KR20140051944A

KR20140051944A - 탄키라제 억제제로서 사용하기 위한 4-피페리디닐 화합물

Info

Publication number: KR20140051944A
Application number: KR20147003628A
Authority: KR
Inventors: 크리스틴 히우-퉁 첸; 노엘 친 친; 루시안 브이. 디피에트로; 지안메 판; 마크 지 팔레르모; 마이클 데이비드 슐츠; 베이커리-배리 투레
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2011-07-13
Filing date: 2012-07-13
Publication date: 2014-05-02
Also published as: DOP2014000012A; CN103797006A; ES2548513T3; USRE46942E1; MX2014000536A; BR112014000792A2; CN103797006B; US9163003B2; EP2731940A1; ZA201400374B; CO6880065A2; JP2014522855A; US20150126513A1; TN2014000016A1; EA201490272A1; AU2012282076A1; JP5957077B2; NZ620426A; CR20140071A; MA35342B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 뿐만 아니라 이러한 화합물의 탄키라제 억제제로서의 용도, 및 암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, Wnt 신호전달 및 탄키라제 1 및 2 신호전달 관련 장애의 치료에서의 용도를 제공한다.
<화학식 I>

Description

탄키라제 억제제로서 사용하기 위한 4-피페리디닐 화합물{4-PIPERIDINYL COMPOUNDS FOR USE AS TANKYRASE INHIBITORS}

본 발명은 신규 4-피페리디닐 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 화합물의 탄키라제 억제제로서의 용도, 및 암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, Wnt 신호전달 및 탄키라제 1 및 2 신호전달 관련 장애의 치료에서의 용도에 관한 것이다.

진화론적으로 보존된 표준 Wnt/β-카테닌 신호 전달 캐스케이드는 후생동물 발달의 많은 측면을 제어한다. 경로의 상황-의존성 활성화는 배아 세포 운명 결정, 줄기 세포 조절 및 조직 항상성에 관여한다 (문헌 [Clevers, H. Cell 2006, 127, 469-80]).

Wnt/β-카테닌 경로의 주요 특징은 β-카테닌 파괴 복합체에 의한 하류 이펙터 β-카테닌의 조절된 단백질분해이다. β-카테닌 파괴 복합체의 주요 구성성분은 선종성 결장 폴립증 (APC), 액신(Axin) 및 GSK3α/β이다. Wnt 경로 활성화의 부재 시, 시토졸 β-카테닌은 구성적으로 인산화되어 분해의 표적이 된다. Wnt 자극 시, β-카테닌 파괴 복합체는 분리되고, 이는 핵 β-카테닌의 축적 및 Wnt 경로 반응 유전자의 전사를 유도한다.

Wnt 단백질의 과도한 발현 또는 β-카테닌 파괴 복합체의 성분에 영향을 줌으로써 β-카테닌의 안정화를 유도하는 돌연변이에 의해 매개되는 경로의 부적절한 활성화는 많은 암에서 관찰되고 있다. 특히, 종양 억제자 APC의 말단절단 돌연변이는 결장직장 암종에서 가장 보편적 유전적 변형이다 (문헌 [Miyaki, M. et al. Cancer Res 1994, 54, 3011-20; Miyoshi, Y. et al. Hum Mol Genet 1992, 1, 229-33; 및 Powell, S. M. et al. Nature 1992, 359, 235-7]). 또한 액신1 및 액신2 돌연변이는 각각 간암종 및 결장직장암을 앓고 있는 환자에게서 확인되었다 (문헌 [Taniguchi, K. et al. Oncogene 2002, 21, 4863-71; Liu, W. et al. Nat Genet 2000, 26, 146-7; Lammi, L. et al. Am J Hum Genet 2004, 74, 1043-50]). 이러한 체세포 돌연변이는 β-카테닌의 Wnt-독립적 안정화 및 β-카테닌-매개 전사의 구성적 활성화를 초래한다.

탈조절된 Wnt 경로 활성은 또한 결장직장, 흑색종, 유방, 간, 폐 및 위암을 포함하는 많은 다른 암과 연관이 있다 (문헌 [Polakis, P. Curr Opin Genet Dev 2007, 17, 45-51; 및 Barker, N. et al. Nat Rev Drug Discov 2006, 5, 997-1014]). 이상 Wnt 신호전달과 연관된 다른 장애는 골다공증, 골관절염, 다낭성 신장 질환, 폐 섬유증, 당뇨병, 정신분열증, 혈관 질환, 심장 질환, 비-종양원성 증식성 질환 및 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병을 포함한다.

다중-단백질 β-카테닌 파괴 복합체의 효율적 어셈블리는 그것의 주요한 구성성분의 정상 상태 수준에 의존한다. 액신은 β-카테닌 파괴 복합체의 효율 조절에서 농도-제한 인자가 되는 것으로 보고되었고 (문헌 [Salic, A., et al. Mol Cell 2000, 5, 523-32; 및 Lee, E. et al. PLoS Biol 2003, 1, E10]), 액신의 증가된 발현은 말단절단된 APC를 발현하는 세포주에서 β-카테닌 분해를 증진시킬 수 있다 (문헌 [Behrens, J. et al. Science 1998, 280, 596-9; Kishida, M. et al. Oncogene 1999, 18, 979-85; 및 Hart, M. J., et al. Curr Biol 1998, 8, 573-81]). 따라서, 액신 단백질 수준은 적절한 Wnt 경로 신호전달을 보증하기 위해 엄격하게 조절될 필요가 있을 것으로 여겨진다.

β-카테닌 분해가, WO 2009/059994 및 후앙(Huang) 등 (문헌 [Huang, S. M., et al. Nature 2009, 461, 614-620])에서 설명된 바와 같이, 폴리-ADP-리보스 폴리머라제 (PARP) 효소 탄키라제 1 및 탄키라제 2의 억제를 통한 액신의 안정화에 의해 촉진될 수 있음이 최근에 발견되었다. 탄키라제 이소형 둘 다 액신의 고도로 보존된 도메인과 상호작용하고, 유비퀴틴-프로테아솜 경로를 통해 그것의 분해를 자극한다. 기존에는 알려져 있지 않았던, 액신 단백질을 안정화함으로써 β-카테닌 분해를 증진시키는 이러한 메카니즘은 Wnt 신호전달-관련 장애를 치료하기 위해 이용될 수 있다. 액신 단백질은 재수초화를 위한 뇌 핍지교세포 전구 세포 분화 (문헌 [Fancy, S., et al. Nature NeuroSci 2011, 14, 1009-1017]), 및 폐 섬유증을 앓는 동안의 상피에서 중간엽으로의 전이 (문헌 [Ulsamer, A., et al. J Bio Chem 2012, 287, 5164-5172])를 포함하는 범위의 생리학적 과정에 대한 필수 조절제이다. 따라서, 액신 단백질의 안정화를 통해 탄키라제 억제제를 뇌 손상 후 재수초화 및 폐 섬유증을 위한 요법으로서 사용할 수 있다.

탄키라제는, 이중-가닥 텔로머 반복 결합 단백질인 TRF1 (문헌 [Smith, S., et al. Science 1998, 282, 1484-1487]); 유사분열 방추 어셈블리에서의 필수 단백질인 NuMA (문헌 [Chang, W., et al. Biochem J, 2005, 391, 177-184]); 인슐린에 대응한 글루코스 흡수에 관여하는 내재성 막 단백질인 IRAP (문헌 [Chi, N.W., et al. J Biol Chem 2000, 275, 38437-38444]); 및 아폽토시스-촉진 단백질인 Mcl-1 (문헌 [Bae, J., et al. J Biol Chem 2003, 278, 5195-5204])을 포함하는 몇몇의 결합 단백질 파트너를 갖는다.

탄키라제 단백질은 그것의 다양한 상호작용 단백질을 통해 상이한 생물학적 기능과 연관이 된다. 탄키라제는 TRF1을 폴리(ADP-리보실)화시킴으로써, 그것을 텔로미어로부터 방출시켜 텔로미어의 텔로머라제에 대한 접근을 증진시킨다. 따라서, 텔로머라제에 의한 텔로미어의 신장에 대한 양성 조절제로서의 탄키라제의 기능은, 탄키라제의 장기 과다발현이 텔로미어 신장을 유도한다는 발견에 의해 뒷받침된다 (문헌 [Cook, B.D., et al. Mol Cell Biol 2002, 22, 332-242]). 텔로머라제에 의한 텔로미어 유지는 암 세포의 제어되지 않는 증식의 원인이었다 (문헌 [Hahn, W.C., et al., Nat Med 1999, 5, 1164-1169]). 탄키라제는 텔로머라제에 대한 텔로미어의 접근성을 억제함으로써 암 요법을 위한 표적이 될 수 있다. 탄키라제 억제는 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 폐 및 유방암을 포함하는 넓은 범위의 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 효과적인 암 요법으로서 이용될 수 있다.

탄키라제는 또한 세포 유사분열에서 1) 유사분열 동안 NuMA를 폴리(ADP-리보실)화하여 방추극에서의 그것의 기능을 조절하고 (문헌 [Chang, W., et al. Biochem J 2005, 391, 177-184]); 2) 방추 어셈블리 및 구조를 조절하며 (문헌 [Chang, P., et al. Nature 2004, 432, 645-649]); 3) 텔로미어에서 자매 염색분체 분해를 유지하는 (문헌 [Dynek, J., et al. Science 2004, 304, 97-100]) 역할을 한다. 탄키라제의 억제는 세포 유사분열 정지 또는 노쇠를 유도하고, 따라서 비정상적 유사분열을 갖는 질환, 예컨대 암을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 예로 유방, 폐, 난소, 백혈병, 림프종 및 흑색종을 포함한다. 또한 탄키라제 1은 과잉 중심체를 갖는 암세포가 다극 유사분열을 억제하고 양극 유사분열을 가능하게 하기 위해 사용하는 메카니즘인 중심체 클러스터링에 요구되는 유전자로 확인되었다 (문헌 [Kwon, M., et al. Genes Dev 2008, 22, 2189-2203]). 따라서 탄키라제의 억제는 고형암과 혈액암 둘 다를 포함하고, 예로 유방, 방광, 폐, 결장 및 백혈병을 포함하는, 중심체 증폭을 갖는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

더욱이, 탄키라제의 세포 국재화 중 하나는 글루코스 수송체 GLUT4 소포와 공동-국재화하는 골지체에서 일어나는데, 여기서 탄키라제는 IRAP와 결합하고, 탄키라제는 지방세포에서의 GLUT4 트래픽킹의 조절과 연관이 있다 (문헌 [Chi, N.W., et al. J Biol Chem 2000, 275, 38437-38444]). 탄키라제-결함 마우스는 지방산 산화 및 인슐린-자극 글루코스 이용 둘 다의 증가에 의한 감소된 지방증 및 증가된 에너지 소비량을 나타낸다 (문헌 [Yeh, T., et al. Diabetes 2009]). 이는 포유동물의 에너지 항상성에 대한 탄키라제 관여를 뒷받침하고, 탄키라제 억제는 대사 질환, 예컨대 비만을 치료하기 위해 이용될 수 있다.

탄키라제는, 단순 헤르페스 바이러스 (HSV)에 의해 표적이 되어 과인산화, 핵 수송 및 프로테아솜 분해를 통해 HSV에 의해 조정되는 숙주 단백질이 되는 것으로 보고되었다 (문헌 [Li Z., et al. J of Virol 2012, 86, 492-503]). 더 중요하게는, 효율적 HSV 바이러스 복제는 탄키라제 단백질의 효소적 활성을 필요로 한다. 억제제 XAV939에 의한 탄키라제 활성의 억제 (문헌 [WO 2009/059994, Huang, S. M., et al. Nature 2009, 461, 614-620])는 HSV 바이러스 단백질 발현을 억제했고, 바이러스 성장을 감소시켰다. 따라서, 탄키라제의 억제는 HSV 감염의 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항바이러스 치료제로서 이용될 수 있다.

