KR101118644B1 - 폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 7-페닐알킬치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논 - Google Patents

폴리(ａｄｐ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 7-페닐알킬치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 PARP 저해제로서의 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure 112006036695379-pct00072
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 명세서에 정의된 의미를 갖는다.

Description

폴리(ＡＤＰ-리보스)폴리머라제 저해제로서의 7-페닐알킬 치환된 2-퀴놀리논 및 2-퀴녹살리논{7-PHENYLALKYL SUBSTITUTED 2-QUINOLINONES AND 2-QUINOXALINONES AS POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASE INHIBITORS}
본 발명은 PARP 저해제에 관한 것이며, 화합물 및 개시된 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 개시된 PARP 저해제를, 예를 들어 의약으로 사용하는 방법을 제공한다.
핵 효소 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)은 최근 동정된 수개의 새로운 폴리(ADP-리보실화) 효소 및 PARP-1으로 구성된 PARP 효소 패밀리의 일원이다. PARP는 또한 폴리(아데노신 5'-디포스포-리보스)폴리머라제 또는 PARS(폴리(ADP-리보스)신세타제)로도 지칭된다.
PARP-1은 다음과 같은 세개의 도메인으로 구성된 116 kDa의 주요 핵 단백질이다: 두개의 아연 핑거(fingers)를 함유하는 N-말단 DNA 결합 도메인, 자가변형 도메인 및 C-말단 촉매 도메인. 이는 거의 모든 진핵세포에 존재한다. 효소는 200개가 넘는 ADP-리보스 단위로 구성될 수 있는 분지된 폴리머인 폴리(ADP-리보 스)를 합성한다. 폴리(ADP-리보스)의 단백질 수용체는 DNA 보존성을 유지하는데 직 간접적으로 관여한다. 이들은 히스톤, 토포이소머라제, DNA 및 RNA 폴리머라제, DNA 리가제, 및 Ca2+- 및 Mg2+-의존성 엔도뉴클레아제를 포함한다. PARP 단백질은 많은 조직, 가장 두드러지게는 면역계, 심장, 뇌 및 배선 세포에서 고수준으로 발현된다. 정상적인 생리 조건하에서, PARP 활성은 최소이다. 그러나, DNA가 손상되면 PARP가 500 배까지 즉시 활성화된다.
PARP 및 특히 PARP-1에 기여하는 많은 기능중에서, 주요 역할은 ADP-리보실화에 의해 DNA 복구를 촉진함에 따라 다수의 DNA 복구 단백질을 조정하는 것이다. PARP 활성화에 따라, NAD+ 수준은 현저히 떨어진다. 과다 PARP 활성화는 DNA 손상이 광범위한 세포에서 NAD+의 심각한 고갈을 초래한다. 폴리(ADP-리보스)의 짧은 반감기는 신속한 전환 속도를 야기한다. 일단 폴리(ADP-리보스)가 형성되면, 이는 포스포디에스테라제 및(ADP-리보스) 단백질 리아제(lyase)와 함께, 구조적으로 활성인 폴리(ADP-리보스)글리코하이드롤라제(PARG)에 의해 신속히 분해된다. PARP 및 PARG는 다량의 NAD+를 ADP-리보스로 전환시키는 사이클을 형성한다. 1 시간내에 과다-자극된 PARP는 NAD+ 및 ATP를 정상 수준의 20% 미만으로 떨어뜨릴 수 있다. 이러한 시나리오는 특히 허혈중에 산소 결핍이 세포의 에너지 산출을 현저히 떨어뜨리는 경우 유해하다. 재관류중에 자유 래디칼 생산이 조직 손상의 주 요인인 것으로 여겨지고 있다. 허혈 및 재관류동안 여러 기관에 전형적인 ATP의 일부 강하 는 폴리(ADP-리보스) 전환에 의해 NAD+ 고갈과 연루될 수 있다. 따라서, PARP 또는 PARG 저해는 세포의 에너지 수준을 보존하여 발작후 허혈성 조직을 회복시킬 가능성이 있을 것으로 예상된다.
폴리(ADP-리보스) 합성은 또한 염증 반응에 필수적인 다수의 유전자 발현 유도에 관여한다. PARP 저해제는 대식세포내 유도가능한 산화질소 신타제(iNOS), P-형 셀렉틴 및 내피세포내 세포내 부착 분자-1(ICAM-1)의 생산을 억제한다. 이러한 활성은 PARP 저해제에 의해 나타나는 강력한 항-염증 효과에 기초한다. PARP 저해는 손상된 조직으로의 중성구의 전위 및 침입을 차단함으로써 괴사를 감소시킬 수 있다.
PARP는 손상된 DNA 단편에 의해 활성화되고, 일단 활성화되면 히스톤 및 PARP 자체를 포함한 다양한 핵 단백질에 대한 ADP-리보스 단위의 결합을 100개 정도까지 촉매한다. 주요 세포 스트레스 중에서, 과다 PARP 활성화는 저장 에너지 고갈에 의해 세포 손상 또는 세포 사멸을 빠르게 유발시킬 수 있다. NAD+ 분자 하나를 재생하는데 4개의 ATP 분자가 소모되기 때문에, NAD+는 광범위한 PARP 활성화에 의해 고갈되고, NAD+를 재합성하기 위해 ATP가 또한 고갈될 수 있다.
PARP 활성화가 NMDA- 및 NO-유발 신경 독성에 핵심 역할을 하는 것으로 보고되었다. 피질 배양 및 해마 슬라이스에서, 독성 차단은 PARP 저해 능력과 직접 관련되어 있다는 것이 알려졌다. 따라서, 정확한 메카니즘이 아직 밝혀지지는 않았 지만, 신경 퇴행성 질병 및 두부 손상을 치료하는데 있어 PARP 저해제의 잠재적 역할이 인식된다.
유사하게, PARP 저해제의 단일 주입은 토끼의 심근 또는 골격근의 허혈 및 재관류에 의해 유발된 경색 크기를 감소시키는 것으로 알려졌다. 이들 연구에서, 3-아미노-벤즈아미드 (10 mg/kg)의 단일 주입 (폐색 또는 재관류 1 분전)은 심장에서 경색 크기를 유사하게 감소 (32-42%)시킨 반면, 다른 PARP 저해제인 1,5-디하이드록시이소퀴놀린 (1mg/kg)은 대비될 정도로 경색 크기를 감소시켰다 (38-48%). 이런 결과는 PARP 저해제가 심장 허혈 또는 골격근 조직의 재혈관류 손상을 예비적으로 구제할 수 있다는 것을 합리적으로 가정하게 한다.
또한, PARP 활성화는 글루타메이트 (NMDA 수용체 자극을 통함), 반응성 산소 중간체, 아밀로이드 β-단백질, N-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (MPTP) 또는 그의 활성 대사물 N-메틸-4-페닐피리딘 (MPP+)과 같은 유발제 중 임의의 것에 노출됨으로써 유발되는 신경독 발작후 수반되는 손상의 척도로 사용될 수 있고, 이는 졸중, 알쯔하이머 병 및 파킨슨 병과 같은 병리학적 증상에 관여한다. 소뇌 입자(cerebellar granule) 세포 (시험관내) 및 MPTP 신경독성에서 PARP 활성화의 역할을 탐색하려는 연구가 계속되어 왔다. 주요 중추 신경계 신경전달자로 작용하고 N-메틸 D-아스파테이트 (NMDA) 수용체 및 다른 서브타입 수용체에 작용하는 글루타메이트에 대한 과도한 신경 노출은 빈번히 졸중 또는 다른 신경퇴행성 과정의 결과로 발생한다. 산소 고갈 뉴론은 졸중 또는 심장마비와 같은 뇌허혈 발작 중에 과량의 글루타메이트를 방출한다. 글루타메이트의 과다 방출은 이어서 N-메틸-D-아스파테이트 (NMDA), AMPA, 카이네이트 및 MGR 수용체의 과다-자극 (excitotoxicity)을 유발하고, 이온 채널을 개방하여 뉴론의 과다자극을 유발하는 비조절된 이온 흐름(예를 들어, 세포 내로 Ca2+ 및 Na+의 유입 및 세포 밖으로 K+의 방출)을 야기한다. 과다자극된 뉴론은 더 많은 글루타메이트를 분비하고, 최종적으로는 프로테아제, 리파아제 및 자유 래디칼의 생산을 통해 세포 손상 또는 사멸을 일으키는 피드백 루프 또는 도미노 효과를 생성한다. 글루타메이트 수용체의 과다 활성화는 간질, 졸중, 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 근육위축가쪽경화증 (ALS), 헌팅톤 병, 정신분열증, 만성 통증, 저산소증 후의 허혈 및 신경 손상, 저혈당, 허혈, 외상, 신경 발작을 포함한 다양한 신경성 질병 및 증상에 연관되어 있다. 글루타메이트 노출 및 자극은 또한 강박 장애, 특히 약물 의존성에 대한 베이시스(basis)로서 연관되어 있다. 글루타메이트 수용체 길항제 (즉, 글루타메이트가 그의 수용체에 결합하거나 활성화하는 것을 차단하는 화합물)이 혈관 발작 (vascular stroke)에 수반되는 신경 손상을 예방한다는 증거가 글루타메이트 또는 NMDA로 처리한 많은 동물 종 및 뇌 피질에서 발견되었다. NMDA, AMPA, 카이네이트 및 MGR 수용체를 차단함으로써 흥분 독성을 차단하려는 시도는 어려운 것으로 판명됐고, 이는 각 수용체가 글루타메이트가 결합할 수 있는 복수의 자리를 가지고 있으므로 모든 수용체에 대한 글루타메이트 결합을 차단하는 길항제 혼합물 또는 보편적인 길항체를 발견하는 것과 이러한 이론을 시험하는 것이 어렵기 때문이다. 또 한, 상기 수용체를 차단하는데 유용한 많은 조성물이 동물에 대해 독성을 나타냈다. 이와 같이, 글루타메이트 비정상에 대한 효과적인 치료법이 현재 알려져 있지 않다.
