MXPA06005686A - 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas 7-fenilaquilo sustituidas como inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa. - Google Patents

2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas 7-fenilaquilo sustituidas como inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa.

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Abstract

La presente invencion provee compuestos de formula (I), (ver formula (I)) sus usos como inhibidores de PARP asi como composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos de formula (I) en donde n, R1, R2, R3, R4, R5. R6 y X tienen diferentes significados.

Description

2-QUINOLINONAS Y 2-QUINOXALINONAS 7-FENILAQUILO SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE LA POLI(ADP-RlBOSA)POLIMERASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de PARP y provee compuestos y composiciones que contienen los compuestos descritos. Además, la presente ¡nvención provee métodos para uso de los inhibidores de PARP descritos por ejemplo como una medicina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enzima nuclear poli(ADP-ribosa)polimerasa-1 (PARP-1) es un miembro de la familia de la enzima PARP que consiste de PARP-1 y varias enzimas poli(ADP-ribosilantes) novedosas recientemente identificadas. PARP también se refiere como poli(adenosina 5'-difosfo-ribosa)polimerasa o PARS (poli(ADP-ribosa)sintetasa). PARP-1 es una proteína nuclear principal de 116 kDa que consiste de tres dominios: el dominio de unión a ADN N-terminal que contiene dos dedos de zinc, el dominio de automodificación y el dominio catalítico C-terminal. Esta está presente en casi todos los eucariontes. La enzima sintetiza poli(ADP-ribosa), un polímero ramificado que puede consistir de más de 200 unidades de ADP-ribosa. Los aceptores de proteína de poIi(ADP-ribosa) están directamente o indirectamente implicados en el mantenimiento de la integridad del ADN. Estos incluyen histonas, topoisomerasas, ADN y ARN polimerasas, ADN ligasas, y endonucleasas dependientes de Ca2+ y Mg2+. La proteína PRAP se expresa a un nivel alto en muchos tejidos, más notablemente en el sistema inmune, corazón, cerebro y células de línea germinal. Bajo condiciones fisiológicas riomnales, existe una mínima actividad PARP. No obstante, el daño al ADN ocasiona una activación inmediata de PARP por hasta 500 veces. Entre las muchas funciones atribuidas a PARP, y especialmente a PARP-1 , se encuentra su papel principal en la facilitación de la reparación del ADN mediante ADP-ribosilación y por lo tanto la co-ordinación de numerosas proteínas reparadoras del ADN. Como un resultado de la activación de PARP, los niveles de NAD+ declinaron significativamente. La activación extensiva de PARP lleva a la eliminación severa de NAD+ en células que padecen de daño masivo al ADN. La vida media corta de la poli(ADP-ribosa) resulta en una rápida velocidad de recambio. Una vez que se forma la poli(ADP-ribosa), se degrada rápidamente por la poli(ADP-ribosa)glicohidrolasa (PARG) constitutivamente activa, junto con la fosfodiesterasa y (ADP-ribosa)proteína liasa. PARP y PARG forman un ciclo que convierte una gran cantidad de NAD+ hacia ADP-ribosa. En menos de una hora, la sobre-estimulación de PARP puede ocasionar una caída de NAD+ y ATP de al menos 20% del nivel normal. Dicho escenario es especialmente detrimental durante la isquemia cuando la deprivación de oxígeno ya había comprometido drásticamente poducción total de energía celular. Se asume que la producción subsecuente de radicales libres durante la reperfusión es una causa principal del daño al tejido. Parte de la caída del ATP, la cual es típica en muchos organismos durante las isquemia y la reperfusión, podría estar asociada con la eliminación de NAD+ debido al recambio de poli(ADP- ribosa). Por lo tanto, se espera que la inhibición de PARP o de PARG conserve el nivel de energía celular potenciando así la supervivencia de los tejidos isquémicos después del ataque. La síntesis de poli(ADP-ribosa) también participa en la expresión inducida de numerosos genes esenciales para la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de PARP suprimen la producción de la óxido nítrico sintasa inducible (¡NOS) en macrófagos, la selectina tipo P y la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) en las células endoteliales. Dicha actividad subyace a los fuertes efectos anti-inflamatorios exhibidos por los inhibidores de PARP. La inhibición de PARP es capaz de reducir la necrosis mediante la prevención de la translocación e infiltración de los neutrófilos hacia los tejidos lesionados. PARP se activa por los fragmentos de ADN dañados y, una vez activado, cataliza la unión de hasta 100 unidades de ADP-ribosa a una variedad de proteínas nucleares, incluyendo histonas y la PARP misma. Durante las tensiones celulares principales, la activación extensiva de la PARP puede llevar rápidamente al daño celular o a la muerte a través de la eliminación de los almacenamientos de energía. Puesto que se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD+ regenerada, la NAD+ se elimina mediante una activación masiva de la PARP, en los esfuerzos de re- sintetizar NAD+, el ATP también se puede eliminar. Se ha reportado que la activación de PARP desempeña un papel clave tanto en la neurotoxicidad inducida por NMDA como en la neurotoxicidad inducida por NO. Esto se ha demostrado en los cultivos corticales y en las secciones hipocampales en donde la prevención de la toxicidad correlaciona directamente con la potencia inhibidora de PARP. Por lo tanto se han reconocido tanto el papel potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas como en el tratamiento del trauma a la cabeza aún cuando no se ha elucidado el mecanismo exacto de acción De manera similar, se demostrado que las inyecciones particulares de inhibidores de PARP han reducido el tamaño del infarto ocasionado por la isquemia y la reperfusión del corazón o del músculo esquelético en conejos. En estos estudios, una inyección particular de 3-amino-benzamida (10 mg/kg), ya sea un minuto antes de la oclusión o un minuto antes de la reperfusión, ocasiona reducciones similares en el tamaño del infarto en el corazón (32-42%) mientras que la 1 ,5-dihidroxiisoquinolina (1 mg/kg), otro inhibidor de PARP, redujo el tamaño del infarto en un grado comparable (38-48%) Estos resultados hacen razonable asumir que los inhibidores de PARP podrían salvar previamente la isquemia del corazón o la lesión por reperfusión del tejido muscular esquelético.
La activación de PARP también se puede utilizar como una medida del daño después de los ataques neurotóxicos que resultan de la exposición a cualesquiera de los siguientes inductores semejantes a glutamato (vía la estimulación del receptor NMDA), intermediarios reactivos de oxígeno, proteína ß amiloide, N-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o su metabolito activo N-metil-4 fenilpiridina (MPP+), el cual participa en las condiciones patológicas tales como accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Otros estudios han continuado con la exploración del papel de la activación por PARP en células granulares cerebelares in vitro y en neurotoxicidad por MPTP. La exposición neural excesiva al glutamato, el cual sirve como el neurotransmisor predominante del sistema nervioso central y actúa sobre los receptores N-metil D-aspartato (NMDA) y otros subtipos de receptores, más frecuentemente se presenta como un resultado del accidente cerebrovascular u otro proceso neurodegenerativo. Las neuronas privadas de oxígeno liberan glutamato en grandes cantidades durante el ataque cerebral isquémico tal como durante un accidente cerebrovascular o ataque cardiaco. A su vez, esta liberación en exceso del glutamato ocasiona la sobre-estimulación (excitotoxicidad) de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA, Kainato y MGR, los cuales abren los canales iónicos y permiten el flujo no controlado de iones (por ejemplo, Ca2+ y Na+ hacia adentro de la células y K+ hacia afuera de las células) llevando a la sobre-estimulación de las neuronas. Las neuronas sobre-estimuladas secretan más glutamato, creando un asa de retroalimentación o efecto dominó en cual finalmente resulta en daño a la célula o muerte vía la producción de proteasas, lipasas y radicales libres. La activación excesiva de los receptores de glutamato ha sido implicada en diversas enfermedades neurológicas y condiciones incluyendo epilepsia, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS - por sus siglas en inglés), enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia y pérdida neuronal después de la hipoxia, hipoglicemia, isquemia, trauma, y ataque nervioso. La exposición al glutamato y la estimulación también han sido implicadas como una base para los trastornos compulsivos, particularmente dependencia a fármacos. La evidencia incluye hallazgos en muchas especies animales, así como en los cultivos cerebrales corticales tratados con glutamato o NMDA, de que los antagonistas del receptor de glutamato (por ejemplo, compuestos los cuales bloquean la unión del glutamato a o la activación de su receptor) bloquean el daño neural después del accidente cerebrovascular. Los intentos para prevenir la exitotoxicidad mediante el bloqueo de los receptores NMDA, AMPA, Kainato y MGR ha provado ser difícil debido que cada receptor tiene múltiples sitios a los cuales el glutamato se puede unir y por lo tanto ha sido difícil el hallazgo de una mezcla efectiva de antagonistas o de un antagonista universal para prevenir la unión del glutamato a todos los receptores y permitir la evaluación de esta teoría. Además, muchas de las composiciones que son efectivas en el bloqueo de los receptores también son tóxicas a los animales. Como tal, actualmente no se conocen tratamientos efectivos para las anormalidades del glutamato. La estimulación de los receptores NMDA por el glutamato, por ejemplo, activa a la enzima neuronal óxido nítrico sintasa (nNOS), que lleva a la formación de óxido nítrico (NO), el cual también media la neurotoxicidad. La neurotoxicidad de NMDA se puede prevenir mediante el tratamiento con inhibidores de óxido nítrico sintasa (NOS) o a través de la alteración genética dirigida de nNOS in vitro. Otro uso para los inhibidores de PARP es el tratamiento de las lesiones nerviosas periféricas, y el síndrome resultante de dolor patológico conocido como dolor neuropático, tal como aquel inducido por la lesión por constricción crónica (CCI) del nervio ciático común y en el cual se presenta la alteración trans-sináptica del cuerno dorsal de la médula espinal que se caracteriza por hipercromatosis del citoplasma y del nucleoplasma (también denominadas neuronas "oscuras"). También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de trastornos de intestino inflamatorio, tales como colitis. Específicamente, la colitis se indujo en ratas mediante la administración intraluminal del hapteno ácido trinitrobencensulfónico en 50% de etanol. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad PARP. La inhibición de la actividad de PARP reduce la respuesta inflamatoria y restablece la morfología y el estado energético del colon distal.
