JP4969443B2 - Parp阻害剤としてのキナゾリノン誘導体 - Google Patents
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Description
PARPは損傷されたDNAフラグメントによって活性化され、一旦活性化されると、ヒストンおよびPARPそれ自体を含む、種々の核タンパク質への100ADP−リボース単位までの結合を触媒する。大きな細胞ストレスにおいて、PARPの広範な活性化は、急速に、エネルギー貯蔵の枯渇をとおして細胞の損傷または死をもたらすことができる。ATPの4分子が再生されるNAD+の各分子のために消費されるので、NAD+は大量のPARP活性化によって枯渇させられ、NAD+を再合成するために、ATPがまた枯渇するようになるであろう。
3−アミノベンズアミドのようなPARP阻害剤が、例えば、過酸化水素またはイオン化放射への応答において全体のDNA対に影響を与えることもまた知られている。
1967年3月22日公表の特許文献2は、抗高血圧効果を有するキナゾロン誘導体を開示している。
体を開示している。
式中、
点線は、場合によっては結合を表し;
Xは>N−または>CH−であり;
−N……Y−は、−N−C(O)−または−N=CR4−[式中、R4はヒドロキシである]であり;
Lは、直接結合か、または−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−、−C(O)−C1−6アルカンジイル−、−C(O)−O−C1−6アルカンジイル−または−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
R1は、水素、ハロ、C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシまたはアミノカルボニルであり;
XがR2により置換される場合は、−L−Zと一緒になったR2は式
−C(O)−NH−CH2−NR10− (a−1)
[式中、R10はフェニルである]
の二価の基を形成してもよく;
R3は水素またはC1−6アルキルオキシであり;
Zは、アミノ、シアノまたは
R7およびR8は一緒になって、式
の二価の基を形成してもよい]
から選ばれる基であり;
但し、ここで、
Xが>N−である場合は、Zは基(b−2)以外のものであり、そして
Xが>CH−であり、かつLが−C(O)−NH−または−C(O)−O−C1−6アルカンジイル−であり、かつZが基(b−2)であり、かつR7およびR8が一緒になって、式(c−1),(c−2)または(c−3)の二価の基を形成する場合は、R5はクロロ以外のものである。
酸性を有する式(I)の化合物は、適当な有機または無機塩基により該酸形態物を処理することによってそれらの製薬学的に許容できる塩基付加塩に変換できる。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリ
チウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、ベンザシン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩を含む。
予期せぬことに、本発明の化合物がPARP阻害活性を示すことが見い出された。
a)各Xは>N−であり;
b)Lは、−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−、−C(O)−C1−6アルカンジイル−、−C(O)−O−C1−6アルカンジイル−または−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
c)R1は水素であり;
d)R2はヒドロキシ、C1−6アルキルオキシまたはアミノカルボニルであり;
e)Zはアミノ、シアノ、または(b−1),(b−3),(b−4),(b−5),(b−6),(b−7),(b−8)または(b−9)から選ばれる基であり;
f)各R5およびR6は、水素またはアミノから独立して選ばれる。
a)Xは>CH−であり;
b)Lは、直接結合か、または−C(O)−、−NH−、−C(O)−C1−6アルカンジイル−または−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
c)Zはアミノ、シアノ、または(b−1),(b−3),(b−4),(b−5),(b−6),(b−7),(b−8)または(b−9)から選ばれる基であり;
d)各R5は、水素、フルオロ、ヨード、ブロモ、アミノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから独立して選ばれ;
e)各R6は、水素、クロロ、ヨード、ブロモ、アミノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから独立して選ばれる。
a)Lは、直接結合か、または−C(O)−または−C(O)−NH−から選ばれる二価の基であり;
b)R2は水素、ヒドロキシまたはC1−6アルキルオキシであり;
