NO339883B1 - Substituerte 2-alkyl-kinazolinonderivater som PARP-inhibitorer - Google Patents
Substituerte 2-alkyl-kinazolinonderivater som PARP-inhibitorer Download PDFInfo
- Publication number
- NO339883B1 NO339883B1 NO20070532A NO20070532A NO339883B1 NO 339883 B1 NO339883 B1 NO 339883B1 NO 20070532 A NO20070532 A NO 20070532A NO 20070532 A NO20070532 A NO 20070532A NO 339883 B1 NO339883 B1 NO 339883B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- parp
- formula
- compounds
- radical
- Prior art date
Links
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 title description 21
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 title description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 56
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 44
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 42
- 101001113483 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Proteins 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- -1 AM-PA Chemical compound 0.000 description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 18
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 7
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 7
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 7
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 7
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 7
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 7
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 7
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 6
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 6
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 6
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100036497 Telomeric repeat-binding factor 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710170289 Telomeric repeat-binding factor 1 Proteins 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 102100032347 Poly(ADP-ribose) glycohydrolase Human genes 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 108010078356 poly ADP-ribose glycohydrolase Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSMIFVHARFVINF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,8-naphthalimide Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CC=CC3=C2C1=CC=C3N SSMIFVHARFVINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000005104 Neeliglow 4-amino-1,8-naphthalimide Substances 0.000 description 3
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010017601 Tankyrases Proteins 0.000 description 3
- 102000004535 Tankyrases Human genes 0.000 description 3
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005731 poly ADP ribosylation Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGBXXWTZWLALGR-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbenzofuran Chemical class C1=CC=C2C(C)=C(C)OC2=C1 YGBXXWTZWLALGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)N)CCNCC1 JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 101100314150 Caenorhabditis elegans tank-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100034228 Grainyhead-like protein 1 homolog Human genes 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 101100257637 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) trf-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710144590 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Proteins 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710176890 Protein ADP-ribosyltransferase PARP3 Proteins 0.000 description 2
- 102100034935 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP3 Human genes 0.000 description 2
- 101710204718 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP3 Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 description 2
- 150000008515 quinazolinediones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroimidazol-1-yl)-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CCCCC1 WVWOOAYQYLJEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMOZKKBKJPKIRH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-piperidin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CC1CCNCC1 VMOZKKBKJPKIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 1-(aziridin-1-yl)-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CN=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CN1CC1 OEWYWFJWBZNJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYWLBQPICCQJFF-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)C1 PYWLBQPICCQJFF-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XOHUEYCVLUUEJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Bisphosphoglyceric acid Chemical compound OP(=O)(O)OC(C(=O)O)COP(O)(O)=O XOHUEYCVLUUEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUECEJHFMWTVNG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorobutanoylamino)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)CCCCl XUECEJHFMWTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LABUFAGBKQKLNB-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-enoylamino)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C=C LABUFAGBKQKLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl-[2-hydroxy-3-(2-nitroimidazol-1-yl)propyl]azanium;bromide Chemical compound Br.BrCCNCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O XPBJPGMCFKYBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004959 2-nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitroimidazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O NUGLIYXAARVRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KISUPFXQEHWGAR-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- JGGRHRMHOUWCDX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-diethoxybutane Chemical compound CCOC(OCC)CCCCl JGGRHRMHOUWCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000007035 DNA breakage Effects 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021238 Dynamin-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000817607 Homo sapiens Dynamin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000613620 Homo sapiens Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP15 Proteins 0.000 description 1
- 101000735473 Homo sapiens Protein mono-ADP-ribosyltransferase TIPARP Proteins 0.000 description 1
- 101600081263 Homo sapiens Telomeric repeat-binding factor 1 (isoform 1) Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150101566 Parp gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100037477 Poly [ADP-ribose] polymerase tankyrase-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710129674 Poly [ADP-ribose] polymerase tankyrase-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100040847 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP10 Human genes 0.000 description 1
- 101710127122 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP10 Proteins 0.000 description 1
- 102100040850 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP11 Human genes 0.000 description 1
- 101710127120 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP11 Proteins 0.000 description 1
- 102100040845 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP12 Human genes 0.000 description 1
- 101710127119 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP12 Proteins 0.000 description 1
- 102100040848 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP14 Human genes 0.000 description 1
- 101710127121 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP14 Proteins 0.000 description 1
- 102100040846 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP15 Human genes 0.000 description 1
- 102100040905 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP16 Human genes 0.000 description 1
- 102100034931 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP4 Human genes 0.000 description 1
- 101710204725 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP4 Proteins 0.000 description 1
- 102100034933 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP8 Human genes 0.000 description 1
- 101710204720 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP8 Proteins 0.000 description 1
- 102100034930 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP9 Human genes 0.000 description 1
- 101710204724 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP9 Proteins 0.000 description 1
- 101710126979 Protein mono-ADP-ribosyltransferase Parp16 Proteins 0.000 description 1
- 102100034905 Protein mono-ADP-ribosyltransferase TIPARP Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102300061620 Telomeric repeat-binding factor 1 isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@@H](CC)[C@@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ZSERVQBSOBTXFV-DHHJBRQQSA-M 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000782 cerebellar granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003348 filter assay Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LFUJIPVWTMGYDG-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1,5-diol Chemical compound N1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1O LFUJIPVWTMGYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950010456 pimonidazole Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Inorganic materials [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008943 replicative senescence Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000003363 transsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører PARP-inhibitorer og tilveiebringelse av forbindelser, og sammensetninger inneholdende de beskrevne forbindelsene. Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for anvendelse av de beskrevne PARP-inhibitorene foreksempel som en medisin.
Oppfinnelsens bakgrunn
Det nukleære enzymet poly(ADP-ribose)-polymerase-l (PARP-1) er et medlem av PARP-enzymfamilien. Denne voksende enzymfamilien består av PARPer slik som for eksempel: PARP-1, PARP-2, PARP-3 og Vault-PARP; og Tankyraser (TANKer), slik som for eksempel: TANK-1, TANK-2 og TANK-3. PARP er også referert til som poly-(adenosin-5'-difosfo-ribose)-polymerase eller PARS (poly(ADP-ribose)-syntetase).
PARP-1 er et vesentlig nukleært protein på 116 kDa som består av tre domener: det N-terminale DNA-bindingsdomenet inneholdende to sinkfingre, automodifika-sjonsdomenet og det C-terminale katalytiske domenet. Det er til stede i nesten alle eukaryoter. Enzymet syntetiserer poly(ADP-ribose), en forgrenet polymer som kan bestå av over 200 ADP-riboseenheter. Proteinakseptorene av poly(ADP-ribose) er direkte eller indirekte involvert i opprettholdelse av DNA-integritet. De inkluderer histoner, topoisomeraser, DNA og RNA-polymeraser, DNA-ligaser og Ca<2+->og Mg<2+->avhengige endonukleaser. PARP-protein uttrykkes ved et høyt nivå i mange vev, mest spesielt i immunsystemet, hjertet, hjernen og kjønnslinjeceller. Under normale fysiologiske betingelser er det minimal PARP-altivitet. DNA-skade forårsaker imidlertid en umiddelbar aktivering av PARP med opptil 500 ganger.
Tankyraser (TANKer) ble identifisert som komponenter av det humane telomeriske komplekset. De har også blitt foreslått å ha en rolle i vesikkeltransport, og kan tje-ne som plattformer for proteiner involvert i ulike andre cellulære prosesser. Telo-merer, som er vesentlige for kromosomopprettholdelse og -stabilitet, opprettholdes av telomerase, en spesialisert revers transkriptase. TANKer er (ADP-ribose)transferaser med noen trekk av både signalisernde og cytoskeletale proteiner. De inneholder PARP-domenet, som katalyserer poly-ADP-ribosylering av substratproteiner, det sterile alfamotivet, som deles med visse signalmolekyler og ANK-domenet, som inneholder 24 ankyringjentagende homologer av det cytoskeletale proteinet ankyrin. ANK-domenet samvirker med et telomerisk protein, telo- mer gjentagende bindingsfaktor-1 (TRF-1). Disse proteinene ble derfor kaltTRFl-samvirkende, a nkyrin bes lektet ADP-ribosepolymerase (TANKer).
En av de mer spesifikke funksjonene til TANK er ADP-ribosyleringen av TRF-1. Human telomerfunksjon krever to telomerspesifikke DNA-bindingsproteiner, TRF-1 og TRF-2. TRF-2 beskytter kromosomender og TRF-1 regulerer telomerlengde. ADP-ribosylering hemmer TRF-ls evne til å binde til telomerisk DNA. Denne poly-ADP-ribosyleringen av TRF-1 frigir TRF-1 fra telomerene, som åpner opp det telomeriske komplekset og gir tilganger til telomerase. TANK virker derfor som en positiv regu-lator av telomerlengde, som tillater forlengelse av telomerene ved telomerase.
Blant de mange funksjonene tillagt PARP, og spesielt PARP-1, er dens hovedrolle å lette DNA-reparasjon ved ADP-ribosylering og derfor koordinere flere DNA-reparasjonsproteiner. Som et resultat av PARP-aktivering, faller NAD<+->nivåer vesentlig. Omfattende PARP-aktivering fører til alvorlig utarming av NAD<+>i celler som lider av massiv DNA-skade. Den korte halveringstiden til poly(ADP-ribose) resulterer i en rask omsetningshastighet. Straks poly(ADP-ribose) er dannet, degraderes den raskt av den konstitutive aktive poly(ADP-ribose)-glykohydrolase (PARG) sammen med fosfodiesterase og (ADP-ribose)-proteinlyase. PARP og PARG danner en syklus som omdanner en stor mengde NAD<+>til ADP-ribose. På mindre enn én time kan overstimulering av PARP forårsake et fall av NAD<+>og ATP til mindre enn 20 % av det normale nivået. Et slikt scenario er spesielt skadelig under iskemi når oksy-gennød allerede har kompromittert cellulær energiproduksjon drastisk. Påfølgende produksjon av frie radikaler under reperfusjon er antatt å være en hovedårsak til vevsskade. Del av ATP-fallet, som er typisk i mange organer under iskemi og reperfusjon, kan knyttes til NAD<+->utarming på grunn av poly(ADP-ribose)-omsetning. Således er PARP- eller PARG-inhibering forventet å bevare det cellulære energini-vået og derved forbedre overlevelsen av iskemiske vev etter skade.
Poly(ADP-ribose)-syntese er også involvert i den induserte ekspresjonen av flere gener essensielle for inflammatorisk respons. PARP-inhibitorer undertrykker produksjon av induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS) i makrofager, P-type-selektin og intracellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1) i endotelceller. Slik aktivitet ligger til grunn for de sterke antiinflammasjonseffektene utvist av PARP-inhibitorer. PARP-inhibering er i stand til å redusere nekrose ved å forhindre translokasjon og infiltra-sjon av nøytrofiler til de skadde vevene.