Evidencia adicional sugiere que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de la artritis. Además, parece que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de la diabetes. Se ha mostrado que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento del choque endotóxico o choque séptico. Los inhibidores de PARP también han sido utilizados para extender la duración de vida y capacidad proliferativa de la células incluyendo tratamiento de enfermedades tales como envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético incluyendo senescencia replicativa, degeneración muscular relacionada con la edad, senescencia inmune, SIDA, y otras enfermedades de senescencia inmune; y para alterar la expresión del gen de las células senescentes. También se sabe que los inhibidores de PARP, tales como 3-amino benzamida, afectan la reparación general del ADN en respuesta, por ejemplo, al peróxido de hidrógeno o a la radiación ionizante. El papel clave de PARP en la reparación de los rompimientos de las cadenas de ADN se ha establecido bien, especialmente cuando se ocasiona directamente por radiación ionizante o, indirectamente después de la reparación enzimática de las lesiones del ADN inducidas por agentes metilantes, inhibidores de las topoisomerasas I y otros agentes quimioterapéuticos como cisplatina y bleomicina. Una variedad de estudios utilizando ratones "knockout", modelos de inhibición trans-dominante (sobre- expresión del dominio de unión al ADN), antisentido e inhibidores de peso molecular pequeño han demostrado el papel de PARP en la reparación y supervivencia celular después de la inducción del daño al ADN. La inhibición de la actividad enzimática PARP debería llevar a una sensibilidad mejorada de las células tumorales hacia los tratamientos para daño del ADN. Se ha reportado que los inhibidores PARP son efectivos en la radiosensibilidad (hipóxica) de las células tumorales y son efectivos en la prevención de la recuperación de las células tumorales a partir del daño potencialmente letal y subletal del ADN después de la terapia por radiación, presumiblemente por su capacidad para prevenir que la cadena de ADN rota se una nuevamente y al afectar varias rutas de señalización del daño al ADN. Los inhibidores de PARP han sido utilizados para tratamiento del cáncer. Además, la Patente de E.U.A. No. 5,177,075 discute diversas isoquinolinas utilizadas para la mejoría de los efectos letales de la radiación por ionización o agentes quimioterapéuticos sobre las células tumorales. Weltin et al., "Effect of 6(5-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6: 9, 399-403 (1994), discute la inhibición de la actividad PARP, la proliferación reducida de las células tumorales, y un efecto sinergístico marcado cuando las células tumorales son co-tratadas con un fármaco alquilante. Una reciente revisión comprehensiva del estado de la técnica ha sido publicada por Li y Zhang en IDrugs 2001 , 4 (7): 804-812.
Aún existe una necesidad de inhibidores de PARP efectivos y potentes, y más particularmente los inhibidores de PARP-1 los cuales producen efectos laterales mínimos. La presente invención provee compuestos, composiciones para, y métodos de, inhibición de la actividad de PARP para tratamiento del cáncer ylo para la prevención del daño celular, tisular y/o de órgano que resulta del daño celular o la muerte debido a, por ejemplo, necrosis o apoptosis. Los compuestos y composiciones de la presente invención son especialmente útiles en la mejoría de la efectividad de la quimioterapia y radioterapia en donde un efecto primario del tratamiento es aquel que ocasiona el daño al ADN en las células blanco.
TÉCNICA RELACIONADA La técnica previa EP 371564, publicada el 6 de junio de 1990, describe derivados quinolina, quinazolina o quinoxalina (1 H-azol-1-ilmetil) sustituidos. Los compuestos descritos suprimen la eliminación plasmática de los ácidos retinóicos. Más en particular se describieron el compuesto 3-etil-7-[(1 H-imidazol-1-ilfenilmetil]-2(1 H)-quinoxalinona (compuesto No 19 de la presente solicitud) y el compuesto 7-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1-ilmetil]-3-metil-2(1 H)-quinoxalinona (compuesto No 20 de la presente solicitud).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) las formas N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde n es 0, 1 ó 2; X es N o CR7, en donde R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de C-?-6 o tienilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C-?-6, alquinilo de C3-6 o tomado junto con R3 puede formar = O; R3 es un radical seleccionado a partir de -(CH2)S-NR8R9 (a-1 ), -O-H (a-2), -O-R 0 (a-3), -S-R11 (a-4), o en donde s es 0, 1 , 2 ó 3; R8 es -CHO, alquilo de C-i-ß, hidroxialquilo de C-?-6, alquilcarbonilo de C?-6, di(alquilo de de Ci-e, alquiloxi de C-?-6alquilo de C?-6, alquilcarbonilamino de C1-6 alquilo de C1-6, piperidinilalquilo de C?-6, piperidinilalquilo de C?-6aminocarbonilo, alquiloxi de C?-6, tienilalquilo de C1-6, pirrolilalquilo de C?-6, aril alquilpiperidinilo de C?-6, arilcarbonilalquilo de C?-6, arilcarbonllpiperidinilalquilo de C-?-6, haloindozolilpiperidinilalquilo de C-?-6, o arilalquilo de C?_6 (alquilo de C?-6)aminoalqu¡lo de C1-6; R9 es hidrógeno o alquilo de Ci-e; R10 es alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6 o di(alquilo de d-6) amínoalquilo de C1-6; y R11 es di(alquilo de C1-6)aminoalquilo de C?-6; o R3 es un grupo de fórmula -(CH2)t-Z- (b-1 ), en donde t es 0, 1 , 2 ó 3; Z es un sistema de anillo heterocíclíco seleccionado a partir de (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo de C?-6, aminocarbonilo, hidroxi, — - aicane iito ie alquiloxi de d-ßalquilo de d-6, alquiloxi de C?-6alquilamino de C1-6, di(fenilalquenilo de C2-T), piperidinilalquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-?0alquilo de d-6, ariloxi(hidroxi)alqu¡lo de C-?-6, haloindazolilo, arilalquilo de d-6, arilalquenilo de C2-6, morfolino, alquilimidazolilo de C?-6, o piridinilalquilamino de d-ß; y cada R13 es independientemente hidrógeno, piperidinilo o arilo; R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de C-?-6, alquiloxi de d-6, di(alquilo de d-6)amino, di(alquilo de C?-6)aminoalquiloxi de C?-6 o alquiloxicarbonilo de C?-6; o cuando R5 y R6 se encuentran en posiciones adyacentes éstos se pueden tomar juntos a partir de un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O (d-1 ), -O-(CH2)2-0- (d-2), -CH=CH-CH=CH- (d-3), o -NH-C(O)-NR14=CH- (d-4), en donde R14 es alquilo de C?.6,' arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo de d-6 o alquiloxi de C?-6; con la condición de que cuando n es 0, X es N, R1 es alquilo de C-?-6, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo de fórmula (b-1), t es 0, Z es un sistema de anillo heterocíclico (c-2) en donde dicho sistema de anillo heterocíclico Z se une al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno, y R12 es hidrógeno; entonces al menos uno de los sustituyentes R4, R5 o R6 es diferente al hidrógeno, halo, alquilo de C1-5 o alquiloxi de C?-6. Cada vez que el sistema de anillo heterocíclico Z contiene una porción -CH2-, -CH=, o -NH- los sustituyentes R12 y R13 o el resto de la molécula puede estar unida al átomo de carbono o de nitrógeno en cuyo caso uno o ambos átomos de nitrógeno están reemplazados. Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas aunque no se indican explícitamente en la fórmula anteriormente mencionada se pretende que se incluyan dentro del alcance de la presente invención. A continuación se explican numerosos términos utilizados en las definiciones precedentes y en la presente invención. Estos términos algunas veces se utilizan como tales o en términos compuestos. Como se utilizó en las definiciones precedentes y a continuación, halo es genérico a fluoro, cloro, bromo y iodo; alquilo de d-6 define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 2-metilpentilo y los similares; alcanediilo de d-6 define radicales hidrocarburo bivalentes saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1 ,3-propanediilo, 1 ,4-butanediilo, 1 ,5-pentanediilo, 1 ,6-hexanediilo y los isómeros ramificados de los mismos tales como, 2-metilpentanediilo, 3-metilpentanedülo, 2,2-dimetilbutanediilo, 2,3-dimetilbutanediilo y los similares; trihaloalquilo de C?-6 define alquilo de d-6 que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes por ejemplo trifluorometilo; alquenilo de C2-6 define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2- propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, y los similares; alquinilo de C3-6 define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que contienen un enlace triple y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-hexinilo, y los similares; cicloalquilo de C3-10 incluye grupos hidrocarburo cíclicos que tienen de 3 a 10 carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, clclohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, ciclooctilo y los similares. El término "sal de adición" comprende las sales que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar con bases orgánicas o inorgánicas tales como aminas, bases de metal álcali y bases de metal alcalino terreo, o bases de amonio cuaternario, o con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácidos minerales, ácidos sulfónicos, ácido carboxílicos o ácidos que contienen fósforo. El término "sal de adición" comprende adicionalmente sales farmacéuticamente aceptables, complejos metálicos y solvatos y las sales de los mismos, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables se mencionan en la presente invención con la intención de que comprendan las formas de sales de adición acidas no tóxicas y básicas no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Los compuestos de fórmula (I) los cuales tienen propiedades básicas pueden convertirse hacia sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de dicha forma básica con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídrico, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácidos sulfónicos; nítricos; fosfóricos y los similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acéticos, propanóicos, hidroxiacéticos, lácticos, pirúvicos, oxálicos, malónicos, succínicos (por ejemplo ácido butanedióico), maléicos, fumáricos, málicos, tartáricos, cítricos, metanosulfónicos, etanosulfónicos, bencensulfónicos, p-toluensulfónicos, ciclámicos, salicílicos, p-aminosalicíllcos, pamóicos y los similares. Los compuestos de fórmula (I) los cuales tienen propiedades acidas se pueden convertir en sus sales de adición básica farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de dicha forma acida con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal álcali y sales de metal alcalino terreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y las similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y los similares. Los términos sal de adición acida o básica también comprenden los hidratos y las formas de solvente de adición que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Los ejemplos de dichas formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y los similares. El término "complejos metálicos" significa un complejo formado entre un compuesto de fórmula (I) y una o más sal o sales metálicas orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de dichas sales orgánicas o inorgánicas comprenden los