MXPA06014541A - Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa. - Google Patents

Derivados de quinazolindiona como inhibidores de la poli(adp-ribosa) polimerasa.

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MXPA06014541A
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parp
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Josephus Carolus Mertens
Jacobus Alphonsus Josephus Dun
Maria Victorina Francisca Somers
Walter Boudewijn Leopold Wouters
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I), su uso como inhibidores de PARP asi como tambien composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) en donde R1, L1, L2, X, Y y Z tienen significados definidos.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINDIONA COMO INHIBIDORES DE LA POLKADP-RIBOSA) POLIMERASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de la PARP y provee compuestos y composiciones que contienen los compuestos descritos. Además, la presente invención provee métodos para usar los inhibidores de PARP descritos, por ejemplo, como una medicina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enzima nuclear poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1 ) es un miembro de la familia de enzimas PARP. Esta creciente familia de enzimas consta de PARPs tales como, por ejemplo: PARP-1 , PARP-2, PARP-3 y Vault-PARP; y Tanquirasas (TANKs), tales como, por ejemplo: TANK-1 , TANK-2 y TANK-3. PARP también es referida como a una poli(adenosina 5'-dífosfo-ribosa) polimerasa o PARS (poli(ADP-ribosa) sintetasa). Las tanquirasas (TANKs) se identificaron como componentes del complejo telomérico humano. También se ha considerado que cumplen un rol en el tráfico vesicular y pueden servir como andamiaje para las proteínas involucradas en otros diversos procesos celulares. Los telómeros, que son esenciales para el mantenimiento y la estabilidad de los cromosomas, son mantenidos por la telomerasa, una transcriptasa inversa especializada. Las TANKs son (ADP-ribosa)transferasas con algunas características tanto de las proteínas de señalización como de las citoesqueléticas. Contienen el dominio PARP que cataliza la poli-ADP-ribosilación de las proteínas de sustrato, el motivo alfa estéril que se comparte con ciertas moléculas de señalización y el dominio ANK, que contiene 24 repeticiones de ankirina homologas a la ankirina de la proteína citoesquelética. El dominio ANK interactúa con una proteína telomérica, el Factor-1 (TRF-1 ) de unión de Repetición Telomérica. Por lo tanto estas proteínas se llamaron ADP-ribosa polimerasas relacionadas con ankirina de interacción con TRF1 (TANKs). Una de las funciones más específicas de TANK es la ADP-ribosilación de TRF-1. La función telomérica humana requiere dos proteínas de unión a ADN telómero-específicas, TRF-1 y TRF-2. La TRF-2 protege los extremos de los cromosomas y la TRF-1 regula la longitud del telómero. La ADP-ribosilación inhibe la capacidad de TRF-1 de unirse al ADN telomérico. Esta poliADP-ríbosilación de TRF-1 libera al TRF-1 de los telómeros, abriendo el complejo telomérico y permite el acceso a la telomerasa. Por lo tanto, TANK funciona como un regulador positivo de la longitud del telómero, permitiendo la elongación de los telómeros por la telomerasa. PARP-1 es una proteína nuclear importante de 116 kDa que consta de tres dominios: el dominio de N-terminal de unión a ADN que contiene dos dedos de zinc, el dominio de automodificación y el dominio catalítico C-terminal. Está presente en casi todos los eucariontes. La enzima sintetiza poli(ADP-ribosa), un polímero ramificado que puede constar de más de 200 unidades de ADP-ribosa. Los aceptores de proteína de poli(ADP-ribosa) están directa o indirectamente involucrados en mantener la integridad del ADN. Incluyen histonas, topoisomerasas, polimerasas ADN y RNA, ligasas ADN, y endonucleasas dependientes de Ca2+- y Mg2+-. La proteína de la PARP se expresa a un alto nivel en muchos tejidos, más notablemente en el sistema ¡nmunológico, corazón, cerebro y células de la línea embrionaria. Bajo condiciones fisiológicas normales, hay una actividad PARP mínima. Sin embargo, el daño ADN provoca una inmediata activación de la PARP de hasta 500 veces. Entre las muchas funciones atribuidas al PARP, y especialmente al PARP-1 , está su rol principal de facilitar la reparación de ADN por la ADP-ribosilación- y por consiguiente coordinar un número de proteínas reparadoras del ADN. Como resultado de la activación de la PARP, los niveles del NAD+ declinan significativamente. La activación extensiva de la PARP conduce a una severa depleción de NAD+ en las células que sufren de daño masivo del ADN. La corta vida media de la poli(ADP-ribosa) resulta en un rápido ritmo de producción. Una vez que se forma la poli(ADP-ribosa), rápidamente es degradada por la constitutivamente activa poli(ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG), junto con la fosfodiesterasa y liasa de proteína (ADP-ribosa). PARP y PARG forman un ciclo que convierte una gran cantidad de NAD+ a ADP-ribosa. En menos de una hora, la sobre estimulación de PARP puede causar una caída de NAD+ y ATP a menos del 20 % del nivel normal. Dicho escenario es especialmente perjudicial durante la isquemia cuando la carencia de oxígeno ya ha comprometido drásticamente el rendimiento de la energía celular. La subsiguiente producción de radicales libres durante la reperfusión se considera como la causa más importante del daño de tejidos. Parte de la caída del ATP que es típica en muchos órganos durante la isquemia y la repercusión, podría relacionarse con la depleción de NAD+ debida al cambio de poli(ADP-ribosa). Así, se espera que la inhibición de PARP o PARG preserve el nivel de la energía celular potenciando así la supervivencia de los tejidos isquémicos después del traumatismo. La síntesis de poli(ADP-ribosa) está también involucrada en la expresión inducida de un número de genes esenciales para la respuesta inflamatoria. Los inhibidores PARP suprimen la producción de la sintasa de óxido nítrico inducible (¡NOS) en los macrófagos, la selectina tipo-P y la molécula -1 (ICAM- 1 ) de adhesión intercelular en células del endotelio. Dicha actividad sustenta los potentes efectos anti-inflamatorios exhibidos por los inhibidores de PARP. La inhibición de PARP es capaz de reducir la necrosis evitando la transposición y la infiltración de neutrófilos a los tejidos lastimados. PARP se activa por los fragmentos dañados del ADN, y una vez activado, cataliza la fijación de hasta 100 unidades de ADP-ribosa a una variedad de proteínas nucleares incluyendo las histonas y el mismo PARP. Durante esfuerzos celulares importantes la activación extensiva de PARP puede conducir rápidamente al daño o a la muerte celular a través de la depleción de las reservas de energía. Como se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD+ regenerado, NAD+ disminuye por la activación masiva de PARP. En los esfuerzos para resintetizar NAD+, ATP también puede disminuir. Se ha informado que la activación de PARP juega un rol clave tanto en la neurotoxícidad inducida por NMDA como por NO. Esto ha sido demostrado en cultivos corticales y en cortes del hipocampo donde la prevención de la toxicidad está directamente correlacionada con la potencia de inhibición de PARP. El rol potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y del trauma de cabeza ha sido así reconocido aunque el mecanismo exacto de acción no haya sido todavía dilucidado. En la misma forma, se ha demostrado que simples inyecciones de inhibidores de PARP han reducido el tamaño del infarto provocado por la isquemia y la reperfusión del corazón o del músculo esquelético en los conejos. En estos estudios, una simple inyección de 3-amino-benzamida (10 mg/kg), ya sea un minuto antes de la oclusión o un minuto antes de la reperfusión, provocaron similares reducciones en el tamaño del infarto en el corazón (32-42%) mientras que 1 ,5- dihidroxiisoquinolina (1 mg/kg), otro inhibidor de PARP, redujo el tamaño del infarto en grado comparable (38-48%). Estos resultados hacen presumir razonablemente que los inhibidores de PARP podrían prevenir la isquemia cardíaca o el daño de reperfusíón del tejido muscular esquelético.