c)Zは、(b−2),(b−3),(b−4),(b−5),(b−6),(b−7),(b−8)または(b−9)から選ばれる基であり;
d)各R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから独立して選ばれるか;または
e)R7およびR8は一緒になって、式(c−1)または(c−4)の二価の基を形成してもよい。
a)Lは、直接結合か、または−C(O)−、−C(O)−NH−または−C(O)−O−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
b)R2は水素、ヒドロキシまたはC1−6アルキルオキシであり;
c)Zは、(b−2),(b−3),(b−4),(b−5),(b−6),(b−7),(b−8)または(b−9)から選ばれる基であり;
d)各R5、R6、R7およびR8は、水素、ハロ、アミノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルキルオキシから独立して選ばれるか;または
e)R7およびR8は一緒になって、式(c−1),(c−2),(c−3)または(c−4)の二価の基を形成してもよい。
a)Lは直接結合であり;
b)R1は水素、ハロまたはC1−6アルキルであり;
c)R2は水素であり;
d)R3は水素であり;
e)Zは、(b−5)または(b−7)から選ばれる基であり;
f)各R5は、水素またはハロから独立して選ばれる。
てもよい、式(I)のそれらの化合物からなる。
若干の製造方法がこれ以降においてより詳細に記述されるであろう。式(I)の最終化合物を得るための他の方法は実施例に記述される。
メチルホルムアミド、ニトロベンゼンなどの中で実施することができる。適当な塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムの添加は、反応過程において遊離される酸をピックアップ(pick up)するために利用されてもよい。少量の適当な金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムまたはカリウムが、反応を促進するために添加されてもよい。撹拌は反応速度を増進できる。反応は、室温〜反応混合液の還流温度の範囲の温度で都合よく実施でき、そして所望であれば、反応は加圧下で実施されてもよい。
式中、
点線は、場合によっては結合を表し;
Xは>N−または>CH−であり;
−N……Y−は、−N−C(O)−または−N=CR4−[式中、R4はヒドロキシである]であり;
Lは、直接結合か、または−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−、−C(O)−C1−6アルカンジイル−、−C(O)−O−C1−6アルカンジイル−または−C1−6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
R1は、水素、ハロ、C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルキルオキシまたはアミノカルボニルであり;
XがR2により置換される場合は、−L−Zと一緒になったR2は式
−C(O)−NH−CH2−NR10− (a−1)
[式中、R10はフェニルである]
の二価の基を形成してもよく;
R3は水素またはC1−6アルキルオキシであり;
Zは、アミノ、シアノまたは
R7およびR8は一緒になって、式
の二価の基を形成してもよい]
から選ばれる基である。
疼痛(例えば神経病性疼痛)、腎不全、網膜虚血、敗血症ショック(例えば内毒素ショック)、および皮膚の老化を処置するため、細胞の寿命および増殖能力を拡大するため;老衰細胞の遺伝子発現を変えるため;(低酸素の)腫瘍細胞を化学増感および/または放射線増感するために、PARP活性を阻害するのに十分な量における先に同定された化合物の治療学的有効量を投与する方法に関する。また、本発明は、先に同定された化合物の治療学的有効量を動物に投与することを含む、該動物における疾患おける症状の処置に関する。
特に、本発明は、先に同定された化合物の治療学的有効量を動物に投与することを含む、該動物における神経学的障害を処置、予防または抑制する方法に関する。神経学的障害は、肉体的傷害または疾患状態によって惹起される末梢神経病、外傷性脳傷害、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に伴う卒中、巣状虚血、総体的虚血、再還流傷害、脱髄疾患および神経変性に関連する神経学的障害からなる群から選ばれる。