halogenuros, nitratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, trifluoroacetatos, tricloroacetatos, propionatos, tartratos, sulfonatos, por ejemplo metilsulfonatos, 4-metilfenilsulfonatos, salicilatos, benzoatos y los similares de los metales del segundo grupo principal del sistema periódico, por ejemplo las sales de magnesio o de calcio, del tercer o cuarto grupo principal, por ejemplo aluminio, estaño, plomo así como del primer al octavo grupos de transición del sistema periódico tales como, por ejemplo, cromio, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc y los similares. El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I), como se utilizaron anteriormente en la presente invención, define todos los compuestos posibles elaborados de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales las cuales no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o que se indique de otra manera, la designación química de un compuesto a cada mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que pueden poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diaestereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como en mezcla entre sí se pretende que se abarquen dentro del alcance de la presente invención. Las formas N-óxido de los compuestos de fórmula (I) se pretende que comprendan aquellos compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan hacia el denominado N-óxido, particularmente aquellos N-óxidos en donde uno o más de los nitrógenos de piperidina, piperazina o piridazinil están N-oxidados. Cada vez que se utilice en la presente invención, el término "compuestos de fórmula (I)" se entiende que incluye cualesquiera de las formas N-óxido, las sales de adición acidas o básicas farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas. Los compuestos descritos en EP 371564 suprimen la eliminación plasmática de ácidos retinóicos. El compuesto 3-etil-7-[(1 H-imidazol-1-ilfenilmetil]-2(1 H)-quinoxalinona (compuesto No 19 de la presente solicitud) y el compuesto 7-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1-ilmetil]-3-metil-2(1 H)-quinoxalinona (compuesto No. 20 de la presente solicitud) se han descrito en EP 371564. De manera inesperada, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención nuestra actividad inhibidora de PARP. Un primer grupo de compuestos interesantes consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplica una o más de las siguientes restricciones: a) n es 0 ó 1 ; b) X es N o CR7, en donde R7 es hidrógeno; c) R1 es alquilo de C1-6; d) R2 es hidrógeno; e) R3 es un radical seleccionado a partir de (a-1) o (a-2) o es un grupo de fórmula (b-1 ); f) s es 0, 1 ó 2; g) R8 es alquilo de d-6 o arilalquilo de d-6 (alquilo de d-6) aminoalquilo de C1-6; h) t es 0, 1 ó 2; i) Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado a partir de (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5) o (c-1 ); j) cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi de C?-6 alquilamino de C?-6; k) cada R13 es independientemente hidrógeno; y I) R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de d-6. Un segundo grupo de compuestos interesantes consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se aplica una o más de las siguientes restricciones: a) n es 0 ó 1 ; b) X es N; c) R1 es alquilo de d-6; d) R2 es hidrógeno; e) R3 es un radical de fórmula (a-1 ) o es un grupo de fórmula (b- D; f) s es 0; g) R8 es arilalquilo de d-6(alquilo de d-6)am¡noalquilo de d-6; h) t es 0; i) Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado a partir de (o-1 ) o (c-2); j) cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi de d-6alquilamino de C?-6; k) cada R13 es independientemente hidrógeno; y k) R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno o halo. Un tercer grupo de compuestos interesantes consiste de aquellos compuestos de fórmula (I), el primer grupo de compuestos interesantes o el segundo grupo de compuestos interesantes en donde Z es un sistema de anillo heterocíclico diferente a aquel en el sistema de anillo heterocíclico de fórmula (c-2) o (c-4). Un grupo de compuestos preferidos consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) en donde n es 0 ó 1 ; X es N o CR7, en donde R7 es hidrógeno; R1 es alquilo de C?-6; R2 es hidrógeno; R3 es un radical seleccionado a partir de (a-1 ) o (a-2) o es un grupo de fórmula (b-1 ); s es 0, 1 ó 2; R8 es alquilo de C1-6 o arilalquilo de C?-6(alquilo de C1-6)aminoalquilo de C?-6; t es 0, 1 ó 2; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado a partir de (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5) o (c-11); cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi de C?-6alquilamino de C1-6; cada R13 es independientemente hidrógeno; y R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de d-6. Un grupo adicional de compuestos preferidos consiste de aquellos compuestos de fórmula (I) en donde n es 0 ó 1 ; X es N; R1 es alquilo de d-6; R2 es hidrógeno; R3 es un radical de fórmula (a-1) o es un grupo de fórmula (b-1 ); s es 0; R8 es arilalquilo de C?-6(alquilo de C1-6)am¡noalquilo de C?-6i t es 0; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado a partir de (c-1 ) o (c-2); cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi de d-ßalquilamino de C?-6; cada R13 es independientemente hidrógeno; y R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno o halo. Un grupo incluso adicional de compuestos preferidos consiste de aquellos compuestos de fórmula (I), el grupo de compuestos preferidos o el grupo adicional de compuestos preferidos en donde Z es un sistema de anillo heterocíclico diferente a aquel en el sistema de anillo heterocíclico de fórmula (c-2) o (c-4). Los compuestos más preferidos son el compuesto No 5, compuesto No 9, compuesto No 2 y compuesto No 1.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de conformidad con los métodos generales descritos en EP 371564. Varios de dichos métodos de preparación se describirán a continuación con mayor detalle. Otros métodos para la obtención de compuestos finales de fórmula (I) se describen en los ejemplos. Los compuestos de fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno y R3 es -NR9-CHO en donde R9 es hidrógeno o metilo, en la presente invención referidos como los compuestos de fórmula (l-b), se pueden preparar iniciando a partir de los compuestos de fórmula (I), en donde R2 tomado junto con R3 forma = O, en la presente invención referidos como los compuestos de fórmula (I-a), en la presencia de formamida o metilformamida, se indican en la presente invención como intermediarios de fórmula (II), y ácido fórmico.
Los compuestos de fórmula (I), en donde R3 es hidroxi, en la presente invención referidos como los compuestos de fórmula (l-c), se pueden preparar mediante la conversión de la porción cetona de los compuestos de fórmula (I-a) hacia un grupo hidroxi, con un agente reductor apropiado, por ejemplo, borohidruro de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo metanol y tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (1-a) se pueden preparar mediante la conversión de los compuestos de fórmula (le), en donde R2 es hidrógeno, en la presente ¡nvención referidos como los compuestos de fórmula (l-c-1), en la presencia de un oxidante adecuado tal como trióxido de cromio y un ácido tal como ácido sulfúrico, en un solvente adecuado tal como 2-propanona.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno y R3 es un radical de fórmula (c-1 ), en la presente invención referidos como un compuesto de fórmula (1-f), se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos de fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno y R3 es un radical de fórmula (c-8), en la presente invención referidos como los compuestos de fórmula (l-d), con una amina de fórmula (III), en donde Ra es un radical apropiado, en la presencia de un solvente adecuado tal como metanol y un reactivo adecuado tal como cianoborohidruro de sodio.
Los intermediarios de fórmula (IV), en donde W es un grupo residual apropiado tales como, por ejemplo, cloro, bromo, metansulfoniloxi o bencensulfoniloxi se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I- c-1 ) mediante el tratamiento de dichos compuestos con un reactivo adecuado por ejemplo cloruro de metansulfoniloxi o cloruro de bencensulfoniloxi, o un reactivo halogenante tal como por ejemplo POCI3 o SOCI2.
Los compuestos de fórmula (I), definidos como los compuestos de fórmula (I) en donde Rb es como se define en R8 y Rc es como se define en R9, o Rb y Rc tomado junto con el hidrógeno al cual están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico apropiado como se define en Z, en la presente ¡nvención referidos como los compuestos de fórmula (l-h), se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de fórmula (IV) con un intermediario de fórmula (V). La reacción se puede llevar a cabo como un solvente de reacción inerte tal como dimetilformamida o acetonitrilo, y opcionalmente en la presencia de una base adecuada tales como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir entre sí vía reacciones conocidas en la técnica o transformaciones del grupo funcional. Numerosas transformaciones ya se han descrito en la presente invención anteriormente. Otros ejemplos son hidrólisis de esteres carboxílicos al ácido carboxílico o alcohol correspondiente; hidrólisis de amidas hacia los ácidos carboxílicos o aminas correspondientes; la hidrólisis de los nitrilos hacia las amidas correspondientes; grupos amino en el imidazol o fenilo se pueden reemplazar por un hidrógeno mediante reacciones de diazotación conocidas en la técnica y reemplazos subsecuentes del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir hacia esteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir hacia aminas secundarias o terciarias; los enlaces dobles pueden ser hidrogenados hacia el enlace sencillo correspondiente; un radical lodo en un grupo fenilo se puede convertir hacia un grupo éster mediante la inserción de monóxido de carbono en la presencia de un catalizador de paladio adecuado. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I), (I-a), (l-b), (1-c), (l-c- I), (l-d), (I-e), (l-f), (l-h), (l-i), (1-j) y (l-k) opcionalmente pueden ser el sujeto de una o más de las siguientes conversiones en cualquier orden deseado: (i) convertir un compuesto de fórmula (I) hacia un compuesto de fórmula diferente (I); (ii) convertir un compuesto de fórmula (I) hacia la sal aceptable correspondiente o N-óxido del mismo; (iü) convertir una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido de un compuesto de fórmula (I) hacia el compuesto parental de fórmula (I); (iv) preparar una forma estereoquímica isomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo. Los intermediarios de fórmula (Vil), en donde Rd y Re son radicales apropiados o se toman junto con el carbono al cual están unidos, formando un sistema de anillo heterocíclico apropiado como se define en Z, se pueden preparar mediante hidrólisis de los intermediarios de fórmula (VI), en donde R3 es un grupo de fórmula (b-1) o un radical de fórmula (a-1) en donde s es diferente al 0, en la presente invención referido como R9, de conformidad con los métodos conocidos en la técnica, tal como agitación del intermediario (VI) en una solución acida acuosa en la presencia de un solvente inerte de reacción, por ejemplo tetrahidrofurano. Un ácido apropiado es por ejemplo ácido clorhídrico.