따라서, 탄키라제 (TNKS) 및/또는 Wnt 신호전달을 억제하는 화합물은 이러한 억제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용할 수 있다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서, R¹- R⁴ 및 n은 본원에 정의된다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 뿐만 아니라 이러한 화합물의 탄키라제 억제제로서의 용도, 및 암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, Wnt 신호전달 및 탄키라제 1 및 2 신호전달 관련 장애의 치료에서의 용도를 제공한다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 R² 또는 R²-NHC(O)-이고;

R²는 할로, OH, CN, NO₂, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나;

또는

R²는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로아릴이거나, 또는 R²는 1개 또는 2개의 N을 갖는 6 원 헤테로아릴이고,

상기 5 원 및 6 원 헤테로아릴 고리는 할로, 옥소, OH, CN, NO₂, C₁ _-6 알킬, C_1-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;

또는

R²는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴이고,

상기 8-10 원 헤테로아릴은

(a) 할로,

(b) 옥소,

(c) OH,

(d) CN,

(e) NO₂,

(f) 1개의 히드록시 또는 1개의 C₁ _-6 알콕시로 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬,

(g) C₁ _-6 알콕시,

(h) C₁ _-6 할로알킬,

(i) C(O)R^a,

(j) COOR^a,

(k) NR^aR^b,

(l) NHC(O)R^a, 및

(m) C(O)NR^aR^b

로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R³은 H이고 R⁴는 할로, OH, CN, NO₂, C₁ _-6알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나;

또는

R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 인단-1-온을 형성하고, 상기 인단-1-온은 스피로 탄소 4를 통해 화학식 I의 피페리딘 고리에 부착되고, 할로 및 C₁ _-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R^a는 H 또는 C₁ _-6 알킬이고;

R^b는 H 또는 C₁ _-6 알킬이고;

n은 1 또는 2이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬 기는 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 알킬 모이어티를 지칭한다 (즉, -O-C₁ _-6 알킬, 여기서 알킬은 본원에 정의됨). 전형적으로 알콕시 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 4 원 내지 7 원 모노시클릭 포화 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알케닐"은 5 원 내지 7 원 모노시클릭 불포화 (방향족은 아님) 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알케닐 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알케닐은 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 플루오린, 브로민, 염소 또는 아이오딘, 특히 플루오린 또는 염소를 지칭한다. 할로겐-치환된 기 및 모이어티, 예컨대 할로겐에 의해 치환된 알킬 (할로알킬)은 모노-, 폴리- 또는 퍼-할로겐화될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로기들의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 최대 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비-제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로-알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S) 원자, 특히 질소 또는 산소를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 달리 명시되지 않는 한 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 원 또는 6 원 모노시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 전형적 5 원 또는 6 원 헤테로아릴 기는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐 및 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 포함한다.

헤테로아릴은 또한 달리 명시되지 않는 한 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 원 내지 10 원 비시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴은 또한 헤테로방향족 고리가 1개의 페닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 8 원 내지 10 원 고리계를 지칭하고, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-4H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤족사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤족사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐을 포함한다. 전형적 융합된 헤테로아릴 기는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴, 시클로헵타[d]이미다졸릴, 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미디닐, 5,6-디히드로-티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 7,8-디히드로-5H-피라노[3,4-d]피리다지닐 및 이속사졸로[5,4-b]피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 달리 명시되지 않는 한 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릴"은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4 원 내지 7 원 모노시클릭 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 헤테로시클릴 고리는 방향족이 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릴은 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클릴 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등을 포함한다.

임의의 기 또는 모이어티, 예컨대 알킬, 헤테로아릴 또는 페닐이, 본원에서 "~로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 1개 또는 2개, 또는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된"으로 정의된 경우, 상기 기 또는 모이어티는 비치환되거나 또는 1개, 1개 또는 2개, 또는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되는 것으로 이해되고, 여기서 각각의 치환기는 인용된 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된다.

당업자는 화학식 I에 따른 화합물의 염, 예컨대 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 별도로 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기 또는 산과 각각 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성할 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.

염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성할 수 있다.

염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.

염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.

본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.

화학식 I의 화합물의 용매화물, 예컨대 제약상 허용되는 용매화물이 또한 제조될 수 있다. "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 지칭한다. 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH 및 AcOH를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 물이 용매 분자인 경우의 용매화물은 전형적으로 수화물로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는"은 제약 용도에 적합한 화합물을 의미한다. 의약에 사용하기에 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물 및 염의 수화물)은 반대이온 또는 회합 용매가 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 예를 들어 본 발명의 다른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한, 제약상 허용되지 않는 반대이온 또는 회합 용매를 갖는 염 및 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함된다.

화학식 I의 화합물 (그의 염 및 용매화물 포함)은 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물은 또한 다형성, 즉, 상이한 결정질 형태를 발생시키는 능력을 나타낼 수 있다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 결정질 고체 상태의 패킹, 기하학적 배열 및 다른 서술적 특성이 상이한 것이다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 모두 확인에 사용될 수 있는 것인, 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당업자는, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 결정화/재결정화하는데 사용되는 조건을 변화시키거나 조정함으로써 다양한 다형체를 제조할 수 있음을 인지할 것이다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 다양한 이성질체를 포함한다. "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만, 물리적 및/또는 화학적 특성이 상이한 화합물을 지칭한다. 구조적인 차이는 구성 (기하 이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체이성질체)에 있을 수 있다. 입체이성질체에 관해서, 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태는 그의 혼합물을 포함하여 본 발명 내에 포함된다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.

따라서, 본원에 사용된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.

이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.

최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분해될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 동위원소 표지된 형태 뿐만 아니라 비표지된 형태를 포함한다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 경우를 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²⁵I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 ³H 및 ¹⁴C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 ²H 및 ¹³C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (¹⁴C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, ²H 또는 ³H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, ²H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 규정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 3500 이상 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 4000 이상 (60% 중수소 혼입), 4500 이상 (67.5% 중수소 혼입), 5000 이상 (75% 중수소 혼입), 5500 이상 (82.5% 중수소 혼입), 6000 이상 (90% 중수소 혼입), 6333.3 이상 (95% 중수소 혼입), 6466.7 이상 (97% 중수소 혼입), 6600 이상 (99% 중수소 혼입) 또는 6633.3 이상 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.

대표적인 실시양태

본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있음이 인지될 것이다.

본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 II에 따른 화합물이다.

<화학식 II>

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R³은 H이고 R⁴는 임의로 치환된 페닐이다. 적합하게는 R⁴는 할로, C₁ _-6 알킬, 및 C₁ _-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 보다 적합하게는 R⁴는 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 특히, R⁴는 4-메톡시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-메톡실-3-메틸페닐이다.

또 다른 실시양태에서, R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 인단-1-온을 형성한다. 적합하게는 인단-1-온은 1개의 C₁ _-6 알콕시, 예를 들어 메톡시로 임의로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 적합하게는 n은 1이다.

또 다른 실시양태에서, R¹은 R²이다. 적합하게는 R²는 임의로 치환된 페닐이다. 보다 적합하게는 R²는 할로, 예를 들어 클로로, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 특히 R²는 2-클로로벤조니트릴이다.

또 다른 실시양태에서, R²는 임의로 치환된 5 원 또는 6 원 헤테로아릴이다. 적합하게는 R²는 임의로 치환된 피리미디닐 또는 테트라졸릴이다.

또 다른 실시양태에서, R²는 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴이다.

또 다른 실시양태에서, R²는

이고, 여기서 각각의 (a)-(l)은 할로, OH, CN, NO₂, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 적합하게는, R²는 할로, CN 및 C₁ _-6 알킬으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (a)-(l)이다. 보다 적합하게는, R²는 클로로, 브로모, CN, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (a)-(l)이다. 적합하게는, R²는 임의로 치환된 (b), (g) 또는 (h)이다. 보다 적합하게는, R²는 (b), (g) 또는 (h)이다.

본 발명의 구체적 화합물은

2-클로로-6-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-벤조니트릴;

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-클로로-5-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;

6-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-1-메틸-1,3a,5,7a-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-4a,7a-디히드로-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-6-메틸-4a,7a-디히드로-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온;

2-{3-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-{(S)-3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-{(R)-3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-((3-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;

(S)-2-((3-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;

(R)-2-((3-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;

2-[4-(4-메톡시-벤조일)-2'-옥소-[1,3']비피페리디닐-1'-일메틸]-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-[(S)-4-(4-메톡시-벤조일)-2'-옥소-[1,3']비피페리디닐-1'-일메틸]-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-[(R)-4-(4-메톡시-벤조일)-2'-옥소-[1,3']비피페리디닐-1'-일메틸]-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;

2-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-6,7-디히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-4(5H)-온;

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-피리미딘-4-온;

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-6-메틸-3H-피리미딘-4-온;

6-에틸-2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-피리미딘-4-온;

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-5-메틸-3H-피리미딘-4-온;

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-5,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온;

2-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)시클로헵타[d]이미다졸-4(3H)-온;

2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온;

2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온;

2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온;

2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온;

N-(5,6-디히드로티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드;

N-(5,6-디히드로-티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미드;

N-(5,6-디히드로-티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미드;

N-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드;

2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)아세트아미드;

N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진-5-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드; 및

N-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미드

를 포함한다.

열거된 실시양태

실시양태 1. 하기 화학식 I에 따른 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 R² 또는 R²-NHC(O)-이고;

R²는 할로, OH, CN, NO₂, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나;

또는

R²는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로아릴이거나, 또는 R²는 1개 또는 2개의 N을 갖는 6 원 헤테로아릴이고,

또는

R²는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴이고,

상기 8-10 원 헤테로아릴은

(a) 할로,

(b) 옥소,

(c) OH,

(d) CN,

(e) NO₂,

(f) 1개의 히드록시 또는 1개의 C₁ _-6 알콕시로 임의로 치환된 C₁ _-6알킬,

(g) C₁ _-6 알콕시,

(h) C₁ _-6 할로알킬,

(i) C(O)R^a,

(j) COOR^a,

(k) NR^aR^b,

(l) NHC(O)R^a, 및

(m) C(O)NR^aR^b

R³은 H이고 R⁴는 할로, OH, CN, NO₂, C₁ _- ₆알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나;

또는

R^a는 H 또는 C₁ _-6 알킬이고;

R^b는 H 또는 C₁ _-6 알킬이고;

n은 1 또는 2이다.

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

<화학식 II>

실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R³이 H인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 4. 실시양태 1-3 중 어느 한 실시양태에 있어서, R⁴가 임의로 치환된 페닐인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 5. 실시양태 4에 있어서, R⁴가 치환된 페닐인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, R⁴가 할로, C₁ _-6 알킬 및 C₁ _-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 7. 실시양태 1 또는 2에 있어서, R³ 및 R⁴가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 인단-1-온을 형성하는 것인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 8. 실시양태 1-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 1인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 9. 실시양태 1-7 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 2인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 10. 실시양태 1-9 중 어느 한 실시양태에 있어서, R¹이 R²인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 11. 실시양태 1-10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R²가 임의로 치환된 페닐인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 12. 실시양태 1-10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R²가 임의로 치환된 5 원 또는 6 원 헤테로아릴인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 13. 실시양태 1-10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R²가 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

실시양태 14. 실시양태 1-10 중 어느 한 실시양태에 있어서, R²가

이고, 여기서 각각의 (a)-(l)은 할로, OH, CN, NO₂, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C_1-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.

일반적 합성 절차

본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 일반적 합성 방법이 하기 기재되어 있으며, 제조된 바와 같은 본 발명의 구체적 화합물이 실시예에 주어져 있다.

화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식에 부분적으로 기재된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식에서, 일반적인 원리 또는 화학에 따라 필요한 경우에 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용되는 것은 잘 이해되어 있다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999]). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 과정, 뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 실행 순서는 화학식 I의 화합물의 제조에 부합할 것이다.

당업자는 입체중심이 화학식 I의 화합물에 존재하는지 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 가능한 입체이성질체를 포함할 뿐만 아니라, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별 거울상이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요구되는 경우에, 이는 입체특이적 합성 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해로 수득할 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]을 참조한다.

본원에 기재된 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조되거나 또는 공지된 유기, 무기 및/또는 효소적 방법을 이용하여 합성될 수 있다.

<반응식 1>

a) NaH 또는 KHMDS, MeCN, THF 또는 DMF, -30 내지 70℃

반응식 1에 나타낸 바와 같이, 1은 3의 락탐 모이어티의 알킬화에 의해 제조될 수 있고, 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 KHMDS의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, THF 또는 DMF 중에서 적합한 온도의 범위에 걸쳐 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드 2 또는 알킬 술폰산 에스테르로 락탐을 처리하는 것을 포함하는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다.

<반응식 2>

a) TEA, 2-클로로아세트아미딘, MeOH

알킬 할라이드 2는 상업적으로 입수가능하거나, 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 2-클로로메틸 아세트아미드로 β-케토 에스테르 4를 처리하는 것을 포함하는, 클로로메틸 피리미디논 5를 제조하기 위한 여러 가지 방법이 존재한다.

<반응식 3>

a) DIEA, MeCN 또는 DMF 또는 PhMe:MeCn (1:1), 15-85C

3의 합성은, 반응식 3에 나타낸 바와 같은 적절하게 치환된 5 원 및 6 원 락탐 6의 정교화를 포함하는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 DMF 또는 용매 혼합물, 예컨대 아세토니트릴 및 톨루엔 중 적절한 친핵체, 예컨대 치환된 피페리딘 7에 의한 3-위치에서의 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모 또는 메실레이트의 치환이 일정 범위의 온도 및 반응 지속시간에 걸쳐 달성될 수 있다.