本発明の化合物は「抗がん剤」であってもよく、この用語はまた、「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗新生物形成剤」を包含する。例えば、本発明の方法は、ACTH産生腫瘍、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、副腎皮質のがん、膀胱がん、脳がん、乳がん、頸がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜がん、食道がん、Ewing’s肉腫、胆嚢がん、hairy細胞白血病、頭頸部がん、Hodgkin’s白血病、カポジ肉腫、腎臓がん、肝臓がん、肺がん(小および/または非小細胞)、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非Hodgkin’s白血病、骨肉腫、卵巣がん、卵巣(生殖細胞)がん、前立腺がん、膵臓がん、陰茎がん、網膜芽腫、皮膚がん、軟組織肉腫、鱗状細胞がん腫、胃がん、睾丸がん、甲状腺がん、栄養芽層新生物腫、子宮がん、外陰部のがんおよびWilm’s腫瘍のようながんを処置するため、そしてそのようながんにおける腫瘍細胞を化学増感および/または放射線増感するために有用である。
現在、多くのがんの処置プロトコルは、x線の放射と組み合わせて放射線増感剤を使用する。x線活性化放射線増感剤の例は、限定されるものではないが、次のとおりである:メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンC、RSU1069、SR4233、EO9、RB6145、ニコチンアミド、5−ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5−ヨードデオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FudR)、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
がんの光力学的療法(PDT)は、増感剤の放射線活性化作用物として可視光線を使用する。光力学的放射線増感剤の例は、限定されるものではないが次のとおりである:ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、錫エチオポルフィリン、フェオボルビド−a、バクテリオクロロフィル−a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
放射線増感剤は、治療学的有効量の1種以上の他の化合物と組み合わせて投与されてもよく、それらは、限定されるものではないが、標的細胞への放射線増感剤の組み入れを促進する化合物;標的細胞への治療剤、栄養物および/または酸素の流動を制御する化合物;さらなる放射の有無によらず腫瘍に作用する化学療法剤;またはがんもしくは他の疾患を処置するための他の治療学的に有効な化合物を含む。放射線増感剤と組み合わせて使用されてもよいさらなる治療剤の例は、限定されるものではないが、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、5’−アミノ−5’−デオキシチミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン(例えば、Fluosol 10DA)、2,3−DPG、BW12C、カルシウムチャンネル遮断剤、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドラルアジンおよびLBSOを含む。放射線増感剤と組み合わせて使用されてもよい化学療法剤の例は、限定されるものではないが、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン(α、β、γ)、インターロイキン2、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、およびそれらの治療学的に有効な類似体および誘導体。
る化合物;標的細胞への治療剤、栄養物および/または酸素の流動を制御する化合物;腫瘍に作用する化学増感剤またはがんまたは他の疾患を処置するための他の治療学的に有効な化合物を含む。化学増感剤と組み合わせて使用されてもよいさらなる治療剤の例は、限定されるものではないが、メチル化剤、トポイソメラーゼI阻害剤および他の化学療法剤、例えばシスプラチンおよびブレオマイシンを含む。
これ以後、「DCM」はジクロロメタンとして定義され;「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドとして定義され;「MeOH」はメタノールとして定義され;「MIK」はメチルイソブチルケトンとして定義され;「MEK」はメチルエチルケトンとして定義され;「TEA」はトリエチルアミンとして定義され;そして「THF」はテトラヒドロフランとして定義される。
例A1
a)中間体1の製造
a)中間体3の製造
a)中間体7の製造
例B1
化合物1の製造
化合物2の製造
化合物3の製造
PARP−1阻害活性についてのインビトロのシンチレーション・プロキシミティ・アッセイ(Scintillation Proximity Assay(SPA)
本発明の化合物は、SPA技術(Amersham Pharmacia Biotechに対する所有権)に基づくインビトロ・アッセイにおいて試験された。