(VT> (MI) Los compuestos de fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno y R9 es como se definió anteriormente, en la presente invención referidos como los compuestos de fórmula (l-k), se pueden preparar iniciando a partir de los intermediarios de fórmula (Vil), mediante una hidrogenación selectiva de dicho intermediario con un agente reductor apropiado tal como, por ejemplo con un catalizador noble, tales como platino-sobre-carbón activado, paladio-sobre-carbón activado y los similares y un agente reductor apropiado tal como hidrógeno en un solvente adecuado tal como metanol.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante hidrólisis de los intermediarios de fórmula (VIII), de conformidad con los métodos conocidos en la técnica, al someter los intermediarios de fórmula (VIII) a reactivos apropiados, tales como, cloruro de estaño, ácido acético y ácido clorhídrico, en la presencia de un solvente inerte de reacción, por ejemplo tetrahidrofurano. (vtp> o) Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar iniciando a partir de los N-óxidos de fórmula (IX) mediante la conversión de los intermediarios de fórmula (IX) en la presencia de un reactivo adecuado tales como carbonato de sodio o anhídrido acético y cuando sea apropiado en un solvente tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula (I) en donde X es CH en la presente invención referidos como los compuestos de fórmula (l-j), también se pueden obtener mediante la formación en ciclo de un intermediario de fórmula (X). La reacción de formación en ciclo de los intermediarios de fórmula (X) se puede llevar a cabo de conformidad con los procedimientos de formación en ciclo conocidos en la técnica. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en la presencia de un ácido de Lewis adecuado, por ejemplo cloruro de aluminio ya sea puro o en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo benceno, clorobenceno, metilbenceno y los similares; hidrocarburos halogenados, por ejemplo triclorometano, tetraclorometano y los similares; un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y los similares; o mezclas de dichos solventes. De alguna manera las temperaturas elevadas, preferiblemente entre 70-100°C, y la agitación puede mejorar la velocidad de la reacción.
(X) (f-j) Los compuestos de fórmula (I), en donde X es N, en la presente ¡nvención referidos como los compuestos de fórmula (l-i) se pueden obtener mediante la condensación de una orto-bencenodiamina apropiada de fórmula (XI) con un éster de fórmula (XII) en donde Rh es alquilo de d-6. La condensación de la orto-diamina sustituida de fórmula (XI) y el éster de fórmula (XII) se puede llevar a cabo en la presencia de un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético y los similares, un ácido mineral tales como, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido sulfónico tales como, por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-metilbencensulfónico y los similares. De alguna manera las temperaturas elevadas pueden ser apropiadas para mejorar la velocidad de reacción e incluso en algunos casos la reacción se puede llevar a cabo a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El agua, la cual se libera durante la condensación, se puede remover a partir de la mezcla mediante destilación azeotrópica, destilación y los métodos similares.
Los intermediarios de fórmula (XI) se pueden preparar mediante una reacción de reducción de nitro hacia amina iniciando con un intermediario de fórmula (XIII) en la presencia de un catalizador metálico tal como níquel de Raney y un agente reductor apropiado tal como hidrógeno en un solvente adecuado tal como metanol.
Los intermediarios de fórmula (XIII) se pueden preparar mediante hidrólisis de los intermediarios de fórmula (XIV), de conformidad con los métodos conocidos en la técnica, tal como agitación del intermediario (XIV) en una solución acida acuosa en la presencia de un solvente inerte de reacción, por ejemplo tetrahidrofurano. Un ácido apropiado es por ejemplo ácido clorhídrico.
Los intermediarios de fórmula (X) se pueden preparar de manera conveniente mediante la reacción de una anilina de fórmula (XV) con un haluro de fórmula (XVI) en la presencia de una base tal como piridina en un solvente adecuado tal como diclorometano.
Los intermediarios de fórmula (VIII) en donde n es 0, R2 es hidrógeno o hidroxi y cuando R2 es hidrógeno entonces R3 es hidroxi en la presente invención referidos como los intermediarios de fórmula (Vlll-a) se pueden preparar mediante el tratamiento de un intermediario de fórmula (XVII), en donde W es halo, con un reactivo organolitio tal como, por ejemplo n-butil-litio en un solvente Inerte de reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, y subsecuentemente se hace reaccionar dicho intermediario con un intermediario de fórmula (XVIII) en donde R1 es hidrógeno o un radical como se define en R3.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente para uso como una medicina. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de PARP como se pueden observar a partir de la parte experimental a continuación. La presente invención contempla el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualesquiera de las enfermedades y trastornos en un animal como se describe en la presente ¡nvención, en donde dichos compuestos son compuestos de fórmula (I) Las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde n es 0, 1 ó 2; X es N o CR7, en donde R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 pueden formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de C?-6 o tienilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-6, alquinilo de d-ß o tomado junto con R3 pueden formar =O; R3 es un radical seleccionado a partir de -(CH2)S-NR8R9 (a-1 ), -O-H (a-2), -O-R10 (a-3), -S-R11 (a-4), o -C=N (a-5), en donde s es O, 1 , 2 ó 3; R8 es -CHO, alquilo de d-6, hidroxialquilo de C1-6, alquilcarbonilo de d-6, d?'(alquilo de C?-6)aminoalquilo de C1-6, alquiloxi de Ci-ßalquilo de -6, alquilcarbonilamino de C?-6alquilo de d-6, piperidinilalquilo de d-6, piperidinilalquilaminocarbonilo de Ci-ß, alquiloxi de d-6, tienilalquilo de C?_6, pirrolilalquilo de C1-6, arilalquilpiperidinilo de d-6, arilcarbonilalquilo de C1-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?_6, haloindozolilpiperidinilalquilo de d-6, o arilalquilo de C?-6(alquilo de C1-6)aminoalquilo de C?-6; R9 es hidrógeno o alquilo de d.6; R10 es alquilo de d-6, alquilcarbonilo de C?-6 o di(alquilo de d- 6)aminoalquilo de C1-6; y R11 es di(alquilo de C?-6)aminoalquilo de C1-6; o R3 es un grupo de fórmula -(CH2)t-Z- (b-1 ), en donde t es O, 1 , 2 ó 3; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado a partir de (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) en donde cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo de C?_6, aminocarbonilo, hidroxi, alcanediilo de C1 s Q alquiloxi de d-ßalquilo de C1-6, alquiloxl de Ci-ealquilamino de d. 6, di(fenilalquenilo de C2-6), piperidinilalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-?oalquilo de d-6, ariloxi(hidroxi)alquilo de C1-6, haloindazolilo, arilalquilo de d-6, arilalquenilo de C2-6, morfolino, alquilimidazolilo de d-6, o piridinilalquilamíno de C1-6; y cada R13 es independientemente hidrógeno, piperidinilo o arilo; R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de d-6, alquiloxi de d-6, di(a!quilo de C1-6)amino, di(alquilo de d^aminoalquiloxi de C?-6 o alquiloxicarbonilo de C?-6; o cuando R5 y R6 se encuentran en posiciones adyacentes éstos se pueden tomar juntos a partir de un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O (d-1 ), -O-(CH2)2-O- (d-2), -CH=CH-CH=CH- (d-3), o -NH-C(O)-NR14=CH- (d-4), en donde R14 es alquilo de d-ß; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo de C?.6 o alquiloxi de d-6- La presente invención también contempla el uso de compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades y trastornos en un animal como se describe en la presente invención, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (1-1 ) las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde n es 0; X es N; R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno; R3 es un grupo de fórmula (b-1 ); t es O; -Z es un sistema de anillo heterocíclico (c-2) en donde dicho sistema de anillo heterocíclico -Z se une al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno; R12 es hidrógeno; y R15 es hidrógeno, halo, alquilo de C?-6 o alquiloxi de d-6. Más en particular el compuesto de fórmula (1-1 ) es 3-etil-7-[(1 H-imidazol-1-ilfenilmetil]-2(1 H)-qu¡noxal¡nona (compuesto No. 19 de la presente solicitud) o 7-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1 -ilmetil]-3-metil-2(1 H)-quinoxalinona (compuesto No 20 de la presente solicitud).
En vista de sus propiedades para unión a PARP, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como compuestos de referencia o compuestos trazadores en cuyo caso uno de los átomos de la molécula se puede remplazar con, por ejemplo, un isótopo radioactivo. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta ¡nvención, se combina una cantidad efectiva de un compuesto particular, en una forma de sal de adición básica o acida, como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, dicho vehículo puede tomar una amplia variedad de forma dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran de manera deseable en forma de dosis unitaria, preferiblemente, para administración oralmente, rectalmente, percutáneamente, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se pueden emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y los similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolina, lubricantes, aglutinante, agentes desintegrantes y los similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente los vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque por ejemplo se pueden incluir otros ingredientes, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar las soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar en cuyo caso se pueden emplear los vehículos líquidos apropiados, agentes para suspensión y los similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo opcionalmente comprende un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de naturaleza en menores proporciones, dichos aditivos no ocasionan un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en diversas formas, por ejemplo, como un parche transdermal, como un aplicador, como un ungüento. Especialmente es ventajosa la formulación de las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. La forma de dosis unitaria como se utiliza en la especificación y reivindicaciones a continuación se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo que se calcula que produce el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplo de dichas formas de dosis unitarias son tabletas (incluyendo tabletas con muescas o revestidas), cápsulas, pildoras, paquetes en polvo, obleas, soluciones inyectables o suspensiones, aplicaciones en cucharaditas de té, aplicaciones en cucharadas y los similares, y segregados múltiples de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el daño al tejido que resulta a partir del daño celular o de la muerte celular hacia la necrosis o apoptosis; pueden mejorar el daño tisular neural o cardiovascular, incluyendo aquel que se desarrolla después de isquemia focal, infarto del miocardio, y lesión por reperfusión; pueden tratar diversas enfermedades y condiciones ocasionadas o exacerbadas por la actividad de PARP; puede extender o incrementar la longitud de vida o capacidad proliferativa de las células; pueden alterar la expresión de gen de las células senescentes; pueden radiosensibilizar y/o quimiosensibilizar a las células. Generalmente, la inhibición de la actividad de PARP previene el daño a las células a partir de pérdida de energía, en el caso de células neurales, se hace referencia a la despolarización irreversible de las neuronas, y por lo tanto, provee neuroprotección. Por las razones precedentes, la presente invención se refiere adicionalmente a un método para administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos anteriormente identificados en una cantidad adecuada para inhibir la actividad de PARP, para el tratamiento o prevención de daño al tejido que resulta a partir del daño celular o de la muerte debido a la necrosis o apoptosis, para afectar una actividad neuronal no mediada por la toxicidad de NMDA, para afectar una actividad neuronal mediada por la toxicidad de NMDA, para tratar el daño tisular neural que resulta a partir de la isquemia y lesión por reperfusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar el accidente cerebrovascular; para tratar a prevenir los trastornos cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o trastornos tales como degeneración muscular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades senescencia inmune, inflamación, gota, artritis, aterosclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que incluyen senescencia replicativa, diabetes, trauma a la cabeza, trastornos del intestino inflamatorio (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tales como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel, para extender la duración de la vida y capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión génica de las células senescentes; qulmiosensibilizar y/o radiosensibilizar (hipóxica) a las células tumorales. La presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedades y condiciones en un animal las cuales comprenden la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos anteriormente identificados. En particular, la presente invención se refiere a método para tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno neurológico en un animal, el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos anteriormente identificados. El trastorno neurológico se selecciona a partir del grupo que consiste de neuropatía periférica ocasionada por lesión física o estado de enfermedad, lesión cerebral traumática, daño físico a la médula espinal, accidente cerebrovascular asociado con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, lesión por reperfusión, enfermedad desmielinizante y trastorno neurológico que se relaciona con la neurodegeneración. La presente invención también contempla el uso de compuestos de fórmula (I) para la inhibición de la actividad de PARP, para el tratamiento, prevención o inhibición del daño al tejido que resulta a partir del daño celular o de la muerte debido a la necrosis o apoptosis, para el tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno neurológico en un animal. El término "prevención de la neurodegeneración" incluye la capacidad de prevenir la neurodegeneración en pacientes recientemente diagnosticados como que tienen una enfermedad neurodegenerativa, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa y para la prevención de la neurodegeneración adicional en pacientes que ya han padecido de o que tienen síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. El término "tratamiento" como se utiliza en la presente invención abarca cualquier tratamiento de una enfermedad y/o condición en un animal, particularmente un humano, e incluye: (i) la prevención de que se presente una enfermedad y/o condición en un sujeto el cual puede estar predispuesto a la enfermedad y/o condición pero que aún no ha sido diagnosticado que la tiene; (ii) la inhibición de la enfermedad y/o condición, por ejemplo, deteniendo su desarrollo; (iii) aliviando la enfermedad y/o condición, por ejemplo, ocasionando la regresión de la enfermedad y/o condición. El término "radiosensibilizador", como se utiliza en la presente invención, se define como una molécula, preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de las enfermedades las cuales se pueden tratar con radiación ionizante. Las enfermedades que se pueden tratar con radiación ionizante incluyen enfermedades neoplásticas, tumores benignos y malignos, y células cancerosas. El tratamiento de la radiación ionizante de otras enfermedades no listadas en la presente ¡nvención también se contempla por la presente invención. El término "quimiosensibilizante", como se utiliza en la presente invención, se define como una molécula, preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para incrementar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o para promover el tratamiento de enfermedades las cuales se pueden tratar con quimioterapéuticos. Las enfermedades que se pueden tratar con quimioterapia incluyen enfermedades neoplásticas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. El tratamiento con quimioterapia de otras enfermedades no listadas en la presente invención también se contempla por la presente invención.
Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o prevención de daño tisular que resulta a partir de la muerte celular o del daño debido a la necrosis o apoptosis. Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anti-cáncer", dicho término también abarca "agentes anti-crecimiento de la célula tumoral" y "agentes anti-neoplásticos". Por ejemplo, los métodos de la invención son útiles para el tratamiento cánceres y la quimiosensibillzación y/o radiosensibilización de células tumorales en cánceres tales como tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer cervical, leucemia linfocítíca crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorectal, linfoma cutáneo de célula T, cáncer endometrial, cáncer esofágico, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula biliar, leucemia de célula pilosa, cáncer de cuello y cabeza, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer pulmonar (de célula pequeña y/o de célula no pequeña), efusión maligna peritoneal, efusión maligna pleural, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no de Hodgkin, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer de ovario (célula germinal), cáncer de la próstata, cáncer pancreático, cáncer del pene, retinoblastoma, cáncer de la piel, sarcoma de tejido suave, carcinomas de célula escamosa, cáncer estomacal, cáncer testicular, cáncer tiroideo, neoplasmos trofoblásticos, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. Por lo tanto los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como "radiosensibilizantes" y/o "quimiosensibilizantes". Se sabe que los radiosensibilizantes incrementan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación ionizante. Se han sugerido diversos mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizantes en la literatura incluyendo: radiosensibilizantes de célula hipóxica (por ejemplo, compuestos 2-nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriazina) que imitan al oxígeno o alternativamente que se comportan como agentes bio-reductores bajo hipoxia; los radiosensibilizantes de célula no hipóxica (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) puedan ser análogos de las bases de ADN y preferiblemente se incorporan dentro del ADN de células cancerosas y por lo tanto promueven el rompimiento de las moléculas de ADN inducido por la radiación y/o previenen los mecanismos de reparación normal del ADN; y muchos otros mecanismos potenciales de acción han sido hipotetizados para radiosensibilizantes en el tratamiento de la enfermedad. Muchos protocolos para el tratamiento del cáncer actualmente emplean radiosensibilizantes en conjunción con radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizantes activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodeoxiuridina (BUdR), 5-iododeoxiuridina (lUdR), bromodeoxicitidina, fluorodeoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatina, y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de los mismos. La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres emplea luz visible como el activador de radiación del agente sensibilizante. Los ejemplos de radiosensibilizantes fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianuros, ftalocianuros, ftalocianuro de zinc, y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de los mismos. Los radiosensibilizantes se pueden administrar en conjunción con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, incluyendo pero no limitados a: compuestos los cuales promueven la incorporación de radiosensibilizantes a las células blanco; los compuestos que controlan el flujo de elementos terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células blanco; los agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento del cáncer o de otras enfermedades. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden utilizar en conjunción con radiosensibilizantes incluyen, pero no se limitan a: 5-fluorouracilo, leucovorina, 5'-amino-5'deoxitimid¡na, oxígeno, carbógeno, transfusiones de eritrocitos, perfluorocarbonos (por ejemplo, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores del canal de calcio, pentoxifilina, compuestos antiangiogénesis, hidralazina, y LBSO. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden utilizar en conjunción con radiosensibilizantes incluyen, pero no se limitan a: adriamicina, camptotecina, carboplatina, cisplatina, daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinotecano, paclitaxel, topotecano, y análogos terapéuticamente efectivos y derivados de los mismos. Los quimiosensibilizantes se pueden administrar en conjunción con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos, incluyendo pero no limitados a: compuestos los cuales promueven la incorporación de quimiosensibilizantes a las células blanco; compuestos que controlan el flujo de elementos terapéuticos, nutrientes, y/u oxígeno a las células blanco; agentes quimioterapéuticos los cuales actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento del cáncer o de otras enfermedades. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden utilizar en conjunción con qulmiosensibilizantes incluyen, pero no se limitan a: agentes metilantes, inhibidores de la topoisomerasa I y otros agentes quimioterapéuticos tales como cisplatina y bleomicina. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar para detectar o identificar a la PARP, y más en particular el receptor de PARP-1. Para ese propósito se pueden marcar los compuestos de fórmula (I). Dicha marca se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de un radioisótopo, marca de giro, marca de antígeno, grupo fluorescente para marca de la enzima o un grupo quimioluminiscente.
Aquellos expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad efectiva a partir de los resultados de prueba presentados en la presente invención. En general se contempla que una cantidad efectiva podría ser de 0.001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, y en particular de 0.005 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosis unitarias, por ejemplo, que contienen de 0.05 a 500 mg, y en particular de 0.1 mg a 200 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Parte experimental A continuación, "BuLi" se define como butil-litio, "MeOH" se define como metanol, "DI PE" se define como éter diisopropílico, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DME" se define como 1 ,2-dimetoxietano, "DCM" se define como diclorometano, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "THF" se define como tetrahidrofurano, "MEK" se define como metil etil cetona.
A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación del intermediario 1 Se añadió ácido nítrico (fumante) (26.7 mi) gota a gota a temperatura ambiente a una solución de N-[4-(2-oxo-2-feniletil)fenil]-acetamida (0.2128 moles) en ácido acético, anhídrido (1100 mi) mientras que la temperatura se mantuvo por debajo de 30°C. La mezcla se agitó por 1 hora, se vertió en agua con hielo y se neutralizó con una solución concentrada de NH4OH. El precipitado se filtró, se lavó con agua y con éter dietílico y se secó, produciendo 40 g (63%) del intermediario 1. b) Preparación del intermediario 2 Se añadió borhidrato de sodio (0.1056 moles) porción a porción a 10°C bajo flujo de N2 a una solución del intermediario 1 (0.096 moles) en metanol (350 mi). La mezcla se agitó a 10°C por 30 minutos, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarlo, produciendo 22 g (76%) del intermediario 2. c) Preparación del intermediario 3 Se añadió cloruro de metilsulfonilo (0.076 moles) gota a gota a 0°C bajo flujo de N2 a una suspensión del intermediario 2 (0.038 moles) y trietilamina (0.076 moles) en DCM (100 mi). La mezcla se agitó por 12 horas.
El solvente se evaporó (sin calentamiento). El producto se utilizó sin purificación adicional, produciendo (cuantitativamente) el intermediario 3. d) Preparación del intermediario 4 Una mezcla del intermediario 3 (0.038 moles), 1 H-imidazol (0.076 moles) y carbonato de potasio (0.076 moles) en acetonltrilo (300 mi) se agitó y se sometió a reflujo por 15 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarlo.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó, produciendo 4.5 g (34%) del intermediario 4. e) Preparación del intermediario 5 Una mezcla del intermediario 4 (0.0128 moles) en hidróxido de sodio (110 mi) y etanol (30 mi) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarlo, produciendo 2.75 g (70%) del intermediario 5. f) Preparación del intermediario 6 Una mezcla del intermediario 5 (0.0089 moles) en metanol (150 mi) se hidrogenó bajo una presión de 2.94 atmósferas por 45 minutos con níquel de Raney (3 g) como un catalizador. Después de la toma de H2 (3 equivalentes), el catalizador se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó hasta secarlo, produciendo 2.59 g (100%) del intermediario 6.
EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 7 Una mezcla de 3,4-benzofenonadiamina (0.1743 moles) y etil-2-oxobutanoato (0.3486 moles) en etanol (820 mi) se agitó y se sometió a reflujo por 5 horas y luego se enfrió. El solvente se evaporó. El residuo se tomó en una solución de NaHCO3 acuosa saturada. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarlo. El residuo (70.3 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/2-propanol 98/2; 20-45 5m). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó, produciendo 15.5 g del intermediario 7. Parte de éste se cristalizó a partir de éter dietílico y éter de petróleo. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.85 g del intermediario 7, punto de fusión 197°C. b) Preparación del intermediario 8 Se añadió borhidrato de sodio (0.0719 moles) a 0°C bajo flujo de N2 a una suspensión del intermediario 7 ((0.0719 moles en metanol (300 mi) y THF (100 mi). La mezcla se agitó por 30 minutos y se vertió en agua con hielo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Una parte (0.7 g) de esta fracción (8.33 g) se cristalizó a partir de metanol y agua. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.59 g del intermediario 8, punto de fusión 202°C. c) Preparación del intermediario 9 Se añadió cloruro de metansulfonilo (0.009421 moles) a 0°C bajo flujo de N2 a una suspensión del intermediario 8 (0.0043 moles) y trietilamina (0.0108 moles) en DCM (10 mi) y THF (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. El solvente se evaporó en frío. El producto se utilizó sin purificación adicional, produciendo (100%) del intermediario 9. d. Preparación del intermediario 10 Una mezcla de N-(2-metox¡etil)-1-(fenilmetil)-4-p¡peridinam¡na (0.0402 moles) en etanol (100 mi) se hidrogenó a 40°C por 2 horas y luego a temperatura ambiente bajo una presión de 2.94 atmósferas por 3 horas con Pd/C al 10% (1 g) como un catalizador. Después de la toma de H2 (1 equivalente), el catalizador se filtró a través de celite, se lavó con etanol y el filtrado se evaporó. El producto se utilizó sin purificación adicional, produciendo 6.5 g (99%) del intermediario 10.
EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 11 Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-3-metil-quinolina (0.0697 moles) y NaOCH3 al 30% (0.3483 moles) en metanol (90 moles) se agitó y se sometió a reflujo por 15 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarlo. El producto se utilizó sin purificación adicional, produciendo 12.2 g (69%) del intermediario 11. b) Preparación del intermediario 12 Se añadió n-BuLi (0.0624 moles) gota a gota a -60°C bajo flujo de N2 a una solución del intermediario 11 (0.048 moles) en THF (100 mi) y la mezcla se agitó a -60°C por 1 hora. Una solución de 2-benzoiletildimetilamina (0.0576 moles) en THF (100 mi) se añadió gota a gota. La mezcla se dejó calentar a -20°C mientras que se agitaba y luego se agitó por 2 horas. La mezcla se vertió en una solución acuosa de NH CI y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró y el solvente- se evaporó hasta secarlo. El producto se utilizó sin purificación adicional, produciendo 17.68 g (quant.) del intermediario 12. c) Preparación del intermediario 13 Una mezcla del intermediario 12 (0.0496 moles) en HCl 3N (261 mi) y THF (133 mi) se agitó y se sometió a reflujo por 8 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo, se basificó con una solución concentrada de NH OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarlo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/CH3OH/NH OH 95/5/1). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó, produciendo 6 g (36%) del intermediario 13. d) Preparación del intermediario 14 Una mezcla del intermediario 13 (0.0178 moles) en HCl 3N (90 mi) y THF (47 mi) se agitó y se sometió a reflujo por 2 días. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo, se basificó con una solución concentrada de NH4OH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarlo. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.5 g del intermediario 14.
EJEMPLO A4 a) Preparación del intermediario 15 Una mezcla de (4-amino-3-nitrofenil)(4-clorofenil)-metanona (0.0686 moles) en DCM (200 mi) y cloruro de acetilo (20 mi) se agitó por 12 horas a temperatura ambiente y luego el solvente se evaporó en seco. El residuo se tomó en éter dietílico (50 mi), luego el producto deseado se filtró y se secó, produciendo 21.6 g (99%) del intermediario 15, punto de fusión 138°C. b) Preparación del intermediario 16 Una mezcla del intermediario 15 (0.066 moles) en metanol (200 mi) se agitó a 0°C y una solución de borhidrato de sodio (0.066 moles) en agua se añadió gota a gota, luego la mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se extrajo con DCM/CH3OH/H2O y el extracto se secó (MgSO4). Finalmente el solvente se evaporó y el producto deseado se recolectó, produciendo 20.4 g (97%) del intermediario 16, punto de fusión 198°C. c) Preparación del intermediario 17 En un matraz de reacción de 3 cuellos (500 mi), equipado con un embudo de adición y termómetro, una mezcla del intermediario 16 (0.062 moles) y trietilamina (0.125 moles) en DCM (200 mi) se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metansulfonilo (0.125 moles) gota a gota manteniendo la temperatura a 0-5°C, luego la mezcla de reacción se agitó por 4 horas a temperatura ambiente y se vertió en agua (1000 mi). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO ), se filtró y el solvente se evaporó, produciendo 18 g (aceite, 85%) del intermediario 17. d Preparación del intermediario 18 Una mezcla del intermediario 17 (0.088 moles), piperidina (0.446 moles) y carbonato de potasio (0.442 moles) en acetonitrilo (250 mi) con una pequeña cantidad de Kl se agitó a 40°C por 12 horas y el solvente se evaporó (al vacío). El residuo se tomó en agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO ) y el solvente se evaporó en seco. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, produciendo 16 g (47%, aceite) del intermediario 18. e Preparación del intermediario 19 Una mezcla del intermediariold (0.0413 moles) en hidróxido de sodio (1.5 N) (160 mi) y THF/metanol (10 mi) se agitó por 48 horas a temperatura ambiente, luego la solución se neutralizó a pH: 7, se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4) y el solvente se evaporó en seco. El residuo oleoso (12.5 g) se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: DCM/CH3OH 99/1 ). Las fracciones del producto se recolectaron y el solvente se evaporó, produciendo 10 g (71 %) del intermediario 19, punto de fusión 124°C. h) Preparación del intermediario 20 Una mezcla del intermediario 19 (0.0289 moles) en metanol (200 mi) se hidrogenó por 2 horas con níquel de Raney (10 g) como un catalizador. Después de la toma de H2 (3 equivalentes), la solución se filtró sobre una almohadilla de celite produciendo 9.1 g del intermediario 20 (utilizado como tal en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional).
B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 Una mezcla del intermediario 6 (0.0089 moles) y etil 2-oxobutanoato (0.0178 moles) en metanol (50 mi) se agitó y se sometió a reflujo por 15 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarlo. El residuo (3.1 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: tolueno/2-propanol/NH4OH 85/15/0.8). Las fracciones deseadas se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: tolueno/2-propanol/NH OH 85/15/0.8). Las fracciones puras se recolectaron y sus solventes se evaporaron. El residuo (0.3 g) se cristalizó a partir de 2-propanono y éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.3 g (10%) del compuesto 1 , punto de fusión 166°C.
EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2 Una mezcla del intermediario 9 (0.0043 moles), intermediario 10 (0.0052 moles) y carbonato de potasio (0.0129 moles) en acetonitrilo (15 mi) se agitó a 80°C por 15 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se evaporó hasta secarlo. El residuo (2.2 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo (0.27 g) se disolvió en 2-propanona y se convirtió hacia la sal del ácido etanodióico (2:5). El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.25 g del compuesto 2, punto de fusión 98°C.
EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 3 El intermediario 14 (0.0107 moles) en metanol (60 mi) se hidrogenó con Pd/C al 10% (0.36 g) como un catalizador por 16 horas bajo una presión de 2.94 atmósferas. Después de la toma de H2 (1 equivalente), el catalizador se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó hasta secarlo. El residuo (3.58 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5). Las fracciones puras se recolectaron y el solvente se evaporó. El residuo (1.45 g) se cristalizó a partir de metil etil cetona. El precipitado sel filtró, se lavó con dietiléter y se secó, produciendo 0.82 g (30%) del compuesto 3.
EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 4 Se añadió borhidrato de sodio (0.0719 moles) a 0°C bajo flujo de N2 a una suspensión del intermediario 7 (0.0719 moles) en metanol (300 mi) y THE (100 mi). La mezcla se agitó por 30 minutos y se vertió en agua con hielo. El precipitado sel filtró, se lavó con agua y se secó. Una parte (0.7 g) de esta fracción (8.33 g) se cristalizó a partir de metanol y agua. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.59 g del compuesto 4, punto de fusión 202°C.
EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 5 Una solución de ácido 2-oxo-butanóico (0.0294 moles) en ácido acético (30 mi) se añadió a una solución del intermediario 20 (0.0288 moles) en agua (70 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas a 0°C. La solución resultante se vertió en agua con hielo, se neutralizó con hidróxido de sodio (3N) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgSO ) y el solvente se evaporó en seco. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/2-propanol/NH4OH 90/10/0.1). Se recolectaron dos fracciones del producto y el solvente se evaporó. La fracción superior después de la purificación se cristalizó a partir de éter dietílico/DCM/MEK y el producto deseado se recolectó, produciendo 1.15 g del compuesto 5. El cuadro F-1 lista los compuestos que se prepararon de conformidad con uno de los experimentos anteriormente mencionados. Las siguientes abreviaturas se utilizan en los cuadros: Co. No. se establece para el número de compuesto, Ej. [Bn] se refiere al mismo método como se describe en los ejemplos Bn°.
