JP5957077B2 - タンキラーゼ阻害剤として使用するための4−ピペリジニル化合物 - Google Patents
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Description
R1は、R2又はR2−NHC(O)−であり、
R2は、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されたフェニルであり、
或いは
R2は、N、O及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールであるか、又はR2は、1個若しくは2個のNを有する6員ヘテロアリールであり、
前記5及び6員ヘテロアリール環は、ハロ、オキソ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換され、
或いは
R2は、N、O及びSからなる群から選択され1〜4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリールであり、
前記8〜10員ヘテロアリールは、
(a)ハロ、
(b)オキソ、
(c)OH、
(d)CN、
(e)NO2、
(f)1つのヒドロキシ若しくは1つのC1〜6アルコキシで場合によって置換されたC1〜6アルキル、
(g)C1〜6アルコキシ、
(h)C1〜6ハロアルキル、
(i)C(O)Ra、
(j)COORa、
(k)NRaRb、
(l)NHC(O)Ra、及び
(m)C(O)NRaRb
からなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換され、
R3は、Hであり、R4は、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されたフェニルであり、
或いは
R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって場合によって置換されたインダン−1−オンを形成し、前記インダン−1−オンは、スピロ炭素4を介して式(I)のピペリジン環に結合し、ハロ及びC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換され、
Raは、H又はC1〜6アルキルであり、
Rbは、H又はC1〜6アルキルであり、
nは、1又は2である]の化合物を提供する。
本発明の様々な実施形態を本明細書で述べる。各実施形態について明記する特徴を他の明記する特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を得ることができることは、認識されよう。
[式中、(a)〜(l)のそれぞれは、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換される]である。適切には、R2は、ハロ、CN及びC1〜6アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換された(a)〜(l)である。より適切には、R2は、クロロ、ブロモ、CN、メチル及びエチルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換された(a)〜(l)である。適切には、R2は、場合によって置換された(b)、(g)又は(h)である。より適切には、R2は、(b)、(g)又は(h)である。
2−クロロ−6−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−クロロ−5−((3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ベンゾニトリル;
6−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−1−メチル−1,3a,5,7a−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−4a,7a−ジヒドロ−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−6−メチル−4a,7a−ジヒドロ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{(S)−3−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{(R)−3−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−((3−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−3H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(S)−2−((3−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−3H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(R)−2−((3−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−3H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2’−オキソ−[1,3’]ビピペリジニル−1’−イルメチル]−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−[(S)−4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2’−オキソ−[1,3’]ビピペリジニル−1’−イルメチル]−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−[(R)−4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2’−オキソ−[1,3’]ビピペリジニル−1’−イルメチル]−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−((3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−6,7−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−6−メチル−3H−ピリミジン−4−オン;
6−エチル−2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−5−メチル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−5,6−ジメチル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−((3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘプタ[d]イミダゾール−4(3H)−オン;
2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン;
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン;
2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン;
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン;
N−(5,6−ジヒドロチアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(5,6−ジヒドロ−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル}−アセトアミド;
N−(5,6−ジヒドロ−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル}−アセトアミド;