La activación de PARP también puede usarse como una medida al daño posterior a traumatismos neurotóxicos provenientes de la exposición a cualquiera de los siguientes inductores como el glutamato (por medio de la estimulación del receptor NMDA), productos intermedios de oxígeno reactivo, proteína ß-amiloide, N-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o su metabolito activo N-metil-4-fenilpiridina (MPP+), que participan en condiciones patológicas tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Otros estudios han continuado explorando el rol de la activación de PARP en células granulares del cerebelo in vitro y en la neurotoxicidad MPTP. La excesiva exposición neural al glutamato, que sirve como neurotransmisor predominante del sistema nervioso central y actúa sobre los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA) y otros receptores del subtipo, en la mayoría de los casos tiene lugar como el resultado de apoplejía u otros procesos neurodegenerativos. Las neuronas privadas de oxígeno liberan glutamato en grandes cantidades durante un traumatismo isquémico cerebral tal como durante una apoplejía o un ataque cardíaco. Esta liberación excesiva de glutamato a su vez provoca una sobre estimulación (excitotoxícidad) de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA, Kainato y receptores MGR, que abren los canales de iones y permiten el flujo iónico descontrolado (por ejemplo, Ca2+ y Na+ a las células y K+ fuera de las células) que conduce a la sobre-estimulación de las neuronas. Las neuronas sobre estimuladas secretan más glutamato, creando un circuito de realimentación o efecto dominó que en última instancia resulta en el daño o muerte celular por la producción de proteasas, lipasas y radicales libres. La excesiva activación de los receptores de glutamato ha estado conectada con varias condiciones y enfermedades neurológicas incluyendo la epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheímer, enfermedad de Parkinson, la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, la esquizofrenia, el dolor crónico, la isquemia y pérdida neuronal después de la hipoxia, hipoglucemía, isquemia, trauma y traumatismo nervioso. La exposición y la estimulación al glutamato también han estado implicadas como base para los trastornos compulsivos, particularmente dependencia a fármacos. La evidencia incluye descubrimientos en muchas especies animales, así como en cultivos córtico cerebrales tratados con glutamato o NMDA, de que los antagonistas receptores de glutamato (es decir, compuestos que bloqueen al glutamato evitando que éste se una a su receptor o lo active) bloquean el daño neural posterior a una apoplejía vascular. Han resultado difíciles las tentativas para evitar la excitotoxicidad bloqueando NMDA, AMPA, Kainato y receptores MGR porque cada receptor tiene múltiples sitios a los cuales puede unirse el glutamato y así ha resultado también difícil encontrar una mezcla efectiva de antagonistas o el antagonista universal para evitar la unión del glutamato a todos los receptores y permitir la prueba de esta teoría. Más aún, muchas de las composiciones que son efectivas en el bloqueo de receptores son también tóxicas para los animales. Como tal, no hay en la actualidad ningún tratamiento efectivo conocido para las anormalidades del glutamato.
La estimulación de los receptores de NMDA por medio del glutamato, por ejemplo, activa la sintasa de la enzima óxido nítrico neuronal (nNOS), conduciendo a la formación de óxido nítrico (ON), que también interviene en la neurotoxicidad. La neurotoxicidad NMDA puede ser evitada por medio de un tratamiento con inhibidores (NOS) de sintasa de óxido nítrico o a través de la interrupción genética objeto del tratamiento de nNOS in vitro. Otro uso de los inhibidores de PARP es el tratamiento de las lesiones nerviosas periféricas, y del síndrome de dolor patológico resultante, conocido como dolor neuropático, tal como el inducido por lesión de constricción crónica (CCI) del nervio ciático común y en el cual tiene lugar la alteración transináptica del cuerno dorsal de la médula espinal caracterizada por la hipercromatosis del citoplasma y del nucleoplasma (llamadas neuronas "oscuras"). También existe la evidencia de que los inhibidores de PARP se usan para el tratamiento de trastornos inflamatorios de intestino, tales como la colitis. Específicamente la colitis se indujo en ratas administrando en forma intralumínal el hapteno ácido trinitrobencensulfónico en 50% de etanol. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad de PARP. La inhibición de la actividad de PARP redujo la respuesta inflamatoria y recuperó la morfología y el estado energético del colon distal. Otras evidencias sugieren que los inhibidores de PARP se usan para tratar la artritis. Además, los inhibidores de PARP parecen ser útiles para el tratamiento de la diabetes. Los inhibidores de PARP han demostrado ser útiles para el tratamiento del choque endotóxico o del choque séptico. Los inhibidores de PARP también se usan para extender la expectativa de vida y la capacidad proliferativa de las células incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como el envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, la ateroesclerosis, la osteoartritis, la osteoporosis, la distrofia muscular, las enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran la senectud repetitiva, la degeneración muscular relativa a la edad, la senectud inmune, el SIDA, y otras enfermedades inmunes de la senectud; y para alterar la manifestación de los genes de las células senescentes. También se sabe que los inhibidores de PARP tales como 3-aminobenzamida, afectan en su totalidad la reparación del ADN en respuesta, por ejemplo, al peróxido de hidrógeno o a la radiación ionizante. El rol fundamental de PARP en la reparación de las rupturas de las cadenas del ADN está bien establecido, especialmente cuando son provocadas directamente por la radiación ionizante o indirectamente después de la reparación enzimática de las lesiones del ADN inducidas por agentes metilantes, inhibidores de topoisomerasas I, y otros agentes quimioterapéuticos como la cisplatina y la bleomicina. Una variedad de estudios utilizando ratones "knockout", modelos de inhibición trans-dominante (sobre expresión del dominio de unión del ADN), los inhibidores antisentido y de peso molecular pequeño han demostrado el rol de PARP en la reparación y la supervivencia celular después de la inducción del daño del ADN. La inhibición de la actividad enzimática de PARP debería conducir a una sensibilidad aumentada de las células tumorales con respecto a los tratamientos perjudiciales del ADN. Los inhibidores de PARP han demostrado ser efectivos en las células tumorales (hipóxicas) radiosensibilizant.es, y efectivos para evitar que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal y subletal del ADN después de una terapia de radiación, presumiblemente por su capacidad para evitar que las rupturas de las cadenas del ADN se vuelvan a unir y al afectar varias vías de señalización del daño del ADN. Los inhibidores de PARP se han usado para el tratamiento del cáncer. Además, la Patente de E.U.A. No. 5,177,075 trata sobre varias isoquinolinas usadas para aumentar los efectos letales de la radiación ionizante o de los agentes quimíoterapéuticos en células tumorales. Weltín et al., "Effect of 6(5 - Phenanthridinone), an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994), trata la inhibición de la actividad de PARP, la proliferación reducida de las células tumorales, y un efecto sinérgico marcado cuando las células tumorales se tratan al mismo tiempo con un fármaco alquilante. Li y Zhang en IDrugs 2001 , 4(7): 804-812, Ame et al en Bioassays 2004, 26: 882-883 y Nguewa et al., en Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005, 88: 143-172 han publicado reseñas del estado de la técnica.
