JPS60226862A - 抗ウイルス活性ピリダジンアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ウィルス剤、該薬剤を含む薬剤組成物及びウ
ィルス性疾患にかかった定温動物の処置方法に関する。

フィルス感染は一般に種々な性質の多くの病気、例えば
狂犬病、肝炎、庖疹、感冒、等の原因となるとされてい
る。感冒は広く世界に広がっており、病気及び欠勤の大
きな原因である。かかる病気を処置し得る薬剤は人類に
とって極めて有益であり、確かに経済的に大いに重要で
ある。

今日まで、かかる薬剤は入手できず、該病気に対する確
立された化学療法剤が存在しない。

本発明は多くのピリダジン誘導体の有用な抗ウイルス特
性及びウィルス性疾患の処置におけるその用途を開示す
るものである。本発明のピリダジンアミン類のあるもの
は他の有用な化合物の合成に対する中間体として、或い
はある薬理学的特性を有する化合物として当該分野にお
いて公知である。これらの化合物及び構造的ｉと類似し
た化合物は次の文献に見出すことができる。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２４．５９−６３（１９８１）
において、多くのＩＨ−イミダゾリル−ピリダシ類が記
載されており、一方、ヨーロッパ特許第５５゜５８３号
、米国特許第４．１１０．４５０号、同第４゜１０４、
３８５号及び同第２，９８５，６５７号においては多く
のピペラジニル、ピロリジニル及びピペリジニル置換さ
れたピリダジン類が中間体として記載されている。また
ヨーロッパ特許第９，６５５号においては、３−クロロ
−６−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕ピリダジン及びｌ−クロロ−４−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）フタラジンが中間体として記載されてい
る。更に多くの置換された１−ピペラジニル−ピリダジ
ン類が抗アドレナリン性、抗ヒスタミン性または鎮痛活
性を有する化合物としてＪ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、６．５４１−４（１９６３）、同８．１０４
−１０７（１９６５）及び同１５．２９５−３０１（１
９７２）に記載されている。

本発明の化合物はピリダジン部分における特定の置換に
よって、そして殊にその有用な抗ウイルス特性によって
、引用した当該分野において公知の化合物とは異なる。

本発明によれば構造的に式 式中、Ｒ１は水素、ハロ、ＩＨ−イミダゾルー１−イル
、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール低級
アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヒ
ドロキシ、メルカプト、アミノ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルボニル、シアン、低級アルキル
オキシカルボニル、低級アルキルカルボニル及び低級ア
ルキルからなる群より選ばれる一員であり； Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素及び低級アルキル
からなる群より選ばれるか、またはＲ２及びＲｓは結合
して式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成す
ることができ； Ａは式 ％式％（） （） 内の水素原子の１個は低級アルキルまたはアリールで置
換されていてもよく； ｍ及びｎは、各々独立して、１〜４までの整数であり、
そしてｍ及びｎの和は３．４または５であり； Ｒ４は水素；低級アルキル；アリール；チアゾリル；ピ
リミジニル；キノリニル；低級アルキルカルボニル；低
級アルキルオキシカルボニル；アリール低級アルキル；
ジアリール低級アルキル：アリールカルボニルで置換さ
れるフェニル；随時シアノまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよいピリジニル；シアノ及びアリールからな
る群より独立に選ばれる２個までの置換基で随時置換さ
れていてもよいシクロヘキシル及びシクロへキセニルの
双方からなる群より選ばれる一員であり； ■（・５は水素；低級アルキル；アリール；ヒドロキシ
；低級アルキルオキシ；アリールオキシ；モルホリン、
ピロリジンまたはピペリジンで置換される低級アルキル
オキシ；アミノ：（低級アルキルオキシカルボニル）ア
ミノ；アリールアミノ；（アリール）（低級アルキル）
アミノ；（アリール低級アルキル）アミノ；（アリール
低級アルケニル）アミノ：（アリール低級アルケニル）
（低級アルキル）アミノ；アリールカルボニルオキシで
あり； Ｒ６は水素；アリール；低級アルキル；（低級アルキル
カルボニルアミノ）低級アルキル；アリール低級アルキ
ル；アリールカルボニル低級アルキル；アミノカルボニ
ル：アリールカルボニル；アリールアミノカルボニル；
（アリール低級アルキル）カルボニル；低級アルキルオ
キシカルボニル；インドリル；ピリジニルであり； Ｒ″及びＲ１は、各々独立して、水素、低級アルキル、
アリール、アリール低級アルキル及びピリジニルからな
る群より選ばれる一員であり； 該アリールはハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル
、ニトロ、アミノ、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ及
び低級アルキルオキシカルボニル；チェニル；並びにナ
フタレニルからなる群より各々独立して選ばれる３個ま
での置換基で随時置換されていてもよいフェニルである
、 によって表わすことができる抗ウイルス的に活性なピリ
ダジンアミン類、その製剤上許容し得る酸付加塩及び／
またはその可能な立体化学的異性体型及び／またはその
可能な互変異性体型が提供される。

上記の定義において用いた如き「ハロ」なる用語は一般
的にフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり；「低
級アルキル」には炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び
分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１
−メチルエチル、１゜１−ジメチルエチル、プロピル、
メチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれることを意味し
；「低級アルケニル」は炭素原子２〜約６個を有するア
ルケニル、例、ｊハ２−フロベニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、４−ペンテニル等ヲ示ス。

式（Ｉ）の化合物は一般に、当該分野ｌこおいて公知の
Ｎ−アルキル化法に従って、式（Ｉｆ）のアミンを式（
１）の試薬でＮ−アルキル化して製造することができる
。

１） 式（１）において、Ｗは適当な反応性の離脱性基、例え
ばハロ、即ち、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨー
ド、またはスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニ
ルオキシもしくは４−メチルフェニルスルホニルオキシ
、低級アルキルオキシもしくは低級アルキルチオ基を表
わす。

このアルキル化反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族炭
化水素、例えばベンゼン、メチルベンセン、ジメチルベ
ンゼン、等；低級アルカノール、例えばメタノール、エ
タノール、ｌ−ブタノール等；ケトン、例えば２−プロ
パノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、例
えば１、４−ジオキサン％１１１′−オキシビスエタン
、テトラヒドロフラン等；双極性の非プロトン性溶媒、
例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）；ニトロベンゼン；ｌ−メチル−２
−ピロリジノン；等巾で有利に行うことができる。反応
過程中に遊離する酸を採りあげるために、適当な塩基、
例えばアルカリ金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、水素化
す）ＩＪウムまたは有機塩基、例えばＮ、Ｎ−ジエチル
エタンアミンもしくはＮ−（ｌ−メチルエチル）−２−
プロパンアミンの添加を利用することができる。ある場
合には、アイオダイド塩、好ましくはアルカリ金属アイ
オダイドが適当である。またアルキル化反応は随時上記
の塩基の存在下において反応体を共に混合及び／または
溶融することによって行うこさもできる。反応速度を速
めるために、やや昇温を用いることができる。

また式（１）の化合物を適当な官能基転位反応によって
相互に転化させることができる。例えばＡが式（ｂ）、
但し、Ｒ４は水素である、の基である式（１）の化合物
、該化合物を式（１−ａ）によって表わす、は式（Ｉｔ
）及び１ｔ）から出発して式（１）を製造する際に上に
述べた方法に従って、式（ＩＶ）の試薬でアルキル化ま
たはアシル化し、かくして、弐〇−ｂ）の化合物を得る
ことができる。

（Ｉ−ａ） Ｒ２ｆｌＢ （１−ｂ）’ 式（ｒＶ）において、Ｗはすでに定義した意味を有し、
そしてＲ４−ａはＲ４と同様であるが、但し水素ではな
いものとする。

Ａが弐Φ）、但しＲは低級アルキル、アリール低級アル
キル、ジアリール低級アルキル、シクロヘキシルまたは
シクロへキセニルである、該ＲをＲ４−ｂによって表わ
す、の基である式（１）の化合物、該化合物を式（１−
Ｃ）によって表わす、は式−ｂ−１ （１−ａ）の化合物を適当な式（Ｒ，）＝ｃ＝ｏ、該（
Ｒ）＝ｃ＝ｏは式Ｒ４−ｂＨの化合物であ４−ｂ−１ す、但し−ＣＨ，−基はカルボニル基に酸化される、の
カルボニル化合物で還元的にＮ−アルキル化して製造す
ることができる。

−ｂ−１ （Ｒ）＝Ｃ＝０＋（１−ａ）−一→ １Ｒ３ （１−Ｃ） 該還元的Ｎ−アルキル化反応は当該分野において公昶の
触媒的水素添加法に従って、適当な反応に不活性な有機
溶媒中で反応体の攪拌され且つ加熱された混合物を触媒
的水素添加によって有利に行うことができる。反応速度
を速めるために反応混合物を攪拌しそして／または加熱
することができる。適当な溶媒は例えば水；低級アルカ
ノール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパツ
ール等；猿式エーテル、例えば１．４−ジオキサン等；
ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン等
；Ｎ、Ｎ−ジメナルホルムアミド；ジメチルスルホキシ
ド等；またはかかる溶媒の２種もしくはそれ以上の混合
物である。「当該分野において公知の触媒的水素添加法
」なる用語は反応を水素雰囲気下で且つ適当な触媒、例
えば木炭に担持させたパラジウム、木炭に担持させた白
金等の存在下において行うことを意味する。反応体及び
反応生成物におけるある官能基のそれ以上の望ましくな
い水素添加を防止するために、反応混合物に適当な触媒
毒、例えばナオフエン等を加えることが有利であること
がある。

Ａが式（ｂ）、すし、ｌ（４は水素である、の基である
式（１）の化合物は、該化合物を適当な溶媒、例えば炭
化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン等の存在下に
おいて、適当なシクロヘキサノン誘導体と反応させて、
Ｒ４が随時置換されていてもよい２−シクロへキセニル
である対応する化合物に転化することができる。ある場
合には、反応混合物を適当な酸、例えば４−メチルスル
ホン酸等で補足することが有利なことかある。

或いは逆に、Ａが式（ｂ）、但し、Ｒ４は低級アルキル
オキシカルボニルまたは低級アルキルカルボニルである
、の基である式（Ｉ）の化合物を当該分野において公知
の方法に従って、例えば出発化合物を適当な酸または塩
基性溶液と反応させて、脱アシル化することができる。

同様に、Ａが式（Ｃ）、但し、ＲＢは（低級アルキルオ
キシカルボニル）アミノである、の基である式（１）の
化合物を対応するアミノ−化合物に転化することができ
る。

Ａが式（Ｃ）、但し、Ｒｓはヒドロキシである、の基で
ある式（１）の化合物は除去反応によって、Ａが式（ｄ
）の基である対応する式（１）の化合物に転化すること
ができる。この反応は前者を好ましくは昇温下で適当な
酸性溶液と反応させて行うことができる。適当な酸性溶
液は１種またはそれ以上の酸、例えば似酸、塩酸、酢＃
ｉｋ寺を水及び／または有機溶媒、例えばメタノール、
エタノール等との混合物として含有する。

或いは出発ヒドロキシ含有化合物を好ましくは適当な溶
媒、例えばピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）等の存在下において、適当な脱ヒドロキシ化剤
、例えば塩化ホスホリル、塩化チオニル、三塩化リンと
反応させることができる。

シクロへキセニル基を含む式（１）の化合物は、該化合
物を適当な還元法、例えば随時塩基、例えばナトリウム
メチレート等の存在下において、有機溶媒、例えばメタ
ノール如きアルコール中の金属水素化物、水素化ホウ素
ナトリウムと反応させて、対応するシクロヘキシル化合
物に転化することができる。

Ｒ１がハロである式（１）の化合物は、該ハロ含有化合
物を適当な芳香族または脂肪族アルコールまたはメルカ
プタンと反応させ、ｌ（＋が低級アルキルオキシ、アリ
ールオキシ、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキ
ルチオまたはアリールチオである対応する化合物に転化
することができる。

この反応は適当な溶媒、例えばクトン、例えば２プロパ
ノン、ＤＭＦ’、ＤＭＡ等中で行うことができる。反応
速度を速めるために、適当な塩基、例えばアルカリ金属
水素化物、例えば水素化すｌ−ＩＪクム、アルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムを添加することができる
。別法として、出発ハロ化合物を適当な溶媒、好ましく
は対応するアルコール中の適当なアルカリ金属アルコレ
ート、アリールオキシドまたは（アリール置換された）
アルコレートと反応させ、かくして、ｌ（、ｌが低級ア
ルキルオキシ、アリールオキシ及びアリール低級アルキ
ルオキシである所望の化合物を製造することができる。

Ｒ１がアリールメチルオキシである式（Ｉ）の化合物は
、アリールメチル基の除去に対する当該分野において公
知の方法に従って、例えば出発化合物を適当な溶媒中の
適当な触媒の存在下において、酸性溶液または水素と反
応させて対応するヒドロキシ化合物に転化することがで
きる。

Ｒ１がハロである式（１）の化合物は、当該分野におい
て公知の水添分解法に従って、即ち、適当な溶媒中の出
発化合物を適当な触媒、例えば木炭に担持させたパラジ
ウム等の触媒の存在下において、水素雰囲気下で加熱す
ることによって、Ｒ′が水素である対応する化合物に転
化することができる。

更にｌ（、Ｉがハロである式（Ｉ）の化合物は、該化合
物を二硫化水素または二硫化水素を発生し得る試薬、例
えば塩基の存在下においてチオウレアと反応させ、対応
するメルカプト含有化合物に転化することができる。

ｔｊｌが低級アルキルオキシカルボニルである式（１）
の化合物は出発化合物を適当なアルコール中で、アルカ
リ金属の存在下において適当なエステルと反応させて、
対応する低級アルキルカルボニル化合物に転化すること
ができる。

式（１）の化合物は塩基特性を有し、従って該化合物は
適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例
えば塩酸、臭化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リン酸等二
または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ
酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピ
オン酸、シュウ酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸
、（Ｚ）−２−ブタンジオン酸、＠−２−ブテンジオン
酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロ
キシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プ
ロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、工タンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスル
ホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキ
シ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等で
処理して、その治療的に活性な無毒性の酸付加塩型に転
化することができる。逆に、塩型をアルカリで処理して
遊離塩基型に転化することができる。

上記の製造における多くの中間体及び出発物質は公知の
化合物であり、これらのものは例えば米国特許第２．９
９７．４７２号；同第２，９７９，５０７号、同第２．
９９７．４７４号及び同第３，００２，９７６号に記載
された如き公知の方法に従って製造することができる。

Ａが式（ｂ）、但し、Ｒ４は水素以外のものである、該
Ｒ４をＢ４−ａによって表わす、の基である式（ＩＩ）
の中間体、該中間体を式（ＩＩ−ａ）によって表わす、
は式Ｍのアミンを式（ＩＶ）の試薬でアルキル化し、か
くして、式（Ｖｌ）の中間体を生成させ、次に基Ｐを除
去して製造することができる。式（Ｖ）及び（Ｖｌ）に
おいて、Ｐは適当な保護基、例えば低級アルキルオキシ
カルボニル、アリールメトキシカルボニル、アリールメ
チル、アリールスルホニル等である。式ＣＶＩ）におけ
るＰの除去は一般に当該分野において公知の方法に従っ
て、例えばアルカリまたは酸性媒質中で加水分解によっ
て行うことができる。