PARP aktiveres ved skadde DNA-fragmenter og katalyserer, så snart den er aktivert, bindingen av opptil 100 ADP-riboseenheter i et mangfold av nuklære proteiner, inkludert histoner og PARP selv. Under store cellulære belastninger kan den utstrakte aktiveringen av PARP raskt føre til celleskade eller -død gjennom uttøm-ming av energilagre. Etter som fire ATP-molekyler forbrukes for hvert regenererte NAD<+->molekyl, forbrukes NAD<+>ved massiv PARP-aktivering, i anstrengelsene for å syntetisere NAD<+>på nytt, kan ATP også bli forbrukt.
Det har blitt rapportert at PARP-aktivering har en nøkkelrolle i både NMDA- og NO-indusert nevrotoksisitet. Dette har blitt vist i kortikale kulturer og i hippocampale snitt, hvori forebyggingen av toksisitet er direkte korrelert med PARP-hemmingspotens. PARP-inhibitorers mulige rolle i behandling av nevrodegenerative sykdommer og hodetraume har således blitt anerkjent selv om den nøyaktige vir-kemekanismen enda ikke har blitt klarlagt.
Likeledes har det blitt vist at enkeltinjeksjoner av PARP-inhibitorer har redusert infartktstørrelsen forårsaket av iskemi og reperfusjon i hjertet eller skjelettmuskelen i kaniner. I disse studiene forårsaket en enkel injeksjon av 3-amino-benzamid (10 mg/kg), enten ett minutt før okklusjon eller ett minutt før reperfusjon, lignende reduksjoner av infarktstørrelse i hjertet (32-42 %) mens 1,5-dihydroksyisokinolin (1 mg/kg), en annen PARP-inhibitor, reduserte infaktstørrelse med en lignende grad (38-48 %) . Disse resultatene gjør det rimelig å anta at PARP-inhibitorer kan redde tidligere iskemisk hjerte- eller reperfusjonsskade i skjelettmuskelvevet.
PARP-aktivering kan også anvendes som et mål på skade etter nevrotoksisk skade som skyldes eksponering for enhver av de følgende indusere som glutamat (via NMDA-reseptorstimulering), reaktive oksygen i nterm ed iater, amyloid p-protein, N-metyl-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) eller dens aktive metabolitt N-metyl-4-fenylpyridin (MPP<+>), som deltar i patologiske tilstander slik som som slag, Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom. Andre studier har fortsatt med å under-søke PARP-aktiveringens rolle i cerebellære granulceller in vitro og i MPTP-nevrotoksisitet. Usedvanlig stor nevraleksponering for glutamat, som tjener som den dominerende sentralnervesystemnevrotransmitteren og virker på N-metyl-D-aspartat (NMDA)reseptorene og andre undertype reseptorer, forekommer oftest som et resultat av slag eller andre nevrodegenerative prosesser. Oksygenfattige nevroner frigjør glutamat i store mengder under iskemisk hjerneskade slik som under et slag eller hjerteinfarkt. Denne overdrevne frigjøringen av glutamat forårsaker videre overstimulering (exito-toksisitet) av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-, AM- PA-, Kainat- og MGR-reseptorer, som åpner ionekanaler og tillater ukontroller io-nestrøm (for eksempel Ca<2+>og Na<+>inn i cellene og K<+>ut av cellene) som fører til overstimulering av nevronene. De overstimulerte nevronene utsondrer mer glutamat, hvilket skaper en feedbackløkke eller dominoeffekt som til slutt resulterer i cellskade eller -død via produksjonen av proteaser, lipaser og frie radikaler. Over-dreven aktivering av glutamatreseptorer har blitt implisert i ulike nevrologiske sykdommer og tilstander inkludert epilepsi, slag, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), Huntingtons sydkom, schizofreni, kronisk smerte, iskemi og nervetap etter hypoksi, hypoglykemi, iskemi, traume og nevøs skade. Glutamateksponering og -stimulering har også blitt implisert som en basis for tvangsforstyrrelser, spesielt legemiddelavhengighet. Bevis inkluderer funn i mange dyrearter, samt i cerebrale kortikalkulturer behandlet med glutamat eller NMDA, på at glutamatreseptorantagonister (det vil si, forbindelser som blokkerer glutamat fra binding til eller aktivering av dens reseptor) blokkerer nerveskade etter vaskulært slag. Forsøk på å forhindre exito-toksisitet ved å blokkere NMDA-, AMPA-, Kainat- og MGR-reseptorer har vist seg vanskelig fordi hver reseptor har flere seter til hvilke glutamat kan binde, og således har det å finne en effektiv blanding av antagonister eller universalantagonist for å forhindre binding av glutamat til hele reseptoren og tillate testing av denne teorien vært vanskelig. Videre er mange av sammensetningene som er effektive i blokkering av reseptorene også giftige for dyr. Som sådan er det for tiden ingen kjent effektiv behandling for glutamatabnor-miteter.
Stimuleringen av NMDA-reseptorer ved glutamat aktiverer for eksempel enzymet nevronal nitrogenoksidsyntase (nNOS), som fører til dannelsen av nitrogenoksid (NO), som også medierer nevrotoksisitet. NMDA-nevrotoksisitet kan forhindres ved behandling med nitrogenoksidsyntase (NOS)-inhibitorer eller gjennom målrettet genetisk ødeleggelse av nNOS in vitro.
En annen anvendelse av PARP-inhibitorer er behandlingen av perifere nerveskader og det resulterende patologiske smertesyndromet kjent som nevropatisk smerte,
slik som det indusert av kronisk konstriksjonsskade (CCI) i den vanlige isjasnerven og hvor transsynaptisk forandring av ryggmargdorsalhorn kjennetegnet ved hyper-kromatose av cytoplasma og nukleoplasma (såkalt "mørke" nevroner) forekommer.
Det finnes også bevis for at PARP-inhibitorer er nyttige for å behandle inflammatoriske tarmforstyrrelser, slik som kolitt. Spesielt ble kolitt indusert i rotter ved in-traluminal administrasjon av hapten-trinitrobenzensulfonsyre i 50 % etanol. Be- handlede rotter motttok 3-aminobenzamid, en spesifikk inhibitor av PARP-aktivitet. Inhibering av PARP-aktivitet reduserte den inflammatoriske responsen og gjenopp-rettet morfologien og den energetiske statusen til den distale kolon.
Ytterligere bevis antyder at PARP-inhibitorer er nyttige for å behandle artritt. Videre synes PARP-inhibitorer å være nyttige for å behandle diabetes. PARP-inhibitorer har vist å være nyttige for å behandle endotoksisk sjokk eller septisk sjokk.
PARP-inhibitorer har også blitt anvendt for å forlenge levetiden og den proliferative kapasiteten til celler inkludert behandling av av sykdommer slik som hudaldring, Alzheimers sykdom, artereosklerose, osteoartritt, osteoporose, muskulær dystrofi, degenerative sykdommer i skjelettmuskelen som involverer replikativ begynnende alderdom, aldersrelatert muskulær degenerasjon, immunbegynnende alderdom, AIDS og annen immunbegynnende alderdomssykdom; og for å endre genekspresjon i aldrende celler.
Det er også kjent at PARP-inhibitorer, slik som 3-amino-benzamid, påvirker total DNA-reparasjon i repons på for eksempel hydrogenperoksid eller ioniserende stråling.
PARPs sentrale rolle i reparasjon av DNA-kjedebrudd er godt etablert, spesielt når forårsaket direkte av ioniserende stråling eller indirekte etter enzymatisk reparasjon av DNA-lesjoner indusert ved metyleringsmidler, topoisomerase-I-inhibitorer og andre kjemoterapeutiske midler som cisplatin og bleomycin. Et mangfold av studier anvendende "knockout"-mus, transdominante inhiberingsmodeller (overeks-presjon av DNA-bindingsdomenet), antisense og inhibitorer med liten molekylvekt har vist PARPs rolle i reparasjon og celleoverlevelse etter induksjon av DNA-skade. Inhibereingen av PARP-enzymatisk aktivitet bør føre til en forbedret sensitivitet av tumorcellene mot DNA-skadende behandlinger.
PARP-inhibitorer har blitt rapportert å være effektive i å radiosensibilisere (hypoksisk) tumorceller og effektive i hindring av tumorceller fra å restituere fra po-tensiell letal og subletal skade i DNA etter stråleterapi, antakelig ved deres evne til å hindre DNA-kjedebrudd gjensammenføyning og ved å påvirke flere DNA-skadesignalbaner.
PARP-inhibitorer har blitt anvendt for å behandle cancer. I tillegg drøfter US patent nr. 5177 075 flere isokinoliner anvendt for å forbedre de letale effektene av ionise rende stråling eller kjemoterapeutiske midler på tumorceller. Weltin et al., "Effect of 6(5 - Phenanthridinone), an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994), drøfter inhiberingen av PARP-aktivitet, redusert proliferasjon av tumorceller og en markert synergistisk effekt når tumorceller sambehandles med et alkylerende legemiddel.
Gjennomgang av teknikkens stand har blitt publisert av Li og Zhang i IDrugs 2001, 4(7): 804-812, av Ame et al i Bioassays 2004, 26: 882-883 og av Nguewa et al., i Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005, 88: 143-172.
Det er fremdeles et behov for effektive og potente PARP-inhibitorer, og mer spesielt PARP-l-inhibitorer som gir minimale bivirkninger. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser, sammensetninger for og fremgangsmåter for hemming av PARP-aktivitet for å behandle cancer og/eller å forebygge celle-, vevs- og/eller or-ganskade som skyldes celleskade eller -død grunnet for eksempel nekrose eller apoptose. Forbindelsene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige i å forbedre effektiviteten av kjemoterapi og radioterapi hvor en primær effekt ved behandlingen er den å forårsake DNA-skade i målcellene.
Bakarunnsteknikk
GB 1062357, publisert 22. mars 1967, beskriver kinazolonderivater med antihypertensive effekter.
DE 2258561, publisert 20. juni 1973, beskriver substituerte pyridinonderivater med antihypertensiv virkning.
EP 13612, publisert 11. november 1983, beskriver substituerte piperidinylalkylkinazolinderivater. De beskrevne forbindelsene er serotoninantagonister.
EP 669919, publisert 9. juni 1994, beskriver dimetylbenzofuraner og dimetylbenzo-pyraner som 5-HT3-antagonister.
US 5374637, publisert 20. desember 1994, beskriver benzamidderivater. De beskrevne forbindelsene har gastrointestinal motilitetsstimulerende egenskaper.
EP 885190, publisert 23. desember 1998, beskriver 1,4-disubstituerte piperidinderivater med gastrokinetiske egenskaper.
