{[3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)amino]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzonitril.
20
25 1V'W'CN
U
N-chloorsuccinimide (36 mg, 0,27 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van Stap 5. (0,125 30 g, 0,26 mmol) in methyleenchloride (10 ml). Na twee uur roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. Het reactiemengsel werd in verzadigd waterig natriumbicarbonaat uitgegoten. Het waterige mengsel werd met ethyla- 1026826 767 cetaat geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met pekel, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd aangewreven met acetoni-tril onder verkrijging van de titelverbinding als een 5 taankleurige vaste stof (20 mg, 13%).
1H-NMR (CD30D, 400 mHz) δ 7,61 (d, J=8,4Hz, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,40 (d, J=8,4Hz, 1H) , 7,33 (q, J=8,4 en 14,8Hz, 1H), 6,94 (m, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 2,21 (s', 3H) ppm.
10 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -114,00 (1 F), -116,89 (1 F) ppm.
LC/MS, tr = 5,49 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 8 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm bij 50 °C).
15 ES-MS m/z 400 (M+H).
Voorbeeld 505 25 Bereiding van 4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)methylJbenzonitril
De titelverbinding werd in wezen bereid als in Voorbeeld 504 .
XH-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,66 (d, J=8Hz, 2H) , 7,33 30 (q, J=8 en 15,2Hz, 1H), 7,25 (d, J=8Hz, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 2,19 (s, 3H) ppm.
1026826 768 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 -77,52 (1 F), -113,89 (1 F), -116,71 (1 F) ppm.
LC/MS, tr = 5,49 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 8 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm bij 5 50°C) ES-MS m/z 400 (M+H).
Voorbeeld 506
F
10 ίίΊ^° 15 Bereiding van 3-broom-4- [ (2,4-dif luorbenzyl) oxy] -1- [2- fluor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van (3-amino-4-fluorfenyl)methanol.
20 nh2
Een kolf, uitgerust met opzetroerder, werd gevuld met 25 4-fluor-3-nitrobenzylalcohol (20 g, 0,117 mol) en 200 ml 5:1 isopropanol:water. Er werd ammoniumchloride (62 g, 1.17 mol) toegevoegd, gevolgd door ijzervijlsel (65 g, 1.17 mol). Het mengsel werd gedurende 1,5 uur bij 70°C geroerd toen het blijkens LC-MS voltooid was. De vloei- 30 stof werd gedecanteerd en de vaste stof werd gewassen met extra isopropanol:water. De isopropanol werd verwijderd en het residu werd verdund met 0,5 N zoutzuur en werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De waterlaag werd op pH 12- 1026826 769 14 gebracht met 2,5 N natriumhydroxide en werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gedroogd met watervrij natriumsulfaat en in vacuo geconcentreerd. 3-Amino-4-fluorfenylmethanol werd geïsoleerd als een brui-5 ne vaste stof (4,5 g, 27%) en werd zonder verdere zuivering gebruikt.
LC/MS, tr = 2,40 minuten (5 tot 95% aCetonitril/water over 8 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm bij 50 °C).
10 ESHRMS m/z 142,0692 (M+H berekend voor C7H8FNO vereist 142,0663).
Stap 2. Bereiding van 1-[2-fluor-5-
(hydroxymethyl)fenyl]-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on 15 OH
A
'xA
20 Een 100 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf, De- an-Stark opvanginrichting en terugvloeikoeler werd gevuld met (3-amino-4-fluorfenyl)methanol (4,5 g, 31,9 mmol), 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (4 g, 31,9 mmol) en o- dichloorbenzeen (5 ml) . Het systeem werd gedurende 10 mi-25 nuten gedompeld in een oliebad van 170°C. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd en het residu werd gechromatogra-feerd over omgekeerde fase (75:25 water:acetonitril met 0,05% TFA). Het product bevatte na zuivering wat uitgangsmaterialen en werd zonder verdere zuivering gebruikt 30 (1,27 g, 15%).
1H-NMR (DMSO-dö, 400 mHz) δ 7,39 (m, 1H) , 7,20 (dd, J=2,2 en 7,6Hz, 1H), 6,74 (dd, J=2,7 en 9,6Hz, 1H), 5,93 1026826 770 (dd, J=l,2 en 2,2Hz, 1H) , 5,22 (dd, J=0,4 en 2,2Hz, 1H), 2,12 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 250,0862 (M+H berekend voor C13H13FNO3 vereist 250,0874) .
5
Stap 3. Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-fluor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on.
ia
Een 100 ml rondbodemkolf (met stikstof doorgespuid) 15 werd gevuld met 1-[2-fluor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,2 g, 4,82 mmol) en N,N-dimethylformamide (10 ml) . Er werden Kaliumcarbonaat (0,6 g, 4,4 mmol) en 2,4-difluorbenzylbromide (0,56 ml, 4,4 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd een nacht 20 bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met verzadigd waterig natriumbicarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd gechromatografeerd over silica (9:1 methyleenchloride:ethanol). De onzuivere . . j 25 olie (0,3 g, 17%) werd zonder verdere zuivering verder gebruikt.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,54 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,02 (m, 2H), 6,17 (dd, J=1 en 2,8Hz, 1H), 6,03 (d, J=2,8Hz, 1H), 5,14 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 2,14 (s, 3H) 30 ppm. ί 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -111,35 (1 F), -115,97 (1 F), -127,31 (1 F) ppm.
1026826 771 LC/MS, tr = 5,05 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 8 minuten bij 1 ml/min met waarneming bij 254 nm bij 5.0°C) .
ES-MS m/z 375 (M+H).
5
Stap 4. Bereiding van / 3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-1-(2-fluor-5-(hydroxymethyl)fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on.
10 I
,-ύΟγ
15 "Ö-°H
N-broomsuccinimide (50 mg, 0,3 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van Stap 3. (0,12 g, 0,32 mmol) in N,N-dimethylformamide (4 ml). Na 2 uur roeren bij 25°C werd trifluorazijnzuur (50 μΐ) toegevoegd.
20 Na 1 uur werd er nog meer N-broomsuccinimide (30 mg) toegevoegd. Na 1 uur was de. reactie blijkens LC-MS voltooid. . Het reactiemengsel werd in pekel uitgegoten en werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met pekel, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en in 25 vacuo geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd over omgekeerde fase (95:5 methyleenchloride:ethanol). De titelverbinding werd geïsoleerd als het TFA-zout (38 mg, 26%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,64 (q, J=7,6 en 14,8Hz-, 30 1H) , 7,51 (m, 1H) , 7,31 (app t, J=8,4Hz, 1H) , 7,04 (t, J=8,4Hz, 2H), 6,63 (s, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 2,06 (s, 3H) ppm.
1026826 772 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) 6 -111,48 (1 F), -115,92 (1 F), -127,23 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 454,0228 (M+H berekend voor C2oHi6BrF3N03 vereist 454,0260).
5
Voorbeeld 507
P
f aV
ίο ΑΛο a..
Bereiding van 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoëzuur 15
Stap 1. Bereiding van methyl-4-fluor-3-nitrobenzoaat.
N°2 20
Een 1 liter driehalsrondbodemkolf voorzien van een stikstofinlaat, roerstaaf, toevoegtrechter en thermokoppel werd gevuld met 4-fluor-3-nitrobenzoëzuur (50 g, 0,27 mol) 25 en methanol (300 ml). Het systeem werd tot 0°C gekoeld en er werd acetylchloride (27 ml, 0,37 mol) bij gedruppeld. !
Het systeem werd tot kamertemperatuur opgewarmd, de toevoegtrechter werd vervangen door een terugvloeikoeler en het systeem werd gedurende 1,5 uur onder terugvloeikoeling 30 verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, geblust met verzadigd waterig natriumbicarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het organische extract werd gewassen met pekel, met natriumsulfaat gedroogd en in 1026826 773 vacuo geconcentreerd onder verkrijging van methyl 4-fluor-3-nitrobenzoaat als een oranje vaste stof (40,6 g, 75%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,67 (dd, J=2,2 en 6,8Hz, 1H), 8,34 (dddd, J = 2,2, 4,4, 6,4 en 8,8Hz, 1H) , 7,55 5 (dd, J=8,8 en 10,8Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 200,02446 (M+H berekend voor C8H7FNO4 vereist 200,0354).
Stap 2. Bereiding van methyl-3-amino-4-fluorbenzoaat.
10 nh2 V^^v‘C02Me 15 Een Parr-fles werd gevuld met het product van Stap 1.
(40 g, 0,2 mol), ethanol (400 ml) en 10% Pd/C (1 g) . Het systeem werd tweemaal doorgespuid met stikstof en waterstof . Het reactiemengsel werd bij 40 psi gehydrogeneerd tot er blijkens LC-MS geen uitgangsmateriaal meer zicht-20 baar was. Het reactiemengsel werd tot brij vermengd met Celite en werd toen door een Celite kussen gefiltreerd. Het filtraat en daaruit voortvloeiende ethanolwassingen werden in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van me-thyl-3-amino-4-fluorbenzoaat als een oranje, vaste stof 25 (30,6 g, 91%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,54 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,06 (t, J=8,7Hz, 1H), 3,09 (s, 3H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -131,02 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 199,0281 (M+H berekend voor C0H7FNO4 ver-30 eist 199,02) .
Stap 3. Bereiding van methyl-4-fluor-3-(4-hydroxy-6-methyl-2-öxopyridin-l(2H)-yl)benzoaat.
1026826 774
OH
Λ XL- C02Me
Een 250 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf, Dean-Stark opvanginrichting en térugvloeikoeler werd gevuld 10 met het product van Stap 3. (30 g, 0,18 mol), 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (22,6 g, 0,18 mol) en o-dichloorbenzeen (90 ml). Het systeem werd gedurende 30 minuten gedompeld in een oliebad van 170°C en werd toen tot kamertemperatuur gekoeld. Het reactiemengsel werd gewassen met waterig na-15 triumbicarbonaat (38 g, 0,36 mol, 300 ml water). De wa-terlaag werd gewassen met ethylacetaat en werd toen tot pH 1-2 aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur. Dit werd geëxtraheerd met ethylacetaat, dat toen werd gedroogd met magnesiumsulfaat en in vacuo geconcentreerd. De visceuze 20 oranje olie werd zonder verdere zuivering gebruikt (14,4 g, 28%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) 5 8,18 (dddd, J=2,3, 5,2, 7,2 en 8,8Hz, 1H) , 7, 97 (dd, J=2 en 7,2Hz, 1H) , 7,44 (t, J=8,8Hz, 1H) , 6,09 (d, J=l, 8Hz, 1H) , 5,78 (d, J=2,4Hz, 25 1H), 3,9 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -117,29 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 278,0796 (M+H berekend voor C14H13FNO4 vereist 278,0823).
30 Stap 4. Bereiding van methyl-3-[4-[ (2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoaat.
1026826 775 Αν > ' ΎΧ ^^Χ02Μθ
Een 100 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstof inlaat werd gevuld met het product van Stap 3. (14,4 g, 51,9 mmol) en N,N-dimethylformamide (40 ml). Er 10 werd 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een (10,9 ml, 72,8 mmol) toegevoegd, gevolgd door 2,4-difluorbenzylbromide (9,3 ml, 72,8 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 18 uur bij 65°C geroerd, uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicarbonaat en met ethylacetaat geëxtraheerd. De or-15 ganische laag werd gewassen met pekel, met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van het titelproduct als een oranje olie (21,5 g) die bij de volgende reactie werd ingezet zonder verdere zuivering.
1H-NMR (CD30D, 400 mHz) δ 8,20 (dddd, J=2,2, 4,8, 7,2 20 en 8,8Hz, 1H) , 8,00 (dd, J=2,2 en 7,2Hz, 1H) , 7,56 (td, J=2,4, 6,4 en 9,2Hz, 1H) , 7,46 (t, J=9,2Hz, 1H) , 7,02 (m, 2H), 6,18 (dd,. J=0,8 en 2,6Hz, 1H) , 6,04 (d, J=2,7Hz, 1H) , 5,14 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -111,34 (1 F), -116,00 (1 25 F), -117,35 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 404,1104 (M+H berekend voor C2iH17F3N04 vereist 404,1104).
Stap 5. Bereiding van methyl-3-[3-chloor-4-[(2,4-30 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoaat.
1026826 iV"° 776 fA^ Α^α Υχ S^C^Me 5 Een 250 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd geladen met het product van Stap 4. (21 g, 52 mmol) en N-methyl-2-pyrrolidine (100 ml).Er werd N-chloorsuccinimide (8,3 g, 62 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij 65°C geroerd. 10 Het mengsel werd toen tot kamertemperatuur gekoeld, uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel, met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd aangewreven met diëthylether . 15 en gefiltreerd onder verkrijging van de titelverbinding als een wit poeder (5,9 g, 25%).
XH-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,22 (dddd, J=2, 4,8, 6,8 en 8,8Hz, 1H), 8,03 (dd, J=2 en 7,2Hz, 1H), 7,62 (q, J=8,4 en 14,8Hz, 1H), 7,48 (t, J=14Hz, 1H) , 7,04 (m, 2H) , 6,69 (s, 20 1H), 5,36 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) 8 -111,38 (1 F), -115,97 (1 F), -117,43 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 438,0723 (M+H berekend voor C21H16CIF3NO4 vereist 438,0714).
25
Stap 6. Bereiding van 3-[3-chloor-4-[(2,4-
difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoëzuur. F
,01» 1026826
777 I
Een 100 ml rondbodemkolf werd gevuld met het product van Stap 5. (2,5 g, 5,72 mmol), tetrahydrofuran (40 ml), 5 methanol (10 ml) en water (10 ml). Bij deze brij werd 2,5 N natriumhydroxide gevoegd (4,6 ml, 11,4 mmol). Het reac-tiemengsel werd na 5 minuten helder en de reactie was blijkens LC-MS in 35 minuten voltooid. De organische, stoffen werden op een roterende verdamper verwijderd en de 10 overblijvende oplossing werd met 6N zoutzuur aangezuurd tot pH 3. De gewenste verbinding werd geprecipiteerd door toevoeging van diëthylether en daaropvolgende filtratie.
De titelverbinding werd geïsoleerd als een wit poeder (2,5 g, 98%).
15 1H-NMR (DMSO-de, 400 mHz) δ 8,10 (dddd, J=2,l, 4,8, 7,2 en 8,4Hz, 1H), 8,00 (dd, J=2,l en 7,6Hz, 1Ή), 7,66 (q, J=9,2 en 15,6Hz, 1H) , 7,57 (t, J=8,8Hz, 1H), 7,34 (td, J=2,4 en 10,4Hz, 1H) , 7,17 (tdd, J=l, 2,7 en 8,4Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 1,98 (s, 3H) ppm.
20 19F NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ -109,32 (1 F), -113,64 (1 F), -117,22 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 424,0575 (M+H berekend voor C20H14CIF3NO4 vereist 424,0558).
25 Voorbeeld 508
F
' -ÖC
'TV
0 1026826 778
Bereiding van 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluor-N-methylbenzamide
Aan een reactievat (boriumsilicaatcultuurbuis) werden 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorbenzoëzuur (0,300 g, 0,708 mmol) en 1-hydroxybenzotriazool (0,048 g, 0,45 mmol) toegevoegd. Er werd N,N-dimethylformamide (3 ml) aan het reactievat toegevoegd, gevolgd door ongeveer 1,2 gram poly-meergebonden carbodiïmidehars (1,38 mmol/g). Daarna werd 10 er aan het reactievat nog meer N,N-dimethylformamide (2 ml) toegevoegd. De parallelreactieinrichting werd toen gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 töeren per minuut. Toen werd er N-methylamine (1 ml, 2 mmol) aan 15 het reactievat toegevoegd en de reactieinrichting werd een nacht bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Daarop werd de reactie verdund met tetrahydrofuran (20 ml) en behandeld met ongeveer 2,17 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 2,8 g met methylisocyanaat gefunctionaliseerde 20 polystyreen (1,5 mmol/g en het orbitaal schudden werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en het oplossingsfaseproduct werd van de onoplosbare, gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een flesje verzameld. Na 25 partiële afdamping werden de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met tetrahydrofuran (2 x 10 ml) . Het filtraat werd ingedampt door N2 over het flesje te blazen en de resulterende vaste stof werd met diëthylether aangewreven onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (0,168 30 g, 59%).
1H-NMR (CD30D, 400 mHz) δ 8,02 (dddd, J=2, 4,4, 7,2 en 8,4Hz,. 1H) , 7,80 (dd, J=2 en 6,8Hz, 1H) , 7,62 (q, J=8 en 1026826 779 14,4Hz, 1H),· 7,34 (t, J=8,8Hz, 1H) , 7,04 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,29 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -108,94 (1 F), -113,55 (1 F), -117,76 (1 F) ppm.
5 ESHRMS m/z 437,0861 (M+H berekend voor C21H17CIF3N2O3 vereist 437,0874).
Voorbeelden 509-518
10 F
ιΓί^0 VS Ri 15 Uv% K2
O
Door de methode van Voorbeeld 508 te volgen en N- methylamine te vervangen door het passende amine, worden 20 de verbindingen van Voorbeelden 509-518 bereid.
Verbiiï- ϊζ % Op- MF M+H vereist ESHRMS
ding nr. brengst M/z
Vb. 509 CHj CH3 59 C22H19C1F3N203 451,1031 451,1016
Vb. 510 H " CHzCHjOH 7Ö C22H,9C1F3N20« 467,0980 467,0985
Vb. 511 CH2CH2N CH2CH2N(CH3)- 7- C2sH2«C1F3N303 506,1453 506,1447 (CHj)-
Vb. 512 CH2CH20- CHjCHjO- 19 C2,H21C1F3N20, 493,1101 493,1136
Vb. 513 H CH2CH2OCH3 59 481,1136 481,1136
Vb. 514 CHÏ CH2CH20H 63 C23H21C1F3N20, 481,1136 481, 1131
Vb. 515 H- CH2CH2CH2OH 51 C23H21C1F3N2Ö< 481,1136 481, 1121
Vb. 516 ””h CH2CH(ÖH)CH2OH 64 C23H21C1F3N205 497,1086 4 97,1102
Vb. 517 H C(CH3)2CH2OH- 54 C2JH23C1F3NS04 4 9 5,12 9 3 4 95, 13 0 3
Vb ."518 CH2CHjNH- CH2CH2NH- 34 C23H22C1FjNj03 491,89 1026826 78Ö
Voorbeeld 519
Bereiding van 3-[3-broöm-4-[(2,4-difluorbenzoyl)oxy]-6- I
10 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoëzuur
Stap 1. Bereiding van methyl-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoaat.
15 20 'u ^^X02Me 25
Een 100 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd gevuld met methyl-3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoaat (7,3 g, 18 mmol) en N-methyl-2-pyrrolidine 30, (20 ml). N-broomsuccinimide (3,5 g, 19,8 mmol) werd toe gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicarbonaat en met ethylace- 1026826 781 taat geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met pekel, met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd met diëthylether aangewreven en gefiltreerd onder verkrijging van de titelverbinding als 5 een wit poeder (3,49 g).
1H-NMR (CD3OD,. 400 mHz) δ 8,16 (qd, J=3, 6,8 en 15,6Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,12Hz, 1H) , 7,64 (q, J=8,4 en 14,8Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) ppm.
10 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -111,51 (1 F), -115,98 (1 F), -117,43 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 4 94,0387 (M+H berekend voor C22Hi9BrF3NOs vereist 494,0409).
15 Stap 2. Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoëzuur.
F
20 pA^ Aj-er 25
Een 100 ml rondbodemkolf werd gevuld met het product van Stap 2. (3,4 g, 7,05 mmol), tetrahydrofuran (40 ml), methanol 10 ml) en water (10 ml). Bij deze brij werd 2,5 N natriumhydroxide gevoegd (5,6 ml, 14,1 mmol). Het reac- 30 tiemengsel werd na 5 minuten helder en de reactie was 'blijkens LC-MS in 1 uur voltooid. De organische stoffen
werden op een roterende verdamper verwijderd en de overblijvende oplossing werd tot pH 1-2 aangezuurd met 6N
1026826 782 zoutzuur. De gewenste verbinding werd geprecipiteerd door toevoeging van water en. diëthylether en daaropvolgende filtratie. De titelverbinding werd geïsoleerd als een wit poeder (2,64 g, 80%).
5 1H-NMR (CD30D, . 400 mHz) δ 8,21 (dddd, J=2,4, 5,2, 7,2 en 9,2Hz, 1H) , 8,00 (dd, J=2,0 en 7,2Hz, 1H), 7,65 (q, J=8,4 en 14,8Hz, 1H), 7,45. (t, J=8,4Hz, 1H) , 7,04 (app t, J=9,6Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 2,07 (s, 3H) ppm.
10 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -111,40 (1 F), -116,00 (1 F), -118,36 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 480,0259 (M+H berekend voor C2iHi7BrF2N05 vereist 480,0253).
15 Voorbeeld 520
F
Αχ*
20 O
Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 25 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybenzoëzuur
Stap 1. Bereiding van methyl-3-amino-4-methoxybenzoaat.
NH2
3 0 MeOv^^L
XX
1026826 783
Een 1 liter driehalsrondbodemkolf, voorzien van stik-stofinlaat, roerstaaf, toevoegtrechter en thermokoppel ! werd gevuld met 3-amino-4-methoxybenzoëzuur (50 g, 0,299 mol) en methanol (300 ml) . Het systeem werd tot 0°C ge-5 koeld en er werd acetylchloride bijgedruppeld (30 ml, 0,42 mmol). Het systeem werd tot kamertemperatuur verwarmd, de toevoegtrechter werd vervangen door terugvloeikoeler en het systeem werd gedurende 1,5 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur ge-10 koeld, met verzadigd waterig natriumbicarbonaat geblust en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het organische extract werd gewassen met pekel, met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van methyl-3-amino- 4-mëthoxybenzoaat als een donkere vaste stof (47,9 g, 15 88%) .
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,40 (t, J=2,68Hz, 1H) , 7,37 (t, J=2,0Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,8Hz, 1H) , 3,98 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 182,0826 (M+H berekend voor C19H12CINO3 ver-: 20 eist 182,0812) .
Stap 2. Bereiding van methyl-3-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methoxybenzoaat.
oc 0H
ilx 30
Een 250 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf, De-an-Stark opvanginrichting en terugvloeikoeler werd gevuld met het product van Stap 1'. (23,5 g, 0,129 mol), 4- 1026826 784 hydroxy-6-methyl-2-pyron (17,8 g, 0,14 mol) en o-dichloorbenzeen (200 ml) . Het systeem werd gedurende 2 uur in een oliebad van 170°C gedompeld en werd daarna tot kamertemperatuur gekoeld. Het reactiemengsel werd gewas-5 sen met waterig natriumcarbonaat (28 g, 0,26 mol, 500 ml water). De waterlaag werd met ethylacetaat gewassen en daarna tot pH 1-2 aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur.
Dit werd geëxtraheerd met ethylacetaat, dat toen met na-triumsulfaat werd gedroogd en in vacuo geconcentreerd. De 10 visceuze oranje olie werd aangewreven met methanol onder verkrijging vaii de titelverbinding als een gele, vaste stof (1,61 g, 4%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,14 (dd, J=2,2 en 8,8Hz, . 1H), 7,79 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,05 15 (d, J=2,3Hz, 1H), 5,77 (d, J=2,3Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,90 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 290,0997 (M+H berekend voor C15H16NO5 vereist 290,1023).
20 Stap 3. Bereiding van methyl-3-[4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxybenzoaat.
tjèa
MeCtX
^^C02Me 30 Een 100 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstof inlaat werd gevuld met het product van Stap 2.
(1,6 g, 5,5 mmol) en N,N-dimethylformamide (10 ml). Er werd 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een (0,91 ml, 6 mmol) 1026826 785 toegevoegd, gevolgd door 2,4-difluorbenzylbromide (0,77 ml, 6 mmol) . Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur bij 60°C geroerd, uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicarbonaat en met ethylacetaat geëxtraheerd.. De organische 5 laag. werd gewassen met pekel, met natriümsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van de titel-verbinding als een oranje schuim (2,13 g, 93%) dat zonder verdere zuivering naar de volgende reactie werd overgebracht.
10 ^H-NMR (CD30D, 400 mHz) δ 8,17 (dd, J=2,64 en 11,6Hz, 1H), 7,82 (td, J-2,7 en 6,8Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J=ll,6Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,16 (m, 1H), 6,03 (d, J=3,5Hz, 1H), 5,14 (s, 2H) , 3,89 (s, 6H) , 1,93 (s, 3H) ppm.
15 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -111,43 (1 F), -116,04 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 416,1310 (M+H berekend voor C22H20F2NO5 vereist 416, 1304),.
20 Stap 4. Bereiding van methyl-3-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-méthoxybenzoaat.
25 ρΧ^ΟγΒΓ
MeorS
30 Een 100 ml rondbodèmkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd gevuld met het product van Stap 3. (2,1 g, 5,06. mmol) en N-methyl-2-pyrrolidine (10 ml). Er werd N-broomsuccinimide (1 g, 5,56 mmol) toegevoegd en het 1026826 786 reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicarbonaat en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met pekel, met natriumsul-5 faat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd over silica (1:1 hexanen:ethylacetaat) onder verkrijging van de titelverbinding als een oranje olie (0,77 g, 31%)..
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,16 (app qd, J=2,5 en 10 7,2Hz, 1H), 7,84 (d, J=2,6Hz, 1H) , 7,64 (m, 1H), 7,30 (D, J=9,2Hz, 1H), 7,04 (appt, J=8,4Hz, 2H) , 6, 60 (s, 1H) , 5,33 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 1,99.(s, 3H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -111,56, (1 F), -116,00 (1 F) ppm.
15 ESHRMS m/z 494,0398 (M+H berekend voor C22Hi9BrF2N05 vereist 494,0409).
Stap 5. Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4- 20 methoxybenzoëzuur.
F
25 30 Een 100 ml rondbodemkolf werd gevuld met het product van Stap 4. (0,77 g, 1,55 mmol), tetrahydrofuran (10 ml), methanol (5 ml) en water (5 ml). Bij deze brij werd 2,5N natriumhydroxide gevoegd (1,2 ml, 3,1 mmol). Het reactie- 1026826
J
787 mengsel werd na. 30 minuten helder en de reactie was blijkens LC-MS in 1 uur voltooid. De organische stoffen werden op een roterende verdamper verwijderd en de overblijvende oplossing werd tot pH 2-3 aangezuurd met 6N zout-5 zuur. De gewenste verbinding werd geprecipiteerd door toevoeging van water en diëthylether en vervolgens afgefiltreerd. De titelverbinding werd geïsoleerd als een wit poeder (0,60 g, 81%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) 6 8,17 (dd, J=2,2 en 8,8Hz, 10 1H), 7,82 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,29 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,34 (t, J=8,8Hz, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 5,34 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 480, 0259 (M+H berekend voor C2iHJ7BrF2N05 vereist 480,0253).
15
Voorbeeld 521
F
[jV^° 20 A^r ~tv o 25
Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxy-N-methylbenzamide
Stap 1.
30 Aan een reactievat (boriumsilicaatcultuurbuis) werden
Voorbeeld 520 (0,300 g, 0,624 mmol) en 1- hydroxybenztriazool (0,042 g, 0,31 mmol) toegevoegd. Er werd N,N-dimethylformamide (3 ml) aan het reactievat toe- 1026826 788 gevoegd, gevolgd door ongeveer 1,06 g polymeergebonden carbodiïmidehars (1,38 mmol/g). Toen werd er nog meer N,N-dimethylformamide (2 ml) aan het reactievat 'toegevoegd. De parallelreactieinrichting werd toen gedurende 5 15 minuten bij kamertemperatuur orbitaal geschud. (Labline
Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Toen werd er N-methylamine (2 ml, 4 mmol) toegevoegd aan het reactievat en de reactieinrichting wérd een nacht bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Daarop werd 10 de reactie, verdund met tetrahydrofuran (20 ml) en behandeld met ongeveer 2 g polyaminehars (2,63 riimol/g) en ongeveer 2,5 g met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (1,5 mmol/g) en het orbitaal schudden werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren 15 per minuut. Het reactievat werd toen geopend en het op-lossingsfaseproduct werd van de onoplosbare, gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een flesje verzameld. Na partiële indamping werden de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met tetrahydrofuran (2 x 10 ml) . Het filtraat 20 werd ingedampt door N2 over het flesje te blazen en de resulterende vaste stof werd met diëthylether aangewreven onder verkrijging van het gewenste product als een gebroken witte vaste stof (0,094 g, 31%).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,98 (dd, J=2,2 en 8,8Hz, 25 1H), 7,64 (m, 2H) , 7,28 (d, J=9,2Hz, 1H), 7,04 (t, J=9,2Hz, 2H) , 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 2,88 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 -111,59 (1 F), -116,01 (1 F) ppm.
30 ESHRMS m/z 493, 0593 (M+H berekend voor C22H2oBrF2N2C>4 vereist 493,0569).
Voorbeeld 522 1026826 789 Αν 5 ΜθΟν^Αν.
Τι 1 0
Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 10 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methoxy-N,N-dimethylbenzamide.
De titelverbinding werd in wezen bereid als in Voorbeeld 521.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,64 (m, 1H) , 7,61 (dd, J=2 15 en 8,8Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,2Hz, 1H) , 7,27 (d, J=8Hz, 1H), 7,04 (t, J=8Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,07 (s, 6H), 2,02 (s, 3H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -111,60 (1 F) , -116,01 (1 F) ppm.
20 ESHRMS m/z 507,0716 (M+H berekend voor C23H22BrF2N204 .
vereist 507,0726).
Voorbeeld 523 1-[5-(aminomethyl)-2-fluorfenyl]-3-chloor-4-[(2,4-25 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride
Av 30 VS, %Α^·ΝΗ2 1026826 790
Stap 1. Bereiding van 3-[3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzamide.
F
rV» 10 Κ)γΝΗ2 o
J
Een 250 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerder en stikstofinlaat werd geladen met 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyljoxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-15 fluorbenzoëzuur (2,58 g, 6,1 mmol), 4-methylmorfoline (2,0 ml, 18,3 mmol), 2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (1,28 g, 7,3 mmol) en tetrahydrofuran (30 ml). Na 30 minuten roeren bij 25°C werd er ammonia (15,0 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten geroerd en met water 20 verdund. Het product precipiteerde uit oplossing. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water en diëthy-lether gewassen onder verkrijging van de titelverbinding (2,55 g, 78%) als een witte vaste stof.
*H-NMR (CD3)2SO, 400 mHz) δ 8,10 (m, 1H) , 7,9 (dd, 25 J=2,1 en 5,2Hz, 1H), 7,65 (q, 6,7 en 8,5Hz, 1H) , 7,56 (t, J=9,1Hz, 1H), 7,35 (td, J=2,4 en 8,2Hz, 1H), 7,17 (td, J=2 en 6,6Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 423,0719 (M+H berekend voor C20H15CIF3N2O3 vereist 423,0718).
30
Stap 2. Bereiding van 1-[5-(aminomethyl)-2-fluorfenyl]-3-chloór-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride.
1026826 791
F
fV^Ö
5 F iY
P 'f HCI
10 Een 100 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerder en stikstof inlaat werd gevuld met het product van Stap 1. (1,5 g, 3,5 mmol) , BH3’THF complex (7,4 ml, 7,4 mmol) en tetrahydrofuran (15 ml). Het mengsel werd gedurende 6 uur onder terugvloeikoeling verhit, waarna men het tot kamer-15 temperatuur liet af koelen en bluste met 6N zoutzuur. De organische stoffen werden afgedampt en de overblijvende waterige oplossing werd verzadigd met 2,5N natriumhydroxide en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fase werd gedroogd met natriumsulfaat en in vacuo geconcen-20 treerd. Er werd 6N zoutzuur toegevoegd en in vacuo geconcentreerd.
1H-NMR (CD3)2SO), 400 mHz) δ 8,2 (m, 1H) , 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H) , 7,3 (t, J=9,8Hz, 1H) , 7,16 (t, J=8,6Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) , 4,05 (d, J=5,8Hz, 2H) , 2 (s, 25 3H) ppm.
. ESHRMS m/z 409, 0940 (M+H berekend voor C20H17CIF3N2O2 vereist 409,0925).
Voorbeeld 524 30 3-[3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluor-N-[2-hydroxy-l- (hydroxymethyl)ethyl]benzamide 1026826 792
F
5 'Άτ^ζ o
Bereiding van .3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluor-N-[2-hydroxy-l-10 (hydroxymethyl)ethyl)benzamide
De titeiverbinding werd in wezen bereid als in Voorbeeld 521.
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 8,1 (m, 1H) , 7,8 (dd, J=2,3 en 5,1Hz, 1H) , 7,6 (q, J=7,4 en 7,0Hz, 1H) , 7,41 (t, 15 J=8.,9Hz, 1H), 7,04 (m, 2H) , 6,7 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 4,1 (t, J=5,8Hz, 1H), 3,7 (d, J=5,lHz, 4H), 2,1 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 4 97,1045 (M+H berekend voor C23H21CIF2N2Ó5 vereist 497,1086).
20 Voorbeelden 525-528
F
Ai -o ,Λ\Λ° 25 p η π vL»-r
De verbindingen van Voorbeelden 525-528 worden bereid door derivatisering van Voorbeeld 523. De analysegegevens 30 worden onder getoond.
1026826 793
Verbin- R MF M+H vereist ESHRMS m/z i ding nr.
Vb. 525 -C(0)CH3 C22H1BCIF3N2O3 451,1031 451,1010 |
Vb. 526 -C(0)CH2OCH3 C23H20ClF3N2O4 481,1X36 ” 481,1132 j
Vb. 527 -S02CH3 C2iHi8C1F3N204S 487,0701 48770679 i
Vb. 528 -C(0)NH2 C2iH16C1F3N303 452,0983 452,0987 NMR karakterisering van verbindingen van Voorbeelden 525-528.
5
Vb.nr. NMR gegevens 525 pH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.6 (q, J = 7.8 and 7.0 Hz, 1H), 7.5 (m, ί 1H), 7.3 (t, J - 9.0 Hz, 1H), 7.2 <dd, J = 1.9 and 5.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H) , .6.65 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.1 (s, ;_ 3H) , 1.98 (s, 3H) ppm _. ___________ 526 :H NMR (400 MHz, CD3CI3) δ 7.45 (q, J = 8.6 and 6.2 Hz, 1H), 7.3 ‘ (m, 1H) , 7.1 (m, 2H),. 6.85 (q, J = 6.5 and 1.9 Hz, 1H), 6.78 (td, I J = 2.7 and 7.8 Hz, 1H) , 6.2 (s, 1H) , 5.2 (s, 2H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 4.0 (s, 3H) 2.3 (s, 2H) , 2.0 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ___EPm_;_________ 527 XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (q, J = 8.2 and 6.3 Hz, 1H) , 7.33 (m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.1 (t, J = 8.9, 1H), 6.9 (td, J = 0.78 and 6.6 1H), 6.8 (td, J = 2.7 and 6.25 Hz, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.2 (s, _____2H), 4.2 (s, 2H) , 2.8 (s, 3H) 2.0 (s, 3H) ppm_ 528 :H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.61 (q, J = 8.9 and 6.6 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 10.2 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 8.6 H.z, 1H) , 6.71 (s, 1H),· 6.5 (t, J = 5.8 j Hz, 1H), 5.56 (s, 2H) , 5.3 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.25 Hz, 2H), ! _1 3.61 (s, 1H) , 1.98 (s, 3H) ppm__ j 20 25 Voorbeeld 529 1026826 7 94 / \ /Cl 4>^>
N
2-({[3-Chloor-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydxopyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorbenzonitril 2-(Broommethyl-5-fluorbenzonitril (3,47 g, 16,2 10 mmol), 3-chloor-l-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on (3,15 g, 11,6 mmol), K2CO3 (2,56 g, 18,6 mmol) en 18-kroon-6 (0,15 g) werden opgelost in N,N-dimethylaceetamide (25 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur op een oliebad van 60°C geroerd. Oplosmiddel 15 werd afgedestilleerd. De reactie werd geneutraliseerd met 5% citroenzuur. Het vaste product werd gewassen met hex-aan, gevolgd door 30% ethylacetaat/hexaan. Er werd een bruine vaste stof afgefiltreerd (5,2 g, 79% opbrengst).
1H-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,82 (m, 2H) , 7,61 (m, 4H) , 20 6,75 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
ESHRMS m/z 405,0616 (M+H berekend voor C20H13CIF3N2O2 vereist 405,0612).
Voorbeeld 530 25 F O Cl \ / ho/V;
30 ζ ' F
nh2 ! 4-{[2-(Aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-3-chloor-l-(2,6- difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat 1026826 795 BH3THF (17,8 ml, 17,8 mmol) werd gedruppeld bij een gekoelde (09C) oplossing van 2-({[3-chloor-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4- yl]oxyjmethyl)-5-fluorbenzonitril (3,61 g, 8,92 mmol) in ; 5 THF (30 ml) . Na de toevoeging werd de reactie gedurende j 1,5 uur op 60°C verhit. De reactie werd geblust met methanol, het oplosmiddel afgedampt en het ruwe product gezuiverd door preparatieve HPLC. Het product werd geïsoleerd door vriesdroging en afdamping van het oplosmiddel 10 onder verkrijging van een witte vaste stof (1,52 g, 32,6%).
^-NMR (CD3OD, 400 mHz) 5 7,62 (m, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,25 (tr, 2H, J=8,00Hz) , 7,18 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,14 (s, 3'H) .
15 ESHRMS m/z 409,0900 (M+H berekend voor C20H17N2O2F3CI
vereist 409,0925).
Voorbeelden 531-551 f o ci q-pvp-,
NH
»< 25 *
De verbindingen van Voorbeelden 531-551 worden bereid door derivatisering van Voorbeeld 530. De analysegegevens worden onder getoond.
Verbin- R MF M+H vereist ESHRMS m/z ding nr.
Vb. 531 -OCH3 C22H18C1F3N204 467,0980 467,0985
Vb. 532 -CF3 ” C22H15C1F6N203 505, 0748 505, 0754 .
1026826 796
Vb. 533 -O-isopropyl C24H22C1F3N204 495, 1293 495,1304
Vb. 534 -NH-CH2CH3 C23H21C1F3N303 480, 1296 480, 1277
Vb. 535 -O- C25H22C1F3N205 523, 1242 523, 1282 tetrahydro-furan-3-yl
Vb. 536 -O-propyl C24H22C1F3N204 495, 1293 495, 1338
Vb. 537 -0-CH2CH=CH2 C24H20ClF3N2O4 493, 1136 493, 1116
Vb. 538 -0-CH2C=CH 024Η1θαΐΡ3Ν204 491, 0980 491,0961
Vb. 539 -O-t-butyl C25H24C1F3N204 509, 1449 509, 1436 . Vb. 540 -NH-t-butyl C25H25C1F3N303 508,1609 508,1574
Vb. 541 -S02CH2CH2CH3 C23H22C1F3N204S 515, 1014 515, 0979
Vb. 542 -S02CH2CH3 ' ~’
Vb. 543 -NH- 1 C24H23C1F3N303 494, 1453 · 494,1456 isopropyl
Vb. 544 ' -CH2OCH3 C23H20ClF3N2O4 481, 1136 481, 1174
Vb. 545 -NHCH3 ' C22H2oClF3N303 466,.1140 466, 1141
Vb. 54 6 -N (CH3) (t- C26H27C1F3N303 522,1766 522,1737 butyl)
Vb. 547 ' C24H21C1F3N303 492, 1296 492, 1285 NH(cycloprop yi)
Vb. 548 -NHCH2CF3 C23Hi7C1F6N303 534,1014 ' 534,1005
Vb. 549 NHCH2 (cyclo- C25H23C1F3N303 506, 1453 506, 14^2 propyl)
Vb. 550 -NHCH2 (t- C26H27C1F3N303 522, 1766 522, 1740 butyl)
Vb. 551 -N(CH3)2 C23H22C1F3N303 480, 1296 480, 1307 .
NMR karakterisering van verbindingen van Voorbeelden 531-551· 1026826 797
Vb.nr. NMR gegevens 531 I αΗ NMR (CD3OD / 400MHz) 57.61 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H), 7.24 (t, 2H, i J = 8.00Hz), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.40 (s, __2H) , 4.42 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)_ 532 *H NMR {CD3OD / 400MHz) 57.59 (m, 2H) r 7.24 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 1 7.11 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.12 (s, ' __3H)_;_' ____, 533 *H NMR (CD3OD / .400MHz) 57.61 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.24 (t, 2H, : J = 7.60 Hz), 7.13 (m, 1H), 7.05 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.41 (s, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.21 (d, 6H, J = : 6.00 Hz)_;___ 534 *H NMR (CD3OD / 400MHz) 57.61 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H), 7.24 (t, 2H, i J = 0.80 Hz), 7.13 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.73 (s, T») , 5.39 (s, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 3.12 (q, 2H, J= 7.20 Hz), 2.12 (s, 3H), 1.08 __(t, 3H, J = 7.20 Hz)_ 535 XH NMR (CD3OD / 300MHz) 57.62 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H), 7.25 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.41 (s, 2H) , 5.15 (s br, 1H) , 4.44 (s, 2H), 3.82 (m, 4H), 2.13 (s, 4H) , _ 2.03 (s br, 1H) _i_^ 536 XH NMR (CD3OD / 300MHz) 57.62 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.25 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H) , . 6.74· (s, 1H), 5.41 (s, 2H) , 4.43 (s, 2H) , 3.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.13 (s, 3H) , 1.63 ' _ (m, 2H) , 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz)_ 537 XH NMR (CD3OD / 300MHz) 57.62 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.25 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7.14 (m, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.92 (m br, 1H), 5.41 (s, 2H) , 5.29 (d, 1H, J= 17.7 Hz), 5.17 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.63 (s, 1H) , 4.53 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.44 (s,.
-__2H) , 2.13 (s, 3H)_^_______!__ ' 538 XH NMR (CD3OD / 400MHz) 57.61 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.24 (t, 2H, | J = 7.6 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.06 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 5.41 {s, • 2H) , 4.65 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 4.44 (s, 2H), 2.86 (t, 1H, J = _ 2.4 Hz), 2.12 (S, 3H)_|’ 539 XH NMR (CD3OD / 400MHz) 57.61 {m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.24 (tr, j 2H, J = 8.40), 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H), 5.39 ; __(s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.12 (s, 3H) , 1.43 (s, 9H)_ | 540 aH NMR (CD3OD / 400MHz) 57,61 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.24 (tr, ! 2H, J = 8.00 Hz), 7.12 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.73 (s, 1H), 5.37 i (s, 2H), 4.39 (s, 2H),. 2.12 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) _ 541. *Η NMR (CD3OD / 300MHz) 57.59 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.40 (s, 2H) , 3.02 (m, 2H) , '__2.12 (s, 3H) , 1.80 (m, 2H), 1.03 (tr, 3H, J = 7,50 MHz)___ 542 ^ NMR (CD3OD / 400MHz) 57.58 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.06 (q, 2H, J = __7.60 Hz), 2.11 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz)_ 543 ^ NMR (CD3OD / 400MHz) 57.61 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H), 7.24 (t, 2H, J = 8.40 Hz), 7.12 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.39 (s, 2H) , 4.44 (s, 2H) , 3..77 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 1.10 (d, 6H, J = .
__6.40 Hz)_ 544 JH NMR (CD3OD / 400MHz) 57.61 <m, 1H) , 7.54 (m, 1H), 7.24 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.43 (s, _ 2H), 4.55 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)_ 54 5 H) NMR (CDjOD / 300MHz) 57.63 (m, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.26 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)_ 1026826 798 546 I ^ NNMR {CD3OD / 300MHz) 57.63 . (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.25 (tT ; 2H, J = 9.0 Hz), 7:14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.41 _ (s, 2H) , 4.44 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) 547 ? XH NNMR (CD3OD / 400MHz) 67.61 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.24 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.41 i (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 2.46 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , .0.68 (q, 2H, ___J = 5.2 Hz) , 0.46 (m, 2H)_ 548 *H NNMR (CD3OD / 400MHz) 67.61 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.24 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H), 6.73 (s, 1H) , 5.39 .
__(s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.79 (q, 2H, J = 9.6 Hz), 2.12 (s, 3H) 549 *H NNMR (CD3OD / 400MHz) 67.61 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H), 7.24 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 7:14 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.45 (s, 2H) , 2.96 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.12 (s, 3H) , __0.93 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.16 (q, 2H, J = 4.8 Hz) _ 550 *H NNMR (CD3OD / 400MHz) 67.61 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.24 (t, ; 2H, J = 8.0 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H) , 6.73 (s, 1H), 5.39 | (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.92 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 2.12 (s, 3H), ! 0.87 - (s, 9H)___' _ j 551 *H NNMR (CD3OD / 300MHz) 67.62 (m, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.25 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.42 i _ (s, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 2.90 (s, 6H) , 2.14 (s, 3H)_J ! 15 XH-NMR (CD3OD, 400 mHz) δ 7,58 (m, 2H), 7,26 (m, 3H) , 7,10 (m, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 5,45 (s, 2H), 4,39 (s, 2H) , 3,06 (q, 2H, J=7,60Hz), 2,11 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J=7,2Hz).
1H-NMR (CD3OD, 300 mHz) δ 7,63 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 20 7,26 (t, 2H, J=8,7Hz) , 7,15 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 6,75 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,47 (s, 2H) , 2,70 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H).
ESHRMS m/z 466,1141 (M+H berekend voor C22H20CIF3N3O3 vereist 466,1140).
25
Voorbeeld 552 w 30 o
O
1026826 799 3-Broom-4- [ (2,4-difltibrberizyl) oxy] -1-{ [5- (1-hydroxy-l-methylethyl)pyridin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van methyl-6-methylnicatinaat-l-oxide.
i 5
X
T
10 o
Methyl-6-methylnicotinaat (6,0 g, 39,7 mmol) werd in een rondbodemkolf onder stikstof toegevoegd aan dichloor-methaan (100 ml). Toen werd er 3-chloorperoxybenzoëzuur 15 (10,0 g, 57,9 mmol) aan de kolf toegevoegd en 5 uur ge roerd. Er werd verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) aan de reactie toegevoegd en het mengsel werd overgebracht naar een scheidtrechter. Er werd nóg 200 ml dichloormethaan aan de trechter toegevoegd en er werd een 20 organische laag verkregen. De organische laag werd gewassen met water (150 ml) en gedroogd op watervrij magnesium-sulfaat. De resulterende oplossing werd ingedampt tot een witte vaste stof (6 g, 90%).
LC/MS, tr = 0,33 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 25 over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 5 0 0 C) .
ES-MS m/z 168 (M+H).
ESHRMS m/z 168,0628 (M+H berekend voor CbHi0NC>3 vereist 168,0655) .
30
Stap 2. Bereiding van methyl-6-(chloormethyl)nicotinaat.
1026826 800 o
C,^-V
5 Methyl-6-methylnicotinaat-l-oxide (van Stap . 1.) (6,0 g, 35,9 mmol) werd aan p-tolueensulfonide (10 g, 52,4 mmol) in 100 ml 1,4-dioxan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 uur onder terugvloeikoeling verhit. Er werd verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (200 ml) aan de re-10 actie toegevoegd en het mengsel werd overgebracht naar een scheidtrechter. De verbinding werd geëxtraheerd onder gebruik van ethylacetaat (2 x 300 ml) en de gecombineerde ethylacetaatoplossingen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt tot een zwarte vaste stof (5,2 g, 15 78%) .
LC/MS, tr = 1,52 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 186 (M+H).
20 ESHRMS m/z 186,0314 (M+H berekend voor C8H9CINO2 ver eist 186,0316).
Stap 3. Bereiding van methyl-6-{[4-[ (2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-25 yl]methyl}nicotinaat.
30 O
Methyl-6-(chloormethyl) nico.tinaat (van Stap 2.) (2 g, 10,8 mmol) werd toegevoegd aan 4-[(2,4-difluorbenzyl)öxy]- 1026826 801 6-methylpyridin-2(1H)-on in 20 ml dimethylformamide, gevolgd door toevoeging van cesiumcarbonaat (5 g, 15,3 mmol). Het mengsel werd gedurende 20 uur op 100°C verhit. Het werd tot kamertemperatuur gekoeld en er werd 400 ml 5 water toegevoegd. Uit de oplossing kwam een bruin preci-pitaat. Het werd af gefiltreerd en uitgespoeld met water (3 x 200 ml) en gedroogd onder verkrijging van 4 g vaste stof. Het product werd gezuiverd onder gebruik van een Gilson omgekeerde fase preparatieve chromatografie onder 10 verkrijging van witte vaste stof (1,4 g, 32%).
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9,09 (d, J=l,48Hz, 1H) , 8,19 (dd, J=6,04, 2,15Hz, 1H), 7,37 (app q, J=8,32Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,33Hz, 1H), 7,37 (app q, J=8,32Hz, 1H) , 7,25 (d, J=8,33Hz, 1H), 7,37 (app q, J=8,32Hz, 1H), 7,25 (d, 15 J=8,33Hz, 1H), 6,84 (m, 2H) , 5,94 (d, J=2,82Hz, 1H) , 5,83 (d, J=2,15Hz, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 4,97 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
LC/MS, tr = 2,30 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 20 50°C) .
ES-MS m/z 401 (M+H).
ESHRMS m/z 401,1307 (M+H berekend voor C21H19F2N2O4 vereist 401,1307) .
25 Stap 4. Bereiding van de titelverbinding.
3 Molaire oplossing van methylmagnesiumbromide in ether (5 ml, 15 mmol) werd onder stikstof toegevoegd aan 5 ml watervrij tetrahydrofuran in een rondbodemkolf. Het mengsel werd tot 0°C gekoeld. Methyl-6-{[4-[(2,4-30 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl]methyl)nicotinaat (van Stap 3) (300 mg, 0,75 mmol) werd opgelost in 5 ml watervrije tetrahydrofuran in een drup-peltrechter en de oplossing werd langzaam toegevoegd aan 1026826 802 de koude methylmagneëiumbirbmideoplossing in de ron.dbodem-kolf. Na. de toevoeging werd het mengsel gedurende 30 minuten voortdurend geroerd bij 0°C en er werd langzaam aan het reactiemengsel een koude verzadigde ammoniumchlorideo-5 plossing .(100 ml) toegevoegd. Het mengsel werd overge- bracht naar een scheidtrechter en het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 200 ml). De gecombineerde ethylacetaatoplossing werd op watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt. Het verkregen residu (220 mg) 10 werd toegevoegd aan 10 ml dichloormethaan, gevolgd door toevoeging van N-broomsuccinimide (100 mg, 0,56 mmol). De oplossing werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd en het werd 15 overgebracht naar een scheidtrechter. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 200 ml) . De gecombineerde ethylacetaatoplossing werd op watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt tot droog.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,61 (d, J=l,88Hz, 1H), 7,73 20 (dd, J=5,77, 2,42Hz, 1H), 7,55 (app q, J=6,31Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,19bHz, 1H), 6,93 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 5,19 (s, 2H) , 2,48 (s, 3H) , 1,56 (s, 6H) .
LC/MS, tr = 2,29 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 25 over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 479 (M+H).
ESHRMS m/z 479,07 91 (M+H berekend voor C22H22BrF2N203 vereist 479,0776).
30
Voorbeeld 553 1026826 803 w n^Y^oh
Br I ^ 5 0 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[5- (hydroxymethyl)pyridin-2-yl] methyl) -6-methylpyridin-2 (1H) -on 10 Stap 1. Bereiding van 4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on.
F'V^jfF
15 n^Y^oh
O
Methyl-6-{[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]methylJnicotinaat (van de bereiding van Stap 3.) (350 mg, 0,87 mmol) werd toegevoegd aan wa- tervrije tetrahydrofuran (15 ml) en de oplossing werd tot -78°C gekoeld. Aan de koude oplossing werd lithiumalumi-niumhydride (100 mg, 2,6 mmol.) toegevoegd. Na de toevoe-25 ging werd het reactiemengsel tot 0°C opgewarmd en gedurende nog een uur continu geroerd. Er werd kaliumwaterstof-sulfaat (1 N oplossing, 150 ml) langzaam aan het reactiemengsel toegevoegd teneinde de reactie te blussen. Het resulterende mengsel werd overgebracht naar een scheid-30 trechter en het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 200 ml) . De gecombineerde ethylacetaatoplossingen werden op watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en droogge-dampt. .
1026826 804 LC/MS, tr = 1,88 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 373 (M+H).
5
Stap 2. Bereiding van de titelverbinding.
4-[(2,4-Difluorbenzyl)oxy]-1-{[5-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on (van Stap 1.) (230 mg, 0,62 mmol) werd toegevoegd aan 10 10 ml dichloormethaan, gevolgd door toevoeging van N- broomsuccinimide (110 mg, 0,62 mmol). De oplossing werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (100 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd en het werd overgebracht naar 15 een scheidtrechter. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 200 ml) . De gecombineerde ethylacetaat-oplossingen werden gedroogd op watervrij magnesiumsulfaat en drooggedampt.
1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,47 (app s, 1H) , 7,64 (dd, 20 J=5,77, 2,29Hz, 1H) , 7,55 (app q, J=6,45Hz, 1H), 7,33 (d, J=6,05Hz, 1H), .6,93 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,68 (s, 2H) , 2,46 (s, 3H).
LC/MS, tr = 2,01 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 25 50 °C) .
ES-MS m/z 451 (M+H).
Voorbeeld 554 30 Fyy-e o ^°^COOA'^oh o 1026826 805 6-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl] methyl )-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylnicotinamide.
5
Stap 1. Bereiding van methyl-6-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl]methylJnicotinaat.
Wo
YY
N JL IJ O
15 Methyl-6-{ [4-[ (2, 4^-difluorbenzyl) oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}nicotinaat (350 mg, 0,87 mmol) (1,0 g, 2,5 mmol) werd toegevoegd aan 150 ml dichloorme-thaan, gevolgd door toevoeging van N-broomsuccinimide (500 mg, 2,8 mmol). De oplossing werd gedurende 3 uur bij ka-20 mertemperatuur geroerd. Er werd verzadigde natriumbicar-bonaatoplossing (300 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd en het werd overgebracht naar een scheidtrechter. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 500 ml). De gecombineerde ethylacetaatoplossingen werden op water-25 vrij magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt.
^ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 9,08 (app d, J=2,15Hz, 1H), 8,21 (dd, J =6,04, 2,15Hz, 1H) , 7,55 (app qt, J=6,31Hz, 1 . .
1H) , 7,41 (d, J=6,31Hz, . 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,84.(m, 1H),.
6,02 (s, 1H) , 5,42 (s, 2H) , 5,19 (s, 2H) , 3,19 (s, 3H) , 30 2,45 (s, 3H).
LC/MS, tr = 2,85 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
1026826 806 ES-MS m/z 479 (M+H).
ESHRMS m/z 479,0415 (M+H berekend voor C2iHi8BrF2N204 vereist 479,0413).
5 Stap 2. Bereiding van 6-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}nicotinezuur.
r,
Br Y v
O
Methyl-6-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}nicotinaat (van Stap 15 1.) (1,0 g, 2,1 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 100 ml tetrahydrofuran. en 10 ml methanol, gevolgd door toevoeging van 2,5N natriumhydroxide (0,85 ml, 2,1 mmol). De oplossing wérd gedurende 2 uur op 50°C verhit. Daarna werd de oplossing tot kamertemperatuur gekoeld en inge-20 dampt tot een volledig droog residu. Het residu werd toegevoegd aan 50 ml tetrahydrofuran en 4 N zoutzuur in 1,4-dioxan (0,52 ml, 2,1 mmol) en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd. Het mengsel werd drooggedampt. Er werd 20.ml water aan het residu toegevoegd en de waterige 25 oplossing werd tot exact pH 7 geneutraliseerd door bij-druppeling van verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. Men liet het resulterende, homogene mengsel gedurende 20 uur staan. Het werd afgefiltreerd, uitgespoeld met water (3 x 30 ml) en in een hoog vacuümoven gedroogd onder ver-30 krijging van witte vaste stof (950 mg, 97%).
^ NMR (CDC13 en CD30D, 400 MHz) δ 8,98 (app br s, 1H), 8,15 (dd, J=6,17, 2,02Hz, 1H) , 7,45 (app q, J=6,58Hz, 1026826 807 j 1H), 7,21 (d, J=8,19Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
LC/MS, tr = 2,48 minuten (5 tot 95% acétonitril/water over 5 minuten bij 1 ml /min met waarneming 254 nm bij 5 50°C) .
ES-MS m/z 465 (M+H).
ESHRMS m/z 465,0254 (M+H berekend voor C2oHi6BrF2N204 vereist 465,0256).
10 Stap 3. Bereiding van de titelverbinding.
6-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}nicotinezuur (van Stap 2.) (230 mg, 0,5 mmol) werd toegevoegd aan 1-hydroxybenztriazool (101 mg, 0,75 mmol) in 5 ml N, N-dimethylformamide. Er 15 werd 4-methylmorfoline (0,16 ml, 1,5 mmol) aan het mengsel toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 1— (3— (dimethylamino)propyl-3-ethylcarbodiïmidehydrochloride (143 mg,. 0,75 mmol). Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd, waarop het een homogene oplossing was gewor-20 den. Bij deze homogene oplossing werd 2- (methylamino)ethanol gevoegd (0,06 ml, 0,75 mmol) en het mengsel werd gedurende 20 uur geroerd. Er werd water (150 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd en het product werd geëxtraheerd onder gebruik van ethylacetaat (2 x 400 ml) . 25 De gecombineerde ethylacetaatoplossingen werden op water-vrij magnesiumsulfaat gedroogd en drooggedampt.
XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,47 (app br s, 1H), 7,80 (br d, J=7,92Hz, 1H), 7,64 (app q, J=6,58Hz, 1H), 7,80 (br d, J=7,92Hz, 1H), 7,64 (app q, J=6,58Hz, 1H) , 7,30 (m, 30 2H), 7,15 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H) , 5,28 (s, 2H) , 3,46 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,93 (m, 3H) , 2,36 (s, 3H) .
1026826 808 LC/M.S, tr = 2,29 minuten (5 tot 95% acetonitri.l/water ;
; I
over. 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij i 50°C).
ESHRMS m/z 522,0850 (M+H berekend voor C23H23BrF2N3C>4 5 vereist 522,0835).
Voorbeeld 555
YïF II
H
o 6-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-15 oxopyridin-1 (2H)-yl]methyl}-N,N-dimethylnicotinamide.
Volgens de methode van Voorbeeld 554 (Stap 3.) te volgen en 2-(methylamino)ethanol te gebruiken in plaats van ethanolamine werd de titelverbinding verkregen als een witte vaste stof (79% opbrengst).
20 XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,93 (d, J=2,01Hz, 1H), 8,21 (dd, J=6,04, 2,21Hz, 1H), 7,67 (app q, J=6,44Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,06Hz, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 6,58 (s, 1H) , 5,55 (s, 2H) , 5,35 (s, 2H) , 3,74 (app t, J=5,73Hz, 2H) , 3,53 (app t, J=5,73Hz, 2H), 2,49 (s, 3H).
25 LC/MS, tr = 2,26 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50 °C) . .
ESHRMS m/z 508,0673 (M+H berekend voor C22H2iBrF2N304 vereist 508,0678).
30
Voorbeeld 556 1
~ Γί O
TV
Q
1026826 809 6-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1 <2H) -yl]methyl}-N,N-dimethylnicotinaxni.de i Door de methode van Voorbeeld 554 (Stap 3.) te volgen en dimethylamine te gebruiken in plaats van ethanolamine werd de titelverbinding verkregen als een witte vaste stof (75% opbrengst).
10 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,55 (d, J=l,62Hz, 1H) , 7,68 (dd, J=5,77, 2,15Hz, 1H), 7,55 (app q, J=6,45Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,06Hz, 1H), 6,93 (m, 1H) , 6,84 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 3,09 (s, 3H) , 2,97 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
15 LC/MS, tr = 2,45 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ESHRMS m/z 492,0710 (M+H berekend voor C22H2iBrF2N303 vereist 492,0729).
20
Voorbeeld 557
FYYF
°Y^ cf3 25
Hl O Kj? 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-1-[2-(trifluormethyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on 30
Stap 1. Bereiding van 4-hydroxy-6-methyl-l-[2- (trifluormethyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on.
1026826 810 H0'Ü0^ ο 5 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (10 g, 79,3 mmol) werd toegevoegd aan 2-(trifluormethyl)aniline (14 ml, 111,3 mmol) in 10 ml 1,2-dichloorbenzeen in een rondbodemkolf. Het mengsel werd toen in een voorverhit oliebad van 165°C 10 geplaatst. Na 30 minuten werd verhitten werd het mengsel tot kamertemperatuur gekoeld en werd er 250 ml verzadigde natriumbicarbonaatoplossing aan toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd en overgebracht naar een scheidtrechter. Er werd ethylace-15 taat (300 ml) aan de scheidtrechter toegevoegd en er ontstonden lagen. De waterlaag werd genomen en aan de organische laag werd 200 ml verzadigde natriumbicarbonaatoplossing toegevoegd. De waterlaag werd weer genomen en de gecombineerde waterige oplossingen werden geneutraliseerd 20 met HCl-oplossing. Bij neutralisatie sloeg er een witte vaste stof uit de oplossing neer. De vaste stof werd afgefiltreerd, met water uitgespoeld (5 x 100 ml) en in een hoog vacuümoven gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (7,5 g, 35,5%).
25 LC/MS, tr = 1,77 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50 °C).
ES-MS m/z.270 (M+H).
30 Stap 2. Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-1-[2-(trifluormethyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on.
1026826 811
J
'OCw» ο 5 4-Hydroxy-6-methyl-l-[2- (trifluormethyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on (van Stap 1.) (7,3 g, 27,1 mmol) werd toegevoegd aan 3,4-difluorbenzylbromide (5,5 g, 2 6,5 mmol) in 60 ml dimethylformamide. Het meng-10 sel werd tot 0°C gekoeld en er werd cesiumcarbonaat (20 g, 61,3 mmol) aan het mengsel toegevoegd. Na de toevoeging werd het mengsel tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 4 uur geroerd. Er werd water (500 ml) aan het reac-tiemengsel toegevoegd. Er sloeg gele vaste stof uit de 15 oplossing neer. Deze werd afgefiltreerd en met water uitgespoeld (2 x 200 ml) onder verkrijging van een gele, vas te stof. De vaste stof werd opgelost in ethylacetaat (500 ml) en water (300 ml) en overgebracht naar een scheid-trechter en de organische laag werd behouden. De organi-20 sche laag werd weer gewassen met water (200 ml) en op wa-tervrij magnesiumsulfaat gedroogd. De organische oplossing werd drooggedampt.
NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,82 (d, J=7,65Hz, 1H), 7,7 (t, J=7,52Hz, 1H), .7,58 (t, J=7,65Hz, 1H), 7,42 (q, 25 J=6,45Hz, 1H) , 7,27 (d, J=7,78Hz, 2H) , 6,89 (m, 2H), 5,95 (app d, J=2,42Hz, 1H) , 5,90 (app d, J=2,42Hz, 1H) , 5,01 (app d, J=2,94Hz, 2H), 1,86 (s, 3H).
LC/MS, tr = 2,74 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten, bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 30 50°C) .
ES-MS m/z 396 (M+H).
Stap 3. Bereiding van de titelverbinding.
1026826 812 N-broomsuccinimide (0,24 g, 1,36 mmol) werd toegevoegd aan 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-(trifluormethyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on (0,54 g, 1,36 mmol) in 20 ml dichloormethaan. Het mengsel werd gedurende 2 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd verzadigde na-triumbicarbonaatoplossing (150 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd en de gecombineerde oplossingen werden overgebracht naar een scheidtrechter. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (250 ml). De ethylacetaatoplossing 10 werd op watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en droogge-dampt.
XH NMR (CDC13, 400 MHz) 6 7,82 (d, J=7,25Hz, 1H), 7,7 (app %, J=7,66Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,25 (app d, 15 J=3,35Hz, 2H), 1,94 (s, 3H) .
LC/MS, tr = 2,84 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50 °C) .
ESHRMS m/z 474,0113 (M+H berekend voor C2oHi4BrF5N02 20 vereist 474,0123).
Voorbeeld 558 25 XX.<\X/ p 3-Brooxn-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-30 methyl-5-vinylpyridin-2(1H)-on
Stap 1.
1026826 813
Bij een oplossing van kamertemperatuur van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-5-jood-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,00 g, 1,76 mmol) in watervrije THF (12 ml) werden achtereenvolgens onder een argonstroom 5 tributyl(vinyl)tin (1,21 g, 3,81 mmol) en tetra-kis(trifenylfosfine)palladium (236 mg, 0,204 mmol) toegevoegd. Het reactievat werd toen voorzien van een terug-vloeikoeler en het reactiesysteem werd met een argonstroom doorgespuid. De resulterende gele oplossing werd op 68°C 10 verhit en gedurende 12,0 uur onder een positieve argondruk geroerd tot blijkens LCMS-analyse het uitgangsmateriaal volledig was verdwenen. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en het verkregen donkere residu werd onderworpen aan SiC>2-chromatografie met ethylacetaat/hexanen 15 (3:7) onder,verkrijging van een roodachtige vaste stof.
NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,62 (app q, J=7,8Hz, 1H) , 7,45 (app tt, J=8,4, 6,2, 1H), 7,09 (app t, J=8,8Hz, 2H), 6,90 (app t, J=8,0Hz, 1H) , 6,83 (app dt, J=6,8, 2,5Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17,7, 11,4Hz, 1H), 5,53 (dd, J-11,4, 20 1,5Hz, 1H), 5,41 (dd, J=17,8, 1,5Hz, 1H) , 5,09 (br s, 2H), 2,09 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom, tr = 3,20 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
25 ES-MS m/z 468 (M+H).
ESHRMS m/z 468,0210 (M+H berekend voor C2iHi5BrF4N02 vereist 468,0217).
Voorbeeld 560
30 ?H
xcxL
1026826 814 5 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on . Stap 1.
Bij een oplossing van kamertemperatuur van 3-broom-4-10 [(,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-5- vinylpyridin-2(1H)-on (0,970 g, 2,07 mmol) in water/aceton 1:3 (8,7 ml) werden achtereenvolgens osmiumtetroxide (0,110 g, 0,433 mmol) en N-methylmorfolineoxide (1,32 g, 11,2 mmol) .toegevoegd. De resulterende oplossing werd ge-15 durende 1. uur geroerd totdat blijkens LCMS-analyse het uitgangsmateriaal volledig was verbruikt en de reactie werd in vacuo geconcentreerd. Het verkregen donkere residu werd onderworpen aan SiC>2-chromatografie met ethylace-taat/hexanen (3:7) onder verkrijging van een vaste stof.
20 XH NMR (CDC13, 400 MHz) 6 7,59 (app q, J=8,2Hz, 1H) , 7,45 (ddd, J=14,7, 8,5, 6,8Hz, 1H) , 7,08 (app t, J=8,5Hz, 2H), 6,94 (app t, J=8,2Hz, 1H), 6,88 (app t, J=8,5Hz, 1H), 5,31 (AB-q, J=10,6Hz, Δ = 38,3Hz, 2H) , 5,07 (dd, J=9,l, 3,8Hz, 1H), 3,83 (t, J=10,8Hz, 1H) , 3,60 (dd, J=ll,4, 25 3,9Hz, 1H), 2,94 (br s, 1H), 2,16 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,26 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming . 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 502 (M+H).
30 ESHRMS m/z 502,0276 (M+H berekend voor C2iHi7BrF4N04 vereist 502,0272).
Voorbeeld 561 1026826 815 YYF η°ί 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 10 ' Stap 1.
Bij. een -20°C oplossing van 5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carbaldehyde (0,659 g, 1,40 mmol) in methanol (10 ml) werd portiesgewijze gedurende een uur 15 vast natriumboriumhydride (3,6 g, 96 mmol) toegevoegd, tot volledig gebruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. Vervolgens werd het reactiemengsel verdund met 500 ml ethylacetaat en gewassen met 3 x 200 ml water. Het resulterende organische extract werd op natriumsulfaat ge-20 droogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een volume van ongeveer 100 ml. De resulterende vloeistof werd verdund met hexanen (100 ml) onder verkrijging van een amorfe vaste stof, die werd verzameld en bij 1 mm Hg-. vacuüm gedroogd onder verkrijging van het gewenste product 25 (620 mg, 9.4%) .
XH NMR (di-MeQH, 400 MHz) δ 7,70 (app q, J=8,3Hz, 1H), 7,62 (app tt,. «7=10,4, . 6,3Hz, 1H) , 7,25 (app t, J=8,6Hz, 2H), 7,03 (app t, J=8,6Hz, 1H) , 6,88 (app t, J=8,5Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
30 LC/MS C-18 kolom, tr - 2,49 minuten (5 tot 95% aceto- nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254nmbij50°C).
ES-MS m/z .472 (Μ+Ή) .
1026826 816 ESHRMS m/z 472,0152 (M+H berekend voor C2oHi5BrF4N04 vereist 472,0166).
Voorbeeld 562 5
Ο^Ογγ F
BOf ïl 10 h 4-(Benzyloxy)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 15 Stap 1. Bereiding van 4-(benzyloxy)-1-(2,6- difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on.
o, '
Bij een krachtig geroerde oplossing van kamertempera-25 tuur van 1-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(lH)-on (1,43 g, 6,03 mmol) in dimethylformamide (4,6 ml) werden achtereenvolgens K2C03 (2,01 g, 14,5 mmol) en ben-zylbromide (2,40 ml, 20,2 mmol) gevoegd. De resulterende suspensie werd gedurende 6,5 uur geroerd tot volledig ver-30 . bruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. De reactie werd toen verdund met ethylacetaat (200 ml) en mét pekel gewassen (3 x 200 ml). Het verkregen organische extract werd op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in 1026826 817 vacuo geconcentreerd tot een volume van ongeveer 100 ml.
De resulterende moederloog precipiteerde snel en leverde een amorfe vaste stof op, die werd verzameld en bij 1 mm j
Hg-vacuüm gedroogd onder verkrijging van. een vaste stof 5. (1,62 g, 82%) .
1H NMR (d4-MeOH, 300 MHz) δ 7,62 (app tt, J=8,6, 6,4Hz, 1H), 7,52-7,32 (m, 4H) , 7,30-7,12 (m, 3H), 6,27 (d, J=l, 6Hz, 1H), 6,04 (d, J=2,6Hz, 1H), 5,18 (s, 2H) , 2,06 (s, 3H).
10 LC/MS C-18 kolom, tr = 2,51 minuten (5 tot 95% aceto- nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 328 (M+H).
ESHRMS m/z 328,1179 (M+H berekend voor Ci9Hi6F2N02 ver-15 eist 328,1144).
Stap 2. Bij een oplossing van kamertemperatuur van 4-(benzyloxy)-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,52 g, 4,64 mmol) in methyleenchloride (15 ml) werd vast 20 N-broomsuccinimide (2,01 g, 11,3 mmol) gevoegd en de resulterende roodachtige oplossing werd gedurende 4,0 uur geroerd. Daarop werd de reactie verdund met ethylacetaat (400 ml) en gewassen met natriumsulfiet (5% oplossing in water, 100 ml) en pekel (3 x 200 ml). De verkregen orga-25 nische extracten werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een volume van ongeveer 60 ml. De verkregen moederloog precipiteerde snel en leverde een amorfe vaste stof op, die werd verzameld en bij 1 mm Hg vacuüm gedroogd onder verkrijging van een vas-30 te stof (1,70 g, 91%).
:H NMR (d4-MeOH, 300 MHz) δ 7,64 (app tt, J=8,6, 6,4Hz, 1H), 7,57 (br d, J=7,lHz, 1H) , 7,50-7,34 (m, 4H) , 1026826 818 7,27 (app t, J=8,OHz, ,1H), 7,26-7,21 (in, 1H) , 6,66 (s, j 1H), 5,40 (s, 2H), 2,12 (s, 3H) . j LC/MS C-18 kolom, tt = 2,63 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 5 254 nm bij 5Ó°C).
ES-MS m/z 406 (M+H).
ESHRMS m/z 406,0228 (M+H berekend voor Ci9HisBrF2N02 vereist 406,0249).
\ ( 10 Voorbeeld 563
FyyF Η2ΝγΟ χΧΧ •χό 5-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-2-methyl-6-oxo-l, 6-dihydropyridin-3-yl]methylcarbéunaat 20
Stap 1.
Bij een oplossing van kamertemperatuur van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6-difluorfenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-metylpyridin-2(1H)-on (76,2 mg, 0,161 25 mmol) in methyleenchloride (0,4 ml) werd een oplossing gevoegd van trichlooracetylisocyanaat (tolueen, 0,60M, 0,5 ml, 0,30 mmol). De resulterende oplossing werd gedurende 1 uur geroerd tot volledig gebruik van' uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. Het reactiemengsel werd direct op 30 AI2O3 gebracht (0,5 g Broeckman-activiteit type I) en men liet de brij gedurende drie uur rijpen. Daarop werd de Al203-prop doorgespoeld met ethylacetaat/methanol (95:5) en de resulterende moederloog werd geconcentreerd tot een re- 1026826 ί 819 sidu, dat werd onderworpen aan Si02~chromatografie onder gebruik van ethylacetaat/hexanen (1:1) onder verkrijging van een witte vaste stof (71,0 mg, 85%).
*H NMR (d4-MeOH, 300 MHz) 6 7,71-7,59 (m, 2H) , 7,26 5 (app t, J=8,5Hz, 2H) , 7,02 (app t, J=9,2Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) .
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,35 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
10 ES-MS m/z 515 (M+H).
ESHRMS m/z 515,0188 (M+H berekend voor C2iHi6BrF4N204 vereist 515,0224) . .
Voorbeeld 564 UCv, •Xó 20 5-Broom-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -1- (2,6-difluorfenyl) -2-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridine-3-carbaldehyd© 25 Stap 1. Bij een oplossing van kamertemperatuur van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6-difluorfenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on (550 mg, 1,10 mmol) in tolueen (10,0 ml) werd lood(IV)-acetaat (810 mg, 1,82 mmol) gevoegd. De resulterende donkerbruine op-30 lossing werd gedurende 2 uur geroerd tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. Het reactie-mengsel werd toen verdund met ethylacetaat (4 00 ml), met water gewassen (3 x 100 ml) en met pekel gewassen (3 x 300 1026826 820 ml) . Het verkregen organische extract werd afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het verkregen donkere residu werd onderworpen aan Si02-chromatografie met ethylacetaat/hexanen (1:1) onder ver-5 krijging van een lichtgele vaste stof (321 mg, 62%).
*Η NMR (CDC13, 300 MHz) δ 10,08 (s, 1H) , 7,56-7,48 (m, 2H), 7,12 (app t, J=7,3Hz, 2H), 6,94 (app t, J=8,5Hz, 1H), 6,88 (app t, J=8,7Hz, 1H), 5,33 (s, 2H) , 2,45 (s, 3H) .
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,94 minuten (5 tot 95% aceto-10 nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min mét waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 470 (M+H).
ESHRMS m/z 469, 9996 (M+H berekend voor C2oHi3BrF4N03 vereist 470,0009).
15
Voorbeeld 565
OH
nOO
5-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-2-25 methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridine-3-carbaldehyde oxim
Stap 1.
Bij een oplossing van kamertemperatuur van 5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-2-methyl-6-30 oxo-1,6-dihydropyridine-3-carbaldehyde (316,5 mg, 0,673 mmol) in methanol (10,0 ml) werden vast NH20H-H20 (300,0 mg, 4,32 mmol) en natriumacetaat (480,0 mg, 5,85 mmol) gevoegd. De resulterende suspensie werd gedurende 1,5 uur 1026826 821 geroerd tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. Het reactiemengsel werd toen in vacuo geconcentreerd en het verkregen residu werd verdund met methyleenchloride (300 ml) en met water gewassen (2 x 100 5 ml) . Het resulterende organische extract werd afgescheiden op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd onder verkrijging van een lichtgele vaste stof (390 mg, 99%).
XH NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 8,06 (s, 1H) , 7,51-7,40 (m, 2H), 7,06 (app dd, J=8,6, 7,4Hz, 2H), 6,88 (app dt, 10 J=8,3, 2,4Hz, 1H) , 6,83 (app dt, J=9,2, 2,4Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,76 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,61 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
15 ES-MS m/z 485 (M+H).
ESHRMS m/z 485,0093 (M+H berekend voor C2oHi4BrF4N203 vereist 485,0118).
Voorbeeld 566 20
W
B
0Yy F
ΒγΛτΝνΛ)
25 oFXJ
5-Broom-4- [ (2,4-di.fluorbenzyl) oxy] -1- (2,6-dif luorfenyl) -2-30 methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridine-3-carbonitril
Stap 1.
1026826 822
Bij een oplossing van kamertemperatuur van 5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carbaldehyde oxim (340,0 mg, 0,701 mmol) in methyleenchloride (8,0 ml) werden vast .5 1,1'-carbonyldiïmidazool (290,0 mg, 1,79 mmol) en natri- umacetaat (480,0 mg, 5,85 mmol) gevoegd. De resulterende oplossing wérd gedurende 1,5 uur geroerd tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. De reactie werd toen in vacuo geconcentreerd en het verkregen 10 residu werd rechtstreeks onderworpen aan S1O2- chromatografie met ethylacetaat/hexanen (3:7) onder verkrijging van een witte vaste stof (262 mg, 90%).
aH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,61 (app q, J=7,4Hz, 1H) , 7,52 (app tt, J=8,4, 6,3Hz, 1H) , 7,14 (app dd, J=8,6, 15 7,4Hz, 2H), 6,94 (app dt, J=8,5, 2,5Hz, 1H), 6,88 (app dt, J=8,5, 2,4Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). .
LC/MS C-18 kolom, tr - 2,95 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C) . IR (netto) 3111, 3067, 3032, 2914, 20 2840, 2215 (nitril strek), 1678, 1587, 1470 cm-1.
ES-MS m/z 467 (M+H).
ESHRMS m/z 4 67,0037 (M+H berekend voor C2oHi2BrF4N202 vereist 467,0013).
25 Voorbeeld 567 4-(Benzyloxy)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-5-jood-6-methylpyridin-2(1H)-on 1026826 823
Stap 1.
Een oplossing van 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,42 g, 3,50 mmol) in 1,2-dichloorethaan (18 ml) werd behandeld met vast N-5 joodsuccinimide (1,59 g, 7,06 mmol) en dichloorazijnzuur (0,260 g, 2,01 mmol). De resulterende oplossing werd geroerd en gedurende 2,5 uur op 50°C verhit tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS. Daarop werd de reactie verdund met ethylacetaat (400 ml) en gewassen 10 met natriumsulfiet (5% oplossing in water, 100 ml) en pekel (3 x 200 ml). De resulterende organische extracten werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een volume van ongeveer 30 ml. De resulterende moederloog precipiteerde snel en leverde een 15 amorfe vaste stof op, die werd verzameld en gedroogd bij 1 mm Hg vacuüm onder verkrijging van een vaste stof (1,49 g, 82%). ; XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,62 (app d, J=6,8Hz, 2H) , 7,51-7,38 (m, 4H) , 7,09 (app t, J=8,0Hz, 2H) , 5,20 (s, 20 2H), 2,39 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom,. tr. = 3,28 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 532 (M+H).
25 ESHRMS m/z 531,9196 (M+H berekend voor CigHi4BrF2lN02 vereist 531,9215). .
Voorbeeld 568 r· c· 3o r^iTF / ww f
BrArNYS
oFXJ
1026826 824 3-Broora-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-5-oxiran-2-ylpyridin-2(1H)-on 5
Stap 1. .
Een monster van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-5-vinylpyridin-2(1H)-on (10,0 g, 0,0214 mmol) werd behandeld met een oplossing van dime-10 thyldioxiran in aceton (ongeveer 0,1 M, 5 ml, 0,5 mmol).
Het reactievat werd afgedekt en afgesloten en de resulterende oplossing werd gedurende 6,0 uur geroerd. Daarop werd de reactie in vacuo geconcentreerd en het verkregen residu werd onderworpen aan Si02-chromatografie met 15 ethylacetaat/hexanen (4:6) onder verkrijging van een halfvaste stof (5,0 mg, 48%).
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,57 (app q, J=7,4Hz, 1H) , 7,46 (app tt, J=8,5, 6,2, 1H) , 7,11 (app t, J=8,0Hz, 2H), 6,94 (app t, J=8,2Hz, 1H), 6,83 (app t, J=9,2Hz, 1H), 5,31 20 (AB-q, J=10,9Hz, Δ = 29,0Hz, 2H) , 3,63 (app t, J=3,5Hz, 1H), 3,03 (dd, J=9,4, 5,0, 1H) , 2,85 (dd, J=5,2, 2,7, 1H), 2,14 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,26 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 25 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 484 (M+H) en 502 (M+H30) .
ESHRMS m/z 502,0273 (M+H3O berekend voor C2iHi7BrF4NC>4 vereist 502,0272).
' _ i 30 Voorbeeld 569
/ F
-¾ 1026826 825 j 4- (Benzylami.no) -3-broom-1- (2,6-difluorfenyl) -5-jood-6-5 methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1.
Een brij van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6-difluorfenyl)-5-jood-6-methylpyridin-2(1H)-on (80,0 10 mg, 0,141 mmol) en benzylamine (300 mg, 2,80 mmol) werd op 63°C verhit en gedurende 1,0 uur geroerd tot volledige verdwijning van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse.
Het reactiemengsel werd toen verdund met ethylacetaat (300 ml) en met pekel gewassen (3 x 200 ml) . De resulterende 15 organische extracten werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een residu, dat toen werd onderworpen aan Si02~chromatografie met ethyla-cetaat/hexanen (3:7) onder verkrijging van een bruine vaste stof (60,0 mg, 81%).
20 XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,43-7,22 (m, 6H), 7,04 (app t, J=8,4Hz, 2H), 5,02 (br t, J=l,6Hz, 1H), 4,86 (d, J=5,5Hz, 2H), 2,37 (s, 3H) .
LC/MS C-18 kolom, tr = 3,02 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 25 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 531 . (M+H) .
ESHRMS m/z 530, 9344 (M+H berekend voor Ci9Hi5BrF2lN20 vereist 530, 9375).
30 Voorbeeld 570 c _ p — OCX, 1026826 826 5 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-5-[(E)-2-fenylethenyl]pyridin-2(1H)-on
Stap 1.
Bij een watervrije oplossing van -78 °C van β-10 broomstyreen (1,80 g, 10,0 mmol) in ether (18 ml) werden achtèreenvolgens een oplossing van zinkchloride (10,0 ml, 1.0 M ether, 10,0 mmol) in 1,0 minuut en een oplossing van tert-butyllithium (15,0 ml, 1,6 M pentanen, 24,0 mmol) in 8.0 minuten toegevoegd. De resulterende oplossing werd 15 troebel en men liet het reactiemengsel uit zichzelf tot kamertemperatuur opwarmen (in 30 minuten). Na nog 1,0 uur werd de suspensie met een injectiespuit rechtstreeks overgebracht naar een apart vat, dat een oplossing bevatte van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-5-20 jood-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,50 g, 2,64 mmol) en te- trakis(trifenylfosfine)palladium (294 mg, 0,254 mmol) in watervrije THF (4 ml). Deze resulterende suspensie werd gedurende 40 minuten op 55°C verhit en tot kamertemperatuur gekoeld, waarna zij onder een positieve argondruk ge-25 durende nog 4,0 uur werd geroerd tot volledige verdwijning van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. De reactie-suspensie werd vervolgens behandeld met natriumbicarbonaat en pekel (respectievelijk 100 en 200 ml). De resulterende oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 300 ml) 30 en de organische extracten werden op natriumsulfaat ge droogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een residu, dat toen werd onderworpen aan Si02-chromatografie i 1026826 827 met ethylacetaat/hexanen (3:7) onder verkrijging van een roodachtige vaste stof. (1,25 g, 86%).
NMR (CDCls, 400 MHz) 5 7,51-7,39 (m, 2H) , 7,38-7,24 (m, 5H), 7,10 (app t, J=8,5Hz, 2H), 6,84 (d, J=17,2Hz, 5 1H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 6,69 (d, J=17,2, 1H), 5,11 (br s, 2H), 2,15 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom, tE = 3,74 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
10 ES-MS m/z 544 (M+H).
ESHRMS m/z 544,0565 (M+H berekend voor C27Hi9BrF4N02 vereist 544,0530).
15 Voorbeeld 574 llAV - » *xo 4-(Allylamino)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-5-jood-6-methylpyridin-2(1H)-on 25
Stap 1.
Een brij van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2, 6-difluorfenyl)-5-jood-6-methylpyridin-2(1Ή)-on (1,40 g, 2,46 mmol) en allylamine (1,98 mg, 34,6 mmol) werd op 30 50°C verhit en gedurende 1,0 uur geroerd tot volledige verdwijning van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. Het reactiemengsel werd toen gedurende 2 dagen bij 50°C in 1026826 828 vacuo geconcentreerd (1,0 nan Hg) onder verkrijging van een bruine, vaste stof (1,18 g, 99%).
*Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,43 (app tt, J=8,4, 6,2, 1H) , 7,09 (app . t, J=8,4Hz, 2H) , 6,02 (app dq, J=11,0, 5 6,2Hz, 1H), 5,39 (dd, J=16,9, 1,8Hz, 1H), 5,30 (dd, J=11,Ö, 1,8Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H) , 4,35 (br s, 2H), 2,42 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,71 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 10 254 nm bij 50°C) .
ES-MS m/z 481 (M+H).
ESHRMS m/z 480, 9261 (M+H3O berekend voor Ci5Hi3BrF2INO vereist 480,9219).
15 Voorbeeld 575 4- (Allylamino) -1- (2,6-dxfluorfenyl) -5-jood-6-methylpyridin-2(1H)-on 25 Stap 1.
Een oplossing van 4-(allylamino)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-5-jood-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,00 g, 2,07 mmol) en tetrakis(trifenylfosfine)palladium (420 mg, 0,363 mmol) in watervrij THF (10 ml) werd onder roeren on-30 der een argonstroom verhit op 64°C tot volledige verdwijning van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. De re-actiesuspensie werd vervolgens behandeld met pekel (600 ml). De verkregen emulsie werd geëxtraheerd met ethylace- 1026826 829 taat (3 x 400 ml) en de organische extracten werden op wa-tervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een residu, dat toen werd onderworpen aan Si02-chromatografie met ethylacetaat/hexanen (gradiënt 5 3:7) onder verkrijging van een vaste stof (376 mg, 45%).
*Η NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 7,55 (app tt, J=8,7, 6,3, 1H) , 7,18 (app t, J=7,6Hz, 2H) , 5,89 (app ddd, J=15,4, 10.3, 7,18 (app t, J=7,6Hz, 2H) , 5,89 (app ddd, J=15,4, 10.3, 5,1Hz, 1H) , 5,01 (app d, J=17,0Hz, 1H) , 5,50 (s, 10 1H) , 5,22 (app d, J=ll,0Hz, 1H) , 4,35 (app d, J=5,0Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,33 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
15 ES-MS m/z 403 (M+H).
ESHRMS m/z 403,0133 (M+H berekend voor Ci5H14F2IN20 vereist 403,0113).
Voorbeeld 576 Λ
«W F
25 4- (Allylamino) -1- (2,6-difluorfenyl) -5-jood-6-methylpyri-din-2(lH)-on 30 Stap 1.
Een oplossing van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1- (2, 6-dif luorfenyl.) -6-methylpyridin-2 (1H) -oh (197 mg, 0,445 mmol) en allylamine (1,32 mg, 23,1 mmol) in THF (6,0 1026826 830 ml) werd gedurende 74,0 uur onder roeren op 68°C verhit. Het reactiemengsel werd toen in vacuo geconcentreerd (30 mm Hg) onder verkrijging van een residu, dat werd onder- . worpen aan Si02-ehromatografie met ethylacetaat/hexanen 5 (3:7) onder verkrijging van een vaste stof (36,0 mg,' 23%).
XH NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 7,55 (app tt, J=8,5, 6,5, 1H) , 7,18 (app t, J=8,5Hz, 2H) , 6,14 (s, 1H), 5,91 (app dq, J=ll,5, 6,4Hz, 1H), 5,23 (dd, J=17,0, 1,5Hz, 1H) , 5,19 (dd, J-11,0, 1,6Hz, 1H) , 4,00 (app d, J=4,7Hz, 2H) , 1,98 10 (s, 3H) .
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,24 minuten (5 tót 95% aceto-nitril/water óver 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij.50°C).
ES-MS m/z 355 (M+H).
15 ESHRMS m/z 355, 0257 (M+H berekend voor Ci5Hi4F2BrF2N20 vereist 355,0252).
Voorbeeld 577
20 W
O
25
Ethyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H-1,2' -bipyrid.ine-5' -carboxylaat
Stap 1.
30 Bij een suspensie van kamertemperatuur van 3-broom-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (500,0 mg, 1,51 mmol) en CS2CO3 (1,50 g, 4,60 mmol) in l-methyl-2-pyrrolidinon (3,0 ml) werd ethyl-6-chloornicotinaat (900 1026826 831 mg, 4,85 mmol) gevoegd. De resulterende suspensie werd | gedurende 36 uur onder roeren op 106°C verhit tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. Het reactiemengsel werd toen verdund met ethylacetaat (400 ml) 5 en gewassen met water (3 x 200 ml). Het verkregen organische extract werd afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het verkregen donkere residu werd onderworpen aan Si02-chromatografie met ethylacetaat/hexanen (3:7) onder verkrijging van een vaste stof.
10 XH NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 8,68 (app d, J=2,5Hz, 1H), 8,39 (dd, J=8,7, 2,3Hz, 1H) , 7,62 (app q, J=8,2Hz, 1H) , 7,15 (d, J=8,6Hz, 1H), 7,08 (s, 1H) , 7,08-6, 99 (m, 2H) , 5,31 (s, 2H), 4,37 (q, J=7,lHz, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 1,37 (t, J=7,1Hz, 3H).
15 LC/MS C-18 kolom, tr = 3,44 minuten (5 tot 95% aceto- nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 479 (M+H).
ESHRMS m/z 479, 0401 (M+H berekend voor C2iHi8BrF2N204 20 vereist 479,0431).
Voorbeeld 578 XCyv
OH
3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-5'-(1-hydroxy-l-30 methylethyl) -6-methyl-2H-l ,2' -bipyridin-2-orx
Stap 1.
1026826 832
Bij 0°C oplossing van methylmagnesiumbromide (3,0 M, 3,5 ml, 10,5 mmol) werd in 15 minuten een oplossing gedruppeld van ethyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H-l,2'-bipyridine-5'-carboxylaat (500,0 mg, 5 1,05 mmol) in THF (4,0 ml). Men liet de inwendige tempe ratuur van de reactie nooit boven 0°C uitkomen. De resulterende oplossing werd gedurende 30 minuten aangehouden tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. Vervolgens werd er een oplossing toegevoegd van 10 ammoniumchloride (verzadigd in water, 160 ml) . Het reac-tiemengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml) en de resulterende organische extracten werden afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd tot een residu, " dat werd onderworpen aan SiC>2- 15 chromatografie met ethylacetaat/hexanen (gradiënt 3:7 tot 6:4) onder verkrijging van een vaste stof (386 mg, 79%).
XH NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 8,23 (app d, J=2,8Hz, 1H) , 7,97 (dd, J=8,6, 2,3Hz, 1H) , 7,61 (app q, J=8,2Hz, 1H) , 7,06-7,00 (m, 3H) , 7,00 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 2,38 (s, 20 3H) , 1,54 (s, 6H) .
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,75 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 465 (M+H).
25 ESHRMS m/z 4 65,0615 (M+H berekend voor C2iH2oBrF2N2C>3
I
vereist 465,0620). i IR(neat) 3366, 3030, 2974, 1600, 1507, 1362, 1232 cm' 13C NMR (d4-MeOH, 400 MHz), zichtbare pieken met kool-30 stof-fluorkoppeling aanwezig) δ 164,4, 160,7, 158,9, 157,6, 143, 6, 141,6, 137,5, 131, 61, 131,56, 131,51, 131,46, 119,29, 119,25, 119,15, 119,11, 112,23, 111,55, 1026826 . 833 111,52, 111,33, 111,29, 106,0, 103,9, 103,7, 103,4, 96,8, 70,3, 64,9, 64,8, 30,5, 22,6.
Voorbeeld 579 "°hv 10 ° Ώ 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-furylmethyl)-6-methylpyridine-2(1H)-on 15 Stap 1. Bereiding van de titelverbinding.
Bij een suspensie van kamertemperatuur van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (330,0 mg, 1,00 mmol)) en NaH (48,0 mg, 2,0 mmol) in THF (3,0 ml) werd 2-(chloormethyl)furan gevoegd (461 mg, 3,97 mmol). 20 De resulterende suspensie werd gedurende 9 uur onder roeren op 68°C verhit tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. Het reactiemengsel werd toen verdund met ethylacetaat (400 ml) en gewassen met water (3 x 200 ml). Het resulterende organische extract werd afge- 25 scheiden, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd.
Het resulterende donkere residu werd onderworpen aan SiC>2-chromatografie met ethylacetaat/hexanen (4:6) onder verkrijging van een vaste stof.
XH NMR (d4-MeOH, 300 MHz) δ 7,62 (app q, J=8,4Hz, 1H), 30 7,46 (s, 1H), 7,06 (app t, J=8,7Hz, 2H) , 6,51 (s, 1H) , 6,41-6,37 (m, 2H), 5,37 (s, 2H) , 5,32 (s, 2H), 2,61 (s, 3H) . ' 1026826 834 LC/MS 018 kolom, tr = 2,63 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
. ES-MS m/z 410 (M+H).
5 ESHRMS m/z 410,0177 {M+H berekend voor Ci8HisBrF2N03 vereist 410,0198).
Voorbeeld 580 10 15 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(thien-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on
Stap 1.
20 Bij een suspensie van kamertemperatuur van 3-broom-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (330,0 mg, 1,00 mmol)) en NaH (48,0 mg, 2,0 mmol) in THF (3,0 ml) werd 2-(chloormethyl)thiofeen (461 mg, 3,97 mmol) gevoegd. De resulterende suspensie werd gedurende 12 uur onder roe-25 ren op 68°C verhit tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. Het reactiemengsel werd toen verdund met ethylacetaat (400 ml) en met water gewassen (3 x 200 ml). Het resulterende·organische extract werd afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. 30 Het resulterende donkere residu werd onderworpen aan S1O2-chromatografie met ethylacetaat/hexanen (4:6) onder verkrijging van een.vaste stof.
1026826 835 ΧΗ NMR (d^-MeOH, 400 MHz) δ 7,58 (app q, J=8,2Hz, 1H), 7,30 (app dd, J=5,l, 1,2Hz, 1H) , 7,05 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,01 (app t, J=8,lHz, 2H) , 6, 93 (dd, J=5,l, 3,4Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
5 LC/MS C-18 kolom, tr = 2,74 minuten (5 tot 95% aceto- nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 426 (M+H).
ESHRMS m/z 425,9936 (M+H berekend voor CieHisBrFaNC^S 10 vereist 425,9969).
Voorbeeld 581
«V
15 Vv'f er\Cl w 20 3-Broom-1-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-furylmethoxy)-6- methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1.
Bij een suspensie van 3-broom-4-[(2,4-25 difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin- 2(lH)-on (250 mg, 0,445 mmol) en furfurylalcohol (198 mg, 2,0 mmol) in THF (2,5 ml) werd vast NaH gevoegd (46,0 mg, 1,92 mmol). Na de gasontwikkeling werd de resulterende suspensie gedurende 3,5 uur onder roeren op 60°C verhit 30 tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. Het reactiemengsel werd toen verdund met ammoni-umchloride (verzadigde oplossing in water, 100 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml). De resulterende 1026826 836 organische extractën werden afgescheiden, op natriumsul-faat gedroogd en geconcentreerd onder verkrijging van een residu, dat werd onderworpen aan SiC>2-chromatografie met ethylacetaat/hexanen (3:7) onder verkrijging van een vaste 5 stof (110 mg, 49%) .
NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 7,63 (app tt, J=8,5, 6,2, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H) , 7,28 (app t, J=8,5Hz, 2H), 6,77 (s, 1H) , 6,68 (d, J=4,1Hz, 1H) , 6,51 (dd, J=4,2, 3,9Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,15 (s, 3H) .
10 LC/MS C-18 kolom, tr = 2,43 minuten (5 tot 95% aceto- nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 396 (M+H).
ESHRMS m/z 396,0044 (M+H berekend voor Ci7Hi3BrF2N03 15 vereist 396,0041).
Voorbeeld 582 20 O.
°ιτχο°
Br UÓ 25 3-Broom-l-[2-fluor-6-(3-furylmethoxy)fenyl]-4-(3-furylmethoxy)-6-methylpyridin-2(1H)-on
Door de bereidingsmethode te volgen van 3-broom-l-. (2,6-difluorfenyl)-4-(2-furylmethoxy)-6-methylpyridin-30 2(lH)-on (Voorbeeld 581) en 3-furylmethanol te gebruiken in plaats van .furfurylalcohol, werd de titelverbinding bereid met een chemische opbrengst van 55%.
1026826 837 1H NMR (cU-MeOH, 400 MHz) δ 7,64 (s, 1H) , 7,55-7,42 (m, 3H), 7,40 (app t, J=l,4Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,92 (app t, J=8,4Hz, 1H) , 6,58 (s, 2H), 6,34 (br s, 1H) , 5,21 (s,. 2H), 5,03 (AB-q, J=14,0Hz, Δ = 58,0Hz, 2H), 1,99 5 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,67 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 474 (M+H).
10 ESHRMS m/z 474,0346 (M+H berekend voor C22Hi8BrFN05 vereist 474,0347). ·
Voorbeeld 583 O,
BrAÖ 20 3-Broom-1-[2-fluor-6-(thien-3-ylmethoxy)fenyl]-6-methyl-4-(thien-3-ylmöthoxy)pyridin-2(1H)-on
Door de bereidingsmethode te volgen van 3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-furylmethoxy)-6-methylpyridin-25 2(lH)-on van Voorbeeld 581 ën thien-3-ylmethanol te gebruiken in plaats van furfurylalcohol, werd de titelver-binding bereid met een opbrengst van 38%.
XH NMR (di-MeOH, 400 MHz) δ 7,50-7,42 (m, 3H) , 7,33 (dd, J=5,0, 3,0Hz, 1H), 7,26 (br d, J=2,0Hz, 1H) , 7,19 30 (dd, J=5,0, 1,2Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,6Hz, 1H) , 6,98 (dd, J=14,9, 1,3Hz, 1H), 6,93 (dt, J=8,7, 1,0Hz, 1H), 6,53 (br s, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 5,14 (AB-q, J=12,lHz, Δ = 50,0Hz, 2H), 1,97 (s, 3H).
1026826 838 LC/MS C-18 kolom, tr = 2,93 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 506 (M+H).
5 ESHRMS m/z 505,9881 (M+H berekend voor C22Hi8BrFN03S2 vereist 505,9890).
Voorbeeld 584
Jv^X02Me 15
O
Methyl-2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-[(methylamino)carbonyl]benzoaat 20 Stap 1. Bereiding van 3-{4-hydroxy-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-(methoxycarbonyl)benzoëzuur.
OH
25 ° o-
h ryX
O
o 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (75,0 g, 595 mmol) en 3-30 amino-4-(methoxycarbonyl)benzoëzuur (40,0 g, 0,205 mmol) werden in .56 ml 1,2-dichloorbenzeen gesuspendeerd in een 500 ml driehalsrondbodemkolf, voorzien van een J-Kem tem- i peratuurregelsonde, een Dean-Stark opvanginrichting en een 1026826 839 verhittingsmantel. De reactie werd over een periode van 26 minuten tot 180°C verhit, in welke tijd alle vaste stof oploste. Bij het bereiken van een inwendige temperatuur van 180°C liet men de reactie deze temperatuur nog 25,0 5 minuten aanhouden, in welke tijd de ontwikkeling van. water uit het reactiemengsel evident was. Vervolgens werd de verhittingsinrichting verwijderd en liet men de reactie uit zichzelf tot ongeveer 100°C afkoelen. De reactie werd toen verdund met 160 ml tolueen en geroerd. Na ongeveer 10 10 minuten bereikte de reactie kamertemperatuur en had zich een gomachtige vaste stof gevormd. Het precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met ethylacetaat (400 ml) en water (200 ml, 55°C) en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (30,5 g, 49%).
15 *H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) 6 8,20-8,09 (m, 2H) , 7,84 (s, 1H) , 6,08 (app d, J=l,0Hz, 1H), 5,76 (app d, J=2,3Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) .
LC/MS C-18 kolom, tr = 1,96 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 20. 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 304 (M+H).
ESHRMS m/z 304,0803 (M+H berekend voor C15H14NO6 vereist 304,0816).
25 Stap 2. Bereiding van methyl-2-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-4-[(methylaminö)carbonyl]benzoaat.
Λ _n
O
1026826 840
Bij een oplossing van 3-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-4-(methoxycarbonyl)benzoëzuur (van Stap 1) (1,00 g, 3,30 mmol) in dimethylformamide (10 ml) 5 en THF (10 ml) werd met cyclohexylcarbodiïmide gederivati-seerde silicagel gevoegd (een product van Silicycle Chemical Division, Quebec, Canada) met een belading van 0,60 mmol/g (15,2 g, 9,73 mmol). Na 30 minuten roeren werd er een oplossing van methylamine (2,0 M, THF, 2,9 ml, 5,8 10 mmol) toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van 1-hydroxy-benztriazool (20,0 mg, 0,15 mmol). Men liet de reactiesuspensie gedurende 24 uur onder roeren staan tot volledige verdwijning van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-' analyse. De silicasuspensie werd gefiltreerd en gewassen 15 met 300 ml ethylacetaat/methanol (9:1) en 300 ml ethylace-taat/methanol (1:1). De resulterende moederloog werd geconcentreerd onder verkrijging van een bruine halfvaste stof (898 mg, 86%) .
*H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 8,22 (d, J=8,0Hz, 1H) , i 20 8,04 (dd, J=8,3, 1,9Hz, 1H) , 7,73 (d, J«l,6Hz, 1H) , 6,13 (d, J=l, 5Hz, 1H), 5,80 (d, J=2,2Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom, tr = 1,31 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 25 ' 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 317 (M+H).
ESHRMS m/z 317,1142 (M+H berekend voor C16H17N2O5 vereist 317,1132).
30 Stap 3. Bereiding van methyl-2-(3-broom-4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-[(methylamino)carbonyl]benzoaat.
1026826 841
OH
H fjfi 5 O
Bij een suspensie van kamertemperatuur van methyl-2-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-[ (methylamino)carbonyl]benzoaat (van Stap 2) (406,0 mg, 1,28 mol) in CH2C12 (8 ml) werd vast N-broomsuccinimide ge-10 voegd (251 mg, 1,41 mmol) en er werd 10 minuten geroerd tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. De reactie werd vervolgens verdund met ethyleen-chloride (5 ml), ethylacetaat (5 ml) en hexanen (1 ml). Na ongeveer 10 minuten werd het resulterende witte preci-15 pitaat afgefiltreerd en gewassen met ethylacetaat (5 ml) onder verkrijging van een vaste stof (298 mg, 62%).
*H NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 8,20 (d, J=8,2Hz, 1H) , 8,01 (d, J=8,1Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 3,75 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,91 (s, 3H) .
20 LC/MS C-18 kolom, tr = 1,27 minuten (5 tot 95% aceto- nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 395 (M+H).
ESHRMS m/z 395,0237 (M+H berekend voor Ci6Hi6BrN205 25 vereist 395,0237).
Stap 4. Bereiding van de titelverbinding. F
α 30 cr °Y> 1026826 δ 842 5 Bij een oplossing van methyl-2-(3-broom-4-hydroxy-6-.
methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4- [ (methylamino)carbonyl]benzoaat (van Stap 3) (241 mg, 0,610 mmol) in dimethylformamide (0,5 ml) werden achtereenvolgens K2CO3 (240 mg, 1,73 mmol) en 2,4-10 difluorbenzylbromide (0,085 ml, 0,66 mmol) gevoegd. De resulterende suspensie werd gedurende 6,5 uur geroerd tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS-analyse. De reactie werd toen verdund met ethylacetaat (200 ml) en met pekel gewassen (3 x 200 ml). Het resulte-15 rende organische extract werd op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een volume van ongeveer 5 ml. De resulterende moederloog precipiteerde snel en leverde een amorfe vaste stof op, die werd verzameld.
20 XH NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ. 8,22 (d, J=8,2Hz, 1H) , 8,03 (dd, J=8,2, 1,7Hz, 1H) , 7,71 (d, J=l,8Hz, 1H) , 7,67 (app q, J=8,3Hz, 1H), 7,05 (app t, J=8,6Hz, 2H) , 6,64 (s', 1H), 5,37 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 2,90 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) .
25 LC/MS C-18 kolom, tr = 2,87 minuten (5 tot 95% aceto- nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 521 (M+H).
ESHRMS m/z 521,04 91 (M+H berekend voor C23H2oBrF2N205 30 vereist 521,0518).
Voorbeeld 585 1026826 843 ά.
cr
BrvSi .
5 . T jl
Cr^'N"' \ I \,0H :
O
10 3-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-(1-hydroxy-l-methylèthyl)-N-methylbenzami.de
Stap 1.
Bij een -"10°C oplossing van methylmagnesiumbromide 15 (3,0 M, 0,6.0 ml, 1,8 mmol) werd over 10 minuten een oplossing gedruppeld van methyl-2-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-[(methylamino)carbonyl]benzoaat (85,0 mg, 0,163 mmol) in THF (1,0 ml) . Men liet de inwendige temperatuur van de 20 reactie nooit boven 0°C komen. De resulterende oplossing werd gedurende 10 minuten aangehouden. Vervolgens werd er een oplossing van ammoniumchloride (verzadigde oplossing in water, 100 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd uit het bad genomen en de resulterende emulsie werd geëxtra-25 heerd met ethylacetaat (3 x 100 ml) en de resulterende organische extracten werden afgescheiden, op .natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd tot een residu, dat werd onderworpen aan SiC>2-chromatograf ie met ethylace-taat/hexanen (gradiënt 3:7 tot 6:4) onder verkrijging van 30 een vaste stof (16 mg, 19%).
XH NMR (d4-MeOH, 400 MHz) δ 7,89 (d, J=8,5Hz, 1H) , 7,78 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,61 (app q, J=8,2Hz, 1H) , 7,41 (s, 1026826 844 1H), 7,03-6,99 (m, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 2,83 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
LC/MS C-18 kolom, tr = 2,28 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 5 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 521 (M+H).
ESHRMS m/z 521,0860 (M+H berekend voor C24H24BrF2N2C>4 vereist 521,0882).
. 10 Voorbeeld 586 °Xa o 20 3-Broom-l-[2-fluor-6-(thien-3-ylmethoxy)fenyl]-6-methyl-4-(thien-3-ylmethoxy)pyridin-2(1H)-on
Door de bereidingsmethode te volgen van 3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-4-(2-furylmethoxy)-6-methylpyridin-2(lH)-on van Voorbeeld 581 en 4-{[3-broom-4-[(2,4- 25 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl]methyl}benzamide te gebruiken in plaats van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on, werd de titelverbinding bereid met een opbrengst van 76%.
30 ' :H NMR . (d4-MeOH, 400 MHz) δ 7,83 (d, J=8,lHz, 2H) , 7,54 (app d, J=l,lHz, 1H), 7,19 (d, J=8,lHz, 2H), 6,57' (d, J=3,2Hz, 1H), 6,53 (s, 1H) , 6,43 (dd, J=3,l, 1,8Hz, 1H) , 5,45 (br s, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
1026826 845 .
LC/MS C-18 kolom, tr = 1,98 minuten (5 tot 95% aceto-nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 417 (M+H).
5 ESHRMS m/z 417,0469 (M+H berekend voor CigHieBr^Oi vereist 417,0444).
Voorbeeld 587 10
Xxi^ 15 /
H
(-)-3-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide 20 Voorbeeld 489 (1,78 g, 4,36 mmol) werd afgescheiden onder gebruik van een Chiral Technologies Chiralpak AD kolom (21 mm x 250 mm, 20 μιη) onder gebruik van 100% ethanol (isocratisch, 20 ml/min) onder een lading van 10 mg per injectie. Fracties van het het eerst eluerende atropiso- 25 meer werden verenigd en in vacuo geconcentreerd tot de ti-telverbinding (718 mg, 80%). Analytisch chiraal LC (Chiralpak AD, 4,6 mm x 50 mm, deeltjesgrootte 10 pm, 0,5 ml/min ethanol). Retentietijd: 1,70 min, ee 94%. [a]D = -23,8° (5 mg/ml DMSO, 22°C).
30 XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,42 (br qr, J=4,5lHz, 1H), 7,82 (dd, J=7,92, 1,70Hz, 1H), 7,68 (dt, J=8,24, 6,58Hz, 1H), 7,58 (d, J=l,59Hz, 1H) , 7,48 (d, J-7,98Hz, 1H), 7,34 (dt, J=9,90, 2,50Hz, 1H), 7,18 (Dt, J=8,53, 1026826 846 2,57Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,33 (S, 2H), 2,74 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). ^ 19F-NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 -109,58 (quintet, J=7,4 9Hz, 1H), -113,65 (kwartet, J=9, HHz, 1F) .
5 ESHRMS m/z 477,0612 (M+H berekend voor C22H2oBrF2N203 vereist 477,0620).
Voorbeeld 588
Uw, o
15 H
(+)-3-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide
De titelverbinding werd bereid als in Voorbeeld 587, 20 onder samenvoeging van het het laatst eluerende atropiso-meer (722 mg, 81%). Analytisch chirale LC (Chiralpak AD, 4,6 mm x 50 mm, deeltjesgrootte 10 μπ\, 0,5 ml/min ethanol) . Retentietijd: 2,00 min, ee 98%). [a]D = +28,2° (5 mg/ml.DMSO, 22°C).
25 ΧΗ NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 8, 42 (br qr, J=4,51Hz, .
1H), 7,82 (dd, J=7,92, 1,70Hz, 1H), .7,68 (dt, J=8,24, 6,58Hz, 1H), 7,58 (d, J=l,59Hz, 1H) , 7,48 (d, J=7,98Hz, 1H), 7,34 (dt, J=9,90, 2,50Hz, 1H), 7,18 (dt, J=8,53, . 2,57Hz, 1H), 6,71 (s, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 2,74 (s, 3H) , 30 1,98 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). · 19F-NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 -109,58 (quintet, J=7,49Hz, 1H), -113,65 (kwartet, J=9,llHz, 1F).
i 1026826
. . I
847 ESHRMS m/z 477,0614 (M+H berekend voor C22H2oBrF2N203 vereis.t 477,0620).
Voorbeeld 589 5 Λ"γ\0 10 0 nh2 4-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2~ oxopyridin-1(2H)-yl]-3-chloorbenzamide 15
Stap 1. Bereiding van methyl-3-chloor-4-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)benzoaat.
20 ΗΟ'τί>ϊ5^/ cl YXXp och3 . 25 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (24,5 g, 193,9 mmol) en methyl-3-amino-2-chloorbenzoaat (30 g, 161,6 mmol) werden gesuspendeerd in 75 ml 1,2-dichloorbenzeen in een 250 ml driehalsrondbodemkolf, voorzien van J-Kem tempèratuurre-30 gelsonde, een Dean Stark opvanginrichting en een verhit-tingsmantel. De reactie werd gedurende 20 minuten op : 175°C verhit, in welke tijd er water en enige 1,2- ! dichloorbenzeen werden opgevangen in de Dean-Stark opvang- j ' .