よた式（Ｖｌ）の中間体は、当該分野において公知のＮ
−アルキル化法に従い、式（鴇）のアミンを式（Ｖｌ）
の試薬でＮ−アルキル化して製造することもできる。

（■） 式（ＩＶ）と（Ｖ）及び式（■）と（■）との反応は、
式（ｎ）及び（１）から出発して式（Ｉ）の製造に対し
て上に述べた同一方法に従って行うことができる。

Ａが式（Ｃ）、但し、Ｒ６は水素であり、そしてＲ５は
式−ＮＲ９）１．１０の基であり、該−ＮＲＩＩＲＩＯ
はアリールアミ／、（アリール）（低級アルキル）アミ
ノ、（アリール低級アルキル）アミン、（アリール低級
アルケニル）（低級アルキル）アミノ、（アリール低級
アルケニル）アミノである、の基である式（Ｉｆ）の中
間体、該中間体を式（Ｉｆ−ｂ）によって表わす、は式
（ｒＸ）のケトンを式（Ｘ）のアミンで還元的にＮ−ア
ルキル化し、かくして、式（ＸＩ）の中間体を生成させ
、次に保護基Ｐを除去することによって製造することが
できる。式（ＩＸ）及び（ＸＩ）において、Ｐはすでに
述べた意味を有する。

上記の還元的アミン化は、当該分野において公知の方法
に従い、適当な反応に不活性な媒質中の反応体の混合物
を触媒的に水素添加することによって有利に行うことが
できる。

Ａが式（Ｃ）、但し、Ｒ５は水素であり、そしてＲ６は
アリール、低級アルキルまたは置換された低級アルキル
である、の２価の基である式（Ｉｔ）の中間体は、式（
■）を適当な溶媒中で適当なグリニアール試薬と反応さ
せて製造することができる。かくして得られるヒドロキ
シ含有中間体を脱保護化するか、或いは水分子を除去す
るために適当な酸溶液と更に反応させ、次いで脱保護化
し、かくして、Ａが式（ｄ）の基である式（Ｉｔ）の中
間体を製造することができる。

式ＣＩ）の化合物は抗ウィルス活性を示し、低投薬量で
望ましい抗ウィルス活性を兼備して、細胞毒性の許容し
得る低い程度からもたらされるその好ましい治療指数（
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ１ｎｄｅｘ）のために、殊に魅
力あるものである。

式（Ｉ）の化合物の有用な抗ウイルス特性を次の試験法
において立証する。

リフウィルス−敏感性ヘラ（Ｈｅｌａ）細胞を、不活性
化した小牛脂児血清５％で補足した必須アミノ酸なしの
最少必須媒質（ＭｉｎｅｍａｌＥｓｓｅｎｔｉａｌＭｅ
ｄｉｕｍ）（ＭＢＭ）中にまいた。まいた細胞を５％Ｃ
Ｏ３雰囲気下にて３７℃で一夜培養した。２４時間後、
不活性化した１０％小牛血清で補足したＤＭ８０１容量
部及びＭＥＭ７容量部を含む溶媒中の試験化合物の溶液
または該溶媒で細胞を処理した。溶媒及び薬剤処理した
双方の細胞を３７℃で３時間培養し、次に人間のリノウ
ィルスの標準化した接種物を加えた。３３℃で更に培養
期間中、リノウイルスをヘラ細胞中に増殖させた。結果
の採点は、ウィルス対照（溶媒及びウィルスで処理した
細胞）において完全（１００％）な細胞病理学的効果が
得られるまで遅らせた。抗ウィルス活性を、ウィルス対
照において認められた細胞病理学的効果の少なくとも７
５％を抑制するμｇ／−１における試験薬剤の最少濃度
として採点した。

加えて、本発明の化合物のあるものは鎮痛及び鎮咳特性
を示し、該特性は、例えばＡｒｚｎｅｉｍ。

Ｆｏｒｓｃｈ、、２５．１５０５−１５０９（１９７５
）及びＡｒｚｎｅｉｍ、Ｆｏｒｓｃｈｌｌ５．１０７−
１１７（１９６５）に記載されたＴａ１ｌＷｉｔｈｄｒ
ａｗａｌＲｅｆｌｅｘ試験及びＷｒｉｔｈｉｎｇ試験に
よッテ立証することができる。

その有用な薬理学的特性の観点ｌこおいて、式（１）の
化合物及びその酸付加塩はウィルス疾患の処置において
極めて有用である。

投与を容易にするために、本化合物を種々な薬剤形態に
組成物化することができる。本発明の製薬学的組成物を
製造するために、活性成分として、塩基才たは酸付加塩
型における特定の化合物の有効量を製剤上許容し得る担
体との十分な混合物として配合し、該担体は投与に望ま
しい調製物の形態に応じて、広く種々な形態をとること
ができる。

製薬学的組成物は好ましくは経口、肛門部、経皮投与、
または非経腸注射に適する一体となった投与形態が望ま
しい。例えば経口投与形態における組成物を製造する際
に、普通の製薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例
えば懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の場合には
、水、グリコール、油、アルコール等；或いは粉剤、乳
剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例え
ば殿粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等
を用いることができる。投与の容易さのために、錠剤及
びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であり、こ
の場合に固体の製薬学的担体を用いることは明白である
。非経腸用組成物に対しては、担体は通常少なくとも大
部分が無相の水からなるが、例えば溶解を助けるために
他の成分を含ませることができる。例えば注射溶液は塩
水溶液、グルコース溶液または塩水及びグルコース溶液
の混合物からなる担体によって製造することができる。

また注射可能な懸濁液を製造することができ、この場合
、適当な液体担体、懸濁剤等を用いることができる。

経皮投与に適する組成物においては、随時担体は小割合
において適当な添加物と配合して浸透促進剤及び／また
は適当な湿潤剤からなり、該添加物は皮ふに認められる
ほど有害な影響をもたらさぬものである。該添加物は皮
ふへの投与を促進し、そして／または所望の組成物を製
造するために役立つことができる。これらの組成物は種
々な方法、例えば経皮性粘剤、点滴（ｓｐｏｔ−ｏｎ）
、軟膏として投与することができる。

式（１）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもその水に
対する溶解度が増加するために、水性組成物の製造にお
いて明らかにより適している。

投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書ｌご用いた如き投与単位形態と
は一体となった投薬量として適する物理的に分離した単
位を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合物とし
て所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分の
あらかじめ決められた量を含有する。かかる投与単位形
態の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆された錠剤を含む
）、カプセル剤、乳剤、粉剤小包、ウェハース、注射溶
液才たは懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及び
その分けた倍量である。

更に本発明の観点においては、式（１）の化合物、その
製剤上許容し得る酸付加塩、その可能な立体異性体また
は互変異性体型の抗ウイルス的に有効量を定温動物に全
身的に投与することからなるウィルス性疾患にかかった
定温動物における該ウィルス性疾患の処置方法を提供す
る。１日当り患者に投与する投薬量はｏ、ｏｉｑ〜１Ｆ
！、好ましくは１ｑ〜５ＱＱＭｖの範囲である。

ウィルス性疾患にかかった定温動物における該ウィルス
性疾患の好ましい処置方法は式％式％ 式中、Ｒ１％Ｒ２及びＢｓはすでに定義した意味を有し
、そしてＡＩは式（ａ）、山）、（Ｃ）または（ｄ）を
有する２価の基であり：条件として、 ｉ）Ｒ”、几２及びＲ３が水素であり、そして八１が式
（ｂ）の基である場合、Ｒ４は３．３−ジフェニルグロ
ピル以外のものであり； １１）Ｒ′が水素であり、そしてＲ１及びＲｓが結合し
てＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ基を形成のものであり； １ｉｉ）Ｒ’がハロであり、Ｒ２が低級アルキルであり
、そしてＲ８が水素である場合、−１Ｈ−アゼピニル以
外のものであり；ＩＶ）Ｒ’がクロロであり、そしてＡ
Ｉが弐巾）の２価の基である場合、Ｒ４は（ジメトキシ
フェニル）メチル、（ジメトキシフェニル）エチル、α
−メナルーフエネチルまｆ、＝はＣ２−メチルフェニル
）メチル以外のものであるものとする、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及び／
またはその可能な立体異性体及び／または互変異性体型
の抗ウイルス的に有効量を定温動物に全身的に投与する
ことからなる方法である。

本発明の範囲内で好ましい組成物は不活性担体並びに式
（１′）の化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及び
／またはその可能な立体化学的異性体型及び／またはそ
の互変異性体型の抗ウイルス的に有効量からなるもので
ある。

更に本発明の特徴は式（１）の化合物のあるもの及び／
またはその製剤上許容し得る酸付加塩及び／またはその
可能な立体化学的異性体及び／またはその可能な互変異
性体型が新規なものであることからなり、該化合物は式 式中、Ｒ１１Ｂｔ及びＢａはすでに述べた意味を有し、
そして Ａは式（ａ）、（Ｃ）、（ｄ）または ４−Ｃ −ＣｍＨ２ｍ−Ｎ−ＣｎＨ２ｎ−（ｂ−１）を有する２
価の基であり、但し、 ｍ及びｎは前記の意味を有し、そして基Ｃ１ｎＨ２ｍｓ
Ｃｍ−Ｉｎ２（ｍ−１）またはＣｎＨ２ｎ内の水素原子
の１個は低級アルキルまたはアリールで置換されていて
もよく；そしてＲ４−Ｃはアリール；チアゾリル；ピリ
ミジニル；キノリニル；低級アルキルカルボニル、低級
アルキルオキシカルボニル；アリール低級アルキル；ジ
アリール低級アルキル；アリールカルボニルで置換され
るフェニル；シアノまたは低級アルキルで随時置換され
ていてもよいピリジニル；シアノ及びアリールからなる
群より独立に選ばれる２個才での置換基で随時置換され
ていてもよいシクロヘキシル及びシクロへキセニルの双
方からなる群より選ばれる一員であり二条性として、 ｉ）Ａ”が式（Ｃ）の基であり、そしてＢｅが水素であ
る場合、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは低級アルキル以
外のものであり；１ｔ）Ｒ’、Ｒ”及びＲ３が水素であ
り、そして八２が式（ｂ−１）の基である場合、Ｒ４−
０は３，３−ジフェニルグロピル以外のものであり； ｉｌ＋）Ｒ”及びＲ３が水素であり、そしてＡ２が式（
ａ）の基である場合、Ｒ１はハロ以外のものであり； １ｖ）Ｒ’がクロロであり、Ｒ２及びＲｓが水素であり
、そしてＡ２が式（ｂ−１）の基である場合、Ｒは２−
メトキシフ ェニル以外のものであり； ｖ）Ｒ’がクロロであり、そしてＡ２が式（ｂ−ｚ）の
２価の基である場合、Ｒ４−０は（ジメトキシフェニル
）メチル、（ジメトキシフェニル）エチル、α−メナル
ーフエネチルまたは（２−メチルフェニル）メチル以外
のものであるものとする、 によって表わされる。

ウィルス性疾患にかかった定温動物における該ウィルス
性疾患の殊に奸才しい処置方法は式（Ｉ“）を有する化
合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及び／またはその
可能な立体化学的異性体型及びる方法である。

本発明の範囲内で殊に好ましい組成物は不活性担体並び
に式（Ｉ“）の化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩
及び／またはその可能な立体化学的異性体型及び／また
はその可能な互変異性体型の抗ウイルス的に有効量から
なる組成物である。

該新規化合物群の中で、Ａ！が式（、ｂ−１）、但しＢ
４−Ｃはアリール、ピリジニル、ピリミジニル、低級ア
ルキルオキシカルボニル、アリール低級アルキル、ジア
リール低級アルキル、キノリニルである、の２価の基で
あるか、Ａ！が式（Ｃ）、但し、Ｒ１１は水素、アリー
ル、アリールアミノ、（アリール）（低級アルキル）ア
ミノ、ヒドロキシ、インドリルであり、そしてＲ６は水
素、アリール、アリールカルボニル、（アリールカルボ
らル）低級アルキルである、の２価の基であるか、或い
はＡ！が式（ｄ）の２価の基である式（■“）の化合物
が好ましい。

殊に好ましい新規化合物は、２価の基Ａ２が好ましい新
規化合物に対して定義した如きものであり、Ｒ２及びＲ
３の双方が水素である化合物である。

更に殊に好ましい化合物は、ｌ（２、）ｊ３及びＡ２が
殊に好ましい化合物に対して定義した如きものであり、
式Φ）を有する該２価の基Ａ２において、ｍが整数２ま
たは３であり、そしてｎが２であり、式（Ｃ）を有する
基Ａ２において、ｍが整数１または２であり、そしてｎ
が整数２であり、式（ｄ）の基Ａ２において、ｍが整数
１または２であり、そしてｎが整数２である化合物であ
る。

特に好ましい新規化合物は、Ｂｔ、Ｒｓ、Ａｔ、ｍ及び
ｎがすでに述べた更に殊に好ましい新規化合物に対して
定義した如きものであり、そしてＲ１がハロ、低級アル
キルオキシ、アリールオキシ、低級アルキルチオ、アリ
ールチオ及びシアノである化合物である。

更に特に好ましい新規化合物は、−Ｂａ、Ｂａ、Ａ”、
ｍ及びｎがすでに述べた更に殊に好ましい新規化合物に
対して定義した如きものであり、そしてＲ１がハロであ
る化合物である。

本発明の範囲内で最も好ましい化合物は３−ブロモ−６
−（４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル、
３−クロロ−６−［３，６−シヒドロー４−（３−メチ
ルフェニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル〕ピリダジン及
びその製剤上許容し得る酸付加塩からなる群より選ばれ
る。

本発明の化合物のあるものはその構造式中に数個の不斉
中心を有することができる。式（Ｉ）の化合物の純粋な
立体異性体型は当該分野において公知の分離法によって
得ることができる。例えばジアステレオマーは分別結晶
またはクロマトグラフ法を適用して分離することができ
、一方、エナンチオマーはそのジアステレオマー塩の光
学的活性酸による分別結晶によって分離することができ
る。

才た純粋な立体異性体型は適当な出発物質の対応する立
体化学的に純粋な型から出発して立体特異的合成によっ
て得ることができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異
性体は本発明の範囲内に包含されるものとする。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、その全て
の見地において本発明の範囲を限定するものではない。

特記せぬ限り、実施例中、全ての部は重量部である。

実施例 実施例１ ４−フルオロベンゼンアセトニトリル２２１部、３０％
ナトリウムメチレート溶液７００部及びジメチルベンゼ
ン９００部の混合物を５分間攪拌した。次にプロピオン
酸メチル３０９部を滴下した（発熱反応：温度が６５℃
に上昇した）。添加終了後、攪拌を還流温度で一夜続け
た。内部温度が１１０℃になるまで、メタノールを除去
した。冷却後、６Ｎ塩酸溶液１００部を滴下し、全体を
５分間攪拌し且つ還流させた。冷却した際、層を分離し
た。有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
を酢酸５００部、水５００部及び塩酸溶液５００部と共
に４時間攪拌し且つ還流させた。

冷却後、生成物をトリクロロメタンで抽出した。

抽出液を順次水、希釈水酸化ナトリウム溶液及び再び水
で中性になるまで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣を２−グロパノールから結晶させ、１−（
４−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカ
ルボニトリル１３４．５部を得た；融点９１．８℃（中
間体１）。