Continúa la necesidad de obtener inhibidores de PARP efectivos y potentes, y más especialmente inhibidores de PARP-1 que producen efectos colaterales mínimos. La presente invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos para inhibir la actividad de PARP para tratar el cáncer y/o evitar el daño celular de tejidos y órganos provocados por el daño celular o la muerte debidos a, por ejemplo, la necrosis o la apoptosís. Los compuestos y las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para aumentar la efectividad de la quimioterapia y de la radioterapia en las que el efecto primario del tratamiento es el de provocar daño en el ADN de las células a las cuales va dirigido.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA ANTERIOR EP 1036073, publicada en Junio 17, 1999, describe los derivados de la quinazolindiona. Los compuestos descritos tienen propiedades fúndicas de relajación. Más especialmente se publican los compuestos de 1 -[1 -[(2S)-2-[(2R)-3,4-dihidro-2H-1-benzop¡rano-2-il]-2-hidroxietil]-4-piperidinil]-2,4 (1 H,3H)-quinazolindiona (compuesto No. 9 de la presente solicitud). compuesto 9 EP 13612, publicada en Noviembre 11 , 1983, describe derivados de la piperidinilalquilquinazolina. Los compuestos descritos son antagonistas de la serotonina. Más especialmente se publican los compuestos 1 -[2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperídinil]etil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindíona (compuesto No. 10 de la presente solicitud) 1 -[3-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piper¡dinil]propil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona (compuesto No. 11 de la presente solicitud), 3-[2-[4-(4-clorobenzoil)-1-piperidinil]etil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona (compuesto No. 12 de la presente solicitud) 3-[2-[4-[(4-fluorofenil)hidroximetil]-1 -piperidinil]etilo]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona (compuesto No. 13 de la presente solicitud). compuesto 10 compuesto 11 compuesto 12 compuesto 13 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) las formas de óxido-N, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímícamente isoméricas de las mismas, donde cada X es independientemente \ CH— ' y cuando X es / CH- luego Y es . cada Y es independientemente H- ; excepto cuando X es \CH_ luego Y es \ ; / L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo de C1-6; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de carbonilo, alcanodiilo de C?-6, (hidroxi) alcanodiilo de ^.6, -C(0)-alcanodiilo de C?-6 o alcanodiilo de C?-6-C(0)-; R1 es hidrógeno o hidroxi; Z es hidrógeno o un radical seleccionado de (a- 1 ) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) donde cada R2 está independientemente seleccionado de hidrógeno, halo o alquilo de C1-6, con la condición de que 1-[1-[(2S)-2-[(2R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopíran-2-il]-2-hidroxietil]-4-píperid¡nil]-2,4 (1 H, 3H)-quinazolindíona, 1-[2-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidinil]etil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona, 1 -[3-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil]propil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona, 3-[2-[4-(4-clorobenzoil)-1-piperidínil]etil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona y 3-[2-[4-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-1-piperidinil]etíl]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona no están incluidos.
Siempre que Z sea el sistema de anillo heterocíclico que contenga una porción de -CH2-, -CH=, o -NH- , el sustituyente R2 y/o el resto de la molécula, puede unirse al carbono y/o al átomo de nitrógeno en cuyo caso se reemplazan uno o ambos átomos de hidrógeno. En los compuestos de la fórmula (I), la porción de quínazolindiona puede unirse al resto de la molécula sobre las porciones de -NH- en la posición 1- o 3- en cuyo caso se reemplaza un átomo de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Aunque dichas formas no estén explícitamente indicadas en la formula anterior, tienen el propósito de ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Un número de términos utilizados en las definiciones anteriores y a continuación, se encuentran explicados más adelante. Estos términos algunas veces se usan como tales o en términos compuestos. Como se usan en definiciones anteriores y a continuación, halo es genérico a fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo de d-6 define a los radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentílo, hexilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 2-metilpentilo y similares; el alcanodiilo de define los radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos tales como, 2-metilpentanodiio, 3-metilpentanodiílo, 2,2-dimetilbutanodülo, 2,3-dimetilbutanodíilo y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de adición acidas o de base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de base o acidas farmacéuticamente aceptables como se mencionan anteriormente se refieren a las que comprenden formas de sales de adición terapéuticamente activas de base no tóxicas y acidas no tóxicas que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados contienen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhidríco; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hídroxiacétíco, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butandioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfóníco, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílíco, pamoico y ácidos similares. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades acidas pueden convertirse en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma acida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sales de base apropiadas contienen, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalinotérreo y de álcali, por ejemplo, el litio, el sodio, el potasio, el magnesio, las sales de calcio y similares, las sales con bases orgánicas, por ejemplo, la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con amino ácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Los términos sal de adición acida o de base también comprenden formas de adición de hidratos y de solventes que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar. Los hidratos, los alcoholatos y similares son ejemplos de dichas formas. El término formas estereoquímícamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I), como se usó anteriormente en la presente, define todos los compuestos posibles formados de los mismos átomos ligados por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales, que no se pueden intercambiar, que los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer. A menos que se indique o se mencione lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas posibles estereoquímicamente isoméricas que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) tanto en forma pura como mezclados con otros, tienen el propósito de ser abarcados dentro del alcance de la presente invención. Las formas N-óxido de los compuestos de la fórmula (I) están contenidos en aquellos compuestos de la fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al así llamado N-óxido, especialmente aquellos N-óxidos donde uno o más de los nitrógenos de piperidina o de piperazina son N-oxidados. Siempre que el término "compuestos de la fórmula (I)" se utilice de aquí en adelante, significa que incluye también las formas N-óxido, las sales de adición de base o acidas farmacológicamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas. Los compuestos descritos en EP 1036073 tienen propiedades de relajación fúndíca. 1 -[1 -[(2S)-2-[(2R)-3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il]-2-hidroxietil]-4-piperídinil]-2,4 (1 H,3H)-quinazolindiona (compuesto No. 9 de la presente solicitud) ha sido descrito en EP 1036073. Los compuestos en EP 13612, son antagonistas de serotonina. Se mencionan 1 -[2-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil]etil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona (compuesto No. 10 de la presente solicitud), 1-[3-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil]propil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona (compuesto No. 1 1 de la presente solicitud), 3-[2-[4-(4-clorobenzoil)-1-piperidin¡l]etil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona (compuesto No. 12 de la presente solicitud 3-[2-[4-[(4-fluorofenil)hidroximetíl]-1-piperidinil]etil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona (compuesto No. 13 de la presente solicitud). Inesperadamente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibitoria de PARP. Un primer grupo de interesantes compuestos consta de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde una o más de las siguientes limitaciones son pertinentes: a) Cada X es independientemente \ , o \ ; N — CH — / / b) Cada Y es independientemente \ N , o \ CH — ; , I 9 c) L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo de C?-6; d) L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de carbonílo, alcanodiilo de C?-6, -(hidroxi) alcanodiilo de C?-6, o -C(0)-alcanodiilo C?-6; e) R1 es hidrógeno o hídroxi f) Z es hidrógeno o un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); g) Cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de C-?-6.