原則として,アッセイは、ビオチン化された標的タンパク質、すなわちヒストンのポリ(ADP−リボシル)化の検出のための十分に確立されたSPA技術に頼る。このリボシル化は、ニックDNA活性化PARP−1酵素およびADP−リボシルドナーとしての[3H]−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド([3H]−NAD+)を用いて誘導される。
Tris−HCl,pH7.4;0.5mg/mlウシ血清アルブミン(BSA);5mMMgCl2・6H2Oおよび1mMKCl)に溶解され、これに50μlのDNアーゼ溶液(0.15MNaCl中1mg/ml)が添加された。37℃で90分のインキュベーション後,反応は、1.45gNaClを添加することによって終了され、続いて、さらに58℃で15分間インキュベートされた。反応混合液を氷上で冷却し、そして0.2MKClの1.5lに対してそれぞれ1.5および2時間、そして0.01MKClの1.5lに対して2回、それぞれ1.5および2時間4℃で透析された。混合液は一定分量に分けられ、−20℃で保存された。ヒストン(1mg/ml,II−A型、供給者;Sigma)は、Amershamのビオチン化キットを用いてビオチン化され、一定分量に分けられてー20℃で保存された。100mg/mlのSPAポリ(ビニルトルエン)(PVT)ビーズ(供給者;Amersham)の保存液がPBSにおいて作成された。[3H]−NAD+の保存液は[3H]−NAD+(0.1mCi/ml、供給者;NEK)の120μlを6mlのインキュベーションバッファー(50mM Tris/HCl,pH8;0.2mM DTT;4mMMgCl2)に添加することによって作成された。4mM NAD+(供給者;Roche)の溶液は、インキュベーションバッファ―において作成された(−20℃で保存された水中100mM保存溶液から)。PARP−1酵素は、当該技術において既知の技術、すなわち、ヒト肝臓cDNAから出発するタンパク質のクローニングおよび発現を用いて作成された。参考文献を含むPARP−1酵素の使用されたタンパク質配列に関する情報は、主アクセッション番号P09874の下のSwiss−Protデータベースにおいて見出される。ビオチン化ヒストンおよびPVT−SPAビーズが混合され、そして室温で30分間プレインキュベートされた。PARP−1酵素(濃度はロットに依存する)がニック酵素と混合され、そして混合液は4℃で30分間プレインキュベートされた。このヒストン/PVT−SPAビーズ溶液とPARP−1酵素/DNA溶液の等部分が混合され、この混合液75μlがDMSO中化合物1μlおよび[3H]−NAD+の25μlとともに96穴ミクロタイタ―プレート中に1ウエル当たり添加された。インキュベーション混合液における最終濃度は、ビオチン化ヒストンについて2μg/ml、PVT−SPAビーズについては2mg/ml、ニックDNAについては2μg/mlおよびPARP−1酵素については5〜10μg/mlであった。室温で15分間の混合液のインキュベーション後,反応は、インキュベーションバッファー中4mM NAD+の100μlの添加(最終濃度2mM)によって終了させ、そしてプレート液が混合された。
ビーズは少なくとも15分間沈降させられ、そしてプレートがシンチレーションカウンティングのためにTopCountNXTTM(Packard)に移され、値が1分当たりのカウント(cpm)として表された。各実験では、対照(PARP−1酵素および化合物なしのDMSOを含有する)、ブランクインキュベーション(DMSOを含有するがPARP−1酵素または化合物は含有しない)、サンプル(PARP−1酵素およびDMSOに溶解された化合物を含有する)は並行して実施された。試験された全化合物はDMSOに溶解され、最終的にさらにそれにおいて希釈された。第1の例では、化合物は10−5Mの濃度で試験された。化合物が10−5Mで活性を示した場合、化合物が10−5M〜10−8Mの濃度で試験された用量応答曲線が作成された。各試験では、ブランク値は、両対照とサンプル値から引き算された。対照サンプルが最高のPARP−1酵素活性を示した。各サンプルでは、cpm量は、対照の平均cpm値のパーセントとして表された。適当であれば,IC50値(PARP−1酵素活性を対照の50%まで低下させるのに要する薬物の濃度)は、丁度50%レベルの上下の実験点間の直線補間を用いて算出された。ここでは、試験化合物の効果は、pIC50(IC50値の負のlog値)として表された。参照化合物として、4−アミノ−1,8−ナフタルイミドがSPAアッセイを確認するために包含された。試験化合物は10−5Mの初期試験濃度で阻害活性を示した(表2,参照)。
本発明の化合物は、ADP−リボシルドナーとしての[32P]−NADを用いて、そのヒストンポリ(ADP−リボシル)化活性によってPARP−1活性(ニックDNAの存在下で起こされる)を調査するインビトロ・フィルトレーションアッセイにおいて試験された。放射性リボシル化ヒストンは、96穴フィルタープレートにおいてトリクロロ酢酸(TCA)によって沈殿され,組み込まれた[32P]がシンチレーションカウンターを用いて測定された。