EP 1036073, publisert 17. juni 1999, beskriver substituerte kinazolindionderivater. De beskrevne forbindelsene harfundiske relaksasjonsegenskaper.
EP 1355888, publisert 20. juni 2002, beskriver kinazolinonderivater som PARP-hemmere.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I)
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori de stiplede linjene representerer valgfrie bindinger; X er >N- , >CH- eller >CR<2->, hvori R2 er aminokarbonyl; —N"—"Y— er-N-C(O)-eller -N=CR<4->, hvoriR<4>er hydroksy;
R<1>er hydrogen, halogen, C!.6alkyloksy eller Ci^alkyl;
R3 er hydrogen eller Ci_6alkyloksy;
Z er et radikal valgt fra
hvori hverR<5>,R<6>, R7 ogR<8>uavhengig velges fra hydrogen, halogen, amino, Ci-6alkyl eller Ci_6alkyloksy; eller
R7 og R<8>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel
- CH2-CR<9>2-0-(c-l),
-(CH2)3-0- (c-2),
-0-(CH2)2-0- (c-3) eller
-CH=CH-CH=CH- (c-4),
hvori hver R<9>uavhengig velges fra hydrogen eller Ci^alkyl; og
Ler et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH-, -C(0)-Ci-6alkandiyl- eller -C(0)-0-C!.6alkandiyl-; eller
L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11);
med det forbehold at når X er >CH-, >F^T er -N-C(O)-, den andre stiplede linjen ikke er en binding , Z er et radikal med formel (b-2) og L er -C(O)-, da er - Ci_6alkandiyl- annet enn -CH2-CH2-.
Forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former er, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, tenkt å være inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Flere betegnelser anvendt i definisjonene over og heretter er forklart under. Disse betegnelsene anvendes noen ganger som de er eller i sammensatte betegnelser.
Anvendt i de foregående definisjonene og heretter er halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel metyl, etyl, pro-pyl, butyl, pentyl, heksyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2-metyl-butyl, 2-metylpentyl og lignende; C!.6alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer slik som for eksempel metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl og de forgrenede isomerer derav slik som, 2-metylpentandiyl, 3-metylpentandiyl, 2,2-dimetylbutandiyl, 2,3-dimetylbutandiyl og lignende.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" betyr farmasøytisk akseptable syre-eller baseaddisjonssalter. De farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og ikke-toksiske baseaddisjonssaltformene, som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper, kan omdannes til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved å behandle baseformen med en passende syre. Passende syrer omfatter for eksempel uorga-niske syrer slik som hydrohalogensyrer for eksempel salt- eller hydrobromsyre; svovel-; salpeter-; fosfor- og lignende syrer; eller organiske syrer slik som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, melke-, pyrodrue-, oksal-, malon-, rav-(det vil si butandisyre), malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, metansulfon-, etansul-fon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, pamoinsyre og lignende syrer.
Forbindelsene med formel (I) som har sure egenskaper, kan omdannes til sine far-masøytisk akseptable baseaddisjonssalter ved å behandle syreformen med en passende organisk eller uorganisk base. Passende basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, for eksempel litium-, na-trium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, for eksempel benzatin-, /V-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsaltene og salter med aminosyrer slik som for eksempel arginin, lysin og lignende.
Betegnelsene syre- eller baseaddisjonssalt omfatter også hydratene og løsemiddel-addisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Betegnelsen stereokjemisk isomere former av forbindelser med formel (I), som anvendt i det foregående, definerer alle mulige forbindelser laget av de samme atomene bundet ved den samme sekvensen av bindinger, men med forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er omvekslbare, som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Dersom ikke annet er nevnt eller indikert, omfatter den kjemiske angivelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan inneha. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer med den grunnleggende molekylstruktur av forbindelsen. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form eller i blanding med hverandre er tenkt å være omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
/V-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I), hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksidet, spesielt de /V-oksidene, hvori ett eller flere av piperidin-, piperazin- eller pyridazinylnitrogenene er /V-oksidert.
Når brukt heretter er betegnelsen "forbindelser med formel (I)" ment å også inklu-dere N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene og alle stereoisomere former.
GB 1062357 beskriver kinazolonderivater med antihypertensive effekter.
DE 2258561 beskriver substituerte pyridinonderivater med antihypertensiv virkning. EP 13612 beskriver substituterte piperidinylalkylkinazolinderivater som er serotoninantagonister. EP 669919 beskriver dimetylbenzofuraner og dimetylbenzo-pyranersom 5-HT3-antagonister. US 5374637 beskriver benzamidderivater som har gastrointestinale motilitetsstimulerende egenskaper. EP 885190 beskriver 1,4-disubstituerte piperidinderivater med gastrokinetiske egenskaper.
EP 1036073 beskriver substituerte kinazolindionderivater som har fundiske relaksasjonsegenskaper. EP 1355888 beskriverkinazolinonderivater som PARP-inhibitorer Uventet har det blitt funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser PARP-inhibitorisk aktivitet.
En første gruppe interessante forbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) X er >N- eller >CR2-, hvori R2 er aminokarbonyl; c) >F^T er -N-C(O)- eller -N=CR<4->, hvori R<4>er hydroksy og den andre stiplede linjen er en binding; d) R<1>er halogen, Ci_6alkyloksy eller Ci_6alkyl; e) R<3>er C!.6alkyloksy; f) Z er et radikal valgt fra (b-1), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-11), (b-11); g) hverR<5>,R<6>, R7 og R<8>velges uavhengig fra hydrogen, amino, Ci^alkyl eller C!.6alkyloksy; h) Ler et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH-, -C(0)-Ci_6alkandiyl- eller -C(0)-0-Ci_6alkandiyl-.
En andre gruppe interessante forbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) X er >CH- eller >CR<2->, hvori R<2>er aminokarbonyl;c) R<1>er hydrogen; d) R3 er hydrogen; e) Z er et radikal med formel (b-1), (b-2) eller (b-11); f) hverR<5>,R<6>, R7 og R8 velges uavhengig fra hydrogen eller halogen;
g) L er et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH- eller -C(0)-C!.6alkandiyl-; og
h) L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11).
En tredje gruppe interessante forbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori én eller flere av de følgende begrensninger gjelder: a) X er >CH- eller >CR<2->, hvori R<2>er aminokarbonyl;b) R<1>er hydrogen; c) R<3>er hydrogen; d) Z er et radikal med formel (b-1) eller (b-2); e) hver R<5>, R<6>, R<7>og R<8>velges uavhengig fra hydrogen eller halogen;
f) L er et bivalent radikal -C(0)-NH-; og
g) L kan være en direkte binding når X er >CR<2->.
En gruppe foretrukneforbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori
X er >CH- eller >CR<2->, hvori R<2>er aminokarbonyl; R<1>er hydrogen; R<3>er hydrogen; Z er et radikal med formel (b-1), (b-2) eller (b-11); hver R<5>, R<6>, R7 og R<8>velgesuavhengig fra hydrogen eller halogen; L er et bivalent radikal valgt fra
-C(0)-NH- eller -C(0)-Ci_6alkandiyl-; og L kan være en direkte binding når X er
>CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11).
En gruppe foretrukneforbindelser består av de forbindelsene med formel (I), hvori X er >CH- eller >CR<2->, hvoriR<2>er aminokarbonyl; R<1>er hydrogen; R<3>er hydrogen; Z er et radikal med formel (b-1) eller (b-2); hver R<5>, R<6>, R<7>og R8 velges uavhengig fra hydrogen eller halogen; L er et bivalent radikal -C(0)-NH- og L kan være en direkte binding når X er >CR<2->.
De mest foretrukne forbindelsene er forbindelse nr. 4, nr. 5, nr. 11, nr. 12 og nr.
14.
Forbindelse 14
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i henhold til de generelle metodene beskrevet i EP 13612. Utgangsmaterialene og noen av intermediatene er kjente forbindelser og er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til kon-vensjonelle reaksjonsprosedyrer generelt kjent i faget.
Noen fremstillingsmetoder vil bli beskrevet mer detaljert under. Andre metoder for å oppnå sluttforbindelser med formel (I) er beskrevet i eksemplene.
Forbindelsene med formel (I), hvori n^^-t er -N-C(O)- og den andre stiplede linjen er en binding, heri referert til som forbindelser med formel (I-a), kan avledes fra et passende substituert 2-aminokarbonylbenzamid med formel (II) ved å cyklisere sistnevnte ved å følge kjente cykliseringsprosedyrer i faget.
Alternativt kan forbindelser med formel (I), hvori -Ci_6alkandiyl- er -CH2-CH2- og ^sp^L-y er -N-C(O)- og den andre stiplede linjen er en binding, heri referert til som forbindelser med formel (I-b), fremstilles ved å cyklisere et intermediat med formel (III) med et passende substituert 2-aminokarbonylbenzamid med formel (IV) ved å følge kjent cykliseringsprosedyrer i faget.
Forbindelsene med formel (I), hvori l<sp>^T er -N-C(O)- og den andre stiplede linjen ikke er en binding, heri referert til som forbindelser med formel (I-c), kan avledes fra et passende substituert 2-aminobenzamid med formel (V) ved å cyklisere det sistnevnte med et passende substituert intermediat med formel (VI). Cykli-seringsreaksjonen kan passende utføres ved å omrøre reaktantene sammen i nærvær av et passende løsemiddel, for eksempel en alkohol, f.eks. metanol, etanol, propanol og lignende. Noe forhøyet temperatur og tilsetningen av en katalytisk mengde av en passende sterk syre, f.eks. saltsyre og lignende, kan anvendes for å forbedre reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre via kjente reaksjo-ner i faget eller funksjonelle gruppeomdannelser. Noen slike omdannelser er allerede beskrevet over. Andre eksempler er hydrolyse av karboksylestere til den tilsvarende karboksylsyren eller alkoholen; hydrolyse av amider til de tilsvarende kar-boksylsyrene eller aminene; hydrolyse av nitrilertil de tilsvarende amidene; ami-nogrupper på imidazol eller fenyl kan erstattes med et hydrogen ved kjente diazo-teringsreaksjoner i faget og etterfølgende erstatning av diazogruppen med hydrogen; alkoholer kan omdannes til estere og etere; primære aminer kan omdannes til sekundære eller tertiære aminer; dobbeltbindinger kan hydrogeneres til den tilsvarende enkeltbindingen; et jodradikal på en fenylgruppe kan omdannes til en ester-gruppe ved karbonmonoksidinnsetting i nærvær av en passende palladiumkatalysa-tor.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse med formel (I) som definert over for anvendelse som en medisin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har PARP-inhiberende egenskaper som kan sees i den eksperimentelle delen under.