実施例２ １−（フェニルメチル）ピペラジン１７．６部、４−フ
ルオロ安息香酸エチル８．４部及びＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド４５部の混合物を２２時間攪拌し且つ還流さ
せた。反応混合物を冷却し、水５００部に注いだ。生成
物をベンゼンで３回抽出した。合液した抽出液を多量の
水で３回洗浄し、乾燥し、渥過し、そして蒸発させた。

残渣をヘキサン中で攪拌した。生成物を戸別し、ヘキサ
ンで洗浄し、真空下で乾燥し、４−（４−（フェニルメ
チル）−１−ピペラジニル〕安息香酸エチル１２．５部
（７７％）を得た（中間体２）。

実施例３ ４−（メチルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル１４部、（３−クロロ−１−プロペニル）ベンゼン１
３部、炭酸すＩ−ＩＪウム２６．５部及び４−メチル−
２−ペンタノン２４（ｌの混合物を、水分離器を用いて
、週末にわたって攪拌し且つ還流させた。反応混合物を
冷却し、水を加え、層を分離した。有機相を乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣を２−グロパノール及び
２−プロパノン中でエタンジオエート塩に転化した。こ
の塩を戸別し、乾燥し、４−〔メチル−（３−フェニル
−２−プロペニル）アミノ：］−］１−ピペリジンカル
ボン酸Ｅ）−エチルエタンジオエート（１：１）２３．
４部を得た；融点１６０．２℃（中間体３）。

実施例４ １−（フェニルメチル）−４−ピペリシノール１９部、
Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン１５．２部及びメチルベ
ンゼン１８０部の攪拌された混合物に塩化ベンゾイル１
４部を滴下した（徐々に）。

添加終了後、攪拌を室温で３時間続けた。生じた塩化ベ
ンゾイルの塩酸塩を戸別し、メチルベンゼンで洗浄した
。ろ液を蒸発させた。油状残渣をシリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
５：５容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーに
よって精製した。

純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を２−プロパノール中で塩酸塩に転化した。この堪を
炉別し、乾燥し、〔１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル〕ベンゾエート塩酸塩１８部（５４チ）を得た
；融点２２５．９℃（中間体４）。

実施例５ ベンゼン中の５チナトリウムアミド７．８部及びメチル
ベンゼン１３５部の攪拌された混合物に２５℃でメチル
ベンゼン４５部中のベンゼンアセトニトリル１１．７部
の溶液を滴下した（冷却を必要とした）。３０℃で３０
分間攪拌した後、メチルベンゼン４５部中の】−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル２４．
７部の溶液を３０℃で滴下した。添加終了後、攪拌を８
０℃で一夜続けた。反応混合物を冷却し、エタノール１
２部を加え、全体を氷水に注いだ。層を分離し、水相を
酢酸で中和した。油状生成物をトリクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させ、α−〔
ヒドロキシ［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕メチリデン〕ベンゼンアセトニトリル１２部（３Ｅ
ｌ）を得た；融点１９１．９℃（中間体５）。

水２００部に攪拌し且つ冷却しながら、酢酸２００部を
注意して加えた。次に硫酸３６８部を（徐々に）滴下し
た。α−〔ヒドロキシ［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］メチリデン〕ベンゼンアセトニトリル９
０部を加え、全体を一夜攪拌し且つ還流させた。酢酸を
蒸発させ、残渣を砕氷中に注いだ。混合物を濃水酸化ア
ンモニウムでアルカリ性にし、油状生成物をトリクロロ
メタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ
、残漬として２−フェニル−１−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕エタノン７９部（９６，３％
）を得た（中間体６）。

実施例６ Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（３−クロロプロピル
）−４−メチルベンゼンスルホンアミド９３部、２．３
−ジメチルベンゼンアミン３０．３部、炭酸ナトリウム
６３．６部、ヨウ化カリウム１部及びシクロヘキサノー
ル２４０部の混合物を、水分離器を用いて、週末にわた
って攪拌し且つ還流させた。冷却した後、反応混合物を
水に注いだ。

生成物をメチルベンゼンで抽出した。抽出液を水で２回
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２
−プロパツール及び少量のテトラヒドロフランから結晶
させた。生成物を沢別し、乾１１．１−（２，３−ジメ
チルフェニル）へ、＋サビドロー４−（（４−メチルフ
ェニル）スルホニル〕−ＩＨ−１．４−ジアゼピン４７
．８部（５３，３係）を得た；融点８６．２℃（中間体
７）。

同様の方法において、また次のものを製造した；ｌ−〔
２−メトキシ−５−（＋−リフルオロメチル）フェニル
コピペラジン塩酸塩；融点２２６．８℃（化合物８）； １−［（４−メチルフェニル）スルホニル〕−４−（２
，４，６−１−ジメチルフェニル）ピペラジン（中間体
９）； １−（３、５−’；ジクロロェニル）へキサヒドロ−４
−［（４−メチルフェニル）スルホニル〕−ＩＨ−１．
４−ジアゼピン（中間体１０）；１−（３−１０ロフエ
ニル）へキサヒドロ−４−［（４−メチルフェニル）ス
ルホ、ニル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；融点１１６
．６℃（中間体Ｊ１）； ヘキサヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−４−（
（４−メチルフェニル）スルホニル〕−ＩＨ−１．４−
ジアゼピノ、残漬として（中間体１２）；及び ヘキサヒドロ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニ
ル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
ｔＨ−１．４−ジアゼピノ、残渣として（中間体１３）
。

実施例７ １−［（４−メチルフェニル）スルホニル〕−４−（２
、’４、６−１−リメチルフエニノリピペラジン１８０
部及び水４５０部の攪拌された混合物に硫酸６７５部を
滴下した。全体を５時間攪拌し且つ還流させた。冷却後
、全体を水酸化アンモニウム溶液で処理した。生成物を
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、
蒸発させ、残渣として１−（２，４，６−１メチルフエ
ニル）ピペラジン７０部（６９％）を得た（中間体１４
）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝４−（
３−メチルフェニル）−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド（中間体１５）； １−（２，３−ジメチルフェニル）へキサヒドロ−ＩＨ
−１，４−ジアゼピン、残渣として（中間体１６）； ヘキサヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−ＩＨ−
１，４−ジアゼピン−塩酸塩；融点１７６、６℃（中間
体１７）；及び ヘキサヒドロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−ＬＨ−１．４−ジアゼピン−塩酸塩；融点１９
１．１℃（中間体１８）。

実施例８ ３−オキソ−１−ピロリジンカルボン酸エチル７．９部
、３−メチルベンゼンアミン５，３５部、メタノール中
の４％チオフェン溶液１部及びメタノール２００部の混
合物を、木炭に担持させた１０％ハラジウム触媒２部を
用いて、常圧及び５０℃で水素添加した。計算量の水素
を吸収した後、触媒を戸別し、ｐ液を蒸発させ、残渣と
して３−〔（３−メチルフェニル）アミンツー１−ピロ
リジンカルボン酸エチル１２．４部（１００％）を得た
（中間体１９）。

同様の方法において、また次のものを製造した：Ｎ−（
２，３−ジメチルフェニル）−１−（フェニルメチル）
−３−ピペリジンアミンエタンジオエート（１；ｌ）；
融点１５１．６℃（中間体２０）： Ｎ−フェニル−１−（フェニルメチル）−ａ−ピペリジ
ンアミン、残渣として（中間体２１）；３−［（２，３
−ジメチルフェニル）アミンツー１−ピロリジンカルボ
ン酸エチル、残渣として（中間体２２）； ４−［Ｃ３−（１−リフルオロメチル）フェニル〕アミ
ン〕−１−ピペリジンカルボン敵−塩酸塩（中間体２３
）； Ｎ−（３−メチルフェニル）−１−（フェニルメチル）
−３−ピペリジンアミン、残渣トシて（中間体２４）；
及び ３−［：［３−（＋−ＩＪ−ｙルオロメチル）フェニル
〕アミン〕−１−ピロリジンカルボン酸エチル、残渣と
して（中間体２５）。

実施例９ メチルベンゼン９００部中の３−メチル−１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジノン１５２部の攪拌された溶
液にエチルカルボックロリデート２１８部を室温で滴下
した。添加終了後、攪拌を還流下で一夜続けた。冷却後
、反応混合物を水及び塩酸で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣を蒸留し、３−メチル−オキソ
−１−ピペリジンカルボン酸エチル１２０．５部（８３
％）を得た；沸点９８〜１０５℃／１ｗ圧（中間体２６
）。

実施例１０ １−ブロモ−３−クロロベンゼン４．２部、マグネシウ
ム５．４部及びテトラヒドロフラン１３５部の混合物か
ら出発してあらかじめ製造した攪拌し且つ還流している
グリニアール錯体に１−（フェニルメチル）−３−ピペ
リジノン１９部を滴下した。添加終了後、攪拌を還流温
度で１時間続けた。

冷却後、反応混合物を氷水及び酢酸］、２．５部に注い
だ。層を分離した。水相をトリクロロメタンで抽出した
。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣を２−プロパツール中で塩酸塩に転化した。

この塩を戸別し、乾燥し、３−（３−クロロフェニル）
−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジツール塩酸塩
２６部（７６％）を得た（中間体２７）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−ヒ
ドロキシー４−（２−チェニル）−１−ピペリジンカル
ボン酸エチル；、融点１４６．２℃（中間体２８）： ４−ヒドロキシ−４−（１−ナフタレニル）−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル：融点１０９．２〜１１４．８
℃（中間体２９）； ３−〔４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニ
ルクー３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸エチ
ル、残液として（中間体３０）；４−ヒドロキシ−４−
（２−ナフタレニル）−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル、残渣として（中間体３１）； ３−（３−メチルフェニル）−１−（フェニルメチル）
−３−ピペリジツール塩酸塩（中間体３２）； シス−３−メチル−４−（３−メチルフェニル）−１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジツール、残渣として
（中間体３３）； シス−４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ
−３−メチル−１−ピペリジンカルボン酸エチル、残渣
きして（中間体３４）；シス−４−ヒドロキシ−３−メ
チル−４−（２−チェニル）−１−ピペリジンカルボン
酸エチル、残渣として（３５）； ３−ヒドロキシ−３−（２−チェニル）−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル（中間体３６）；３−（３−フルオ
ロフェニル）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジ
ツール塩酸塩（中間体３７）； ４−（２，３−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−
１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体）； ３−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（フェニルメ
チル）−３−ピペリジツール塩酸塩（中間体３９）； ３＝（３−メチルフェニル）−１−（フェニルメチル）
−３−ピロリジノール塩酸塩（中間体４０）； ３−〔４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル〕−３−ヒドロキシー１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル、残渣として（中間体４１）；３−（３−フルオロフ
ェニル）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジノー
ル塩酸塩（中間体４２）； ４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−３−
メチル−１−ピペリジンカルボン酸エチル、残渣として
（中間体４３）；及び ３−（３−７’トキシフエニル）−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピロリジノール塩酸塩（中間体４４）。

実施例１１ ３−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（フェニルメ
チル）−３−ピペリジツール塩酸塩７部及び６Ｎ塩酸溶
液２００部の混合物を一夜攪拌し且つ還流させた。この
反応混合物を蒸発させた。

水を加え、塩基を水酸化アンモニウムで遊離させた。生
成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（９８：２容量比）を用いて、カラムクロマ
トグラフィーによって精製した。第一フラクションを捕
集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として５−（２，３−ジ
メチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−（フェニルメチル）ピリジン０．７ｓ（１２チ）を得
た（中間体４５）。第二フラクションを捕集し、溶離剤
を蒸発させ、残渣として５−（２゜３−ジメチルフェニ
ル）−１，２，３，６−チトラヒドロー１−（フェニル
メチル）ピリジン５．３部（９１％）を得た（中間体４
６）。

実施例１２ ３−（３−メチルフェニル）−１−（フェニルメチル）
−３−ピロリジノール塩酸塩８部及び６Ｎ塩酸溶液１５
０部の混合物を３時間攪拌し且つ還流させた。冷却後、
反応混合物を蒸発させ、残渣として２，３−ジヒドロ−
４−（３−メチルフェニル）−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−ピロール塩酸塩７．４部（１００チ）を得た。

同様の方法において、また次のものを製造した：１．２
，３．６−チトラヒドロー５−（３−メチルフェニル）
−１−（フェニルメチル）ピリジン、残渣として（中間
体４８）；及び ５−（３−フルオロフェニル）−１，２，３゜６−チト
ラヒドロー１−（フェニルメチル）ピリジン塩酸塩（中
間体４９）。

実施例１３ メチルベンゼン２７０部中の３−（３−／７０口フェニ
ル）−１−（フェニルメチル）−３−ピペリジツール１
３部の攪拌された溶液ｌこ室温でエチルカルボックロリ
デート１０．９部を滴下した。添加終了後、攪拌を還流
温度で一夜続けた。室温に冷却後、全体を水及び塩酸で
洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣と
して３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−１
−ピペリジンカルボン酸エチル７部（５８％）を得た（
中間体５０）。

実施例１４ Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（フェニルメ
チル）−３−ピペリジンアミン１１．８部及びメタノー
ル１２０部の混合物を、木炭に担持させた１０％パラジ
ウム触媒２部を用いて、常圧及び室温で水素添加した。

計算量の水素を吸収した後、触媒をヒフ口（）（ｙ’ｆ
ｌｏ）上で戸別し、Ｆ液を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノール
の混合物（９９：１〜９５：５容量比）を用いて、カラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。純フランクジ
ョンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパ
ツール及び２−プロノ（ノン中でエタンジオエートに転
化した。この塩を戸別し、乾燥し、Ｎ−（２，３−ジメ
チルフェニル）−３−ピペリジンアミンエタンジオエー
ト（１：１）７部（７９，５チ）を得た。融点１６１．
６℃（中間体５１）。

上記同様の方法において、また次のものを製造した： ４−（１−−ピペリジニル）安息香酸エチル；融点１０
２．６℃（中間体５２）； 安息香酸（４−ピペリジニル）塩酸塩；融点２３６．８
℃（中間体５３）； Ｎ−フェニル−３−ピペリジンアミン；融点７９．８℃
（中間体５４）； Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−ピペリジンアミン、
残渣として（中間体５５）； ４−［（３−メチルフェニル）アミノコ−４−ピペリジ
ンカルボキシアミド、残渣上して（中間体５６）； ２−フェニル−１−（４−ピペリジニル）エタノン塩酸
塩；融点１９８．６℃（中間体５７）；３−（３−メチ
ルフェニル）ピペリジイン、残渣上して（中間体５８）
； ３−（３−メチルフェニル）−３−ピペリジツール塩酸
塩（中間体５９）； シス−３−メチル−４−（３−メチルフェニル）−４−
ピペリジツール、残渣として（中間体６０）；３−（３
−フルオロフェニル）−３−ピペリジツール塩酸塩（中
間体６１−）： ３−（２，３−ジメチルフェニル）−３−ピペリジツー
ル塩酸塩中水利物；融点１３５．５℃（中間体６２）； ３−（２，３−ジメチルフェニル）ピペリジン、残渣と
して（中間体６３）； ３−（３−メチルフェニル）−３−ピロリジノール（中
間体６４）； ３−（３−メトキシフェニル）−３−ピペリジツール塩
酸塩、残渣として（中間体６５）；３−（３−フルオロ
フェニル）−３−ピロリジノール、残渣きして（中間体
６６）；及び３−（３−メトキシフェニル）−３−ピロ
リジノール、残渣として（中間体６７）。