N−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド;
2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−d]ピリダジン−5−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド;及び
N−イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル−2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル}−アセトアミド。
実施形態1.以下の式(I)
R1は、R2又はR2−NHC(O)−であり、
R2は、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されたフェニルであり、
或いは
R2は、N、O及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールであるか、又はR2は、1個若しくは2個のNを有する6員ヘテロアリールであり、
前記5及び6員ヘテロアリール環は、ハロ、オキソ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換され、
或いは
R2は、N、O及びSからなる群から選択される3個若しくは4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリールであり、
前記8〜10員ヘテロアリールは、
(a)ハロ、
(b)オキソ、
(c)OH、
(d)CN、
(e)NO2、
(f)1つのヒドロキシ若しくは1つのC1〜6アルコキシで場合によって置換されたC1〜6アルキル、
(g)C1〜6アルコキシ、
(h)C1〜6ハロアルキル、
(i)C(O)Ra、
(j)COORa、
(k)NRaRb、
(l)NHC(O)Ra、及び
(m)C(O)NRaRb
からなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換され、
R3は、Hであり、R4は、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されたフェニルであり、
或いは
R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって場合によって置換されたインダン−1−オンを形成し、前記インダン−1−オンは、スピロ炭素4を介して式(I)のピペリジン環に結合し、ハロ及びC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換され、
Raは、H又はC1〜6アルキルであり、
Rbは、H又はC1〜6アルキルであり、
nは、1又は2である]の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態2.以下の式
実施形態3.R3がHである、実施形態1若しくは2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態4.R4が場合によって置換されたフェニルである、実施形態1から3のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態5.R4が置換フェニルである、実施形態4に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態6.R4がハロ、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されたフェニルである、実施形態5に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態7.R3及びR4がそれらが結合している原子と一緒になって場合によって置換されたインダン−1−オンを形成する、実施形態1若しくは2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態8.nが1である、実施形態1から7のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態9.nが2である、実施形態1から7のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態10.R1がR2である、実施形態1から9のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態11.R2が場合によって置換されたフェニルである、実施形態1から10のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態12.R2が場合によって置換された5若しくは6員ヘテロアリールである、実施形態1から10のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態13.R2が場合によって置換された8〜10員二環式ヘテロアリールである、実施形態1から10のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態14.R2が
[式中、(a)〜(l)のそれぞれは、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換される]である、実施形態1から10のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
本発明の化合物は、標準的化学を含む様々な方法により調製することができる。実例となる一般的な合成方法を下文に示し、調製された本発明の特定の化合物を実施例で示す。
他の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与及び直腸投与などの特定の投与経路用に処方することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態(制限なしにカプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤を含む)に又は液体形態(制限なしに水剤、懸濁剤若しくは乳剤を含む)に調合することができる。医薬組成物は、滅菌などの慣用の製薬工程にかけることができ、且つ/又は慣用の不活性希釈剤、滑沢剤若しくは緩衝化剤並びに保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤などの佐剤を含んでいてよい。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/又はグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び/又はポリエチレングリコール;また錠剤用に
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン;所望の場合
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡混合物;及び/又は
e)吸収剤、着色剤、着香料及び甘味料。
錠剤は、当技術分野で公知の方法によりフィルムコーティング又は腸溶コーティングを施すことができる。
式(I)の化合物は、タンキラーゼ阻害剤であり、したがって、Wntシグナル伝達関連障害並びにタンキラーゼ1及び2(TNKS/TNKS2)シグナル伝達関連障害を含む、タンキラーゼにより媒介される疾患の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、1つ又は複数の他の治療薬(単数又は複数)と同時に、又はその前若しくは後に投与することができる。本発明の化合物は、他の薬剤と同じ若しくは異なる投与経路により別個に、又は同じ医薬組成物で一緒に投与することができる。
以下の実施例は、実例となるものを意図しているにすぎず、決して限定的なものではない。