Betegnelsen "PARP" anvendes heri for å bety et protein med poly-ADP-ribosyleringsaktivitet. Innen betydningen av denne betegnelsen omfatter PARP alle proteiner kodet av et parp-gen, mutanter derav og alternative spleiseproteiner derav. I tillegg, anvendt heri, inkluderer betegnelsen "PARP" PARP-analoger,
-homologer og -analoger fra andre dyr.
Betegnelsen "PARP" inkluderer, men er ikke begrenset til PARP-1. Innen betydningen av denne betegnelsen kan PARP-2, PARP-3, Vault-PARP (PARP-4), PARP-7 (Ti-PARP), PARP-8, PARP-9 (Bal), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13, PARP-14, PARP-15, PARP-16, TANK-1, TANK-2 og TANK-3 være omfattet.
Forbindelser som hemmer både PARP-1 og tankyrase 2 kan ha fordelaktige egenskaper ved at de har forbedrede veksthemmende aktiviteter i cancerceller.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelsen av forbindelser i fremstillingen av et medikament for behandlingen av enhver av sykdommene og forstyrrelsene i et dyr beskrevet heri, hvori forbindelsene er forbindelser med formel (I).
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori de stiplede linjene representerer eventuelle bindinger; X er >N-, >CH- eller >CR<2->, hvori R2 er aminokarbonyl; —N=Y— er -N-C(O)- eller -N=CR<4->, hvoriR<4>er hydroksy;
R<1>er hydrogen, halogen, Ci_6alkyloksy eller Ci_6alkyl;
R3 er hydrogen eller Ci^alkyloksy;
Z er et radikal valgt fra
hvori hver R<5>, R<6>, R7 og R<8>uavhengig velges fra hydrogen, halogen, amino, Ci_6alkyl eller Ci_6alkyloksy; eller R7 og R<8>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel
hvori hver R<9>uavhengig velges fra hydrogen eller Ci_6alkyl; og
Ler et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH-, -C(0)-C!.6alkandiyl- eller -C(0)-0-Ci_6alkandiyl-; eller
L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11).
I betraktning av deres PARP-bindende egenskaper, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som referanseforbindelser eller sporingsforbindelser i hvilket tilfelle ett av atomene i molekylet kan erstattes med for eksempel en radio-aktiv isotop.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kombineres en effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller syreaddi-sjonssaltform, som den aktive ingrediensen, i tett tilsetning med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av forner avhengig av preparatformen øsnket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoseringsform fortrinnsvis passende for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media anvendes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksierer og løsninger; eller faste bærer slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøre-midler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av enkel administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser kan inkluderes for å lette for eksempel oppløseligheten. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bæreren omfatter salineløsning, gluko-seløsning eller blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetreringsfremmende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av en hvilken som helt opprinnelse i mindre deler, hvilke additiver ikke forårsaker en vesentlig skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være nyttige for fremstilling av de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som et transdermalt plas-ter, som et "spot-on", som en salve. Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte farmasøytiske sammensetningene i doseringsenhetsfom forenkel administrasjon og enhetlig dosering. Doseringsenhetsform som anvendt i beskrivelsen og kravene heri refererer til fysisk diskrete enheter passende for enhetsdoseringer, hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekten i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, og segregerte mangfold derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan behandle eller forebygge vevsskade som skyldes celleskade eller -død grunnet nekrose eller apoptose; kan forbedre nerve- eller kardiovaskulær vevsskade, inkludert den etter fokal iskemi, myokarinfarkt og reperfusjonsskade; kan behandle forskjellige sykdommer og tilstander forårsaket eller forverret av PARP-aktivitet; kan forlenge eller øke levetiden eller cellers proliferative kapasitet; kan forandre genekspresjonen i aldrende celler; kan radiosensibilisere og/eller kjemosensibilisere celler. Generelt skåner inhibering av PARP-aktivitet cellene for energitap, og forebygger, i tilfelle av nerveceller, irre-versibel depolarisering av nevronene, og gir således nevrobeskyttelse.
Av ovennevnte årsaker vedrører foreliggende oppfinnelse videre en fremgangsmåte for å administrere en terapeutisk effektiv mengde av de ovenfor identifiserte forbindelsene i en mengde tilstrekkelige til å inhibere PARP-aktivitet, for å behandle eller forebygge vevsskade som skyldes celleskade eller -død grunnet nekrose eller apoptose, for å forårsake en nerveaktivitet ikke mediert av NMDA-toksisitet, for å forårsake en nerveaktivitet mediert av NMDA-toksisitet, for å behandle nervevevs-skade som skyldes iskemi og reperfusjonsskade, nevrologiske forstyrrelser og nev rodegenerative sykdommer; for å forebygge eller behandle vaskulært slag; for å behandle eller forebygge kardiovaskulære forstyrrelser; for å behandle andre tilstander og/eller forstyrrelser slik som aldersrealtert muskeldegenerasjon, AIDS og andre immunbegynnende alderdomssykdommer, inflammasjon, gikt, artritt, arte-rosklerose, kakeksi, cancer, degenerative sykdommer i skjellettmuskel som involverer replikativ alderdom, diabetes, hodetraume, inflammatoriske tarmforstyrrelser (slik som kolitt og Crohns sykdom), muskeldystrofi, osteoartritt, osteoporose, kronisk og/eller akutt smerte (slik som nevropatisk smerte), nyresvikt, retinal iskemi, septisk sjokk (slik som endotoksisk sjokk) og hudaldring, for å forlenge cellers leve-tid og proliferativ kapasitet; for å forandre genekspresjon av aldrende celler; kjemosensibilisere og/eller radiosensibilisere (hypoksisk) tumorceller. Foreliggende oppfinnelse vedrører også behandling av sykdommer og tilstander i et dyr som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av de ovenfor identifisert forbindelsene til dyret.
Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt en fremgangsmåte for å behandle, forebygge eller inhibere en nevrologisk forstyrrelse i et dyr, som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av de ovennevnte forbindelsene til dyret. Den nevrologiske forstyrrelsen velges fra gruppen bestående av perifer nevropati forårsaket av fysisk skade eller sykdomstilstand, traumatisk hjerneskade, fysisk skade i ryggmargen, slag forbundet med hjerneskade, fokal iskemi, global iskemi, reperfusjonsskade, demyelinerende sykdom og nevrologisk forstyrrelse forbundet med nevrodegenerasjon.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelsen av forbindelser med formel (I) for å inhibere PARP-aktivitet, for å behandle, forebygge eller inhibere vevsskade som skyldes celleskade eller -død grunnet nekrose eller apoptose, for å behandle, forebygge eller inhibere en nevrologisk forstyrrelse i et dyr.
Betegnelsen "å forebygge nevrodegenerasjon " inkluderer evnen til å forebygge nevrodegenerasjon i pasienter som nylig har fått diagnosen nevrodegenerativ sykdom eller som er i fare for å utvikle en ny degenerativ sykdom og for å forebygge ytterligere nevrodegenerasjon i pasienter som allerede lider av eller har symptomer på en nevrodegenerativ sykdom.
Betegnelsen "behandling" anvendt heri dekker enhver behandling av en sykdom og/eller tilstand i et dyr, spesielt et menneske, og inkluderer: (i) å forebygge at en sykdom og/eller tilstand forekommer i en pasient som kan være predisponert for sykdommen og/eller tilstanden, men som ennå ikke har fått diagnosen; (ii) å inhibere sykdommen og/eller tilstanden, det vil si å stanse dens utvikling; (iii) å lette sykdommen og/eller tilstanden, det vil si forårsake regresjon av sykdommen og/eller tilstanden.
Betegnelsen "radiosensibilisator" anvendt heri er definert som et molekyl, fortrinnsvis et lavmolekylært molekyl, administrert til dyr i terapeutisk effektive mengder for å øke sensitiviteten til cellene over for ioniserende stråling og/eller for å fremme behandlingen av sykdommer som kan behandles med ioniserende stråling. Sykdommer som kan behandles med ioniserende stråling inkluderer neoplastiske sykdommer, benigne og maligne tumorer og cancerceller. Ioniserende strålingsbe-handling av andre sykdommer som ikke er listet heri, er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen "kjemosensibilisator" anvendt heri er definert som et molekyl, fortrinnsvis et lavmolekylært molekyl, administrert til dyr i terapeutisk effektive mengder for å øke sensitiviteten til celler for kjemoterapi og/eller fremme behandlingen av sykdommer som kan behandles med kjemoterapeutika. Sykdommer som kan behandles med kjemoterapi inkluderer neoplastiske sykdommer, benigne og maligne tumorer og cancerceller. Kjemoterapibehandling av andre sykdommer som ikke er listet heri er også omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene, sammensetningene og fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt nyttige for å behandle eller forebygge vevsskade som skyldes cel-ledød eller
-skade grunnet nekrose eller apoptose.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være "anticancermidler", hvilken betegnelse også omfatter "antitumorcellevekstmidler" og "antineoplastiske midler". Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er for eksempel nyttige for å behandle cancere og kjemosensibiliserende og/eller radiosensibiliserende tumorceller i cancere, slik som ACTH-produserende tumorer, akutt lymfocytisk levkemi, akutt ikke-lymfocytisk levkemi, cancer i adrenal korteks, blærecancer, hjernecancer, brystcan-cer, livmorhalscancer, kronisk lymfocytisk levkemi, kronisk myelocytisk levkemi, kolorektal cancer, kutan T-cellelymfom, endometrisk cancer, spiserørscancer, Ew-ings sarkom galleblærecancer, hårcellelevkemi, hode- og nakkecancer, Hodgkins lymfom, Kaposis sarkom, nyrecancer, levercancer, lungecancer (små og/eller ikke-småcellet), malign peritoneal effusjon, malign plevral effusjon, melanom, mesote- Nom, multippelt myelom, nevroblastom, ikke-Hodgkins lymfom, osteosarkom, eggs-tokkscancer, ovarium (kjønnscelle) cancer, prostatacancer, pankreatisk cancer, peniscancer, retinoblastom, hudcancer, bløtvevssarkom, skvamøst cellekarsinom, magecancer, test ikke I ca nee r, tyroidcancer, trofoblastiske neoplasmaer, livmorscan-cer, vaginal cancer, cancer i vulva og Wilms tumor.
Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som "radiosensibilisator" og/eller "kjemosensibilisator".
Radiosensibilisatorer er kjent å øke cancercellers sensibilitet for de toksiske virk-ningene av ioniserende stråling. Flere mekanismer for virkemåten til radiosensibilisatorer har blitt foreslått i litteraturen inkludert: hypoksisk celleradiosensibilisatorer (for eksempel 2- nitroimidazolforbindelser og benzotriazindioksidforbindelser) som mimikerer oksygen eller alternativt reagerer som bioreduktive midler under hypoksi; ikke-hypoksiske celleradiosensibilisatorer (for eksempel halogenerte pyrimi-diner) kan være analoger for DNA-baser og fortrinnsvis inkorporeres inn i cancercellers DNA og derved fremme den strålingsinduserte brytningen av DNA-molekyler og/eller forebygge de normale DNA-reparsjonsmekanismene; og forskjellige andre potensielle virkemekanismer har blitt foreslått for radiosensibilisatorer i sykdoms-behandlingen.