実施例１５ ３−［（２，３−ジメチルフェニル）アミノコ−１−ピ
ロリジンカルボン酸エチル１３．１０部、水酸化カリウ
ム２８部及び２−プロパツール２４０部の混合物を６時
間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させた。残
渣を水ｌζ採り入れた。生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−ピロリジンア
ミン６部（６３％）を得た（中間体６８）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝（Ｅ）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−２−プロペニル）
−４−ピペリジンニ塩酸塩半水利物；融点２４０．２℃
（中間体６９）； Ｎ−Ｃ３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４−ピ
ペリジンアミン塩酸塩；融点２５３．２℃（中間体７０
）； Ｎ−（３−メチルフェニル）−３−ピロリジンアミンエ
タジオエート（ｌ：２）；融点１８０℃（中間体７１）
； ４−（２−チェニル）−４−ピペリジツール；融点１４
５．９℃（中間体７２）； ４−（１−ナフタレニル）−４−ピペリジツール；融点
１８５．１〜１８７．８℃（中間体７３）；３−Ｃ４−
りＤｏ−３−（１−リフルオロメチルフェニル〕ー３ー
ピロリジノール；Ｍ点ｔ３８．４〜１４２．１℃（中間
体７４）； ４−（２−ナフタレニル）−４−ピペリジツール（中間
体７５）； Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ー３ーピ
ロリジンアミンニ塩酸塩（中間体７６）：シスー４−（
３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−ピペリジニ
ル、残液として（中間体７７）； シス−３−メチル−４−（２−チェニル）−４−ピペリ
ジツール、残渣として（中間体７８）：３−（２−チェ
ニル）−３−ピペリジノーＪＬ／（中間体７９）； ３−（３−クロロフェニル）−３−ピペリシノール塩酸
塩（中間体８０）； ４−（２，ａ−ジメチルフェニル リジツール（中間体８１）； ４−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−ピペリ
ジツール、残渣として（中間体８２）；３−［４−１０
ロー３−（１−リフルオロメチルフェニルツー３−ピペ
リジツール（中間体８３）；及び ４−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−ピペ
リジツール、残渣として（中間体８４）。

実施例１６ ３−（３−フルオロフェニル）−３−ピペＩＪ、）ノー
ル塩酸塩３部及び６Ｎ塩酸溶液１００部の混合物を３時
間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させた。残
渣を水及び水酸化アンモニウムに採り入れた。生成物を
トリクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾
燥し、濾過し、蒸発させ、残渣として５−（３−フルオ
ロフェニル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン
２２部（９６％）を得た（中間体８５）。

同一の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ４−〔４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン塩酸塩（
中間体８６）： １．２，３．６−チトラヒドロー４−（２−チェニル）
ピリジン塩酸塩（中間体８７）；１．２，３．６−チト
ラヒドロー４−［：３−（トリフルオロメチル）フェニ
ルコピリジン、残渣として（中間体８８）； １．２，３．６−チトラヒドロー４−（ｌ−ナフタレニ
ル）ピリジン塩酸塩；融点２７７．５℃（中間体８９）
； １．２，３．６−チトラヒドロー５−（３−メチルフェ
ニル）ピリジン塩酸塩（中間体９ｏ）；３．４−ジヒド
ロ−３−（２−チェニル）−１Ｈ−ピロール、残渣とし
て（中間体９１）；及び３−（２−チェニル）ピロリジ
ン、残渣として（中間体９２）。

実施例１７ ５−（３−フルオロフェニル）−１，２，３゜６−チト
ラヒドローｌ−（フェニルメチル）ピリジン塩酸塩６．
５部及びメタノール１２０部の混合物を、木炭に担持さ
せた１０％パラジウム触媒１部を用いて、常圧及び５０
℃で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を
戸別し、涙液を蒸発させ、残渣として３−（３−フルオ
ロフェニル）ピペリジン塩酸塩４．５部（１００％）を
得た（中間体９３）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝４−（
２−チェニル）ピペリジン塩酸塩（中間体９４）；及び ３−（３−メチルフェニル）ピロリジン塩酸塩、残渣と
して（中間体９５）。

実施例１８ Ｎ−（３−メチルフェニル）−１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジンアミン塩酸塩２１部、ポリ（オキシメ
チレン）９部、酢酸カリウム１５部、メタノール中の４
％チオフェンの溶液２部及びメタノール２００部の混合
物を、木炭に担持させた１０％パラジウム触媒４部を用
いて、常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸
収した後、触媒をヒフ口上で炉別し、Ｆ液を蒸発させた
。

残渣から、水酸化アンモニウムによって遊離塩基ｆ−ｊ
ｈ始青ユ本Ｓン／ｙ１ｆｆｉｒ＊Ｊ力１ノ１喋七り山１
町−もｈ山Φ廿を乾燥し、戸趨し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９９：ｌ答量比）を用いて、
カラムクロマトグラフィーによって精製した。

純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を２−プロパノール中で塩酸塩ｌこ転化した。この塩
を戸別し、乾燥し、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェ
ニル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミ
ンニ塩酸塩半水オロ物２．４部（７５％）を得た；融点
２０１．３℃（中間体９６）。

Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−ｚ−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジンアミンニ塩酸塩半水和物
９部及びメタノール２００部の混合物を、木炭に担持さ
せた１０％パラジウム触媒２部を用いて、常圧及び室温
で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒をヒ
フ口上でＰ別ｌ眉くクウＩｔ−−ｆ暗邑；５１コＬ−に
□Ｊ−Ｍｈ３吟；）ピ゛０−イ、−１＋：Ｊ−１中で塩
酸塩に転化した。この塩を戸別し、乾燥し、Ｎ−メチル
−Ｎ−（３−メチノ娑フェニル）−４−ピペリジンアミ
ンニ塩酸塩半水和物１．５部（６０，９チ）を得た；融
点２０９．１℃（中間体９７）。

Ｂ、最終化合物の製造 実施例１９ １Ｈ−イミダゾール４７．６部、５０％水素化ナトリウ
ム分散体３３．６部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
７５０部の混合物を室温で１５分間攪拌した。生じた溶
液をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７５０部中の３，６
−ジクロロピリダジン１０６部に加え、全体を室温で更
に２日間攪拌した。生成物をトリクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
をメタノールから結晶させた。生成物をｐ別し、石油エ
ーテルで洗浄し、乾燥し、３−クロロ−６−（ＩＨ−イ
ミダゾルーｌ−イル）ピリダジン４８，５部を得た；融
点１８２．９℃（化合物ｌ）。

実施例２０ ３．５−ジメチルフェノール３部、５０％水素化ナトリ
ウム分散体１．２５部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２５部の混合物を１５分間撹拌した。次にＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２５部中の３−クロロ−６−（ｌ）
Ｉ−イミダゾルー１−イル）ピリダジン４．５部の溶液
を加え、全体を５０℃で週末にわたって攪拌した。反応
混合物を水に注ぎ、生成物をトリクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
を２−プロパノンから結晶させ、３−（３，５−ジメチ
ルフェノキシ）−６−（ｔＨ−イミダゾルー１−イル）
ピリダジン３．５部を得た：融点１６９．８℃（化合物
２）。

同様の方法において、また次のものを製造した：３−（
ＩＨ−イミダブルー１−イル）−６−（４−メチルフェ
ノキシ）ピリダジン；融点１４６．８℃（化合物３）。

３−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）−６−（３−ニト
ロフェノキシ）ピリダジン：融点１７１．５℃（化合物
４）；及び ３−（４−クロロフェノキシ）−６−（ｌ）ｌ−イミダ
ゾルーｌ−イル）ピリダジン；融点１６５．８℃（化合
物５）。

実施例２１ ３−クロロ−６−（ＩＨ−イミダゾル−１−イル）ピリ
ダジン４．５部、４−ブロモフェノール３．２部、炭ロ
ーナトリウム４．２部及び２−プロノ（ノン８０部の混
合物を週末にわたって攪拌し且つ還流させた。反応混合
物を蒸発させ、残液を水及び２．２′−オキシビスプロ
ノくンに採り入れた。層を分離した。有機相を乾燥し、
濾過し、そして蒸ｖｃ、、＞０−ａ−Ｔｄｌ広ｆ−Ｑ−
プｎ）くノーＪし６）Ｃ１鈷凰六→ト−３−（４−ブロ
モフェノキシ）−６−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）
ピリダジン３．５部を得た；融点１６８．４℃（化合物
６）。

実施例２２ １−（４−フルオロフェニル）−４−オキシシクロヘキ
サンカルボニトリル４．３５部、１−（３−ピペラジニ
ル）ピリダジン３．３部、４−メチルベンゼンスルホン
酸０．２部及びメチルベンゼン３６０部の混合物を、水
分離器を用いて、−夜攪拌し且つ還流させた。反応混合
物を冷却し、蒸発させ、残渣として１−（４−フルオロ
フェニル）−４−Ｃ４−（３−ピリダジニル）−１−ピ
ペラジニル〕−３−シクロヘキサンカルボニトリル７．
３部（１００％）を得た（化合物７）。

１−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ピリ
ダジニル）−１−ピペラジニル〕−３−シクロヘキサン
カルボニトリル７．３部、３０チナトリウムメナレート
浴液１部及びメタノール２４０部の攪拌された混合物に
水素化ホウ素ナトリウム０．８部を一部づつ加えた。添
加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物を氷水
に注ぎ、生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２＝グロ
パノールから結晶させ、１−（４−フルオロフェニル）
−４−Ｃ４−（３−ピリダジニル）−１−ピペラジニル
コシクロヘキサンカルボニトリル４．５部（６１，５係
）を得た；融点１８８．７℃（化合物８）。

実施例２３ ３．６−ジクロロピリダジン３．１部、１−（２−フル
オロフェニル）ピペラジン３部、炭酸ナトリウム３．２
部、ヨウ化カリウム０．１部及びＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド７２部の混合物を週末にわたって攪拌し且つ６
０℃に加熱した。反応混合物を水に注いだ。沈殿した生
成物をＰ別し、そしてトリクロロメタンに溶解した。有
機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、解離剤としてトリクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（９８：２容量比）を用いて、濾過によっ
て精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸
発させた。残渣を２−プロパツール及び２．２′−オキ
シビスプロパンの混合物から結晶させ、３−クロロ−６
−（４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル
〕ピリダジン４．５部（７７％）を得た；融点１４８．
０℃（化合物９）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 実施例２４ ３，６−ジフルオロピリダジン２．７ｓ、１−［３−（
１−リフルオロメチル）又エニル〕ピペラジン４．６部
、炭酸ナトリウム３．２部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド９０部の混合物を６０℃で一夜撹拌した。反応混
合物を水に注いだ。生成物を戸別し、水で洗浄し、２−
グロパノールから結晶させ、３−フルオロ−６−［４−
Ｃ３−（）リフルオロメチル）フェニル〕−１−ピペラ
ジニル〕ピリダジン３部（４６％）を得た：融点１３１
．５℃（化合物２４）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝３−［
４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル
ツー６−フルオロピリダジン；融点１４４．１℃（化合
物２５）； ３−フルオロ−６−［４−（３−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル〕ピリダジン：融点１２８．１’ｃ（化
＆ｗＪ２６）；及び３−［３，６−シヒドロー４−（３
−メチルフェニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル〕−６−
フルオロピリダジン：融点１０５．２℃（化合物２７）
。

実施例２５ ３．６−ジクロロピリダジン４．５部、ｌ、２゜３．６
−チトラヒドロー４−（３−メチルフェニル）ピリジン
５．２部、炭酸ナトリウム５．３部及びＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド７２部の混合物を一夜攪拌し且つ約７０
℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、残液に水を加え
た。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾
燥し、涙過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９８：２容量比）を用いて、ヂ過によって精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた
。残液を２−グロパノールから結晶させた。生成物を戸
別し、乾燥し、３−クロロ−６−〔３，６−シヒドロー
４−（３−メチルフェニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル
〕ピリダジン２．１部（２４チ）を得た；融点１２２．
２℃（化合物２８）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 実施例２６ １−（３−メチルフェニル）ビペラジンニ塩酸塩５部、
炭酸ナトリウム１０．６部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１８０部の混合物を６５℃で１時間攪拌した。次
に３．６−ジプロモビリダジン７２部を加え、全体を約
６５℃で一夜攪拌した。

この反応混合物を氷水に注いだ。生成物を炉別し、ジク
ロロメタンに溶解した。この溶液を水で２回洗浄し、乾
燥し、炉遇し、そして蒸発させた。残渣をエタノールか
ら結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、３−プロモー
６−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル
〕ピリダジン４゜１部（６１，５係）を得た；融点１４
５．７℃（化合物１３６）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝３−プ
ロモー６−（４−（２，５−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル〕ピリダジン：融点１６６．７℃（化合物
１３７）； ６−ブロモー６−［４−（３−クロロフェニル）−１−
ピペラジニル〕ピリダジン；融点１５ａ７℃（化合物１
３８）： ３−ブロモー６−［４−（３−）リフルオロメチル）フ
ェニル〕−１−ピペラジニル〕ヒリダジン；融点１５４
．３℃（化合物１３９）：６−ブロモー６−（４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ピリダジン
；融点１６４．８℃（化合物１４０）： ３−ブロモー６−［４−（３−トリフルオロメチル）フ
ェニルツー１−ピペリジニル〕ピリダジン−塩酸塩；融
点１５４．３℃（化合物１４１）；３−ブロモー６−（
３，６−シヒドロー４−〔３−（）ＩＪフルオロメチル
）フェニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル〕ピリダジン：
融点１３０．６℃（化合物１４２）： １−（６−ブロモー３−ピリダジニル）−４〜＜５−ク
ロロフェニル）へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピ
ン；融点１４ａ８℃（化合物１４３）： ３−ブロモー６−（４−（３−ブロモフェニル）−１−
ピペラジニル〕ピリダジン；融点１７９８℃（化合物１
４４）：及び ３−ブロモ−６−［３，６−シヒドロー４−（３−メチ
ルフェニル）−１ＸＫ（２／７）−ピリジニル］ピリダ
ジン；融点１２１１℃（化合物１４５）。

実施例２７ ３．６−ジクロロピリダジン４．５部、Ａ’−（３−（
）ＩＪフルオロメチル）フェニル〕−５−ピペリジンア
ミン４．９部、炭酸ナトリウム６．４部属Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１８０部の混合物を約６５℃で一夜攪
拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、生成物をジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣をシリカグル上で、溶離剤としてトリクロ
ロメタン及びメタノールの混合物（９９：１容量比）を
用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。

純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を２−プロ／ぞノールから結晶させた。生成物をＰ別
しくＰ液は別にしておく）、乾燥し、１−（６−クロロ
−５−ピリダジニル）−Ｎ−Ｃ３−（）ＩＪフルオロメ
チル）フェニル）−３−ピペリジンアミン１．２部（１
６，８ｉを得た；融点９２．６℃（化合物１４６）。別
にしておいたν液を２−プロパツール中で塩酸塩に転化
した。この塩をＰ別し、乾燥し、１−（６−クロロ−６
−ピリダジニル）−Ｎ−Ｃ５−（）リフルオロメチル〕
−３−ピペリジンアミン−塩酸塩２．６部（３２，９係
）を得た；融点１７３．５℃（化合物１４７）。

実施例２８ ５．６−シクロロピリダジ７６部、＃−［３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕−４−ビペリジンアミン二臭
化水素酸塩６．１部、炭酸ナトリウム６．４部及びＮ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド１８０部の混合物を６０℃で
２４時間攪拌した。