AcOH 酢酸
BOC 第三級ブチルカルボキシ
C セルシウス
d 二重線
dd 二重線の二重線
DCM ジクロロメタン
DIEA ジエチルイソプロピルアミン
DME 1,4−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
EDCL 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
g グラム
h 時間(単数又は複数)
HBTU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキシド
HOBt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
IR 赤外分光法
kg キログラム
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー及び質量分析
MTBE メチル第三級ブチルエーテル
MeOH メタノール
MS 質量分析
MW マイクロ波
m 多重線
min 分
mL ミリリットル(単数又は複数)
μM マイクロモル
m/z 質量電荷比
nm ナノメートル
nM ナノモル
N 規定
NMR 核磁気共鳴
Pa パスカル
Pd/C パラジウム上炭素
rac ラセミ体
RP−HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
s 一重線
t 三重線
TEA トリエチルアミン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸メチルエステル
2−クロロ−アセトアミジン
2−クロロメチル−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
ビス−(2−ブロモ−エチル)−カルバミン酸エチルエステル
5−フルオロ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−カルボン酸エチル
5−フルオロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1(3H)−オン
2,2−ジアリル−5−メトキシインダン−1−オン
2,2−(5−メトキシ−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2,2−ジイル)ジアセトアルデヒド
(S)−5−メトキシ−1’−(2−オキソピロリジン−3−イル)スピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1(3H)−オン
4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
周囲温度の50mL乾燥THF中4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0g、18.36mmol)の溶液に臭化(4−メトキシ−3−メチルフェニル)マグネシウム(55.1mL、0.5M)をN2下で1滴ずつ加え、反応混合物を同じ温度で16時間撹拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液(10mL)により反応を停止させ、食塩水(150mL)と10%イソプロピルアルコール/クロロホルム(200mL)とに分配し、有機層を除去して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ:5〜35%酢酸エチル/ペンタン)による精製により、表題化合物を白色固体(6.4g、19.21mmol、収率>99%)として得た。HPLC(Navapak 150×3.9mm C−18カラム:移動相:2分にわたる2mL/分の0.1%TFAを含む10〜90%アセトニトリル/水)保持時間=4.131分。
(4−メトキシ−3−メチルフェニル)ピペリジン−4−イルメタノン
4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.4g、19.21mmol)を90%トリフルオロ酢酸/水(100mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、10%イソプロパノール/クロロホルム(200mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物を得、これを未精製のまま次のステップに用いた(白色固体)。計算分子式=C14H19NO2=233.3130、実測値MS(ESI)m/e 234.4(M+H+);1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)分析RP−HPLC(Novapak 150×3.9mm C18カラム:移動相:5分にわたる2mL/分の0.1%TFAを含む10〜90%アセトニトリル/水)保持時間=2.514分。
6N HCl(40mL)中1−(4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル)エタノン(5.45g、19.8mmol)の懸濁液を12時間加熱還流し、次いで、真空中で薄紫色の固体に濃縮した。この物質を約100mLのMeOHに加熱及び音波処理しながら溶かし、真空中で約25mLに濃縮し、ジエチルエーテル(約200mL)を加えて、白色沈澱及び紫色の水層を形成させた。水層をピペットにより除去し、真空中で濃縮した。懸濁液をフィルターを介して傾斜して、白色固体(1.30g)を回収した。水性物質を真空中で濃縮して、紫色がかった油を形成させ、これをジエチルエーテルに溶かし、得られた懸濁液をろ過した(0.82g)。ろ液を真空中で紫色油に濃縮した。固体物質は、表題化合物であることが確認された。計算分子式=C14H19NO2=233.31、実測値MS(ESI)m/e 233.9(M+H+)
4−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタンスルホン酸(S)−2−オキソピロリジン−3−イルエステル
メタンスルホン酸(S)−2−オキソピロリジン−3−イルエステル
メタンスルホン酸2−オキソピペリジン−3−イルエステル
3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2−オン
4−(4−メトキシベンゾイル)−[1,3’]ビピペリジニル−2’−オン
(S)−3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2−オン
(R)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2−オン
(S)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2−オン
3−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2−オン
3−[4−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2−オン
5−メトキシ−1’−(2−オキソピロリジン−3−イル)スピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1(3H)−オン
2−(ブロモメチル)−6−クロロベンゾニトリル
2−(3−ブロモ−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトニトリル
2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトニトリル
2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトイミドアミド塩酸塩
2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトニトリル
{(S)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イル}アセトニトリル