<반응식 4>

a) R⁴-Br, n-BuLi, THF, -78℃ 또는 Ar-MgBr, THF, 0℃; b) TFA, DCM

7의 합성은, 반응식 4에 나타낸 바와 같은 웨인렙(Weinreb) 케톤 합성에 의해 달성될 수 있다. 본 반응식에서는, R⁴-Br의 존재 하에, 그리냐르(Grignard) 시약 또는 유기금속 시약, 예컨대 n-부틸리튬으로 웨인렙 아미드 8을 처리하여 케톤 9를 형성한다. 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산의 첨가를 통해 9의 tert-부틸 보호기를 제거하여 2급 아민 7을 수득한다.

<반응식 5>

(a) Ar-SH (Ar = Ph 또는 4-MePh), HATU, DIEA, DMF; b) R-B(OH)₂), Pd₂(dba)₃, 리간드 TFP, 구리 (I) 티오펜-2-카르복실레이트, DME, 50℃; c) TFA, DCM 또는 4 N HCl, 디옥산

7의 합성은 또한, 반응식 5에 나타낸 바와 같은 티오에스테르 보론산 교차 커플링 반응을 통해 달성될 수 있다. 티오에스테르 11은 HATU, DIEA 및 DMF의 존재 하에, 적절한 아릴 티올로 10을 처리하는 것을 통해 얻어진다. 팔라듐 금속 촉매, 예컨대 Pd₂(dba)₃의 존재 하, 디메톡시에탄 (DME) 중 트리스(2-푸릴)포스핀 및 구리 (I) 티오펜-2-카르복실레이트의 존재 하에, 적절한 브론산의 첨가를 통해 11을 케톤 12로 전환시킨다. 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산의 첨가를 통해 9의 tert-부틸 보호기를 제거하여 2급 아민 7을 수득한다.

<반응식 6>

a) NaOH, H₂O; b) NaH, DMF, 50℃; c) 6 N HCl, 환류

치환된 스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온의 형성은 하기 기재된 것을 포함하는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 물 중에서 염기, 예컨대 NaOH의 존재 하에, -40℃ 내지 40℃ 온도에서 카르바모일화제, 예컨대 알킬 클로로포르메이트, 예컨대 에틸 클로로포르메이트와의 반응을 통해 적합한 보호기, 예컨대 카르바메이트, 예컨대 에틸 카르바메이트로 비스-(2-브로모-에틸)-아민을 보호함으로써, 적절한 비스-(2-브로모-에틸)-카르밤산 알킬 에스테르, 예컨대 비스-(2-브로모-에틸)-카르밤산 에틸 에스테르를 합성할 수 있다. 보호된 스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온의 형성은 극성 용매, 예컨대 D분자식 중에서 0℃ 내지 100Deg의 온도로 적합한 케톤, 예컨대 치환된 인다논을 강염기, 예컨대 수소화나트륨과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 피페리디닐 질소의 탈보호는 다양한 방법, 예컨대 강산 또는 강염기, 예컨대 6 N HCl로 0℃ 내지 100℃ 사이의 온도에서 처리하는 것을 통해 달성될 수 있다.

<반응식 7>

a) TEA, DCM; b) NaH, PhMe; c) TEA, MeCN; d) i. NaOMe, MeOH; ii. NH₄Cl; e) NaOEt, EtOH

(2-[3-(4-피페리딘-1-일)-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸]-3H-피리미딘-4-온 유사체 29의 합성은 피리미디논 고리를 형성하기 위해 아미딘 중간체의 사용에 의존하는 경로를 포함하는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 락탐 아세토니트릴 중간체, 예컨대 2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)아세토니트릴 26의 합성은 아미노아세토니트릴 25를 적합한 염기, 예컨대 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 친전자체, 예컨대 2,4-디브로모부타노일 클로라이드 24와 반응시키는 것을 포함하는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 피페리딘 모이어티, 예컨대 아릴-피페리딘-4-일-메타논 유사체 7의 부착은 적합한 염기, 예컨대 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 다양한 방법, 예컨대 적합한 이탈기, 예컨대 브로마이드의 치환에 의해 달성될 수 있다. 생성된 니트릴 27의 아미딘 28로의 전환은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 알콕시드 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드, 및 암모늄 공급원, 예컨대 염화암모늄으로 처리하는 것을 포함하는 다양한 방법을 통해 달성될 수 있다. 피리미디논 모이어티 29의 형성은 아미딘 28을 적합한 염기 예컨대 알콕시드 염기, 예컨대 나트륨 에톡시드의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 적절하게 치환된 β-케토에스테르 4, 예컨대 메틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트와 반응시키는 것을 포함하는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다.

<반응식 8>

a)DCM, 물, 0℃; b)NaH, PhH; c)TEA, MeCN, 70℃; d)NaOH, 물, EtOH; e)R-NH₂, HATU, DIEA, DCM

N-헤테로시클릭-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 유사체 36의 합성은 헤테로시클릭 아세트아미드를 형성하기 위해 카르복실산 중간체의 사용에 의존하는 경로를 포함하는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 에틸 2-(2,4-디브로모부탄아미도)아세테이트 중간체 31의 합성은 적합한 용매 혼합물, 예컨대 디클로로메탄 및 물 중에서 에틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 30을 적합한 친전자체, 예컨대 2,4-디브로모부타노닐 클로라이드 24와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 에틸 2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 32로의 고리화는 적합한 용매, 예컨대 벤젠 중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 피페리딘 모이어티, 예컨대 (4-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메타논의 부착은 적합한 염기, 예컨대 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 다양한 방법, 예컨대 적합한 이탈기, 예컨대 브로마이드의 치환에 의해 달성될 수 있다. 생성된 카르복실산 에스테르 34의 카르복실산 35로의 전환은 적합한 용매 조합, 예컨대 에탄올 및 물 중에서 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨으로 처리하는 것을 포함하는 다양한 방법을 통해 달성될 수 있다. 헤테로시클릭 아세트아미드 36의 형성은 적합한 커플링 시약, 예컨대 HATU, 및 적합한 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산 35를 적합한 헤테로시클릭 아민과 반응시키는 것을 포함하는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다.

조성물

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균을 거칠 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.

전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을

a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에는 또한

c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에는

d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는

e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제

와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.

정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

특정 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료상 유익한 물질도 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.

본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조합물은 그것이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 공지된 물질을 사용하여 포장되어 물에 대한 노출을 방지한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg, 또는 약 1 내지 250 mg, 또는 약 1 내지 150 mg, 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.

사용 방법

화학식 I의 화합물은 탄키라제 억제제이고, 따라서 Wnt 신호전달 관련 장애와 탄키라제 1 및 2 (TNKS/TNKS2) 신호전달 관련 장애를 포함하는, 탄키라제에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용할 수 있다.

Wnt 신호전달 관련 장애는 Wnt 신호전달-관련 암 (예를 들어, 결장직장암, 악성 수모세포종 및 다른 주요 CNS 악성 신경외배엽 종양, 횡문근육종, 폐암, 특히 소세포 폐암, 식도, 위, 췌장 및 담관계의 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 소화관-유래 종양, 전립선 및 방광암, 및 간암); 다른 비-종양원성 증식성 질환, 예컨대 증식성 피부 장애 (예를 들어, 건선, 피부염); 골다공증; 골관절염; 섬유증; 정신분열증; 혈관 질환; 심장 질환; 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병; 뇌 및/또는 척수 손상 후의 재수초화를 포함하는 재수초화; 및 폐 섬유증을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 이상 Wnt 신호전달과 연관된 질환 및 상태를 포함한다. Wnt 신호전달의 이상 상향조절은 암, 골관절염 및 다낭성 신장 질환과 연관되는 반면, Wnt 신호전달의 이상 하향조절은 골다공증, 비만, 당뇨병 및 신경 변성 질환과 연계되었다.

탄키라제 신호전달 관련 장애는 암 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 폐, 난소, 및 유방암), 대사 질환 및 바이러스 감염 (예를 들어, 단순 헤르페스 바이러스 감염)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 이상 탄키라제 1 및 2 신호전달과 연관된 질환 및 상태를 포함한다.

본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는, 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 도출하거나, 또는 증상을 완화시키거나, 상태를 경감시키거나, 질환 진행을 둔화 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하거나 할 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비-제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) 탄키라제에 의해 매개되거나, 또는 (ii) 탄키라제 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 탄키라제의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방 및/또는 완화시키는데 효과적이거나; 또는 (2) 탄키라제의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) 탄키라제의 발현을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비-제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 탄키라제의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나; 또는 탄키라제의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 상당한 감소를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 1개 이상의 물리적 파라미터의 경감 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 질환 또는 장애의 조정을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료에 의해 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".

따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가의 실시양태에서, 요법은 탄키라제 억제로 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 한 실시양태에서 질환은 Wnt 신호전달 관련 장애이다. 또 다른 실시양태에서 질환은 탄키라제 신호전달 관련 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암, 특히 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종, 림프종, 폐암, 식도암, 위암, 췌장암, 담관계 암, 난소암, 유방암, 전립선암, 방광암, 결장암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암, 특히 백혈병, 폐암, 췌장암, 유방암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 또 다른 실시양태에서 질환은 결장, 췌장 및 유방으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 탄키라제 억제에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서 질환은 Wnt 신호전달 관련 장애이다. 또 다른 실시양태에서 질환은 탄키라제 신호전달 관련 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암, 특히 백혈병, 흑색종, 다발성 골수종, 림프종, 폐암, 식도암, 위암, 췌장암, 담관계 암, 난소암, 유방암, 전립선암, 방광암, 결장암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암, 특히 백혈병, 폐암, 췌장암, 유방암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 또 다른 실시양태에서 질환은 결장, 췌장 및 유방으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다.

조합물

본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제(들)와 동시에, 또는 그 이전에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 TNKS 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별의 형태로, 예를 들어 키트 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1개가 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 2개 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는, 전형적으로 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 블리스터 팩이다.

본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.

본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.

따라서, 본 발명은 의약이 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조되는 것인, 탄키라제 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 의약이 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 것인, 탄키라제 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조되는 것인, 탄키라제 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 또 다른 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조되는 것인, 탄키라제 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합이 또 다른 치료제와 함께 투여되는 것인, 탄키라제 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 또 다른 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 것인, 탄키라제 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공한다.

또한, 본 발명은 환자가 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었던 것인, 탄키라제 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 환자가 이전에 (예를 들어, 24 시간 내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었던 것인, 탄키라제 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공한다.

한 실시양태에서, 다른 치료제는 헷지호그(Hedgehog) 길항제, PI3K 억제제, MEK 억제제, 티로신 키나제 억제제, 알킬화제, 항대사물, 미세관 억제제, 텔로머라제 억제제, PARP 억제제 및 RAF 억제제 (이에 제한되지는 않음)의 군으로부터 선택된다.

헷지호그 길항제의 예는 2-클로로-N-[4-클로로-3-(2-피리디닐)페닐]-4-(메틸술포닐)-벤즈아미드 (GDC-0449로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 06/028958에 기재됨)이다.

PI3K 억제제의 일부 예는 다음을 포함한다: 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (GDC 0941로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 09/036082 및 WO 09/055730에 기재됨) 및 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴 (BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 06/122806에 기재됨).

미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 (MEK) 억제제의 예는 XL-518 (ACC 코포레이션으로부터 입수가능한 CAS 번호 1029872-29-4)이다.

티로신 키나제 억제제의 일부 예는 다음을 포함한다: 에를로티닙 히드로클로라이드 (제넨테크/로슈(Genentech/Roche)에 의해 상표명 타르세바(Tarceva)®로 판매됨), 리니파닙 (제넨테크로부터 입수가능한 ABT 869로도 공지된 N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아), 수니티닙 말레이트 (화이자(Pfizer)에 의해 상표명 수텐트(Sutent)®로 판매됨), 보수티닙 (SKI-606으로도 공지되고, 미국 특허 번호 6,780,996에 기재된 4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카르보니트릴), 다사티닙 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에 의해 상표명 스프리셀(Sprycel)®로 판매됨), 파조파닙 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)에 의해 상표명 보트리엔트(Votrient)®로 판매되는 아르말라(Armala)™로도 공지됨), 및 이마티닙 및 이마티닙 메실레이트 (노파르티스(Novartis)에 의해 상표명 길벡(Gilvec)® 및 글리벡(Gleevec)®으로 판매됨).