室温に冷却後、この反応混合物を水に注いだ。生成物を
メチルベンゼンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカグル上で
、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合
物（９７：３容量比）を用いて、カラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し、
溶離剤を蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロ
パンから結晶させた。生成物をＦ別し、乾燥し、１−（
６−クロロ−５−ピリダジニルｌ／Ｖ−（３−（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕−４−ビベリジンアミン２，
５部（４７壬）を得た；融点１１１９℃（化合物１４８
）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： 実施例２９ ３，６−ソヨードピリダノン５２部、１−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニルコピペラジン３．５部、炭酸
ナトリウム３．２部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
９０部の混合物を攪拌し且つ７０℃に一夜加熱した。反
応混合物を水に注いだ。

沈殿した生成物を炉別し、２−７’ロバノールから結晶
させ、３−ヨード−６−（４−［３−（）リフルオロメ
チル）フェニル〕−１−ピベラソニル〕ビリダソン３．
２部（４８係）を得た；融点１４４．６℃（化合物２０
２）。

同様の方法において、また次のものを製造した：６−ヨ
ード−６−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕ビリダソン；融点１６３．１℃（化合物２０３
）： ３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル
１−６−ヨートピリダソン：融点１Ａ５−ｎ℃（化合物
２０４）： ３−［４−（２，３−ツメチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕−６−ヨートピリダソン；融点１７９、４°Ｃ
（化合物２０５）：及び６−ヨートー６−［４−［３−
（）リフルオロメチル）フェニル〕−１−ビペリゾニル
〕ビリダソン；融点１０６．８℃（化合物２０６）。

実施例３０ １−［３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ヒヘラジ
ン４．６部、炭酸ナトリウム６．４部及び４−メチル−
２−ぺ７２７７１６０部の混合物を共沸蒸留によって乾
固させた。６．６−ソクロロピリダノン６．３部を加え
、水分離器を用いて、全体を４８時間攪拌し且つ還流さ
せた。冷却後、水を加え、生成物をソクロロメタンで抽
出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９９：１容量比）を用いて、
カラムクロマトゲランイーによって精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ。残渣を２−グ
ロパノールから結晶させ、３−クロロ−６−［４−（３
−（）リフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニ
ル〕ピリダジン２．６部（５Ｚ９優）を得た；融点１４
９．４℃（化合物２０７）。

実施例３１ Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド７５部中の６゜６−シク
ロロビリダノンＺ５部の攪拌された溶液に、Ｎ、Ｎ−ツ
メチルホルムアミド２５部中の１−ピペラジンカルボン
酸エチル８部及びＮ、Ｎ−ソエチルエタンアミン５６部
の溶液を滴下した。

添加終了後、全体を約５０℃の温度で一夜攪拌した。冷
却後、反応混合物を水に注ぎ、生成物をトリクロロメタ
ンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣を２−グロパノールから結晶させ、４−（６
−クロロ−３−ビリダソニル）−１−ピペラジンカルボ
ン酸エチル３．６部を得た；融点１２３．８℃（化合物
２０８）。

実施例６２ ３−クロロ−６−（メチルスルホニル）ヒＩＪｆジン３
．２１．１−（３−メチルフェニル）ピペラジン３部、
Ｎ、Ｎ−ノエチルエタンアミン２部及びベンゼン１８０
部の混合物を還流下で２４時間攪拌した。反応混合物を
蒸発させた。残渣に水を加えた。沈殿した生成物を戸別
し、水で洗浄し、トリクロロメタンに溶解した。この溶
液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をメタノ
ールから結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、６−［
４−（３−メチルフェニル）−ｉ−ピペラジニル］−６
−（メチルスルホニル）ピリダソン５部（８９冬）を得
た；融点２０１℃（化合物２０９）。

同様の方法において、また次のものを製造した二３−［
４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）−６
−（メチルスルフィニル）ヒリダソン；融ａ１１６．９
℃（化合物２１０）：３−［３，６−ソヒドロー４−（
６−メチルフェニル）ｌ（２Ｈ）−ピリジニル’）−６
−（メチルスルホニル）ピリダジン：ｆｉ点１７９．８
℃（化合物２１１）：及び ３−、［３、６−ソヒドロー４−（３−メチルフェニル
）−１（２Ｈ）−ピリジニル）−６−（メチルスルフィ
ニル）ビリダソン；融点１３１．０℃（化合物２１２）
。

実施例３３ ５．６−シクロロビリダノン６．３部１．１−（２−ピ
リジニル）ピペラジン３．３部、炭酸水素ナトトリウム
１．５部及びエタノール１２０部の混合物を週末にわた
って櫓坤り日つ看？？ＩＦ六ぜ奇−Ｍ宿氾金物を蒸発さ
せた。残渣に水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残
渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及
びメタノールの混合物（９９：１容量比）を用いて、カ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフラ
クションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−グ
ロパノール及びテトラヒドロ７ランの混合物から結晶さ
せ、３−クロロ−６−（４−（２−ピリジニル）−１−
ピペリジニル〕ピリダソン２．５部（４５，３％）を得
た；融点１９４７℃（化合物２１５）。

実施例３４ ３−クロロ−６−（メチルチオ）ピリダジン６．２部、
１．２．３．６−チトラヒドロー４−（３−メチルフェ
ニル）ビリソン塩酸塩３．１４部、炭酸ナトリウム５．
３部及ｒメ１−ブタノール８０部の混合物を還流温度で
４８時間槽押した。反応混合物を蒸発させた。水を加え
た。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９８：２容量比）を用いて、カラムクロマトグラ
フィーによって精製した。純粋なフラクションを捕集し
、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−グロ・ぐノールから
結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、３−Ｃ３，６−
シヒドロー４−（３−メチルフェニル）−１（２７／３
−ビリソニル〕−６−（メチルチオ）ピリダジン０．８
部（１８’ｌ）を得た：融点１２９８℃（化合物２１４
）。

実施例３５ メチルベンゼン９００部中のへキサヒドロ−１＃−１，
４−ソアゼピン３００部の攪拌された溶液に３．６−ソ
クロロビリダジン７５部を加えた。

全体を４時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発
させた。残渣に水を加えた。生成物をトリクロロメタン
で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そ１２て蒸発さ
せた。残渣を２−プロパツール及びエタノール中で塩酸
塩に転化した。この塩を炉別し、乾燥し、１−（６−ク
ロロ−３−ピリダジニル）へキサヒドロ−ＩＢ−１，４
−ジアゼｆンー塩酸塩２８部（２２％）を得た（化合物
２１５）。

同様の方法において、また次のものを製造した：１−（
６−クロロ−５−メチル−５−ピリダゾニル）へキサヒ
ドロ−ＩＢ−１，４−ソアゼビン、残渣として（化合物
２１６）。

実施例３６ ３．６−ジクロロ−４，５−ツメチルピリダジン３．９
部、１−（２，３−ジメチルフェニル）ビペラソン４．
２部及び炭酸カリウム２．９４部の混合物を攪拌し且つ
油浴中にて４時間１９０℃に加熱した。冷却後、混合物
を水及びトリクロロメタンに採り入れた。有機層を分離
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残漬を２−プ
ロパツールから結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し５
．３−クロロ−６−［４−（２，３−ジメチルフェニル
）−１−ビペラソニル］−４．５−ソメチルビリダソン
２部（３０４）を得た；融点１９４．５℃（化合物２１
７）。

同様の方法において、また次のものを製造した：５−ク
ロロー４．５−ツメチル−６−（４−（３−メチルフェ
ニル）−１−ビペラソニル〕ビリダソン；融点１７２．
９℃（化合物２１８）：及び４−（３−メチルフェニル
）−１−（６−メチル−５−ピリダジニル）−４−ピペ
リソノール；融点１３１．５℃（化合物２１９）。

実施例′５７ Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）アセトアミド５
．５部、１−（３−メチルフェニル）ビイ２２フ６．６
部及び炭酸カリウム２８部の混合物を油浴中にて１６０
℃で７時間攪拌した。冷却後、トリクロロメタン及び水
を加えた。層を分離した。

有機層を乾燥し、ｐ遇し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（９７：３容量比）を用いて、カラムク
ロマトグラフィーによって精製した。第２フラクシヨン
を捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−７″ロＡノ
ール及び２−ゾロパノン中で塩酸塩に転化した。この塩
を炉別し、乾燥し、６−［４−（３−メチルフェニル）
−１−ピペラソニル〕−３−ピリダソ／アミンニ塩酸塩
０．５部（６，６係）を得た；融点１７８．５℃（化合
物２２０）。

実施例３８ ６−クロロ−３−（４−エチルフェノキシ）ピリダソン
４部及び１−（３−メチルフェニル）ピペラジン６部の
混合物を攪拌し且っ油浴中にて１１０℃に６時間加熱し
た。全体を一夜放置した。

Ｔｉ１ｌ酸化アンモニウム及びトリクロロメタンを加え
た。沈殿物を戸別し、ｐ液をシリヵク゛ル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９５
：５容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロノ（ンか
ら結晶させた。生成物を戸別し、乾燥し、３−（４−エ
チルフェノキシ。

−６−（：４−＜５−メチルフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕ビリダソン１．７部（２７％）を得た；融点１０
６．６°Ｃ（化合物２２１）。

同様の方法に従って、適当な出発物質の当量を用いて、
また次のものを製造した。

３−メチル−６−［４−（３−メチルフェニル）−１−
ピペラソニル〕ピリダジン；融点１５２９℃（化合物２
２２）：及び ３−（４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル
］−（Ｓ−（メチルチオ）ピリダジン；融点１４−５．
００Ｇ（化合物２２３）。

実施例６９ ４−（６−クロロ−５−メチル−６−ピリダジニル）−
１−ピペラソンヵルボン酸エチル２２部、水酸化カリウ
ム２８部及び１−ツクノール１６０部の混合物を還流温
度で一夜攪拌した。反応混合１物を蒸発させ、水を加え
た。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾
燥［７、沖過し、そして蒸発させた。２．２′−オキシ
ビスプロパンを加えた。生成物を戸別し、乾燥し、３−
クロロ−４−メチル−６−（１−ピペラジニル）ピリダ
ジン１７部（１００係）を得た（化合物２２４）。

実施例４０ ［１−＜６−クロｄ−３−ぎりダシニル）−４−ピペリ
ジニル〕カルバミン酸エチル６部及び濃塩酸６０部の混
合物を２４時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸
発させた。水を加え、全体を濃水酸什アンモニウムで処
理した。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液
を乾燥し、沖過１１蒸発させ、１−（６−クロロ−６−
ピリダジニル）−４−ピペリジンアミン３．８部（８２
１を得た；融点２６０°Ｃ（分解）（化合物２２５）。

実施例４１ ３−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ピリダジン−塩
酸塩３．６部、炭酸ナトリウム５．３部及びＮ、Ｎ−ツ
メチルアセトアミド９０部の混合物を６０℃でし７ばら
〈攪拌した。次に（３−ブロモプロピル）ベンゼン５部
を加え、全体を６０℃で一夜攪拌した。この反応混合物
を水に注いだ。生成物を戸別し、２−プロパノール中で
塩酸塩に転化した。この塩を炉別し、乾燥し、６−クロ
ロ−６−Ｃ４−（３−フェニルグロビル）−１−ビペラ
ソニル〕ピリダジンー塩酸塩３．２９（６０％）’を得
た；融点２０Ｚ６℃（化合物２２６）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝５−ク
ロロ−４−メチル−６−（４−（３−フェニルゾロビル
）−１−ピペラジニル’］ヒリダソンモノヒドロクロラ
イド１−ブタノール（１：１）−水和物；融点１８Ｚ２
℃（化合物２２７）：６−メトキシ−６−（４−（３−
フェニルゾロビル）−１−ビペラヅニル〕ビリダヅン；
融点７８４℃（化合物２２８）： ３−［４−（３−フェニルプロピル）−１−ビペラソニ
ル〕ビリダソニルニ塩酸塩−水和物；融点２０９．０℃
（化合物２２９）：及び１−アセチル−４−（６−クロ
ロ−３−ビリグソニル）ピペラジン；融点１５３．６℃
（化合物２３０）。

実施例４２ ３−クロロ−６−（１−ピペラジニル）ビリダソ７５部
、ベンゼンアセチルアルデヒド２部、メタノール中のチ
オフェン４係溶液１部及びメタノール２００部の混合物
を、木炭に担持させた５壬白金触媒２部を用いて、常圧
及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、
触媒を炉別し、Ｆ液を蒸発させた。残渣を２−プロパツ
ールから結晶させた。生成物を戸別し、乾燥し、３−ク
ロロ−６−Ｃ４−＜２−フェニルエチル）−１−ピペラ
ジニル〕ピリダソン１．５部（３３１を得た；融点１４
０．０℃（化合物２３１）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝５−（
４−ブチル−１−ピペラジニル）−６−クロロビリダソ
ン（Ｅ）−２−プテンソオエート（１：１）：融点１８
ａ２℃（化合物２３２１：５−クロロ−６−（４−シク
ロヘキシル−１−ピペラジニル）ビリダソン：融点１８
１２°Ｃ（化合物２３３）：及び １−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−Ｎ−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジンアミン；融点９３．８℃（
化合物２３４）。