CUADRO 1 Ejemplo farmacológico Ensayo de centelleo por proximidad in vitro (SPA) para la actividad inhibidora de PARP-1 Los compuestos de la presente invención se evaluaron en el ensayo in vitro basándose en la tecnología de SPA (propietario: Amersham Pharmacia Biotech). En principio, el ensayo depende de la tecnología de SPA bien establecida para la detección de poli(ADP-ribosil)ación de las proteínas blanco biotiniladas, por ejemplo histonas. Esta ribosilación se induce utilizando a la enzima PARP-1 activada por ADN fragmentado y [3H]-adenina dinucleótido nicotinamida ([3H]-NAD+) como donante de ADP-ribosilo. Como inductor de la actividad enzimática de PARP-1 , se preparó ADN fragmentado. Para esto, se disolvieron 25 mg de ADN (abastecedor: Sigma) se disolvió en 25 mi de regulador de pH para ADNasa (Tris-HCI 10 mM, pH 7.4; 0.5 mg/ml de albúmina de suero de bovino (BSA); MgCI2 5 mM, 6 H20 y KCI 1 mM) al cual se le añadieron 50 µl de solución de ADNasa (1 mg/ml en NaCI 0.15 M). Después de una incubación de 90 minutos a 37°C, la reacción se terminó mediante la adición de 1.45 g de NaCI, seguido por una incubación adicional a 58°C por 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se dializó a 4°C por respectivamente 1.5 y 2 horas en contra de 1.5 litros de KCI 0.2 M, y dos veces en contra de 1.5 litros de KCI 0.01 M por 1.5 y 2 horas respectivamente. La mezcla se alicuotó y se almacenó a -20°C. Las histonas (1 mg/ml, tipo ll-A, abastecedor: Sigma) Se biotinilaron utilizando el equipo para biotinilación de Amersham y se almacenaron alicuotadas a - 20°C. Una solución de almacenamiento de 100 mg/ml de glóbulos de SPA poli(vinilo tolueno) (PVT) (abastecedor: Amersham) se realizó en PBS. Una solución de almacenamiento de [3H]-NAD+ se realizó mediante la adición de 120 µl de [3H]-NAD+ (0.1 mCi/ml, abastecedor: NEN) a 6 mi de regulador de pH para incubación (Tris/HCI 50 mM, pH 8; DTT 0.2 mM; MgCI2 4 mM). Una solución de NAD+ 4 mM (abastecedor: Roche) se realizó en regulador de pH para incubación (a partir de una solución de almacenamiento 100 mM en agua se almacenó a -20°C). La enzima PARP-1 se produjo utilizando técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo clonación y expresión de la proteína iniciando a partir del ADNc hepático de humano. La información con referencia a la secuencia proteica de la enzima PARP-1 utilizada incluyendo las referencias en la literatura se pueden encontrar en la base de datos Swiss-Prot datábase bajo el número de acceso primario P09874. Las histonas biotiniladas y los glóbulos de PVT-SPA se mezclaron y pre-incubaron por 30 minutos a temperatura ambiente. La enzima PARP-1 (concentración dependiente de lote) se examinó con el ADN fragmentado y la mezcla se pre-incubó por 30 minutos a 4°C. Se mezclaron partes iguales de esta solución de histonas/glóbulos de PVT-SPA y de la solución de enzima PARP-1/solución del ADN y 75 µl de esta mezcla junto con 1 µl del compuesto en DMSO y se añadieron 25 µl de [3H]-NAD+ pozos en una placa para microtitulación de 96 pozos. Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron de 2 µg/ml para las histonas biotiniladas, 2 mg/ml para los glóbulos de PVT-SPA, 2 µg/ml para el ADN fragmentado y entre 5-10 µg/ml para la enzima PARP-1. Después de la incubación de la mezcla por 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se terminó mediante la adición de 100 µl de NAD+ 4 mM en regulador de pH para incubación (concentración final de 2 mM) y las placas se mezclaron. Los glóbulos se dejaron sedimentar por al menos 15 minutos y las placas se transfirieron a un TopCountNXT™ (Packard) para conteo por centelleo, los valores se expresan como cuentas por minuto (cpm). Para cada experimento, los controles (que contenían la enzima PARP-1 y DMSO sin el compuesto), un blanco de incubación (que contenía DMSO pero que no contenía enzima PARP-1 o compuesto) y las muestras (que contenían la enzima PARP-1 y el compuesto se disolvieron en DMSO) se corrieron en paralelo. Todos los compuestos evaluados se disolvieron y eventualmente se diluyeron adicionalmente en DMSO. En una primera instancia, los compuestos se evaluaron a una concentración de 10"d M. Cuando los compuestos muestran actividad a 10"6 M, se realizó una curva dosis respuesta en donde los compuestos se evaluaron a concentraciones entre 10"5 M y 10"8 M. en cada prueba, el valor blanco se sustrajo tanto a partir del control como de los valores muestra. La muestra control representó una actividad enzimática máxima de PARP-1. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor cpm medio de los controles. Cuando es apropiado, los valores IC5o (concentración del fármaco, necesaria para reducir la actividad enzimática de PARP-1 a 50% del control) se computaron utilizando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo por arriba y por debajo del nivel de 50%. En la presente invención, los efectos de los compuestos prueba se expresan como pICso (el valor log negativo del valor IC5o). Como un compuesto de referencia, 4-amino-1 ,8-naftalimida se incluyó para validar el ensayo SPA. Los compuestos ensayados mostraron actividad inhibidora a la concentración prueba inicial de 10"6 M (véase el cuadro 2).
Ensayo de filtración in vitro para la actividad inhibidora de PARP-1 Los compuestos de la presente invención se evaluaron en un ensayo de filtración in vitro que evalúa la actividad PARP-1 (activada en la presencia de ADN fragmentado) por medio de su actividad histona poli(ADP- ribosil)ación utilizando [32P]-NAD como donante de ADP-ribosilo. Las histonas ribosiladas radioactivas se precipitaron mediante ácido tricloroacético (TCA) en placas de filtro de 96 pozos y la medición [32P] incorporada utilizando un contador de centelleo. Se realizó una mezcla de histonas (solución de almacenamiento: 5 mg/ml en H2O), NAD+ (solución de almacenamiento: 100 mM en H20), y [32P]-NAD+ en regulador de pH para incubación (Tris/HCI 50 mM, pH 8; DTT 0.2 mM; MgCI2 4 mM). También se realizó una mezcla de la enzima PARP-1 (5-10 µg/ml) y del ADN fragmentado. El ADN fragmentado se preparó como se describió en el ensayo SPA ¡n vitro para la actividad inhibidora de PARP-1. Setenta y cinco µl de la mezcla de enzima PARP-1/ADN junto con 1 µl del compuesto en DMSO y se añadieron 25 µl de la mezcla de histonas- NAD+/[32P]-NAD+ por pozo de una placa de filtro de 96 pozos (0.45 µm, abastecedor Millipore). Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron de 2 µg/ml para las histonas, 0.1 mM para la NAD+, 200 uM (0.5 µC) para la [32P]-NAD+ y 2 µg/ml para el ADN fragmentado. Las placas se incubaron por 15 minutos a temperatura ambiente y la reacción se terminó mediante la adición de 10 µl de TCA al 100% enfriado con hielo seguido por la adición de 10 µl de solución de BSA enfriada con hielo (1 % en H20). La fracción proteica se dejó precipitar por 10 minutos a 4°C y las placas se filtraron al vacío. Subsecuentemente las placas se lavaron con, por cada pozo, 1 mi de TCA al 10 % enfriado con hielo ,1 mi de TCA al 5% enfriado con hielo y 1 mi de TCA al 5% a temperatura ambiente. Finalmente se añadieron 100 µl de la solución de centelleo (Microscint 40, Packard) a cada pozo y las placas se transfirieron a un TopCountNX™ (abastecedor: Packard) para conteo por centelleo y los valores se expresan como cuentas por minuto (cpm). Para cada experimento, los controles (que contenían la enzima PARP-1 y DMSO sin el compuesto), un blanco de incubación (que contienen DMSO pero no contiene enzima PARP-1 o compuesto) y muestras (que contienen la enzima PARP-1 y el compuesto disuelto en DMSO) se corrieron en paralelo. Todos los compuestos evaluados se disolvieron y eventualmente se diluyeron adicionalmente en DMSO. En una primera instancia, los compuestos se evaluaron a una concentración de 10"5 M. Cuando los compuestos muestran actividad a 10"5 M, se realizó una curva dosis respuesta en donde los compuestos se evaluaron a concentraciones entre 10"5 M y 10"8 M. En cada prueba, el valor blanco se sustrajo tanto a partir del control y los valores muestran. La muestra control representó una actividad enzimática máxima de PARP-1. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor medio cpm de los controles. Cuando es apropiado, los valores IC50 (concentración del fármaco, necesaria para reducir la actividad enzimática de PARP-1 a 50% del control) se computaron utilizando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo por arriba y por debajo del nivel de 50%. En la presente ¡nvención, los efectos de los compuestos prueba se expresan como plC50 (el valor log negativo del valor IC50). Como un compuesto de referencia, se incluyó 4-amino-1 ,8-naftalimida para validar el ensayo de filtración. Los compuestos evaluados mostraron actividad inhibidora a la concentración prueba inicial de 10"5 M (véase el cuadro 2).