알킬화제의 일부 예는 다음을 포함한다: 테모졸로미드 (쉐링-플라우/머크(Schering-Plough/Merck)에 의해 상표명 테모다르(Temodar)® 및 테모달(Temodal)®로 판매됨), 닥티노마이신 (악티노마이신-D로도 공지되고, 상표명 코스메겐(Cosmegen)®으로 판매됨), 멜팔란 (L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드로도 공지되고, 상표명 알케란(Alkeran)®으로 판매됨), 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM)으로도 공지되고, 상표명 헥살렌(Hexalen)®으로 판매됨), 카르무스틴 (상표명 BiCNU®로 판매됨), 벤다무스틴 (상표명 트레안다(Treanda)®로 판매됨), 부술판 (상표명 부술펙스(Busulfex)® 및 밀레란(Myleran)®으로 판매됨), 카르보플라틴 (상표명 파라플라틴(Paraplatin)®으로 판매됨), 로무스틴 (CCNU로도 공지되고, 상표명 CeeNU®로 판매됨), 시스플라틴 (CDDP로도 공지되고, 상표명 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀®-AQ로 판매됨), 클로람부실 (상표명 류케란(Leukeran)®으로 판매됨), 시클로포스파미드 (상표명 시톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)®로 판매됨), 다카르바진 (DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드로도 공지되고, 상표명 DTIC-돔(Dome)®으로 판매됨), 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM)으로도 공지되고, 상표명 헥살렌®으로 판매됨), 이포스파미드 (상표명 이플렉스(Ifex)®로 판매됨), 프로카르바진 (상표명 마툴란(Matulane)®으로 판매됨), 메클로레타민 (질소 머스타드, 머스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로도 공지되고, 상표명 머스타르겐(Mustargen)®으로 판매됨), 스트렙토조신 (상표명 자노사르(Zanosar)®로 판매됨), 티오테파 (티오포스포아미드 및 테스파(TESPA) 및 TSPA로 공지되고, 상표명 티오플렉스(Thioplex)®로 판매됨).

항대사물의 일부 예는 다음을 포함한다: 클라리빈 (상표명 류스타틴(leustatin)®으로 판매되는 2-클로로데옥시아데노신), 5-플루오로우라실 (상표명 아드루실(Adrucil)®로 판매됨), 6-티오구아닌 (상표명 퓨린톨(Purinethol)®로 판매됨), 페메트렉세드 (상표명 알림타(Alimta)®로 판매됨), 시타라빈 (아라비노실시토신 (Ara-C)으로도 공지되고, 상표명 시토사르(Cytosar)-U®)로 판매됨), 시타라빈 리포솜 (리포솜 Ara-C로도 공지되고, 상표명 데포사이트(DepoCyt)™로 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코젠(Dacogen)®으로 판매됨), 히드록시우레아 (상표명 히드레아(Hydrea)®, 드록시아(Droxia)™ 및 밀로셀(Mylocel)™로 판매됨), 플루다라빈 (상표명 플루다라(Fludara)®로 판매됨), 플록수리딘 (상표명 FUDR®로 판매됨), 클라드리빈 (상표명 류스타틴™으로 판매되는 2-클로로데옥시아데노신 (2-CdA)으로도 공지됨), 메토트렉세이트 (아메토프테린, 메토트렉세이트 나트륨 (MTX)으로도 공지되고, 상표명 류마트렉스(Rheumatrex)® 및 트렉살(Trexall)™로 판매됨) 및 펜토스타틴 (상표명 니펜트(Nipent)®로 판매됨).

미세관 억제제의 일부 예는 비노렐빈 (상표명 나벨빈(Navelbine)®으로 판매됨), 빈데신 (상표명 엘디신(Eldisine)®으로 판매됨), 에스트라무스틴 (상표명 엠사이트(Emcyt)®로 판매됨), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®), 트리클라벤다졸 (에가텐(Egaten)®), 세크니다졸, 퀸파마이드, 포도필로톡신, 메벤다졸, 그리세오풀빈, 플루벤다졸, 에리불린, 콜키신, 시클로벤다졸, 카바지탁셀, 알벤다졸 및 비노렐빈이다.

텔로머라제 억제제의 예는 이메텔스타트이다.

PARP 억제제의 일부 예는 다음을 포함한다: 올라파립 (아스트라제네카(Astrazeneca)로부터), 이니파립 (BSI-201로도 공지됨), AGO14699 (화이자), 벨라파립 (엔조(Enzo)로부터 ABT-888로도 공지됨) 및 MK4827 (머크).

RAF 억제제의 일부 예는 다음을 포함한다: 2-클로로-5-[2-페닐-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-4-일]페놀 (L-779450으로도 공지됨), 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]-벤즈아미드 (ZM-336372로도 공지됨) 및 소라페닙 (바이엘(Bayer)에 의해 넥사바르(Nexavar)®로 출시됨).

중간체 및 실시예

하기 실시예는 단지 예시하고자 하는 것이며, 임의의 방식으로 제한하려는 것은 아니다.

사용된 약어는 당업계에 통상적인 것이거나 또는 다음과 같다:

AcOH 아세트산

BOC 3급 부틸 카르복시

C 섭씨

d 이중선

dd 이중선의 이중선

DCM 디클로로메탄

DIEA 디에틸이소프로필아민

DME 1,4-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

EDCL 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드

g 그램

h 시간(들)

HBTU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨헥사플루오로 포스페이트(1-) 3-옥시드

HOBt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

IR 적외선 분광분석법

kg 킬로그램

L 리터

LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법

MTBE 메틸 tert 부틸 에테르

MeOH 메탄올

MS 질량 분광측정법

MW 마이크로웨이브

m 다중선

min 분

mL 밀리리터(들)

μM 마이크로몰

m/z 질량 대 전하 비

nm 나노미터

nM 나노몰

N 노르말

NMR 핵 자기 공명

Pa 파스칼

Pd/C 탄소상 팔라듐

rac 라세미

RP-HPLC 역상-고압 액체 크로마토그래피

s 단일선

t 삼중선

TEA 트리에틸아민

TLC 박층 크로마토그래피

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

중간체 1

4-옥소-테트라히드로-피란-3-카르복실산 메틸 에스테르

테트라히드로-피란-4-온 (1.3 kg, 12.98 mol) 및 탄산 디메틸 에스테르 (11.69 kg, 129.8 mol)의 용액에 고체 칼륨 tert-부톡시드 (1.89 kg, 16.08 mol)를 -10℃에서 2 시간에 걸쳐 질소의 보호 하에 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 현탁액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. LCMS (215nm)는 테트라히드로-피란-4-온이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응물을 HCl (2 N)에 의해 pH 6~7로 산성화시키고 이어서 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (3 L x2)로 세척하고 합한 수성상을 MTBE (2.5 Lx2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 감압 하에 25℃에서 농축시켜 대부분의 MTBE를 제거하였다. 잔기를 오일 펌프 (~200 Pa)로 74℃에서 증류시켜 표제 화합물을 무색 오일 (545 g, 26.3%)로서 수득하였다.

중간체 2

2-클로로-아세트아미딘

나트륨 (18.3g, 0.795mol)을 MeOH 2L에 25℃에서 완전히 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 1시간 동안 N₂의 보호 하에 클로로-아세토니트릴 (600 g, 7.95 mol)을 적가하였다. 약 20℃에서 추가로 1 시간 동안 교반한 후, NH₄Cl (514 g, 8.73 mol)을 45 분에 걸쳐 조금씩 첨가하고 (용액은 황색, 이어서 적색으로 변했고, 이어서 흑색 액체가 수득됨), 이어서 반응 혼합물을 15-20℃에서 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 여과한 후, 여과물을 농축시켜 잔기를 수득하였으며, 이를 MTBE (1 L x 2)로 연화처리하여 표제 화합물을 흑색 고체 (988 g, 96%)로서 수득하였다.

중간체 3

2-클로로메틸-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

MeOH (3560 mL) 중 조 4-옥소-테트라히드로-피란-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1780 g, 11 mol) 및 트리에틸아민 (830 g, 8.2 mol)의 혼합물을 0℃로 N₂ 하에 냉각시켰다. MeOH 890 mL 중 2-클로로-아세트아미딘 (567 g, 4.4 mol)의 용액을 50 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 약 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 215nm에서의 LCMS 및 TLC (DCM:MeOH=10:1) 분석은 대부분의 4-옥소-테트라히드로-피란-3-카르복실산 메틸 에스테르가 소모되었음을 나타냈다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 흑색 오일을 수득하였으며, 이를 후속적으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, DCM으로 용리시켜 황색 고체/오일 혼합물을 수득하였으며, 이를 MTBE (~1200 mL) 및 H2O: CH₃CN: EA=1:1:2 (~600 mL)로 추가로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (318 g)로서 수득하였다.

중간체 4

비스-(2-브로모-에틸)-카르밤산 에틸 에스테르

0℃에서 물 (10 mL) 중 비스-(2-브로모-에틸)-아민 (1 g, 3.21 mmol)의 교반 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.293 mL, 3.08 mmol)를 첨가하고, 이어서 NaOH (4.01 mL, 8.02 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl에 의해 pH 5로 산성화시키고, 20 mL 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 85:15에서 70:30 헵탄/에틸 아세테이트, 30 분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (287 mg, 0.947 mmol, 29.5 % 수율)을 수득하였다.

중간체 5

에틸 5-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트

50℃에서 DMF (5 mL) 중 5-플루오로-1-인다논 (302 mg, 2.013 mmol) 및 비스-(2-브로모-에틸)-카르밤산 에틸 에스테르 (610 mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에 NaH (121 mg, 5.03 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 25℃로 냉각시켰다. 반응물을 15 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10mL의 물로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 (구배 85:15에서 60:40 헵탄/에틸 아세테이트, 20 분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (188 mg, 0.645 mmol, 32.1 % 수율)을 수득하였다.

중간체 6

5-플루오로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온

HCl (19.61 μL, 0.645 mmol) 중 에틸 5-플루오로-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (188 mg, 0.645 mmol)의 교반 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 임의의 추가의 정제 없이 농축건조시켜 표제 화합물 (160 mg, 97% 수율)을 수득하였다.

중간체 7

2,2-디알릴-5-메톡시-인단-1-온

주위 온도에서 DMF (80 mL) 중 5-메톡시-1-인다논 (5.24 g, 32.3 mmol) 및 알릴 브로마이드 (9.77 g, 81 mmol)의 교반 용액에 NaH (3.23 g, 81 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 EtOAc 15 mL로 희석하고, 물 (10 mL)로 2회 세척하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 (구배: 85:15에서 60:40 헵탄/에틸 아세테이트, 20 분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.72 g, 27.7 mmol)을 무색 액체로서 수득하였다.

중간체 8

2,2-(5-메톡시-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2,2-디일)디아세트알데히드

CH₂Cl₂ (10 mL) 중 2,2-디알릴-5-메톡시-인단-1-온 (600 mg, 2.5 mmol) 용액을 O₃로 -78℃에서 10 분동안 거품을 내고, 이어서 N₂로 과량의 O₃를 제거하였다. 반응 용액에 PS-Ph₃P (2.75 mg, 4.95 mmol, 1.8 mmol/g)를 -78℃에서 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (535 mg, 2.17 mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

중간체 9

(S)-5-메톡시-1'-(2-옥소피롤리딘-3-일)스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온

MeOH (2 mL) 중 2,2-(5-메톡시-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2,2-디일) 디아세트알데히드 (100 mg, 0.406 mmol), (S)-3-아미노피롤리딘-2-온 (41 mg, 0.41 mmol) 및 Pd(OH)₂ (3 mg, 0.02 mmol)의 용액을 주위 온도에서 풍선으로부터의 H₂ 하에, 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (칼럼: 선파이어 워터스(Sunfire Waters) 50x50mm; 이동상: 아세토니트릴 20% / H₂O 80% (0.1% TFA 함유)에서 아세토니트릴 50% / H₂O 50% 구배, 10 분, 유량: 65ml/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 0.11 mmol)을 수득하였다.

중간체 10

4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF 30 mL 중 4-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 11.02 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 (4-메톡시-3-메틸페닐)마그네슘 브로마이드 (6.21 g, 27.5 mmol)를 N₂ 하에 시린지를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, LCMS에 의해 반응이 완결되었다고 판정되었을 때, 1 시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물에 포화 수성 NH₄Cl 40 mL를 천천히 첨가한 다음, 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.97 g, 5.62 mmol, 51% 수율)로서 수득하였다.

대안적 절차

주위 온도에서 50 mL 건조 THF 중 4-(메톡시-메틸-카르바모일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 18.36 mmol)의 용액에 (4-메톡시-3-메틸페닐)마그네슘 브로마이드 (55.1 mL, 0.5 M)를 N₂ 하에 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 황산나트륨 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 염수 (150 mL)와 10% 이소프로필 알콜/클로로포름 (200 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카: 5-35% 에틸 아세테이트/펜탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (6.4 g, 19.21 mmol, >99 % 수율)로서 수득하였다.

중간체 11

(4-메톡시-3-메틸-페닐)-피페리딘-4-일-메타논

트리플루오로아세트산 (5.55 mL, 72.0 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.8 g, 14.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 클로로포름(200 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다 (백색 고체).