{(R)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イル}アセトニトリル
2−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イル}アセトアミジン
2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イル}アセトアミジン
トルエン−4−スルホン酸7−オキソシクロペンタ−1,3,5−トリエニルエステル
2−(2,4−ジブロモブタンアミド)酢酸エチル
2−(3−ブロモ−2−オキソピロリジン−1−イル)酢酸エチル
2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)酢酸エチル
2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)酢酸
5,6−ジヒドロチアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−アミン臭化水素酸塩
6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−カルボン酸エチル
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−d]ピリダジン−5(6H)−オン
5−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−d]ピリダジン
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−d]ピリダジン−5−アミン
3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−d]ピリダジン−5−アミン臭化水素酸塩
2−クロロ−6−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}ベンゾニトリル
2−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
2−{(S)−3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
THF(283mL)中(S)−3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)ピロリジン−2−オン(25.66g、85mmol)の溶液を−1.7℃に冷却し、これに、温度を5℃未満に維持しながらNaH(10.18g、255mmol)及び2−クロロメチル−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(89mmol、17.88g)を徐々に加えた。反応容器を氷水浴中に浸漬し、浴を一夜で終了させた。LCMSにより反応が完結したとき(約15時間)、反応物を1.7℃に冷却し、内部温度を10℃未満に保ちながら、飽和NH4Clを徐々に加えた。混合物をジクロロメタン(500mL)及び1N NaOH(500mL)で希釈し、同等に処理した2つのバッチに分割した。追加の1N NaOH(500mL)を加え、水層をジクロロメタン(2×500mL)で洗浄した。水層を、約250mLの3N HClを用いてpH7に調整し、ジクロロメタン(4×500mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をジクロロメタン(500mL)に溶かし、酢酸エチル(500mL)を加えた。得られた溶液を約300mLの容積に濃縮し、純表題化合物を接種し、真空中でさらに濃縮した。この撹拌溶液に酢酸エチル(500mL)及び純表題化合物の種子を加えた。懸濁液のろ過により、表題化合物を白色固体(32.87g、70.5mmol)として得た。
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
THF(5mL)中(S)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オンからの(R)−3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2−オンと同様に調製した(R)−3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピロリジン−2−オン(0.165mmol、50mg)及び2−クロロメチル−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン(0.165mmol、33.2mg)の溶液にTHF中カリウムヘキサメチルジルシリルアミド(hexamethyldilsilylamide)の1M溶液(0.331mmol、0.331mL)を−78℃で2時間にわたって加えた。反応物を16時間にわたり0℃に加温し、真空中で蒸発させた。残りの残留物を0〜50%MeOH/酢酸エチルの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、表題化合物を灰色がかった白色固体(20mg、収率25.9%)として得た。C25H30N4O5について計算したHRMS 466.5417、実測値(ESI、[M+H]+)467.2296。1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.69 - 1.91 (m, 4 H) 2.10 - 2.33 (m, 2 H) 2.49 - 2.59 (m, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 2 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 2.91 - 3.01 (m, 1 H) 3.11 - 3.22 (m, 1 H) 3.32 - 3.44 (m, 2 H) 3.46 -3.58 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 2 H) 4.04 - 4.14 (d, J=15.56 Hz, 2 H) 4.36 - 4.42 (m, 2 H) 4.44 - 4.51 (m, 2 H) 6.97 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 7.92 (d, J=9.03 Hz, 2 H)、分析RP−HPLC保持時間=4.02分。
2−クロロ−5−((3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ベンゾニトリル
6−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−1−メチル−1,3a,5,7a−テトラヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
2−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−4a,7a−ジヒドロ−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン
2−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−6−メチル−4a,7a−ジヒドロ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
2−{3−[4−(4−クロロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
2−{3−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
2−{(S)−3−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