Mange cancerbehandlingsprotokoller anvender for tiden radiosensibilisatorer i forbindelse med røntgenstråling. Eksempler på røntgenaktiverte radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til de følgende: metronidazol, misonidazol, des-metylmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomycin C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nikotinamid, 5-bromdeoksyuridin (BUdR), 5-joddeoksyuridin (IUdR), bromdeoksycytidin, fluordeoksyuridin (FudR), hydroksyurea, cisplatin og terapeutisk effektive analoger og derivativer av det samme.
Fotodynamisk terapi (PDT) av cancere anvender synlig lys som strålingsaktivatoren av sensibiliseringsmidlet. Eksempler på fotodynamiske radiosensibiliserere inkluderer de følgende, men er ikke begrenset til: hematoporfyrinderivater, Photofrin, ben-zoporfyrinderivater, tinnetioporfyrin, feoborbid-a, bakterioklorofyll-a, naftalocyani-ner, ftalocyaniner, sinkftalocyanin og terapeutisk effektive analoger og derivater av det samme.
Radiosensibilisatorer kan administreres i forbindelse med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere andre forbindelser inkludert, men ikke begrenset til: for bindelser som fremmer inkorporeringen av radiosensibilisatorer til målcellene; forbindelser som kontrollerer strømmen av terapeutika, næringsstoff og/eller oksygen til målcellene; kjemoterapeutiske midler som virker på tumoren med eller uten ytterligere stråling; eller andre terapeutisk effektive forbindelser for å behandle cancer eller annen sykdom. Eksempler på ytterligere terapeutiske midler som kan anvendes i forbindelse med radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: 5-fluoruracil, leucovorin, 5'-amino-5'deoksytymidin, oksygen, karbogen, rød celle-transfusjoner, perfluorkarboner (for eksempel, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, kalsiumkanalblokkere, pentoksyfyllin, antiangiogeneseforbindelser, hydralazin og LBSO. Eksempler på kjemoterapeutiske midler som kan anvendes i forbindelse med radiosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: adriamycin, kamptotecin, karboplatin, cisplatin, daunorubicin, docetaxel, doksorubicin, interferon (alfa, beta, gamma), interlevkin-2, irinotecan, paklitaxel, topotecan og terapeutisk effektive analoger og derivater av det samme.
Kjemosensibiliserere kan administreres i forbindelse med en terapeutisk effektiv mengde av én eller flere andre forbindelser, inkludert men ikke begrenset til: forbindelser som fremmer inkorporeringen av kjemosensibilisatorer til målcellene; forbindelser som kontrollerer strømmen av terapeutika, næringsstoff og/eller oksygen til målcellen; kjemoterapeutiske midler som virker på tumoren eller andre terapeutisk effektive forbindelser for å behandle cancer eller annen sykdom. Eksempler på ytterligere terapeutiske midler som kan anvendes i forbindelse med kjemosensibilisatorer inkluderer, men er ikke begrenset til: metyleringsmidler, toposisomerase-I-inhibitorer og andre kjemoterapeutiske midler slik som cisplatin og bleomycin.
Forbindelsene med formel (I) kan også anvendes for å påvise eller identifisere PARP og mer spesielt PARP-l-reseptoren. For det formålet kan forbindelsene med formel (I) merkes. Merket kan velges fra gruppen bestående av en radioisotop, spinnmer-ke, antigenmerke, enzymmerke fluorescerende gruppe eller eller en kjemolumi-nescensgruppe.
Fagmenn kan enkelt bestemme den effektive mengden fra testresultatene presen-tert heretter. Generelt er det tenkt at en effektiv mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt og spesielt fra 0,05 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den nødvendige dosen som to, tre, fire eller flere underdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Underdosene kan formuleres som enhetsdoseringsformer, for eksempel inneholdende 0,5 til 500 mg, og spesielt 1 mg til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.
Eksperimentell del
Heretter er "DCM" definert som diklormetan, "DMF" er definert som N, N-dimetylformamid,"MeOH" er definert som metanol, "MIK" er definert som metyliso-butylketon, "MEK" er definert som metyletylketon, "TEA" er definert som trietylamin og "THF" er definert som tetrahydrofuran.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
Fremstilling av intermediat 1
En blanding av 2-[(4-klor-l-oksobutyl)amino]-benzamid (0,03 mol), 4-fenyl-4-piperidinkarboksamid (0,03 mol) og TEA (0,1 mol) i acetonitril (150 ml) ble omrørt og refluksert natten over, deretter ble løsemidlet inndampet og vann ble satt til residuet. Det oljeaktige sjiktet ble ekstrahert med triklormetan, tørket, filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: triklormetan/MeOH 95/5). Produktfraksjonene ble innsamlet og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 5 g (40,8 %) av intermediat 1.
Eksempel A2 Fremstilling av intermediat 6
En blanding av 4-klor-l,l-dietoksy-butan (0,05 mol), 4-fenyl-4-piperidinkarboksamid (0,03 mol), natriumkarbonat (0,05 mol) og kaliumjodid (q.s.) i 4-metyl-2-pentanon (250 ml) ble omrørt og refluksert natten over, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt, vann ble tilsatt og sjiktene ble separert. Det organiske sjiktet ble tørket, filtrert og løsemidlet ble inndampet, hvilket ga 9 g (86 %) av intermediat 6.
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel Bl
Fremstilling av forbindelse 3
En blanding av 2-[(l-okso-2-propenyl)amino]-benzamid (0,02 mol), l-(4-fluorfenyl)-2-(4-piperidinyl)-etanon (0,02 mol) og natriumbikarbonat (4 g) i 2-propanol (150 ml) ble omrørt og refluksert over natten, deretter ble reaksjonsblandingen filtrert varm og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: triklormetan/MeOH 95/5). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol og det resulterende presipitatet ble samlet, hvilket ga 2 g (25 %) av forbindelse 3, smeltepunkt 159,1 °C.
Eksempel B2
Fremstilling av forbindelse 4
En blanding av intermediat 1 (0,012 mol) i natriumhydroksid (60 ml) og etanol (100 ml) ble omrørt og refluksert i 1,5 time, deretter ble løsemidlet inndampet og vann ble satt til residuet. Det oljeaktige sjiktet ble ekstrahert med triklormetan, tørket, filtrert og løsemidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra MIK/2- propanol, deretter ble det ønskede produktet samlet og tørket, hvilket ga 2 g (41,7 %) av forbindelse 4, smeltepunkt 138,9 °C.
Eksempel B3
Fremstilling av forbindelse 5
En blanding av 2-amino-benzamid (0,027 mol) og intermediat 6 (0,027 mol) i etanol (100 ml) ble varmet og blandingen ble surgjort med saltsyre cp. (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert natten over, deretter ble løsemidlet inndampet og vann og konsentrert NH4OH-løsning ble satt til residuet. Det resulterende presipitatet ble filtrert fra og løst i triklormetan, deretter tørket og filtrert. Løse-midlet ble inndampet og residuet ble krystallisert fra MeOH, deretter ble det resulterende presipitatet samlet og tørket, hvilket ga 3 g (28 %) av forbindelse 5, smeltepunkt 216,1 °C.
Farmakologisk eksempel
In vitro scintillasionsnærhetsassav ( SPA) for PARP- 1 inhibitorisk aktivitet
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet i et in wtro-assay basert på SPA-teknologi (tilhørende Amersham Pharmacia Biotech).
I prinsippet setter assayet sin lit til den godt etablerte SPA-teknologen for påvis-ningen av poly(ADP-ribosyl)ering av biotinylerte målproteiner, det vil si histoner. Denne ribosyleringen induseres ved anvendelse av delkuttet DNA aktivert PARP-1-enzyme and [<3>H]-nikotinamidadenindinukleotid ([<3>H]-NAD<+>) som ADP-ribosyldonor. Som induserer av PARP-l-enzymaktivitet ble delkuttet DNA fremstilt. For dette ble 25 mg DNA (leverandør: Sigma) løst i 25 ml DNAse-buffer (10 mM Tris-HCI, pH 7,4; 0,5 mg/ml bovint serumalbumin (BSA); 5 mM MgCI2.6H20 og 1 mM KCI) til hvilket 50 pl DNAse-løsning (1 mg/ml i 0,15 M NaCI) ble tilsatt. Etter en inkubasjon på 90 min. ved 37 °C, ble reaksjonen avsluttet ved å tilsette 1,45 g NaCI, etterfulgt av en ytterligere inkubasjon ved 58 °C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is og dialysert ved 4 °C i henholdsvis 1,5 og 2 timer mot 1,5 I 0,2 M KCI, og to ganger mot 1,5 I 0,01 M KCI i henholdsvis 1,5 og 2 t. Blandingen ble delt i like deler og lagret ved -20 °C. Histoner (1 mg/ml, type II-A, leverandør: Sigma) ble biotiny-lert anvendende biotinyleringskittet fra Amersham og lagret delt i like deler ved - 20 °C. En bruksløsning på 100 mg/ml SPA poly(vinyltoluen) (PVT) kuler (leveran-dør: Amersham) ble laget i PBS. En bruksløsning av [<3>H]-NAD<+>ble laget ved å tilsette 120 pl [<3>H]-NAD<+>(0,1 mCi/ml, leverandør: NEN) til 6 ml inkubasjonsbuffer (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0,2 mM DTT; 4 mM MgCI2). En løsning av 4 mM NAD<+>(le-verandør: Roche) ble laget i inkubasjonsbuffer (fra en 100 mM bruksløsning i vann lagret ved - 20 °C). PARP-l-enzymet ble fremstilt anvendende kjente teknikker i faget, det vil si kloning og ekspresjon av proteinet med utgangspunkt i human lever cDNA. Informasjon vedrørende den anvendte proteinsekvensen av PARP-l-enzymet inkludert litteraturreferanser kan finnes i Swiss-Prot-databasen under primær til-gangskode P09874. Biotinylerte histoner og PVT-SPA-kuler ble blandet og preinkubert i 30 min. ved romtemperatur. PARP-l-enzym (konsentrasjon var batchavheng-ig) ble blandet med det delkuttede DNA, og blandingen ble preinkubert i 30 min. ved 4 °C. Like deler av denne histoner/PVT-SPA-kuler-løsningen og PARP-1-enzym/DNA-løsningen ble blandet, og 75 pl av denne blandingen sammen med med 1 pl forbindelse i DMSO og 25 pl [<3>H]-NAD<+>ble tilsatt per brønn i en 96-brønns mikrotiterplate. Sluttkonsentrasjonene i inkubasjonsblandingen var 2 pg/ml for de biotinylerte histonene, 2 mg/ml for PVT-SPA-kulene, 2 pg/ml for det delkuttede DNA og mellom 5-10 pg/ml for PARP-l-enzymet. Etter inkubasjon av blandingen i 15 min. ved romtemperatur ble reaksjonen avsluttet ved å tilsette 100 pl 4 mM NAD<+>i inkubasjonsbuffer (sluttkonsentrasjon 2 mM) og plater ble blandet.