Un segundo grupo de compuestos interesantes consta de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde una o más de las siguientes limitaciones son pertinentes: a) L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo de C?-6 o -C(0)alcanodiido C?-6. b) Z es hidrógeno o un radical seleccionado de (a-1 ), (a-4) o (a- 5) Un tercer grupo de compuestos interesantes consta de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde una o más de las siguientes limitaciones son pertinentes: \ N — a) cada X es ^ ; b) cada Y es CH- ; c) L1 es un enlace directo; d) L2 es un enlace directo; e) R1 es hidrógeno; f) Z es hidrógeno; Un grupo de compuestos preferidos consta de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde cada X es independientemente , o ; L1 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo de C?-6; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de carbonilo o alcanodiilo de C?-6; R1 es hidrógeno o hídroxi; Z es hidrógeno o un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); y cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de C1-6. Un grupo de compuestos mas preferidos consta de aquellos \ \ compuestos de la fórmula (I) donde cada X es N — ; cada Y es ^H— ; L es un enlace directo; L2 es un enlace directo; R1 es hidrógeno; y Z es hidrógeno. El compuesto más preferido es el compuesto No 1. compuesto 1 Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los métodos generales descritos en EP1036073 y EP13612. Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos conocidos y se encuentran disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Algunos métodos de preparación se describirán de aquí en adelante con más detalles. Otros métodos para obtener los compuestos finales de la fórmula (I) se describen en los ejemplos. \ N — Los compuestos de la fórmula (I), donde X es / , de aquí en adelante mencionados como compuestos de la fórmula (I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de la fórmula (II), con un producto intermedio de la fórmula (lll), donde W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo o yodo, o un radical sulfoniloxi tal como metiisulfoniloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi y similares. La reacción se puede realizar en un solvente inerte de reacción tal como, por ejemplo, un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, 2-metoxi-etanol, propanol, butanol y similares; un éter, por ej., 4, 4-dioxano, 1 ,1 '-oxibispropano y similares; o una cetona, por ejemplo, 4-metil-2-pentanona, N,N-dimetilformamida, nitrobenceno y similares. La adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un álcali o un carbonato de metal alcalinotérreo o un carbonato ácido, por ejemplo, trietilamina o carbonato de sodio, se puede utilizar para recoger el ácido que se libera durante el curso de la reacción. Se puede agregar una pequeña cantidad de un yoduro de metal apropiado, por ejemplo, yoduro de sodio o de potasio para provocar la reacción. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente a una temperatura que fluctúe entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de la reacción y, si se desea, la reacción puede llevarse a cabo a una presión aumentada.
En forma análoga, los compuestos de la fórmula (I), donde Y es \ N — / , mencionados en la presente como compuestos de la fórmula (l-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de la fórmula (IV), con un producto intermedio de la fórmula (V) donde W es como se describe anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden convertirse unos en otros mediante reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de grupos funcionales. Algunas de dichas transformaciones ya han sido descritas anteriormente en la presente. Otros ejemplos son la hidrólisis de esteres carboxílícos al correspondiente ácido carboxílico o alcohol; la hidrólisis de amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; la hidrólisis de nitrilos a las correspondientes amidas; los grupos amino sobre imídazol o fenilo pueden ser reemplazados por un hidrógeno por medio de reacciones de diazotización conocidas en la técnica y el subsiguiente reemplazo del grupo diazoico por hidrógeno; los alcoholes pueden ser convertidos en esteres y éteres; las aminas primarias pueden ser convertidas en aminas secundarias o aminas terciarias; los enlaces dobles pueden hidrogenarse al correspondiente enlace simple; un radical de yodo sobre un grupo fenílico puede ser convertido a un grupo de éster por la inserción de monóxido de carbono en la presencia de un catalizador de paladio adecuado. La presente invención también se refiere a un compuesto de la formula (I) como se definió anteriormente para usarse como una medicina. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibitorias de PARP como se puede observar en la parte experimental mencionada a continuación. El término "PARP" se usa en la presente refiriéndose a una proteína que tiene actividad de poliADP-ribosilación. Dentro del significado de este término, PARP abarca todas las proteínas codificadas por un gen parp, mutantes de las mismas y proteínas alternativas divididas de las mismas.
Además, como se usa en la presente, el término "PARP" incluye análogos, homólogos PARP y análogos de otros animales.
El término "PARP", incluye pero no se limita a PARP-1. Dentro del significado de este término PARP-2, PARP-3, Vault-PARP (PARP-4), PARP-7 (TiPARP), PARP-8, PARP-9 (Bal), PARP-10, PARP-11, PARP-12, PARP-13, PARP-14, PARP-15, PARP-16, TANK-1, TANK-2, y TANK-3 pueden incluirse. Los compuestos que inhiben tanto a PARP-1 como a tanquirasa 2 pueden tener propiedades ventajosas por el hecho de que tienen actividades aumentadas de inhibición de crecimiento en las células cancerosas.