2−{(R)−3−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
2−((3−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−3H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4(5H)−オン
実施例17(ピーク2)
40%IPA/0.2%DEA/CO2(v/v)で溶離するAS−Hカラム(60g/分、21×250mm)上のキラルSFCクロマトグラフィーによる2−((3−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−3H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4(5H)−オン(650mg)のキラル分割により、2つの鏡像異性体(S)−2−((3−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−3H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4(5H)−オン及び(R)−2−((3−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−3H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4(5H)−オンを得た。
2−[4−(4−メトキシベンゾイル)−2’−オキソ−[1,3’]ビピペリジニル−1’−イルメチル]−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン
実施例20(ピーク2):
30%MeOHの移動相を用いるSFCによるOD−Hカラムを用いた2−[4−(4−メトキシベンゾイル)−2’−オキソ−[1,3’]ビピペリジニル−1’−イルメチル]−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オンのキラル分割により、2つの鏡像異性体2−[(S)−4−(4−メトキシベンゾイル)−2’−オキソ−[1,3’]ビピペリジニル−1’−イルメチル]−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン及び2−[(R)−4−(4−メトキシベンゾイル)−2’−オキソ−[1,3’]ビピペリジニル−1’−イルメチル]−3,5,7,8−テトラヒドロピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。
ピーク2保持時間=3.17分。
2−((3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−6,7−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4(5H)−オン
2−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3H−ピリミジン−4−オン
2−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−6−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
6−エチル−2−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3H−ピリミジン−4−オン
2−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−5−メチル−3H−ピリミジン−4−オン
2−{3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−5,6−ジメチル−3H−ピリミジン−4−オン
2−((3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘプタ[d]イミダゾール−4(3H)−オン
2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン
2−{(S)−3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン
N−(5,6−ジヒドロチアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド
実施例34(ピーク2):
N−(5,6−ジヒドロチアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド(166mg、0.343mmol)を60%CO2及び40%調節剤(70%ジクロロメタン/エタノール及び0.2%ジエチルアミンからなる)を用いてSCFカラムを通して溶離して(流量70mL/分)、2つの鏡像異性体的富化ピークN−(5,6−ジヒドロチアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−((S)−3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド及びN−(5,6−ジヒドロチアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−((R)−3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミドを得た。
ピーク2(60mg)、SFC保持時間=6.85分(機器:sfc_a−250;カラム:Whelko(R,R);移動相:40%(70%DCM/30%EtOH)0.2%DEA)。
N−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド
2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)アセトアミド
N−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−d]ピリダジン−5−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド
N−(イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド
TNKS酵素活性の化合物による阻害を測定するための生化学的アッセイ
ヒトタンキラーゼ1のPARP触媒ドメインであるTNKS1PをInvitrogen Gateway Technologyを用いてpDONR221ベクターにクローニングした。次いで、このエントリークローンをデスティネーションベクターpDEST20にサブクローニングして、N末端グルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)タグ融合タンパク質を得た。次いで、Invitrogenバキュロウイルス発現システム(Invitrogen−Bac−to−Bac(登録商標) Baculovirus Expression System、Version D)を用いてGST−TNKS1PをSf21細胞において発現させた。タンパク質をGSTrapカラム(GE Healthcare)により精製した。N末端GSTタグタンキラーゼ2タンパク質PARPドメインであるTNKS2Pを同様な方法でクローニングし、発現させ、精製した。ヒトPARP1(カタログ番号4668−100−01)及び活性化DNA(カタログ番号4671−096−06)は、Trevigen,Inc.から購入した。PARP2(カタログ番号ALX−201−064−C020)は、Alexis Biochemicalから購入した。