1026826 848 j inrichting. Men liet de reactie tot ongeveer 110°C afkoelen. Hierop werd er 200 ml tolueen toegevoegd. Men liet het tolueenmengsel gedurende 72 uur bij kamertemperatuur onder roeren staan. Er werd een precipitaat verzameld op 5 een filterkussen. Het precipitaat werd gefiltreerd en driemaal gewassen met tolueen en driemaal met water van 50°C ter verwijdering van overmaat pyron en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (13,0 g, 27% opbrengst).
10 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,26 (d, J=l,81Hz, 1H) , 8,14 (dd, J=8,26, 1,81Hz, 1H) , 7,54 (d, J=8,26Hz, 1H) , 6,14 (dd, J=2,42, 1,0Hz, 1H) , 5,83 (d, J=2,42, 1H) , 4,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
LC/MS 018 kolom, tr = 1,81 minuten (5 tot 95% aceto-15 nitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm bij 50°C).
ES-MS m/z 294 (M+H).
Stap 2. Bereiding van methyl-3-chloor-4-[4-[(2,4-20 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat.
w ci
Vtv OCH3
Methyl-3-chloor-4-(4-hydroxy-6-mèthyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)benzoaat (van Stap 1) (2,4 g, 8,17 mmol) werd op-30 genomen in DMF (10 ml). Er werden 2,4- difluorbenzylbromide (1,05 ml, 8,17 mmol) en K2CO3 (1,13 g, 8,17 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarop werd de reactie uit- 1026826 849 gegoten in water (200 ml) en met ethylacetaat geëxtraheerd. De ethylacetaatlaag werd gedroogd op natriumsul-faat, gefiltreerd en het. oplosmiddel in vacuo verwijderd onder verkrijging van een amberkleurige olie (2,62 g, 77%.
5 ruwe opbrengst).
LC/MS, tr = 2,79 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met waarneming 254 nm, bij 50°C).
ES-MS m/z 294 (M+H).
10
Stap 3. Bereiding van methyl-4-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-chloorbenzoaat.
15
F'Y*VF
Cl o XXo 20 OCH3
Methyl-3-chloor-4-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat (van Stap 2.) (2,60 g, 6,21 mmol) werd opgenomen in methyleenchloride (20 ml).
25 Er werd N-broomsuccinimide (1,11 g, 6,21 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het methyleenchloride wordt in vacuo verwijderd en het residu wordt opgenomen in acetonitril. Het resulterende precipitaat wordt op een filterkussen verzameld en 30 gewassen met acetonitril onder verkrijging van een witte vaste stof (0,75 g, 24%).
NMR (CDC13/ 300 MHz) δ 8,22 (d, J=l,88Hz, 1H), 8,06 (dd, J=8,19, 1,7 5Hz, 1H), 7,59 (app q, J=l,88Hz, 1H), 8,06 1026826 850 (dd, J=8,19, 1H) , 6,96 (dt, J=8,06, J=8,46Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,19, 1H), 6,96 (dt, J=8,06, 1,21Hz, 1H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
5 ESHRMS m/z 497,9892 (M+H berekend voor C22Hi6BrClF2N04 vereist 497,9914).
Stap 4. Bereiding van 4-[3-broom-4-[(2,4- diflüorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-10 chloorbenzoëzuur.
"OCvv-
-VtV
OH
Methyl-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-20 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-chloorbenzoaat (2,30 g, 4,61 mmol) werd opgenomen in THF (20 ml) en water (4 ml). Er werd 2,5 N NaOH (9,2 ml) aan het vat toegevoegd en de reactie werd een nacht geroerd ter voltooiing. Er werd geconcentreerd zoutzuur bij gedruppeld tot de reactie zuur 25 was gemaakt (pH = 1) . Er werden water (100 ml) en THF (100 ml) bij het mengsel gevoegd. De inhoud werd uitgegoten in een scheidtrechter en de waterlaag werd met ethyla-cetaat geëxtraheerd. De organische laag werd op natrium-sulfaat gedroogd, het oplosmiddel in vacuo verwijderd en 30 het residu opgenomen in een 50% mengsel van ethylace-taat/hexaan. Het precipitaat werd verzameld op een fil-terkussen onder verkrijging van een wit poeder (1,5 g, 67%) .
1026826 851 ΧΗ NMR (DMSO, 300 MHz) δ 13,59 (1H) , 8,16 (d, J=1,81Hz, 1H), 8,06 (dd, J=6,24, 1,81Hz, 1H), 7,73 (app q, J=8,46, 1H), 7,68 (d, J=8,26Hz, 1H) , 7,38 (dt, J=9,48, 2,62Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H) , 6,80 (s., 1H) , 5,39 (s, 5 2H), 3,93 (s, 3H), 1,96 (s, 3H) .
ES-MS m/z 483 (M+H).
ESHRMS m/z 483,9749 (M+H berekend voor CaoH^BrClFaNO* vereist 483,9757).
10 Stap 5. 4-[3-Broom-4~[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-chloorbenzoëzuur (0,5 g, 1,03 mmol) werd opgenomen in THF (10 ml).
2-Chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (0,22 g, 1,24 mmol) en N-methylmorfoline (0,34 ml, 3,09 mmol) werden 15 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Hierop werd er ammonia (2,5 ml) toegevoegd en werd de reactie nog een uur bij kamertemperatuur geroerd. Bij het reactiemengsel werden meer THF (50 ml) en water (200 ml) gevoegd. Het mengsel werd geëxtra-20 heerd met ethylacetaat. Het ethylacetaatextract werd ge wassen met verzadigde pekeloplossing. De pekellaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, op natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het residu werd 25 opgenomen in ethylacetaat en het resulterende precipitaat werd verzameld op een filterkussen onder verkrijging van een wit poeder (0,38 g, 76%).
lti NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,18 (d, J=l,81Hz, 1H), 8,02 (dd, J=8,26, 2,01Hz, 1H) , 7,69 (app q, J=8,26Hz, 1H), 7,55 30 (d, . J=8,06Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,71 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H),2,07 (s, 3H).
ES-MS m/z 482 (M+H).
1026826 852 ESHRMS m/z 482,9919 (Μ+Ή berekend voor C20H15CIF2N2O3 vereist 482,9917).
Voorbeeld 590
^ SV I
Ύτό 10 o^nh2 3-[3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(H)-yl]-4-methylbenzamide 15 Stap 1. Bereiding van 3-[3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur.
20 Ρ'Ύ!^Ύ'Ψ
cA0H
25 3-[4-[(2,4-Difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbénzoëzuur (van boven) (7,5 g, 19,4 inmol) en NCS (2,6 g, 19,4 mmol) werden opgenomen in dichloorethaan van 65°C (100 ml) . Er werd een katalyti-30 sche hoeveelheid dichloorazijnzuur (2 druppels) toegevoegd. Na twee uur werd het oplosmiddel in vacuo verwijderd en werd het residu opgenomen in diëthylether. Het precipitaat werd verzameld op een filterkussen en daarna 1026826 853 ter verwijdering van resterend süccinimide opgenomen in 50% ethylacetaat/hexanen. Het precipitaat werd verzameld op een filterkussen en toen in vacuo gedroogd onder verkrijging van een wit poeder (4,2 g, 52%). . ' 5 *H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 8,10 (Dd, J-7,85-, '1,81Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,26, 1,81Hz, 1H) , 7,40 (app q, J=8,26Hz, 1H), 7,58 (d, J=7,85Hz, 1H) , 7,13-7,06 (m, 2H) , 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) .
ES-MS m/z 420 (M+H).
10 ESHRMS m/z 420,0786 (M+H berekend voor C2iH17ClF2N04 vereist 420,0809).
Stap 2. 3-[3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur (1,5 g, 3,57 15 mmol) werd opgenomen in THF (30 ml). 2-Chloor-4,6- dimethoxy-1,3,5-triazine (0,75 g, 4,28 mmol) en N-methylmorfoline (1,18 ml, 10,72 mmol) werden toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarop werd ammonia (7,5 ml) toegevoegd en werd de 20 reactie gedurende nog een uur bij kamertemperatuur ge roerd. Bij het reactiemengsel werdén meer THF (100 ml) en water (150 ml) gevoegd. Het mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd. Het ethylacetaatextract werd gewassen met verzadigde pekeloplossing. De pekellaag werd geëxtraheerd 25 met ethylacetaat. De organische lagen werden gecombineerd, op natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat en het resulterende precipitaat werd verzameld op een filterkussen onder verkrijging van 30 een wit poeder (1,32 g, 88%).
*H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,96 (dd, J=7,85, 1,81Hz, 1H), 7,71 (d, J-l, 81Hz, 1H) , 7,67 (app q, J=8,06Hz, 1H) , 1026826 854 7,56 (d, J=8,06Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,05(s, 3H).
ES-MS m/z 419 (M+H).
ESHRMS m/z 419, 0979 (M+H berekend voor C21H18CIF2N2O3 5 vereist 419,0969).
Voorbeeld 591 α/Λί/'ΝΎ^:Ί
o ILJ H
15 3-[3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1 (2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide
De titelverbinding werd bereid uit 3-[3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl] - 4-methylbenzoëzuur (van Stap 1 boven) (1,5 g, 3,57 mmol) 20 in dichloormethaan (35 ml). Bij dit mengsel werd 2,0 M methylamine in THF (3,6 ml, 7,14 mmol) gevoegd, gevolgd, in deze volgorde, door EDCI (0,67 g, 4,28 mmol), 1-hydroxybenztriazool (0,58 g, 4,28 mmol) en triëthylamine (0,99 ml, 7,14 mmol) . De reactie werd een nacht bij ka-25 mertemperatüur geroerd. De reactie werd geblust met ammo-niumchloride en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat.
De gecombineerde organische lagen werden toen gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (in water) en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen werden ge-30 combineerd en gewassen met water en driemaal met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische, lagen werden gecombineerd en op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het verkregen residu werd aangewreven met diëthylether/hexaan 1026826 855
onder verkrijging van een vaste stof, die in vacuo werd gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (1,5 I
9, 72%).
*H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7,90 (dd, J=8,06, 1,81Hz, 5 1H) , 7,67 (app q, J=6,44Hz, 1H) , 7,55 (d, J=8,06Hz, 1H) , 7,13-7,06 (m, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 2,93 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
ES-MS m/z 433 (M+H).
ESHRMS m/z 433,1153 (M+H berekend voor C22H20CIF2N2O3 10 vereist 433,1125).
Voorbeeld 592 FA h
O
20 N- (3- [3-Chloor-4- ['(2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorbenzyl)propaanamide
Een 10 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd gevuld met 1-[5-(aminomethyl)-2- 25 fluorfenyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride (250 mg, 0,56 mmol), propionylchloride (49 μΐ, 0,56 mmol), triëthylamine (195 μΙ,) , 1,4 mmol) en tetrahydrofuran (4,0 ml). Na gedurende 5 minuten roeren bij 25°C was de reactie voltooid blijkens 30 LC-MS. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een verzadigde ammoniumchlorideoplossing in water. Het waterige mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd gedroogd met natriumsulfaat en in vacuo gecon- 1026826 856 centreerd onder verkrijging van het gewenste product (240 mg, 91%) als een gele vaste stof.
XH NMR (CD3)2SO, 400 MHz) δ 8,3 (t, J=5,8Hz, 1H) , 7,6 (q, J=8,7 en 6,58Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,78Hz, 1H) , 7,3 (dd, 5 J=2,6 en 7,6Hz, 1H) , 7,22 (d, J=7,51Hz, 1H) , 7,12 (td, J=2,0 en 6,5Hz, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 5,3 (s, 2H), 4,23 (d, J=3,6Hz, 2H), 2,1 (q, J=7,7Hz, 2H), 1,98 (s, 3H), 0,98 (t, J=7,5Hz, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 465,1203 (M+H berekend voor C23H21CIF3N2O3 10 vereist 465,1187).
Voorbeeld 593
F
Λ-ο
15 A/CI
FA « I
O
20 N-{3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorbenzyl)dimethylureum
Een 10 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd gevuld met 1-[5-(aminomethyl)-2-25 fluorfenyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride (250 mg, 0,56 mmol) dimethylcarbamylchloride (52 μΐ, 0,56 mmol), triëthylamine (195 μΐ, 1,4 mmol) en tetrahydrofuran (4,0 ml). Na 5 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS vol-30 tooid. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een verzadigde ammoniumchlorideoplossing in water. Het waterige mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd gedroogd met natriumsulfaat en in vacuo gecon- 1026826 857 centreerd onder verkrijging van het gewenste product (245 ! mg, 86%) als een witte vaste stof.
Hi NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,61 (q, J=7,9 en 6,7Hz, 1H) , 7,4 (m, 1H), 7,3 (d, J=9,3Hz, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,1 5 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,38 (s, 2H) , 2,9 (s, 6H), 2,1 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 480,1269 (M+H . berekend voor C23H22CIF3N3O3 vereist 480,1296).
10 Voorbeeld 594
F
Λ^° F^rVcl ” Yi - ^^nY^oh: o N-{3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorbenzyl}-2-hydroxyaceetamide
Een 10 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat, werd gevuld met 1-[5-(aminomethyl)-2-' fluorfenyl]-3-chloor-4-](2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride (250 mg, 0,56 mmol), 25 . acetoxyacetylchloride (66 μΐ, 0,62 mmol), triëthylamine (195 μΐ, 1,4 mmol) en tetrahydrofuran (4,0 ml). Na 5 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. Er werden natriumhydroxide (2,5 M, 2,24 mmol, 1,0 ml) en methanol (2,0 ml) toegevoegd en er werd 10 minuten 30 geroerd onder verkrijging van de titelverbinding. Het re-actiemengsel werd aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd gedroogd met natriumsulfaat en in vacuo geconcentreerd on- 1026826 858 der verkrijging van het gewenste product als een gele vaste stof (217 mg, 78%).
*H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,6 (q, J=7,6 en 6,9Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H>, 6,63 (s, 1H) , 5 5,35 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 467,0957 (M+H berekend voor C22H19CIF3N2O4 vereist 467,0980).
Voorbeeld 595
X
,JXV
'''VS)
O
N-{3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorbenzyl}-2-hydroxy-2-methylpropaanaxnide 20 Dé titelverbinding werd in wezen als beschreven in
Voorbeeld 594 bereid met 1-chloorcarbonyl-l-methylethylacetaat in plaats van acetoxyacetylchloride.
XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9,9 (q, J=8,2 en 6,5Hz, 1H) , 9,7 (t, J=2,6Hz, 1H) , 9,5 (t, J=8,9Hz, 2H) , 9,3 (m, 1H) , 25 9,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H), 7,6 (s, 2H), 6,8 (d, J=15Hz, 1H), 6,63 (d, J=15Hz, 1H), 4,42 (d, J=3,2Hz, 6H), 3,99 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 495,1271 (M+H berekend voor C24H23CIF3N3O4 vereist 495,1293).
30
Voorbeeld 596 1026826 859 !
F
c) O jjp.
Vi - ^/^Νγ^ΝΗ2 .
o N1-{3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorbenzylJglycinamide hydrochlo-10 ride
Een 25 ml rondbodëmkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd gevuld met boc-glycine (105 mg, 0,6 mmol) en 8 ml DMF. Het mengsel werd tot 0°C gekoeld en er werd isobutylchloorformiaat (77,5 μΐ, 0,6 mmol) toegevoegd 15 en 20 minuten geroerd. 1-[5-(aminomethyl)-4-fluorfenyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride (250 mg, 0,6 mmol) werd toegevoegd en er werd 3 uur geroerd. Na voltooiing van de reactie blijkens LC-MS werden er geconcentreerd zoutzuur (2 ml) en 2 ml me-20 thanol toegevoegd ter verwijdering van de Boc-groep. De reactie werd gedurende 24 uur geroerd, geneutraliseerd met 2 M natriumhydroxide en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd gedroogd met natriumsulfaat en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van het gewenste pro-25 duet als het HCl-zout (196 mg, 66%).
XH NMR (CD30D, 400 MHz) 5 7,6 (q, J=8 en 6,5Hz, 1H) , 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 6,63 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4,4 (q, J=15 en 13,6Hz, 2H) , 3,7 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm.
30 ESHRMS m/z 4 66, 1157 (M+H berekend voor C22H20CIF3N3O3 vereist 466,1140).
Voorbeeld 597 1026826
F
860 Λρ° (ΡγΒΓ ^Υγ^ΝΗ2 o 3-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-10 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorbenzamide
Een 250 ml rondbodèmkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat, werd gevuld met 3-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoëzuur (3,65 g, 7,8 mmol), 4-methylmorfoline (2,6 15 ml, 23,4 mmol), . 2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (1,64 g, 9,36 mmol) en tetrahydrofuran (40 ml). Na 30 minuten roeren van het mengsel bij 25 °C werd er ammonia (20,0 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten geroerd en met water verdund. Het product precipiteerde uit de 20 oplossing. Het precipitaat werd gefiltreerd en met water en diëthylether gewassen onder verkrijging van de titel-verbinding (2,37 g, 65%) als een witte vaste stof.
XH NMR (CD.3)2SO), 400 MHz) δ 7,9 (d, J=7,3Hz, 1H) , 7,61 (q, J=8,6 en 6,7Hz, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (t, 25 J=9,6Hz, 1H), 7,15 (t, J=8,7Hz, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm.
ESHRMS m/z 469,0172 (M+H berekend voor C2oHi5BrF3N203 vereist 469,0195).
F
30 Voorbeeld 598 . fl ΊΙ ? f
Yl H
1026826 861 5 3-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1 (2H) -4-f luor-N-methylbenzamide
Een oplossing van 3-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoëzuur (1 g, 2,1 mmol) in N,N-dimethylformamide 10 (20 ml) werd tot -10°C gekoeld. Isobutylchloorformiaat (0,27 ml, 2,1 mmol) en N-methylmorfoline (0,23 ml, 2,1 .mmol) werden aan het reactievat toegevoegd. Na 20 minuten roeren bij -10°C werd er een oplossing toegevoegd van N-methylamine (2,1 ml, 4,2 mmol, 2 M in THF) en het reactie-15 mengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd terwijl het gedurende 18 uur werd geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd, in water gesuspendeerd, gefiltreerd en met water, ethylacetaat en diëthylether gewassen.
lR NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,03 (dddd, J=3,0, 6,4, 9,2 20 en 11,6Hz, 1H) , 7,81 (dd, J=3,0 en ..,2Hz, 1H), 7,66 (q, J=10,4Hz, 1H), 7,47 (t, J=12Hz, 1H) , 7,06 (t, J=12Hz, 2H), 6,67 (s, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) PPm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,50 (1 F), -115,97 (1 25 F), -120,16 ppm.
ESHRMS m/z 481,0346 (M+H berekend voor C2iHi7BrF3N203 vereist 481,0369).
F
Voorbeeld 599 ijV^O
30
O
1026826 862 5 3-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-flupr-N,N-dimethylbenzamide
Een oplossing van 3-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-10 fluorbenzoëzuur (1 g, 2,1 mmol) in N,N-dimethylformamide (20 ml) werd tot -10°C gekoeld. Er werden isobutylchloor-formiaat (0,27 ml, 2,1 mmol) en N-methylmorfoline (0,23 ml, 2,1 mmol) aan het reactievat toegevoegd. Na 20 minuten roeren bij -10°C werd er een oplossing toegevoegd van 15 N-methylamine (2,1 ml, 4,2 mmol, 2 M in THF) en het reac- tiemengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd terwijl het 18 uur werd geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo geconcentreerd en verdeeld tussen water en ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel en in vacuo gecon-20 centreerd. De vaste stof werd gechromatografeerd over silica (95:5 methyleenchloride:isopropylalcohol) onder verkrijging van het gewenste product als een wit poeder (0,31 g, 30%).
XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,64 (m, 1H) , 7,50 (dd, 25 J=2,4 en 7,2Hz, 1H) , 7,45 (t, J=9,6Hz, 1H) , 7,04 (t, J=9,2Hz, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H), 3,09 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -111,51 (1 F), -115,88 (1 F) , -121,90 (1 F) ppm.
30 ESHRMS m/z 495,0508 (M+H berekend voor C22Hi9BrF3N203 vereist 495,0526).
Voorbeeld 600 1026826
F
863 : fiT^0 F ^ xbcBr 5 FnV^i
X^LyN^J
O
3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2-fluor-5-[(4-methylpiperazine-l-yl)carbonyl]fenyl}-6-methylpyridin-10 2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 3-broom-4-[ (2,4- difluorbenzyl) oxy]-1-(2-.fluor-5-[ (4-methylpiperazine-l-yl)carbonyl]fenyl}-6-methylpyridine-2(1H)-on.
F
ίίΊ^0 f ^χχΒΓ
Fv^· r/"N''
20 Uy<U
O
Aan een reactievat (boriumsilicaatcultuurbuis) werden 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzylj oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorbenzoëzuur (0,300 g, 0,623 mmol) en 1-hydroxybenztriazool (0,042 g, 0,45 mmol) . N,N-dimethylformamide (3 ml) werd aan het reactievat toegevoegd, gevolgd door ongeveer 1,1 g polymeergebonden carbo-diïmidehars (1,38 mmol/g) . Toen werd er nog meer N, N-30 dimethylformamide (2 ml) aan het reactievat toegevoegd. De parallelle reactieinrichting werd toen gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per mi- 1026826 864 nuut. Toen werd er N-methylamine (lm, 2 mmol) aan het reactievat toegevoegd en de reactieinrichting werd een nacht orbitaal geschud bij kamertemperatuur. Daarop werd de reactie verdund met tetrahydrofuran (20 ml) en behan-5 deld met ongeveer 2,0 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 2,5 g met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (1,5 mmol/g) en het orbitaal schudden werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het product in de oplossingsfase werd van de 10 onoplosbare gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een flesje verzameld. Na partiële indamping werden de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met tetrahydrofuran (2 x 10 ml) . Het filtraat werd ingedampt door N2 over het flesje te blazen en de resulterende vaste stof werd met 15 diëthylether aangewreven onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (0,14 g, 41%).
*H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,63 (m, 1H) , 7,51 (dd, J=2,2 en 7,2Hz, 1H), 7,45 (t, J=8,4Hz, 1H), 7,03 (m, 2H) , 6,65 (s, 1H), 5,34 (s, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 20 2,80 (s, 4H), 2,08 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) 6 -111,31 (1 F), -115,72 (1 F), -121,41 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 550, 0946 (M+H berekend voor C25H24CIF3N3O3 vereist 550,0948).
25
Voorbeeld 601-603 ,-óx* 30 AAo o 1026826 865
Door de methode van Voorbeeld 600 te volgen en N-methylamine te vervangen door het passende amine worden de verbindingen van Voorbeelden 601-603 bereid.
5 _____ _ — r
bin- Ri R2 % Op- MF M+H ver- ESHRMS
ding br engst eist m/z nr.
Vb. CH2CH20- CH2CH2- 98 C24H21BrF3N204 537,0631 537,0620 601
Vb. ΟΪζ "" CH2CH2OH "43 C23H21BrF3N204 525,0631 525,0618 602
Vb. : H ' CH2C(CH3)2OH ~65 C24H23BrF3N204 539,0783 539,0788 603
Voorbeeld 604
F
FiJ X* Οφ co2ch3 15
Methyl-4- [3-broom-4- [ (2,4-d.if luorbenzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-fluorbenzoaat
Stap 1. Bereiding van 4-amino-3-fluorbenzoëzuur.
20 NH2 ip co2h 25 1026826 866 3-Fluor-4-aminobenzoëzuur werd bereid als beschreven in de literatuur (Schmelkes, F.C.; Rubin, M., J. Am. Chem.
Soc. 1944, 66, 1631-2).
5
Stap 2. Bereiding van methyl-4-amino-3-fluorbenzoaat.
NH2 10 C02Me
Een 250 ml driehalsrondbodemkolf, voorzien van een stikstofinlaat, roerstaaf, toevoegtrechter en thermokoppel 15 werd gevuld met 4-amino-3-fluorbenzoëzuur (11,8 g, 76 mol) en methanol (100 ml). Het systeem werd tot 0°C gekoeld en er werd acetylchloride (7,6 ml, 107 mmol) bijgedruppeld.
Het systeem werd tot kamertemperatuur opgewarmd, de toevoegtrechter vervangen door een terugvloeikoeler en het 20 systeem 6 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reac-tiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, geblust met verzadigd waterig natriumbicarbonaat en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het organische extract werd gewassen met pekel en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van me- ! 25 thyl-4-amino-3-fluorbenzoaat als een taankleurige vaste stof (8,2 g, 64%).
XH NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 7,56 (dd, J-1,6 en 8,0Hz, 1H), 7,52 (dd, J=l,9 en 12Hz, 1H), 6,76 (t, J=8,4Hz, 1H) , 3,81 (s, 3H) ppm.
30 19F NMR (CD3OD, 400 MHz) δ -139,05 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 170,0565 (M+H berekend voor CaH9FN02 vereist 170,0612).
1026826 · , ' 867
Stap 3. Bereiding van methyl-3-fluor-4-(4-hydroxy-6- methyl-2-oxopyridin^l(2H)-yl)benzoaat.
OH
X) C02Me 10 Een 250 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf, De- an-Stark opvanginrichting en terugvloeikoeler werd gevuld met het product van Stap 2. (8 g, 47,3 mmol), 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (12 g, 84,6 mmol) en N-methyl-2-pyrrolidine (8 ml) . Het systeem werd gedurende 2 uur in een oliebad 15 van 150°C gedompeld en werd toen tot kamertemperatuur gekoeld. Het reactiemengsel werd gewassen met waterig K2CO3 (8,5 g, 200 ml water). De waterlaag werd met ethylacetaat gewassen en toen aangezuurd tot pH 4-5 met ijsazijn. Dit werd geëxtraheerd met ethylacetaat, dat toen in vacuo werd 20 geconcentreerd. De visceuze olie werd met acetonitril aangewreven en gefiltreerd onder verkrijging van de titel-verbinding als een taankleurige vaste stof (2,3 g, 17%).
XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,98 (dd, J=l,8 en 8,0Hz, 1H), 7,91 (dd, J=l, 7 en 10Hz, 1H) , 7,46 ( t, J=8Hz, 1H) , 25 6,09 (dd, J=0,9 en 2,4Hz, 1H), 5,77 (d, J=2,7Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,97 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) 5 -123,00 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 278,0781 (M+H berekend voor C14Hi3FN04 vereist 278,0823).
30
Stap 4. Bereiding van methyl-4-[4-[ (2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-fluorbenzoaat.
1026826 868 5
V
C02Me
Een 100 ml ;rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en 10 stikstofinlaat, werd gevuld met het product van Stap 4.
(2,3 g, 8,3 mmol) en N,N-dimethylformamide (20 ml), 1,8-diazabicyclo[5.4.0] undec-7-een (1,4 ml, 9,1 miriol) werd toen toegevoegd, gevolgd door 2,4-difluorbenzylbromide (1,2 ml, 9,1 mmol). Het reactiemengsel werd 3 uur bij 15 60°C geroerd en uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicarbonaat en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd gewassen met pekel en in vacuo geconcentreerd. De vaste stof werd aangewreven met acetonitril en gefiltreerd onder verkrijging van de titelverbinding (2,15 g, 20 64%).
XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,99 (dd, J=l,7 en 8,4Hz, 1H), 7,93 (dd, J-1,8 en 10,4Hz, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,48 (t,. J=2,7Hz, 1H), 7,02 (m, 2H) , 6,18 (dd, J=l,3 en 2,76Hz, !H), 6,02 (d, J=2,7Hz, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 25 1,98 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz., CD3OD) δ -111,34 .(1 F), -115,97 (1 F), -122,98 (1 F) ppm.
ESHRMS m/z 404,11.33 (M+H berekend voor C21H17F3NO4 vereist 404,1104).
30
Stap 5. Bereiding van methyl-4-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-fluorbenzoaat.
1026826 869 ."ip C02CH3 10 Een 100 ml 'rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstof inlaat werd gevuld met het product van Stap 4. (2,15 g, 5,3 mmol) en N-methyl-2-pyrrolidine (15 ml) . Na koeling tot 0°C werd er in 15 minuten een oplossing toegevoegd van N-broomsuccinimide (1,03 g, 5,8 mmol) in 10 ml 15 N-methyl-2-pyrrolidine. Na nog 15 minuten werd het reac-tiemengsel tot kamertemperatuur opgewarmd en 1 uur geroerd. -Het mengsel werd toen uitgegoten in verzadigd waterig natriumbicarbonaat en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel gewassen en in vacuo ge- 20 concentreerd. Het residu werd aangewreven met acetonitril en gefiltreerd onder verkrijging van de titelverbinding als een wit poeder (1,5 g, 59%).
*H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,00 (dd, J=2,0 en 8,4Hz, 1H) , 7,95 (dd, J=1,7 en 10Hz, 1H) , 7,64 (q, J=8,8 en 14,4 25 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,6Hz, 1H) , 7,04 (t, J=8,4Hz, 2H) , 6,66 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,50 (1 F), -115,97 (1
Fj, -123,01 (1 F) ppm.
30 ESHRMS m/z 484,0169 (M+H berekend voor C2iHi6BrF3NOi vereist 484,0192).
Voorbeeld 605 1026826 870 =χχ
0 Q
0)"0Η 4-{[3-chloor-4-[(2,4-di£luorbenzyl)oxy]-6-methy1-2-10 oxopyri.din-1(2H)-yl]methyl}benzoezuur
Bereiding van 4-{[3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylJbenzoëzuur.
Methyl-4-ί[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-15 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzoaat (30,4 g, 70,1 mmol) werd gesuspendeerd in methanol (150 ml) en dioxan (150 ml). Er werd 2,5 N natriumhydroxide (30,8 ml, 77,08 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 8,0 uur op 50°C verhit. De reactie werd gedeeltelijk ge-20 concentreerd en het heterogene mengsel werd aangezuurd (pH 2) met IN zoutzuur. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water en diëthylether gewassen onder verkrijging van een witte vaste stof (29,2 g, 99%).
*H NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 7,88 (d, J=8,3Hz, 2H) , 25 7,63 (app q, J=7,9Hz, 1H) , 7,31 (dt, J=2,4, 9,9Hz, 1H) , 7,18 (app d, J=8,3Hz, 2H) , 7,17-7,12 (m, 1H) , 6,60 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
ESHRMS m/z 420, 0821 (M+H berekend voor C2iHi7ClF2N04 vereist 420,0809).
30
Voorbeeld 606 1026826 871 'χχ; ° Ml ο 10 4-{ [3-chloor-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) -y 1 ] me thy 1} ben z amide
Bereiding van 4-{[3-chloor-4-[ (2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-15 yl]methylJbenzamide.
4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzoëzuur (12,0 g, 28,58 mmol) werd gesuspendeerd in tetrahydrofuran (100 ml). Er werd 2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (6,02 g, 34,3 mmol) 20 toegevoegd, gevolgd door 4-methylmorfoline (9,43 ml, 85,74 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop er ammonia (50,0 ml) werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna partieel ge-25 concentreerd. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water en diëthylether gewassen onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (12,11 g, >100%).
*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 7,91 (br s, 1H) , 7,80 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,63 (app q, J=7,9Hz, 1H) , 7,31 (dt, J=2,6, 30 '·10,5Ηζ, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H) , 7,13 (app d, J=8,3Hz, 2H), 6,59 (s, 1H) , 5,32 (s, 2H), 5,27 (s, 2H) , 2,28 (s, 3H).
ESHRMS m/z 419, 0968 (M+H berekend voor C21H18CIF2N2O3 vereist 419,0969).
1026826 872
Voorbeeld 607 ' ·\ ril 1 ίο π 0 4-{[3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethylbenzamide
Bereiding van 4-{[3-chloor-4-[ (2,4- 15 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yljmethyl}-Ν,Ν-dimethylbenzamide.
4-{[3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzoëzuur (2,00 g, 4,76 mmol) werd gesuspendeerd in N,N-dimethylformamide (20 ml) . Er 20 werd 1-hydroxybenztriazool (0,773 g, 5,72 mmol) toegevoegd, gevolgd door 4-methylmorfoline (1,57 ml, 14,28 mmol), dimethylamine (7,14. ml, 2,0 M in tetrahydrofuran, 14,28 mmol) en toen 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiïmide hydrochloride (1,28 g, 6,66 mmol). Het 25 resulterende mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertempe-ratuur geroerd, waarop de reactie werd verdund met water (75 ml) . Het reactiemengsel werd toen met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat en pekel, op 30 natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. De resulterende vaste stof werd met ethylacetaat gewassen onder verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste stof (1,67 g, 78%)., 1026826 873 *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,53 (app q, J=7,8Hz, 1H) , 7,33 (d, J=8,3Hz, 2H) , 7,16 (d, J=8,3Hz, 2H) , 6,95-6,90 (m, 1H), 6,84 (app dt, J=2,5, 9,4Hz, 1H) , 6,02 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,97-2,93 (br m, 6H), 2,26 (s, 5 3H) .
ESHRMS m/z 447,1246 (M+H berekend voor C23H22CIF2N2O3 vereist 447,1282).
Voorbeeld 608 10 xc 15 cr γ ^ 0 0Ύ^ςΗ o 20 4-{[3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- pxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)benzamide
Bereiding van 4-{[3-chloor-4-[(2,4- diflüorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}- 25 N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)benzamide.
4-{[3-Chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-ylmethylJbenzoëzuur (2,00 g, 4,76 mmol) . werd gesuspendeerd in N,N-dimethylformamide (10 ml). Er werd 1-hydroxybenztriazool (0,772 g, 5,71 mmol) toege- 30 voegd, gevolgd door 4-methylmorfoline (1,57 ml, 14,28 mmol), l-amino-2-methyl-2-propanol hydrochloride (1,49 g, 11,90 mmol) en toen 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiïmide hydrochloride (1,28 g, 6,66 mmol). Het 1026826 874 resulterende mengsel werd gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd, waarop de reactie werd verdund met water (50 ml) . Het reactiemengsel werd toen met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten wer-5 den gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat en pekel, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd.
De resulterende vaste stof werd met diethylether gewassen onder verkrijging van de titel verbinding als een taankleurige vaste stof (2, 08 g, 89%), XH NMR (400 MHz, 10 CDC13) 6 7, 72 (d, J = 8, 2 Hz, 7, 51 (app q, J = 7, 7 Hz, 1H) , 7, 25-7, 21 (m, 1H) , 7, 10 (d, 8, 2 Hz, 2H) , 6, 93 (app dt, J = 1,..6, 8, 3, 9, 4 Hz, H) , 6, 87-6, 82 (m, 1H) , 6, 01 (s, 1H) , 5, 32 (s, 2H) , 5, 19 (s, 2H) , (d, J = 5, 9
Hz, 2H) , 2, 26 (s, 3H) , 1, 23 (s, 6H) , ES-HRMS m/z 491, 15 1522 (M+H berekend voor C25H26CIF2N2O4 vereist 491,1544.
Voorbeeld 609 20 Χ^°γΥ
Br^Y r^i h o
O
25 N-(4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-2-hydroxyaceetamide
Stapl. Bereiding van l-[4-(aminomethyl)fenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on.
30 FWF
"ΛτνΥ>
O
35 1026826 875
Voorbeeld 244 (0, 250 g, 0, 556 mmol) werd gesuspendeerd 5 in tetrahydrofuran (2, 0 ml) en in een ijsbad gekoeld. Er werd boraan dimethyl sulfide (0, 500 ml, 2, 0 M in tetrahydrofuran, 1, 00 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit en toen in een ijsbad gekoeld. De reactie werd geblust door i | 10 de toevoeging van 6, 0 N HC1 (5, 0 ml) en toen gewassen met ethylacetaat. De waterlaag werd alkalisch gemaakt met 2,5 N natriumhydroxide en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en 15 geconcentreerd onder onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (0, 180 g, 74%), NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,58 (appq, J = 7,8 1H), 7,44 (app d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 6,95 (app dt, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 6, 88-6, 83 (m, 1H) , (s, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 3,93 (s, 20 2H), 1,96 (s, 3H).
Stap 2. Bereiding van 2-({4-[3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzyl}amino)-2-oxoethyl.
25 XCw
B
o
Acetoxyazijnzuur (0,037. g, 0,310 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (2,0 ml). Er werd 1-hydroxybenzotriazool 35 (0,021 g, 155 mmol) toegevoegd, gevolgd, door met 3-(l- 1026826 876 .
cyclohexylcarbodiimide)propyl gefunctionaliseerde silicagel (1,00 g, 0,620 mmol, lading = 0,64 mmol/g). Na 15 minuten roeren bij kamertemperatuur werden 1-(4-(amino-methyl) fenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-5 pyridin-2(1H)-on (stap 1), 0,180 g, 0,310 mmol) indichloormethaan (2,0 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd, waarop het reactiemengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd. Chromatografie (silicagel, 10 hexanen/ethylacetaat met 10% methanol) leverde een witte vaste stof op (0, 130 78%), ^NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,58 (app q, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,05 (app d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,97-6,92 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,24 (s, 4,58 (s, 2H), 4,44 (d, J = 6,0 15 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,95 3H).
Stap 3. Bereiding van N-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzyl}-2-hydroxyaceetanu.de. 2- ({4- [3-broom-4- [ (2,4-dif luorbenzyl) - 20 oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzyl}amino)-2-oxo- ethyl (stap 2) (0,130 g, 0,243 mmol) werd opgelost in methanol (5 ml) water (1 ml) . Er werd kaliumcarbonaat (0,055 g, 0,398 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het 25 mengsel werd toen geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen water en ethylacetaat. De organische laag werd verwijderd en de waterlaag werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, op natriumsulfaat gedroogd, 30 gefiltreerd en geconcentreerd onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (0,100 g, 84%), *H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,56 (app q, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,04 (app d, J = 8,3 Hz, 2H), 6, 98-6, 93 (m, 1H) , 6, 88-6, 83 (m, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 5,24 35 (s, 2H) , (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 1,96 (s, 3H) .
1026826
! I
j ! 877 ES-HRMS 493, 0575 (M+H berekend voor C22H2oBrF2N204 vereist 493, 0569).
Voorbeeld 610 5 'χχ;
XC-S
Cl^yNH2 o 15 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide
Voorbeeld 291 (2,00 g, 4,93 mmol)· en 2-chloor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (1,04 g, 5,91 mmol) werden 20 gesuspendeerd in tetrahydrofuran (20 ml). Er werd 4-methylmorfoline (1,6 ml, 14,79 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd ammoniumhydroxide (10 ml, 148,00 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende | 25 0,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werden water (50 I ml) en tetrahydrofuran (50 ml) toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (75 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (50 ml), 30 IN HC1 (50 ml) en pekel (50 ml) . De organische fase werd op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. De resulterende vaste stof werd met diethylether gewassen onder verkrijging van witte vaste stof 1,96 g, 98%), 1H NMR (400 MHz, DMF-de) δ 8,24 (brs, 1H), 8,10 (dt, J = 1,21, 7,79 35 1H), 7,90 (t, J = 1,88 Hz, 1H) , 7,79 (app dt, J = 6,58, 1026826 878
Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,79 Hz, 1H) , 7,57-7,55 (m, 1H) , (brs, 1H), 7,33 (ddd, J = 2,55, 9,26, 11,82 Hz, 1H) 7,24-7,19 (m, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 2,04 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 405, 0835 (M+H berekend voor C2oHi6BrF2N203 5 vereist 405, 0812).
Voorbeeld 611 10
BrY^S .
. ° Λ 15 xj NH2 20 1-(4-aminobenzyl)-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methylpyridin-2(1H)-on
Stapl: Bereiding van l-tert-butyl-4-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)yl]methyl}-25 fenylcarbamaat.
xc; °xx 30 Br [f "1 °φ ΟγΝΗ
35 Y
1026826 879 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzoëzuur (8,00 g, 17,23 mmol) werd gesuspendeerd in 1:1 acetonitril:t-butanol (172 ml). Er werden difenylfosforylazide (5,69 g, 20,68 mmol) en triethylamine (2,08 g, 20,68 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 1,5 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het 10 reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, geconcentreerd en onderworpen aan chromatografie (oversilica, ethylacetaat met 10% methanol/hexanen) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (6,14g, 66%) .
15
Stap 2: l-tert-butyl-4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}fenylcarbamaat (stap 1) (6,14g, 11,47 mmol) werd gesuspendeerd in 4 N HC1 in dioxan (5,74 ml, 22,94 mmol). Het reactiemengsel werd 1 20 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna met diethylether verdund. Het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diethylether (3 x 30 ml) onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (3,45 g, 69%), *H NMR (400 MHz, DMF-de) δ 7, 64 (app dt, J = 6, 58, 8,59 1H) , 7,31 25 (ddd, J = 2,55, 9, 53, 10, 61 Hz, 1H) 7,29-7,12 5H) , 6,56 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435,0516 (M+H berekend voor C2oHi8BrF2N202 vereist 435, 0514).
30 Voorbeeld 612 35 1026826 880 χχ; οα "ά,, ίο 1-(3-aminobenzyl)-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-methylpyridin-2(1H)-on
Door de methode van voorbeeld 611 te volgen en 3—{ [3— 15 broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}benzoëzuur te gebruiken in plaats van 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]methyl}benzoëzuur werd de titelverbinding bereid (2,65 g, 67%), XH NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,64 (app 20 dt, J = 6, 58, 8,59 Hz, 1H) , 7,39 (t, J = 7,79 Hz, 1H) , 7,32(ddd, J = 2,55, 9,53, 10, 61 Hz, 1H) 7,18-7,08 (m, 3H) , 6,96 (s, 1H), 6,58 1H) , 5,30 (s, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 2,29 (s, 3H) . ES-HRMS 435,0513 (M+H berekend voor C2oHi8BrF2N202 vereist 435, 0514).
25
Voorbeeld 613 xx; OW" 30 || Ί
Br γ °φ
O^NH
35 I
1026826 881 N-(4 —{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)aceetamide 5 Aan een reactievat (boorsilicaatcultuurbuis) werden voorbeeld 611 (0,300 g, 0,689 mmol) en dichloormethaan (3,0 ml) toegevoegd. Er werd een voorraad oplossing van N-methylmorfoline (0,30 M, 3,0 ml) en de parallel reactie-inrichting werd toen gedurende 10 minuten bij , 10 kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop
Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Toen werd er acetylchloride (0, 074 ml), 1,033 mmol) aan het reactievat toegevoegd en de reactie-inrichting werd gedurende 1,5 uur orbitaal geschud bij kamertemperatuur. 15 Hierop werd de reactie verdund met dichlormethaan (15 ml) en behandeld met ongeveer 2,1 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 3,8 g met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (1,10 mmol/g) en het orbitaal schudden werd een nacht bij kamertemperatuur 20 voortgezet bij 200 toeren· per minuut. Het reactievat werd toen geopend en de producten van de oplossings fase werden van de onoplosbare, gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een flesje opgevangen. Na partiële indamping werden de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met dichloormethaan 25 (2 x 10 ml) . Het filtraat werd drooggedampt door N2 over het flesje te verkrijgen onder verkrijging van een witte vaste stof (0,135 g, 41%), XH NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,75 (app dt, J = 6,58, Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10,61 Hz, 1H) , 7,22-7,14 (m, 30 3H), 6,60 (s, 1H) , 5,37 (s, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 477,0600 (M+H berekend voor C22H2xBrF2N203 vereist 477,0620).
Bereiding van voorbeelden 614-616 35 1026826 882 'χχ; Ή Ο^ΝΗ ίο 7
R
Door de methode van voorbeeld 613 te volgen en acetylchloride te vervangen door het passende zuurchloride of sulfamoylchloride, werden de verbindingen van . 15 voorbeelden 614-616 bereid. De ontscherming van het beschermde tussenproduct werd uitgevoerd mèt 1 M kaliumcarbonaat in methanol onder verkrijging van de titelverbinding.
20
Verbin- R % op- MF ES-HRMS vereist m/z dingnr. brengst
Vb. 614 CH2OH 65 C22H20BrF2N2O4 493.0569 493. 0593
Vb. 615 CH2OCOCH3 43 C24H22BrF2N205 535.0675 535. 0702
Vb. 616 S02N(CH3) 2 43 C22H23BrF2N304 542.0555 542. 0572
Voorbeeld 617 w 25
7X
XX) 1026826 .883 N-(3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)aceetamide
Aan een reactievat (boorsilicaatcultuurbuis) werden voorbeeld 612 (0,300 g, 0,689 mmol) en dichloormethaan (3,0 ml) toegevoegd. Er werd een voorraad oplossing van N~ 10 methylmorfoline (0,30 M, 3,0 ml) toegevoegd en de parallel reactie-inrichting werd toen gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur orbitaal geschud (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Toen werden acetylchloride (0,074 ml), 1,033 mmol) aan het 15 reactievat toegevoegd en de reactie-inrichting werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur orbitaal geschud. Daarop werd de reactie verdund met dichlormethaan (15 ml) en behandeld met ongeveer 2,1 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 3,8 g metmethylisöcyanaat 20 gefunctionaliseerde polystyreen (1,10 mmol/g) en het orbitaal schudden werd een nacht bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en de producten van de oplossingsfase werden van de onoplosbare gebluste bijproducten afgefiltreerd en 25 in een flesje verzameld. Na partiële indamping werd en de onoplosbare bijproducten uitgespoeld met dichloormethaan (2 x 10 ml). Het filtraat werd ingedampt doorstikstof over het flesje te verkrijgen onder verkrijging van een witte vaste stof (0,167 g, 51%), lH NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,77 30 (app dt, J = 6,58, Hz, 1H), 7,69(d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,34-7,17 (m, 3H) , 6,88 (d, J = 7,65 Hz, 1H) , 6,63 (s, 1H), 5,39 3H) , 5,38 (s, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H) . ES-HRMS 477,0620 (M+H berekend voor C22H2iBrF2N203 vereist 477,0620).
35 1026826
Bereiding van voorbeelden 618-620 884 xr;· .:¾ . xo
10 H
Door de. methode van voorbeeld 617 te volgen en acetylchloride te vervangen door het passende 15 zuurchlorideofsulfanoylchloride, worden de verbindingen van voorbeeld en 618-620 bereid. De ontscherming· van het beschermde tussen product werd bereid met 1 M
kaliumcarbonaat in methanol onder verkrijging van de titelverbinding. .
20
Verbin- R %op- MF EX-HRMS vereist m/z ding nr. brengst
Vb. 618 CH2OH 72 C22H20BrF2N2O4 493.0569 493.0604
Vb. 619 CH2OCOCH3 53 C24H22BrF2N205 535.0675 535.0692
Vb. 620 S02N(CH3)2 21 C22H23BrF2N304S 542.0555 542.0567
Voorbeeld 621 25 LI o ^ ^ ji o 30 1026826 ! .
! 885 5 N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1) 2H) -yl]methylJbenzyl) -N' -methylureum 10 Bereiding van (4-{ [3-broom-4-[ (2, 4-difluorbenzyl) oxy]- 6-methyl-2-oxopyridiri^l(2H)-yl]methylJbenzyl)-N'-methylureum.
Voorbeeld 160 (150 mg, 0,33 mmol) werd opgelost in N, N-dimethylaceetamide 5 ml) en tot 0°C gekoeld. Er werd 4-15 mitrofenylchloorformiaat (100 mg, 0,5 mmol) toegevoegd, gevolgd door N, N-diisopropylethylamine (0,15 ml, 0,85 mmol) en de reactie werd gedurende 5 minuten bij 0°C geroerd. Er werd N-methylamine (0,5 ml, 1,0 mmol, 2 M in tetrahydrofuran) toegevoegd en men liet de reactie op 20 kamertemperatuur komen en roerde nog 1 uur. De reactie werd toen verdund met tetrahydrofuran (40 ml) en polyaminehars (1,3 g, 2,81 mmol/g) en er werd met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (1 g, 1.38 mmol/g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur 25 bij kamertemperatuur geschud, gefiltreerd en het resulterende filtraat werd geconcentreerd tot een olie, die met ether werd aangewreven. De resulterende witte vaste stof werd gewonnen met ether gewassen en gedroogd (87 mg, 52%), XH NMR (400 MHz, CD30D) 8 7, 61 (app q, J = 30 8, 4 Hz, 1H); 7, 24 (d, 8, 0 Hz, 2H) , 7, 07 (d, J = 8, 0
Hz, 2H) , 7, 02 (app t, J = 25 Hz, 2 H) , 6, 47 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,26 2H) ; 2,68 (s, 3H) ; 2,3.4 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 506, 0862 berekend voor C23H23BF2N3O3 vereist 506, 0885) .
35 1026826
Voorbeeld 622 886 'Xj^txxr«vr
O
10 N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyrid-in-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-N'-(2-hydroxy-2-methylpropyl)urea
Bereiding van N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)-15 oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzyl)-N'- (2-hydroxy-2-methylpropyl) urea.
Voorbeeld 160 (300 mg, 0, 67 mmol) werd opgelost in N, N-dimethylaceetamide (5 ml) en tot 0°C gekoeld. Er werd 4-nitrofenyl chloorformiaat (200 mg, 1,0 mmol) toegevoegd, 20 gevolgd door N, N-diisopropylethylamine (0,3 ml, 1,7 mmol) j
en de reactie werd gedurende 5 minuten bij 0°C geroerd. Er I
werd 3-amino-2-methyl-2-propanol (248 mg, 2,0 mmol) toegevoegd en men liet de reactie op heersende temperatuur j i komen en roerde nog 3 uur . De reactie werd toen verdund 25 met tetrahydrofuran (40 ml) en er werden polyaminehars (1,3 g, 2,81 mmol/g) en met methylisocyanaat i gefunctionaliseerde polystyreen (1 . g, 1, 38 mmol/g) i toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur bij heersende temperatuur geschud, gefiltreerd en het i 30 resulterende filtraat werd geconcentreerd tot een olie, die met ether werd aangewreven. De resulterende witte vaste stof werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat/methartol) , gevolgd door omgekeerde fasechromatografie (Ci8, 0,1% waterig 35 trifluorazijnzuur/acetonitril) onder verkrijging van een 1026826 887 gebroken witte vaste stof (43 mg, 11%) . XH NMR (400 MHz, CDCla) ó 7, 56 (app q, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J « 8,0 Hz, 2H), 7,02 (app dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 2H), 6,83-6,88 (m, 1H) , 6,06 (s, 1H), 5,26 2H) , 5 5,21 (s, 2H); 4,22 (s, 2H) ; 3,09 (s, 2H); 2,30 (s, 3H) , 1,14 (s, 6H) . ES-HRMS m/z 564, 1279 (M+H berekend voor C26H29BrF2N304 vereist 564, 1304) .
Voorbeeld 623 10
nf * O
0 20 N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)piperidine-l-carboxamide 25 Door de algemene methode van voorbeeld 622 te volgen en piperidine (170 mg, 2, 0 mmol) te gebruiken in plaats van 3-amino-2-methyl-2-propano.l, werd de titelverbinding bereid en gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een 30 olie, die met ether werd aangewreven onder verkrijging van een witte vaste stof (107 mg, 28%), *Η NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0. Hz, 2H) , 7,02 (app t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,81-6,88 (m, 1H), (s, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 5,19 (s, 2H) ; 4,37 35 (s, 2H); 3, 34-3,28 (m, 4H); 2,29 (s, 3H) ; 1,68-1,50 (m, 1026826 888 6H) . ES-HRMS m/z 560,1365 (M+H berekend voor C27H29BrF2N303 vereist 560,1355).
Voorbeeld 624 5 10 r if 1 * ο 15 20 Ν- (4- { [3-broom-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl--2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)morfoline-4-carboxamide 25
Door de algemene methode van voorbeeld 622 te volgen en morfoline (175 mg, 2,0 mmol) te gebruiken in plaats van 3-amino-2-methyl-2-propanol, werd de titelverbinding bereid en gezuiverd door chromatografie (silicagel, 30 hexaan/ethylacetaat/methanol) gevolgd door omgekeerde fasechromatograf ie (Cie, 0,1% waterig trifluorazijnzuur/acetonitril) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (51 mg, 13%), XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,55 (app q, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 35 2H) , 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 6,94 (app dt, J = 2,4, 8,0 Hz, 1026826 i 889 i ' 2H), 6,82-6,87 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 3, 65-3, 62 4H) ; 3,34-3,36 (m, 4H) ; 2,28 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 562,1152 (M+H berekend voor C26H27BrF2N304 vereist 562,1148).
5
Voorbeeld 625
10 F'Y^Y'F O
H k/NH O
15 N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)piperazine-l-carboxamide 20 hydrochloride
Door de algemene methode van voorbeeld 622 te volgen en 1-Boc-piperazine (372 mg, 2,0 mmol) te gebruiken in plaats van 3-amino-2-methyl-2-propanol, werd de 25 titelverbinding bereid vanuit zijn N-t-butoxcarbonyl beschermde tussenproduct, dat werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat/methanol). . Ontscherming werd bereikt met 4 N HC1 in dioxan onder verkrijging van de titelverbinding als haar 30 hydrochloridezout (78 mg, 19%) , XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (app q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,26 (d, = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08-7,00 (m, 2H) , 6,48 (s, 1H), 5,41 (s, 2H) , s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3, 65-3,62 (m, 4H) ; 3,21- 3,17 (m, 4H); 2,35 (s, 3H). ES-HRMS 561,1318 (M+H.berekend 35 voor C26H28BrF2N304 vereist 561,1307.
1026826
Voorbeeld 626 890 ,ΊΧχτχΓ^
O
10 N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)benzyl)-N'-(2-hydroxyethyl)urea 15
Door de algemene methode van voorbeeld 622 te volgen en ethanolamine (121 mg, 2,0 mmol) te gebruiken in plaats van 3-amino-2-propanol, werd de titelverbinding bereid en gezuiverd door chromatografie (silicagel, 20 hexaan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (130 mg, 36%), 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,54 (app q, J = 7,6 Hz, 1H) ; 7,13 (d, J = 8,4 2H) , 6, 95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6, 96-6, 92 (m, 1H) ; 6,83- 6,88 (m, 1H), 6,09 (s, 1H) , 5,26 (s, 2H) , 5,21 (s, 2H) ; 25 4,24 (s, 2H) ; 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H) ; 3,21 (t, J = 4,8
Hz, 2H); (s, 3H). ES-HRMS m/z 536,0948 (M+H berekend voor C24H25BrF2N304 vereist 536,0991).
Voorbeeld 627 30 o B.X.ÏJU H 1
O
35 1026826 891 5 Ν' - (4 —{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)benzyl)-N,N-dimethylurea
Door de algemene methode van voorbeeld 622 te volgen en N,N-dimethylamine (1,0 ml, 2,0 mmol, 2 M in «1 10 tetrahyedrofuran) te gebruiken in plaats van 3-amino-2-methyl-2-propanol, werd de titelverbinding bereid en gezuiverd door chromatografie (silicagel/hexaan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een olie, die met ether werd aangewreven onder 15 verkrijging van een witte vaste stof (65 mg, 19%), XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,56 (app q, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,22 (d, = 8,0 Hz, 2H) , 7,10 (d, . J = 8,0 Hz, 2H) , 6,93 (app dt, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H); 6,87-6,81 (m, 1H) ; 5,97 (s, 1H) , 5,31 (2, 2H) , 5,19 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 2,89 (s, 6H) ; 2,28 20 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 520, 1072 (M+H berekend voorC24H25BrF2N303 vereist 520, 1042).
Voorbeeld 628 25 F F
o 30 N—(4 —{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-4-hydroxypiperidine-l-35 . carboxamide 1026826 i 892
Door de algemene methode van voorbeeld 622 te volgen en 4-hydroxypiperidine (202 mg, 2,0 mmöl) te gebruiken in plaats van . 3-amino-2-methyl-2-propanol, werd de 5 titelverbinding bereid en gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een olie, die met ether werd aangewreven onder verkrijging van een witte vaste stof (41 mg, 11%), XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,56 (app q, J = 8,0 Hz, 1H) ; 10 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (app t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,84 (app t, J = 8,0 Hz, 1H); 5,99 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 30 (s, 2H); 4,34 (s, 2H) ; 3,84-3,70 (m, 3H); 3,04-2,92 (m, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,84-1,81 (m, 2Hj; 1,47-1,44 (m, 2H). ES-HRMS m/z 576,1348 (M+H 15 berekend voor C27H29BrF2N304 vereist 576,1304).
Voorbeeld 629 20 fYl'N'
\\ ' O I
Br γ o 25 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethylbenzeensulfonamide 30
Stap 1: Bereiding van 4-broommethyl-N,N-dimethylbenzeen- sulfonamide 35 1026826 893 5 4-(broommethyl)benzeensulfonylchloride (5,0. g, 18,6 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran. Er werden N,N-dimethylamine (7,7 ml, 15,5 mmol, 2 M in tetrahydrofuran) en N, N-diisopropylethylamine (3,5 ml, 20,1 mmol) 10 toegevoegd en men liet de reactie gedurende 2 uur bij kamertemperatuur onder roeren staan. De reactie werd geconcentreerd tot een olie, die werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en met ethylacetaat werd geëxtraheerd. De organische extracten werden gecombineerd, 15 met pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het resulterende filtraat werd geconcentreerd tot een olie, waaruit zich naalden afzetten, die een mengsel waren van de titelverbinding en 4-chloormethyl-Ν,Ν-dimethylbenzeensulfonamide. De resulterende naalden 20 werden verzameld en gedroogd (2,3 g, 44%). ES-MS m/z 534 (M+H) en 578 (M+H).
Stap 2: Bereiding van 4-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-25 Ν,Ν-dimethylbenzeensulfonamide.
3-broom-4-(2,4-difluorfenoxy)-6-methylpyridin-2(1H)-on (300 mg, 0,91 mmol) werd gesuspendeerd in 1,4-dioxan (50 ml). Er werd 4-(broommethyl)-N,N-dimethylbenzeen-30 sulfonamide (van stap 1) (300 mg, 1,09 mmol) toegevoegd gevolgd door natriumhydride (45 mg, 1,09 mmol, 60% in minerale olie). De reactie werd op 80°C verhit en gedurende 16 uur geroerd, waarop er meer natriumhydride (45 mg,. 1,09 mmol, 60% in minerale olie) en natriumjodide 35 (150 mg, 1,0 mmol) werden toegevoegd. Men liet de reactie 1026826 894 nog 4 uur bij 80°C onder roeren staan. De reactie werd toen gefiltreerd door Celite® en het filtraat werd geconcentreerd tot een olie, die werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, . hexaan/ethylacetaat) gevolgd 5 door omgekeerde fasechromatografie (Ciq, 0,1%. waterig trifluorazijnzuur/acetonitril) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (41 mg, 8%), XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 7,57 (app q, J - 7,6 Hz, 1H) ; 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ; (app dt, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H) , 10 6, 88-6,83 (m, 1H) ; 6,05 1H) , 5,42 (s, 2H) , 5,22 (s, 2H) ;
2,69 (s, 6H); 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 527,0439 (M+H
berekend voor C22H22Br2F2N20iS vereist 527,04 4 6) .
Voorbeeld 630 o 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxyethyl)benzeensulfonamide
Stap 1: Bereiding van 4-broommethyl-N-(2-hydroxyethyl)- benzeensulfonamide .jO^ 4-(Broommethyl)benzeensulfonylchloride (5,0 g, 18,6 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran. Er werden 30 ethanolamine (1,1 ml, 18,6 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (3,9 ml, 22,3 mmol) toegevoegd en men liet de reactie gedurende 30 minuten bij heersende temperatuur onder roeren staan. De reactie werd geconcentreerd tot een olie, die werd verdeeld tussen 35 water en ethylacetaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. De 1026826 895 organische extracten werden gecombineerd, met pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het resulterende filtraat werd geconcentreerd tot een olie, die een mengsel was van de titelverbinding en 4-5 chloormethyl-N-(2-hydroxyethyl)benzeensulfonamide. De resulterende olie werd gedroogd in vacuo (3,7 g, 68%). ES-MS m/z 250 (M+H) en 294 (M+H).
10 Stap 2: Bereiding van 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluor- benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)methyl}-N-(2-hydroxyethyl)benzeensulfonamide.
De titelverbinding werd in wezen bereid volgens de 15 procedure, beschreven in stap 2 en voorbeeld 629 onder gebruik van 4-broommethyl-N-(2-hydroxyethyl)benzeensulfonamide (van stap 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,81 (d, J = 8,4 2H) ; 7,61 (app q, J = 7,6 Hz, 1H) ; 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,95 (app t, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 5,49 I 20 (s, 2H), 5,30 (s, 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 2,92 (t, J =
6,0 Hz, 2H) ; 2,36 (s,. 3H) . ES-HRMS m/z 543,0453 (M+H
berekend voor 022^28^282^058 vereist 543,0395).
Voorbeeld 631 25 FYYF o
UL.°yv r^vI'N-40H
Br y ^ ^ 30 0 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbehzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-35 pyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)- 1026826 896 benzeensulfonamide
Stap 1: Bereiding van 4-broommethyl-N-(2-hydroxy-2- methylpropyl)benzeensulfonamide 5 10 4-(Broommethyl)benzeensulfonylchloride (2,0 g, 7,3 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran. Er werden 3-amino-2-methyl-2-propanol (1,0 g, 8 mmol) en N,N-diisopropyl-ethylamine (1,5 ml, 8,8 mmol) toegevoegd en men liet de 15 reactie gedurende 30 minuten bij heersende temperatuur onder roeren staan. Een reactie werd geconcentreerd tot een olie, die tussen water en ethylacetaat werd verdeeld en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden gecombineerd, met pekel gewassen, op natriumsulfaat 20 gedroogd en gefiltreerd. Het resulterende filtraat werd geconcentreerd tot een olie, die een mengsel was van de titelverbinding en 4-chlormethyl-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)benzeensulfonamide. De resulterende olie werd in vacuo gedroogd (1,9 g, 81%).
25
Stap 2: Bereiding van 4-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl]oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)benzeensulfonamide 30 De titelverbinding werd in wezen bereid volgens de procedure, beschreven in stap 2 van voorbeeld 629, onder gebruik van 4-broommethyl-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-benzeensulfonamide van stap 1) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (d, J = 8,4 2H); 7,56 (app q, J = 7,6 Hz, 1H) ; 7,26 35 (d, J = 8,4 Hz); (app t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,86-6,83 (m, 1026826 897 1H); 6,07 (S/ 1H), (s, 2H) , 5,22 (s, 2H); 4,98 (t, J= 6,4
Hz, 1H); 2,84 (d, 6,4 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,21 (s, 6H).
ES-HRMS m/z 571, 0684 (M+H berekend voor C24H26Br2F2N205S vereist 571,0708).
5
Voorbeeld 632 _
I N i <NH
Cl'Y
o 15 3- Ch'loor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-l- (lH-pyrazol-20 3-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on
Stap 1. Bereiding van 4-hydroxy-6-methyl-lH-pyridin-2-on 25 OH
χ\ V ;
H
30 ' i 4- Hydroxy-6-methyl-pryan-2-on (25,8 g, 0,2 mol) werd j opgelost in 180 ml geconcentreerd ammoniumhydroxide. De reactie werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling 35 verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en op 1026826 898 een roterende verdamper ingedampt tot een kwart van het oorspronkelijke volume. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, met koud water en hexanen gewassen en in een vacuümoven een nacht gedroogd onder verkrijging van 5 een witte vaste stof (25 g, 98%): XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,94 (br s, 1H), 10,34 (s, 1H) , 5,59 J = 1,4 Hz, 1H), 5,32 d^ J = 2,0 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H) .
Stap 2. Bereiding van 3-chloor-4-hydroxy-6-methyl-lH-10 pyridin-2-on.
OH
H
15 4-Hydroxy-6-methyl-lH-pyridin-2-on (25 g, 0,2 mol) en N-chloorsuccinimide (29,4 g, 0,22 mol) werden opgelost in 200 ml azijnzuur. De reactie werd gedurende 6 uur op 115°C 20 verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, de vaste stof werd .afgefiltreerd en met azijnzuur en hexanen gewassen. De vaste stof werd een nacht in vacuümoven gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (19,2 g, 60%: ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 11,46 (br 1H) , 11,04 25 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,09 (s, 3H).
Stap 3. Bereiding van 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on
F
30 i| γν
iY
35 H
1026826 699 5 3-Chloor-4-hydroxy-6-methyl-lH-pyridin-2-on (19,2 g, 0,12 mol) en DBU (19,9 ml, 0,13 mol) werden opgelost in 70 ml NMP.. Er werd 2,4-difluorbenzylbromide (17 ml,. 0,13 mmol) bij gedruppeld en de reactie werd gedurende 6 uur bij 80°C verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, de 10 vaste stof werd gefiltreerd en uitgewassen met NMP en hexanen. De vaste stof werd een nacht in een vacuümoven gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (4,4 g, 13%) : *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (br s, 1H), 7,63 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7,33 (app t, J = 10 Hz, 1H), 7,16 15 (app = 9 Hz, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 2,20 (s, : 3H) .
i
Stap 4. Bereiding van 3-methylpyrazool-l-carbonzuur, tert-butyl ester, 20
JL· ,NBoc N
25 3-Methyl-lH-pyrazool (5,3 g, 65 mmol), DMAP (0,79 g, 6,5 mmol), and di-tert-butyldicarbonaat (2,8 g, 13 mmol) werden gedurende 1 uur bij kamertemperatuur in 90 ml acetonitril geroerd. De reactie werd ingedampt op een 30 roterende verdamper en de roterende vaste stof werd opgelost in ethylacetaat, met 1 N HC1, water en pekel gewassen, gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper onder verkrijging van een lichtgele olie (11,4 g, 96%): *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 35 7,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 6,17 (d, J = 2,7 Hz, 2,32 (s, 1026826 §00 3H), 1,63 (s, 9H).
Stap 5. Bereiding van 3-broommethylpyrazool-l-carbonzuur, tert-butyl ester 5
D, JL NBOC
10 3-Methylpyrazool-l-carbonzuur, tert-butylester (6,0 g, 33 mmöl) , N-broomsuccinimide (1,0 g, 5,6 iranol) en benzoylperoxide (50 mg) werden opgelost in 20 ml tetrachloorkoolstof. De reactie werd gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd tot 15 kamertemperatuur gekoeld, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 1:4 ethylacetaat/hexanen) gaf een lichtgele olie (4,5 g, 53%): *H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,03 (d, 2,6 Hz, 1H) , 6,47 (d, J 20 = 2,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 1,64 (s, 9H).
Stap 6. Bereiding van 3-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]pyrazool-1-carbonzuur tert-butylester 25 JI N JL- ,NBoc 30 α<γ — o 35 3-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H- 1026826
901. I
pyridin-l-ylmethyl]pyrazool-l-carbonzuur tert-butylester werd bereid 'met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 401 onder verkrijging van een gele vaste stof (1,4 g, 39%): XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,53-7,49 (m, 2H) , 5 6, 97-6, 81 (m, 2H) , 6,35 (d, J = 20 2,0 Hz, 1H),.6,01 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), (s, 3H), 1,62 (s, 9H).
Stap 7. Bereiding van de titelverbinding van voorbeeld 632 10 3-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]pyrazool-l-carbonzuur tert- butylester (0,16 g, 0,34 mmol) werd gedurende 16 uur op 140°C verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld. Herkristallisatie het methyleenchloride/hexanen 15 leverde een gebroken witte vaste stof op (1,0 g, .91%): XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (br s, 7,67-7,60 (m, 2H) , 7,34 (dt, J = 10,5, 2,5U-Hz, 1H), (dt, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,10 (d, J = 1,9 1H) , 5,27 (s, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 2,48 (s, 2H).
20
Voorbeeld 633
25 Λ H
O
30 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-l-(2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on
Stap 1. Bereiding van 5-[3-Chloor-4-(2,4- 35 difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]- 1026826 902 indool-l-carbaminezuur tert-butylester
'XX
i. · JL Boe .^CCÖ " 0 10 5-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]indool-l-carbaminezuur tert-butylester werd met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 632 15 bereid als een gebroken witte vaste stof (2,5 g, 61%) : *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,70-7,62 (m, 2H), 7,39-7,32 2H) , 7,21-7,13 (m, 2H) , 6,70 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H) , 2,33 (s, 3H), 1,62 (s, 9H).
20
Stap 2. Bereiding van 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-1-(lH-indol-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on 25 F °X^005 o 30 5-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]indoole-l-carbaminezuur, tert-butyl- 35 ester (1,08 g, 2,1 mmol), die was opgelost in 40 ml DMSO, 1026826 §03 werd gedurende. 20 uur bij 120°C geroerd. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, met water verdund en vijfmaal met ethylacetaat gewassen. De gecombineerde organische oplossingen werden eenmaal gewassen met pekel, 5 gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 11,1 (br s, 1H) , 7,67 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H) , 6,57 1H), 6,38 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 5,29 10 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Stap 3. 3-Chloor-4-. 2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-l-(1H-indol-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on (van stap 2) (1,7 g, mmol) werd geroerd in 26 ml azijnzuur en er werd 15 portiegewijze NaCNBH3 (0,27 g, 4,3 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 1 uur geroerd. De reactie werd met water verdund en vijfmaal met ethylacetaat gewassen. De gecombineerde organische oplossingen werden eenmaal gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat), 20 gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd.
Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 100% ethylacetaat) gaf een witte vaste stof (1,2 g, 71%) : XH
(300 MHz, DMSO-dg) δ 7,64 (app q, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,34 (dt, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 7,17 (app t, J = 8,5, 1H), 6,82 25 (s, 1H) , 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,42 (d, J = 8,0 1H), 5,48 (br s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,13 (s, 2H) , 3,37 8,3 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
Voorbeeld 634 ^ .
35 ° 1026826 §04 5 5-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H- pyridin-l-ylmethyl]-1,3-dihydro-indol-2-on
Stap 1. Bereiding van 5-[3-chloor-4-(2,4- difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-10 3,3-dibroom-lH-indol-2-on, ci-VN^U^r° O Br 20 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-l-(lH-indol-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on (0,45 mg, 1,1 mmol) (voorbeeld 633, stap 2) werd gesuspendeerd in 11 ml tert-butanol en er werd portiesgewijze pyridiniumbromide perbromide (1,04 25 g, 3,3 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 16 uur geroerd. De reactie werd met water verdund en viermaal met ethylacetaat gewassen. De gecombineede organische . oplossingen werden eenmaal gewassen met. pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) , gefiltreerd en onder, verlaagde druk 30 geconcentreerd. Aanwrijving met methyleenchloride gaf een gebroken witte vaste stof (0,25 g, 39%): XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,26 (br s, 7,66 (app q, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H), 7,35 (dt, 10,5, 2,5 Hz, 1H)., 7,18 (dt, J = 8,7, 1,9, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2, 1,5, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 35 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,29 (s, 4H), 2,36 (s, 3H).
1026826 905
Stap 2. 5-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2- oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-3,3-dibroom-lH-indol-2-on (0,2 g, 0,34 iranol) werd gesuspendeerd in 5 ml azijnzuur en er 5 werd zinkmetaal (0,22 g, 3,4 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 4 8 uur geroerd. De reactie werd met water verdund en tweemaal met ethylacetaat gewassen. De gecombineerde organische oplossingen werden eenmaal gewassen . met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat), 10 gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Zuivering door flitschromatografie (silica, 100% ethylacetaat) gaf een witte vaste stof (0,12 g, 82%): *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (br s, 1H), (app q, J = 6,9
Hz, 1H) , 7,34 (dt, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H) , 7,18 (dt, J = 15 7,1, 1,9, 1H), 6,98 (br s, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 1H), 6,57 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,23 (s, 2H) , 3,44 (s, 2,34 (s, 3H) .
Voorbeeld 635 20
°K
< 30 N-[(5-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-N-methyl-methaansulfonamide 35 1026826 906
Bij een suspensie van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-((5- [(methylamino)methyl]pyrazin-2-yl}methyl)pyridin-2(1H)-on (0,16 g, 0,34 mmol) in acetonitril werd bij 0°C 5 triethylamine gevoegd (0,043 g, 0,42 inmol) gevolgd door de toevoeging van methaansulfonylchloride (0,047 g, 0,41 mmol) en er werd 1 uur onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. De oplosmiddelen werden in vacuo verwijderd en het residu werd met water aangewreven en 10 gefiltreerd. Het werd gewassen met water en acetontril en in vacuo gedroogd onder verkrijging van 0,11 g materiaal. XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) , 7,61 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,53.(s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,29 (s, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 2,85 (s, 3H) , 2,55 (s, 15 3H); 19F NMR (CD3OD/400 MHz) -111,70 (m) en -116,07 (m) ; ES-HRMS m/z 543,0515 (M+H berekend voor C2iH22BrF2N404S vereist 543,0508).
Voorbeeld 636 20 9\Br pOMe 30
Methyl(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-35 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2- 1026826 907 ! ! yl) methyl(methyl)carbamaat
Bij een koude (5°C) oplossing van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-({5-[(methylamino)methyl]-5 pyrazin-2-yl}methyl)pyridin-2(1H)-on (0,20 g, 0,4 nraol) in DM F (2,0 ml), werd methylchloorformiaat gevoegd (0,049 g, 0,52 mmol), gevolgd door de toevoeging van triethylamine (0,072 g, 0,71 mmol). Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij 5°C en gedurende nog 30 minuten bij 10 kamertemperatuur geroerd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen water (5,0 ml) en ethylacetaat (10,0 ml). Het organische extract werd gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd tot droog. Het resulterende materiaal werd gezuiverd door omgekeerde fase 15 (HPLC) onder gebruik van 10-90% acetonitril/watergradiënt (60 minuten) bij een loopsnelheid van 70 ml/minuut. De passende fracties (m/z = 523 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd tot een wit poeder. Dit werd verdeeld tussen 5% natriumbicarbonaat (10 ml) en ethylacetaat (15 ml) . De 20 organische laag werd gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd tot droog onder verkrijging van de titelverbinding (0,12 g, 53%) als een wit poeder: 1H NMR (CD3OD/MHZ) δ 8,59 (s, 1H) , 8,41 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,52 (s, 1H) , 5,45 (s, 25 2H), 5,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), en 3,64 (s, 3H), 2,97 (s, 3H) , 2,85 (s, 3.H), en 2,55 (s, 3H) ; 19F NMR(CD3OD/400 MHz)
-111,69 (m) en -116,09 (m); HRMS m/z 523,0775 (M+H
berekend voor C22H22BrF2N40 vereist 523,0787).
.30 Voorbeeld 637 35 1026826 §08 V/r y=TAk
Nx ,N V // 5 VJ'
rx0H
N-[(5-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzgl)oxy]-6-methyl-2-oxo-10 pyridin-1(2S)-yi]methyi)pyrazin-2-yl)methyl]-2-hydroxy- N, 2-dimethylpropanamide
Bij een koude (5°C) oplossing van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l- 15 ({ [.(methylamino) methyl] pyrazin-2-yl)methyl)pyridin-2 (1H) (0,24 g, 0,52 iranol) in DMF (2,0 ml) werd 2- acetoxyisobutyrylchloride gevoegd (0,093 g, 0,56 mmol), gevolgd door de toevoeging van triethylamine (0,072 g, O, 71 mmol). Het mengsel werd bij kamertemperatuur nog 20 gedurende 2 uur geroerd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen water (5,0 ml) en ethylacetaat (15,0 ml). Het ethylacetaatextract werd gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd tot droog. Het resulterende materiaal (0,2 g) werd gedurende 3 25 u.ur bij. kamertemperatuur geroerd met 1 M lithiumhydroxide (0,5 ml, methanol/water, volumeverhouding 1:1), gekoeld, met trifluorazijnzuur aangezuurd en het product werd gezuiverd door omgekeerde fase (HPLC) onder gebruik van 10-90% acetonitril/watergradiënt (60 minuten) bij een 30 loopsnelheid'van 70 ml/minuut. De passende fracties (m/z = 551 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd tot een wit poeder. Dit werd verdeeld tussen 5% natriumbicarbonaat (10 ml) en ethylacetaat (15 ml). De organische laag werd gewassen met water, gedroogd (natriiimsulf aat) en 35 geconcentreerd tot droog onder verkrijging van de 1026826 909 titelverbinding (0,075 g) als een wit poeder: 1H. NMR (CD3OD/4OO MHz) δ 8,59 (s, 1H) , 8,41 (br, 1H) , 7,60 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,52 (s, 1H) , 5,45 (s, 2H), (s, 2H).
5 Voorbeeld 638 _Br N N / V/ 0=\
N \^-OH
« A
15 5-{[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazine-2-carboxamide 20 Bij een oplossing van 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluor benzyl) oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl]methyl)pyrazine-2-carbonzuur (0,42 g, 0,9 mmol) in DMF (3,0 ml) werd isobutylchloorformiaat gevoegd (0,126 g, 0,13 mmol) gevolgd door de toevoeging van N- 25 methylmorfoline (0,11 g, 1,1 mmol) en de oplossing werd onder argonatmosfeer bij -10°C geroerd. 20 minuten werd een oplossing toegevoegd van 1,l-dimethyl-2-aminomethanol hydrochloride (0,135 g, 1,1 mmol) in DMF (2,0 ml), die N-methylmorfoline (0,11 g, 1,1 mmol) bevatte. Het mengsel 30 werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en in vacuo geconcentreerd tot droog. Het verkregen residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril/watergradiënt (60 minuten bij een loopsnelheid van 70 ml/minuut. De passende fracties (m/z = 35 537 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd tot een wit 1026826 910 poeder. Dit werd verdeeld tussen 5% natriumbicarbonaat (10 ml) en ethylacetaat (15 ml). De organische laag werd gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat en geconcentreerd tot droog, onder verkrijging van de 5 titelverbinding (0,35 g, 75%) als een wit poeder: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9,1 (d, 1H, = 1,6 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,61 (m 1H), 7,02 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 5,54 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), en 1,21 (s, 6H) ; 19F NMR(CD3OD/400 -111,67 (m) en -116,05 (m) ; ES-HRMS 10 m/z 537,0948 (M+H berekend voor C23H24BrF2N404 vereist 537,0943).
Voorbeeld 639 15 V/Br yj/ F3CCOOH .h2n 25 1-[(5-Aminopyrazin-2-yl)methyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat. Een 30 mengsel van 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazine-2-carbonzuur (0,70g, 1,5 mmol) difenylfosforylazide (0,51 g, 1,8 mmol) in dimethylaceetamide (15,0 ml) en t-butanol (5,0 ml), dat triethylamine (0,18 g, 1,8 mmol) bevatte werd onder 35 argonatmosfeer gedurende 6 uur op 90°C verhit. Het 1026826 911 reactiemengsel werd gekoeld en het precipitaat werd afgefiltreerd. Het werd gewassen met acetonitril en gedroogd onder verkrijging van 0,22 g niet gereageerd hebbend zuur. De combinatie van filtraat en wassingen werd 5 geconcentreerd in vacuo en het resulterende materiaal werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril/watergradiënt (60 minuten) bij een loopsnelheid van 70 ml/minuut. De passende fracties (m/z = 437 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd onder 10 verkrijging van de titelverbinding (0,21 g, 37%) als een wit poeder: XH NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ 7,88. (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,75 (d,. 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 1H) , 7,34.(m, 1H) , 7,18 (m, 1H), 6,49 (s, 1H) , 5,25 (s, 2H) 5,10 (s, 2H) , en 2,49 (s, 3H) ; 19F NMR (CD3OD/400 -111,72 (m) en -116,11 (m) ; 15 ES-HRMS m/z 437,0402 (M+H voor CieHi6BrF2N402 vereist 437,0419).
Voorbeeld 64 0.
20 : V > ^ / CF3cooh 30 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(3-methyl-1,2,4-triazin-6-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on trifluoracetaat
Stap 1: Bereiding van (2-methylpyrimidin-5-yl)methanol 35 trifluoracetaat 1026826 912 /=C : \\ /) y—\m
5 CF3COOH
Bij een oplossing van methyl-2- methylpyrimidinecarboxylaat (2,6 g, 17,1 iranol) in THF werd was diisobutylaluminumhydride (39,5 ml, 1M oplossing in 10 THF) gedruppeld en er werd gedurende 1,5 uur onder argonatmosfeer bij -20°C en 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust door de toevoeging van gepoederd natriumsulfaatdecahydraat (25 g), werd THF (25 ml) toegevoegd en 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Men 15 liet dit mengsel een nacht in de koelkast staat en filtreerde het door een celietkussen. Het precipitaat werd grondig gewassen met warm THF (100 ml), dat 10% ethanol bevatte. De gecombineerde wassingen en het filtraat werden geconcentreerd onder verkrijging van een gele siroop, die 20 werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril/watergradiënt (60 minuten) bij een loopsnelheid van 70 ml/minuut. De passende fracties (m/z = 125 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd tot de titelverbinding (0,67 g, 32%) als ' haar 25 trifluoracetaatzout: ΧΗ NMR (CD3OD/4OO MHz) δ 8,65 (s, 2H)
4,62 (s, 2H), en 2,66 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 125,0678 (M+H
berekend voor C6H9N2O vereist 125,0709).
Stap 2: Bereiding van 3-broom-4-[ (.2,4-difluorbenzyl) oxy] -30 6-methyl-l-[(3-methyl-l,2,4-triazin-6-yl)methyl]pyridin-2(lH)-on trifluoracetaat ' i
Bij een oplossing van (2-methylpyrimidin-5-35 yl) methanol trifluoracetaat (0,9 g, 3,76 mmol) in 1026826 913 dichloormethaan (10 ml) werd bij 0°C triethylamine (0,95 g, 9,41 mmol) gevoegd, gevolgd door de toevoeging van methaansulfonylchloride (0,59 g, 5,17 mmol) en er werd 1 uur bij 0°C geroerd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur 5 werden er nog meer triethylamine (0,22 g) en methaansulfonyl (0,15 g) toegevoegd en werd het mengsel nog een uur onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust door toevoeging van koud water (15 ml) en gedurende 15 minuten geroerd. De 10 organische laag werd gewassen met water, gevolgd door 5% natriumbicarbonaat (2 x 15 ml), water en gedroogd (natriumsulfaat). Na verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk werd het residu gedurende 4 uur onder vacuüm gedroogd in een exsiccator. Dit materiaal werd 15 gesuspendeerd in THF (10 ml) en DMF (5,0 ml) en er werden 3-broom-4-(2,4-difluorfenoxy)-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,5 g, 1,52 mmol) en NaH (0,04 g) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 16 uur onder argon atmosfeer bij 65°C verhit. De oplosmiddelen werden onder 20 vacuüm afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril/watergradiënt (60 minuten) bij een loopsnelheid van 70 ml/minuut. De passende fracties (m/z = 436 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd' tot de 25' titelverbinding (0,045 g) als haar trifluoracetaatzout: :H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,58 (s, 2H) 7,61 (m, 1H) , 7,01 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,37 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H) , 2,65 (s, 3H) , en 2,46 (s, 3H) ; NMR (CD3OD/400 MHz) -111,62 (m) , en - 116,08 (m) ; ES-HRMS m/z 436, 0433 (M+H voor Ci9Hi7BrF2N302 30 vereist 436,0467).
Voorbeeld 641 35 1026826 914 CnV_Br hn--^^—|y^-\ 5 \-J/ 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(lH-indazol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 10 Stap 1: Bereiding van 4-hydroxy-l-(lH-indazol-5-yl)-6- methylpyridin-2(1H)-on 'o 20
Een mengsel van 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (3,75 g, 0,029 mol) en 5-aminoindazool (4,0 g, 0,03 mol) in water (70 ml) werd gedurende 1 uur onder argon op 90 verhit. 25 Het mengsel werd gekoeld, de bovenstaande vloeistof werd gedecanteerd en het residu werd aangewreven met ethanol, gekoeld en de vaste stof werd afgefiltreerd. Deze werd met koude ethanol gewassen en gedroogd. XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 30 7,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz) 6,07 (m, 1H) , 5,81 (d, 1H, J = Hz), en. 1,94 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 242,0962 (M+H berekend voorCi3Hi2N3C>2 vereist 242,0924).
Stap 2: 35 1026826 $15
Een mengsel van 4-hydroxy-l-(lH-indazol-5-yl)-6-I methylpyridin-2(1H)-on (0,2 g, 0,83 mmol), N- ! broomsuccinmide (0,15 g, 0,84 mmol) in dichloormethaan (4,0 ml) en azijnzuur (1,0 ml) werd gedurende 2,5 uur 5 onder argonatmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Na de verwijdering van de oplomiddelen werd het residu gedurende 4 uur in een exsiccator in vacuo gedroogd. Het werd toen gesuspendeerd in DMF (3,0 ml)., er werden kaliumcarbonaat (0,1 g) en 2,4-difluorbenzylbromide toegevoegd en het 10 mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. DMF werd in vacuo afgedestilleerd en het residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril/watergradiënt (60 minuten) bij een loopsnelheid van 70 ml/minuut. De passende fracties (m/z = 15 537 M+H) werden gecombineerd en gevriesdroogd tot een wit poeder. Dit 'werd verdeeld tussen 5% natriumbicarbonaat (10 ml) en ethylacetaat (15 ml). De organische laag werd gewassen met water, gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd tot droog onder verkrijging van de 20 titelverbinding (0, 075 g) als een wit poeder: 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,13 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,20 (2d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,05 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), en 2,05 (s, 3H) ; 19F NMR (CD3OD/400 -111,62 (m) en -116,02 (m) ; ES-HRMS m/z 446, 0305 (M+H voor C2oHi5BrF2N302' ' vereist 25 446,0310).
I '·
Voorbeeld 642
Be 30 { e)=\ MZ> -
H
35 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(lH-indazol-6-yl)-6- 1026826 916 methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 4-hydroxy-l-(lH-indazol-6-yl)-6- methylpyridin-2(1H)-on .
5
r^~Nw)~0H
NY A"7 15 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor 4-hydroxy-l-(lH-indazol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on. Opbrengst = 12%; XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,12 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,8 Hz) 6,08 (br s, 1H) , 20 5,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz), en 1,96 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 242,0946 (M+H berekend voor C13H12N3O2 vereist 242,0924).
Stap 2: 25 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-1-(lH-indazol-5-yl)-6-methylpyridin-2 (1H) -on, *H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,14 (s, 1H) , 7,93 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,61 (m 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,04 (m, 2H), 30 6, 98 (m, 1H) 6,62 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H), en 2,06 (s, 3H) ; 19F NMR(CD30D/400 MHz) -111,62 (m) en -116,03 (m) HRMS m/z 446,0302 (M+H berekend voor C13H12N3O2 vereist 446,0310).
Voorbeeld 643 35 1026826 917 / o /Br 5 Ö"'"w'^7=y- NH \
I NH
OCH3 methyl-2-{ [ (3-broom-6-methyl-l-{2-methyl-5-[ (methylamino) 15 carbonyl]fenyl}-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)oxy]methyl}- 5-fluorbenzylcarbamaat
Stap 1: Bereiding van methyl-3-[4-[(2-cyaan-4-fluor- benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylbenzoaat 20 25 0=\ / OMe ||
. N
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van 2-(broommethyl)-30 5-fluorbenzonitril (4,31 g, 20,1 mmol) en methyl 3-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-methylbenzoaat (5,00 g, 18,3 mmol) in DM F (20 ml) werd kaliumcarbonaat gevoegd (3,00 g, 22 mmol). Men liet de reactie tot kamertemperatuur opwarmen en roerde een nacht. Er werden 35 extra 2-(broommethyl)-5-fluorbenzonitril (0,39 g, 1,83 1026826 918 mmol) en kaliumcarbonaat (0,25 g, 1,83 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende. 2 uur op 60°C verhit. Oplosmiddel werd afgedestilleerd. De reactie werd
geneutraliseerd met 5% citroenzuur (50 ml) . De organische 5 producten werden geëxtraheerd in DCM (3 x 25 ml) op I
natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd tot ! een dikke donkerbruine olie. Zuivering door silicagel j flitskolomchromatografie onder gebruik van ethylacetaat als elueermiddel gaf hét product als een bruine vaste 10 stof, die in vacuo werd gedroogd (6,18 g, 76%). *H NMR (CD3OD/400MHz) δ 8,03 (m, 1H) , 7,76 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 2H) , (s, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H),1,90 (s, 3H) . ESHRMS m/z 407,1408 (M+H berekend voor C23H20FN2O4 vereist 407,1402).
15
Stap 2: Bereiding van methyl-3-[4-{[2-(aminomethyl)-4- fluorbenzyl]oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methyl-benzoaattrifluoracetaat 20 ju
OMe S. I
NH2 F
! 30
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van methyl-3-[4-((2-cyaan-4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- 4-methylbenzoaat (van stap 1) (0,510 g, 1,25 mmol) in THF (5 ml) werd BH3THF (2,51. ml, 2,51 mmol) gedruppeld. De 35 reactie werd toen gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur 1026826 919
geroerd. De reactie werd tot 0°C gekoeld, geblust door langzame toevoeging van methanol, geconcentreerd en gezuiverd door preparatieve HPLC. Het product werd .geïsoleerd door vriesdrogen en afdamping van het 5 oplosmiddel onder verkrijging van een witte vaste stof, die in vacuo werd gedroogd (0,39 g, 76%), *H NMR (CD3OD/400MHz) 6 8,04 (m, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,63 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, Hz), 7,32 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 3,90 (s, 10 3H), 2,11 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). ESHRMS m/z 411,1691 (M+H
berekend voor C23H24FN2O4 vereist 411,1715).
Stap 3: Bereiding van methyl-3-[4-[(4-fluor-2-{[(methoxy-carbonyl)amino]methyl}benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-15 1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat.
/ O
\ /—N 7—0 /=\ 0=^ r Hr OMe (
NH
0==^ 25 OCh3
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van methyl-3-[4-{[2-(aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-30 1(2H)-yl]-4-methylbenzoaattrifluoracetaat (van stap 2) (0,50 0,95 mmol) in DMA (4 ml) werden 4-methylmorfoline (0,21 ml, 1,9 mmol) en methylchloorformiaat (0,08 ml, 1,0 mmol) gevoegd. De reactie werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Oplosmiddel werd 35 afgedestilleerd. Ruw product werd gezuiverd door 1026826 920 preparatieve HPLC. Acetontril werd afgedampt en de oplossing gewassen met 5% natriumbicarbonaat (30 ml) en geëxtraheerd in DCM (3 x 25 ml). De organische extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en 5 geconcentreerd tot een witte vaste stof, die in vacuo werd gedroogd (0,36 g, 81%) , XH NMR (CD3OD/400MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 10 2,12 (s, 3H), 1,89 (s, 3H) . ESHRMS m/z 469,1767.berekend voor C25H26FN2O6 vereist 469,1769) .
Stap 4: Bereiding van 3-[4-[(4-fluor-2-{[(methoxy- carbonyl) amino] methyl) benzyl) oxy ]-6-methyl-2-oxopyridin-15 1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur rUy. — 20 0==( / ) OH (
NH
0=( 0CH3 25
Bij methyl-3-[4-[(4-fluor-2- 30 {[(methoxycarbonyl)amino)methyl)benzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat (van stap 3) (0,17 g, 0,36 mmol) werd 1,5 N NaOH oplossing 1 :methanol:water (0,39 ml, 0,59 mmol) gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2,5 uur . bij 60°C geroerd. De oplossing werd 35 gekoeld (0°C) en geneutraliseerd door de langzame 1026826 921 toevoeging van 5% citroenzuur en organische producten werden geëxtraheerd in DCM. Een witte vaste stof, die was gesuspendeerd in de organische laag., werd afgefiltreerd, gewassen met DCM en water, in vacuo gedroogd en bleek het 5 gewenste product te zijn (0,090 g, 55%). XH NMR (CD3OD/400MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (d, 8,0
Hz), 7,47 (m, 1H), 7,12 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 1,90 (s, 3H) . ESHRMS m/z 455,1632 10 berekend voor C24H24FN2O6 vereist 455,1613) .
Stap 5: Bereiding van 3- [3-broom-4-[(4-fluor-2-{[(methoxy-carbonyl)amino]methyl}benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur.
15 / ° /Br J/===\^ OH (
NH
°=( OCH3 25 NBS (0,69 g, 3,85 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing . van 3-[4-[(4-fluor-2- {[(methoxycarbonyl)amino]methyl}benzyloxy]-6-methyl-2-30 oxopgridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur (van stap 4) (1,75 g, 3,85 mmol) in DCM (45 ml). Na 1,5 uur werd oplosmiddel op een roterende verdamper verwijderd. De vaste stof werd opgelost in ethylacetaat en er werd hexaan toegevoegd wat leidde tot een vast precipitaat. De vaste stof werd 35 afgefiltreerd. De vaste stof werd vervolgens opgelost in 1026826 922 DCM en met water gewassen. De organische laag werd op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. De lichtgele vaste stof werd in vacuo gedroogd (1,47 g, 72%), . XH NMR (CD3OD/400MHz) 8 8,04 (m, 1H), 1,11 (s, 1H), 7,54 5 2H) , 7,13 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H>, 6,68 (s, 1H) , 5·, 40 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) . ESHRMS m/z 533,0700 en 535,0677 (M+H berekend voor C24H23BrFN206 vereist 533,0718 en 535,0701).
10 Stap 6: Bereiding van de titelverbinding
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van 3-[3-broom-4-[(4-fluor-2-{[(methoxycarbonyl)amino]methyl}benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur (0,07 g, 15 0,13 mmol) in DMF (2,0 ml) werden isobutylchloorformiaat (0,02 0,16 mmol) en 4-methylmorfoline (0,02 ml, 0,16 mmol) gevoegd. Na 15 minuten werd er 2,0 M methylamine in THF (0,01 ml, 0,20 mmol) toegevoegd. Na 30 minuten werd het oplosmiddel afgedestilleerd. Zuiver product werd gezuiverd 20 door preparatieve HPLC. Acetonitril werd afgedampt en de oplossing gewassen met 5% natriumbicarbonaat (30 ml) en geëxtraheerd in DCM (3 x 25 ml) . De organische extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd, geconcentreerd en in vacuo gedroogd tot een wit schuim 25 (0,061 g, 86%). NMR (CD3OD/400MHz) δ 7,85 (m, 1H) , 7,54 (m, 3H) , 7,14 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 2,89 (s, 3H) 2,08 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) . ESHRMS. m/z 546,0987 en 548,1018 (M+H berekend voor C25H26BrFN305 vereist 546, 1034 en 30 548,1018),.
Voorbeeld 644 35 1026826 923 / O Br 5 q-nM_°
0=( / M_/-F
( /NH
10 / ° Λ H0 och3 15 Methyl-2-({[3-broom-l-(5-{ [ (2- hydroxyethyl) amino] .carbonyl }-2-methylfenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorbenzylcarbamaat 20 De titelverbinding werd bereid onder gebruik van eenzelfde procedure als gebruikt voor de bereiding van voorbeeld 643. *H NMR (CD3OD/400MHz) δ 7,88 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 2H) , 7,13 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J= 5,6 Hz), 25 3,64 (s, 3H), 3,48 (t, 2H, 5,6 Hz), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESHRMS m/z 576,1101 578,1072 (M+H berekend voor C26H28BrFN306 vereist 576,1140 en 578, 1124).
Voorbeeld 645 30 35 1026826 924 ./ O Br NH /
/ NH
°=K
HO OCH3 10 Methyl-2-({[3-broom-l-(5-{[(2-hydroxy-2-methylpropyl)-amino]carbonylH2-methylfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorbenzylcarbamaat
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde 15 procedure als gebruikt voor de bereiding van voorbeeld 643. NMR (CD3OD/400MHz) δ 7,89 (m, 1H) , .7,63 {s, 1H) , 7,54 (m, 2H) , 7,13 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) , 3,38 (s, 2H) , 2,09
(s, 3H), 2,01 (d, 6H, H = 3,2 Hz), 1,21 (s, 3H) . ESHRMS
20 m/z 604,1412 en 606, 1418 (M+H berekend voor C28H32BrFN306 vereist 604,1453 en 606,1438).
Voorbeeld 646 Λιη ( $ -< och3 35 1026826 925 5
Methyl-2-({[3-broom-l-(5-{[(2- methoxyethyl) amino]carbonyl}-2-methylfenyl)-6-methyl-2-10 oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]oxyjmethyl)-5-fluorbenzylcarbamaat
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als gebruikt voor de bereiding van voorbeeld 15 643. 1H NMR (CD3OD/400MHz) δ 7,87 (m, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H), 5,41 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 3,54 (s, 4H) , 3,35 (s, 3H), (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) . ESHRMS m/z 590,1267 en 592,1219 (M+H berekend voor C27H3oBrFN306 vereist 20 590,1297 en 592,1281) .
Voorbeeld 647 / o /Br 25 —/ y—/ nh2 ^
30 /H
0=\ och3 35 1026826 926
Methyl-2-[({1-[5-(aminocarbonyl)-2-methylfenyl]-3-broom-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl}oxy)methyt]-5-fluor-benzylcarbamaat 5 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als gebruikt voor de bereiding van voorbeeld 643. NMR (CD3OD/400MHz) δ 7,91 (m, 1H) , 7,64 (s, 1H), 7,54 2H) , 7,14 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) , 2,00 10 (s, 3H) . ESHRMS m/z 532,0836 en 534,0787 (M+H berekend voorC24H24BrFN3C>5 vereist 532,0878 en 534,0861).
Voorbeeld 648 15 F O Cl K>^ K>
NH
,x 30 N-[2-({[3-chloor-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxyJmethyl)-5-fluorbenzyl]-N'-35 fenylurea 1026826 927
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van 4-((2-(aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-3-chloor-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoroacetaat 5 (0,25 g, 0,48 rranol) in DMA (2,0 ml) werden 4- methylmorfoline (0,06 ml, 0,53 iranol) en fenylisocyanaat (0,06 ml, 0,53 mmol) gevoegd. De reactie werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Oplosmiddel werd afgedestilleerd en ruw product gezuiverd door preparatieve
10 HPLC. Acetonitril werd afgedampt en de oplossing gewassen met 5% natriumbicarbonaat (30 ml) en geëxtraheerd in DCM (3 x 25 ml) . De organische extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd tot een witte vaste stof en in vacuo gedroogd (0,18 g, 71%). 1H
15 NMR (CD3OD/400MHz) δ 7,60 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,33 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,22 (m, 5H) , 7,06 1H) , 6,95 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,73 (s, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4,53 (s, 2H) , 2,07 (s, 3H) , ESHRMS m/z 528,1304 berekend voorC27H2clF3N303 vereist 528,1296).
20
Voorbeeld 649 F O Ci fy/y, _
NH
0=/ 30 \ 35 1026826 928
Thien-3-ylmethyl-2-({[3-chloor-l-(2,6-diflgorfenyl)-6-5 methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylJoxy)methyl)-5-fluorbenzylcarbamaat
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van 4-{[2- (aminomethyl)fluorbenzyl]oxy}-3-chloor-l-(2,β-10 difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat (0,26 g, 0,50 mmol) en 1, 1-carbonyldiimidazool (0,10 g, 0,60 mmol) in DMA (2,0 ml) werd 4-methylmorfoline (0,06 ml, 0,55 mmol) gevoegd. Na 1 uur bij kamertemperatuur werd 3-thiofeenmethanol (0,09 ml, 0,99 mmol) toegevoegd. Na 2 15 uur bij kamertemperatuur werd er geen product waargenomen. Er werd NaH (0,01 g, 0,50 mmol) toegevoegd en de reactie werd bij 60°C geroerd. De reactie was na 20 minuten voltooid. Het reactiemengsel werd gekoeld (0°C) en er werd azijnzuur toegevoegd teneinde de reactie, te blussen. 20 Oplosmiddel werd afgedestilleerd. Ruw product werd gezuiverd door preparatieve HPLC. Acetonitril werd afgedampt en de oplossing gewassen met 5% natriumbicarbonaat (30 ml) en geëxtraheerd in DCM (3 x 25 ml). De organische extracten werden op natriumsulfaat 25 gedroogd en geconcentreerd tot een wit schuim, dat in vacuo werd gedroogd. (0,20 g, 73%). 1H NMR (CD3OD/4OOMHZ) δ 7,61 (m, 1H), 7,52 . (m, 1H) , 7,34 (s,..2H), 7,23 J = 8,4 Hz), 7,10 (m, 2 H) , 6,71 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 5,07 (s, 2H), 4,43 (s, 2H) , 2,10 (s, 3H) . ESHRMS m/z 549,0858 30 berekend voor C26H2iClF3N204S vereist 549,0857).
Voorbeeld 650 35 1026826 929 ί ! / ο ? 5 {ly ΝΗ \ I ΝΗ 10 °=( OEt 15 Ethyl-2-{[(3-broom-6-methyl-l-{2-methyl-5-[(methylamino)-. carbonyl]fenyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)oxy]methyl}- 5-fluorbenzylcarbamaat
Stap 1: Bereiding van methyl-3-[4-[(2-{[(ethoxycarbonyl)- 20 amino]methyl}-4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat ° ^ ^ ^
NH
°=K
30 OEt 35 Bereid volgens eenzelfde procedure als gebruikt bij 1026826 930 de bereiding van methyl-3-[4-[(4-fluor-2-
{[(methoxycarbonyl)amino]methyl}benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoate. NMR
(CD3OD/400MHz) δ 8,03 (m, ÏH), 7,76 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J 5 = 8,0 Hz), 7,47 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03.(m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 5,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H) , 4,08 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,89 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) , 1,89 (s, 3H) , 1,23 (t, 3H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 483, 1900 (M+H berekend voorC26H28FN206 vereist 483,1926).
10
Stap 2: Bereiding van 3-[4-[(2-{[(ethoxycarbonyl)amino]- methyl}-4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur 15 ^ ^ ^ OH ( 20 \
NH
0=/ OEt 25
Bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij de bereiding van 3-[4-[(4-fluor-2-{[(methoxycarbonyl)amino]-methyl)benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzóëzuur. XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,03 (m, 1H), 30 7,74 (s, 1H), 7,48 (m, 2H) , 7,11 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 1H), 5,18 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,08 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,11 (s, 3H) , 1,90 (s, 3H) , 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 469,1738 (M+H berekend voorC25H26FN206 vereist 469, 1769).
35 1026826 931
Stap 3: Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2-{[(ethoxycarbonyl)-amino]methyl}-4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin“ 1(2H)-yl]-4-methylbenzöëzuur 5 OH ^
NH
0==( OEt 15 20 Bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij stap 5 van de synthese van voorbeeld 643. 1H NMR (CD3OD/4OOMHZ) δ 8,04 (m, 1H), 7,76 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,13 (m, 1H) , 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,07 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
25 ESHRMS m/z 547,0842 en 549,0818 (M+H berekend voor . C25H25BrFN206 vereist 547,0875 en 549,0858).
Stap 4: 30 Bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij de bereiding van voorbeeld 643. 1H NMR (CD3OD/4OOMHZ) δ 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 3H) , 7,13 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,07 (q, 2H) , 2,89 (s, 3H) , (s, 3H) , 1,99 (s, 3H) , (t, 3H., J = 7,2 Hz).
35 ESHRMS m/z 560,1215 eri 562,1193 (M+H berekend 1026826 932 voorC26H2eBrFN30s vereist 560,1191 en 562,1175).
Voorbeeld 651 5 / °\ /ΒΓ f yv Λ-ο r7 NH /
I NH
°=<
15 NH
A.
20 3-[3-broom-4-{[2- 25 ({[(cyclopropylamino)carbonyl]amino}methyl)-4- fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-di-methylbenzamide
Stap 1: Bereiding van methyl{{[(cyclopropylamino)- 30 carbonyl]aminojmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat 35 1026826 933 0 ^ ^ ^ 1 r o=(
NH
A : 15
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van methyl-3-[4-{[2-(aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaattrifluoracetaat () (1,13 g, 2,16 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazool (0,42 g, 2,59 mmol) in 20 DMA (8,0 ml) werd 4-methylmorfoline (0,36 ml, 3,2 mmol) gevoegd. Na 30 minuten bij kamertemperatuur werd de reactie tot ongeveer 0°C gekoeld en werd er een overmaat cyclopropylamine toegevoegd. De reactie werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. DMA werd 25 afgedestilleerd. Ruw product werd gezuiverd door preparatieve HPLC. Acetonitril werd afgedampt en de oplossing gewassen met 5% natriumbicarbonaat (30 ml) en . geëxtraheerd in DCM (3 x 25 ml) . De organische extracten werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, 30 geconcentreerd en in vauco gedroogd (0,78 g, 73%). 1H NMR (CD3OD/400MHz) 6 8,03 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,46 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), (s, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H), 2,48 (m, 1H) , 3H) , 1,89 (s, 3H) , 0,70 (m, 2H) , 0,47 35 (m, 2H) . ESHRMS m/z 494,2076 (M+H berekend voor C2tH29FN305 1026826 934 vereist 494,2086).
Stap 2: Bereiding van 3- [4-{ [ (2-({ (cyclopropylaimi- no)carbonyl]aminolmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur
/O
10 /\_/\ V /—N /—°\ /===\ oh (
NH
NH
A
20
Bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij de 25 bereiding van 3-[4—[(4-fluor-2-{[(methoxycarbonyl)amino]-methyl}benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur XH NMR (CD3OD/ 400MHz) δ 8,02 (m, 1H) , 7,74 1H), 7,01 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 5,19 (s, 2H), 4,44 (s, 2H) , 2,48 (m, 1H) , 2,11 (m, 2H) , 0,47 30 (m, 2H) . ESHRMS m/z 480,1921 (M+H berekend voorC26H27FN305 vereist 480,1929).
Stap 3: Bereiding van 3-[3-broom-4-{[2- ({t(cyclopropylamino)carbonyl]aminojmethyl)-4- 1026826 935 fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur 5 rV/H' _ OH /
. NH
o=K
NH
λ 20
Bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij stap 5 van de synthese van voorbeeld 643 NMR (DMSO-de/400MHz) δ 7,92 (m, 1H) , 7,67 (s, 1H), 7,54 (m, 2H) , 7,12 (m, 2H) , 6,71 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,31 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,40 25- (m, 2,00 (s, 3H) , 1,88 (s, 3H) , 0,56 (m, 2H), 0,33 (m, 2H) . ESHRMS m/z 558,0988 en 560,0981 (M+H berekend voor C26H26BrFN305 vereist 558,1034 en 560,1018).
Stap 4: 30
Bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij bereiding van voorbeeld 643. XH NMR (CD3OD/400MHz) δ 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 3H) , 7,14 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,69 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,48 (s, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 2,48 35 (m, 1H), 2,08 (s, 3H) , 1,99 (s, 2H) , 0,70 (m, 2H) , 0,47 1026826 936 (m, 2H) . ESHRMS 571, 1348 en 573,1355 (M+H berekend voor C27H29BrFN404 vereist 571,1351 en 573,1335).
Voorbeeld 652 5 F 0 Pr
' -T
NH
( 20 3-[3-broom-4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl] amino)methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur
Stap 1: Bereiding van ethyl-(5-fluor-2- methylfenoxy)acetaat
F
30 1 ch3 0 1026826 937 5
Bij een oplossing van 5-fluor-2-methylfenol (1,00 g, 7,93 mmol) en ethylbroomacetaat (1,59 g, 9,51 mmol) in DMF (15 ml) werd kaliumcarbonaat gevoegd (1,10 g, 7,93 mmol).
10 Na 30 minuten bij kamertemperatuur werd DM F
afgedestilleerd. Het ruwe product werd gewassen met 5% citroenzuur (30 mij en water (30 ml), geëxtraheerd in DCM (3 x 20 ml), op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, geconcentreerd en in vauco gedroogd. Gewenst product werd
15 verkregen als een gele olie (1,30 g, 77%). XH NMR
(CD3OD/400MHz) δ 7,09 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,58 (m, 1H) , 6,56 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,18 (s, 3H) , 1,27 (t,. 3H, J = 7,2 Hz) . ESHRMS m/z 212,0847 (M+H berekend voor C11H12FO3 vereist 212,0849) .
20. .
Stap 2: Bereiding van ethyl-[2-(broommethyl)-5- fluorfenoxy]acetaat.
F
25 I
30 Br 35 Een oplossing van ethyl-(5-fluor-2- 1026826 938
methylfenoxy)acetaat (van stap 1) (0,65 g, 3,06 mmol), NBS
(0,65 g, 3,68 mmol), en benzoylperoxide (0,05 g, 0,21 mmol) in CCI4 (7,0 ml) werd gedurende 2,5 uur onder terugvloeikoeling op 90°C verhit. Er werd extra NBS (0,16 5 g, 0,92 mmol) toegevoegd en de reactie werd een nacht voortgezet. Vaste stof werd afgefiltreerd en filtraat werd op silicagel geconcentreerd en gezuiverd door flitskolomchromatografie met hexaan en 2,5% ethyl- acetaat/hexaan als elueermiddel. Product werd verkregen 10 als een gele vloeistof (0,27 g, 30%). *H NMR (CD3OD/4OOMHZ) δ 7,37 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,27 (t, 3H, J Hz) .
Stap 3: Bereiding van ethyl[2-({[3-broom-l-(2,6- 15 difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorfenoxy]acetaat o 25 0==^\ o < 30
Bij een oplossing van ethyl-[2-(broommethyl)-5- fluorfenoxy] acetaat (van stap 2) (0,59 g, 2,03 mmol) en broom-1-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-35 2(lH)-on (0,61 g, 1,93 mmol) in DMF (3,0 ml) werd 1026826 939 kaliumcarbonaat gevoegd (0,34 g, 2,43 mmol) . Na 2 uur bij kamertemperatuur werd DMF afgedestilleerd. Het ruwe
product werd gezuiverd met 5% citroenzuur, in DCM
geëxtraheerd, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en 5 geconcentreerd . over silicagel en gezuiverd door flitskolomchromatografie met 50% ethylacetaat/hexaan als elueermiddel. Product werd verkregen als een lichtgele vaste stof (0,45 g, 42%). aH NMR (CD3OD/400MHz) δ 7,21 (q, 3H, J = 8,4 Hz), 6,80 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 10 5,40 (s, 2H) , 4,84 (s, 2H) , 4,23 (q, 2H, Hz), 2,08 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 526, 0446 en 528,0414 (M+H berekend voor C23H2oBrF3N05 vereist. 526, 0471 en 528,0454).
15 Stap 4: Bereiding van [2-({[3-broom-l-(2,6-difluörfenyl)- 6-methyl^2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxyjmethyl)-5-fluorfenoxy]azijnzuur 20 _ ^ ^Bf 25 °\ 0==/
OH
30 35 Een oplossing van ethyl-[2-({[3-broom-l-(2,6-difluor- 1026826 940 fenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)- 5-fluorfenoxy]acetaat (van stap 3) (0,62 g, 1,18 mmol), j 1,5 NaOH oplossing in 1:1 MeOHrwater (1,2 ml, 1,77 mmol), en THF (1,2 mij werd gedurende 1 uur onder 5 terugvloeikoeling op 60°C verhit. De oplossing werd geconcentreerd op een roterende verdamper, gekoeld en er werd 5% citroenzuur toegevoegd. Het vaste precipitaat werd afgefiltreerd en in vacuo gedroogd. Het product werd verkregen als een lichtgele vaste stof (0,35 g, 60%). ^ 10 NMR (CD3OD/400MHz) δ 7,59 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H), 7,22 2H), 6,75 (m, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 5,43 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) ,
2,07 (s, 3H). ESHRMS m/z 498,0143 en 500,0186 (M+H
berekend voor C2iHi6BrF305 vereist 498,0158 en 500,0141).