La presente invención también contempla el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y trastornos en un animal descrito en la presente, donde dichos compuestos son compuestos de la fórmula (I). las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, donde cada X es independientemente \ , o \ ; y cuando X es N — CH — \ H — entonces Y es N C / — ; 9 cada Y es independientemente \ , o \ ; excepto cuando X es / \ CH— entonces Y es \ N — ; / , I L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo de-C-?-6; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de carbonilo, alcanodiilo de C1-6, -(hidroxi)alcanodiílo de C?.6, -C(0)-alcanodiilo C1-6 o alcanodiilo C?-6 -C(O)-; R1 es hidrógeno o hidroxí; y Z es hidrógeno o un radical seleccionado de (a-l ) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) donde cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de C1-6. En vista de sus propiedades de unión a PARP, los compuestos de la presente invención se pueden usar como compuestos de referencia o compuestos trazadores en cuyo caso uno de los átomos de la molécula puede ser reemplazado con, por ejemplo, un isótopo radioactivo. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva de un compuesto especial, en forma de sal de adición base o acida, cuando el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se hallan en preferentemente en forma de dosis unitarias adecuadas, especialmente, para ser administradas en forma oral, rectal, percutánea o por medio de una inyección parenteral, por ejemplo, al. preparar las composiciones en forma de dosis oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. A causa de su fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son obviamente empleados. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente contendrá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador contenga una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de la solución salina y la de glucosa. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador contiene como opción un agente que aumenta la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado como opción con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no provoquen un efecto nocivo importante para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden resultar de ayuda para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una aplicación puntual, como una pomada. Es especialmente ventajoso preparar las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitarias para facilitar la administración y la uniformidad en la dosificación. La forma de dosificación unitaria en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de la presente se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado como para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Las tabletas, (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, sobres de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de sopa y similares, y múltiplos separados de los mismos, son ejemplos de formas de dosis unitaria. Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el daño de tejidos resultante del daño o muerte celulares debido a la necrosis o a la apoptosis, pueden mejorar el daño de los tejidos neurales o cardiovasculares, incluyendo aquel que sigue a la isquemia focal, al infarto de miocardio y a la lesión por reperfusión; puede tratar varias enfermedades y estados provocados y exacerbados por la actividad PARP; pueden extender o aumentar la expectativa de vida o la capacidad proliferativa de las células; puede alterar la expresión genética de las células de la senectud; puede radiosensibilizar y/o quimiosensibílizar las células. Generalmente, la inhibición de la actividad PARP evita que las células pierdan energía, previniendo, en el caso de las células neurales, la despolarización irreversible de las neuronas, y de esta manera proporciona neuroprotección. Por las razones mencionadas anteriormente, la presente invención además se refiere a un método para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos identificados precedentemente, en cantidad suficiente como para inhibir la actividad de PARP, para tratar o prevenir el daño de tejidos que resulta del daño o muerte celulares debidos a la necrosis o a la apoptosis, para producir una actividad neuronal sin la mediación de la toxicidad de NMDA, para producir una actividad neuronal con la mediación de la toxicidad de NMDA, para tratar el daño del tejido neural que resulta de la isquemia y de la lesión por reperfusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, para prevenir o tratar apoplejía vascular, para tratar o prevenir trastornos cardiovasculares; para tratar otros estados y/o trastornos tales como degeneración muscular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades seniles inmunes, inflamación, gota, artritis, ateroesclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que comprenden la senectud replicativa, diabetes, trauma de cabeza, trastornos inflamatorios del intestino (tales como la colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como el choque endotóxico), y envejecimiento de la piel, para prolongar la expectativa de vida y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión genética de las células de la senectud; químiosensibilizar y/o radiosensibilizar las células tumorales (hipóxicas). La presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedades y estados en un animal que comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos identificados anteriormente. En especial, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o inhibir un trastorno neurológico en un animal, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad, terapéuticamente efectiva de los compuestos identificados anteriormente. El trastorno neurológico se selecciona del grupo que consta de neuropatía periférica provocada por daño físico o estado de enfermedad, daño traumático del cerebro, daño físico a la médula espinal, apoplejía asociada con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, daño de reperfusión, enfermedad desmielinizante y trastorno neurológico relacionado con la neurodegeneración. La presente invención también contempla el uso de compuestos de la formula (I) para inhibir la actividad de PARP, para tratar, prevenir o inhibir el daño de tejidos que resulta del daño o muerte celulares debido a la necrosis o a la apoptosis, para tratar, prevenir o inhibir un trastorno neurológico en un animal. El termino "prevención de la neurodegeneración" incluye la habilidad de prevenir la neurodegeneración en pacientes con un diagnóstico reciente de enfermedad neurodegenerativa, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa, y para prevenir otras neurodegeneraciones en pacientes que ya han sufrido de las mismas o que presentan síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. El termino "tratamiento", como se usa en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o estado en un animal, especialmente un humano, e incluye: (i) evitar que ocurra una enfermedad y/o estado en un sujeto que pueda estar predispuesto a esa enfermedad y/o estado pero que aún no ha tenido el diagnóstico de poseerla; (ii) inhibir la enfermedad y/o estado, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad y/o estado, es decir, provocar la regresión de la enfermedad y/o estado. El término "radio-sensibilizador", como se usa en la presente, se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación ionizante. Las enfermedades que son tratables con radiación ionizante incluyen las enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. El tratamiento de la radiación ionizante de otras enfermedades que no figuran listadas en la presente también se contemplan en la presente invención. El término "quimio-sensibilizador", como se usa en la presente se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promover el tratamiento de enfermedades que son tratadas con quimioterapia. Las enfermedades que son tratables con quimioterapia incluyen las enfermedades neoplásicas, tumores malignos y benignos y células cancerosas. El tratamiento de quimioterapia de otras enfermedades no listadas en la presente también se contemplan en la presente invención. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son especialmente útiles para tratar o prevenir el daño de tejidos resultante del daño o muerte celulares debido a la necrosis o a la apoptosis Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anti-cáncer ", termino que también abarca "agentes anti-tumorales del crecimiento de la célula" y "agentes anti-neoplásicos ". Por ejemplo, los métodos de la invención se usan para tratar cánceres y células tumorales quimio-sensibilizantes y/o radio-sensibilizantes en los cánceres tales como tumores producidos por el ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorectal, linfoma cutáneo de célula-T, cáncer endometrial, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de célula pilosa, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (células pequeñas y/o no pequeñas), derrame peritoneal maligno, derrame pleural maligno, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma de no Hodgkin, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer de ovario (de célula embrionaria), cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejido blando, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como "radio-sensibilizador" y/o "quimio-sensibilizador". Se sabe que los radio-sensibilizadores aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación ionizante. Se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radio-sensibilizadores en las publicaciones incluyendo: radio-sensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriacina) imitando el oxígeno o alternativamente comportándose como agentes biorreductores bajo hipoxia; los radio-sensibilizadores de células no-hipóxicas (por ejemplo, piridinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y se incorporan preferentemente a las células cancerosas de ADN y así promueven la ruptura inducida por la radiación de las moléculas de ADN y/o evitan los mecanismos de reparación normales del ADN; y se han hecho suposiciones respecto de varios otros mecanismos potenciales de acción para los radio-sensibilizadores en el tratamiento de la enfermedad. Muchos protocolos de tratamientos del cáncer habitualmente emplean radio-sensibilizadores junto con radiación de rayos x. Los ejemplos de radio-sensibilizadores activados con rayos x incluyen, pero no se limitan a los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pímonidazol, etanídazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodeoxiuridina (BUdR), 5-yododeoxiuridina (lUdR), bromodeoxicitidina, fluordeoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatina, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La terapia fotodinámica (PDT) de los cánceres emplea la luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizante. Los ejemplos de los radio-sensibilizadores fotodinámícos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de la hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, etíoporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocíanina de zinc, y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. Los radio-sensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más otros compuestos incluyendo pero no limitándose a: compuestos que promueven la incorporación de radio-sensibilizadores a las células objeto del tratamiento; compuestos que controlan el flujo de terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células objeto del tratamiento; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento del cáncer u otra enfermedad. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los radio-sensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: 5-fluoruracil, leucovorina, d'-amino-d'desoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de células rojas, perfluorcarburos (por ejemplo., Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores del canal de calcio, pentoxifilina, compuestos de antiangiogénesis, hídralacina, y LBSO. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden usar junto con los radio-sensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: adriamicina, camptotecina, carboplatina, cisplatina, daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, interferon (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinotecan, paclitaxel, topotecan, y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de los mismos. Los quimío-sensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, que incluyen pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de quimío-sensibilizadores a las células objeto del tratamiento; compuestos que controlan el flujo de terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células objeto del tratamiento; agentes quimioterápeuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento del cáncer u otra enfermedad. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los quimio-sensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: agentes metilantes, inhibidores de toposisomerasa I y otros agentes quimioterapéuticos, tales como la cisplatina y la bleomicina. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar para detectar o identificar el PARP, y más especialmente el receptor de PARP-1. Para ese propósito se pueden marcar los compuestos de la fórmula (I). Se puede seleccionar dicha marca del grupo que consta de un radioisótopo, marca de espín, marca de antígeno, grupo fluorescente de marca enzímática o un grupo quimioluminiscente. Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad efectiva de los resultados de la prueba presentados a continuación. En general, se contempla que una cantidad efectiva sería desde 0.001 mg/kg hastalOO mg/kg del peso corporal, y en especial desde 0.005 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos adecuados durante el día. Dichas sub-dosis se pueden preparar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, que contenga desde 0.05 hasta 500 mg, y en especial desde 0.1 mg hasta 200 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Parte Experimental De aquí en adelante, "DCM" se define como diclorometano, "DIPE" se define como diisopropil éter, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "EtOH" se define como etanol, "MeOH" se define como metanol, "MEK" se define como etilmetilcetona y "TEA" se define como trietilamina, "THF" se define como tetrahidrofurano.