대안적 절차 1

4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.4 g, 19.21 mmol)를 90% 트리플루오로아세트산/물 (100 mL)로 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 10% 이소프로판올/클로로포름 (200 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다 (백색 고체).

대안적 절차 2

6 N HCl (40 mL) 중 1-(4-(4-메톡시-3-메틸벤조일)피페리딘-1-일)에타논 (5.45 g, 19.8 mmol)의 현탁액을 환류 하에 12 시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켜 밝은 자주색 고체를 수득하였다. 물질을 ~100 mL MeOH에 가열 및 음파처리로 녹이고, 진공 하에 ~25 mL로 농축시키고, 디에틸 에테르 (~200 mL)를 첨가하여 백색 침전물 및 자주색 수성 층을 형성시켰다. 수성 층을 피펫을 통해 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 현탁액을 필터를 통해 가만히 따르고, 백색 고체 (1.30 g)를 회수하였다. 수성 물질을 진공 하에 농축시켜 자줏빛 오일을 형성시키고, 이를 디에틸 에테르에 녹이고, 생성된 현탁액을 여과하였다 (0.82 g). 여과물을 진공 하에 자주색 오일으로 농축시켰다. 고체 물질은 표제 화합물로 확인되었다.

중간체 12

4-페닐술파닐카르보닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

D분자식 40 mL 중 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 21.81 mmol), 디이소프로필에틸아민 (5.64 g, 43.6 mmol)의 용액에 HATU (9.2 g, 24.0 mmol) 및 벤젠티올 (2.7 g, 24.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭한 다음, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (6.85g, 20.25 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 13

메탄술폰산 (S)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르

0℃에서 (R)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (19.5 g, 193 mmol) 및 트리에틸아민 (90 mL)의 교반 혼합물에 DCM (90 mL) 중 메탄술폰산 무수물 (33.6 g, 193 mmol)의 용액을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 35 분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 18 시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 이 물질을 이전 배치로부터의 12 g 조 물질과 합한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 35 g을 수득하였다.

중간체 14

메탄술폰산 (S)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르

10℃에서 피리딘 (38.4 mL, 475 mmol) 및 디클로로메탄 (3 L) 중 (S)-3-히드록시피롤리딘-2-온 (120 g, 1.19 mol)의 10℃ 용액에 티오닐 클로라이드 (173 mL, 2.37 mol)를 적가하고, 반응물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄에 녹이고, 10 L 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔의 플러그를 통한 여과에 의해 정제하였다. 물질을 진공 하에 대략 1 L로 농축시키고, 1.5 L 디에틸 에테르로 희석하고 서서히 15 분 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르 (500 mL)로 세척한 다음, 진공에서 건조시키고, 디에틸 에테르 (1 L)에 녹이고, 45℃에서 가열하고, 이어서 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 105 g으로서 수득하였다.

중간체 15

메탄술폰산 2-옥소-피페리딘-3-일 에스테르

0℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 3-히드록시-피페리딘-2-온 (500 mg, 4.34 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 (0.908 mL, 6.51 mmol, 1.5 당량)의 현탁액에 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시킨 메탄술포닐 클로라이드 (497 mg, 4.34 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. LCMS에 의해 판정되는 바와 같이, 반응은 30분 내에 완료되었다. 오렌지색 침전물을 여과하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 왁스상 고체 (204 mg, 1.056 mmol, 24.3% 수율)로서 수득하였다.

중간체 16

3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온

1 L 둥근 바닥 플라스크에 DIEA (379 mmol, 66.3 mL) 중 메탄술폰산 (S)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르 (문헌 [Eur. Pat. Appl., 257602, 02 Mar 1988]에서의 절차에 따라 제조됨) (95 mmol, 17 g) 및 (4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 (95 mmol, 20.8 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상부 층을 가만히 따르고, 에틸 아세테이트에서 20% MeOH/에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 나머지 잔기 상에서 수행하여 표제 화합물을 담베이지색 고체 (13 g, 49% 수율)로서 수득하였다.

중간체 17

4-(4-메톡시-벤조일)-[1,3']비피페리디닐-2'-온

아세토니트릴 (2.5 mL) 중 메탄술폰산 2-옥소-피페리딘-3-일 에스테르 (250 mg, 1/294 mmol, 1.0 당량) 및 (4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 (312 mg, 1.423 mmol, 1.1 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (351 mg, 0.475 mL, 2.1 당량)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성된 유성 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/CH₂C_l2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (142 mg, 0.449 mmol, 34.7% 수율)로서 수득하였다.

중간체 18

(S)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온

실온에서 아세토니트릴 (388 mL) 중 (4-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메타논 (34 g, 155 mmol) 및 (R)-2-옥소피롤리딘-3-일 메탄술포네이트 (34.7 g, 194 mmol)의 현탁액에 DIPEA (108 mL, 620 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60 C에서 29 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각되도록 하고, 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 왁스상 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (300 mL)에 녹이고, 초음파처리하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하여 21.05 g을 수득하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g 이스코 0.01% NH₄OH 5-10% MeOH/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (80-100 mL)에 녹이고, 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 금색 오일로 농축시키고 에틸 아세테이트에 녹여 백색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 총 27.7 g의 표제 물질을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 19

(R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온

1 L 둥근 바닥 플라스크에 DIEA (75 mmol, 13.1 mL) 및 아세토니트릴 (100 mL) 중 메탄술폰산 (S)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르 (문헌 [Eur. Pat. Appl., 257602, 02 Mar 1988]에서의 절차에 따라 제조됨) (18.75 mmol, 3.36 g) 및 (4-메톡시-3-메틸-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 (18.75 mmol, 4.37 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트에서 20% MeOH/에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체 (4 g, 67.4% 수율)로서 수득하였다.

중간체 20

(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온

1 L 둥근 바닥 플라스크에 DIEA (79 mmol, 13.8 mL) 및 아세토니트릴 (75 mL) 중 메탄술폰산 (R)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르 (19.72 mmol, 3.53 g) (4-메톡시-3-메틸-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 (19.72 mmol, 4.60 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 증발시키고, 5% MeOH/에틸 아세테이트에서 20% MeOH/에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 나머지 잔기 상에서 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체 (4.6 g, 73.7% 수율)로서 수득하였다.

중간체 21

3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온

10 mL 마이크로웨이브 바이알에, DIEA (24.8 mmol, 5 mL) 중 메탄술폰산 (S)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르 (4.97 mmol, 890 mg) 및 (4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로라이드 (4.97 mmol, 1.21 g)를 첨가하고, 85℃에서 105 분 동안 가열하였다. DIEA를 가만히 따르고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카)를 에틸 아세테이트에서 20% MeOH/에틸 아세테이트로 용리시키면서 수행하여, 표제 화합물 (112 mg, 7.8% 수율)을 수득하였다.

중간체 22

3-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온

DIEA (2.8 mmol, 0.5 mL) 중 메탄술폰산 (S)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르 (0.56 mmol, 100 mg) 및 (4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 (0.56 mmol, 125 mg)을 함유하는 10 mL 마이크로웨이브 바이알을 85℃에서 105 분 동안 가열하였다. 디이소프로필에틸아민을 가만히 따르고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카)를 에틸 아세테이트에서 20% MeOH/에틸 아세테이트로 용리시키면서 수행하여, 표제 화합물 (53 mg, 31% 수율)을 수득하였다.

중간체 23

5-메톡시-1'-(2-옥소피롤리딘-3-일)스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온

250 mL 둥근 바닥 플라스크에 DIEA (17.29 mmol, 3.02 mL) 및 아세토니트릴 (20 mL) 중 메탄술폰산 (S)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르 (2) (4.76 mmol, 852 mg) 및 5-메톡시스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 (3) (4.32 mmol, 1.00 g)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 85℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카)를 에틸 아세테이트에서 20% MeOH/에틸 아세테이트로 용리시키면서 수행하여, 표제 화합물 (1.05 g, 77% 수율)을 수득하였다.

중간체 24

2-(브로모메틸)-6-클로로벤조니트릴

사염화탄소 (20 mL) 중 2-클로로-6-메틸벤조니트릴 (2.0 g, 13 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (2.6 g, 15 mmol)의 용액에 아조비스이소부티로니트릴 (0.20 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류하고, 이어서 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 0:100에서 30:70)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (1.4 g, 46%)을 수득하였다.

중간체 25

2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)아세토니트릴

0℃에서 DCM (100 mL) 중 2,4-디브로모부타노일 클로라이드 (3.6 g, 14 mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (1.3 g, 14 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (5.7 mL, 41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 물질에 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 이를 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔 (130 mL)에 녹이고, 수소화나트륨 (545 mg, 13.6 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 0℃에서 20 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 60 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 얼음 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 0:100에서 100:0)에 의해 정제하여 갈색 오일 (730 mg, 26% 수율)을 수득하였다.

중간체 26

2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세토니트릴

아세토니트릴 (4 mL) 중 2-(2-브로모-5-옥소피롤리딘-1-일)아세토니트릴 (730 mg, 3.6 mmol) 및 (4-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메타논 히드로클로라이드 (920 mg, 3.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.5 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 12 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔기를 메틸렌 클로라이드 및 물에 녹였다. 유기 층을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 10:90에서 100:0)에 의해 정제하여 미황색 오일 (950 mg, 74% 수율)을 수득하였다.

중간체 27

2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트이미드아미드 히드로클로라이드

메탄올 (15 mL) 중 2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세토니트릴 (690 mg, 2.0 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (0.046 mL, 0.20 mmol, 25%)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 (120 mg, 2.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 60 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄 중 에틸 아세테이트 (40%)를 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 생성된 고체를 에테르로 세척하여 연한색 고체 (800 mg, 100% 수율)를 수득하였다.

중간체 28

THF (30 mL) 및 DMF (5 mL) 중 3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (1.65 mmol, 500 mg) 및 클로로아세토니트릴 (1.65 mmol, 0.125 g)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 2.48 mmol, 0.099 g)을 첨가하고, 70℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카)를 에틸 아세테이트에서 20% MeOH/에틸 아세테이트로 용리시키면서 수행하여 표제 화합물을 회백색 잔기 (125 mg, 22.1% 수율)로서 수득하였다.

중간체 29

{(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세토니트릴

0℃에서 THF (60 mL) 중 (S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (6.32 mmol, 2.0 g) 및 브로모아세토니트릴 (18.96 mmol, 2.275 g)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 18.96 mmol, 0.76 g)을 첨가하고, N₂ 하에 1시간 동안 교반되도록 하였다. 주위 온도로 가온되도록 하고 클로로아세토니트릴 (2 mL)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카)를 3% MeOH/에틸 아세테이트에서 15% MeOH/에틸 아세테이트로 용리시키면서 수행하여 표제 화합물을 적갈색 발포체 (1.6 g, 71.2% 수율)로서 수득하였다.

중간체 30

{(R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세토니트릴

THF (50 mL) 중 (R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (6.32 mmol, 2.0 g) 및 클로로아세토니트릴 (6.32 mmol, 0.48 g)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 9.48 mmol, 0.38 g)을 첨가하고, 70℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카)를 에틸 아세테이트에서 20% MeOH/에틸 아세테이트로 용리시키면서 수행하여 표제 화합물을 회백색 잔기 (1.1 g, 49% 수율)로서 수득하였다.

중간체 31

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미딘

메탄올 (4 mL) 중 2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세토니트릴 (125 mg, 0.366 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (2 mg, 0.037 mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 (23.5 mg, 0.439 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 펜탄 중 에틸 아세테이트 (1:1)를 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여과로 고체를 제공하였고, 이를 에테르로 세척하여 연한색 고체 (130 mg, 100%)를 수득하였다.

중간체 32

2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미딘

메탄올 (40 mL) 중 {(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세토니트릴 (1.60 g, 4.5 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (511 mg, 9.45 mmol)를 첨가하고, 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 (265 mg, 9.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃ 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 중 클로로포름 (1:2의 부피)을 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 1500 rpm에서 30 분 동안 원심분리하여 베이지색 고체 (1.8 g, 98%)를 수득하였다.

중간체 33

톨루엔-4-술폰산 7-옥소-시클로헵타-1,3,5-트리에닐 에스테르

표제 물질을 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 54(5), 703, (2006)]에 나타난 조건에 따라 합성하였다.

중간체 34

에틸 2-(2,4-디브로모부탄아미도)아세테이트

0℃에서 디클로로메탄 (9 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (1.568 g, 11.24 mmol)의 교반 혼합물에 디클로로메탄 (2 mL) 중 2,4-디브로모부타노일 클로라이드 (3.0 g, 10.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서 물 중 수산화나트륨의 용액 (11.5 M, 2 mL)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄 (40 mL) 및 물 (25 mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수-세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜 조 표제 라세미 화합물 (3.165 g, 90% 순도, 84% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.