15 Stap 5: Bereiding van 2-[2-({[3-broom-l-(2,6- difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxyJmethyl)-5-fluorfenoxy]-N-ethylaceetamide / 20 F O Br
NH
< 30
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van [2-({[3-broom-l-(2,6-difluorofenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4- 35 yl]oxyJmethyl)-5-fluorfenoxy]azijnzuur (van stap 4) (0,15 1026826 941 g, 0,30 mmol) in DMA (2,0 ml) werden 4-methylmorfoline (0,04 ml, 0,36 mmol) en isobutylchloorformiaat (0,05 ml, 0,36 mmol) gevoegd. Na 20 minuten werd er ethylamine (0,04 ml, 0,45 mmol) toegevoegd. DMF werd na 1 uur 5 afgedestilleerd. Ruw product werd gezuiverd met preparatieve HPLC. Acetonitril werd afgedampt en de oplossing gewassen met 5% natriumbicarbonat (30 ml) en geëxtraheerd in DCM (3 x 25 ml) . De organische extracten werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, 10 geconcentreerd en in vacuo gedroogd tot een witte vaste stof (0,080 g, 51%). *H NMR (CD3OD/400MHz) δ 7,60 (m, 1H) , 7,53 (t, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,23 (t, 2H, J = 8,4 Hz) ,6,82 2H) , 6,71 (s, 1H), 5,42 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 3,31 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 2,10 (s, 3H) , 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz). 15 ESHRMS m/z 525,0616 en 527,0568 (M+H berekend voor C23H2iBrF3N204 vereist 525,0631 en 527,0614).
Voorbeeld 653 20
25 b F
°K
30 methyl-3-[6-[(acetyloxy)methyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat
Stap 1: Bereiding van 3-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxin- 6-yl)-2-oxopropylacetaat 35 1026826 942 5
Een oplossing van 2,2,6-trimethyl-4H-l,3-dioxin-4-on (20 g, 141 mmol) in droog THF (400 ml) werd tot -78°C gekoeld. Bij deze oplossing werd langzaam een LiHMDS (1M-10 THF, 160 ml, 160 mmol) gevoegd. De resulterende oplossing werd gedurende 30 minuten onder roeren op -78°C gehouden. Bij het reactiemengsel werd acetoxyacetylchloride (17 ml, 160 mmol) gevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 1 uur op 78°C gehouden. Men liet de reactie toen 15 langzaam tot kamertemperatuur opwarmen en roerde nog een uur. De reactie werd toen geblust door toevoeging van een 1 N oplossing van ammoniumchloride. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (vijfmaal). De organische oplossingen werden 20 gecombineerd, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd onder gebruik van een mediumdrukvloeistofchromatografie biotagesysteem. Eluering met hexanen-ethylacetaat (3:1) gaf 13,1 g (38%) roodbruine olie. Het product bleek schoon blijkens NMR. *H NMR (300 25 MHz, CDC13) δ 5,42 (s, 1H) , 4,75 (s, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 2,22 (s, 3H), 1,75 (s, 6H).
Stap 2: Bereiding van methyl-3-[6-[(acetyloxy)methyl]-4-
hydroxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat 30 OH
o4v A o - o 1026826 ' 943 5 Aan een 100 ml rondbodemkolf, die methyl-3-amino-4- methylbenzoaat (1,65 g, 10 mmol) bevatte werd het enon van stap 1 gevoegd (2,6 g, 10,7 mmol). Het mengsel werd toen opgelost in tolueen (40 ml), voorzien van een terugvloeikoeler en geplaatst in een oliebad, dat vooraf 10 op 115°C was ingesteld. Het mengsel werd gedurende 1,5 uur onder terugvloeikoeling verhit. De reactiekolf werd uit het oliebad genomen en er werd een katalytische hoeveelheid TFA (5-6 druppels) toegevoegd. De reactie werd terug in het oliebad geplaatst en nog 2 uur onder 15 terugvloeikoeling verhit. Men liet de reactie toen tot 0°C afkoelen. De tolueen werd onder vacuüm verwijderd onder verkrijging van een dik bruin residu. Het residu werd toen opgelost in acetonitril (10-15 ml) en men liet het met rust. Na 20-30 minuten was een precipitaat verkregen, dat 20 werd afgefiltreerd en met diethylether gewassen. Na droging werd een gebroken witte vaste stof (1,9 g, 57% opbrengst) verkregen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,94 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), (s, 1H), 5,73-5,71 (m, 1H) , 4,47 (AB guar, J = 10,5
25 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). ES-HRMS
m/z 332,1096 (M+H berekend voor Ci7Hx8N06 vereist 332,1129).
Stap 3: Bereiding van methyl-3-[6-[(acetyloxy)methyl]-3-
broom-4-hydroxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat 30 OH
......
1026826 944 5
Aan een brij van de fenol (2,5 g, 7,5 mmolj in droog acetonitril (50 ml) werd bij kamertemperatuur N- broömsuccinimide gevoegd (1,33 g, 7,5 mmol). Het 10 resulterende homogene mengsel werd gedurende. 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het verkregen precipitaat werd afgefiltreerd en achtereenvolgens gewassen met acetonitril en diethylether. Het product werd in een vacuümoven gedroogd tot een gebroken witte vaste stof (2,5 g, 81%).
15 JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H) , 7,97 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,49 (AB quar, = 13,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H) , 1,92 (s, 3H) . ESHRMS m/z 410,0225 (M+H berekend voor CnHnNBrOö vereist 410,0234).
20
Stap 4: Bereiding van the titelverbinding
Bij een oplossing van de boven genoemde fenol (2,5 g, 6,0 mmol) in droog DMF (25 ml) werd vast kaliumcarbonaat 25 gevoegd (804 mg, 6,0 mmol). Bij dit mengsel werd toen via een injectiespuit 2,4-difluorbenzylbromide gevoegd (783 μΐ, 6,0 mmol). Men liet het resulterende mengsel een nacht onder roeren bij kamertemperatuur staan. De reactie werd toen uitgegoten in ijswater en hevig geroerd. Het 30 resulterende precipitaat werd afgefiltreerd en achtereenvolgens gewassen met water en diethylether. De vaste stof werd in een vacuümoven gedroogd tot een gebroken witte vaste stof (3,3 g, 99%). '*Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,97 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 1,6 35 Hz, 1H), 7,71 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1026826 945 1H), 7,37 (dt, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H) , 7,21 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H), 5,40 (s, 2H) , 4,57 (AB quar, J = 13,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 536, 0484 (M+H berekend voor C24H2iNF2BrC>6 5 vereist 536,0515).
Voorbeeld 654 (
10 OH
0=L O Br (>νΓ>0 /=\
M ( F
OH F
15 3-[3-broom-4-[(2,4-difluórbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur 20
Bij een geroerde oplossing van voorbeeld 643 (2,0 g, 3,7 mmol) in THF (10 ml) werd bij kamertemperatuur een oplossing gevoegd van 2,5 N natriumhydroxide (3 ml, 7,5 mmol. De resulterende homogene oplossing werd gedurende 2 25 uur geroerd. De reactie werd als voltooid beoordeeld en er werd 1 N HC1 bij gedruppeld tot een pH van ongeveer 4 was bereikt. De reactie werd toen verdund met methyleenchloride (10 ml) . Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd . met extra wassing van 30 methyleenchloride. De vaste stof werd in een vacuümoven gedroogd onder verkrijging van een zuivere witte vaste stof (1,8 g, 99%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (dd, 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dq, J = 7,8, 2,7 Hz, 1H) , 7,24-7,17 (m, 1H) , 35 6,72 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,83 (AB quar, J = 15,6 Hz, 1026826 946 2H), 2,02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 480,0253 (M+H berekend voor C2iHi7NF2Br05 vereist 480, 0253).
Voorbeeld 655 5
HO
t
NH
10 0==( O Br £yH-.0
OH
15 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzamide 20
Bij een brij van voorbeeld 654 (500 mg, 1,04 mmol) in watervrij methyleenchloride werd Et3N gevoegd (218 μΐ, 1,56 mmol) en het resulterende homogene mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Bij dit mengsel werd toen via 25 een injectiespuit ethanolamine gevoegd (70 μΐ, 1,14 mmol).
Toen werd er HOBt (155 mg, 1,14 mmol) toegevoegd, gevolgd door toevoeging van EDC (217 mg, 1,14 mmol) . Men liet de reactie een nacht onder roeren bij kamertemperatuur staan.
De reactie werd geblust door toevoeging van een oplossing 30 van 1 N ammoniumchloride. Het tweefasenmengsel werd. gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met methyleenchloride (viermaal). De organische oplossingen werden gecombineerd, gedroogd en in vauco geconcentreerd. i
Het verkregen residu werd gezuiverd door 35 flitschromatografie over een 16 g Michele-Miller kolom.
1026826 947 . Eluering met CH2Cl2-MeOH (10:1 —> 12:1) leidde tot het verkrijgen van het gewenste product als een viskeuze olie. De olie werd toen opgelost in een CH3CN-Et20 combinatie. Na 5-10 minuten resulteerde er een · precipitaat, dat na te 5 zijn afgefiltreerd en gedroogd een zuivere witte stof opleverde (210 mg, 40%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H) , 7,50 (d, = 8,4 Hz, 1H) , 7,37 (dq, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dq, 25 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 10 5, 68 (t, J = 5,6 Hz, -OH), 5,40 (s, 2H), 4,73 (t, J = 5,6
Hz, -OH), 4,02 (dd, J = 16,4, 5,6 Hz, 1H) , 3,70 (dd, J = 16,4, 5,6 Hz, 1H) , 3,52-3, 48 (m, 2H) , 3,39-3,25.. (m, 2H) , 2,00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 523,0674 (M+H berekend voor C23H22N2F2Br0s vereist 523,0675).
15
Voorbeeld 656 \
NH
°=Γ vf
bH F
25 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide
De titelverbinding werd uit het zuur van voorbeeld 30 654 (550 mg, 1,07 mmol) op eenzelfde wijze bereid als het boven beschreven amide onder gebruik van EDC (245 mg, 1,28 mmol), HOBt (171 μΐ, 1,28 mmol), Et3N (225 ml, 1,6 mmol), en 2,0 M MeNH2-THF (1,2 μΐ, 2,48 mmol) . Na opwerking met 1 N ammoniumchloride werd het product uit het 35 tweefasenmengsel geprecipiteerd na verdunning met extra 1026826 j 948 ! ! methyleenchloride onder verkrijging van een witte vaste stof (250 mg, 51% opbrengst), 1H NMR (300 MHz, DMSO-dë) δ 8,48 (quar, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H) , 7,72 (app quar, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,63 (d, 'J = 1,8 Hz, 5 1H) , 7,52 (d, J = 8,1 1H), 7,37 .(dt, J = 10,2,. 2,4 Hz, 1H) , 7,20' (app dt, J * 1,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,71 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H) , 3,72 (dd, J = 16,4, Hz, 1H) , 2,78 (d, J - 4,5 Hz, 3H), 2,02 .(s, 3H). ES-HRMS m/z 493,0575 (M+H berekend voor 10 C22H2oN2F2Br04 vereist 493,0569).
Voorbeeld 657 15 J"2 °=\ O Br fvNH-° /=\
OH F
20 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide
Bij een geroerde suspensie van het carbonzuur van voorbeeld 654 (400 mg, 0,80 mmol) in watervrij THF (4 ml) werd 4-methylmorfoline gevoegd (274 μΐ, 2,5 mmol). Bij de 30 resulterende heterogene oplossing werd toen 2-chloor-4,6-dimethyltriazine (170 mg, 1,0 mmol) gevoegd en men liet het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur onder roeren staan. Toen werd er ammoniumhydroxideoplossing (28— 32%, 2 ml) bij de reactie.gevoegd en men liet de reactie 35 gedurende een nacht bij kamertemperatuur onder roeren 1026826 949 staan. De reactie werd toen opgewerkt, door te verdunnen j met water (2-3 ml) en hevig te roeren. Het verkregen j precipitaat werd afgefiltreerd met water en daarna met diethylether gewassen. Na droging in een vacuümoven werd 5 een gebroken witte vaste stof (140 mg, 32%) verkregen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99-7,80 (m, 2H) , 7,76 (m, 3H) , 7,52 (d, J = 8,1 Hz,' 1H) , 7,43-7,39 (m, 2H) , 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,20 (dt, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H), 5,41 (s, 2H) , 4,02-3,62 (m, 2H), 2,03 10 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 479, 0411 (M+H berekend voorC2iHi8N2F2Br04 vereist 479,0413).
Voorbeeld 658 15 \h < °ηΒγ
OAc F
20 (5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2-methyl-5-[(methylamino)carbonyl]fenyl}-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-25 yl)methylacetaat
Bij een oplossing van 3-[3-broom-4-[(2,4-difluor- benzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide, (225 mg, 0,50 mmol), die in 30 methyleenchloride werd geroerd, werd pyridine gevoegd (55 μΐ, 0,69 mmol). Bij de resulterende homogene oplossing werd toen azijnzuuranhydride gevoegd (47 μΐ, 0,51 mmol).
Het mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Toen werden er extra pyridine (150 μΐ, 1,8 mmöl) 35 en azijnzuuranhydride (100 μΐ, 1,05 mmol) toegevoegd en 1026826 950 liet men de reactie een nacht bij kamertemperatuur onder roeren staan. De reactie werd toen geblust met 1 N ammoniumchloride en verdund met methyleenchloride. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd toen 5 geëxtraheerd met methyleenchloride (driemaal). De organische oplossingen werden toen gecombineerd, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd vervolgens aangewreven met Et20 en gefiltreerd onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (150 mg, 61%) . 1H NMR (300 10 MHz, DMSO-de) δ 8,48 (bf s, 1H) , 7,87 (app d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H) , 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,40 (app t, J = 8,1 Hz, 7,28-7,19 (m, 1H), 6,91 (s, ,_1H) , 5,43 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 2,79 (s, 3H), 2,06 (s, 3H) , 1,94 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 535,0676 (M+H berekend voor 15 C24Hi2N2F2BrC>5 vereist 535,0675).
Voorbeeld 659 O Br
20 /—N y—O
NH / / -y 25 (2E)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-N-methylbut-2-enamide
Stap 1: (2E)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 30 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]but-2-eenzuur
De carbonzuurverbinding werd bereid door de ester (900 mg, 2,1 mmol) te roeren in THF (10 ml). Bij deze oplossing werd 1 N natriumhydroxide (1 ml) gevoegd en het 35 resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 1026826 951.
2 uur werd er extra natriumhydroxide (1 ml) bij de reactie gevoegd en toen . liet men de reactie een nacht bij kamertemperatuur onder roeren staan. Het THF werd toen onder vacuüm geconcentreerd. De overblijvende waterlaag 5 werd toen aangezuurd tot pH ~ 4, waarop een wit precipitaat resulteerde. Filtratie en droging onder vacuüm gaven aanleiding tot een witte vaste stof (900 mg) die als zodanig bij de volgende stap werd gebruikt.
De titelverbinding werd bereid door het boven 10 genoemde zuur (480 mg, 1,16 mmol) bij kamertemperatuur in methyleenchloride te roeren. Bij dit mengsel werden achtereenvolgens gevoegd: Et3N (244 μΐ), HOBt (18-8 mg, 1,4 mmol), MeNH2 (2,0- M-THF, 700 ml, 1,4 mmol) en tenslotte EDC (266 mg, 1,4 mmol). Men liet het homogene mengsel een 15 nacht onder roeren bij kamertemperatuur staan. De reactie werd geblust met 1 N HC1. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met methyleenchloride (viermaal). De organische oplossingen werden gecombineerd, gewassen en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe residu werd 20 aangewreven in CH3CN-Et20 combinatie en gefiltreerd onder verkrijging van een zuivere witte vaste stof (330 mg, 67%). XH-NMR
(DMSOd6/300 MHz) δ 8,20-7,90 (m, 1H) , 7,68 (q, 8,4 Hz, 1H) ; 7,37 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H) ; 7,20 (dt, 15,6, 4,2 Hz, 25 1H); 6,60 (s, 1H) , 5,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 4,81 (d, J = 2,7 Hz, 2H) , 3, 33 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 2,61 (d, J = 4,8 Hz, 3H) , 2,37 (s, 3H) . ES-HRHS m/z .
427,0493 (M+H berekend voor Ci8Hi8BrF2N203 = 427,0463).
30 Voorbeeld 660 V-.
1026826 952 5 methyl-5-{ [3-broom-4-.[ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-furoaat i
Stap 1: Bij een suspensie van kamertemperatuur van 3- 10 broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (330, 1 mg, mmol) ) en NaH (48,0 mg, 2,0 mmol) in THF' (1,6 ml) werd methyl-5-chloormethyl-2-furaat gevoegd,. (400 mg, 2,30 mmol). De resulterende suspensie werd gedurende 8 uur onder roeren op 68°C verhit tot volledig verbruik van 15 uitgangsmateriaal blijkens LCMS analyse. Het reactiemengsel werd toen verdund met ammoniumchloride (verzadigde oplossing in water, 10 ml) en water (100 ml).
De resulterende emulsie werd toen geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 300 ml). Het verkregen organische 20 extract werd afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het verkregen donkere residu werd onderworpen aan Si02 chromatografie met ethylacetaat/hexanen (3:7) onder verkrijging van een vaste stof '’ή NMR (400 MHz, CDC13) 6 .7,53 (app q, J = 8,2 Hz, 25 1H), 7,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,93 (app dt, J = 8,4, 1,5
Hz, 1H), 6,84 (app ddd, 10,2, 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 5,27 (s, 2H) , 5,18 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) ; LC/MS C-18 kolom, tr = 2,64 minuten (5 tot 95% acetonitrile/water over 5 minuten bij 1 30 ml/minuut met detectie 254 nm bij 50°C) . ES-MS m/z 468 (M+H) . ES-HRMS m/z 468,0276 (M+H berekend voor C2oHi7BrF2N05 vereist 468,0253).
35 Voorbeeld 661 1026826 953
\lH
5 0=/ 0 Br HC> / 10 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-(hydroxymethyl)-N-methylbenzamide 15
Stap 1: Bereiding van 2-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-[(methylamino)carbonyl]benzoëzuur 20 F, ά, ιά
O N OH
η \Ύ^°
>yU
o 30
Bij een oplossing van kamertemperatuur van methyl-2-[3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-[(methylamino)carbonyl]benzoaat (1,05 g, 2,02 mmol) in (10,0 ml) werd een natriumhydroxideoplossing in 35 water gedruppeld (3,0 M, 3,5 ml, 10 mmol). De reactie werd 1026826 954 toen gedurende 8,0 uur op 60°C verhit. De verkregen suspensie werd toen verdund met 500 ml ethylacetaat en geneutraliseerd met een zoutzuuroplossing in water (2,0 M, 5,0 ml, 10 mmol). De resulterende tweefasenoplossing werd 5 afgescheiden en de verkregen waterlaag werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 200 ml). De resulterende, gecombineerde organische extracten werden met natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een volume van 50 ml. Hierop begon zich 10 een witte, vaste stof te vormen en men liet de resulterende vaste suspensie met rust totdat precipitatie bleek te stoppen (ongeveer 1,0 uur). Het precipitaat werd„verzameld en in vacuo gedroogd (1,0 mmHg) onder verkrijging van het vaste zuur als een tussenproduct (806 mg, 78%) . 1H NMR 15 (400 MHz, d7-DMF) δ 13,19 (s, 1H) , 8,63 (app d, J = 4,5 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 7,71-7,67 (m, 2H) , 7,34 (app dt, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H) , (app dt, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), . 3,29 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); LC/MS C-18 kolom, tr = minuten 20 (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 507 (M+H) . ES- HRMS m/z 507,0344 (M+H berekend voor C22Hi8BrF2N205 vereist 507,0362).
25 Stap 2: Bereiding van de titelverbinding
Bij . een 0°C oplossing van 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-[(methylamino)carbonyl]benzoëzuur (500 mg, 0,986 mmol) in 30 THF (6,8 ml) werd een oplossing gedruppeld van boraan-dimethylsulfidecomplex (THF oplossing, 2,0 M, 2,0 ml, 4,0 mmol). Men liet de inwendige temperatuur van de reactie nooit boven 0°C komen. De resulterende oplossing werd gedurende 4,0 uur aangehouden, waarop het koelbad werd 35 verwijderd en de reactie nog 2 uur op kamertemperatuur 1026826 955 werd gehouden. Vervolgens werd een oplossing van ammoniumchloride (verzadigd in water, 300 ml) toegevoegd. De resulterende emulsie werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 300 ml) en de resulterende organische extracten 5 werden gescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd tot een residu, dat werd onderworpen aan Si02 chromatografie met ethylacetaat/hexanen (6:4) onder verkrijging van een vaste stof (392 mg, 81%). XH NMR (400 MHz, MeOH) δ 7,96 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H) , 7,75 (d, J -10 8,1 1H), 7,65 (app q, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 1,7
Hz, 7,05 (app t, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,64 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , (AB-q, J = 14,1 Hz, Δ = 60,8 Hz, 2 H) , 2,90 ._(s, 3 H) , 2,03 (s, 3H) ; LC/MS C-18 kolom, tr = 2,16 minuten (5 tot
95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met 15 detectie 254 ran, bij 50°C) . ES-MS m/z 493 (M+H) . ES-HRMS
m/z 493,0590 (M+H berekend voor C22H2oBrF2N204 vereist 493,0596) .
Voorbeeld 662 20 'o;
V’V'-'U
25
Br y ^|Ί
o KJ
H
30 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N, NT -dimethylterefthalamide 35 Stap 1: Bij een oplossing van kamertemperatuur van 2-[3- 1026826 956 broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-[(methylamino)carbonyl] benzoëzuur (500 mg, 0, 986 mmol) in DMF (5,0 ml) werden achtereenvolgens 1-(3-dimethylaminopropyl)ethylcarbodiimidehydrochloride (EDC-5 HC1, 350,0 mg, 1,83 mmol) en 1-hydroxy-benzotriazool (HOBT, 100,0 mg, 0,74 mmol) gevoegd,. Bij deze resulterende suspensie werd toen een oplossing gevoegd van j methylamine (2,0 M THF, 1,0 ml, 2,0 mmol). De reactie werd ; gedurende 16,0 uur geroerd, waarop de reactie werd verdund 10 met ethylacetaat (600 ml). Het mengsel werd gewassen met (3 x 200 ml) water en het organische extract werd afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en ..in vacuo geconcentreerd tot een volume van ongeveer 60 ml. Hierop vormde zich een vast precipitaat, dat werd verzameld onder 15 verkrijging van het product (289 mg, 56%) . XH NMR (300 MHz, d4-MeOH) 6 8,06 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7,70 (app q, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,09 (app t, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 2,79 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) ; LC/MS kolom, tr 20 = 2,13 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 520 (M+H). ES-HRMS m/z 520,0700 (M+H berekend voor C23H21BrF2N304 vereist 520,0678).
25 Voorbeeld 663 1 h2n
H
35 1026826 957 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-4-methylterefthalamide
Stap 1: Bij een suspensie van kamertemperatuur van 2— [3— broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-[(methylamino)carbonyl]benzoëzuur (302 mg, 10 0,595 mmol) THF (1,8 ml) werden achtereenvolgens 2-chloor- 4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (140,5 mg, 0,800 mmol) en N-methylmorfoline (NMM, 184 mg, 1,824 mmol) geyoegd. Men liet de resulterende oplossing gedurende 2 uur rijpen en voegde daarna een verzadigde ammoniumhydroxideoplossing in 15 water toe (0,60 ml). Men liet de reactie nog 1 uur voortgaan, waarbij zich een precipitaat vormde, dat werd verzameld, met 20 ml diethylether gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een vaste stof (201 mg, 66%),' 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (br d, J = 8,0, 1H) , 20 7,96 J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,0, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 1H) , 7,19 (app t, J = 8,0 Hz 1H), 6,60 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,85 (s, 1H), 2,78 (brd,
Hz, 3H) , 1,96 (s, 3H); LC/MS C-18 kolom, tr * 2,20 minuten 20 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min 25 met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 506 (M+H) . ES-HRMS 506, 0550 (M+H berekend voor C22Hi9BrF2N304 vereist 506,0522).
Voorbeeld 664 30 35 1026826 i 958 X< o HaC? VY' f=o 5
Br'Π n o cr^NH2 10 methyl-4-(aminocarbonyl)-2-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6>-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoëzuur
Stap 1: Bij een oplossing van kamertemperatuur van 3— (4 — | 15 hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4- j (methoxycarbonyl)benzoëzuur (3,01 g, 9,93 mmol) in DMF (20 ml) werden achtereenvolgens 1-(3-dimethylaminopropyl)-ethylcarbodiimidehydrochloride (EDC-HC1, 2,00 g, 10,4 mmol) en 1-hydroxy-benzotriazool (HOBT, 50,0 mg, 0,367 20 mmol) gevoegd. Bij deze resulterende suspensie werd toen een oplossing gevoegd van ammonia (0,5 M, 1,4-dioxan, 30,0 ml, 15,0 mmol). De reactie werd gedurende 16,0 uur geroerd tot volledig gebruik van uitgangsmateriaal bleek uit LCMS analyse. Daarop werd het reactievat op een roto verdamper 25 geplaatst bij 30 mmHg vacuüm en gedurende 30 minuten op 30°C gehouden teneinde eventueel resterend ammonia uit het reactiemengsel af te strippen. Het reactievat werd van de rotoverdamper verwijderd en vervolgens geladen met vast N-broomsuccinimide (1,790 g, 10,06 mmol) en de resulterende, 30 roodachtige oplossing werd gedurende 3,0 uur geroerd.
Daarop werd de reactie geladen met kaliumcarbonaat (3,00 g, 21,7 mmol) en 2,4-difluorbenzylbromide (1,95 ml, 15,2 mmol). De resulterende suspensie werd gedurende 16,0 uur geroerd. Daarop werd de reactiesuspensie verdund met water 35 (400 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 300 ml).De 1026826 i 959 organische extracten werden gescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot een residu, dat werd onderworpen aan Si02 chromatografie onder gebruik van ethylacetaat/hexanen/methanol (6:3,5?0,5) onder 5 verkrijging van een gebroken witte vaste stof (1,09 g, 21%). *H; NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,21 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 7,65 (app q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (app t, J = 8,0 2H) , 6,63 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) ; 10 LC/MS C-18 kolom, tr = 2,28 minuten (5 tot 95%
acetonitrile/water over 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 507 (M+H)„. ES-HRMS
m/z 507,0385 (M+H berekend voor C22Hi8BrF3N205 vereist 507,0362).
15
Voorbeeld 665
20 [ T
o 25 .
O N H
30 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N1, N1, N4-trimethylterefthalamide 35 1026826 960
Stap 1: Bij een oplossing van kamertemperatuur van 2— [3— broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-[(methylamino)carbonyl]benzoëzuur (300 mg, 0,591 mmol) DMF (1,8 ml) werden achtereenvolgens l-(3-5 dimethylaminopropyl)-ethylcarbodiimidehydrochloride (EDC-HC1, 190,0 mg, 1,0 mmol) en 1-hydroxybenzotriazool (HOBT, 26,0 mg, 0,191 mmol) gevoegd. Bij deze resulterende suspensie werd toen een oplossing gevoegd van dimethylamine (2,0 M THF, 0,50 ml, 1,0 mmol). De reactie 10 werd gedurende 16,0 uur geroerd, waarop het reactiemengsel rechtstreeks werd onderworpen aan S1O2 chromaqtografie met ethylacetaat/hexanen (6:4) onder verkrijging van .een vaste stof (206 mg, 65%). *H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,01 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H) , 7,73 (app d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,61 15 (app q, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,60 (app d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,04 (app t, J = 8,0 Hz, 2H), 6, 65 (s, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 2,92 (s, 6H) , 2,13 (s, 3H) ; LC/MS C-18 kolom, tr = 2,20 minuten (5 tot95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C), ES-20 MS m/z 534 (M+H). ES-HRNS m/z 534,0820 (M+H berekend voor C23H23BrF2N304 vereist 534,0835).
Voorbeeld 666 6, cr 30 οΧΛ 0 H fT^ NHj
O
35 1026826 961 2- [3-broom-4- [ (2., 4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-[(methylamino)carbonyl]benzylcarbamaat 5 Stap 1: Bij een oplossing van kamertemperatuur yan 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-(hydroxymethyl)-N-methylbenzamide (493 mg, 1,00 mmol) in methyleenchloride (5,0 ml) werd een oplossing gevoegd van trichlooracetylisocyanaat (tolueen, 10 0,53 M, 1,9 ml, 1,0 mmol). De resulterende oplossing werd gedurende 1 uur geroerd totdat volledig gebruik van uitgangsmateriaal bleek uit LCMS. analyse. Het reactiemengsel werd toen direct aangebracht OP.AI2O3 (0,5 g van activiteitstype I) en de brij werd gedurende 3 uur 15 gerijpt. Daarop werd de Al2C>3-prop doorgespoeld met ethylacetaat/methanol (95:5) en de resulterende moederloog werd geconcentreerd tot een resdidu, dat werd onderworpen aan Si02 chromatografie onder gebruik van ethyl-acetaat/hexanen/methanol (6:3,5:0,5) onder verkrijging van 20 een witte vaste stof (396 mg, 74%) . 1H NMR (300 MHz, d«-MeOH) δ 8,00 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 114), 7,72-7,64 (m, 2H) , 7,09 (app t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,40 (s, 2H) , 4,85 (m, 2H) , 2,90 (s, 3H9, 2,10 (s, 3H); LC/MS C-18 kolom, tr = 2,15 minuten (5 tot 25 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met
detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 536 (M+H) . ES-HRMS
m/z 536,0617 (M+H berekend voor C23H2iBrF2N305 vereist 536,0627).
30 Voorbeeld 667
Brn nyS
Ó'eAa^· 35 b .
1026826 962 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-vinyl-fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6- 5 difluor-4-vinylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on 'tx; rz 10
O
r 15 Bij een oplossing van kamertemperatuur van 1—(4— broom-2,6-difluorfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (4r01 g, 9,06 mmol) in watervrij THF (30 ml) werden achtereenvolgens onder een stikstofstroom tributyl(vinyl)tin (5,00 g, 15,7 mmol) en 20 tetrakis(trifeylfosfine)palladium (1,00 g, 0,865 mmol) gevoegd. Het reactievat werd toen voorzien van een terugvloeikoeler en het reactiesysteem doorgespuid met een argonstroom. De resulterende gele oplossing werd toen 68°C verhit en gedurende 12,0 uur onder een positieve argondruk 25 geroerd tot volledige verdwijning van uitgangsmateriaal blijkens LCMS analyse. Het reactiemengsel werd verdund met 300 ml pekel en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 300 ml). De organische extracten werden afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd ën het 30 resulterende donkere residu werd onderworpen aan S1O2 chromatografie met ethylacetaat/hexanen (1:1) onder verkrijging van een geelachtige vaste stof (3,18 g, 90%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 (app q, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,08 (app d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,90 (app t, J = 7,2 Hz, 35 1H), 6,85 (app t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J = 17,5, 1026826 963 10,9 Hz, 1H), 5,.96 (app d, 15,8 Hz, 1H), 5,94 (app d, J = 15,8 Hz, 1H) , 5,79 (d, J = 17,4 Hz, 1H), (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,01 (br s, 2H), 1,99 (s, 3H); LC/MS 18 kolom, tr » 2,93 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten 5 bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 390 , (M+H) . ES-HRMS m/z 390,1095 (M+H berekend voor C21H16F4NO2 vereist 390,1112).
Stap 2: Aan een krachtig geroerde oplossing van 10 kamertemperatuur van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-vinylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)- on (721 mg, 1,85 mmol) in methyleenchloride (10 ml) werd. vast N-broomsuccinimide (330 mg 1,86 mmol) (330 mg, 1,86 mmol) gevoegd en de resulterende roodachtige oplossing werd 15 gedurende 10 minuten geroerd. Daarop werd de reactie verdund met ethylacetaat (100 ml) en gewassen met natriumsulfiet (5% oplossing in water, 50 ml). De resulterende organische extracten werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een 20 volume van ongeveer 50 ml. De verkregen moederloog .precipiteerde snel en leverde een amorfe vaste stof op, die werd gewonnen en bij 1 mmHg vacuüm gedroogd onder verkrijging van een vaste stof (610 mg, 70%), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (app q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (app d, J 25 = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (app t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (app t, 7,4 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H) , 6,12 (s, 5,81 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,25 (br s, 2H), 2,07 (s, 3H); LC/MS C-18 kolom, tr = 3,17 minuten tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 30 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 468 (M+H). ES-HRMS 468,0249 (M+H berekend voor C2iHi5BrF4N02 vereist 468,0217).
Voorbeeld 668 35 1026826 964 Χ&νν,
• »JV"ïS
°H
3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1,2-10 dihydroxyethyl)-2,6-difluorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding
Bij een oplossing van kamertemperatuur van 3-broom-4-15 f(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-vinylfenyl)-6- methylpyridin-2(1H)-on (408,0 mg, 0,871 mmol) in water/aceton 1:3 (8,0 ml) werden achtereenvolgens N- methylmorfolienoxide (268,0 mg, 2,29 mmol) en osmiumtetroxide (4% oplossing in water, 0,25 ml of 20 ongeveer 10 mg, 0,039 mmol) gevoegd. De resulterende oplossing werd gedurende 8 uur geroerd tot volledig gebruik van uitgangsmateriaal blijkens LCMS analyse en de reactie werd in vacuo geconcentreerd tot een vierde van haar oorspronkelijke volume. De resulterende oplossing 25 werd verdund met ethylacetaat (300 ml) en gewassen met water (2 x 100 ml). Het organische extract werd afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en i.n vacuo geconcentreerd en het resulterende donkere residu werd onderworpen aan SiC>2 chromatograf ie met 30 ethylacetaat/hexanen/methanol (6:3,5:0,5) onder verkrijging van een vaste stof (389 mg, 88%). *H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,62 (app q, J =.8,0 Hz, 1H), (dd, J = 9,6, 4,5 Hz, 2H), 7,04 (app t, J = 8,6 Hz, 2H) , (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 4,75 (app t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,68-3,61 (m, 2H) , 35 2, 11 (s, 3H); LC/MS C-18 kolom, tr = 2,26 minuten tot 95% 1026826 965 acetonitril/water over 5 minuten bij 1 mi/min met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 502 (M+H). ES-HRMS 502,0247 (M+H berekend voor C2iHi7BrF<N04 vereist 502,0272).
5 Voorbeeld 669 w
10 . F
O ?XJ^° 15 4- [3-broom-4- [ (2,4 r-dif luorbenzyl) oxy] -6-meth.yl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzaldehyde 20 Stap 1: Bereiding van de titelverbinding
Bij een oplossing van kamertemperatuur van 3-broom-4-[{2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1,2-dihydroxyethyl)-2, 6-di-fluorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on (310 mg, 0,615 mmol) | 25 in tolueen (3,0 ml) werd lood (IV) acetaat gevoegd (443 mg, 1,63 mmol). De resulterende donkerbruine oplossing werd gedurende 1 uur geroerd tot volledig verbruik van . uitgangsmateriaal blijkens LCMS analyse. Het reactiemengsel werd toen verdund met ethylacetaat (100 30 ml), met water gewassen (3 x 100 ml) en met pekel gewassen (3 x 30 ml) . Het resulterende organische extract werd afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het resulterende donkere residu werd onderworpen aan S1O2 chromatograf ie met 35 ethylacetaat/hexanen (1:1). onder verkrijging van een 1026826 966 j lichtgele vaste stof (269 mg, 93%). Voorzichtig!, product wordt gemakkelijk door lucht geoxydeerd aH NMR (300 MHz, di-MeOH) 5 10,05 (s, 1H) , 7,68 q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2Hj , 7,05 (app t, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,73 (s, 5 1H), 5,40 (s, 2H), 2,15 (s, 314); C-18 kolom, tr = 2,72 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) ES-MS m/z 470 (M+H).
ES-HRMS m/z 470, 0049 (M+H berekend voor C2oHi3BrF4NC>3 vereist 470,0009).
10
Voorbeeld 670
15 TT
-1¾ O^NHs
T
25 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxyJ-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzylcarbamaat
Stap 1: Bij een oplossing van kamertemperatuur van 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-30 1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzaldehyde (220 mg, 0,468 mmol) in methanol (10 ml) werd vast natriumboriumhydride gevoegd (60,0 mg, 1,58 mmol). De resulterende oplossing ! ontwikkelde gas gedurende ongeveer 0,5 minuten en werd nog 10 minuten geroerd tot volledig verbruik van 35 uitgangsmateriaal blijkens LCMS analyse. De reactie werd 1026826 967 toen met verzadigde ammoniumchlorideoplossing in water verdund (10 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 50 ml) . Het organische extract werd afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. tot een residu. i 5 Dit verkregen residu werd toen verdund met methyleenchloride (5,0 ml) en er werd een oplossing toegevoegd van trichlooracetylisocyanaat (tolueen, 0,53 M, 1,0 ml, 0,53 mmol) . De resulterende oplossing werd gedurende 1 uur geroerd tot volledig gebruik van 10 uitgangsmateriaal blijkens LCMS analyse. Het reactiemengsel werd toen direct aangebracht op AI2O3 (0,5 g van activiteitstype I) en men liet de brij gedurende 3 uur rijpen. Daarop werd de AI2O3 prop uit gespoeld met ethylacetaat/methanol (95:5) en de resulterende moederloog 15 werd geconcentreerd tot een residu, dat werd onderworpen aan SiC>2 chromatografie onder gebruik van ethylacetaat/hexanen/methanol (6:3,8:0,2) onder verkrijging van een witte vaste stof (181 mg, 75%), XH NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,63 (app q, J = 8,0.Hz, 1H), 7,43 (d, 20 8,2 Hz, 2H) , 7,04 (app t, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H), 5,12 (m, 2H) , 2,11 (s, 3H) ; LC/MS C-18 kolom, 2,54 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 515 (M+H) . ES-HRMS m/z 515,0232 (M+H berekend voor 25 C2iHi6BrF4N2C>4 vereist 515,0234) .
Voorbeelden 671-687
Er werden de volgende verbindingen bereid volgens in 30 wezen de procedures, die uiteen gezet zijn in de schema's en de bovenstaande voorbeelden.
1026826 ' 968
Voorbeeld nr._Voorbeeld nr._
Vb. 672 671 F— ό, j- Λ
Vs^>H
673 676
ΛΧ i—\ TV nT
Tl i .nh f °>^v" rVNY^H
F v^i π XXXJ 4
Br/Y O
O
675 676 X^i i ^ Χχχ 1026826 677 678 969
O
H2N—f O Cl >^CI
F
O
679 680
ά rV
-XY ÓL·
ΆΑο Τ-Ί NH
vr ^
O
681 F 682 F
<jx £, Λ: Λ: cV σ 0An/- ho^
H 0H
1026826 683 684 i 970 £ £ “Λ. XL.
»juX jtfJy1 685 -686 Λ i-
n-'Y'-Xj XJJ
0 H
.
687 688
F
p /0H
r-fy-Λ /=< V=\
'*JL- «K- ^-^*-C>Q
f | b/ o )=o o-'SA hn
Xr' 1026826 971 689 690
_F F
F^^ohQnhQ> “ /“V \ b/ 'o \=o
Br O > hn'
OH
691 692
R R
, >=° F A-N' F HN ^ ^ y O—\l—^ ^ °~<\ /N~~\
Br O )=0 Br O
HN
\ 693 694
Fxx; focf °γ-γ' , Ον^γ βγ'^ΥΓν'1ι V Br'ifNYr 0 0
6« S^VF 696 - F
XXj xx^ 1026826 697 698 972 ό;
Br^n Nvli V
Br"V 'll W Η Ο
° V^Y'0* ΝI
ο 699__ 700 Όζ χζ
BrYN-Y^N ΒΓΛτΝΥ^ν Η ° ΜγΝΗ- ° ^*V" 6 0
Voorbeeld 701 °Λ Η 10 ο 1026826 973 N-(4-{[3-chloor~4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-5 pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-2-hydroxyaceetamide
Stap 1. Bereiding van 1-[4-(aminomethyl)benzyl]-3-chloor- 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on ^nh2
De verbinding van voorbeeld 606 (10,0 g, 23,38 mmol) 20 werd gesuspendeerd in tetraydrofuran (100 ml) en gekoeld in een ijsbad. Er werd boraandimethylsulfide (29,9 ml, 2,0 M in tetrahydrofuran, 59,7. mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd een nacht- onder terugvloeikoeling verhit en toen in een ijs bad gekoeld. 25 Er werd extra boraandimethylsulfide (5,85 ml, 2,0 M in tetrahydrofuran, 11,7 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit en tot kamertemperatuur gekoeld. De kolf werd voorzien van een destillatie-opzet en de reactie werd gedeeltelijk 30 geconcentreerd.. Er werd extra boraandimethylsulfide (5,85 ml, 2,0 M in tetrahydrofuran, 11,7 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd een nacht onder terugvloeikoeling verhit en in een ijsbad gekoeld. De reactie werd geblust door de toevoeging van 1,0 M HC1 (75,0 ml) en toen partieel 35 geconcentreerd. De waterlaag werd alkalisch gemaakt met 1026826 974 2,5 N natriumhydroxide en er ontwikkelde zich een precipitaat. De vaste stof werd afgefiltreerd en met diethylether gewassen onder verkrijging van een lichtpaarse vaste stof (3,00 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, 5 DMSO-de) δ 7,64 (app q, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,32 (app dt, J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 7,14 (app dt, J - 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,27 (s, 4H), 3,90 (s, 2H), 2,29 (s, 3H) .
10 Stap 2. Bereiding van N-(4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl]benzyl)-2-hydroxyaceetamide
Acetoxyazijnzuur (1,46 g, 12,35 mmol) werd opgelost 15 in N, N-dimethylf ormamide (30 ml) en er werd 1-hydroxybenztriazool (1,84 g, 13,59 mmol) toegevoegd, gevolgd door 4-methylmorfoline (2,04 ml, 18,53 mmol), 1- [4-(aminomethyl)benzyl]-3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (verbinding 20 van stap 1) (2,50 g, 6,18 mmol) en toen l-[3- (dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2,84 g, 14,83 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop de reactie werd verdund met water (100 ml). Het 25 reactiemengsel werd toen met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat en pekel, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Chromatografie (silicagel, hexanen/ethylacetaat met 10% methanol) leverde 30 een wit schuim op. Het resulterende schuim werd opgelost in 10% waterige methanol (20 ml), Er werd kaliumcarbonaat (0,653 g, 4,73 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het j reactiemengsel werd geconcentreerd en er werd water (50 35 ml) toegevoegd. Het resulterende precipitaat werd 1026826 975 afgefiltreerd en met diethylether gewassen onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (1/34 g, 47%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,50 (app q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (app t, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 5 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H) , (s, 2H), 5,23 (s, 2H),.5,18 (s, 2H) , 4,53 (t, J = 5,8 Hz 1H), 4,33 (d, J 5,9 Hz, 2H) , 3,85 (d, J * 5,6 Hz, 2H) , 2,.30 3H) . ES-HRMS m/z 463,1256 (M+H berekend voor C23H22CIF2N2O4 vereist 463,1231).
10 j Voorbeeld 702 j '
Xf' =°¾
ÖL.Ny^0H
20 O
N-(4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methylJbenzyl)-1-hydroxycyclopropanecar-25 boxamide
Bereiding van N-(4-{[3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H) -yl]methyl}benzyl)-1-hydroxycyclopropaancarboxamide. Ι- ΒΟ Hydroxy-l-cyclopropaancarbonzuur (1,26 g, 12,35 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylformamide (30 ml) . Er werd 1-hydroxybenzotriazool (1,84 13,59 mmol) toegevoegd, gevolgd door 4-methylmorfoline (2,04 ml, 18,53 mmol), 1— [ 4 — (aminomethyl)benzyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-35 6-methylpyridin-2(1H)-on (voorbeeld 701, stap 1) (2,50 g, 1026826 976 6,18 mmol) en toen 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2,84 g, 14,83 mmol). Het resulterende mengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarop de reactie werd verdund 5 met water (100 ml) . Hét reactiemengsel werd toen met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat en pekel, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Chromatografie (silicagel, 10 hexanen/ethylacetaat met 10% methanol) leverde een wit schuim op. Het resulterende schuim werd opgelost in 10% waterige methanol (20 ml) onder verkrijging van een wit schuim (1,45 g, 48%), *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,52-7,46 (m, 1H) , 7,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 15 2H) , 6,92 fapp d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6, 92-6,89 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 5,22 (s, 2H) , 5,18 (s, 2H), 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,11 (app.q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,90 (app q, J = 4,1 Hz, 2H) ES-HRMS m/z 489,1420 (M+H berekend voorC25HuClF2N204 vereist 489, 1387).
20
Voorbeeld 703
FrrF
25 0 v '—O 30 nh2 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-35 oxopyridin-1(2H)-yl]methyljbenzylcarbamaat 1026826 " 977
Bereiding van 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzylcarbamaat 5 Verbinding van voorbeeld 206 (0, 868 g, 1,.93 mmol) werd gesuspendeerd in dichloormethaan (7,0 ral). ER werd trichlooracetylisocyanaat (4,00 ml, 0,53 M in tolueen, 2,12 mmol) toegevoegd.. Het resulterende mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en toen 10 verdund met tetrahydrofuran (50 ml) en er werd AI2O3 (5,0 g) toegevoegd en het mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een kussen van Celite® met uitwassing met methonol. Het filtraat werd toen geconcentreerd en het 15 residu werd weer opgelost in tetrahydrofuran (30 ml). Er werd AI2O3 (5,0 g) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uur op 40°C verhit. Na koeling tot kamertemperatuur werd de reactie gefiltreerd door een kussen van Celite® met uitwassing met methanol. Het filtraat werd geconcentreerd 20 en de resulterende vaste stof werd met diethylether uitgewassen onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (0,831 g, 87%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,54 (app q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,25 (app dt, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 6,86-6,30 25 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,32 (s, 2H) , 5,18 (s, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 4,81 (br s, 2H) , 2,25 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 493,0580 (M+H berekend voor C22H2oBrF2N204 vereist 493,0569).
30 Voorbeeld 704 35 1026826 978 °φ Ογ,ΝΗ 10 0^ 2-[(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)amino]-l-methyl-2-oxoethylacetaat 15 In een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werden verbinding van voorbeeld 611 (0,300 g, 0,69 mmol) en dichloormethaan (3,0 ml) gebracht. Er werd een voorraadoplossing toegevoegd van N-methylmorfoline (0,30 M, 3,0 ml) en de parallel reactie-inrichting werd toen 20 gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur orbitaal geschud . (Labline Benchtop Orbital Shaker) bij ongeveer 200 toeren per minuut. Toen werd er (S) -(-)-2- acetoxypropionylchloride (0,131 ml, 1,04 mmol)- aan het reactievat toegevoegd en de reactie-inrichting werd 25 gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur orbitaal geschud.
Daarop werd de reactie verdund met dichloormethaan (20 ml) en behandeld met ongeveer 2,1 g polyaminehars (2,63 mmol/g) en ongeveer 3,8 g met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (1,10 mmol/g) en het 30 orbitaal schudden werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur voortgezet bij 200 toeren per minuut. Het reactievat werd toen geopend en de producten van de oplossingsfase werden van de . onoplosbare, gebluste bijproducten afgefiltreerd en in een flesje verzameld. Na 35 partiële indamping werden de onoplosbare bijproducten 1026826 979 uitgespoeld met dichloormethaan (2 x 10 ml) .. Het filtraat werd ingedampt door stikstof over het flesje te blazen onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (0,375 g, 99%) . XH NMR (400 MHz, DMF-d6) 6 10,14 (s, 1H) , 7,75 5 (app dt, J = 6, 98, 8,59 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H) , 7,30 (ddd, J = 2,55, 9,26, 11,81 Hz, 1H) , 7,21-7,17 (m, 3H) , 6,61 (s, 1H), 5,37 (s, 4H) , 5,11 (q, J = 6,85 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,85 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 549, 0790 (M+H berekend voor C25H23BrF2N205 vereist 10 549,0831) .
Voorbeeld 705
YY
° Φ
20 O^.NH
£ 2-[(4 —{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)amino]-l,l-dimethyl-2-oxoethylacetaat
Met de methode van voorbeeld 704 en onder gebruik van (S)-(-)-2^acetoxypropionylchloride . in plaats van 2- 30 acetoxy-2-methylpropionylchloride, werd de kamertemperatuur bereid (0,380 g, 98%). XH NMR (400 MHz, DMF-de) δ 9,68 (s, 1H), 7,75 (app dt, J = 6, 72, 8,60 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H) , 7,30 (ddd, J = 2,55, 9, 40, 11,95 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 3H) , 6,61 (s, 1H) , 5,37 (s, 4H) , 35 2,41 (s, 3H), 2,04 (s, 3H) , 1,59 (s, 6H) . ES-HRMS m/z 1026826 980 563,1027 (M+H berekend voor C26H25BrF2N205 vereist 563,0988).
Voorbeeld 706 c c
Xt, .
o 10 h2n^o {1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-5-chloor-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl}methylacetaat
Stap 1: Bereiding van (1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-4- 15 hydroxy-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl}methylacetaat
O
Vö 20 O^NH2 3-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxin-6-yl)-2-oxopropylace- taat (4,00 g, 16,52 mmol) werd opgelost in 1,4-dioxan (160 ml) en er werd 3-aminobenzamide (1,73 g, 12^71 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 1 uur onder terug- 25 vloeikoeling verhit en toen op 70°C gekoeld. Er werd methaansulfonzuur (1,22 g, 12,71 mmol) toegevoegd en de reactie werd gedurende 1 uur weer onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, geconcentreerd en gebruikt als ruw product voor de 30 volgende stap. j
Stap 2: Bereiding van {1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-4-((2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-ylJmethyl-acetaat 35 1026826 981
>VvF O
XX-vy'**' 5
o kJ
cr^m2 10 {1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-4-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro- pyridin-2-yl}methylacetaat (ruw van stap 1) (3,61 g, 11,94
mmol) werd opgelost in N,N-dimethylformamide (4.0 ml) . Er werd kaliumcarbonaat (3,809 g, 27,46 mmol) .toegevoegd, gevolgd door 2,4-difluorbenzylbromide (5,44 g, 26,27 15 mmol) . Het reactiemengsel werd gedurende 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd toen partieel geconcentreerd en het residu opgenomen in dichloprmethaan/tetrahydrofuran 1:1 en gefiltreerd. Het filtraat werd verzameld, geconcentreerd en het residu 20 behandeld met dichloormethaan onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (1,64 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,19 (br 1H) , 8,07 (app dt, J = 1,35, 7,66 Hz, 1H) , 7,91 fapp t, J = 1,81 Hz, 1H) , 7,76 fapp- dt, J = 6,58, 8,59 Hz, 1H) 7,62 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J 25 = 1,21, 2,01,. 7,79 Hz, 1H) , 7,46 (br s, 1H) , 7,34 (ddd, J
= 2,55, 9,40, 10,47 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,55 Hz, 1H) , 6,11 (d, J = 2,69 1H), 5,23 (s, 2H) , 4,62 (AB q, JAB = 14,97 Hz, 2H) , 1,96 3H) . ES-HRMS m/z 429, 1280 (M+H berekend voor C22H18F2N2O5 vereist 429, 1257).
30
Stap 3: Bereiding van de titelverbinding (1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo-1,6-dihydropyridin-2-ylJmethylacetaat (van stap 2) 35 (1,02 g, 2,39 mmol) werd gesuspendeerd in dichloormethaan 1026826 982 . (15 ml) en er werd N-chloorsuccinimide (0,37 g, 2,75 mmol) toegevoegd. Er werd dichloorazijnzuur (0,10 ml, 1,22 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij 40°C geroerd. De reactie werd tot kamertemperatuur 5 gekoeld en er vormde zich een precipitaat. Het reactiemengsel werd met diethylether verdund en het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diethylether (3 x 15 ml) onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (0,940 g, 85%). XH NMR (400 MHz, 10 DMF-de) δ. 8,21 (br s, 1H) , 8,11 (app dt, J = 1,48, 7,52 Hz, 1H) , 7,95 (app t, J = 1,61 Hz, 1H) , 7,80 (app dt, J = 6,72, 8,59 Hz, 1H) 7,69-7,60 (m, 2H), 7,48 (bp s, 1H) , 7,35 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10, 61 Hz, 1H) , 7,24-7,19 (m, 1H) , 6,97 (s, 1H), 5,49 (s, 2H) , 4,71 (AB q, JAB 15,04 Hz, 15 2H), 1,98 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0883 (M+H berekend voor C22H17CIF2N2O5 vereist 463,0867) .
Voorbeeld 707 20 F-Aj <ry\)
Br 25 3-broom-4- [.(2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methyl-l-{ [2- (methyl-thio)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)on 30 Stap 1. Bereiding van methyl-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylaat /T~ N /
H3COOC—\ X)-S
35 1026826 983 ;
Een oplossing van het natriumzout van 3,3-dimethoxy-2-methoxycarbonylpropen-l-ol (5,0 g, 25 mmol), 2-methyl-2-thiopseudourea sulfaat (3,5 g, 25 mmol) in watervrije 5 methanol (25 ml) werd gedurende 3 uur onder watervrije omstandigheden onder teruvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld en met ethylacetaat verdund.
Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het residu werd met ethylacetaat gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en 10 het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (silicagel) onder gebruik van 25% ethylacetaat in hexaan onder verkrijging van het gewenste product (3,5 g, 75%) als een wit poeder. XH-NMR (dg-DMSO, 400 MHz) δ 9,0 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); ES-HRMS m/z 185,041 (M+H 15 C7H8N2O2S vereist 185,0379).
Stap 2. Bereiding van [2-(methylthio)pyrimidin-5- yl]methanol 20
'—N
Bij een koude suspensie van methyl-Z-(methylthio) pyrimidine-5-carboxylaat (1,74 g, 9,4 mmol)' in 25 dichloormethaan (20 ml, -70°C) werd via een toevoegtrechter DIBAL (20,8 ml, 20 mmol) gedruppeld. Het mengsel werd onder stikstof gedurende 1 uur bij -70°C en daarna gedurende 3 uur bij -50°C geroerd. De reactie werd . met dichloormethaan (50 ml) verdund en geblust met een 30 suspensie van natriumsulfaatdecahydraat (10 g) in water (50 ml) . De brij werd gefiltreerd door celiet en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (silicagel) onder gebruik van 100% ethylacetaat onder verkrijging van de gewenste 35 verbinding (0,7813 g, 39%) als een gele vaste stof. 1H-NMR
1026826 9é4 ( (CD3OD, 400 MHz) δ 8,53 (s, 2H), 4,56 (s, 2H) , 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 157,0409 (M+H C6HeN2OS vereist 157,0430).
Stap 3. Bereiding van 5-(chloormethyl)-2- 5 (methylthio)pyrimidine c'v_f Vs' 10
Bij een koude oplossing van [2-(methylthio)pyrimidin- .
5- yl]methanol (0,7813 g, 5,0 mmol) in v/atervrije dichloormethaan (10 ral, 0°C) werd trièthylamine gevoegd (0,836 ml, 8,2 mmol) gevolgd door de toevoeging van 15 methaansulfonylchloride (0,465 ml, 6,0 mmol). Het reactiemengsel werd bij 0°C onder een stikstofatmosfeer gedurende 30 minuten en daarna bij kamertemperatuur gedurende 3,5. uur geroerd. De reactie werd geblust met natriumbicarbonaat (5%, 100 ml) en geëxtraheerd met 20 dichloormethaan (50 ml). De organische extracten werden
geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (silicagel) onder gebruik van 15% ethylacetaat in hexaan onder verkrijging van de- gewenste verbinding (0,702 g, 82%) als een witte vaste stof..1H-NMR
25 ( (CD3OD, MHz) δ 8,60 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 175,0106 (M+H C6H7N2C1S vereist 175,0091).
Stap 4. Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6- methyl-l-{[2-(methylthio)pyrimidin-5-yl]methylJpyridin- 30 2(1H)-on
Bij een oplossing van 5-(chloormethyl)-2-(methylthio) pyrimidine (0,62 g, 3,56 mmol) in watervrij DMF (10 ml) werd kaliumbromide gevoegd (0,424, 3,56 mmol). Nadat .
35 de suspensie gedurende. 30 minuten bij kamertemperatuur was 1026826 985 geroerd werd er 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on . (l,05g, 20 mmol) toegevoegd, gevolgd door natriumhydride (0,120 g, 4,25 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 3,5 uur onder een 5 stikstofatmosfeer bij 70°C geroerd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu werd gewassen met water en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden geconcentreerd en het residu werd gezuvierd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van een 10-90%. 10 acetonitril/water (30 minuten gradiënt) bij een 70 ml/minuut loopsnelheid onder verkrijging van het gewenste TFA zout . (0,32 g, 15%) als een wit poeder,, De TFA verbinding werd gewassen met natriumbicarbonaat (5%) en geëxtraheerd met dichloormethaan. Het organische extract 15 werd geconcentreerd, onder verkrijging van de gewenste verbinding (0,295 g, 18%) als een gele vaste stof. 1H-NMR (CD30D, 400 MHz) 5 8,47 (s, 2H) , 7,62 (q, 1H, J = 8Hz) , 7,03 (m, 2H) , 6,51 (s, 1H), 5,31 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 2,47 (s, 2H); ES-HRMS m/z 468,0174/470,0156 20 (M+H Ci9H16N302F2BrS vereist 468,0187/470,0168).
Voorbeeld 708 F \
Br 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methyl-sulfonyl)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on
Bij een oplossing van 3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methylthio)pyrimidin-5-35 yl]methyl}pyridin-2(1H)-on (voorbeeld 707) (0,26 g, 0,55 1026826 986 mmol) in acetonitril:water (volumeverhouding 4:1, 10 ml)
werd MMPP gevoegd (0,549 g 1,1 mmol). De reactie werd gedurende 30 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat verdund en 5 gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van een 10-90%. acetonitril/water (30 minuten gradiënt) bij een 70 ml/minuut loopsnelheid onder verkrijging van het gewenste TFA zout van de 10 titelverbinding (0,13 g, 38% als een wit poeder. 1H-NMR
( (CD3OD, 400 MHz) δ 8,86 (s, 2H) , 7,62 (q, J = 8Hz) , 7,02 j (m, 2H) , 6,56 (s, 1H) , 5,48 (s, 2H) , 5,31 (s, 2H) , 3,34 | (s, 3H) , 2,49 (s, 2H); ES-HRMS m/z 500,0109/502,0066 (M+H Ci9Hi6N304F2BrS vereist 500,0086/502,0067).
15
Voorbeeld 709 / y/ nh \
SNH
0=K
HO OEt 30
Ethyl-2-({[3-broom-l-(5-{[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl}-35 2-methylfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4- 1026826 987 yl]oxy}methyl)-5-fluorobenzylcarbamaat
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van 3-[3-broom-4-[(2-{t(ethoxycarbonyl)amino]methyl}-4-fluorbenzyl)oxy]-6-5 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur (0,25 g, 0,46 mmol) en 4-methylmorfoline (0,06 ml, 0,55mmol) in DMF werd isobutylchloorformiaat gevoegd (0,07 ml, 0,55 mmol).
De kleurloze oplossing sloeg langzaam om naar donkerbruin.
Na 30 minuten werd er ethanolamine (0,04 ml, 0,69 mmol) 10 toegevoegd en werd de oplossing tot kamertemperatuur opgewarmd. Na 1 uur werd het oplosmiddel verwijderd en het ruwe product werd gezuiverd door preparatieve HP-LC.
Acetonitril wordt afgedampt en de oplossing gewassen met 5% natriumbicarbonaat (20 ml) en geëxtraheerd in DCM (3 x 15 15 ml). De organische extracten werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd tot een witte vaste stof, die in vacuo werd gedroogd (0,09 g, 33%). XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,88 (m, 1H) , 7,61 (s, 1H), 7,53 (m, . 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,40 (s, 20 2H) , 4,43 (s, 2H) , 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 590,1266 en 592,1254 (M+H berekend voor C27H30BrFN3O6 vereist- 590,1297 en 592,1281).
25
Voorbeeld 710
TFA F
3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(lH-imidazol-2-yl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 35 trifluoracetaat 1026826 988 l
Een in de oven gedroogde kolf werd achtereenvolgens geëvacueerd en doorgespuid, met argon. Tolueen (2,18 ml) en trimethylaluminium (1,25 ml, 2,51 mmol) werden 5 achtereenvolgens toegevoegd en de oplossing werd tot -5°C gekoeld. Er werd ethyleendiamine (0,17 ml, 2,51 mmol) bijgedruppeld. Methyl-3-[3-broom-4-[(2,4-
difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4- I
methylbenzoaat (0,75 g, 1,57 mmol) werd portiegewijze bij 10 de gekoelde oplossing gevoegd. Het reactiemengsel werd toen gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling op 110°C verhit. De oplossing werd gekoeld en er werden v*ater (0,7 ml), DCM (2,2 ml) en methanol (2,2 ml) toegevoegd. De oplossing werd na deze toevoeging gedurende 15 minuten 15 onder terugvloeikoeling verhit en toen op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethylacetaat (20 ml), 15 minuten onder terugvloeikoeling verhit, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe product werd 20 gezuiverd door preparatieve HPLC. Het product werd geïsoleerd door vriesdrogen en imdampen van het oplosmiddel onder verkrijging van een witte vaste stof, die in vacuo werd gedroogd (0,30 g, 31%). 1H NMR -(CD3OD/400 MHz) δ 7,88 (m, 1H) , 7,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64. (m, 25 2H) , 7,05 (m, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 4,09 (s, 4H) , 2,16 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) . ESHRMS m/z 488,0750 en 490,0774 (M+H berekend voor C23H2iBrF2N302 vereist 488,0780 en 490,0762).
30 Voorbeeld 711 Λ Rr
35 NH
1026826 989 3-broom-4-[(2, 4-difiüórbënzyï)oxy]—1—[5 —(5-hydroxy-lH-pyrazol-3-yl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(IE)-on
Stap 1: Bereiding van ethyl-3-{3-[3-broom-4-[(2,4- 5 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yljmethyl- fenyl}-3-oxopropanoaat , o Br io j / °==/ OEt
In een in een oven gedroogde rondbodemkolf werden 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-15 1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur (zie voorbeeld 487) (0,75 g, 1,62 mmol), DCM -(2,00 ml), en oxalylchloride (0,97 ml, 1,94 mmol) onder argon gecombineerd. Er werd DMF (3-5 druppels) toegevoegd teneinde het oplossen te bevorderen. Er werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. 20 Oplosmiddel werd verwijderd en het ruwe zuurchloride werd samen af gedampt met DCM (3-5 ml x 3) en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een oranje vaste stof. In een afzonderlijke in een in een oven gedroogde kolf werd onder een argonatmosfeer een oplossing van monoethylmalonaat 25 (0,38 ml, 3,23 mmol) in THF (3,00 ml) tot -78°C gekoeld.
Er werd isopropylmagnesiumchloride (3,23 ml, 6,46 mmol) bij gedruppeld. De oplossing werd gedurende 30 minuten bij -78°C geroerd. Het als boven beschreven bereide zuurchloride werd bijgedruppeld als een oplossing in THF. 30 De reactie werd tot kamertemperatuur opgewarmd. Na 30 minuten werd de reactie gekoeld (0°C) en werd er 10% citroenzuur (5,0 ml) toegevoegd. Het ruwe product werd in ethylacetaat geëxtraheerd met 5% natriumbicabonaat gewassen, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en 35 geconcentreerd tot een ruwe bruine olie. Herkristallisatie 1026826 990 uit DCM en hexaan. Er werd een beige vaste stof afgefiltreerd, die in vacuo werd gedroogd (0,41 g, 47%). XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,02 (m, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,65 (m, 2H), 7,05 (t, 2H, J = 9,2 Hz), 6,66 (s, 1H) , 5,36 (s, 5 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,11 (s, 3H), 2,07 (s, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 534,0744 en 536,0746 (M+H berekend voor C25H23BrF2NOs vereist 534,0722 en 536,0706).
10 Stap 2: Bereiding van de titelverbinding \
Bij een mengsel van ethyl-3-{3-[3-broom-4-[(2,4-di-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methyl-fenyl}-3-oxopropanoaat (van stap 1) (0,20 g, 0,37 mmol) in 15 .ethanol (5,00 ml) werd hydrazinehydraat gevoegd (0,01 ml, 0,41 mmol). Het reactiemengsel werd met een koeler op 60°C verhit. Na 1 uur werd er extra hydrazinehydraat (0,01 ml) toegevoegd. Na 2 ur werd er azijnzuur (2 druppels) toegevoegd. Na 4 uur. werd er extra hydrazine toegevoegd 20 (0,1 ml). Na 5 uur bleek de reactie voltooid te zijn. De reactie werd een nacht in een koelkast bewaard. Het précipitaat werd afgefiltreerd, met hexaan gewassen en bleek het product te zijn als een witte vaste siof (0,10 g, 54%). 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,66 (m, 2H) , 7,45 (m, 25 2H), 7,05 (t, 2H, J = 9,6 Hz), 6,65 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 2,04 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). ESHRMS m/z 502,0552 en 504,0569 (M+H berekend voor C23HigBrF2N303 vereist 502,0572 en 504,0555), 30 Voorbeeld 712 35 1026826 991 / Ό Br
( V-H V-R /=V
y^T yJ
i'\ ' / 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(5- hydroxyisoxazol-3-yl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin- 2(1H)-on
Een oplossing van ethyl-3-{3-[3-broom-4-[(2,4- 15 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4- methylfenyl}-3-oxopropanoaat (0,20 g, 0,37 mmol), triethylamine (0,06 ml·, 0,41 mmol), en
hydroxylaminehydrochloride (0,03 g, 0,41 mmol) in EtOH
(3,00 ml) werd een nacht onder terugvloeikoeling op 60°C 20 verhit. Er werden extra triethylamine (0,06 ml) en hydroxylaminehydrochloride (0,03 g) toegevoegd. Na 2,5 uur werden de toevoeging van triethylamine en hydroxylaminehydrochloride herhaald. Na 1 uur- werd de reactie geconcentreerd en gezuiverd met preparatieve HPLC. 25 Het product werd geïsoleerd door vriesdrogen en afdamping van oplosmiddel onder verkrijging van een witte vaste stof, die in DCM werd opgelost. Na toevoeging van 5% natriumbicarbonaat werd de oplossing een melkachtige emulsie. Er werden DCM en wat pekel toegevoegd. Organische 30 extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd tot een roze vaste stof, die in vacuo werd gedroogd (120 mg, 64%). *Η NMR (CD3OD/400 MHz) 6 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,64 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) , 2,04 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) . ESHRMS m/z 35 503,0415 en 505,0402 (M+H berekend voor C23Hi8BrF2N204 1026826 992 vereist 503,0413 en 505,0395).
Voorbeeld 713 NH / I \
I NH
10 °=(
NH
A
15 3-[4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]aminojmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-dime-thylbenzamide 20 Bij een gekoelde (-15°C) oplossing van 3—[4—{ [2 — ({[(cyclopropylamino)carbonyl]amino}methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur (zie voorbeeld 651) (0,30 g, 0-,63 mmol) en isobutylchloorformiaat (0,10 ml, 0,75 mmol) in DMF 25 (3,00 ml) werd 4-methylmorfolien gevoegd (0,08 ml, 0,75 mmol) . De oplossing sloeg .onmiddellijk om naar geel en werd binnen minuten donkerbruin. Na 20 minuten werd er methylamine toegevoegd (0,47 ml van 2,0 M oplossing in THF, 0,94 mmol). De reactie werd bij kamertemperatuur 30 uitgevoerd. Na 2,5 uur werden er een katalytische hoeveelheid DMAP en extra methylamine (0,47 ml, 0,94 mmol) toegevoegd. Na nog 2,5 uur werd de reactie geconcentreerd tot een donkerrode olie. Het ruwe product werd gezuiverd door preparatieve HPLC. Acetonitril werd afgedampt en de 35 oplossing gewassen met 5% natriumbicarbonaat (20 ml) en 1026826 993 geëxtraheerd in DCM (3 x 15 ml) . De organische extracten werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd tot een gebroken witte vaste stof, die in ! vacuo werd gedroogd (0,06 g, 19%), NMR (CD3OD/400 MHz) δ 5 7,85 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,23 (s, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H), 2,90 (s, 3H) , 2,49 (m, 1H) , 2,11 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H), 0,71 (m, 2H) , 0,48 (m, 2H) . ESHRMS m/z 493,2260 (M+H berekend voor C27H30N4OP4F vereist 493,2246)..
10
Voorbeeld 714 15 ^ V"V fY^° CH3 o
Methyl-4-{[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxoquinolin-l(2H)— yl]methyl}benzoaat 20
Stap 1: Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-chinolin-2(1H)-on 25 °ΥΤ^
O
Bij een oplossing van kamertemperatuur van 4-hydroxy-1,2-dihydrochinolin-2-on (500 mg, 3,10 mmol) in CH2C12 30 (10,0 ml) werd portiegewijze vast N-broomsuccinimide (551,5 mg, 3,10 mmol) gevoegd. De reactie werd gedurende 1 uur hevig geroerd, gevolgd door achtereenvolgende toevoeging van kaliumcarbonaat (540 mg, 3,90 mmol), DMF (4,0 ml) en 2,4-difluorbenzylbromide (0,430 ml, 3,30 35 mmol). De resulterende suspensie werd gedurende 4,5. uur 1026826 994 geroerd tot volledige vorming van gewenst product bleek uit LCMS analyse. De reactie werd toen verdund met ethylacetaat (400 ml) en met pekel gewassen (3 x 200 ml) . Het resulterende organische extract werd op natriumsulfaat 5 gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een residu, dat werd onderworpen aan SiC>2 chromatografie met ethylacetaat/hexanen/methanol (60:35:5) onder verkrijging van een vaste stof (529 mg, 47%). 1H NMR (300 MHz, dö-DMSO) δ 12,23 (s, 1H) , 7,68 (app q, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,64 (app 10 q, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,54 (app q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,20 (app t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (app dt, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H); LC/MS 018 kolom, tr = 2,64 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 366 15 (M+H) . ES-HRMS m/z 365, 9967 (M+H berekend voor Ci6HnBrF2NC>2 vereist 365,9936).
Stap 2: Bereiding van methyl-4-{-[3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-2-oxochinolin-l(2H)-yl]methyl}benzoaat X< n » o 25 Bij een oplossing van kamertemperatuur van 3-broom-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]chinolin-2(1H)on (400 mg, 1,09 mmol) THF (4,5 ml) werd portiegewijs vast natriumhydride gevoegd (95% olievrij, 60,0 mg, 2,49 mmol) . De reactie werd gedurende 30 minuten hevig geroerd, gevolgd door 30 toevoeging van methyl-4-(broommethyl)-benzoaat (400 mg, 1,75 mmol). Deze resulterende suspensie werd toen gedurende 12,0 uur op 60°C verhit. De resulterende oplossing werd toen behandeld met verzadigd waterig ammoniumchloride (400 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat 35 (3 x 300 ml) . De resulterende organische extracten werden 1026826 995 op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot residu, dat werd onderworpen aan Si02 chromatografie met ethylacetaat/hexanen (60:40) onder verkrijging van een vaste stof (396 mg, 71%). NMR (400 5 CDC13) δ 7,97 (app d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,87 (d, J ». 7,5 Hz, 1H),, 7,60 (app q, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,49-7,42 (m, 1H) , 7,30-7,15 (m, 4H) , 6,94 (app t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,88 (app t, J = 9,4 Hz, 1H) , 5,64 (s, 2H) , 5,33 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) ; LC/MS C-18 kolom, tr = 3,4 6 minuten (5 tot 95% 10 acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 514 (M+H) . ES-HRMS m/z 514,0451 (M+H berekend voor C25Hi9BrF2N04 vereist 5,3-4,0460).
Stap 3: Bereiding van de titelverbinding 15
In een 25 ml rondbodem werd bij kamertemperatuur een oplossing gebracht van methyl-4-{[3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-2-oxochinolin-l(2H)-yl]methyl}benzoaat (stap 2) (120 mg, 0,233 mmol) in MeOH (3,0 ml). Vervolgens werd 20 een combinatie van palladium op kool (10 gew.% palladium, 50 gew.% water, 100 mg, 0, 047 mmol) en Pd(OAc)2 (15 mg, 0,067 mmol) toegevoegd aan het reactievat, dat met argon werd doorgespuid en toen werd voorzien van een septum. Het vat werd toen voorzien van een 2,0 1 waterstof ballon 25 (circa 20 psi). Men liet de resulterende suspensie gedurende 12,0 uur onder roeren staan waarna zij direct werd overgebracht naar Si02 chromatografie onder gebruik van ethylacetaat/hexanen (3:7) onder verkrijging van de gewenste titelverbinding als een vaste stof (52 mg, 51%) . 30 XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,05-7,98 (m, 3H) , 7,55 (app q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (app t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,30 (d, J =
8,0 Hz 2H) , 7,19 (app q, J = 8,5, 2H) , 7,05-6, 90 (m, 2H) , 6,28 (s, 1H), 5,60 (s, 5,26 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H) ; LC/MS
C-18 kolom, tr = 3,71 minuten (5 tot 95% acetonitril/water 35 over 5 minuten bij ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) .
1026826 996 ES-MS m/z 436 (M+fï) . ES-HRfoS m/z 436, 1371 (M+H berekend voor C2oH2oBrF2N04. vereist 436,1355).
Voorbeeld 715 Λ“να ° O' nHz 10 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-furamide
Stap 1: Bereiding van 5-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-15 2-furoïnezuur ! xi; 20 KL o
Br 11 1 .0 JL
o
Bij een oplossing van kamertemperatuur van methyl-5-25 {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)- yl]methyl}-2-furoaat (voorbeeld 660) (608 g, 1,30 mmol) in THF (8,0 ml) werd een oplossing gedruppeld van natriumhydroxide in water (3,0 M, 0,50 ml, 1,50 mmol) . De reactie werd toen gedurende 12,0 uur op 30 60°C verhit. De resulterende oplossing werd daarna verdund met 500 ml ethylacetaat en geneutraliseerd met een waterige oplossing van zoutzuur (1,0 N, 1,5 ml, 10 mmol).
De resulterende tweefasenoplossing werd toen in vacuo geconcentreerd tot een volume van 50 ml. Daarop begon zich 35 een witte vaste stof te vormen en men liet de resulterende 1026826 997 vaste suspensie staan tot de precipitatie gestopt bleek te zijn (ongeveer 1,0 uur). Het precipitaat werd gewonnen en in vacuo gedroogd (1,0 mmHg) onder verkrijging van het vaste zuur als een tussenproduct (500 mg, 85%) . *H NMR 5 (300 MHz, d4-MeOH) δ 7,64 (app q, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,18 (d, j J = 3,4 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 6,50 (d, J =3,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 2,64 (s, 3H)
C-18 kolom, tr = 2,38 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 10 50°C) . ES-MS m/z 454 (M+H) . ES-HRMS m/z 454,0070 (M+H
berekend voor Ci9Hi5BrF2N05 vereist 454,0096)
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding 15 Bij een suspensie van kamertemperatuur van 5-{[3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-furoïnezuur (500 mg, 1,10 mmol) in THF (6,0 ml) werden achtereenvolgens 2-chloor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (307 mg, 1,75 mmol) en methylmorfoline 20 (NMM, 184 mg, 1,82 mmol) gevoegd. Men liet de resulterende oplossing gedurende 2 uur rijpen en voegde daarna een verzadigde ammoniumhydroxideoplossin gin water toe (0,70 ml) . Men liet de resulterende suspensie nog 1 uur doorgaan. Het reactiemengsel werd verdund met 400 ml pekel 25 en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 400 ml) . De organische extracten werden afgescheiden, op natriumsulfaat. gedroogd en in vacuo geconcentreerd en het residu werd onderworpen aan Si02 chromatografie met ethylacetaat/hexanen/methanol (57:38:5) onder verkrijging 30 van de titelverbinding (370 mg, 74%) . *Η NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7,64 (app q, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,10-7,00 (m, 3H) , 6,53 (s, 1H), 6,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); LC/MS C-18 kolom, tr = 2,15 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min 35 met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 453 (M+H) . ES- 1026826 998 HRMS m/z 453,0249 (M+H berekend voor CigHieBrFaNjO vereist 453,0256).
Voorbeeld 716 .toe; XXv*- ΒΓ Y vi // NH2 10 ° 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]-2-furamide
Stap 1: Bereiding van methyl-5-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxo- 15 pyridin-1(2H)-yl)-2-furoaat T // OCH3 o '—' 20
Bij een oplossing van kamertemperatuur van methyl-2-amino-5-furoaat (4,85 g, 34,4 mmol) in 1,4 -dioxaan (28,0 ml) werd 5-(l-hydroxy-3-oxobutylideen)-2,2-dimethyl-l,3-dioxaan-4,6-dion gevoegd (8,16 g, 44,3 mmol). De reactie 25 werd hevig geroerd en snel verhit (binnen 8 minuten) op een inwendige temperatuur van 98°C. Na het bereiken van temperatuur werd de reactie gedurende 1,0 uur aangehouden. Daarop werd de reactie snel tot kamertemperatuur gekoeld met een ijsbad en er werd methaansulfonzuur (3,30 g, 34,4 30 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd eens te meer op een inwendige temperatuur gebracht van ongeveer 100°C. Na 1,0 uur werd de reqactie verdund met 10 ml tolueen en liet men haar op zichzelf tot kamertemperatuur afkoelen. Er vormde zich na 3,0 uur een vaste stof, die werd verzameld 35 . en vervolgens herkristalliseerd uit methanol/ethylacetaat 1026826 999 (1:1). Men liet de zich ontwikkelende kristallen vormen en 12,0 uur staan alvorens men ze verzamelde onder verkrijging van het gewenste product als een vaste stof (3,78 g, 44%). XH NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 11,34 (s, 1H) , 5 7,43 (app d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,79 (app d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) ,· LC/MS C-18 kolom, tr = minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 250 (M+H) . ES-HRMS m/z 250, 10 0696 (M+H berekend voor C12H12NO5 vereist 250, 0710).
Stap 2: Bereiding van methyl-5-[3-broom-4-[(2,4~difluor- benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2-furoaat 15 Ός 0χχ° s
Br ^6 jj-OCH3 20 Bij een oplossing van kamertemperatuur van methyl-5- (4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-2-furaat (stap 1) (3,19 g, 12,8 mmol) in DM F (14 ml) werd portiegewijs vast N-broomsuccinimide (2,29 g, 12,9 mmolj gevoegd. De reactie werd gedurende 1,0 uur hevig geroerd, gevolgd door 25 de achtereenvolgende toevoeging van K2CO3 (1,88 g, 13,6 mmol), DMF (4,0 ml), 2,4 dif luorbenzylbromide (2,00 ml, 15,55 mmol). De resulterende suspensie werd gedurende 9,0 uur geroerd tot volledige vorming van gewenst product bleek uit LCMS analyse. De reactie werd toen verdund met 30 verzadigde pekel (300 ml) en geëtraheerd met ethylacetaat (3 x 300 ml). De resulterende organische extracten werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuo geconcentreerd tot een residu, dat aan SiÜ2 chromatografie werd onderworpen met een gradiënteluering onder gebruik 35 van ethylacetaat/hexanen (40:60 tot 60:40) onder 1026826 iooo verkrijging van een vaste stof (3,20 mg, 55%). *Η NMR (400 MHz, cb-DMF) δ 7,78 (app q, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,48 (app d, J = 3,6 Hz, 1H), 7.,33 (app dt, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H) , 7,21 (app dt, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 5 6,81 (s, 1H), 5,47 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) ; LC/MS C-18 kolom, tr = 3,11 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 454 (M+H) . ES-HRMS m/z 454, 0117 (M+H berekend voor 10 Ci9Hi5BrF2N205 vereist 454,0096).
Stap 3: 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyljoxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-2-furoïnezuur
Vyf·
15 UI
, 'Βγ f "OH
o '—' 20 Bij een oplossing van kamertemperatuur van methyl-5- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]-2-furaat (stap 2) (3,00 g, 6,61 mmol) in THE 20 ml) werd een natriumhydroxideoplossing in water gedruppeld (3,0 M, 4,00 ml, 12,0 mmol). De reactie werd toen 25 gedurende 12,0 uur op 60°C verhit. De resulterende suspensie werd toen verdund met 800 ml ethylacetaat en geneutraliseerd in een zoutzuuroplossing in water (3,0 N, 4,0 ml, 12 mmol).; De resulterende tweefasenoplossing werd toen in vacuo geconcentreerd tot een volume van 90 ml. 30 Daarop begon zich een witte vaste stof te vormen en men liet de resulterende suspensie staan tot precipitatie bleek te stoppen (ongeveer 1,0 uur). Het precipitaat werd verzameld en in vacuo gedroogd (1,0 mmHg) onder verkrijging van het vaste zuur als een tussenrpdouct (2,27 35 g, 78%). ΧΗ NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 7,79 (app q, J = 8,0 1026826 looi
Hz, 1H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 (app t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,88 (app d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), (s, 2H), 2,10 (s, 3H); LC/MS C-18
kolom, tr = 2,77 minuten tot 95% acetonitril/water over 5 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS
m/z 440 (M+H) . ES-HRMS m/z 439, 9959 (M+H berekend voor
Ci8Hi3BrF2NC>5 vereist 439, 9940).
Stap 4: Bereiding van de titelverbinding 10
Bij een suspensie van kamertemperatuur van 5-[3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-methyl-2-oxopyj:idin-1(2H)-yl]-2-furoïnezuur (1,00 g, 2,27 mmol) in THF (8,0 ml) werden achtereenvolgens 2-chloor-4,6 dimethoxy-1,3,5-15 triazine (61Q mg, 3,47 mmol) en N-methylmorfoline (NMM, 368 mg, 3,62 mmol) gevoegd. Men liet de resulterende oplossing gedurende 2 uur rijpen en voegde daarna een verzadigde ammoniumhydroxideoplossing (1,5 ml) in water toe. Men liet de resulterende suspensie nog 1 uur 20 voortgaan. Het reactiemengsel werd verdund met 800 ml pekel en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 600 ml). De organische extracten werden afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentree-rd en het verkregen residu werd onderworpen aan S1O2 chromatografie 25 met ethylacetaat/hexanen/methanol (57:38:5) onder verkrijging van de titelverbinding (710 mg, 71%) . 1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 8,07 (s, 1H) , 7,79 (app q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (app dt, J = 10,1, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (app dd, J = 8,0, 3,3 Hz, 1H) , 7,20 (app dt, J = 8,6, 30 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H) , 6,79 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 5,47 (s, 2H) , 2,14 (s 3H); LC/MS C-18 kolom, tr = 2,60 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 439 (M+H) . ES-HRMS m/z 439, 0088 (M+H berekend voor Ci8Hi4BrF2N204 vereist 35 439, 0010) 1026826 1002
Voorbeeld 717
5 Br if 1 I
S)H
1-[3,5-bis(hydroxymethyl)fenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 10
Stap 1: Bereiding van dimethyl-5-(4-hydrtoxy-6-methyl-2- oxopyridin-l.(2H)-yl) isofthalaat H0v^/ 15 T T o
Vnv
CT^O
20
Dimethyl-5-aminoisofthalaat (24,45 g, 117 mmol) werd opgelost in 500 ml tolueen en onder terugvloeikoeling 25 verhit. Er werd 5-l-hydroxy-3-oxobutylideen)-2,2-dimethyl-1,3-dioxaan-4,6-dion (40,0 g, 175,3 mmol) toegevoegd en gedurende 15 minuten onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd ingedampt. Er werden 500 ml acetonitril en p-tolueensulfonzuur (22,25 g, 117 mmol) toegevoegd en er 30 werd 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. Men liet de reactie tot kamertemperatuur afkoelen en liet haar een nacht staan. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, driemaal gewassen met 250 ml water en 250 ml acetonitril en in vacuo gedroogd tot een taankleurige 35 vaste stof (18,85 g, 51% opbrengst). XH NMR (300 MHz, 1026826
1003 I
i DMSO-de) δ 10,70 (br s, 1H), (t, J = 1,54 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,47 Hz, 2H), 5,90 (d, J = 1,61 Hz, 1H) , 5,55 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H) , (s, 3H) ; LC/MS, tr. = 1,79 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over, 5 minuten bij 1 5 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 318 (M+H) . ES- HRMS m/z 318,099 4 (M+H berekend voor Ci6Hi6NC>6 vereist 318,0972).
Stap 2: Bereiding van dimethyl-5-(3-broom-4-hydroxy-6- 10 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)isofthalaat
O
Br T I I
o 15 ,'<Aj
Dimethyl-5-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)iso-20 fthalaat (van stap 1) (18,0 g, 56,7 mmol) werd bij kamertemperatuur geroerd met N-broomsuccinimide (10,6 g, 59,6 mmol) in 35 ml N, N-dimethylf ormamide en 180 ml methyleenchloride. Na 1 uur roeren had zich - een wit precipitaat gevormd. Het precipitaat werd afgefiltreerd, 25 met acetonitril gewassen en in vacuo gedroogd tot een witte vaste stof (11,55 g, 51%). XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,49 (br s, 1H), 8,49 (t, J = 1,24 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,47 Hz, 2H), 6,07 (s, 1H) , 3,88 (s, 6H) , 1,82 (s, 3H); LC/MS, tr = 1,81 minuten 95% acetonitril/water over 5 30 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 396 (M+H). ES-HRMS m/z 396,0102 (M+H berekend voor CieHisBrNOe vereist 396,0077).
Stap 3: Bereiding van dimethyl-5-[3-broom-4-[(2,4-difluor-35 benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]isofthalaat 1026826 1004 • •ΥςΛ' 5 0^0
Dimethyl-5-(3-broom-4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H) — yl) isofthalaat (van stap 2) (11,3 g, 28,5 mmol) werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur hevig geroerd met 2,4-difluorbenzylbromide (3,66 ml, 28,5 mmol) en 10 kaliumcarbonaat (5,91 g, 42,8 mmol) in 50 ml N,N- dimethylformamide. De reactie werd toen uitgegotenin 1 1 koud water en het resulterende precipitpiat werd afgefiltreerd, met water en diethylether gewassen en in
vacuo gedroogd tot een witte vaset stof (13,8 g, 93%). *H
15 NMR.(400 MHz, DMS0-d6) δ 8,51 (t, J = 1,60 Hz, 1H) , 8,12, (d, J - 1,60 2H), 7,67 (app q, J = 7,92 Hz, 1H) , 7,34 (app dt, J = 9,94, 2,19 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,53, 2,11 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,33 (s, 2H) , 3,88 (s, 6H) , 1,93 (s, 3H); LC/MS, tr minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 20 minuten bij ml/min, bij 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 522 (M+H) . ES-HR/MS m/z 522,0335 (M+H berekend voorC23Hi9BrF2N06 vereist 522,0358).
Stap 4: Bereiding van 5-[3-broom-4-[(2,4- 25 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]isofthaalzuur tUv .
- * .-V-r·/™
30 O KJ
Cr OH
Dimethyl-5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]isofthalaat (van stap 3) (5,0 g, 9,57 35 mmol) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd 1026826 1005 met 2,5 N natriumhydroxide (15,3 ml, 38,3 . mmol) in 30 ml 5:1 THF/water. De reactie werd toen aangezuurd met 1 N HC1 en het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, met water gewassen en in vacuo gedroogd tot een witte vaste 5 stof (4,48 g, 95%), *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,50 (br . . s, 2H) , 8,51 (t, J = 1,41 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 1,48 Hz, 2H) , 7,67 (app q, J = 7,88 Hz, 1H), 7,32 J = 9,94, 2,19 Hz, 1H), . 7,16 (dt, J = 8,52, 1, 99 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H), 5,32 (s, 2H)., 1,94 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 2,27 minuten (5 10 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij 5 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 494 (M+H) . ES-HRMS m/z 494,0054 (M+H berekend voor C2iHi5BrF2NC>6 vereist 4,94,0045).
j j
Stap 5: Bereiding van de titelverbinding 15 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]isofthaalzuur (van stap 4 boven) (500 mg, 1,01 mmol) werd bij 0°C gevoegd bij een oplossing van 1 M boraan-dimethylsulfidecomplex en tetrahydrofuran (9,0 ml, 20 9, 00 mmol) in 2,5 ml tetrahydrofuran. Men liet de reactie onder roeren tot kamertemperatuur opwarmen. Na een nacht roeren werd er meer 1 M boraan-dimethylsulfidecomplex en tetrahyrofuran (0,60 ml, 0,60 mmol) onder roeren bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 4 uur werden er 25 ijsschilfers toegevoegd teneinde de reactie te blussen. De reactie werd tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De resulterende vaste stof werd met acetonitril en diethylether gewassen 30 en in vacuo gedroogd tot een witte vaste stof (281 mg, 60%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (app q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (dt, J = 9,40, 2,24 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,52, 1,88 Hz, 1H) , 6,99 (s, 2H) , 6,62 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,27 (br s, 2H), 4,51 (s, 4H), 1,93 (s, 3H); . 35 LC/MS, tr = 2,19 minuten (5 tot acetonitril/water over 5 1026826 1006 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 466 (M+H) . ES-HRMS m/z 466, 0454 (M+H berekend voor C2iHi9BrF2N04 vereist 466,0460).
5 Voorbeeld 718 ίο 0 F ΒΓΧγΝ^Y"V^NH2
o KJ
O^NH2 1.5 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]isofthalamide 20 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]isofthaalzuur (voorbeeld 717, stap 4) (500 mg, 1,01 mmol) werd opgelost in 4 ml tetrahydrofuran.
Er werd 0,5 M ammonia in 1,4-dioxan (12,12 ml, 6>06 mmol) toegevoegd, gevolgd, in deze volgorde door EDCI (4 94 mg, 25 2,53 mmol), 1-hydroxybenzotriazool (342 mg, 2,53 mmol) en triethylamine (563 μΐ, 4,04 mmol). De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd .
ingedampt en er werd water gebruikt voor het aanwrijven van het product. De resulterende vaste stof werd 30 afgefiltreerd en gewassen met water, acetonitril, ethylacetaat en diethylether en in vacuo gedroogd tot een witte vaste stof (202 mg, 41%). *H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,08 (br s, 2Hj , 7,86 (d, J = 1,34 Hz, 2H), 7,67 (app q, J= 7,92 Hz, 1H), 7,55 (br 2H), 7,33 (dt, J= 35 9,94, 2,18 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,59, 1,92 Hz, 1H), 6,70 1026826 1007 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 1,96 (s, 3H) ; tr = 2,10 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 minuten bij 1 ml/min, bij . . 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 492 (M+H). ES-HRMS m/z 4 92,0381 (M+H berekend voor C2iHi7BrF2N304 vereist 5 492,0365).
Voorbeeld 719 i°
F
° Kf?
15 ^0H
' ' I
1-[3,5-bis(1-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-3-broom-4-[(2, 4-20 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Dimethyl-5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]isoftalaat (voorbeeld 717, stap 3) (500 0, 96 mmol) werd gedruppeld bij een oplossing 25 van 3M MeMgBr in diethylether (1,6 ml, 4,79 mmol) in 15 ml tetrahydrofuran van -5°C en bij -5°C geroerd. De reactie sloeg om naar rood. Na 2,5 uur werd de reactie geblust met een verzadigde ammoniumchlorideoplossing en tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische la-30 gen werden gewassen met natriumbicarbonaatoplossing en pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De resulterende vaste stof met diethylether en in vacuo gedropogd tot een witte vaste stof (329 mg, 66%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,69 - 7,63 (m, 2H) , 7,33 (dt, J = 9,87, 2,41 35 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 1,75 Hz, 1H), 7,07 (d, J - 1,48 Hz, 1026826 i 1008 2H), 6,61 (s, 1H), (s, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 1,89 (s, 3H), ! 1,41 (s, 12H); LC/MS, 2,45 minuten (5 tot 95% acetoni-tril/water over 5 minuten bij ml/min, bij 254 nm,. bij 50°C) . ES-MS m/z 522 (M+H) . ES-HRMS m/z 5.22,1098 (M+H be-5 rékend voor C25H27BrF2N04 vereist 522,1086).
Voorbeeld 720 ' »Ycx».
15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(hydroxymethyl)fe-nyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 20 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo- pyridin-1(2H)-yl]benzoëzuur (voorbeeld 203) (500 mg, 1,11 mmol) werd bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van 2 M boraan-dimethylsulfidecomplex in tetrahydrofuran (3,33 ml, 6,66 mmol) in 2,5 ml tetrahydrofuran. Men liet de reactie 25 onder roeren tot kamertemperatuur opwarmen. Na 2,5 uur werden er ijsschilfers toegevoegd teneinde de reactie te blussen. Het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, met diethyler gewassen en in vacuo gedroogd tot een witte vaste stof (160 mg, 33%) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,66 30 (app q, J = 7,88 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,33 (dt, 9, 87, 2,06 Hz, 1H) , 7,19-7,14 (m, 3H),. 6,62 (s, 1H) , (s, 2H) , 5,30 (s, 1H) , 4,54 (d, J = 5,24, 2H) , 1,92 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 2,36 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 20 minuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C) . ES-MS 35 m/z 436 (M+H). ES-HRMS m/z 436,0374 (M+H berekend 1026826 1009 voorC2oHi7BrF2N03 vereist 436, 0354)/
Voorbeeld 721 5 ·
10 ° V>^0H
3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1-hydroxy-l-15 methylethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Methyl-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat (voorbeeld 202) (500 mg, 1.,08 mmol) werd bij -5°C in 15 ml tetrahydrofuran ge-20 druppeld bij een oplossing van 3M MeMgBr indiethyl ether (0,90 ml, 2,69 mmol) en bij -5°C geroerd. N 2,75 uur werd er meer 3M MeMgBr in diethylether (0,45 ml, 1,35 mmol) toegevoegd en bij -5°C geroerd. Na 4 uur werd de reactie geblust met een verzadigde ammoniumchlorideoplossing en 25 tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met natriumbicarbonaatop-lossing en pekel, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De resulterende vaste stof werd gewassen met diethylether en in vacuo gedroogd onder verkrijging van 30 een witte vaste stof (268 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (app q, J = 7,92 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,33. (dt, 9,87, 2,11 Hz, 1H) , 7,16 (dt, J = 8,59, 2,24 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 5,12 (s, 1,91 (s, 3H) , 1,44 (s, 6H) ; LC/MS, 35 tr = 2,54 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 mi- 1026826 ioio nuten bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 464 (M+H) . ES-HRMS m/z 464,0604 (M+H berekend voor C22H2iBrF2N03 vereist 464,0667).
5 Voorbeeld 722
[Γ HCI
<s^“NH2 15 20 1-(5-amino-2-fluorofenyl)-3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride
Stap 1: Bereiding van tert-butyl-3-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-25 fluorfenylcarbamaat
Jxx.
H
35 1026826 1011
Een oplossing van de verbinding van voorbeeld 519 (4,3 g, 9,2 mmol) tert-butanol (50 ml) werd doorgespuid 5 met stikstof. Er werden difenylfósforylazide (2 ml, 9,2 mmol) en triethylamine (1,3 ml, 9,2 mmol) toegevoegd. Na verhitting op 90°C gedurende 20 uur werd het reactiemeng-sel in vacuo geconcentreerd. Het residu werd met methy-leenchloride verdund en achtereenvolgens gewassen met wa-10 terig ammoniumchloride en waterig natriumbicarbonaat. De organische laag werd in vacuo geconcentreerd en de resulterende vaste stoffen worden gesuspendeerd in aqetonitril en afgefiltreerd onder verkrijging van de titelverbinding (2,9 g, 58%) . *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (q, J = 7,2 en 15 14,4 Hz, 1H), 7,49 (m, lHj, 7,43 (m, 1H), 7,24 (t, J =9,6
Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,62 (s, 1H) , (s, 2H) , 2,09 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H) ppm, 19F NMR (300 MHz, CD3OD) δ -111,53 (IF), -115,93 (IF), -132,58 ppm. ES-HRMS m/z 540,0822 (M+H berekend voor C24H23BrF3N204 vereist 20 540,0820) . .
Stap 2: Bereiding van 1-(5-amino-2-fluorfenyl)-3-broom-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)hy-· drochloride
25 F
/Vo F ^ FTX hci NH2
Het product van stap 1, (2,9 g, 5,3 mmol) werd opge lost in tetrahydrofuran (75 ml) en 6 N HCI (10 ml) . Het 35 reactiemengsel werd gedurende 18 uur op 60°C verhit en 1026826 1012 werd in vacuo geconcentreerd tot het eindproduct (1,89 g, 75%). XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 7,64 (q, J = 8,4 en 15,2
Hz, 1H) , 7,56. (m, 2H) , 7,46 (m, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 6,69 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,10 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, 5 CD3OD) δ -111,37 (IF), -115,86 (IF), -123,16 ES-HRMS m/z 440,0334 (M+H berekend voor Ci9Hi5BrF3N202 vereist 440, 0295).
Voorbeeld 723 10
F
f> jfVr 'τα I.»»
v N H
20 N-(3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-4-fluorfenyl}-2-hydroxyaceetamide
Stap 1: Bereiding van 2-({3-[3-broom-4-[(2,4-difluor- 25 benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4- fluorfenyl}amino)-2-oxoethylacetaat
F
^ rY
30
O
vVv-γ
Η T
O
35 1026826 1013 5
Een oplossing van de verbinding van voorbeeld 722 (0,5 g, 1,05 mmol) in tetrahydrofuran (20 ral) werd behandeld met triethylamine (0,3 ml, 2,1 mmol) en acetoxyacety-10. lchloride (0,12 ml, 1,15 mmol). Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur was de reactie voltooid. Het reactiemengsel werd uitgegoten in verzadigde ammoniumchlorideoplossing in water. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met water en diethylether. Titelproduct werd geïsoleerd als 15 een witte vaste stof (0,32 g, 58%). αΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (m, 3H) , 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) 6 111,56 (IF), -115,99 (IF), -129,48 (IF) ppm. LC/MS, 5,35 20 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 8 minuten bij ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 540 (M+H).
Stap 2: Bereiding van N-{3-[3-broom-4-[(2,5-difluor- 25 benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorfenyl}-2-hydroxyaceetaraide
F
H
35 1026826 ί 014 5
Het product van stap 1, (0,1 g, 0,18 mmol) werd ge suspendeerd in tetrahydrofuran (10 ml), methanol (2 ml), en 2,5 N natriumhydroxide (1 ml). Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur was de reactie voltooid en werden de orga-10 nische stoffen in vacuo verwijderd. De waterlaag werd tot pH 1 aangezuurd met 6 N HC1, de vaste stof werd in water gesuspendeerd, gefiltreerd en met diethylether .gewassen.
De titelverbinding werd verkregen als een wit poeder (56,2 mg, 61%). XH NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,75 (dq, J = 2,9, 4,8 15 en 9,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,4 en 6,8 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 8 en 14,8 Hz, 1H) , 7,32 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) , 4,10 (s, 2H), 2,10 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,54 (IF) , -115,99 (IF), -129,71 (IF) ppm. LC/MS, tr - 5,04 minuten 20. (5 tot 95% acetonitril/water over 8 minuten bij ml/min met detectie 254 nm, bij 509C). ES-MS m/z 498 (M+H).
Voorbeeld 724
25 F I
30 35 N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo- j 1026826 1015 pyridin-1(2H)-yl]-4-fluorfenyl}-2-hydroxy-2~ methylpropanamide
Stap 1: Bereiding van 2-({3-[3-broom-4- 5 [difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorfenyl}amino)-1,l-dimethyl-2-oxoethylacetaat
F
io • FrS ° 15 '^ιτχν .o
Een oplossing van de verbinding van voorbeeld 722 20 (0,5 g, 1,05 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) werd. behan deld met triethylamine (0,3 ml, 2,1 mmol) en 1=-chloorcarboyl-l-methylethylacetaat (0,16 ml, 1,15 mmol). Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur was de reactie voltooid. Het reactiemengsel werd in verzadigde ammoniumchlo-25 rideoplossing in water gegoten. De vaste stof werd af gefiltreerd en gewassen met water en diethylether. De verbinding van stap 1 werd geïsoleerd als een witte vaste stof (0,23 g, 39%). XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 7,64 (m, 2H), (dd, J = 2,8 en 6,8 Hz, 1H) , 7,30 (t, J = 9,2 Hz, 1H), (t, 30 J = 9,2 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,11 (s, 2,08 (S, 3H), 1,61 (s, 6H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,57 (IF), -116,00 (IF), -129,56 (IF) ppm. LC/MS, 5,65 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 8 minuten bij ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 568 35 (M+H).
1026826 1016 i É ·
Stap 2; Bereiding van N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H) -yl]-4-fluorfenyl}-2-hydroxy-2-methylpropaanamide 5 10 ΛΛ vs o . - 15
Het product van stap 1 (0,1 g, 0,17 mmol) werd gesuspendeerd in tetrahydrofuran (10 ml), methanol (2 ml) en 20 2,5 N natriumhydroxide (1. ml) . Na 1 uur roeren bij kamer temperatuur was de reactie voltooid en de organische stoffen werden in vacuo verwijderd. De waterlaag werd tot pH 1 aangezuurd met 6 N HC1 en de vaste stof werd gesuspendeerd in water, gefiltreerd en met diethylether gewassen. De ti-25 telverbinding werd verkregen als een wit poeder (56 mg, 61%). XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (dq, J = 2,8, 4,4 en 9,2 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 2,8 en .6,8 Hz, 1H) , 7,64 (q, J .
= 8 en 14,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,64 (s, 1H), 5,35 (s, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 30 1,43 (s, 6H) . ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) 6 -111,55 (1F), -115,95 (IF), -129,80 (IF) ppm. LC/MS, tr = 5,34 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 8 minuten bij ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 526 (M+H).
' · i 35 Voorbeeld 725 j 1026826 1017
Br 5 FVi τ ΝΥ^ι
. IJ I
I F O
10 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1 (2H) -yl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamide
Stap 1: Bereiding van 4-[3-broom-4-[(2, 4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-15 yl]fluorbenzoëzuur
F
[ΓίΓ^ο 20 Ax* ^Ο^ΟΗ 25
Verbinding van voorbeeld 604 (4,1 g, 8,5 mmol) werd 30 gesuspendeerd in tetrahydrofuran (30 ml), methanol (15 ml), water (15 ml) en 2,5 N NaOH (6,8 ml, 17 mmol)). Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur was de reactie voltooid en werden de organische stoffen verwijderd. De waterlaag werd tot pH 1 aangezuurd met 3 N HC1 en de vaste stof werd ge-35 suspendeerd in water, gefiltreerd en met diethylether ge- 1026826 Ï018 wassen. De titelverbinding werd verkregen als een wit poeder en zonder verdere zuivering gebruikt (4,4 g) . ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8,00 (dd, J = 1,8 en 8,8 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J = 1,48 en 10 Hz, 1H) , 7,64 (q, J = 8 en 14,8 Hz, 5 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 J = 10 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 2,08 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,48 (IF), -115,96 (IF) -123,35 (IF) ppm. ES- HRMS m/z 4 68,9987 (M+H berekend voor C2oHi4BrF3N04 vereist 469, 0086) .
10
Stap 2: Bereiding van 4-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-fluor-N,N-dimethylbenzamide 15
F
Λ-ο F ^ juC* 20 25
Een oplossing van het product van stap 1 (0,5 g, 1,07 mmol) in Ν,Ν-dimethylformamide werd tot 0°C gekoeld. Iso-butylchloorformiaat (0,14 ml, 1,07 mmol) en N- 30 methylmorfoline (0,12 ml, 1,07 mmol) werden toegevoegd. Na 20 minuten werd er N,N-dimethylamine (2,0 M, 1,1 ml, 2,14 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd in 18 uur tot kamertemperatuur opgewamd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ethylether en verzadigde natriumbicarbonaat- 35 oplossing in water. De organische stoffen werden gewassen 1026826 1019 met pekel en in vacuo geconcentreerd. De resulterende halfvaste stof werd behandeld met ethylacetaat in aceton teneinde de titelverbinding te precipiteren (90 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (q, J = 8 en 14,8 1H) , 5 7,5.2 (m, 2H), 7,35 (m, 2H) , 7,18 (td, J = 2,8 en 8,8 1H) , 6,73 (s, 1H), 5,34 (s, 2H) , 2,98 (s, 3H) , 2,91 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) ppm. 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,50 (IF), -113,63 (IF), -122,09. (IF) ppm. ES-HRMS m/z 496, 0570 (M+H berekend voor C22HigBrF3N203 vereist 496,0558).
10
Voorbeeld 726 15 ci'γ .20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(l-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)methyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 25
Een 10 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd gevuld met de verbinding van voorbeeld 663 (180 mg, 0,43 mmol), acetoxyacetylchloride (51 μΐ, 0,47 mmol), triethylamine (119 μΐ, 0,86 mmol) en tetrahy-30 drofuran (3,0 ml). Na 20 minuten roeren bij 25°C was de reactie voltooid blijkens LC-MS. Natriumhydroxide (2,5 M, 2,24 mmol, 1,0 ml) en methanol (2,0 ml) werden toegevoegd en er werd 20 minuten geroerd onder verkrijging van de ti-telverbinding. De verbinding precipiteerde uit oplossing. 35 Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water en diethy- 1026826 1020 lether gewassen onder verkrijging van de titelverbinding (130 mg, 64%) als een witte vaste stof 1H NMR (400 MHz, (DMSO) δ 7,9 (d, J = 8,2, 1H), 7,6 (q, J = 8,5 en 6,9 Hz 1H), 7,3 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,1 (t, J =7,9 Hz, 1H), 6,9 5 (s, 6,5 (s, 1H), 5,25 (s, 2H) , 4,1 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,9 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,2 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 2,3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 475,1220 (M+H berekend voor C24H22CIF2N2O4 vereist 475,1231).
10
Voorbeeld 727 -*a 0 o 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on
Een 10 ml. rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en 25 stikstofinlaat werd gevuld met verbinding van voorbeeld 633 (200 mg, 0,48 mmol), 1-chloorcarbonyl-l-
methylethylacetaat (104,3 μΐ, 0,72 mmol), triethylamine (133 μΐ, 0,96 mmol) en tetrahydrofuran (4,0 ral). Na 20 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS vol-30 tooid. Er werden natriumhydroxide (2,5 M, 2,24 mmol, 1,5 ml) en methanol (2,0 ml) toegevoegd en er werd 20 minuten geroerd onder verkrijging van de titelverbinding. De verbinding precipiteerde uit oplossing. Het precipitaat werd afgefiltreerd met water en diethylether gewassen onder 35 verkrijging van een witte vaste stof (240 mg, 99%). aH NMR
1026826 1021 (400 MHz, (DMSO) δ 8,0 (d, J = 8,3, 1H), 7,6. (q, J = 8,6, 6,9 Hz, 1H), 7,3 (td, J = 2,5 en 7,8 Hz, 1H) , 7,1 (td, 1,75 en 6,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,25 (s, 2H) , 4,3 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 5 3,42 J = 5,4 Hz, 1H) , 3,35 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,0 (t, J = 8,2 2H) , 2,3 (s, 3H) , 1,3 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 503,1561 (M+H berekend voor C26H26CIF2N2O4 vereist 503,1544) .
10 Voorbeeld 728 o 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(methoxyacetyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on
Een 10 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en 25 stikstofinlaat, werd gevuld met verbinding van voorbeeld 633 (200 mg, 0,48 mmol), methoxyacetylchloride (66 μΐ, 0,72 mmol), triethylamine (134 μΐ, 0,96 mmol) en tetrahy-drofuran (4,0 ml). Na 20 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. De verbinding precipi-30 teerde uit oplossing. Het precipitaat werd afgefiltreerd met water en met diethylether gewassen onder verkrijging van een witte vaste stof (195 mg, 83%). XH NMR (400 MHz, (DMSO) δ 8,0 (d, J = 8,0, 1H) , 7,6 (q, J = 8,6 en 6,7 Hz, 1H), 7,3. (td, J = 2,4 en 6,7 Hz, 1H) , 7,1 (td, J » 1,88 en 35 6, 6 Hz, 1H), 6,9 (s, 2H), 6,58 (s, 1H) , 5,25 (s, 2H), 4,15 1026826 1022 (s, 2H) , 3,9 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H), 3,32 (s, 3H) , 3,0 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 2,3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 4 89, 1387 (M+H berekend voor C25H24CIF2N2O4.
5 Voorbeeld 729 10 ''rr^Y' AV"
O
15 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy)-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethylindoline-1-carboxamide
Een 10 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en 20 stikstofinlaat werd gevuld met verbinding van voorbeeld 633 (200 mg, 0,48 mmol), dimethylcarbamylchloride (66 μΐ, 0,72 mmol), triethylamine (133 μΐ, 0,96 mmol) en tetrahy-drofuran (4,0 ml). Na 5. minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. De verbinding precipiteerde 25 uit oplossing. Het precipitaat werd afgefiltreerd met water en diethylether gewassen onder verkrijging van een witte vaste stof (.198 mg, 85%). XH NMR (400 MHz, (DMSO) δ .
7,6 (q, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,3 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 30 5,25 (s, 2H) , 3,9 (t, J = 8,2 Hz, 2H) , 3,45 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H), 2,9 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,8 (s, 6H) , 2,3 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 488,1548 (M+H berekend voor C25H24CIF2N2O4 vereist 488,1547).
35 Voorbeeld 730 1026826 1023 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(l-glycoloyl-2,3- dihydro-lH-indol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on
Een 10 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd gevuld met verbinding van voorbeeld 88 15 (200 mg, 0,5 mmol) , acetoxyacetylchloride (59 μΐ, 0,55 mmol) triethylamine (140 μΐ, 1,0 mmol) en tetrahydrofuran (3,0 ml). Na 20 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. Er werden natriumhydroxide (2,5 M, 2,24 mmol, 1,0 ml) en methanol (2,0 ml) toegevoegd en 20 er werd 20 minuten geroerd onder verkrijging van de titel-verbinding. De verbinding precipiteerde uit oplossing. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water en diethy-lether gewassen onder verkrijging van de titelverbinding (200 mg, 83%) als eén witte vaste stof XH NMR (400 MHz, 25 (DMSO) δ 7,98 (d, J = 8,1, 1H) , 7,9 (d, J - 7,8 Hz, 1H) , 7,6 (q, J = 8,6 en 6,6 Hz, 1H), 7,3 (dt, J = 2,4 en 7,2
Hz, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,56 (dr J = 7,8 Hz, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 5,1 (s, 2H) , 4,8 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,1 (d, J = 5,6
Hz, 2H), 3,9 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,1 (t, J = 7,9 Hz, 2H) 30 ppm. ES-HRMS m/z 461,1088 (M+H berekend voor C23H20ClF2N2O4 vereist 461,1074).
Voorbeeld 731 35 1026826 1024
Bereiding van 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(Ι-ΙΟ glycoloyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on
Een 10 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd gevuld met verbinding van voorbeeld 88 15 (200 mg, 0,50 mmol), 1-chloorcarbonyl-l-methylethylacetaat (80 μΐ, 0,55 mmol), triethylamine (140 pL, 1,0 mmol) te-trahydrofuran (4,0 ml). Na 20 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. Er werden natriumhydroxide (2,5 M, 2,24 mmol, 1,5 ml) en methanol (2,0 ml) 20 toegevoegd en er werd 20 minuten geroerd onder verkrijging van de titelverbinding. De verbinding precipiteerde uit oplossing. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water en diethylether gewassen onder verkrijging van de titel-
verbinding (136 mg, 55%), een witte vaste stof. XH NMR
25 (400 MHz, (DMSO) δ 7,98 (d, J = 8,1, 1H) , 7,9 (d, J - 7,8
Hz, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 en 6,6 Hz, 1H) , (m, 1H) , 7,1 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,25 (s,. 2H) , 5,0 (s, 2H) , 4,3 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,0 (t, J = 7,9 2H), 1,3 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 489, 137 6 (M+H berekend voor C25H24CIF2N2O4 30 vereist 489,1387)..