글루타메이트에 의한 NMDA 수용체 자극은 예를 들어 효소 뉴로날 산화질소 신타제(nNOS)를 활성화하고, 산화질소(NO)의 형성을 야기하며, 또한 신경독성을 매개한다. NMDA 신경독성은 산화질소 신타제 (NOS) 저해제로 처리하거나 nNOS의 시험관내 표적화된 유전적 파괴를 통해 예방될 수 있다.
PARP 저해제의 다른 용도는 말초 신경 손상 및 그 결과 발생하는 신경성 동통으로 알려진 병리 통증 신드롬 (예컨대 공통 좌골 신경의 만성 수축 손상 (CCI)에 의해 유발되고, 세포질 및 신생물의 과색소증 (일명, "다크" 뉴론)을 특징으로 하는 척수 뒤뿔의 트랜스시낵팁(transsynaptic) 변경이 발생하는 것과 같은 것)에 대한 치료이다.
또한, PARP 저해제가 대장염과 같은 염증성 장 질환을 치료하는데 유용하다는 증거가 있다. 구체적으로, 50% 에탄올 중의 합텐 트리니트로벤젠 설폰산을 요추내 주사하여 래트에서 대장염을 유발시켰다. 처리된 래트에 PARP 활성의 특정 저해제인 3-아미노벤즈아미드를 투여하였다. PARP 활성 저해는 염증 반응을 감소시켰고, 원결장의 형태 및 에너지 상태를 보존하였다.
추가적 증거가 PARP 저해제가 관절염 치료에 유용하다는 것을 제시하였다. 또한, PARP 저해제는 당뇨병 치료에 유용한 것으로 나타났다. PARP 저해제는 엔도톡식 쇼크 또는 감염 쇼크 치료에 유용한 것으로 나타났다.
PARP 저해제는 또한 피부 노화, 알쯔하이머 병, 죽상동맥경화증, 골관절염, 골다공증, 근육퇴행위축, 복제 노화를 포함하는 골격근의 퇴행성 질병, 나이-관련 근육 퇴행, 면역 노화, AIDS, 및 다른 면역 노화 질병과 같은 질병의 치료를 포함하여, 세포의 수명 및 증식 능력을 연장하고; 노화 세포의 유전자 발현을 조절하는데 사용된다.
또한, 3-아미노 벤즈아미드와 같은 PARP 저해제는 예를 들어 과산화수소 또는 이온화 방사선에 반응하는 전체 DNA 복구에 영향을 미친다.
DNA 스트랜드 절단을 복구하는데 있어 PARP의 중추 역할은 특히 이온화 방사선에 의해 직접 손상되거나, 메틸화제, 토포이소머라제 I 저해제 및 시스플라틴 및 블레오마이신과 같은 다른 화학 치료제에 의해 유도된 DNA 병변의 효소적 치유 후에 간접적으로 손상된 경우에 잘 알려져 있다. "녹아웃" 마우스, 트랜스-도미난트(trans-dominant) 저해 모델 (DNA-결합 도메인의 과다 발현), 안티센스 및 소분자량 저해제를 이용한 다양한 연구는 DNA 손상 유도 후의 치유 및 세포 생존에 대한 PARP의 역할을 보여주고 있다. PARP 효소 활성의 저해는 DNA 손상 치료에 대한 종양 세포의 감수성을 증가시켰다.
PARP 저해제는 방사선감수성 (저산소증) 종양 세포에 유효하고, 종양 세포가 방사선 치료 후의 DNA의 잠재 치사 및 준치사 손상으로부터 회복하는 것을 차단하는데 유효하며, 이는 DNA 스트랜드 절단물의 재결합을 방지하고, 여러 DNA 손상 신호 전달경로에 영향을 미치기 때문인 것으로 생각된다.
PARP 저해제는 암을 치료하는데 사용되어 왔다. 또한, 미국 특허 제 5,177,075호는 종양 세포에 대한 이온화 방사선 또는 화학 치료제의 치사 효과를 증가시키는데 사용되는 여러 이소퀴놀린에 대해 개시하고 있다. Weltin 등에 의한 "Effect of 6(5-Phenanthridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose)Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994)는 PARP 활성의 저해, 종양 세포의 증식 감소, 및 종양 세포를 알킬화제로 병용 치료한 경우의 현저한 길항 효과에 대해 개시하고 있다.
당해 기술에 대한 최근의 포괄적인 리뷰는 Li 및 Zhang에 의해 IDrugs 2001, 4(7): 804-812로 공개되었다.
효과적이고 강력한 PARP 저해제 및 특히 최소 부작용을 나타내는 PARP-1 저해제에 대한 요구는 계속되고 있다. 본 발명은 암을 치료하고/하거나 예를 들어 괴사 또는 아포프토시스에 의한 세포 손상 또는 사멸로부터 발생하는 세포, 조직 및/또는 기관 손상을 예방하기 위해 PARP 활성을 저해하는 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 치료의 일차 효과가 표적 세포의 DNA 손상을 야기하는 화학 요법 및 방사선 치료의 효율성을 증가시키는데 특히 유용하다.
배경 선행기술
1990년 6월 6일에 공개된 EP 제371564호는 (1H-아졸-일메틸) 치환된 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살리논 유도체를 개시하였다. 개시된 화합물은 레틴산의 혈장 제거를 억제하였다. 보다 구체적으로, 화합물 3-에틸-7-[(1H-이미다졸-1-일페닐메틸]-2(1H)-퀴녹살리논 (본 발명의 19번 화합물) 및 화합물 7-[(4-클로로페닐)-1H- 이미다졸-1-일메틸]-3-메틸-2(1H)-퀴녹살리논 (본 발명의 20번 화합물)을 개시하였다.
Figure 112006036695379-pct00001
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
Figure 112006036695379-pct00002
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 N 또는 CR7이며, 여기에서 R7은 수소이거나, R1과 함께, 식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있고;
R1은 C1-6알킬 또는 티에닐이며;
R2는 수소, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C3-6알키닐이거나, R3과 함께, =O를 형성할 수 있고;
R3은 래디칼
-(CH2)s-NR8R9 (a-1),
-0-H (a-2),
-O-R10 (a-3),
-S-R11 (a-4) 및
-C≡N (a-5)
중에서 선택되며;
여기에서,
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
R8은 -CHO, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노C1-6알킬, 피페리디닐C1-6알킬, 피페리디닐C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬옥시, 티에닐C1-6알킬, 피롤릴C1-6알킬, 아릴C1-6알킬피페리디닐, 아릴카보닐C1-6알킬, 아릴카보닐피페리디닐C1-6알킬, 할로인도졸릴피페리디닐C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며;
R9는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며;
R11은 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이거나;
R3은 식 -(CH2)t-Z- (b-1)의 그룹이고,
여기에서,
t는 0, 1, 2 또는 3이며;
-Z는 하기 그룹
Figure 112006036695379-pct00003
중에서 선택되는 헤테로사이클릭 환 시스템이고,
여기에서,
각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시,
Figure 112006036695379-pct00004
C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬아미노, 디(페닐C2-6알케닐), 피페리디닐C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C3-10사이클로알킬C1-6알킬, 아릴옥시(하이드록시)C1-6알킬, 할로인다졸릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 모르폴리노, C1-6알킬이미다졸릴 또는 피리디닐C1-6알킬아미노이며;
각 R13은 독립적으로 수소, 피페리디닐 또는 아릴이고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시 및 C1-6알킬옥시카보닐중에서 선택되거나;
R5 및 R6은 인접 위치상에서 함께, 하기 식의 2가 래디칼
Figure 112006036695379-pct00005
을 형성할 수 있으며;
여기에서,
R14는 C1-6알킬이고;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환된 페닐이나;
단,
n이 0이며, X는 N이고, R1은 C1-6알킬이며, R2는 수소이고, R3은 식 (b-1)의 그룹이며, t는 0이고, Z는 헤테로사이클릭 환 시스템 (c-2)이며, 여기에서 헤테로사이클릭 환 시스템 Z는 질소 원자를 가지는 분자의 나머지 부분에 부착되고, R12는 수소인 경우, 치환체 R4, R5 및 R6의 적어도 하나는 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시가 아니다.
헤테로사이클릭 환 시스템 Z가 -CH2-, -CH= 또는 -NH-부분을 가지는 경우에는 언제나, 치환체 R12 및 R13 또는 나머지 분자 부분은 하나 또는 두 수소 원자가 치환된 탄소 또는 질소 원자에 부착될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태를 상기 화학식에 명시하지 않았더라도 본 발명의 범주내에 포함하고자 한다.
이하, 상기 정의 및 이후 사용되는 다수의 용어를 설명하기로 한다. 이들 용어는 단독으로 또는 조합 용어로 사용되기도 한다.
상기 정의 및 이하에서 사용되는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭한다; C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸 등을 예로 들 수 있다; C1-6알칸디일은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며, 예컨대 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 이들의 분지된 이성체, 예컨대 2-메틸펜탄디일, 3-메틸펜탄디일, 2,2-디메틸부탄디일, 2,3-디메틸부탄디일 등을 예로 들 수 있다; 트리할로C1-6알킬은 세개의 동일하거나 상이한 할로 치환체를 가지는 C1-6알킬을 의미하며, 예컨대 트리플루오로메틸을 예로 들 수 있다; C2-6알케닐은 2 내지 6개의 탄소원자 및 하나의 이중결합을 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하며, 예컨대, 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 예로 들 수 있다; C2-6알키닐은 3 내지 6개의 탄소원자 및 하나의 삼중결합을 갖는 직쇄 및 측쇄의 탄화수소 래디칼을 의미하며, 예컨대, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등을 예로 들 수 있다; C3-10사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 탄화수소 그룹을 포함하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 예로 들 수 있다.
용어 "부가염"은 화학식 (I)의 화합물이 유기 또는 무기 염기, 예컨대 아민, 알칼리 금속 염기 및 알칼리 토금속 염기, 또는 사차 암모늄 염기, 또는 유기 또는 무기 산, 예컨대 광산, 설폰산, 카복실산 또는 인 함유 산과 형성할 수 있는 염을 포함한다.
용어 "부가염"은 또한 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염, 금속 착물 및 용매화물 및 이들의 염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 의미한다. 상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 비독성 염기 부가염 형태를 포함하고자 한다. 염기성을 갖는 화학식 (I)의 화합물은 상기 염기 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산에는 예를 들어 할로겐화수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(예, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 유기산이 포함된다. 산성 성질을 가지는 화학식 (I)의 화합물은 적절한 상기 산을 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리하여 그의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 이를테면 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 이를테면 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
용어 산 또는 염기 부가염은 또한 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예로는 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
용어 "금속 착물"은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 유기 또는 무기 금속 염(들) 간에 형성된 착물을 의미한다. 이러한 유기 또는 무기 염의 예로는 주기율표 제 2 주족 금속, 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘, 제 3 또는 4 주족 금속, 예를 들어 알루미늄, 주석, 납, 및 1 내지 8번째 전이금속, 예를 들어 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리, 아연 등의 할로게나이드, 니트레이트, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 설포네이트, 예를 들어 메탄설포네이트, 4-메틸페닐설포네이트, 살리실레이트, 벤조에이트 등을 포함한다.
상기 사용된 용어 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 동일한 결합 순서로 결합된 동일한 원자들로 구성되었으나 상호 교환될 수 없는 상이한 삼차원 구조를 가지는, 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 의미한다. 달리 언급하거나 지적하지 않으면, 화합물의 화학적 표기는 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체 화학적 이성체 형태의 혼합물을 포괄한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다. 순수 형태 또는 다른 것과의 혼합물인 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도한다.
화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드형은 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물, 특히 하나 이상의 피페리딘-, 피페라진- 또는 피리다지닐-질소가 N-산화된 N-옥사이드를 포함하는 것을 의미한다.
이후 언제나 "화학식 (I)의 화합물"이란 용어는 또한 N-옥사이드형, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 모든 입체이성체를 포함하고자 한다.
EP 371564호에 기술된 화합물은 레틴산의 혈장 제거를 억제한다. 화합물 3-에틸-7-[(1H-이미다졸-1-일페닐메틸]-2(1H)-퀴녹살리논(본 출원의 19번 화합물) 및 화합물 7-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-3-메틸-2(1H)-퀴녹살리논(본 출원의 20번 화합물)은 EP 371564호에 기술되었다. 예기치 않게, 본 발명의 화합물이 PARP 저해 활성을 나타냄이 밝혀졌다.
관심의 대상이 되는 화합물의 제 1 그룹은 하기 하나 이상의 제한에 따르는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
a) n은 0 또는 1;
b) X는 N 또는 CR7이고, 여기에서, R7은 수소;
c) R1은 C1-6알킬;
d) R2는 수소;
e) R3은 (a-1) 및 (a-2)중에서 선택된 래디칼 또는 식 (b-1)의 그룹;
f) s는 0, 1 또는 2;
g) R8은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬;
h) t는 0, 1 또는 2;
i) Z는 (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5) 및 (c-11)중에서 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템;
j) 각 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬아미노;
k) 각 R13은 독립적으로 수소; 및
1) R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로 및 C1-6알킬중에서 선택.
관심의 대상이 되는 화합물의 제 2 그룹은 하기 하나 이상의 제한에 따르는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:
a) n은 0 또는 1;
b) X는 N;
c) R1은 C1-6알킬;
d) R2는 수소;
e) R3은 식 (a-1)의 래디칼 또는 식 (b-1)의 그룹;
f) s는 0;
g) R8은 아릴C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬;
h) t는 0;
i) Z는 (c-1) 및 (c-2)중에서 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템;
j) 각 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬아미노;
k) 각 R13은 독립적으로 수소; 및
1) R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 할로중에서 선택.
관심의 대상이 되는 화합물의 제 3 그룹은 관심의 대상이 되는 화합물의 제 1 그룹 또는 관심의 대상이 되는 화합물의 제 2 그룹에서 Z가 식 (c-2) 또는 (c-4) 이외의 헤테로사이클릭 환 시스템인 화합물이다.
바람직한 화합물 그룹은
n이 0 또는 1이고;
X는 N 또는 CR7이고, 여기에서, R7은 수소이며;
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 수소이며;
R3은 (a-1) 및 (a-2)중에서 선택된 래디칼 또는 식 (b-1)의 그룹이고;
s는 0, 1 또는 2이며;
R8은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이고;
t는 0, 1 또는 2이며;
Z는 (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5) 및 (c-11)중에서 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템이고;
각 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬아미노이며;
각 R13은 독립적으로 수소이고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로 및 C1-6알킬중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다.
다른 바람직한 화합물 그룹은
n이 0 또는 1이고;
X는 N이며;
R1은 C1-6알킬이고;
R2는 수소이며;
R3은 식 (a-1)의 래디칼 또는 식 (b-1)의 그룹이고;
s는 0이며;
R8은 아릴C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이고;
t는 0이며;
Z는 (c-1) 및 (c-2)중에서 선택된 헤테로사이클릭 환 시스템이고;
각 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬아미노이며;
각 R13은 독립적으로 수소이고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 할로중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다.
또 다른 바람직한 화합물 그룹은 Z가 식 (c-2) 또는 (c-4) 이외의 헤테로사이클릭 환 시스템인 바람직한 화합물 그룹 또는 다른 바람직한 화합물 그룹이다.
가장 바람직한 화합물은 5번 화합물, 9번 화합물, 2번 화합물 및 1번 화합물이다:
Figure 112006036695379-pct00006
화학식 (I)의 화합물은 EP 371564호에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
이하, 다수의 이들 제조방법을 상세히 기술하도록 하겠다. 화학식 (I)의 최종 화합물을 수득하는 다른 방법은 실시예에 기술되었다.
R2가 수소이고, R3은 -NR9-CHO이며, 여기에서 R9는 수소 또는 메틸인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-b)의 화합물로 언급]은 포름산 및 화학식 (II)의 중간체로 표시되는 포름아미드 또는 메틸포름아미드의 존재하에서 R2가 R3와 함께 =0를 형성하는 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-a)의 화합물로 언급]로부터 출발하여 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00007
R3이 하이드록시인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-c)의 화합물로 언급]은 화학식 (I-a) 화합물의 케톤 부분을 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 및 테트라하이드로푸란중에서 적절한 환원제, 예를 들어 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 하이드록시 그룹으로 전환시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00008
화학식 (I-a)의 화합물은 R2가 수소인 화학식 (1-c)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-c-1)의 화합물로 언급]을 적합한 산화제, 예컨대 삼산화크롬 및 산, 예컨대 황산의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 2-프로파논중에서 전환시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00009
R2가 수소이고 R3은 화학식 (c-1)의 래디칼인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-f)의 화합물로 언급]은 R2가 수소이고 R3은 화학식 (c-8)의 래디칼인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-d)의 화합물로 언급]을 적합한 용매, 예컨대 메탄올 및 적합한 시약, 예컨대 소듐 시아노보로하이드라이드의 존재하에서 화학식 (III)의 아민(여기에서, Ra는 적절한 래디칼이다)과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00010
W가 적절한 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 벤젠설포닐옥시인 화학식 (IV)의 중간체는 화학식 (I-c-1)의 화합물을 적합한 시약, 예를 들어 메탄설포닐옥시 클로라이드 또는 벤젠설포닐옥시 클로라이드, 또는 할로겐화제 예컨대, 예를 들어 POC13 또는 SOCl2로 처리하여 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00011
Rb가 R8에 정의된 바와 같고, Rc는 R9에 정의된 바와 같거나, Rb 및 Rc는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, Z에 정의된 적절한 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하는 화학식 (I)의 화합물로 정의되는 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-h)의 화합물로 언급]은 화학식 (IV)의 중간체를 화학식 (V)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 반응-불활성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴중에 임의로 적합한 염기 예컨대, 예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하에서 수행될 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00012
화학식 (I)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 작용기 변환 반응에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 이러한 변환은 이미 상기에 다수 상술되었다. 다른 예는 카복실산 에스테르를 상응하는 카복실산 또는 알콜로 가수분해하거나; 아미드를 상응하는 카복실산 또는 아민으로 가수분해하거나; 니트릴을 상응하는 아미드로 가수분해하는 것이며; 이미다졸 또는 페닐상의 아미노 그룹은 당업계에 공지된 디아조화 반응후 디아조 그룹을 수소로 대체함으로써 수소로 대체시킬 수 있다; 알콜은 에스테르 및 에테르로 전환시킬 수 있다; 일차 아민은 이차 또는 삼차 아민으로 전환시킬 수 있다; 이중결합을 상응하는 단일결합으로 수소화시킬 수 있다; 페닐 그룹상의 요오도 래디칼은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에서 일산화탄소를 삽입하여 에스테르 그룹으로 전환시킬 수 있다.
따라서, 화학식 (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-c-1), (I-d), (I-e), (I-f), (I-h), (I-i), (I-j) 및 (I-k)의 화합물은 임의로 하나 이상의 하기 전환과정에 임의의 목적하는 순서로 적용될 수 있다:
(i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 상이한 화합물로 전환;
(ii) 화학식 (I)의 화합물을 그의 상응하는 허용 염 또는 N-옥사이드로 전환;
(iii) 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드를 화학식 (I)의 모 화합물로 전환;
(iv) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드의 입체화학적 이성체 제조.
Rd 및 Re는 적절한 래디칼이거나, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께, Z에 정의된 바와 같은 적절한 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하는 화학식 (VII)의 중간체는 R3이 식 (b-1)의 그룹 또는 식 (a-1)의 래디칼이고, s가 0이 아닌[본 원에서 Rg로 언급] 화학식 (VI)의 중간체를 당업계에 공지된 방법에 따라, 예컨대 중간체 (VI)를 산 수용액중에 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란의 존재하에서 교반하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 염산이다:
Figure 112006036695379-pct00013
R2가 수소이고 Rg는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-k)의 화합물로 언급]은 화학식 (VII)의 중간체를 메탄올과 같은 적합한 용매에서 적절한 환원제, 예컨대 수소 및 적절한 환원 시약, 예를 들어 귀금속 촉매, 예컨대 차콜상 백금, 차콜상 팔라듐 등으로 선택적으로 수소화하여 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00014
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIII)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란의 존재하에서 적합한 시약, 예컨대, 염화주석, 아세트산 및 염산에 적용하여 화학식 (VIII)의 중간체를 당업계에 공지된 방법에 따라 가수분해함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00015
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IX)의 중간체를 적합한 시약, 예컨대 탄산나트륨 또는 무수 아세트산의 존재하, 및 경우에 따라 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 전환시켜 화학식 (IX)의 N-옥사이드로부터 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00016
X가 CH인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-j)의 화합물로 언급]은 또한 화학식 (X)의 중간체를 폐환시켜 수득할 수 있다. 화학식 (X)의 중간체의 폐환 반응은 당업계에 공지된 폐환 방법에 따라 수행할 수 있다. 바람직하게, 반응은 적합한 루이스산, 예를 들어 염화알루미늄의 존재하에서, 니트(neat) 상태로 또는 적합한 용매, 예컨대 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 클로로벤젠, 메틸벤젠 등; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 등; 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등; 또는 이들 용매의 혼합물중에서 수행된다. 약간 높은 온도, 바람직하게는 70 내지 100 ℃ 및 교반이 반응 속도를 향상시킬 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00017
X가 N인 화학식 (I)의 화합물[본 원에서 화학식 (I-i)의 화합물로 언급]은 적절한 화학식 (XI)의 오르토-벤젠디아민을 화학식 (XII)의 에스테르(여기에서, Rh는 C1-6알킬이다)와 축합시켜 수득할 수 있다. 화학식 (XI)의 치환된 오르토-디아민 및 화학식 (XII)의 에스테르의 축합은 카복실산, 예를 들어 아세트산 등, 광산, 예컨대 염산, 황산, 또는 설폰산, 예를 들어, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산 등의 존재하에서 수행될 수 있다. 약간 높은 온도가 반응 속도를 향상시키는데 적절할 수 있으며, 일부의 경우 반응은 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 축합동안 유리된 물을 공비 증류, 증류 등의 방법으로 혼합물로부터 제거할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00018
화학식 (XI)의 중간체는 화학식 (XIII)의 중간체로부터 출발하여 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 적절한 환원제, 예컨대 수소 및 금속 촉매, 예컨대 라니 니켈의 존재하에서 니트로를 아민 환원 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00019
화학식 (XIII)의 중간체는 화학식 (XIV)의 중간체를 당업계에 공지된 방법에 따라, 예컨대 중간체 (XIV)를 산 수용액중에 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란의 존재하에서 교반하여 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 염산이다:
Figure 112006036695379-pct00020
화학식 (X)의 중간체는 화학식 (XV)의 아닐린을 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 화학식 (XVI)의 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00021
n이 0이고, R2는 수소 또는 하이드록시이며, R2가 수소일 때 R3은 하이드록시인 화학식 (VIII)의 중간체[본 원에서 화학식 (VIII-a)의 중간체로 언급된다]는 W가 할로인 화학식 (XVII)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 유기 리튬 시약, 예컨대 n-부틸리튬으로 처리한 후, 중간체를 Ri가 수소 또는 R3에 정의된 래디칼인 화학식 (XVIII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112006036695379-pct00022
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 이후 실험부로부터 확인할 수 있는 바와 같이 PARP 저해 활성을 가진다.
본 발명은 또한 본 원에 기술된 동물에서 임의 질환 및 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체의 용도에 관한 것이다:
Figure 112006036695379-pct00023
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 N 또는 CR7이며, 여기에서 R7은 수소이거나, R1과 함께, 식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있고;
R1은 C1-6알킬 또는 티에닐이며;
R2는 수소, 하이드록시, C1-6알킬 또는 C3-6알키닐이거나, R3과 함께, =O를 형성할 수 있고;
R3은 래디칼
-(CH2)s-NR8R9 (a-1),
-0-H (a-2),
-O-R10 (a-3),
-S-R11 (a-4) 및
-C≡N (a-5)
중에서 선택되며;
여기에서,
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
R8은 -CHO, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐아미노C1-6알킬, 피페리디닐C1-6알킬, 피페리디닐C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알킬옥시, 티에닐C1-6알킬, 피롤릴C1-6알킬, 아릴C1-6알킬피페리디닐, 아릴카보닐C1-6알킬, 아릴카보닐피페리디닐C1-6알킬, 할로인도졸릴피페리디닐C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며;
R9는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R10은 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며;
R11은 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이거나;
R3은 식 -(CH2)t-Z- (b-1)의 그룹이고,
여기에서,
t는 0, 1, 2 또는 3이며;
-Z는 하기 그룹
Figure 112006036695379-pct00024
중에서 선택되는 헤테로사이클릭 환 시스템이고,
여기에서,
각 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 아미노카보닐, 하이드록시,
Figure 112006036695379-pct00025
C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬아미노, 디(페닐C2-6알케닐), 피페리디닐C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C3-10사이클로알킬C1-6알킬, 아릴옥시(하이드록시)C1-6알킬, 할로인다졸릴, 아릴C1-6알킬, 아릴C2-6알케닐, 모르폴리노, C1-6알킬이미다졸릴 또는 피리디닐C1-6알킬아미노이며;
각 R13은 독립적으로 수소, 피페리디닐 또는 아릴이고;
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시 및 C1-6알킬옥시카보닐중에서 선택되거나;
R5 및 R6은 인접 위치상에서 함께, 하기 식의 2가 래디칼
Figure 112006036695379-pct00026
을 형성할 수 있으며;
여기에서,
R14는 C1-6알킬이고;
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환된 페닐이다다.
본 발명은 또한 본 원에 기술된 동물에서 하나 이상의 질환 및 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 하기 화학식 (I-l)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체의 용도에 관한 것이다:
Figure 112006036695379-pct00027
상기 식에서,
n은 0이며;
X는 N이고;
R1은 메틸 또는 에틸이며;
R2는 수소이고;
R3은 식 (b-1)의 그룹이며;
t는 0이고;
-Z는 헤테로사이클릭 환 시스템 (c-2)이며, 여기에서 헤테로사이클릭 환 시스템 Z는 질소 원자를 가지는 분자의 나머지 부분에 부착되고,
R12는 수소이고;
R15는 수소, 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시이다.
보다 특히, 화학식 (I-l)의 화합물은 3-에틸-7-[(1H-이미다졸-1-일페닐메틸]-2(1H)-퀴녹살리논(본 발명의 19번 화합물) 또는 7-[(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일메틸]-3-메틸-2(1H)-퀴녹살리논(본 발명의 20번 화합물)이다.