HEK293細胞におけるWnt応答性Super−TOpFlash(STF)ルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイを用いて、Wnt配位子誘導性シグナル伝達を阻害する化合物の活性を測定した。アッセイの1日目に、細胞を、384ウエルプレートの1ウエル当たり8000個の密度で5%ウシ胎児血清(FBS)を含む25μLの培地で平板培養した。2日目に、マウスL細胞から産生された20μLのWnt3A条件培地を細胞に加えてWntシグナル伝達を誘導した後、5μLの化合物を10ポイント連続希釈で各ウエルに加えた。3日目にBright−Glo(商標)ルシフェラーゼアッセイシステムにより製造業者のプロトコール(Pronega、E2620)に従ってルシフェラーゼ活性を測定した。阻害%を(最大Wnt誘導性シグナル伝達−試料)/(最大Wnt誘導性シグナル伝達−バックグラウンド)*100として計算した。「最大Wnt誘導性シグナル伝達」は、化合物を含まない20%Wnt3A CMにより誘導されたSTFシグナルレベルであり、「バックグラウンド」は、Wnt3A CM又は化合物を添加しない場合のSTFシグナルレベルである。
結腸直腸細胞株SW480におけるサンドイッチ酵素結合イムノソルベント(ELISA)アッセイにより、アキシン2タンパク質を安定化する化合物の活性を測定した。96ウエルプレートにおいて1ウエル当たり30,000個のSW480細胞を播種し、化合物処理の前に一夜インキュベートした。次いで、細胞を10μMから始まる6ポイント希釈の化合物で24時間処理した。次いで、細胞を100μLの冷リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、プロテアーゼ阻害剤(Roche、11836170)及びホスファターゼ阻害剤(Sigma、P2850、P5726)を添加した125μLの冷1×溶解緩衝液(Cell Signaling Technology、9803)で溶解した。ELISAアッセイのために、抗アキシン−2捕捉抗体(Strategic Diagnostics)抗体を炭酸コーティング緩衝液、pH9.2(Sigma、C3041−50CAP)で1μg/mlの濃度(1:1000)に希釈した。次いで、1ウエル当たり100μの希釈抗アキシン−2捕捉抗体を用いて4℃で一夜96ウエルELISAプレート(Thermo Electron Corp.、MicroLite 1平底プレート#7571)をコーティングした。次いで、プレートを300μl/ウエルの洗浄溶液PBST20(PBS+0.05%Tween)で3回洗浄し、緩やかに振とうしながら300μl/ウエルの1%BSA/PBS(BSA、Millipore Probumin #82−045−1)で室温で1.5時間ブロッキングした。ブロッキングの後、プレートを300μl/ウエルの洗浄溶液で3回洗浄した。次いで、100μLの調製済みSW480細胞溶解物を各ウエルに加え、緩やかに振とうしながら室温で2時間インキュベートした。洗浄後、100μLのビオチニル化抗アキシン2抗体(CST、2151)を各ウエルに加え、室温で2時間インキュベートした。次いで、1%BSA/PBSで1:200に希釈した100μLのストレプトアビジン−HRP(R&D systems、DY998)を各ウエルに加え、暗所でR/Tで30分間インキュベートした。シグナルは、Chemiluminescence(Pierce SuperSignal ELISA Femto #3704)により検出し、PerkinElmer Wallac 1420プレートリーダーで測定した。
非小細胞肺癌ABC−1細胞を96ウエルプレートで1ウエル当たり5000個の細胞で平板培養し、最高濃度として10μMから始まる化合物の8連続希釈物で処理した。3日間の化合物処理の後にCellTiter−Gloアッセイ(Promega、G7570)を用いて生存細胞を測定した。アッセイは、製造業者のプロトコールに従って実施した。増殖曲線のプロット及びIC50値の計算にExcel XLfit 4を用いた。化合物処理後の増殖%を(処理試料/(DMSO対照)*100として計算した。IC50値は、細胞の増殖が50%抑制される化合物の濃度である。
Claims (20)
- 以下の式(I)
[式中、
R1は、R2又はR2−NHC(O)−であり、
R2は、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換されたフェニルであり、
或いは
R2は、N、O及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールであるか、又はR2は、1個若しくは2個のNを有する6員ヘテロアリールであり、
前記5及び6員ヘテロアリール環は、ハロ、オキソ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換され、
或いは
R2は、N、O及びSからなる群から選択される3個若しくは4個のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリールであり、
前記8〜10員二環式ヘテロアリールは、
(a)ハロ、
(b)オキソ、
(c)OH、
(d)CN、
(e)NO2、
(f)1つのヒドロキシ若しくは1つのC1〜6アルコキシで場合によって置換されたC1〜6アルキル、
(g)C1〜6アルコキシ、
(h)C1〜6ハロアルキル、
(i)C(O)Ra、
(j)COORa、
(k)NRaRb、
(l)NHC(O)Ra、及び
(m)C(O)NRaRb
からなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換され、
R3は、Hであり、R4は、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換されたフェニルであり、
或いは
R3及びR4は、それらが結合している原子と一緒になって場合によって置換されたインダン−1−オンを形成し、前記インダン−1−オンは、スピロ炭素4を介して式(I)のピペリジン環に結合し、ハロ及びC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1〜3つの置換基で場合によって置換され、
Raは、H又はC1〜6アルキルであり、
Rbは、H又はC1〜6アルキルであり、
nは、1又は2である]の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 以下の式
を有する請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R3がHである、請求項1若しくは2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が場合によって置換されたフェニルである、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4が置換フェニルである、請求項4に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R4がハロ、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基により置換されたフェニルである、請求項5に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R3及びR4がそれらが結合している原子と一緒になって場合によって置換されたインダン−1−オンを形成する、請求項1若しくは2に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- nが1である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- nが2である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R1がR2である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が場合によって置換されたフェニルである、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が場合によって置換された5若しくは6員ヘテロアリールである、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が場合によって置換された8〜10員二環式ヘテロアリールである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- R2が
[式中、(a)〜(l)のそれぞれは、ハロ、OH、CN、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、COORa、NRaRb、NHC(O)Ra及びC(O)NRaRbからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ又は2つの置換基で場合によって置換される]である、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 2−クロロ−6−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−ベンゾニトリル;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−クロロ−5−((3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ベンゾニトリル;
6−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−1−メチル−1,3a,5,7a−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−4a,7a−ジヒドロ−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−6−メチル−4a,7a−ジヒドロ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{(S)−3−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{(R)−3−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−((3−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−3H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(S)−2−((3−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−3H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
(R)−2−((3−(5−メトキシ−1−オキソ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−3H−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2’−オキソ−[1,3’]ビピペリジニル−1’−イルメチル]−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−[(S)−4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2’−オキソ−[1,3’]ビピペリジニル−1’−イルメチル]−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−[(R)−4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−2’−オキソ−[1,3’]ビピペリジニル−1’−イルメチル]−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オン;
2−((3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−6,7−ジヒドロ−3H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4(5H)−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−6−メチル−3H−ピリミジン−4−オン;
6−エチル−2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−5−メチル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−5,6−ジメチル−3H−ピリミジン−4−オン;
2−((3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘプタ[d]イミダゾール−4(3H)−オン;
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン;
2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン;
2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オン;
N−(5,6−ジヒドロチアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−(5,6−ジヒドロ−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル}−アセトアミド;
N−(5,6−ジヒドロ−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−イル)−2−{(R)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル}−アセトアミド;
N−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−ピロリジン−1−イル)アセトアミド;
2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)アセトアミド;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−d]ピリダジン−5−イル)−2−(3−(4−(4−メトキシベンゾイル)ピペリジン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)アセトアミド;若しくは
N−イソオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル−2−{3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イル}−アセトアミドである、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 以下の式
を有する2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オンである化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 以下の式
を有する2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3,5,7,8−テトラヒドロ−ピラノ[4,3−d]ピリミジン−4−オンである化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
- 以下の式
を有する2−{(S)−3−[4−(4−メトキシ−3−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル}−3H−シクロヘプタイミダゾール−4−オンである化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、癌の治療のための医薬組成物。
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