Voorbeeld 732 35 1026826 1025 "%uóV< -..0 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(methoxyacetyl)2,3rdihydro-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on 10
Een 10 ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en stikstofinlaat werd gevuld met de verbinding van „voorbeeld 88 (200 mg, 0,5 mmol) , methoxyacetylchloride (69 μΐ, 0,75 mmol), triethylamine (139 μΐ, 1,0 mmol) en tetrahydrofuran 15 (4,0 ml). Na 20 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. De verbinding precipiteerde uit oplossing. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water en diethylether gewassen onder verkrijging van witte vaste stof (195 mg, 8.3%) . 2H NMR (400 MHz, (DMSO) 5 7,98 (d, J = 20 8,2, 1H), 7,9 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,3 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,56 (d, J =7,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,1 (s, 2H) , 4,1 (s, 2H), 3,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,0 (t, J =10 Hz, 2H) ppm. ES- HRMS m/z 461, 1088 (M+H berekend voor C23H2oC1F2N204 vereist 25 461,1074).
Voorbeeld 733 30 o ^ O 35 1026826 1026 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]2-oxopyridin-1(2H)yl]methyl}-N,N-dimethylindoline-l-carboxamide
Een 1Ö ml rondbodemkolf, voorzien van roerstaaf en 5 stikstofinlaat werd gevuld met de verbinding van voorbeeld 88 (200 mg, 0,5 mmol), dimethylcarbamylchloride (69 μΐ, 0,75 mmol), triethylamine (139 μΐ, 1,0 mmol) en tetrahy-drofuran (4,0 ml). Na 5 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. De verbinding precipiteerde 10 uit oplossing. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water en diethylether gewassen onder verkrijging van witte vaste stof (188 mg, 58%). XH NMR (400 MHz, (DMSO)..5 7,9 (d, J = 8,1, 1H) , 7,6 (q, J = 8,6 6,6 Hz, 1H) , 7,3 (t, J = 9,3
Hz, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,8 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,5 (d, J - 15 7,8 Hz, H), 5,25 (s, 2H), 5, (s, 2H), 3,7 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,9 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,8 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 474,1387 (M+H berekend voor C24H23CIF2N3O3 vereist 474,1391).
20 Voorbeeld 734
O
25 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 4-hydroxy-6-methyl-pyridin-2(1H)-on HOx^ o
Ammoniumhydroxide (geconcentreerd, 500 ml) en 4-hydroxy-6-methylpyron (500 g, 3,96 mol) werden bij 85°C 35 geroerd in een 3 1 kolf die was voorzien van een korte 1026826 1027 brede luchtkoeler friet een opvanger voor verzameling van eventuele overloop. Ter bestrijding van overmatige schuim-vorming tijdens verhitting werd mechanische beroering gebruikt. Na 2 uur precipiteerde het product en het reactie-5 mengsel werd gekoeld en gefiltreerd. Het filtraat. werd geconcentreerd onder verkrijging van nog meer product. De gecombineerde vaste stoffen werden gedroogd (450 g) . *H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 10,94 (br s, 1H) , 10,34 (s, 1H), 5,59 (d, 1,4 Hz, 1H) , 5,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 2,07 (s, 10 3H)(.
Stap 2: Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- me- thylpyridin-2(1H)-on 15 . 20 1 25 4-Hydroxy-6-methyl-pyridin-2(1H)-on (375 g, 3 mol) werd gesuspendeerd in NMP (750 ml) en DBU (456 g, 3 mol) door het in één portie toe te voegen. Het mengsel werd met mechanisch roeren op 60°C verhit. Tijdens een periode van 20 minuten werd 2,4-difluorbenzylchloride (487,5 g, 3 mol) 30 toegevoegd en het mengsel bereikte een eindtemperatuur van 80°C. Na reactie gedurende 3 uur bij deze temperatuur werd aanzienlijke precipitatie waargenomen. Het mengsel werd met continu roeren gekoeld eerst tot kamertemperatuur en daarna tot,10°C en toen gefiltreerd. Het precipitaat werd 35 gewassen met koud acetonitril (200 ml, gevolgd door water 1026826 1028 (4 x 400 ml) en gedroogd (373 g, 50%), MS (M+H) m/z 252.
Stap 3: 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methylpyridin-2(1H)-on 5
Bij een suspensie van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- j methylpyridin-2 (1H) -on (252 g, 1 mol) in AcOH (500 ml) werd bij 25°C onder roeren broom (160 g, 1 mol) gedruppeld. Bij het einde van de toevoeging werd er 400 ml water 10 toegevoegd en werd het roeren nog 30 minuten voortgezet.
De resulterende witte suspensie werd gefiltreerd en gewassen met water (400 ml, tweemaal) verzadigd natriumbicarbonaat (200 ml) en water (300 ml). De witte vaste stof werd gedroogd (326 g, 98%). XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 11,98 15 (br s, 1H) , 7,43 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7,23 (app t, J = 10 Hz, 1H), 7,11 (app t, J = 9 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), (s, 2H), 2,25 (s, 3H). ES-HRMS m/z 329,9973 (M+H berekend voor Ci3HiiBrF2M02 vereist 329, 9947).
20 Voorbeeld 735 vy 25 ^“ΥΥ |
AnyS
o
°*ΝΗ2 I
30 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide 35 1026826 1029 3-[3-Broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-me.thyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur (zie synthese in voorbeeld 487, stap 4) (1 g, 2,15 rnmol) werd opgelost in THF (20 ml) en er werden 2-chloor-4,6-dimethoxy-l, 3,5-5 triazine (0,45 g, 2,58 mmol) en N-methylmorfoline (0,71 ml, 6,45 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd er ammonium-hydroxide (5 ml) toegevoegd en de reactie nog een uur bij kamertemperatuur geroerd. Bij het reactiemengsel werden 10 extra THF (50 ml) en water (200 ml) gevoegd. De ethylace-taatextractie werd gewassen met verzadigde pekel. De pe-kellaag werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische lagen werden gecombineerd, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het 15 residu werd opgenomen in ethylacetaat en het resulterende precipitaat werd opgevangen op een filterkussen onder verkrijging van een wit poeder (0,71 g, 71%). ^ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,97 (dd, J = 6,04, 1,81 Hz, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,57 (d, J = 7,85 Hz, 1H) , 7,13-7,06 (m, 2H) , 6,71 20 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,13 (s, 3H) 2,04 (s, 3H) . LC/MS, tr = 2,33 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 463 (M+H).
25 Voorbeeld 736
30 O KJ
ο^νη2 35 1026826 1030 (+)-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide
Het geïsoleerde product van voorbeeld 735 werd afge-5 scheiden met een Chiracel OJ kolom (50 mm x 500 mm, 20 pm) onder eluering met 100% methanol (50 ml/minuut), druk 400 psi, met detectie bij 254 nm. Fracties van het eerdere eluerende atropisomeer werden verenigd en in vacuo geconcentreerd tot de titelverbinding als een witte vaste stof 10 (opbrengst 99%), ee >98%, [a]D = + 16,3 ° (1,0 g/100 ml
MeOH, 22°C) . ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) , identiek met product van voorbeeld 735. ES-HRMS m/z 463,0458 (M+H berekend voor C2iHieBrF2N203 vereist 463,0463).
15 Voorbeeld 737
N * jL
BrYyS
O KJ
o^nh2 25 (-)-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-3Ó oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide
De titelverbinding werd bereid als bij de titelver-binding van voorbeeld 736 met vereniging van fracties van het laat eluerende atropisomeer. Winning door oplosmiddel- ' 35 concentratie gaf een witte vaste stof (opbrengst 90%), ee 1026826 1031 >98%, [DOb = -15,9° (1,0 g/100 ml MeOH, 22°C). :H NMR (300 MHz, CD3OD) , identiek aari product van voorbeeld 735. ES-HRMS m/z 463, 0481 (M+H berekend voor C2iHi8BrF2N203 vereist 463,0463)..
5
Voorbeeld 738 'PWy γΛ-
ï -AJUo H
10 Br^T \ O 1 4-{l-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl_-2-oxopyridin-1 (2H)-yl] ethyl }-N-methylbenzamide 15 Stap 1: Bereiding van methyl 4-(l-broomethyl)benzoaat
O
20 4-(1-broomethyl)benzoëzuur (14,75 g, 64,4 mmol) werd opgelost in 60 ml methanol. Er werd 60 ml 4 M HC1 in 1,4-dioxane toegevoegd en er werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verkrijging van en taankleurige olie (14,96 g, 96% op-25 brengst). :H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,00-7,98 (m, 2H), 7,49 - 7,47 (m, 2H) , 5,18 (q, J = 6,89 Hz, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 2,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H) ; LC/MS, te = 2,77 min, (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min, bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 243 (M+H).
30
Stap 2: Bereiding van methyl-4-{l-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl]ethyl}benzoaat 35 1026826 1032 5 F ζΧ^γΟ^° O ' 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on (voorbeeld 734) (8,0 g, 24,2 mmol) werd gedurende 10 10 minuten in 100 ml tetrahydrofuran bij kamertemperatuur geroerd met natriumhydride (60% dispersie in minerale olie) (1,94 g, 48,4 mmol). Toen werden er mefchyl-4-(l-bróomethyl)benzoaat (van stap 1) (6,48 26,6 mmol) en 60 ml NMP toegevoegd en werd er een nacht onder terugvloeikoe-15 ling op 105°C verhit.. De tetrahydrofuran werd afgedampt en de reactie werd toen toegevoegd aan 1 1 water. Er vormde zich geen precipitaat en de oplossing werd driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en in gedampt. De 20 resulterende olie werd aangewreven met diethylether en pe-troleumether onder verkrijging van een vaste stof, die werd afgefiltreerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (7,35 g, 62%). *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,98 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,55 (app q, 25 J = 8,46 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,32 Hz, 2H) , 6,92 (dt, 8,46, 2,02 Hz, 1H) , 6,84 (dt, J= 9, 40, 2,06 Hz, 1H) , 6,36 (s, 1H)., 6,29 (q, J = 6,58 Hz, 1H) , 5,14 (s, 2H), 3,88 (s, 2,29 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,57 Hz, 3H) ; LC/MS, tr - 3,93 minuten (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min, bij 1 30 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 514 (M+Na) . ES- HRMS m/z 492,0629 (M+H berekend voor C23H2iBrF2N04 vereist 492,0617).
Stap 3: Bereiding van 4 — {1—[3-broom-4-[(2,4-difluor- 35 benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H]- 1026826 1033 yl]ethylJbenzoëzuur 10
Methyl-4-{l-[3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyloxy]-6-inethyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]ethyl}benzoaat (van stap 2) (5,0 g, 10,15 mmol) werd gedurende 48 uur bij kamertemperatuur ge-15 roerd met 8,2 ml 2,5 N natriumhydroxide, 25 ml tetrahydro-furan en 5 ml water. De reactie werd aangezuurd met 1 N HC1 en tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De resulterende vaste stof werd in 20 vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (4,51 g, 93%). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,06 (d, J = 8,46
Hz, 2H), 7,56 (d, J =8,33 2H), 7,55 (app q, J = 7,74 Hz, 1H), 6,92 (dt, J = 8,33, 1,52 Hz, 1H), 6,84 (dt, J = 9,47, 2,42 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), (q, J = 6,53 Hz, 1H), 5,14 (s, 25 2H) , 2,30 (s, 3H), 1,65 (d, 6,58 Hz, 3H); LC/MS, tr = 3,25 min, (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min, bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 500 (M+Na) . ES-HR/MS m/z 47 6, 0311 (M-H berekend voor C22Hi7BrF2NC>4 vereist 476,0309).
30
Stap 4: Bereiding van de titelverbinding 4-{l-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyljoxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]ethylJbenzoëzuur. van stap 3) (500 mg, 35 1,04 mmol) wordt opgelost in 5 ml methyleenchloride. Er | 1026826 1034 werd 2,0 M methylamine in tetrahydrofuran (2,09 ml, 4,18 mmol) toegevoegd, gevolgd, in deze volgorde door EDCI (250 mg, 1,31. mmol), 1-hydroxybenztriazool (177 mg, 1,31 mmol) en triethylamine (290 μΐ, 2,08 mmol) . De reactie werd een 5 nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd ge blust met verzadigde ammoniumchlorideoplossing en tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met verzadigde natriumbicarbonaatop-lossing en water, op magnesiumsulfaat gedroogd en inge-10 dampt. Het product werd met water aangewreven. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd, met water gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (355 mg, 69%). NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,34 (app . d, J = 3,75 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,92 Hz, 2H) , 7,62 (app 15 q, J = 7,74 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,92 Hz, 2H) , 7,30 (app t, J = 9,20 Hz, 1H), 7,14 (app t, J = 7,72 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H), 6,23 (q, 6,44 Hz, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 2,73 (d, J = 3,83 Hz, 3H) , (s, 3H) , 1,54 (d, J = 6,31 Hz, 3H) ; LC/MS, tr = 3,02 min, (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min, 20 bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 513 (M+Na). ES-HRMS m/z 491, 0738 (M+H berekend voor C23H22BrF2N203 vereist 491,0776).
Voorbeeld 739 · 25 O V 30 4-(1-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-35 pyridin-1(2H)-yl]ethylJbenzamide 1026826 1035 4-{1-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]ethyl}benzoëzuur (van voorbeeld 738, stap 3) (500 mg, 1,04 mmol) werd opgelost in 5 ml of me- 5 thyleenchloride. Er werd 0,5 M ammonia in 1,4-dioxan (20,8 ml, 10,4 mmol) toegevoegd, gevolgd, in deze volgorde door EDCI (250 mg, 1,31 mmol), hydroxybenzotriazool (177 mg, 1,31 mmol) en triethylamine (290 μΐ, 2,08 mmol). De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reac-10 tie werd ingedampt en de resulterende olie werd opgelost i in acetonitril. Er precipiteerde een onzuiverheid uit, die werd afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en weer opgelost in diethylether/ethylacetaat. Er vormde zich een precipitaat. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd 15 en in vacuo gedroog donder verkrijging van een witte vaste stof (300 mg, 60%). -¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 8,19 2H), 7,62 (app q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,14 (dt, J j = 8,46, 2,01 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,23 (q, J = 6,44 Hz, 20 1H), 5,22 (s, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 1,54 (d, J = 6,45 Hz, 3H) ; LC/MS, tr = 2,90 min, (5 tot 15 acetonitril/water over 5 min, bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 499 (M+Na). ES-HRMS m/z 477,0626 (M+H berekend voor C22H2oBrF2N203 vereist 477,0620)./ 25
Voorbeeld 740 35 1026826 1036 3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]—1—{1—[4-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on 4-{l-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]ethyl)benzoëzuur (van voorbeeld 738, stap 3) (500 mg, 1,04 mmol) werd bij 0°C in 2,5 ml te- trahydrofuran toegevoegd aan een oplossing van 1 M boraan-dimethylsulfidecomplex in tetrahydrofuran (1,56 ml, 3,12 mmol). Men liet de reactie onder roeren weer tot kamertem-10 peratuur opwarmen. Na 48 uur werden er ijsschilfers toege-voegd teneinde de reactie te blussen. De reactie werd tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, op magnesium-sulfaat gedroogd en ingedampt. De resulterende olie ver-15 starde niet, zodat deze in vacuo werd gedroogd tot een heldere olie (320 mg, 66%) . *H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,62 (app q, J = 7,92 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,05 Hz, 2H), 7,30 (dt, J = 9, 93, 2, 46 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 7,92 Hz, 2H), 7,14 (dt, J = 8,53, 2,46 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,19 20 (q, J = 6,49 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H) , 5,09 (t, J = 5,71.Hz, 1H), 4,4.2 (d, J = 5,64 Hz, 2H) , 2,29 (s, 3H) , (d, J = 6,44
Hz, 3H) ; LC/MS, tr = 3,14 min, (5 tot 95% acetoni- tril/water over 5 min, bij 1 ml/min, bij 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 486 (M+Na). ES-HRMS m/z 464,0658 (M+H be- . 25 rekend voor C22H2iBrF2N03 vereist 464,0667) .
Voorbeeld 741 30 Λ/N.
Br y η °0 HO^S) 35 1026826 1037 5 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzoëzuur
Stap 1: Bereiding van methyl{[4-hydroxy-6-(acetoxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyljbenzoaat 10 *γγ-Λ 0 o 15
Methyl-4-(aminomethyl)benzoaat (15,5 g, 94 mmol) en 20 3-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxin-6-yl)-2-
oxopropylacetaat (zie synthese in voorbeeld 653, stap 1) (24,9 g, 103 mmol) werden opgelost in 1,4-dioxan. De reactie werd gedurende 3 uur onder roeren onder terugvloeikoe-ling verhit. “De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld 25 en er werd methaansulfonzuur (6,1 ml, 94 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 15 minuten onder roeren onder terugvloeikoeüng verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, aangezuurd met 0,5 N HC1 en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 300 ml) . De organische 30 extracten werden gecombineerd en gewassen met pekel, op natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd tot een olie, die werd aangewreven in een mengsel van methyleenchloride en ethylacetaat onder verkrijging van een witte vaste stof, die Werd verzameld en 35 gedroogd (8,5 g, 27%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,96 (d, J
1026826 1038 = 8,0 Hz, 2H) , (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,20 (app d, J = 2,4 Hz, 1H) , 5,90 (app d, J = 2,4 Hz, 1H) , 5,33 (br s, 2H) , 4,95 (s, 2H); 3,87 3H); 1,80 (s, 3H). ES-MS m/z 316 (M+H), LC/MS, tr = 1,81 min 5 tot 95% acetonitpil/water over 6 5 min, bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50 °C) . ES-MS m/z 332 (M+H). ES-HRMS m/z 332,1160 (M+H berekend voor Ci7H18N06 vereist 332,1129).
Stap 2: Bereiding van methyl{[3-broom-4-hydroxy-6- 10 (acetoxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzoaat
H0^QpA
^cr^o 20
Methyl{[4-hydroxy-6-(acetoxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)ylj-methylJbenzoaat (van stap 1) (8,3 g, 25,2 mmol) wed gesus pendeerd in acetonitril en er werd N-broomsuccinimide (4,9 25 g, 27,7 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarna de reactie werd . geconcentreerd op een roterende verdamper en de resulterende vaste stof werd gewassen met acetonitril en gedroogd in vacuo onder verkrijging van een witte vaste stof (10,7 30 g, 104%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H) , 5,38 (br s, 2H) , 4,85 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 1,94 (s, 3H). LC/MS, tr = 1,86 min, (5 tot 95% acetonitril/water over 6 min, bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 410,3 (M+H).
35 1026826 1039
Stap 3: Bereiding van methyl{[3-broom-4-(2,4-difluor- benzyl)oxy]-6-(acetoxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzoaat 5
FwF
i i 15 |
Methyl-{[3-broom-4-hydroxy-6-(acetoxymethyl)-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzoaat (van Stap 2) (10,7 g, i 26 mmol) werd gesuspendeerd in N,N-dimethylformamide en er j werden 2,4-difluorbenzylbromide (5,1 ml, 28,6 mmol) en ka-liumcarbonaat (4 g, 28,6 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna de 25 reactie werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 150 ml) . De organische extracten werden gecombineerd en met pekel gewassen, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie, die bij laten staan een taankleurige vaste stof 30 afzette. Deze resulterende vaste stof werd gewassen met ether en gedroogd (7,9 g, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,55 (app q, J - 7,.6 Hz, 1H) , 7,18 (d, =8,4 Hz, 2H) , 6,94 (app dt, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H) , 6, 88-6, 83 (m, 1H), 6,27 (s, 1H) , 5,41 (br s, 2H); 5,24 .(s, 35 2H) 2H), 3,88 (s, 3H); 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 536,0510 1026826 1040 (M+H berekend voor C24H2iF2BrN06 vereist 536,0515).
Stap 4: Bereiding van de titelverbinding 5 Methyl{[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(acetoxy- methyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzoaat (van stap 3) (2 g, 3,7 mmol) werd gesuspendeerd in een mengsel van methanol :tetrahydrofuran (1:4). Er werd waterig natriumhydroxide (4 M, 4 ml, 16 mmol) toegevoegd en de reactie werd 10 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd 1 N zoutzuur
toegevoegd, wat een wit precipitaat opleverde, dat werd I
verzameld, met water gewassen en gedroogd (1,7 g, 94%). *H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,97 (d, J = 8,0 2H) , 7,62 (app q, J =7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 - 7,00 (m, 15 2H), 6,72 (s, 1H), 5,48 (br s, 2H); 5,34 (s, 2H), 4,46 (s, 2H) . ES-HRMS m/z 480,0296 (M+H berekend voor C2iHi7F2BrN05 vereist 480,0253).
Voorbeeld 742 20 ttvr» r Y ^ 0 Λ 25
H
30 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-N-methylbenzamide 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzöëzuur 35 (van voorbeeld 741, stap 4) (1,4 g, 2,9 mmol) werd opge- 1026826 1041 lost in Ν,Ν-dimethylaceetamide, en er werd 1-hydroxybenzotriazool (1 M in N,N-dimethylaceetamide, 2,9 ml, 2,9 mmol) toêgevoegd, gevolgd door methylamine (2 M in tetrahydrofuran, 1,75 ml), methylmorfoline (1 ml, 8,7 5 mmol) en l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (556 mg, 2,9 mmol). De reactie Werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd toen verdeeld tussen water en ethylacetaat en geëxtraheerd met ethylace-taat (4 x 150 ml). De organische extracten werden gecombi-10 neerd, met verzadigd natriumbicarbonaat en pekel gewassen en op natriumsulfaat gedroogd. Het extract werd gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie, die werd .aangewreven met een mengsel van methyleenchloride, ether en ethylacetaat onder verkrijging van een taankleurige vaste 15 stof, die in vacuo werd gedroogd (1,1 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, ,d7 DMF) δ 8,43 (app d, J = 4,0 Hz, 1H) , 7,89 (d, J 8,0
Hz, 2H) , 7,73 (app q, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 8,4
Hz, 2H), 7,33-7,18 (m, 2H), 6,78 (s, 1H) , 6,13 (br s, 5,47 (br s, 2H); 5,41 (s, 2H) 4,54 (s, 2H) , 2,84 (d, J = 4,8 20 Hz, 3H) . ES-HRMS m/z 493, 0574 (M+H berekend voor C22H2oF2BrN204 vereist 493, 0569) .
Voorbeeld 743
25 W
‘ °"è>
30 J
N
H
35 1026826 1042 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-l-{4-[(methylamino)methyl]benzyl}pyridin-2(1H)-on 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy)-6-5. (hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-N- methylbenzamide (0,5 g, 1,0 mmol) werd opgelost in 1,4 di-oxan en er werd boraan-methylsulfidecomplex (2 M in te-trahydrofuran, 1,5 ml) toegevoégd en de reactie werd gedurende 6 uur onder roeren op 65°C verhit. Er werd nog meer 10 .boraan/methylsulfidecornplex (2 ml) toegevoegd en de reac tie werd gedurende 70 uur bij 65°C geroerd. De reactie werd geblust met 1 N waterig zoutzuur en de reactie werd in vacuo bij 50°C geconcentreerd onder verkrijging van een olie, die werd verdeeld tussen water en ether. Het ether-15 extract werd verwijdérd en de waterlaag werd op pH = 11 ingesteld met 2,5 N natriumhydroxide. Het water werd geëxtraheerd met ethylacetat (3 x 100 ml) en de organische etracten werden gecombineerd en gewassen met pekel, op na-triumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd tot 20 een olie, die met ether werd aangewreven onder verkrijging van een taankleurige vaste stof, die in vacuo werd gedroogd (68 mg, 14%). .Hi NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (app q, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), '7,05-7,01 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,43 (br s, 25 2H) 5,34 (s, 2H), 4,47 (s, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 2,57 (s, j 3H) . ES-HRMS m/z 479, 0806 (M+H berekend voor C22H22F2BrN203 vereist 479,0776).
Voorbeeld 744 XCw Λ"!
0 A
U
35 l ^nh2 1026826 1043 1-{[5-(aminomethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-5 difluorbenzyl)oxy]~6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 1-{[5-(chloormethyl)pyrazin-2- yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 10 'XjCvv
15 XX
° fX
'XI
20 25 Cyanuurchloride (5,1 g, 27,6 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylformamide en 1 uur geroerd, waarna er 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5-(hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H) (12 g, 26,5 mmol) werd .
toegevoegd. De.reactie werd gedurende 2 uur bij kamertem-30 peratuur geroerd en werd toen verdeeld tussen water en ethylacetaat en vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 200 ml). De organische extracten werden gecombineerd, gewassen met 2M Na2CÜ3 (l x 200 ml)., 0,5 N HCl (1 x 200 ml) en pekel en daarna gedroogd op natriumsulfaat en gefil-, 35 treerd. Het filtraat werd in vacuo geconcentreerd onder 1026826 1044 verkrijging van een olie, die met ether werd aangewreven onder verkrijging van een oranje vaste stof, die werd gedroogd (10,4 g, 84%). *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,69 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), (app q, J= 8,0 Hz, 1H), 6,92 (app t, J 5 = 8,0 Hz, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,36 (br
s, 2H), 5,19 (s, 2H) ; 3,45 (s, 2H) , 2,52 (s, 3H) . ES-MS
fli/z 470 (M+H) . LC/MS, tr = 2,66 min, (5 tot 95% acetoni-tril/water over 6 min, bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C).
10
Stap 2: Bereiding van 1-{[5-(fthalimidomethyl)pyrazin-2- yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- ^ methylpyridin-2(1H)-on 15 20 Br Π Ί
0 A
Y o 25 Ó^\=y 30 l“([5-(chloormethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (van stap 1) (10,4 g, 22,1 mmol) werd gesuspendeerd in tetrahy- drofuran en er werd een oplossing toegevoegd van kaliumf- 35 taalimide (4,9 g, 2 6,5 mmol) in N,N-dimethylformamide. De 1026826 1045 reactie werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna het reactiemengsel in vacuo werd geconcentreerd. Toevoeging van water aan de resulterende olie leverde een precipitaat op, dat werd verzameld en gedroogd 5 onder verkrijging van een witte vaste stof (7,3 g, 57%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,61 (app d, J - 1,6 Hz, 1H) , 8,49 (app d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,53 (app q, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,92 (app dt, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 6, 90-6, 80 (m, 1H)., 5,99 (s, 1H) , 5,33 10 (br s, 2H)> '5,18 (s, 2H); 4,99 (s, 2H), 2,49 (s, 3H) . ES- MS m/z 581 (M+H), LC/MS, tr = 2,85 min, (5 tot 95% aceto- nitril/water over 6 min, bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C).
15 . Stap ,3: Bereiding van de titelverbinding l-{[5-(fthalimidomethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (van stap 2) (7,3 g, 12,5 mmol) werd opgelost in 1,4-dioxan en 20 er werd hydrazinemonohydraat (0,75 ml, 15 mmol) toegevoegd. De reactie werd onder roeren gedurende 22 uur op 85°C verhit. Het reactiemengsel werd in yacuo geconcen treerd onder verkrijging van een witte pasta, die met 1 N waterig zoutzuur werd behandeld onder verkrijging van een 25 wit precipitaat, dat werd gewonnen en toen gedurende 1 uur werd geroerd in 1 N natriumhydroxide. De resulterende vaste stof werd af gefiltreerd en gedroogd (5,5 g, 98%). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,67 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,54 (app q, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (app dt, J = 1,6, 8,4 Hz, 30 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,35 (br s, 5,19 (s,
2H); 3,96 (s, 2H); 2,53 (s, 3H). ES-HRMS m/z 451,0593 (M+H
berekend voor Ci9HxeBrF2N402 vereist 451,0576).
Voorbeeld 745 35 1026826 1046 v~y?x °λ
Vo . vw
Π Q
1° 2-{[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)óxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)pyrazin-2-yl)methyl]amino}-2-15 oxoethylacetaat
Acetoxyazijnzuur (520 mg, 4,4 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylaceetamide, en er werden 1- hydroxybenzotriazool (1 M in N,N-dimethylaceetamide, 4,4 20 ml) en 4-methylmorfoline (0,725 ml, 6,6 mmol) toegevoegd. l-{[5-(aminomethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (1 g, 2,2 mmol) en l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (840 mg,. 4,4 mmol) werden toegevoegd en de reactie werd 25 bij kamertemperatuur geroerd. Na 1 uur werd het re.actie-mengsel verdeeld tussen water en ethylacetaat en geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 150 ml). De organische extracten werden gecombineerd, met verzadigde natriumbicarbo-naatoplossing in water en pekel gewassen en op natriumsul- j 30 faat gedroogd. Het extract werd gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie, die werd aangewreven met ether onder verkrijging van een vaste stof, die in vacuo wordt gedroogd. De resulterende vaste stof werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetat) onder ver-35 krijging van een gebroken witte vaste stof (350 mg, 30%) .
1026826 1047 XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,74 (s, 1H) ; 8,50 (s, 1H) ; 7,53 (app q, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,18 (br s, 1H) , 6,93 (app t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,87-6,82 (m, 1H) ; 6,04 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H), 5,20 (s, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 2,57 (s, 5 3H); 2,19 (s, 3H) . ES-HRMS m/z (C23H22BrF2N405 vereist 551,0736).
Voorbeeld 746 10
Jl ,|\L
15 V O
S^OH
H
20 N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluórbenzyl)oxy]-6-methyl-2-öxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-2-hydróxyaceetamide 2-{[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-25 2-oxopyridin-l(2Hj-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]amino}-2-oxoethylacetaat (255 mg, 0,46 mmol) werd gesuspendeerd in methanol/water (5:1) en er werd kaliumcarbonaat (35 mg, 0,25 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd toen ge-30 concentreerd tot een olie, die werd aangewreven met water onder verkrijging van een witte vaste stof, die werd afgefiltreerd en gedroogd (175 mg, 75%). ΧΗ NMR (400 MHz, , CD3OD) δ 8,58 (s, 1H) ; 8,47 (s, 1H) ; (app q, J = 8,0 Hz,
1H), 7,14-6,98 (m, 2H) ; 6,50 (s, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 5,29 35 (s, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,01 (s, 2H); 2,54 (s, 3H). ES-HRMS
1026826 1048 m/z 509, 0628 (C2iH2)BrF2N404 vereist 509,0630).
Voorbeeld 747 5 io r jj1.
V o
\A
H
15 N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]aceetamide l-{[5-(aminomethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-3-broom-4-20 [(2,4-difluorbenzyloxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (500 mg, 1,1 mmol) werd opgelost in in N,N-dimethylvoormamide (5 ml). Er werd N,N-diisopropylethylamine (0,75 ml, 4,4 mmol) toegevoegd gevolgd door azijnzuuranhydride (0,3 ml, 3,2 mmol) . De reactie werd gedurende 2 uur bij kamertempera-25 tuur geroerd en in vacuo geconcentreerd tot een olie, die met ether werd aangewreven onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof, die werd verzameld en gedroogd (252 mg, 46%). *H NMR (400 MHz, CDC12) δ 8,69 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,54 (appq, J = 8 ,0 Hz, 1H), 6,93 (app t, J = 30 8,4 Hz, 1H) , 6,85 (app t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,03 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,53 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 2,52 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 493,0692 (C2iH2L0BrF2N4O3 vereist 493,0681).
35 Voorbeeld 748 1026826 1049 Χ6γγ
Br " N1
° r^N
Vo 10 Η Ν-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-15 pyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl) methyl]methaansulfonamide l-{[5-(aminomethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (500 mg, 20 1,1 mmol) werd opgelost in Ν,Ν-dimethylvoormamide (5 ml).
Er werd 4-methylmorfoline (0,48 ml, 4,4 mmol) toegevoegd, gevolgd door methaansulfonylchloride (0,17 ml, 2,2 mmol). De reactie werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd toen verdund met tetrahydrofuran 25 (40 ml) en er werden polyaminehars (1 g, 2,81 mmol/g) en met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (2 g, 1,38 mmol/g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 uur geroerd, gefiltreerd en het resulterende filtraat werd geconcentreerd tot een olie,.die werd gezuiverd door chroma-30 tografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (133 mg, 23%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8,70 (s, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; 7,54 (app q, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,93 (app t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,86-6,82 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 5,19 2H) ; 35 4,46 (s, 2H) ; 2,96 (s, 3H); 2,54 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 1026826 1050 4,46 (s, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 2,54 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 529,0354 (C2oH2oBrF2N404 vereist 529,0351).
Voorbeeld 749 BXX Γ 0 io y0
W
H
Methyl-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methylcarbamaat 15 l-{[5-(aminomethyl)pyrazin-2-yl]methyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (500 mg, 1,1 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylvoormamide (5 ml).
Er werd N,N-diisopropylethylamine (0,75 ml, 4,4 mmol) toe-20 gevoegd, gevolgd door methylchloorformiaat (0,1 ml, 1,37 mmol) en de reactie werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd toen verdund met te-trahydrofuran (40 ml) en er werden polyaminehars (1 g, 2,81 mmol/g) en met methylisocyanaat gefunctionaliseerde 25 polystyreen (2 g, 1,38 mmol/g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 uur geschud en gefiltreerd en het resulterende filtraat werd geconcentreerd tot een olie, die . werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hex-aan/ethylacetaat) onder verkrijging van een gebroken witte 30 vaste stof (137 mg, 24%). NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,69 (s, 1H); 8,46 (s, 1H) ; 7,54 (app q, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,93 (app t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,20 (s, 2H); 4,48 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 3,68 (s, 3H); 2,54 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 509,0619 (C2iH2BrF2N404 1 35 vereist 509,0630).
1026826
Voorbeeld 750 1051
XkVy. : 5 °λ
Vo
W
10 N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo- pyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-2-. methylpropaanamide 2-Hydroxyisoboterzuur (230 mg, 2,2 mmol) werd opge-15 lost in Ν,Ν-dimethylvoormamide, en er werden 1-hydroxybenzotriazool (1 M in N,N-dimethylaceetamide, (2,2 ml) en 4-methylmorfoline (0,36 ml, 3,3 mmol) toegevoegd. l-{[5-(aminomethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,5 g, 1,1 20 mmol) en l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (425 mg, 2,2 mmol) werden toen toegevoegd. De reactie werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 3 uur werd het reactie-mengsel verdeeld tussen water en ethylacetaat en geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 150 ml). De organische extrac-25 ten werden gecombineerd, met verzadigde natriumbicarbo-naatoplossing in water en pekel gewassen en op natriumsul-faat gedroogd. Het extract werd gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie, die werd aangewreven met ether onder verkrijging van een vaste stof, die in vacuo werd gedroogd 30 (275 mg, 46%). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,68 (s, 1H); (s, 1H); 7,60-7,53 (m, 2H), 6,93 (app t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H) ; 6,03 (s, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 5,19 (s, 2H), 4,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 2,54 (s, 3H); 1,45 (s, 6H). ES-HRMS m/z 537,0988 (C23H24BrF2N404 vereist 537,0943) .
35 1026826
Voorbeeld 751 1052 X£o ^ n Γ ° Λν
Nfi
VV0H
15 N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2- yl)methyl]hydroxycyclopropaancarboxamide 20
Door de algemene methode van voorbeeld 650 te volgen en 1-hydroxy-l-cyclopropaancarbonzuur (225 mg, 2,2 mmol) te gebruiken in plaats van 2-hydroxyisoboterzuur, werd de titelverbinding bereid en gezuiverd door chromatografie 25 (silicagel, hexaan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (90 mg, 15%). 1H NHR (400 MHz, CDC13) δ 8,68 (s, 1H) ; 8,47 (s, 1H), 7,40 (app q, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,93 (app t, J = 8,4 Hz, 1H) , 6, 87-6,82 (m, 1H) ; 6,04 (s, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 5,20 (s, 30 2H) ; 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 2,55 (s, 3H); 1,32 (q, J = 4,4 2H), 1,04 (q, J = 4,4 Hz, 2H) . ES-HRMS m/z 535,0779 (C23H22BrF2N404 vereist 535,0787).
Voorbeeld 752 35 1026826 1053
F
ΛΑ HCl L -N.
I ^ H
10 O
N1-[(5—{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]glycinamide hydrochloride 15
Door de algemene methode van voorbeeld 750 te volgen en Boc-glycine (385 mg, 2,2 mmol) te gebruiken in plaats van 2-hydroxyisoboterzuur en de reactie gedurende 20 uur te laten voortgaan, werd de titelverbinding bereid als 20 haar Boc-beschermde tussenproduct, dat werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof. Ont-scherming werd bereikt met 4 N HCl in 1,4-dioxan onder verkrijging van de titelverbinding als haar hydrochloride-25 zout (105 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 7,60 (app q, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,06-6, 94 (m, 2H) ; 6,52 (s, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H) ; 4,56 (s, 2H) ; 3,72 (s, 3H), 2,54 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 508,0799 (C2iH2iBrF2Ns03 vereist 508,0790).
30
Voorbeeld 753 35 1026826 1054
F
^j^F
5 BrvS
0ΛΝ A. hci L .N.
I "I Η ! ^N<^>Nx[j/^NH2
O
10 N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-i-alanineamide hydrochloride 15 Aan polymeer gebonden carbodiimidehars (3,4 g, 1,18 meq/g, 4 mmol) werd gesuspendeerd in N,N-dimethylaceetamide. Er werd Boc-L-alanine (378 mg, 2 mmol) toegevoegd, gevolgd door 1-hydroxybenzotriazool (1 M in N,N-dimethylaceetamide, 0,25 ml), 1-([5- 20 (aminomethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,45 g, 1 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (0,52 ml, 3 mmol). De reactie werd gedurende 4 uur geschud en toen verdund met tetrahydrofuran. Er werden polyaminehars (1 g, 2,81 25 mmol/g) en met methylisocyanaat gefunctionaliseerde polystyreen (2 g, 1,38 mmol/g) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 72 uur geschud, gefiltreerd en het resulterende filtraat in vacuo geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hex-30 aan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof. Ontscherming werd uitgevoerd met 4 N HC1 in 1,4-dixoan onder verkrijging van de titelver-binding als haar hydrochloridezout (116 mg, 22%) . XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 8,61 (s, 1H); 8,50 (s, 1H) , 7,61 (app q, 35 J = 8,4 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H); 6,53 (s, 5,45 (s, 2H) , 1026826 1055 5,29 (s, 2H) ; 4,.55 (d, J = 4,4 Hz, 2H) ; 3,98 (q, J = 8,0 Hz, 1H); 2,55 (s, 3H); 1,50 (d, J = 7,2 Hz 3H) . ES-MS m/z 522 (M+H) . LC/MS, ,tr = 1,92 min, (5 tot 95% acétoni- tril/water over 6 min, bij 1 ml/min met detectie 254 nm, 5 bij 50°C) .
Voorbeeld 754
F
10 XX hci L .N.
15 Ύ Y .
N ^ Ύ 8
O
N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-N-methyl-20 glycineamide hydrochloride
Door de algemene methode van voorbeeld 753 te volgen en Boc-sarcosine (378 mg, 2 mmol) te gebruiken in plaats van Boc-L-alanine werd de titelverbinding bereid als haar 25 Boc-beschermdé tussenproduct, dat werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof. Ont-scherming werd uitgevoerd met 4 N HCI in 1,4-dioxan onder verkrijging van de. titelverbinding als haar hydrochloride-30 zout (155 mg, 30%). ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,61 (s, 1H); 8,52 (s, 1H), 7,60 (app q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05-6, 99 (m, 2H) ; 6,53 (s, IR), 5,45 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H) ; 4,56 '(s, 2H); 3,85 (s, 2H) , 2,71 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) . ES-MS m/z 522 (M+H). LC/MS, tr = 1,86, min, (5 tot 95% acetoni- 35 tril/water over 6 min, bij 1 ml/min met detectie 254 nm, 1026826 1056 bij 50°C).
Voorbeeld 755 'l 5 ÓL, 0 ' 10 Br^k
0'^SN/^S HCI
L .N · .·; //* ‘^Ν^/ΝγΛ'ΝΗ2 o 15 N1-[5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-1-serineamide 20 hydrochloride
Door de algemene methode van voorbeeld 753 te volgen en Boc-serine (410 mg, 2 mmol) te gebruiken in plaats van Boc-L-alanine, werd de titelverbinding bereid als haar 25 Boc-beschermde tussenproduct, dat werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof. Ont-scherming werd uitgevoerd met 4 N HCI in 1,4-dioxan onder verkrijging van de titelverbinding als haar hydrochloride 30 zout (95 mg, 17%). XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,60 (s, 1H) ; 8,51 (s, 1H) ; (app q, J 8,4 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H) ; 6,53 (s, ÏH) , 5,45 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 4,05-3,85 (m, 3H) , 2,55 (s 3H) . ES-MS m/z 538 (M+H) , LC/MS, tr = 1,92 min, (5 tot 95% acetonitril/water over 6 35 min, bij 1 ml/miri met detectie 254 nm, bij 50°C).
1026826
Voorbeeld 756 ' .
) 1057 5 , £ hci 10 λΧ^νυ^ν„2 o N1- (4-{ [3-broom-4- [ (2, 4-difluorbenzyl) oxy] -'6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)alaninamide hydrochloride 15 Aan polymeer gebonden carbodiimidehars1 (2,3 g, 1,18 meq/g, 2,7 mmol) werd gesuspendeerd in N,N-dimethylaceetamide. Er werd Boc-L-alanine (251 mg, 1,33 mmol) toegevoegd, gevolgd door hydroxybenzotriazool (1 M in N,N-dimethylaceetamide, 0,16 ml), 1—[4— 20 (aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,3 g, 0,67 mmol) en N,N-di-isopropylethylamine (0,35 ml, 2 mmol). De reactie werd ge-durende 4 uur geschud en daarna verdund met tetrahydrofu-ran. Er werden polyamidehars (1 g, 2,81 mmol/g) en met me-25 thylisocyanaat gefunctionaliseerde polystreen (2 g, 1,38 mmol/g) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 22 uur geschud en gefiltreerd en het resulterende filtraat werd . in vacuo geconcentreerd tot een olie, die werd aangewreven in ether onder verkrijging van een gebroken witte vaste 30 stof. De vaste stof werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van het Boc-beschermde tussenproduct als een gebroken witte vaste stof. Ontscherming werd uitgeyoerd met 4 N HCI in 1,4-dioxan onder verkrijging van de titelverbinding als 35 haar hydrochloridezout (134 mg, 36%). ΧΗ NMR (400 MHz, CD- 1026826 1058 3OD) δ 7,59 (app q, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H) ; 7,00 (app t, J = 8,4 Hz, 2H) ; 6,48 (s, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 5,27 (s, 2H) ; 4,36 (s, 2H) , 3,89 (app d, J - 5,6 Hz, 1H) ; 2,34 (s, 3H) ; 1,47 (d, 5 J - 6,0 Hz, 3H) . ES-MS m/z 520 (M+H) . LC/MS, tr = 2,15 min, (5 tot 95% acetonitril/water over 6 min, bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50 °C).
Voorbeeld 757 F
ÓL, Q>
15 HCI
o N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-20 pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-N2-methylglycinamide hy drochloride
Door de algemene methode van voorbeeld 756 te volgen en Boc-sarcosine (251 mg, 1,33 mmol) te gebruiken in 25 plaats van Boc-l-alanine werd de titelverbinding bereid ' als haar Boc-beschermde tussenproudct, dat werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hex- aan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof. Ontscherming werd uitgevoerd met 30 4 N HC1 in 1,4-dioxan onder verkrijging van de titelver- binding als haar hydrochloridezout (160 mg, 39%) . ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7,61 (q, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,0.Hz, 2H); 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,05-7,00 2H); 6,50 (s, 1H), 5,40 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H) ; 4,39 (s, 2H) , 3,79 35 (s, 2H) , 2,70 (s, 3H); 2,35 (s, 3H) . ES-MS m/z 520 (M+H) .
1026826 1059 LC/MS, tr = 2,15 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 6 min. at 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C).
Voorbeeld 758
5 F
Γ
Sn ^0H
o . 15 N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)serinamide hydrochloride
Door de algemene methode van voorbeeld 756 te volgen 20 en Boc-serine (273 mg, 1,33 mmol) te gebruiken in plaats van Boc-L-alanine, werd de titelverbinding bereid als haar Boc-beschermde tussenproduct, dat werd gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat/methanol) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof. Ont-25 scherming werd bereikt met 4 N HC1 in 1,4-dioxan onder verkrijging van de titelverbinding als haar hydrochloride-zout (95 mg, 25%). :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,60 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,03-6,98 (m, 2H); 6,49 (s, 1H), 5,39 (br s, 2H), 30 5,28 (s, 2H); 4,39 (app d, J = 2,4 Hz, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 3, 92-3,82 (m, 1H) ; 2,35 (s, 3H) . ES-MS m/z 536 (M+H) . LC/MS, tr = 2,14 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 6 min. at 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C).
35 Voorbeeld 759 1026826 1060 5 .
σ Υχ 10 ) Spi ο
^NW
ο Ν1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-15 pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)prolineamide hydrochloride
Door de algemene methode van voorbeeld 756 te volgen en Boc-proline (286 mg, 1,33 mmol) te gebruiken in plaats van Boc-L-alanine werd de titelverbinding bereid als haar 20 Boc-beschermde tussenproduct, dat werd aangewreven in ether onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof. Ontscherming werd uitgevoerd met 4 N HC1 in 1,4-dioxan onder verkrijging van de titelverbinding als haar hydrochlo-ridezout (220 mg, 56%). XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,60 (q, 25 J = 8,4 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 2H) ; 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 6,98 (m, 2H); 6,50 (s, 1H) , 5,38 (br s, 2H), 5,27 (s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 4,29-4,26 (m, 1H) , 3,70-3,32 (m, . 2H); 2,34 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 4H). ES-MS m/z 546 (M+H), LC/MS, tr = 2,18 min, (5 tot 95% acetonitril/water over 6 30 min, bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C).
Voorbeeld 760 35 1026826 1061
Fxi; °Λ Ο Ο 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzeensulfonamide 10
Stap 1: Bereiding van of 4-[(4-hydroxy-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl)methyl]benzeensulfonamide 15 H<X^/ Ύ n
V
,n O^'NHj
20 O
p-Aminomethylbenzeensulfonamidehydrochloride (17,66 g, 79,3 mmol) werd gesuspendeerd in water (100 ml) en 25 daarna werd er 2,5 N natriumhydroxide toegevoegd teneinde de oplossing in te stellen op pH 8. Er wérd 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (10,0 g, 79,3 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 22 uur onder terugvloei-koeling verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld in een 30 ijsbad en het precipitaat, dat zich ontwikkelde werd afgefiltreerd met acetonitril gewassen en toen met diethy-lether onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (5,27 g, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 10,56 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 5,81 35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,58 (d, 2,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 1026826 1062 2,13 (s, 3H).
Stap 2: Bereiding van 4-{[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylJbenzeensulfonamide 5
F
' ·« 0^'-NH2 o 15 . 4-[(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)yl)methyl]-benzeensulfonamide (stap 1) (1,00 g, 3,40 mmol) gesuspen deerd in dichloromethaan (30 ml) en gekoeld in een ijsbad. Bij de suspensie werd 2,83 g aan polymeer gebonden trife-20 nylfosfine gevoegd (lading = 3,0 mmol/g) en daarna 2,4-difluorbenzylalcohol (0,980 g, 6,80 mmol), gevolgd door di-tert-butylaziocarboxylaat (1,57 g, 6,80 mmol). Na 5 minuten werd het koelbad verwijderd. Het resulterende mengsel werd gedurende 1,5 uur geroerd en toen werd er triflu-25 orazijnzuur (10 ml) toegevoegd. Na 1 uur werd het reactie-mengsel gefiltreerd door een kussen van Celite® en gewassen met dichloormethaan. Het filtraat werd geconcentreerd en toen gesuspendeerd in water (50 ml) en alkalisch gemaakt met 1,0 N natriumhydroxide. De waterige reactie werd 30 geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in methanol, geabsorbeerd in silicagel en onderworpen aan chromatografie (silicagel, hexanen/ethylacetaat 35 met 10% methanol) onder verkrijging van een witte vaste 1026826 1063 stof (0,250 g, 17%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H0, 7,60 (app q, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,32-7,30 (m, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,24 (app d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (app dt, J = 1,9, 8,3 Hz, 1H) , 5,95 (s, 2H) , 5,26 (s, 2H) , 5. 5,07 (s, 2H) , 2,16 (s, 3H)
Stap 3: Bereiding van 4-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzeensulfonamide4-{[4-[(2,4-10 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-benzeensulfonamide (stap 2) (0,270 g, 0,523 mmol) werd ge- suspendeed in acetonitril (3,0 ml). Er werd. N-broom-succinimide (0,098 g, 0,549 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur 15 geroerd, waarop het reactiemengsel werd geconcentreerd. Chromatografie (silicagel, hexanen/ethylacetaat met 10% methanol) leverde een witte vaste stof op (0,210 g, 81%). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 6,7,76 (d, 8,5 Hz, 2H) , 7,64 (app g, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H) , 7,25 (d, J = 8,5 20 Hz, 2H), 7,16 (app dt, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,35 (s, 2H) , 5,28 (s, 2H) , 2,28 (s, 3H) . ESHRMS m/z 499,0160 (M+H berekend voor C2oHi8BrF2N204S vereist 499,0133).
25 Voorbeeld 761
Vyf 30 o W/ ö
\ X
'—N"^NH2 35 1026826 1064 5 N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-N-methylurea
Bereiding van N—(4 — {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-raethyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzyl)-N-methylurea 10
Het product van voorbeeld 208 (0,300 g, 0,648 mmol) werd gesuspendeerd in tetrahydrofuran (3,0 ml) . -Er werden 4-methylmorfoline (0,142 ml, 1,30 mmol) en trimethylsi-lylisocyanaat (0,176 ml, 1,30 mmol) toegevoegd en het re-15 sulterende mengsel werd gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd, waarop extra trimethylsilylisocyanaat (0,176 ml, 1,30 mmol) werd toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel wordt gedurende 24 uur bij kamertemperatuur
geroerd en toen gedurende 2. uur op 40°C verhit, waarop de I
i 20 reactie werd geconcentreerd. Het residu werd geabsorbeerd | in silicagel en onderworpen aan chromatografie (silicagel, hexanen/ethylacetaat met 10% methanol) onder verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste stof (0,147 g, 45%). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,63 (app q, J = 7,9 Hz, 25 1H), 7,31 (dt, J = 2,5, 9,9 Hz, 1H) , 7,17-7,12 (app m, 1H), 7,13 (app d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, ! 2H) , 6,53 (s, 1H), 5,88 (s, 2H) , 5,26 (s, 4H), 4,33 (s, . j 2H), 2,68 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 506,0898 (M+H berekend voor C23H23BrtF2N303 vereist 506,0885).
30
Voorbeeld 762 35 1026826 1065 w x °YY 5 ΒγΛτνΛ ° Λ
W/N
nh2 o 10 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyridine-2-carboxamide
Stap 1: Bereiding van 2-jood-5-(joodmethyl)pyridine, I—
15 (K
W/N
I
5-Hydroxymethyl-2-chloorpyridine (20,3 g, 141,4 mmol) werd opgelost in acetonitril (250 ml) . Er werden natrium-20 jodide (74,2 g, 494,9 mmol) en acetylchloride (35,2 ml, 494,9 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 24 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reac-tiemengsel werd in een ijsbad gekoeld en de vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met acetonitril. De vaste 25 stof werd toen gesuspendeerd in water en behandeld met ka-liumcarbonaat (pH 8) . De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd en met diethylether en dichloormethaan gewas- . sen onder verkrijging van éen lichtgele vaste stof (5,70 g, 12%). LC/MS, tr = 2,47 min, (5 .tot 95% acetoni-30 tril/water over 5 min, bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C), ES-MS m/z 346 (M+H).
Stap 2: Bereiding van 3-broom-4-[(2.,4-difluorbenzyl)oxy]- 1-[(6-joodpyridin-3-yl)methyl]-6-mêthylpyridin-2(1H)-on 35 1026826 1066 VY^o _
30C
2-Jood-5-(joodmethyl)pyridine (stap 1) (3,00 g, 8,70 mmol) en het product van voorbeeld 734 (1,91 g, 5,80 mmol) werden gesuspendeerd in tetrahydrofuran (15 mL) en N,N-10 dimethylformamide (5,0 ml). Er werd natriumhydride (0,510 g, 12,76 mmol, 60% dispersie in minerale olie) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 15 uur op 60°C verhit, waarna men het tot kamertemperatuur liet afkoelen. Er werden extra 2-jood-5-15 (joodmethyl)pyridine (1,00 g, 2,90 mmol) en natriumhydride (0,232 g, 5,80 mmol, 60% dispersie in minerale olie) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 2 uur op 60°C verhit. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd de reactie met water verdund en met ethylcetaat geëxtraheerd. 20 De gecombineede organische lagen werden gewassen met pekel, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. De resulterende vaste stof werd met diethylether gewassen onder verkrijging van een bruine vaste stof (2,32 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 25 1H) , 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,62 (q, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,30 (dt, J = 2,4, 9,9 1H), 7,20 (app dt, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H) , 7,14 (app dt, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H) , 5,26 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
30 Stap 3: Bereiding van 5-{[3-broom-4-[(2,4- . difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyridine-2-carbonitril 35 1026826 1067 \=y
5 CN
3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-1-[(6-joodpyridin- 3-yl)methyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on van stap 2) (1,50 2,74 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylformamide (6,0 ml). Er werden zinkcyanide (0,193 g, 1,64 mmol) en tetra-10 kis(trifenylfosfine)palladium (0) (0,317 g, 0,274 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 16 uur op 80°C verhit en toen tot kamertemperatuur, gekoeld. De reactie werd verdund met water en 3 M ammoniunhydroxide (30 ml). Het waterige reactiemengsel werd geëxtraheerd met 15. ethylacetaat. De gecombineerde organische lagen werden gewassen met pekel, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Chromatografie (silicagel, hexa-nen/ethylacetaat met 10% methanol) leverde een lichtgele vaste stof op (0,700 g, 57%). *H NMR (400 MHz, CDC13) 8,61 20 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,69-7,66 (m, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), (app dt, J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 7,14 (app dt, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
25 Stap 4: Bereiding van 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluor- benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylJpyri-dine-2-carboxamide. 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- .
oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyridine-2-carbonitril (van stap 3) (0,300 g, 0,672 mmol) werd gesus- 30 pendeerd in tetrahydrofuran (3,0 ml). Er werd kaliumtrime-thylsilanolaat (0,172 g, 1,34 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 23 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd water toegevoegd en de tetrahydrofuran werd verwijderd door stikstof over het reactiemengsel 35 te blazen. De vaste stof werd afgefiltreerd onder verkrij- 1026826 1068 ging van de titelverbinding als een taankleurige vaste stof (0,225 g, 72%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,47 (d, 1>7 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,31 (app dt, J = 2,5, 9,9 Hz, 1H), 7,14 (app dt, 5 J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H) , 5,38 (s, 2H) , 5,27 2H), 2,32 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464,0416 (M+H berekend voor C2oHi7BrF2N303 vereist 464,0436).
Voorbeeld 763 10 ''xk Φ Ογ'ΝΗ HCT^ 20 N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)-2-hydroxypropaanamide
Aan een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werden 25 het product van voorbeeld 704 (0, 332 g, 0,604 mmol) en methanol (2,0 ml) toegevoegd, gevolgd door een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat (1 ml). De reactie werd ge- . durende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-mengsel werd toen geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 10 30 ml). De gecombineerde organische stoffen werden gewassen met pekel (15 ml) gedroogd met natriumsulfaat en geconcentreerd onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (0, 264 g, 86%). 11H' NMR (400 MHz, DMF-dg) δ 7,79-7,73 (m, 3H) , 7,30 (ddd, J = 2,55, 9,40, 10,47 Hz, 1H) , 7,21-7,17 35 (m, 3H) , 6,61 (s, 1H) , 5,37 (s, 4H) , 4,22 (q, J = 6,76 Hz, 1026826 1069 2,41 (s, 3H) , 1,35 (d, J' . = 6,71 Hz, 3H) . ES-HRMS m/z 507,0721 (M+H berekend voor C23H2iBrF2N204 vereist 507,0726).
Voorbeeld 764 'xx;
10 O
o
O^NH
ηοΛ" 15 N-(4-{ [3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-rmethyl-2-oxo- |
pyridin-1(2H)-yl]methylJfenyl)-2-hydroxy-2-methylpropaan- J
amide
Door de methode van voorbeeld 763 te volgen en de verbinding van voorbeeld 704 te vervangen door de verbin-20 ding van voorbeeld 705, werd de titelverbinding bereid (0,293 g, 95%). XH NMR(400 MHz, DMF-d6) δ 9,58 (s, 1H) , 7,81-7,74 (m, 3H) , 7,33-7,17 (m, 4H) , 6,61 (s, 1H) , 5,78 (s, 1H), 5,38 (s, 4H) , 3H) , 1,39 (s, 6H) . ES-HRMS m/z 521,0880 (M+H berekend voor C24Hi3BrF2N204 vereist 25 521,0882).
Voorbeeld 765 _ Ή •ό.
OvNH
35 u 1026826 1070 5 N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)ureum
Aan een reactievat (borosilicaatcultuurbuis) werden 10 de verbinding van voorbeeld 611 (0,500 g, 1,149 mmol) en tetrahydrofuran (10,0 ml) toegevoegd, gevolgd door N-methylmorfoline (0,232 g, 2,298 mmol) en trimethylsilyli-socyanaat (0,199 g, 1,724 mmol). De reactie werd gedurende 20 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel 15 werd toen met tetrahydrofuran verdund en de vaste stof afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd door chromatografie (silicagel, hexaan/ethylacetaat, die 10% methanol bevat). De twee vaste stoffen werden gecombineerd onder verkrijging van een witte vaste stof (0,140 20 g,25%) . XH NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,78 (s, 1H), (app q, J = 7,83 Hz, 1H), 7,46 (app d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,31 (ddd, J = 2,55, 10, 61, 11, 95 Hz, 1H) , 7,28-7,08 (m, 3H) , 6,59 (s, 2H) , 5,93 (s, 2H), 5,36 (s, 2H) , 5,33 (s, 2H) , 2,41 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 478, 0571 (M+H berekend voor 25 C2iHi8BrF303 vereist 478,0572).
Voorbeeld 766 xx; •'Yo h2n^o 35 1026826 1071 5 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding. {1—[3— 10 (aminocarbonyl)fenyl]-5-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl)methylacetaat (1,09 g, 2,36 mmol) werd opgelost in methanol (10 ml) en er werd kalum-carbonaat (0,69 g, 5,19 mmolj toegevoegd. Er werd water (1 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur 15 bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd toen verdund met water (30 ml) en het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met water (3 x 20 ml) onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (0,820 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMF-de) δ 8,21 (br s, 1H) , 8,09 (d, J = 7,79 Hz, 1H) , 7,90 20 (s, 1H), 7,78 (app dt, J = 6,71, 8,45 Hz, 1H) 7,67-7,56 (m, 2H), 7,46 (br s, 1H), 7,34 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10,34 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H) , (s, 1H) , 5,85 (s, 2H) , 4,10 (AB q, JAB = 15,04 Hz, 2H) . ES-HRMS m/z 421,0766 (M+H bere kend voor C20H15CIF2N2O4 vereist 421,0761).
25
Voorbeeld 767 'O;' .
°YVNo\ o h2n^o 35 1026826 1072 5 {1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-5-chloor-4-[ (2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl}methylcarbamaat
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding chloor-4-[(2,4-10 difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)- yl]benzamide (0,350 g, 0,832 mmol) werd gesuspendeerd in tetrahydrofuran (3 ml) en er werd trichlooracetylchloride (0,170 g, 0,902 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd 15 A1203 (2,11 g, 20,75 mmol) toegevoégd, gevolgd door te trahydrofuran (3 ml) en de reactie werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd toen gefiltreerd door Celite®, met methanol gewassen 20 en het filtraat geconcentreerd. Het verkregen residu werd opgelost in 1,4-dioxan (5 ml) en er werd' AI2O3 (2,11 g, 20,75 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit, gefiltreerd door Celite®, gewassen met methanol en het filtraat geconcentreerd. 25 Het verkregen residu werd met diethylether aangewreven onder verkrijging van. een witte vaste stof (0,195 g, 51%). 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,18 (br s, 1H), 8,11 (d, J = 7,79 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,81 (app dt, J = 6,58, 8,59 Hz, 1H) 7,67-7,58 (m, 2H) , 7,46 (br s, 1H) , 7,34 (ddd, J = 2,55, 30 10,61 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H) , 6,87 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,58 (AB q, JAB = 15,98 Hz, 2H) . ES-HRMS m/z 464,0842 (M+H berekend voor C21H16CIF2N3O5 vereist 464,0819).
Voorbeeld 768 35 1026826 1073 5
Xr; 10
Br (ΓΝΥΧ o h2n^o 15 ..·.
20 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide
Stap 1: Bereiding van methyl 3-[6-[(acetyloxy)methyl]-4- hydroxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat 25
HVv"X
. vNn
30 O
Qy^'O'' 35 3-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxin-6-yl)-2-oxopropylace- 1026826 1074 taat (van voorbeeld 653, stap 1) (12,25 g, 50, 57 mmol) werd opgelost in 1,4-dioxane (300 ml) en er werd methyl 3-aminobenzoaat (5,88 g, 38,90 mmol) toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling 5 verhit en daarna tot 70°C gekoeld. Er werd metha.ansulfonzuur (3,74 g, 38,90 mmol) toegevoegd en de reactie werd weer gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, geconcentreerd en als ruw product gebruikt voor de volgende stap.
10
Stap 2: Bereiding van methyl-3-[6-[(acetyloxy)methyl]-3- broom-4-hydroxy-2-oxopyridin-l(2H)—yl]benzoaat
15 O
ΗΟγγ^Λ Br ii"Nvf^T)
O
0^0' 20
Methyl-3-[6-[(acetyloxy)methyl]-4-hydroxy-2-oxopyri-din-1 (2H)-yl]benzoaat (ruw van stap 1). (12,34 g, 38,90 25 mmol) werd opgelost in acetonitril (110 ml) , gekoeld in een ijsbad. Er werd N-broomsuccinimide (7,27 g, 40,85 mmol) toegevoegd en het ijsbad werd verwijderd. Het reac-tiemengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd verdund met diethylether en de vas-30 te stof werd afgefiltreerd. De vaste stof werd toen met diethylether gewassen (3 x 50 ml) onder verkrijging van een taankleurige vaste stof. (8,38 g, 54% over twee stappen). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (app dt, J = 1,48, 7,92 Hz, 1H), 7,81 (app t, J = 1,68 Hz, 1H), 7,66-7,59 (m, 35 2H) , 6,29 (s, 1H) , 4,49 (AB g, 14,97 Hz, 2H), 3,84 (s, 1026826 1075 3H), 1,88 (s, 3H). ES-HRMS m/z 396,0118 (M+H berekend voor CieHiiBrNOe vereist 396,0077).
Stap 3: Bereiding van methyl-3-[6-[(acetyloxy)methyl]-3- 5 broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)—yl]-benzoaat ’XX' o
Br ίΓΝΥ^1 is o y cr^o"' 20
Methyl-3-[6-[(acetyloxy)methyl]-3-broom-4-hydroxy-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]benzoaat (van stap 2) (8,30 g, 20,95 mmol) werd opgelost in N,N-dimethylformamide (42 ml). Er werd kaliumcarbonaat (3,08 g, 23,05 mmol) toegevoegd, ge-25 volgd door 2,4-difluorbenzylbromide (5,64 g, 27,24 mmol).
Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd toen verdund met diethylether en de vaste stof afgefiltreerd. De vaste stof werd toen gewassen met water (3 x 50 ml) onder verkrijging 30 van een witte vaste stof (8,81 g, 80%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8,03 (d, J = 7,52 Hz, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,70-7,60 (m, 3H) , 7,33 (ddd, J = 2,55, 8,32, 10,88 Hz, 1H) , 7,16 (app dt, J = 1,61, 7,79 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , . 4,57 (AB JAB = 15,44 Hz, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 1,88 35 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 522,0388 (M+H berekend voor 1026826 1076 C23Hi8BrF2N06 vereist 522,0358).
Stap 4: Bereiding van methyl 3-[3-broom-4-[(2,4-difluor- benzyl) oxy] -6- (hydroxymethyl) -2-oxopyridin-l (2H) -yl] -5 benzoaat
FrrF
10 °YV^OH Br ιΓΝΥΊι o 15 Cr^o' 20 Methyl-3-[6-[(acetyloxy)methyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor- benzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat (van 3) (15,50 g, 29,68 mmol) werd opgelost in methanol (120 ml) en er werd kaliumcarbonaat (8,72 g, 65,29 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur
25 geroerd en verdund met water. De vaste stof werd afgefil-treerd en gewassen met water (3 x 50 ml) onder verkrijging van een witte vaste stof (13,24 g, 93%).. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 8,03 (app dt, J = 1,21, 7,65 Hz, 1H) , 7,81 fappt, J = 1,88 Hz, 1H), 7,67-7,57 (m, 3H), 7,34 (app t, J
30 = 1,28 Hz, 1H), 7,16 (app t, J = 1,28 Hz, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,62 (app t, J = 5,37 Hz, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 3,88 (app t, J = 5,17 Hz, 2H) , 3,84 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 480, 0258 (M+H berekend voor C2iHi6BrF2NOs vereist 480, 0253).
35 1026826 1077
Stap 5: Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-6-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoëzuur 5 Ογ^ΑΟΗ
O
o ' 0H
15 ; 20 Methyl-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl) -2-oxopyridin-l (2H) -yl]benzoaat (van stap (5,00 g, 10,41 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran\methanol (3,5:1) (21 ml). Er werd 4N NaOH (6,5 ml, 26,03 mmol) toe gevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij ka- 25 mertemperatuur geroerd. De reactie werd aangezuurd (pH 2) met 4N HC1 en de vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met water (3 x 50 ml) onder verkrijging van een witte vaste stof (4,54 g, 93%). *H NMR (400 MHz, DMF-d6) 6 8,29 (app dt, J - 1,61, 7,38 Hz, 1H), 8,11 (app t, J = 1,54 Hz, 1H), 30 7,99-7,82 (m, 3H) , 7,49 (ddd, J - 1,21, 9,40, 10,61 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10, 61 Hz, 1H) , 6,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,26 (s, 2H). ES-HRMS m/z 466, 0097 (M+H berekend voor C2oHi4BrF2N05 vereist 466,0096).
35 Stap 6: Bereiding van de titelverbinding 1026826 i 1078 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl) -2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoëzuur (van stap 5) (0,200 g, 0,429.mmol) werd gesuspendeerd in tetrahydrofu-5 ran (2 ml). Er werd 2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (0,090 g, 0,515 mmol) toegevoegd, gevolgd door N-methylmorfoline (0,130 g, 1,287 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd ammoniumhydroxide van reagenskwaliteit (1 ml) toege-10 voegd en de reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd toen verdund met water (5Ó ml) en het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met diethy-lether (3 x 20 ml) onder verkrijging van een witte vaste stof (0,184 g, 93%). *Η NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,20 (br s, 15 1H) , 8,09 (app dt, J = 1,41, 8,05- Hz, 1H) , 7,89 (t, J = 1,74 Hz, 1H), 7,78 (app dt, J = 6,58, 8,59 Hz, 1H) 7,65 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H) , 7,46 (br s, 1H), 7,34 (ddd, J = 2,55, 10, 47 Hz, 1H) , 7,22 (ddd, J = 1,16, 8,46, 10,34 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 5,80 (br s, 1H) , 5,47 20 (s, 2H), 4,08 (s, 2H). ES-HRMS m/z 465,0234 (M+H berekend voor C2oHi5BrF2N204 vereist 465, 0256).
Voorbeeld 769 oc.
o
°YY'(^N
.. BrIxNi5 30 ' h2n^o 35 1026826 1079 (1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-5-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl}methylacetaat
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding 5 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl) -2-oxopyridin-l (2H) -yl] benzamide (van voorbeeld 768, boven) (0,300 g, 0,643 mmol) werd gesuspendeerd in pyridine (3 ml) en er werd azijnzuuranhydride (0,099 g, 0,965 10 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd toen verdund met water (50 ml) en het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met water (2 x 30 ml) gevolgd door diethylether (3 x 30 ml) onder verkrijging van een witte vaste stof (0,251 15 g, 77%). XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 8,02 (br s, 1H) , 7,95 (app d, J = 7,79 Hz, 1H) , 7,75 (app d, J = 1,75 Hz, 1H) , 7,67 (app q, J = 8,01 Hz, 1H), 7,48-7,15 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 5,38 (s, 2H) , (AB q, JAB = 15,35 Hz, 2H) , 1,89 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 507,038 9 (M+H berekend voor C22Hi7BrF2N205 20 vereist 507,0362).
Voorbeeld 770 Λ °yvAh2 -Ytü h2n^o 30 (1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-ylJmethylcarbamaat 35 1026826 1080
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl) -2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide {van voorbeeld 768 5 boven) (0,300 g, 0,643 mmol) werd gesuspendeerd in te- trahydrofuran (3 ml) en er werd trichlooracetylchloride (0,133 g, 0,707 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd ammoniumhydroxide van reagenskwaliteit (1,5 ml) toegevoegd 10 en de reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd toen verdund met water (50 ml) en het pre-cipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met water (2 x 30 ml), gevolgd door diethylether (3 x 30 ml) onder verkrijging van een witte vaste stof (0,255 g, 78%). *H NMR (400 15 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (br s, 1H) , 7,96 (app d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H) , 7,58 (app t, J = 7,79 Hz, 1H) , 7,47- 7,15 (m, 4H) , 6,72 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 4,43 (AB q, JAB * 18,12 Hz, 2H) . ES-HRMS m/z 508,0328 (M+H berekend voor C2iHi6BrF2N30s vereist 508,0314).
20
Voorbeeld 771 w
25 Nh2 HCI
•Ϋό h2n^o 30 35 3-[6-(aminomethyl)-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2- 1026826 1081 oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide hydrochloride
Stap 1: Bereiding van 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-6-[(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide 10 βγΎίΧ 15 h2*Ao 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxy-20 methyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide (van voorbeeld 768 boven) (4,00 g, 8,60 mmol), trifenylfosfine (4,96 g, 18,91 mmol) en ftaalimide (1,39 g, 9,46 mmol) werden, opgelost in tetrahydrofuran/l-methyl-2-pyrrolidinon (1:1) (34,4 ml) in een ijsbad gekoeld. Er werd diethylazodicarboxylaat 25 (3,29 g, 18,91 mmol) toegevoegd en het ijsbad werd verwij derd. Het reactiemengsel werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd toen verdund met ethylacetaat (75 ml) en de organische stoffen gewassen met water (2 x 50 ml), 1 N HC1 (2 x 50 ml), verzadigd natriumbicarbonaat (2 30 x 50 ml), pekel (50 ml) met natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd met dichloorme-thaan aangewreven onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (3,19 g, 62%). *H NMR (400 MHz,DMS0-ds) δ 7,98-7,79 (m, 7H), 7,60-7,49 (m, 3H) , 7,42 (s, 1H) , 7,17 (app 35 dt, J = 2,55, 9,53 Hz, 1H) , 7,07 (app dt, J = 2,55, 8,46 1026826 1082
Hz,. 1H) , 6,45 (s, 1H), 5,28 (s, 2H) , 4,24 (AB q, JAB = 21,08 Hz, 2H) . ES-HRMS m/z 594,0477 (M+H berekend voor C29H18 BrF2N305 vereist 594,0471).
5 Stap 2: Bereiding van de titelverbinding 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide (van stap 1) (3,92 g, 6,59 iranol) werd gesus- 10 pendeerd in 1,4-dioxane (22 ml). Er werd hydrazine (0,660 g, 13,191 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 4 uur onder roeren onder terugvloeikoeling verhit.
Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en de resulterende vaste stof afgefiltreerd. De onzuivere vaste 15 stof werd gesuspendeerd in 1,4-dioxan (50 ml) en 1 N natriumhydroxide (20 ml) en werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stof werd - af gefiltreerd en gewassen met 1,4-dioxan (2 x 25 ml) en water (2 x 25 ml).
Het filtraat werd verdund met ethylacetaat (100 ml) en ge-20 wassen met water (25 ml), pekel (25 ml), gedroogd met na-triumsulfaat en geconcentreerd. De twee vaste stoffen werden gecombineerd en mét diethylether gewassen (3 x 30 ml) onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (1,86 g, 61%). XH NMR (400 MHz, DMF-d6) 6 9, 35 (br s, 2H), 8,31 25 (br s, 1H) , 8,11-8,08 (m, 2H) , 7,89 (app q, J = 7,88 Hz, 21), 7,70-7, 64 (m, 2H) , 7,53 (s, 1H) , 7,47 (br s, 1H) , 7,36-7,31 (m, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H) , 5,52 (s, 2H) , 3,96 .
(s, 2H) . ES-HRMS m/z 464,0427 (M+H berekend voor C2oHi6BrF2N303 vereist 464,0416) .
30
Voorbeeld 772 ! j 35 1026826 1083 o 5-[[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin-l(2H)-yl]methyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-on 10 Stap 1: Bereiding van 3,3-dibroom-5-[[3-chloor-4-(2,4- difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin-l(2H)-yl]methyl]-1,3-di-hydroindol-2-on 15
L II BrN®^P
I Λ ’ . 1 NH
o 20 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(lH-indol-5-yl-methyl)-pyridin-2(1H)-on (1,2 g, 3,0 mmol) werd verdund 25 met 25 ml t-BuOH en er werd óver een periode van 20 minuten portiesgewijze pyridiniumbromideperbromide toegevoegd (2,51 g, 7,83 mmol) . De reactie werd gedurende 16,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd ingedampt op een roterende verdamper en de verkregen vaste stof opge-30 lost in water, geëxtraheerd met ethylacetaat, gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk tot een donker, taankleurige vaste stof (1,37 g, 87%), die zonder verdere zuivering of analyse verder werd gebruikt, 35 1026826 1084
Stap 2. Bereiding van de titelverbinding 3,3-Dibroom-5-[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin-1(2H)-ylmethyl]-1,3-dihydroindol-2-on (1,75 g, 5 3, 04 mmol) en zinkstof (1,98 g, 30,4 iranol) werden met 60 ml azijnzuur verdund en de reactie werd gedurende 17,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd verdund met water, met ethylacetaat geëxtraheerd, met pekel gewassen, gedroogd (natriumsulfaat) gefiltreerd en ingedampt op een 10 roterende verdamper. Zuivering door flitskolomchromatogra-fie (silica, 95:5 CH2Cl2/MeOH) gaf een taankleurige vaste stof (0,10 g, 9%) : χϋ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (app q, J = 9 Hz, 1H) , 7,33 (app t, := 9 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 3H) , 6,76 (d, J = 9 Hz, 15 1H) , 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 3,45 (s, 2H) . ES-HRMS m/z 417,0823 (M+H berekend voor C21H16CIF2N2O3 vereist 417,0812).
Voorbeeld 773 20 JULA/™ 25 c|/^l
O
3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(lH-pyrazol-3-ylmethyl 30 pyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van de titelverbinding 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-pryidin-2(1H)-on 35 (zie voorbeeld 80) (1,9 g, 6,9 mmol) en kaliumcarbonaat 1026826 1085 i ί (1,9 g, 13,8 mmol) werden geroerd in 60 ml watervrij DMF en 3-broommethyl-pyrazol-l-carbonzur tert-butylester (2,2 ml, 8,3 mmol) bij gedruppeld. De reactie werd gedurende 15,5 uur bij 80°C geroerd. De reactie werd tot kamertempe-5 ratuur gekoeld en verdund met pekel, met ethylacetaat geëxtraheerd, met 5% LiCl en pekel gewassen, gedroogd (na-triumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door prepatieve HPLC (Phenomenex Luna 10 μ, C18{2) 250 x 21,2 mm) leverde een witte vaste stof 10 op (0,30 g, 10%) : aH (300 MHz, DMS0-d6) δ 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,34 (app t, J - 7,8 Hz, 1H), 7,16 (app t, J = 8,5 1H) , 6,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,15 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,07 (s, 1H). ES-HRMS m/z 352,0661 (M+H berekend voor C16H13CIF2N3O2 vereist 15 352,0659).
Voorbeeld 774 20 .'/=*\ o 3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(lH-pyrazol-3-yl-25 methyl)-pyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)- pyridin-2{1H)-on .
30 Jl
F °Ύ^ϊι 1 .NH
Br ]f
O
35 4-(2,4-Difluorbenzyloxy)-pyridin-2(1H)-on (zie voor- 1026826 1086 beeld 74) (2,4 g, 10,2 mmol) werd opgelost in 19 ml azijn zuur en tot 0°C gekoeld. Toen werd er broom (0,53 ml, 10,3 mmol) in 34 ml azijnzuur bij gedruppeld. De reactie werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie 5 werd ingedampt op een roterende verdamper. De verkregèn vaste stof werd gekristalliseerd uit ethylacetaat en hexa-nen onder verkrijging van een witte vaste stof (3,3 g, 100%): 1H·' NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (app q, J = 6,7 Hz, 1H) , 7,50 J = 7,4 Hz, 1H) , 7,34 (dt, J = 10,4, 2,5 Hz, 10 1H), 7,17 (dt, = 8,6, 2,3 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H)).
Stap 2. Bereiding van 3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)- 2- oxo-pyridin-l(2H)-ylmethyl]pyrazol-l-carbonzuur tert-15 butylester
F
Br
20 O
3- [3-Broom-4- (2, 4-difluorbenzyloxy) -2-oxo-pyridin-l(2H) ylmethyl]pyrazol-l-carbonzuur tert-butylester werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 74 25 (stap 4) onder verkrijging van een witte vaste stof (1,3 g, 21%) : XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,93 (d, 7,7 Hz, 1H) , 7,64 (app q, J = 6,8 Hz, 1Ή), 7,34 (dt, J = 10,4, 2,5 Hz, 1H) , 7,17 (dt, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H) , 6,59 (d, J = Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), . 30 5,31 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H), 1,56 (s, 9H) . HRMS m/z 497 (M+H).
Stap 3. Bereiding van de titelverbinding 35 3-[3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin- 1026826 . 1087 1(2H)-ylmethyl]pyrazol-l-carbonzuur tert-butylester (1,2 g, 2,5 mmol.) werd gedurende 16 uur op 130°C verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en verdeeld tussen water en ethylacetaat. De afgescheiden organische laag 5 werd gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat), ge-.filtreerd en ingedampt op een roterende verdamper onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof. Aanwrijving met methanol leverde een witte vaste stof op (0,59 g, 60%) : ΧΗ NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 12,73 (br s, 1H) , 7,83 (d, 10 J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (dt, J = 12,8, 2,5 Hz, 1H) ,. 7,16 (dt, 8,5, 2,4 Hz, 1H) , 6,52 (d, J - 7,7 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), (s, 2H) , 5,11 (s, 2H) . ES-HRMS m/z 396, 0172 (M+H berekend voorC2iHi3BrF2N302 vereist 396,0153).
15 Voorbeeld 775 20 F °yY r\rm
CV Y ^ N O
25 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-[1-(2-hydroxyethyl)-pyrazol-3-ylmethyl]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding 30 3-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin- 1(2H)-ylmethyl]pyrazol (0,53 mg, 1,5 mmol), 2 N NaOH (1,5 ml, 2,9- mmol), benzyltriethylammoniumchloride (0,17 g, 0,72 mmol), natriumiodide (10 mg), en 2-chloorethanol (0,15 ml, 2,2 mmol) werden gedurende 19 uur bij 85°C ge- 35 roerd in 5 ml 1,4-dioxan. De reactie werd tot kamertempe- 1026826 1088 ratuur gekoeld, met 1 N HC1 geneutraliseerd en ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door flitskolomchro-matografie (silica, 1:9 MeOH/chloroorm) leverde een witte vaste stof op (0,11 g, 19%) : *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5 7,65-7,60 (m, 2H), 7,34 (dt, J = 10,4, 2,5 Hz, 1H) , (dt, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H) , 6,05 (d, J = 2,2 1H) , 5,27 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,85 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,06 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,67 (q, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,50 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 410, 1065 (M+H berekend voor C19H19CIF2N3O3 10 vereist 410,1078).
Voorbeeld 776 · 15 Ό, j>v
O
20 l-Benzooxazol-6-ylmethyl-3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyl-oxy)-6-methyl-pyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 6-broommethylbenzooxazol 25 Tö 30 6-Methylbenzoxazol (2,5 g, 19 mmol), N-broomsuccin-imide (3,7 g, 21 mmol) en benzoylperoxide (50 mg) werden opgelost in 32 ml tetrachloorkoolstof. De reactie werd gedurende 6 uur onder roeren onder terugvloeikoeling verhit. 35 De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, gefiltreerd 1026826 1089 en op een roterende verdamper ingedampt. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 1:3 ethylacetaat/hexa-nen) gaf een lichtgele olie (1,1 g, 28%): XH NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,12 (s, 1H) , 7,76 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,64 (d, J 5 = 1,5 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H) , 4,63 (s, 2H).
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding l-Benzooxazol-6-ylmethyl-3-chloor-4-(2,4-difluor-10 benzyloxy)-6-methyl-pyridin-2(1H)-on werd bereid met eenzelfde procedure als béschreven in voorbeeld 777 (onder) onder verkrijging van een gebroken witte vaste s.tof (0,75 g, 50%) : XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 8,73 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (app q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (br s, 15 1H) , 7,36 (dt, J = 10,4, 2,5 Hz, 1H) , 7,15 (m, 2H) , 6,62 (s, 1H), 5,45 (s,2H), 5,30 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). ES-HRMS m/z 417,0812 (M+H berekend voor C21H16CIF2N3O3 vereist 417,0794).
20 Voorbeeld 777 oc l^\
5 1 N
O
30 3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-l-(lH-pyrazol-3-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyl- 35 oxy)-6-methyl-2-oxo-pyridin-l(2H)-ylmethyl]-pyrazol-1- 1026826 1090 carbonzuur tert-butylester o 3-Broom-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on (3,72 g, 11,3 mmol) werd verdund met 80 ml THF, tot 0°C gekoeld en er werd over een periode van 30 10 minuten NaH (0,90 g, 22,5 mmol) toegevoegd. De reactie werd tot kamertemperatuur opgewarmd en er werd bij de reactie 3-broommethyl-pyrazool-l-carbonzuur tert-butylester (4,41 g, 16,9 mmol) gevoegd. De reactie werd gedurende 16 uur bij 70°C geroerd. De reactie werd geblust met een ver-15 zadigde oplossing van ammoniumchloride en verdund met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door flitskolomchroma-tografie (silica, 1:1 ethylacetaat/hexanen) leverde een 20 lichtgele vaste stof op (1,94 g, 34%) : *H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,65 (app J = 8,5 Hz, 1H) , 7,34 (app t, J = 8,0, 1H) , 7,17 (app t, 8,2 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,29 2H), 5,25 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).
25
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding
3-[3-Broom-4-(2,4-difluor-benzylozy)-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)ylmethyl]-pyrazol-l-carbonzuur tert-butylester 30 (1,94 g, 3,81 mmol), werd verdund in 15 ml watervrij DMSO
en gedurende 17 uur onder roeren onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en verdeeld tussen water en ethylacetaat. De waterlaag werd driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat, gedroogd (magnesi-35 umsulfaat), gefiltreerd en op een roterende verdamper in- 1026826 1091 i gedampt. De reactie werd verdund met ethylacetaat en hexa-nen. De vaste stof werd afgefiltreerd onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (l,13g, 75%) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 .12,67 (br s, 1H) , 7,68-7,60 (m, 2H) , 7,34 5 (app t, J = 1H), 7,17 (app t, J = 9 Hz, 1H), 6,49. (s, 1H), 6,11 (s, 1H),. 5,27 (s, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 2,,49 (s, 3H) .
ES-HRMS m/z 410,0295 (M+H berekend voor CivHllsBrFaN^ 410,0313).
10 Voorbeeld 778 F «=\ /-OMe cr| v n 'o o 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-[1-(2-methoxyacetyl)-20 lH-pyrazol-3-ylmethyl]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding 3-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin-25 1(2H)-ylmethyl]pyrazol (0,25 mg, 0,68 mmol), NMM (0,15 ml, 1,4 mmol), en methoxyacetylchloride (0,07 ml, 0,75 mmol) werden gedurende 14 uur in 5 ml THF geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en met water gewassen. De vaste stof werd een nacht gedroogd in een vacuümoven onder verkrij-30 ging van een witte vaste stof (0,19 g, 64%) : XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,35 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,65 (app q, J =
Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 10,3, 2,5 Hz, 1H) , 7,19 (dt, J -2,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,78 (s,. 2H), 3,39 (s, 3H), 2,48 35 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 438,1043 (M+H berekend voor 1026826 1092 C20H19CIF2N3O0 vereist 438,1027).
Voorbeeld 779 5
Vi . V
10 'N-i cr 1 ^ n. o o 15 3-Chloor-l-(l-cyclopropaahcarbonyl-lH-pyrazol-3-ylmethyl)-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-pyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding 20 3-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin- 1(2H)ylmethyl]pyrazol (0,18 mg, 0,49 mmol), NMM (0,11 ml, 0,98 mmol), en cyclopropaancarbonylchloride (0,05 ml, 0,54 mmol) werden gedurende 14 uur in 5 ml THF geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en met water gewassen. De vaste 25 stof werd een nacht in een vacuümoven gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (0,15 g, 68%) : XH NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,64 (app q, J = Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 1,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1HI, 6,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 30 5,30 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,92 (q, J = 4,6 Hz, 1H), 2,50 . (s, 3H0, 1,20-1,14 (m, 2H) , 1,12-1,08 (m, 2H). ES-HRMS m/z 434,1090 (M+H berekend voorC2iHi9ClF2N303 vereist 434,1078).
Voorbeeld 780 35 1026826 1093
F /=\ V^OH
er γ ^ n o 10 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-[1-(2-hydroxy-2- methyl-propyl)-H-pyrazol-3-ylmethyl]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on
Stap .1: Bereiding van de titelverbinding ±5 3-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin-1(2H)-3-[3-ylmethyl]pyrazol (0,24 mg, 0,65 mmol), 2N NaOH (1,5 ml, mmol), benzyltriethylammoniumchloride (0,1 g, 0,44 mmol), natriumjodide (10 mg), en l-chloor-2-methyl 20 propan-2-ol (0,07 ml, 0,71 mmol) werden gedurende 19 uur bij 85°C geroerd in 5 ml 1,4-dioxan. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en ingedampt tot een roterende verdamper. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 1:9 methanol/chloroform) leverde een witte vaste stof 25 op (0,17 g, 58%) : NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (app q, J = 8.5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 10,5, 2.5 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H),
6.06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,01 (s, 6H), ES-HRMS
30 m/z 438,1378 (M+H berekend voor C21H23CIF2N3O3 vereist 438,1390).
Voorbeeld 781 35 1026826 1094 X I JLyNBoc
O
5-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo-10 pyridin-1(2H)-ylmethyl]-1,3-dihydroisoindol-2-carbonzuur tert-butylester
Stap 1: Bereiding van 2,3-dihydro-lH-isöindool-5- carbonzuur methylesterhydrochloridezout 15 20 2-Benzyl-2,3-dihydro-lH-isoindool-5-carbonzuur methy- lester (zie bijvoorbeeld Europees octrooischrift EP 0.343.560 A2j (3,0 g, .11,2 mmol), ammoniumformiaat (1,4 g, 22,4 mmol) en palladiumhydroxide (112 mg) werden opgelost in 50 ml methanol. De reactie werd gedurende 15 uur onder 25 roeren onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd.tot kamertemperatuur gekoeld, de katalysator afgefiltreerd over Celite® en het filtraat ingedampt op een roterende .
verdamper. Het residu werd opgelost in methanol en er werd 1 M HC1 in diethylether toegevoegd onder verkrijging van 30 een lichtgele vaste stof (1,6 g, 67%) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-dö) 6 9,80 (br s, 2H) , 8,00 s, 1H) , (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,55 (d, 4,1 Hz, 4H), 3,86 (s, 3H) .
35 Stap 2: Bereiding Van 1,3-dihydro-isoindool-2,5- 1026826 1095 dicarbonzuur 2-tert-butylester 5-methylester μλΛ0> 5 2,3-Dihydro-lH-isoindool-5-carbonzuurmethylester-hydrochloridezout (1,6 g, 7,5 mmol), triethylamine (2,1 ml, 15 mmol), DMAP (92 mg, 0,8 mmol) en B0C2O (2,5 g, 11,3 mmol) wérden gedurende 12 uur geroerd in 15 ml methyleen-10 chloride. De reactie werd verdund met methyleenchloride, gewassen met 10% citroenzuur en pekel, gedroogd (magnesi-umsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 1:3 ethylacetaat/hexanen) gaf een lichtgele olie (1,34 g, 15 64%) : XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,97-7,90 (m, 2H) , 7,35- 7,27 (m, 1H), 4,72 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 1,52 (s, 9H).
Stap 3: Bereiding van 5-hydroxymethyl-l,3- 20 dihydroisoindool-2-carbonzuur tert-butyester "ο~0>« 25 1,3-Dihydroisoindool-2,5-dicarbonzuur-2-tert- butylester-5-methylester (1,3 g, 4,7 mmol) werd opgelost in 15 ml THF en tot -78°C gekoeld en er werd DIBAL (15,2 ml van een 1 M oplossing in tolueen, 15,2 mmol) bij gedruppeld. De reactie werd gedurende 12 uur onder roeren 30 opgewarmd tot kamertemperatuur. De reactie werd geblust met een 1:1 oplossing van 10% citroenzuur/methanol en werd ingedampt op en roterende verdamper. Het residu werd opgelost in ethylacetaat, driemaal gewassen met Rochellé zout en pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat) en ingedampt op een 35 roterende verdamper. Aanwrijving met ethylacetaat gaf een 1026826 1096 witte vaste stof (0,35 g, 29%): XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,24 (s, 3H), 5,19 (s, 1H) , 4,55 (s, 4H) , 4,48 (d, J -5,7, 2H), 1,45 (s, 9H) .
5 Stap 4: Bereiding van .5-broommethyl-l,3-dihydroisoindool-2-carbonzuur tert-butylester
Br^ÜCNBoc 10 5-Hydroxymethyl-l,3-dihydroisoindool-2-carbocarbonzuur tert-butylester (0,63 g, 2,5 mmol), trife-nylfosfine (0,79 g, 3,0 mmol) en tetrabroomkoolstof (0,99 15 g, 3,0 mmol) werden gedurende 20 minuten geroerd in 10 ml methyleencloride. De reactie werd ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 1:3 ethylacetaat/hexanen) gaf een witte vaste stof (0,56 g, 72%) : XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 7,44-7,24 20 (m, 3H) , 4,71 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H) , 1,45 (s, 9H) .
Stap 5: Bereiding van de titelverbinding 25 5-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo- pyridin-1(2H)ylmethyl]-1,3-dihydroisoindool-2-carbonzuur tert-butylester werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in voorbeeld 777 onder verkrijging van een gele vaste stof (1,4 g, 39%) : ΧΗ NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 7,64 30 (app q, J = 6,7 Hz, 1H), 7,39-7,27 (m, 2H) , 7,17 (dt, J = 8,5,. 2,6 Hz,. 1H), 7,08-7,03 (m, 2H) , 6,59 (s, 1H) , 5,29
(s, 4H) , 4,55 (s, 2H) , 4,53 (s, 2H) , (s, 3H) , 1,44 (s, I
9H) . ES-HRMS m/z 517,1728 (M+H berekend voor C27H28CIF2N2O4 vereist 438,1700).
35 1026826 1097
Voorbeeld 782 5 ^ 0 10 0 5-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo-15 pyridin-1(2H)-ylmethyl]-1-methyl-l, 3-dihydroindol-2-on
Stap 1: Bereiding van the 3-chloor-4-(2,4- difluorbenzyloxy)-6-methyl-l-(l-methyl-lH-indol-5-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on 20
° YY j^Y
o 25 3-Chloor-4-(2,4-difluor-benzyioxy)-l-(lH-indol-5-ylmethyl)-6-methyl-pyridin-2(1H)-on (zie voorbeeld 633) (1,2 g, 2,9 mmol) werd opgelost in 12 ml watervrij dimethyl formamide, tot 0°C gekoeld en er werd natriumhydride 30 (0,14 g, 3,5 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna werd er dimethylsulfaat (0,33 ml, 3,5 mmol) bij gedruppeld en werd de reactie gedurende 17,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd met water verdund en het precipi-35 taat afgefiltreerd onder verkrijging van een lichtgele 1026826 1098 vaste stof (1,12 g, 90%) : *H NMR (300 MHz,DMSO-dg) δ 7,66 (app q, J = 9 Hz, 1H) , 7,41-7,30 (m, 3H) , 7,15 (m, 2H) , 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,38 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
5 ;
Stap 2: Bereiding van 3,3-dibroom-5-[3-chloor-4-(2,4- | difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-1-methyl-1,3-dihydroindol-2-on 10
Yl,
Υγ. Br* BrP
15
O
3-Chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(1-20 methyl-lH-indol-5-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on (1,12 g, 2,61 mmol) werd verdund met 25 ml t-BuOH en er werd over een periode van 20 minuten portiegewijze pyridiniumbromide perbromide (2,51 g, 7,83 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 16,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reac-25 tie werd ingedampt op een roterende verdamper en de resulterende vaste stof opgelost in. water, geëxtraheerd met ethylacetaat, gedroogd (natriumsulfaat) , gefiltreerd en geconcentreerd onder verlaagde druk onder verkrijging van een donkere, taankleurige vaste stof (1,4 g, 87%) die zon-30 der verdere zuivering of karakterisering verder werd gebruikt.
Stap 3: Bereiding van de titelverbinding 35 3,3-Dibroom-5-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6- 1026826 1099 j methyl-2-oxo-pyridin-l(H)-ylmethyl]-1-methyl-l,3-dihydro-indol-2-on (1,37 g, 2,27 mmol) en zinkstof (1,5 g, 23 mmol) werden opgelost in 30 ml azijnzuur. De reactie werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie 5 werd verdund met water en gextraheerd met ethylacetaat, gewassen met pekel, gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper onder verkrijging van een gele vaste stof (0,19 g, 19%) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,63 (app q, J = 8 Hz, 1H) , 7,35 (app t, J = 9 10 Hz, 1H), 7,21-7,08 (m, 2H) , 7,03 (s, 1H) , 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,28 (br s, 3,52 (s, 2H) , 3,09 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Voorbeeld 783 15 20 aAXXjO™ o 25 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(2,3-dihydro-lH-isoindol-5-ylmethyl)-6-methyl-pyridin-2-on, trifluorazijn-zuurzout 30
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding 5-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)ylmethyl]-1,3-dihydroisoindool-2-carbonzuur 35 tert-butylester (0,14 mg, 0,27 mmol) werd gedurende 48 uur 1026826 1100 geroerd in 10 ml 9:1 dioxan/zwavelzuur. De reactie werd ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door pre-partatieve HPLC (Phenomenex Luna 10 p, C18(2) 250 x 21,2 mm) leverde een wittè vaste stof op (0,05 g, 34%): 1H NMR 5 (300 MHz, DMSO-de) δ 9,41 (br 2H) , 7,66 (app q, J = 6,7 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H) , 7,11 (m, 3H) , 6,62 (s, 1H) , 5,32 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), (s, 4H), 2,32 (s, 3H).
Voorbeeld 784 10
' O
20 5-[3-Chloor-4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin-l(2H)-ylmethyl]-1-methyl-l,3-dihydroindol-2-on 25
Stap 1: Bereiding van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(l-methyl-lH-indol-5-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on rv
O
35 1026826 1101 3-Chloor-4- (2,4-diflüör-benzyloxy) -1- (lH-indol-5-ylmethyl) -pyr.idin-2 (1H) -on (0,26 g, 0,64 mmol), werd opgelost in 4 ml watervrij DMF, tot 0°C gekoeld en er werd na-triumhydride (0,031 g, 0,77 mmol) aan de reactie toege-5 voegd. De reactie werd gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd en toen werd er dimethylsulfaat (0,07 ml, 0,77 mmol) bij de reactie gedruppeld. Men liet de reactie tot kamertemperatuur opwarmen en roerde gedurende 21 uur. De reactie werd met water verdund en het precipitaat werd afge-10 filtreerd en met water gewassen onder verkrijging van een oranje vaste stof (0,230 g, 87%), die zonder verdere zuivering of analyse verder werd gebruikt.
Stap 2: Bereiding van 3,3-dibroom-5-[3-chloor-4-(2,4-di- 15 fluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin-l(2H)-ylmethyl]-1-methyl- 1,3-dihydroindol-2-on
20 ΤΙ Brx .Br/P
VS fv o 25 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenyloxy)-1-(1-methyl-lH-indol-^5-ylmethyl)-pyridine-2 (1H)-on (0,230g, 0,554 mmol) 30 werd verdund met 5 ml t-BuOH en er werd over een periode van 15 minuten portiegewijze pyridniumbromide perbromide toegevoegd. De reactie werd gedurende 7 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd ingedampt op een. roterende verdamper. Het residu werd verdund met water en ge-35 extraheerd met ethylacetaat, gedroogd op natriumsulfaat, 1026826 • 1102 gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper onder verkrijging van een oranje vaste stof (0,329 g, 100%), die zonder verdere zuivering of analyse verder werd gebruikt.
5 Stap 3. Bereiding van de titélverbinding 3,3-Dibroom-5-[3-chloör-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin-1(2H)ylmethyl]-1-methyl-l,3-dihydroindol-2-on (0,33 g, 0,55 mmol) en zinkstof (0,36 g, 5,5 mmol) werden 10 verdund met 10 ml azijnzuur. De reactie werd gedurende 15 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd met water verdund en geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met pekel, gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en op een roterende verdamper ingedampt. Zuivering door flitskolom-15 chroamtografie (silica, 100% ethylacetaat) leverde een gebroken witte vaste stof op (0,05 g, 21%). XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,62 (app q, J = 9 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H) , 7,24 (s, 1H), 7,15 (app t, J = 9 Hz, 1H), 6,93 (d, 8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,29 20 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,08 (s, 2H).
Voorbeeld 785 O .
30 3-Chloor-4-(2,4-diflüorbenzyloxy)-l-[2-(2-hydroxy-2- methyl-propionyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-ylmethyl]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding 35 1026826 1103 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(2,3-dihydro-lH-isoindol-5-ylmethyl)-6-methyl-pyridin-2(1H)-on (0,061 g, 0,12 mmol), chloorcarbonyl-l-methyethylacetaat (0,02 ml, 0,13 mmol), en NMM (0,03 ml, 0,23 mmol) werden gedurende 5 1,5 uur in 3,0 ml THF geroerd. Er werden 2 N natriumhydroxide (0,300 ml) en methanol (0, 338 ml) bij de reactie gevoegd. Men bleef de reactie gedurende nog 1 uur bij kamertemperatuur roeren. De reactie werd op een roterende verdamper ingedampt onder verkrijging van een gebroken 10 witte vaste stof (0,05 g, 82%): XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
7,66 (app q, J Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,18 (app t, J
= 8,7 Hz, 7,11-7,02 (m, 2H), 6,60 (s, 1H) , 5,33-5,29 (m, 4H) , 5,08 (s, 2H), 4,64 (s, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 1,33 (s, 6H) .
15
Voorbeeld 786 V,
K
3-Chloor-4-(2,4-dif luorbenzyloxy) -.1-(2,5-dimethyl-l, 3-25 benzothiazol-6-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 2,5-dimethyl-6-nitro-l,3- benzothiazool X&- 2,5-Dimethyl-l,3-benzothiazol (5,0 g, 31 mmol) en kaliumnitraat (3,4 g, 34 mmol) werden afzonderlijk, in klei-35 ne porties bij -5°C toegevoegd aan zwavelzuur en gedurende 1026826 1104 19,5 uur geroerd. De reactie werd met ammoniumhydroxide bij 0°C geblust en de vaste stof werd gewonnen en in en vacuümoven gedroogd onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (2,5 g, 40%) : XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 8,84 5 (s, 1H), (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,42 (s,3H).
Stap 2: Bereiding van 2,5-dimethyl-l,3-benzothiazol-6- ylamino 10
XX'K
15 2,5-Dimethyl-6-nitro-l,3-benzothiazol (0,60 g, 2,9 mmol) en zinkstof (1,9 g, 29 mmol) werden gedurende 48 uur bij kamertemperatuur geroerd in 30 ml azijnzuur. De reactie werd met water verdund en geëxtraheerd met ethylace-20 taat, met pekel gewassen, gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper onder verkrijging van taankleurige vaste stof (0,510 g, 99%): XH NMR (300 MHz, DMSO-dc) δ 7,46 (s, 1H), 7,05 (s, 1H) , 5,05 (br s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
25
Stap 3: Bereiding van l-(2,5-dimethyl-l,3-benzothiazol-6-yl)-4^hydroxy-6-methyl-pyridin-2(1H)-on "Va so Y γη o
H
35 1026826 1105 5 2,5-Dimethyl-l, 3-benzothiazol-6-ylamine (0,51 . g, 2,9 mmol), eri 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (0,36 g, 2,6 mmol) werden verdund met 10 ml trifluorethanol en de reactie werd gedurende 18,5 uur op 85°C verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en op een roterende verdamper 10 ingedampt onder verkrijging van een bruine vaste, stof (0,88 g, 100%): XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 10,75 (br s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H) , 5,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 5,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), (s, 3H) .
15
Stap 4: Bereiding van 3-chloor-l-(2,5-dimethyl-l,3-benzo- thiazol-6-yl)-4-hydroxy-6-methyl-pyridin-2(1H)-on
20 Y nr I
Λ”Λ H" 25 1-(2,5-Dimethyl-l,3-benzothiazol-6-yl)-4-hydroxy-6-methyl-pyridin-2(1H)-on (0,82 g, 2,9 mmol) en NCS (0,46 3,4 mmol) werden gedurende 50 uur geroerd in 10 ml DMF. De reactie werd verdund met 5% LiCl, met ethylacetaat geëx- 30 traheerd, met pekel gewassen, gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper, wat eèn bruine halfvaste stof opleverde (0,23 g, 25%) die zonder verdere zuivering of analyse verder werd gebruikt.
35 Stap 5. Bereiding van de titelverbinding 1026826 1106 3-Chloor-l-(2,5-dimethyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-4-hydroxy-6-methyl-pyridin-2(1H)-on (0,23 g, 0,71 rranol), ce-siumcarbonaat (0,46 g, 1,4 mmol) en 2,4-difluor-5 benzylbromide (0,11 ml, 0,86 mmol), werden verdund met 5 mi watervrije dioxan en de reactie werd gedurende 21 uur onder terugvloeikoeling verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en met ethylacetaat verdund. De reactie werd gewassen met water en pekel, gedroogd (natrium-10 sulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica-gel, 100% ethylacetaat) leverde een oranje vaste stof op (0,03 g, 8%) : XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 7,95 (d, J « 4,7 Hz, 2H) , 7,71 (app q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (app t, J = 15 7,9 Hz, 1H), 7,21 (app t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
Voorbeeld 787 ;
F °γ^ I
a if \\ · O ^-NH 25 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-l-(3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2(1H)-on 30 Stap 1:. Bereiding van 3-methyl-4-nitro-lH-pyrazool
02N-^N ^—NH
35 1026826 1107 3-Methylpyrazol (4,9 ml, 61 mmol) werd opgelost in 30 ml zwavelzuur, dat op ~5°C was gekoeld. Er werd portiesge-wijze kaliumnitraat (6,8 g, 67 mmol) bij de reactie ge-5 voegd. De reactie werd tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 16 uur geroerd. De reactie werd bij 0°C geneutraliseerd met geconcentreerd ammoniumhydroxide en de vaste stof werd. verzameld en in een vacuümoven gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (4,93 g, 64%): XH NMR 10 (300 MHz, DMSO-de) 6 13,55 (br s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 2,50 (s, 3H).
Stap 2: Bereiding van 3-methyl-4-nitro-pyrazol-l- carbonzuur tert-butylester 15 o2n-^n NBoc 20 3-Methyl-4-nitro-lH-pyrazol (4,9 g, 39 mmol), triethylamine (6,0 ml, 43 mmol), DMAP (0,48 g, 3,9 mmol) en Boc20 (17,8 g, 82 mmol) werden gedurende 20 uur geroerd in 65 ml acetonitril. De reactie werd op een roterende verdamper ingedampt. Het residu werd opgelost in ethylace-25 taat, gewassen met 10% citroenzuur en pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt op een rote rende verdamper. Zuivering door flitskolomchromatografie . (silica, 1:1 ethylacetaat/hexanen) gaf een gele olie (8,8 g, 100%): *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H) , (s, 30 3H), 1,47 (s, 9H).
Stap 3: Bereiding van 4-amino-3-methyl-pyrazol-l-15 car- bonzuur tert-butyl ester 35 1026826 1108
H2N-^N
NBoc 3-Methyl-4-nitro-pyrazol-l-carbonzuur tert- 5 butylester (4,4 g, 19,4 mmol), en 10% palladium op kool (250 mg) werden gesuspendeerd in 150 ml methanol en gedurende 24 uur op een Parr schudder onderworpen aan 20 psi waterstof. De katalysator werd verwijderd over celiet en het filtraat werd ingedampt op een roterende verdamper.
10 Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, ethylace-taat) gaf een gele olie (1,6 g, 42%): ΧΗ NMR (300 MHz, DM-SO-d6) δ 7,25 (s, 1H), 4,28 (s, 2H) , 2,07 (s, 3H) ; 1,51 (s, 9H) .
15 Stap 4: Bereiding van 4-hydroxy-6-methyl-l-(3-methyl-lH- pyrazol-4-yl)-pyridin-2(1H)-on V-b·
O ^-NH
25 4-Amino-3-methyl-pyrazol-l-carbonzuur tert-butylester (2,0 g, 10 mmol) en 4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (1,3 g, 10 mmol) werden verdund met 30 ml trifluorethanol en de reactie werd gedurende 24 uur op 85°C verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en op een roterende verdamper 30 ingedampt onder verkrijging van een bruine vaste stof (3,1 g, 100%) die zonder verdere zuivering of analyse werd gebruikt.
Stap 5: Bereiding van 4-(2-4-difluorbenzyloxy)-6-methyl-l- 1026826 1109 (3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2(1H)-on 5
10 O ^“NH
15 4-Hydroxy-6-methyl-l-(3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2(1H)-on (3,1 g, 10 mmol), cesiumcarbonaat (6,6 g, 20 mmol en 2,4-difluorbenzylbromide (1,6 ml, 12 mmol), werden verdund met 50 ml watervrije 1,4-dioxan en de reac-20 tie werd gedurende 22 uur onder terugvloeikoeling verhit.
De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en met water verdund. De reactie werd driemaal geëxtraheerd met ethyla-cetaat, met pekel gewassen, gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper. Zuive-25 ring door flitskolomchromatografie (silicagel, 1:9 metha-nol/chloroform) leverde een gebroken witte vaste stof op (0,47 g, 14%) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,72 (br s, .
1H), 8,32 (s, 1H), 7,63 (app q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 10,4, 2,5 Hz, 1H) ,7,-16 ' (dt, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H) , 6,01 30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 1,95 (s, 3H) , 1,90 (s, 3H) .
Stap 6: Bereiding van de titelverbinding 35 4-(2-4-Difluorbenzyloxy)-6-methyl-l-(3-methyl-lH- 1026826 1110 pyrazol-4-yl)-pyridin-2(1H)-on (0,46 mg, 1,4 mmol) en NCS (0,20 g, 1,5 mmol) werden verdund met 5 ml DMF en gedurende 14 uur geroerd. De reactie werd met water verdund en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde 5 organische stoffen werden gewassen met pekel, .gedroogd (magnesiumsulfaat) , gefiltreerd en ingedampt, 'op een roterende verdamper. Zuivering (silica, 1:9 metha-nol/chloroform) leverde een gebroken witte vaste stof op (0,10 g, 18%) : *Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (br s, 1H) , 10 7,57 (app q, J = 6,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,97 (dt, J= 10,4,.2,0 Hz, 1H) , 6,88 (dt, J = 10,3, 2,4 Hz, 1H) , 6,16 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,04 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H)..
15 Voorbeeld 788
F
rv^o
^iY
\νθ co2h 25 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-30 pyrazol-5^carbonzuur
Stap 1: Bereiding van diethyl-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-3,5-dicarboxylaat 35 1026826 ïiii
Et02C—C02Et N-N THP
Trifluorazijnzuur (5,4 ml, 70 mmol) en dihydropyran 5 (7,2 ml, 77,7 mmol) werden achtereenvolgens toegevoegd aan een oplossing van kamertemperatuur van diethyl-3,5-pyra-zooldicarboxylaat (15 g, 70,7 mmol) in methyleenchloride. Na 3 uur werd het reactiemengsel uitgegoten in verzadigde natriumbicarbonaat en geëxtraheerd met nog meer methyleen-10 chloride. Het organische extract werd gewassen met pekel, op watervrij natriumsulfaat gedroogd, gedecanteerd en in vacup geconcentreerd onder verkrijging van diethyl 1-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-3,5-dicarboxylaat als een witte vaste stof. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,35 (s, 15 1H), 6,31 (dd, J = 2,76 en 10 Hz, 1H) , 4,37 (q, J = 7,2
Hz, 4H), 4,03 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 3,2 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,97 (m, 1H) , 1,71 (m, 2H) , 1,57 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
20 Stap 2: Bereiding van ethyl-3-(hydroxymethyl)-1- tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-5-carboxylaat
Et02C—\ij—/
N-N
25 THP
Diisobutylaluminiumhydride (110 ml, 110 mmol, 1,0 M oplossing in hexanen) werd gedruppeld bij een -78°C oplossing van l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-!H-pyrazol-3,5-30 dicarboxylaat (14,7 g, 49,6 mmol) in THF (100 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij -78°C geroerd, opgewarmd tot 0°C en geblust door bij druppeling van 30 ml water. Dit mengsel werd uitgegoten in verzadigde natriumka-liumtartraatoplossing in water (300 ml) en gedurende 30 35 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Er werd ethylacetaat 1026826 ! 1112 toegevoegd, de lagen werden gescheiden ën de organische laag werd gewassen met nog meer verzadigde natriumkali-umtartraatoplossing. Het ethylacetaatextract werd gedroogd met watervrij natriumsulfaat, gedecanteerd, en in vacuo ge-5 concentreerd tot het titelproduct ethyl-3-(hydroxymethyl)-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-5-carboxylaat als een witte vaste stof. (11 g, 87%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,88 (s, 1H) , 6,26 (dd, J = 2,4 en 10,4 Hz, 1H) , 4,69 (s, 2H), 4,33 (q, J = 8,4 Hz, 2H) , (m, 1H) , 3,71 (t, J = 10 9,6 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H) , 1,71 (m, 2H), 1,55 (m, 1H) , 1,35 (t, J = 8 Hz, 3H) . ES- HRMS m/z 255,1323 (M+H berekend voor C12H19N2Q4 vereist 255,1339).