중간체 35

에틸 2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트

5℃에서 벤젠 (8.6 mL) 중 조 에틸 2-(2,4-디브로모부탄아미도)아세테이트 (2.847 g, 8.60 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (206 mg, 8.60 mmol)의 60% 미네랄 오일 분산액 (344 mg)을 20 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 얼음 물에 붓기 전에 추가로 10 분 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 상을 염수-세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켰다. 출발 디브로마이드 및 생성물의 혼합물을 0에서 100% 에틸 아세테이트 / 헵탄 구배로 실리카 겔 칼럼을 통해 용리시킴으로써 정제하여 표제 라세미 화합물 (523 mg, 24% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.

중간체 36

에틸 2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트

실온에서 (4-메톡시페닐)(피페리딘-4-일)메타논 히드로클로라이드 (524 mg, 2.05 mmol)를 아세토니트릴 (80 mL) 중 트리에틸아민 (0.657 mL, 477 mg, 4.71 mmol)과 함께 교반하였다. 아세토니트릴 (20 mL) 중 에틸 2-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 (513 mg, 2.05 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 밤새 교반하였다. 24 시간 후, 반응이 완료되지 않았고 반응물을 70℃에서 추가로 48 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 오렌지색 고체를 0에서 10% 메탄올 / 디클로로메탄 구배로 실리카 겔 칼럼을 통해 용리시켜 표제 라세미 화합물 (730 mg, 87% 수율, 95% 순도)을 농후한 호박색 오일로서 수득하였다.

중간체 37

2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산

에탄올 (36 mL) 중 에틸 2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세테이트 (727 mg, 1.778 mmol)의 용액에 2 N 수성 NaOH 용액 (1.8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응물을 1 N HCl로 pH 7로 중화시켰다. 용매를 진공 하에 제거한 다음 디클로로메탄과 3회 공비혼합하였다. 담황색 발포성 고체를 고진공 하에 건조시켜 표제 라세미 생성물 (835 mg)을 수득하였다

중간체 38

5,6-디히드로티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-아민 히드로브로마이드

표제 화합물을 하기 인용문헌: [On triazoles XLVIII [1]. Synthesis of isomeric aminothiazolo[1,2,4]triazole, amino[1,2,4]triazolo[1,3]thiazine and -[1,3]thiazepine derivatives. Prauda, Ibolya; Reiter, Jozsef. Egis Pharmaceuticals Ltd., Budapest, Hung. Journal of Heterocyclic Chemistry (2003), 40(5), 821-826]에 예시된 절차에 따라 제조하였다.

중간체 39

에틸 6-포르밀-3,4-디히드로-2H-피란-5-카르복실레이트

에틸 6-메틸-3,4-디히드로-2H-피란-5-카르복실레이트 (6.0 g, 35.3 mmol) 및 이산화셀레늄 (4.3 g, 38.8 mmol)의 혼합물을 아세트산 (141 mL) 중에서 5 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 0에서 15%에 이어서 15% 에틸 아세테이트 / 헵탄 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (1.710 g)을 약 90% 순도의 호박색 오일로서 수득하였다.

중간체 40

3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진-5(6H)-온

메탄올 (80 mL) 중 에틸 6-포르밀-3,4-디히드로-2H-피란-5-카르복실레이트 (1.705 g, 9.26 mmol)의 0℃ 교반 혼합물에 매우 신속하게 35% 히드라진 수화물 (0.311 g, 9.72 mmol)을 첨가하였다. 20 분 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔기를 아세트산 (70 mL) 및 물 (7 mL)로 처리하고, 110℃에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 메탄올 / 디클로로메탄의 0에서 25% 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리시켜 표제 화합물 (1.384 g)을 90%보다 양호한 순도의 담황색 고체로서 수득하였다.

중간체 41

5-클로로-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진

3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진-5(6H)-온 (400 mg, 2.63 mmol)을 옥시염화인 (4 mL, 6.58 g, 42.9 mmol) 중에서 95℃에서 거의 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 옥시염화인을 진공 하에 제거하였다. 잔기를 얼음 (~15 g)으로 처리하고 매우 천천히 고체 탄산칼륨으로 pH > 7까지 처리하였다. 황갈색 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (267 mg, 57% 수율)을 수득하였다.

중간체 42

N-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진-5-아민

이소프로판올 (2 mL) 중 5-클로로-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진 (150 mg, 0.879 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.154 mL, 114 mg, 0.879 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (294 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 과량의 2,4-디메톡시벤질아민 (약 2 g, 12 mmol)의 첨가 전에, 밀봉된 튜브 내에서 18 시간 115℃에서 가열하고, 이어서 4.5 시간 145℃에서 가열하였다. 반응물을 145℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이소프로판올을 진공 하에 제거하였다. 이어서, 조 물질을 디에틸 에테르 (30 mL)로 처리하였다. 황갈색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 소량의 포화 수성 염화암모늄으로 2회 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 0에서 10% 메탄올 / 디클로로메탄 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (159 mg)을 호박색 발포성 오일로서 수득하였다.

중간체 43

3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진-5-아민 히드로브로마이드

아세트산 (3 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진-5-아민 (158, 0.524 mmol) 및 30 중량% 브로민화수소산 / 아세트산 (0.3 mL, 0.4 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 거의 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 암적색 고체를 디에틸 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 약 65% 순도의 조 표제 화합물 (122 mg)을 수득하였다.

실시예 1:

2-클로로-6-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-벤조니트릴

테트라히드로푸란 (1 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중 3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (70 mg, 0.23 mmol) 및 2-(브로모메틸)-6-클로로벤조니트릴 (80 mg, 0.35 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (46 mg, 1.2 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 메탄올을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 실리카 겔 칼럼의 짧은 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔기를 먼저 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 10:90에서 100:0)에 이어서 (메탄올:디클로로메탄, 1:99에서 10:90)에 의해 정제하여 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 HPLC에 의해 추가로 정제하여 무색 생성물을 수득하였다.

실시예 2:

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

THF (400 mL) 및 DMF 화학식 (20 mL) 중 3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (43.7 mmol, 13.2 g) 및 2-클로로메틸-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (48 mmol, 9.6 g)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 153 mmol, 6.1 g)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에테르 1 L로 희석하고, 현탁액 중 생성된 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (22 g, 95.3% 수율)로서 수득하였다.

실시예 3:

2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (21 g)을 메탄올 (2.1 L) 중에 용해시키고 30 분 동안 초음파 처리하고, 미용해 물질을 여과에 의해 제거하였다. 50% MeOH/1% 이소프로필아민/CO₂ (v/v)로 70 mL/분, 125 bar에서 용리시키면서 3.0 x 25.0 cm (S,S) Whelk0-1 칼럼 상 SFC 크로마토그래피를 통해 키랄 분리하여 7.91 g의 물질을 수득하였다. 물질을 건조될 때까지 진공 하에 클로로포름 (10 x 1L)으로 공동증류시켰다. 건조된 샘플을 아세토니트릴/물 중에 용해시키고, 액체 N₂에 침지시켜 동결시키고, 진공 (0.014 torr) 하에 3일 동안 두었다. 동결건조된 물질을 아세토니트릴 중에 용해시키고, K₂CO₃ (6.3 g)으로 처리하고, 80℃에서 45 분 동안 가열하고, 여과하고, 건조시켰다 (9.1 g). 염 (8 g)을 물 40 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, pH 9.5가 될 때까지 수성 HCl (0℃로 냉각시킨 15% 용액 5 mL)을 적가하였고, 그 결과 용액은 탁해졌다. 용액을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 농축건조시켰다. 화합물을 튜브 내, 진공 하, 65℃에서 추가로 건조시켜 유리 염기 (4.246 g, 40.4% 수율)를 수득하였다.

대안적 절차

THF (283 mL) 중 (S)-3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (25.66 g, 85 mmol)의 용액을 -1.7℃로 냉각시키고, 여기에 NaH (10.18 g, 255 mmol) 및 2-클로로메틸-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (89 mmol, 17.88 g)을 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 천천히 첨가하였다. 반응 용기를 빙수조에 침지시키고 조가 밤새 종결되도록 하였다. LCMS에 의해 반응이 완료되었을 때 (대략 15 h), 반응물을 1.7℃로 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 포화 NH₄Cl을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL) 및 1 N NaOH (500 mL)로 희석하고, 동일하게 처리된 2개의 배치로 나누었다. 추가의 1 N NaOH (500 mL)를 첨가하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 500 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 대략 250 mL의 3 N HCl을 사용하여 pH 7로 조정하고, 디클로로메탄 (4 x 500 mL)으로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 (500 mL)에 녹이고, 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 300 mL의 대략적 부피로 농축시키고, 순수한 표제 화합물로 시딩하고 추가로 진공 하에 농축시켰다. 이 교반 용액에 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 순수한 표제 화합물의 시드를 첨가하였다. 현탁액의 여과로 표제 화합물을 백색 고체 (32.87 g, 70.5 mmol)로서 수득하였다.

실시예 4:

2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

40% IPA/0.2% DEA/CO₂ (v/v)로 용리시키면서 AS-H 칼럼 (60g/분, 21 x 250 mm) 상 키랄 SFC 크로마토그래피를 통해 2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (37 mg)을 정제하여 19 mg의 조 물질을 수득하였고, 이를 45 분에 걸쳐 구배 25-35% 아세토니트릴/물로 용리시키면서 HPLC (300 x 50 mm)에 의해 추가로 정제하고, 이어서 순수한 분획을 동결건조시켜 목적 물질의 TFA 염을 수득하였다. 메탄올 (2 mL), DCM (3 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 용리시키면서 비카르보네이트 MP 수지 카트리지를 통한 여과에 의해 TFA 염을 중화시켜 표제 화합물 (5 mg, 26% 수율)을 수득하였다.

대안적 절차

THF (5 mL) 중 (S)-3-히드록시피롤리딘-2-온 및 2-클로로메틸-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (0.165 mmol, 33.2 mg)으로부터 (R)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온과 유사한 방식으로 제조된, (R)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (0.165 mmol, 50 mg)의 용액에 THF (0.331 mmol, 0.331 mL) 중 칼륨 헥사메틸디실릴아미드의 1 M 용액을 -78℃에서 2 시간 동안 첨가하였다. 반응물을 0℃로 16 시간 동안 가온되도록 하고, 진공 하에 증발시켰다. 나머지 잔기를 0-50% MeOH/에틸 아세테이트 구배 상에서 용리시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (20 mg, 25.9% 수율)로서 수득하였다.

실시예 5:

2-클로로-5-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조니트릴

THF (1 mL) 및 DMF (0.1 mL) 중 3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온 (70 mg, 0.232 mmol) 및 5-(브로모메틸)-2-클로로벤조니트릴 (80 mg, 0.347 mmol)의 혼합물에 NaH (46.3 mg, 1.16 mmol, 60%)를 첨가하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 디클로르메탄 및 MeOH 중에 녹이고, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하였다. 표제 물질을 함유하는 합한 분획을 합하고, 농축시키고, NaHCO₃로 중화시켰다. MeOH를 첨가하고 용액을 동결기에서 냉각시켰다. 여과를 통해 백색 고체를 수집함으로써 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다.

실시예 6:

6-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-1-메틸-1,3a,5,7a-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온

THF (2 mL) 중 3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (0.165 mmol, 50 mg) 및 6-클로로메틸-1-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (0.165 mmol, 33 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 0.331 mmol, 23 mg)을 첨가하고, 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에테르 10 mL로 희석하고, 현탁액 중 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (66.4 mg, 87% 수율)로서 수득하였다.

실시예 7:

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-4a,7a-디히드로-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온

THF (2 mL) 중 3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (0.165 mmol, 50 mg) 및 2-클로로메틸-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온 (0.165 mmol, 33 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 0.331 mmol, 23 mg)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에테르 10 mL로 희석하고, 현탁액 중 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체 (70.5 mg, 95.4% 수율)로서 수득하였다.

실시예 8:

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-6-메틸-4a,7a-디히드로-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온

THF (2 mL) 중 3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (0.165 mmol, 50 mg) 및 2-클로로메틸-6-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (0.165 mmol, 33 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 0.331 mmol, 23 mg)을 첨가하고, 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에테르 10 mL로 희석하고, 현탁액 중 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (70.5 mg, 95.4% 수율)로서 수득하였다.

실시예 9:

2-{3-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

THF (15 mL) 및 DMF (2.5 mL) 중 3-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (0.17 mmol, 53 mg) 및 2-클로로메틸-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (0.17 mmol, 35 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 0.6 mmol, 14 mg)을 첨가하고, 70℃로 15 분 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DMF의 나머지를 N₂의 스트림을 통해 제거하였다. 조 물질을 45 분에 걸쳐 25-35% 아세토니트릴/물 구배로 용리시키면서 정제용 역상 HPLC (300 x 50 mm)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켜 목적 물질의 TFA 염을 수득하였다. 메탄올 (2 mL), DCM (3 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 용리시키면서 비카르보네이트 MP 수지 카트리지를 통한 여과에 의해 TFA 염을 중화시켜 표제 화합물 (7 mg, 8.6% 수율)을 수득하였다.