Kulene ble tillatt å sedimenter i minst 15 min. og plater ble overført til en TopCountNXT™ (Packard) for scintillasjonstelling, verdier ble uttrykt som telle-ringer per minutt (cpm). For hvert eksperiment ble kontroller (inneholdende PARP-l-enzym og DMSO uten forbindelse), en blindinkubasjon (inneholdende DMSO, men ingen PARP-l-enzym eller forbindelse) og prøver (inneholdende PARP-l-enzym og forbindelse løst i DMSO) kjørt parallelt. Alle testede forbindelser ble løst og eventuelt ytterligere fortynnet i DMSO. Forbindelser ble først og fremst testet ved en kon sentrasjon på IO"<5>M. Når forbindelsene viste aktivitet ved IO"<5>M ble det laget en dose-responskurve, hvori forbindelsene ble testet ved konsentrasjoner mellom IO"<5>M og 10"<8>M. I hver test ble blindverdien subtrahert fra både kontroll- og prøvever-diene. Kontrollprøven representerte maksimal PARP-l-enzymaktivitet. For hver prøve ble mengden cpm uttrykt som en prosentdel av den gjennomsnittlige cpm-verdien i kontrollene. Når passende ble IC50-verdier (konsentrasjon av legemidlet nødvendig for å redusere PARP-l-enzymeaktiviteten til 50 % av kontrollen) beregnet anvendende lineær interpolering mellom eksperimentpunktene rett over og under 50 %-nivået. Heri uttrykkes effektene til testforbindelser som pIC50(den negative log-verdien av IC50-verdien). Som en referanseforbindelse ble 4-amino-l,8-naftalimid inkludert for å validere SPA-assayet. De testede forbindelsene viste inhibitorisk aktivitet ved den innledende testkonsentrasjonen på IO"<5>M (se tabell 2).
In vitro filtrerinqsassav for PARP- l- inhibitorisk aktivitet
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet i et in vitro filtreringsassay som vurderer PARP-1-aktivitet (utløst i nærværet av delkuttet DNA) ved hjelp av dets histonpoly(ADP-ribosyl)eringsaktivitet anvendende [<32>P]-NAD som ADP-ribosyldonor. De radioaktive ribosylerte histonene ble presipitert med trikloreddik-syre (TCA) i 96-brønns filterplater og det inkorporerte [<32>P] målt anvendende en scintillator.
En blanding av histoner (bruksløsning: 5 mg/ml i H20), NAD<+>(bruksløsning: 100 mM i H20) og [<32>P]-NAD<+>i inkubasjonsbuffer (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0,2 mM DTT;
4 mM MgCI2) ble laget. En blanding av PARP-l-enzymet (5-10 pg/ml) og delkuttet DNA ble også laget. Det delkuttede DNA ble fremstilt som beskrevet i in vitro SPA for PARP-l-inhibitorisk aktivitet. 75 pl av PARP-l-enzym/DNA-blandingen sammen med 1 pl forbindelse i DMSO og 25 pl histoner-NAD<+>/[<32>P]-NAD<+->blanding ble tilsatt per brønn i en 96-brønns filterplate (0,45 pm, leverandør Millipore). Sluttkonsentrasjonene i inkubasjonsblandingen var 2 pg/ml for histonene, 0,1 mM for NAD<+>, 200 pM (0,5 pC) for [<32>P]-NAD<+>og 2 pg/ml for det delkuttede DNA. Plater ble inku-bert i 15 min. ved romtemperatur, og reaksjonen ble avsluttet ved tilsetningen av 10 pl iskald 100 % TCA etterfulgt av tilsetningen av 10 pl iskald BSA-løsning (1 % i H20). Proteinfraksjonen ble tillatt å presipitere i 10 min. ved 4 °C og plater ble va-kuumfiltrert. Platene ble deretter vasket med, for hver brønn, 1 ml 10 % iskald TCA, 1 ml 5 % iskald TCA og 1 ml 5 % TCA ved romtemperatur. Endelig ble 100 pl scintillasjonsløsning (Microscint 40, Packard) tilsatt til hver brønn og platene ble overført til en TopCountNXT™ (leverandør: Packard) for scintillasjonstelling, og verdier ble uttrykt som tellinger per minutt (cpm). For hvert eksperiment ble kontroller (inneholdende PARP-l-enzym og DMSO uten forbindelse), en blindinkubasjon (inneholdende DMSO, men ingen PARP-l-enzym eller forbindelse) og prøver (inneholdende PARP-l-enzym og forbindelse løst i DMSO) kjørt parallelt. Alle testede forbindelser ble løst og eventuelt ytterligere fortynnet i DMSO. Forbindelser ble først og fremst testet ved en konsentrasjon på IO"<5>M. Når forbindelsene viste aktivitet ved IO"<5>M ble det laget en dose-responskurve, hvori forbindelsene ble testet ved konsentrasjoner mellom IO"<5>M og 10"<8>M. I hver test ble blindverdien subtrahert fra både kontroll- og prøveverdiene. Kontrollprøven representerte maksimal PARP-l-enzymaktivitet. For hver prøve ble mengden cpm uttrykt som en prosentdel av den gjennomsnittlige cpm-verdien i kontrollene. Når passende ble IC50-verdier (konsentrasjon av legemidlet nødvendig for å redusere PARP-l-enzymeaktiviteten til 50 % av kontrollen) beregnet anvendende lineær interpolering mellom eksperimentpunktene rett over og under 50 %-nivået. Heri uttrykkes effektene av testforbindelser som pIC50(den negative log-verdien av IC50-verdien). Som en referanseforbindelse ble 4-amino-l,8-naftalimid inkludert for å validere filtreringsassayet. De testede forbindelsene viste inhibitorisk aktivitet ved den innledende testkonsentrasjonen på IO"<5>M (se tabell 2).
In vitro scintillasionsnærhetsassav ( SPA) for TANK- 2- inhibitorisk aktivitet
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet i et in vitro assay basert på SPA-teknologi med Ni Flash-plater (96- eller 384-brønn).
I prinsippet setter assayet sin lit til SPA-teknologi for deteksjon av auto-poly(ADP-ribosyl)ering av TANK-2-protein ved anvendelse av [<3>H]-nikotinamidadenindinukleotid ([<3>H]-NAD<+>) som ADP-ribosyldonor.
En bruksløsning av [<3>H]-NAD<+>/NAD ble laget ved å tilsette 64,6 pl [<3>H]-NAD<+>(0,1 mCi/ml, leverandør: Perkin Eimer) og 46,7 pl NAD-bruksløsning (10,7 mM, lagret ved - 20 °C, leverandør Roche) til 1888,7 pl assaybuffer (60 mM Tris/HCI, pH 7,4; 0,9 mM DTT; 6 mM MgCI2). TANK-2-enzymet ble fremstilt som beskrevet i EP 1238063. 60 pl assaybuffer sammen med 1 pl av forbindelse i DMSO, 20 pl [<3>H]-NAD<+/>NAD og 20 pl av TANK-2-enzym (sluttkonsentrasjon 6 pg/ml) ble tilsatt per brønn i en 96-brønns Ni-belagt flashplate (Perkin Eimer). Etter inkubasjon av blandingen i 120 min. ved romtemperatur ble reaksjonen avsluttet ved tilsetning av 60 pl stoppløsning (42,6 mg NAD i 6 ml H20). Platene ble dekket med en plateforseg-ler og plassert i en TopCountNXT™ (Packard) for scintillasjonstelling. Verdier ble uttrykt som tellinger per minutt (cpm). For hvert eksperiment ble kontroller (inneholdende TANK-2-enzym og DMSO uten forbindelse), en blindprøveinkubasjon (inneholdende DMSO, men ikke noe TANK-2-enzym eller forbindelse) og prøver (inneholdende TANK-2-enzym og forbindelse løst i DMSO) kjørt parallelt. Alle testede forbindelser ble løst og eventuelt ytterligere fortynnet i DMSO. I første rekke ble forbindelser testet ved en konsentrasjon på 10"<5>M. Når forbindelsene viste aktivitet ved IO"<5>M, ble det laget en dose-responskurve laget hvori forbindelsene ble testet ved konsentrasjoner mellom IO"<5>M og 10"<8>M. I hver test ble blindprøveverdien trukket fra både kontrollen og prøveverdiene. Kontroll prøven representerte maksimal TANK-2-enzymaktivitet. For hver prøve ble mengden cpm uttrykt som en prosentdel av den gjennomsnittlige cpm-verdien av kontrollene. Når passende, ble IC50-verdiene (konsentrasjon av legemidlet, nødvendig for å redusere TANK-2-enzymaktiviteten til 50 % av kontrollen) beregnet ved anvendelse av lineær inter-polasjon mellom eksperimentpunktene rett over og under 50 %-nivået. Heri uttrykkes effektene av testforbindelser som pIC50(den negative log-verdien av IC50-verdien). Som referanseforbindelser ble 3-aminobenzamid og 4-amino-l,8-naftalimid inkludert for å validere SPA-assayet. Heri ble assayet beskrevet ved anvendelse av 96-brønns plater. I assayet som anvender 384-brønns plater ble de samme sluttkonsentrasjonene anvendt og volumene ble tilpasset. Dersom 96-brønns plateresultater var tilgjengelige, ble disse resultatene inkorporert i tabell 2, ellers ble resultatene fra 384-brønns plateassayet vist.
Forbindelsene kan ytterligere evalueres i et cellulært kjemo- og/eller radiosensitbili-seringsassay, et assay som måler inhibering av endogen PARP-l-aktivitet i cancer-cellelinjer og til slutt i en in vivo radiosensibiliseringstest.
Claims (11)
1. Forbindelse med formel (I)
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori
de stiplede linjene representerer valgfrie bindinger;
X er >N-, >CH- eller >CR<2->, hvori R2 er aminokarbonyl; -N=Y- er -NH-C(O)- eller -N=CR<4->, hvori R<4>er hydroksy;
R<1>er hydrogen, halogen, Ci_6alkyloksy eller Ci_6alkyl;
R<3>er hydrogen eller Ci^alkyloksy;
Z er et radikal valgt fra
hvori hverR<5>,R<6>, R7 ogR<8>uavhengig velges fra hydrogen, halogen, amino, Ci-6alkyl eller Ci_6alkyloksy; eller
R7 og R<8>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel
hvori hver R<9>uavhengig velges fra hydrogen eller Ci^alkyl; og
Ler et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH-, -C(0)-Ci-6alkandiyl- eller -C(0)-0-C!.6alkandiyl-; eller
L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal av formel (b-11);
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori
X er >CH- eller >CR<2->, hvor R<2>er aminokarbonyl; R<1>er hydrogen; R3 er hydrogen; Z er et radikal av formel (b-1), (b-2) eller (b-11); hver R<5>, R<6>, R7 og R<8>er uavhengig valgt fra hydrogen eller halogen;
L er et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH- eller -C(0)-Ci_6alkandiyl-; og L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11).