PARP 결합성으로 볼 때, 본 발명의 화합물은 기준 화합물 또는 추적 화합물로 사용될 수 있으며, 이 경우 분자중 한 원자는 예를 들어 방사성 동위원소로 대체될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서, 염기 또는 산 부가염 형태의 치료적 유효량의 특정 화합물을 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수로 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 생리식염수 용액, 글루코스 용액 또는 생리식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있으며 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취제로서, 스포팅제(spot-on)로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 복수제제(segregated multiples)가 있다.
본 발명의 화합물은 괴사(necrosis) 또는 아포프토시스(apoptosis)에 의해 야기된 세포 손상 또는 사멸로부터 초래된 조직 손상을 치료 또는 예방할 수 있으며, 허혈, 심근경색 및 재관류 손상후에 비롯된 신경 또는 심장혈관 조직 손상을 개선할 수 있으며, PARP 활성에 의해 야기되거나 악화된 각종 질병을 치료할 수 있고, 세포의 수명 또는 증식 능력을 연장시키거나 확장시킬 수 있으며, 노화된 세포의 유전자 발현을 변경시킬 수 있고, 세포를 방사선 감작시키고/시키거나 화학 감작시킬 수 있다. 일반적으로, PARP 활성의 억제는 세포로부터 에너지 손실을 방지하여 신경 세포의 경우에 신경세포의 비가역적 탈분극을 예방함에 따라 신경을 보호하게 된다.
앞선 이유로, 본 발명은 또한 PARP 활성을 저해하기에 충분한 양의 치료적 유효량의 상기 언급된 화합물을 투여하여, 괴사 또는 아포프토시스에 의해 야기된 세포 손상 또는 사멸로부터 초래된 조직 손상을 치료 및 예방하고, NMDA 독성에 의해 매개되지 않는 신경세포 활성에 영향을 주고, NMDA 독성에 의해 매개된 신경세포 활성에 영향을 주고, 허혈, 재관류 손상, 신경계질환 및 신경변성질환으로부터 야기된 신경 조직 손상을 치료하고, 혈관 발작을 예방 또는 치료하고, 심장혈관 질환을 예방 또는 치료하고, 연령 관련 근육 퇴행, AIDS 및 다른 면역 노화 질병, 염증, 통풍, 관절염, 아테롬경화증, 카켁시아(cachexia), 암, 복제 노화를 포함한 골격근의 퇴행성 질환, 당뇨병, 두부 손상, 염증성 장질환(예: 대장염, 크론병), 근육퇴행위축, 골관절염, 골다공증, 만성 및/또는 급성 통증(예: 신경성 동통 장애), 신부전증, 망막 허혈, 패혈성 쇼크(예: 내독소성 쇼크) 및 피부 노화와 같은 증상 및/또는 질환을 치료하고, 세포 수명 및 증식 능력을 연장하고, 노화된 세포의 유전자 발현을 변경하고/하거나, 종양 세포를 화학 감작 및/또는 방사선 감작(저산소증)시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 상기 언급된 화합물을 동물에 투여하는 것을 포함하여, 동물의 질환 및 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 언급된 화합물을 동물에 투여하는 것을 포함하여, 동물에서 신경계 질환을 치료, 예방 또는 저해하는 방법에 관한 것이다. 신경계 질환은 물리적 손상 또는 질병 상태에 기인한 말초 신경병증, 뇌 외상 상해, 척수의 물리적 손상, 뇌 손상과 관련된 졸중, 국소 허혈, 전 허혈(global ischemia), 재관류 손상, 탈수초성 질환 및 신경퇴행과 관련된 신경계 질환으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명은 또한 동물에서 PARP 활성을 저해하여 괴사 또는 아포프토시스에 의해 야기된 세포 손상 또는 사멸로부터 초래된 조직 손상을 치료, 예방 또는 저해하고, 신경계 질환을 치료, 예방 또는 저해하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
"신경퇴행 예방"이라는 용어는 신경변성 질환을 갖는 것으로 새로이 진단되었거나 새로운 퇴행성 질환으로 발전할 위험이 있는 환자에서 신경퇴행을 예방하고, 신경변성 질환으로 고통받거나, 증후를 갖는 환자에서 신경퇴행을 예방할 수 있는 능력을 포함한다.
본 원에 사용된 "치료"라는 용어는 동물, 특히 인간에서 질환 및/또는 증상의 모든 치료에 적용되며 다음을 포함한다: (i) 질환 및/또는 증상에 쉽게 걸릴 수 있지만, 아직 걸리지 않았다고 진단된 대상에서 질환 및/또는 증상 발생의 예방; (ii) 질환 및/또는 증상 저해, 즉, 이들의 진전 억제; (iii) 질환 및/또는 증상의 경감, 즉 질환 및/또는 증상의 퇴화 야기.
본 원에 사용된 "방사선감작제"라는 용어는 이온화 방사선으로 세포의 민감성을 증가시키고/시키거나 이온화 방사선으로 치료 가능한 질환의 치료를 촉진시키기에 치료적으로 유효한 양으로 동물에 투여되는 분자, 바람직하게는 저 분자량 분자로 정의된다. 이온화 방사선으로 치료가능한 질환은 종양성 질환, 양성 및 악성종양, 및 암성 세포를 포함한다. 여기에 열거되지 않은 다른 질환의 이온화 방사선 치료가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
본 원에 사용된 "화학감작제"라는 용어는 화학요법으로 세포의 민감성을 증가시키고/시키거나 화학요법으로 치료 가능한 질환의 치료를 촉진시키기에 치료적으로 유효한 양으로 동물에 투여되는 분자, 바람직하게는 저 분자량 분자로 정의된다. 화학요법으로 치료가능한 질환은 종양성 질환, 양성 및 악성종양, 및 암성 세포를 포함한다. 여기에 열거되지 않은 다른 질병의 화학요법 치료가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 특히 괴사 또는 아포프토시스에 의해 야기된 세포 사멸 또는 손상으로부터 초래된 조직 손상을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있으며 이 용어는 또한 "항-종양 세포 성장제" 및 "항종양제"를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 방법은 ACTH-생산 종양, 급성 림프성 백혈병, 급성 비림프성 백혈병, 부신 피질의 암, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁 경부암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 자궁 내막암, 식도암, 유윙 육종 쓸개암, 털세포백혈병, 머리 & 목암, 호지킨 림프종, 카포시육종, 신장암, 간암, 폐암(작고/작거나 작지 않은 암), 악성 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 흑색종, 중피종, 다발골수종, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 골육종, 난소암, 난소(생식세포)암, 전립선암, 췌장암, 음경암, 망막모세포종, 피부암, 연조직 육종, 편평세포암종, 위암, 고환암, 갑상선암, 영양모아세포성종양, 자궁암, 질암, 음문암 및 윌름(Wilm) 종양과 같은 암의 치료 및 암에서 종양 세포를 화학감작 및/또는 방사선감작하는데 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 "방사선감작제" 및/또는 "화학감작제"로 사용될 수 있다.
방사선감작제는 이온화 방사선의 독성 영향에 대해 암성 세포의 민감성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 다음을 포함하여, 방사선감작제의 작용 모드에 대한 다수의 메커니즘이 문헌에서 제안되었다: 저산소증 하에서 산소를 모방하거나 생체환원제와 같이 행동하는 저산소증 세포 화학감작제(예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물 및 벤조트리아진 디옥사이드 화합물); 비-저산소증 세포 방사선감작제(예를들어, 할로겐화된 피리미딘)은 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 암세포의 DNA에 우선적으로 도입되어 DNA 분자의 방사선-유도 파괴(breaking)를 증진시키고/시키거나 정상 DNA 복구 메카니즘을 예방할 수 있으며; 기타 다른 잠재적인 작용 메카니즘이 질환 치료시에 방사선감작제에 대해 가정된다.
많은 암 치료 프로토콜은 현재 x-선의 방사선과 함께 방사선감작제로 사용되고 있다. x-선 활성화된 방사선감작제의 예는 하기 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시유리딘(BUdR), 5-요오도데옥시유리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시유리딘(FudR), 하이드록시우레아, 시스플라틴 및 이들의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체.
암의 광선역학요법(photodynamic therapy)(PDT)은 감작제의 방사선 활성제로서 가시광선을 사용한다. 광선역학 방사선감작제의 예는 하기의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에티오포피린, 페오보르비드-a(pheoborbide-a), 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌 및 이들의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체.
방사선감작제는 하기의 것을 포함하나 이들로만 제한되지 않는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다: 표적 세포에 방사선감작제의 도입을 촉진시키는 화합물; 표적 세포로 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 추가적 방사선과 함께 또는 없이 종양에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질병을 치료하기에 치료적으로 유효한 화합물.
방사선감작제와 함께 사용될 수 있는 추가의 치료제의 예는 다음의 것을 포함하나 이들로만 제한되지 않는다: 5-플루오로우라실, 류코보린, 5'-아미노-5'-데옥시티미딘, 산소, 카르보겐(carbogen), 적혈구 수혈, 과불화탄소(예를 들어, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 통로 차단제, 펜톡시필린, 항혈관생성 화합물, 하이드랄라진 및 LBSO. 하기의 것을 포함하나 이들로만 제한되지 않는 화학요법제가 방사선감작과 함께 사용될 수 있다: 아드리아마이신, 캄포테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터루킨 2, 이리노테칸, 파클리탁셀, 토포테칸(topotecan) 및 이들의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체.
화학감작제는 하기의 것을 포함하나 이들로만 제한되지 않는 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다: 표적 세포로 화학감작제의 도입을 촉진시키는 화합물; 표적 세포로 치료제, 영양소 및/또는 산소의 흐름을 제어하는 화합물; 종양에 작용하는 화학요법제 또는 암 또는 다른 질병을 치료하기에 치료적으로 유효한 화합물. 하기의 것을 포함하나 이들로만 제한되지 않는 추가의 치료제가 화학민감제와 함께 사용될 수 있다: 메틸화제, 토포이소머라제 I 억제제, 및 시스플라틴 및 블레오마이신과 같은 다른 화학요법제.
화학식 (I)의 화합물은 또한 PARP, 및 특히 PARP-1 수용체를 검출하거나 동정하는데 사용될 수 있다. 이 목적을 위해 화합물은 표지될 수 있다. 이 같은 표지는 방사성 동위원소, 스핀 표지, 항원 표지, 효소 표지 형광 그룹 또는 화학발광체 그룹으로부터 선택될 수 있다.
당업자는 이후 제시하는 시험 결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 유효량은 0.001 ㎎/체중 ㎏ 내지 100 ㎎/체중 ㎏이며, 특히 0.005 ㎎/체중 ㎏ 내지 10 ㎎/체중 ㎏일 것으로 사료된다. 필요한 투여량을 하루에 걸쳐서 적절한 간격으로 2, 3, 4회 또는 그 이상의 투여량으로서 투여하는 것이 적절할 것이다. 이러한 분할(sub) 투여량은 예를 들면 단위 투여형 당 활성 성분을 0.05 내지 500 ㎎, 특히 0.1 ㎎ 내지 200 ㎎를 포함하는 단위 투여형으로써 제형화될 수 있다.
하기 실시예는 설명할 목적으로 제공되었다.
실험부분
이후, "BuLi"는 부틸리튬을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며, "DME"는 1,2-디메톡시에탄을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하며, "MEK"는 메틸 에틸 케톤을 의미한다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a) 중간체 1의 제조
Figure 112006036695379-pct00028
질산(발연)(26.7 ml)을 실온에서 무수 아세트산(1100 ml)중의 N-[4-(2-옥소-2-페닐에틸)페닐]아세트아미드(0.2128 mol)의 용액에 온도를 30 ℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 빙수에 부은 후, 진한 NH4OH 용액으로 염기화하였다. 침전을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 40 g(63%)의 중간체 1을 수득하였다.
b) 중간체 2의 제조
Figure 112006036695379-pct00029
소듐 하이드로보레이트(0.1056 mol)를 10 ℃에서 N2 흐름하에 메탄올(350 ml)중의 중간체 1(0.096 mol)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 10 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 빙수에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 건조될 때까지 증발시켜 22 g(76%)의 중간체 2를 수득하였다.
c) 중간체 3의 제조
Figure 112006036695379-pct00030
메틸설포닐 클로라이드(0.076 mol)를 0 ℃에서 N2 흐름하에 DCM(100 ml)중의 중간체 2(0.038 mol) 및 트리에틸아민(0.076 mol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 12 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다(가열없이). 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 중간체 3(정량적)을 수득하였다.
d) 중간체 4의 제조
Figure 112006036695379-pct00031
아세토니트릴(300 ml)중의 중간체 3(0.038 mol), 1H-이미다졸(0.076 mol) 및 탄산칼륨(0.076 mol)의 혼합물을 15 시간동안 교반 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 물에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/CH30H/NH40H 95/5/0.1). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 4.5g(34%)의 중간체 4를 수득하였다.
e) 중간체 5의 제조
Figure 112006036695379-pct00032
수산화나트륨(110 ml) 및 에탄올(30 ml) 중의 중간체 4(0.0128 mol)의 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 얼음에 부어 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켜 2.75 g(70%)의 중간체 5를 수득하였다.
f) 중간체 6의 제조
Figure 112006036695379-pct00033
메탄올(150 ml)중의 중간체 5(0.0089 mol)의 혼합물을 3 바 압력하에 라니 니켈(3 g) 촉매로 45 분간 수소화하였다. H2(3 equiv) 흡수후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 건조될 때까지 건조시켜 2.59 g(100%)의 중간체 6을 수득하였다.
실시예 A2
a) 중간체 7의 제조
Figure 112006036695379-pct00034
에탄올(820 ml)중의 3,4-벤조페논디아민(0.1743 mol) 및 에틸-2-옥소부타노에이트(0.3486 mol)의 혼합물을 5 시간동안 교반 환류시킨 후, 냉각하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 NaHCO3 포화 수용액에 취하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사(70.3 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/2-프로판올 98/2; 20-45 ㎛). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 15.5 g의 중간체 7을 수득하였다. 그의 일부를 디에틸 에테르 및 석유 에테르로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 0.85 g의 중간체 7을 수득하였다(융점 197 ℃).
b) 중간체 8의 제조
Figure 112006036695379-pct00035
소듐 하이드로보레이트(0.0719 mol)를 0 ℃에서 N2 흐름하에 메탄올(300 ml) 및 THF(100 ml)중의 중간체 7(0.0719 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반하고, 빙수에 부었다. 침전을 여과하여 물로 세척하고, 건조시켰다. 이 분획(8.33 g)의 일부(0.7 g)를 메탄올 및 물로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 0.59 g의 중간체 8을 수득하였다(융점 202 ℃).
c) 중간체 9의 제조
Figure 112006036695379-pct00036
메탄설포닐 클로라이드(0.009421 mol)를 0 ℃에서 N2 흐름하에 DCM(10 ml) 및 THF(10 ml)중의 중간체 8(0.0043 mol) 및 트리에틸아민(0.0108 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 냉각하였다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 100%의 중간체 9를 수득하였다.
d) 중간체 10의 제조
Figure 112006036695379-pct00037
에탄올(100 ml)중의 N-(2-메톡시에틸)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민(0.0402 mol)의 혼합물을 10% Pd/C(1g) 촉매로 40 ℃에서 2 시간 및 실온에서 3 바 압력하에 3 시간동안 수소화하였다. H2(1 equiv) 흡수후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척한 후, 여액을 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 6.5 g(99%)의 중간체 10을 수득하였다.
실시예 A3
a) 중간체 11의 제조
Figure 112006036695379-pct00038
메탄올(90 mol)중의 6-브로모-2-클로로-3-메틸퀴놀린(0.0697 mol) 및 30% NaOCH3(0.3483 mol)의 혼합물을 15 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각하여 빙수에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 12.2 g(69%)의 중간체 11을 수득하였다.
b) 중간체 12의 제조
Figure 112006036695379-pct00039
n-BuLi(0.0624 mol)를 -60 ℃에서 N2 흐름하에 THF(100 ml)중의 중간체 11(0.048 mol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 -60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. THF(100 ml)중의 2-벤조일에틸디메틸아민(0.0576 mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반하면서 -20 ℃로 가온하고, 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수용액에 붓고, EtOAC로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 17.68 g(정량적)의 중간체 12를 수득하였다.
c) 중간체 13의 제조
Figure 112006036695379-pct00040
3N HCl(261 ml) 및 THF(133 ml)중의 중간체 12(0.0496 mol)의 혼합물을 8 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각하여 얼음에 붓고, 진한 NH40H 용액으로 염기화한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40 ㎛)(용리제: DCM/CH30H/NH40H 95/5/1). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 6 g(36%)의 중간체 13을 수득하였다.
d) 중간체 14의 제조
Figure 112006036695379-pct00041
3N HCl(90 ml) 및 THF(47 ml)중의 중간체 13(0.0178 mol)의 혼합물을 이틀간 교반 환류시켰다. 혼합물을 냉각하여 얼음에 붓고, 진한 NH40H 용액으로 염기화한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 1.5 g의 중간체 14를 수득하였다.
실시예 A4
a) 중간체 15의 제조
Figure 112006036695379-pct00042
DCM(200 ml) 및 아세틸 클로라이드(20 ml)중의 (4-아미노-3-니트로페닐)(4-클로로페닐)메타논(0.0686 mol)의 혼합물을 12 시간동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시켜 건조하였다. 잔사를 디에틸 에테르(50 ml)에 취한 후, 목적하는 생성물을 여과하고, 건조시켜 21.6 g(99%)의 중간체 15를 수득하였다(융점 138 ℃).
b) 중간체 16의 제조
Figure 112006036695379-pct00043
메탄올(200 ml)중의 중간체 15(0.066 mol)의 혼합물을 0 ℃에서 교반하고, 수중 소듐 하이드로보레이트(0.066 mol) 용액을 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM/CH3OH/H2O로 추출하고, 추출물을 건조시켰다(MgSO4). 마지막으로, 용매를 증발시키고, 목적하는 생성물을 모아 20.4 g(97%)의 중간체 16을 수득하였다(융점 198 ℃).
c) 중간체 17의 제조
Figure 112006036695379-pct00044
부가 깔대기 및 온도계가 장착된 3-구 반응 플라스크(500 ml)에서 DCM(200 ml)중의 중간체 16(0.062 mol) 및 트리에틸아민(0.125 mol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 온도를 0-5 ℃로 유지하면서 메틸설포닐 클로라이드(0.125 mol)를 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 다음, 물(1000 ml)에 부었다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 증발시켜 18 g(오일, 85%)의 중간체 17을 수득하였다.
d) 중간체 18의 제조
Figure 112006036695379-pct00045
아세토니트릴(250 ml)중의 중간체 17(0.088 mol), 피페리딘(0.446 mol) 및 탄산칼륨(0.442 mol)의 혼합물을 소량의 KI와 함께 40 ℃에서 12 시간동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다(진공). 잔사를 물에 취하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 건조하였다. 잔사를 실리카겔상에서 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 16 g(47%, 오일)의 중간체 18을 수득하였다.
e) 중간체 19의 제조
Figure 112006036695379-pct00046
수산화나트륨(1.5N)(160 ml) 및 THF/메탄올(10 ml)중의 중간체 18(0.0413 mol)의 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반한 후, 용액을 pH 7로 중화시키고, EtOAc로 추출한 다음, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 건조하였다. 오일성 잔사(12.5 g)를 실리카겔상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: DCM/CH30H 99/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 10 g(71%)의 중간체 19를 수득하였다(융점 124 ℃)
h) 중간체 20의 제조
Figure 112006036695379-pct00047
메탄올(200 ml)중의 중간체 19(0.0289 mol)의 혼합물을 라니 니켈(10 g) 촉매로 2 시간동안 수소화하였다. H2(3 equiv.) 흡수후, 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 9.1 g의 중간체 20(추가의 정제없이 다음 반응 단계에 그 자체로 사용)을 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1의 제조
Figure 112006036695379-pct00048
메탄올(50 ml)중의 중간체 6(0.0089 mol) 및 에틸 2-옥소부타노에이트(0.0178 mol)의 혼합물을 15 시간동안 교반 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 빙수에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사(3.1 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40 ㎛)(용리제: 톨루엔/2-프로판올/NH40H 85/15/0.8). 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40 ㎛)(용리제: 톨루엔/2-프로판올/NH40H 85/15/0.8). 순수한 분획을 모으고, 이들의 용매를 증발시켰다. 잔사(0.3 g)를 2-프로파논 및 디에틸 에테르로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜0.3 g(10%)의 화합물 1을 수득하였다(융점 166 ℃).
실시예 B2
화합물 2의 제조
Figure 112006036695379-pct00049
아세토니트릴(15 ml)중의 중간체 9(0.0043 mol), 중간체 10(0.0052 mol) 및 탄산칼륨(0.0129 mol)의 혼합물을 80 ℃에서 15 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 빙수에 부어 EtOAC로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgS04), 여과한 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사(2.2 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40 ㎛)(용리제: DCM/CH30H/NH40H 95/5/0.2). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사(0.27 g)를 2-프로파논에 용해시키고, 에탄디오염(2:5)으로 전환시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 0.25 g의 화합물 2를 수득하였다(융점 98 ℃).
실시예 B3
화합물 3의 제조
Figure 112006036695379-pct00050
메탄올(60 ml)중의 중간체 14(0.0107 mol)를 3 바 압력하에서 16 시간동안 10% Pd/C(0.36g) 촉매로 수소화하였다. H2(1 eq.) 흡수후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사(3.58 g)를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(15-40 ㎛)(용리제: DCM/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔사(1.45 g)를 메틸 에틸 케톤으로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 디에틸에테르로 세척한 후, 건조시켜 0.82 g(30%)의 화합물 3을 수득하였다.
실시예 B4
화합물 4의 제조
Figure 112006036695379-pct00051
소듐 하이드로보레이트(0.0719 mol)를 0 ℃에서 N2 흐름하에 메탄올(300 ml) 및 THE(100 ml)중의 중간체 7(0.0719 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반하고, 빙수에 부었다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 이 분획(8.33 g)의 일부(0.7 g)를 메탄올 및 물로 결정화하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 0.59 g의 화합물 4를 수득하였다(융점 202 ℃).
실시예 B5
화합물 5의 제조
Figure 112006036695379-pct00052
아세트산(30 ml)중의 2-옥소부탄산(0.0294 mol) 용액을 0 ℃에서 수(70 ml)중 중간체 20(0.0288 mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 빙수에 붓고, 수산화나트륨(3N)으로 염기화한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 건조하였다. 잔사를 실리카겔상에서 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 톨루엔/2-프로판올/NH40H 90/10/0.1). 두 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 정제후 상층을 디에틸 에테르/DCM/MEK로 결정화하고, 목적하는 생성물을 모아 1.15 g의 화합물 5를 수득하였다.
표-1은 상기 실시예중 하나에 따라 제조된 화합물을 예시한다. 하기 약어들이 표에 사용되었다: Co. No.는 화합물 번호를 나타낸다. Ex.[Bno]는 Bno 실시예에 기술된 것과 동일한 방법을 의미한다.
표-1
Figure 112006036695379-pct00053
Figure 112006036695379-pct00054
약리학적 실시예
PARP-1 저해 활성을 위한 시험관내 섬광 근접 측정법(Scintillation Proximity Assay: SPA)
SPA 기술(Amersham Pharmacia Biotech 독점 기술)에 기초한 시험관내 어세이로 본 발명의 화합물을 시험하였다.
원칙적으로, 이 어세이는 비오티닐화 표적 단백질, 즉 히스톤의 폴리(ADP-리보실화)를 검출하기 위한 이미 정립된 SPA 기술을 이용한다. 이러한 리보실화는 ADP-리보실 도너로 틈(nicked) DNA 활성화 PARP-1 효소 및 [3H]-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드([3H]-NAD+)를 사용하여 유도된다.
PARP-1 효소 활성 유도인자로서 틈 DNA를 작제하였다. 이를 위해, 25 mg의 DNA(공급처: Sigma)를 25 ml DNAse 버퍼(10 mM 트리스-HCl, pH 7.4; 0.5 mg/ml 소 혈청 알부민(BSA); 5 mM MgCl2.6H20 및 1 mM KCl)에 용해시키고, 여기에 50 ㎕의 DNAse 용액(0.15 M NaCl중 1 mg/ml)을 첨가하였다. 37 ℃에서 90 분동안 인큐베이션한 후, 1.45 g의 NaCl을 첨가하여 반응을 중지시키고, 58 ℃에서 15 분동안 추가로 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 빙냉각시키고, 4 ℃에서 1.5 ℓ의 0.2 M KCl에 대해 각각 1.5 및 2 시간, 및 1.5 ℓ의 0.01 M KCl에 대해 각각 1.5 및 2 시간동안 2회 투석시켰다. 혼합물을 분취하고, -20 ℃에서 저장하였다. 히스톤(1 mg/ml, II-A 형, 공급처: Sigma)을 Amersham의 비오티닐화 키트를 사용하여 비오티닐화하고, 분취하여 -20 ℃에서 저장하였다. 100 mg/ml SPA 폴리(비닐 톨루엔)(PVT) 비드(공급처: Amersham) 원액을 PBS에서 제조하였다. 120 ㎕의 [3H]-NAD+(0.1 mCi/ml, 공급처: NEN)를 6 ml 인큐베이션 버퍼(50 mM 트리스/HCl, pH 8; 0.2 mM DTT; 4 mM MgCl2)에 첨가하여 [3H]-NAD+ 원액을 제조하였다. 4 mM NAD+(공급처: Roche) 용액을 인큐베이션 용액에서 제조하였다(-20 ℃에서 저장한 수중 100 mM 원액으로부터). PARP-1 효소를 당업계에 공지된 기술에 의해, 즉 인간 간 cDNA로부터 출발하여 단백질을 클로닝하고 발현하여 제조하였다. 문헌을 포함하여 사용된 PARP-1 효소의 단백질 시퀀스에 대한 정보는 Swiss-Prot 데이터베이스에서 최초 취득번호 P09874로부터 확인할 수 있다. 비오티닐화 히스톤 및 PVT-SPA 비드를 혼합하고, 실온에서 30 분동안 예비인큐베이션하였다. PARP-1 효소(농도는 lot 의존성이다)를 틈 DNA와 혼합하고, 혼합물을 4 ℃에서 30 분동안 예비인큐베이션하였다. 이 히스톤/PVT-SPA 비드 용액 및 PARP-1 효소/DNA 용액의 동일 부를 혼합하고, 이 혼합물 75 ㎕를 DMSO중의 화합물 1 ㎕ 및 [3H]-NAD+ 25 ㎕와 함께 웰당 96-웰 마이크로타이터플레이트에 첨가하였다. 인큐베이션 혼합물중의 최종 농도는 비오티닐화 히스톤이 2 ㎕/ml, PVT-SPA 비드가 2 ㎕/ml, 틈 DNA가 2 ㎕/ml 및 PARP-1이 5-10 ㎕/ml이었다. 혼합물을 실온에서 15 분동안 인큐베이션한 후, 인큐베이션 버퍼(최종 농도 2 mM)중 4 mM NAD+ 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 플레이트를 혼합하였다.
비드를 적어도 15 분간 침강시킨 후, 플레이트를 섬광계수용 TopCountNXTTM(Packard)으로 옮겨 값을 분당 수(cpm)로 나타내었다. 각 실험에 대해, 대조군(PARP-1 효소 및 DMSO를 함유하나, 화합물은 함유하지 않는다), 블랭크 인큐베이션(DMSO를 함유하나 PARP-1 효소 또는 화합물은 함유하지 않는다) 및 샘플(DMSO에 용해된 화합물 및 PARP-1 효소 함유)을 병행 실행하였다. 시험한 모든 화합물을 DMSO에 용해시켜 추가로 희석하였다. 첫째로, 화합물을 10-6 M의 농도로 시험하였다. 화합물이 10-6 M에서 활성을 나타내는 경우, 화합물을 10-5 M 내지 10-8 M의 농도에서 시험한 용량-반응 커브를 작성하였다. 각 시험에서, 대조 및 샘플 값에서 블랭크 값을 뺐다. 대조 샘플이 최대 PARP-1 효소 활성을 나타내었다. 각 샘플의 경우, cpm 양을 대조군에 대한 평균 cpm 값의 퍼센트로 나타내었다. 경우에 따라, 50% 수준 바로 위로부터 아래의 실험 값을 선형 보간하여 C50-값(PARP-1 효소 활성을 대조군의 50%로 감소시키는데 필요한 약물 농도)을 산출하였다. 시험 화합물의 효과를 pIC50(C50-값의 음의 log 값)으로 나타내었다. SPA 어세이의 타당성을 입증하기 위하여 기준 화합물로 4-아미노-1,8-나프탈이미드를 포함시켰다. 본 발명의 화합물은 10-6 M의 초기 시험 농도에서 저해 활성을 나타내었다(참조: 표 2).
PARP-1 저해 활성을 위한 시험관내 여과 분석
본 발명의 화합물을 시험관내 여과 분석하여 ADP-리보실 도너로 [32P]-NAD를 사용하여 그의 히스톤 폴리(ADP-리보실화) 활성에 의해 PARP-1 활성(틈 DNA의 존재하에 유발)을 평가하였다. 방사활성 리보실화 히스톤을 96-웰 필터플레이트에서 트리클로로아세트산(TCA)으로 침전시키고, 섬광 계수기를 사용하여 도입된 [32P]를 측정하였다.
인큐베이션 버퍼(50 mM 트리스-HCl, pH 8; 0.2 mM DTT; 4 mM MgCl2)중 [32P]-NAD+, NAD+(원액: H2O중 100 mM) 및 히스톤(원액: H2O중 5 mg/ml)의 혼합물을 제조하였다. PARP-1 효소(5-10 ㎍/ml) 및 틈 DNA의 혼합물을 또한 제조하였다. PARP-1 저해 활성을 위한 시험관내 SPA에 기술된 바와 같이 틈 DNA를 제조하였다. PARP-1 효소/DNA 혼합물 75 ㎕를 DMSO중의 화합물 1 ㎕ 및 히스톤-NAD+/[32P]-NAD+ 혼합물 25 ㎕와 함께 96-웰 필터플레이트(0.45 ㎛, 공급처: Millipore)의 각 웰에 첨가하였다. 인큐베이션 혼합물중의 최종 농도는 히스톤이 2 ㎕/ml, NAD+가 0.1 mM, [32P]-NAD+가 200 μM(0.5 μC) 및 틈 DNA가 2 ㎕/ml이었다. 플레이트를 실온에서 15 분동안 인큐베이션한 후, 빙냉 100% TCA 10 ㎕ 및 이어서 빙냉 BSA 용액(H20중 1%) 10 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 단백질 분획을 4 ℃에서 10 분간 침전시키고, 플레이트를 진공 여과하였다. 플레이트를 각 웰에 대해 실온에서 1 ml의 10% 빙냉 TCA, 1 ml의 5% 빙냉 TCA 및 1 ml의 5% TCA로 차례로 세척하였다. 마지막으로, 각 웰에 섬광액(Microscint 40, Packard) 100 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 섬광계수용 TopCountNXTTM(공급처: Packard)으로 옮겨 값을 분당 수(cpm)로 나타내었다. 각 실험에 대해. 대조군(PARP-1 효소 및 DMSO를 함유하나, 화합물은 함유하지 않는다), 블랭크 인큐베이션(DMSO를 함유하나 PARP-1 효소 또는 화합물은 함유하지 않는다) 및 샘플(DMSO에 용해된 화합물 및 PARP-1 효소 함유)을 병행 실행하였다. 시험한 모든 화합물을 DMSO에 용해시켜 추가로 희석하였다. 첫째로, 화합물을 10-5 M의 농도로 시험하였다. 화합물이 10-5 M에서 활성을 나타내는 경우, 화합물을 10-5 M 내지 10-8 M의 농도에서 시험한 용량-반응 커브를 작성하였다. 각 시험에서, 대조 및 샘플 값에서 블랭크 값을 뺐다. 대조 샘플이 최대 PARP-1 효소 활성을 나타내었다. 각 샘플의 경우, cpm 양을 대조군에 대한 평균 cpm 값의 퍼센트로 나타내었다. 경우에 따라, 50% 수준 바로 위로부터 아래의 실험 값을 선형 보간하여 C50-값(PARP-1 효소 활성을 대조군의 50%로 감소시키는데 필요한 약물 농도)을 산출하였다. 시험 화합물의 효과를 pIC50(C50-값의 음의 log 값)으로 나타내었다. 여과 어세이의 타당성을 입증하기 위하여 기준 화합물로 4-아미노-1,8-나프탈이미드를 포함시켰다. 본 발명의 화합물은 10-5 M의 초기 시험 농도에서 저해 활성을 나타내었다(참조: 표 2).
표 2
Figure 112006036695379-pct00055
화합물을 암세포주에서 내인성 PARP-1 활성 저해를 측정하기 위한 세포 화학감작 및/또는 방사선감작 분석 및 궁극적으로는 생체내 방사선감작 시험에 따라 추가로 평가할 수 있다.

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체:
    Figure 112011069619209-pct00056
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    X는 N 또는 CR7이며, 여기에서 R7은 수소이고;
    R1은 C1-6알킬이며;
    R2는 수소이고;
    R3은 래디칼
    -(CH2)s-NR8R9 (a-1) 및
    -0-H (a-2)
    중에서 선택되며;
    여기에서,
    s는 0, 1 또는 2이고;
    R8은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며;
    R9는 수소 또는 C1-6알킬이거나;
    R3은 식 -(CH2)t-Z- (b-1)의 그룹이고,
    여기에서,
    t는 0이며;
    Z는 하기 그룹
    Figure 112011069619209-pct00073
    중에서 선택되는 헤테로사이클릭 환 시스템이고,
    여기에서,
    각 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬아미노이며;
    R13은 수소이고;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로 및 C1-6알킬 중에서 선택되며;
    아릴은 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 N이고;
    R3은 식 (a-1)의 래디칼 또는 식 (b-1)의 그룹이며;
    s는 0이고;
    R8은 아릴C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며;
    Z는 헤테로사이클릭 환 시스템 (c-1)이고;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 및 할로 중에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 정의된 5번, 9번 및 2번 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112011069619209-pct00074
  4. 제 1 항에 있어서, R3이 (a-1) 및 (a-2) 중에서 선택되는 래디칼인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Z가 헤테로사이클릭 환 시스템 (c-1), (c-3), (c-5) 또는 (c-11)인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로 치료적 유효량의 제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 화학감작용 또는 방사선감작용 약제학적 조성물.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체와 제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 밀접하게 혼합함을 특징으로 하여, 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로 치료적 유효량의 제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 포함하는 화학감작용 또는 방사선감작용 약제:
    Figure 112011069619209-pct00061
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    X는 N 또는 CR7이며, 여기에서 R7은 수소이고;
    R1은 C1-6알킬이며;
    R2는 수소이고;
    R3은 래디칼
    -(CH2)s-NR8R9 (a-1) 및
    -0-H (a-2)
    중에서 선택되며;
    여기에서,
    s는 0, 1 또는 2이고;
    R8은 C1-6알킬 또는 아릴C1-6알킬(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이며;
    R9는 수소 또는 C1-6알킬이거나;
    R3은 식 -(CH2)t-Z- (b-1)의 그룹이고,
    여기에서,
    t는 0이며;
    Z는 하기 그룹
    Figure 112011069619209-pct00075
    중에서 선택되는 헤테로사이클릭 환 시스템이고,
    여기에서,
    각 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬아미노이며;
    R13은 수소이고;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로 및 C1-6알킬 중에서 선택되며;
    아릴은 페닐이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 화학감작용인 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 제 9 항에 있어서, 방사선감작용인 것을 특징으로 하는 약제.
  12. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물과, 아드리아마이신, 캄토테신, 카보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터루킨 2, 이리노테칸, 파클리탁셀, 토포테칸(topotecan), 및 이들의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학요법제와의 배합물.
  13. 삭제
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