15 Stap 3: Bereiding van ethyl{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}- l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-5-carboxylaat on /v OMes
20 Et02C
N-N
THP
25
Een oplossing van ethyl-3-(hydroxymethyl)-1-tetrahydro-2H-pyran“2-yl-lH-pyrazol-5-carboxylate (6 g, 23,6 mmol), en triethylamine (4 ml, 28,3 mmol) in methy-leenchloride (100 ml) werd tot 0°C gekoeld. Er werd me-30 thaansulfonylchloride (2 ml, 25,9 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij 0°C geroerd. De oplossing werd uitgegoten in verzadigde natriumbicarbo-naatoplossing in water en geëxtraheerd met meer methyleen- | chloride. Het organische extract werd gewassen met pekel, 35 met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gedecanteerd en in 1026826 113.3 vacuo geconcentreerd tot ethyl-3- {f(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-5-carboxylaat als een kleurloze olie, die zonder verdere zuivering werd gebruikt. (7,4. g, 95%). 1H NMR 5 (400 MHz, CDC13) δ 6,99 (s, 1H) , 6,27 (dd, J = 2,2 en 10
Hz, 1H) , ' (d, J = 2,6 Hz, 2H) , 4,33 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,06 (d, J = 12 Hz’,· 1H), 3,71 (t, J - 12 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H) , 2,37 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 1,91 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) , 1,56 (m, 1H) , (t, J = 6,8 Hz, 3H) . LC/MS, tr = 5,05 10 min. (5 tot acetonitril/water over 8 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50eC).
Stap 4: Bereiding van ethyl-3-{[3-broom-4-[(2,4-difluor- benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-l-15 tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-5-carboxylaat
F
fü|la 20 O .
Vo C02Et 25 Er werd natriumhydride (0,73 g, 30,6 mmol) gevoegd bij een suspensie van 0°C van de verbinding van voorbeeld 734 (5 g, 15,3 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml). Na 5 minuten werd er een oplossing toegevoegd van ethyl-3-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-30 lH-pyrazol-5-carboxylaat (7,4 g, 23 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling verhit. De oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld, uitgegoten in verzadigde natriumbi-carbonaatoplossing in water en geëxtraheerd met ethylace-35 taat. Het organische extract werd gewassen met pekel, met 1026826 1114 watervrij natriumsulfaat gedroogd, gedecanteed en in vacuo geconcentreerd. De halfvaste rest werd behandeld met ace-tonitril en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en behandeld met diethylether/hexanen en het titelproduct 5 ethyl-3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]methyl}T-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-5-carboxylaat werd afgefiltreerd als een taankleu-rige vaste stof. (4,4 g, 51%). *Η NMR(400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (td, J = 6, 5 en 8,5 Hz, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 6,92 (m, 10 1H), 6,83 (dddd, J = 2,6, 2,6, 8,9 Hz, 1H) , (dd, J = 2,5 en 10,5 Hz, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 5,27 (dd, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 4,28 (q, J = 6,5 Hz, 2H) , 4,05 (m, 1H) , (td., J = 2,5
Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,34 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 1,87 (d, 1H), 1,69 (t, 1H), 1,57 (m, 2H) > 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 15 3H) . 19F NMR (300 MHz, CD3OD) □ -109,79 (1F) , -115,06 (1F) .
ES-HRMS m/z 566,1089 (M+H berekend voor C25H27BrF2N30s vereist 566,1097).
Stap 5: Bereiding van 3-{[3-broom-4-[(2,4- 20 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-5-carbonzuur
Er werd natriumhydroxide (0,57 ml, 1,44 mmol, 2,5 M) gevoegd bij een oplossing van ethyl-3-{[3-broom-4-[(2,4-25 difluorbenzyl)oxy]-6-15methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-5-carboxylaat (0,68 g,.l,2 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml), ethanol, en water (2 ml) . Na gedurende. 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 30 verzadigde ammoniumchlorideoplossin gin water, die met ethylacetaat werd geëxtraheerd. Het organische extract werd in vacuo geconcentreerd tot een troebele oplossing, die met diethylether werd behandeld. Het witte poeder werd afgefiltreerd en met meer ether gewassen onder verkrijging 35 van 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 1026826 ms oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-1-25 tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-5-carbonzuur, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt. (0,7 g) . NMR '(400MHz, DMS0-d6) □ 7,62 (q, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,30 (m, 1H) , (td, J = 2,3 en 8,8 Hz, 1H) , 5 6,61 (dd, J = 2,4 en 10,4 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,14. (s, 1H) , 5,25 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,0 (q, J =* 7,2 Hz, 2H), 3,84 (d, 1H), 3,46 (m, 1H) , 3,33 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 1,96 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,66 (m, 1,45 (m, 1H), 1,14 (m, 1H) . 19F NMR (300 DMSO-d6) □ -109,76 (IF), -113,72 (1F).
10 ES-HRMS m/z 538,0786 (M+H berekend voor C23H23BrF2N30s ver-. eist 538,0784) .
Voorbeeld 789
15 I
ij? F Λβγ
• VsN
20 UJNH
CONHCH3 25 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-lH-pyrazol-5-carboxamide
Stap 1: Bereiding van 3-{[3-broom-4-[(2,4- 30 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)-N-methyl-lH-pyrazol-5-carboxamide
Een met stikstof doorgespuide kolf, die een op- . lossing bevatte van 3-{(3-broom-4-[(2, 4- 35 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}- 1026826 1116 l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazol-5-carbonzuur (0,6 g, 1,1 mmol) in N,N-dimethylformamide (30 ml) werd tot 0°C gekoeld. Er werden triethylamine (0,12 ml, 1,1 mmol) en isobutylchloorformiaat (0,14 ml, 1,1 mmol) toegevoegd en 5 het reactiemengsel werd geroerd, terwijl het gedurende de nacht opwarmde tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en verzadigde natriumbi-carbonaatoplossing in water. Het organische extract werd gewassen met pekel en werd in vacuo geconcentreerd tot een 10 witte vaste stof, die werd opgelost in tetrahydrofuran (15 ml), methanol (5 ml), water (5 ml) en geconcentreerd zout- j zuur (1 ml). Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 2 uur werd het reactiemengsel op pH 12 gebracht met 2,5 N natriumnhydroxide. De oplossing werd verdeeld tussen 15 ethylacetaat en pekel en de organische laag werd in vacuo geconcentreerd. De witte vaste stof werd met diethylether aangewreven en gefiltreerd onder verkrijging van het gewenste product (0,23 g, 85%). *Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,47 20 (s, 1H) , 5,36 (s, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 2,84 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) . XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ -111,64 (IF), -116,07 (IF). ES-HRMS m/z 467,0558 (M+H berekend voor Ci9Hi9BrF2N4C>3 vereist 467,0525).
25 Voorbeeld 790
F
^n^Sd 30 Γ nh
0<VH
H
.35 1026826 1117 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-lH-pyrazol-5-carboxamide 5
Stap 1: Bereiding van 3-{[3-broom-4-[{2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-lH-pyrazol-5-carboxamide 10
F
15 ij ? jfVBr .
V^N Γ NH
20 J
O^N'H
H
25 N-methylmorfoline (0,6 ml, 5,4 mmol) werd toegevoegd 30 aan een suspensie van een verbinding van voorbeeld 788 (1 g, 1,8 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml). Toen de oplossing helder werd, werd er 2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (0,4 g, 2,2 mmol) toegevoegd. Nadat de reactie gedurende 2 uur bij kamertemperatuur was geroerd, werd er geconcen-35 treerd ammoniumhydroxide (14 ml) toegevoegd. Het mengsel 1026826 1118 werd nog een uur bij kamertemperatuur geroerd en werd toen met water verdund en gefiltreerd. De witte vaste stof werd gesuspendeerd in een mengsel van tetrahydrofuran (20 ml), methanol (15 ml) , water (5 ml) en geconcentreerd zoutzuur 5 (2 ml). Ma 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd de op lossing op pH 12 gebracht met 2,5 N natriumhydroxide. Oplossing werd met ethylacetaat geëxtraheerd en het organische extract werd in vacuo geconcentreerd. De resulterende vaste stof werd met diethylether aangewreven onder ver-10 krijging van de titelverbinding als een wit poeder (0,5g).
. ^ NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 7,93 (s, 1H) , 7,62 (q, J - 8
Hz, 1H), 7,30 (m, 2H) , 7,14 (t, J - 9,6 Hz, 1H) ,. 6,57 (s, 1H), 6,50 (s, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 5,19 (s, 2H) , 1,59 (s, 3H) . 19F NMR (300 MHz, dmso-d6) □ -109,71 (1F) ,. -113,71 15 (IF) ES-HRMS. m/z 453,0385 (M+H berekend voor Ci8Hi6BrF2N403 vereist 453,0368).
Voorbeeld 791
20 F
fjÓCL.b.
\^N
25 CJNH
30 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethyl-lH-pyrazol-5-carboxamide .
Stap 1: Bereiding van 3-{[3-broom-4-[(2, 4- 35 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yljmethyl}- 1026826 1119 N,N-dimethyl-lH-pyrazol-5-carboxamide
FiVXBr
\^N
XjNH
10 I
Bij een oplossing van de verbinding van voorbeeld 788 (0,35. g, 0,65 mmol) in N,N'-dimethylformamide (20 ml) wer-15 den N-methylmorfoline (0,1 ml, 0,97 mmol) en isobutyl-chloorformiaat (0,13 ml, 0,97 mmol) gevoegd. Nadat het mengsel gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur was geroerd werd er N,N'-dimethylamine (0,65 ml, 1,3 mmol, 2,0 M in THF) töegevoegd. Toen de reactie was voltooid werd de 20. oplossing verdeeld tussen verzadigde natriumbicarbonaatop-lossing in water en ethylacetaat. Het organische extract werd met pekel gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gedecanteerd en geconcentreerd. De resulterende olie werd opgelost in een mengsel van tetrahydrofuran (20 25 ml), methanol (10 ml), water (2 ml) en geconcentreerd zoutzuur (1 ml) . Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 1 uur werd het reactiemengsel uitgegoten in verzadigde na-triumbicarbonaatoplossing in water en werd geëxtraheerd met ethylacetaat. Het organische extract werd gewassen met 30 pekel, met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd. De resulterende vaste stof werd met diethylether aangewreven en de titelverbinding werd geïsoleerd als een wit poeder (0,217 g, 69%). *H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7,59 (g, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 6,47 (s, 35 1H), 5,37 (s, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 3,06 (s, 1026826 1120 3H) , 2,5.2 (s, 3H) . 19F NMR (300 MHz, CD3OD) δ -111,72 (IF), -116,07 (IF). ES-HRMS m/z 481,0687 (M+H berekend voor C2oH2oBrF2N403 vereist 481,0673).
5 Voorbeeld 792
V'NH
CT"NH
15 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- ; oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol- j 20 5-carboxamide-
Stap 1: Bereiding van 3-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-25 N-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazol-5-carboxamide
Bij een oplossing van de verbinding van voorbeeld 788 (0,35 g, 0,65 mmol) in N,N' -dimethylformamide (20 ml) werden N-methylmorfoline (0,1 ml, 0,97 mmol) en isobutyl-30 chloorformiaat (0,13 ml, 0,97 mmol) gevoegd. Nadat het mengsel gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur was geroerd werd er 2-methoxyethylamine (0,11 ml, 1,3 mmol) toegevoegd. Toen de reactie was voltooid werd de oplossing verdeeld tussen verzadigde natriumbicarbonaatoplossirtg in 35 water en ethylacetaat. Het organische extract werd met pe- 1026826 1121 kei gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gedecanteerd en geconcentreerd. De resulterende oplossing werd opgelost in een mengsel van tetrahydrofuran (20 ml), methanol (10 ml), water (2 ml) en geconcentreerd zoutzuur (1 5 ml). Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reac-tiemengsel uitgegoten in verzadigde natriumbicarbonaatop-lossing in water en werd geëxtraheerd met ethylacetaat. Het organische extract werd gewassen met pekel, met water-vrij natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd.
10 De resulterende vaste stof werd aangewreven met diethy- lether en het product werd geïsoleerd als een wit poeder (43 mg, 13%). JH NMR (400 MHz, CD3QD) δ 7,60 (q, J = 7,6
Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,47 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 3,49 (m, 4H) , 3,33 (s, 3H) , 2,49 15 (s, 3H) . 19F NMR (300 MHz, CD30D) δ -111,69 (IF), -116,08 (IF). ES-HRMS m/z 511,0793 (M+H berekend voor C2iH22BrF2N404 vereist 511,0793).
De volgende tabel van niet beperkende verbindingen 20 kan uit de verbinding van voorbeeld 788 worden gemaakt door koppeling met het passende amine en afsplitsing van de beschermende tetrahydropyranylgroep.
F
25 [fV^° • /S:Br VN'
Γ NH
30 1
R
35 1026826 1122
Voorbeeld R__ 788-A_CONH(CH2)nOH _ 288-B CONHCH2C(Me)2OH_ 788-C_CONH(CH2)nNH2 788-D CÓNH (CH2) nNHCH3_ 788-E_CONH(CH2)nN(CH3)2 788-F |C0NHCH2CH(0H)CH20H , n = 1-3
De volgende tabel van verbindingen kan uit de verbin-5 ding van voorbeeld 790 worden gemaakt door reductie van het amide en koppeling van zuren, waaronder aminozuren, aan de resulterende amineresidu. Niet beperkende voorbeelden zijn: F
A^° 10 Ar*
Γ NH
R
15 ~_
.Voorbeeld R
790-A_CH2NHCOCH2NH2_
290-B CH2NHCOCH2OH
790-C _|cH2NHCOCH(NH2)CH2OH
Voorbeeld 793 'V, n
20 F
T r f Hf λ x o 1026826 1123.
3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methylJpyridin-2(1H)-on 5
Een 10 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerstaaf en stikstofinlaat, werd geladen met de verbinding van voorbeeld 88 (200 mg, 0,5 mmol), methaansulfonylchloride (41 μΐ, 0,52 mmol), triethylamine (134 μΐ, 1,1 mmol) en te-10 trahydrofuran (4,0 ml). Na 20 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. De verbinding precipiteerde uit oplossing. Het precipitaat werd afgefiltreerd en met water en diethylether gewassen onder verkrijging van de titelverbinding (200 mg, 84%) als een vaste stof. 15 XH NMR 400 MHz, (d6-DMSO) δ 7,7 (q,.J = 8,6 en 6,7 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 9,5 Hz, IHj , 7,3 (m, 2H) , 7,0 (m, 2H) , 6,6 (s, 1H) , 5,3 (s, 2H) , 3,9 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 2,8 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H) , 1,0 (t, J = 7,25 Hz, 2H) ppm.
ES-HRMS m/z 495,0970 (M+H berekend voor C23H22CIF2N2O4S ver-20 eist 495,0951).
Voorbeeld 794" aJy»JU °
O
2-(5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-30 pyridin-1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2-oxoethylacetaat
Een 10 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerstaaf en stikstofinlaat werd geladen met de verbinding van voor-35 beeld 88 (200 mg, 0,5 mmol), acetoxyacetylchloride (59 1026826 1124 μΐ, 0,55 mmol), triethylamine (140 μΐ, 1,0 mmol) en te-trahydrofuran (3,0 ml). Na 20 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. De verbinding precipiteerde uit oplossing. De geprecipiteerde vaste stof werd 5 afgefiltreerd en met water en diethylether gewassen onder verkrijging van de titelverbinding (180 mg, 72%) als een witte vaste stof *H NMR (400 MHz, (dö-DMSO) δ 7,9 (d, 8,3, 1H), 7,6 (q, J = 7,5 en 8,0 Hz, 1H) , 7,3 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,8 (m, 2H) , 6,5 (s, 1H) , 10 5,2 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 3,9 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,5 (s, 2H) , 3,0 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 1,9 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 517,1343 (M+H berekend voor C25H24CIF2N2O5 vereist 517,1336).
15 Voorbeeld 795 Ία 0 .
20 ^ Voér^A
o 25 2-(5-([3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl)-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1,1-30 dimethyl-2-oxoethylacetaat
Een 10 ml rondbodemkolf,. uitgerust met roerstaaf en stikstofinlaat werd geladen met de verbinding van voorbeeld 88 (200 mg, 0,5 mmol), 1-chloorcarbonyl-l- 35 methylethylacetaat (80 μΐ, 0,55 mmol), triethylamine (140 1026826 1125 μΐ, 1,0 mmol) tetrahydrofuran (3,0 ml). Na 20 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. De verbinding precipiteerde uit oplossing. De geprecipiteerde vaste stof werd afgefiltreerd en met water en diethylether 5 gewassen onder verkrijging van de titelverbinding (180 mg, 72%) als een witte vaste stof. 1H NMR (400 MHz, (d6~DMSO) δ 7,9 (d, J = 8,3, 1H), 7,6 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 6,5 (s, 1H) , 5,1 (s, 4H) , 3,9 (s, 2H) , 2,9 (s, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 2,0 (s, 10 3H) , 1,5 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 545,1632 (M+H berekend voor C28H28CIF2N2O5 vereist 545,1649).
Voorbeeld 796 λ— '"Λ”
Fv I
20 T 1) o V-
H
25 N-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-fluorbenzyl)acetamide
Stap 1: Bereiding van 4-[3-broom-4-[(2,4- 30 difluorbenzyl) oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l (2H) -yl].-3-fluorbenzamide 35 1026826 1126 -¾
\JL
0 \ nh2 10
Een 25 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerstaaf en stik-stofinlaat werd geladen met het zuur (voorbeeld ...725, stap 1) (785 mg, 1,7 mmol), 4-methylmorfoline (0,55 ml, 5 mmol), chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (353 mg, 2 15 mmol) en tetrahydrofuran (9 ml). Na 30 minuten roeren van het mengsel bij 25°C werd er ammoniumhydroxide (4 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 12 uur geroerd en met water verdund. Het product precipiteede uit oplossing. De geprecipiteerde vaste stof werd afgefiltreerd en met water 20 en diethylether gewassen onder verkrijging van de titel-verbinding (624 mg, 78%) als een witte vaste stof. *H NMR (400 MHz, (de-DMSO) δ (t, J = 11,8 Hz, 2H) , 7,65 (m, 2H), 7,56 (t, J = .7, 9 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 2,5 en 9,3 Hz, 1H) 7,17 (q, J = 8,5 en 2,6 1H), 5,4 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm. 25 ES-HRMS m/z 467,0215 (M+H berekend voor C2oHisBrF3N203 vereist 467,0213).
Stap 2: Bereiding van 1-[4-(aminomethyl)-2-fluorfenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on 30 hydrochloride .35 1026826 1127
F
Λ -o 'λ
F I
5 . T) • * / νη2
HCI
Een 100 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerstaaf en 10 stikstofinlaat werd geladen met de verbinding van voorbeeld 725 stap 1 (2,31 g, 4,9 mmol), BH3· DMS complex (0,7 ml, 7,4 mmol), en dichloormethaan (49 ml). Het mengsel werd gedurende 24 uur onder terugvloeikoeling verhit, waarna men het tot kamertemperatuur afkoelen en bluste met 15 HC1 (6 N) . De organische stoffen werden afgedampt en de overblijvende waterige oplossing werd verzadigd met natriumhydroxide (2,5 N) en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fase werd gedroogd met natriumsulfaat en in vacuo geconcentreerd. Er werd HC1 (6 N) toegevoegd, in va-20 cuo geconcentreerd en uit acetonitril herkristalliseerd onder verkrijging van de titelverbinding (1,5 g, 70%) als een witte vaste stof. 1H NMR (400 MHz, (d6-DMS0) δ 7,6 (q, J = 8,5 en 6,8 Hz 1H), 7,5 (d, 11 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 7,9.Hz, 1H), 7,2 (t, J = 10 Hz, 1H) , 25 7,0 (t, J = 8,6 Hz 1H) , 6,7 (s, 1H) 5,36 (s, 2H) , 4,1 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 453, 0398 (M+Hberekend voor C2oHi7BrF3N202 vereist 453, 0420).
Stap 3:. Bereiding van N—{4 —[3-broom-4-[(2,4- 30 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-fluorbenzylJacetamide 35 1026826 1128
F
Λ-°
Xa
H
Een 10 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerstaaf en 10 stikstofinlaat werd geladen met de verbinding van stap 2 (boven) (180 mg, 0,37 mmol), acetylchloride (26 μΐ, 5 mmol), triethylamine (103 μΐ, 1,7 mmol) en tetrahydrofuran (4,0 ml). Na 15 minuten roeren bij 25°C was de reactie blijkens LC-MS voltooid. Het reactiemengsel werd uitgego-15 ten in een verzadigde ammoniumchlorideoplossing in water. Het waterige mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd gedroogd met natriumsulfaat en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van de titelverbin-ding (110 mg, 60%) als een vaste stof. XH NMR (400 MHz, 20 CD3OD) δ 7,6 (s, 1H) , 7,5-6,9 (m, 6H), 6,6 (s, 1H) , 5,2 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 2,1-1,7 (m, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 495,0541 (M+H berekend voor C22Hi9BrF3N203 vereist 495,0526).
25 Voorbeeld 797
F
, Vo Jljl J, /Br F II i -
"·' Ν ' Ό O
!i ;i b ü 35 1026826 1129 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-2-vinylbenzamide 5 Stap 1: Bereiding van methyl 2-broom-5-methylbenzoaat 6^0
io TT
Br 0^
Acetylchloride (16,5 ml, 232,6 mmol) werd toegevoegd 15 aan een 0°C oplossing van 2-broom-5-methylbenzoëzuur (25 g, 116,3 mmol) in methanol (200 ml). Nadat het reactie-mengsel tot kamertemperatuur was opgewarmd, werd de oplossing gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en werd 20 geconcentreerd tot een vierde van zijn oorspronkelijke volume. Het residu werd met ethylacetaat en verzadigde na-triumbicarbonaatoplossing in water verdund. Na extractie met ethylacetaat werd het organische extract gewassen met pekel, met magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcen-25 treerd tot methyl 2-broom-5-methylbenzoaat, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt. 1 NMR (400 MHz, CD30D) δ 7,54 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) .
LC/MS, tr = 5,97 min. 5 tot 95% acetonitril/water over 8 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C).
30
Stap 2: Bereiding van methyl-2-broom-5- (broommethyl)benzoaat 35 1026826 1130 .Br ΎΎ° 5 Br
Een mengsel van vast N-broomsuccinimide (4,3 g, 24 mmol) en benzoylperoxide (0,5 g, 2,1 mmol) werd gevoegd bij een 75°C oplossing van het product van stap 1 (5 g, 21,8 mmol) in tetrachloorkoolstof (50 ml). Nadat het reac-10 tie gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling was verhit werd het tot kamertemperatuur gekoeld en de oplossing werd j
gefiltreerd. Het filtraat werd in vacuo geconcentreerd en het product, methyl 2-broom-5-(broommethyl)benzoaat werd zonder verdere zuivering gebruikt. *H NMR (400 MHz, CDCI3) I
15 δ 7,60 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). LC/MS, tr° 5,73 min. (5 tot 95%. acetonitril/water over 8 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C).
Stap 3: Bereiding van methyl 2-broom-5-{[3-broom-4-f(2, 4-20 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-benzoaat
F
25 FX^OvBr
O
Br 30
Natriumhydride (0,22 g, 9,2 mmol, 60% in minerale olie) werd .toegevoegd aan een 0°C brij van de verbinding van voorbeeld 734 (1,5 g, 4,6 mmol) in 1,4-dioxan (40 ml).
35 Een oplossing van het product van stap 2 (2,2 g, 7 mmol) 1026826 1131 in 1,4-dioxan (10 ml) werd toegevoegd en het reactiemeng-sel werd gedurende 18 uur op 100°C verhit. De oplossing werd tot kamertemperatuur gekoeld, uitgegoten in)water en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het organische extract werd 5 gewassen met pekel en in vacuo geconcentreerd. De resulterende vaste stof werd aangewreven met acetonitril en diethylether onder verkrijging van de titelverbinding als een taankleurige vaste stof (l,2g, 48%). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 2,2 en 8 Hz, 1H), 6,95 10 1H), 6,85 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 5,31 (s, 2H) , 5,20 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,29 (s, 3H) . 199F NMR (400 MHz, CDC13) δ -109,53 (IF), -114,97 (IF). LC/MS, tr = 6,01 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 8 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C).
15
Stap 4 : Bereiding van methyl 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)-2-vinylbenzoaat 20 30
Een 50 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerstaaf en stikstofinlaat werd geladen met de verbinding van stap 3 (4,3 g, 7,7 mmol), ethyleenglycoldimethylether (62 ml) en 35 Pd(PPh3)4 (5 mg, kat.). Het mengsel werd gedurende 20 uur 1026826 1132 bij kamertemperatuur geroerd. Er werden kaliumcarbonaat (1,1 g, 7,7 mmol), water (19 ml) en trivinylcyclotriborox-aan-pyridinecomplex (1,8 g, 7,7 mmol) toegevoegd en het mengsel werd onder terugvloeikoeling verhit. Na 4 uur was 5 de reactie voltooid als bepaald met LC-MS. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en met ethylacetaat geëxtraheerd en met natriumsulfaat gedroogd. De ruwe stof werd droog gedampt en het residu werd gesuspendeerd in methanol en afgefiltreerd onder verkrijging van een product als een 10 witte vaste stof (2,1 g, 71%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,7 (s, 1H), 7,6 (m, 1H) , 7,5 (d, Hz, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,3 (m, 1H), 7,0 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,8 (t, J,= 8,1 Hz, 1H), 6,0 (s, 1H), 5,6 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,3 (m, 3H), 5,2 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,4 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 15 504,0588 (M+H berekend voor C22H2iBrF2NC>4 vereist 504,0617).
Stap 5: Bereiding van 5-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yljmethyl}-2-vinylbenzoëzuur 20
F
Λλ° AA, o ' ;· "'ν'·'ΌΗ
II
30
Een 50 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerstaaf en 35 stikstofinlaat werd geladen met de verbinding van stap 4 1026826 1133 j (l,3g, 2,6 mmol), NaOH (2,5 ml, 5,.2 mmol, 2,5N), tetrahy-drofuran (13 ml), methanol (5 ml) en water (5 ml). Het . mengsel werd gedurende 1 uur geroerd, met HC1 aangezuurd, met ethylacetaat geëxtraheerd en op natriumsulfaat ge-5 droogd. De oplossing werd geconcentreerd en het product werd met methanol geprecipiteerd onder verkrijging van de titelverbinding als een vaste stof (640 mg, 51%) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,8 (s, 1H), 7,6-7,4 (m, 3H), 7,3 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,0 (t, J = 8,3 Hz, 6,8 (t, J = 8,2 Hz, 10 1H), 6,0 (s, 1H), 5,6 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,3 (m, 3H), 5,2 (s, 2H) , 2,4 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 490,047915 (M+H berekend voor C23Hi9BrF2NO« vereist 490, 0460) .
Stap 6: Bereiding van 5-{[3-broom-4-[(2,4- 15 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-N-methyl-2-vinylbenzamide
F
20 · X ^ f J.
" N’ 'O O
ί ... ü ...
M l H 25 j; 30 Een 50 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerstaaf en stikstofinlaat, die was geladen met de verbinding van stap 5 (640 mg, 1,3 mmol) in dimethylformamide (13 ml) werd tot -10°C gekoeld. Er werden isobutylchloorformiaat (0,17 ml, 1,3 mmol) en 4-methylformoline (0,14 ml, 1,3 mmol) toege-35 voegd en er werd 20 minuten geroerd. Er werd methylamine 1026826 1134 (1,3 . ml, 2,6 mmol, 2 M in THE) toegevoegd en 12 uur geroerd. Het oplosmiddel werd afgedampt en het residu werd gesuspendeerd in methanol onder verkrijging van het titel-product (657 mg, 79%) als een vaste stof. NMR (400 MHz, 5 CDC13) δ 7,56 (q, J = 8,5 en 6,5 Hz, 1H), 7,5 (d, J - 8 Hz, 1H) , 7,2 (m, 2H) , 6,9 (m, 2H) , 6,8 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,0 (s, 1H), 5,6 (d, J = .17,5 Hz, 1H) , 5,3 (d, J = 11 Hz,
3H) , 5,2 (s, 2H) , 2,9 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS
m/z 503,0780 (M+H berekend voorC24H22BF2N203 vereist 10 503,0776).
Voorbeeld 798 15 &X* o
KA H
y oh 20 r
OH
5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-(1,2-dihydroxyethyl)-N- ! 25 methylbenzamide
Een 50 ml rondbodemkolf, uitgerust met roerstaaf en stikstofinlaat werd geladen met de verbinding van voorbeeld 797 (boven) (500 mg, 0,99 mmol), N-methylmorfoline 30 oxide (291 mg, 2,47 mmol), osmiumtetroxide (91 μΐ, 25% in water, kat,). Het mengsel werd gedurende 12 uur geroerd en de vluchtige stoffen werden afgedampt. Het waterresidu werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de organische fase gewassen met water en op natriumsulfaat gedroogd. Het hal-35 ve volume van het ethylacetaat werd afgedampt en het pro- 1026826 1135 duct werd bij staan geprecipiteerd en de vaste stof werd afgefiltreerd onder verkrijging van de titelverbinding (323 mg, 61%). *1Η NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6 8,2 (d, J = 4
Hz, 1H), 7,6 (q, J = 8,3 en 7,6 Hz, 1H) , 7,4 (d, J = 8,0 5 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,7 Hz, 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,5 (s, 1H) , 5,2 (s, 2H) , 4,75 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,7 (s, 3H) , 2,3 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 537,0848 (M+H berekend voor C24H24BrF2N205 vereist 537,0831).
10
Voorbeeld 799 . 15 .
Br 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-20 (methylthio)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van methyl 2-(methylthio)pyrimidine-5- carboxylaat 25 /r~N /
HaCOzC-f
\=N
30 Een oplossing van het natriumzout van 3,3-dimethoxy- 2-methoxycarbonylpropen-l-ol (5,0 g, 25 mmol), 2-methyl-2-thiopseudoureumsulfaat (3,5g, 25 mmol) in watervrije me thanol (25 ml) werd gedurende 3 uur onder watervrije. omstandigheden onder terugvloeikoeling verhit. Het reactie-35 mengsel werd gekoeld en met ethylacetaat verdund. Het re- 1026826 1136
actiemengsel werd gefiltreerd en het residu werd met ethylacetaat uitgewassen. Het filtraat werd geconcentreerd I
en het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (si- j licagel) onder gebruik van 25% ethylacetaat in hexaan on-5 der verkrijging van het gewenste product (3,5 g, 75%) als een wit poeder. 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9,0 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); ES-HRMS m/z 185,041 (M+H berekend voor C7H8N202S vereist 185,0379).
10 Stap 2. Bereiding van [2-(methylthio)pyrimidin-5- yl]methanol 15
Bij een koude suspensie van methyl 2-(methylthio) pyrimidine-5-carboxylaat (van stap 1) (l,74g, 9,4 20 mmol) in dichloormethaan (20 ml, -70°C) werd DIBAL (20,8 ml, 20 mmol) gedruppeld via een toevoegtrechter. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij -70°C onder stikstof geroerd en toen gedurende 3 uur bij -50°C. De reactie werd verdund met dichloormethaan (50 ml) en geblust met een suspensie 25 van natriumsulfaatdecahydraat (10 g in water (50 ml) . De brij werd gefiltreerd door Celite® en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd doorflitschroma- . tografie (silicagel) onder gebruik van 100% ethylacetaat ter verkrijging van de gewenste verbinding (0,7813 g, 39%) 30 als een gele vaste stof. XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,53 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 157,0409 (M+H berekend voor C6H9N2OS vereist 157,0430).
Stap 3.. bereiding van 5- (chloormethyl) -2- 35 (methylthio)pyrimidine 1026826 1137 cl^f'Vs'
5 \=N
Bij een koude oplossing van [2-(methylthio)pyrimidin- 5-yl]methanol (van stap 2) (0,7813 g, 5,0 mmol) in water- 10 vrije dichloormethaan (10 ml, 0°C) werd triethylamine gevoegd (0,8365 ml, .8,2 mmol) gevolgd door de toevoeging van methaansulfonylchloride (0,465 ml, 6,0 mmol). Het reactie-mengsel werd onder een stikstofatmosfeer gedurende 30 minuten bij 0°C en daarna gedurende 3,5 uur bij kamertempe-15 ratuur geroerd. De reactie werd geblust met natriumbicarbonaat (5%, 100 ml) en met dichloormethaan geëxtraheerd (50 ml) . De organische extracten werden geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door flitschromatografie (sili-cagel) onder gebruik van 15% ethylacetaat in hexaan onder 20 verkrijging van de gewenste verbinding (0,720 g, 82%) als een witte vaste stof. XH-NMR ( (CD3OD, MHz) δ 8,60 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 175,0106 (M+H berekend voor C6H7N2CIS vereist 175,0091).
25 Stap 4. Bereiding van de titelverbinding 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methylthio)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on 30 Bij een oplossing van 5-(chloormethyl)-2-(methyl- thio)pyrimidine (van stap 3) (0,62 g, 3,56 mmol) in water- vrij DMF (10 ml) werd kaliumbromide gevoegd (0,424 g, 3,56 mmol). Nadat de suspensie gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur was geroerd werd er 3-broom-4-[(2,4-35 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,05 g, 3,19 1026826 1138 mmol) toegevoegd, gevolgd door natriumhydride (0,102 g, 4,25 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 3,5 uur onder een stikstofatmosfee.r geroerd bij 70°C. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu werd gewassen met 5 water en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische ex tracten werden geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% aceto-nitri/water (30 minuten gradiënt) bij een loopsnelheid van 70 ml/minuut door verkrijging van het gewenste TFA zout 10 (0,32 g, 15%) als een wit poeder. De TFA verbinding werd gewassen met natriumbicarbonaat (5%) en geëxtraheerd met dichloormethaan. Het organische extract werd .geconcentreerd onder verkrijging van de gewenste verbinding (0,295g, 18 %) als een gele vaste stof. 1H-NMR (CD3OD, 400 15 MHz) δ 8,47 (s, 2H) , 7,62 (q, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,31 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 468,0174 (M+H berekend voor Ci9H17N302F2BrS vereist 468,0187.
20 Voorbeeld 800 Λ.
FνγΗ> N ^
Br 0 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methyl-sulfonyl)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on 30 Bij een oplossing van 3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methylthio)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on (0,26g, 0,55 mmol) in acetoni- tril:water (4:1 v/v, 10 ml) werd MMPP gevoegd (0, 549 g, 1,1 mmol). De reactie werd gedurende 30 uur bij kamertem-35 peratuur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat 1026826 1139 verdund en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril/water (30 minuten gradiënt) bij een loopsnelheid van 70 ml/minuut onder verkrijging 5 van het gewenste TFA zout (0,13 g, 38%) als een wit poeder. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,86 (s, 2H) , 7,62 (q, 1H, J = 8 Hz), 7,02 (m, 2H) , 6,56 (s, 1H), 5,48 (s, 2H) , 5,31 (s, 2H), 3,34 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H); ES-HRMS m/z 500, 0109 (M+H berekend voor Ci9Hi7N304F2BrS vereist 500,0086).
10
Voorbeeld 801
Γ I
jy V-\ A A V A-nh2 is F^\^/ 0 N
Br 1-[(2-aminopyrimidin-5-yl)methyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor-20 benzyl)oxy)-6-methylpyridin-2(1H)-on
Door een koude oplossing van 3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy)-6-methyl-l-{[2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl] methyl}pyridin-2(1H)-on (voorbeeld 800) (0,50 g, 1 mmol) in methanol (30 ml) liet men ammoniakgas borrelen.
25 Het reactiemengsel werd met een stof afgesloten en gedurende een weekeinde bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd het geconcentreerd en verwijdering van methanol en . het residu werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van 10-90% acetonitril in water (30 minuten gradi-30 ent) bij een loopsnelheid van 100 ml/minuut teneinde twee verbindingen te isoleren. Ze werden elk gewassen met natriumbicarbonaat en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden op watervrij natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd onder verkrijging van twee pro-35 ducten, waarvan er een de gewenste verbinding was (0,040 1026826 1140
g) . lH^NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,26 (s, 2H) , 7,60 (q, 1H, J
= 8Hz), 7,01 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,.27 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,48 (s, 3H); ES-HRMS m/z 437,0415 (M+H berekend voor Ci8Hi6N402F2Br vereist 437,0419).
5
Voorbeeld 802
F I
10 O'VA 4..<^“ΟΟΗ3
N— I O N
Br 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2-methoxypyrimidin-15 5-yl)methyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Er werd een tweede verbinding geïsoleerd vanuit de in voorbeeld 801 boven gedetailleerde synthese.^H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,5 (s, 2H) , 7,60 (q, 1H, J = 8Hz) , 7,01 (m, 20 2H) , 6,50 (s, 5,31 (s, 2H) , 5,28 (s, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H); ES-HRMS m/z 452,0440 (M+H berekend voor
Ci9Hi7N303F2Br vereist 452,0416).
Voorbeeld 803 25
F I
Br 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methyl-amino)pyrimidin-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on 35 1026826 '1141
Bij een oplossing van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2- (methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl]méthyl}pyridin-2(1H)-on (voorbeeld 800) (0,35g, 0,7 mmol) in watervrij THF (5 ml) 5 werd methylamine gevoegd (1,4 ml 2 M oplossing in THF). Het reactiemengsel werd met een stop afgedekt en gedurende 2- 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd bij roeren troebel. Het reactiemengsel werd in water (15 ml verdund en in een ijsbad gekoeld. De vaste stof 10 werd afgefiltreerd en met ethylacetaat gewassen onder verkrijging van het gewenste product (0,1074 g, 34% opbrengst) als een witte vaste stof. 1H-NMR (CD3OD,. 400 MHz) 5 8,24 (s, 2H), 7,60 (q, 1H, J = 8 Hz) 7,01 (m, 2H), 256, 47 (s, 1H) , 5,27 (s, 2H), 5,18 (s, 2H) , (s, 3H) , 2,48 15 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 451,0575 (M+H berekend voor
Ci9Hi7N404F2Br vereist 451,0576).
Voorbeeld 804 2.0 F ! F 0
Br 25 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[2-(dimethylamino)-pyrimidin-5-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on
Bij een oplossing van 3-broom-4-[(2,4-30 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methyl- sulfonyl)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on (boven) (0,325 g, 0,65 mmol) in watervrij THF (5 ml) werd N,N-dimethylamine gevoegd (1,6 ml of 2M oplossing in THF). Het reactiemengsel werd met een stop afgedekt en gedurende het 35 weekeinde bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel 1026826 1142 werd bij roeren troebel. Het reactiemengsel werd in water verdund. (20 ml) en in een ijsbad gekoeld. De witte vaste stof werd gezuiverd door omgekeerde fase HPLC 10-90% ace-tonitril/water (30 minuten gradiënt) bij een loopsnelheid 5 van 70 ml/minuut onder verkrijging van het gewenste TFA zout (0, 40 g, 11%). XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,33 (s, 2H), 7,62 (q, 1H, J = 8Hz) , 7,02 (m, 2H) , 6,56 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,49 (s, 3H); ES-HRMS m/z 465, 0732 (M+H berekend voor C2oH2oN404F2Br vereist 10 465, 0732) .
Voorbeeld 805
is J
L I 1 <?-cn pAjr^yx n
Br * 20 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carbonitril
Bij een suspensie van 3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methyl-25 sulfonyl)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on (voorbeeld 800) (1,355 g, 0,27 mmol) in watervrij DMF (10 ml) werd natriumcyanide gevoegd (0,132 g, 0,27 mmol). Kort nadat . met het roeren bij kamertemperatuur van de suspensie was begonnen werd het reactiemengsel donker oranje. Het meng-30 sel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het residu werd gewassen met water/acetonitril (1:1 v/v, 30 ml). Het residu werd gekoeld en gefiltreerd onder verkrijging van het gewenste product als een oranje vaste stof (0,942 g, 91% op-35 brengst) . 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,77 (s, 2H) , 7,61 (q, 1026826 1143 1H, J = 8 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,44 (s, 2H) , 5,30 (s, 2H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 447,0267 (M+H berekend voor Ci9Hi3N404F2Br vereist 447,0263).
5 Andere niet beperkende verbindingen
De volgende verbindingen kunnen op dezelfde wijze worden bereid onder gebruik van de verbinding (3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-l-{[2(methylsulfonyl)-10 pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on) van voorbeeld 800.
Br
Voorbeeld nr.__ 800-A______-O (CH2) nR2_ 800-B_ -NH(CH2)nR2_- 800-C _-N(CH3) (CH2)nR2_ 800-D____ -S(CH2)nR2,_.__ 800-E_;_-SO2 (CH2)nR2_
800-F
CH3
'—NH
800-G
Η I
'—NH
800-H .
/—\ HN N— \_y 1026826 1144 800-1 /~\ —N^NCH3
800-J
/—\ O N—
800-K O
^-nhr4
—N NH
v_v n = 2,3,4; R2 = H, OH, NH2, NHR3, CONHR3, OR3; R3 = H, CH3, CH(CH3)2 5
De niet beperkende verbindingen uit de volgende tabel kunnen ook worden gemaakt uit het tussenproduct (3-broom- 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2(methyl-sulfonyl)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on) door be-10 handeling met ZnBrCH2COOt-Bu, hydrolyse en koppeling met het passende amine.
15 N I 0
Br 20 1026826 1145
I
Voorbeeld R__, 800-L_CH2CONH2_ 800-M_CH2CONHCH3_ 800-N_CH2CONH(CH3)2 800-0_CH2CONH(CH2)nNH2_ 800-P |CH2C0NH (CH2)nNHCH3 5 n = 1-3
Voorbeeld 806
10 J
F^PoApO N
Br 15 1-{[2-(aminomethyl)pyrimidin-5-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Aan een Fischer-Porter fles werd een oplossing toegevoegd van 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-20 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carbonitril (voorbeeld 805 boven) (0,40 g, 0,89 mmol) in ethylace-taat/azijnzuur ((3:1 v/v (20 ml)). De oplossing werd doorgespuid met stikstof en daarna werd palladiumkatalyator toegevoegd (0,18 g, 10%.Pd/C). De fles werd afgesloten en 25 onder vacuüm gebracht. Het systeem werd doorgespuid met waterstofgas (2 x 15 psi) teneinde op lekken te controleren. De reactie werd gevuld met waterstof (15 psi) en gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het systeem werd onder vacuüm gebracht en met stikstof doorgespuid. De 1026826 1146 reactie werd gefiltreerd en de katalysator werd zorgvuldig uitgewassen met vers ethylacetaat. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door omgekeerde, fase HPLC onder gebruik van 10-90% azijn-5 zuurnitril in water (30 minuten gradiënt). Bij een loopsnelheid van 100 ml/minuut onder verkrijging (na vriesdro-ging) van het zout van de gewenste verbinding (0,35 g, 70% opbrengst) . *H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8,71 (s, 2H) , 7,61 (q, . 1H, J = 8Hz) , 7,02 (m, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 10 5,30 (s, 2H) , 4,35, (s, 2H) , 2,49 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 447,0255/453,0543 (M+H berekend voor CigHigNiOaFaBr vereist 447,0263).
Voorbeeld 807 15 ,-Cr^. V-v-
Br 20 N-l-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidin-2-yl)methyl]glycinamide 25 Bij een koude oplossing van l-{ [2- (aminomethyl)pyrimidin-5-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,1634 g, 0,36 mmol) in watervrij DMF (5 ml) werd NMM (0,1 ml) gevoegd, gevolgd door de toevoeging van t-Boc glycine-N-30 hydroxysuccinimide ester (0,0987 g, 0,36 mmol). Het reac-tiemengsel werd gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd met water verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden geconcentreerd en de Boc-groep 'werd verwijderd met TFA (2 ml) . 35 Het residu werd verdund met acetonitril en water en gezui- 1026826 i i ' i j 1147 verd door omgekeerde fase HPLC onder gebruik van een 10-90% acetonitril in watergradiënt (30 minuten) bij een j loopsnelheid van 70 ml/minuut onder verkrijging (na vries-droging) van het zout van de gewenste verbinding (0,040 5 g) . XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,64 (s, 2H) , 7,61 (q> 1H, J = 8 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,29 (S, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 508,0822/(M+H berekend voor C2iH2iN503F2Br vereist 508,0790).
10
Voorbeeld 808 J h ^ 15 F^O^Yö
Br 20 N—[(5—{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]methyl)pyrimidin-2-yl)methyl]-2-hydroxy-acetamide
Bij een koude oplossing van l-{[2- 25 (aminomethyl)pyrimidin-5-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (0,130 g, 0,23 mmol) in watervrij DMF (5 ml) werd NMM gevoegd (0,06 ml), gevolgd door de toevoeging van acetoxyacetylchloride (0,026 ml, 0,23 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 3 30 uur geroerd van koud tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd tot de alcohol gehydro-lyseerd met 1 N natriumhydroxide (3 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Het residu werd verdund met acetonitril en water (TFA) en 35 gezuiverd door omgekeerde fase (HPLC) onder gebruik van 1026826 1148 een 10-90% acetonitril in watergradiënt (30 minuten) bij een loopsnelheid van 70 ml/minuut onder verkrijging (na vriesdroging) van het zout van de gewenste verbinding (0, 080 g) . Het TFA-zout werd gewassen met natriumbicarbo-5 naat en water en geëxtraheerd met methyleenchloride. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd onder verkrijging van het gewenste product (0,055 g) als witte, vaste stof. XH-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,64 (s, 2H) , 7,61 (q, 1H, J = 8 Hz), 7,04 (m, 2 H), 6,52 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H) , 5,29 (s, 10 2H) , 4,63, (s, 2H), 4,035 (s,2H), 2,46 (s, 3H) ; ES-HRHS m/z 509,0621 (H+H berekend voor C2iH2oN404F-2Br vereist 509,0630).
De volgende tabel van niet beperkende verbindingen . kan uit onderstaande verbinding (voorbeeld 807) worden ge-15 maakt onder gebruik van dezelfde en/of bekende methodologie.
Br
Voorbeeld R__ 807-A_CH2NHCONH2_ 807-B_CH2NHCÓ(CH2)2NH2 807-C _CH2NHCH3_ .
807-D_CH2N(CH3)2_ 807-E_CH2NHS02 (C1-C3 alkyl) 807-F_CH2NHSO2 aryl_ 807-G CH2NHCOCH(alkyl)NH2 807-H_CH2NHCOCH(CH2OH)NH2 807-1_ CH2OCONH2__ 807-J |cH20(CH2)2NH2_ 1026826 1149
Voorbeeld 809
5 p^-Aa^CV
Br 5-{[3-broom-4-[(2,4-dif.luorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-10 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carboxamide
Bij een oplossing van 5-{ [3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yljmethyl}-pyrimidine-2-carbonitril (0,20 g, 0,44 mmol) in watervrij 15 THF (5 ml) werd kaliumtrimethylsilanolaat gevoegd(0,114 g, 0, 88 mmol) . Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur op 60°C verhit. Het reactiemengsel werd met water verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door 20 omgekeerde fase HPLC onder gebruik van een 10-90% acetoni-tril watergradiënt (30 minuten) bij een loopsnelheid van 70 ml/min. Het TFA-zout werd gewassen met natriumbicarbonaat en water en met ethylacetaat geëxtraheerd. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd onder verkrijging van het 25 gewenste product (0,020 g) als een witte vaste stof. ’’H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,78 (s, 2H) , 7,62 (q, 1H, J = 8Hz), 7,02 (m, 2H) , 6,55 (s, 1H), 5,47 (s, 2H) , 5,30 (s, 2,47 (s, 3H) ; ES-HRMS m/z 465,0394 (M+H berekend voor
Ci9Hi6N403F2Br vereist 465,0368).
30
De volgende tabel van niet beperkende verbindingen kan uit de volgende verbinding (voorbeeld 809) worden gemaakt door hydrolyse tot het zuur en koppeling met h/et passende amine.
35 1026826 1150
Br __
Voorbeeld R__ 809-A_CONHCH3_ 809-B_CONH2_ 809-C_CON(CH3)2
Voorbeeld_R _ 809-D_ CONH(CH2)nNH2 809-E_CONH(CH2)nNHCH3 809-F_CONH (CH2) nN (CH3) 2 n = 1-3 10
Voorbeeld 810 'rt' O IA/NH2 20 0 ! 4-[3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzamide 25
Stap 1: Bereiding van 4-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3- 1026826 • . 1151 (trifluormethyl)benzamide' H°iXr 5 0 \λΒΓ 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyron (10,0 g, 78,7 irunol) en broom-2- (trifluormethyl)aniline (25 g, 104,1 mmol) werden in 25 ml 1,2-dichloorbenzeen gesuspendeerd in een 250 ml driehals rondbodemkolf, uitgerust met een J-Kem tempera-10 tuurregelsonde, een Dean-Stark opvanginrichting en een verhittingsmantel. De reactie werd. gedurende 15 minuten op 165°C verhit, in welke tijd er enig water en 1,2-dichlorbenzeen werden opgevangen in de Dean-Stark opvanginrichting. Men liet de reactie tot ongeveer 80°C afkoe-15 len. Er werd onder roeren tolueen (100 ml) bij de reactie gevoegd. Men liet de reactie gedurende 16 uur bij kamertemperatuur staan en er vormde zich een precipitaat. Het precipitaat werd afgefiltreerd en driemaal gewassen met tolueen en driemaal met heet water ter verwijdering van 20 overmaat pyron en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een vaste stof (9 g, 33%) . *H NMR (400 MHz, aceton-d6) δ 8,02 (m, 2H), 7,43 (d, J = Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 5,62 (d, J * 2,42 Hz, 1H), 1,91 (s, 3H). LC/MS, tr = 2,54 min. (5 tot 95% acetonitril/water over min. bij i ml/min. met de-25 tectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 348 (M+H).
Stap 2: Bereiding van (4-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzamide
30 FWF
Vs^vytF, 0 35 1026826 1152 5 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzamide (van stap 1) (7,5 g, 21,6 mmol) werd bij 0°C geroerd met 2,4-difluorbenzylbromide (2,78 ml, 21,6 mmol) en kaliumcarbo-10 naat (3,5 g, 25,3 mmol) in 80 ml dimethylformamide. De reactie werd tot kamertemperatuur opgewarmd en een nacht geroerd. Er werd 300 ml water bij de reactie gevoegd. Het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (500 ml). De ethylacetaatoplossing werd op magnesiumsul-15 faat gedroogd en droog gedampt. Het residu werd een nacht gekristalliseerd uit ethylacetaat en hexaan onder verkrijging van een witte vaste stof (7,3 g, 71%). LC/MS, tr 3,16min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 474 20 (M+H).
Stap 3: Bereiding van methyl 4—[4—[ (2,4— difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H-yl]-3-(trifluormethyl)benzoaat 25 w - ^ °YY ?F3 Υνύ\
30 O
O
i i
Er werd isopropylmagnesiumchloride (2 M oplossing in 35 THF) (7,5 ml, 15 mmol) bij kamertemperatuur onder stikstof 1026826 1153 toegevoegd aan (4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzamide (van stap 2) (6 g, 12,6 mmol) in watervrij THF. Na 2 uur werd er N-methylmorfoline (2,8 ml, 25 mmol) bij de reactie 5 gevoegd, gevolgd door langzame toevoeging van methyl-chloorformiaat (1,5 ml, 19 mmol). De reactie werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd 300 ml water aan de reactie toegevoegd. Het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (500 ml) . De ethylace-10 taatoplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd en droog gedampt onder verkrijging van 5,5 g ruw residu. Het residu werd gezuiverd onder gebruik van Gilson preparative LC system onder verkrijging van een witte vaste stof (1,5 g, 26%). LC/MS, tr = 3,05 min. (5 tot 95% acetonitril/water 15 over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 454 (M+H).
Stap 4: Bereiding van 4-[4-[(2,4-difluorbenzyl oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzoëzuur 20 o 30 2,5 N natriumhydroxideoplossing (1,5 ml, 3,75 mmol) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan methyl 4 —[4 — [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl] -3- (trifluormethyl) benzoaat (van stap 3) (1,1 g, 2,4 mmol) 35 in 100 ml 9:1 THF/water. De reactie werd gedurende 16 uur 1026826 1154 i bij kamertemperatuur geroerd. Er werd 200 ml water aan de reactie toegevoegd. De resulterende oplossing werd met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd tot pH 2. De resulterende suspensie werd geëxtraheerd met ethylacetaat (500 ml) . De 5 ethylacetaatoplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt onder verkrijging van eeri witte vaste stof (0,85 g, 80%). LC/MS, tr = 2,68 min. (5 tot 95% acetoni-tril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 440 (M+H).
10
Stap 5: Bereiding van 4-[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzoëzuur 15 ' w ΆνυΗ 20 0 1ί^γΟΗ o 25 N-Broomsuccinimide (0,45 g, 2,5 mmol) werd bij kamer temperatuur toegevoegd aan [4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzoëzuur .
(van stap 4) (0,85 g, 1,9 mmol) in 15 ml dichloormethaan.
De reactie werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur ge- 30 roerd. Er werd 300 ml water bij de reactie gevoegd. Het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 500 ml) . De gecombineerde ethylacetaatoplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt tot een droog residu. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat en 35 hexaan onder verkrijging van een witte vaste stof (0,82 g, 1026826 1Ï55 i 82%). XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (br s, 1H), 8,42 (dd, J = 6,58, 1,47 Hz, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 6,65 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,01 (s, 3H). LC/MS, tr = 2,77 rain. (5 tot 95% acetonitril/waterover 5 min. bij 1 ml/min. met 5 detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MSm/z 518 (M+H). ES-HRMS m/z 518,0017 (M+H berekend voor C2iHi4BrF5N04 vereist 518,0021);
Stap 6: Bereiding van de titelverbinding 10 2-Chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (0,14 g, 0,81 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 4-[3-broom-4-* [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- 3-(trifluormethyl)benzoëzuur (van stap 5) (0,35g, 0,67 15 mmol) en N-methylmorfoline (0,22 ml, 2,0 mmol) in 10 ml THF. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Er werd am-moniumhydroxide (28%, 1,5 ml) aan de reactie toegevoegd en er werd nog 16 uur geroerd. Er werd 150 ml water aan de reactie toegevoegd en het resulterende mengsel werd geëx-20 traheerd met ethylacetaat (2 x 300 ml) . De gecombineerde ethylacetaatoplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt tot droog residu. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat en hexaan onder verkrijging van een witte vaste stof (0,32 g, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 25 8,29 (s, 1H), (app dd, J= 6,72, 1,34 Hz, 1H) , 7,59 (app dt, J = 8,46, 6,31 Hz, 1H),7,44 (br s, 1H), 7,19 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,88 (m, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 5,27 (d, J = 2,55 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H) . LC/MS, tr =* 2,54 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 30 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 517(M+H). ES-HRMS m/z 517,0186 (M+H berekend voor C2iHi5BrF5N203 vereist 517,0181).
Voorbeeld 811 35 1026826 Ü56
5 A
Br γ V η Η Ο ΙΑ/Ν^ ο 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-10 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methyl-3-(trifluormethyl)benzamide 1-[3-(dimethylamino)propyl]3-ethylcarbodiimide hydro-geenchloride (88 mg, 0,46 mmol) werd toegevoegd aan een 15 mengsel van 4-[3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H]-yl]-3-(trifluormethyl)benzoSzuur (van voorbeeld 810 stap 5 boven) (200 mg, 0,38 mmol) , 1- hydroxybenzotriazol (62 mg, 0,4 6 mmol) en N- methylmorfoline (0,15 ml, 1,36 mmol) in 2,5 ml dimethyl-20 formamide. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Er werd methylamine (2 M oplossing in THF) (2,5 ml, 0,5 mmol) aan hèt mengsel toegevoegd en er werd gedurende 16 uur voortdurend geroerd. Er werd 150 ml water aan de reactie toegevoegd en er verscheen een wit precipitaat. Dit werd 25 afgefiltreerd en gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (155 mg, 77 %) . lH NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,21 (s, 1H), 8,01 (app d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,59 (app dt, J = 8,46, 6, 45Hz, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,18 . (d, J = 8,19 Hz, 1H), 6, 97 (m, 1H) , 6,90 (m, ,1H) , 6,16 (s, 1H) , 5,26 (br s, 30 2H) , 2,9.0 (d, J = 4,56 Hz, 3H) , 1,90 (s, 3H) . LC/MS, tr = 2,66 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 531 (M+H). ES-HRMS m/z 531,0354 (M+H berekend voor C22Hi7BrF5N203 vereist 531,0337).
35 1026826 1157
Voorbeeld 812 5 f’
Br^YNYS *
O
10 4-[3-broom-4-n2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N-dimethyl-3-.
(trifluormethyl)benzamide 15 1-[3-(dimthylamino)propyl]3-ethylcarbodiimide hydro chloride (76 mg/ 0,4 mmol) werd gevoegd bij een mengsel van 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzoëzuur (van voorbeeld 810 stap 5 boven) (175 mg, 0,33 mmol), 1-20 hydrohybenzotriazol (55 mg, 0,4 mmol) en N-methylmorfoline (0,15 ml, 1,36 mmol) in 2,5 ml dimethylformamide. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Er werd dimethylami-ne (2 M oplossing in THF) (2,5 ml, 0,5 mmol) aan het mengsel toegevoegd en het roeren werd gedurende 16 uur voort-25 gezet. Er werd 150 ml water aan de reactie toegevoegd en er verscheen een wit precipitaat. Dit werd afgefiltreerd en gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (135 mg, 75 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,86 (app d, J = 1,47 Hz, 1H) , 7,72 (app dd, J = 6,44, 1,48 Hz, 1H), 7,58 30 (app dt, J = 8,46, 6,45 Hz, 1H) , 7, 30 (m, 1H) , 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,24 (br s, 2H), 3,12 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). LC/MS, tr - 2,70 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 545 (M+H). ES-HRMS 35 m/z 545,0503 (M+H berekend voor C23Hi9BrF5N203 vereist 1026826 1158 545,0494).
Voorbeeld 813 5 'xxl°
Br^VV^N
0 Vy* 10 0 5-[3-broóm-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-carboxamide 15
Stap 1: Bereiding van 4-methyl-2-(methylthio)pyrimidin-5- amine 20 T 1 25 Ethyl 4-methyl-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylaat (bereid op dezelfde wijze als. de verbinding van voorbeeld 799,.stap 1) (5 g, 23,6 mmol) werd toegevoegd aan 100 ml 9:1 THF/water. Er werd natriumhydroxideoplossing (2,5 N, 10 ml, 25 mmol) aan de reactie toegevoegd en de, reactie 30 werd gedurende 16 uur geroerd. Het oplosmiddel werd ingedampt tot een droog residu, waaraan 75 ml acetonitril werd toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 50 ml ter-butanol en difenylfosforylazide (8,5 ml, 40 mmol). Het mengsel werd gedurende 16 uur op 90°C verhit. De witte suspensie 35 werd gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt tot een 1026826 1159 droog residu. Het residu werd toegevoegd aan 300 ml water en 500 ml ethylacetaat. De organische laag werd geïsoleerd en enige malen geëxtraheerd met 500 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatoplossing werd op magnesiumsul-5 faat gedroogd en ingedampt tot een droog residu. Dit residu werd ppgelost in de minimale hoeveelheid dichloorme-thaan en geladen op een bed van geactiveerd alumina en ge-elueerd met 3 1 trichloormethaan. De dichloormethaanoplos-sing werd ingedampt tot een droog residu. Er werd HC1 (4 10 N) in 1,4-dioxan (50 ml) onder roeren toegevoegd aan het residu. Na 3 uur werd er diethylether (200 ml) bij de reactie gevoegd. De reactie stond gedurende 1 uur en werd toen gefiltreerd ter isolatie van de gevormde vaste stof. De vaste stof werd opgelost in 20 ml water en werd basisch 15 gemaakt met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De basische oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 300 ml) . De gecombineerde ethylacetaatoplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt tot een am berkleu-rige olie (2,2 g, 60%). LC/MS, tr = 0,58 min. (5 tot 95% 20 acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 156 (M+H).
Stap 2: Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-1-[4-methyl-2-(methylthio) pyrimidin-5-yl] pyridin-2(1H)-25 one
30 ° VV
4-methyl-2-(methylthio)pyrimidin-5-amine (van stap 1) (2 g, 12,9 mmol) werd toegevoegd aan 5-(l-hydroxy-3-35 oxobutylideen)-2,2-dimethyl-l,3-dioxane-4,6-dion (Monats- 1026826 1160 hefte fuer Chemie, 113,1213-6, 1982) (3,5 g, 15,3 mmol) in 100 ml 1,4-dioxan. Dit mengsel werd gedurende 16 uur op 100°C verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en er werd HC1 in 1,4-dioxan (4 N, 10 ml, 40 mmol) bij de 5 reactie gevoegd. Na 1 uur werd de reactie ingedampt tot een droog residu. Het residu werd toegevoegd aan 2,4-difluorbenzylbromide (1,9 ml, 15 mmol) ' en kaliümcarbonaat (10 g, 72,5 mmol) in 30 ml dimethylformamide. De reactie werd gedurende 16 uur geroerd. Bij de reactie werd 150 ml 10 water gevoegd en het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 300 ml) . De gecombineerde ethylacetaatoplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt tot een ruwe bruine olie (4,5 g, 89%). LC/MS, tr = 2,53 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 15 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 390 (M+H).
Stap 3: Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-l-[4-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl]-20 pyridin-2(1H)-on 0 AA'''
25 A
OO
N-broomsuccinimide (3 g, 16,9 mmol) werd toegevoegd aan een 100 ml dichloormethaanoploSsing van 4—[ (2,4 — difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-methyl-2-(methylthio)-30 pyrimidin-5-yl]pyridin-2 (1H)-on (van stap 2) (5,5 g, 14,1 mmol). De reactie werd gedurende 1 uur geroerd. Er werden toen water (30 ml) en magnesiumperoxyftalaathexahydraat (17,5 g, 35 mmol) toegevoegd. De reactie werd gedurende 16 uur hevig geroerd. Er werd 300 ml water bij de reactie ge-35 voegd en het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met 1026826 1161 dichloörmethaan (2 x 700 ml). De gecombineerde organische oplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt tot een ruw residu. Het ruwe residu werd gezuiverd onder gebruik van Waters Prep 2000 system onder verkrijging van 5 de verbinding (1,1 g, 16%). *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 7,54 (app dt, J = 8,46, 6,45 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,85 (m, 1H)., 6,25 (s, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H), 1,93 (s, 3H) . LC/MS, tr = 2,36 (5 tot
95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met de-10 tectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 500 (M+H). ES-HRMS
m/z 500,0090 (M+H berekend voor Ci9Hi7BrF2N303S vereist 500,0086).
Stap 4: Bereiding van 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- 15 oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-carbonitril
O
Kaliumcyanide (0,24 g, 3,7 mmol) werd toegevoegd aan 25 3-broom-4-[(2,4-difluorobenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2(1H)-on (van stap 3). (0,97 g, 1,93 mmol) in 15 ml dimethylformamide. De reactie werd gedurende 16 uur geroerd. Er werd 200 ml water aan de reactie toegevoegd en het resulterende mengsel werd 30 geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 300 ml) . De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt tot een droog residu. Het ruwe residu werd uit methanol en ether gekristalliseerd onder verkrijging van de verbinding (0,8 g, 92%). 1H NMR (400 35 MHz, CDCI3) 8 8,52 (s, 1H) , 7,59 (app dt, J = 8,46, 6,45 1026826 1162
Hz, 1H) , 6,97 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 5,28 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). LC/MS, tr = 2,65 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 447 (M+H). ES-HRMS 5 m/z 447,0257 (M+H berekend voor Ci9Hi4BrF2N402 vereist 447,0263).
Stap 5: Bereiding van 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-10 carbonzuur w 15 | J. /L,
Br^f r 0 1n^Yoh o 20 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-carbonitril (van stap 4 (0,7 g, 1,56 mmol) werd toegevoegd aan 20 ml metha-25 nol en 20 ml zoutzuur. De reactie werd gedurende 2 uur op 80°C verhit. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en er werd 300 ml verzadigde natriumcarbonaatoplossing toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en geneutraliseerd met waterig HC1. Het mengsel werd geëxtra-30 heerd met ethylacetaat (2 x 300 ml) . De gecombineerde organische oplossingen werden op magnesiumsulfaat gedroogd eh ingedampt tot een droog residu. Het ruwe residu werd gekristalliseerd uit methanol, ethylacetaat en hexaan onder verkrijging van de verbinding (0,45 g, 62%). *H NMR '35 (400 MHz, CDOD) δ 8,75 (s, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,00 (m, 1026826 1163 2H), 6,67 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,03 (s, 3H) . LC/MS, tr = 2,16 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 466 (M+H). ES-HRMS m/z 466,0206 (M+H be-5 rekend voor CigH15BrF2N304 vereist 466,0209).
Stap 6: Bereiding van de titelverbinding.
2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (0,10 g, 0,56 10 mmol) werd gevoegd bij een mengsel van 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-carbonzuur (van stap 5) (0,22 g, 0,47 mmol) en N-methylmorfoline (0,22 ml, 2,0 mmol) in 10 ml tetrahydrofuran. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. 15 Er werd ammoniumhydroxide (28%, 1,5 ml) bij de reactie gevoegd en het roeren werd nog 16 uur voortgezet. Er werd water (150 ml) bij de reactie gevoegd en het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 300 ml) . De gecombineerde ethylacetaatoplossing werd op magnesium-20 sulfaat gedroogd en droog gedampt. Het verkregen residu werd gekristalliseerd uit methanol, dichloormethaan en hexaan onder verkrijging van een gele, naaldjesachtige vaste stof (0,16 g, 73%). *H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8,66 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 6,96 (m, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 2H) , 2,39 25 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) . LC/MS, tr = 2,16 min. 5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 465. (M+H). ES-HRMS m/z 465,0363 (M+H berekend voor Ci9Hi6BrF2N403 vereist 465,0368).
30
Voorbeeld 814 35 1026826 1164 5 o lkA^°YNH2
O
4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]benzyl carbamaat 1Ó 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(hydroxy methyl) fenyl] -6-methylpyridin-2 (1H) -on (500 mg, 1,15 mmol) werd bij kamertemperatuur geroerd met trichlooracetyliso-cyanaat (2,4 ml, 1,27 mmol) in 5 ml methyleenchloride. Na 1 uur werd de reactie geblust met ammoniumhydroxideoplos-15 sing en gedurende 1 uur hevig geroerd bij kamertemperatuur. De reactie werd toen uitgegoten in 100 ml koud water en het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd met diethylether gewassen en in vacuo gedroogd tot een witte vaste stof (425 mg, 77%);. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 20 (app q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,33 (dt, 9,87, 2,15 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,16 (dt, 8,12, 2,19 Hz, 1H) , 6,81-6,38 (br s, 2H) , 6,64 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 1,92 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,41 min. 5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 25 ml/min. bij 254 nm, bij 50°C) . ÈS-MS m/z 479 (M+H) . ES- HRMS m/z 479,0387 (M+H berekend voor CaiHieBrzNaO* vereist . 479,0413).
Voorbeeld 815 30 Frv
F a - .V
O 1!^1^Νγ^ΟΗ O
35 1026826 j 1165 N-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]benzyl}-2-hydroxy-2-methylpropanamide
Stap 1: Bereiding van methyl 4-(3-broom-4-hydroxy-6- 5 methyl-2-oxopyrldin-l(2H)-yl)benzoaat
Bf cT Χ^γΟ^ 10 o
Methyl 4-(4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl)benzoaat (zie voorbeeld 202, stap 1) (10,0 g, 38,6 mmol) werd bok kamertemperatuur gerperd met N-broom-15 succinimide (6,87 g, 38,6 mmol) in 80 ml N,N-dimethyl- formamide en 100 ml methyleenchloride. Na een nacht roeren als een brij werd het precipitaat afgefiltreerd, met diethylether gewassen en in vacuo gedroogd tot een witte vaste stof (10,38 g, 80%) . ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 20 11,53 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 6,11 (s, 1H), 3,86 (s, 3H) , 1,81 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 1,69 min. (5 tot 95% acetonitril/water over min. bij 1 ml/min. bij 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 338 (M+H) . ES-HRMS m/z 338,0044 (M+H berekend voor CnHisBrNOi 25 vereist 338,0022).
.
j Stap 2: Bereiding van methyl 4-[3-broom-4-[(2,4- .
difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat F. ~ 30 YY*
Xv',
O
35 Methyl 4-(3-broom-4-hydroxy-6-methyl-2-oxopyridin- 1026826 1166 1 (2H)-yl) benzoaat (van stap 1) (10,25 g, 30,3 mmol) werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur hevig geroerd met met 2,4-difluorbenzylbromide (3,89 ml, 30,3 mmol) en kali-umcarbonaat (6,28 g, 45,4 mmol) in 50 ml N,N-dimethyl-5 formamide. De reactie werd toen uitgegoten in 1 1 koud water en het resulterende precipitaat werd afgefiltreerd, met water en diethylether gewassen en in vacuo gedroogd J tot een witte vaste stof (10,13 g, 72%). Zie voorbeeld 202.
10
Stap 3: Bereiding van 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoëzuur
15 'QrF
βΛΝΠ
O
20
Zie het gedetailleerde protocol van voorbeeld 203.
25 Stap 4: Bereiding van 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide 30 XXr·^.
B o
O
35 1026826 1167
Deze verbinding kan worden gesynthetiseerd volgens het gedetailleerde protocol van voorbeeld 244.
5
Stap 5: Bereiding van 1-[4-(aminomethyl)fenyl]-3-broom-4- . [(2,4-difluorbenzyl)oxyj-6-methylpyridin-2(1H)-on 10
Br π n i 15 I ' · 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1 (2H)-yl]benzamide (van stap 4) (1,82 g, 4,05 mmol) werd bij 0°C gevoegd bij een oplossing van 2 M boraan-20 dimethylsulfidecomplex in tetrahydrofuran (6,07 ml, 12,15 mmol) in 12 ml tetrahydrofuran. Men liet de reactie onder ' roeren tot kamertemperatuur opwarmen, na 4 dagen roeren werden er ijsschilfers toegevoegd teneinde de reactie te blussen. De reactie werd tweemaal geëxtraheerd met ethyla-25 cetaat, waardoor enige niet polaire verontreinigingen werden verwijderd. De waterlaag werd toen vijfmaal geëxtraheerd met 2-butanol en de gecombineerde organische lagen werden ingedampt. De resulterende vaste stof werd met diethylether gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrij-30 ging van een witte vaste stof (865 mg, 49%) . 1H NMR(400 MHz, DMSO-de) δ 7,71 (app q, J = 7,99 Hz, 1H) , 7,50 (d, = 8,26 Hz, 2H) , 7,38 (dt, J = 9,87, 2,15 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 3H) , 6,67 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 2,45 (br s, 2H), 1,97 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 2,03 min. (5 tot 35 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. bij 254 1026826 1168 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 435 (M+H). ES-HRMS m/z 435,0508 (M+H berekend voor C2oHieBrF2N202 vereist 435,0514) .
Stap 6: Bereiding van de titelverbinding.
5 1-[4-(aminomethyl)fenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on (van stap 5) (400 mg, 0,92 mmol) werd opgelost in 8 ml Ν,Ν-dimethylformamide en 5 ml methyleenchloride. Er werd 2-hydroxyisoboterzuur (96 10 mg, 0,92 mmol) toegevoegd, gevolgd door, in deze volgorde, EDCI (225 mg, 1,15 mmol), 1-hydroxybenztriazool (155,4 mg, 1,15 mmol) en triethylamine (257 μΐ, 1,84 mmol). De reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het methyleenchloride werd af gedampt en de reactie werd toen 15 uitgegoten in 200. ml koud water. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd en met water en diethylether gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (267 mg, 53%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (t, J = 6,38 Hz, 1H), 7,67 (app q, J = 7,82 Hz, 1H), 20 7,35-7,26 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 3H) , 6,62 (s, 1H) , 5,42 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,31 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,26 (s, 6H); LC/MS, tr = 2,36 min. (5 tot 95% ace-tonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. bij 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 521 (M+H). ES-HRMS m/z 521,0876 (M+H be-25 rekend voor C24H24BrF2N204 vereist 521,0882). !
Voorbeeld 816 » ΧΧ-ΟγΥ nrtx-
SoH
35 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1,2-dihydroxy- 1026826 1169 ethyl)fenyl]-6-méthylpyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van 4-hydroxy-6-methyl-l-(4-vinylfenyl)-pyridin-2(1H)-on 5 10 15 5-(l-hydroxy-3-oxobutylidene)-2,2-dimethyl-l,3- dioxan-4,6-dion (43,1 g, 189 mmol) en 4-vinylaniline (15,0 g, 125,9 mmol) werden opgelost in 500 ml 1,4-dioxan en gedurende .45 minuten onder terugvloeikoeling verhit. Er werd methaansulfonzuur (8,17 g, 125,9 mmol) toegevoegd en 1 uur 20 onder terugvloeikoeling verhit. Men liet de reactie tot kamertemperatuur afkoelen en een nacht staan. De reactie werd toegevoegd aan een hoeveelheid water en geëxtraheerd met ethylacetaat en n-butanol. De gecombineerde organische lagen werden op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De 25 resulterende olie werd met ethylacetaat/diethylether aangewreven onder verkrijging van een vaste stof. Het verkregen precitaat werd afgefiltreerd en gewassen met ethylacetaat, acetonitril, aceton en diethylether en in vacuo gedroogd tot een taankleurige vaste stof (8,57 g, 20% op-30 brengst) . *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (br s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 17,72, 10,88 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 17,52 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 2,41 Hz, 1H) , (d, J = 2,61 Hz, 1H), 5,36 (d,.
J = 10,88 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H) ; LC/MS, tr . 1,85 min. (5 35 tot 95% acetonitril/water over 20 min. bij 1 ml/min. bij 1026826 1170 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 228 (M+H). ES-HRMS m/z 228,1023 (M+H berekend voor C14H14NO2 vereist 228,1019).
Stap 2: Bereiding van 3-broom-4-hydroxy-6-methyl-l-(4- 5 vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on
Br 6 TXs 15 4-hydroxy-6-methyl-l-(4-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on (van Stap 1) (8,0 g, 35,2 nunol) werd bij kamertemperatuur met N-broomsuccinimide (6,26 g, 35,2 mmol) geroerd in 75 ml N, N-dimethylformamide. Na een nacht roeren werd de reactie in koud water uitgegoten. Het resulterende precipi-20 taat werd afgefiltreerd, met water en diethylether gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (7,99 g, 74%), *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (br s, 1H) , 7,62 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 6,82 (dd, J= 17,72, 11,08 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 25 5,94 (d, J = 17,52 Hz, 1H) , 5,37 (d, J = 11,08 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H) ; LC/MS, tr - 1,90 min. (5 tot 95% acetoni- tril/water over 5 min. bij 1 ml/min. bij 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 306 (M+H). ES-HRMS m/z 306,0103 (M+H berekend voor Ci4Hi3BrN02 vereist 306,0124).
30
Stap 3: Bereiding van 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-méthyl-l-(4-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on 35 1026826 •1171 ΥΤ B'-'VV-! o 10 3-Broom-4-hydroxy-6-methyl-l-(4-vinylfenyl)pyridin-2(lH)-on (van stap 2) (7,75 g, 25,3 itunol) werd'bij kamer temperatuur gedurende de nacht hevig geroerd met met 2,4-difluorbenzylbromide (3,25 ml, 25,3 mmol) en kaliumcarbo-15 naat (5,25 g, 38,0 mmol) in 40 ml of N,N-dimethyl-formamide. De reactie werd toen uitgegoten in 1 1 koud water en het verkregen precipitaat werd afgefiltreerd, met water en ethylacetaat gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (2,52 g, 23%). 1H NMR 20 (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (app q, J = 7,65 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,26 Hz, 2H) , 7,38 (dt, J = 9, 97, 2,42 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,23 (app t, J = 8,26 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 17,72, 11, 07 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 5,96 (d, J = 17,72 Hz, 1H), 5,40 - 5,37 (m, 3H) , 1,99 (s, 3H) ; 25 LC/MS, tr = 2,96 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. bij 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 432 (M+H). ES-HR/MS m/z 432,0390 (M+H berekend voor . C2iHi7BrF2N02 vereist 432,0405).
30 Stap 4: Bereiding van de titelverbinding.
3-Broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(4-vinylfenyl) pyridin-2 (1H)-on (van stap 3) (500 mg, mmol) werd als een. suspensie geroerd in 13 ml aceton en 3,25 ml 35 water. Er werd 4-methylmorfoline N-oxidé (311,6 mg, 2,66 1026826 1172
mmol) toegevoegd, gevolgd door 4 gew.% oplossing van OSO4 in water (0,1 ml, 1,3 mol%) en de reactie werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De. reactie werd met 150 ml ethylacetaat verdund, met water gewassen, op magnesiumsul-5 faat gedroogd en nagenoeg droog gedampt. Het verkregen precipitaat werd afgefiltreerd, met diethylether gewassen en in vacuo gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (297 mg, 55%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,71 (app q, J = 7,92 Hz, ÏH),. 7,52-7,48 (m, 2H) , 7,38 (dt, J = 10 9,87, Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 3H) , 6,67 (s, 1H), 5,40 (d, J
= 5,4 3 Hz, 1H) , 5,36 (m, 2H) , 4,80 (t, J = 5,74 Hz, 1H) , 4,63 (dd, J = 10,07, 5,44 Hz, 1H) , 3,51 (t, J =. 5,74 Hz, 2H), 1,96 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,24 min. (5 tot 95% aceto-nitril/water over min. bij 1 ml/min. bij 254 nm, bij 15 50°C). ES-MS m/z 466 (M+H). ES-HR/MS m/z 466,0451 (M+H be rekend voor C2iHi9BrF2N04 vereist 466, 0460).
Voorbeeld 817
20 c P
^Vjl.
Υώ
25 O^m-OH
H
3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy)-6-methyl-2-30 oxopyridin-1 (2H)-y.1]-4-methyl-N-(hydroxyl) benzamide
Stap 1: Bereiding van 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluor benzyl) oxy] -6-methyl-2-oxopyridin-l (2H) -yl] -4-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)benzamide 35 1026826 1173
Uvy, αΛτΝΆ 0 1° o ^ 15 De titelverbinding van stap 1 werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor de verbinding voor voorbeeld 487, waarbij O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamine in plaats van ethanolamine als amine werd gebruikt voor het verkrijgen van het gewenste product (350 20 mg, 56%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 10,0-9,86 (m, 1H) , 7,71-7,67 (m, 1H) , 7,63-7,58 (m, 1H) , 7,55 (br s, 1H) , 7,32 (d, J = 8,06 Hz, 1H) , 7,04-6, 98 (m, 1H) , 6, 96-6,89 (m, 1H), 6,23 (s, lHj , 5,31 (s, 2H) , 5,10 (br s, 1H) , 4,17-4,0 (m, 2H), 3,71-3,59 (dd, J = 11,28, 26,78 Hz, 2H), 25 2,12 (s, 3H) , 1,94 (s, 3H) , 1,85-1,61 (m, 2H) , 1,32-1,27 (m, 2H) ; LC/MS, tr min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C); ES-MS m/z 519 (M+H).
30 Stap 2: Bereiding van de titelverbinding.
3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl-oxy)benzamide (van stap 1). (250 mg, 0,48 mmol) werd gedu-35 rende 2,0 uur bij kamertemperatuur in 5 ml dioxan geroerd 1026826 1174 met 12 N HC1 (0,12 ml,. 1,44 mmol). Na blussing van de reactie met water vormde zich een precipitaat, dat werd verzameld. Het precipitaat werd gezuiverd door het in ethyla-cetaat op te lossen en met diethylether aan te wrijven. 5 Het precipitaat werd verzameld en gedroogd onder verkrijging van een witte vaste stof (50 mg, 24%) . XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,79 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,66 (app q, J » 6,72, 1H), 7,52-7,51 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,35 (s, 2H) , 2,07 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H); LC/MS, tr min. (5 tot 95% 10 acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C); ES-MS m/z 435 (M+H).
Voorbeeld 818 15 °Vq · 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-25 din-1(2H)-yl]-4-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) benzamide
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor de verbinding voor voorbeeld 487, 30 waarbij O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamine werd gebruikt als amine voor het verkrijgen van het gewenste product (800 mg, 62%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,12-9,96 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,51 (br 1H), 7,26 (m, 1H), 6, 98-6,89 (m, 1H), 6,86-6, 83 (m, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 5,25 35 (s, 2H) , 5,06 (d, J = 14,24 Hz, 1H) , 4,09-3, 98 (m, 2H) , 1026826 1175 3,58 (dd, J = 30,09, 11,55 Hz, 2H) 2,04 (d, J = 9,94 Hz, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 3H) ; LC/MS, tr = 2,73 min. (5 tot 95% acetonitril/watèr over min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C); ES-MS 5 m/z 563(M+H). Deze verbinding kan in het N-OH analoog worden omgezet door hydrolyse met HC1.
Voorbeeld 819 'OC<Yy
BrX|T
o KJ
X 0 15 N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzyl}-2-hydroxyaceetamide
Stap 1: Bereiding van 1-[5-(aminomethyl)-2-methylfenyl]-3-20 broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride 'Xto 25 ΒγΧΧΑ,
O HCI
NH2
De titelverbinding van stap 1 werd bereid door toe-30 voeging van 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzamide (2,0 g, 4,32 mmol) aam een 0°C oplossing van 1 M BH3-THF (9,1 ml, 9,10 mmol), THF (20 ml). Er werd THF (20 ml) toegevoegd en het mengsel werd onder terugvloeikoeling verhit. Er werd 35 na 3 uur geen reactie waargenomen. Er werd 2 M BH3-DMS (10 1026826 1176 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd volledig oplosbaar. Na nog 2 uur werd er 6 N HC1 bij de reactie gevoegd. Het organische oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. De waterlaag werd basisch gemaakt met 2,5 N natriumhydroxide.
5 en met dichloormethaan geëxtraheerd. De waterlaag. scheidde zich af en de dichloormethaan werd in vacuo verwijderd. Het residu werd opgenomen in acetonitril. Er werd 1,0 N HCl in diethylether toegevoegd aan het acetonitrilmengsel en het resulterende precipitaat werd verzameld op een fil-10 terkussen onder verkrijging van het gewenste product (1,2 g, 53%). 1H.NMR(400 MHz, CD30D) δ 7,65 (app q, J = 6,56 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,49 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,07-7,02 (m, 2H), 6,68 (s, 1H, 5,36 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) ; tr = 1,96 min. (5 tot 95% acetoni-15 tril/water over 5 min. bij ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C); ES-MS m/z 450 (M+H).
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding.
20 1-[5-(aminomethyl)-2-methylfenyl]-3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride (van Stap 1) (500 mg, 1,03 mmol) , glycolzuur, (94,3 mg, 1,24 mmol), EDC (192,5 mg, 1,24 mmol), HOBt (135,1 mg, mmol), en N-methylmorfoline (0,45 ml,4,12 mmol) werden ge- 25 durende 3 uur samen geroerd in DMF (10 ml) . De reactie werd geblust met verzadigde ammoniumchlorideoplossing in water en met dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloorme-thaanlaag werd afgescheiden en.op natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het residu werd 30 opgenomen in ethylacetaat en aangewreven met diethylether. Het precipitaat werd verzameld op een filterkussen onder verkrijging van een witte vaste stof (325 mg, 62%). 2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (app q, J = 6,98 Hz, 1H) , 7,28 (m, 2H), 6, 98-6, 94 2H) , 6,84 (t, J = 8,19 Hz, 1H), 6,14 (br s, 35 1H), 5,21 (s, 2H), 4,46 (dd, J = 9,67, 5,91 Hz, 1H), 4,24 1026826 ! i 1177 ! (dd, J = 11,00, 5,24 Hz> 1H) , 3,88 (dd, J = 16,11, 11,14 Hz, 2H), 3,00 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,90 (s, 3H) ; LC/MS, tr = 2,35 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C); ES-MS m/z 5 507 (M+H).
Voorbeeld 820 'Vy" 10
*'VyS
o Ks? O N"^
15 H
3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-N,4-cyclopropylbenzamide 20
De titelverbinding werd bereid met een zelfde procedure als beschreven voor de verbinding van voorbeeld 487, waarbij cyclopropylamine werd gebruikt als het amine voor het verkrijgen van het gewenste product (0,74 g, 57%). XH .. 25 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (dd, 7,92, 1,75 Hz, 1H) , 7,59 (app q, J = 8,59 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,88, 1H), 7,31 (d, J = 8,19, 1H) , 6, 95-6, 90 (m, 2H) , 6,78 (dt, J = 8,73, 2,55 .
Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,18 (s, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 2,68- 2,62 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,89 (s, 3H) , 0,59 (m, 2H), 30 0,49-0,40 (m, 2H); LC/MS, tr = 2,59 min. (5 tot 95% ace tonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C); ES-MS m/z 503 (M+H).
Voorbeeld 821 • 35 1026826 1178
FrrF
5
Br>^^N's|j5^
O
O N----
H
10 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-N-ethyl-4-methylbenzamide 15 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu re als beschreven voor voorbeeld 487, waarbij ethylamine werd gebruikt als het amine voor het verkrijgen van het gewenste product (0,25 g, 19%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (dd, J - 8,06, 1,48 Hz, 1H) , (app q, J = 8,46 Hz, 20 1H) , 7,51 (br s, 1H) , 7,33 (d, J = 7,92, 1H), 6, 96-6,93 j (m, 1H) , 6, 85-6, 79 (m, 1H) , 6,71-6,91 1H) , 6,14 (s, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 2,06 (s, 3H) , 1,89 (s, 3H) , ! 1,10 (t, J = 7,25 Hz, 3H) ; LC/MS, tr = 2,45 (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 25 254 nm, bij 50°C); ES-MS m/z 491 (M+H).
Voorbeeld 822 ȴ9
H
35 1026826 1179 N-allyl-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 487, waarbij allylamine werd gebruikt als het amine voor het verkrijgen van het 10 gewenste product (0,55 g, 42%). 1NMR (400 MHz, CDC3) δ 7,76 (dd, J = 6,18, 1,75 Hz, 1H), 7,60 (app q, J = 8,46 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,75, 1H), 7,28 (d, J =8,06, 1H), 6,96- 6,90 (m, 2H) , 6,81 (dt, J = 8, 60, 2,55 1H) , 6,14 (s, 1H), 5,83-5,74 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,05 (dd, J = 10,20, 1,34 15 Hz, 1H) , 5,03 (dd, J = 10,20, 1,34 Hz, 1H), 3,93-3,78 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); LC/MS, tr min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 254 nm, bij 50°C); ES-MS m/z 503 (M+H).
20 Voorbeeld 823 'tCw, 0 ___ 25 Br J Yl 0 0
H
30 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-N-butyl-4-methylbenzamide 35 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als 1026826 1180 beschreven voor voorbééid 487, waarbij n-butylamine werd gebruikt als het amine voor het verkrijgen van het gewenste product (0,65 g, 50%) . . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,77 (dd, J = 7,79, 1,75 Hz, 1H) , 7,61 (app q, J = 8,46 Hz, 5 1H), 7,49 (d, J = 1,61, 1H) , 7,34 (d, 8,06, 1H) , .6,97-6,93 (m, 1H) , 6,83 (dt, J = 8,73, 2,42 Hz, 1H) , 6,55 (t, J = 5,37 Hz, 1H) 6,12 (s, 1H), 5,21 (s, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 2,07 (s, 3H) , 1,90 (s, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,32 (m, 2H) , 0,90 (t, J = 7,25 Hz, 3H); LC/MS, tr = 2,76 min. (5 tot 10 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met de tectie 254 nm, bij 50°C); ES-MS m/z 519 (M+H).
Voorbeeld 824 15 'XjCvy-, Λ'Λ
20 J
0 H / 25 . 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-N-isobutyl-4-methylbenzamide
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu-30 re als beschreven voor voorbeeld 487, waarbij isobutylami-ne werd gebruikt als het amine voor het verkrijgen van het gewenste product (0,60 g, 46%)· 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,75 (dd, J = 7, 92, 1,75 Hz, 1H), 7,60 (app q, J = 8,46
Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,75, 1H), 7,33 (d, 8,06, 1H) , 6,98-35 7,93 (m, 2H) , 6,84 (dt, J = 8,73, 2,42 1H) , 6,65 (t, J = 1026826 1181 5,77 Hz, 1H), 6,71 (S> 1H) , 6,12 (s, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 3,13 (m, 2H) , 2,07 <s, 3H) ,· 1,90 (s, 3H) , 1,79 (m, 1H) , 0,88 (dd, J = 6,71, 1,21) Hz; LC/MS, tr = 2,76 (5 tot 95% acetohitril/water over 5 min. bij 1 ml/min. met detectie 5 254 nm, bij 50°C); ES-MS m/z 519 (M+H).
Voorbeeld 825
10 FyyF
OH W° 15 ° (2E)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6^methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]but-2-eenzuur 20
Bij een brij van de ester van voorbeeld 460 (940 mg, 2,1 mmol) in THF (4 ml) werd bij kamertemperatuur een 2,5 N natriumhydroxideoplossing gevoegd (1,0 ml). Men liet de verkregen homogene oplossing een nacht bij kamertempera-25 tuur onder roèren staan. De reactie werd geblust door 3 M HCl oplossing bij te druppelen tot dè pH ongeveer 4 was. Het oplosmiddel werd geconcentreerd door stikstofgas over de reactie te leiden onder verkrijging van een wit preci-pitaat. De reactie werd gefiltreerd onder verkrijging van 30 een witte vaste stof, die met diethylether werd uitgewassen en gedroogd onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (757 mg, 86%) van >95% zuiverheid. 1H-NMR (DM-SOd6/300 MHz) δ 7,68 (app quar, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,36 (dt,. J = 10,5, 2,4 Hz, 1H); 7,23-7,10 (m 1H); 6,90 (dt, J = 35 15,9, 4,2 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 5,45 (d, J = 15,6 Hz, 1026826 1182 1H), 5,32 (s, 2H), 4,90-4,80 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H). ES-HRMS m/z 414,0126 (M+H berekend voor CivHisBrFaNO* 414,0147)..
i 5 Voorbeeld 826
O
JL .Br NH
c Sn hot^ faAf 15 (2E)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo- pyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)but-2-een-amide.
De bovengenoemde titelverbinding werd bereid op een-20 zelfde wijze als beschreven vöor de synthese van verbinding van voorbeeld 659. Uitgaande van het in voorbeeld 825 beschreven zuur (300 mg, 0,72 mmol) en de passende amino-alcohol, werd het gewenste product met 95% zuiverheid ver-, kregen als een taankleurige vaste stof (225 mg, 55% op- 25 brengst) . 1H-NMR (DMSOd6/300 MHz) δ 7,92 (t, J - 6,0 Hz, 1H) , 7,68 (q, J = 8,7 Hz, 1H) ; 7,37 (dt, J = 10,5,2,4 Hz, 1H); 7,20 (dt, J =10,5, 1,8 Hz, 1H); 6,71 (dt, 15,3, 4,2 . Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,82 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,82 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 30 2, 61 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,04 (s, 6H). ES- HRMS m/z 485,0875 (M+H berekend voor C2iH24BrF2N2C>4 = 485,0882).
Voorbeeld 827 35 1026826 1183
Ho-y^Ö~o of ^ 10 {5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2E)-4-hydroxybut-2-enyl]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl}methyl acetaat
De titelverbinding werd bereid door cis-buteen-1,4-15 diol (100 μΐ, 1,1 mmol) te voegen bij een brij van de verbinding van voorbeeld 832 (0,43 g, 1 mmol) in 5 ml ben zeen. Er werd Grubbs katalyastor, tricyclohexylfosfine-[1,3-bis(2,4,6-trimethylfenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylideen][benzylidine]ruthenium(IV)chloride, (0,015 g, 0,05 20 mmol) bij de reactie gevoegd. Het mengsel werd toen op 60°C verhit. Na 3 uur was de reactie voor ongeveer 50-60% voltooid. Er werden extra diol (200 mij en Schrock katalysator (0,15 g) toegevoegd en de reactie werd gedurende 12 uur op 60°C gehouden. De reactie werd geblust door toevoe-25 ging van water. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd geëxtraheerd met methyleenchloride (4 x) . De organische stoffen werden gecombineerd, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe residu werd gezuiverd door flitschromatografie over een 35 g Michelle-Miller kolom. 30 Eluering met hexanen-ethylacetaat (2:1 —> 0:100) gaf het gewenste product (0,21 g, 46%) als een taankleurige vaste stof. 1H-NMR (DMSOd6/500 MHz) δ 7,64 (q, J = 8,5 Hz, 1H) ;
7,33 (dt, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H) ; 7,16 (dt, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,69-5, 64 (m, 1H) , 5,51 (dt, J = 35 16,0, 4,5 Hz, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 4,61 (d, J
1026826 1184 = 4,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H). ES-HRMS m/z 458,0392 (M+H berekend voor CxgHijBrFaNOs = 458,0409).
5 Voorbeeld 828
O
\\ .Br 0 ' Sx
F
(2E)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)but-2-een-15 amide.
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde methode . als beschreven voor voorbeeld 659. Uitgaande van het in voorbeeld 825 beschreven zuur (315 mg, 0,7 6 mol) werd het 20 gewenste product in 90-95% zuiverheid verkregen als een
gebroken witte vaste stof (250 mg, 68% opbrengst). 1H-NMR
(DMSCW300 MHz) 6 7,62 (q, J Hz, 1H) ; 7,31 (dt, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H); 7,17-7,10 (m, 1H), 6,59 (dt, J = 15,6, 3,9
Hz, 1H); 6,55 (s, 1H) , 6,37 (d, 11,4 Hz, 1H) , 5,26 (s, 25 2H) , 4,78 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,45-3,43 (m, 4H), 2,34 (s, 3H) . ES-HRMS 483,0700 (M+H berekend voor C2iH22BrF2N204 = 483,0726).
Voorbeeld 829 30 HO.
Br 0 { 35 1026826 1185
Methyl-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxy-5 methyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat
Een oplossing van de verbinding van voorbeeld 653 (1,4 g, 2,6 mmol) werd in methanol tot brij vermengd (13 ml). Bij deze oplossing werd vast kaliumcarbonaat gevoegd 10 (770 mg, 5,7 mmol) . Het mengsel werd bij kamertemperatuur geroerd. Na 1,5 uur werd de reactie uitgegoten in een kolf, die gedeïoniseerd water bevatte. De resulterende vaste stof werd gefiltreerd door een gefritte trechter. De vaste stof werd onder vacuüm gedroogd onder verkrijging 15 van het gewenste product als een gebroken witte vaste stof (950 mg, 74% opbrengst). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,5 1H), 7,72 (app q, J = 6,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 7,40 (dt, J = 9,9, 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 5,41 20 (s, 2H), 3,87 (s, 3H) , 3,85 (AB quar, J = 15,6 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 536,0484 (M+H berekend voor C24H2iNF2Br06 vereist 536,0515).
Voorbeeld 830 25 '__/" B\ P \__ 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-β-methyl-l-(2-methyl-5-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on 35 Stap 1: Bereiding van -1-(5-broom-2-methylfenyl)-4- 1026826 1186 hydroxy-6-methylpyridin-2(iH)-on
OH
M
10
In een 500 ml rondbodemkolf, die 2-methyl-5-15 broomaniline (2,79 g, 15 mmol) bevatte werd 5-(1-hydroxy-3-oxobutylideen)-2,2-dimethyl-l,3-dioxaan-4,6-dion (5,0 g, 20,7 mmol) gebracht. Dit mengsel werd toen in tolueen (75 ml) tot brij vermengd, samen met een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur en gedurende 2 uur onder een 20 stikstofomgeving onder terugvloeikoeling verhit. Men liet de reactie tot kamertemperatuur afkoelen, wat leidde tot de vorming van een precipitaat. Het reactiemengsel werd verder verdund met 50 ml ether en de vaste stof werd van het reactiemengsel afgefiltreerd. De vaste stof werd met 25 diethylether gewassen onder verkrijging van het gewenste product (3,39 g, 77% opbrengst) als een witte vaste stof. *H NMR (400 MHZ, CDC13) δ 7,51 (dd, J = 8,60, 2,19 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 2,01 Hz, lHj, 7,31 (d, J - 8,23, 1H) , 5,89 (dd, J = 1,35, 0,97 Hz, 1H) , 5,53 (d, J = 2,53 Hz, 1H) , 30 (s, 3H), 1,76 (s, 3H). ES-LCMS m/z 294 (M+H berekend voor
Ci3Hi3BrN02, vereist 294) .
Stap 2: Bereiding van 1-(5-broom-2-methylfenyl)-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2 (lH)-on 35 1026826 1187
Vo-V}
Br 5 j In een 500 ml rondbodemkolf werd de verbinding van stap 1 (12,6 g, 43,0 mmol) opgelost in 180 ml DMF. Bij dit mengsel werd watervrij kaliumcarbonaat gevoegd (1,91 g, 13,83 mmol) gevolgd door toevoeging van 2,4-10 difluorbenzylbromide (6,9 g, 50 mmol). Men liet de reactie een nacht bij kamertemperatuur onder roeren staan. De reactie werd toen uitgegoten in 300 ml ijswater. De waterige oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 100 ml) en gecombineerd. De organische laag werd gewassen met pe-15 kei (2 x 100 ml), gedroogd en in vacuo geconcentreerd. De verkregen vaste stof werd aangewreven met diethylether en gefiltreerd onder verkrijging van een taankleurige vaste stof, die zonder verdere zuivering bij de volgende stap werd gebruikt.
20
Stap 3: Bereiding van 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]methyl-l- (2-methyl-5-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on
F
25 |f]
Vs.
or
A
30 35 1026826 1188 5 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2-methyl-5- vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on werd bereid door reactie van de verbinding van stap 2 (3,0 g, 7,15 mmol) met vinyltri-butyltin (2,64 ml, 9 mmol) via een Stille koppelingspro-ces, hetzelfde als beschreven voor voorbeeld 477 (stap 3) 10 onder verkrijging van het gewenste product (4 g, 54% opbrengst) na filtratie door een prop silica. Het ruwe materiaal werd toen als zodanig gebruikt in stap 4.
Stap 4: De titelverbinding werd bereid door reactie van 4-15 [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2-methyl-5-vinyl- fenyl)pyridin-2(1H)-on (1,4 g, 3,8 mmol) en broomsuccini-mide (0,67 g, 3,8 mmol) als beschreven in voorbeeld 477 stap 4. Herkristallisatie uit ethylacetaat-hexanen gaf het gewenste product (1,8 g, -99%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 20 7,66 (q, J = 8,47 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 7,70, 0,77 Hz, 1H), 7,36 7,30 (m, 3H), 7,17 (dt, J = 7,71, 2,69,Hz, 1H), 6,72-6,65 (m, 2H) , 5,84 (d, J = 19,41 Hz, 1H) , 5,31 (s, .
1H), 5,25 (d, J = 10,97 Hz, 1H) , 1,91 (s, 3H) , 1,88 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 446,0560 (M+H berekend voor C22Hi9BrF2N02 25 vereist 446,0562). !
Voorbeeld. 831 F Br\J^ ΌΗ 35 1026826 1189 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(1,2-dihydroxy-ethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd bereid door dihydroxylering 5 van de verbinding van voorbeeld 830 (1,0 g, 2,47 mmol) als beschreven bij de procedure van voorbeeld 478. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,67 (q, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,36-7,30 (m, 3H) , 7,17 (ddt, J = 8,59, 2,59, 1,10 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 13,74, 1H), 6,66 (s,lH), 5,31 (s, 2H), 5,28-5,24 (m, 1H), 10 4,72-4,60 (m, 1H) , 4,56-4,50 (m, 1H) , 3,42-3,38 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,84, (s, 3H). ES-HRMS m/z 480,0611 (M+H be rekend voor C22H2iBrF2N04 vereist 480,0617).
Voorbeeld 832 ά, fVBr 20 Ac0\X^n^0 s {l-allyl-5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl[methyl acetaatoxy] 25
Stap 1: bereiding van (4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl)- methylacetaat
OH
30 _ f 1 aco^A0A0
Een brij van' 3-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-l,3-dioxin-6-35 yl)-2-oxopropylacetaat (voorbeeld 653 stap 1) (5 g, 20 1026826 1190 mmol) in 30 of tolueen werd onder stikstofomgeving onder terugvloeikoeling verhit. LC-MS van het reactiemengsel vertoonde 100% omzetting in het gewenste product na 2 uur. De verhitting werd gestópt en men liet het mengsel tot ka-5 mertemperatuur afkoelen en een nacht staan. Het verkregen precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met 15 ml 1:1 ether/hexaanmengsel en onder huisvacuüm gedroogd tot het gewenste product (2,95 g, 80%) als. gebroken witte vaste stof. lti NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,62(s, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 10 5,28 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). ES-LCMS m/z 185 (M+H berekend voor CeHgOs vereist 185).
Stap 2: Synthesis van l-allyl-4-hydroxy-6-oxo-l,6-dihydro-pyridin-2-yl)methylacetaat
15 OH
S
20
In een 100 ml rondbodemkolf werden de verbinding van stap 1 (1,0 g, 5,45 mmol) en allylamine (0,259 g, 4,54 mmol) samen gemend . en opgelost in 27 ml water. Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur onder een stikstofatmos-25 feer onder terugvloeikoeling verhit. Men liet de reactie toen tot kamertemperatuur afkoelen. Het oplosmiddel werd onder hoog vacuüm partieel geconcentreerd onder verkrij- . ging van een wit precipitaat. De vaste stof werd door filtratie door een gefritte trechter verkregen als een witte 30 vaste stof (0,625 g, 52% opbrengst). *Η NMR (400 MHz, CD-Cl3) δ 10,62 (s, 1H), 5,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 5,88-5,78 (m, 1H), 5,58 (d, 3,0 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,82 (dd, J = 17,3, 1,7 Hz, 1H), 4,48-4,46 (m, 1H), 2,06 (s, 3H). ES-LCMS m/z 224 (M+H berekend 35 voor ChHi4NC>4 vereist 224).
1026826 1191
Stap 3: Bereiding van (l-allyl-5-brqom-4-hydroxy-6-oxo- I, 6-dihydropyridin-2-yl)methylacetaat )
OH
~jx : , 10 De titelverbinding werd bereid door bromering van het ! product van stap 2 (4,01 g, 18 mmol) als eerder uiteen ge zet bij de in voorbeeld 477 beschreven bereiding. Het ruwe product werd met diethylether aangewreven onder verkrijging na filtratie van het gewenste product als een witte 15 vaste stof (5,4 g, 99%). *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,46 (s, 1H), 6,14 (s, 1H) , 5,81-5,91 (m, 1H) , 5,09 (dd,' J = II, 87, 1,75 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H) , 4,85 (dd, = 18,03, 1,31, 1H), 4,55-4,56 (m, 2H) , 2,07 (s, 3H) . ES-LCMS m/z 302 (M+H' berekend voor CuHjjBrNOé vereist 302) .
20
Stap 4: Bereiding van {l-allyl-5-broom-4-((2,4-difluor- benzyl)oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-ylJmethyl
In een 250 ml rondbodemkolf werd l-allyl-5-broom-4-25 hydroxy-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl)methylacetaat (5,4 g, 17,94 mmol) opgelost in 90 ml DMF. Bij deze reactie werd watervrij kaliumcarbonaat gevoegd (2,97 g, 21,52 mmol), gevolgd door toevoeging van 2,4-difluorbenzyl-bromide (2,.3 ml, 17,94 mmol). Men liet het reactiemengsel 30 gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur onder stikstofatmosfeer onder roeren staan. De reactie werd opgewerkt door uit te gieten in 1 1 ijswater. Er resulteerde een wit, pluizig precipitaat. De vaste stof werd van het reactiemengsel afgefiltreerd door een gefritte trechter onder 35 verkrijging van het gewenste product als een witte vaste 1026826 1192
Stof (7,5 g, 98%). *H NMR (400 MHz, CDC3) 6 7, 62 (q, J = 8,33 Hz, 1H), 7,32 (dt, 9,87, 2,46, Hz, 1H) , 7,15 (dt, J = 8,3, 2,2, Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5, 90-6,82 (m, 1H), 5,30
(s, 2H) , 5,11 (dd, 1,3 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H) , 4,88 (dd, J
5 = 17,3, 1,5, Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 2,09 (s, 3H) . ES-MS m/z 428 (M+H berekend voor Cx8Hi7BrF2N04 vereist 428).
Voorbeeld 833 10
F
α s>
»JÓC
s l-allyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxy-20 methyl)pyridin-2(1H)-on
De titelverbinding werd bereid door het bovengenoemde acetaat (7,27 g, 17 mmol) , voorbeeld 832, stap 4, in 100 ml methanol tot brij te vermengen. Bij deze brij werd 25 kaliumcarbonaat gevoegd (4,69 g, 34 mmol). Men liet het mengsel gedurende 2 uur onder roeren bij kamertemperatuur staan. De reactie werd opgewerkt door gedeeltelijke concentratie van methanol tot ongeveer 60 ml en het mengsel in een ijsbad te.koelen tot ongeveer 5°C. Filtratie van de 30 reactie gaf een witte vaste stof, die met water werd gewassen onder verkrijging van het gewenste product (6,3 g, 96% opbrengst). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,62 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 10,6, 2,6, Hz, 1H) , 7,14 (dt, J = 8,8, 2,20, Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,92-6,83 (m, 1H), 5,27 35 (s, 2H), 5,09 (d, J = 10,7, Hz, 1H), 4,86 (d, J = 6,8, Hz, 1026826 1193 1H), 4,63 (s, 2H), 4,24 (s, 2H) . ES-HRMS m/z 386,0122 (M+H berekend voor Ci6Hi5BrF2N03 vereist 386,0198).
Voorbeeld 834 5 <jx, 10 h Λ s 15 l-allyl-5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]~6-oxo-l,6-di-hydropyridin-2-yl}methylfenylcarbamaat
De titelverbinding werd bereid door l-allyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-20 on (0,27 g, 0,7 mmol), in een 50 ml rondbodemkolf op te lossen in 2 ml pyridine. Bij dit mengsel werd langzaam fe-nylisocyanaat gevoegd (0,11 ml, 1 mmol) en de reactie werd op kamertemperatuur gehouden. Binnen 10 minuten werd de reactie blijkens LC-MS analyse als voltooid beoordeeld. De 25 reactie werd uitgegoten in ijswater (ongeveer 25 ml) en met ethylacetaat verdund. De lagen werden gescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 25 ml) . De organische stoffen werden gecombineerd, gedroogd en in vacuo geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door 30 flitschromatografie. Eluering met hexanen-ethylacetaat (3:1 -» 0:100) gaf het gewenste product als een witte kristallijne vaste stof (0,135 g, 39%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,60 (q, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 7,7, 2H) , 7,30-7,23 (m, 7,09 (dt, J = 7,74, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J 35 = 7,7 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 5,94-5,87 (m, 1H) , 5,29 (s, 1026826 1194 2H), 5,14-5,11 (m,3H), 4,91 (d, J = 17,0, Hz, 1H) , 4,66 (d, J = 4,5, Hz), ES-HRMS m/z 505,0572 (M+H berekend voor C23H2óBrF2N204 vereist 505,0569).
5 Voorbeeld 835 ά, 10 k0 15 i l-allyl-5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo-l,6-di-hydropyridin-2-yl}methyl 2-thien-3-ylethylcarbamaat 20 De titelverbinding werd bereid uit l-allyl-3-broom-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H) (0,27 g, 0,7 mmol) en 3-(2-isocyanaat-l-methylethyl)thio-feen (0,13 g, 0,84 mmol) als boven beschreven bij de in voorbeeld 834 beschreven bereiding. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 25 δ 7,63-7,60 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,13 (dt, J =8,4, 2,1 1H) , 6, 93-6,28 (m, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 5, 94-5,82 (m, 1H) , (s, 2H) , 5,11 (d, J = 11,1 Hz, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 4,90 (d, 17,8 Hz, 1H) , 4,60 (dd, J = 4,63, 0,9 Hz, 2H) , 3,23-3,18 (m, 2H), 2,90 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 2,85 (t, J = 30 6, 8 Hz. ES-HRMS m/z 539,0454 (M+H berekend voor C23H22BrF2N204S vereist 539,0446) .
Voorbeeld 836 35 1026826 1195
O
5-{[3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-2-furamide 10 Stap 1: Bereiding van de titelverbinding
Bij een suspensie van kamertemperatuur van 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-methyl}-2-furoïnezuur acid (voorbeeld 715, stap 1) (1,00 15 g, 2,20 mmol) in THE (20,0 ml) werden achtereenvolgens 2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine (476 mg, 2,70 mmol) en N-methylmorfoline (NMM, 763 mg, 7,28 mmol) gevoegd. Men liet de resulterende oplossing gedurende 2 uur rijpen en behandelde haar daarna met een 2,0 M oplossing van me-20 thylamine (THF, 4,0 ml, 8,0 mmol). Men liet de resulterende suspensie nog 1 uur doorgaan. Het reactiemengsel werd verdund met 400 ml pekel en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 400 ml). De organische extracten werden afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd en 25 het verkregen residu werd onderworpen aan een serie wassingen: 100 ml water (45°C), 100 ml diethylether, 100 ml ethylacetaat/hexanen (1:1). De uiteindelijk overblijvende vaste stof was de gewenste verbinding (591 mg, 54%) . *H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7,59-7,49 (m, 1H) , 7,70-7,69 (m, 30 3H) , 6,45 2H) , 5,33 (s, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , LC^MS C-18 kolom, tr = 2,81 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 467 (M+H) . ES-HRMS m/z 467,0415 (M+H berekend voor C2oH18BrF2N204 vereist 35 467,0413).
1026826 1196
Voorbeeld 837 5 o
Br
° \\Γ NH
io ^""V ^0H
15 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri- din-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxyethyl)-2-furamide
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding werd uitgevoerd i met eenzelfde methode als beschreven voor voorbeeld 836 20 met gebruik van ethanolamine in plaats van methylamine. De gewenste titelverbinding werd verkregen als vaste stof (611 mg, 56%). ES-HRMS m/z 497,0490 (M+H berekend voor C2iH2oBrF2N205 vereist 497,0518).
25 Voorbeeld 838 w
BrV>vW
35 1026826 \ . ΐ i 1197 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[5-(morfo-lin-4-ylcarbonyl)-2-furyl]methyl}pyridin-2(1H)-on 10 Stap 1: De titelverbinding werd gemaakt met eenzelfde methode als beschreven in voorbeeld 836, maar met gebruik van 4-morfoline in plaats van methylamine. De gewenste ti-telverbinding werd verkregen als vaste stof (506 mg, 44%).
ES-HRMS m/z 523,0644 (M+H berekend voor C23H22BrF2N205 ver-15 eist 523, 0675) .
Voorbeeld 839 ’Ό6γγ
\a F
0 ΙΓΌ
l^NH
25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[5-(pipera-30 zin-l-ylcarbonyl)-2-furyl]methyl}pyridin-2(1H)-on j ·
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding gebeurde met eenzelfde methode als beschreven in voorbeeld 836, maar met gebruik van 1,4-piperazine in plaats van methylamine. De 35 gewenste titelverbinding werd verkregen als vaste stof 1026826 1198 (348 mg, 30%). HRMS m/z 522,0818 (M+H berekend voor C23H23BrF2N304 vereist 522,0835).
Voorbeeld 840 5
°H
3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5-(hydroxymethyl)-15 2-furyl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding. Bij een suspensie van kamertemperatuur van 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-20 2-furoïnezuur (voorbeeld 715, stap 1) (600,8 g, 1,32 mmol) in THF (8,0 ml) werd een oplossing gevoegd van boraan-dimethylsulfideadduct (THF, 2,0 M, 3,0 ml, 6,0 mmol). De reactie werd tot 58°C opgewarmd en 12 uur op deze temperatuur gehouden. De reactie werd geblust met een verzadigde 25 ammoniumchlorideoplossing in water (300 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 200 ml). De organische extracten werden afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en in i vacuo geconcentreerd en het verkregen residu werd onderworpen aan normale fase silicachromatografie ethylace- j 30- taat/hexanen/methanol (57:38:5) onder verkrijging van de ! gewenste titelverbinding (218 mg, 54%) . *H NMR (400 MHz, de-DMF) ;δ 7,75 (app q, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,30 (app t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (app t, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,27 (s, 1H), 6,25 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 5,32 (s, 2H) , 35 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); LC/MS C-18 kolom, tr 1026826 1199 = 2,70.min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 440 (M+H). ES-HRMS m/z 440,0291 (M+H berekend voor CigH^BrFaNCU vereist 440,0304).