本発明の化合物は、Ni Flashプレート(96または384穴)を用いるSPA技術に基づくインビトロ・アッセイにおいて試験された。
原則として,このアッセイは、ADP−リボシルドナーとして[3H]−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド([3H]−NAD+)を用いるTANK−2タンパク質の自己ポリ(ADP−リボシル)化の検出のためにSPA技術に頼る。
Claims (16)
- 式(I)
点線は、場合によっては結合を表し;
Xは>N−または>CH−であり;
−N……Y−は、−NH−C(O)−または−N=CR4−[式中、R4はヒドロキシである]であり;
Lは、直接結合か、または−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−、−C(O)−C1-6アルカンジイル−、−C(O)−O−C1-6アルカンジイル−または−C1-
6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;
R1は、水素、ハロ、C1-6アルキルオキシまたはC1-6アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシまたはアミノカルボニルであり;あるいは、
XがR2により置換される場合は、−L−Zと一緒になったR2は式
−C(O)−NH−CH2−NR10− (a−1)
[式中、R10はフェニルである]
の二価の基を形成してもよく;
R3は水素またはC1-6アルキルオキシであり;
Zは、アミノ、シアノまたは
の化合物、または該化合物のN−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体化学的異性体。 - Lが直接結合か、または−C(O)−、−C(O)−NH−または−C(O)−O−C1-6アルカンジイル−から選ばれる二価の基であり;R2が水素、ヒドロキシまたはC1-6アルキルオキシであり;Zが、(b−3),(b−4),(b−5),(b−6),(b−7),(b−8)または(b−9)から選ばれる基であり;各R5およびR6が、水素、ハロ、アミノ、C1-6アルキルまたはC1-6アルキルオキシから独立して選ばれる、
請求項1に記載の化合物。 - Lが直接結合であり;R1が水素、ハロまたはC1-6アルキルであり;R2が水素であり;R3が水素であり;Zが、(b−5)または(b−7)から選ばれる基であり;そして各R5が、水素またはハロから独立して選ばれる、請求項1または2に記載の化合物。
- 医薬として使用するための請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 製薬学的に許容できる担体および有効成分として請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の治療学的有効量を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体および請求項1〜4のいずれかに記載の化合物が密接に混合される、請求項6に記載される製薬学的組成物の製造方法。
- 壊死もしくはアポトーシスによる細胞の損傷もしくは死から生じる組織の損傷を処置もしくは予防するための、NMDAの毒性によって媒介されないニューロンの活性を生じさせるための、NMDAの毒性によって媒介されるニューロンの活性を生じさせるための、虚血および再還流障害から生じる神経組織の損傷、神経学的障害および神経変性疾患を処置するための、血管卒中を予防もしくは処置するための、心臓血管障害を予防もしくは処置するための、AIDS、炎症、痛風、関節炎、動脈硬化症、悪疫質、がん、複製老衰を伴う骨格筋の変性疾患、糖尿病、頭部外傷、炎症性腸障害、筋ジストロフィー、骨関節炎、骨粗鬆症、慢性および/もしくは急性疼痛、腎不全、網膜虚血、敗血症ショック、または皮膚の老化を処置するための、細胞の寿命および増殖能力を拡大するための、老衰細胞の遺伝子発現を変えるための、あるいは、腫瘍細胞を化学増感および/もしくは放射線増感するための、医薬の製造における請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 処置が化学増感作用(chemosensitization)を伴う、請求項8に記載の使用。
- 処置が放射線増感作用(radiosensitization)を伴う、請求項8に記載の使用。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物と、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、トキソルビシン、インターフェロン(α、β、γ)、インターロイキン2、イリノテカン、パクリタキセルおよびトポテカンからなる群より選ばれる化学療法剤とのがんの処置において使用するための併用剤。
- がんの処置用の医薬を製造するための請求項1〜4、および12〜15のいずれかに記載の化合物の使用。
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