실시예 10:

2-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

THF (15 mL) 및 DMF (2.5 mL) 중 3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (0.39 mmol, 112 mg) 및 2-클로로메틸-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (0.39 mmol, 76 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 1.35 mmol, 54 mg)을 첨가하고, 70℃로 15 분 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DMF의 나머지를 N₂의 스트림을 통해 제거하였다. 조 물질을 45 분에 걸쳐 25-35% 아세토니트릴/물 구배로 용리시키면서 정제용 역상 HPLC (300 x 50 mm)에 의해 정제하고, 이어서 순수한 분획을 동결건조시켜 목적 물질의 TFA 염을 수득하였다. 메탄올 (2 mL), DCM (3 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 용리시키면서 비카르보네이트 MP 수지 카트리지를 통한 여과에 의해 TFA 염을 중화시켜 표제 화합물 (100 mg, 57% 수율)을 수득하였다.

실시예 11:

2-{(S)-3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

40% IPA/0.2% DEA/CO₂ (v/v)로 용리시키면서 AS-H 칼럼 (60 g/분, 21 x 250 mm) 상 키랄 SFC 크로마토그래피를 통해 2-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (90 mg)을 키랄 분해하여 48 mg의 조 물질을 수득하였고, 이를 45 분에 걸쳐 구배 25-35% 아세토니트릴/물로 용리시키면서 RP-HPLC (300 x 50 mm)에 의해 추가로 정제하고, 이어서 순수한 분획을 동결건조시켜 목적 물질의 TFA 염을 수득하였다. 메탄올 (2 mL), DCM (3 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 용리시키면서 비카르보네이트 MP 수지 카트리지를 통한 여과에 의해 TFA 염을 중화시켜 표제 화합물 (5 mg, 10.4% 수율)을 수득하였다.

실시예 12:

2-{(R)-3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

40% IPA/0.2% DEA/CO₂ (v/v)로 용리시키면서 AS-H 칼럼 (60 g/분, 21 x 250 mm) 상 SFC 크로마토그래피를 통해 2-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (90 mg)을 키랄 분해하여 48 mg의 조 물질을 수득하였고, 이를 45 분에 걸쳐 구배 25-35% 아세토니트릴/물로 용리시키면서 RP-HPLC (300 x 50 mm)에 의해 추가로 정제하고, 이어서 순수한 분획을 동결건조시켜 목적 물질의 TFA 염을 수득하였다. 메탄올 (2 mL), DCM (3 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 용리시키면서 비카르보네이트 MP 수지 카트리지를 통한 여과에 의해 TFA 염을 중화시켜 표제 화합물 (27 mg, 56% 수율)을 수득하였다.

실시예 13:

2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

THF (10 mL) 중 (R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-피롤리딘-2-온 (0.79 mmol, 250 mg) 및 2-클로로메틸-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (0.87 mmol, 174 mg)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 2.77 mmol, 111 mg)을 첨가하고, 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에테르 100 mL로 희석하고, 현탁액 중 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (300 mg)로서 수득하였다. 40% IPA/0.2% DEA/CO₂ (v/v)로 용리시키면서 AS-H 칼럼 (60 g/분, 21 x 250 mm) 상 SFC 크로마토그래피를 통해 2-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (300 mg)을 키랄 분해하여, 77 mg의 순수한 물질을 수득하였다.

실시예 14:

2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

이 물질은 40% IPA/0.2% DEA/CO₂ (v/v)로 용리시키면서 AS-H 칼럼 (60 g/분, 21 x 250 mm) 상 키랄 SFC 크로마토그래피를 통해 2-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (300 mg)으로부터 순수한 물질 125 mg을 수득함으로써 얻었다.

실시예 15:

2-((3-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온

THF (40 mL) 및 DMF (5 mL) 중 5-메톡시-1'-(2-옥소피롤리딘-3-일)스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1(3H)-온 (3.34 mmol, 1.05 g) 및 2-클로로메틸-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (3.67 mmol, 0.737 g)의 용액에 수소화나트륨 (60%, 11.69 mmol, 0.468 g)을 첨가하고, 현탁액을 70℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에테르 100 mL로 희석하고, 회백색 고체를 여과의 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켰다. 이소프로필 알콜/메틸 알콜로부터의 재결정화로 표제 화합물을 회백색 고체 (661 mg, 41.4% 수율)로서 수득하였다.

실시예 16 (피크 1) 및

실시예 17 (피크 2)

40% IPA/0.2% DEA/CO₂ (v/v)로 용리시키면서 AS-H 칼럼 (60 g/분, 21 x 250 mm) 상 키랄 SFC 크로마토그래피를 통해 2-((3-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온 (650 mg)을 키랄 분해하여 2 개의 거울상이성질체 (S)-2-((3-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온 및 (R)-2-((3-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온을 수득하였다.

피크 1: 145 mg,

피크 2: 177 mg,

실시예 18:

2-[4-(4-메톡시-벤조일)-2'-옥소-[1,3']비피페리디닐-1'-일메틸]-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온

THF (10 mL) 중 NaH (23.8 mg, 0.942 mmol, 2.1 당량)의 교반 용액에 4-(4-메톡시-벤조일)-[1,3']비피페리디닐-2'-온 (142 mg, 0.449 mmol, 1.0 당량) 및 2-클로로메틸-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 (90 mg, 0.449 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다. 고체 침전물을 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하였다. 모액의 용매를 증발시키고, 잔기를 실리카 겔 (0-15% MeOH/CH₂C_l2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말 (60 mg, 0.139 mmol, 31.1% 수율)로서 수득하였다.

실시예 19 (피크 1) 및

실시예 20 (피크 2):

OD-H 칼럼을 사용하고, 30% MeOH을 이동상으로 하는 SFC에 의한 2-[4-(4-메톡시-벤조일)-2'-옥소-[1,3']비피페리디닐-1'-일메틸]-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온의 키랄 분해로 2 가지의 거울상이성질체 2-[(S)-4-(4-메톡시-벤조일)-2'-옥소-[1,3']비피페리디닐-1'-일메틸]-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온 및 2-[(R)-4-(4-메톡시-벤조일)-2'-옥소-[1,3']비피페리디닐-1'-일메틸]-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온을 수득하였다.

피크 1 체류 시간 = 2.31 분.

피크 2 체류 시간 = 3.17 분.

실시예 21:

2-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-6,7-디히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-4(5H)-온

에탄올 (4 mL) 중 2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트이미드아미드 히드로클로라이드 (140 mg, 0.37 mmol) 및 메틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (0.060 mL, 0.47 mmol)의 용액에 나트륨 에톡시드 (0.160 mL, 0.44 mmol, 21%)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄, 1:99에서 10:90)를 통해 정제한 다음 메탄올로부터 재결정화하여 미황색 고체 (33 mg, 20% 수율)를 수득하였다.

실시예 22:

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-피리미딘-4-온

표제 화합물 (1.8 mg, 1% 수율)을 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, (E)-메틸 3-메톡시아크릴레이트 (0.055 mL, 0.47 mmol)로부터 제조하였다.

실시예 23:

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-6-메틸-3H-피리미딘-4-온

표제 화합물 (73 mg, 47% 수율)을 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, (E)-메틸 부트-2-에노에이트 (0.044 mL, 0.47 mmol)로부터 제조하였다.

실시예 24:

6-에틸-2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-피리미딘-4-온

표제 화합물 (64 mg, 40% 수율)을 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 에틸 3-옥소펜타노에이트 (0.067 mL, 0.47 mmol)로부터 제조하였다.

실시예 25:

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-5-메틸-3H-피리미딘-4-온

표제 화합물 (96 mg, 62% 수율)을 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 에틸 2-메틸-3-옥소프로파노에이트 (0.057 mL, 0.47 mmol)로부터 제조하였다.

실시예 26:

2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-5,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온

표제 화합물 (40 mg, 19% 수율)을 실시예 21에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, (Z)-에틸 3-히드록시-2-메틸부트-2-에노에이트 (0.081 mL, 0.56 mmol)로부터 제조하였다.

실시예 27:

2-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)시클로헵타[d]이미다졸-4(3H)-온

톨루엔-4-술폰산 7-옥소-시클로헵타-1,3,5-트리에닐 에스테르 (0.33 mmol, 91 mg), 2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미딘 (0.33 mmol, 130 mg) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.132 mmol, 42.4 mg)를 30% NaOH (13.1 mg, 1 mL) 및 톨루엔 (5 mL)의 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 염수로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 45 분에 걸쳐 구배 25-35% 아세토니트릴/물로 용리시키면서 정제용 역상 HPLC (300 x 50 mm)에 의해 정제하고, 이어서 순수한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물의 TFA 염 (23.6 mg, 14% 수율)을 수득하였다.

실시예 28:

2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온

톨루엔-4-술폰산 7-옥소-시클로헵타-1,3,5-트리에닐 에스테르 (0.86 mmol. 236 mg), 2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미딘 (0.86 mmol, 350 mg) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.34 mmol, 110 mg)를 30% NaOH (13.1 mg, 1 mL) 및 톨루엔 (5 mL)의 용액에 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 포화 염화암모늄으로 처리하고, 10% 이소프로판올/클로로포름으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 40% IPA/0.2% DEA/CO₂ (v/v)로 용리시키면서 AS-H 칼럼 (60g/분, 21 x 250 mm) 상 SFC 크로마토그래피를 통해 2-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)시클로헵타[d]이미다졸-4(3H)-온 (405 mg)을 키랄 분해하여 순수한 물질 21 mg (21 mg, 9% 수율)을 수득하였다.

실시예 29:

2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온

표제 화합물 (18 mg)을 2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미딘 (405 mg, 0.85 mmol)으로 시작하여 실시예 28의 일반적 절차를 따라 제조하였다.

실시예 30:

2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온

2-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)시클로헵타[d]이미다졸-4(3H)-온 (300 mg, 0.65 mmol)을 40% IPA/0.2% DEA/CO₂ (v/v)로 용리시키면서 AS-H 칼럼 (60g/분, 21 x 250 mm) 상 SFC 크로마토그래피를 통해 키랄 분해하여 순수한 물질 35 mg을 수득하였다.

실시예 31:

2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온

2-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)시클로헵타[d]이미다졸-4(3H)-온 (300 mg)을 40% IPA/0.2% DEA/CO₂ (v/v)로 용리시키면서 AS-H 칼럼 (60g/분, 21 x 250 mm) 상 SFC 크로마토그래피를 통해 키랄 분해하여 순수한 물질 35 mg을 수득하였다.

실시예 32:

N-(5,6-디히드로티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드

HATU 시약 (444 mg, 1.161 mmol)의 첨가 전에, 76.5% 순도의 2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산 (382 mg, 1.061 mmol) 및 5,6-디히드로티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-아민 히드로브로마이드 (237 mg, 1.061 mmol)의 혼합물 500 mg을 디이소프로필에틸아민 (0.741 mL, 549 mg, 4.25 mmol) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 45 시간에 걸쳐 교반하였다. 소량의 회백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 0에서 15%, 이어서 15%에서 30%, 이어서 30% 메탄올 / 디클로로메탄으로 실리카 겔 칼럼을 통해 용리시켰다. 오염된 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 제2 실리카 겔 칼럼을 통해 5%에서 12%, 이어서 12% 메탄올 / 디클로로메탄 구배로 용리시켜 표제 화합물 (177mg)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 33 (피크 1) 및

실시예 34 (피크 2):

N-(5,6-디히드로티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 (166 mg, 0.343 mmol)를 60% CO₂ 및 40% 개질제 (70% 디클로로메탄 / 에탄올 및 0.2% 디에틸아민으로 구성됨)로 SCF 칼럼 (70 mL/분 유량)을 통해 용리시켜 2개의 거울상이성질체적으로 풍부한 피크 N-(5,6-디히드로티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-((S)-3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 및 N-(5,6-디히드로티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-((R)-3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드를 수득하였다.

피크 1 (54.5 mg), SFC 체류 시간 = 3.87 분 (기기: sfc_a-250; 칼럼: 웰코(Whelko) (R,R); 이동상: 40%(70% DCM / 30% EtOH) 0.2% DEA).

피크 2 (60 mg) SFC 체류 시간 = 6.85 분 (기기: sfc_a-250; 칼럼: 웰코 (R,R); 이동상: 40%(70% DCM / 30% EtOH) 0.2% DEA).

실시예 35:

N-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드

실시예 32의 일반적 절차에 따라, 표제 화합물 (115 mg)을 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-아민 (101 mg, 0.472 mmol)으로부터 제조하였다. 후처리 및 정제 전에, 반응을 실온에서 1시간 실행하고, 50℃에서 5.5 시간, 이어서 실온에서 62 시간 실행하였다.