5
Voorbeeld 841
!0 0H
A o j
B'l\I
15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl)-2-furyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding geschiedde uit 5-20 [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl]-2-furoïnezuur (voorbeeld 716, stap 3) met eenzelfde methode als in voorbeeld 840. De titelverbinding werd verkregen als een vaste stof (325 mg, 67%). ES-HRMS m/z 426, 0104 (M+H berekend voor CieHi5BrF2N04 vereist 25 426,0147).
Voorbeeld 842 X< 30 OyV/
Br if XJ/'P
35 1026826 1200 .5 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-furamide
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding geschiedde met 10 eenzelfde methode als beschreven voor. voorbeeld 716, maar met gebruik van ethanolamine in plaats van ammoniumhy-droxide. De titelverbinding werd geïsoleerd als een vaste stof (591 mg, 54%) . ES-HRMS m/z 483,0343 (M+H berekend: voor C2oHieBrF2N205 vereist 483,0362).
15
Voorbeeld 843 'xc 20
Br jf \_TÏ^I
25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[5-(morfo-lin-4-ylcarbonyl)-2-furyl]pyridin-2(1H)-on
Stap 1: De titelverbinding werd bereid met eenzelfde me-30 thode als beschreven voor voorbeeld 716 met gebruik van 4-morfoline in plaats van ammoniumhydroxide. De gewenste ti-telverbinding werd verkregen als een vaste stof (563 mg, 49%). ES-HRMS m/z 509,0525 (M+H berekend voor C22H2oBrF2N20 vereist 509,0518).
35 1026826 1201
Voorbeeld 844 'Xj< .ΧΧΛ-ί
Br X \JJ
10 3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[5-(piperi-din-l-ylcarbonyl)-2-furyl]pyridin-2(1H)-on
Stap 1: De titelverbinding werd gemaakt met eenzelfde methode als beschreven in voorbeeld 716, maar met gebruik 15 van piperidine in plaats van ammoniumhydroxide. De gewenste titelverbinding werd verkregen als een vaste stof (211 mg, 42%). ES-HRMS m/z 507,0707 (M+H berekend voor C23H22BrF2N204 vereist 507,0726) .
20 Voorbeeld 845 'XX-vy, 25 B Y Π Ί 0
OH
30 |
4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri- I
din-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzoïnezuur i
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding.
35 1026826 1202
Bij een oplossing van kamertemperatuur van 4 —[3— broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzaldehyde (943 mg, 2,01 mmol) in aceton (10,0 ml) werd 1,5 ml gevoegd van een 3,0 M oplos-5 sing van Jones Reagent (4,5 mmol). De verkregen donkerbruine oplossing werd gedurende 0,5 uur geroerd tot het uitgangsmateriaal blijkens LC-MS analyse volledig was verbruikt. Daarop begon zich een grijze vaste stof te vormen. Na nog 0,5 uur werd de vaste stof verzameld en gewassen . 10 met 10 ml ethylacetaat. De verkregen vaste stof was het gewenste product (787 mg, 81%). Opmerking: de verbinding vertoonde tekenen van verontreiniging door sporen chroom. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) 6 7,80 (br s, 2H), 7,63 (br s, 1H), 7,08 (br s, 2H), 6,70 (br s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,15 15 (s, 3H) ; LC/MS C-18 kolom, 2,60 min. (5 tot 95% acetoni- tril/water over 5 min. bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 486 (M+H). ES-HRMS m/z 485,9973 (M+H berekend voor C2oHi3BrF4N04 vereist 485,9959).
20 Voorbeeld 846 'Q^vv f 25 Βγ-\ΝνΑ 0 nh2 30 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri- din-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzamide
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding.
35 Bij een oplossing van kamertemperatuur van 4-[3- 1026826 1203 broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzoïnezuur (311,0 mg, 0,637 mol) in THF (6,0 ml) werden achtereenvolgens 2-chloor-4,6-dimeth-oxy-1,3,5-triazine (175 mg, 1,00 mmol) en N-methyl-5 morfoline (NMM, 184 mg, .1,82 mmol) gevoegd. Men liet de verkregen oplossing gedurende 2 uur rijpen en behandelde haar daarna met. verzadigde ammoniumhydroxideoplossing in water (0,50 ml). Men liet de resulterende suspensie nog 1 uur met rust. Het reactiemengsel werd verdund met 100 ml 10 pekel en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml) . De organische extracten werden afgescheiden, op natriumsul-faat gedroogd en in vacuo geconcentreerd en het verkregen residu werd onderworpen aan een reeks wassingen: 20 ml water (45°C) en 20 ml diethylether. De uiteindelijk over-15 blijvende vaste stof was de gewenste verbinding (226 mg,73%). XH NMR (400 MHz, d4-DMF) δ 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (appq, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,40 (br s, 1H) , 7,35 (dt, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (app t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,49 2H), 2,20 (s, 3H); LC/MS C-18 kolom, tr 20 = 2,40 min. (5 tot 95% acetonitril/water over 5 min. bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 485 (M+H). ES-HRMS m/z 485,0098 (M+H berekend voor C2oHnBrF3N203 vereist 485,0118) .
25 Voorbeeld 847 'OCvy,
BrArNvS
o fJLA^/oh 35 1026826 1204 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2,6-difluor-4-[(IE)-5 3-hydroxyprop-l-enyl] fenyl)-6-methylpyridin-2 (1H)-?on
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding.
Bij een oplossing van kamertemperatuur van 3-broom-4-10 [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-vinylfenyl)-6- methylpyridin-2(1H)-on (489,0 mg, 1,04 mmol) in benzeen (10,0 ml) werden achtereenvolgens gevoegd: (2E)-but-2-een- 1,4-diol (0,298 g, 3,38 mmol) en Grubbs katalysator (trichloorhexylfosfine[1,3-bis-(2,4,6-trimethylfenyl)-4,5-15 dichloorhydroimidazol-2ylideen]-ruthehenium(IV)dichloride (Geleverd door Strem Chemicals, Catalog # 44-777-0) (30,0 mg, 0,0353 mmol). Het verkregen tweefasenmensel werd op 56°C verhit en daaropvolgende toevoeging van ruteniumkata-lysator geschiedde over een tijdperiode van 4 uur (25,0 20 mg, 0,0294 mmol). Volledig verbruik van uitgangsmateriaal, als bepaald met LC-MS analyse, bleek na een totale reactietijd van 8 uur. De reactie werd verdund met verzadigde i pekel (200 ml) en water (200 ml) . Dit mengsel werd toen geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 200 ml) en de organi-25 sche extracten werden afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd en in vacuo geconcentreerd tot een volume van ongeveer 10 ml, waarop zich een vast precipitaat vormde (310 mg, 60%). :Η NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,62 (app q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H.) , 7,04 (app t, J = 9,0 .
30 Hz, 2H), 6,70-6, 64 (m, 2H) , 6,58 (dt, J = 16,6, 4,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,28 (app d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H) ; LC/MS C-18 kolom, tr = 2,87 min. (5 tot 95% acetoni- tril/water over 5 min. bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 498 (M+H) . ES-HRMS m/z 498,0303 (M+H 35 berekend voor C22Hi7Br4N03 vereist 498,0322).
1026826 1205
Voorbeeld 848 5 Fnt^yf
O
10 (2E)-3-{4-[3-broom-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-15 oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorfenyl)prop-2-enyl carba-maat
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding.
20 Bij een oplossing van kamertemperatuur van 3-broom-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]—1—{2,6-difluor-4-[(IE)-3-hydroxy-prop-l-enyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on (189 mg, 0,379 mmol) in CH2CI2 (5,0 ml) werd een oplossing gevoegd van trichlooracetylisocyanaat (tolueen, 0,53 M, 0,91 ml, 0,48 25 mmol). De verkregen oplossing werd gedurende 1 uur geroerd tot volledig verbruik van uitgangsmateriaal (LC-MS analy-. se). Het reactiemengsel werd toen direct aangebracht op AI2O3 (0,5 g activiteittype I) en men liet de brij gedurende 3 uur rijpen. Daarop werd de AI2O3 prop doorgespoeld met 30 ethylacetaat/methanol (95:5) en de resulterende moederloog werd geconcentreerd tot een residu, dat werd onderworpen aan S1O2 chromatografie onder gebruik van ethylacetaat /hexanen/ methanol (6:3,8:0,2) onder verkrijging, van de titelverbinding als.een witte vaste stof (190 mg, 94%). 35 XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7, 59 (app q, J = 7,9 Hz, 1H) , 1026826 1206 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,96 (app dt, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H) , 6,85 (app dt, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H), 6, 55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,35 (dt, J = 16,0, 5,8 Hz, 1H) , 6,12 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,73 (d, J = 6,0, 1,2 Hz, 2H), 2,03 (s, 5 3H) ; LC/MS C-18 kolom, tr = 2,90 min. (5 tot 95% acetoni- tril/water over 5 min. bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C). ES-MS m/z 541 (M+H). ES-HRMS m/z 541,0406 (M+H berekend voor C23HieBrF4N204 vereist 541,0381).
10 Voorbeeld 849 'ΟΟ’γΥ f o 15 o^nh2 o
OH
20 2—{4 —[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorfenyl}-2-hydroxyethylcarba- maat 25 Stap 1: Bereiding van de titelverbinding geschiedde uit de verbinding van voorbeeld 668 met eenzelfde methode als beschreven voor voorbeeld 848. De gewenste titelverbinding . werd verkregen als een vaste stof (283 mg, 74%). ES-HRMS m/z 545,0321 (M+H berekend voor C22HieBrF4N205 vereist 30 545,0330).
Voorbeeld 850 35 1026826 1207 w ^ïYl o 5 Br'ïï Υη <j'NH2 0FXJyJ , HzNY°
O
l-{4-[3-broom-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-10 pyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorfenyl}-ethyl 1,2-dicarbamaat
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding geschiedde uit de verbinding van voorbeeld 668 met eenzelfde methode als beschreven voor voorbeeld 848, maar met gebruik van 2,5 15 equivalent trichlooracetylisocyanaat. Dit gaf de titelver-binding als een vaste stof (368 mg, 82%) . ES-HRMS m/z 588,0356 (M+H berekend voor C23Hx9BrF4N306 vereist 588,0388).
20 Voorbeeld 851
YTF
^YY o-<° a W - {5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]-2-furyl}methyl carbamaat 30
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding geschiedde uit de verbinding van voorbeeld 841 met eenzelfde methode als beschreven in voorbeeld 848. De gewenste titelverbinding werd verkregen als een vaste stof (211 mg, 75%) . ES-HRMS 35 m/z 469,0192 (M+H berekend voor CigHieB^^Os vereist 1026826 1208 469,0205).
Voorbeeld 852 5 ·
Br 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(3-oxo-l,3-15 dihydro-2-benzofuran-5-yl)pyridin-2(1H)-on
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding geschiedde uit 5-(l-hydroxy-3-oxobutyiideen)-2,2-dimethyl-l,3-dioxaan-4,6-dion en 6-aminoftalide met een methode, beschreven in 20 stappen 1 en 2 van voorbeeld 716 onder verkrijging van een vaste stof (1,10 g, 53% over twee stappen). ES-HRMS m/z 462,0149 (M+H berekend voor C2iHisBrF2N04 vereist 462,0147).
Voorbeeld 853
h/"° 0 B' F
30 ; .35 1026826 1209 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]-4-methylbenzeensulfonamide
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding geschiedde uit 5-5 (l-hydroxy-3-oxobutylidene)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion en 3-amino-4-methylbenzeensulfonamide volgens de methode, beschreven voor voorbeeld 716 (stappen 1 en 2) onder verkrijging van een vaste stof (689 mg, 30% over twee stappen). ES-HRMS m/z 499,0134 (M+H berekend voor 10 C2oHieBrF2N204S vereist 499,0133).
Voorbeeld 854 VTF .
20 methyl-5-broom-2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat 25 Stap 1: Bereiding van de titelverbinding gescheidde uit 5-(l-hydroxy-3-oxobutylideen)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-d.ion en methyl 2-amino-5-broombenzoaat met de methode, beschreven voor voorbeeld 716 (stappen 1 en 2) onder verkrijging van een vaste stof (8,10 g, 51% over twee stap-30 pen). ES-HRMS. m/z 541,9430 (M+H berekend voor C2iHi6Br2F2N04 vereist 541,9409).
Voorbeeld 855 35 1026826 1210 -Οζw, „ % ο 10 dimethyl4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]isoftalaat
Stap 1: Bereiding van de titelverbinding.
15 Bij kamertemperatuur werd in een Paar drukfles (150 psi druk, maximum specificatie) een oplossing gebracht van methyl 5-broom-2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat (voorbeeld 854) (543 g, 1,00. mmol) in watervrij THF (8 ml) en MeOH (18 ml).
20 Vervolgens werd er tetrakis (trifenylfosfine) palladium (511 mg, 0,442 mmol) toegevoegd en werd de drukfles doorgespuid met CO-gas. De fles werd vervolgens onder een druk van 60 psi gebracht en op 61°C verhit. De uiteindelijke druk in de fles bij deze temperatuur was 72 psi. Het reac- 25 tiemengsel werd gedurende 36 uur aangehouden en toen geventileerd en gekoeld. De zwarte oplossing werd in vacuo geconcentreerd en het verkregen donkere residu werd onderworpen aan Si02-chromatografie met ethylacetaat/hexanen (1:1) onder verkrijging van een gele vaste stof (1,10 g, 30 63%). XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,77 (app d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (app dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H) , 7,43-7,40 (m, 1H), 7,25 (app d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,93 (app t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (app t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 5,22 (br s, 2H), 3,96 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) ; 35 LC/MS kolom, tr = 2,52 min. (5 tot 95% acetonitril/water 1026826 1211 over 5 min bij 1 ml/min met detectie 254 nm, bij 50°C) . ES-MS m/z 522 (M+H). ES-HRMS m/z 522,0361 (M+H berekend voor C23Hi9BrF2N06 vereist 522,0358).
5 Voorbeeld 856 D~yf° 10 O Br
O
2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]-4-methylthiofeen-3-carboxamide 15
Stap 1: Dé titelverbinding werd gemaakt uit 5-(1-hydroxy- 3- oxobutylidene)-2,2-dimethyl-l, 3-dioxan-4,6-dion en 2-amino-4-methyl-thiofene-3-carboxamide met de methode, die is beschreven in voorbeeld 716 (stappen 1 en 2) onder ver- 20 krijging van een vaste stof (612 mg, 27% over twee stappen) . ES-HRMS m/z 469,0036 (M+H berekend voor CigHi6BrF2N203S vereist 469, 0028).
Voorbeeld 857
'9VVY
f *Yor 30 35 1026826 1212 3-broom-2'-chloor-4-[(2/4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2H-1,4'-bipyridin-2-on
Stap 1: De titelverbinding werd uit 5-(l-hydroxy-3- 5 oxobutylideen)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion en 4-ami-no-2-chloorpyridine gemaakt met de in voorbeeld 716 (stappen 1 en 2) beschreven methode met gebruik van 18,0 M zwavelzuur in plaats van methaansulfonzuur onder verkrijging van een vaste stof (1,67 g, 24% over twee stappen). ES-10 HRMS m/z 440, 9790 (M+H berekend voor Ci8Hi3BrClF2N202 vereist 440, 9811) .
Voorbeeld 858
Br"i ΎΎ
° kN^CI
20 3-broom-2'-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2H-1,4'-bipyridin-2-on 25 Stap 1: De titelverbinding werd uit 5-(l-hydroxy-3- oxobutylideen)-2,2-dimethyl-l,3-dióxan-4,6-dion en 5-ami-no-2-chloor-3-pikoline gemaakt met de methode, beschreven in voorbeeld 716 (stappen 1 en 2) met gebruik van 18,0 M zwavelzuur in plaats van methaansulfonzuur onder verkrij-30 ging van een vaste stof (5,56 g, 44% over twee stappen). ES-HRMS m/z 454,9968 (M+H berekend voor Ci9Hi5BrClF2N202 vereist 454,9968).
Voorbeeld 859 35 1026826 / V/' 1213 NH (
NH
NH
“ <6 3-[3-chloor-4-{ [2-({[ (cyclobutylami.no) carbonyl] amino}-methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide 15
Stap 1: Bereiding van 3-[4-{2[({[(cyclobutylamino)carbo nyl] amino}methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat 20 / \ 0CH3 (
NH
25 0=/
NH
6 30 35 1026826 1214 5
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van methyl 3—[4—{[2 — (aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-5yl]-4-methylbenzoaat trifluoracetaat (1,03 g, 1,96 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazol (0,38 g, 2,4 mmol) in DMA 10 (6,0 ml) werd 4-methylmorfoline gevoegd (0,32 ml, 3, mmol). Na 30 minuten bij heersende temperatuur werd het mengsel gekoeld (0°C), werd cyclobutylamine (0,34 ml, 3,9 mmol) toegevoegd en werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. DMA werd afgedestilleerd en het product werd gezui-15 verd door prepatieve HPLC onder gebruik van een 10-90% CH3CN/H2O (30 min) gradiënt, die 0,5% TFA bevatte bij een loopsnelheid van 80 ml/min. Passende fracties (M+H m/z = 508) werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd tot ongeveer 20 ml. Er werd 5% natriumbicarbonaat 20 (20 ml) toegevoegd en geëxtraheerd met DCM (3 x 20 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op na-triumsulfaat, gefiltreerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en in vacuo gedroogd: onder verkrijging van het gewenste product als een wit schuim (0,74 g, 74%). XH NMR 25 (CD3OD/4OO MHz) δ 8,03 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,76 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,22 (s, 1H) , 6,07 (s, 1H) , (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 4,13 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 2,26 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 1,89 (s, 3H) , 1,86 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) . ESHRMS m/z 30 508,2262 (M+H berekend voor C28H31FN3O5 vereist 508,2242).
Stap 2: Bereiding van methyl-3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclo-butylamino)carbonyl]amino}methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat 35 1026826 1215 / 0 /C' $ ^—ο . /——-
5 OCH, V
ΝΗ °κ ΝΗ <!>
Methyl-3-[4-{[2-({[(cyclobutylamino)carbonyl]amino}-methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat (van stap 1) (0,60 g, 1,18 mmol) en NCS (0,16 g, 1,18 mmol) werden opgelost in azijnzuur (10 .15 ml). Dichloorazijnzuur (4 druppels) werd in een katalytische hoeveelheid toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij heersende temperatuur geroerd. Er werd nog meer NCS (0,02 g, 0,12 mmol) toegevoegd en de oplossing werd gedurende 6,5 uur op 60°C verhit en daarna een nacht bij ka-20 mertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en gezuiverd door preparatieve HPLC onder gebruik van een 10-90% CH3CN/H2O (30 min) gradient, die 0,5% TFA bevatte, bij een loopsnelheid van 80 ml/min. Passende fracties (M+H m/z = 543) werden gecombi-25 neerd en onder verlaagde druk geconcentreerd tot ongeveer 20 ml. Bij de fracties werd 5% natriumbicarbonaat (20 ml) gevoegd, dat toen werd geëxtraheerd met DMC (3 x 15 ml). De organische extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd, onder verlaagde gedrukt en in vacuo gedroogd 30 onde verkrijging van een witte vaste stof -met een voor naamste verontreiniging. Het product werd verder gezuiverd door herkristallisatie uit DCM/methanol met gebruik van hexaan voor het precipiteren van het gewenste product als een witte vaste stof (0,33 g, 52%). 1H NMR (CDC13/ 400 MHz) 35 δ 7,99 (d, 1H, J = 8,0 Hz), (s, 1H) , 7,38 (m, 2H) , 7,05 1026826 Ί 1216 ' ί (m, 1Η) , 6,93 (m, 1Η) . 6,43 (s, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 4,37 ; (s, 2H), 4,04 (quintet, 1H, J = 8,0 Hz), 3,84 (s, 3H), | 2,20 (m, 2H), 2,07 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 1,72 (m, 2H), j 1,58 (m, 2H) . ESHRMS m/z 542,1851 (M+H berekend voor j 5 C2eH3LoppervlakClFN305 vereist 542,1853).
Stap 3: Bereiding van 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclobutyl- amino)carbonyl]amino)methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur 10
°wH
Q-nQ^o 15 0^“^ / - OH /
NH
o==^
NH
<i> 25 Bij methyl3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclobutylamino)carbo nyl] amino)methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat (van. stap 2) (0,21 0,39 rranol) werden 1,5 N natriumhydroxideoplossing in 1:1 metha-nol:water (0,31 ml, 0,46 mmol) en THF (0,41 ml) gevoegd.
30 Het réactiemengsel werd gedurende 35 minuten met een koeler op 60°C verhit. De oplossing werd gekoeld (0°C) en er precipiteerde een witte vaste stof door de langzame toevoeging van 5% citroenzuur. Vaste stof werd afgefiltreerd, . met water gewassen eh in vacuo gedroogd onder verkrijging 35 van het gewenste product (0,18 g, 87%). XH NMR (CD3OD/400 1026826 1217 MHz) δ 8,04 (m, 1Η) , 7,76 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,70 (s, 1H) , 5,38 (s, 2H), 4,43 (s, 2H) , 4,10 (quintet, 1H, J = 8,0 2,25 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,85 (m, 2H) , 1,65 (m,. 2H) . ESHRMS m/z 5 528,1730 (M+H berekend voor C27H28CIFN3O5 vereist 528,1696).
Stap 4: Bereiding van de titelverbinding.
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van 3-[3-chloor-4-10 {[2-({[(cyclobutylamino)carbonyl]amino)methyl)-4-fluor- benzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methyl-benzoëzuur (van stap 3) (0,12 g, 0,23 mmol) in DMA (2,0 ml) werden isobutylchloorformiaat (0,35 ml van een voor-raadoplossing, bereid uit 0,1 ml in 0,9 ml DCM, 0,27 mmol) 15 en 4-methylmorfoline (0,33 ml van een voorraadoplossing, bereid uit 0,1 ml in 0,9 ml DMA, 0,30 mmol) gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 5 minuten bij 0°C en daarna 25 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd gekoeld (0°C) en er werd methylamine (0,17 ml 2,0 M oplos-20 sing in THF, 0,34 mmol) toegevoegd met gedurende 1,5 uur roeren bij heersende temperatuur. DMA werd afgedestilleerd onder verlaagde druk en het product werd gezuiverd door preparatieve HPLC onder gebruik van een 10-90% CH3CN/H20 (30 min.) gradiënt, die 0,5% TFA bevatte, bij een loop-25 snelheid van 80 ml/minuut. Passende fracties (M+H m/z = 542) werden gecombineerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en gevriesdroogd. De verkregen vaste stof werd ge- . wassen met 5% natriumbicarbonaat (10 ml) en geëxtraheerd met DCM (3 x 10 ml) . De organische extracten werden ge-30 droogd op natriumsulfaat, gefiltreerd, geconcentreerd en in vacuo geconcentreerd onder verkrijging van het gewenste product als een witte vaste stof (0,06. g, 48%). 1H NMR (CD3OD/4OO MHz) δ 7,85(m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 2H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (m, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H) , 4,43 35 . (s, 2H) , 4,11 (quintet, 1H, J = 8,4 Hz), 2,89 (s, 3H) , 1026826 1218 2,26 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 1,86 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) . ESHRMS m/z 541,2011 (M+H berekend voor C28C3iC1FN404 vereist 541,2012).
5 Voorbeeld 860 / V/c' 10 NH / !
NH
°K
NH
A
3-[3-chloor-4-{[2-(([(cyclopropylamino)carbonyl]amino}-methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide 20 Stap 1: Bereiding van methyl 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclo-propylamino) carbonyl] aminojmethyl) -4-fluorbenzyl] oxy) -6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat / O P1 25 _y—\ y—\__/===\_ och3 \
NH
0=(
30 NH
A
Methyl 3-[4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]amino) methyl)-4-fluorbenzyl]oxy,}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-35 yl]-4-methylbenzoaat (0,82 g, 1,66 mmol) en NCS (0,22 g, 1026826 1219 1,66 mmol) werden opgelost in azijnzuur (10 ml). Er werd dichloorazijnzuur (8 druppels) toegevoegd in een katalytische hoeveelheid. Het mengsel werd een nacht bij heersende temperatuur geroerd. De reactie was toen niet voltooid,
5 zodat er extra dichloorazijnzuur (6 druppels) werd toegevoegd en het mengsel weer een nacht bij kamertemperatuur werd geroerd. Toen de reactie nog altijd niet voltooid. . was, werd er extra NCS (0,02 g, 0,17 mmol) toegevoegd. De reactie was 6 uur later voltooid en werd onder verlaagde 10 druk geconcentreerd en gezuiverd door preparatieve HPLC
onder gebruik van een 10-90% CH3CN/H20 (30 min.) gradiënt, die 0,5% TFA bevatte bij een loopsnelheid van 80 ml/min. Passende fracties (M+H m/z = 528) werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd tot ongeveer 20 ml. Er 15 werd 5% natriumbicarbonaat (20 ml) toegevoegd en geëxtraheerd met DCM (3 x 15 ml) . De organische extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefiltreerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging van het gewenste product als een wit schuim (0,59 g, 67%). 20 XH NMR (CD3OD/400 MHz) 8 8,04 (m, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,54 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 5,41 (s, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 2,47 (m, 1H) , 2,10 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 0,69 (m, 2H) , 0,46 (m, 2H) . ESHRMS m/z 528,1715 berekend voor C27H28CIFL3O5 vereist 528,1696).
25
Stap 2: Bereiding van 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropyl- amino) carbonyl] amino}methyl) -4-flüorbenzyl] oxy } -6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur 30 35 1026826 1220 ^ ^Cl 5 OH ^ r 0==\
NH
10 A
Bereiding geschiedde volgens eenzelfde procedure als gebruikt bij de synthese, die in detail wordt weergegeven : in voorbeeld 859 (stap 3) .‘H NMR (DMSO-de/400 MHz) 67,92 (m, 1H), 7,67 (s, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,09 (m, 2H) , 6,73 15 (s, 1H), 5,36. (s, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 2,41 (m, 1H) , 2,01 (s, 3H) , 1,89 (s, 3H) , 0,56 (m, 2H) , 0,34 (m, 2H) . ESHRMS m/z 514,1537 (M+H berekend voor C26H26CIFN3O5 vereist 514,1540).
20 Stap 3: Bereiding van de titelverbinding.
i
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in stap 4 van de in detail beschreven synthese in voorbeeld 859. XH NMR(CD3OD/MOO MHz) δ 7,85 (m, 25 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,41 (s, 2H) , 2H) , 2,89 (s, 3H) , 2,47 (m, 1H), 2,08 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 0,69 (m, 2H) , 0,47 (m, 2H) . ESHRMS m/z 527,1865 (M+H berekend voor C27H29CIFN4O4 vereist 527,1856).
30
Voorbeeld 861 35 1026826 1221 / 0 /Cl
5 NH
1 NH
. ii o=K
OH OH \jH
10 A
3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]amino]-methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H—yl]-N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4-methylbenzamide 15
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij stap 4 van de synthese die wordt beschreven in voorbeeld 859. XH NMR (CD30D/400 MHz) 6 7,90 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H), 7,03 20 (m, 1H) , 6,72 (s,· 1H) , 5,42 (s, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 4,14 (m, 1H) , 3,70 (m, 4H) , 2,47 (m, 1H) , 2,09 (s, 3H) , 2,02 (s, 3H) , 0,69 (m, 2H) , 0,47 (m, 2H) . ESHRMS m/z 587,2083 (M+H berekend voor C29H33CIFN4O6 vereist 587,2067).
25 Voorbeeld 862 KVf 30 /H \
( NH
/ °A
35 1026826 1222 5 10 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]amino}-methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methylbenzamide 15
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij stap 4 van de synthese, die in detail wordt beschreven in voorbeeld 859. XH NMR (CD3OD/4OO MHz) δ 7,88 (m, 1H) , .7,63 <s, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 20 7,03 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,42 (s, 2H) , 4,48 (s, 2H) , 3,51 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,47 (m, 1H) , 2,29 (s, 6H), 2,09 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H), 0,69 (m, 2H) , 0,47 (m, 2H) . ESHRMS m/z 584,2437 (M+H berekend voor C3oH36ClFN504 vereist 584,2434).
25
Voorbeeld 863
/ o d nh2 C
NH
O--· ^
NH
35 A
1026826 1223 5 10 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]amino}-methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzamide
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu- 15 re als beschreven in stap 4 van de in detail beschreven synthese van Voorbeeld 859. *H NMR (CD3ÖD/300 MHz) δ 7,93 (m, 1H) , 7,66 (s, 1H), (m, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,42 (s, ,2H), 4,49 (s, 2H) , 2,48 (m, 1H) , 2,09 (s, 3H), 2,02 (s, 3H) , 0,70 (m, 2H) , 0,47 (m, 20 2H) . ESHRMS m/z 513,1663 (M+H berekend voor C26H27CIFN4O4 vereist 513,1699) .
Voorbeeld 864 25
30 I
ö
'——N
\ 35 2-({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2- 1026826 1224 dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluor-N-(1-methyl-lH-pyrazol-3-yl)benzamide
Stap 1: Bereiding van methyl 5-fluor-2-methylbenzoaat 5
X
10 5-fluor-2-methylbenzoëzuur (2,00 g, 13,0 mmol) werd 15 gecombineerd met 4,0 M chloorwaterstof in 1,4-dioxan (2,5 ml) in methanol (11 ml) en met een koeler gedurende de nacht op 70°C verhit. Het mengsel werd geconcentreerd, gekoeld (0°C), geneutraliseerd met 5% natriumbicarbonaat, geëxtraheerd met DCM, gedroogd op natriumsulfaat, gefil-20 treerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en in vacuo j gedroogd. Het resulterende product werd verkregen als een lichtgele olie (1,69 g,77%). XH NMR (CD3OD/400 MHz) 6 7,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,87 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
25
Stap 2: Bereiding van methyl 2-(broommethyl)-5- fluorbenzoaat p
A
A
Methyl-5-fluor-2-methylbenzoaat (stap 1) (1,64 g, 9,75 mmol), NBS (2,08 g, 11,7 mmol), en benzoylperoxide 35 (0,16 g, 0,68 mmol) in CCI4 (15 ml) werden een nacht op 1026826 1225 80°C verhit. Vaste stof werd afgefiltreerd en vervolgens met DCM gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd door flitskolomchromatografie onder gebruik van hexaan en een. gradiënt tot 5% ethylacetaat./hexaan als elu-5 eermiddel. Het resulterende product werd verkregen als een kleurloze vloeistof (1,79 g, 74%). ΧΗ NMR (CD3OD/4OO MHz) δ 7,63 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 4,95 (s, 2H) , 3, 92 (s, 3H) .
10 Stap 3: Bereiding van methyl 2-({[3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxyjmethyl)- .
5-fluorbenzoaat <*»· F O yBr “ fOy. ! . Mr
MeOjC
20
Methyl-2-(broommethyl)-5-fluorbenzoaat (van stap 2) (1,76 g, 7,12 mmol), 3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-4-hydro-xy-6-methylpyridin-2(1H)-on (1,61 g, 5,09 mmol), K2CO3 (1,13 g, 8,14 mmol), en 18-kroon-6-(0,12 g) werden gecom- 25 bineerd in DMA (12 ml) en met een koeler op 60°C verhit. Na 1 uur werd DMA onder verlaagde druk af gedestilleerd. Het verkregen residu werd gekoeld (0°C), met 5% citroenzuur geneutraliseerd, gewassen met koud 20% ethylace- . taat/hexaan, gefiltreerd en in vacuo gedroogd. Het product 30 werd verkregen als een witte vaste stof (2,42 g, 99%). XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,82 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,23 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,61 (s, 1H), 5,68 (s, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 2,10 (s., 3H) . ESHRMS m/z 482,0221 en 484,0208 (M+H berekend voor C2iHi6BrF3N04 ver-.35 eist 482,0209 en 484,0192).
1026826 1226
Stap 4: Bereiding van 2- ({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluor-benzoëzuur 5 / Y_/ fV«rvo „ ^ \ r ho2c
Een oplossing van methyl-2-({[3-broom-l-(2,6-difluor-15 fenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy)methyl)- 5-fluorbenzoaat (van stap 3) (1,88 g, 3,90 mmol) en 2,0
NaOH (2,9 ml) in dioxan (2,9 ml) werd gedurende 1,5 uur op 55°C verhit. Het reactiemengsel werd gekoeld (0°C), met 5% citroenzuur geneutraliseerd, met water gewassen en het 20 product werd afgefiltreerd als een witte vaste stof (1,60 g, 88%). lH NMR (CD3OD/400 MHz) 5 7,79 (m, 1H) , 7,69 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,23 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,62 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 2,08 (s, 3H) . ESHRMS m/z 468,0061 en 470, 0052 (M+H berekend voor C2oHi4BrF3N04 ver-25 eist 468,0053 en 470,0035).
Stap 5: Bereiding van de titelverbinding.
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van 2-({[3-broom-l-30 (2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4- yl]oxy)methyl)-5-fluorbenzoëzuur (van stap 4) (0,22 g, 0,47 mmol) in DMA (2,0 ml) werden isobutylchloorformiaat (0,73 ml voorraadoplossing, bereid uit 0,1 ml in 0,9 ml DCM, 0,56 mmol) en 4-methylmorfoline (0,67 ml van een 35 voorraadoplossing, bereid uit 0,1 ml in 0,9 ml DMA, 0,61 1026826 1227 mmol) gevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 minuten bij 0°C en daarna gedurende 25 minuten bij heersende temperatuur geroerd. De reactie werd gekoeld (0°Cj en er werd 1-methyl-lH-pyrazol-3-amine (0,07 g, 0,70 mmol) toegevoegd.
5 Het mengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afge-destilleerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door pre-paratieve HPLC onder gebruik van een 10-90% CHaCn/HaO (30 min.) gradiënt, die 0,5% TFA bevatte, bij een loopsnelheid 10 van 80 ml/min. Passende fracties (M+H m/z = 548) werden gecombineerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en gevriesdroogd. De verkregen vaste stof werd gewassen met 5% natriumbicarbonaat (10 ml), geëxtraheerd in DCM (3 x 10 ml), op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd, onder ver-15 laagde druk geconcentreerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging van het gewenste product als een perzikkleurige vaste stof (0,15 g, 58%). αΗ NMR (CD3OD/300 MHz) δ 7,79 (m, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,38 (m, 1H) , 7,27 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 6,68 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 20 3,85 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). ESHRMS m/z 547,0560 en 549,0530 (M+H berekend voor C24Hi9BrF3N403 vereist 547,0587 en 549,0570).
Voorbeeld 865 25 F O & /“< ,Η_0( _ h2noc 2-({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorbenzamide 35 1026826 1228
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als gebruikt in stap 5 van de in voorbeeld 864 beschreven synthese. *H NMR (CD3ÖD/3OO MHz) δ 7,72 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H), 7,38 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H), 7,23. (t, 2H, J = 7,6 5 Hz), 6,64. (s, lH), 5,54 (s, 2H) , 2,08 (s, 3H) . ESHRMS m/z 467,0199 en 469, 0176 (M+H berekend voor C2oHi5BrF3N203 vereist 467,0213 en 469,0195).
Voorbeeld 866 10 ^ ^Br 0=/ 15 20 2-({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxyjmethyl)-N-(cyclopropylmethyl)-5-fluorbenzamide 25 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu
re als gebruikt bij stap 5 van de in voorbeeld 8 64 in detail beschreven synthese. XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,68 {m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (t, 2H, J = .8,4 Hz), 6,64 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,19 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,09 30 (s, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,49 (m, 2H) , 0,24 (m, 2H) . ESHRMS
m/z 521,0693 en 523,0676 (M+H berekend voor C24H2iBrF3N203 vereist 521,0682 en 523,0665).
Voorbeeld 867 35 1026826 1229 NH ^ • I NH 1 . 0===3\ ' „ '
NH
10
3-[3-broom-4-([2-(([(ethylamino)carbonyl]amino}methyl)-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide I
• I
15 Stap 1: Bereiding van methyl 3-[4-{[2-({[(ethylamino)- j carbonyl]aminojmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxo- | pyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat ^ocHi ^
NH
25 o=/
NH
Λ 30
Bij een gekoelde (0°C) oplossing van methyl 3—[4—{[2— (aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat trifluoracetaat (1,94 g, 3,7 mmol) en 1,1-carbonyldiimidazol (0,72 g, 4,4 mmol) in DMA
35 (23 ml) werd 4-methylmorfoline gevoegd (0,61 ml, 5,5 1026826 1230 mmol). Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, gekoeld (0°C) en er werd ethylamine (3,7 ml van een 2,0 M oplossing in THF, 7,4 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 2 uur bij heersende temperatuur geroerd 5 en oplosmiddel werd afgedestilleerd onder verlaagde druk.
. Residu werd gezuiverd door preparatieve HPLC onder gebruik van een 10-90% CH3CN/H2O (30 min.) gradiënt, die 0,5% TFA bevatte, bij een loopsnelheid van 80 ml/min. Passende fracties (M+H m/z = 482) werden gecombineerd en onder ver-10 laagde druk geconcentreerd tot ongeveer 30 ml. Er werd 5% natriumbicarbonaat (30 ml) toegevoegd en geëxtraheerd met DCM (3 x 15 ml) . De organische extracten werden op natri-umsulfaat gedroogd, gefiltreerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging van 15 het gewenste product als een gomachtige, lichtgele vaste stof in kwantitatieve opbrengst. XH NMR (CD3OD/4OO MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,76' (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,45 1H), 7,11 (m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 6,07 (s, 5,18 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,89 (s, 3H) , 3,15 (q, 2H, J = 20 7,2 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,89 (s, 3H) , 1,09 (t, 3H, J = 7,2
Hz). ESHRMS m/z 482,2049 (M+H berekend voor C26H29FN3O5 vereist 482,2086).
Stap 2: Bereiding van methyl 3-[3-broom-4-{[2-({[(ethyl- 25 amino)carbonyl]aminojmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy)-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat / °w' 0CH3 \
NH
0=/ -5 ς NH .
35 1026826 1231 NBS (0,77 g, 4,3 mmol) werd portiegewijze gevoegd bij een oplossing van methyl 3-[4-{[2-({[(ethylamino)carbonyl] amino)methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat (van stap .5 (2,08 g, 4,3 5 mmol) in DCM (25 ml). De oplossing werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur' geroerd, met water gewassen (20 ml), in DCM geëxtraheerd (2 x 10 ml), op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het resulterende gele schuim werd gezuiverd door 10 filtratie uit een gekoelde (0°C) oplossing in ethylacetaat en werd gewassen met een koude oplossing van 30% ethylacetaat in hexaan onder verkrijging van een gewenste product als een gebroken witte vaste stof (1,51 g, 63%). XH NMR (CD3OD/4OO MHz) 5 8,04 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 15 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,89 (s, 3H) 3,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) , 1,09 (t, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 560,1223 en 562,1183 (M+H berekend voor C26H28FBrN305 vereist 560,1191 en 562,1175).
20
Stap 3: Bereiding van 3-[3-broom-4-{[2-({[(ethylamino)- carbonyl]amino}methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur 25 / y/ (yp-v/^v 30 0=\ / OH \
NH
NH
35 .
1026826 1232
Bij methyl 3-[3-broom-4-{[2-({[(ethylamino)carbonyl] aminojmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyri-din-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat (van stap (1,47 g, 2,6 mmol) werden 1,4 N natriumhydroxideoplossing in 1:1 metha-5 nol:water (2,6 ml, 3,9 mmol) en THF (3,6 ml) gevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur met een koeler op 60°C verhit. Witte vaste stof werd uit de gekoelde (0°C) oplossing geprecipiteerd door de langzame toevoeging van 5% citroenzuur, gefiltreerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging 10 van het product als een lichtgele vaste stof (1,40 g, 99%). JH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,04 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6, 67 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,14 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 6,8 15 Hz). ESHRMS m/z 546,1060 en 548,1049 (M+H berekend voor j C25H26BrFN3C>5 vereist 546,103.4 en 548,1018).
Stap 4: Bereiding van de titelverbinding 20 Bij een gekoelde (0°C) oplossing van 3-[3-broom-4- {[2-({[(ethylamino)carbonyl]aminojmethyl)-4-fluorbenzyl]-oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur (van Stap 3) (0,22 g, 0,40 mmol) in DMA (2 ml) werden iso- butylchloorformiaat (0,63 ml van een voorraadoplossing, 25 bereid uit 0,1 ml in 0,9 ml DCM, 0,56 mmol) en 4-
methylmorfoline (0,58 ml van een voorraadoplossing, bereid uit 0,1 ml in 0,9 ml DMA, 0,61 mmol) gevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij 0°C en daarna gedurende 25 minuten bij heersende temperatuur geroerd. De oplossing 30 werd gekoeld (0°C), methylamine (0,30 ml, 0,60 mmol) werd toegevoegd als een 2,0 M oplossing in THF en het mengsel werd gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. DMA werd onder verlaagde druk afgedestilleerd en het verkregen residu werd gezuiverd door preparatieve HPLC onder gebruik 35 van een 10-90% CH3CN/H2O (30 min.) gradiënt, die 0,5% TFA
1026826 1233 bevatte, bij een loopsnelheid van 80 ml/min. Passende fracties (M+H m/z = 560) werden gecombineerd en onder verlaagde druk geconcentreerd tot ongeveer 20 ml. Er werd 5% natriumbicarbonaat (10 ml) toegevoegd en geëxtraheerd in 5 DCM (3 x 10 ml). De organische extracten werden op natri-umsulfaat gedroogd, gefiltreerd, onder verlaagde druk geconcentreerd en in vacuo gedroogd onder verkrijging van het gewenste product als een witte vaste stof (0,12 g, 54%). XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 3H) , 10 (m, 1H), 7,02 (m, 1H) , 6,6.7 (s, 1H), 5,40 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H), 3,14 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,89 (s, 3H), 2,08 (s, 1,99 (s, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 559, 135310 en 561,1324 (M+H berekend voor C26H29BrFN404 vereist 559,1351 en 561,1334).
15
Voorbeeld 868 / O Br aXo _ V ( r 25 0=<^
NH
< 30 3-[3-broom-4-{[2-({[(ethylamino)carbonyl)amino)methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methyl-35 benzamide 1026826 1234
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procédure als gebruikt bij stap 4 van de in voorbeeld 867 beschreven synthese. :H NMR (CD3OD/4OO MHz) δ 7,91 (m, 1H) , 5 7,64 (s, 1H), 7,53 (m, 2H) , 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 2H), 4,45 (s, 2H) , 3,14 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) , 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 546,1183 en 547,1198 (M+H berekend voor C25H27BrFNi04 vereist 545, 1194 en 547,1178).
10
Voorbeeld 869 ^7 °W'
0 y/V^V
NH \
SNH
o=0
NH
25 3-[3-broom-4-{[2-({[(ethylamino)carbonyl]amino}methyl)-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methylbenzamide 30 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedu re als gebruikt bij stap .4 van de synthese van voorbeeld 867 . XH NMR(CD3OD/400 MHz) δ 7,88 (m, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,53 (m, 2H) , 7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,14 35 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,30 (s, 1026826 1235 6H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H0, 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 616,1933 en 618,1900 (M+H berekend voor C29H36BrFN504 vereist 616,1929 en 618,1914).
5 Voorbeeld 870 NH ^ ^ ^
-/ V
\ 0=/
NH
C
15 N-(2-{[(3-broom-l-{5-[(2,2-diinethylhydrazino)carbonyl3-2-methylfenyl}-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)oxy]-methyl}-5-fluorbenzyl)-N'-ethylureum 20
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij stap 4 van de in voorbeeld 867 beschreven synthese. XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,82 (m, 1H) , 7,53 (m, 3H) , 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 25 5,40 (s, 2H), -4,-.45 (s, 2H), 3,14 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,62 (s, 6H), 2,08 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 588,1663 en 590,1605 (M+H berekend voor C27H32BrFN504 vereist 588,1616 en 590,1600).
30 Voorbeeld 871 35 1026826 1236
/U
' jHW
5 NH ( NH.
o==K
NH
< 10 3-[3-broom-4-{[4-fluor-2-({[(methoxyamino)carbonyl]- amino}methyl) benzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide
Stap 1: Bereiding van methyl 3-[4-{[4-fluor-2-({[(methoxy-15 amino)carbonyl]amino}methyl)benzyl]oxy}-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat och3 ^ ^ ^
NH
°Λη < 25
Bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij stap 1 van de in voorbeeld 867 beschreven synthese. *H NMR (CDsOD^OO MHz) δ 8,03 (m, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (m, 1H) , 7,13 (m, 1H), 7,02 (m, 1H) , 30 6,22 (s, 1H), 6,09 (s, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 4,47 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 1,89 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 484,1888 (M+H berekend voor C25H27FN3O6 vereist 484,1878) .
35 Stap 2: Bereiding van methyl 3-[3-broom-4-{[4-fluor-2- i 1026826 1237 ({[(methoxyamino]carbonyl]amino}methyl)benzyl]oxy}-6-meth-yl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat / V/
. 5 (X/U
o W yj 0CH3 S.
NH
0=/ 10 . \h \ /
Deze verbinding werd bereid met eenzelfde procedure 15 als gebruikt bij stap 2 van de in voorbeeld 867 beschreven synthese. XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,04 (m, 1H) , 7/78 (s, 1H) 7,55 (m, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,52 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,97 (s, 3H) . ESHRMS m/z 562,0971 en 20 564,0980 (M+H berekend voor C25H26BrFN306 vereist 562,0984 en 564,0967).
Stap 3: Bereiding van 3-[3-broom-4-{[4-fluor-2-({[(meth- oxyamino) carbonyl) aminojmethyl) benzyl] oxy }-6-methyl-2-oxo-25 pyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur /\r fyn. o _ .3° y j ''-y y-* .OH \
NH
o==K
NH
/ 35 1026826 1238
Deze verbinding werd bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij stap 3 van de in voorbeeld 867 beschreven 5 synthese. XH NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,75 (s, 1H) , 7,53 (m. 2H), 7,16 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,67 (s, 1H), 5,43 (s, 2H) , 4,53 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 2,09 (s,
3H) , 1,98 (s, 3H) . ESHRMS m/z 548,0830 en 548,0827 (M+H
berekend voor C24H24BrFN306 vereist 548,0827 en 550,0810).
10
Stap 4: Bereiding van de titelverbinding
De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij stap 4 van de in voorbeeld 867 be-15 schreven synthese. *Η NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 3H) , 7,15 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 5,43 (s, 2H), 4,52 (s, 2H0, 3,67 (s, 3H) , 2,89 (s, 3H) , 2,08 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). ESHRMS m/z 561,1126 en 563,1108 (M+H berekend voor C25H27BrFN40s vereist 561,1143 20 en 563,1127) .
j 1026826 1239
Voorbeeld 872 5 nh2 ^ ^ ^
NH
10 0==\
NH
- / °\ 15 3- [3-broom-4-{[4-fluor-2-({[(methoxyamino)carbonyl]-amino}methyl)benzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- 4- methylbenzamide 20 De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als gebruikt bij stap 4 van de in voorbeeld 867 beschreven synthese. *H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,91 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (m, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,04 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,44 (s, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 25 2,08 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). ESHRMS m/z 547,0959 en 549,0950 (M+H berekend voor C24H25BrFN405 vereist 547,0987 en 549,0970).
Voorbeeld 873 30 35 1026826 1240 10 15 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(2,6-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-yl)-6-methyl-pyridin-2(1H)-on
Stap 1. Bereiding van 4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(2,6-di-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)-6-methyl-pyridin-2(1H)-on 20
25 F °Y^ H
νν^Λ- o XI/- 30 1-(2,6-Dimethyl-3H-benzoimidazol-5-yl)-4-hydroxy-6-methyl-pyridin-2(1H)-on (El Kihel, A, et al, Synthetic, Commun, 1999, 29, 2435-2445) (1,4 g, 5,2 mmol) en DBU (0,8 5,5 mmol) werden opgelost in 10 ml NMP en er werd 2,4-35 difluorbenzylbromide (0,7 ml, 5,5 mmol) toegevoegd. De re- 1026826 1241 actie werd gedurende 12 uur bij 80°C geroerd. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, met water verdund en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische stoffen werden gewassen met pekel, gedroogd 5 (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een rote rende verdamper. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 89:10:1 chloroform/methanol/geconcentreerd ammo-niumhydroxide) leverde een taankleurige vaste stof op (0,54 g, 25%) : XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 12,47 (s, 1H) , 10 7,86 (app q, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 2H) , 6,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,16 (d, J = 2,6 Hz, 5,31 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
Stap 2: Bereiding van de titelverbinding.
15 4-(2,4-Difluorbenzyloxy)-1-(2,6-dimethyl-3H-benzoimi-dazol-5-yl)-6-methyl-pyridin-2(1H)-on (0,53 g, 1,3 mmol) en NCS (0,2 g, 1,5 mmol) werden opgelost 7 ml DMF, en de. reactie werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur ge-20 roerd. De reactie werd met water verdund en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische stoffen werden gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 25 89:10:1 chloroform/methanol/geconcentreerd ammoniumhy- droxide) gaf een gebroken witte vaste stof (0,06 g, 10%) : XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (br 1H) , 7,70 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,21 (d, J = 1,8.
Hz, 1H), 6,73 ('s, 1H), 5,34 (s, 2H) , 2,50 (s, 3H), 1,95 30 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). ES-HRMS m/z 430,1126 (M+H berekend voor C22H19CIF2N3O2 vereist 430, 1128).
Voorbeeld 874 35 1026826 1242 w »5 '-Spur o 2-{5-[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin-1(2H)-ylmethyl]-lH-indol-3-yl}-N,N-dimethyl-2-oxo-aceet-10 amide
Stap 1. Bereiding van de titelverbinding.
3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(lH-indol-5-yl-15. methyl)-pyridin-2 (1H) on (0,3 g, 0,75 mmol) werd bij 0°C opgelost in 4 ml methyleenchloride en er werd oxalylchlo-ride (0,07 ml, 0,82 mmöl) bij gedruppeld. Na 30 minuten werd het oplosmiddel ingedampt op een roterende verdamper en werd het residu gesuspendeerd in 4 ml THF. Bij deze 20 suspensie werd een oplossing gevoegd van dimethylamine (0,94 ml, 2,0 M oplossing in THF, 1,9 mmol). De reactie werd gedurende 12 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd verdeeld tussen water en ethylacetaat en gescheiden. De organische laag werd gewassen met pekel, ge-25 droogd (magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door flitskolomchromatogra-fie (silica, 84:15:1 chloroform/methanol/geconcentreerd ammoniumhydroxide) gaf een gebroken witte vaste stof (0,05 g, 13%) λΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (br s, 1H) , 8,10 30 (d, J = 6,4 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,15 (app t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = Hz, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 2,98 (s, 3H), 2,86 (s, 3H). ES-HRMS m/z 500,1213 (M+H be rekend voor C25H21CIF2N3O4 vereist 500,1183).
35 1026826 1243
Voorbeeld 875 5 Υ),
F O JL .NH
o 10 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-l-(3-dimethylaminometh-yl-lH-indol-5-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on 15 Stap 1. Bereiding van de titelverbinding.
Een suspensie van paraformaldehyde (0,03 mg, 0,85 mmol), azijnzuur (0,05 ml, 0,85 mmol) en een oplossing van dimethylamine (0,43 ml van een 2,0 M oplossing in THF, 20 0,85 mmol) in 3 ml ethanol werd bij 80°C geroerd tot zich een homogene oplossing vormde. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, er werd een oplossing toegevoegd van 3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(lH-indol-5-ylmethyl)-pyridin-2(1H) van voorbeeld 874, stap 1 (0,3 g, 0,75 mmol) 25 in 3,0 ml EtOH en het verkregen reactiemengsel werd gedurende 18 uur bij 80°C geroerd. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 84:15:1 chloroform/methanol/geconcentreerd ammoniumhy-30 droxide) gaf een witte vaste stof (0,14 g, 41%) : (300 MHz, DMSO-d6) 6 10,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,36-7,23 (m, 3H), 7,15 (app t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,8 1H), 5,28 (s, 2H), 5,18 (s, .2H), 3,54 (s, 2H) , 2,16 (s, 35 6H) . ES-HRMS m/z 458,1430 (M+H berekend voor C24H23CIF2N3O2 1026826 1244 vereist 458,1441).
Voorbeeld 876
ciV-NYY
ίο T
o 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-pyrrolidin-l-yl-methyl-lH-indol-5-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on 15
Stap 1. De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in voorbeeld 875 (0,24 g, 66%) . 1H
NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 11,24 (br s, 1H) , 7,91 (d, J = 9
20 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,32-7,05 (m, 5H), 6,57 (d, J
= 8 Hz, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 5,18 (s, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 2,50 (s, 4H), 1,69 (s, 1H). ES-HRMS m/z 484,1595 (M+H be rekend voor C26H25CIF2N3O2 vereist 454,1598).
25 Voorbeeld 877
so VS rT
SY-X” o 35 1026826 1245 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(2,3-dihydro-lH-iso-indool-5-ylmethyl-pyridin-2(1H)-on trifluorazijnzuurzout 5 Stap 1. Bereiding van 1,3-dihydroisoindöol-2,5-dicarbonzuur 5-methylester 2-(2,2,2-trichloorethyl)ester °
MeoAQCNTroc 10 2,3-Dihydro-lH-isoindool-5-carbonzuur methylester (3,0 g, 17 mmol) en triethylamine (3,5 ml, 25 mmol), werden, opgelost in 60 ml THF, tot 0°C gekoeld. Het reactiemengsel werd behandeld met 2,2,2-trichloorethyl chloorformiaat 15 (3,4 ml, 25 mmol). Het reactiemengsel werd tot kamertempe ratuur opgewarmd en 1,5 uur geroerd. Het precipitaat werd gefiltreerd en het filtraat werd verdund met ethylacetaat. De organische stoffen werden gewassen met een oplossing van 10% citroenzuur en pekel, gedroogd (natriumsulfaat), 20 gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper. Zuivering door flitschromatografie (silica, 1:4 ethylace-taat/hexanen) leverde een licht taankleurige vaste stof op (5,74 g, 97%) : XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = 7 1H) , 4,92 (s, 2H) , 25 4,83 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Stap 2: Bereiding van 5-hydroxymethyl-l,3-dihydroiso- indool-2-carbonzuur 2,2,2-trichloorethylester 30 35 1026826 1246 1,3-Dihydroisoindool-2,5-dicarbonzuur 5-methylester 2-5 (2,2,2-trichloorethyl)ester (7,3 g, 21 mmol) werd. opgelost in 70 ml THF en tot -78°C gekoeld en er werd DIBAL (67,3 ml van een 1,0 M oplossing in tolueen, 67,3 mmol) bij gedruppeld. Men bleef de reactie gedurende 5 uur roeren bij -78°C. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur opge-10 warmd en geblust met een 1:1 oplossing van 10% citroenzuur in water/methanol en ingedampt op een roterende verdamper.
Het residu werd opgelost in ethylacetaat, driemaal gewassen met Rochelle zout en pekel, gedroogd (natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper. Zui-15 vering door flitskolomchromatografie (silica, 1:1 ethyla-cetaat/hexanen) gaf een lichtgele vaste stof (3,90 g, 58%) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,30-7,25 (m, 3H) , 5,24-5,20 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,91 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H).
20
Stap 3: Bereiding van 5-broommethyl-l., 3-dihydroisoindool-2-carbonzuur 2,2,2-trichloorethylester 25 Br"^CCNTr°c 5-Hydroxymethyl-l,3-dihydroisoindool-2-carbonzuur 30 2,2,2-trichloorethylester (2,0 g, 6,2 mmol) werd opgelost ! in 25 ml methyleencloride, gevolgd door behandeling met trifenylfosfine en tetrabroomkoolstof. De reactie werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd ingedampt op een roterende verdamper. Zui-35 vering door flitskolomchromatografie (silica, 1:1 ethyla-, 1026826 1247 cetaat/hexanen) leverde een viskeuze oranje olie op, die zonder verdere karakterisering werd gebruikt.
Stap 4: Bereiding van 5-[3-chloor-4-(2,4-difluorbenzyl- 5 oxy)-2-oxo-pyridin-l(2H)-ylmethyl]-1,3-dihydroisoindool-2-carbonzuur 2,2,2-trichloorethylester 10 Yi NTroc
JL
cr γ ^ ^ o 15 3-Chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-pyridin-2(1H)-on (1,1 g, 4,8 mmol) en kaliumcarbonaat (1,3 g, 9,5 inmol) 20 werden opgelost in 40 ml of DMF, gevolgd door behandeling met 5-broommethyl-l,3-dihydroisoindool-2-carbonzuur 2,2,2-trichloorethylester (2,2 g, 5,7 mmol). De reactie werd gedurende 21 uur bij 80°C geroerd. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, met pekel verdund en driemaal ge-25 extraheerd met ethylacetaat. De gecombineede organische stoffen werden met water en pekel gewassen, gedroogd (na-triumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende . verdamper. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, methyleenchloride) leverde een gebroken witte vaste 30 stof op (1,1 g, 38%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,96-7,92 (, 1H), 7,63 (app q, J = 8 Hz, 1H) , 7,37-7,28 (m, 4H) , 7,16 (app t, J = 6 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,30 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,74 (s, 2H) , 4,67 (s, 2H).
35 1026826 1248
Stap .5. Bereiding van de titelverbinding.
Bij een oplossing van zinkstof (0,6 g, 9,1 mmol) in een 5 ml oplossing van ammoniumacetaat (1,0 M in water) 5 werd een oplossing gevoegd van 5-[3-chloor-4-(2,4-di-fluorbenzyloxy)-2-oxo-pyridin-l(2H)-ylmethyl]-1,3-dihydro-isoindool-2-carbonzuur 2,2,2-trichloorethylester (1,1 g, 1,8 mmol) in 25 ml THF. Het reactiemengsel werd gedurende 4,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd op 10 pH 8 ingesteld met een verzadigde natriumbicarbonaatoplos-sing en driemaal geëxtraheerd met methyleenchloride. De gecombineerde organische stoffen werden met pekel gewassen, gedroogd (natriumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende · verdamper. Zuivering door preparatieve 15 HPLC (Fenomenex Luna 10 μ, C18 (2) 250 x 21,2 mm) leverde een gebroken witte vaste stof op (0,08 g, 11%) : *H NMR (300 MHz, DMSO-dö) 6 9, 30 (br, s, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (app q, J = 9 Hz, 1H) , 7,39-7,30 (m, 4H), 7,16 (app t, J = 2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,30 (s,
20 2H), 5,15 (s, 2H) , 4,47 (br s, 4H) . HRMS m/z 403, 1004 (M+H
berekend voor C21H18CIF2N2O2 vereist 403,1019).
Voorbeeld 878 O.
30 O
3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-morfolin-4-yl-35 methyl-lH-ihdol-5-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on 1026826 1249
Stap 1. De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven in voorbeeld 875 (0,16 g, 43%) : XH
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,97 (br s, IR), 7,91 (d, J = 5 8Hz, IH), 7, 63-7,57 (m, 2H), 7,37-7,05 (m, 5H) , 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,58-3,53 (m, 6H), 2,33 (br s, 4H):. ES-HRMS m/z 500, 1443 (M+H berekend voor C26H25CIF2N3O2 vereist 500,1547) .
10 Voorbeeld 879 o 20 3-Chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-piperidin-l-yl-methyllH-indol-5-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on
Stap 1. De titelverbinding werd bereid met eenzelfde pro-25 cedure als beschreven in voorbeeld 875 (0, 18 g, 48%). ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (br s, 1H), 7,90 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H) , 7,37-7,27 (m, 2H) , 7,18-7,12 · (m, 2H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1Ή), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,28 2H) , 5,18 (s, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 2,30 (br s, 4H) , 30 1,43-13,5 (m, 6H). ES-HRMS m/z 498,1727 (M+H berekend voor C27H27CIF2N3O2 vereist 498,1754).
Voorbeeld ,880 35 ! 1026826 1250
^ ><ζ~ I
F O ysv X NH
o 10 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-l-(3-methylaminomethyl-lH-indol-5-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on
Stap 1. De titelverbinding werd bereid met eenzelfde pro-15 cedure als beschreven in voorbeeld 875 (0,06 g, 18%) : *H
NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 11,05 (s, 1H) , 7,90 (d, 0 = 1,1
Hz, 1H) , 7,67-7,57 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 3H) , 7,17-7,07 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,28
(s, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,38 (s, 3H). ES-HRMS
20 m/z 444,1266 (M+H berekend voor C23H21CIF2N3O2 vereist 444,1285).
Voorbeeld 881 ' 25 'Vó
30 T
oV
H
35 3-[3-Broom-4-(2,4-difluorfenoxymethyl)-6-methyl-2-oxo- 1026826 1251 pyridin-1(2H)-yl]-4,N-dimethyl benzamide
Stap 1: Bereiding van 1-(5-methoxycarbonyl-2-methylfenyl)- 6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridine-4-carbonzuur 5 ho2c^^ o 1 o CTt)Me 6-Methyl-2-oxo-2H-pyra.n-4-carbc>nzuur (Hasizume, K. et al. Chem. Farm. Buil. 1968, 16, 2292-2296) (3,4 g, 22 mmol) en 3-amino-4-methyl-benzoëzuur methylester (3,6 g, 15 22 mmol) werden gesuspendeerd in 110 ml 1-butanol en gedu rende 24 uur bij 120°C geroerd. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en het oplosmiddel werd afgedampt op een roterende verdamper. Het residu werd verdund met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en driemaal gewas-20 sen met ethylacetaat. De waterlaag werd met geconcentreerd HC1 aangezuurd tot pH 3 en driemaal geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische stoffen werden gewassen met pekel, gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en ingedampt op een roterende verdamper onder ver-25 krijging van een witte vaste stof (2,1 g, 32%) : *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,01 (br, s, 1H) , 7,98 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,4 1H) , 7,60 (d, J = 7,9, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,67 (s, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H) , 1,90 (s, 3H).
30
Stap 2. Bereiding van 3-(4-hydroxymethyl-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl)-4-methyl benzoëzuur methylester 35 1026826 1252 "'ΌΟ, ο - 5 Τ ^ .
CT^OMe 1-(5-Methoxycarbonyl-2-methylfenyl-6-methyl-2-oxo-10 1,2-dihydropyridine-4-carbonzuur (2,1 g, 7,0 mmol) en triethylamine (1,5 ml, 10 mmol) werden opgelost in 20 ml THF en tot 0°C gekoeld. Bij dit reactiemengsel werd ethyl-formiaat gevoegd (1,0 ml, 10 mmol). Na 1 uur werd de vaste stof afgefiltreerd, werd het filtraat tot 0°C gekoeld,
15 werd natriumboriumhydride (0,26 g, 7,0 mmol) toegevoegd en werd 20 ml water bij gedruppeld. De reactie werd tot kamertemperatuur opgewarmd en 3 uur geroerd. Het reactieop-losmiddel werd op een roterende verdamper afgedampt onder verkrijging van een lichtgele olie (1,6 g, 80%) : ^ NMR
20 (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (dd, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H), 4,51 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
25 Stap 3. Bereiding van 3-(4-broommethyl-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl)-4-methyl benzoëzuur methylester 30 S .
Cr^OMe 3-(4-Hydroxymethyl-6-methyl-2-oxo-pyridin-l(2H)-yl)methyl 35 benzoëzuur methylester (1,6 g, 5,6 mmol) trifenylfosfine 1026826 1253 (1,8 g, 6,7 mmol), en carbontetrabromide (2,2 g, 6,7 mmol) werden opgelost.in 20 ml methyleenchloride en gedurende 30 minuten geroerd. Het oplosmiddel werd op een roterende verdamper afgedampt. Zuivering door flitskolomchromatogra-5 fie (silica, ethylacetaat) leverde een lichtgeld vaste stof op (0,3 g, 16%): *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,05 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,45 (d, J -8,0, 1H), (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 4,23 (s, 2H) , 3,89. (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 1,90 (s, 3H) .
10
Stap 4. Bereiding van 3-[4-(2,4-difluorfenoxymethyl)-6-methyl-2-oxo-pyridin-l(2H)-yl]-4-methyl benzoëzuur methyl-ester ' 20 Cr^OMe 3-(4-Broommethyl-6-methyl-2-oxo-pyridin-l(2H)-25 yl)methyl benzoëzuur methylester (0,3 g, 0,86 mmol), cesi-umcarbonaat (0,56 g, 1,7 mmol), en 2,4-difluorfenol (0,1 ml, 1,0 mmol) werden opgelost in 10 ml dioxan en gedurende 12 uur bij 105°C geroerd. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld, met ethylacetaat verdund, met water en pe-30 kei gewassen, gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en op een roterende verdamper ingedampt onder verkrijging van een lichtgele olie (0,27 g, 80%): *H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8,04 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H) , . 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,0, 1H), 6, 96-6, 80 (m, 3H) , 6,62 (s, 1H) ,· 35 6,28 (s, 1H), 4,95 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 1026826 _ _ _____ 1.254 1,92 (s, 3H).
Stap 5: Bereiding van 3-[3-broom-4-(2,4-difluorfenoxy- methyl) -6-methyl-2-oxo-pyridin-l (2H) -yl] -4r-methyl benzoë-5 zuur methylester
Vo-W, ' “Yó CTOMe 15 3-[4-(2,4-Difluorfenoxymethyl)-6-methyl-2-oxo-pyri-din-1(2H)-yl]-4-methyl benzoëzuur methylester (0,27 g, 0,68 mmol) werd opgelost in 3 ml azijnzuur, tot 0°C gekoeld en er werd een oplossing bij gedruppeld van broom 20 (0,04 ml, 0,72 mmol) in 1 ml azijnzuur. De reactie werd tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 2 uur geroerd. Het oplosmiddel werd op een roterende verdamper ingedampt onder verkrijging van een gele olie (0,32 g, 100%):. XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,06 (dd, J = 6,6, 1,3 Hz, 1H) , 7,75 (d, 25 J = 1,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,94-6,81 (m, 2H) , 6,62 (s, 1H) , 5,39 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,15 (S, 3H).
Stap 6: Bereiding van 3-[3-broom-4-(2,4-difluorfenoxy- 30 methyl)-6-methyl-2-oxo-pyridin-l(2H)-yl]-4-methyl benzoëzuur 35 1026826 1255 '*%ι
Cr^OH
10 .3-[3-Broom-4-(2,4-difluorfenoxymethyl)-6-methyl-2- oxo-pyridin-1 (2H)-yl]-4-methyl-benzoëzuur methylester (0,32 0,68 mmol) werd opgelost in 2,0 ml methanol en een oplossing van kaliumhydroxide (2,0 ml van een 1,0 M oplossing in water, 2,0 mmol). Na 3 uur werd het oplosmiddel ver-15 dampt op een roterende verdamper. Het residu werd in water opgelost en tweemaal gewassen met diethylether. De water-laag werd tot pH 3 aangezuurd met 1 N HC1 en driemaal geëxtraheerd met 3:1 chloroform/isopropanol. De gecombineerde organische stoffen werden gewassen met pekel, gedroogd 20 (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en op een roterende verdamper ingedampt onder verkrijging van een gebroken witte vaste stof (0,27 g, 87%); XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,10 (dd, J = 7,9, Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9, 1H) , 7,13-7,08 (m, 1H) , 6,95-6, 90 (m, 1H) , 6,88-25 6,81 (m, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 5,40 (s, 2H) , 2,16 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H).
Stap 7. De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 656 (0,02 g, .7%): XH 30 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,76-7,43 (m, 3H) , 6,97-6,81 4H), 6,39 (br s, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,13 3H) , 2,11 (s, 3H) . ES-HRMS m/z 477,0610 (M+H berekend voor C22H2oBrF2N203 vereist 477,0620).
35 Voorbeeld 882 1026826
i256 I
_ Ö L II ( -2HC1
5 ï J3H
JQJ2 o 10 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-1-(3-piperazin-l-yl- methyl-lH-indol-5-yl-methyl)-pyridin-2(1H)-on dihydrochlo-ridezout
Stap 1: Bereiding van 4 — {5—[3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyl-15 oxy)-2-oxo-pyridin-l(2H)-ylmethyl]-lH-indol-3-yl-methyl}-piperazine-l-carbonzuur tert-butyl ester
Boe
—N
20 C)
25 . O
Een. suspensie van paraformaldehyde (0,03 mg, 0,85 mmol), azijnzuur (0,05 ml, 0,85 mmol) en tert-butyl-1-30 piperazine-carboxylaat (0,16 mg, 0,85 mmol) in 3 ml ethanol werd bij 80°C geroerd tot zich een homogene oplossing vormde. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en er
werd een oplossing van de verbinding van voorbeeld 874 (0,3 g, 0,75 mmol) in 3,0 ml ethanol toegevoegd en het 35 verkregen reactiemengsel werd gedurende 18 uur bij 80°C
1026826 1257 geroerd. De reactie werd tot kamertemperatuur gekoeld en op een roterende verdamper afgedampt. Zuivering door flitskolomchromatografie (silica, 90:10 CHCl3/MeOH) gaf i een gebroken witte vaste stof (0,17 g, 38.%): *H NMR (300 5 MHz, DMSO-de) δ 10,97 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,63- 7,57 (m, 2H), 7,35-7,04 (m, 5H) , 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5,18 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,26 (br s, 4H) , 2.29 (br s, 4H), 1,36 (s, 9H).
10 Stap 2. Bereiding van de titelverbinding.
4-(5-[3-Chloor-154-(2,4-difluorbenzylöxy)-2-oxo-pyri-din-1(2H)-yl-methyl]-lH-indol-3-ylmethyl}-piperazine-l-carbonzuur tert-butylester (0,17 g, 0,28 mmol) werd ver-15 dund met een oplossing van HC1 (4 ml van een 4,0 M oplossing in dioxan, 1,0 mmol) en de reactie werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd op een roterende verdamper afgedampt onder verkrijging van een taankleurige vaste stof (0,15 g, 99%) : XH NMR (300 20 MHz, DMSO-de) δ 11,62 (br s, 2H) , 9,57 br s, 1H) , 9,21 (br s, 1H), 7,96-7,91 (m, 2H) 7,69-7,60 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 2H) , 7,19-7,12 (m, 2H) , 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,29 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (br s, 2H), 3,70-3,30 (m, 7H). ES- HRMS m/z 499,1718 (M+H berekend voor C26H26CIF2N4O2 vereist 25 499,1707).
Voorbeeld 883 «° XV v 35 ° 1026826 1258 5 10 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-l-{3-[(2-hydroxyethyl-amino)methyl]-lH-indol-5-ylmethyl]-pyridin-2(1H)-on
Stap 1. De titelverbinding werd bereid met eenzelfde procedure als beschreven voor voorbeeld 875 (0,04 g, 13%): *H 15 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (br s, 2H), 7,90 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 7,68-7,57 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 3H) 7,16 (app t, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,65 (br s, 1H), 3,97 (s, 2H) , 3,53 (br s, 2H) , 2,73 (t, J = 5,5 Hz, 2H) . 20 ES-HRMS m/z 474,1418 (M+H berekend voor C24H23CIF2N3O3 vereist 474,1391) .
Voorbeeld 884 /
25 —N
Fy^ HN""^ "F °ï^ iY” 30 o 3-Chloor-4-(2,4-difluorbenzyloxy)-l-{3-[(2-dimethylamino-35 ethylamino)methyl]-lH-indol-5-ylmethyl}-pyridin-2(1H)-on 1026826 1259
Stap 1. De titelverbinding werd bereid met eenzelfde pro- . cedure als gebruikt bij stap 4 van de in beschreven voor voorbeeld 875 (0, 11 g, 29%) : XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 5 10,98 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,18-7,07 (m, 2H), 6,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,39 (br s, 1H), 2,68 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2,34 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2,10 (s, 6H) . ES-HRMS m/z 501,1870 (M+H berekend voor 10 C26Hi8C1F2N402 vereist 501,1863).
BIOLOGISCHE BEOORDELING
p38 kinasebepaling 15 Kloning van menselijk p38a:
De codeerregiO van menselijk p38a cDNA werd verkregen door PCR-versterking van uit RNA, geïsoleerd uit de menselijke monocyt cellenlijn THP.1. Eerste streng cDNA werd 20 als volgt uit totaal RNA gesynthetiseerd: 2 pg RNA werd ontlaten tot 100 ng willekeurige hexameer primers in een . 10 μΐ reactie door verhitting op 70°C gedurende 10 minuten, gevolgd door 2 minuten op ijs. cDNA werd toen gesynthetiseerd door toevoeging van 1 pl RNAsin (Promega, Ma- 25 dison Wis.),2 μΐ 50 mM dNTP's, 4 μΐ 5X buffer, 2 μΐ 100 mM DTT en 1 μΐ (200 U) Superscript II® AMV reverse transcriptase. Random primers, dNTP's en Superscript II® rea- . gens waren alle berokken van . Life-Technologies,
Gaithersburg, Mass. De reactie werd gedurende 1 uur bij 30 42°C geïncubeerd. Versterking van p38 cDNa werd uitgevoerd door 5 μΐ van de omgekeerde transcriptasereactie te brengen in een 100 μΐ PCR reactie, die het volgende bevatte: 80 μΐ dH.sub.2 O, 2 . μΐ 50 mM dNTP's, 1 μΐ van elk van de voorwaartse en terugwaartse primers (50 pmol/μ.Ι) , 10 pl 35 10X buffer en 1 μΐ Expand® polymerase (Boehringer Mann- 1026826 1260 heim). De.PCR primers belichaamden Bam Hl plekken op het 5' en 3' einde van het versterkte fragment en werden betrokken van Genosys. De sequenties van de voorwaartse en terugwaartse primers waren respectievelijk.
5 5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' en 5'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'.
De PCR versterking werd uitgevoerd in een DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) door herhaling van 30 cycli van 94°C gedurende .1 minuut, 60°C gedurende 1 minuut en 68°C gedu-10 rende 2 minuten. Na versterking werden overmaat primers en niet opgenomen dNTP's uit het versterkte fragment verwijderd met een Wizard® PCR prep(Promega) en verteerd met Bam Hl (New Englen Biolabs) . Het met Bam Hl verteerde fragment werd geligateerd in BamHI verteerd pGEX 2T plas-15 mide DNA (PharmaciaBiotech) onder gebruik van T-4 DNa li-gase (New England Biolabs) als beschreven door T. Mania-tis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed.
(1989). De ligatiereactie werd getransformeerd in chemische competent E. coli DH10B cellen, betrokken van Life-20 Technologies, waarbij de instructies van de fabrikant werden gevolgd. Plasmide DNA werd uit de resulterende bacte-riekolonies geïsoleerd onder gebruik van een Promega Wizard® miniprep kit. Plasmiden, die het passende Bam Hl fragment bevatten, werden gesequentieerd in een DNA Ther-25 mal Cycler (Perkin Elmer) met Prism® (Applied Biosystems Inc.). Er werden cDNA klonen geïdentificeerd, die codeerden voor beide menselijke p38a isoformen (Lee et al, Nature 372, 739). Eén van de klonen, die het cDNA bevatte voor p38a-2 (CSB-2), ingestoken in de kloningplek van PGEX 2T, 30 3' van de GST codeerregio, werd aangeduid met pMON 35802.
De voor deze kloon verkregen sequentie past exact bij de cDNA kloon, die wordt vermeld door Lee et al. Dit expres-sieplasmide laat de productie, toe van een GST/p38a fusie-proteïne.
35 1026826 1261
Expressie van menselijk p38a GST/p38a fusieproteïne werd geëxprimeerd vanuit het plasmide pMON 35802 in E. coli, stam DH10B (Life Technolo-5 gies, Gibco-BRL). Gedurende de nacht werden cultures gekweekt in Luria Broth (LB), die 100 mg/ml ampicilline bevatte. De volgende dag werd 500 ml vers LB geënt met 10 ml nachtelijke cultuur en bij 37°C gekweekt in een 2 1 kolf onder constant schudden tot de cultuur een absorptie be-10 reikte van 0,8 bij 600 nm. Expressie van de fusieproteïne werd ingeleid door toevoeging isopropyl b-D-thiogalacto-sidase (IPTG) tot een eindconcentratie van 0,05 mM. De cultures werden gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geschud en de cellen werden door centrifugering geoogst. De 15 celpersstukjes werden tot proteïnezuivering bevroren bewaard.
Zuivering van p38 kinase-alfa 20 Alle chemicaliën waren van Sigma Chemical Co. tenzij anders vermeld. 20 g E. coli celpersstukje, verzameld uit vijf 1 1 schudkolf fermentaties werd hersuspendeerd in een volume van PBS (140 mM'NaCl, 2,7 mM KC1, 10 mM Na.sub.2 . HPO.sub.4, 1,8 mM KH.sub.2 PO.sub.4, pH 7,3) tot 200 ml. 25 De celsuspensie werd op 5 mM DTT ingesteld met 2 M DTT en toen gelijk gesplitst in vijf konische Falcon buizen van 50 ml. De cellen werden met een 1 cm sonde driemaal 1 minuut gesoniceerd (gepulseerd) (Ultrasonic model W375) op ijs. Gelyseerd celmateriaal werd afgecentrifugeerd (12.000 30 x g, 15 minuten) en de geklaarde bovenstaande vloeistof werd aangebracht op glutathion-sefarosehars (Pharmacia).
Glutathion-sefarose-affiniteitschromatografie 35 1026826 1262 12 ml van een 5Ö% glutathio sefarose-PBS suspensie werd toegevoegd aan 200 ml geklaarde bovenstaande vloeistof en gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur ladings-, gewijs geïncubeerd. De hars werd verzameld door centrifu-5 gering (600 x g, 5 minuten) en gewassen mét 2 x 150 ml PBS/1% Triton X-100, gevolgd door 4 x 40 ml PBS. Teneinde de p38 kinase van de GST-p38 fusieproteïne af te splitsen, werd de glutathion-sefarosehars hersuspendeerd in 6 ml PBS, die 250 eenheden trombineprotease bevatte (Pharmacia, 10 specifieke activiteit > 7500 eenheden/mg) en gedurende 4 uur zachtjes gemengd bij kamertemperatuur; De glutathion-sefarosehars werd afgecentrifugeerd (600 x g, 5 minuten) en twéémaal gewassen met 6 ml PBS. De PBS wasfracties en bovenstaande verteringsvloeistof, die p38 kinaseproteïne 15 bevatte, werden samengevoegd en ingesteld op 0,3 mM PMSF.
Mono Q anionuitwisselingschromatografie
De van trombine afgesplitste p38 kinase werd verder 20 gezuiverd door FPLC-anionenuitwisselingschromatografie. Het van trombine afgesplitste monster werd tweevoudig verdund met buffer A (25 mM HEPES, pH 7,5, 25 mM beta-glycerofosfaat, 2 mM DTT, 5% glycerol) en geïnjecteerd op een mono Q HR 10/10 (Pharmacia) anionenuitwisselingskolom, 25 in evenwicht gebracht met buffer A. De kolom werd geëlu-eerd met een 160 ml 0,1 M-0,6 M NaCl/buffer A gradiënt (2 ml/minuut loopsnelheid). De p38 kinasepiek, die elueerde bij 200 mM NaCl werd gewonnen en tot 3-4 ml geconcentreerd met een Filtron 10 concentrator (Filtron Corp.).
30
Sephacryl S100 gelfiltratiechromatografie
Het geconcentreerde gezuiverde Mono Q-p38 kinase-monster werd gezuiverd door gèlfiltratiechromatografie 35 (Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100 kolom, in evenwicht 1026826 1263 gebracht met buffer B (50 mM HEPES, pH 7,5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5% glycerol)). Proteïne werd van de kolom geëlu-eerd met buffer B bij een loopsnelheid van 0,5 ml/minuut en proteïne werd gedetecteerd door absorptie bij 280 nm.
5 Fracties, die p38 kinase bevatten (gedetecteerd met SDS-polyacrylamidegelelektroforese) werden samengevoegd en bij -80°C bevroren. Kenmerkende opbrengsten aan gezuiverde proteïne uit 5 L E. coli schudkolffermentaties waren 35 mg p38 kinase.
10
Bepaling in vitro
Het vermogen van verbindingen tot het remmen van menselijk p38 kinase-alfa werd beoordeeld onder gebruik van 15 twee bepalingsmethoden in vitro. Bij de eerste methode fosforyleert geactiveerde menselijke p38 kinase-alfa een gebiotinyleerd substraat, PHAS-I (phosphorylated heat and acid stable protein-insulin inducible) in aanwezigheid van gamma 32P-ATP (32P-ATP) . PHAS-I werd voor de bepaling gebi-20 otinyleerd en levert een middel op voor het invangen van het substraat, dat tijdens de bepaling wordt gefosfory-leerd. p38 kinase werd geactiveerd door MKK6. Verbindingen werden in tienvoudig verdunde series beproefd over het traject van 100 μΜ tot 0,001 μΜ onder gebruik van 1% DMSO.
25 Elke remmerconcentratie werd in triplicaat beproefd.
Alle reacties werden uitgevoerd in 96 puts polypropy-leenplaten. Elke reactieput bevatte 25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM magnesiumacetaat en 50 μΜ ongemerkt ATP. Activering van p38 was vereist voor het bereiken van voldoende signaal 30 bij de bepaling. Gebiotinyleerd PHAS-I werd gebruikt in 1-2 pg per 50 μΐ reactievolume bij een eindconcentratie van 1,5 μΜ. Geactiveerde menselijke p38 kinase-alfa werd gebruikt bij 1 pg per 50 μΐ reactievolume, wat een eindconcentratie vertegenwoordigt van 0,3 μΜ. Gamma 32P-ATP werd 35 gebruikt voor het volgen van de fosforylering van PHAS-I.
1026826 1264 32P-ATP heeft een specifieke activiteit van 300 Ci/mmol en werd gebruikt met 1,2 pCi per 50 μΐ reactievolume. De reactie verliep hetzij gedurende 1 uur, hetzij een nacht bij 30°C.
5 Na incubatie werd 20 μΐ reactiemengsel overgebracht naar een hoge capaciteit met streptavidine beklede folterplaat (SAM-streptavidine-matrix, Promega), voorbevochtigd met een zoutoplossing, die met fosfaat was gebufferd. Men liet het overgebrachte reactiemengsel gedurende 1-2 minu-10 ten in contact met het streptavidinemembraan van de Prome-gaplaat. Na invangst van gebiotinyleerd PHAS-I met opgenomen 32P, werd elke put ter verwijdering van niet opgenomen 32P-ATP driemaal gewassen met 2 M NaCl, drie wassingen van 2 M NaCl met 1% fosforzuur, drie wassingen van gedestil-15 leerd water en tenslotte één wassing van 95% ethanol. Folterplaten wérden aan de lucht gedroogd en er werd 20 μΐ scintilleermidel toegevoegd. De platen werden afgesloten en geteld.
Er werd ook een tweede bepalingsmodel gebruikt, dat 20 is gebaseerd op door p38 kinase-alfa opgewekte fosforyle-ring van EGFRP (epidermal growth receptor peptide, een 21 meer) in aanwezigheid van 33P-ATP. Verbindingen werden beproefd in tienvoudige verdunningsseries over het traject van 100 μΜ tot 0,001 μΜ in 1% DMSO. Elke renunerconcentra-25 tie werd in triplicaat beproefd. Verbindingen werden in 50 μΐ reactievolumina beoordeeld in aanwezigheid van 25 mM Hepes pH 7,5, 10 mM magnesiumacetaat, 4% glycerol, 0,4% .
runderserumalbumine, 0,4 mM DTT, 50 μΜ ongemerkt ATP, 25 μg EGFRP 2900 μΜ), en 0,05 μCi 330-ATP. Reacties werden ge-30 initieerd door toevoeging van 0,09 μg geactiveerde, gezuiverde menselijke. GST-p38 kinase-alfa. Activering werd gedurende 1 uur bij 30°C uitgevoerd onder gebruik van GST-MKK6 (5:1, p38:MKK6) in aanwezigheid van 50 μπι ATP. Na 60 minuten incubatie bij kamertemperatuur werd de reactie ge-35 stopt door toevoeging van 150 μΐ AG 1 x 8 hars in 900 mM
1026826 1265 natriumformiaatbuffer> pH 3,0 (1 volume hars tot 2 volumina buffer). Het mengsel werd driemaal gemengd met pipete-ring en men liet de hars bezinken. Een totaal van 50 μΐ kopvolume van geklaarde oplossing werd van de reactiepla-5 ten overgebracht naar Microlite-2 platen. 150 μΐ Micro-scint 40 werd toen toegevoegd aan elke put van de microli-terplaat en de plaat werd afgesloten, gemengd en geteld.
Representatieve voorbeelden, die IC50 waarden vertonen tussen 1 en 25 μΜ (p38 alfa-kinase bepaling) zijn: voor-10 beelden nrs. 20, 22, 23, 39, 43, 44, 48, 50, 52, 53, 55, 57, 58, 62, 92, 115, 118, 136, 139, 141, 142, 149, 156, 157, 169, 174, 219, 220, 244, 245, 387, 288, 289, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 297, 300, 301, 302 304, 305, 309, 310, 311, 323, 360, 394, 403, 414, 415, 416, 418, 15 420, 444, 447, .449, 451, 452, 471, 485, 486, 496, 498, 499, 503, 506, 561, 569, 574, 575, 576, 738, 812, en 837.
Representatieve verbindingen, die IC50 waarden vertonen tussen 25 en 100 μΜ (p38 alfa-kinase bepaling) zijn: voorbeelden nrs. 1, 25, 33, 35, 37, 42, 45, 47, 49, 119, 20 204, 308, 558, 560, 564, 565, 566, 568, 577, en 865.
Representatieve verbindingen, die IC50 waarden vertonen van minder dan 1 μΜ (p38 alfa-kinase bepaling) zijn: voorbeelden nrs.. 6, 14, 8, 17, 10, 15, 4, 117, 161, 162, 165, 170, 171, 172, 173, 176, 179, 217, 218, 219, 220, 25 221, 223, 225, 230, 231, 234, 235, 272, 273, 275, 276, 278, 280, 282, 286, 285, 290, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 320, 321, 322, 364, 366, 400, 402, 405, 421, 422, 423, 446, 448, 450, 458, 466, 467, 468, 469, 470, 481, 482, 483, 484, 487, 489, 492, 493, 494, 495, 504, 30 521, 522, 523, 557, 587, 589, 590, 591, 597, 609, 610, 613, 629, .642, 643, 736, 757, 777, 785, 804, 807, 815, 838, 847, 849, en 863.
Representatieve verbindingen, die IC50 waarden vertonen van meer dan 100 μΜ (p38 alfa-kinase bepaling) zijn: 35 voorbeelden nrs. 3, 11, 38, 56, 116, 121, 237, 236, 413, 1026826 1266 497 en 578.
TNF celbepalingen 5 Methode voor isolatie van menselijke periferaal bloed mo-nonucleair cellen:
Menselijk volbloed werd verzameld in Vacutainer buizen, die EDTA bevatten als anticoagulans. Een bloedmonster 10 (7 ml) werd zorgvuldig in een laag uitgelegd over 5 ml PMN
Cell Isolation Medium (Robbins Scientific) in een 15 ml rondbodem centrifugebuis. Het monster werd gedurende 30-35 minuten bij kamertemperatuur gecentrifugeerd bij 450-500 x g in een uitzwaairotor. Na centrifugering werd de bovenste 15 cellenband verwijderd en driemaal gewassen met PBS w/o calcium of magnesium. De cellen werden bij 400 x g gedurende 10. minuten bij kamertemperatuur gecentrifugeerd. De cellen werden hersuspendeerd in Macrofage Serum Free Medium (Gibco BRL) bij een concentratie van 2 miljoen cel-20 len/mi.
LPS stimulering van menselijke PBMs PBM cellen (0,1 ml, 2 miljoen/ml) werden gedurende 1 25 uur gecoincubeerd met 0,1 ml verbinding (10-0,41 μΜ, eind-concentratie) in plat bodem 96 puts microtiterplaten. Verbindingen werden aanvankelijk opgelost in DMSO en in TCM verdund voor een eindconcentratie van 0,1% DMSO. LPS (Cal-biochem, 20 ng/ml, eindconcentratie) werd toen toegevoegd 30 in een volume van 0,010 ml. Cultures werden een nacht bij 37°C gelncubeerd. Bovenstaande vloeistoffen werden toen verwijderd en met ELISA beproefd op TNF-a en IL-b. Levensvatbaarheid werd geanalyseerd met MTS. Nadat 0,1 ml bovenstaande vloeistof was verzameld, werd er 0,020 ml MTS toe-35 gevoegd aan de overblijvende 0,1 ml cellen. De cellen wer- 1026826 1267 den gedurende 2-4 uur geïncubeerd bij 37°C en daarna werd de uitwendige middellijn gemeten bij 490-650 nM.
Handhaving en differentiatie van de. U937 menselijke 5 histiocytische lymfoom cellenlijn.
U937 cellen (ATCC) werden gepropagateerd in RPMI 1640, dat 10% runderfoetusserum, 100 IE/ml penicilline, 100 pg/ml streptomycine en 2 mH glutamine (Gibco) bevatte. 50 miljoen cellen in 100 ml medium werden geïnduceerd tot 10 terminale monocytische differentiatie door 24 uurincubatie met 20 ng/ml phorbol 12-myristaat 13-acetaat (Sigma). De cellen werden gewassen door centrifugering (20 x g gedurende 5 minuten) en hersuspendeerd in 100 ml vers medium. Na 24-48 uur werden de cellen geoogst, gecentrifugeerd en 15 in cultuurmedium hersuspendeerd bij 2 miljoen cellen/ml.
LPS stimulering van TNF productie door U937 cellen.
U 937 cellen (0,1 ml, 2 miljoen/ml) werden gedurende 20 1 uur in 96 puts microtiterplaten geïncubeerd met 0,1 ml verbinding (0,004-50 μΜ, eindconcentratie). Verbindingen werden toebereid.als 10 mM voorraadoplossingen in DMSO en in cultuurmedium verdund tot een eind DMSO concentratie van 0,1% van de cellenbepaling. LPS (E. coli, 100 ng/ml 25 eindconcentratie) werd toen toegevoegd in een volume van 0,02 ml. Na 4 uur incubatie bij 37°C werd de hoeveelheid TNF-ct die aan het cultuurmedium was afgegeven gekwanti- . seerd met ELISA. Remvermogen wordt uitgedrukt als IC50 ' (μΜ) .
30 . Rattenproef
Het effect van de nieuwe verbindingen bij het blokkeren van de productie van TNF werd ook beoordeeld onder ge-35 bruik van een model, gebaseerd op ratten, die zijn uitge- 1026826 1268 daagd met LPS. Mannelijke Male Harlen Lewis ratten [Sprague Dawley Co.] werden bij dit model gebruikt. Elke rat woog ongeveer 300 g en vastte de nacht voor de proef. De verbinding werd met name met de keelsonde .toegediend (hoe-5 wel intraperitoneale, subcutane en intraveneuze toediening in een paar gevallen ook werden gebruikt) 1 tot 24 uur voor de uitdaging met LPS. De ratten ontvingen 30 pg/kg LPS [salmonella tyfosa, Sigma Cd.] intraveneus via de staartader. Bloed werd via hartpunctuur 1 uur na de LPS 10 uitdaging verzameld. Serummonsters werden bij -20°C bewaard tot kwantitatieve analyse van TNF-α met Enzyme Lin-ked-Immuno-Sorbent Assay ("ELISA") [Biosource]. Nog meer details van de proef kan men vinden in Perretti, M., et al., Br. J. Farmacol. (1993), 110, 868-874, dat hier bij 15 referentie in deze aanvrage wordt opgenomen.
Muizenproef
Muismodel van LPS-gelnduceerde TNF-α productie.
20 TNF-α werd bij 10-12 weken oude BALB/c vrouwelijke muizen geïnduceerd door staartaderinjectie met 100 ng li-popolysaccharide (van S, Tyfosa) in 0,2 ml zoutoplossing. 1 uur later nam men bloed van de muizen af bij de retro-25 orbitaal sinus en TNF concentraties in serum van gestold bloed werden gekwantificeerd met ELISA. 1 uur na LPS injectie gingen piekgehalten van 'serum TNF met name van 2 tot 6 ng/ml.
De beproefde verbindingen werden aan muizen, die had-30 den gevast met de keelsonde toegediend als een suspensie en 0,2 ml 0,5% methylcellulose en 0,025% Tween 20 in water en wel 1 uur of 6 uur voor LPS injectie. Het 1 uur protocol liet beoordeling van verbindingspotentie toe bij Cmax plasmaspiegels., terwijl daarentegen het 6 uur protocol 35 schatting toelaat van de werkingsduur van de verbinding.
1026826 1269
Rendement werd op elk tijdstip bepaald als procent remming van serum TNF spiegels ten opzichte van met LPS geïnjecteerde muizen die slechts drager hadden ontvangen.
5 Inductie en vaststelling van door collageen geïnduceerde artritis bij muizen
Artritis werd bij muizen geïnduceerd volgens de procedure, uiteen gezet in J. M. Stuart, Collagen Autoimmune 10 Arthritis, Annual Rer. Immunol. 2:199 (1984), die hier bij referentie wordt opgenomen. Met name werd artritis opgewekt bij 1-12 weken oude DBA/1 mannelijke muizen door injectie van 50 pg hoendertype II collageen (CII), (geleverd door Dr. Marie Griffiths, Univ. of Utah, Salt Lake City, 15 Utah) in compleet Freund's adjuvant (Sigma) op dag 0 bij de staartbasis. Injectievolume was 100 μΐ. De dieren werden op dag 21 versterkt met 50 pg CII in onvolledige Freund's adjuvant (100 pi volume). De dieren werden elke week enige malen beoordeeld op tekenen van artritis. Elk 20 dier met een rode klauw of zwelling werd als artritisch geteld. Beoordeling van artritische klauwen werd uitgevoerd volgens de procedure, uiteengezet in Wooley et al.,
Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evi-25 dence for Multiple MHC . Associated Gene Control., Trans.
Proc., 15:180 (1983). Beoordeling van ernst werd uitge voerd met een beoordeling van 1-3 voor elke klauw (maximale beoordeling van 12/muis). Dieren, die enige roodheid of zwelling van tenen of de klauw vertoonde kregen het cijfer 30 1. Dikke zwelling van de gehele klauw of vervorming werd i aangemerkt als 2. Ankylosis van gewrichten werd aangemerkt ! als 3. De dieren werden gedurende 8 weken beoordeeld. Per groep werden er 8-10 dieren gebruikt.
De uitvinding en de wijze en werkwijze voor het maken 35 en gebruiken daarvan, zijn nu beschreven in zodanig volle- 1026826 1270 dige, heldere, nauwkeurige en exacte woorden, dat elk des-kundige in de techniek, die hierop betrekking heeft, in staat is hiervan gebruik te maken. Men begrijpt ook, dat in het bovenstaande voorkeursuitvoeringen, van de onderha-5 vige uitvinding worden beschreven en dat er modificaties kunnen worden aangebracht zonder af te wijken van de geest of de omvang van de onderhavige uitvinding als uiteen gezet in de conclusies. Teneinde de onderhavige materie, die als uitvinding wordt beschouwd nader uiteen te zetten en 10 onderscheidenlijk te formuleren wordt deze beschrijving besloten met de volgende conclusies.
1026826

Claims (30)

5
1. Verbinding met de formule R2 15 ^TlR1 i R5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin .20 Ri is: H, halogeen, NO2, alkyl, carboxaldehyde, hydroxy-alkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkynyl, -CN, aryl, alkanoyl, alkoxy, al-koxyalkyl, halogeenalkyl, halogeenalkoxy, carboxyl, of arylalkanoyl, 25 waarin het arylgedeelte van de arylalkoxy, arylalkyl en arylalkanoyl niet is gesubstitueerd of is gesub-. stitueerd 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhan- . kelijk halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, ni-tro, CN, halogeenalkyl, halogeenalkoxy or CO2R 30 zijn, waarin het alkylgedeelte van de alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl en arylalkanoylgroepen niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1,2 35 of. 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 1026826 alkoxy, C1-C4 alkoxycarbonyl of C3-C7 cycloalkyl zijn, R2 is: H, OH, halogeen, -0S02- (Ci-Cö) alkyl, -0S02-aryl, arylalkoxy, aryloxy, arylthio, arylthioalkoxy, ary-5 lalkynyl, alkoxy, aryloxy(C1-C6)alkyl, alkyl, alkynyl, -0C (0) NH (CH2) „aryl, -0C (0) N (alkyl) (CH2)naryl, alkoxyalkoxy, dialkylamino, alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroary-lalkyl, arylalkenyl, heterocycloalkyl, heterocy-10 cloalkylalkyl, alkoxyalkoxy, NR8R9, dialkylamino, of C02R, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, of 6 is, waarbij elke groep niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhanke- 15 lijk zijn: halogeen, - (Ci-Cë) alkyl-N (R)-CO2R30, -(C1-C4 alkyl)- NR6C (0) NR7- (Ci-C6 alkoxy), -{C1-C4 alkyl)-NRi6C (0) NR17- (C3-C6 cycloalkyl), -(C1-C4 alkyl)-NRiöC (0) NR17-(C3-C6 cycloalkylalkyl) , — (Ci— C4 alkyl)-NRi6C (0) NR17-heteroaryl) waarbij de he-20 teroarylgroep eventueel is gesubstitueerd met C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen of OH, halo-geenalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, - (C1-C4 alkyl) NR6 (CO) NR7-(Ci~ C6 alkoxy), -C(0)NR6R7, - (C1-C4) alkyl-C (0) NR6R7, 25 -(C1-C4 alkyl) -NRC (0) NR^Rn, halogeenalkoxy, alkyl, CN, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, fenyl, -S02-fenyl , waarbij de fenyl en -S02-fenylgroep eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 30 onafhankelijk halogeen of N02 zijn, of 0C(0)NRöR7, waarin Ri6 en R17 onafhankelijk H, Ci~ C6 alkyl of Ci-C6 alkoxy zijn, of Ri6, R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 35 morfolinylring vormen 1026826 R6 en R7 elk onafhankelijk telkens zijn: H, alkyl/ eventueel gesubstitueerd met NRïgRn of een he-teroarylgroep, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl/ al-koxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, alka-5 noyl/ arylalkyl, arylalkoxy, -NRigS02~a'lkyl, - NRi6S02-fenyl, alkoxycarbonyl, -S02-alkyl, -SO2-aryl, OH, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkoxycarbo-nyl, - (C1-C4) alkyl-C02~alkyl, fenyl, heteroa-rylalkyl, heterocycloalkyloxy, alkenyl, eventu-10 eel gesubstitueerd met -0C(0)NRgR7, aryl, hetero- cycloalkylalkanoyl of arylalkanoyl, waar bij elk niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, 15 dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH (Ci~C6 alkyl), -C (O)N (C1-C6 alkyl)(Cj-Cg alkyl), C1-C4 alkox, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, alkoxy, he-terocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, -0C(0)Ci-Cg alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halo-20 geenalkyl of Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, pyrrolidinyl, thiomorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl isoindool 1,3-dionyl, of piperazinyl-25 ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groëpen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, alkoxycarbonyl, C1-C4 alkoxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, of halogeen, R telkens onafhankelijk waterstof of Ci-Cg 30 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groe pen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3~Cg cycloalkyl zijn, 1026826 R3o Ci-C6 alkyl is, ëvëhtüeël gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl, 5 elke R8 onafhankelijk waterstof, alkyl, alkanoyl, aryl- alkyl of arylalkanoyl is, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, halogeen of halogeenalkyl zijn, 10 elke R9 is waterstof, alkyl, alkanoyl, arylalkyl, cy cloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl, heteroaryl, ami-noalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkanoyl, -S02~fenyl, en aryl, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd 15 met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, halogeen of halogeenalkyl zijn, R3 is: H, halogeen, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, arylalkyl, arylalkoxy, 20 -0C (0) NH (CH2) naryl, arylalkoxy, -0C(0)N(alkyl) (CH2) na^yl, aryloxy, arylthio, thioalkoxy, arylthioalkoxy, alkenyl, -NR6R7, NR6R7- (Ci—C6) alkyl of alkyl, waarbij' het arylgedeelte van arylalkoxycarbonyl, aryloxycar-25 bonyl, arylalkyl, -0C (0) NH (CH2) naryl, arylalkoxy, 0C(0)Nalkyl(CH2)naryl, en arylthioalkoxy, riiet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, alkoxy, alkyl, halogeenalkyl of halogeenalkoxy -30 zijn, waarbij η 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, of R4 waterstof is of R4 alkyl is, die niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: C02R, OH, -C02- (Ci-C6) alkyl,
35 -C(0)NR6R7, -(C0)R6, -N(R30)C(O)NR6R7, -N(R30)C(O)- 1026826 1275- (Ci-C4 alkyl)-NR6R7, -0C(0)NR6R7, -OC (O) - (Ci-C6 alkyl), -N (R30) C (O) NRi6Ri7, -N (R30) C (O) - (Ci~ C6) alkoxy, -N (R30) C (O) - (C1-C4 alkyl) -NR6R7 of -NR6R7, -OC (O) NRi7-alkyl-heteroaryl, arylalkoxy, 5 arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hy- droxyalkyl, dihydroxyalkyl, halogeenalkyl, RöR7N-(Ci-C6 alkyl)-, -NR8R7, alkoxy, carboxaldehyde, -C(0)NR6R7, C02R, alkoxyalkyl, of alkoxyalkoxy, waarbij de heteroaryl en arylgedeelten van de 10 bovengenoemde al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, -C02-(Ci-C6) alkyl, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(Ci-Ce) alkyl-, nitro, halogeenalkyl of halogeenalkoxy en
2. Rö, R7 en de stikstof waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo-linylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, hydroxy, hydroxy 0χ-04 alkyl, 0χ-04 dihy- 25 droxyalkyl, of halogeen, Rx5 H of Cx~C6 alkyl is, R16 en R17 onafhankelijk H of 0χ-06 alkyl zijn, of Rxg, Rx7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen en
30 Rxe Cx-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -O- (C2-C6 alkanoyl), Cx-C8 hydroxyalkyl, Οχ-ϋε dihydroxyalkyl, Cx-C6 alkoxy, Cx-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl; amino Οχ-Οε alkyl, mono of dialkylamino Cx~C8 alkyl. 1026826
35. Verbinding volgens conclusie 33, waarin Rs de formule heeft: 5 fi ' ^ 10 waarin Zi is: H, halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, Cx-C4 dihydroxyalkyl of C1-C4 alkoxy en Z2 is: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, -NR6R7, NR6R7 (CCi-C6 alkyl), Οχ-Οβ hydroxyalkyl,· Οχ-Οβ 15 dihydroxyalkyl, halogeen, Οχ-θ4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οβ alkoxycarbonyl - (CX-C4 alkyl)-NRxsC (O) NRxgR17 of -(Οχ-θ4 alkyl)-NRx5C(0)Ri8; Z3 is: H, C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(0χ-04 alkyl)-C (O) NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Cx~C6 alkyl), Cx-C6 hydroxyalkyl, Cx-Cö di-2 0 hydroxyalkyl, halogeen C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οβ alkoxycarbonyl, -(Cx-C4 alkyl)-NRxsC (O) NR16Rx7 of - (CX-C4 alkyl)-NRi5C(0)Ri8, R6, R7 en de stikstof waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo-25 linylring vormen, die elk eventueel zijn gesub stitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, halogeen, hydroxy, hydroxy CX-C4 alkyl, CX-C4 dihydroxyalkyl, of halogeen, Rxs H of Οχ—C$ alkyl is,
30 Rx6 en R17 onafhankelijk H of Οχ-Cg alkyl zijn, of Rig, Rx7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen en Rxe Cx-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-(C2-C6 alkanoyl), Cx~Cg hydroxyalkyl, Οχ-Οβ dihy-35 droxyalkyl, 0χ-06 alkoxy, Οχ-Οβ alkoxy 0χ-06 alkyl; 1026826 amino Ci-Cê alkyl, mono of dialkylamino Ci-Cg alkyl.
36. Verbindingen met de formule 5 V4 X^N^O 10 r5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin L en M onafhankelijk zijn gekozen uit -O-, -CH2-, -S-, -NR-, -N (R) -N (R) - , C (=0) -, -S02-, Rs is: 15 X ΛΛΛΛ / Xb^Y^Xd Xb-^Y^Xd Xc 0f Xc waarin Xi, X2, Xa/ Xb/ Xc/ Xd en Xe onafhankelijk zijn gekozen uit 25 -C(0)NR6R7/ -(C1-C4 alkyl) -C (O) NR6R7, -NR6R7, hy droxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, H, OH, halogeen, halogeenalkyl, alkyl, halogeenalkoxy, heteroaryl, hetero-cycloalkyl, C3~C7 cycloalkyl, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -C02-(Ci-C6) alkyl, -N (R) C (O) NR6R7, -N (R) C (O) - (Ci-C6) alkoxy, C02R-30 (Ci-C6 alkyl)-, of -S02NR6R7, waarbij de heteroaryl en hete-rocycloalkylgroepen eventueel zijn gesubstitueerd met -NR6R7, -C(0)NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, of halogeen, of Rs heteroaryl of heteroarylalkyl is, waarbij de heteroaryl 35 een heteroarylalkylgroep eventueel zijn gesubstitueerd met 1026826 1, 2, 3, of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: -C(0)NReR7, -(C1-C4 alkyl)-C (O) NRöR7f -NR6R7, hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, H, OH, halogeen, halogeenalkyl, alkyl, ha-logeenalkoxy, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -CO2- (Ci—Ce) alkyl,
2. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule: 1 I2 10 κ of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin Ri is: H, halogeen, alkyl, carboxaldehyde, hydroxyalkyl, 15 dihydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkynyl, CN, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogeenalkyl, carboxyl, of arylal-kanoyl, waarbij het arylgedeelte van arylalkoxy, arylalkyl ert 20 arylalkanoyl al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, nitro, CN, halogeenalkyl, halogeenalkoxy of CO2R zijn, waarbij het alkylgedeelte van de alkyl, hydroxyalkyl, 25 dihydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl and arylalkanoyl en arylalkanoylgroepen al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die. onafhankelijk halo geen, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxycarbonyl of cy-30 clopropyl zijn, R2 is: H, OH, halogeen -OSO2-(Ci-Cö) alkyl, -0S02-aryl, arylalkoxy, aryloxy, arylthioalkoxy, arylalkynyl, alkoxy, fenyloxy (Ci-C6) alkyl, -OC (O) NH (CH2) naryl,
35 -OC(O)N(alkyl) (CH2)n aryl, alkyl, alkynyl, al- 1026826 koxyalkoxy, dialkylamino, heteroaryl, heterocycloalkyl, aryloxyalkyl, of CO2R, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: 5 halogeen, -NR6R7, halogeenalkyl, haloge.enalkoxy, alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -(Ci- C4) alkyl-C (0) NR6R7/ R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-NRC(0)NR16R17, CN, hy- droxyalkyl, dihydroxyalkyl, -ÖC(0)NR6R7 of -(Ci~ 10 Cö) alkyl-N (R)-CÜ2R30f waarin Ri6 en R17 onafhankelijk H of Ci-Cö alkyl zijn, of Ri6, R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen,
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarin Ri is: H, halogeen, alkyl eventueel gesubstitueerd met Cr C4 20 alkoxycarbonyl, carboxaldehyde, hydroxyalkyl, dihy droxyalkyl, fenyl (Ci-C6) alkoxy, fenyl (Ci~C6) alkyl, CN, alkanoyl, alkoxy, C2-C4 alkynyl, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met C1-C4 alkoxycarbonyl, alkoxyalkyl, halogeenalkyl of fe-25 nyl (Ci-C6) alkanoyl, i waarbij de fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, nitro, | CN, CF3, OCF3 of C02R, ! 30 waarbij de alkylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, methoxy of ethoxy zijn, R2 is: OH, fenyl (C1-C6) alkoxy, fenyloxy, fenyloxy- (Ci-C6) alkyl, fenyl (C1-C4) thioalkoxy, Ci-C8 alkoxy, 35 alkoxyalkoxy, -0-S02fenyl, alkynyl, fenyl (C2-C4) 1026826 ' i alkynyl, alkyl, -OC (0_) NH (CH2) nfenyl, -OC (O) N (alkyl) (CH2) „fenyl, . dialkylamino, pyri-dyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazolyl, imidazo-lyl, pyrrolyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydro-5 isochinolinyl, tetrazolyl, pyrazinyl, benzimida- zölyl, triazinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, hexahydropyrimidinyl, thioazolyl, thienyl of C02R, waarbij n 0, 1,..2, 3, 4, 5, of 6 is, elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd 10 met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, NR6R7, halogeenalkyl, halogeenalkoxy, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkyl, fenyl, py-ridyl, piperidinyl, piperazinyl, - (Ci-C6)alkyl-N(R)-C02R3o, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, -
4. Verbinding volgens conclusie 3, waarin Rx is H, halogeen, Cx-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd met Cx-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkenyl, eventueel ge-25 substitueerd met Cx-C4 alkoxycarbonyl, C2~C4 alky- nyl of carboxaldehyde, R2 is: benzyloxy, OH, fenyloxy, fenyloxy (Cx-Ce) alkyl, fenyl (Cx-C4) thioalkoxy of pyridyl, waarbij elk van de bovenstaande eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 30 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, - (Cx-Ce)alkyl- N(R)-C02R3o, NR6R7, -(Ci-C4)alkyl-C(0)NReR7, (Cx-C4) halo-geenalkyl, -C(0)NReR7, -(Cx~C4 alkyl)-NRC (O)NRx6Rx7, (Cx-C4) halogeenalkoxy, hydroxyalkyl, Cx-C6 dihydroxyalkyl, (Cx-Ce) alkyl, pyridyl, of ReR7N- (Cx-Cö alkyl)-. 35 1026826
5 F Λβγ V^N i Y 10 waarin Y is Y
5. CH (CH3) 2 Η h VN^nh2 o - CH(CH3)2 Me H
5 V^h2 o - OCH3 Me H - OCH3 Me "XT^ÖFT 10 ^OH - och3 Me ύ™* o - 0CH3 Me vyï«= O 15 -:-:----:--75-- - OCH3 Me H V 'Yn^NII:. O -·OCH3 F H 20 - °CH3 f N^OH ΌΗ - och3 f νγΝΗ2 0 25 - °CH> ^ YNH_ 0 - OCH3 F Η π γΛ^· o - CH (CH3)2 Η H 30 - CH (CH3) 2 H Ύ°Η ΌΗ - CH(CH3)2 H \jj/Nhl2 35__Q 1026826 Z R20 R30 - CH(CH3)2 h ΎνΗ“ o
5. CH2CH3 H 'νγ'ΝΗ2 O - CH2CH3 h 0 - CH2CH3 Η. η h 10 νγΝ^ΝΗ2 O - CH2CH3 Me H - CH2CH3 Me 15 ΌΗ - CH2CH3 Me Ή 9 ο - CH2CH3 F Η
5 Re, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, . een morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoindool 1,3-dion of piperazinyl-ring vormen, die eventueel gesubstitueerd met 10 een of twee groepen, die onafhankelijk 0χ-04 alkyl·, Cx-C4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy Ci~C4 alkyl, dihydrox Ci-C4 alkyl of halogeen zijn, en R telkens onafhankelijk H is of Οχ-Ce alkyl, eventueel 15 gesubstitueerd met een of twee groepen, die on afhankelijk OH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn.