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori
X er >CH- eller >CR<2->, hvoriR<2>er aminokarbonyl; R<1>er hydrogen; R3 er hydrogen; Z er et radikal med formel (b-1) eller (b-2); hver R<5>, R<6>, R7 og R8 velges uavhengig fra hydrogen eller halogen; L er -C(0)-NH-, og L kan være en direkte binding når X er >CR<2->.
4. Forbindelse ifølge krav 1, 2 og 3, hvori forbindelsen velges fra forbindelser nr. 4, nr. 5, nr. 11 og nr. 12.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for anvendelse som et legemiddel.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende farmasøytisk akseptable bærere og som en aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 til 5.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, hvor de farmasøytisk akseptable bærerne og en forbindelse ifølge krav 1 til 4 blandes tett.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for kjemosensitivisering eller radiosensitivisering, hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (I)
/V-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvori
de stiplede linjene representerer valgfrie bindinger;
X er >N-, >CH- eller >CR<2->, hvori R2 er aminokarbonyl; -N=Y- er -N-C(O)- eller -N=CR<4->, hvori R<4>er hydroksy;
R<1>er hydrogen, halogen, Ci_6alkyloksy eller Ci_6alkyl; R3 er hydrogen eller Ci^alkyloksy;
Z er et radikal valgt fra
hvori hverR<5>,R<6>, R7 ogR<8>uavhengig velges fra hydrogen, halogen, amino, Ci-6alkyl eller C!.6alkyloksy; eller
R7 og R<8>tatt sammen kan danne et bivalent radikal med formel hvori hver R<9>uavhengig velges fra hydrogen eller Ci_6alkyl; og
Ler et bivalent radikal valgt fra -C(0)-NH-, -C(0)-Ci-6alkandiyl- eller -C(0)-0-C!.6alkandiyl-; eller
L kan være en direkte binding når X er >CR<2->eller når Z er et radikal med formel (b-11).
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvori behandlingen involverer kjemosensibilisering.
10. Anvendelse ifølge krav 8, hvori behandlingen involverer radiosensibilisering.
11. Kombinasjon av en forbindelse med formel (I) med et kjemoterapeutisk middel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04076887 | 2004-06-30 | ||
PCT/EP2005/053034 WO2006003150A1 (en) | 2004-06-30 | 2005-06-28 | Substituted 2-alkyl quinazolinone derivatives as parp inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20070532L NO20070532L (no) | 2007-01-29 |
NO339883B1 true NO339883B1 (no) | 2017-02-13 |
Family
ID=34928320
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20070532A NO339883B1 (no) | 2004-06-30 | 2007-01-29 | Substituerte 2-alkyl-kinazolinonderivater som PARP-inhibitorer |
NO20070555A NO20070555L (no) | 2004-06-30 | 2007-01-30 | Kinazolinonderivater som parp-inhibitorer |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20070555A NO20070555L (no) | 2004-06-30 | 2007-01-30 | Kinazolinonderivater som parp-inhibitorer |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7875621B2 (no) |
EP (2) | EP1763518B1 (no) |
JP (2) | JP4836946B2 (no) |
KR (2) | KR101184036B1 (no) |
CN (2) | CN1980899B (no) |
AR (2) | AR049656A1 (no) |
AT (2) | ATE540936T1 (no) |
AU (2) | AU2005259188B2 (no) |
BR (2) | BRPI0512790A (no) |
CA (2) | CA2569826C (no) |
DE (1) | DE602005026391D1 (no) |
EA (2) | EA012837B1 (no) |
ES (2) | ES2361162T3 (no) |
HK (2) | HK1105631A1 (no) |
IL (2) | IL180382A (no) |
MX (2) | MXPA06014933A (no) |
MY (2) | MY148322A (no) |
NO (2) | NO339883B1 (no) |
NZ (2) | NZ551680A (no) |
SG (2) | SG154435A1 (no) |
TW (2) | TWI361689B (no) |
UA (2) | UA85593C2 (no) |
WO (2) | WO2006003146A1 (no) |
ZA (2) | ZA200610775B (no) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ546990A (en) | 2003-11-20 | 2010-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 7-Phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
KR101118582B1 (ko) | 2003-11-20 | 2012-02-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 폴리(adp-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논 |
NZ551680A (en) | 2004-06-30 | 2010-02-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors |
MXPA06014542A (es) | 2004-06-30 | 2007-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i. |
MXPA06014541A (es) | 2004-06-30 | 2007-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa. |
WO2006047022A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Virginia Commonwealth University | Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis |
CN101242822B (zh) | 2005-07-18 | 2011-08-24 | 彼帕科学公司 | 治疗卵巢癌的药物 |
JP2010502730A (ja) | 2006-09-05 | 2010-01-28 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | 癌の治療法 |
CN101534836B (zh) | 2006-09-05 | 2011-09-28 | 彼帕科学公司 | Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途 |
SI2805945T1 (sl) * | 2007-01-10 | 2019-09-30 | Msd Italia S.R.L. | Amid substituirani indazoli, kot inhibitorji poli(ADP-riboza)polimeraze(PARP) |
WO2008107478A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors |
US8404713B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone derivatives as PARP inhibitors |
WO2009064738A2 (en) | 2007-11-12 | 2009-05-22 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
RU2490260C2 (ru) | 2008-03-27 | 2013-08-20 | Янссен Фармацевтика Нв | Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина |
ATE513818T1 (de) | 2008-03-27 | 2011-07-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer |
WO2010081778A1 (en) | 2009-01-17 | 2010-07-22 | Universität Zürich | Blockers of parp for the prevention and treatment of helicobacter pylori induced gastric cancer |
WO2011058367A2 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Astrazeneca Ab | Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor |
WO2013008217A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Novartis Ag | 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors |
EP2731951B1 (en) | 2011-07-13 | 2015-08-19 | Novartis AG | 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4h-pyrano {4,3-d} pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors |
CN103781776A (zh) * | 2011-07-13 | 2014-05-07 | 诺华股份有限公司 | 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物 |
CN110711188A (zh) | 2012-01-20 | 2020-01-21 | 德玛公司 | 经取代的己糖醇类用于治疗恶性肿瘤的用途 |
NZ630170A (en) * | 2012-02-09 | 2016-03-31 | Merck Patent Gmbh | Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors |
IN2015MN00002A (no) | 2012-07-09 | 2015-10-16 | Lupin Ltd | |
US9309222B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-04-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
EA026415B1 (ru) | 2012-10-16 | 2017-04-28 | Янссен Фармацевтика Нв | Связанные с метиленом хинолиниловые модуляторы ror-гамма-t |
EP2909189B8 (en) | 2012-10-16 | 2017-04-19 | Janssen Pharmaceutica NV | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
AU2014251038A1 (en) | 2013-04-08 | 2015-11-26 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
WO2015013581A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Update Pharma Inc. | Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
RU2669393C2 (ru) | 2013-07-31 | 2018-10-11 | Мерк Патент Гмбх | Оксохиназолинилбутанамидные производные |
KR20160068956A (ko) | 2013-10-15 | 2016-06-15 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | RORyT의 퀴놀리닐 조절제 |
US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
JP6423423B2 (ja) | 2013-10-15 | 2018-11-14 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Rorγtのアルキル結合キノリニルモジュレーター |
US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
KR20240051283A (ko) | 2013-12-24 | 2024-04-19 | 버지니아 커먼웰스 유니버시티 | 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (ocs) 의 용도 |
KR102359214B1 (ko) | 2014-04-04 | 2022-02-07 | 델 마 파마슈티컬스 | 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체 |
MA41168A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Nouveaux composés antibactériens |
CA2977685C (en) | 2015-03-02 | 2024-02-20 | Sinai Health System | Homologous recombination factors |
KR101896567B1 (ko) | 2015-07-23 | 2018-09-07 | 인스티튜트 큐리 | 암 치료를 위한 디베이트 분자와 parp 억제제의 병용 용도 |
GB201519573D0 (en) | 2015-11-05 | 2015-12-23 | King S College London | Combination |
CN108713021A (zh) | 2015-12-30 | 2018-10-26 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 | Pt(IV)前药 |
WO2017156350A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
US10874641B2 (en) | 2016-07-28 | 2020-12-29 | Mitobridge, Inc. | Methods of treating acute kidney injury |
JP2019524772A (ja) | 2016-08-02 | 2019-09-05 | ヴァージニア コモンウェルス ユニバーシティ | 5−コレステン−3,25−ジオール,3−サルフェート(25hc3s)又は薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の環状オリゴ糖を含む組成物 |
MA46779A (fr) | 2016-11-02 | 2019-09-11 | Health Research Inc | Traitement combiné avec des conjugués anticorps-médicament et des inhibiteurs de parp |
MD3562822T2 (ro) | 2016-12-30 | 2021-07-31 | Mitobridge Inc | Inhibitori de poli-ADP riboză polimerază (PARP) |
WO2018162439A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Onxeo | New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule |
EP3615026B1 (en) | 2017-04-28 | 2021-03-03 | Akribes Biomedical GmbH | A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing |
US20200407720A1 (en) | 2018-03-13 | 2020-12-31 | Onxeo | A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer |
IL278116B2 (en) * | 2018-04-30 | 2024-04-01 | Ribon Therapeutics Inc | Pyridazines as PAR7 inhibitors |
CN109251198B (zh) * | 2018-09-25 | 2019-08-23 | 郝维强 | 一种用于麻醉的药物及其制备方法和用途 |
TW202039002A (zh) * | 2018-12-07 | 2020-11-01 | 斯坦福大學托管董事會 | 缺氧標靶組成物及其與一parp抑制劑之組合以及此等的使用方法 |
WO2021108350A1 (en) | 2019-11-25 | 2021-06-03 | The Research Foundation For The State University Of New York | Combination therapy using fabp5 inhibitors with taxanes for treatment of cancer |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN113480536B (zh) * | 2021-04-21 | 2024-02-23 | 中国人民解放军海军军医大学 | 螺环哌啶酮类衍生物 |
CN115778960B (zh) * | 2022-08-19 | 2024-09-20 | 广州六顺生物科技有限公司 | 一种杂芳环衍生物在制备治疗或预防恶病质药物中的应用 |
CN116410184A (zh) * | 2023-04-07 | 2023-07-11 | 西南大学 | 喹唑酮烯酮唑类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0013612A2 (en) * | 1979-01-08 | 1980-07-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Piperidinylalkyl)quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2002048117A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-06-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivatives |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1006423B (de) | 1952-01-18 | 1957-04-18 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen |
GB732581A (en) | 1952-01-18 | 1955-06-29 | Ciba Ltd | Manufacture of hydrazine compounds |
US3274194A (en) * | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
GB1062357A (en) | 1965-03-23 | 1967-03-22 | Pfizer & Co C | Quinazolone derivatives |
GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
US3919425A (en) * | 1971-04-09 | 1975-11-11 | Miles Lab | Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives |
BE792206A (no) | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
US3879393A (en) * | 1973-06-18 | 1975-04-22 | Miles Lab | Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones |
FR2436781A1 (fr) | 1978-09-19 | 1980-04-18 | Berri Balzac | Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique |
JPS5976082A (ja) | 1982-10-23 | 1984-04-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体 |
JPS60120872A (ja) | 1983-12-01 | 1985-06-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤 |
ZM1785A1 (en) | 1984-03-26 | 1986-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-virally active phyridazinamines |