실시예 36:

2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)아세트아미드

실시예 32의 일반적 절차에 따라, 표제 화합물 (21 mg)을 1-메틸-1H-테트라졸-5-아민 (12.7 mg, 0.128 mmol)으로부터 제조하였다. 반응을 실온에 이어서 50℃에서 1시간 실행하였다.

실시예 37:

N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진-5-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드

실시예 32의 일반적 절차에 따라, 표제 화합물 (98.7 mg)을 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진-5-아민 히드로브로마이드 (186 mg, 0.521 mmol)로부터 제조하였다.

실시예 38:

N-(이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드

실시예 32의 일반적 절차에 따라, 표제 화합물 (23.9 mg)을 이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-아민 (100 mg, 0.740 mmol)으로부터 제조하였다. 후처리 및 정제 전에, 반응을 실온에서 1시간 실행하고, 60℃에서 72 시간 실행하였다.

생물학적 검정 및 데이터

TNKS 효소 활성의 화합물 억제를 결정하기 위한 생화학적 검정

인간 탄키라제 1 PARP 촉매 도메인, TNKS1P를 인비트로젠 게이트웨이 테크놀로지(Invitrogen Gateway Technology)를 사용하여 pDONR221 벡터로 클로닝하였다. 이어서, 이 진입 클론을 N-말단 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)-태그부착된 융합 단백질을 얻기 위한 목적 벡터 pDEST20으로 서브클로닝하였다. 이어서, 인비트로젠 바큘로바이러스 발현 시스템 (인트로젠-바크-투-바크(Invitrogen-Bac-to-Bac)® 바큘로바이러스 발현 시스템, 버전 D)을 사용하여 Sf21 세포에서 GST-TNKS1P를 발현시켰다. 단백질을 GSTrap 칼럼 (지이 헬스케어(GE Healthcare))에 의해 정제하였다. N-말단 GST-태그부착된 탄키라제 2 단백질 PARP 도메인, TNKS2P를 유사한 방식으로 클로닝하고, 발현시키고, 정제하였다. 인간 PARP1 (카탈로그 번호 4668-100-01) 및 활성화된 DNA (카탈로그 번호 4671-096-06)는 트레비젠, 인크.(Trevigen, Inc.)로부터 구입하였고, PARP2 (카탈로그 번호 ALX-201-064-C020)는 알렉시스 바이오케미컬(Alexis Biochemical)로부터 구입하였다.

TNKS 1/2 또는 PARP1/2 효소의 자가파르실화 활성을 니코틴아미드의 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC/MS) 검출에 의해 판독하여 측정하였다. TNKS 및 PARP 자가파르실화 억제에서의 화합물 활성은 IC₅₀ 측정값에 의해 평가하였다. 화합물 스크리닝 검정에서, 반응물은 1x 검정 완충제 중 5 μL의 0.0086 내지 18.75 μM 범위의 농도를 갖는 8-지점 연속 희석 화합물, 20 nM 정제 효소, 및 250 μM β-NAD⁺로 구성되었다. 실온에서 60 분 인큐베이션 후, 반응물을 10μL의 5x 켄칭 용액 (물 중 20% 포름산 및 500 nM [d⁴]-니코틴아미드)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 배경 대조군 웰에 대해서는, β-NAD⁺ 첨가 전에 웰당 10 μL의 5x 켄칭 용액을 첨가하였다. 억제 %는 (대조군 - 샘플)/(대조군 - 배경)*100으로 계산하였다. "대조군"은 화합물이 없는 8개 웰의 평균 값이고; "배경"은 반응 개시 전에 측정한 5x 켄칭 용액을 혼합한 8개 웰의 평균이다.

실시예 1-38을 상기 효소 검정 중 하나 이상에서 시험하였고, 그 결과를 표 1에 나타냈다.

<표 1>

Wnt 신호전달 활성의 화합물 억제를 결정하기 위한 세포 리포터 유전자 검정

Wnt 리간드-유도 신호전달 억제에서의 화합물 활성을 HEK293 세포에서 Wnt-반응성 Super-TOpFlash (STF) 루시페라제 리포터 유전자 검정을 사용하여 측정하였다. 검정 제1일에, 세포를 5% 태아 소 혈청 (FBS)을 함유하는 25 μl 배지에 384-웰 플레이트의 웰당 8000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 제2일에, 마우스 L 세포로부터 제조된 20 μL Wnt3A 조건 배지 (CM)를 세포에 첨가하여 Wnt 신호전달을 유도하고, 이어서 각 웰에 5 μL의 10-지점 연속 희석 화합물을 첨가하였다. 제3일에, 루시페라제 활성을 제조 프로토콜 (프로메가(Promega), E2620)에 따라 브라이트-글로(Bright-Glo)^TM 루시페라제 검정 시스템에 의해 측정하였다. 억제 %는 (최대 Wnt-유도 신호전달 - 샘플)/(최대 Wnt-유도 신호전달 - 배경)*100으로 계산하였다. "최대 Wnt-유도 신호전달"은 화합물 없이 20% Wnt3A CM에 의해 유도된 STF 신호 수준이고; "배경"은 Wnt3A CM 또는 화합물의 첨가가 없는 STF 신호 수준이다.

액신2 단백질의 안정화에 대한 화합물 효과를 결정하기 위한 세포 ELISA 검정

액신2 단백질 안정화에서의 화합물 활성을 결장직장 세포주 SW480에서 샌드위치 효소-결합 면역흡착(Sandwich Enzyme-Linked Immunosorbent) (ELISA) 검정에 의해 측정하였다. 96-웰 플레이트에 웰당 30,000개의 SW480 세포를 시딩하고, 화합물 처리 전에 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 10 μM에서 시작하는 6-지점 희석 화합물로 24 시간 동안 처리하였다. 이어서, 세포를 100 μL의 저온 포스페이트 완충 염수 (PBS)로 세척하고, 프로테아제 억제제 (로슈, 11836170) 및 포스파타제 억제제 (시그마(Sigma), P2850, P5726)로 보충한 125 μl의 저온 1X 용해 완충제 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 9803) 중에 용해시켰다. ELISA 검정을 위해, 항 액신-2 포획 항체 (스트러티직 다이아그노스틱스(Strategic Diagnostics))를 카르보네이트 코팅 완충제, pH 9.2 (시그마, C3041-50CAP) 중에 1 μg/ml (1:1000) 농도로 희석하였다. 이어서, 웰당 희석된 항 액신-2 포획 항체 100 μ를 사용하여 4℃에서 밤새 96-웰 ELISA 플레이트 (써모 일렉트론 코포레이션(Thermo Electron Corp.), 마이크로라이트(MicroLite) 1 편평 바닥 플레이트 # 7571)를 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 300μL/웰의 세척 용액, PBST20 (PBS + 0.05% 트윈(Tween))으로 3회 세척하고, 부드럽게 진탕하면서 실온에서 1.5 시간 동안 300μL/웰 1% BSA/PBS (BSA, 밀리포어 프로부민(Millipore Probumin) # 82-045-1)로 차단시켰다. 차단 후, 이어서 플레이트를 300μL/웰의 세척 용액으로 3회 세척하였다. 이어서, 100 μL의 제조된 SW480 세포 용해물을 각 웰에 첨가하고, 부드럽게 진탕하면서 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 100 μL의 비오티닐화 항-액신2 항체 (CST, 2151)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 1 % BSA/PBS 중에 1:200으로 희석한 100 μL의 스트렙타비딘(Streptavidin)-HRP (R&D 시스템즈, DY998)를 각 웰에 첨가하고, 암흑 속 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 신호를 화학발광 (피어스 슈퍼시그널(Pierce SuperSignal) ELISA 펨토(Femto) # 3704)에 의해 검출하여, 퍼킨엘머 왈락(PerkinElmer Wallac) 1420 플레이트 판독기로 측정하였다.

암 세포 성장의 화합물 억제를 결정하기 위한 세포 증식 검정

비소세포 폐암 ABC-1 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 5000개 세포로 플레이팅하고, 최고 농도인 10 μM에서 시작하는 8 연속 희석 화합물로 처리하였다. 화합물 처리 3 일 후에, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 검정 (프로메가, G7570)을 사용하여 생존 세포를 측정하였다. 검정은 제조 프로토콜에 따라 수행하였다. 엑셀(Excel) XLfit 4를 사용하여, 성장 곡선을 플로팅하고 IC₅₀ 값을 계산하였다. 화합물 처리 후 성장 %는 (처리된 샘플/(DMSO 대조군)*100으로 계산하였다. IC₅₀ 값은 세포 성장이 50 % 억제되는 화합물의 농도이다.

실시예 1-38을 상기 효소 검정 중 하나 이상에서 시험하였고, 그 결과를 표 2에 나타냈다.

<표 2>

Claims

하기 화학식 I에 따른 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서
R¹은 R² 또는 R²-NHC(O)-이고;
R²는 할로, OH, CN, NO₂, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a, 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나;
또는
R²는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로아릴이거나, 또는 R²는 1개 또는 2개의 N을 갖는 6 원 헤테로아릴이고,
상기 5 원 및 6 원 헤테로아릴 고리는 할로, 옥소, OH, CN, NO₂, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a, 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는
R²는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴이고,
상기 8-10 원 헤테로아릴은
(a) 할로,
(b) 옥소,
(c) OH,
(d) CN,
(e) NO₂,
(f) 1개의 히드록시 또는 1개의 C₁ _-6 알콕시로 임의로 치환된 C₁ _-6알킬,
(g) C₁ _-6 알콕시,
(h) C₁ _-6 할로알킬,
(i) C(O)R^a,
(j) COOR^a,
(k) NR^aR^b,
(l) NHC(O)R^a, 및
(m) C(O)NR^aR^b
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R³은 H이고 R⁴는 할로, OH, CN, NO₂, C₁ _-6알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a, 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이거나;
또는
R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 인단-1-온을 형성하고, 상기 인단-1-온은 스피로 탄소 4를 통해 화학식 I의 피페리딘 고리에 부착되고, 할로 및 C₁ _-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R^a는 H 또는 C₁ _-6 알킬이고;
R^b는 H 또는 C₁ _-6 알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
제1항 또는 제2항에 있어서, R³이 H인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 임의로 치환된 페닐인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제4항에 있어서, R⁴가 치환된 페닐인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제5항에 있어서, R⁴가 할로, C₁ _-6 알킬, 및 C₁ _-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R³ 및 R⁴가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 인단-1-온을 형성하는 것인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 R²인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 임의로 치환된 페닐인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 임의로 치환된 5 원 또는 6 원 헤테로아릴인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 임의로 치환된 8-10 원 비시클릭 헤테로아릴인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가

이고, 여기서 각각의 (a)-(l)은 할로, OH, CN, NO₂, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 할로알킬, C(O)R^a, COOR^a, NR^aR^b, NHC(O)R^a, 및 C(O)NR^aR^b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서,
2-클로로-6-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-클로로-5-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
6-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-1-메틸-1,3a,5,7a-테트라히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-4a,7a-디히드로-3H-티에노[3,2-d]피리미딘-4-온;
2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-6-메틸-4a,7a-디히드로-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온;
2-{3-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-{(S)-3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-{(R)-3-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-((3-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
(S)-2-((3-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
(R)-2-((3-(5-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-3H-피라노[4,3-d]피리미딘-4(5H)-온;
2-[4-(4-메톡시-벤조일)-2'-옥소-[1,3']비피페리디닐-1'-일메틸]-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-[(S)-4-(4-메톡시-벤조일)-2'-옥소-[1,3']비피페리디닐-1'-일메틸]-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-[(R)-4-(4-메톡시-벤조일)-2'-옥소-[1,3']비피페리디닐-1'-일메틸]-3,5,7,8-테트라히드로-피라노[4,3-d]피리미딘-4-온;
2-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-6,7-디히드로-3H-시클로펜타[d]피리미딘-4(5H)-온;
2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-피리미딘-4-온;
2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-6-메틸-3H-피리미딘-4-온;
6-에틸-2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-피리미딘-4-온;
2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-5-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-5,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-((3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)시클로헵타[d]이미다졸-4(3H)-온;
2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온;
2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온;
2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온;
2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일메틸}-3H-시클로헵타이미다졸-4-온;
N-(5,6-디히드로티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드;
N-(5,6-디히드로-티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-{(S)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미드;
N-(5,6-디히드로-티아졸로[2,3-c][1,2,4]트리아졸-3-일)-2-{(R)-3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미드;
N-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드;
2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)아세트아미드;
N-(3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-d]피리다진-5-일)-2-(3-(4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드; 또는
N-이속사졸로[5,4-b]피리딘-3-일-2-{3-[4-(4-메톡시-벤조일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-아세트아미드
인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.