CUADRO 2 Los compuestos se pueden evaluar adicionalmente en un ensayo de quimio- y/o radiosensibilización celular, un ensayo que mide la inhibición de la actividad PARP-1 endógena en líneas celulares cancerosas y eventualmente en una prueba de radiosensibilización in vivo.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I), las formas N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde n es 0, 1 ó 2; X es N o CR7, en donde R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de d-6 o tienilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C-?-6. alquinilo de C3-6 o tomado junto con R3 puede formar =
O; R3 es un radical seleccionado a partir de -(CH2)S-NR8R9 (a-1 ), -O-H (a-2), -O-R10 (a-3), -S-R11 (a-4), o -C=N (a-5), en donde s es 0, 1 , 2 ó 3; R8 es -CHO, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, alquilcarbonilo de C-?-6, di(alquilo de d- 6)aminoalquilo de C?-6, alquiloxi de C1-6alqullo de d-6, alquilcarbonilamino de
C?-6 alquilo de C?-6, piperidinilalquilo de C?-6, piperidinilalquilo de d. 6aminocarbonilo, alquiloxi de d-6, tienilalquilo de C -6, pirrolilalquilo de d-6, arilalquilpiperidinilo de C?-6, arilcarbonilalquilo de C?-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?_6, haloindozolilpiperidinilalquilo de -6, o arilalquilo de C?-6 (alquilo de C?-6)aminoalquilo de d-6; R9 es hidrógeno o alquilo de d-6; R10 es alquilo de d-6, alquilcarbonilo de C?-6 o di(alquilo de Ci. ß) aminoalquilo de C-?-6; y R11 es di(a!quilo de d^aminoalquilo de d-ßl o R3 es un grupo de fórmula -(CH2)t-Z- (b-1), en donde t es 0, 1, 2 ó 3; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado a partir de (c-1) (c-2) (c-3) (c'4> en donde cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo de d-6, aminocarbonilo, hidroxi, alranedülo cJe alquiloxi de C1-6alquilo de C1-6, alquiloxi de d-6alquiIam¡no de C?-6, di(fenilalquenilo de C2-6), piperidinilalquilo de d-6, cicloalquilo de C3-?o> cicloalquilo de C3-10alquilo de C1-6, ariloxi(hidroxi)alquilo de d-6, haloindazolilo, arilalquilo de C1-6, arilalquenilo de C2-6, morfolino, alquilimidazolilo de C1-6, o piridinilalquilamino de d-ß; y cada R13 es independientemente hidrógeno, piperidinilo o arilo; R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de C-?-6, alquiloxi de d-6, di(alquilo de C?-6)amino, di(alquilo de C?-6)aminoalqui!oxi de C?-6 o alquiloxicarbonilo de d-6; o cuando R5 y R6 se encuentran en posiciones adyacentes éstos se pueden tomar juntos a partir de un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O (d-1 ), -O-(CH2)2-O- (d-2), -CH=CH-CH=CH- (d-3), o -NH- C(O)-NR14=CH- (d-4), en donde R14 es alquilo de d-6; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo de d-6 o alquiloxi de d-6,* con la condición de que cuando n es 0, X es N, R1 es alquilo de C?-6, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo de fórmula (b-1 ), t es 0, Z es un sistema de anillo heterocíclico (c-2) en donde dicho sistema de anillo heterocíclico Z se une al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno, y R12 es hidrógeno; entonces al menos uno de los sustituyentes R4, R5 o R6 es diferente al hidrógeno, halo, alquilo de C1-6 o alquiloxi de d-ß. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0 ó 1 ; X es N o CR7, en donde R7 es hidrógeno; R1 es alquilo de d-6; R2 es hidrógeno; R3 es un radical seleccionado a partir de (a-1 ) o (a-2) o es un grupo de fórmula (b-1); s es 0, 1 ó 2; R8 es alquilo de C?-6 o arilalquilo de d-6(alquilo de C?-6)aminoalquilo de d-6; t es 0, 1 ó 2; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado a partir de (c-1 ), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5) o (c-11 ); cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi de d-6 alquilamino de d-6; cada R13 es independientemente hidrógeno; y R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halo o alquilo de d-6. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y 2, caracterizado además porque n es 0 ó 1 ; X es N; R1 es alquilo de C?-6; R2 es hidrógeno; R3 es un radical de fórmula (a-1) o es un grupo de fórmula (b-1); s es 0; R8 es arilalquilo de C?-6(alquilo de C?-6)aminoalquilo de C-?-6; t es 0; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado a partir de (c-1 ) o (c-2); cada R12 es independientemente hidrógeno o alquiloxi de C?-6alquilam¡no de d-ß; cada R13 es independientemente hidrógeno; y R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno o halo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 2 y 3, caracterizado además porque se selecciona a partir del compuesto No 5, compuesto No 9, compuesto No 2 y compuesto No1.
5.- El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque se utiliza como una medicina.
6.- Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y como un ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 a 4.
7.- El uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por PARP, en donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (I) las formas N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde n es 0, 1 ó 2; X es N o CR7, en donde R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de d-6 o tienilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-6, alquinilo de C3-6 o tomado junto con R3 puede formar = O; R3 es un radical seleccionado a partir de -(CH2)S-NR8R9 (a-1), -O-H (a-2), -O-R10 (a-3), -S-R11 (a-4), o -C=N (a-5), en donde s es 0, 1 , 2 ó 3; R8 es -CHO, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C -6, alquilcarbonilo de C?-6, di(alquilo de d. 6)aminoalquilo de d-6, alquiloxi de C1-6alquilo de C1-6, alquilcarbonilamino de C-?-6 alquilo de d-6, piperidinilalquilo de d-6, piperidinilalquilo de d. 6aminocarbonilo, alquiloxi de d-6, tienilalquilo de C1-6, pirrolilalquilo de d-6, arilalquilpiperidinilo de C1-6, arilcarbonilalquilo de C?-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?-6, haloindozolilpiperidinilalquilo de C?-6, o arilalquilo de d-6 (alquilo de C?-6)aminoalquilo de C -6; R9 es hidrógeno o alquilo de C1-6; R10 es alquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C1-6 o di(alquilo de C?_ 6) aminoalquilo de C?-6; y R11 es di(alquilo de C?-6)aminoalquilo de C1-6; o R3 es un grupo de fórmula -(CH2)t-Z- (b-1 ), en donde t es 0, 1 , 2 ó 3; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado a partir de (c-1) (c-2) (c-3) Cc-4) en donde cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo de d-6, aminocarbonilo, hidroxi, alcanediilo de C, alquiloxi de d-ßalquilo de C?-6, alquiloxi de C1-6alquilamino de C1-6, di(fenilalquenilo de C2-6), piperidinilalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-10alquilo de C1-6, arlloxi(hidroxi)alquilo de C1.6, haloindazolilo, arilalquilo de d-6, arilalquenilo de C2-6, morfolino, alquilimidazolilo de C-?.6, o piridinilalquilamino de C1-6; y cada R13 es independientemente hidrógeno, piperidinilo o arilo; R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de d-6, di(alquilo de C?-6)amino, di(alquilo de C1-6)aminoalqu¡loxi de C?_6 o alquiloxicarbonilo de C?_6; o cuando R5 y R6 se encuentran en posiciones adyacentes éstos se pueden tomar juntos a partir de un radical bivalente de fórmula -O-CH2-O (d-1), -O-(CH2)2-0- (d-2), -CH=CH-CH=CH- (d-3), o -NH-C(0)-NR14=CH- (d-4), en donde R14 es alquilo de d-6! arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo de C-?-6 o alquiloxi de C -6.
8.- El uso que se reclama en la reivindicación 7 de un inhibidor de PARP de fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por PARP-1.
9.- El uso que se reclama en la reivindicación 7 y 8, en donde el tratamiento incluye la quimiosensibilización.
10.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 7 y 8, en donde el tratamiento incluye la radiosensibilización.
11.- Una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un agente quimioterapéutico las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en donde n es 0, 1 ó 2; X es N o CR7, en donde R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de C?-6 o tienilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-6, alquinilo de C3-6 o tomado junto con R3 puede formar = O; R3 es un radical seleccionado a partir de - (CH2)S-NR8R9 (a-1 ), -O-H (a-2), -O-R10 (a-3), -S-R11 (a-4), o -C=N (a-5), en donde s es 0, 1 , 2 ó 3; R8, R10 y R11 son independientemente seleccionados a partir de -CHO, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6, amino, alquilamino de C-?-6, di(alquilo de d- 6)aminoalquilo de d-ß; alquiloxicarbonilo de C-?-6, alquilcarbonilamino de d-6 alquilo de d-6, piperidinilalquilaminocarbonilo de d-6, piperidinilo, piperidinilalquilo de d-6, piperidinilalquilaminocarbonilo de C-?-6, alquiloxi de d. 6, tienilalquilo de C-?-6, pirrolilalquilo de C?-6, arilalquilpiperidinilo de C?-6, arilcarbonilalquilo de C-?-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?-6, haloindozolilpiperidinilalquilo de C?_6, o arilalquilo de d-6(alquilo de Ci- 6)aminoalquilo de d-ß; y R9 es hidrógeno o alquilo de d-ß; o R3 es un grupo de fórmula -(CH2)t-Z- (b-1 ), en donde t es 0, 1 , 2 ó 3; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado a partir de (c-1) (c-2) (c-3) (c-4) en donde cada R12 es independientemente hidrógeno, alquilo de d-6, aminocarbonilo, amino, hidroxi, arilo, alcanediilo de C1 6 alquilamino de C?.6alquiloxi de C?_6, alquiloxi de C -6alqu¡Io de d.6, alquiloxi de C?-6alquilamino de C?-6, arilalquilo de C?-6, di(fenilalquenilo de C2-6), piperidinilo, piperidinilalquilo de d-6, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-?0alquilo de C1-6, ariloxi(hidroxi)alquilo de C1-6, haloindazolilo, arilalquilo de d_ 6, arilalquenilo de C2-6, arilalquilamino de d-6, morfolino, alquilimidazolilo de C-?-6, o piridinilalquilamino de d-ß; y cada R13 es independientemente hidrógeno, piperidinilo o arilo; R4, R5 y R6 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de C-?-6, alquiloxi de d-6, amino, aminoalquilo de d-6, di(alquilo de C1-6)amino, di(alqullo de d-6)aminoalqu¡loxi de C1-6 o alquiloxicarbonilo de C-I-T; O alquilo de d-6 sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de hidroxi, alquiloxi de d-6, o aminoalquiloxi de C1-6; o cuando R5 y R6 se encuentran en posiciones adyacentes éstos se pueden tomar juntos a partir de un radical bivalente de fórmula -O-CH2-0 (d-1), -O-(CH2)2-O- (d-2), -CH=CH-CH=CH- (d-3), o -NH-C(O)-NR14=CH- (d-4), en donde R14 es alquilo de Ci-e; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo de C?-6 o alquiloxi de C?_6.
12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto coo el que se define en la reivindicación 1 , dicho procedimiento estando caracterizado por a) la hidrólisis de los intermediarios de fórmula (VIII), de conformidad con los métodos conocidos en la técnica, al someter los intermediarios de fórmula (VIII) a reactivos apropiados, tales como, cloruro de estaño, ácido acético y ácido clorhídrico, en la presencia de un solvente inerte de reacción, por ejemplo tetrahidrofurano. ( ip; 0) b) la formación en ciclo de los intermediarios de fórmula (X), de conformidad con los procedimientos de formación en ciclo conocidos en la técnica hacia los compuestos de fórmula (I) en donde X es CH, en la presente invención referidos como los compuestos de fórmula (l-j), preferiblemente en la presencia de un ácido de Lewis adecuado, por ejemplo cloruro de aluminio ya sea puro o en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo benceno, clorobenceno, metilbenceno y los similares; hidrocarburos halogenados, por ejemplo triclorometano, tetraclorometano y los similares; un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y los similares o mezclas de dichos solventes. c) la condensación de una orto-bencenodiamina apropiada de fórmula (XI) con un éster de fórmula (XII) en donde Rh es alquilo de C1-6, dentro de los compuestos de fórmula (I), en donde X es N, en la presente invención referidos como los compuestos de fórmula (l-¡), en la presencia de un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético y los similares, un ácido mineral tales como, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido sulfónico tales como, por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-metilbencensulfónico y los similares.
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