95. Verbinding volgens conclusie 94, waarin 20 R5 is indolyl. (0χ-06) alkyl-, indolinyl-(Ci-C4 alkyl)-, iso-chroman-4-on (Οχ-Οε) alkyl-, indolon-2-yl (Ci—Ce) alkyl-, benzoxazolyl(C1-C6)alkyl-, 3H-isobenzofuran-l-on- (Οχ-Οε)alkyl-, 3H-isobenzofuran-l-on, dihydrio-lH-25 isoindolyl (Cx-C6) alkyl, dihydroisoindolyl (Οχ-Οε) alkyl, benzothiazolyl (Ci-Ce) alkyl-, benzothiazolyl, benzimi-dazolyl of benzimidazolyl (Οχ-Ce) alkyl-, eventueel, gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn Cx-C4 alkyl, OH, C (O) C (O) NRxeRx7/ piperidinyl 30 (Cx-C4) alkyl, piperazinyl (Οχ-Ce) alkyl, pyrrolidinyl (0χ-04) alkyl, NReR7 Οχ-Ce alkyl, morfolinyl Οχ-Ce alkyl, 0χ-0ε alkanoyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, halogeen, -OC(O)-(Οχ-Ce alkyl), of 0χ-04 alkoxy, -S02 (0χ-06) alkyl, of 35 Οχ-Ce alkoxycarbonyl zijn, 1026826 i . j R6 e R7 telkens onafhankelijk zijn H, alkyl, eventueel gesubstitueerd NRi6Ri7 of een heteroarylgroep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl, en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, NR16R17, alkoxy, eventueel gesubstitu-5 eerd met NRuRn, 0χ-04 alkoxy 0χ-04 alkyl, OH, C1-C6 al- kanoyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl C1-C4 alkyl, tetrahy-dropyranyloxy, tetrahydrofuranyloxy, piperidinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C (0) NR16R17, -S02-fenyl, -SO2NR16R17, -S02-
5 Ci-C6 alkanoyl, -SO2-C1-C6 alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 10 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidi-nyl, piperazinyl, -0C(0)Ci~C6 alkyl, C1-C4 halo-' geenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy.
88. Verbinding volgens conclusie 85, waarin Rs de formule heeft:
5 Ri6 en Rn telkens onafhankelijk H of C1-C6 alkyl zijn en R4 H is: hydroxyalkyl of alkyl, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: C02R, OH, -C02alkyl, -C(0)NRgR7, -0C(0)NR8R7, 10 -0C(0)-(Ci-C6 alkyl), -C(0)R6, -N (R30) C (O) NR6R7, -N(R30)C(O)-(Ci-C4 alkyl)-NR6R7, -N(R30)C(O)- (Ci-C6) alkoxy of -NR6R7·
83. Verbinding volgens conclusie 82, waarin 15 R2 benzyloxy is, gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, -NR6R7, C1-C4 halo- geenalkyl, C1-C4 halogeenalkoxy, C1-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd met -(C1-C4 alkyl)-NRöG (O) NR7-(Οχ-Οβ al-20 koxy) , - (C1-C4) alkyl-C (O) NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl), NRC (0) NR16R17, CN, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -0C(0)NR6R7/ of - (Οχ-Οβ) alkyl-N(R)-CO2R30, R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit H, fe-25 nyl (0χ-0ε) alkyl, (0χ-0ε) alkyl, eventueel gesubstitueerd. met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn fenyl 0χ-04 alkoxycarbonyl, -NRsR9, halogeen, -C(0)NReR9, alkoxycarbonyl of alkanoyl, fenyl, alkoxy C2-C6 alkynyl, 02-0ε alkenyl, eventueel gesubstitueerd 30 met alkoxycarbonyl, C02H of -OC (0) NRx6Rx7, indolyl, in- dolinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzothiazolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, pyrazolyl, isobenzofura-nonyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, di-hydroisoindolyl, benzimidazolyl, indolon-2-yl, inda-35 zolyl, benzimidazolyl, imidazolidine dion, pyrazo- 1026826 lyl(Ci-C6 alkyl), imidazolyl(Cx-Cö alkyl), piperidi-nyl (Ci-Cö alkyl), pyrrolidinyl (Cx-Cö alkyl), imidazoli-dinyl (Cx-Cö alkyl), lH-indazolyl (C1-C6 alkyl), dihydro-indolon-2-1(C1-C6 alkyl), isobenzofuranonyl(Cx-Cö ! 5 alkyl), benzothiazolyl(C1-C6 alkyl), indolinyl(Cx-C6 alkyl), dihydrobenzimidazolyl(Ci-C6 alkyl), of dihy-drobenzoimidazolyl(Cx-Cö alkyl), pyridyl (C1-C6) alkyl, pyrazinyl (C1-C6) alkyl, tetrahydrofuryl (C1-C6) alkyl, naftyl (Cx-C6) alkyl, morfolinyl (Cx-Cö) alkyl, te-10 trahydrofurayl (Οχ-Οβ) alkyl, thienyl (Cx-Cö) alkyl, pi- perazinyl (Cx-Cö) alkyl, indolyl (Cx-Cö) alkyl, chino-linyl (Cx-Cö) alkyl, isochinolinyl (Cx-Cö) alkyl, isoindolyl (Cx-Cö) alkyl, dihydroindolyl (Cx-Cö) alkyl, pyrazoplyl (Cx~C4) alkyl, imidazolyl (Cx-C4) alkyl, di-15 hydroisoindolyl (Cx-C6) alkyl, indolon-2-yl {Cx—C6) alkyl, morfolinyl Cx-Cö alkyl, -pyrimidinyl-piperazinyl, -pyridinyl-piperazinyl, alkenyl, -alkenyl-C02~alkyl en -alkenyl-C02H, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesub-20 stitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: NRiöRi7/ Cx-Cö alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: NRxöRx7f -NRxöS02-alkyl, -NRxöSC>2-fenyl, -OC(0)NH2, -0C(0)NHR16, OH of -OC (O) NRxöRx?, 25 halogeen, -0C(0)RöR7, Οχ-Cö alkoxy, eventueel ge substitueerd met NRxöRx7f fenyl, Cx-Cö alkoxy, Cx-Ce thioalkoxy, Cx-Cö alkoxycarbonyl, CO2R, CN, carboxaldehyde, -SO2 (Οχ-Cö)alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16Rx7, -S02NRxöRx7, amidinooxim,
30 NR8R9, CN-, -NR6Rt, NR6R7 Cx-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, - (Cx-C4) alkyl-C (O) NR6R7, amidino, Cx-C4 halo-geenalkyl, fenyl, hydroxy Cx-C6 alkyl, Cx-C6 dihy-droxyalkyl, Cx-C4 halogeenalkoxy, C2~Cö alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C(0)NRöR7, Ci-C4 35 alkoxy, of OH, -C (O) C (O) NRi6Rx7, heterocycloalkyl 1026826 of heterocycloalkylalkyl, waarbij de heterocy-cloalkylgroep is gekozen uit de groep, bestaande uit morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidnyl en imidazolidinyl, he-5 teroaryl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit pyridyl, furanyl, pyrazolyl, en thienyl, al-koxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, of alkanoyl, eventueel gesubstitueerd met OH, halogeen, -0C(0)- (Οχ-Οε alkyl) of C1-C4 alkoxy, 10 waarbij elk van de bovengenoemde fenyl- en heteroaryl-groepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, amino, 15 CF3, of OCF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, C1-C4 alkanoyl, -C(0)NR6R7 zijn,
5 Ci-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, 0C(0)Ci~C6 alkyl, Ci~C4 halogeenalkyl, of Ci~C4 halogeenalkoxy, zijn en Ri6 en R17 telkens onafhankelijk H of Ci-Cö alkyl 10 zijn.
81. Verbinding volgens conclusie 79 met de formule j is ; o R,« <r«v-Ol *16 R’7 20 W Ri"YN'R5 O 25 waarin k 0, 1, 2, 3 of 4 is, Ris Ci-C6 alkyl is en Rig telkens onafhankelijk is: halogeen, NR6R7/ CF3, OCF3, Ci-C4 alkyl, - (Ci-C4) alkyl-C (O) NR6R7, R6R7N- (Ci-C6 30 alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (Ci~C4 alkyl) -NRC (O) NR16R:7, CN, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -0C(0)NR6R7, of - (Ci-C6)alkylN(R)-CO2R30.
82. Verbinding volgens conclusie 77, waarin 35 1026826 R2 is benzyloxy of fenyl C1-C4 thioalkoxy is, die elk zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn gekozen uit -(C1-C4 alkyl)-NReC (0) NR7-(Cx-Ce alkoxy) , - (Ci-C4 alkyl)-NRieC (Ό) NRi7-(C3-C6 cyclo-5 alkyl), halogeen, amino, monoalkylamino, di.alkylami- no, CF3, OCF3, C1-C4 alkyl, CN, hydroxyalkyl, of dihy-droxyalkyl, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, of een heteroaryl-10 groep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, NRi6Ri7, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, OH, C1-C6 alkanoyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl C1-C4 alkyl, tetrahydropyranyl-15 oxy, tetrahydrofuranylox, piperidinyloxy, pyrro- lidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -OC (0) NRi6Ri7, -S02-fenyl, -S02NRi6Ri7, -S02-Ci-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, pyridyl C1-C4 20 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 alkoxy- carbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino,, monoalkylami-25 no, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-Cö alkyl), -C(0)N(Ci-C6. alkyl) (Ci-C6 alkyl) , C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 30 halogeenalkoxy, of Rö, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoindool, 1,3-dionyl, of pipera-35 zinylring vormen, die eventueel is gesubstitu- 1026826 eerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydroxy C1-C4 alkyl/ of halogeen zijn,
5 N-(2-aminoethyl)-3-[4~(benzyloxy)-3-broom-2-oxo- pyridin-1(2H)-yl]propanamidehydrochloride; [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]azijnzuur; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(tetra- 10 hydrofuran-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(tetra-hydrofuran-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; methyl 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridine-1(2H)-carboxylaat; 15 l-allyl-3-(2,4-difluorbenzyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)τ oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-(2,2-diethoxyethyl)pyridin-2(1H)-on; methyl N-acetyl-3-[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]alaninaat; 20 benzyl N-acetyl-3-[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)- yl]alaninaat; benzyl N-[(benzyloxy)carbonyl]-3-[4-(benzyloxy)oxo-pyridin-l(2H)-yl]alaninaat; 4-(benzyloxy)-1-(2-oxopropyl)pyridin-2(1H)-on; 25 5-([4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)-5- methylimidazolidine-2f4-dion; ethyl [4-(benzyloxyj-2-oxopyridin-l(2H)-yl]acetaat; 2-[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]aceetamide; 1-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroompyridin-2(1H)-on; 30 4-(benzyloxy)-l-ethylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-(4-tert-butylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-([4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)yl]methyl}-benzonitril; tert-butyl 3-([4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)yl]- 35 methyl}piperidine-l-carboxylaat; 1026826 1,3-dibenzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl-methaansulfonaat; 4-(benzyloxy)-1-(4-broombenzyl)pyridin-2(1H)-on; 5 4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(trifluormethyl)benzyl]-pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(1-naftylmethoxy)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzylthio)-3,5-dibroompyridin-2(1H)-on; 10 l-benzyl-4-[(2, 6-dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-[(benzylamino)methyl]-4-(benzyloxy)-pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy-3-ί[(2-cyclohexylethyl)amino]-methyl}pyridin-2(1H)-on; 15 l-benzyl-4-(benzylthio)-5-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4- ylmethaansulfonaat; l-benzyl-3-broom-6-methyl-4-{[2-(trifluormethyl)-benzyl]oxy}pyridin-2(1H)-on; 20 l-benzyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl- broombenzeensulfonaat; l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydröpyridin-4- 25 yl-4-broombenzeensulfonaat; 4-fenoxy-l-{ [2-(trimethylsilyl) ethoxy]methylJpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-fenoxypyridin-2(1H)-on; 1-(4-methoxybenzyl)-4-fenoxypyridin-2(1H)-on; 30 3-broom-4-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)pyridin-2(1H)- hydrochloride; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-3-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(2,6-dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 35 l-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroompyridin-2IH)-on; 1026826 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(E)-2-fluorfenyl)-vinyl]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-benzyloxy)-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde; 5 l-benzyl-4-benzyloxy)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-benzyloxy)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzylthio)pyridin-2(1H)-on; methyl 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxo-pyridin-1(2H)-yljbenzoaat; 10 benzyl(5-nitro-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidin-l(2H) yl)acetaat; ethyl 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H-l,2'-bipyridine-5'-carboxylaat; 4- (benzyloxy)-1-(4-methylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 15 [5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor- fenyl)-2-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl]methyl- carbamaat; 4-(benzyloxy)-1-(4-chloorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; methyl (2H)-4-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]but-2-enoaat; 4-(benzyloxy)-1-(2-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; tert-butyl 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin- 1(2H)yl]methyl}piperidine-l-carboxylaat; 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(lH)3-broom-25 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6- difluorfenyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)-6-methylpyridin-2(lH)-on; l-benzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- ({[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l, 2-dihydro-30 pyridin-4-yl]oxy}methyl)benzonitril; l-benzyl-4-(benzyloxy)-6-methylpyridin-2(lH)-on; 5- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-fenyl)-2-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridine-3-carbaldehyde-: oxim; 35 l-benzyl-4-(benzylthio)-3-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 l-benzyl-4-[(4-methylbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroom-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroom-6-methylpyridin-5 2(1H)-on; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(l-fenyletho>xy) pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on; 10 2-({[3-broom-2-oxo~l-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2- dihydropyridin-4-yl]oxyjmethyl)-5-fluorbenzonitril; 5- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-2-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyridine-3-carbonitril; 15 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-(trifluormethyl)- pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-5-oxiran-2-ylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 20 l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 5-broom-4-[\2f 4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-2-methyl-e-oxo-l, 6-dihydropyridine-3-carbaldehyde; tert-butyl 3-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin- 25 1(2H)-yl]methyl}piperidine-l-carboxylaat; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-fenyl)-6-methyl-5-vinylpyridin-2(lH)-on; 4- (benzyloxy)-1-[4-(trifluormethoxy)benzyl]pyridin-2(1H)-on; 30 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-l-[2-(fenylthio)- ethyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(4-chloorbenzyloxy)-l-(2-fenylsulfanyl-ethyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2- 35 morfolin-4-ylethyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4-{[2-(Aminomethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-n 5 trifluoracetaat; 4-(benzyloxy)-1-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-benzyloxy-3-broom-l-methaansulfonyl-lH-pyridin-2- on; 10 tert-butyl 4-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin- 1(2H)yl]piperidine-l-carboxylaat; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-vinylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-[4-(methylthio)benzyl]pyridin-2(1H)- on; 15 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(2-methyl-4- methylamino-pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on; 3- broom-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on; l-benzyl-3-broom-4-{[2-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-2Ö pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-{[2-(trifluormethyl)benzyl]oxy}-pyridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl)-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 4-(benzyloxy)~l-[4-(methylsulfonyl)benzyl]pyridin- 2(1H)-on; 4-denoxy-lH-pyridin-2-on; l-benzyl-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(lH)-on; l-benzyl-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 30 methyl 4-{[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- methyl}benzoaat; 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorbenzyl)-4-(fenylethynyl)pyridin-2IH)-on; 1026826 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-4-ylmethylpyridin-2(lH)-on hydrochloride; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-4-ylmethylpyridin-2(1H)-onhydrochloride; 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2- methylthio)pyrimidin-4-yl]pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-piperidin-4-ylpyridin-2(1H)-on hydrochloride; 4- benzyloxy-l-difluormethyl-lH-pyridin-2-on; 10 4-benzyloxy-3-broom-l-2-chloor-fenyl)-6-methyl-lH- pyridin-2-on; 3-broom-6-methyl-l-pyridin-3-ylmethyl-4~[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-lH-pyridin-2-on; 1-(3,4-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3- 15 carbonzuur(2,4-difluor-fenyl)-amide; 1- (2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l, 6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(2,4-difluor-fenyl)-amide; 5- chloor-l-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur (2,4-difluor-fenyl)-amidie; 20 5-chloor-l-(2,6-dichloorbenzyl)-6-οχο-Γ,6-dihydro- pyridine- 3 -carbonzuurmethyl-fenyl-amide; 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuurbenzylamide; 1-[2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-. 25 carbonzuur(3-dimethylamino-propyl)-amide; 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(2-morfolin-4-yl-ethyl)-amide; N-[5-acetyl-l-(4-chloorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-3-yl]-4-chloorbenzamide; 30 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3- carbonzuur N' -(3-chloor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-hydrazide; N-allyl-2- [ (l-benzyl-6-oxo-l, 6-dihydiropyridin-3-yl) -carbonyl]hydrazinecarbothioamide; 1026826 l-benzyl-5-[5-(3,4-dichloorbenzylsulfanyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on; N'-{[ (l-benzyl-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl) -carbonyl]oxy}pyridine-4-carboximidamide;. 5 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo^l,6-dihydro-pyridine-3- carbonzuur-3-trifluormethyl-benzylamide; l-benzyl-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(2-morfolin-4-yl-ethyl)-amide; S 5-[4-(3-chloor-fenyl)-piperazine-l-carbonyl]-1-(3,4-10 dichloorbenzyl)-lH-pyridin-2-on; 5-chloor-l-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carboxylicac±dbenzylamide; 1- (4-chloorbenzyl)-5-[3-(4-chloor-fenyl)-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl]-lH-pyridin-2-on; 15 l-(4-chloorbenzyl)-5-[3-(4-chloor-fenyl)-[l,2,4]- oxadiazol-5-yl]-lH-pyridin-2-on; 2- chloor-N-[1-[2, 6-dichloorbenzyl)-6-oxo-5-trifluor-methyl-1,6-dihydro-pyridin-3-yl]-4-fluor-benzamide; N-[1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-5-trifluormethyl-l,6-20 dihydro-pyridin-3-yl]-4-isopropoxy-benzamide; 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(4-trifluormethoxy-fenyl)-amide; 1-(2,6-dichloorbenzylj-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(3-trifluormethyl-fenyl)-amide; 25 5-chloor-l-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro- pyridine-3-carbonzuur(3-trifluormethyl-fenyl)-amide; 1-(2, 6-cichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carbonzuur(4-chloor-fenyl)-amide; 1-(2,6-dichloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-30 carbonzuur(2-dimethylamino-ethyl)-amide; 5-methyl-l-fenyl-lH-pyridin-2-on; 3- broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(3-methoxy-fenyl)-1H- I pyridin-2-on; j 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(3-isopropyl-fenyl)-1H-35 pyridin-2-on; 1026826 3' -broom-1'-(3-fluor-benzyl)-6-methoxy-l'H-[3,4']-bipyridinyl-2'-on; 4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 5 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-thiofen-3-yl-lH-pyridin- 2-on; 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-naftalen-2-yl-lH- 10 pyridin-2-on; 3- broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-fenyl)-lH-pyridin^-on; 1-benzeensulfonyl-4-benzyloxy-3-broom-lH-pyridin-2- on; 15 4-[3-amino-l-(2,4-difluor-fenyl)-propoxy]-3-broom-6- methyl-l-pyridin-3-ylmethyl-lH-pyridin-2-on; 1- (4-broom-2,6-difluor-fenyl)-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 2- [1-(4-amino-2-methyl-pyrimidin-5-ylmethyl)-3-broom-20 6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yloxymethyl]-5-fluor- benzonitril; 4- (2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(2,4,6-trifluorfenyl)-lH-pyridin-2-on; 1-(2-dhloor-4-hydroxy-fenyl)-4-(2,4-difluor-25 benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3- [4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl]-benzoëzuur methylester; 3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-4-methoxy-6-methyl-5-. vinyl-lH-pyridin-2-on; 30 3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-4-methoxy-6-methyl-5- styryl-lH-pyridin-2-on; 1-(2,6-difluor-fenyl)-4-methoxy-6-methyl-5-fenethyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-4-methoxy-6-methyl-5-35 fenethyl-lH-pyridin-2-on; 1026826 1- (lH-indazol-5-yl)-4-(lH-indazol-5-ylamino)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(2,6-difluorfenyl)-2-[2-(2,4-difluor-fenyl)-ethyl]-6-oxo-l,6- 5 dihydropyridine-3-carbaldehyde; 4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl]-pyrimidine-2-carbonitril; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonzuur; 10 3-broom-4-(5-carboxy-pyridin-2-yloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-[l,2']bipyridinyl-5'-carbonzuur; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6,6'-dimethyl-2-OXO-2H-[1,2']bipyridinyl-3'-carbonitril; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H- 15 [1,2' ]bipyridinyl-5'-carbonzuurmethylamide; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonzuur(2-hydroxy-ethyl)-amide; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-carbonzuur(2-methoxy-ethyl)-amide; 20 3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-4-methoxy-6-methyl-5- (4-methyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3- broom-4-((2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6- difluorfenyl)-5-(1,2-dihydroxy-2-fenylethyl)methylpyridin-2(1H)-on 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-5'-(1-hydroxy-l- methylethyl)-6-methyl-2H-l,2'-bipyridin-2-on; 4- benzyloxy-lH-pyridin-2-on; 4-benzyloxy-3-methyl-lH-pyridin-2-on; 2- oxo-6-fenethyl-l,2-dihydro-pyridine-3-carbonitril; 30 2-oxo-6-fenyl-l,2-dihydro-pyridine-3-carbonitril; 6- oxo-l,6-dihydro-[2,3']bipyridinyl-5-carbonitril; 6-oxo-l,6-dihydro-[2,3']bipyridinyl-5-carbonzuur; 3- {[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]-methyl}benzamide; 1026826 3-broom-4-[(4—fluorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[2-fluor-5- (hydroxymethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-chloor-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)- 10 oxy]pyridin-2(lH)-on; 3-broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(3,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 15 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur; 3-broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]- 20 pyridin-2(1H)-on; 4- {[3-chloor-4-[[2,4-difluorbenzyl)amino]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzonitriltrifluoracetaat; 3- broom-4-[[2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[5-(1-hydroxy-1-methylethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)- 25 on; 4- (benzylamino)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzylamino)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(lH)-on; 30 2-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzonitril; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-fluor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on tri- fluoracetaat; ; ' | 1026826 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methylbenzamide l-[2-(aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]- j pyridin-2(1H)-on; j 1-[2-(aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor- ! benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3-10 (piperidin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(lH)-on; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)methyl-pyridin-2(1H)-on; 15 4-(benzyloxy)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-3-broompyridin- 2(1H)-on; 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-hydroxybenzamide; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethyl)-20 benzyl]pyridin-2(lH)-on; 3-broom-l-(cyclopropylmethyl)-4-[(4-fluorbenzyl)-oxy]pyridin-2 (1H)-on;; 3-broom-l-(cyclopropyrmethyl)-4-[(4-fluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 l-benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methyl- pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on; 1- benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methyl-30 pyridin-2(1H)-on; 2- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzonitril; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-((5- [(methylamino)methyl]pyrazin-2-ylJmethyl)pyridin-2(1H)-on 35 trifluoracetaat; 1026826 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(2-methylbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(2-methylbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 5 methyl. 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxo- pyridin-1(2H)-yl]methylJbenzoaat; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-(2-fenylethyl]-pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-(2-fenylethyl)-10 pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-[ (4-methylbenzyl) oxy] pyridin-2 (1H.)-on; on; 4- (benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-iodopyridin-2(1H)- on; 15 3-broom-4-t(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(hydroxy methyl) fenyl] -6-methylpyridin-2 (1H) -on; ( 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-iodopyridin-2(1H)- ! on; 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- ! 20 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzoëzuur; i 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-[2-(hydroxymethyl)- ! benzyl]pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2f4-difluorbenzyl)oxy]-l-[(5-{[(2-hydroxyethyl) (methyl) amino]methyl}pyrazin-2-yl)methyl] 25 methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat (zout); 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[(6-fluorpyridin-3-yl)-methyl]pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(4-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 30 3-broom-4-[(4-chloor-2-fluorbenzyl)amino]-1-(3- fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-ethylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-ethylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-ethylpyridin-2(1H)-on; 1026826 2- (2-([3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)aceetamide; l-benzyl-3-broom-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 5 l-benzyl-3-broom-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin- 2(1H)-on; methyl 2-{[3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-oxo- pyridin-1(2H)-yl]methylJbenzoaat; 3- broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[2-(4-fluorfenyl)-10 ethyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[2-(4-fluorfenyl)-ethyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(5-[(isopropyl-amino) methyl] -2-methylfenyl } -6-methylpyridin-2 (1H) -on 15 hydrochloride; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; N-(3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-N'-methylurea; 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(hydroxy methyl) fenyl] -6-methylpyridin-2 (1H) -on; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-fluorbenzyl)-oxyjpyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[2-(2-thienyl)ethylIpyridin- 25 2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(2-thienyl)ethyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(2, 6-difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(2,6- difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-l-(4-methoxybenzyl)-pyridin-2 (1H) -on;. 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-35 pyridin-2(1H)-on; 1026826 3-broom-l-(4-chloorbenzyl)-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3—fluorbenzyl)-4-[(4-methoxybenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-l-(3,5-dibroom-2,6-difluor-4-hydroxyfenyl)Μ Ε (2, 4-difluorbenzyl) oxy] -6-methylpyridin-2 (1H) -on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethoxy)-benzyl]pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-10 pyridin-2(1H)-on; N'-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-N,N-dimethylurea; 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-[4-(trifluormethyl)-benzyl]pyridin-2(1H)-on; 15 2-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzamide; N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}morfoline-4-carboxamide N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}methaansulfonamide; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-isopropylbenzamidé 4-(allylamino)-3-broom-l-(2, 6-difluorfenyl)-5-iodo-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 4-(allylamino)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-5-iodo-6- methylpyridin-2(1H)-on; (4 —{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]-methyl)fenyl)azijnzuur; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-30 (pyrrolidin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(lH)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-iodopyridin-2(1H)-on; 1-(bifenyl-4-ylmethyl)-3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 4- [3-broöm-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-35 oxopyridin-1(2H)-yl]benzoëzuur; 1026826 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(3-thienyl)ethyl]pyridin-. 2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(3-thienyl) ethyl]pyridin-2(lH)-on; 5 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-[3(trifluormethyl)- benzyl]pyridin-2(1H)-on; N-[3-broom-l-(3-fluorobenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yl]-4-fluorbenzamide; methyl 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 10 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzylcarbamaat; ' 1-benzyl-4-(benzylthio)-3-broompyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-tert-butylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-tert-butylbenzyl)pyridin-15 2(1H)-on; N-{3-[3-broom-4-[(2/4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-2-methoxyaceetamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-((5-(dimethyl-amino)methyl]pyrazin-2-yl}methyl)-6-methylpyridin-2(lH)-on 20 trifluoracetaat; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-(piperazin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H) hydrochloride; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N-bis(2-hydroxyethyl)benzamide; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(5-[(dimethyl- amino) methyl] -2-methylfenyl}-6-methylpyridin-2 (1H)-on hydrochloride; l-benzyl-3-broom-4-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorbenzyl)-4-[4-fluorbenzyl)oxy]-3-methyl-30 pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-(piperldin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-trifluoracetaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-(morfolin-4-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 1026826 4- (benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-methylpyridin-2(1H)-on; Nx-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}glycinamidehydrochloride; . 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6-difluor- fenyl)-5-iodo-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-(piperidin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro- 10 pyridin-4-yl]-2,6-difluorbenzamide; 2- {[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]-methylJbenzonitril; 5- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methylpyrazine-2-carboxamide 15 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(2,6- difluorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbénzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzoëzuur; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-fluorbenzyl)amino]- 20 pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(4-tert-butylbenzyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]pyridin-2(1H)-on;
5 -C(0)NR6R7, -(CO)R6, -N(R30)C(O)NR6R7, -N.(R3o)C(0)- (Ci-C4 alkyl)-NR6R7, -0C(0)NR6R7, -OC(0)-(Cx-C6 alkyl), -N (R30) C (0) NR16R17, -N (R30) C (0) - (Ci- CöJalkoxy, -N (R30) C (0) - (C1-C4 alkyl)-NR6R7 of -NReR7, -OC (0) NRi7-alkyl-heteroaryl, arylalkoxy, 10 arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, hy- droxyalkyl, dihydroxyalkyl, halogeenalkyl, ReR7N-(C1-C6 alkyl)-, -NReR-7, alkoxy, carboxaldehyde, -C(0)NR6R7, C02R, alkoxyalkyl, of alkoxyalkoxy, waarbij de heteroaryl en arylgedeelten van de 15 bovengenoemde al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, hydroxy, alkoxy, alkyl, -C02-(C.i-C6) alkyl, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N- (Cx-C6) alkyl-, nitro, halogeenalkyl of halogeenalkoxy en
5 C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, . halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, of -C (0)NR6R7, waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-Ce alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 10 die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkoxycarbonyl, ha logeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy.
68. Methode voor het behandelen van. een TNF gemedi-eerde stoornis, een p-38 kinase gemedieerde stoornis, ont-15 steking en/of artritis bij een patiënt, bij welke methode men de patiënt die getroffen is door een dergelijke stoornis of aandoening behandeld met een verbinding met de formule:
5 R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci~C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy.
66. Verbinding volgens conclusie 57, waarin Rs de formule heeft: ?10
5 Xd H of halogeen is.
45. Verbinding volgens conclusie 44, waarin Xc -SO2NR6R7, of halogeen is, waarbij 10 Rö en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, Cx~C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxy Ci-C6 alkyl, Cx-Οε al-koxycarbonyl, OH, Cx-Οε hydroxyalkyl, 0.χ-0ε dihy-droxyalkyl, - (Cx~C4) alkyl-C02-alkyl, pyridyl, C1-C6 alkyl, Οχ-Οβ alkanoyl, benzyl, fenyl Οχ-Οβ 15 alkoxy of fenyl Οχ-Οε alkanoyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen C3-C6 cycloalkyl, Οχ-Οε alkoxy, piperidi-nyl Cx-Cs alkyl, morfolinyl Οχ-Οε alkyl, piperazi-20 nyl, Cx-C6 alkyl, OH, SH, NH2, NH (alkyl), N(alkyl)(alkyl), -0-Cx-C4 alkanoyl, Cx-C4 alkyl, CF3 of OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-25 lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: 0χ-04 alkyl, 0χ-04 alkoxy, hy droxy, hydroxy Cx-C4 alkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl of halogeen, 30 of Xc is: fluor, chloor, -NH2, -NH(Cx~C6 alkyl)-, -Ν.(0χ-06 alkyl) (Cx-C6 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Cx-C6 alkyl), -S02N (Cx-C6 alkyl) (0χ-06 alkyl), of piperazinyl, waarbij de piperazinylgroep eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 35 groepen, die onafhankelijk zijn: Cx-C4 alkyl, Cx-C4 alkoxy, 1026826 hydroxy, hydroxy, C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of halogeen.
46. Verbinding volgens conclusie 44, waarin 5 Xc is: -C(0)NR6R7, -(Ci-C6 alkyl)-C (0) NR6R7, -NR6R7, of R6R7N-(Ci-Cö alkyl)-, waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Cx-C6 alkyl, Ci-Cö alkoxy, Οχ-Οε alkoxy Οχ-Οδ alkyl, Οχ-Οδ al-10 koxycarbonyl, OH, 0χ-0δ hydroxyalkyl, Ci-C6 dihy droxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02~alkyl, pyridyl, Ci-C6 alkyl, Οχ-Οδ alkanoyl, benzyl, fenyl Οχ-Οδ alkoxy of fenyl 0χ-0β alkanoyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd 15 met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen C3-C6 cycloalkyl, Οχ-Οδ alkoxy,. piperidi-nyl Οχ-Οβ alkyl, morfolinyl Οχ-Οδ alkyl, piperazi-nyl, Cx-C6 alkyl, OH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -0-0χ-04 alkanoyl, 0χ-04 alkyl, 20 CF3 of OCF3, of Rê, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onaf-25 hankelijk zijn: CX-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hy droxy, hydroxy 0χ-04 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of halogeen.
47. Verbinding volgens conclusie 46, waarin 30 Rê waterstof is en R7 Οχ-Οβ alkyl of Οχ-Οβ alkanoyl is, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: NH2, NH(Cx-C6 alkyl) , N(Cx-C6 alkyl) (Cx-C6 alkyl),
35 OH, SH, cyclopropyl, of Cx-C4 alkoxy. 1026826
48. Verbinding volgens conclusie 47, waarin Xc is -C(0)NR6R7 5
49. Verbinding volgens conclusie 47, waarin Xc is: NR6R7 of R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-.
50. Verbinding volgens conclusie 38, waarin Xa waterstof is, . twee van Xb, Xc en Xd waterstof zijn en de andere -C(0)NR6R7, -(Ci-Ce alkyl)-C(0)NR6R7, -NR6R7, R6R7N-(Cx-C6 . 15 alkyl)- of -C02~(Ci-C6 alkyl) is, waarbij R6 en R7 telkens zijn: H, Οχ-Οε alkyl, Cx-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl, Οχ-Οε alkoxycarbonyl, OH, Ci-Cö hydroxyalkyl, 0χ-0ε dihydroxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02-alkyl, pyridyl, Οχ-Οε alkyl, 20 Cx-Cö alkanoyl, benzyl, fenyl 0χ-0ε alkoxy of fe- nyl Ci-Cè alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen C3-C6 cycloalkyl, Cx-C6 alkoxy, piperidinyl Cx-C6 25 alkyl, morfolinyl Οχ-Οε alkyl, piperazinyl, Οχ-Οε alkyl, OH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -0- 0χ-04 alkanoyl, 0χ-04 alkyl, CF3 of OCF3, of Rö, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl of pipera-30 zinylring vormen, die eventueel is gesubstitu eerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: Cx~C4 alkyl, Cx~C4. alkoxy, hydroxy, hydroxy 0χ-04 alkyl, Cx-C4 dihydroxyalkyl of halogeen, en Xe waterstof, methyl, Cx~C2 alkoxy, of halogeen is. 35 1026826
51. Verbinding volgens conclusie 50, waarin Xb is: -C(0)NR6R7, -(Ci-C6 alkyl) -C (O) NR6R7, -NR6R7, of R6R7N-(C1-C6 alkyl), waarbij 5 R6 waterstof of Ci-C4 alkyl is, R7 OH, Ci-Ce alkyl of Ci~C6 alkanoyl is, waarbij de alkyl en alkanoylgroepen zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk NH2, NH(Ci-C6 alkyl), N(Ci-C6 alkyl) (Ci~C6alkyl) , C3-C6 cycloalkyl, OH of
5 N(R)C(0)NR6R7, -N(R)C(0)NR6R7 Of -N (R) C (O) - (Ci-Ce) alkoxy, waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-Ce alkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkoxy Ci-C6 alkyl, Ci-C6 al-koxycarbonyl, OH, Ci-Ce hydroxyalkyl, C1-C4 dihy-10 droxyalkyl, Ci-C6 thiohydroxyalkyl, -(C1-C4)alkyl- C02~alkyl, pyridyl, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkanoyl, benzyl, fenyl Ci-Ce alkoxy of fenyl C1-C6 alkanoyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 15 onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, Οχ-Οβ alkoxy, piperidinyl Οι-Οβ alkyl, morfolinyl Ci-Ce 0(0) NR, piperazinyl Ci-C6 alkyl, OH, SH, NH2, NH (alkyl), N (alkyl) (alkyl), -O-C1-C4 alka noyl, C1-C4 C (O) NR, CF3 of OCF3, of 20 Re, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrrólidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hydroxy, hy-25 droxy C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, of halo geen, R telkens onafhankelijk H of Ci-Ce is en Y, Yi, Y2/ Y3 en Y4 onafhankelijk zijn gekozen uit: H, halogeen, alkyl, carboxaldehyde, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, 30 alkenyl, alkynyl, CN, alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogeenalkyl en carboxyl.
37. Verbinding volgens conclusie 36 met de formule 35 1026826 J T4 ο/^γ^Υ3 ηΧΧυ γ2 XX Υ1 1 ι r5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
38. Verbinding volgens conclusie 37, waarin R5 is:
5 Rie C1-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd mét -0- (C2-C6 alkanoyl), Cx-C6 hydroxyalkyl, Cx-Cg dihydroxy-alkyl, Cx-Cg alkoxy, Ci~C6 alkoxy Cx-Cg alkyl; amino Cx—Cg alkyl, mono of dialkylamino C1-C6 alkyl.
30. Verbinding volgens conclusie 29, waarin R5 de formule heeft: Z. fi Z, 15 ^vV22 •''Vvz. f’ X * 2 of ^ waarin
5 JLa Zz, waarin Zio H of methyl is en Z2o is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, 10 halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl·)-, -(Ci-C4 alkyl)-G (O) NR6R7, of -C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 15 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkoxycar- bonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH of C1-C4 alkoxy.
5. Verbinding volgens conclusie 4, waarin R5 is indolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, in- dazolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, 5 pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, chiriolinyl, isochinolinyl, isoindolyl, dihydroindolyl, di-hydroisoindolyl, indolon-2- yl, of pyrazinyl, waarbij elk al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: Ci-10 C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 hy- droxyalkyl, dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -C02(Ci~ C5 alkyl), benyloxy, -NReR-7, - (C1-C4) alkyl-C(0)NR6R7, -NR8R9, NRgR7“ (Ci-C4 alkyl) , -C(0)NR6R7 of amidinooxim; waarbij
6. Verbinding volgens conclusie 5, waarin 1026826 R5 is indolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, furanyl, indazolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indo-lon-2-yl of pyrazinyl, die elk al of niet zijn 5 gesubstitueerd 1, 2, 3 of 4 groepen, dié onaf hankelijk zijn: C1-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -C02(Ci-C5 alkyl), benzyloxy, -C(0)NR6R7, -NR8R9, -(Ci-CiJalkyl-CiOJNReR?, -NR6R7, 10 -NR6R7-(C1-C4 alkyl)-, en amidinooxim.
7. Verbinding volgens conclusie 6, waarin r5 is: indolyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, pyrazolyl of pyrazinyl, die elk al 15 of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, halogeen, CF3, OCF3, -CO2CH3, C1-C4 hydroxyalkyl, Ci-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, -C02(Ci-Cs alkyl), benzyloxy, -C(0)NReR7, NRaRg, -.{Ci-20 C4) alkyl-C (O) NR6R7, -NR6R7, NR6R7- (C1-C4 alkyl)- of amidinooxim, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkanoyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, die elk eventueel 25 zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3 of OCF3.
8. Verbinding volgens conclusie 7,
30 R5 is: indolyl, pyridyl, pyrimidinyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, pyrazolyl of pyrazinyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, halo geen, CF3, OCF3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihy-35 droxyalkyl, θ!-04 alkoxy, -C(0)NR6R7, 1026826 -Ci-C4)alkyl-C(0)NR6R7/ NR8R9, -NR6R7 of NR6R7(Cx-C4 alkyl)- waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkanoyl, of 5 C1-C4 alkoxy, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3 of OCF3 zijn.
9. Verbinding volgens conclusie 4, waarin R5 is: fenyl, fenyl (0χ-0ε) alkyl of (Οχ-Οβ) alkyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: 15 alkyl, halogeen, alkoxy, benzyloxy, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, thioalkoxy, -CO2 (C1-C5) alkyl, CO2R, CN, antidinooxim, -NR8R9, -NR6R7, R6R7N-(Ci-e6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (C1-C4) alkyl-C (O) NR6R7, amidino, CF3 of OCF3,
10. CH(CH3)2 Me _ VOH ΌΗ - CH(CH3)2 Me ^γΝΗ2 O - CH(CH3)2 Me νγΝΗ_" O - CH(CH3)2 Me H 9 o - CH(CH3)2 F H 20__' - CH(CH3)2 f \^0H ΌΗ - CH(CH3)2 F ^γ'ΝΗ2 25 -:--:--—-jqrpr- - CH (CH3) 2 F ^NH O - CH (CH3) 2 . F H 9 o 30 --:-—-—I
100. Verbinding volgens conclusie 78 met de formule: 35 1026826 F |V°
10 N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-piperidine-4-carboxamide hydrochloride; 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-N,N-dimethyl-lH-pyrazool-5-15 carboxamide; {5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2H)-4-hydroxybut-2-en-l-yl]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl}-methylacetaat; 3-[6-[(alanylamino)methyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor-20 benzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamidehydrochloride; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2(1H)-on; N-({1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-25 yl]methyl)pyridine-2-carboxamide; methyl 2-broom-5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2'-(hydroxymethyl)-6-methyl-2H-l,4f-bipyridin-2-on; 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1,2- dihydroxyethyl)-3-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; N-({3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- . oxo-2H-l,3'-bipyridin-6'-ylJmethyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide; 1026826 6' - (aminomethyl) -3-bioom-4-;- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] - 6-methyl-2H-l,3'-bipyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-({2-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyrimidin-5-yl}methyl)-6-5 methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-{ [ (2-methylalanyl)amino]methyl}-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide hydrochloride; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-{[(2-hydroxy-10 2-methylpropanoyl)amino]methyl}-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide; 3- broom-6' -chloor-4-[ (2,4-difluorbenz.yl) oxy] -5', 6- I dimethyl-2H-l,3'-bipyridin-2-on; | 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 15 oxopyridin-l(2H)-yl]-5-(hydroxymethyl)-N-methylbenzamide; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-[(methylamino)carbonyl]benzyl-carbamaat; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]-3-[(methylamino)carbonyl]benzyl- carbamaat; 5- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-2-vinylbenzoëzuur; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H-25 lfS'-bipyridine-ö'-carboxamide; methyl4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- . 2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-[(methylamino)carbonyl]benzoaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2f-vihyl-2H-1,4'-bipyridin-2-on; 30 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-2-(1,2-dihydroxyethyl)-N-methyl-benzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-5' ,6-dimethyl-6' -vinyl-2H-l,3'-bipyridin-2-on; 35 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2- 1026826 1453 . (methylsulfonyl)pyrimidin^5-yl]pyridin-2(1H)-on; 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-(2H)-yl]-5-formyl-N-methylbenzamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H- 5 1,3'-bipyridine-6'-carbonitril; methyl 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-5', 6- dimethyl-2-oxo-2H-l,3'-bipyridine-6'-carboxylaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6'-(l,2- dihydroxyethyl)-5',6-dimethyl-2H-l,3'-bipyridin-2-on; 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methyl-5-[(methylamino)methyl]-benzamide; 15 3-broom-2'-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2H-l,4'-bipyridin-2-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-5', 6-dimethyl-2-oxo-2H-l,3'-bipyridine-6'-carboxamide; (-)-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-20 oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2'-(1,2-dihydroxy-ethyl)-6-methyl-2H-l, 4'-bipyridin-2-on; 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl—2-oxopyridin-1(2H)-yl]-5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-N- 25 methylbenzamide; 3- broom-4~[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3,3-dimethyl-l-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4~[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-30 pyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorfenoxy)methyl]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 2-({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxyjmethyl)-5-fluor-N-(1-methyl-lH-35 pyrazol-3-yl)benzamide; 1026826 2- ({[3-broom-l-(2,β^άίfluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-N-(cyclopropylmethyl)-5- fluorbenzamide; 3- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 5 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl]-l-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-lH-pyrazole-5-carbonzuur; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(lH)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[2-10 (xnethylthio)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2 (1H) -on.
98. Verbinding volgens conclusie 78 met de formule:
10 N1-(4-([3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzyl)-D-serinamidehydro-chloride; j N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- ' oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)-1-threoninamide 15 hydrochloride; N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)-2-methylalaninamide hydrochloride; N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 20 oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzyl)-D-alaninamide . hydrochloride; N-(4-{[3-broom-4-[(2/4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[(2-{[2- (dimethylamino)ethyl]amino}pyrimidin-5-yl)methyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-({3-[(dimethylamino) methyl] -lH-indol-5-yl]methyl)pyridin-2(lH) -on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-({3-[(methyl- amino)methyl]-lH-indol-5-yl]methyl)pyridin-2(lH)-on; N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- I oxopyridin-1(2H)-yl]methylJbenzyl)-N2-methyl-l-serinamide hydrochloride;
35 N-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 1026826 oxopyridin-1 (2H) -yl]methyl)pyridin-2-yl) -^-hydroxyzine thy lpropanamide; , 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(3-{[2-hydroxyethyl) amino]methyl}-lH-indol-5-yl)methyl]pyridin-5 2(1H)-on; N1-(4 — {[3-chloor-4-[(2,4-dif luorobenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzyl)-1-serinamide hydrochloride; N1-(4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-10 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)fenyl)-2-methylalaninamide hydrochloride; N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl]benzyl)-D-allothreoninamide hydrochloride;
10 Ci-Ce alkyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 alkanoyl, pipe- ridinyl C1-C4 alkanoyl, pyridyl 0χ-04 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 alkoxy.carbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhan-15 kelijk halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkyla- mino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C (O) NH (Ci-Cö alkyl), -C(0)N(Ci~C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfoli-nyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl,
10 C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfo-linyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S-oxide, thio-morfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl, of piperazinylring vormen, die eventiieel is gesubstitu-15 eerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: j C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy j C1-C4 alkyl, dihyddroxy C1-C4 alkyl of halogeen zijn, j n 0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, R5 is pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridyl (Οχ-Cg) alkyl, 20 pyrimidinyl (Ci-C6) alkyl of pyrazinyl Cx-Cg) alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: NRi6Ri7, Οχ-Cg alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twéé groepen, die onafhankelijk 25 zijn: NRx6Ri7, -NRi6S02-alkyl, -NR16S02-fenyl, -0C(0)NH2, of 0C(0)NRi6Ri7, halogeen, -0C(0)NR6R7f Ci-Cê alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NR16R17» fenyl C1-C6 alkoxy, Cx-Cé thioalkoxy, Ci-C6 alkoxycarbonyl, C02R, CN,' -S (Ci-Cö) alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRigRn,
30 -S02 (0χ-0β) alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16Rx7f amidinooxim, NR8Rg, CN, -NR6R7, NR6R7 Cx-Cö alkyl, -C(0)NR6R7f - (Cx-C4) alkyl-C (0) NR6R7f amidino, Cx-C4 ha logeenalkyl, hydroxy Cx~C6 alkyl, C\-C^ dihydroxyalkyl, Cx-C4 halogeenalkoxy, -C (O) NRx6Rx7, heterocycloalkyl, 35 die is gekozen uit de groep, bestaande uit morfoliny- i 1026826 1417 . ol, piperazinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyr-roidinyl en imidazolidinyl, alkoxyalkyl, eventueèl gesubstitueerd met NR16R17 of alkanoyl, eventueel gesubstitueerd met OH, halogeen, -0C(0)- (Ci-Cö alkyl), 5 of C1-C4 alkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde fenyl of heteroarylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, amino, CF3, of OCF3 zijn, 10 elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel is ge substitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, Ci-C4 alkanoyl, -C(0)NReR7 zijn> Re waterstof, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, benzyl of 15 fenyl C1-C4 alkanoyl is en Rg amino C1-C6 alkyl, mono C1-C6 alkylamino, Ci-Ce alkyl, di C1-C6 alkylamino C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl, Ci~C6 alkanoyl, fenyl C1-C6 alkyl, indazo-lyl of fenyl Ci-Cö alkanoyl is. 20
85. Verbinding volgens conclusie 84, waarin Ri halogeen is, R4 is hydroxyalkyl of C1-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd 25 met een of twee groepen, die onafhankelijk CO2R, -C02alkyl, -C(0)NH2, -C (0) NH (Ci-C6 alkyl), -C(0)NH(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) , -C(0)-Ci-C6 alkyl, -N(R3o)C(0)NR16R17, of -N (R30)C(O)-(Ci-C6) alkoxy zijn, R5 pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridyl. . (Ci-C6) alkyl, 30 pyrimidinyl (Ci-C6) alkyl, of pyrazinyl Ci-C6) alkyl is, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: NRi6Ri7, Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een. of twee groepen, die onafhankelijk zijn: 35 NRigRi?, -NRi6S02-alkyl, -NRi6S02-fenyl, -0C(0)NH2, of 1026826 0C(0)NRi6Rn, halogeen, -0C(0)NR6R7, Ci-C6 alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRieRn, -S02 (Ci-Ce) alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, NReRg, CN, -NReR7/ NR6R7 C1-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, NR6R7, amidino, heterocy-5 cloalkyl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit piperazinyl, piperidinyl en pyrrolidinyl of alkoxy-alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR^Rn, waarbij elk van de bovengenoemde fenyl of heteroarylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 10 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 al koxy, halogeen, amino CF3, of OCF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel jfs gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, 15 C1-C4 alkanoyl, of -C(0)NR6R7 zijn, Re is: waterstof, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, benzyl of fenyl C1-C4 alkanoyl en R9 is amino Ci-C6 alkyl, mono Ci-Ce alkylamino, C1-C6 alkyl, di C1-C6 alkylamino Cy-C^ alkyl, Cj-C6 20 alkyl, Ci-Ce alkanoyl, fenyl C1-C6 alkyl, indazo- lyl of fenyl C1-C6 alkanoyl.
86. Verbinding volgens conclusie 85, waarin
10 R2 is: H, OH, halogeen, -0S02- (Οχ-Οβ) alkyl, -0S02-aryl, arylalkoxy, aryloxy, arylthio, arylthioalkoxy, arylalkynyl, alkoxy, aryloxy(C1-C6)alkyl, alkyl, alkynyl, -0C(O)NH(CH2) naryl, OC(O)N(alkyl) (CH2)naryl, alkoxyalkoxy, dialky-15 lamino, alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl, hete- roaryl, heteroarylalkyl, arylalkenyl, heterocy-cloalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkoxyalkoxy, NR8R9, dialkylamino, of C02R, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, of 6 is, 20 waarbij elke groep niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, - (Οχ-Οβ) alkyl-N (R) -C02R3o, -(C1-C4 alkyl)- NR6C (O) NR7-(Cx-C6 alkoxy), - (C1-C4 alkyl)-NR16C(0)NRx7- (C3-C6 cycloalkyl), -(Cx-C4 25 alkyl)-NR16C (O) NR17-(C3-C6 cycloalkylalkyl), -(Οχ- C4 alkyl)-NR16C (O)NR17-heteroaryl) waarbij de he-teroarylgroep eventueel is gesubstitueerd met Cx-C4 alkyl, Cx-C4 alkoxy, halogeen of OH, halogeenalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -NR6R7, 30 R6R7N_(Cl_C6 alkyl)-, -(0χ-04 alkyl )NR6 (CO) NR7-(Οχ- C6 alkoxy), -C(0)NR6R7, - (Cx-C4) alkyl-C (O) NR6R7, — (Ci—C4 alkyl)-NRC (0) NR16Rx7, halogeenalkoxy, alkyl, CN, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, fenyl, -S02-fenyl, waar-35 bij de fenyl en -S02-f enylgroep eventueel zijn 1026826 . 1323' gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen of NO2 zijn, of -0C(0)NRgR7f waarin Ri6 en R17 onafhankelijk H, C1-C6 alkyl of Ci-C6 5 alkoxy zijn, of Ri6/ R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen R6 en R7 elk onafhankelijk telkens zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRiöRn of een he-10 teroarylgroep, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, al koxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, alka-noyl, arylalkyl, arylalkoxy, -NRi6S02-alkyl, -NRi6S02-fenyl, alkoxycarbonyl, -S02-alkyl, -S02-aryl, OH, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkoxycarbo-15 nyl, - (C1-C4) alkyl-C02-alkyl, fenyl, heteroa- rylalkyl, heterocycloalkyloxy, alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C(0)NR6R7, aryl, hetero-cycloalkylalkanoyl of arylalkanoyl, waar bij elk niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 20 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: ha logeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH (Ci-C* alkyl), -C(O)N (Ci-Ce alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkox, Ci-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, alkoxy, hetero-25 cycloalkyl, , heterocycloalkylalkyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkyl of r6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, pyrrolidinyl, thiomorfolinyi S-oxide, 30 thiomorfolinyi S,S-dioxide, piperidinyl, pyrro lidinyl isoindool 1,3-dionyl, of piperazinyl-ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, alkoxycarbonyl, C1-C4 alkoxy, hydroxyl, 35 hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, of halogeen, 1026826 R telkens onafhankelijk waterstof of Ci-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of . C3-C6 cycloalkyl 5 zijn, R30 Ci-Cö alkyl is, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2' groepen, die onafhankelijk zijn: OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl, 10 elke RB onafhankelijk waterstof, alkyl, alkanoyl, aryl- alkyl of arylalkanoyl is, waarbij elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met 1, 2,· 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, halogeen of halogeenalkyl zijn, 15 elke R9 is waterstof, alkyl, alkanoyl, arylalkyl, cy cloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl, heteroaryl, ami-noalkyi, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, arylalkanoyl, -S02-fenyl, en ar.yl, waarbij elk van de.bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd 20 met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, halogeen of halogeenalkyl zijn, R3 is: H, halogeen, alkoxycarbonyl, arylkoxyoxycarbonyl, aryloxycarbonyl arylalkyl, arylalkoxy,
10 R5 de formule heeft Z7o λ 15 Zio H of methyl is en Z20 is: - (Ci-C4) alkyl-C (O) NR6R7, hydroxy (Ci-C4) alkyl, Ci~C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, 20 of -C(0)NR6R7, waarbij R5 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: Ci-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of Ci-C4 alkoxy. 25
62. Verbinding volgens conclusie 57, waarin R5 de formule heeft:
30 Z10 N Z2o 35 waarin 1026826 Ζχο Η of methyl is en Z2o is: (C1-C4) alkyl-C (0) NR6R7, hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (Cx-C4) alkyl, 0CF3, -NR6R7, R6R7N- (Ci-C« alkyl)-, 5 of -C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-Cê alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH> of C1-C4 alkoxy. 10
63. Verbinding volgens conclusie 57, waarin Rs de formule heeft: 15 Z10 [i N vXAz \ N Z2o 20 waarin ' Z10 H of methyl is en ;
10 C1-C4 alkoxy zijn.
52. Verbinding volgens conclusie 38, waarin . Xa halogeen, of methyl is,
10 Z2 is: Ci-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (Ci-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CCi-C6 alkyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 dihydroxyalkyl, halogeen, Ci-C4 alkoxy^ C02R, OH, 0χ-0ε alkoxycarbonyl -(Ci~C4 alkyl) -NR15C (0) NR16R17 of -(Ci~C4 alkyl)-NRi5C(0)R18;
10 C(0)NR6R7, C1-C6 alkoxycarbonyl, R6R7N-(C1-C6 alkyl)-, -NR6R7, CF3 of Ci~C6 alkanoyl, waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkoxycar-15 bonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH of Ci~C4 alkoxy, of Rö, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfolinyl-20 ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, of halogeen zijn.
10. Verbinding volgens conclusie 4, waarin R5 is: fenyl, fenyl(Cx-Ce) alkyl, die al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die 30 onafhankelijk zijn: alkyl, halogeen, alkoxy, benzyloxy, thioalkoxy, -C02(Ci-C5 alkyl), CO2R, CN, amidinooxim, -NRgRg, -NR8R7, R8R7N-(Cx-C6 alkyl)-, R6R7NC (0) - (Cx-C4 alkyl)-, R6R7NC(0)- (C5-C6 alkyl)-, -C(0)N R6R7N, amidino, CF3 of 35 OCF3, waarbij 1026826 R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: H> C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, Cx-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxy Cx-C4 alkyl,. C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, fenyl C1-C4 alkoxy of fenyl 5 C1-C4 alkanoyl, die elk al of niet zijn gesubsti tueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk, zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, CF3 of OCF3, of Re, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een 10 morfolinyl, thiomorfolinyl of piperazinylring vor men, die eventueel is gesubstitueerd met 1 .of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of halogeen,
10 R4 is: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groe- . pen, die onafhankelijk zijn: C02R, -C02alkyl, -C (0) NR6R7, -C(0)R«, -N(R30)C(O)NRi6Ri7, -N (R30) C (0) - (C1-C6) alkoxy, of -NRiöRm arylalkoxy, heteroaryl, arylalkyl, hydroxyalkyl, dihydroxy-15 alkyl, halogeenalkyl, -NR6R7, -C (0) NR6R7, alkoxy, alkoxyalkyl, of alkoxyalkoxy, waarbij de heteroaryl of arylgedeelten van de bovengenoemde al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, hy-20 droxy, alkoxy, alkyl, - (CO) 2-(C1-C6) alkyl, -CONR6R7, -NR6R7, R6R7N-(Ci-Ce) alkyl, nitro, halogeenalkyl of halogeenalkoxy en R5 is: H, arylalkyl alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn arylalkoxy-25 carbonyl, -NR8R9, halogeen, -C(0)NR8R9, alkoxycar- bonyl, of alkanoyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, al-koxycarbonyl, amino, hydroxyalkyl, dihydroxy-alkyl, alkenyl, eventueel gesubstitueerd met al-30 koxycarbonyl, alkynyl, -S02-alkyl, aryl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, heterocycloalkylalkyl, hetero-arylalkyl, heterocycloalkyl of heteroaryl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is ge-35 substitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, dié 1026826 onafhankelijk zijn: alkyl, halogeen, alkoxy, arylalkoxy, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, thio-alkoxy, -S03alkyl, alkoxycarbonyl, arylalkoxycar-bonyl, C02R, CN, OH, amidinooxim, NReRg, R6R7N-5 (C1-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, amidino, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, carboxaldehyde, -NR6R7, halo-geenalkyl, -(C1-C4 alkyl)-C (O) NRöR7^ - (C1-C4 alkyl)-CO2R, -(C1-C4 alkyl)-Ci-Cê alkoxycarbonyl, -(C1-O4 alkyl)-CN, -(C1-C4 alkyl)-NR15C (O) Ri0, -0-10 CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, fenyl of halogeenalkoxy, Re waterstof, alkyl, alkanoyl, arylalkyl of arylalka-noyl is en Rg alkyl, alkanoyl, arylalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, monoalkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl of arylalka-15 noyl is.
10 CONCLUSIES
11. Verbinding volgens conclusie 10, waarin R5 is : fenyl, benzyl of fenethyl, die elk eventueel zijn 25 gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: Cx-Cö alkyl, NR6R7 -C(0)NR6R7, - (Cx-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, -R8R9, halogeen, Cx~C6 . alkoxy, CO2R, -(Cx-C4 alkyl)-C02R, Cx~C6 thioal- koxy, amidinooxim, 0χ-0ε alkoxycarbonyl, -(Cx-C4 30 alkyl)-Cx-C6 alkoxycarbonyl, Cx-C6 hydroxyalkyl, Cx-C6 dihydroxyalkyl, - (CX-C4 alkyl)-CN, CN, fenyl Cx-C6 alkoxy, OH, 0χ-04 halogeenalkyl, 0χ-04 halo-geenalkóxy, R6R7N-(Cx-C6 alkyl)-, -(Cx-C4 alkyl)-NRxsC(0)Rxg, amidinooxim, -S02(Cx-C6 alkyl), -0- 1026826 CH2-0-, -O-CH2CH2-O-, fenyl C1-C4 alkoxy, of fe- nyl, waarbij Rö en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 5 alkanoyl of C1-C4 alkoxy, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, OH, SH, C3-C6 cyclo-alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3, of OCF3. 10
12. Verbinding volgens conclusie 11, waarin R5 is: fenyl, benzyl of fenethyl, die elk al of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onaf- 15 hankelijk zijn: CN, halogeen, C1-C4 alkoxy, CF3, OCF3, C1-C4 alkyl, -NR8Rg, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, of -C(0)NReR7, waarbij Rê en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 alkyl, 0χ-04 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 20 alkanoyl of C1-C4 alkoxy, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, OH, SH, C3-C6 cyclo-alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, C3 of OCF3.
13. Verbinding volgens conclusie 4, waarin de R5 groep de formule heeft . i of nfer* z2 z( 35 waarin 1026826 Zi en Z2 onafhankelijk zijn H, halogeen, C1-C4 alkyl of C02R, en Z is: -C(0)NR6R7, - (C1-C4) alkyl-C (0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)- NR15C(0)Ri8, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, NR8R9, Cx-C6 5 hydroxyalkyl, Ci-C6 dihydroxyalkyl, Cx-C8 alkyl, C02R, of halogeen, waarin . Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Ci-C6 alkyl, amino C1-C4 alkyl, ΝΗ(0χ-0ε alkyl)alkyl, N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) Cj-C6 alkyl, Cx-C6 hy-10 droxyalkyl, Cx-C6 dihydroxyalkyl, Cx-C8 alkoxy,. Ci-C6 alkyl of -S02(Ci-C6 alkyl), die elk onafhankelijk zijn gesubstitueerd met 1, 2 of 3. groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, . 15 CF3 of 0CF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl of thiomorfolinylring vormen, die eventueel is ge-20 substitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, of halogeen, en Ri8 C1-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0- (C2-C6 alkanoyl), Cx-C8 hydroxyalkyl, Cx-C4 dihydroxy-25 alkyl, 0χ-0ε alkoxy, Cx-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl; amino Cx-C8 alkyl mono of. dialkylamino Ci-Ce alkyl.
14. Verbinding volgens conclusie 4, waarin 30 R5 is: pyrazolyl(Cx-C6 alkyl), imidazolyl (Cx-C8 alkyl), thienyl (Cx-C6 alkyl), furanyl (Cx-C6 alkyl), piperidinyl (Cx-C6) alkyl, pyrrolidinyl (Cx-C6) alkyl, imida-zolidinyl (0χ-0ε) alkyl, piperazinyl (Cx-C6) alkyl, 35 pyridyl (Cx-C6) alkyl, pyrimidyl (Cx-Cö) alkyl, pyri- 1026826 1290 . dazyl (Ci-Cg) alkyl, pyrazinyl (Ci-Cg) alkyl, isochi-nolinyl(Ci-Cö)alkyl, tetrahydroisochinolinyl(Ci— Cë) alkyl, indolyl (Ci-Cg) alkyl, lH-indazolyl(Ci-Cg alkyl), dihydroindolyl(C1-C6 alkyl), dihydroindo-5 lon-2-yl(Ci-Cg alkyl), indolinyl (Ci~C6 alkyl), di- hydroisoindolyl(Ci-Cg alkyl), dihydrobenzimidazo-lyl(Ci-Cg alkyl), of. dihydrobenzoimidazolonyl(Ci-Cg alkyl), waarin elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groe- 10 pen, die onafhankelijk zijn: (Ci-C6) alkyl, halo geen (Ci-Cö) alkoxy, (Ci-Cg) hydroxyalkyl, Ci-Cg di-hydroxyalkyl, fenyl (Ci-C6j alkoxy, (Ci~ Cg) thioalkoxy, (Ci-Cg) alkoxycarbonyl, fenyl (Ci~ C6)alkoxycarbonyl, OH, CO2R, CN, amidinooxim, 15 -NR8R9, -NR6R7, RgR7N-(Ci-Cg alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C(0)NRgR7, amidino, piperazinyl, morfolinyl, -S02 (Ci-Cg) alkyl, -S02NH2,-S02NH (Ci-C6) alkyl, -S02N (Ci-Cg) alkyl (Ci-C6) alkyl, (Ci-C4) halogeenalkyl, -(C1-C4 alkyl)-NR15C (0) NRigRi7, 20 -(C1-C4 alkyl)-NR15C(0)Ri8, -0-CH2-0, -0-CH2CH2-0- of (C1-C4) halogeenalkoxy, waarbij Rg en R7 onafhankelijk telkens zijn Η, (Ci-Cg) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, (Ci-Cg) alkoxy (Ci-Cg) alkyl, (Ci~Cg) alkoxycarbonyl, (Ci-Ce) hydroxyalkyl, (Ci-25 Cg) dihydroxyalkyol, -(C1-C4) alkyl-C02-Ci-C6) alkyl, (Οχ-Cg) alkanoyl, fenyl (Ci-C6) alkyl, fenyl (Ci~ C6) alkoxy, of fenyl (Ci-Cg) alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemd al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: 30 halogeen, (Ci-C4)alkoxy, OH, SH, C3~Cg cyclo alkyl, NH2, NH(Ci-C6 alkyl), N (Οχ-Cg alkyl) (Ci-Cg alkyl), (C1-C4) alkyl, CF3 of OCF3, of Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-35 lidinyl, of piperazinyl ring vormen, die even- 1026826 1291 S i tueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk Ci~C4 alkyl, hydroxy, hydroxy ' C1-C4 alkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, of halogeen zijn en 5’ Ris C1-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -O-CC2-C6 alkanoyl), C1-C6 hydroxyalkyl, Οχ-Οβ dihydroxyalkyl, Ci-Cö alkoxy, Οχ-Οβ alkoxy Οχ-Οβ alkyl; amino C1-C6 alkyl, mono of dialkylamino C1-C6 alkyl.
15 CH2CONHCH3; ch2conh(Ch3)2; CH2CONH (CH2) nNH2; CH2CONH (CH2) nNHCH3; CH2NHCONH2;
15 CONH(CH2)nOH; CONHCH2C(Me)2OH; CONH (CH2) nNH2; CONH (CH2) nNHCH3; CONH (CH2) nN (CH3) 2;
15. CH(CH3)2 ' F \^NH2 O - CH(CH3)2 f γΝΗ" o - CH(CH3)2 F ~ Η η 20 v^nh* O
99. Verbinding volgens conclusie 78 met de formule 25 /"“V/"1 NH 0=( 30 waarin NHZ Ri halogeen is en Z, R20 en R30 zijn als onder gedefinieerd: Z R2o R3o -ch2ch3 h H : 35 : - 1026826 Z R20 Κ·30 _____ - VyrOH ^OH
15 -OH - CH2CH3 F \^/NH2 O - CH2CH3 F °
15 RaoO /1 f y—N\ /—°\ /—\ I Rso ƒ— NH 20 o=A XNHZ waarin
15 N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)benzyl)-2-methylalaninamidé hydrochloride; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(morfolin-4-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-({2-[(2-hydroxy- ethyl)amino]pyrimidin-5-yl}methyl)-6-methylpyridin-2(1H) on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-({[2-(dimethylamino)ethyl]amino)methyl)-lH-indol-5-yl]methyl}-25 pyridin-2(1H)-on; l-({2-[(2-aminoethyl)amino]pyrimidin-5-yl)methyl)-3-broom-4-[(2,4-difluorbénzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-oh trifluoracetaat; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-hydroxy-N,4-dimethylbenzamide; N-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)pyrazin-2-yl)-2-hydroxyaceet-amide; 1026826 3-[3-broom-4-{[4-fluor-2-({[(methoxyamino)carbonyl]-amino}methy1)benzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; l-allyl-6-[(allylamino)methyl]-3-broom-4-[(2,4-5 difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(2-hydroxy-ethyl) -2-methylfenyl] -6-methylpyridin-2 (1H) -on; N1-(4-([3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl]benzyl)-1-threoninamide 10 hydrochloride; N1-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-l(2H)-yl]benzyl]glycinamidehydrochloride; 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-15 pyrazole-5-carboxamide; . 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[(2-{[2-hydroxy- 1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]pyrimidin-5-yl)methyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-{[4-fluor-2-({[(methoxyamino)carbonyl]-20 amino]methyl)benzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzamide; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methylpyridine-2-carboxamide; 25 l-([5-(aminomethyl)-2-furyl]methyl]-3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-onhydrochloride; N-(2-{[(3-broom-l-{5-[(2,2-imethylhydrazino)carbonyl] methylfenyl]-6-methyl-2-bxo-l,2-dihydropyridin-4-yloxy]-methyl}-5-fluorbenzyl)-Nf-ethylurea; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-([3-pyrrolidin- 1-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-methoxyethyl)-lH-pyrazool-5-carboxamide; 1026826 1449 ' 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methyl-2-vinylbenzamide; 3-[3-broom-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-hydroxy-4-methylbenzamide; 5 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-yl]-N-carbamoylmethyl-benzamide; N1-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-N2-methylglycinamide hydrochloride; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,5-dimethyl- lH-benzimidazol-6-yl)-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-lH-pyrazole-5-carboxamide; 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-15 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide; 3-{ [3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-6r*methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-lH-pyrazole-5-carboxamide; 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,3-dihydro- lH-isoindol-5-ylmethyl)pyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H-1,4'-bipyridine-2'-carboxamide; 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl)methyl}-N-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazool-5-carboxamide; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-2-furyl)methyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide;
30 N1-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}alaninamidehydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2-methylprop-2-en-l-yl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl}oxy]-1-[4-(1,2-35 dihydroxyethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 5-broom-6-[(2,4-difluorbenZyl)oxy]-3-isopropyl-2-[4-(2-methylalanyl)piperazin-l-yl]pyrimidin-4(3H)-on trifluoracetaat; methyl3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxo-2H-l,4'-bipyridine-2'-carboxylaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(2-furyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; N1-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}serinamidehydrochloride; 10 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethylpyridine-2-carboxamide 3-{[3-chloor-4-[(2/4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-lH-pyrazole-5-15 carboxamide; N1-[(5—{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-D-alaninamide hydrochloride; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-[(glycyl-20 amino)methyl]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide hydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(4-hydroxy-l-oxo-3,4-dihydro-lH-isochromen-7-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 6-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}nicotinamide; N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-2-methylalaninamide hydrochloride; 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-2H- 1,4'-bipyridine-2'-carbonzuur; 3- [3-broom-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-{ [.(N-methylglycyl)amino]methyl}-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide hydrochloride; 1026826 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxo-6-(seryl-amino)methyl]pyridin-1(2H)-yl]benzamidehydrochloride; N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-D-5 serinamide hydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(3-methyl-4-vinylfenyl)pyridiri-2(1H)-on; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]urea;
15 C1-C6 alkoxycarbonyl CF3, of Ci-Cö alkanoyl.
76. Verbinding volgens conclusie 17, waarin Z5 C1-C4 alkyl, -C)0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C) (O)NR6R7, ReR?" 20 (C1-C5 alkyl)-, of NR6R7, CF3, of C1-C4 alkanoyl is, waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkoxycarbonyl, ha-25 logeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy.
77. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Rx is: halogeen, C1-C4 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 30 C1-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkenyl, eventueel met ge substitueerd C1-C4 alkoxycarbonyl, C2-C4 alkynyl of carboxaldehyde, R3 H is, en R4 is: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee 35 groepen, die onafhankelijk zijn: CO2R, OH, -C02alkyl, 1026826 -C(0)NR6R7, -OC (O) NR6R7/ -OC (0)-(Ci-C6 alkyl), -C(0)R6, -N(R30)C(O)NR6R7, -N (R30) C (O) - (Ci-C6) alkoxy, of -NR6R7, -C(0)NR6R7, fenyl (Ci-C6) alkoxy, fenyl (Ci-Cë) alkyl, hy-droxyalkyl, dihydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy, 5 alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarbij de fenylgroepen al of niet zijn gesubstitueerd met.1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halo geen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, CF3, OCF3 zijn.
78. Verbinding volgens conclusie 77, waarin R2 is -0S02fenyl,. fenylalkoxy, fenyloxy, fenylthioalkoxy, fenylalkynyl, fenyloxy (Ci-C'e) alkyl, -OC (O) NH (CH2)nfenyl, -OC (O)N (alkyl) (CH2)nfenyl, pyri-15 dyl, pyrimidyl, thienyl, piperazinyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, of te-trahydrofuranyl, waarbij elk van de bovengenoemde is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, waarbij ten minste een groep is met de formule -(C1-C4 alkyl)-20 NR6C(0)NR7-(Ci-C6 alkoxy -(C!-C4 alkyl)-NR16C (O) NRi7- (C3-C6 cycloalkylalkyl) , - (C1-C4 alkyl)-NR16C (0) NRi7- (heteroaryl), waarbij de heteroarlgroep eventueel is gesubstitueerd met C1-C4 alkyl, C1-C4. alkoxy, halogeen of OH, halogeenalkyl of -(C1-C4 alkyl)-NR16C (0)NRi7-25 (C3-C6 cycloalkyl) en de andere groepen, indien aanwe zig, onafhankelijk zijn: halogeen, -NR6R7., CF3, 0CF3, C1-C4 alkyl, - (C1-C4) alkyl-C (O) NR6R7, R6R7N-(C!-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-NRC (0) NRi6Ri7, CN, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -OC(0)NR6R7, of 30 - (Ci-C6) alkyl-N (R)-CO2R30, waarbij Ri6 en Ri7 telkens onafhankelijk H of C1-C6 alkyl zijn of Rig, R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen, 1026826 Rg en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRxgRx7, of een heteroarl-groep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy, 5 eventueel gesubstitueerd met NR16R17, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, Cx-Cg alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, heterocycloalkoxy, G2~C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -OC (O) NR16Ri7, -S02fenyl, fenyl, heterocloalkylalkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl 10 C1-C4 alkoxycarbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(O)NH(Cx-Cg alkyl), -15 C(0)N(Cx~C6 alkyl) (Cx-Cg alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -OC (O) Cx-Cg alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy, of
15 N-(3-aminopropyl)-3-{[3-broom-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)yl]methyl}-benzamidehydrochloride; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-l-(3- methylaminoinethyl-benzyl)-.lH-pyridin-2-on; 4- [3-broom-4-[(2f4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-dichloorbenzeensulfonamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-25 (dimethylamino)- 2,6-difluorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; j 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(4- i piperidin-l-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-4-30 ylmethyl)pyridin-2(lH)-on; N-(2-aminoethyl)-3-{[3-broom-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzamidehydrochloride; 3-broom-l-[2-chloor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-4-[(2,4— 35 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-l-[2-chloor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-l(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzamide; 2- {3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}-aceetamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[β-ΙΟ (piperazin-l-ylcarbonyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on hydrochloride; 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-15 pyridin-l-ylmethyl]-benzoëzuur methylester; 1-(3-Aminomethyl-2-fluor-benzyl)-3-broom-4-(2, 4-dïfluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,difluorfenyl)-6- (morfolin-4-ylmethyl)pyridin-2.(lH) -on; 20 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)- on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(lH-indol-5-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1-[3-(aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)-25 oxy]pyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 1-[3-(2-aminoethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]pyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; 1-[3-(aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(4-fluorbenzyl) oxy] pyridin-2 (1H) -on; 30 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)- oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)benzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-35 (pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 3- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(4-methoxy-benzyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N,N-dimethyl-benzamide; .5 3-broom-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)-4-[(2,4,6- trifluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzamide; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 10 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-methyl-benzamide; {3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-carbamóëzuur methylester; 3-broom-4^ [ (2,6-difluorbenzyl) oxy]-1- (2,6-dimethylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 15 4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzonitril; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broom-6-methylpyridin-2(1H)- 20 on; l-benzyl-4-benzyloxy-3-broom-6-methyl-lH-pyridin-2- on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broom-6-methylpyridin-2(1H)- on; 25 l-benzyl-3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl- lH-pyridin-2-on; {3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-OXO-2H-pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}-acetonitril; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 30 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-hydroxy-ethyl)-benzamide; 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-benzyl)-lH-pyridin-2-on; l-allyl-3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 1026826 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[4-(isopropylamino-methyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; methyl 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzpaat; 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)- 1-(2,4,6-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(4-piperazin-l-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-10 difluorfenyl)-6-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N,N-dimethyl-benzamide; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-methylbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 15 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(3-methyl-benzyloxy)-1H- pyridin-2-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(l,2,3,4- tetrahydroisochinolin-5-ylmethyl)pyridin-2(lH)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-methylbenzyl)oxy]-20 pyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(isochinolin-5- ylmethyl)pyridin-2(lH)-ontrifluoracetaat; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzamide; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-((5- [(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]pyrazin-2-yl}methyl)-pyridin-2(lH)-ontrifluoracetaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl) -2-methylfenyl] -6-methylpyridin-2 (1H) -on; 30 l-allyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- . methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-methoxy-6-35 methylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 1379 . ! 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-methoxy-6- i : methylfenyl)-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzamide; 5 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyljoxy]-6-(hydroxymethyl) -1-(2,4,6-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on; | 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2- j (trifluormethyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; ! j 4- [3-broom-4~(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- j ' 10 2H-pyridin-l-ylmethyi]-benzoëzuur; 3- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(4-morfolin-4-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 4- (2, 4-difluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-benzyl)-3-iodo-lH-pyridin-2-on; 15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)o*y]-6-methyl-l-(2,4,6- trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-hydroxybenzamide; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(2,6-difluorbenzyl)-20 oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-(4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzonitril; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-fluor- benzyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-methylbenzyl)pyridin-2(1H)on; 3-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzonitril; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-isopropyl-benzamide; 3-broom-l-(4-broom-2,6-difluorfenyl)-4-[(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4- ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-chloorbenzyl)pyridin-2(1H) on; 4-benzyloxy-3-broom-l-(4-chloorbenzyl)-lH-pyridin-2- 10 on; 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4-fluorbenzyljoxy]-methylpyridin-2(1H)-on; 15 3-broom-l-(4-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)- pyridin-2-on; methyl 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 4- (4-benzyloxy-3-bgomo-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)- 20 benzoëzuur; 4-{[4-(benzytoxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl]benzoëzuur; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2,4, 6-trifluogofenyl)pyridin-2(1H)-on; 25 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)- on; 3- chloor-4-[(2/4-difluo~obenzyl)oxy]-l-(2,6-dlfluor-fenyl)-6-(hydpoxymethyl)py~idin-2(lH)-on; N-(2-aminoethyl)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)- 30 oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-t(2H)-yl]benzamide hydrochloride; 4- benzyloxy-3-broom-l-(4-methylsulfanyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; . 1-benzyl-4-benzyloxy-3-chloor-lH-pyridiri-2-^on; 35 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-methylthio)benzyl]pyridin- 1026826 2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-chloorpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5-(hydroxymethyl) pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2 (1H)-on; 5 3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]- methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[3-(isopropyl-10 aminomethyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 3- [3-Chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-OXO-2H-pyridin-l-ylmethyl]-2-fluor-benzamide; 1 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2,3-dihydroxypropyl)-15 pyrazine-2-carboxamide; {3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-OXO-2H-pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}-azijnzuurethylester; 4- (4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-N-hydroxy-benzamidine.; 20 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)- yl]methyl}-N'-hydroxybenzeencarboximidamide; ethyl 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazine-2-carboxylaat; 25 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-methoxy- benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(3-methoxy-30 benzyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)“ benzoëzuur methylester; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(4-dimethyl-aminomethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 1026826 3- chloor-4-(2,4-difiuor-benzyloxy)-1-(3-methaan-sulfonyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 4- {4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzoëzuur methylester; 5 methyl 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)- yl]methyl}benzoaat; ethyl 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)pyrazine-2-carboxylaat; 10 4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- methylJbenzonitril; 4-(4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzonitril; {3-[3-broom-4-(4-fluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-15 ylmethyl]-benzyl}-carbamoëzuur tert-butylester; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-methylpyridin-2(1H)-on; 20 l-(3-aminomethyl-benzyl)-4-benzyloxy-3-broom-lH- pyridin-2-on; 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-broombenzyl)pyridin-2(1H) 25 4-benzyloxy-3-broom-l-(4-broom-benzyl)-lH-pyridin-2- on; 5- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridine-2-carbaldehyde; 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[5- 30 (hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)- on; 4- (4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3-35 (piperazin-l-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H) hydrochloride; 1026826 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)amino]-1-(3-fluor-benzyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(lH)-on; 5 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5- (hydroxymethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)-οχΥ]ΡΥΓϊ^ίη-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(4-fluor-benzyl-10 oxy)pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3-(morfolin-4-ylc’arbonyl) fenyl] pyridin-2 (1H) -on; 3-(4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzoëzuur methylester; 15 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-{[2-(hydroxymethyl)- benzyl]oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(2-hydroxymethyl-benzyloxy)-lH-pyridin-2-on; 1-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-3-broom-4-(2,4-difluor-20 benzyloxy)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,β-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)- pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-(3-chloorbenzyloxy)-1-(3-fluor-benzyl)-pyridin-2-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin- 30 2(1H)on; 4-benzyloxy-3-bróom-l-(3-fluor-benzyl)-lH-pyridin-2- on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[3-(piperidine-l-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 35 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 1026826 1384 . oxopyridin-1(2H)-yl]-Ν,Ν-dimethylbenzamide; 3- [3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy]-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-2-fluor-benzoëzuur methylester; 1-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-3-5 iodopyridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorbenzyl)-4-(4-fluor-benzyloxy)-3-iodo-lH-pyridin-2-on; N-(3-aminopropyl)-4-(3-broom-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- 10 yl]benzamidehydrochloride; 4- {[3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)benzonitril; 4- [3-broom-4-(4-fluor-benzyloxy)-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzonitril; 15 3-broom-l-(3-fluor-benzyl)-4-(2,3,4- trifluorbenzyloxy)-lH-pyridin-2-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on; 5- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxyethyl)-N- 20 methylpyrazine-2-carboxamide; 4-(4-benzyloxy-3-broom-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl)-benzonitril; 3- broom-l-(2,4-difluorbenzyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-l-(2,4-difl.uor-benzyl)-4-(2,4-difluorbenzyl- oxy)-lH-pyridin-2-on; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)benzamide; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-3- 30 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1-benzyl-4-benzyloxy-3-broom-lH-pyridin-2-on; 3-broom-l-(cyclopropylmethyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-me thy lpyridin-2 ( 1H) -on; 1-(4-aminomethyl-benzyl)-4-benzyloxy-3-broom-1H-. 35 pyridin-2-on; 1026826 3-broom-l-(4-fiuorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)amino]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzoëzuur methylester; 5 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethylpyrazine-2-carboxamide; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-dimethyl- fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(2/6-dichloorfenyl)-4-((2f4-difluor-benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-(4-broombenzyl)pyridin-2(1H)-on; 15 3-broom-4-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)pyridin-2(1H)- on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-trifluormethyl)-benzyl]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin- 20 2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-3-ylmethyl)-pyridin-2(1H)-on hydrochloride; l-benzyl-3-broom-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylmethyl-(fenyl)carbamaat; 25 4-(benzylamino)-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-3-nitro- pyridin-2(lH)-on; tert-butyl4-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]piperazine-1-carboxylaat; ethyl [4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]- 30 acetaat; N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l, 2-dihydro-pyridin-4-yl]benzeensulfonamide; 3-broom-4-[(4-tert-butylbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl )pyridin-2(1H)-on; 1026826 N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yl]-1-fenylmethaansulfonamide; 1-(bifenyl-2-ylmethyl)-3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on 5 4-(bifenyl-2-ylmethoxy)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)- pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorfenyl)amino]-1-(3-fluorbenzyl ) pyridin-2 ( 1H) -on; 4- anilino-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 10 methyl 4-{[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2- dihydropyridin-4-yl]amino)benzoaat; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)-amino]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[4-(4-fluorfenyl)-15 piperazin-l-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-2(1H)-ontrifluoracetaat; . N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yl]-2,5-difluorbenzamide;
15 N ^20 waarin Z10 H of methyl is en
15 Xb is H, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, of -C02-(Ci-Ce) alkyl, Xc is -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, halogeen, -C02-(Ci-C6) alkyl, NH2 NH(Ci-C6 alkyl), N(Ci-C6 alkyl) (Cx-C6 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alkyl), 20 -S02N(Ci-C6 alkyl) (Οχ-Οβ alkyl) of piperazinyl, waarbij de piperazinylgroep eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, , hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, of halogeen;
15 Xa^^L^Xe Χ3\^5^Χε J&. Xc of Xc 20
39. Verbinding volgens conclusie 31, waarin Y2, Y4 en Y onafhankelijk halogeen zijn en Yi en Y3 beide waterstof zijn. 25
40. Verbinding volgens conclusie 39, waarin R5 is: ΛΛΛΛ
30 XavJi^Xe Xb^^y^Xd Xc 35 1026826 Xi en X2 onafhankelijk zijn: H, methyl, NR6R7/ ~(Ci_C4 alkyl) -C (O) NR6R7, R6R7N- (Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, Ci-C6 dihydroxyalkyl, of - (C1-C4 alkyl)-morfolinyl en Xa en Xe onafhankelijk zijn: halogeen, NH2/ NH (Ci-C$ alkyl), 5 N (Ci-Cë alkyl) (Ci-C6 alkyl), methyl of waterstof .
41. Verbinding volgens conclusie 40, waarin een van Xb en Xc waterstof is en de andere NRgR7, ReR7,N-10 {Ci-C6 alkyl)-, -C(0)NR6R7, -S02NR6R7, of halogeen is, waarbij Rö en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 alkoxy C1-C6 alkyl, Ci-C6 al-15 koxycarbonyl, OH, Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci~C6 dihy droxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02-alkyl, pyridyl, C1-C6 alkyl, Ci-C6 alkanoyl, benzyl, fenyl Ci~Ce alkoxy of fenyl C1-C6 alkanoyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd 20 met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen C3-C6 cycloalkyl, Ci-Cö alkoxy, piperidi-nyl C1-C6 alkyl, morfolinyl Ci-Cö alkyl, piperazi-nyl, Ci-C6 alkyl, OH, SH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -O-C1-C4 alkanoyl, C1-C4 alkyl,
15 Z3 is : H, Ci~C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (0χ-04 alkyl)-C (O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, Οχ-Οε dihydroxyalkyl, halogeen Ci-C4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Cg alkoxycarbonyl, - (Cx-C4 alkyl)-NRxsC (O) NRx8Rx7 of -(Cx-C4 alkyl)-NRi5C(0)Ri8,
15 C1-C4 alkoxy.
15. Verbinding volgens conclusie 14,. waarin R5 is: pyrazolyl (Οχ-Οβ alkyl), imidazolyl (C1-C6 alkyl), benzimidazoiyl (Οχ-Οβ alkyl), thienyl (Οχ-Οε alkyl) pyrimidyl (Οι-Οε) alkyl, indolyl (Οχ-Οε alkyl) di-15 hydroisoindolyl (Οχ-Οε alkyl), dihydroindolyl (Ci-Cö alkyl), dihydroindolon-2-yl (Οχ-Οε alkyl), pyridinyl (Οχ-Οε) alkyl, piperazinyl (Οχ-Οε alkyl) of pyrazinyl (Οχ-Οε alkyl), elk eventueel gesubstitueerd met 1,-2 of 3 groepen, die onafhanke-20 lijk zijn: Cj-C4 alkyl, 0χ-04 hydroxyalkyl, Ci~C4 dihydroxyalkyl, halogeen, -C(0)NRgR7, -(Cx~C4 alkyl)-C (O) NRR6R7, C1-C6 alkoxycarbonyl, -NR6R7, R6R7N— (Οχ—Οε alkyl)-, halogeenalkyl, C1-C6 alkanoyl,
15 R8 is: waterstof, Οχ-Οβ alkyl, 0χ-0β alkanoyl, fenyl Cx-C6 alkyl en fenyl Οχ-Οβ alkanoyl en R9 is: aminoalkyl, mono 0χ-0β alkylamino Cx~C6 alkyl di Cx—C6 alkylamino Cx-C6 alkyl, ίοχ-Οβ alkyl Οχ-Οβ alkanoyl, fenyl Cx-C4 alkyl, indazolyl en fenyl Cx-C4 20 alkanoyl.
15 R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, fenyl C1-C4 alkoxy of fenyl Ci~ C4 alkanoyl waarbij elk al of niet is gesubstitu-20 eerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, mono- alkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci~ C6alkyl), -C (O) N (Ci-C6alkyl) (Ci-C® alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxyaldehyde, pi-25 peridinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazi- nyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of Ci-C4 halogeenalkoxy; of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, pyrrolidinyl of piperazi-30 nylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of halogeen.
15 C (C1-C4) alkyl-C (O) NR6R7, - (C1-C4 alkyl)- NRC (O) NRi6Ri7 of -0C(0)NR6R7^ waarbij Rö en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, alkyl, (C1-C4) hydroxyalkyl, (C1-C4) dihydroxyalkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkoxy (C1-C4) alkyl, (Ci~
15 R6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy, alkoxy-alkyl, alkanoyl, arylalkyl, arylalkoxy, arylal-köxycarbonyl of arylalkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 20 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halo geen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C (.0) NH (Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, Ci-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, alkoxy, hetero-25 cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenal-koxy, of R6 en R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een morfolinyl, thiomorfolinyl thiomorfolinyl S-30 oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, alkoxy carbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl 35 of halogeen zijn, 1026826 η Ο, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, R telkens onafhankelijk H of Ci-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkyla-5 mino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn, R3o C1-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueed met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn,
15 R5 H is of R5 is: aryl, arylalkyl, arylthioalkyl, alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: arylalkoxycarbonyl, -NR8R9, halogeen, -C(0)NR8R9, alkoxycarbonyl, C3-C7 cycloalkyl, of 20 alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, amino, alkoxycarbonyl, alkynyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkynyl, -S02-alkyl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met een trimethylsilylgroep, . 25 heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, cycloalky- lalkyl-alkyl-S-aryl -alkyl-S02-aryl, heteroarylalkyl, heterocycloalkyl, heteroaryl, . -heteroaryl-heterocycloalkyl, heteroaryl, of al kenyl eventueel gesubstitueerd met een substitu-30 ent, gekozen uit de groep, bestaande uit alkoxy carbonyl, -alkenyl-C02-alkyl, carboxyl en -C0(0)NR6R7, waarin elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: 35 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groe- 1026826 pen, die onafhankelijk zijn: NR16R17» -NR16SO2- alkyl, -NRi6S02-fenyl, -0C(0)NH2, of -OC (0) NRi6Rm OH, -OC (O) NR16R17, halogeen, alkoxy, waarin de alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met 5 NRi6Ri7, -C (0) NR16R17, OH of C1-C4 alkoxy,. hydroxy- alkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, thioalkoxy, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, C02R, CN, OH, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -S02NRi6Ri7, amidinooxim, -OC (0) NRieRn·, -NR6R7, -NReRg, R6R7N-10 (Ci-C6 alkyl)-, carboxaldehyde, -S-alkyl, waarbij de alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met NRi6Ri7/ -C(0)NRi6Ri7, OH of C1-C4 alkoxy, S02 alkyl, waarbij de. alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met NR16R17, -C-(0) NRieRn» OH of C1-C4 al-15 koxy, -OC (0) - (Cj-Cö alkyl) , -SO2H, -SO2NR6R7, al- kanoyl, waarbij het alkylgedeelte eventueel is gesubstitueerd met OH, halogeen, -OC(0)-(C1-C6 alkyl) of alkoxy, -C(0)NR6R7» - (C1-C4 alkyl)- C(0)NR6R7, heterocycloalkyl of heterocycloalkyl-20 alkyl, waarbij de heterocycloalkylgroep is geko- 1 zen uit de groep, bestaande uit morfolinyl, pi-perazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofura-nyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, en imidazolidi-nyl, heteroaryl, die is gekozen uit de groep, 25 bestaande uit pyridyl, furanyl, pyrazolyl en thienyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, amidino, halogeenalkyl, (C1-C4 alkyl)-NRisC(0)NR16Ri7, - (C1-C4 alkyl)-NR15C (0) R18, -O-CH2-O, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd 30 met -0C(0)NR6R7, C1-C4 alkoxy, of OH, -0- CH2CH2- 0-, of halogeenalkoxy, waarbij Ris H of Ci-Cö alkyl is en Ris Ci-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-(C2-C6 1026826 alkanoyl, C1-C6 hydroxyalkyl, Ci-Cö dihydroxyalkyl, Ci-Ce alkoxy, C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl; amino Ci-Cö alkyl, mono of dialkylamino C1-C6 alkyl.
16. Verbinding volgens conclusie 15, waarin R5 de formule heeft: waarin Z5 is: C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, halogeen, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-
17. Verbinding volgens conclusie 15, waarin R5 de for mule heeft: R5 de formule heeft:
30 N 35 waarin 1026826 Z5 is: C1-C4 alkyl, 0χ-04 hydroxyalkyl, Οχ-04 dihydroxyalkyl, halogeen, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl) -C(0)NR6R7, Ci-C6 alkoxycarbonyl, R6R7N-(Cx-C6 alkyl)-, -NR6R7, CF3 of Οχ-Cg alkanoyl, waarbij 5 R$ en R7 telkens onafhankelijk H zijn of C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH of C1-C4 alkoxy 10 of Re, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfolinyl-ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die Onafhankelijk alkyl, hy-15 droxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, of halogeen zijn.
18. Verbinding volgens conclusie 16, waarin
19. Verbinding volgens conclusie 16, waarin 25 Z5 is: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(0χ-04 alkyl)-C(0)NR6R7N- .(Οχ-Cg alkyl)-, of -RgR7, CF3 of 0χ-04 alkanoyl, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of Οχ-Cg alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 30 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of 0χ-04 alkoxy, of Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een piperidinyl., pyrrolidinyl, piperazinyl of morfolinyl- . 35 ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1026826 1 of 2 groepen, die onafhankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, of halogeen zijn.
20 CH2NHCO(CH2)2NH2, CH2NHCH3; CH2N(CH3)2; CH2NHSO2 (Ci-C3 alkyl); CH2NHSO2 fenyl,
20 CONHCH2CH(OH)CH2OH; CH2NHCOCH2NH2; f CH2NHCOCH2OH; of CH2NHCOCH (NH2) CH2OH; η 1, 2 of 23 is. 25
101. Verbinding volgens conclusie 78 met de formule: Br 35 1026826 14 62 1*50 = -0(CH2)nR5i; -NH(CH2)nR5i; . -N(CH3) (CH2)nR5i; 5 -s(CH2)„R5i; R50 = -S02(CH2)nRsi; 10 ch3 '—NH ; H ' ' . '—NH ; 15 /—s —N NH N'S"-^ . / —N NCH3 \-^ r 20 —-1/ ƒ? °v V-NHR53 —N NH \_/ 25 30 en n 2, 3, 4 is R51 H, OH, NH2, NHR52, CONHR52, of OR52; is R52 H, C1-C4 alkyl is 35 R53 H of alkyl is. 1026826
102. Verbinding volgens conclusie .78 met de formule ^n^Rso Br 10 waarin R50 is als onder gedefinieerd: R50 CH2CONH2;
20. CH2CH3 F ΌΗ - CH2CH3 F YNH2 o
20. CH2CH3 F 17 π O -OCH3 Η H - OCH3 H
20 -C(0)N(Cx-C6 alkyl) (Cx-C6 alkyl), Cx-C4 alkoxy, CX-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Cx-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, . of 0χ-04 halogeenalkoxy, of
20 C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy zijn.
96. Verbinding volgens conclusie 94, waarin R5 is pyrazolyl Οχ-Οβ alkyl, oxazolidin-2-on (0χ-0β) alkyl, 25 furanyl, thienyl of furanyl Οχ-Οβ alkyl, die eventueel zijn gesubstitueerd met een of twee groepen, onafhankelijk gekozen uit de groep, bestaande uit -C(0)NR6R7, NR6R7 Cx~C6 alkyl, Οχ-Οδ alkyl, 0χ-06 alkoxycarbonyl, (C1-C4)alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee 30 groepen, die onafhankelijk zijn: NR16Rx7, -NR16S02“ alkyl, -NR16S02-fenyl, -0C(0)NH2, -0C(0)NHRx6, OH of -OC (0) NRx6Rx7, hydroxy Οχ-Οε alkyl, heterocycloalkyl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit morfoli-nyl, piperazinyl, tetrahydropyra.nyl, piperidinyl, 35 pyrrolidnyl en imidazolidinyl, C02R, C3-C6 cycloalkyl, 1026826 j waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd, met NR16R17/ of een heteroaryl-.groep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl, en 5 furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, NR16R17, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NR16Rx7, Ci-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, OH, Οχ-Οε alkanoyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl 0χ-04 alkyl, tetrahydropyranyl-oxy, tetrahydrofuranyloxy, piperidinyloxy, pyr-10 rolidinyloxy, 02"0ε alkenyl, eventueel gesubsti tueerd met -OC (O) NR16Ri7r -SO2-fenyl, -S02NRi6Ri7, -S02-Ci-C6alkyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, pyridyl C1-C4 , alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 alkoxy-15 carbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk. van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylami-no, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(O)NH(Οχ-Οε alkyl),
20 R5 is gekozen uit de groep, bestaande uit H, (Ci-Cg) alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groe pen, die onafhankelijk zijn: fenyl C1-C4 alkoxycarbonyl, -NR8R9, halogeen, -C(0)NReR9 alkoxycarbonyl of al-kanoyl, indolyl, indolinyl, chinolinyl, isochinoli-25 nyl, benzothiazolyl, isoindolyl, dihydroindolyl,. py- razolyl, 3H-isobenzofuran-l-onyl, imidazolyl, pyri-dyl, pyrimidyl, pyrazinyl, furanyl, dihydroisoindo-lyl, indolon-2-yl, indazolyl, thienyl, benzimidazo-lyl, imidazolidine dion, pyrazolyl(Ci-C6 alkyl), fura-30 nyl(Ci-C6 alkyl), imidazolyl (Ci-C6 alkyl), piperidi nyl (Ci-C6 alkyl), pyrrolidinyl(C1-C6 alkyl), imidazoli-dinyl(C1-C6 alkyl), lH-indazolyl(Ci-C6 alkyl), dihydro-indolon-2-yl(Ci-Ce alkyl), 3H-isobenzofuranonyl(C1-C6 alkyl), benzothiazolyl(C1-C6 alkyl), indolinyl(C1-C6 35 alkyl), dihydrobenzimidazolyl(Ci-C6) alkyl, benzimida- 1026826 zolyl(Ci-Ce) alkyl, isochroman-4-on (Ci-Ce) alkyl, oxa-zolidin-2-on (C1-C6) alkyl, benzozazolyl (Ci-C6) alkyl, dihydrobenzoimidazolyl(C1-C6 alkyl), pyridyl (Ci-C6) alkyl, pyrazinyl (Ci-Cg) alkyl, pyrimidinyl (C1-C6) 5 alkyl, pyrazinyl (C1-C6) alkyl, tetrahydrofuryl (Ci-C6) alkyl, naftyl (Ci-Cö) alkyl, morfolinyl (Ci-Cö) alkyl, tetrahydrofurayl (Ci~C6) alkyl, thienyl (Ci-Cö) alkyl, piperazinyl (Οχ-Οε) alkyl, indolyl (Ci-Cg) alkyl, chinolinyl (Ci-C8) alkyl, isochinölinyl (Ci~Ce) 10 alkyl, dihydro-lH-isoindolyl(Οχ-Οε alkyl), dihydroin- dolyl (Ci-C6) alkyl, imidazolyl (C1-C4 alkyl) , dihydro-isoindolyl (Ci-Cö) alkyl, indolon-2-yl (Ci-Cg) alkyl, morfolinyl Ci-C6 alkyl, -pyrimidinyl-piperazinyl, en -pyridinyl-piperazinyl, waarbij 15 elke bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: NR16R17, Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: NR16R17, —NR16SO2—alkyl, — NRigS02—fenyl, —0C(0)NH2,. 20 -0C(0)NHRi6, oh of -0C(0)NRi6Ri7, halogeen, -0C(0)R6R7, Ci-Cé alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, fenyl, Ci-C6 alkoxy, Ci-C6 thioalkoxy, Ci-C6 alkoxycarbonyl, C02R, CN, carboxaldehyde, -S02 (Ci^Cö)alkyl, eventueel gesubstitueerd , met 25 NRi6Ri7, -S02NRi6Rn, amidinooxim, NR8Rg, CN-, -NR6R7/ .NR6R7, Cx-C6 alkyl, -C(0)NR6R7f - (C1-C4) alkyl-C (O) NRgR7f amidino, C1-C4 halo-geenalkyl, fenyl, hydroxy Ci-Cê alkyl, C1-C6 dihy-droxyalkyl, C1-C4 halogeenalkoxy, C2-C6 alkenyl, 30 eventueel gesubstitueerd met -0C(0)NReR7, C1-C4 alkoxy, of OH, -C (O) C (O) NRi6R17, heterocycloalkyl, of heterocycloalkyl(C1-C6) alkyl, waarbij de he-terocycloalkylgroep is gekozen uit de groep, be-, staande uit morfolinyl, piperazinyl, tetrahydro-35 pyranyl, piperidinyl, pyrrolidnyl en imidazoli- 1026826 dinyl, heteroaryl, diè is gekozen uit de groep, bestaande uit pyridyl, furanyl, pyrazolyl, en thienyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, of alkanoyl, eventueel gesubstitueerd 5 met OH, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, -0C(0)-(Οχ-Οδ alkyl) of C1-C4 alkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde fenyl of heteroaryl-groepen, eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafankelijk Ci-C4 10 alkyl, 0χ-04 alkoxy, halogeen, amino, CF3, of 0CF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, 15 halogeen, C1-C4 alkanoyl, of -C(0)NRi6R17 zijn, Rö en R7 telkens.onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRieRn, of een heteröaryl-groep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl, en 20 furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, NR16Ri7, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, OH, 0χ-0β alkanoyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl C1-C4 alkyl, tetrahydropyranyl-oxy, tetrahydrofuranyloxy, piperidinyloxy, pyr- , 25 rolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubsti tueerd met -OC (0) NRi6Ri7, -S02-fenyl, -S02NRi6Ri7, -SO2-C1-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 alka- . noyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, pyridyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 alkoxy-30 carbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij, elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, di alkyl amino, -C(0)NH2, . -C (O) NH (Οχ-Οε alkyl),
35 -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Οχ-Οβ alkyl), 0χ-04 alkoxy, 1026826 0χ-04 alkyl, ÖH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, 0χ-04 halogeenalkyl, of 0χ-04 halogeenalkoxy zijn, of
20 JVI..R55 -o:/ 25 waarin R55 -(Ci-Cg alkyl)NR6R7 of -NR6R7 is, waarbij R6 en R7 onafhankelijk zijn H, C1-C4 alkyl, hydroxyalkyl, Ci-C6 alkanoyl, -S02-Ci-C6 alkyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet gesubstitu-30 eerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -0(0)ΝΗ2, -C (O) NH (Ci-C6 alkyl), -0(0)Ν(θ!-06 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C!-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, pi-33 peridinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazi- 1026826 nyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy. ί 89. Verbinding volgens conclusie 85, waarin 5 Rs de formule heeft: Reo . 10. rY60 °f/ Λ ΛΛΛη ΛΑαρ K60 Reo waarin 15 elke Röo onafhankelijk is: H, -C(0)NR6R7r -CO2R, C1-C4 hy-droxyalkyl, C2-C6 dihydroxyalkyl, -C(Ci~C6 alkyl)-NR6R7/ halogeen, C2-C6 alkenyl, CN, of -NR6R7, waarbij R6 en R7 onafhankelijk zijn: H, C1-C4 alkyl, Ci-Ce al-kanoyl, waarbij het alkylgedeelte van elk van de 20 bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met OH of halogeen en R telkens onafhankelijk H is of Ci-Cö alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn OH, SH, halogeen, amino, mono-25 alkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl.
90. Verbinding volgens conclusie 85, waarin Rs is: 30 Rei-s^N^Reo \Λ^ν 35 1026826 . - i R60 -S02-Ci-C6 alkyl, of -(Ci-C6 alkyl)-NR6R7 is, waarbij 5 Re en R7 onafhankelijk H, C1-C4 alkyl, Ci~Ce .alkanoyl, waarbij het alkylgedeelte van elk van de bovengenoemde eventueel is gesubstitueerd met OH, of halogeen zijn, R telkens onafhankelijk H is of Ci~C6 alkyl, eventueel 10 gesubstitueerd met een of twee groepen, die on afhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkyla-mino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn en Rei H of C1-C4 alkyl, of C1-C4 alkoxy, of halogeen is.
91. Verbinding volgens conclusie 83, waarin R5 C2-C6 alkenyl -alkenyl-C02-alkyl, of -alkenyl-C02H is, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met -NR6R7, OH, -C(0)NR6R7 20 waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl eventueel gesubstitueerd met een he-teroarylgroep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl en furanyl, hydroxyalkyl, dihy- ! droxyalkyl, alkoxy, eventueel gesubstitu-25 eerd met NRi6Ri7, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, Ci-C6 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, tetrahy-dropyranyloxy, tetrahydrofuranylox, piperi-dinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -OC (O) NRi6Ri7,
30 -S02-fenyl, -SO2-C1-C6 alkyl, fenyl, pyrroli- dinyl C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 alkoxy-carbonyl, of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is ge-35 substitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 1026826 onafhankelijk zijn halogeen, C3-C6 cyclo-alkyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(C!-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 5 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, CF3, of OCF3, of R$, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, j een morfolinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl 10 of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbo-nyl, hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydroxy Οχ—C4 alkyl, of halogeen zijn. 15
92. Verbinding volgens conclusie 83, waarin Rs fenyl is, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafankelijk zijn: NRi6Ri7, Ci-C6 alkyl, 20 eventueel gesubstitueerd met een of.twee groepen, die onafhankelijk zijn: NRi6Ri7, -NRi6S02-alkyl, -NR16S02fenyl, -0C(0)NH2, -0C(0)NHR16, OH, of -OC (O) NRi6Ri7, halogeen, -0C(0)NR6R7, 0χ-0β alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, fenyl 0χ-0δ al- 25 koxy, Οχ—Οβ thioalkoxy, Οχ-Cg alkoxycarbonyl, C02R, CN, carboxaldehyde, -S02 (Οχ-Οε)alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16Ri7, -S02NR16R17, amidinooxim, NReRg, -NR6R7 Cx-C6 alkyl, -C (O) NR6R7, - (0χ-04) alkyl-C (O) NR6R7, NRgR7 amidino, CF3, fenyl, Οχ-Οβ hydroxyalkyl, 0χ-0β di-30 hydroxyalkyl, OCF3, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C(0)NR6R7, C1-C4 alkoxy of OH, -C (O) C (O) NRigRx7, heterocycloalkyl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit morfolinyl, piperazinyl, te- trahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl en imida-35 zolidinyl, heteroaryl, die is gekozen uit de groep, 1026826 bestaande uit pyridyl, fürènyl, pyrazolyl, en thienyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16Rx7, of alkanoyl, eventueel gesubstitueerd met OH, halogeen, -0C (0) - (C1-C6 alkyl), of C1-C4 alkoxy, waarbij 5 elk van de bovengenoemde fenyl of hetefoarylgroepen, eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, amino, CF3, of 0CF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel is ge-10 substitueerd met 1, 2, 3, of 4 groepen, die on afhankelijk C1-C4 alkyl, 0χ-04 alkoxy, halogeen, C1-C4 alkanoyl, of -C(0)NR16Rx7 zijn, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn H, alkyl, eventu-15 eel gesubstitueerd met NR16Ri7, of een heteroaryl- groep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl en furanyl, 0χ-0β hydroxyalkyl, C2-C6 dihydroxyalkyl, NRi6Ri7, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7r C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, OH, 0χ-0β alka- , 20 noyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl C1-C4 alkyl, te- trahydropyranyloxy, tetrahydrofuranyloxy, pipe-ridinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C (0)NRx6R17, -S02- fenyl, -S02-Ci-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 25 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, pyridyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 alkoxycarbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk 30 zijn: halogeen, C3-Cö cycloalkyl, amino, mono- alkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(O)NH(Οχ-Οβ alkyl), -C(0)N(Cx-C6 alkyl) (0χ-06 alkyl), 0χ-04 alkoxy, 0χ-04 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazi- 1026826 nyl,. -0C(0)Ci-Ce alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of I C1-C4 halogeenalkoxy, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfonyl-S-5 oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl of isoindool 1,3-dion, of piperazi- nylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die . onafhankelijk zijn C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hy-10 droxy, C1-C4 alkyl, dihydroxy C1-C4 alkyl of halo geen en R telkens onafhankelijk H is of C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, halogeen, amino, monoalkylamino, 15 dialkylamino C3-C6 cycloalkyl zijn.
93. Verbinding volgens conclusie 83, waarin R5 fenyl (C1-C4) alkyl is, die eventueel is gesubstitueerd 20 met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: NR16R17/ C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: UR^Rn, -NRi6S02~alkyl, -NR16S02-fenyl, -0C(0)NH2, -0C(0)NHR16, OH of -0C (O) NRi6R17, halogeen, -0C(0)R6R7, Cx-C6 alkoxy, 25 eventueel gesubstitueerd met NRx6Rx7, fenyl Cx-Cö al koxy, Cx-C6 thioalkoxy, Ci-C6 alkoxycarbonyl, C02R, CN, carboxaldehyde, -S02 (Cx-Cö)alkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16Rx7, -S02NRx6Rx7, amidinooxim, NReRg, CN-, -NR6R7, NR6R7 Cx-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, - (CX-C4) alkyl-
30 C(0)NR6R7, amidino, Cx-C4 halogeenalkyl, fenyl, hydroxy Cx-Cö alkyl, Cx~C6 dihydroxyalkyl, Cx-C4 halogeenalkoxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -0C(0)NR6R7, Cx-C4 alkoxy, of OH, -C (O) C (0) NR16Rx7, he-terocycloalkyl, die is gekozen uit de groep, bestaan-35 de uit morfolinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, 1026826 piperidinyl, pyrrölidnyl én imidazolidinyl, hetero-aryl, die is gekozen uit de groep, bestaande uit py-ridyl, furanyl, pyrazolyl, en thienyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, of alkanoyl, 5 eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk zijn: OH, halogeen, -0C(O)-(C1-C6 alkyl) of C1-C4 alkoxy, waarbij elk van de bovengenoemde fenyl of heteroarylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 10 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 al koxy, halogeen, amino, CF3, of 0CF3 zijn, elk van de heterocycloalkylgroepen eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, halogeen, 15 C1-C4 alkanoyl, of -C(0)NRi6Ri7 zijn, waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6R17, of een heteroaryl-groep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl, en furanyl, . hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, NRi6Ri7, 20 alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, OH, Ci-C6 alkanoyl, C3-C6 cycloalkyl, fenyl C1-C4 alkyl, tetrahydropyrany-loxy, tetrahydrofuranyloxy, piperidinyloxy, pyr-rolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubsti-25 tueerd met -OC (O) NR16R17, -S02-fenyl, -SO2NR16R17, -SO2-C1-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, pyridyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 alkoxy-carbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van 30 de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylami-no, dialkylamino, -C{0)NH2, -C(O)NH(Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, 35 C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, 1026826 3.427 morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy zijn, of Rg, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 5. morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S- oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoindool 1,3-dion of piperazinyl-ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk C1-C4 10 alkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydrox C1-C4 alkyl of halogeen zijn en R telkens onafhankelijk H is of Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die on-15 afhankelijk OH, halogeen, aminö, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn.
94. Verbinding volgens conclusie 83, waarin
20 Re is: waterstof Οχ-Οβ alkyl, Ci-C6 alkanoyl, fenyl C1-C6 alkyl of fenyl Cx~C6 alkanoyl en R9 is: amino Οχ-Οβ alkyl, mono Cx-C6 alkylamino Cx~C6 alkyl, di Cx-C6 alkylamino Cx-C6 alkyl, Cx~C6 alkyl, Cx-Cö alkanoyl, fenyl Cx-06 alkyl, indazolyl of fenyl Cx-C6 al-25 kanoyl.
84. Verbinding volgens conclusie 83, waarin Rxe en Rx7 telkens onafhankelijk H of 0χ-0ε alkyl zijn,
30 Re en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, hydroxy-alkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy eventueel gesubstitueerd met NRxeRi7> Cx-C4 alkoxy Cx-C4 alkyl, Οχ-Ce alkanoyl, fenyl CX-C4 alkyl, tetrahydropyranyloxy, C2~Ce alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -OC (O)NR16Rx7, 35 -S02-fenyl, -S02-Cx-C6 alkyl, fenyl, pyrrolidinyl CX-C4 1026826 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, alkanoyl C1-C4 alkoxy, alkanoyl C1-C4 alkoxycarbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onaf- 5 hankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, mo- noalkylamino, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH (Cx-Cg alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, mor-folinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl,
20 R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met een of twee 25 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, C1-C4 al koxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy C1-C4 alkyl, dihydroxy C1-C4 alkyl, of halogeen zijn, n.0, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, R telkens onafhankelijk is: H of Cx-Cg alkyl, eventu-30 eel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk OH, SH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn, R30 Cx-Cg alkyl is, eventueel gesubstitueerd met een of 35 twee groepen, die onafhankelijk OH, SH, halo- 1026826 geen, amino, . monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn.
79. Verbinding volgens conclusie 78, waarin 5 Rs is: aJL f. 10 "Λ Z* Of Z3 Zi 15 waarin Zi H, halogeen, C1-C4 alkyl, CF3, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, of C1-C4 alkoxy is en 20 Z2 is C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, -NReR-7, NR6R7 (Cx~C6 alkyl) , Οχ-Οβ hydroxyalkyl, Cx-Cö dihydroxyalkyl, halogeen, Cx-C4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οβ alkoxycarbonyl, CF3, of C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met C02H of -OC (0) NRx6Rx7, en 25 Z3 is H, halogeen, Cx~C6 alkyl, 0χ-0β alkoxy, alkoxyalkyl, -S02-alkyl of C2-C6 alkenyl, waarbij de alkyl, alkoxy en alkenylgedeelten eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk -OC (O) NR16R17, -C (0) NRx6Rx7, OH, NRx6Rx7 zijn, 30 waarbij Rê en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Cx-Cö alkyl, eventueel gesubstitueerd met een heteroa-rylgroep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl en , furanyl, amino C1-C4 alkyl, NH(Cx-C6 alkyl)alkyl,
35 N(Cx-C6 alkyl) (Cx-C6. alkyl) Cx-C6 alkyl, Cx-C6 hy- 1026826 droxyalkyl, Ci-C6 dihydroxyalkyl, C1-C6 alkoxy Ci-C6 alkyl, -S02 (Ci-C6 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6 alkyl), -S02N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl) of. Ci-C6 alkanoyl, die elk eventueel zijn 5 gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onaf hankelijk halogeen, amino, monoalkylamino, di-alkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH (Ci-C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, 10 morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl of C1-C4 halogeenalkoxy zijn.
80. Verbinding volgens conclusie 79, waarin 15 R2 is: benzyloxy of fenyl C1-C4 thioalkoxy, die elk zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, waaronder ten minste een groep de formule -(C1-C4 alkyl)-NRöC (O) NR7-(Cx-C6 alkoxy) heeft en de andere groepen, 20 indien aanwezig, onafhankelijk zijn: halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, CF3, OCF3, C1-C4 alkyl, CN, hydroxyalkyl, of dihydroxyalkyl, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, alkyl, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, of een heteroaryl-25 groep, die is gekozen uit thienyl, pyridyl, en furanyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NRi6Ri7, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl, C1-C6 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkyl, tetrahydropyranyloxy, tetrahydrofuranyloxy, pi-30 peridinyloxy, pyrrolidinyloxy, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met -OC (O) NRi6Ri7, -S02-fenyl, fenyl, pyrrolidinyl C1-C4 alkanoyl, piperidinyl C1-C4 alkanoyl, fenyl C1-C4 alkoxy, fenyl C1-C4 alkoxycarbonyl of fenyl C1-C4 alkanoyl., 35 waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is 1026826 i4ii gesubstitueerd met 1, 2, of 3. groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino, -C(Ö)NH2, -C.(0) NH (Ci^C6 alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (Ci-Cö alkyl), Ci-C4 alkoxy,
20 N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydro- pyridin-4-yl]-2,4-difluorbenzamide; 3-broom-l-(cyclohexylmethyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-25 propaanzuur; N-[3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-2-oxo-l, 2-dihydro-. pyridin-4-yl]-N'-(2,4-difluorfenyl)urea; 3- [4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)yl]-propanamide; ' ' i 30 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(3-morfolin-4-yl-3-oxo- propyl)pyridin-2(1H)-on; N-(3-aminopropyl)-3-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]propanamidehydrochloride; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(3-oxo-3-piperazin-l-yl-35 propyl)pyridin-2(1H)-onhydrochloride; 1026826 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2-morfolin-4-ylethyl)-pyridin-2(lH)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-{[4-fluor-2-(trifluor-methy1)benzyl]amino)pyridin-2(1H)-on;
20 R5 H is of R5 is: aryl, arylalkyl, arylthioalkyl, alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: arylalkoxycarbonyl, -NR8R9, halogeen, -C(O)NRgRj, alkoxycarbonyl, C3-C7 cycloalkyl, of 25 alkanoyl, alkoxy, alkoxyalkyl, eventueel gesub stitueerd met een trimethylsilylgroep, amino, alkoxycarbonyl, alkynyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, alkynyl, -S02-alkyl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met. een trimethylsilylgroep, 30 heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, cycloalky- lalkyl-alkyl-S-aryl-alkyl-S02-aryl, heteroa- rylalkylheterocycloalkyl, heteroaryl, -heteroaryl-heterocycloalkyl, heteroaryl, of alkenyl eventueel gesubstitueerd met een substitu-35 ent, gekozen uit de groep, bestaande uit alkoxy- 1026826 carbonyl, -alkenyl-CC>2-alkyl, carboxyl en -C0(0)NR6R7, waarin elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: 5 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: NR16R17, -NR16SQ2- alkyl, -NRï6S02-fenyl, -0C(0)NH2, of -0C (0) NR16Ri7, OH, -0C (0)NRi6Ri7, halogeen, alkoxy, waarin de alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met 10 NRi6Ri7, -C (0) NRi6Ri7, OH of C1-C4 alkoxy, hydroxy- alkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, thioalkoxy, alkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, C02R, CN, OH, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, -SO2NR16R17, amidinooxim, -0C (0) NR16Rx7, -NReR-7, -NR8R9, R6R7N-15 (C1-C6 alkyl)-, carboxaldehyde, -S-alkyl, waarbij de alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met NRi6Ri7, -C(0)NRi6Ri7, OH of C1-C4 alkoxy, S02 alkyl, waarbij de alkylgroep eventueel is gesubstitueerd met NRi6Ri7, -C (0) NR16Rx7/ OH of C1-C4 al-20 koxy, -0C(0)-(Ci-C6 alkyl), -S02H, -S02NR6R7, al- kanoyl, waarbij het alkylgedeelte eventueel is gesubstitueerd mèt OH, halogeen, -0C(O)-(Οχ-Οβ alkyl) of alkoxy, -C(0)NReR7, -(C1-C4 alkyl)- C(0)NR6R7, heterocycloalkyl of heterocycloalkyl-25 alkyl, waarbij de heterocycloalkylgroep is geko zen uit de groep, bestaande uit morfolinyl, pi-perazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofura-nyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, en imidazolidi-nyl, heteroaryl, die is gekozen uit de groep, 30 bestaande uit pyridyl, furanyl, pyrazolyl en thienyl, alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, amidino, halogeenalkyl, (C1-C4 alkyl)-NRi5C(0)NR16R17, -(Οχ-Οί alkyl) -NR15C (0) Rxe, -O-CH2-O, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd 1026826 met -OC(Ó)NR6R7, Ci-C4 alkoxy, of OH, -0- CH2CH2-0-, of halogeenalkoxy, waarbij Ris H of Ci~C6 alkyl is en Ris Ci~C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0-(C2-C6 5 alkanoyl, Cx-Ce hydroxyalkyl, Cx~C6 dihydroxyalk.yl, Όχ-Ce alkoxy, Οχ-Οβ alkoxy 0χ-06 alkyl; amino Οχ-Οβ alkyl, mono of dialkylamino Οχ-Οβ alkyl.
69. Methode volgens conclusie 68 voor het behandelen. 10 of voorkomen van ontsteking, artritis, reumatoïde artri- . tis, spondyl atropatiën,' jichtachtige artritis, osteoart-ritis, inwendige lupus erthematosis, jeugdartritis, neuro-inflammatie, pijn, neuropatische pijn, koorts, longstoor-nissen, longontsteking, volwassen ademnoodsyndroom, pulmo-15 nair sarcoïsosis, astma, silicosis, chronische longontsteking, cardiovasculair ziekten, artereosclerose, myocardi-aal infarct, trombose, congestief hartfalen, cardiale re-perfusieschade, cardiomyopathie, reperfusieschade, renaal reperforusieschade, ischemie waaronder beroerte en herse-20 nischemie, hersentrauma, hersenoedeem, leverziekt een ne-fritis, gastrointestinaal aandoeningen, inflammatoire dik-kedarm ziekte, ziekte van Crohn, gastritis, irriteerbare dikkedarmsyndroom, ulceratieve colitis, ulceratieve ziekten, maagzweren, opthalmische ziekten, retinitis, re-25 tinopatiën, uveitis, oculair fotofobie, acute schade aan het oogweefsel, opthalmologische aandoeningen, cardiaal en afstoten, oculair neovascularisatie, retinaal neovascula-risatie, neovascularisatie na schade of infectie, diabeti-sche retinopathie, retrolentaal fibroplasie, neovasculair 30 glaucoom, diabetes, diabetische nefropathie, huidaandoeningen, psoriasis, eczeem, brandwonden, dermatitis, .kelo-idvorming, littekenweefselvorming, angiogene stoornissen, virus en bacteriën infecties, sepsis septische shock, gramnegatieve sepsis, malaria, meningitis, toevallige in-35 fecties, cachexie na infectie of kwaadaardige aandoening, 1026826 cachexie na AIDS, AIDS, ARC (met AIDS verwant complex), pneumonie, herpesvirus, myalgiën door infectie, influenza, endotoxine shock, toxische shock syndroom, autoimmuunziek-te, ent versus gastheerreactie en alloente afstotingen, 5 behandeling van beenresorptieziekten, osteoporosis, multipele sclerosis, stoornissen van het vrouwelijke voortplan-tingssysteëm, endometriosis, hemagimonas, infantiele hema-gionmas, angiofibroom van de neusholte, avasculair necrosis van been, goedaardige en kwaardaardige tumo- i 10 ren/neoplasie, kanker, colorectaal kanker, hersenkanker, beenderkanker, van opperhuidcellen afkomstig neoplasie (epitheliaal carcinoom), onderhuids carcinoom, adenocarci-noom, gastrointestinaal kanker, lipkanker, mondkanker, stroteenhoofdkanker, dunne darmkanker, maagkanker, dikke 15 darmkanker, leverkanker, blaaskanker, pancreaskanker, ova- riumkanker, baarmoederhalskanker, longkanker, borstkanker, huidkanker, huidcelkankers, prostaatkanker, niercelcarci- I noom en andere bekende kankers, die invloed hebben op ! epitheelcellen door het lichaam, leukemie, lymfoom, inwen- j 20 dige lupus eretromacosis (SLE) , angiogenesis, waaronder I neoplasie, metastase, stoornissen van het centrale zenuw- i stelsel, stoornissen van het centrale zenuwstelsel met een mflammatoire of apoptotische component, ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, 25 amyotrope lateraal sclerosis, ruggenmergbeschadiging, ca nine B-cellymfoom en periferaal neuropathie.
70. Verbinding volgens conclusie 1, die is: 30 l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-pyridin-2 (1H)-on;. . 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-dimethylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 t 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)- on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l- (pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- broom-2-(2, 6-dichloorfenyl)-5-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridazin-3(2H)-on; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(2,4-10 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-methylbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 15 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)- on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broom-6-methylpyridin-2(1H)- on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-methoxy-6-20 methylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)öxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 25 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4- fluorbenzylmethylpyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-methylbenzyl)pyridin-2-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-chloorbenzyl)pyridin-2-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-30 methoxybenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4- {[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)yl]methyl}benzoëzuur; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2-fluorbenzyl)pyridin-2-on; 3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-35 6-methylpyridin-2-(1H)=on;?? 1026826 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(methylthio)benzyl]-pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-chloorpyridin-2(1H)-on; 4-([4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-5 yl]methyl-N'-hydroxybenzeencarboximidamide; methyl-4-([4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)yl]methyl}benzoaat; 3- broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 10 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]- pyridin-2(1H)-on; 4- {[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-1(2H)yl]methylJbenzonitril; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)methyl-15 pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(4-broombenzyl)pyridin-2(1H)- on; 20 4-{[3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)yl]methyl}benzonitril; 1-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-3-iodopyridin-2(1H)-on; 4-broom-2-(2,6-dichloorfenyl)-5-((2-(hydroxymethyl)-25 benzyl]oxy}pyridazin-3(2 H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-l-(pyridin-3- ylmethyl)pyridin-2(lH)-on; 3-broom-l-(2,4-difluorbenzyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 30 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-2- ylmethyl)pyridin-2(1H)-on, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan 1026826
71. Verbinding volgens conclusie 1, die is: 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 5 l-benzyl-3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]pyridin- 2(1H)-on; 3-broom-l-(4-chloorbenzyl.)-4-[ (4-chloorbenzyl) oxy] pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-[2-10 (fenylthio)ethyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)pyridin-2(1H)-on; 15 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-3-ylmethyl)- pyridin-2(1H)-on hydrochloride; . 3-broom-l-(4-methoxybenzyl)-4-phenoxypyridin-2(1H)- on; 1-benzy1-2-oxo-4-phenoxy-1,2-dihydropyridine-3-20 carbaldehyde; 3-broom-4-((4-chloorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 3- broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(3-fenylpropyl)-pyridin-2(1H)-on; 25 4-(benzyloxy)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-3-broompyridin- 2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[2-(trifluormethyl)-benzyl]pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[3-(trifluormethyl)-30 benzyl]pyridin-2(lH)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(piperidin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-onhydrochloride; l-benzyl-3-broom-4-.{ [2- (trifluormethyl) benzyl] -oxy}pyridin-2(1H)-on; 35 l-benzyl-4-[(2,6-dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1026826 l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)pyridin-2-on; l-benzyl-3-broom-4-[(2,6-dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-5 2(lH)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin- 2(lH)-on; 10 4-(benzyloxy)-3-broom-l-ethylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-(4-broombenzyl)pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(4-methylbenzyl)-4-[(4-methylbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; methyl4-{[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin- 15 1(2H)yl]methyl}benzoaat; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-(2-thien-3-ylethyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(2-thien-2-ylethyl)pyridin-2(1H)-on; 20 l-benzyl-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(lH)-on; 4- (benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)4-(benzyloxy)-1-(2-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 25 4-(benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin- 2(1H) hydrobromide; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2 (1H)-on;. 3- broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 30 3-broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]- pyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-(4-chloorbènzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-pyridin-2(1H)-on; 1026826 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-tert-butylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroom-6-methylpyridin-5 2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-[(2-chloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1-(2-broombenzyl)-3-[(2-broombehzyl)oxy]pyridin-10 2 (1H)-on; methyl-5-chloor-l-(4-chloorbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydro-pyridine-3-carboxylaat; 3- benzyl-4-hydroxy-l-(2-fenylethyl)pyridin-2(iH)-on; 5- broom-l-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-3-methylpyridin- 15 2(1H)-on; on; 1-(2-broombenzyl)-3-[(2-broombenzyl)oxy]pyridin-2(1H)y1-benzyl-4-(benzyloxy)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on; 20 l-benzyl-4-(benzyloxy)-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3- carbaldehyde; l-benzyl-4-chloor-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde; l-benzyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-25 carbaldehyde; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-methylpyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3,5-dibroompyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4- 30 (methylthio)benzyl]pyridin-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-(4-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)- on; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-chloorpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-35 fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1026826 l-benzyl-3-broom-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl methyl(fenyl)carbamaat; l-benzyl-3-broom-4- (2-fenylethyl) pyridin-2 (lH).-on; l-benzyl-3-broom-4-(3-fenylpropyl)pyridin-2(1H)-on; 5 l-benzyl-3-methyl-4-(2-fenylethyl)pyridin-2(lH)-on; l-benzyl-3-methyl-4-(3-fenylpropyl)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzylthio)-3-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzylthio)-3-broompyridin-2(1H)-on; l-benzyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-10 ylmethaansulfonaat; 3-acetyl-4-hydroxy-6-methyl-l-[choro]fenylpyridin-2(1H)-on; 6-(benzyloxy)-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-carbonitril; 15 3-benzoyl-6-(benzyloxy)-l-methylpyridin-2(1H)-on; 3- benzyl-6-(benzyloxy)-l-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-hydroxypyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-(benzylthio)pyridin-2(1H)-on; 4- amino-l-benzylpyridin-2(1H)-on; 20 l-benzyl-4-(benzyloxy)pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-hydroxypyridin-2(1H)-on; l-benzyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylmethyl(fenyl)-carbamaat; 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
72. Verbinding volgens conclusie 1, die is: 4-(benzyloxy)-1-(4-methylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 30 4-(benzyloxy)-3-broompyridin-2(1H)-on; methyl 4-{[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-methylbenzoaat; methyl-4-([4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)benzoaat; 1026826 i 4-{[4-(benzyloxy)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methylbenzo-nitril; 4-(benzyloxy)-1-(4-tert-butylbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]pyridin-5 2(lH)-on; 4-benzyl-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethyl)]-pyridin-2(1H)-on; 4-benzyl-(benzyloxy)-3-broom-l-[3-(trifluormethyl)]-pyridin-2(1H)-on; 10 4-benzyl-(benzyloxy)-3-broom-l-[2-(trifluormethyl)]- pyridin-2(1H)-on; 4-benzyl-4-(benzyloxy)-1-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-15 pyridin-2(1H)-on; l-benzyl-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl 4-broombenzeensulfonaat; l-benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-20 methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl 4-broombenzeensulfonaat; l-benzyl-3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-one; 25 l-benzyl-4-[2,6-(dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; j 4-[(2,6-dichloorrbenzyl)oxy]pyridine-l-oxide; i 4-[(2,6-dichloorbenzyl)oxy]pyridinel-oxide; l-benzyl-3-broom-4-[2,6-(dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 30 l-benzyl-3-broom-4-[(4-methylbenzyl)oxy]pyridin- 2(1H)-on; 1-benzyl-(benzyloxy)-3-iodopyridin-2(1H)-on; 1-benzyl-(benzyloxy)-3-vinylpyridin-2(1H)-on; 1-benzyl-(benzyloxy)-1-(2-chloorfenyl)-6-35 methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 3-acetyl-4-( benzyloxy)-1-(2-chloorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-acetyl-l-(2-chloorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5 l-benzyl-3-broom-4-hyroxypyriin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-2-oxo-l, 2-dihyropyridin-4-yl trifluormethaansulfonaat; l-benzyl-3-broom-4-9fenylethynyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-(2-fenylethyl)-10 pyridin-2(1H)-on; 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-.15 dihydropyridin-4-yltrifluormethaansulfonaat; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-6-methyl-4-(fenylethynyl)pyridin-2(1H)-on; 3- acetyl-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-hydroxy-6- methylpyridin-2(1H)-on; , 20 1-(2r6-dichloorfenyl)-4-hydroxy-6-methylpyridin- 2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-1-(2,6-dichloorfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(2-fenylethyl)pyridin-25 2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl-4-hydroxypyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-' yltrifluormethaansulfonaat; 3- broom-l-(3-fluorbenzyl-4-(fenylethynyl)pyridin- 3.0 2 (1H) -on; 4- (benzyloxy)-3-ethynyl-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-iodopyridin-2(1H)- on; 1026826 4-(benzyloxy)-1-(3-fluorbenzyl)-3-[ (trimethylsilyl.) -ethynyl]pyridin-2(1H)-on; 4-(benzylamino)-3-broom-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 5 1-(3-fluorbenzyl)-4-hydroxypyridin-2(1H)-on; 4-(benzylamino)-1-(3-fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan 10 73. Verbinding volgens conclusie 1, die is: 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-fluorbenzyl)-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-15 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-methylpyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3- methoxybenzyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(3-chloorbenzyl)oxy]-1-(3-25 fluorbenzyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 30 4-{[3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)yl]methylJbenzonitril; l-(3-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-3-iodopyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(pyridin-3-35 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 3-broom-l-(2,4-difluorbenzyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-2-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3—fluorbenzyl)- pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(2,4-10 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-[(3-methylbenzyl)oxy]-piperidin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-4-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-methoxy-6- methylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan
74. Verbinding volgens conclusie 1, die is: l-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-3-chloor-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1-glycoloyl-25 2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 1 2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl],-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N-30 methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]pyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-6^ methylpyridin-2(1H)-on; I 1026826 i 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]indoline-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl]oxy]-6-methyl-l-[1-(methylsulfonyl)-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 1-(l-acetyl-lH-indol-5-yl)-3-chloor-4-[(2,4-10 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1-glycoloyl-lH-indol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-lH-indol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-15 on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N-methylglycyl)-lH-indol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-propanoyl) -lH-indol-5-yl] -6-methylpyridin-2 (1H) -on; 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-lH-indol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-lH-indole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-25 (methylsulfonyl)-lH-indol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 1-(2-acetyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl)-3-chloor-4-j [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]pyridin-2(1H)-35 on; 1026826 3-chloor-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]-6-methyl-pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(3-hydroxy-3-5 methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxamide; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2- (methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]pyridin-2(lH)-on; 1-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-15 on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2-glycoloyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(2-hydroxy-20 2-methylpropanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-(N-methylglycyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]pyridin-. 2(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[2-(3- hydroxypropanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[2-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-6-30 , methylpyridin-2(1H)-on; 6- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,4-dihydroisochinoline-2(1H)-carboxamide; 1026826 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-(methylsulfonyl)^1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]pyridin-2(1H)-on; | 1-(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-3- 5 chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2-glycoloyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-β-methyl-l-[2-(N-methylglycyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl]pyridin- 15 2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(3-hydroxypropanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(3-hydroxy- 20 3-methylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 7-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,4-dihydroisochinoline-2(1H)carboxamide; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2- (methylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl]pyridin-2(1H)-on; 1-(l-acetyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-chloor-4-[(2,4— difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1-glycoloyl- lH-benzimidazol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N-methylglycyl)-lH-benzimidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-propanoyl)-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 5 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[l-(3-hydroxy- 3-methylbutanoyl)-lH-benzimidazol-5-yl] -O-^methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]-^lH-benzimidazole-l-carboxamide; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[l- (methylsulfonyl)-lH-benzimidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-l-(1,3-diacetyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5—y1)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1- (3-acetyl“l-glycoloyl-2/3-dihydro-lH-benzimidazol-15 5-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin- 2(1H)-on; 1-[3-acetyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 1-[3-acetyl-l-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 1-[3-acetyl-l-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-25 methylpyridin-2(1H)-on; l-[3-acetyl-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-acetyl-5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-30 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2,3-dihydro-lH- benzimidazole-l-carboxamide; l-(l-acetyl-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1,3-diglycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-glycoloyl-l-5 {2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl]6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-glycoloyl-l-(N-methylglycyl)-2 > 3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-glycoloyl-l- (3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-15 benzimidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-glycoloyl-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-glycoloyl-l-20 (methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-iriethylpyridin-2 (1H)-on; l-[l-acetyl-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[l-glycoloyl-3- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl]6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[1,3-bis(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-30 6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[3-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-l-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-5 3-methylbutanoyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[3-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-1-(methylsulfonylj-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2 (1H)-οη,- 1-[l-acetyl-3-(N-methylglycyl)-2, 3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-15 methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[l-glycoloyl-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy-20 2-methylpropanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2/3-dihydro-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[1,3-bis(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[l-(3-hydroxy- propanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2r4-difluorbenzyl)oxy]-l-[l-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-30 benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(N-methylglycyl)-2, 3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 1026826 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[3-(N-methylglycyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yi]pyridin-2(1H)-on; 1-[l-acetyl-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-5 benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-hydroxypropanoylmethylpyridin-2([(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[l-glycoloyl-3-(3-)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difiuorbenzyl)oxy]-1-[3-(3-hydroxypropanoyl)-1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-15 benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[1,3-bis(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-20 3-methylbutanoyl)-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-l(2H)-yl]-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro- lH-benzimidazole-l-carboxamide; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(3- hydroxypropanoyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[l-acetyl-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-30 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[l-glycoloyl-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 3-chloor-4-.[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-1-[3-(3-hydroxy- 3-methylbutanoyl)-1-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(3-hydroxy-5 3-methylbutanoyl)-1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benz-imidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(3-hydroxy- 3-methylbutanoyl)-1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 10 1-[1,3-bis(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro- ' . lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methylpyridin-2(lH)-on; 5- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3- 15 dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[3-(3-hydroxy- 3-methylbutanoyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-acetyl-6-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 20 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6- [3-chloor-4-[2, 4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 25 6-[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-(3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH- 30 benzimidazole-l-carboxamide; 6-[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 1026826 6-[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 5- [3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxo-5 pyridin-1(2H)-yl]-lH-benzimidazol-1,3(2H)-dicarboxamide; 6- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 1-[l-acetyl-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-10 benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[l-glycoloyl-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 15 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1Ή)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N-methylglycyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-20 benzimidazol-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-propanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-hydroxy-25 3-methylbutanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2.,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 30 1-[1,3-bis(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-((2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; l-[3-acetyl-l-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-35 methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 1-(l-acetyl-lH-pyrrol-3-yl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy] -6-methylpyridin-2 (1H) -on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1-glycoloyl-lH-pyrrol-3-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[l-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-lH-pyrrol-3-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N-methylglycyl)-lH-pyrrol-3-yl]pyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3- hydroxypropanoyl)-lH-pyrrol-3-yl]-6-méthylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzylj oxy]-1-[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-lH-pyrrol-3-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-15 on; 3-[3-chloor-4-[(2/4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-lH-pyrrole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(methylsulfonyl)-lH-pyrrol-3-yl]pyridin-2(1H)-on; 20 1-(l-acetyl-lH-imidazol-4-yl)-3- chlodifluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzylimidazol-4-yl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzylmethylpropanoyl)-1H-imidazol-4-yl]-6(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzoyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-lH-imidazol-4-yl]-6-methylpyridn-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N-methylglycyl)-lH-imidazol-4-yl]pyridin-2(lH)-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3- hydroxypropanoyl)-lH-imidazol-4-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[l-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-lH-imidazol-4-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-35 on; 1026826 4- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-lH-imidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(methylsulfonyl)-lH-imidazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on; 5 1-(l-acetyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(1-glycoloyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(2-hydroxy-10 2-methylpropanoyl)-lH-pyrazol-4-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(N-methylglycyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[1-(3-15 hydroxypropanoyl)-lH-pyrazol-4-yl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[l-(3-hydroxy- 3-methylbutanoyl)-lH-pyrazol-4-yl]-6-methylpyridin-2(1H)- on; 20 4-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-lH-pyrazole-l-carboxamide; . 3-chloor-4-[(2^4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[1-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-isochinolin-7-25 yl-6-methylpyridin-2(lH]-on3-chloor-4-[(2,4- difluorbenzyl)oxy]-1-(isochinolin-6-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,3-dihydro- lH-indol-5-ylmethyl)pyridin-2(lH)-on; l-[(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)methyl]-3-chloor-4^[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[(1-glycoloyl-35 2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 1026826 3-chloor-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] —1— {.[ 1— (2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(N-5 methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-1-{.[1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl] methyl}indoline-l-carboxamide; 15 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[l- (methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,3-dihydro-lH-isoindol-5-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 20 l-[(2-acetyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl)methyl]-3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[(2-glycoloyl- 2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl)methyl]pyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[{2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(2-hydroxy- 25 2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]methyl}pyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]methylJpyridin-2(1H)-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(3- hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluörbenzyl)oxy]-l-{[2-(3-hydroxy- 3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5- 35 yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1026826 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl]-1,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(methyl-sulfonyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]methylJpyridin-5 2(1H)-on; 3-.chloor-4-[ (2,4-dif luorbenzyl) oxy]-1- (1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin-6-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1-[(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)methyl]3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-10 2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2-glycoloyl- 1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[2-(2-hydroxy-15 2-methylpropanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]—1—{[2—(N-methyl-glycyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; · 20 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(3-hydroxy- propanoyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]methyl}pyridin-2(lH)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(3-hydroxy- 3-methylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-25 yl]methyl}pyridin-2(lH)-on; 6- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l{2H)-yl]methyl}-3,4-dih'ydroisochinoline-2(lH)-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-30 (methylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(l,2,3,4-tetrahydroisochinolin^5-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 1-[(2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5- j yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(2-glycoloyl-5 1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl)methyl]pyridin-2{1H)- on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[2-(N-methyl- glycyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]methylJpyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(3-hydroxy-propanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-15 yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-yl]-methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-20 1(2H)-yl]methyl}-3,4-dihydroisochinoline-2(1H)- carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(methyl- sulfonyD-l^^^-tetrahydroisochinolin-S- yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; I | 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,3-dihydro- lH-benzimidazol-5-ylmethyl)pyridin-2(lH)-on; l-[(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(1-glycoloyl- 2, 3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[1-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1026826 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(N-methyl-glycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[i-(3-hydroxy-5 propanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[l-(3-hydroxy- 3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 10 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(methyl-sulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-15 2(1H)-on; 1-[(3-acetyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-l-[(1,3-diacetyl-2,3-dihydro-lH-20 benzimidazol-5-yl)methyl]-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1-[(3-acetyl-l-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 l-{[3-acetyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3- dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-{[3-acetyl-l-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluor-30 benzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; l-{[3-acetyl-l-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 1026826 1-{[3-acetyl-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-. difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazole- 1-carboxamide; l-{[3-acetyl-l-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benz-imidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(3-glycoloyl- 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; l-[(l-acetyl-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 15 3-chloor-4-[ (2,4-difluorbe.nzyl) oxy]-1-[ (1,3- diglycoloyl-2, 3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-glycoloyl- 1-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-20 benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-glycoloyl- 1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-glycoloyl-25 1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5- . yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-glycoloyl- 1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2, 3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 30 5-{[3-chloor-4 -[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazool- 1-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-glycoloyl- 1-methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-35 yl]methyl]piperidin-2(1H)-on; 1026826 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1—{[l-acetyl-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-5 dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-glycoloyl- 3- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 10 l-{[l,3-bis(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro- lH-benzimidazol-5-yl]methyl]-3-chloor-4-[(2,4- . | difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; J 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(2-hydroxy- ; 2-methylpropanoyl)-1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH- 15 benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-l-(3-hydroxypropanöyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxy-20 3-methylbutanoyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; . 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyrid.in-2 (1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-30 yl]methyl]pyridin-2(1H)-on; l-{[l-acetyl-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 1026826 3-chloor-4-[(2,4-Öifluorbenzyl)oxy]-l-{[1-glycoloyl-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(2-hydroxy-5 2-methylpropanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benz-imidaz.ol-5-yl]methyl }pyridin-2 (1H) -on; l-{[1,3-bis(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[l-(3- hydroxypropanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2-(lH)-on; 3-chloor-4-[(2(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-15 lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2-(1H)-on; 5-{ [3-chloor-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -2-oxöpyridin-1(2H)-yl]methyl]-3-(N-methylglycyl)-2, 3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(N-methyl-20 glycyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-(3-hydroxy-propanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5- yl]methy1}pyridin-2(1H)-on; l 25 l-{[l-acetyl-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]pyridin-2 (1H) -on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[l-glycoloyl-3-)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-(1H)-on; 30 3-3chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[l-(2- hydroxy-2-methylpropanoyl)-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(3-hydroxypropanoyl) -1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-35 5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1026826 l-{[1,3-bis(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benz-imidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2, 4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[1-(3-hydroxy-5 3-methylbutanoyl)-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-benz-imidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-2, 3-dihydro-lH-benzimidazool-l-carboxamide; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(3-hydroxy propanoyl) -1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-15 yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; l-{[l-acetyl-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4— difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-glycoloyl-20 3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH- benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)—2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(3-hydroxy- 3-methylbutanoyl)-1-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-30 benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 1026826 1-{[1,3-bis(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3w(3-hydroxy-5 3-methylbutanoyl)-1-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 10 3-acetyl-6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazole- 1-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-15 1-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro- lH-benzimidazole-l-carboxamide ; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-20 l(2H)-yl]methyl}-3-(N-methylglycyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazoie-l-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-1-carboxamide; 25 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2,3-dihydro- lH-benzimidazoie-1 -carboxamide; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1 (2H) -yl]methyl}-lH-benzimidazole-1,3 (2H) -dicarboxamide.; 30 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; . 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-35 yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 1026826 1359 ' . l-{ [l-acety.1-3- (methylsulfonyl) -2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-glycoloyl-5 3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5- yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(2-hydroxy- 2- methylpropanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH- , benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 10 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[1-(N- methylglycyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxy-propanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-15 5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[1-(3-hydroxy- 3- methylbutanoyl)-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-Oxopyridin-20 l(2H)-yl]methyl}-3-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 1—{[1,3-bis(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-5-yl]methyl)-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 25 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 30 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-1-glycoloyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-1-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-1,3-35 dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 1026826 1360 · 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-5 1(2H)-yl]methyl}-l-(3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-ioxopyrldin-1(2H)-yl]methyl}-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 10 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)^yl]methyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-!-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H- 15 benzimidazol-2-on; l-acetyl-6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 1,3-diacetyl-5-([3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 20 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2- oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-l,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on; 25 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2/4-difluorbenzyl)oxy]-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(2-hydroxy-2-methyl-propanoyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-l-(N-methylglycyl)-1,3-. 30 dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 1026826 1363. 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-3-hydroxy-3-methylbutanoyl)- 1,3-dihydro-2H-benzimidazoi-2-on; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-5 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-OXO-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 3-acetyl-5-{[3-chloor-4-t(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 10 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on; l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-l,3-dihydro-2H-15 benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l,3-diglycoloyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-20 1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-l-(2-hydroxy-2- methylpropanoyl)-lf3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-l-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 25 5-{[3-chloor-4-((2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- l(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-l-(3-hydroxypropanoyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-l-(3-hydroxy-3-30 methylbutanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2f4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 1026826 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-l-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 5 1(2H)-yl]methyl}-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yljmethyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 10 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin- 1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-3-(2-hydroxy-2-methyl-propanoyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2/4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin-1(2H)-yl]methyl}-l,3-bis(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-15 l,dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-1-méthylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-20 1(2H)-yl]methyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-1- hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-25 on; 5-{t3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-oxo-2/3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 5- {[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 30 1(2H)-yl]methyl}-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)- (methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 1026826 l-acetyl-5-{[3-chloor-4-{(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-5 1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-3-(N-methylglycyl)-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-3-mèthyl-glycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 10 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin- 1(2H)-yl]methyl}-l,3-bis(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin-1(2H)-yl]methyl}-l-(3-hydroxypropanoyl)-3-(N-15 methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-3-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin-20 1(2H)-yl]methyl]-3-(N-methylglycyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-. benzimidazoie-l-carboxamide; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(N-methylglycyl)-1-(methylsulfonyl)dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 25 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin- l(2H)-yl]methyl)-l-(3-hydroxypropanoyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2/4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-30 1,dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-. 1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-3-(3-hydroxypropanoyl)-1,dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 1026826 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzylj oxy]-2-oxopyrldin-1(2H)-yl]methyl}-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyridyl-5 1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-1-(N- methylglycyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l,3-bis(3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 10 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyrldin- 1(2H)-yl]methyl}-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-3-hydroxypropanoyl)-1,3-dihydro-2H-bénzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyrldin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-2-oxo-2,3-dihydro-15 lH-benzimidazole-l-carboxamide; 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-1-(methylsulfonyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-2-oxopyridin-20 l(2H)-yl]methyl}-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-l,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on; l-acetyl-5-( [3-chloor-4-[ (2,(4-difluorbenzyl) oxy] -2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 25 5-{[3-chloor-4-[(2,4_difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-12H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(2-30 hydroxy-2-methylpropanoyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-12H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(N-methylglycyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 1026826 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-12H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(3-i hydroxypropanoyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyrldin-5 12H)-yl]methyl)-l,3-bis(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)óxy]-2-oxopyridin-12H)-yljmethyl)-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2-ΟΧΟ-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 10 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 12H)-yl]methyl)-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-1-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 6- {'[3-chloor-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy] -2-oxopyridin-12H)-yl]methyl}-2-OXO-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l- 15 carboxamide; 3-acetyl-6-{[3-chloor-4-[(2,%-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 20 l(2H)-yl]methyl}-3-glycoloyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)-3-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-2-oxo- 2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 25 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-3-(N-methylglycyl)-2-OXO-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(3-hydroxypropanoyl)-2-oxo-2,3-dihydro- 30 lH-benzimidazole-l-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl]-3-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazole-l-carboxamide; 1026826 5- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- . 1(2H)-yl]methyl}-2-oxo-lH-benzimidazole-l,3(2H)-dicarboxamide; 6- {[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 5 1(2H)-yl]methyl}-3-(methylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzimidazole-1-carboxamide; 6-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- . ί 1(2H)-yl]methyl}-l-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 10 l-acetyl-5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-3-(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-glycoloyl-3-(methylsulfonyl)-1,3-15 dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-l-(2-hydroxy-2-methylpropanoyl)-(methylsulfonyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-20 1(2H)-yl]methyl}-1-(N-methylglycyl)-3- (methylsulfonyl)dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-l-(3-hydroxypropanoyl)-3-(methylsulfonyl)1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 25 5-{[3-chloor-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- l(2H)-yl]methyl}-l-(3-hydroxy-3-methylbutanoyl)(methylsulfonyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-30 1(2H)-yl]methyl}-3-(methylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH- benzimidazole-1-carboxamide; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzy!)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-1,3-bis(methylsulfonyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; 35 3-benzyl-4-hydroxy-l-(2-fenylethyl)pyridin-2(1H)-on; 1026826 l-benzyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde; l-benzyl-4-chlöor-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde; 5 methyl 5-chloor-l-(4-chloorbenzyl)-6-oxo- 1,dihydropyridine-3-carboxylaat; 5-broom-l-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-3-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4-! 10 fluorfenyl)ethynyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(2,6-dichloorfenyl)-4-[(4-fluorfenyl)ethynyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; methyl 3-chloor-4-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 15 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)-2-oxo- 1,dihydropyridine-3-carbonitril; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-1-2,4,6-trifluorfenyl)pyridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-20 (trifluormethyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 3- [4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzaldehyde4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-morfolin-4-ylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oXy]-1-[2,6-difluor-4- (4-25 methylpiperazin-l-yl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzoëzuur; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(dimethylamino-2,6-difluorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 30 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{2,6-difluor-4- [hydroxyethyl)(methyl)amino]fenyl}-6-methylpyridin-21H)-on; methyl3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 1026826 3- [4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur; 4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-l-{[5-(chloormethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-4- [(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1-[2-chloor-5-(hydroxymethyl)fenyl]-4-t(2,4-difluor-benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2, 6-difluor-4-hydroxy-10 fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-{hydroxymethyl)2-methoxyfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; i methyl 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat; 15 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{3-[(4- methylpiperazin-l-yl)carbonyl]fenyl}pyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl3-[3-broom-4-[oxopyridin-1(2H)-yl3-[3-broom-4-[]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide; 20 3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-]-N- (2-methoxyethyl)benzamide; 3-[3-broom-4-(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-l(2H)-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]methylbenzamide; 25 3-[3-broom-4-[(oxopyridin-l(2H)-yl3-[3-broom-4- [(oxopyridin-1(2H)-yl]2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2— N-(2-hydroxyethyl)-N-methylbenzamide; 3- [3-broom-4-2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-methoxyethyl)-N-methylbenzamide; 30 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide; methyl 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorbenzoaat; 4- [4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin- 35 1(2H)-yl]-3-methylbenzoëzuur; 1026826 1-(4-broom-2-methylfenyl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-methylpyridin-2(1H)-on; l-[(l-acetyl-lH-indol-5-yl)methyl]-3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(5- methylpyrazin-2-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on; methyl 2-({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)^3,5-difluorbenzylcarbamaat;. I 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[5- (hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N,N-dimethylbenzamide; 15 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{4-[(4-methylpiperazin-l-yl)carbonyl]benzyl}pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-:4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-1- (lH-indol-5-20 ylmethyl)pyriin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methylbenzamide; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyloxy)]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzamidel 25 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[5- {hydroxymethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-6-methylpyridin-2-(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-methoxyethyl)-4-methylbenzamide; 30 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N,4-trimethylbenzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-35 methyl-5-morfolin-4-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 1026826 137Ó 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-[5-(1-hydroxy-l-methylethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1Η0-οη;. 1-(2-broombenzyl)-3-[(2-broombenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 5 l-(2-broombenzyl)-3-[(2-broombenzyl)oxy]pyridin- 2(lH)-on; 3-broom-l-(4-methoxybenzyl)-4-phenoxypyridin-2(1H)- on; l-benzyl-2-oxo-4-phenoxy-l,2-dihydropyridine-3-10 carbaldehyde; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-dimethyl-aminomethyl-benzyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; N-{3-[3-Broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-2-hydroxy-acetamide; 15 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[4- (piperidine-l-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6-difluorfenyl)-6-[(ethoxyamino)methyl]pyridin-2(1H)-on; 4- [3-Broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-20 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-isopropyl-benzamide; N-(3-aminopropyl)-4-{[3-broom-4-[(2,4-difluor- benzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)yl]methyl}- benzamidehydrochloride; 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- . 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N,N-bis-(2-hydroxy-ethyl)-benzamide; 3- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[4-30 (pyrrolidine-l-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-hydroxy-benzamide; 4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-methyl-benzamide; 1026826 4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-dimethylamino-ethyl)-benzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(lH-indazol-5-5 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[4-(4-. methy1-piperazine-1-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 3-[3-broom-4-[{2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzaldehyde; 10 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(4- dimethylaminomethyl-benzyl)-6-methy-lH-pyridin-2-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-methoxyethyl)-4-methylbenzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2-(dimethyl-15 amino)-4,6-difluorfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride; N-(2-aminoethyl)-4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}benzamidehydrochloride; 20 4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-hydroxy-ethyl)-benzamide 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(4-hydroxymethyl-benzyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4-25 (4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-broom-4-[2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[2- (dimethylamino)-4,6-difluorfenyl]-6-methylpyridin-2{lH)- on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4-30 (4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-benzamide; 3-broom-4-(2/4-difluor-benzyloxy)-l-{4-[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]-benzyl}-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 1026826 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-2,6-difluorfenyl)-6-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[2-methyl-5-(morfolin-4-ylcarbonyl)fenyl]pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(4- methylaminomethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[4-(morfoline-4-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; N-(2-aminoethyl)-3-[3-broom-4-[(2,4-10 difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamide; N-(3-aminopropyl)-3-[3-broom.4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzamidehydrochloride; 15 4-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-benzamidè; 1-(4-aminomethyl-benzyl)-3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy) -6-methy l-lH-pyridin-2 -on; 20 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4- (piperazin-l-ylcarbonyl)benzyl]pyridin-2(1H)-onhydrochloride; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[4-(isopropylamino-met.hyl)-benzyl]-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6- dimethylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1—{3 —[(2-hydroxy-ethylamino)-methyl]-benzyl}-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 1-(3-aminomethyl-benzyl)-3-broom-4-(2,4-difluor-30 benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(4-hydroxy-benzyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2,6-difluorfenyl)-6-[(dimethylamino)methyl]pyridin-2(1H)-on; 1026826 N-{3-[3-Broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-aceetamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2,6-difluor-4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]fenyl}-6-methylpyridin-5 2(1H)-on; ethyl 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2- oxopyridin-l(2H)-yljbenzoaat; 1-[3-(aminomethyl)benzyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy] pyridin-2 (1H) -ontrifluoracetaat; 10 l-(3-{[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methyl)-benzyl)- 3- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[3-(isopropylamino-methyl)-benzyl]-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 15 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-2-oxo-2H- pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-carbamëzuurtert-butylester; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[4-(1-hydroxy-l- 20 methyl-ethyl)-benzyl]-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-dimethyl-aminomethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difl.uor-benzyloxy)-6-inethyl-l-(3-piperidin-l-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-1-(2,6- difluorfenyl)-6-{[(2-methoxyethylamino]methylJpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methylbenzamide; 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2,4-difluor-6- ((2-hydroxyethyl)(methyl)amino]fenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(3-morfolin-4-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 1026826 3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-6-methyl-4-[(2,4,6-trifluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(2,6-dimethylfenyl)-6-methyl-4-[(2,4,6-trifluorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 5 1-(4-{[bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methyl}- benzyl)broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-morfolin-4-ylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 10 4-benzyloxy-3-broom-l-(4-fluor-benzyl)-lH-pyridin-2- on; 4- [3-chloor-4- (2,4-difluor-benzyloxy) -^2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzamide; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-15 oxopyridin-l(2H)-yl]-N,N,4-trimethylbenzamide; 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-isopropylbenzamide; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzamide; 20 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzonitril; 3- broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(3-piperazin-l-ylmethyl-benzyl)-lH-pyridin-2-on; 4- [3-Broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-25 2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-(2-hydroxy-ethyl)-N-methyl- benzamide; methyl 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-chloorbenzoaat; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[3-30 (morfoline-4-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 3- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-Ν,Ν-bis-(2-hydroxy-ethyl)-benzamide; 4- [3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-35 2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzoëzuurmethylester; 1026826 .1375 3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-N-hydroxy-benzamide; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-hydroxymethyl-benzyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(3-fluorbenzyl)- pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(3-fluor-benzyl)-lH-pyridin-2-on; N-{3-[3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-10 oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-methaansulfonamide; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-[3-(pyrrolidine-l-carbonyl)-benzyl]-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(pyridin-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on;
20 F2 R4'"^'N^O r5 25 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, waarin Ri is: H, halogeen, NO2, alkyl, carboxaldehyde, hydroxy-alkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkynyl, -CN, aryl, alkanoyl, alkoxy, al-30 koxyalkyl, halogeenalkyl, halogeenalkoxy, carboxyl, of arylalkanoyl, waarin het arylgedeelte van de arylalkoxy, arylalkyl en arylalkanoyl niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhan-35 kelijk halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, ni- 1026826 tro, CN, halogeenalkyl, halogeenalkoxy or C02R zijn, waarin het alkylgedeelte van de alkyl, hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, arylalkoxy, arylalkyl, alkanoyl, 5 alkoxy, alkoxyalkyl en arylalkanoylgroepen niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkoxycarbonyl of C3-C7 cycloalkyl zijn,
20 Z20 is: (C1-C4) alkyl-C (O) NR6R7, hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, of -C(0)NR$R7, waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-C6 alkyl, 25 eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy.
67. Verbinding volgens conclusie 57, waarin 30 Rs de formule heeft: Z10 Al h t-20 35 1026826 waarin Ζχο H of methyl is en Z2o is: (C1-C4) alkyl-C(0)NR6R7f hydroxy (C1-C4) alkyl,
20 Rê en R7 onafhankelijk telkens zijn: Η, Οχ-Οε alkyl, Ci-C6 hydroxyalkyl, Cx~C4 dihydroxyalkyl, Οχ-Οε alkoxy, Οχ-Οε alkoxy Οχ-Οε alkyl of 0χ-0ε alkanoyl, waarbij elk van de bovenstaande eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die 25 onafhankelijk OH, SH, halogeen of 03-0ε cyclo alkyl zijn.
44. Verbinding volgens conclusie 39, waarin 30 R5 is: Xb^Y^xd Xc 35 1026826 Xa waterstof, methyl, fluor, of chloor is,. Xe waterstof, halogeen of methyl is en Xb H is,
20 Zi is: H, halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of C1-C4 alkoxy en Z2 is: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl) -C (O) NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkyl), Οχ-Cg hydroxyalkyl, Ci-C6 dihydroxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Ci-Cö alkoxy-25 carbonyl of C1-C4 halogeenalkyl, Z3 is: H, C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl) -C (O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkyl), C1-C6 hydroxyalkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl, halogeen C1-C4 alkoxy, C02R, OH, C1-C6 alkoxy-carbonyl of C1-C4 halogeenalkyl, 30 en waarin Rg en R7 telkens onafhankelijk zijn H, OH, Cx~C6 alkyl, amino C1-C4 alkyl, NH(Cx-C6 alkyl) alkyl, N(Ci-C6 alkyl) (Cx-Cg alkyl) Οχ-Οβ alkyl, Οχ-Cg hydroxyalkyl, Cx-C6 dihydroxy-, alkyl, Οχ-Cg alkoxy Οχ-Cg alkyl, -S02 (Οχ-Cg alkyl), -S02NH2, 35 -S02NH (Οχ-Cg alkyl), -S02N(Cx-C6 alkyl) (Οχ-Cg alkyl, of Cx-Cg 1026826 alkanoyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn halogeen, OH,. SH, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl, OH, CF3 of OCF3.
31. Verbinding volgens conclusie 30, waarin R5 de formule heeft: & Z2 10 waarin Ζχ is: H, halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of C1-C4 alkoxy en Z2 is: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C (O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CCi-C6 alkyl), Ci-C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 dihy-15 droxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οε alkoxy-carbonyl of C1-C4 halogeenalkyl, Z3 is: H, C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C (O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkyl), 0χ-06 hydroxyalkyl, 0χ-06 dihydroxyalkyl, halogeen CX-C4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οε alkoxy-20 carbonyl of 0χ-04 halogeenalkyl, en waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Οχ-Οβ alkyl, amino CX-C4 alkyl, NH(Ci-C6 alkyl)alkyl, N(0χ-0ε alkyl) (0χ-0ε alkyl) 0χ-0ε alkyl, Cx-C6. hydroxyalkyl, Cx-C6 dihydroxyal-25 kyl, Οχ-Οε alkoxy Οχ-Οε alkyl, -S02(Cx-C6 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Cx-C6 alkyl), -S02N(Cx-C6 alkyl) (0χ-06 alkyl, of Cx-C6 alkanoyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH, C3-C6 cycloalkyl, Cx-C4 alkoxy, 0χ-04 alkyl, OH, CF3, of 30 OCF3.
32. Verbinding volgens conclusie 30, waarin Rs de formule heeft: 35 1026826 j ί1 τ>· 5 . ζ2 waarin Ζι is: H, halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, Cx-C4 dihydroxyalkyl of C1-C4 alkoxy en : Z2 is: C1-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, j 10 -NR6R7, NR6R7(CCi-C6 alkyl), Ci~C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 dihy- I droxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οε alkoxy- carbonyl of C1-C4 halogeenalkyl, Z3 is: H, Cx-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C (O)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Ci-C6 alkyl), Οχ-Οε hydroxyalkyl, Οχ-Οε dihy-15 droxyalkyl, halogeen C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Οχ-Οε alkoxy- carbonyl of C1-C4 halogeenalkyl, en waarin Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, OH, Οχ-Οε alkyl, amino C1-C4 alkyl, NH (Οχ-Οε alkyl) alkyl, N(Οχ-Οε alkyl) (Οχ-Οε 20 alkyl) Οχ-Οε alkyl, Οχ-Οε hydroxyalkyl, Cx-C6 dihydroxyalkyl, Cx-C6 alkoxy 0χ-06 alkyl, -S02(Ci-C6 alkyl), -S02NH2, -S02NH(Cx-C6 alkyl), -S02N(Ci-C6 alkyl) (Cx-C6 alkyl, of 0χτ06 alkanoyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH,
20. Verbinding volgens conclusie 19, waarin Z5 is: -C(0)NRR6R7 -(C1-C4 alkyl)-C(0)NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, of -NR6R7, waarin R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of 10 Cx-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk 0χ-04 alkoxycarbonyl, halogeen, cyclopropyl, OH,. SH, of Cx-C4 alkoxy zi jn.
20 Z5 is: C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, halogeen, Οχ-Cg alkoxycarbonyl, CF3, of Οχ—Cg alkanoyl.
20 Re is: waterstof, Ci~C6 alkyl, Cx~C8 alkanoyl fenyl C1-C6 alkyl en fenyl 0χ-0ε alkanoyl, en Rg is: aminoalkyl, mono Cx-C6 alkylamino 0χ-0ε alkyl, di Cx-Cö alkylamino Ci-Cö alkyl,. 0χ-0ε alkyl, Οχ-Ce alkanoyl, fenyl Cx-C4 alkyl, indazolyl en fenyl
20 C4) alkanoyl, fenyl (C1-C4) alkyl, fenyl (C1-C4) alkoxy, fenyl (C!-C4) alkoxycarbonyl of . fenyl (C1-C4)alkanoyl, waarbij elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, OH, SH,
21. Verbinding volgens conclusie 15, waarin Rs de formule heeft: Z10 'ÓCX N' Z20 , waarin Ζχο H of methyl is en Z20 is: hydroxy (0χ-04) alkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, OH, 25 halogeen, halogeenalkyl, (Cx-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Cx-C6 alkyl)-, - (0χ-04 alkyl)-C (O) NR6R7 of -C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of Οχ—0¾ alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 30 groepen, die onafhankelijk zijn 0χ-04 alkoxycar bonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH of 0χ-04 alkoxy.
22. Verbinding volgens conclusie 15, waarin 35 R5 de formule heeft: 1026826 f1° Ιι N N Z2o 5 waarin j Zio H of methyl is, en Z2o is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, -R6R7N- (Ci-C6 alkyl)-, - (C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, of 10 -C(0)NR6R7/ waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk H zijn of Ci-Cö alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkoxycar-bonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH of
23. Verbinding volgens conclusie 15, waarin R5 de formule heeft: 20 z I 10 N Z20 waarin
24. Verbinding volgens conclusie 15, waarin 1026826 Rs de formule heeft: l10 Λν
25 CH2NHCOCH (alkyl)NH2; CH2NHCOCH (CH2OH) NH2 ; CH2OCONH2; CH20(CH2)2NH2; CONHCH3;
25. CH2CH3 F ^γΝΗ~ O - CH2CH3 F Η η Y^nh2 o 30 ~0CH3 H H - och3 η " Υ^ΟΗ ΌΗ - 0CH3 η -γΝΗ2 35 __ 0 1026826 Z R20 R30 - och3 h o - OCH3 Η Η n
25. CH(CH3)2 H \j^0H ΌΗ - CH (CH3)2 H vS|j^NH2 O
30. CH(CH3)2 H YNH” o - CH (CH3) 2 "η H iT V^nh, o - CH(CH3)2 Me H 35 . 1026826 Z R20 R30 - CH(CH3)2 Me \/oH ΌΗ - ch(ch3)2 Me ~ ^γΝΗ2 5 o - CH(CH3)2 Me O - CH(CH3)2 Me H ^ 10. o - CH (CH3 ) 2 F H - CH (CH3) 2 F nYOH ΌΗ
25 I f OH - OCH3 Η γΝΗ2 O - OCH3 Η γΝΗ”
30 O - OCH3 . Η ~ Η π ΥΝ^^ΝΗ2 O - OCH3 Me H 35 -: J 1026826 Z R20 R30 - OCH3 Me \/OH ΌΗ 5 - 0CH3 Me \^nh2 O - OCH3 Me \^NH“ . 0 - OCH3 Me η n 10 ΝγΝ·^ΑΝΗ2 0 - OCH3 F H - och3 f ύ°η 15 ^OH - OCH3 F " \^NH2 O - OCH3 F \^ΝΗ O 20 ------n- - 0CH3 F Η π YN^nh2 o - CH(CH3)2 h h
25 Ri halogeen is en Z R2o en R30 zijn als onder gedefinieerd: Z R20 r30 -CH2CH3 H Ü CH2CH3 ' H \/OH
30 T ___ ΌΗ - ch2ch3 "h YNH2 _ . o - CH2CH3 ~H ^γΝΗ“ 35 [_ O 1026826 Z R20 R30 - CH2CH3 Η Η § ! ΎΝ^νη2 O 5---,- - CH2CH3 Me H - CH2CH3 Me \/0H ΌΗ - CH2CH3 Me Η f 10 ν^Λ·* o - CH2CH3 F H - CH2CH3 F ~"vT^FT-
25 N-(4-{ [3-broom-4- [ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-6^-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)-2-hydroxypropanamide; N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}fenyl)-2-hydroxy-2-ethylpropan-amide 30 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxy methyl) -2-oxopyridin-l (2H) -yl] benzamide; 2-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorfenyl}-2-hydroxyethyl carbamaat; 1026826 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxo-pyridin-1(2H)-yl]-3-fluorbenzamide; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide; 5 {1-[3-(aminocarbonyl)fenyl]-5-chloor-4-[(2,4-difluor benzyl) oxy]-6-oxo-l, 6-dihydropyridin-2-yl]methyl carbamaat; 2-({3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorfenyl]amino)-2-oxoethyl-10 acetaat; 2- ({3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-fluorfenyl]amino)-1,l-dimethyl-2-oxoethyl acetaat; 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxy-15 methyl)oxopyridin-1(2H)-yl]benzamide; N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl]benzyl)-N-methylurea; 1-[4-(aminomethyl)fen~yl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[5- (morfolin-4-ylcarbonyl)-2-furyl]pyridin-2(lH)-on; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzylcarbamaat; {5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-1(2H)-yl]-2-furyl}methylcarbamaat; 3-broom-2-[2-(2-fluorfenyl)pyridin-4-yl]-l,5,6,7- tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-ontrifluoracetaat; N-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-2-hydroxy-2-methylpropanamide; 30 1-{4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorfenyl}ethaan-1,2-diyl dicarbamaat; 1-[4-(aminomethyl)-2-fluorfenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-onhydrochloride; 1026826 2-(5-([3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-2-oxoethylacetaat; 2- (5-([3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2- 5 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1,l-dimethyl-2-oxoethyl acetaat; 5-([3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on; 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(lH-pyrazol-3- 10 ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(lH-pyrazol-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3- chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[1-(2-gydroxyethyl)-lH-pyrazol-3-yl]methyl}-6-methylpyridin- 15 2(1H)-on; 4- ([3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzeensulfonamide; {1-[3-(aminocarbonyl) fenyl]-i5-broom-4-[ (2, 4-difluorbenzyl) oxy]-6-oxo-l,6-dihydropyridin-2-yl}methylacetaat; 20 1-(1,3-benzoxazol-6-ylmethyl)-3-chloor-4-[(2,4-difluor benzyl ) oxy] -6-methylpyridin-2 ( 1H) -on; {1-[3-(aminocarbonyl) fenyl]-5-broom-4-[ (2,4-difl.uor-benzyl) oxy]-6-oxo-l, 6-dihydropyridin-2-yl }methylcarbamaat; 5- ([3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 25 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-(2-hydroxyethyl)-2-furamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-([5-(morfolin-4-ylcarbonyl)-2-furyl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 5-([3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-2-furamide; 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(4- vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-{[5-(piperazin-l-ylcarbonyl)-2-furyl]methyl}pyridin-2(1H)-on; methyl2-broom-5-([3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 35 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)benzoaat; 1026826 N-{4-[3-bropm-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-ylJbenzylJureaj- S-broom^-[ (2, 4-difluorbenzyl) oxy]-6-methyl-l-{ [2-(methylamino)pyrimidin-5-yl]methyl}pyridin-2(1H)-on; 5 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[5- (hydroxymethylfuryl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1,2-dihydroxyethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[5-10 (piperidin-l-ylcarbonyl)-2-furyl]pyridin-2(1H)-on; methyl3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-méthyl-l-{[1-(methylsulfonyl)-2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl]methyl}pyridin-15 2(lH)-on; 2 —{5—{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-2/3-dihydro-lH-indol-l-yl)- 2-oxoethyl acetaat; 2- (5-{ [3-chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl) oxy]-6-methyl^* 20 2-oxopyridin-l (2H) -yl]methyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl) 1,l-dimethyl-2-oxoethylacetaat 3- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(1H-25 pyrazol-3-ylmethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[l-(methoxyacetyl)pyrazol-3-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-ethyl-4-methylbenzamide; N-allyl-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzamide; {l-allyl-5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo-1, 6-dihydropyridin-2-yl}methylacetaat; 1026826 4- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl) oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methylbenzamide l-{[5-(aminomethyl)pyrazin-2-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5 2-{[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)pyrazin-2-yl)methyl]amino}-2-oxoethyl acetaat; N-[(5-{[3-broom-4-[{2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-2-10 hydroxyacetamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[2-(dimethyl-amino)pyrimidin-5-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-trifluoracetaat; methyl3-[3-chloor-4-{[2({[(cyclobutylamino)carbonyl]-15 amino}methyl)-4-fluorbenzyl]oxy)-6-methyl-2-oxopyridin- j 1(2H)-yl]-4-methylbenzoaat; I l-allyl-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- | (hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on; | 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- j 20 oxopyridin-1(2H)-yl]-N-butyl-4-methylbenzamide; . j 5- {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- ! > I oxopyridin-1(2H)-yl]methyl)pyrimidine-2-carbonitril; j N-(2-aminoethyl)-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)-oxy]methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzamide-25 hydrochloride 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-(hydroxymethyl)- 1- [(methylamino)methyl]benzyl}pyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-isobutyl-4-methylbenzamide; 30 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[l-(2-hydroxy- 2- methylpropyl)-lH-pyrazol-3-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; ethyl 3-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl)-l-(tetrahydro-2H-35 pyran-2-yl)pyrazool-5-carboxylaat; 1026826 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclobutylamino)carbonyl]-amino}methyl)-4-fluorbenzyl]oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-5 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]aceet-amide; N-[(5—{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]methaan-sulfonamide; 10 methyl [(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-carbamaat; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-2-15 hydroxy-2-methylpropanamide; N-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]hydroxy-cyclopropanecarboxamide; N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-20 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]glycin-amide hydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(3-oxo- 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)pyridin-2(1H)-on; 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]-25 amino}methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzeensulfonamide; tert-butyl 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-30 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-l,3-dihydro-2H-isoindole-2-carboxylaat; methyl 3-[3-broom-4-[(2r4-difluorbenzyl)oxy]-6- (hydroxymethyl)-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylbenzoaat; 1026826 l-{[2-(aminomethyl)pyrimidin-5-yl]methyl}-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on trifluoracetaat; N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-5 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrimidin-2-yl)methyl]glycin-amide trifluoracetaat; 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]-aminojmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-4-10 methylbenzamide; methyl 5-broom-2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]- 6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]benzoaat; 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-[(l,3-dioxo- 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-2-oxopyridin-l(2H)-15 yl]benzamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2-methyl-5-vinylfenyl)pyridin-2(1H)-on; 1-[(2-aminopyrimidin-5-yl)methyl]-3-broom-4-[(2, difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[(2-methoxy- pyrimidin-5-yl)methyl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-[6-(aminomethyl)-3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy] oxopyridin-1(2H)-yl]benzamidehydrochloride; methyl 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 25 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-2-vinylbenzoaat; 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]-. amino)methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methylbenzamide; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-l(2H)-yl]methyl]-2-vinylbenzoëzuur; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- | oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidine-2-carboxamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[5-(l,2-dihydroxyethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on;
35 N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 1026826 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)alaninamidehydro-chloride; N1-(4-{[3-broom-4-[(2/4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]methyl}benzyl)-N2-methylgl.ycinamide 5 hydrochloride; N1-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)serinamidehydrochloride; N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}benzyl)prolinamidehydro-10 chloride; dimethyl 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin—1 (2H)-yl]isoftalaat; methyl 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-5-vinylbenzoaat; 15 methyl 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-5-(1,2-dihydroxyethyl)-benzoaat; 3-[3-chloor-4-{[2-({[(cyclopropylaminocarbonyl]-aminoJmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-20 12H)-yl]-4-methylbenzamide; N-[(5—{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyloxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidin-2-y1)methyl] hydroxyaceetamide; 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-l-methyl-l,3-dihydro-2H-indol- 2-on; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-(2/3-dihydro-lH-isoindol-5-ylmethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-ón trifluor-acetaat; 30 5-{[3-broom-4-[(2/4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyridine-2-carboxamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{2,6-difluor-4-[(E)-2-methoxyvinyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[[2,4-difluorbenzyl)oxy]—1—{2,6-difluor-4-35 [(Z)-2-methoxyvinyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 1442 i ' · ί 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4-(2-hydroxyethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-N-methyl-2-vinylbenzamide; 5 5-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxopyridin- 1(2H)-yl]methyl}-l-methyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on; methyl 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-5-(l-hydroxy-l-methyl-ethyl)benzoaat; 10 5-{ [3-broom-4-[ (2,4-difluorbenzyl).oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-(1,2-dihydroxyethyl)-lime thylbenzamide; N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]-D-15 alaninamide hydrochloride; N1-[(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)methyl]2-methylglycinamidehydrochloride; N1-[(5-([3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-20 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl) methyl]-D-serinamide hydrochloride; 3-[3-broom-4-([2-(([(ethylamino)carbonyl]amino}-methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4-dimethylbenzamide; 25 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[4-(l,2- dihydroxyethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(1,2-dihydroxyethyl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-[3-broom-4-{[2-(([(ethylamino)carbonyl]-30 aminojmethyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-([2-(2-hydroxy- 2-methylpropanoyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-5-yl]methyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyljoxy]-1-(2,6-dimethyl- l,3-benzothiazol-5-yl)-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzoëzuur; 5 5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}-2-furoinezuur; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzoëzuur; 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-10 oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N-dimethyl-3-(trifluormethyl)benz-amide; 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-fluorbenzoëzuur; 1-[5-(aminomethyl)-2-fluorfenyl]-3-broom-4-[(2,4-15 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on hydrochloride; 4- [3-broom-4-[(2f4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluorbenzoëzuur; (2E)-4-t3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)but-2-20 eenamide; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-[5-(5-hydroxy- lH-pyrazol-3-yl)-2-methylfenyl]-6-methylpyridin-2(lH)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[5-(hydroxymethyl) -2-furyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 25 methyl 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-[(methylamino)methyl]-benzoaat; (-)-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide; 30 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2-(hydroxy methyl) -5-[(methylamino)methyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-furamide; 35 1-[4-(aminomethyl)-2-fluorfenyl]-3-broom-4-[(2,4- 1026826 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-onhydrochloride; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4-methyl-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2(1H)-on; 2- [3-broom-4-[2, 4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- 5 oxopyridin-1 (2H) -yl] 0E- (2-hydroxyethyl) -N4-methyltereftal-amide; 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-carbonitril; methyl3-[4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-methyl-6-10 oxopyrimidin-1(6H)-yl]-4-methylbenzoaat; 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-carboxamide; 3- chlöor-l-{[l-(cyclopropylcarbonyl)-lH-pyrazol-3-yl]methyl-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin- 15 2(1H)-on; 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylthiofene-3-carboxamide; {l-allyl-5-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo- 1.6- dihydropyridin-2-yl}methylfenylcarbamaat; 20 {l-allyl-5-broom-4-[(2/4-difluorbenzyl)oxy]-6-oxo- 1.6- dihydropyridin-2-yl}methyl[2-(3-thienyl)ethyl]-carbamaat; methyl 4-{l-[3-broom-4-t(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]ethylJbenzoaat; 25 4-{l-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]ethylibenzoëzuur; 4- {1-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]ethyl}-N-methylbenzamide; 4-{l-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-l(2H)-yl]ethyl]benzamide; (+)-3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{l-[4- (hydroxymethyl)fenyl]ethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 35 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-(2- 1026826 oxopropyl)pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[4-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-l-methylethyl).fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5 l-[2,4-bis(l-hydroxy-l-methylethyl)fenyl]-3-broom-4- [(2,4-difluórbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 5-broom-2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N-methylbenzamide; 2-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-10 oxopyridin-l(2H)-yl]-N-methyl-5-vinylbenzamide; 2- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-5-(1,2-dihydroxyethyl)-N-methylbenzamide; 3- [3-broom-4-{[2-({f(ethylamino)carbonyl]amino}-15 methyl)-4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl]-4-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)benzamide;. 3-broom-l-(3'-chloor-4-methylbifenyl-3-yl)-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 2- (5-{[3-chloör-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-2-oxo-20 pyridin-1(2H)-yl]methyl}-lH-indol-3-yl)-N,N-dimethyl-2- oxoaceetamide; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-4-glycoloylfenyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; N-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-25 oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}pyrazin-2-yl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{[3-(piperidin-1-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]methyl)pyridin-2(1H)-on; N-(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-30 oxopyridin-1(2H)-yl]methyl]fenyl)piperidine-4-carboxamide hydrochloride; N2-(5-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]methyl}pyrimidin-2-yl)glycinamide; 1026826 N-(4-{[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl]fenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide; 3-[3-broom-4-{[2—({[(ëthylamino)carbonyl]amino}-5 methyl)fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)^yl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methylbenzamide; 3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{[3-(piperazin-1-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]methyl]pyridin-2(1H)-on hydrochloride;
25 R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl S-oxide, thiomorfolinyl S,S-dioxide, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoindool 1,3-dion of piperazinyl-ring vormen, die eventueel is gésubstitueerd met 30 een of twee groepen, die onafhankelijk CX-C4 alkyl, Οχ-04 alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxy Οχ—C4 alkyl, dihydroxy 0χ-04 alkyl of halogeen zijn en R telkens onafhankelijk H is of Οχ-Οε alkyl, eventueel 35 gesubstitueerd met een of twee groepen, die on- 1026826 afhankelijk OH, halogeen, amino, monoalkylamino, dialkylamino of C3-C6 cycloalkyl zijn.
97. Verbinding volgens conclusie 1, die is: 5 (2E)-4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]but-2-eenzuur; 3- [4-{[2-({[(cyclopropylamino)carbonyl]amino}methyl)- 4-fluorbenzyl]oxy}-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-N,4- I 10 dimethylbenzamide; i - j 3,5-dibroom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[4- I methyl-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-5-yl]pyridin-2(1H)-on; I 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methyl-4-(morfolin-4-ylcarbonyl)-15 benzamide; 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylpyrimidine-2-carbonzuur; 2- ({[3-broom-l-(2,6-difluorfenyl-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]oxy}methyl)-5-fluorobenzamide 20 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)benzamide; 4- [3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-(trifluormethyl)benzamide; 25 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-N-methyl-3-(trifluormethyl)benzamide; 3- [3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N-hydroxy-4-methylbenzamide 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-l-{2,6-difluor-4-30 [(1H)-3-hydroxyprop-l-en-l-yl]fenyl}-6-methylpyridin- (1H)- on 3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)benzamide 1026826 {2E) —3—{4-[3-broom-4-[(2> 4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3,5-difluorferiyl}prop-2-en- . 1- ylcarbamaat; 1- [5-(aminomethyl)-2-methylfenyl]-3-broom-4-[(2,4- 5 difluorbenzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-onhydrochloride; N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- . oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylbenzyl}-2-hydroxyaceetamide; 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3,5-difluorbenzamide; 10 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[2,6-difluor-4- (hydroxymethyl)fenyl]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-[(2H)- 4-morfolin-4-yl-4-oxobut-2-en-l-yl]pyridin-2(lH)-on; tert-butyl{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 15 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-fluorfenyl}carbamaat; N—(4 — {[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl]fenyl)urea; 2- [(4-{[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl- 2- oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}fenyl)amino]-l-methyl-2- 20 xoethyl acetaat; methyl 5-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-ethyl- 2-oxopyridin-l(2H)-yl]-2-füroaat; 3- chloor-4-[ (2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-[(1-glycoloyl- 2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)methyl]pyridin-2(1H)-on;
25 R5 de formule heeft: ·.·. r5ix^NvR5o 30 waarin R50 is: NRa6Ri7/ alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, 35 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: NRi6Ri7, -NRi6S02- 1026826 alkyl, of -NRi6C02Ci-C6 alkyl, alkoxy, eventueel gesubstitueerd met NR16R17, -SÖ2(C1-C6 alkyl), eventueel gesubstitueerd met NRi6R17, piperazinyl, eventueel gesubstitueerd met een of twee groepen, die onafhankelijk 5 zijn: H, alkyl, alkanoyl of CONR6R7, -alkyl-NRieS02 fe- nyl, waarbij de fenylgroep eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen die onafhankelijk halogeen, alkyl, alkoxy of CONR16R17/ alkoxyalkyl, eventueel gesubstitueerd met NR16R17 of -alkyl-10 0C(0)NRi6Ri7, NR8R9, CN, NR6R7, Ci-C6 alkyl, -C(0)NR6R7, of NR6R7 zijn, R51 H, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy of halogeen is, waarbij R6 en R7 onafhankelijk zijn: H, C1-C4 alkyl, hydroxy-alkyl, Ci~C6 alkanoyl, -S02~Ci-C6 alkyl, waarbij 15 elk van de bovengenoemde al of niet is gesubsti tueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk halogeen, C3-C6 cycloalkyl, amino, monoalkylami-no, dialkylamino, -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-Cö alkyl), -C(0)N(Ci-C6 alkyl) (C1-C6 alkyl), C1-C4 alkoxy, 20 C1-C4 alkyl, OH, SH, carboxaldehyde, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, -0C(0)Ci-C6 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, of C1-C4 halogeenalkoxy. zijn.
87. Verbinding volgens conclusie 85, waarin Rs de formule heeft: 30 ^ rVN^VNReR7 35 1026826 waarin Rg en R7 onafhankelijk zijn: H, C1-C4 alkyl, hydroxyalkyl,
25 N-{3--[3-broom-4-[(2>4-difluorbenzyi)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzylJaceetamide; 2-({3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}amino)-2-oxoethylacetaat; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-methylpyridin-2(1H)-on;
30 N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl)urea; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-ethylpyridin-2(1H)-on; N-{3-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]benzyl}-2-hydroxyaceetamide; 1026826 3-broom-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-1-(2-fenylethyl)-pyridin-2(1H)-on; 3- broom-l-(3-chloorbenzyl)-4-[(4-chloorbenzyl)oxy]-pyridin-2(1H)-on; 5 1-[3-(aminomethyl)fenyl]-3-broom-4-[(2,4-difluor- benzyl)oxy]-6-methylpyridin-2(1H)-on; 2- { [4- (benzyloxy) -3-broom-2-oxopyridin-rl (2H) yl] -methylJbenzamide; 1-(4-fluorbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]pyridin-10 2(1H)-on; 1-[2^(aminomethyl)benzyl]-4-(benzyloxy)-3-broom-pyridin-2(1H)-on; methyl 3-[4-(benzyloxy-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]propanoaat; 15 l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-methylpyridin-2(1H)-on; 4- (allylamino)-1-(2,6-difluorfenyl)-5-iodo-6-methyl-pyridin-2(1H)-on; 4-(allylamino)-1-(2,6-difluorfenyl)-5-iodo-6-methyl-pyridin-2(1H)-on; 20 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-(fenylethynyl)pyridin- 2 (1H)-on; 4-[3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-N,N-dimethylbenzamide {4-[({4-(benzyloxy)-3-broom-l-[4-(carboxymethyl)-25 benzyl]-l,2-dihydropyridin-2-yl)oxy)methyl]fenyl}azijnzuur; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-[3-(trifluormethyl)benzyl]-pyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-ethynyl-l-(3-fluorbenzyl)pyridin-30 2(1H)-on; 3- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-{3- [(dimethylamino)methyl]fenyl}-6-methylpyridin-2(1H)-on; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2(1H)-on; l-benzyl-3-broom-4-(fenylethynyl)pyridin-2(lH)-on; 35 4-(benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 3- broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-{[4-(trifluormethyl)-benzyl]oxy}pyridin-2(1H)-on; 4- (benzylamino)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-5-iodo- 6-methylpyridin-2(1H)-on; 5 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(4-methoxybenzyl)- methylpyridin-2(1H)-on; 4-(benzyloxy)-3-broom-l-methylpyridin-2(1H)hydro-bromide; ; 4- (benzyloxy)-3-broom-l-[4-(morfolin-4-ylcarbonyl)-10 fenyl]pyridin-2(1H)-on; 5- broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridine-2-carbonzuur; l-benzyl-3-broom-4-[(2,6-dichloorbenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-on; 15 3-[3-chloor-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-2- oxopyridin-1(2H)-yl]-2-methylbenzoëzuur; 4-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)- | yl]benzoëzuur;, ethyl N-(5—([3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6- 20 methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]methyl}-2-methylpyrimidin-4-yDglycinaattrifluoracetaat; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluorfenyl) -6-methyl-5- [ (E) -2-fenylvinyl] pyridin-2 ( 1H) -on; 3-broom-l-(3-fluorbenzyl)-4-{[3-(trifluormethyl)-25 benzyl]amino}pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(4-fluorbenzyl)oxy]-1-(3-fenylpropyl)-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-l-(4-tert-butylbenzyl)-4-[(4-fluorbenzyl)-oxy]pyridin-2(1H)-on; 30 4-(allylamino)-3-broom-l-(2,6-difluorfenyl)-6-methyl- pyridin-2(1H)-on; l-cyclohexyl-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-3,6-dimethyl-pyridin-2(1H)-on; 3-broom-4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-1-(2,6-difluor-35 fenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-2(1H)-on; 1026826 l-benzyl-4-(benzyloxy)-2-oxo-l,2-dihydropyridine-3-carbaldehyde; 4-[(2,4-difluorbenzyl)oxy]-6-methyl-l-prop-2-yn-l-ylpyridin-2(1H)-on; 5 ethyl3-[4-(benzyloxy)-3-broom-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- propanoaat; l-benzyl-4-(benzyloxy)-3-(hydroxymethyl)pyridin-2(1H)-on; 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(5-10 methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on; 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(5-hydroxy-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-(2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on; 15 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-l-[l-(2-hydroxy- acetyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-ylmethyl]-6-methyl-lH-pyridin-2-on; 3-broom-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-l-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)-lH-pyridin-2-on; 20 3-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-yl)-4,N-dimethyl-benzamide 3-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl]-4-methyl-benzamide 3- [3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-25 2H-pyridin-l-yl]-4-fluor-N-methyl-benzamide 4- chloor-3-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl]-N-methyl-benzamide 3-[3-chloor-4-(2, 4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-yl]-4-fluor-benzamide 30 4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo- 2H-pyridin-l-yl]-3,N-dimethyl-benzamide 3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-1-[4-(1,2-dihydroxy-ethyl)-2-methyl-fenyl]-6-methyl-lH-pyridin-2-on N-{4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-35 oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}-2-hydroxy-aceetamide 1026826 l-hydroxy-cyclopropanecarbonzuur4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzylamide N-{4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-5 oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-benzyl}-2-hydroxy-aceetamide N-{4-[3-chloor-4-(2,4-difluor-benzyloxy)-6-methyl-2-oxo-2H-pyridin-l-ylmethyl]-fenyl}-aceetamide {2-[3-broom-l-(2,6-difluor-fenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-pyridin-4-yloxymethyl]-5-fluor-benzyl}-10 carbamoëzuur ethylester of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
75. Verbinding volgens conclusie 17, waarin Z5 C1-C4 alkyl, C1-C4 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, halogeen,
25 -OC (O) NH (CH2) naryl, arylalkoxy, -OC(O)N(alkyl) (CH2)naryl, aryloxy, arylthio, thioalkoxy, arylthioalkoxy, alkenyl, -NR6R7, NR6R7-(Ci-C6) alkyl of alkyl, waarbij het arylgedeelte :van arylalkoxycarbonyl, aryloxycar-30 bonyl, arylalkyl, -OC(O)NH(CH2) naryl, arylalkoxy, OC(O)Nalkyl(CH2)naryl, en arylthioalkoxy, niet is gesubstitueerd, of is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk halogeen, alkoxy, alkyl, halogeenalkyl of halogeenalkoxy - 3. zijn, 1026826 waarbij η O, 1, 2, 3, 4, 5 of 6 is, of R4 waterstof is of R4 alkyl is, die niet is gesubstitueerd of is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: CO2R, OH, -CO2- (Οχ-Οε) alkyl,
25 Z2o is: (C1-C4) alkyl-C (O)NR6R7, hydroxy (C1-C4) alkyl, j i C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, I (C!-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, of -C (0) NR6R7, waarbij Re en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-Cö alkyl, 30 eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: C1-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy.
64. Verbinding volgens conclusie 57, waarin 35 1026826 Rs de formule heeft: Z10 5 · ' ^ JL K^7 t-20 10 waarin Zio H of methyl is en Z2o is: (Ci-C4) alkyl-C (O) NR6R7, hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, 15 (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, of -C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci~C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, .2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: 0χ-04 alkoxycarbonyl, ha-20 logeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy.
65. Verbinding volgens conclusie 57, Rs de formule heeft: 25 Z10 out ^20 30 waarin
35 Zio H of methyl is en 1026826 Ζςο is: (C1-C4) alkyl-C (Ο)NR6R7f hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-Ce alkyl)-, of -C(0)NR6R7, waarbij
25 Xd waterstof is, Xe is H, methyl, NH2, NH(Ci-C6 alkyl), of Ν(0χ-06 alkyl) (Ci-C6 alkyl) .
53. Verbinding volgens conclusie 38, waarin . 30 Xi, X2, Xa, Xbf Xct Xd Xe onafhankelijk zijn gekozen uit H, OH, halogeen, CF3, alkyl, OCF3, pyridyl, pyridazi-nyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl1 of C3-C7 cycloalkyl, waarbij 35 elk van de bovenstaande eventueel is gesubstitueerd 1026826 met -NR6R7, -C(0).NR6R7, -(0χ-04 alkyl) -C (0) NR6R7, R6R7“ (C1-C6 alkyl)-, C1-C6 alkyl, 0χ-0ε alkoxy, of halogeen.
54. Verbinding volgens conclusie 37, waarin 5 R5 een heteroyaryl of heteroarylalkylgroep is, waarbij elke heteroaryl is: pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, py-ridyl, pyridazinyl, py.rimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, 10 indolon-2-yl, chinolinyl, isochinolinyl, tetrahydroi- sochinolinyl, dihydroisochinolinyl of indolyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3 of 4 groepen, die onafhankelijk zijn: -C(0)NRgR7, -(C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, -NR6R7, hydroxy (C1-C4 alkyl), C1-C4 15 dihydroxyalkyl, waterstof , hydroxy, halogeen, halo- geenalkyl, alkyl, halogeenalkoxy, RgR7N-(0χ-0ε alkyl)-, -CO2-(Ci-C6) alkyl, -N (R) C (O) NR6R7, of -N(R)C(0)-(0χ-0ε) alkoxy, waarbij Rö en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, Ci-Cg alkyl, 0χ-0ε 20 alkoxy, Οχ-Οε alkoxy 0χ-0ε alkyl, 0χ-0ε alkoxycarbonyl, OH, Ci-C6 hydroxyalkyl, 0χ-0ε dihydroxyalkyl, 0χ-0β thiohydroxyalkyl, - (C1-C4) alkyl-C02-alkyl, pyridyl, Οχ—Οβ alkyl, Οχ-Cg alkanoyl, benzyl, fenyl Οχ-Οβ alkoxy of fenyl 0χ-06 alkanoyl, waarbij elke de bovengenoemde. 25 van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen C3-C6 cycloalkyl, Οχ-Οε alkoxy, piperidinyl Οχ-Οε alkyl, morfolinyl Cx-C6 alkyl, piperazinyl, 0χ-06 alkyl, OH, SH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -0-
30 Cx-C4 alkanoyl, 0χ-04 alkyl, CF3 of 0CF3. .
55. Verbinding volgens conclusie 54, waarin Y2, Y4 en Y onafhankelijk halogeen zijn en. 35 Υχ en Y3 beide waterstof zijn. 1026826
56. Verbinding volgens conclusie 55, waarin Xi en X2 onafhankelijk zijn: H, methyl, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6 5 alkyl)-, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl)-C-(0)NR6Rr, Ci-Ce hydroxyalkyl, C1-C6 dihydroxyalkyl of -(C1-C4 alkyl)-morfolinyl.
57. Verbinding volgens conclusie 56, waarin 10 R5 is pyridyl C1-C6 alkyl, pyrimidinyl CrCe alkyl of pyra-zinyl C1-C6 alkyl, die elk eventueel zijn gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: dihydroxy (C1-C4 alkyl), C1-C4 hydroxyalkyl, OH, halo-15 geen, CF3 (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, .-(Ci-c/alkyl)-."· C(0)NR6R7, R6R7-(Ci-C6 alkyl)-, of -C(0)NR6R7.
58. Verbinding volgens conclusie 57, waarin R5 de formule heeft: 20 . M Zg N 25 waarin: Z5 is hydroxy (C1-C4 alkyl) , C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1—C4) alkyl, OCF3, —NR6R7, R6R7N— (Ci—Cö 30 alkyl)-, -(Ci-C6 alkyl) -C (Oj NR6R7, of -C(0)NR6R7, waar- bij Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkoxycarbonyl, ha-35 logeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy. 1026826
59. Verbinding volgens conclusie 57, waarin R5 de formule heeft: 5 -oOV 10 waarin Z5 is hydroxy(Ci-C4 alkyl), Ci-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, (C1—C4) alkyl, OCF3, —NR6R7, R$R7N— (Cj-Cö 15 alkyl)-, - (Ci-Cö alkyl)-C (O) NR6R7, of -C(0)NR6R7, waar bij R$ en R7 telkens onafhankelijk zijn: Η, Οχ-Οβ alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen, C3-C6 cyclo- 20 alkyl, OH, SH, of C1-C4 alkóxy.
60. Verbinding volgens conclusie 57, waarin R5 de formule heeft: 25 Z10 N Z2o 30 waarin Z10 H of methyl is en Z2o is: - (C1-C4) alkyl-C (O)NR6R7, hydroxy (C1-C4)alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, CF3, 1026826 (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, . of -C(0)NR6R7, waarbij Rö en R7 telkens onafhankelijk zijn: H, Ci-Cö alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, 5 die onafhankelijk zijn: Ci-C4 alkoxycarbonyl, ha logeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of Ci-C4 alkoxy.
61. Verbinding volgens conclusie 57, waarin
25 CF3 of OCF3, of R6, R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-lidinyl of piperazinylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onaf-30 hankelijk zijn: C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, hy droxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of halogeen.
42. Verbinding volgens conclusie 41, waarin 35 1026826 R.6 en R7 onafhankelijk telkens zijn: H, 0χ-0ε alkyl, Οχ-Οε alkoxy, Οχ-Οε alkoxy Οχ-Οε alkyl, Cx-C6 al-koxycarbonyl, OH, Οχ-Οε hydroxyalkyl, Οχ-Οε dihy-droxyalkyl, - (0χ-04) alkyl-C02-alkyl, pyridyl, 5 Cx-C6 alkyl, 0χ-06 alkanoyl, benzyl, fenyl 0χ-06 alkoxy of fenyl 0χ-06 alkanoyl, waarbij elk van de bovenstaande al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, of 3 groepen, die onafhankelijk zijn: halogeen C3-C6 cycloalkyl, 0χ-06 alkoxy, piperidi-10 nyl Cx-C6 alkyl, morfolinyl 0χ-06 alkyl, piperazi- nyl, Οχ-Οε alkyl, OH, NH2, NH(alkyl), N(alkyl)(alkyl), -0~0χ-04 alkanoyl, 0χ-04 alkyl, CF3 of ocf3.
43. Verbinding volgens conclusie 42, waarin Xa waterstof, methyl, fluor, of chloor is, Xc en Xa beide waterstof zijn, Xb is: -NR6R7, -(Cx-C4 alkyl) -C (O) NR6R7, R6R7N-(Cx-C4 alkyl)-, -C(0)NR6R7, waarbij.
25 C3-C6 cycloalkyl, CX-C4. alkoxy, 0χ-04 alkyl, OH, CF3, of OCF3.
33. Verbinding volgens conclusie 29, waarin 30 R5 de formule heeft: 35 z* , of z3 Z3 Z2 1026826 , waarin Zi is: H, halogeen, C1-C4 alkyl, C1-C4 halogeenalkyl, Ca-C4 5 hydroxyalkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl of C1-C4 alkoxy en Z2 is: . Cx-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(C1-C4 alkyl) -C (0) NR6R7, -NR6R7, NR6R7(CCi-C6 alkyl), Ci~C6 hydroxyalkyl, Ci-C6 dihydroxyalkyl, halogeen, C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Ci-Cö alkoxycarbonyl -(C1-C4 alkyl) -NR15C (0) NRxgR17 of -(C1-C4 10 alkyl )-NR15C(0)R18; Z3 is: H, C!-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C (0) NR6R7, -NR6R7/ NR6R7(Ci-C6 alkyl), Cx-C6 hydroxyalkyl, 0χ-06 dihydroxyalkyl, halogeen C1-C4 alkoxy, C02R, OH, Cx-Ce alkoxycarbonyl, -(0χ-04 alkyl)-NR15C (O) NRi6Rx7 of ~{0χ-04 15 alkyl)-NR15C(0)Rxe, Rg, R7 en de stikstof waaraan zij zijn gebonden, een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfo-linylring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn alkyl, 20 hydroxy, hydroxy Cx~C4 alkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, j of halogeen, Rx5 H of Cx-C6 alkyl is, Rx6 en Rx7 onafhankelijk H of Cx-C6 alkyl zijn, of Rig, Rx7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een 25 morfolinylring vormen en Rxe Cx-C6 alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -0- (C2-C6 alkanoyl), Οχ-Οε hydroxyalkyl, 0χ-0ε dihydroxyalkyl, Cx-C6 alkoxy, Cx-C6 alkoxy Cx-C6 alkyl; amino Cx-Cë alkyl, mono of dialkylamino Cx-C6 alkyl. . 30
34. Verbinding volgens conclusie 33, waarin R5 de formule heeft: 35 1026826 Ζι AA waarin Zi is: H, halogeen, Cx-C4 alkyl, Cx-C4 halogeenalkyl, Ci~C4 hydroxyalkyl, Ci-C4 dihydroxyalkyl of Ci-C4 alkoxy en
25. Verbinding volgens conclusie 15, waarin 20 Rs de formule heeft: Z10 25 ^^Z2o waarin Zio H of methyl is en Z20 is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, halogeenalkyl, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7f 30 R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, -{C1-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, of -C(0)NR6R7/ waarin Rg en R7 telkens onafhankelijk H zijn of Cfc-Cg alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 35 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkoxycar- 1026826 bonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy.
25 Zio H of methyl is en Z20 is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, halogeenalkyl, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, R6R7N-(C!-C6 alkyl)-, -(C1-C4 alkyl) -C (O) NR6R7 of -C(0)NR6R7/ waarbij
30 R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of Ci-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkoxycar-bonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy. 35
25 Rê en R7 telkens onafhankelijk H zijn of Οχ-Οε alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn Ci-C4 alkoxycarbonyl, halogeen, C3-C7 cycloalkyl, OH, SH of 0χ-04 alkoxy, of .
30 R6/ R7 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden een piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl of morfolinyl-ring vormen, die eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk alkyl, hydroxy, hydroxy 0χ-04 alkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, 35 of halogeen zijn. 1026826
25 Cx-C4 alkanoyl.
25 C3-C6 cycloalkyl, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, CF3, carboxaldehyde, NH2, NH (Οχ-Οβ) alkyl, Ν(Οχ-C6) alkyl, (Cx-Ce) alkyl, OCF3; of Rö, R7 en de stikstof, Waaraan zij zijn gebonden, een morfolinyl, thiomorfolinyl, piperidinyl, pyrro-30 lidinyl, of piperazinylring vormen, die eventu eel is gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk C1-C4 alkyl, hydroxy, hydroxy C1-C4 alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, C1-C4 alkoxycarbonyl of halogeen zijn en 1026826 1282 . R4 is: H, alkyl eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 groepen, die onafhankelijk zijn: CO2R, -CC^alkyl, -C(0)NR6R7, -C(0)R6, -N(R30)C(O)NR16R17, -N(R3o)C(0)-(Ci-C6)alkoxy, of -NRGR7, -C(0)NRGR7, 5 fenyl (Cx-Cg) alkoxy, fenyl (Ci-C6) alkyl, hydroxy- alkyl, dihydroxyalkyl, halogeenalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl of alkoxyalkoxy, waarin de fenylgroepen al.of niet zijn gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4, of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: halo-10 geen, hydroxy, alkoxy, alkyl, nitro, CF3, OCF3; R5 is: fenyl (Ci-C6) alkyl, (Cx-Cg) alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1,. 2, 3, 4, of 5 groepen, die. onafhankelijk zijn: fenyl C1-C4 alkoxycarbonyl, -NReRgf halogeen, -C(0)NReR9, alkoxycarbonyl of alkanoyl, 15 fenyl, alkoxy., C2-C6 alkynyl, C2-C6 alkenyl, eventueel gesubstitueerd met: alkoxycarbonyl, indo- lyl, chinolinyl, isochinolinyl> isoindolyl, di-hydroindolyl, pyrazolyl, imidazolyl, dihydroi-soindolyl, indolon-2-yl, indazo.lyl, benzimidazo-20 lyl, pyridyl, imidazolidinedion, pyrazolyl (Cx~CG alkyl), imidazolyl(Cx-Cg alkyl), piperidinyl(Cx~ C6) alkyl, pyrrolidinyl (Ci~C6) alkyl, imidazolidi-nyl (Ci-C6) alkyl, tetrahydroisochinolinyl (Ci- . C6) alkyl, lH-indazolyl {Ci—Ce) alkyl, dihydroindo-25 lon-2-yl (Ci~C6alkyl) , indolinyl (Ci-C6alkyl) , dihy- drobenzimidazolyl(Ci-C6alkyl), of dihydrobenzoi-. midazolonyl (Cx-Cgalkyl), pyridyl (Cx-CG) alkyl, py- . ridazinyl (Ci-C6) alkyl, pyrimidinyl (Cx-Cg) alkyl, pyrazinyl (Cx-Cg) alkyl, tetrahydrofuryl (Ci—
30 C6) alkyl, naftyl (Ci~C6) alkyl, morfolinyl(Cx~ C6) alkyl, tetrahydrofuryl (Cx-C6) alkyl, thienyl (Cx-C6) alkyl, piperazinyl (Cx-Cg) alkyl, indolyl(Cx-Cg) alkyl, chinolinyl (Cx-Cg) alkyl, isochinoli-nyl (Cx-Cg) alkyl, isoindolyl (Cx-C6) alkyl, dihydro-35 indolyl (Cx-Cg) alkyl, pyrazolyl (Cx~C4) alkyl, imida- 1026826 zolyl (C1-C4) alkyl, dihydroisoindolyl (Cx-Ce) alkyl, indolon-2-yl (Cx~C6) alkyl, indolon-2-yl (Cx-Ce) alkyl of morfolinyl Cx-Cö alkyl, waarbij 5 elk van de bovengenoemde al of niet is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: Cx-Cë alkyl, halogeen, Cx~C6 alkoxy, fenyl Cx-Cö alkoxy, Cx-Ce thioalkoxy, Cx-C6 alkoxycarbo-nyl, CO2R, CN, -SO2 (Cx-Ce) alkyl, amidinooxim, 10 NR8R9, -NR6R7, -NR6R7(Cx-Ce alkyl)-, -C(0)NR6R7, - (C1-C4 alkyl)-C (O) NReR7, amidino, Cx-C4 halo-geenalkyl, hydroxy Ci-Ce alkyl, Cx-Ce dihydroxy-alkyl of Cx-C4 halogeenalkoxy, waarin R8 is: waterstof, Cx-C6 alkyl, Cx-C6 alkanoyl, fenyl 15 Οχ-Cë alkyl of fenyl Cx-Cë alkanoyl en Rg is: aminoalkyl, mono Cx-Cë alkylamino Cx-C8 alkyl,- di Cx-C6 alkylamino Cx-Cë alkyl, Cx-Ce alkyl, Cx-Ce alkanoyl, fenyl, Cx-Ce alkyl, indazólyl of fenyl Cx-Ce alkanoyl. 20
26. Verbinding volgens conclusie 15, waarin 5 R5 de formule heeft: ?io k JfS 10 waarin Z10 H of methyl is en Z20 is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, 15 halogeen, CF3, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, ReR7N-(Ci-C6 alkyl)-, -(C1-C4 alkyl)-C (0) NR6R7, of -C(0)NR6R7, waarbij R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 20 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkoxycar- bonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of C1-C4 alkoxy.
27. Verbinding volgens conclusie 15, waarin 25 Rs de formule heeft: -^Y^N
30. Z20 . waarin Z10 H of methyl is en Z2o is: hydroxy (C1-C4) alkyl, C1-C4 dihydroxyalkyl, OH, halogeen, halogeenalkyl, (C1-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7, 35 R6R7N-(Ci-C6 alkyl)-, - (C1-C4 alkyl)-C (0) NR6R7, of -C(0)NR6R7/ waarbij 1026826 R6 en R7 telkens onafhankelijk H zijn of C1-C6 alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1, 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn C1-C4 alkoxycar-bonyl, halogeen, C3-C6 cycloalkyl, OH, SH, of 5 C1-C4 alkoxy.
28. Verbinding volgens conclusie 15, waarin R5 de formule heeft: 10 Z10 A.. 15 waarin Z10 H of methyl is en Z20 is: hydroxy (C1-C4) alkyl, 0χ-04 dihydroxyalkyl, OH,. halogeen, CF3, (Cx-C4) alkyl, OCF3, -NR6R7/ R6R7N-(Cx-C6 alkyl)-, -(Cx-C4 alkyl)-C (O) NR6R7, of -C(0)NR6R7f 20 waarbij Re en R7 telkens onafhankelijk H zijn of Cx-Cö alkyl, eventueel gesubstitueerd met 1,. 2 of 3 groepen, die onafhankelijk zijn Cx-Ce alkoxycar-bonyl, halogeen, C3-Ce cycloalkyl, OH, SH, of 25 Cx~C4 alkoxy.
29. Verbinding volgens conclusie 4, waarin R5 is: fenyl, die eventueel is gesubstitueerd met 1, 2, 3, 30 4 of 5 groepen, die onafhankelijk zijn: Cx-C4 alkyl, -C(0)NR6R7, -(Cx-C4 alkyl)-C(0)NR6R7, -NR6R7, NR6R7(Cx-C6 alkyl), Cx-C6 hydroxyalkyl, dihydroxyalkyl, halogeen, Cx-C4 alkoxy, C02R, OH, Cx-C6 al-koxycarb onyl, CF3, -(Cx-C4 alkyl) -NR15C (O)NR16Rx7, 35 -(Cx-C4 alkyl)-NRxsC (O) R18, waarbij 1026826 Ris H of Cx-Cg alkyl is, Ri6 en R17 onafhankelijk H of C1-C6 alkyl zijn, of Rxg, R17 en de stikstof, waaraan zij zijn gebonden, een morfolinylring vormen en
30 CONH2; CON (CH3) 2; CONH (CH2) nNH2; CONH (CH2) nNCH3; CONH (CH2) nN (CH3) 2; 35 1026826 en n is 1, 2, of 3. 1026826
NL1026826A 2003-08-13 2004-08-12 Gesubstitueerde pyridinonen. NL1026826C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49495903P 2003-08-13 2003-08-13
US49495903 2003-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1026826A1 NL1026826A1 (nl) 2005-02-16
NL1026826C2 true NL1026826C2 (nl) 2007-01-04

Family

ID=34215909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1026826A NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2004-08-12 Gesubstitueerde pyridinonen.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20050176775A1 (nl)
AR (1) AR046080A1 (nl)
CL (1) CL2004002050A1 (nl)
GT (1) GT200400161A (nl)
NL (1) NL1026826C2 (nl)
PA (1) PA8609201A1 (nl)
PE (1) PE20050868A1 (nl)
TW (1) TW200517109A (nl)
WO (1) WO2005018557A2 (nl)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2476012C (en) * 2002-02-14 2011-04-19 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7429659B2 (en) * 2004-03-31 2008-09-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Furan compounds as histamine H3 modulators
WO2005105743A1 (ja) * 2004-04-28 2005-11-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
ES2524922T3 (es) 2005-05-10 2014-12-15 Intermune, Inc. Derivados de piridona para modular el sistema de proteína cinasa activada por estrés
WO2007006591A2 (fr) * 2005-07-13 2007-01-18 Bayer Cropscience Sa Dihalogenation d'hydroxipyridones n,o-disubstituees et leurs utilisations
EP1921065B1 (en) * 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
ES2361338T3 (es) * 2005-08-29 2011-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirid-2-onas 3,5-disustituidas útiles como inhibidores de la familia tec de tirosina quinasas no ligadas a receptor.
US20090264426A1 (en) * 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US7973060B2 (en) * 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
WO2007143597A2 (en) 2006-06-05 2007-12-13 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0712923A2 (pt) * 2006-06-13 2012-10-02 Bayer Cropscience Ag derivados de diamida de ácido antranìlico com substituintes heteroaromáticos e heterocìclicos
DE102006032168A1 (de) * 2006-06-13 2007-12-20 Bayer Cropscience Ag Anthranilsäurediamid-Derivate mit heteroaromatischen Substituenten
WO2008022979A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2008071646A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridazine derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP2102161B1 (en) * 2006-12-13 2012-05-02 Pfizer Products Inc. Processes for the preparation of 3-(4-(2,4-difluorobenzyloxy)-3-bromo-6-methyl- 2-oxopyridin-1(2H)-yl)-N,4-dimethylbenzamide
NZ578096A (en) * 2007-01-10 2011-11-25 Albany Molecular Res Inc 5-pyridinone substituted indazoles
US8273770B2 (en) * 2007-07-21 2012-09-25 Albany Molecular Research, Inc. 5-pyridinone substituted indazoles
EP2070899A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Deprotection of N-BOC compounds
US8609730B2 (en) 2008-01-08 2013-12-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rel inhibitors and methods of use thereof
US8716308B2 (en) 2008-01-11 2014-05-06 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone)-substituted pyridoindoles
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
AP2011005613A0 (en) 2008-09-11 2011-04-30 Pfizer Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators.
JP5592388B2 (ja) * 2008-10-31 2014-09-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
JP5762971B2 (ja) 2008-12-03 2015-08-12 プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
WO2010084428A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
PE20120668A1 (es) 2009-03-11 2012-06-01 Pfizer Un compuesto n,n-dimetil-5-(2-metil-6-((5-metilpirazin-2-il)carbamoil)benzofuran-4-iloxi)pirimidin-carboxamida como activador de glucocinasa
WO2011003021A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8637501B2 (en) * 2009-07-01 2014-01-28 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8629158B2 (en) * 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8618299B2 (en) * 2009-07-01 2013-12-31 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
SI2648516T1 (sl) * 2010-12-06 2019-01-31 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituirane spojine piridinon-piridinila
US8507499B2 (en) 2010-12-06 2013-08-13 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
WO2012078673A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridine urea compounds
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
JP5957077B2 (ja) 2011-07-13 2016-07-27 ノバルティス アーゲー タンキラーゼ阻害剤として使用するための４−ピペリジニル化合物
WO2013010092A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4h-pyrano {4,3-d} pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
WO2013012723A1 (en) 2011-07-13 2013-01-24 Novartis Ag Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
JP2014525453A (ja) 2011-08-29 2014-09-29 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 抗菌化合物および使用方法
US9650395B2 (en) * 2011-08-29 2017-05-16 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use
WO2013057101A1 (de) 2011-10-17 2013-04-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte oxadiazolylpyridinone und - pyridazinone als hif - hemmer
US9056110B2 (en) 2011-12-06 2015-06-16 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
US9365540B2 (en) * 2012-01-12 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as MCH receptor antagonists
HUE037423T2 (hu) 2012-03-01 2018-08-28 Array Biopharma Inc Szerin/treonin kináz inhibitorok
EP2875001B1 (en) 2012-07-18 2019-01-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
HUE040025T2 (hu) 2012-08-24 2019-02-28 Univ Texas A HIF aktivitás heterociklusos modulátorai betegség kezelésére
WO2014031933A2 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
WO2014031928A2 (en) * 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
CN105073744B (zh) 2012-12-21 2019-11-08 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型杂环化合物
PT2956440T (pt) 2013-02-08 2018-05-08 Gen Mills Inc Produtos alimentares com baixo teor de sódio
CN105263326B (zh) 2013-06-07 2018-06-22 汇合生命科学股份有限公司 甲基/氟-吡啶基-甲氧基取代的吡啶酮-吡啶基化合物及氟-嘧啶基-甲氧基取代的吡啶酮-吡啶基化合物
WO2015002754A2 (en) 2013-06-21 2015-01-08 Zenith Epigenetics Corp. Novel bicyclic bromodomain inhibitors
CA2915561C (en) 2013-06-21 2020-09-22 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2015005489A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
CN105593224B (zh) 2013-07-31 2021-05-25 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物
WO2015130790A2 (en) 2014-02-25 2015-09-03 Board Of Regents, University Of Texas System Salts of heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
CA2954724A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Viiv Healthcare Uk Limited Phenyl and tertbutylacetic acid substituted pyridinones having anti-hiv effects
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
EP3227280B1 (en) 2014-12-01 2019-04-24 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
WO2016092375A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Corp. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
WO2016097863A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Zenith Epigenetics Corp. Inhibitors of bromodomains
US10399948B2 (en) 2015-02-10 2019-09-03 Vanderbilt University Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 3
CN105153027A (zh) * 2015-07-21 2015-12-16 东华大学 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用
CN105998016B (zh) * 2016-06-14 2020-08-11 四川大学 吡非尼酮衍生物在制药中的应用
CN106083702B (zh) * 2016-06-14 2019-03-22 四川大学 吡非尼酮衍生物及其制备方法
CA3077499C (en) 2017-10-05 2021-09-21 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
MX2020006527A (es) 2017-12-22 2020-09-17 Sumitomo Chemical Co Compuesto heterociclico y agente para controlar artropodos perjudiciales que contienen el mismo.
JP7273951B2 (ja) 2018-09-12 2023-05-15 ノバルティス アーゲー 抗ウイルス性ピリドピラジンジオン化合物
JP7428693B2 (ja) 2019-02-20 2024-02-06 住友化学株式会社 エーテル化合物及びそれを含有する有害節足動物防除組成物
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
GB201913110D0 (en) * 2019-09-11 2019-10-23 Benevolentai Bio Ltd New compounds and methods
CN114667285A (zh) 2019-09-26 2022-06-24 诺华股份有限公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
JP2023502699A (ja) 2019-11-21 2023-01-25 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｍｃｌ－１阻害剤としての大環状インドール誘導体
KR20220103985A (ko) 2019-11-21 2022-07-25 얀센 파마슈티카 엔.브이. Mcl-1 억제제로서의 거대환식 술포닐 유도체
GB201918413D0 (en) 2019-12-13 2020-01-29 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency
AU2021244255A1 (en) 2020-03-27 2022-09-29 Aclaris Therapeutics, Inc. Process, compositions, and crystalline forms of substituted pyridinone-pyridinyl compounds
JP2024506858A (ja) * 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
TW202304919A (zh) 2021-03-31 2023-02-01 印度商皮埃企業有限公司 稠合雜環化合物及其作為害蟲控制劑之用途
AU2022252242A1 (en) * 2021-03-31 2023-10-05 Xinthera, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
AU2022307534A1 (en) 2021-07-09 2024-02-22 Xinthera, Inc. Pyridinone mk2 inhibitors and uses thereof
CN116444493A (zh) * 2022-01-14 2023-07-18 上海翰森生物医药科技有限公司 含双并环类衍生物、其制备方法和应用
CN114671868B (zh) * 2022-03-25 2023-03-31 浙大城市学院 一种含吡啶酮的多取代吲嗪类化合物及其制备方法和应用
WO2024022412A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种式(i)所示的三联吡啶二酮化合物晶型及其制备方法与应用
WO2024028365A1 (en) * 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
CN118047757A (zh) * 2022-11-16 2024-05-17 上海美悦生物科技发展有限公司 吡啶氮氧化物类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途
CN115961298A (zh) * 2022-12-31 2023-04-14 广西师范大学 一种电化学介导乙烯基苯胺与醇合成2，3-二烷氧基取代吲哚啉化合物、合成方法及应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3644626A (en) * 1969-11-25 1972-02-22 Merck & Co Inc Novel pyridones in compositions and methods for treating inflammation pain and fever
US3654291A (en) * 1969-11-12 1972-04-04 Merck & Co Inc Certain 3-amino-2(1h)-pyridones
GB1289187A (nl) * 1969-12-03 1972-09-13
US3715358A (en) * 1967-12-01 1973-02-06 Merck & Co Inc Method of treating inflammation
WO1986001815A1 (en) * 1984-09-22 1986-03-27 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO1997010712A1 (en) * 1995-09-19 1997-03-27 Margolin Solomon B Inhibition of tumor necrosis factor alpha
WO2000031063A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
WO2003068230A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1168718C (zh) * 1995-06-28 2004-09-29 辛甄塔有限公司 2-(6-取代吡啶-2-基氧甲基)苯乙酸酯的制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3715358A (en) * 1967-12-01 1973-02-06 Merck & Co Inc Method of treating inflammation
US3654291A (en) * 1969-11-12 1972-04-04 Merck & Co Inc Certain 3-amino-2(1h)-pyridones
US3644626A (en) * 1969-11-25 1972-02-22 Merck & Co Inc Novel pyridones in compositions and methods for treating inflammation pain and fever
GB1289187A (nl) * 1969-12-03 1972-09-13
WO1986001815A1 (en) * 1984-09-22 1986-03-27 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
WO1997010712A1 (en) * 1995-09-19 1997-03-27 Margolin Solomon B Inhibition of tumor necrosis factor alpha
WO2000031063A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 G.D. Searle & Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
WO2003068230A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IVO CHRISTOV IVANOV: "Synthesis of substituted 1,2-dihydro-2-imino-7-methyl-1,6(6H)-naphthyridin-5-ones", LIEBIGS ANNALEN/RECUEIL: ORGANIC AND BIOORGANIC CHEMISTRY - A, 1997, US, pages 1777 - 1781, XP002401572 *
NOBUYA KATAGIRI ET AL.: "Cycloadditions in syntheses. Part 28. 2-Azabicyclo[2.2.0]hexane-3,5-dione and its derivatives:synthesis and transformation to azetidin-2-ones", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, 1986, UK, pages 1289 - 1296, XP002401571 *
RAFAT MILAD MOHAREB ET AL.: "Reactions of benzoylisothiocyanate with acetoacetanilide: synthesis of pyrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and pyrido[4,3-d]oxazine derivatives", COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 58, 1993, CZ, pages 947 - 953, XP002401573 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20050176775A1 (en) 2005-08-11
GT200400161A (es) 2005-07-22
NL1026826A1 (nl) 2005-02-16
TW200517109A (en) 2005-06-01
PA8609201A1 (es) 2005-05-24
WO2005018557A2 (en) 2005-03-03
CL2004002050A1 (es) 2005-06-03
PE20050868A1 (es) 2005-11-22
AR046080A1 (es) 2005-11-23
WO2005018557A3 (en) 2005-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1026826C2 (nl) Gesubstitueerde pyridinonen.
JP5325380B2 (ja) Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン
DE69839278T2 (de) Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung
AU2004226165B2 (en) Pyrimidin-4-one derivatives and their use as p38 kinase modulators
EP2021335B1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US7560464B2 (en) Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
JP5575799B2 (ja) ７−フェノキシクロマンカルボン酸誘導体
US20030073704A1 (en) Substituted pyridone compounds and methods of use
TW200536545A (en) Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
KR20000069329A (ko) 치환된 피리미딘온 및 피리딘온 화합물과 그것의 용도
WO2005023782A1 (ja) 置換された縮環ピリミジン－４（３ｈ）－オン化合物
AU2013403335B2 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ROR-gamma-t
JP2017114765A (ja) トリアゾリルで置換されたヘテロアリール化合物
AU2003217433B2 (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 MAP Kinase
AU2007202607B2 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP Kinase
KR100901931B1 (ko) Ｐ３８ ｍａｐ 키나제의 조절제로서의 치환된 피리디논
CN101531631A (zh) 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类
KR20000069328A (ko) 치환된 피리미딘 화합물과 그것의 용도
EP1314732A2 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20061101

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090301