実施例４６ １−（６−クロロ−５−ピリダジニル）−４−（３−メ
トキシフェニル）−４−ピペリジノール４部、エタノー
ル８０部及び６Ｎ塩酸溶液５０部の混合物を還流温度で
６時間攪拌した。反応混合物を蒸発させた。水を加え、
全体を濃水酸化アンモニウムで処理した。生成物をトリ
クロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、ＰＪし、そ
して蒸発させた。残渣を２−プロパツールから結晶させ
た。生成物を戸別し、乾燥し、３−クロロ−６−〔３，
６−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−１（２
Ｂ）−ピリソニル〕ピリダジン２．５部（６４係）を得
た；融点１２６．４°Ｃ（化合物２３５）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−クロロ−６−Ｃ４−＜５−クロロフェニル）−６，
６−ヅヒドロー１（２＃）−ビリソニル〕ビリダソン；
融点１３３．９°Ｃ（化合物２３６）：３−クロロ−６
−（３，４−ジヒドロ−５−フェニル−１（２Ｒ）−ピ
リノニル）ヒｌＪダソン；融点１４６０℃（化合物２３
７）； ５−クロロ−６４３，４−ジヒドロ−５−（３−メチル
フェニル）−１（２Ｈ）−ビリソニル〕ビリダソン；融
点１６０．０℃（化合物２３８）：３−クロロ−６−（
４−（３−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−１
（２＃）−ピリジニル〕ピリダソン；融点１２４．７℃
（化合物２３９）；３−クロロ−６−［：４−（２，３
−ツメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）
−ビリソニル〕−ピリダソン；融点１４４．２℃（化合
物２４０）； ６−クロロ−６−（４−（３−クロロフェニル）−３，
６−シヒドロー５−メチル−１（２Ｂ）−ビリソニル〕
ビリダソン；融点８８５℃（化合物２４１）： ５−クロロ−６−［３，４−ジヒドロ−５−〔６−（ト
ＩＪフルオロメチル）フェニル’］−１（２Ｈ）−ピリ
ジニル〕ビリダソン；融点１６３２°Ｃ（化合物２４２
）： ６−クロロー６−［３，６−ジヒドロ−５−Ｃ３−（ト
ＩＪフルオロメチル）フェニル］−１（２，Ｚ／）−ビ
リソニル〕ビリダソン；融点１１２５℃（化合物２４３
）； ３−クロロ−６−Ｃ５−（５−フルオロフェニル）−３
，６−シヒドロー１（２Ｈ）−ビリソニル〕ピリダジン
；融点１３４．９°Ｃ（化合物２４４）：６−クロロー
６−［３，４−ソヒドロー５−（３−メトキシフェニル
）−１（２Ｂ）−ピリソニル〕ピリダジン；融点１２９
１℃（化合物２４５）： ６−クロロ−６−［５−（２，３−ジメチルフェニル）
−３，４−ソヒドロー１（２Ｂ）−ピリジニル〕ビリダ
ソン；融点１４８．８℃（化合物２４６）； ５−クロロ−６−（３，６−ソヒドロー４−（２−ナフ
タレニル）−１（２Ｈ）−ピリソニル〕ビリダソンー塩
酸塩半水和物；融点１８Ｚ２℃（化合物２４７）： ６−クロロ−６−［３−（３−メチルフェニル）−２Ｅ
−ピロル−Ｎ５Ｈ）−イル〕ピリダジン；融点１９８．
１°Ｃ（化合物２４８）；３−クロロ−６−［２，３−
ジヒドロ−４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロル
−１−イル〕ビリダソン；融点１９５．３℃（化合物２
４９）：３−クロロ−６−［３，６−ソヒドロー４＝（
２−フェニルエチル）ｌ（２Ｈ）−ビリソニル〕ビリダ
ソン；融点１０４．２℃（化合物２５０）：６−クロロ
−６−［５−［４−クロロ−３−（）ＩＪフルオロメチ
ル）フェニル）−３，４−ソヒドロー１（２Ｈ）−ピリ
ソニル〕ピリダジン、融点１４０．９°Ｃ（化合物２５
１）；６−クロロ−６−［３−（３−フルオロフェニル
）−２，３−ジヒドロ−１１！−ピロル−１−イル〕ビ
リダソン；融点２１３．０°Ｇ（化合物２５２）；３−
クロロ−６−［：３−（３−フルオロフェニル）−２，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロルー１−イル〕ピリダジン；
融点２２８．８℃（化合物２５３）；３−Ｃ３，６−ソ
ヒドロー４−（６−メチルフェニル）−１（２）Ｉ）−
ビリソニル〕−６−メチルピリダヅン；融点１２３４℃
（化合物２５４）：３−［３，６−ソヒドロー４−（３
−メチルフェニル）−１（２〃）−ピリソニル〕−６−
メドキシビリダソン；融点１１６．４℃（化合物２５５
）：及び ６−プトキシー６−Ｃ５，６−シヒドロー４−（メチル
フェニル）−１（２Ｈ）−ｚすｙニル〕ビリダソン；融
点９７．８°Ｃ（化合物２５６）。

実施例４４ １−ブタノール８０部、水酸什ナトリウム０４部及びフ
ェノール０９４部の攪拌された混合物に６０℃で５−ク
ロロ−６−［４−（３−メチルフェニル）−１−ピベラ
ソニル〕ピリダソン２．２部を加えた。全体を週末にわ
たって攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させた
。残渣を２．２′−オキシビスプロパンから結晶させた
。生成物を戸別し、乾燥し、６−プトキシー６−（４−
（３−メチルフェニル）−１−ビペラソニル〕ピリダジ
ン２部（６４係）を得た：融点１０５．２℃（化合物２
５７）。

実施例４５ メタノール２４部中のナトリウム１．６部から出発して
前もって製造したナトリウムメチレートの攪拌された溶
液に、３−クロロ−６−［４−（３−メチルフェニル）
−１−ビペラソニル〕ビリタソン４部を加えた。全体を
４０時間攪拌し且つ還流させた。冷却後、水２５部を加
えた。生成物を炉別し、水で洗浄し、トリクｏｏメタン
に溶解した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。

残渣を２−７６０パノール及び２．２′−オキシビスプ
ロパンの混合物から結晶させた。生成物を炉別し、乾燥
し、３−メトキシ−６−［４−（３−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕ビリダソン２部（５０係）を得た
；融点１３７１℃（化合物２５８）。

同様の方法に従い、適当な出発物質の当量を用いて、ま
た次のものを製造した： ３−［３，６−ソヒドロー４−（２，３−ジメチルフェ
ニル）−１（２＃）−ピリソニル〕−６−メドキシビリ
ダソン；融点１１０．８℃（化合物２６０）； １−（６−メドキシー３−ビリダソニル）−４−（３−
メチルフェニル）−４−ビペリソノール；融点１２５．
６℃（化合物２６１）； ３−［３，４−ソヒドロー４−（６−メチルフェニル）
−１（２１−ビリソニル〕−６−エトキシビリダジン；
融点８４．３℃（化合物２６２）：及び １−（６−プトキシー５−ビリダソニル）−４−（６−
メチルフェニル）−４−ピベリソノール；融点１０６７
°Ｃ（化合物２６３）。

実施例４６ フエノール１．９部、６−クロロ−６−［４−（３−メ
チルフェニル）−１−ビベラソニル〕ピリダジン２．９
部及び炭酸カリウム２７６部の混合物を攪拌し且つ油浴
中にて１５０℃に７時間加熱した。冷却後、水を加えた
。生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を２−プロ・ゼノ
ール及び２．２′−オキシビスプロパンの混合物から結
晶させた。生成物を戸別し、乾燥し、５−Ｃ４−＜５−
メチルフェニル）−１−ピペラソニル’］−６−フエツ
キシピリダジン２部（６０１を得；＆：融点１２３．４
℃（化合物２６４）。

同様の方法において、また次のものを製造した：３−（
４−クロロフェノキシ）−６−［４−（６−メチルフェ
ニルｉ１−ビペラソニル〕ビリダソン；融点１３０１℃
（化合物２６５）：及び ３−［４−（３−メチルフェニル）−１−ビペラノニル
］−６−（フェニルチオ）ピリダソン；融点１３５．３
℃（化合物２６６）。

実施例４７ ベンゼンメタノール２０部中のナトリウム０，７部の攪
拌された溶液に、６−クロロ−６−［４−（３−メチル
フェニル）−１−ビペラソニル〕ピリダソン５．８部を
加えた。全体を攪拌し且つ油浴中で１８０℃に加熱した
。−夜装置した後、水を加え、生成物をトリクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣に２．２′−オキシビスプロパンを加えた。

生成物を炉別し、２−プロパツール及びメタノール（７
）混合物から結晶させた。生成物を炉別し、乾燥し、３
−［４−（３−メチルフェニル）−１−ビベラソニル）
−６−（フェニルメトキシ）ピリダジン６．４部（４７
嶋）を得た；融点１５９．４℃（化合物２６７）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−（
６−メチルフェニル）ｌ−Ｃ６−（フェニルメトキシ）
−３−ビリダソニル〕−４−ビペリソノール；融点１２
４．８℃（化合物２６８）。

実施例４８ ４−（３−メチルフェニル）−１−［６−（フェニルメ
トキシ）−２−ビリダソニル〕−４−ピベリソノール６
．１部及び２−メトキシエタノール２５０部の混合物を
、木炭に担持させた１０循・ξラソウム触媒２部を用い
て、常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収
した後、触媒を戸別し、Ｆ液を蒸発させた。残渣を２−
プロパツール中で沸騰させた。生成物を戸別し、乾燥し
、６−〔４−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）
−１−ピペリジニル〕−３−ピリダソノール４．５部（
９７係）を得た；融点２６４．６℃（化合物２６９）。

６−〔４−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）−
１−ビペリソニル〕−６−ビリダソノール２９部、６Ｎ
塩酸溶液６０部及びエタノール２４部の混合物を還流温
度で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させた。砕氷を
加え、全体を濃水酸化アンモニウムで処理した。生成物
をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、涙過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤
としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９８
：２容量比）を用いて、カラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。残渣を２−プｏｐＺ／−ル及ヒ２．２’−
オキシビスプロパンノ混合物から結晶させた。生成物を
戸別し、乾燥し、６−（３，６−ソヒドロー４−（６−
メチルフェニル）−１（２ツノ）−ビリソニル）−３−
ヒＩＪダソノール２部（７５％）を得た；融点１７９．
０’Ｃ（化合物２７０）。

実施例４９ ３−（４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル
：］−６−（フェニルメトキシ）ビリダソン６部及び濃
塩酸６０部の混合物を３時間攪拌し袖つ還流させた。全
体を一夜放置し、濃水酸化アンモニウムで処理した。生
成物を戸別し、水で洗浄し、トリクロロメタンに溶解し
た。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
を２−ノＯＡ／−ル及ヒ２．２′−オキシビスプロパン
ノ混合物から結晶させた。生成物を戸別し、乾燥し、６
−（４−（３−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）
−３（２Ｒ）−ビリダソノン４５部（９８冬）を得た；
融点２０９８℃（化合物２７１）。

実施例５０ ５−クロロ−６−Ｃ４−（４−メトキシフェニル）−１
−ビベラソニル〕ビリダソンＺ３部、酸を用いて、常圧
及び室温で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、
触媒をヒフ口上で炉別し、炉液を蒸発させた。残渣を２
−プロパツールから結晶させ、３−［４−（４−メトキ
シフェニル）＝１−ピペラジニル〕ビリダソン４．１１
（６３，２係）を得た；融点１３３．４℃（化合物２７
２）。

実施例５１ ３−クロロ−／）−［４−（３−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル〕ビリダソン５８部及びチオウレア３部
の混合物を油浴中にて１６５℃で３時間攪拌した。冷却
後、０５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０部を加えた。全
体を１５分間攪拌し且つ還流させた。このものを熱時沖
過し、Ｐ液を酢酸で中和した。生成物を戸別し、水で洗
浄し、シリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９８５：１．５容量比）を用
いて、カラムクロマトグラフィーによって分離した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
をエタノール及びテトラヒドロフランの混合物から結晶
させた。生成物を戸別し、乾燥し、６−〔４−（３−メ
チルフェニル）−１−ビペラソニル〕−６−ビリダソン
チオール１．３部（２２，７係）を得た；融点１７４２
℃（化合物２７６）。

実施例５２ メタノール８部中のナトリウム０．９２部の攪拌された
溶液にベンゼン４５部を加えた。メタノールを留去し、
次にベンゼン４５部中の６−［４−（３−メチルフェニ
ル）−１−ビペラソニル］−３−ピリダジンカルボン酸
メｉル６，２部及び酢酸エチル３５部を加えた。全体を
一夜攪拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させた。

水１００部を加えた。この混合物を濃塩酸２４部で酸性
にし、２時間沸騰させ、冷却し、炭酸水素ナトリウムで
処理した。生成物を炉別し、水で洗浄し、トリクロロメ
タンに溶解した。この溶液を乾燥し、濾過し、そｊ７て
蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（９８：２容量比
）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた
。残渣を２−グロパノール及ヒ２．２’−オキシビスグ
ロ／４’ンの混合物から結晶させた。生成物を戸別し、
乾燥し、１−［：６−［４−（３−メチルフェニル）−
１−ピペラソニル〕−６−ビリダソニル〕エタ、ノン６
部（５１チ）を得た；融点１３５．９℃（化合物２７４
）。

同様の方法において、また次のものを製造した＝１−［
６−［３，６−シヒドロー４−（６−メチルフェニル）
−１（２’＃）−ピリジニル〕−６−ピリダジニル〕エ
タノ／；融点１１５．０°Ｃ（化合物２７５）。

実施例５３ 本発明の化合物の有用な抗ウイルス特性を説明するため
に、多くのかかる化合物を前記のリノウイルス細胞病理
学的効果試験において試験した。

これらの化合物を試験結果と共に次の表に集約した。

Ｄ０組成物実施例 以下の実施例に用いた如き「活性成分」（Ａ。

１、）は式（Ｉ）の化合物、その可能な立体化学的異性
体型またはその製剤上許容し得る酸付加塩に関する。

実施例５４：経口用ドロラグ 、４．７．５００４を２−ヒドロキシプロピオン酸０．
５を及びポリエチレングリコール１．５ｔＫ６ｃＪ〜８
０℃で溶解した。６０〜４０℃に冷却後、ポリエチレン
グリコール５５ｔを加え、この混合物を十分に攪拌した
。次に精製水２．５を中のナトリウムサッカリン１７５
０１の溶液を加え、攪拌しながら、ココア風味剤２．５
を及び容量５０ｔにするために十分な量のポリエチレン
グリコールを加え、１ｍ（’当りＡ、１．１０＃ｖから
なる経口用ドロップ溶液を製造した。得られた溶液を適
当な容器に充填した。

実施例５５：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｖ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１りを沸騰している精製水４ｔに溶解
した。この溶液の６を中に、まず２．３−ジヒドロキシ
ブタンジオン酸’＋Ｏｆ、次にＡ、１．２０ｒを溶解し
た。後者の溶液を前者の溶液の残りと合液し、これに１
．２．３−プロ、Ｊントリオール１２を及び７０憾ソル
ビトール溶液３ｔを加えた。ナトリウムサッカリン４０
２を水り、５ｔに溶解し、エゾイチゴエッセンス２Ｗｎ
ｔ及ヒセイヨウスグリエッセンス２ｍｌを加えた。後者
の溶液を前者の溶液と合液し、容量２０ｔにするために
十分な量の水を加え、茶さじ１杯（５ｍｌ）当り活性成
分２０ａ７からなる経口用溶液を製造した。

得られた溶液を適当な容器に充填した。

実施例５６：カプセル剤 Ａ、１．２０ｆ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｆ。

殿粉５６ｖ１ラクトース５６２、コロイド状二酸化ケイ
素０．８ｆ及びステアリン酸マグネシウム１．２１を共
にはげしく攪拌した。次に得られた混合物を１０００個
の適当な硬質ゼラチンカブセルに充填し、各カプセル剤
は活性成分２０ｍ９を含有していた。

実施例５７：フイルムー板積された錠剤錠剤芯の製造 Ａ、１．１００ｆ、ラクトース５７０ｆ及び殿粉２００
ｖの混合物を十分に混合し７、本釣２００献中のドデシ
ル硫酸ナトリウム５２及びポリビニルピロリドン１０２
の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいに通し、
乾燥し、再びふるいに通した。次に微結晶性セルロース
１００２及び水素添加した植物１５Ｓ’を加えた。全体
を十分に混合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分１０〜を
含有する１０，０００個の錠剤を製造した。

被覆 変性エタノール７５ｍ？中のメチルセルロース１０りの
溶液に、ジクロロメタン１５０ｍＡ中のエチルセルロー
ス５２の溶液を加えた。次にソクロロメタン７５ｍ１及
び１．２．３−プロパントリオール２５−を加えた。ポ
リエチレングリコール１（ｌを溶融し、ソクロロメタン
７５ｍ１ＶＣ溶解した。後者の溶液を前者の溶液に加え
、次にオクタデカン酸マグネシウム２．５Ｆ、ポリビニ
ルピロリド７５ｆ及び濃色素懸濁液（０ｐａｓｐｒａｙ
Ｋ−１−２１０９１を加え、全体を均質化した。

錠剤芯をコーティング装置中にて、かくして得られた混
合物で被覆した。

実施例５８二注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８り及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０２ｙを注射用の沸騰本釣０．５
１に溶解した。約５０℃に冷却した後、攪拌しながら、
乳酸４７、プロピレンダリコール０、Ｄ５ｒ及びＡ、１
．４ｆを加えた。この溶液を室温に冷却し、容量１ｔＶ
ｌするために十分な注射用水を補足し、１ｆｆＩｅ当り
Ａ、Ｉ、４ａｒｇを含む溶液を製造した。この溶液を沖
過によって滅菌しくＵ、Ｓ、Ｐ。

ＸＶＩＩｐ、ａ１１１、無菌の容器に充填した。

実施例５９：坐薬 Ａ、１．ｙ、ｔをポリエチレングリコール４００．２５
ｒｎ／中の２．５−ジヒドロキシブタンジオン酸６１の
溶液に溶解した。表面活性剤１２ｆ及び６００ｆにする
ために十分な量のトリグリセリドを共に溶融した。後者
の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かくして得ら
れた混合物を６７〜６８℃の温度で型に注ぎ、各々活性
成分６０りを含有する１００個の坐薬を成形した。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号庁内整理番号■Ｉｎｔ、Ｃ
１，４識別記号庁内整理番号■Ｉｎｔ、Ｃ１，’識別記
号庁内整理番号優先権主張［相］１９８隣牧月１５日［
相］米国（ＵＳ）［有］７０２７７２＠発明者マルセル
・ヨゼフΦマベルギー国ビ−リア・ファン彎デル・１３
９ アー ■発明者ヨアネス・ヨセフス・ベルギー国ビーーマリア
・ウイレムス−スプロングドレ ０発明者マルセル・ゲレベルヌベルギー国ピ−ス・マリ
ア・ルイクス３１ ２４６０−力ステルレーφ力ツテンベルク２３６０−オ
ウトートウルンホウト・トウエーフ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、Ｒ１は水素、ハロ、ＩＨ−イミダゾルー１−イル
   、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール低級
   アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヒ
   ドロキシ、メルカプト、アミノ、低級アルキルスルフィ
   ニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル
   オキシカルボニル、低級アルキルカルボニル及び低級ア
   ルキルからなる群より選ばれる一員であり； Ｒ２及びＢｓは、各々独立して、水素及び低級アルキル
   からなる群より選ばれるか、まタハＲ２及ヒｎ３ハｔｅ
   ａ合り、７式−ｃＨ＝ｃｓ−Ｃ）（＝ＣＨ−の２価の基
   を形成することができ；Ａは式 ％式％（） ） 内の水素原子の１個は低級アルキルまたはアリールで置
   換されていてもよく： ｍ及びｎは、各々独立して、１〜４までの整数であり、
   そしてｍ及びｎの和は３．４または５であり； Ｒ４は水素；低級アルキル；アリール；チアゾリル；ピ
   リミジニル；キノリニル；低級アルキルカルボニル；低
   級アルキルオキシカルボニル；アリール低級アルキル；
   ジアリール低級アルキル；アリールカルボニルで置換さ
   れるフェニル：随時シアノまたは低級アルキルで置換さ
   れていてもよいピリジニル；シアノ及びアリールからな
   る群より独立に選ばれる２個までの置換基で随時置換さ
   れていてもよいシクロヘキシル及びシクロへキセニルの
   双方からなる群より選ばれる一員であり； Ｂｓは水素；低級アルキル；アリール：ヒドロキシ；低
   級アルキルオキシ；アリールオキシ；モルホリン、ピロ
   リジンまたはピペリジンで置換される低級アルキルオキ
   シ；アミノ；（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ
   ；アリールアミノ；（アリール）（低級アルキル）アミ
   ノ；（アリール低級アルキル）アミノ；（アリール低級
   アルケニル）アミン；（アリール低級アルケニル）（低
   級アルキル）アミノ；アリールカルボニルオキシであり
   ； Ｒ６は水素；アリール；低級アルキル；（低級アルキル
   カルボニルアミノ）低級アルキル；アリール低級アルキ
   ル；アリールカルボニル低級アルキル；アミノカルボニ
   ル；アリールカルボニル；アリールアミノカルボニル；
   （アリール低級アルキル）カルボニル；低級アルキルオ
   キシカルボニル；インドリル；ピリジニルであり； Ｒｔ及びＲ８は、各々独立して、水素、低級アルキル、
   アリール、アリール低級アルキル及びピリジニルからな
   る群より選ばれる一員であり； 該アリールはハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル
   、ニトロ、アミン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ及
   び低級アルキルオキシカルボニル；チェニル；並びにナ
   フタレニルからなる群より各々独立して選ばれる３個ま
   での置換基で随時置換されていてもよいフェニルでアル
   、 の化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及び／または
   その可能な立体化学的異性体型及び／またはその可能な
   互変異性体型の抗ウイルス的に有効量を定温動物に全身
   的に投与することを特徴とするウィルス性疾患にかかっ
   た定温動物におけるウィルス性疾患の処置方法。 ２、ウィルス性疾患がライノウィルスに起因する特許請
   求の範囲８１項記載の方法。 ａ、ｌ（、Ｉ、Ｒ２及びＲ３が水素であり、そしてＡが
   式（ｂ）の基である場合、１（４は３，３−ジフェニル
   グロピル以外のものであり；Ｒ１が水素であり、そして
   Ｒ２及びＲ８が結合して２価のＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
   基を形成ものであり； 几１がハロであり、Ｒｔが低級アルキルであり、そして
   Ｒ１が水素である場合、 −ＩＨ−アゼピニル以外のものであり；Ｒ１がクロロで
   あり、そしてＡが弐〇）の基である場合、Ｒ１４は（ジ
   メトキシフェニル）メチル、（ジメトキシフェニル）エ
   チル、α−メチル−フェネチルまたは（２−メチルフェ
   ニル）メチル以外のものである、特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ４．Ｒ”、Ｒ”及びＲ１が水素であり、そしてＡが式Φ
   ）の基である場合、Ｒ４は３，３−ジフェニルプロピル
   以外のものであり：Ｒ１が水素であり、そしてＲ２及び
   Ｒ３が結合して２価のＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ基を形成
   のものであり； Ｒ１がハロであり、Ｒ２が低級アルキルであり、そして
   Ｒ″が水素である場合、 −ＩＨ−アゼピニル以外のものであり：１（、Ｉがクロ
   ロであり、そしてＡが式（ｂ）の基である場合、Ｒ４は
   （ジメトキシフェニル）メチル、（ジメトキシフェニル
   ）エチル、α−メチル−フェネチルまたは（２−メチル
   フェニル）メチル以外のものである、特許請求の範囲Ｉ
   Ａ２項記載の方法。 ５、Ａが式（ａ＞、（Ｃ）、（ｄ）または１（４−Ｃ −ｃｍＮ（２ｍ−Ｎ−〇ｎＨ２ｎ−（ｂ−１）の基であ
   り；但し、 ｍ及びｎは前記の意味を有し、そして基ＣｍＨ２ｍ、Ｃ
   ｒｒ、、、Ｈ２（ｍ−１）またはＣｎＨ２ｎ内の水素原
   子の１個は低級アルキルまたはアリールで置換されてい
   てもよく；そしてＲはアリール；チアゾリル；ピリミジ ニル；キノリニル；低級アルキルカルボニル、低級アル
   キルオキシカルボニル；アリール低級アルキル；ジアリ
   ール低級アルキル；アリールカルボニルで置換されるフ
   ェニル；シアノまたは低級アルキルで随時置換されてい
   てもよいピリジニル；シアノ及びアリールからなる群よ
   り独立に選ばれる２個までの置換基で随時置換されてい
   てもよいシクロヘキシル及びシクロへキセニルの双方か
   らなる群より選ばれる一員であり：条件として、 １）Ａが式（Ｃ）の基であり、そしてＲ６が水素である
   場合、Ｒｓは水素、ヒドロキシまたは低級アルキル以外
   のものであり；１ｉ）Ｒ’、Ｒ”及びＲ３が水素であり
   、そしてＡが式（ｂ−１）の基である場合、Ｒ４−０は
   ３，３−ジフェニルプロピル以外のものであり； １ｉｉ）Ｒ”及びＲ３が水素であり、そしてＡが式（ａ
   ）の基である場合、Ｒ１はハロ以外のものであり； １ｖ）Ｒ’がクロロであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり
   、そしてＡが式（ｂ−１）の基である場合、Ｒは２−メ
   トキシフェ ニル以外のものであり； ｖ）Ｒ’がクロロであり、そしてＡが式（ｂ−１）の基
   である場合、Ｒ４−Ｃは（ジメトキシフェニル）メチル
   、（ジメトキシフェニル）エチル、α−メチル−フェネ
   チルまたは（２−メチルフェニル）メチル以外のもので
   あるものとする、 特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、Ａが式（ａ）、（Ｃ）、（ｄ）または４−Ｃ −ＣｍＨ２ｍ−Ｎ−ＣｎＨ２ｎ−（ｂ−１）の基であり
   ：但し、 ｍ及びｎは前記の意味を有し、そして基ＣｍＨ２ｍｓＣ
   ｍ−ＩＨ２（ｍ−１）またはＣｎＨ２ｎ内の水素原子の
   １個は低級アルキルまたはアリールで置換されていても
   よく；そしてＲ４−０はアリール；チアゾリル；ピリミ
   ジニル；キノリニル；低級アルキルカルボニル、低級ア
   ルキルオキシカルボニル；アリール低級アルキル；ジア
   リール低級アルキル；アリールカルボニルで置換される
   フェニル；シアノまたは低級アルキルで随時置個までの
   置換基で随時置換されていてもよいシクロヘキシル及び
   シクロへキセニルの双方からなる群より選ばれる一員で
   あり二条性として、 ｌ）Ａが式（Ｃ）の基であり、そしてＲ６が水素である
   場合、Ｒ１′は水素、ヒドロキシまたは低級アルキル以
   外のものであり； １ｉ）Ｒ”、Ｒ”及びＲＡが水素であり、そしてＡが式
   （ｂ−１）の基である場合、Ｒ４−０は３，３−ジフェ
   ニルグロピル以外のものであり； ＋ｉｉ）Ｒ”及びＲ３が水素であり、そしてＡが式（ａ
   ）の基である場合、Ｒ１はハロ以外のものであり； ＋Ｖ）几１がクロロであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり
   、そしてＡが式（ｂ−１’）の基である場合、Ｒは２−
   メトキシフェニ ル以外のものであり： ｖ）Ｒ’がクロロであり、そしてＡが式（ｂ−１）の基
   である場合、Ｒ４−０は（ジメトキシフェニル）メチル
   、（ジメトキシフェニル）エチル、α−メチル−フェネ
   チルまたは（２−メチルフェニル）メチル以外のもので
   あるものとする、 特許請求の範囲第２項記載の方法。 ７、Ａが式（ｂ）、但し、Ｒ４はアリール、ピリジニル
   、ピリミジニル、低級アルキルオキシカルボニル、アリ
   ール低級アルキル、ジアリール低級アルキル、キノリニ
   ルである２１［Ｉｌｌの基であるか、Ａが式（Ｃ）、但
   し、Ｒ１は水素、アリール、アリールアミノ、（アリー
   ル）（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、インドリル
   であり、そしてＲ６は水素、アリール、アリールカルボ
   ニル、（アリールカルボニル）低級アルキルである、の
   ２価の基であるか、或いはＡが式（ｄ）の２価の基であ
   る 特許請求の範囲第５項記載の方法。 ８Ａが式（ｂ）、但し、Ｒ４はアリール、ピリジニル、
   ピリミジニル、低級アルキルオキシカルボニル、アリー
   ル低級アルキル、ジアリール低級アルキル、キノリニル
   である２価の基であるか、Ａが式（Ｃ）、但しＲ５は水
   素、アリール、アリールアミノ、（アリール）（低級ア
   ルキル）アミノ、ヒドロキシ、インドリルであり、そし
   てＲ６は水素、アリール、アリールカルボニル、（アリ
   ールカルボニル）低級アルキルである、の２価の基であ
   るか、或いはＡが式（ｄ）の２価の基である 特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９、Ｒ２及びＢａの双方が水素である特許請求の範囲第
   ７項記載の方法。 ｌＯ，Ｒ”及びＲ３の双方が水素である特許請求の範囲
   第８項記載の方法。 １１、式（ｂ）を有する２価の基Ａにおいて、ｍが整数
   ２または３であり、そしてｎが２であり、式（Ｃ）を有
   する基Ａにおいて、ｍが整数１または２であり、そして
   ｎが整数２であり、並びに式（ｄ）の基Ａにおいて、ｍ
   が整数ｌまたは２であり、モしてｎが整数２である、 特許請求の範囲第９項記載の方法。 １２、式（ｂ）を有する２価の基Ａにおいて、ｍが整数
   ２または３であり、そしてｎが２であり、式（Ｃ）を有
   する基Ａにおいて、ｍが整数ｌまたは２であり、そして
   ｎが整数２であり、並びに式（ｄ）の基Ａにおいて、ｍ
   が整数１または２であり、そしてｎが整数２である、 特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １３、Ｒ’がハロ、低級アルキルオキシ、アリールオキ
   シ、低級アルキルチオ、アリールチオ及びシアノである
   特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １４、Ｒ’がハロ、低級アルキルオキシ、アリールオキ
   シ、低級アルキルチオ、アリールチオ及びシアノである
   特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １５、Ｒ’がハロである特許請求の範囲第１１項記載の
   方法。 １６、Ｒ１がハロである特許請求の範囲第１２項記載の
   方法。 １７、化合物が３−ブロモ−６−（４−（３−メチルフ
   ェニル）−１−ピペラジニル〕ピリダジンである特許請
   求の範囲蕗１項記載の方法。 １８、化合物が３−ブロモ−６−［４−（３−メチルフ
   ェニル）−１−ピペラジニル〕ヒリタシンである特許請
   求の範囲第２項記載の方法。 １９、化合物が３−クロロ−６−［３，６−シヒドロー
   ４−（３−メチルフェニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル
   〕ピリダジンである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ２０、化合物が３−クロロ−６−［３，６−シヒドロー
   ４−（３−メチルフェニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル
   〕ピリダジンである特許請求の範囲第２項記載の方法。 ２１、不活性担体及び活性成分として弐式中、Ｒ１は水
   素、ハロ、ＩＨ−イミダゾルー１−イル、低級アルキル
   オキシ、アリールオキシ、アリール低級アルキルオキシ
   、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキシ、メル
   カプト、アミノ、低級アルキルスルフィニル、低級アル
   キルスルホニル、シアノ、低級アルキルオキシカルボニ
   ル、低級アルキルカルボニル及び低級アルキルからなる
   群より選ばれる一員であり； Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素及び低級アルキル
   からなる群より選ばれるか、またはＲ′及びＲ噛合して
   式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ）（−の２価の基を形成する
   ことができ；Ａは式 ％式％（） （１）） 原子の１個は低級アルキルまたはアリールで置換されて
   いてもよく； ｍ及びｎは、各々独立して、１〜４までの整数であり、
   そしてｍ及びｎの和は３．４または５であり； Ｒ４は水素；低級アルキル；アリール；チアゾリル；ピ
   リミジニル；キノリニル；低級アルキルカルボニル゛；
   低級アルキルオキシカルボニル；アリール低級アルキル
   ；ジアリール低級アルキル；アリールカルボニルで置換
   されるフェニル；随時シアノまたは低級アルキルで置換
   されていてもよいピリジニル；シアノ及びアリールから
   なる群より独立に選ばれる２個まＸでの置換基で随時置
   換されていてもよいシクロヘキシル及びシクロへキセニ
   ルの双方からなる群より選ばれる一員であり； Ｂｓは水素；低級アルキル；アリール；ヒドロキシ；低
   級アルキルオキシ；アリールオキシ；モルホリン、ピロ
   リジンまたはピペリジンで置換される低級アルキルオキ
   シ：アミノ；（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ
   ：アリールアミノ；（アリール）（低級アルキル）アミ
   ノ：（アリール低級アルキル）アミノ；（アリール低級
   アルケニル）アミノ；（アリール低級アルケニル）（低
   級アルキル）アミノ；アリールカルボニルオキシであり
   ： Ｒ＠は水素；アリール：低級アルキル；（低級アルキル
   カルボニルアミノ）低級アルキル；アリール低級アルキ
   ル：アリールカルボニル低級アルキル；アミノカルボニ
   ル；アリールカルボニル；アリールアミノカルボニル；
   （アリール低級アルキル）カルボニル；低級アルキルオ
   キシカルボニル；インドリル；ピリジニルであり； Ｂｙ及びＲ６は、各々独立して、水素、低級アルキル、
   アリール、アリール低級アルキル及びピリジニルからな
   る群より選ばれる一員であり； 該アリールはハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル
   、ニトロ、アミン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ及
   び低級アルキルオキシカルボニル；チェニル；並びにナ
   フタレニルからなる群より各々独立して選ばれる３個ま
   での置換基で随時置換されていてもよいフェニルである
   、 の化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及び／または
   その可能な立体化学的異性体型及び／またはその可能な
   互変異性体型の抗ウイルス的に有効量を含有する抗ウイ
   ルス組成物。 ２２、、Ｒ１、ｆ４．を及びＲ１が水素であり、そして
   Ａが式（ｂ）の基である場合、Ｒ４は３，３−ジフェニ
   ルプロピル以外のものであり；Ｒ１が水素であり、モし
   てＲ２及びＲ３が結合して２価ノＣＨ＝ＣＨｃＨ＝ＣＨ
   基ヲ形成スのであり； Ｒ１がハロであり、Ｒ２が低級アルキルであはピペリジ
   ニル及びヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピニル以外のもので
   あり； Ｒ１がクロロであり、そしてＡが式Φ）の基である場合
   、Ｒ４は（ジメトキシフェニル）メチル、（ジメトキシ
   フェニル）エチル、α−メチル−フェネチルまたは（２
   −メチルフェニル）メチル以外のものである、特許請求
   の範囲第２１項記載の抗ウイルス組成物。 ２３、Ａが式（ａ）、（Ｃ）、（ｄ）または４−Ｃ −ＣｍＨ２ｍ−Ｎ−ＣｎＨ２ｎ−（ｂ−１）の基であり
   ；但し、 ｍ及びｎは前記の意味を有し、そして基ＣｍＨ２ｍ゛・
   Ｃｍ−１Ｃｍ−１Ｈ２（またはＣｎＨ２ｎ内の水素原子
   の１個は低級アルキルまたはアリールで置換されていて
   もよく；そしてＲ４−０はアリール；チアゾリル；ピリ
   ミジニル；キノリニル；低級アルキルカルボニル、低級
   アルキルオキシカルボニル；アリール低級アルキル；ジ
   アリール低級アルキル；アリールカルボニルで置換され
   るフェニル；シアノまたは低級アルキルで随時置個まで
   の置換基で随時置換されていてもよいシクロヘキシル及
   びシクロへキセニルの双方からなる群より選ばれる一員
   であり；条件として、 １）Ａが式（Ｃ）の基であり、そしてＲ６が水素である
   場合、Ｒ１は水素、ヒドロキシまたは低級アルキル以外
   のものでありｔｉｌ）Ｒ’、Ｒ”及ヒＲ”が水素であり
   、そして人が式（ｂ−１）の基である場合、Ｒ４−Ｃは
   ３，３−ジフェニルプロピル以外のものであり； １ｉｉ）Ｒ”及びＲ３が水素であり、そしてＡが式（ａ
   ）の基である場合、Ｒ１はハロ以外のものであり； １ｖ）Ｒ’がクロロであり、Ｒ１及びＲ３が水素であり
   、そしてＡが式（ｂ−１）の基である場合、Ｒは２−メ
   トキシフェニ ル以外のものであり； Ｖ）Ｒ’がクロロであり、そしてＡが式（ｂ−１）の基
   である場合、Ｒ４−０は（ジメトキシフェニル）メチル
   、（ジメトキシフェニル）エチル、α−メチル−フェネ
   チルまたは（２−メチルフェニル）メチル以外のもので
   あるものとする、 特許請求の範囲第２１項記載の抗ウイルス組成物。 ２４、Ａが式Φ）、但し、Ｒ４はアリール、ピリジニル
   、ピリミジニル、低級アルキルオキシカルボニル、アリ
   ール低級アルキル、ジアリール低級アルキル、キノリニ
   ルである２価の基であるか、Ａが式（Ｃ）、但し、Ｂ、
   ｓは水素、アリール、アリールアミノ、（アリール）（
   低級アルキル）アミン、ヒドロキシ、インドリルであり
   、そしてＲ６は水素、アリール、アリールカルボニル、
   （アリールカルボニル）低級アルキルである、の２価の
   基であるか、或いは人が式（ｄ）の２価の基である、 特許請求の範囲第２１項記載の抗ウイルス組成物。 ２５、Ｒ”及びＲ３の双方が水素である特許請求の範囲
   第２４項記載の抗ウイルス組成物。 ２６、式の）を有する２価の基Ａにおいて、ｍが整数２
   または３であり、そしてｎが２であり、式（Ｃ）を有す
   る基Ａにおいて、ｍが整数ｌまたは２であり、そしてｎ
   が整数２であり、並び釦式（ｄ）の基Ａにおいて、ｍが
   整数ｌまたは２であり、そしてｎが整数２である、 特許請求の範囲第２５項記載の抗ウイルス組成物。 ２７、Ｒ１がハロ、低級アルキルオキシ、アリールオキ
   シ、低級アルキルチオ、アリールチオ及びシアンである
   特許請求の範囲第２６項記載の抗ウイルス組成物。 ２８、Ｒ’がハロである特許請求の範囲第２６項記載の
   抗ウイルス組成物。 ２９、化合物が３−ブロモ−６−Ｃ４−（３−メチルフ
   ェニル）−１−ピペラジニル〕ピリダジンである特許請
   求の範囲第２１項記載の抗ウイルス組成物。 ３０．化合物が３−クロロ−６−［３，６−シヒドロー
   ４−（３−メチルフ・エニル）−１（２Ｈ）−ピリジニ
   ル〕ピリダジンである特許請求の範囲第２１項記載の抗
   ウイルス組成物。 ３１、式 ％式％ 式中、Ｒ１は水素、ハロ１．ＩＨ−イミダゾルー１−イ
   ル、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール低
   級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、
   ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、低級アルキルスルフ
   ィニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキ
   ルオキシカルボニル、低級アルキルカルボニル及び低級
   アルキルからなる群より選ばれる一員であり； Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素及び低級アルキル
   からなる群より選ばれるか、またはＲ２及びＲ１は結合
   して式 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成すること
   ができ； Ａ！は式 ％式％（） ） （） 内の水素原子の１個は低級アルキルまたはアリールで置
   換されていてもよく； ｍ及びｎは、各々独立して、１〜４までの整数であり、
   そしてｍ及びｎの和は３．４または５であり； Ｒ４−０はアリール：チアゾリル；ピリミジニル；キノ
   リニル；低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシ
   カルボニル；アリール低級アルキル；ジアリール低級ア
   ルキル；アリールカルボニルで置換されるフェニル；シ
   アノまたは低級アルキルで随時置換されていてもよいピ
   リジニル；シアノ及びアリールからなる群より独立に選
   ばれる２個までの置換基で随時置換されていてもよいシ
   クロヘキシル及びシクロへキセニルの双方からなる群よ
   り選ばれる一員であり：条件として、 １）Ａ２が式（Ｃ）の基であり、そしてＲ６が水素であ
   る場合、Ｒｓは水素、ヒドロキシまたは低級アルキル以
   外のものであり；１１）Ｒ１、Ｒ′及びＲｓが水素であ
   り、そしてＡが式（ｂ−１）の基である場合、Ｒ４−０
   は３，３−ジフェニルグロピル以外のものであり； ＋１ｉ）Ｒ”及びＲ３が水素であり、そしてＡ２が式（
   ａ）の基である場合、Ｒ１はハロ以外のものであり； １ｖ）Ｒ’がクロロであり、Ｒ′及びＲ３が水素であり
   、そしてＡ！が式（ｂ−１）の基である場合Ｒ４−Ｃは
   ２−メトキシフェニル以外のものであり； ｖ）Ｒ’がクロロであり、そしてＡ２が式（ｂ−１＞の
   基である場合、Ｒ４−０は（ジメトキシフェニル）メチ
   ル、（ジメトキシフェニル）エチル、α−メチルーフェ
   ネチルまたは（２−メチルフェニル）メチル以外のもの
   であるものとする、 の化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及び／または
   その可能な立体化学的異性体型及び／またはその可能な
   互変異性体型。 ３２、、Ａ”が弐Φ）、但し、Ｒ４−０はアリール、ピ
   リジニル、ピリミジニル、低級アルキルオキシカルボニ
   ル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アルキノベ
   キノリニルである２価の基であるか、ＡＲが式（Ｃ）、
   但し、Ｒ５は水素、アリール、アリールアミノ、（アリ
   ール）（低級アルキル）アミン、ヒドロキシ、インドリ
   ルであり、そしてＲ６は水素、アリール、アリールカル
   ボニル、（アリールカルボニル）低級アルキルである、
   の２価の基であるか、或いはＡｔが式（ｄ）の２価の基
   である、 特許請求の範囲第３１項記載の化合物。 ３３、Ｒ”及び几３の双方が水素である特許請求の範囲
   第３２項記載の化合物。 ３４、弐Φ）を有する２価の基Ａ！において、ｍが整数
   ２または３であり、そしてｎが整数２であり、式（Ｃ）
   を有する基Ａ！において、ｍが整数１または２であり、
   そしてｎが整数２であり、並びに式（ｄ）の基Ａ２にお
   いて、ｍが整数ｌまたは２であり、そしてｎが整数２で
   ある 特許請求の範囲第３３項記載の化合物。 ３５、Ｒ”がハロ、低級アルキルオキシ、アリールオキ
   シ、低級アルキルチオ、アリールチオ及びシアノである
   特許請求の範囲第３４項記載の化合物。 ３６、Ｒ’がハロである特許請求の範囲第３４項記載の
   化合物。 ３７、３−ブロモ−６−［４−（３−メチルフェニル）
   −１−ピペラジニル〕ピリダジン及びその製剤上許容し
   得る酸付加塩からなる群より選ばれる化合物。 ３８、３−クロロ−６−（３，６−シヒドロー４−（３
   −メチルフェニル）−１（２Ｈ）−ピリジ゛ ジニル〕ピリ？ツ及びその製剤上許容し得る酸付加塩か
   らなる群より選ばれる化合物。 ３９、式 式中、Ｒ１は水素、ハロ、ＩＨ−イミダゾルー１−イル
   、低級アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール低級
   アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アリールチオ、ヒ
   ドロキシ、メルカプト、アミノ、低級アルキルスルフィ
   ニル、低級アルキルスルホニル、シアノ、低級アルキル
   オキシカルボニル、低級アルキルカルボニル及び低級ア
   ルキルからなる群より選ばれる一員であり； Ｒ２及びＢｓは、各々独立して、水素及び低級アルキル
   からなる群より選ばれるか、またはＲ１及びＢｓは結合
   して式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成す
   ることかでき； Ａ２は式 ％式％（） ） の２価の基であり； 基ＣｍＨ２ｍｓＣｍ−Ｉｎ２（ｍ−１）またはＣｎＨ２
   ｎ内の水素原子の１個ぼ低級アルキルまたはアリールで
   置換されて０てもよく； ｍ及びｎは、各々独立して、１〜４までの整数であり、
   そしてｍ及びｎの和は３．４または５であり； Ｒ４−０はアリール；チアゾリル：ピリミジニル；キノ
   リニル：低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシ
   カルボニル；アリール低級アルキル；ジアリール低級ア
   ルキル；アリールカルボニルで置換されるフェニル；シ
   アノまたは低級アルキルで随時置換されていてもよいピ
   リジニル；シアノ及びアリールからなる群より独立に選
   ばれる２個までの置換基で随時置換されていてもよいシ
   クロヘキシル及びシクロへキセニルの双方からなる群よ
   り選ばれる一員であり二条性として、 １）Ａ２が式（Ｃ）の基であり、そしてＲ６が水素であ
   る場合、几ゝは水素、ヒドロキシまたは低級アルキル以
   外のものであり；１＋）Ｒ’、Ｒ”及びＲ”ｆｆｉ水素
   であ’Ｑ、そしてＡが式（ｂ−１）の基である場合、Ｒ
   ４−０は３，３−ジフェニルグロピル以外のものであり
   ； １ｉｉ）Ｒ”及びＲ３が水素であり、そしてＡｔが式（
   ａ）の基である場合、Ｒ１はハロ以外のものであり； ＩＶ）Ｒ’がクロロであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり
   、そしてＡ２が式（ｂ−１）の基である場合Ｂ４−Ｃは
   ２−メトキシフェニル以外のものであり； Ｖ）Ｒ’がクロロであり、そしてＡｔが式（ｂ−１）の
   基である場曾、Ｒ４−０は（ジメトキシフェニル）メチ
   ル、（ジメトキシフェニル）エチル、α−メチル−フェ
   ネチルまたは（２−メチルフェニル）メチル以外のもの
   であるものとする、 を有する化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及び／
   またはその可能な立体化学的異性体型及び／またはその
   可能な互変異性体型を製造するにあたり、 ａ）式 のアミンを必要に応じて反応に不活性な溶媒中にて、随
   時塩基の存在下において式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、のピリダジンで
   アルキル化し； ｂ）式 ％式％ のピリダジンアミンを必要に応じて反応に不活性な溶媒
   中で随時塩基の存在下において式％式％（） 式中Ｂ４−ａはＲ４であるが、但し、水素ではないもの
   とし、そしてＷは反応性の離脱性基を表わす、 の試薬でアルキル化し、かくして、式 り化合物を生成させ； Ｃ）式（１−７１）のピリダジンアミンを反応に不活性
   な溶媒中にて式 ４−ｂ−１ （Ｒ）＝ｃ＝。 −４−ｂ−１。 式中、該（Ｒ）＝ｃ＝ｏは式Ｒ４ｒｂＨの基であり、−
   ＣＨ，−基はカルボニル基に酸化され、そしてＢ４−ｂ
   はアリール低級アルキル、ジアリール低級アルキル、シ
   クロヘキシルまたはシクロへキセニルである、のカルボ
   ニル化合物で還元的にＮ−アルキル化し、かくして、式 の化合物を製造し；そして必要に応じて、式（Ｉ“）の
   化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸
   付加塩に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカリ
   によって遊離塩基型に転化し：そして／またはその立体
   化学的異性体型を製造することを特徴とする該式（Ｉ“
   ）の化合物、その製剤上許容し得る酸付加塩及び／また
   はその可能な立体化学的異性体型及び／またはその可能
   な互変異性体型の製造方法。