A. Preparación de los compuestos intermedios EJEMPLO A1 Preparación del producto intermedio 1 Una mezcla de 2-[[1 -(fenilmetio)-4-píperidinil]amino]-benzamida (0.03 mol) y 1 ,1 '-carbonilbis-1 H-imidazol (0.033 mol) en dimetilacetamida (25 ml) se agitó y se dejó refluir durante 5 horas, luego se agregó 1 ,1 '-carbonilbis-1 H-imidazol (0.003 mol) adicional, y se agitó la mezcla de reacción y se dejó refluir durante la noche. La mezcla se vertió en agua (300 ml), luego el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y con DIPE y se secó (para dar 9.1 g - 91 %). Luego se cristalizó una parte del DMF y el agua, finalmente se recolectó el producto deseado, que rindió 0.8 g de producto intermedio 1 , punto de fusión 233.5°C.
B. Preparación de compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 Se hidrogenó una mezcla del producto intermedio 1 (0.15 mol) en THF (250 ml) y MeOH (250 ml) en un aparato Parr con Pd/C 10% (5 g) como catalizador. Después de la captación del H2 (1 equiv.), se filtró el catalizador, para dar un filtrado (I) y un remanente de precipitado en el filtro. Este precipitado se agitó en hidroxiacetona hirviendo y se filtró la mezcla en caliente. Este filtrado se combinó con el filtrado (I) y se evapora la mezcla. El residuo se agitó en agua, luego se agregó NH4OH y la mezcla se agitó durante 1 hora con triclorometano. El precipitado se filtró y se secó, rindiendo 31 g (84 %) del compuesto 1 , punto de fusión 253.7°C.
EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2 Se agitó y calentó el compuesto 1 (0.038 mol) en 2-metoxi-etanol (150 ml) hasta su completa disolución, luego se agregó una solución de 1-(4-fluorofenil)-4-yodo-1 -butanona (0.019 mol) en 2-metoxi-etanol (10 ml) por goteo en caliente (tuvo lugar la precipitación). Se agitó la mezcla de reacción y se sometió a reflujo durante 1.5 horas. Se filtró el precipitado y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo sobre un gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CHC /MeOH 90/10). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente. Se cristalizó el residuo del propanol-2 y luego se recolectó el precipitado resultante y se secó, rindiendo 2.3 g (29 %) del compuesto 2, punto de fusión 195°C.
EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 3 Se agitó y se volvió a hacer fluir una mezcla de 1-(3-cloropropil)-2,4(1 H,3H)-quinazolindiona (0.015 mol), 3-(4-piperidinil)-1 H-indol (0.015 mol) y carbonato de sodio (0.030 mol) en 4-metil-2-pentanona (150 ml) durante 24 horas, luego se enfrió la mezcla de reacción y se agregó agua. Se secó la capa orgánica separada y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHCI3/CH3OH 95/5). Se recolectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente. Se cristalizó el residuo de EtOH y se recolectó el precipitado resultante, rindiendo 2 g (33 %) del compuesto 3, punto de fusión 216.8°C. El cuadro F-1 muestra una lista de los compuestos que fueron preparados de acuerdo con uno de los ejemplos arriba mencionados.
Ejemplo farmacológico Ensayo de proximidad de centelleo in vitro (SPA) para la actividad inhibitoria de PARP-1 Los compuestos de la presente invención se probaron en un ensayo in vitro basado en la tecnología SPA (perteneciente a Amersham Pharmacia Biotech). En principio, el ensayo se basa en la tecnología bien establecida de SPA para detectar las proteínas bíotiníladas objeto de la poli(ADP-ribosil)acíón, es decir, hístonas. Esta ribosilación se induce usando la enzima PARP -1 activada por un ADN mellado (nicked) y por dinucleótido de adenina [3H]-nicotinamida ([3HJ-NAD+) como donador de ADP-ribosilo. Se preparó el ADN mellado (nicked), como inductor de la actividad enzimática de PARP-1. Para esto, se disolvieron 25 mg de ADN (proveedor: Sigma) en 25 ml de un regulador de pH ADNsa (10 mM Tris-HCl, pH 7.4; 0.5 mg/ml de Albúmina de Suero de Bovino (ASB); 5 mM MgCL2.6H20 y 1 mM KCl) a los cuales se agregó una solución de 50 µl ADNsa (1 mg/ml en 0.15 M NaCI). Después de una incubación de 90 min. a 37°C, se terminó la reacción agregando1.45 g NaCI, seguida por una incubación adicional a 58°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se dializó a 4°C durante 1.5 y 2 horas respectivamente contra 1.5 I de 0.2 M KCl, y dos veces contra 1.5 I de 0.01 M KCl durante1.5 y 2 h respectivamente. La mezcla se dividió en partes alícuotas y se almacenó a -20°C. Las histonas (1 mg/ml, tipo ll-A, proveedor: Sigma) se biotinilaron utilizando el equipo de biotinilación de Amersham y se almacenaron en partes alícuotas a -20°C. Se preparó una solución concentrada de 100 mg/ml de perlas de (PVT) (proveedor: Amersham) de poli(viniltolueno) SPA en PBS. Se preparó una solución concentrada de [3H]-NAD+ agregando 120 µl de [3H]-NAD+ (0.1 mCi/ml, proveedor: NEN) a 6 ml de regulador de pH de incubación (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0.2 mM DTT; 4 mM MgCL2). Se preparó una solución de 4 mM NAD+ (proveedor: Roche) en un regulador de pH de incubación (de 100 mM de una solución concentrada en agua, almacenada a -20°C). La enzima PARP-1 se obtuvo utilizando los procedimientos conocidos en la técnica, es decir, la clonación y la expresión de la proteína comenzando desde el ADNc del hígado humano. Se puede encontrar información referente a la secuencia proteica usada de la enzima PARP-1 , incluyendo referencias de publicaciones, en la base de datos Swiss-Prot bajo el número primario de acceso P09874. Se mezclaron las histonas biotiniladas y las perlas PVT-SPA y se pre-incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se mezcló la enzima PARP-1 (la concentración dependiendo del lote) con el ADN mellado y se pre-incubó la mezcla durante 30 min. a 4Y . Se mezclaron partes iguales de esta solución de histonas/perlas PVT-SPA y de la solución de la enzima PARP-1 /ADN y 75 µl de esta mezcla junto con 1 µl del compuesto en DMSO y se agregaron 25 µl de [3H]-NAD+ por pozo en una microplaca de título de 96 pozos. Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron de 2 µg/ml para las histonas biotiniladas, de 2 mg/ml para las perlas PVT-SPA, de 2 µg/ml para el ADN mellado y entre 5 - 10 µg/ml para la enzima PARP-1. Después de incubar la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se terminó agregándole 100 µl de 4 mM NAD+ en un regulador de pH de incubación (concentración final 2 mM) y se mezclaron las placas. Se permitió que las perlas sedimentaran durante por lo menos 15 minutos y las placas se transfirieran a un TopCountNXTTM (Packard) para el conteo de centelleo, se expresaron los valores como conteos por minuto (cpm). Para cada experimento, se corrieron en paralelo los controles (que contenían la enzima PARP-1 y el DMSO sin el compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO pero no enzima PARP-1 o compuesto) y muestras (que contenían la enzima PARP-1 y el compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos probados se disolvieron y finalmente además se diluyeron en DMSO. En primera instancia, se probaron los compuestos a una concentración de10"5 M. Cuando los compuestos demostraron actividad a 10"5 M, se realizó una curva de respuesta a la dosis, donde se probaron los compuestos a concentraciones entre 10"5M y 10"8M. En cada prueba, el valor en blanco se sustrajo tanto del control como de los valores de las muestras. La muestra de control representaba la máxima actividad enzimática PARP-1. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor cpm medio de los controles. Cuando se consideró apropiado, los valores IC50- (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad enzimática de la PARP-1 a 50% del control) fueron calculados usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo por encima y por debajo del nivel de 50 %. En la presente, los efectos de los compuestos de prueba se expresan como plC50 (el valor negativo de rendimiento del valor IC50-). Como referencia, se incluyó el compuesto, 4-amino-1 ,8-naftalimida para validar el ensayo SPA. Los compuestos probados mostraron actividad inhibitoria en la concentración de la prueba inicial de 10"5 M (Ver cuadro 2).
Ensayo de filtración in vitro para la actividad inhibitoria PARP-1 Los compuestos de la presente invención fueron probados en un ensayo de filtración in vitro determinando la actividad de PARP-1 (provocada por la presencia del ADN mellado) por medio de su actividad de poli(ADP-ribosil)ación de histonas usando[32P]-NAD como donador de ADP-ribosilo. Se precipitaron las histonas reactivas ribosiladas por medio de ácido tricloroacético (ATC) en placas de filtro de 96-pozos y se midió el [32P] incorporado usando un contador de centelleo. Se preparó una mezcla de histonas (solución concentrada: 5 mg/ml en H20), NAD+ (solución concentrada: 100 mM en H20), y [32P]-NAD+ en el regulador de pH de incubación (50 mM Tris/HCI, pH 8; 0.2 mM DTT; 4 mM MgCI2). También se preparó una mezcla de la enzima PARP-1 (5 - 10 µg/ml) y de ADN mellado. Se preparó el ADN mellado como se describe en el SPA in vitro para la actividad inhibitoria PARP-1. Se agregaron setenta y cinco µl de la enzima PARP-1 /mezcla de ADN junto con 1 µl del compuesto en DMSO y 25 µl de histonas de la mezcla -NAD+/[32P]-NAD+ por pozo de una placa de filtro de 96 pozos (0.45 µm, proveedor: Millipore). Las concentraciones finales de la mezcla de incubación fueron de 2 µg/ml para las histonas, 0.1 mM para el NAD+, 200 µM (0.5 µC) para el [32P]-NAD+ y 2 µg/ml para el ADN mellado. Las placas se incubaron durante 15 min. a temperatura ambiente y la reacción se terminó por medio de la adición de 10 µl de 100% de TCA enfriado en hielo seguido por la adición de 10 µl de solución de BSA enfriado en hielo (1 % en H20). Se dejó precipitar la fracción de proteína durante 10 minutos a 4°C y las placas fueron filtradas al vacío. Subsiguientemente se lavaron las placas con 1 ml de 10 % de TCA enfriado en hielo, 1 ml de 5 % de TCA enfriado en hielo y 1 ml de 5% de TCA a temperatura ambiente, para cada pozo. Finalmente se agregaron 100 µl de solución de centelleo (Microscint 40, Packard) en cada pozo y las placas fueron transferidas a un TopCountNXTTM (proveedor: Packard) para el conteo del centelleo y los valores fueron expresados como conteo por minuto (cpm). Para cada experimento, los controles (que contenían enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO pero no enzima PARP-1 o compuesto) y muestras (que contenían enzima PARP-1 y compuesto disuelto en DMSO) se corrieron en paralelo. Todos los compuestos probados fueron disueltos y finalmente vueltos a diluir en DMSO. En primera instancia, los compuestos fueron probados a una concentración de 10"5M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10"5M, se realizó una curva de respuesta de dosis donde los compuestos fueron probados a concentraciones entre 10"5M y 10"8M. En cada prueba, el valor en blanco se substrajo tanto del control como de los valores de las muestras. La muestra control representó la actividad máxima de la enzima PARP-1. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor medio de los controles. Cuando resultó apropiado, se calcularon los valores de IC50 (concentración de fármaco, necesaria para reducir la actividad de la enzima PARP-1 a 50% del control) utilizando interpolación lineal entre los puntos experimentales sólo por encima y por debajo de un nivel de 50%. En la presente, los efectos de los compuestos de prueba se expresan como plC50 (el valor negativo de rendimiento del valor de IC50). Como compuesto de referencia, se incluyeron 4-amino-1 ,8-naftalimida para validar el ensayo de filtración. Los compuestos probados mostraron actividad inhibitoria en la concentración de la prueba inicial de 10"5M (ver cuadro 2).
Ensayo de la proximidad de centelleo in vitro (SPA) para la actividad inhibitoria de TANK-2 Los compuestos de la presente invención se probaron en un ensayo in vitro basado en la tecnología SPA con placas Ni Flash (96 o 384 pozos). En principio, el ensayo se basa en la tecnología SPA para la detección de auto-poli(ADP-ribosil)ación de la proteína TANK-2 usando [3H]-nicotinamida adenina dinucleótida ([3H]-NAD+) como donador de ADP-ribosílo. Se preparó una solución concentrada de [3H]-NAD+/NAD agregando 64.6 µl de [3H]-NAD+ (0.1 mCi/ml, proveedor: Perkin Elmer) y 46.7 µl NAD-concentrado (10.7 mM, almacenado a -20 °C, proveedor Roche) a 1888.7 µl de regulador de pH de ensayo (60 mM Tris/HCI, pH 7.4; 0.9 mM DTT; 6 mM MgCI2). La enzima TANK-2 se preparó como se describe en EP1238063. Se agregó 60 µl de regulador de pH de ensayo, junto con 1 µl de compuesto en DMSO, 20 µl de [3H]-NAD+/NAD y 20 µl de enzima TANK-2 (concentración final de 6 µg/ml) por pozo a una placa flash recubierta de Ni de 96 pozos (Perkin Elmer). Después de la incubación de la mezcla durante 120 min. a temperatura ambiente, se terminó la reacción agregándole 60 µl de solución concentrada (42.6 mg NAD en 6 ml H20). Las placas se cubrieron con un sellador de placa y se colocaron en un TopCountNXTTM (Packard) para el conteo del centelleo Los valores se expresaron como conteo por minuto (cpm). Para cada experimento, se corrieron en paralelo los controles (que contenían enzima TANK-2 y compuesto sin DMSO), una incubación en blanco (que contenía DMSO pero no enzima TANK-2 o compuesto) y muestras (que contenían enzima TANK-2 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos probados fueron disueltos y finalmente vueltos a diluir en DMSO. En primera instancia, los compuestos fueron probados a una concentración de 10"5M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10"5M, se realizó una curva de respuesta de dosis donde los compuestos fueron probados a concentraciones entre 10"5M y 10"8M. En cada prueba, el valor en blanco se substrajo tanto del control como de los valores de la muestra. La muestra control representó la actividad máxima de la enzima TANK-2. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor medio de los controles. Cuando resultó apropiado, se calcularon los valores de IC50 (concentración de fármaco, necesaria para reducir la actividad de la enzima TANK-2 a 50% del control) utilizando interpolación lineal entre los puntos experimentales sólo por encima y por debajo de un nivel de 50%. En la presente, los efectos de los compuestos de prueba se expresan como plC50 (el valor negativo de rendimiento del valor de IC50). Como compuesto de referencia, se incluyeron 3-aminobenzamida y 4-amino-1 ,8-naftalimida para validar el ensayo SPA. En la presente, el ensayo se describió utilizando placas de 96 pozos. En el ensayo en que se usaron placas de 384 pozos, se utilizaron las mismas concentraciones finales y se adaptaron los volúmenes. Si los resultados de la placa de 96 pozos estuvieran disponibles, estos resultados se incorporarían al cuadro 2, de otro modo se mostraron los resultados del ensayo de la placa de 384 pozos.
CUADRO 2 Además los compuestos se pueden evaluar en un ensayo celular de quimio- y/o radio-sensibilización, una inhibición de medición de ensayo de la actividad endógena de PARP-1 en líneas de células cancerosas y eventualmente en una prueba de radiosensibilizacíón in vivo.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I), las formas de óxido-N, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, donde cada X es independientemente, N — o; CH— y cuando X es CH— luego Y es \ ; cada Y es independientemente \ , o \ ; excepto cuando X es / i 9 \ luego Y es \ ; L es un enlace directo o un radical bivalente CH- a N — seleccionado de alca 'nodiilo de C?-6; L 2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de carbonilo, alcanodiilo de C1-6, (hidroxi) alcanodiilo de C?-6, -C(O)-alcanodiílo de C1-6 o alcanodiilo de C1-6-C(O)-; R1 es hidrógeno o hidroxi; Z es hidrógeno o un radical seleccionado de (a- 1 ) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) donde cada R2 está independientemente seleccionado de hidrógeno, halo o alquilo de C?-6, con la condición de que 1-[1-[(2S)-2-[(2R)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-2-hidroxietil]-4-piperidinil]-2,4 (1 H, 3H)-quinazolindiona, 1 -[2- [4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidinil]etil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona, 1 -[3-[4-(4-fluorobenzoil)-1-piperidinil]propil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona, 3-[2-[4-(4-clorobenzoil)-1 -piperidinil]etil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona y 3-[2-[4-[(4-fluorofenil) hidroximetil]-1-piperidinil]etil]-2,4-(1 H, 3H)-quinazolindiona no están incluidos.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , \ N — caracterizado ademas porque: cada X es independientemente / , o XCH— ; cada ? es independientemente \ , o ; H— • L1 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo de C?-6; L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de carbonilo o alcanodiilo de C?-6; R1 es hidrógeno o hidroxi; Z es hidrógeno o un radical seleccionado de (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); y cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de C?-6.
3.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque cada X es N — ; cada Y es H— ; L1 es un enlace directo; L2 es un enlace directo; R1 es hidrógeno y Z es hidrógeno.
4.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 y 3, caracterizado además porque el compuesto es el compuesto No 1. compuesto 1
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, para usarse como una medicina.
6.- Una composición farmacéutica que comprende portadores farmacéuticamente aceptables y como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4.
7.- Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde los portadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4 están íntimamente mezclados.
8.- El uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por PARP, en donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (I) las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, donde cada X es independientemente \ , o \ ; y cuando X es /N _ / " \ V U„H— entonces Y es \ Nt — ; cada Y es independientemente / N — , o / ^ V C-p, — ; excepto cuando X es \ OH — entonces Y es /,N ; L es un / , enlace directo o un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo de C?-6; L es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de carbonilo, alcanodiilo de C?-6, -(hidroxi) alcanodiilo , -C(0)-alcanodiílo de C?-6 o alcanodiilo de C?-6-C(O)-; R1 es hidrógeno o hidroxi; Z es hidrógeno o un radical seleccionado de (a- 1 ) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) donde cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de C1-6.
9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, de un inhibidor de PARP de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por PARP-1.
10.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 8 y 9, en donde el tratamiento involucra la quimio-sensibilización.
11.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 8 y 9, en donde el tratamiento involucra la radio-sensibilización.
12.- Una combinación de un compuesto con un agente quimioterapéutico donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (I) las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, donde cada X es entonces ; excepto irecto o un radical bivalente seleccionado de alcanodiilo de C?-6; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de carbonilo, alcanodiilo de C?-6, -(hidroxi) alcanodiilo de C?-6, -C(0)-alcanodiilo de C?-6 o alcanodiilo de C -6-C(0)-; R1 es hidrógeno o hídroxi; Z es hidrógeno o un radical seleccionado de (a-1 ) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) donde cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de C?.ß.
13.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 , caracterizado por a) la reacción de un producto intermedio de la fórmula (II) con un producto intermedio de la fórmula (lll), donde W es un grupo saliente apropiado, con la formación de un compuesto de la fórmula (I-a), donde X es ,N — , en un solvente inerte de reacción y con la adición de una base adecuada, o b) la reacción de un producto intermedio de la fórmula (IV) con un producto intermedio de la fórmula (V), donde W es un grupo saliente apropiado, con la formación de un compuesto de la fórmula (I-b), donde Y es N — , en un solvente inerte de reacción y con la adición de una base apropiada.
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