US5001125A (en) | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
US5231184A (en) * | 1987-11-23 | 1993-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pridazinamine derivatives |
US5177075A (en) * | 1988-08-19 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process |
CA2002864C (en) | 1988-11-29 | 1999-11-16 | Eddy J. E. Freyne | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives |
GB8827822D0 (en) * | 1988-11-29 | 1988-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives |
US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
EP0391462A1 (en) | 1989-04-05 | 1990-10-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Synergistic compositions containing ketanserin |
US5160727A (en) | 1990-02-13 | 1992-11-03 | Warner-Lambert Company | Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives |
IE913473A1 (en) * | 1990-10-15 | 1992-04-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives and their preparation |
ATE201677T1 (de) * | 1992-04-23 | 2001-06-15 | Merrell Pharma Inc | 4-imidomethyl-1-(2'-phenyl-2-oxoethyl)-piperidi e als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung |
TW294595B (no) * | 1992-11-20 | 1997-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
EP0638567A4 (en) | 1993-02-18 | 1995-05-10 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | ADENOSINE INHIBITORS. |
GB9404485D0 (en) | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
TW445263B (en) * | 1996-02-29 | 2001-07-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives |
JPH107572A (ja) | 1996-06-17 | 1998-01-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 |
EP0927192B1 (de) * | 1996-09-10 | 2004-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
CA2291630A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Tetsutaro Niizato | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and therapeutic agents for hyperlipidemia comprising the same |
JPH10330377A (ja) | 1997-06-02 | 1998-12-15 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ピペリジン誘導体 |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US20030069231A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-04-10 | Klaus Rudolf | Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production |
US6407116B1 (en) | 1997-09-16 | 2002-06-18 | Takeda Chemical Industries, Inc. | Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs |
US6133277A (en) | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
JP2000191659A (ja) | 1999-01-04 | 2000-07-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 |
AU773795B2 (en) | 1999-01-29 | 2004-06-03 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands |
US7265115B2 (en) * | 1999-01-29 | 2007-09-04 | Abbott Laboratories | Diazabicyclic CNS active agents |
US6566372B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
ES2309095T3 (es) | 2000-10-02 | 2008-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antagonistas de los receptores metabotropicos de glutamato. |
ITMI20002358A1 (it) | 2000-10-31 | 2002-05-01 | Flavio Moroni | Derivati di tieno ,2, 3-c|isochinolin-3-one come inibitori della poli(a dp-ribosio)polimerasi |
JP2002284699A (ja) | 2001-03-28 | 2002-10-03 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 視細胞変性疾患治療剤 |
EP1396488A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-03-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof |
EP1423120A4 (en) | 2001-08-15 | 2005-12-28 | Icos Corp | 2H-PHTALAZINE-1-ONES AND METHODS OF USE THEREOF |
AU2002363429B2 (en) * | 2001-11-07 | 2008-05-08 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
AUPR975601A0 (en) | 2001-12-24 | 2002-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivatives |
AUPS137402A0 (en) | 2002-03-26 | 2002-05-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tricyclic compounds |
CA2479109C (en) | 2002-03-29 | 2011-08-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands |
US7119111B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-10 | Amgen, Inc. | 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use |
AR043059A1 (es) | 2002-11-12 | 2005-07-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos |
US20050075364A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
NZ546990A (en) * | 2003-11-20 | 2010-03-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 7-Phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors |
KR101118582B1 (ko) | 2003-11-20 | 2012-02-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 폴리(adp-리보스)폴리머라제 저해제로서의 6-알케닐 및6-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논 |
CN102127056B (zh) | 2003-12-03 | 2013-08-21 | Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 | 微管蛋白抑制剂 |
US7879857B2 (en) | 2003-12-05 | 2011-02-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly (adp-ribose) polymerase inhibitors |
UA91007C2 (ru) | 2003-12-10 | 2010-06-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Замещенные 6-циклогексилалкилом замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли-(адф-рибоза)полимеразы |
PE20060285A1 (es) | 2004-03-30 | 2006-05-08 | Aventis Pharma Inc | Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp) |
DE102004023332A1 (de) * | 2004-05-12 | 2006-01-19 | Bayer Cropscience Gmbh | Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
CN1988907B (zh) | 2004-06-01 | 2010-12-22 | 弗吉尼亚大学专利基金会 | 癌瘤及血管生成的双重小分子抑制剂 |
NZ551680A (en) | 2004-06-30 | 2010-02-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors |
MXPA06014542A (es) | 2004-06-30 | 2007-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i. |
MXPA06014541A (es) | 2004-06-30 | 2007-03-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa. |
AU2006214164B2 (en) | 2005-02-17 | 2010-12-09 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Isoxazole combretastin derivatives for the treatment of disorders |
WO2006118231A1 (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途 |
BRPI0615096A2 (pt) | 2005-08-24 | 2009-07-14 | Inotek Pharmaceuticals Corp | análogos de indenoisoquinolinona e métodos de uso dos mesmos |
DK1984333T3 (da) | 2006-02-03 | 2012-07-23 | Bionomics Ltd | Substituerede benzofuraner, benzothiophener, benzoselenophener og indoler og deres anvendelse som inhibitorer af tubulinpolymerisering |
EP1989204B1 (en) | 2006-02-15 | 2014-05-21 | AbbVie Inc. | Pyrazoloquinolones are potent parp inhibitors |
US8198448B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8466150B2 (en) * | 2006-12-28 | 2013-06-18 | Abbott Laboratories | Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase |
WO2008107478A1 (en) | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors |
EP2170866B1 (en) * | 2007-06-25 | 2014-08-13 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds, compositions and methods of use |
-
2005
- 2005-06-28 NZ NZ551680A patent/NZ551680A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 BR BRPI0512790-4A patent/BRPI0512790A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-06-28 WO PCT/EP2005/053029 patent/WO2006003146A1/en active Application Filing
- 2005-06-28 AU AU2005259188A patent/AU2005259188B2/en not_active Ceased
- 2005-06-28 CA CA2569826A patent/CA2569826C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 UA UAA200612700A patent/UA85593C2/uk unknown
- 2005-06-28 EP EP05756772A patent/EP1763518B1/en active Active
- 2005-06-28 CN CN2005800222595A patent/CN1980899B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 MX MXPA06014933A patent/MXPA06014933A/es active IP Right Grant
- 2005-06-28 UA UAA200613304A patent/UA86237C2/uk unknown
- 2005-06-28 DE DE602005026391T patent/DE602005026391D1/de active Active
- 2005-06-28 JP JP2007518610A patent/JP4836946B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 AT AT05756772T patent/ATE540936T1/de active
- 2005-06-28 KR KR1020077000916A patent/KR101184036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 SG SG200904452-0A patent/SG154435A1/en unknown
- 2005-06-28 US US11/570,023 patent/US7875621B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 SG SG200904451-2A patent/SG154434A1/en unknown
- 2005-06-28 EA EA200700189A patent/EA012837B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 ES ES05769923T patent/ES2361162T3/es active Active
- 2005-06-28 US US11/569,892 patent/US8623872B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 ES ES05756772T patent/ES2380702T3/es active Active
- 2005-06-28 KR KR1020067026804A patent/KR101286969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 MX MXPA06014543A patent/MXPA06014543A/es active IP Right Grant
- 2005-06-28 WO PCT/EP2005/053034 patent/WO2006003150A1/en active Application Filing
- 2005-06-28 JP JP2007518606A patent/JP4969443B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 EA EA200700188A patent/EA012416B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 EP EP05769923A patent/EP1771422B1/en active Active
- 2005-06-28 CA CA2568835A patent/CA2568835C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 NZ NZ551840A patent/NZ551840A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 AT AT05769923T patent/ATE498613T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 BR BRPI0512797-1A patent/BRPI0512797A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-06-28 AU AU2005259192A patent/AU2005259192C1/en not_active Ceased
- 2005-06-28 CN CN200580021337XA patent/CN1976906B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-29 TW TW094121746A patent/TWI361689B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-06-29 MY MYPI20052986A patent/MY148322A/en unknown
- 2005-06-29 MY MYPI20052980A patent/MY140572A/en unknown
- 2005-06-29 TW TW094121737A patent/TWI361188B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-06-29 AR ARP050102688A patent/AR049656A1/es unknown
- 2005-06-29 AR ARP050102690A patent/AR051920A1/es unknown
-
2006
- 2006-12-20 ZA ZA200610775A patent/ZA200610775B/en unknown
- 2006-12-20 ZA ZA200610772A patent/ZA200610772B/xx unknown
- 2006-12-27 IL IL180382A patent/IL180382A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-28 IL IL180411A patent/IL180411A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-29 NO NO20070532A patent/NO339883B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-01-30 NO NO20070555A patent/NO20070555L/no unknown
- 2007-10-04 HK HK07110782.4A patent/HK1105631A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-10-15 HK HK07111097.2A patent/HK1105960A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-03 US US12/959,750 patent/US8188103B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-11-12 US US14/077,881 patent/US9522905B2/en active Active
-
2016
- 2016-11-14 US US15/350,663 patent/US10150757B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0013612A2 (en) * | 1979-01-08 | 1980-07-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Piperidinylalkyl)quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2002048117A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-06-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO339883B1 (no) | Substituerte 2-alkyl-kinazolinonderivater som PARP-inhibitorer | |
US9255080B2 (en) | Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors | |
US20080139568A1 (en) | Phthalazine Derivatives as Parp Inhibitors | |
NO337252B1 (no) | 7-fenylalkyl-substituert 2-kinolinoner og 2-kinoksalinoner som poly(adp-ribose)-polymeraseinhibitorer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |