CN112533904A - 黑皮质素亚型-2受体(mc2r)拮抗剂及其用途 - Google Patents

黑皮质素亚型-2受体(mc2r)拮抗剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了作为黑皮质素亚型‑2受体(MC2R)调节剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于MC2R活性调节的状况、疾病或病症的方法。

Description

黑皮质素亚型-2受体(MC2R)拮抗剂及其用途
相关申请
本申请要求2018年6月5日提交的第62/681,011号美国临时专利申请和2018年9月21日提交的第62/734,873号美国临时专利申请的权益，所述临时申请中的每一个均通过引用整体并入本文。
关于联邦政府资助的研究的声明
本发明是基于国立卫生研究院授予的SBIR基金号1R43DK115245-01，在美国政府的支持下作出的。美国政府对本发明享有一定的权利。
技术领域
本文描述了调节一种或多种黑皮质素受体的活性的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于调节黑皮质素亚型-2受体(MC2R)活性的状况、疾病或病症的方法。
背景技术
黑皮质素受体构成G蛋白偶联受体(GPCR)家族(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R)，这些受体被不同的黑皮质素肽促肾上腺皮质激素(ACTH)以及均通过蛋白水解从阿黑皮素原激素或POMC衍生而来的黑皮质素肽α-、β-和γ-促黑素细胞激素(α-MSH、β-MSH和γ-MSH)选择性地激活。ACTH是39个氨基酸的肽，是肾上腺糖皮质激素合成和分泌的主要调节物，仅对MC2R具有亲和力。作为该下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴中的中心角色，ACTH由垂体响应于应激刺激而分泌，并作用于肾上腺以刺激皮质醇的合成和分泌。MC2R的调节对于治疗将会受益于调节黑皮质素受体活性的状况、疾病或病症是有吸引力的。
发明内容
本文所述的化合物是黑皮质素受体调节剂化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物调节亚型黑皮质素受体蛋白中的一种或多种。在一些实施方案中，本文所述的化合物调节亚型黑皮质素受体蛋白中的两种或更多种。在一些实施方案中，本文所述的化合物调节MC2R。
在一个方面，本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002937207430000021
其中：
RA为未取代或取代的苯基、未取代或取代的单环杂芳基，其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Ra、Rb和Rc的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
L为不存在、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-或-SO2-；
RB为未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环、未取代或取代的C1-C7烷基、未取代或取代的C1-C7氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代；
或者RB和R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元杂环，其中如果该3至7元杂环被取代，则该3至7元杂环被Rd、Re和Rf取代；
Rd、Re和Rf独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Rd、Re和Rf的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
X1为CR6或N；
X2为CR6或N；
X3为CR6或N；
R1为未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的C3-C6环烷基，其中如果R1被取代，则R1被氢、-OR8、卤素、-N(R7)2或–CN取代；
R2和R3独立地为氢、未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的C3-C6环烷基，其中R2和R3的任何取代的基团被氢、-OR8、-N(R7)2、卤素或–CN取代；
或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-；
或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成未取代或取代的3至6元单环碳环；
R4和R5独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的-(C1-C6烷基)-碳环或者未取代或取代的-(C1-C6烷基)-杂环，其中R4和R5的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；
或者R4和R5与它们所连接至的氮原子一起形成取代或未取代的3至6元杂环，其中如果该3至6元杂环被取代，则该3至6元杂环被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；
或者R2和R4与它们所连接至的居间原子一起形成取代或未取代的5至6元含N杂环；
每个R6独立地选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OR8、-SR8、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2或-N(R7)2；
每个R7独立地选自氢、取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基；
或者两个R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至6元单环杂环；
每个R8独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的芳基以及未取代或取代的杂芳基；
每个R9独立地为氢、卤素、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C1-C4烷氧基、未取代或取代的C1-C4氟烷基、未取代或取代的C1-C4氟烷氧基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、-CN、-OH、-CO2R8、-CH2CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-C(＝O)N(R7)OR8、-CH2C(＝O)N(R7)2、-N(R7)2、-CH2N(R7)2、-C(R8)2N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-CH2NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)N(R7)2、C(R8)＝N(R7)-OR8、-SR8、-S(＝O)R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2；
每个R10独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的苯基以及未取代或取代的杂芳基；
n为1或2。
本文还描述了药物组合物，其包含本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过口服给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。
上述方面中的任何方面是进一步的实施方案，其中将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过经鼻给药而施用；和/或(f)通过注射施用于哺乳动物；和/或(g)局部施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼部给药而施用；和/或(i)经直肠施用于哺乳动物；和/或(j)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中将所述化合物每日一次施用于哺乳动物或将所述化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述化合物依照连续给药时间表施用。在一些实施方案中，所述化合物依照连续每日给药时间表施用。
在本文公开的任何实施方案中，所述哺乳动物为人。
在一些实施方案中，本文提供的化合物经口服施用于人。
提供了这样的制品，其包括包装材料，在该包装材料内的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及标签，该标签指示该化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于调节一种或多种亚型黑皮质素受体蛋白，或用于治疗、预防或改善将会受益于调节一种或多种亚型黑皮质素受体蛋白的疾病或状况的一种或多种症状。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详细描述而对本领域技术人员变得明显。
具体实施方式
促肾上腺皮质激素(ACTH)是由垂体前叶促肾上腺皮质细胞通过蛋白水解切割阿黑皮素原激素(POMC)而合成的39个氨基酸的肽。ACTH是肾上腺糖皮质激素(GC；人类和大多数其他物种中的皮质醇；啮齿类动物中的皮质酮)合成和分泌的主要调节物。作为该下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴中的中心角色，ACTH由垂体响应于应激刺激而分泌，并作用于肾上腺以刺激皮质醇的合成和分泌。这种刺激是通过高度特异性的G蛋白偶联受体(GPCR)介导的，GPCR几乎唯一地在肾上腺皮质中表达。该受体是黑皮质素2受体(MC2R)，与ACTH一起是较大的黑皮质素系统的一部分。
黑皮质素系统包含五种GPCR的家族(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R)；它们的天然激动剂——黑皮质素肽α-、β-和γ-促黑素细胞激素(α-MSH、β-MSH和γ-MSH)和ACTH；以及内源性黑皮质素拮抗剂——野灰蛋白(agouti)和野灰蛋白相关蛋白(AGRP)。黑皮质素受体(MCR)对内源性激动剂和拮抗剂肽具有不同的选择性，并在多样化的组织中表达，它们在其中发挥着不同而独立的生理功能(Gantz,I.和T.M.Fong,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,284:E468–E474,2003)。
可以选择性地调节任何一种MCR或其组合。在一些实施方案中，相对于其他MCR选择性地调节任何一种MCR，或其组合，可用于多种临床应用。在一些实施方案中，相对于其他MCR选择性地调节任何一种MCR，或其组合，减少了在多种临床应用中不希望的副作用。在一个方面，本文所述的化合物是MC2R的拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是相对于其他MCR对MC2R的选择性拮抗剂。
MC2R是ACTH的高度选择性受体。尽管ACTH可以激活所有五种MCR，但在生理水平上，其他受体的敏感性不足以被激活，因此ACTH选择性地激活MC2R。重要的是，其他天然存在的激动剂α-MSH、β-MSH和γ-MSH对MC2R没有亲和力(Gantz,I.和T.M.Fong,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,284:E468–E474,2003)。MC2R的主要功能是刺激肾上腺皮质的束状带细胞合成并分泌皮质醇。MC2R需要GPCR辅助蛋白MRAP(黑皮质素2受体蛋白)才能成功分泌到细胞表面并起作用。MRAP是具有单个跨膜域的小蛋白质，其形成与MC2R稳定复合的反平行同源二聚体，对于MC2R的细胞表面表达及其结合ACTH的能力都是必需的。MRAP可以与任何MCR结合并影响其活性，但仅对MC2R活性是必不可少的。ACTH与肾上腺皮质细胞上的MC2R/MRAP复合物的结合会激活GS，从而升高细胞内cAMP水平，这进而通过调节类固醇生成途径中的多个步骤来刺激皮质醇合成和分泌。
库欣综合征是一种罕见的病症，其特征在于长期、过量的糖皮质激素暴露。库欣综合征的临床体征包括脂肪垫(锁骨、颈后部、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛症、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松症、胰岛素抵抗、高血糖症、心脏病和一系列导致高发病率的其他代谢紊乱。如果对其严重形式的控制不当，库欣综合征会导致高死亡率。尽管糖皮质激素过量有时可能与ACTH无关，例如由于功能亢进性肾上腺腺瘤、癌或类固醇滥用引起的皮质醇的过度自主分泌，但所有病例中的约60-80％是ACTH依赖性库欣综合征，被称为库欣病。库欣病是由分泌过量ACTH的垂体促肾上腺皮质细胞的微腺瘤引起的。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤很小，通常生长缓慢，是良性肿瘤，通常由于糖皮质激素过多的效应而不是由于肿瘤增大的物理效应而引起临床关注。库欣病的一线治疗是外科手术，包括切除垂体中分泌ACTH的肿瘤或肾上腺本身。由于外科手术通常是不成功、禁忌或延迟的，因此对这些患者进行药物治疗就变得很有必要。当前的治疗选择包括类固醇合成酶的抑制剂，这些抑制剂可防止皮质醇的产生并改善症状，但是由于其他类固醇产物的积累，这些治疗还会引起许多不希望的副作用。在一个方面，MC2R拮抗剂在库欣综合征的治疗中使用。在一些实施方案中，MC2R拮抗剂在库欣病的治疗中使用。在一些实施方案中，糖皮质激素过量是不依赖于ACTH的。在一些实施方案中，糖皮质激素过量是依赖于ACTH的。
异位ACTH综合征或异位库欣综合征或异位库欣病与库欣病基本相同，只是表达ACTH的潜在肿瘤位于垂体之外。在一些实施方案中，该肿瘤是在肺或胃肠道中的任何地方发生的小的类癌瘤。在一些实施方案中，MC2R拮抗剂在异位ACTH综合征的治疗中使用。
先天性肾上腺增生(CAH)的特征在于皮质醇合成减少或丧失，以及过多的ACTH和促肾上腺皮质素释放激素。CAH可由肾上腺甾体生物合成途径的多种遗传缺陷引起。在一些实施方案中，CAH是由于21β-羟化酶的突变。皮质醇的缺乏消除了垂体的负反馈，这导致过度的ACTH分泌。所导致的过度的肾上腺刺激导致类固醇前体的过度产生，这也具有负面后果(例如，雄激素增多症)。替代糖皮质激素的施用一般不能充分抑制ACTH，也不会引起库欣样症状。在一些实施方案中，MC2R拮抗剂在CAH的治疗中使用。
除了库欣病和CAH外，还假设MC2R拮抗剂在抑郁症和脓毒性休克的治疗中可能起作用。在一些实施方案中，MC2R拮抗剂在抑郁症的治疗中使用。在一些实施方案中，MC2R拮抗剂在脓毒性休克的治疗中使用。
在一些实施方案中，本文所述的化合物适于施用于需要用MC2R拮抗剂治疗的哺乳动物。
化合物
式(I)化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是黑皮质素受体调节剂。在一些实施方案中，式(I)化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是MC2R调节剂。在一些实施方案中，该MC2R调节剂是MC2R拮抗剂。
在一个方面，本文提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002937207430000091
其中：
RA为未取代或取代的苯基、未取代或取代的单环杂芳基，其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Ra、Rb和Rc的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
L为不存在、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-或-SO2-；
RB为未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环、未取代或取代的C1-C7烷基、未取代或取代的C1-C7氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代；
或者RB和R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元杂环，其中如果该3至7元杂环被取代，则该3至7元杂环被Rd、Re和Rf取代；
Rd、Re和Rf独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Rd、Re和Rf的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
X1为CR6或N；
X2为CR6或N；
X3为CR6或N；
R1为未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的C3-C6环烷基，其中如果R1被取代，则R1被氢、-OR8、卤素、-N(R7)2或–CN取代；
R2和R3独立地为氢、未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的C3-C6环烷基，其中R2和R3的任何取代的基团被氢、-OR8、-N(R7)2、卤素或–CN取代；
或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-；
或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成未取代或取代的3至6元单环碳环；
R4和R5独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的-(C1-C6烷基)-碳环或者未取代或取代的-(C1-C6烷基)-杂环，其中R4和R5的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；
或者R4和R5与它们所连接至的氮原子一起形成取代或未取代的3至6元杂环，其中如果该3至6元杂环被取代，则该3至6元杂环被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；
或者R2和R4与它们所连接至的居间原子一起形成取代或未取代的5至6元含N杂环；
每个R6独立地选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OR8、-SR8、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2或-N(R7)2；
每个R7独立地选自氢、取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基；
或者两个R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至6元单环杂环；
每个R8独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的芳基以及未取代或取代的杂芳基；
每个R9独立地为氢、卤素、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C1-C4烷氧基、未取代或取代的C1-C4氟烷基、未取代或取代的C1-C4氟烷氧基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、-CN、-OH、-CO2R8、-CH2CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-C(＝O)N(R7)OR8、-CH2C(＝O)N(R7)2、-N(R7)2、-CH2N(R7)2、-C(R8)2N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-CH2NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)N(R7)2、C(R8)＝N(R7)-OR8、-SR8、-S(＝O)R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2；
每个R10独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的苯基以及未取代或取代的杂芳基；
n为1或2。
在一些实施方案中，L为不存在、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-或-SO2-。在一些实施方案中，L为不存在、-C(＝O)-或-C(＝O)NR7-。在一些实施方案中，L为-C(＝O)-或-C(＝O)NR7-。在一些实施方案中，L为-C(＝O)-。在一些实施方案中，L为-C(＝O)NR7-。
在一些实施方案中，L为-C(＝O)-；R2和R3独立地为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OR8或-CH2NHR7；或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-。在一些实施方案中，R2和R3为氢；或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-。在一些实施方案中，R2和R3为氢。在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-。
在一些实施方案中，L为-C(＝O)-；R2和R3独立地为氢或-CH3；或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-；或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成a环丙基。
在一些实施方案中，RA为未取代或取代的苯基、未取代或取代的单环6元杂芳基、未取代或取代的单环5元杂芳基，其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代。
在一些实施方案中，RA为未取代或取代的苯基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的嘧啶基、未取代或取代的吡嗪基、未取代或取代的哒嗪基、未取代或取代的三嗪基、未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的吡咯基、未取代或取代的噁唑基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的吡唑基、未取代或取代的三唑基、未取代或取代的四唑基、未取代或取代的异噁唑基、未取代或取代的异噻唑基、未取代或取代的噁二唑基或者未取代或取代的噻二唑基；其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代。
在一些实施方案中，RA为未取代或取代的苯基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的嘧啶基、未取代或取代的吡嗪基或者未取代或取代的哒嗪基；其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代。
在一些实施方案中，RA为未取代或取代的苯基或者未取代或取代的吡啶基，其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代。
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000121
Figure BDA0002937207430000122
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000123
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000124
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000125
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000131
其中V为CH或N。
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000132
其中V为CH或N。在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000133
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000134
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(II)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002937207430000135
其中，
V为CH或N。
在一些实施方案中，RB为未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的双环碳环、未取代或取代的多环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的双环杂环、未取代或取代的多环杂环，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
在一些实施方案中，RB为未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的桥连碳环、未取代或取代的螺碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的桥连杂环、未取代或取代的螺杂环，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
在一些实施方案中，RB为未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的单环6元杂芳基、未取代或取代的单环5元杂芳基、未取代或取代的双环杂芳基、单环C3-C8环烷基、未取代或取代的桥连C5-C10环烷基、未取代或取代的螺C5-C10环烷基、未取代或取代的单环C2-C8杂环烷基、未取代或取代的桥连C5-C10杂环烷基或者未取代或取代的螺C5-C10杂环烷基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
在一些实施方案中，RB为未取代或取代的碳环，其为未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的茚满基、未取代或取代的茚基、未取代或取代的四氢萘基、未取代或取代的环丙基、未取代或取代的环丁基、未取代或取代的环戊基、未取代或取代的环戊烯基、未取代或取代的环己基、未取代或取代的环己烯基、未取代或取代的环庚基、未取代或取代的环辛基、未取代或取代的螺[2.2]戊基、未取代或取代的螺[3.3]庚基、未取代或取代的螺[3.5]壬基、未取代或取代的螺[4.4]壬基、未取代或取代的螺[4.5]癸基、未取代或取代的降冰片基、未取代或取代的降冰片烯基、未取代或取代的双环[1.1.1]戊基、未取代或取代的金刚烷基或者未取代或取代的十氢萘基。
在一些实施方案中，RB为未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的吡咯基、未取代或取代的噁唑基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的吡唑基、未取代或取代的三唑基、未取代或取代的四唑基、未取代或取代的异噁唑基、未取代或取代的异噻唑基、未取代或取代的噁二唑基、未取代或取代的噻二唑基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的嘧啶基、未取代或取代的吡嗪基、未取代或取代的哒嗪基、未取代或取代的三嗪基、未取代或取代的喹啉基、未取代或取代的异喹啉基、未取代或取代的噌啉基、未取代或取代的酞嗪基、未取代或取代的喹唑啉基、未取代或取代的喹喔啉基、未取代或取代的萘啶基、未取代或取代的蝶啶基、未取代或取代的吲嗪基、未取代或取代的氮杂吲嗪基、未取代或取代的吲哚基、未取代或取代的氮杂吲哚基、未取代或取代的吲唑基、未取代或取代的氮杂吲唑基、未取代或取代的苯并咪唑基、未取代或取代的氮杂苯并咪唑基、未取代或取代的苯并三唑基、未取代或取代的氮杂苯并三唑基、未取代或取代的苯并噁唑基、未取代或取代的氮杂苯并噁唑基、未取代或取代的苯并异噁唑基、未取代或取代的氮杂苯并异噁唑基、未取代或取代的苯并呋喃基、未取代或取代的氮杂苯并呋喃基、未取代或取代的苯并噻吩基、未取代或取代的氮杂苯并噻吩基、未取代或取代的苯并噻唑基、未取代或取代的氮杂苯并噻唑基或者未取代或取代的嘌呤基。在一些实施方案中，RB为未取代或取代的吲哚基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
在一些实施方案中，RB为未取代或取代的吖丙啶基、未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的氧杂环丁烷基、未取代或取代的硫杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的四氢呋喃基、未取代或取代的四氢噻吩基、未取代或取代的噁唑烷酮基、未取代或取代的四氢吡喃基、未取代或取代的哌啶、未取代或取代的吗啉基、未取代或取代的硫代吗啉基、未取代或取代的哌嗪基、未取代或取代的高哌啶基、未取代或取代的氧杂环庚烷基、未取代或取代的硫杂环庚烷基、未取代或取代的氧氮杂
Figure BDA0002937207430000151
基、未取代或取代的二氧杂
Figure BDA0002937207430000152
基、未取代或取代的硫氮杂
Figure BDA0002937207430000153
基、未取代或取代的氮杂螺[3.3]庚烷基、未取代或取代的氮杂螺[3.4]辛烷基、未取代或取代的氮杂螺[3.4]辛烷基或者未取代或取代的氮杂螺[4.4]壬基。
在一些实施方案中，RB为未取代或取代的苯基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的嘧啶基、未取代或取代的吡嗪基或者未取代或取代的哒嗪基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
在一些实施方案中，RB为未取代或取代的环丙基、未取代或取代的环丁基、未取代或取代的环戊基、未取代或取代的环戊烯基或者未取代或取代的环己基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。在一些实施方案中，RB为未取代或取代的环丁基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
在一些实施方案中，RB为未取代或取代的吖丙啶基、未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的氧杂环丁烷基、未取代或取代的硫杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的四氢呋喃基、未取代或取代的四氢噻吩基、未取代或取代的噁唑烷酮基、未取代或取代的四氢吡喃基、未取代或取代的哌啶、未取代或取代的吗啉基、未取代或取代的硫代吗啉基或者未取代或取代的哌嗪基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。在一些实施方案中，RB为未取代或取代的吖丙啶基、未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的哌啶、未取代或取代的吗啉基、未取代或取代的硫代吗啉基或者未取代或取代的哌嗪基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。在一些实施方案中，RB为未取代或取代的吡咯烷基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
在一些实施方案中，RB为
Figure BDA0002937207430000161
其中m为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为2或3。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，RB为未取代或取代的苯基或者未取代或取代的吡啶基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
在一些实施方案中，RB为
Figure BDA0002937207430000162
Figure BDA0002937207430000163
在一些实施方案中，RB为
Figure BDA0002937207430000164
Figure BDA0002937207430000165
在一些实施方案中，RB为
Figure BDA0002937207430000166
在一些实施方案中，RB为
Figure BDA0002937207430000167
在一些实施方案中，RB为
Figure BDA0002937207430000168
其中Z为CH或N。在一些实施方案中，RB为
Figure BDA0002937207430000171
其中Z为CH或N。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(III)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002937207430000172
其中，
V为CH或N；
Z为CH或N。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IV)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002937207430000173
在一些实施方案中，所述化合物具有式(V)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002937207430000174
在一些实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中，R4选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的-(C1-C6烷基)-碳环或者未取代或取代的-(C1-C6烷基)-杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；R5选自氢和C1-C6烷基；或者R4和R5与它们所连接至的氮原子一起形成取代或未取代的3至6元杂环，其中如果该3至6元杂环被取代，则该3至6元杂环被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代。
在一些实施方案中，R4选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环或者未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；R5选自氢、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中，R4选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环或者未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代的或被杂环取代的C1-C6烷基、未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；R5选自氢、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3。在一些实施方案中，R4为未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代的或被杂环取代的C1-C6烷基、未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；R5选自氢、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3。在一些实施方案中，R4为未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代的或被1,3-二氧戊环-2-酮基团取代的C1-C6烷基、未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；R5选自氢、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(VI)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002937207430000191
在一些实施方案中，所述化合物具有式(VII)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002937207430000201
其中：
RA为未取代或取代的苯基或者未取代或取代的吡啶基，其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代；
L为不存在、-C(＝O)-或-C(＝O)NR7-；
RB为未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代；
或者RB和R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元杂环，其中如果该3至7元杂环被取代，则该3至7元杂环被Rd、Re和Rf取代。
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000202
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000203
在一些实施方案中，RA为
Figure BDA0002937207430000204
在一些实施方案中，X1为CR6；X2为CR6；X3为CR6。
在一些实施方案中，X1为N；X2为CR6；X3为CR6。
在一些实施方案中，X1为CR6；X2为N；X3为CR6。
在一些实施方案中，X1为CR6；X2为CR6；X3为N。
在一些实施方案中，每个R6独立地选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、-CN和-OR8。在一些实施方案中，每个R6独立地选自氢、卤素以及未取代或取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地选自氢和卤素。在一些实施方案中，每个R6独立地选自氢和氟。
在一些实施方案中，X1为CH、CF或N；X2为CH、CF或N；且X3为CH、CF或N。
在一些实施方案中，R4为未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的含有1-2个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代。
在一些实施方案中，R4为未取代或取代的C1-C6烷基，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代。
在一些实施方案中，R4为未取代或取代的含有1-2个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代。在一些实施方案中，R4为未取代或取代的含有1-2个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、-N(R7)2、-OR8或–CN取代。在一些实施方案中，R4为未取代或取代的含有1个原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、-N(R7)2、-OR8或–CN取代。
在一些实施方案中，Ra选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基，其中Ra的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；Rb和Rc独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中Rb和Rc的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代。
在一些实施方案中，Ra为氢、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；Rb和Rc独立地选自氢、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2N(CH3)2。
在一些实施方案中，Rd选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Rd的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；Re和Rf独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中Re和Rf的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代。在一些实施方案中，Rd选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基以及未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中Rd的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；且Re和Rf各自独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2以及未取代或取代的C1-C6烷基，其中Re和Rf的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代。
在一些实施方案中，Rd选自氢、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、未取代或取代的环丙基、未取代或取代的环丁基、未取代或取代的环戊基、未取代或取代的环己基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Rd的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；Re和Rf独立地选自F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3和-OCH2CH3。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(VIII)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0002937207430000231
在一些实施方案中，RA、RB、R4和X1如表1、表2或表3所述。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)化合物具有式(IX)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
Figure BDA0002937207430000241
其中，
V为CH或N。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IX)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
V为CH或N；
Ra选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基，其中Ra的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
Rb和Rc各自独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中Rb和Rc的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
RB为未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环、未取代或取代的C1-C7烷基、未取代或取代的C1-C7氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代；
Rd选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Rd的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
Re和Rf各自独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中Re和Rf的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
X1为CR6或N；
R2和R3为氢；
或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-；
R4选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的-(C1-C6烷基)-碳环或者未取代或取代的-(C1-C6烷基)-杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；
R6为H或F；
每个R7独立地选自氢、取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基；
或者两个R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至6元单环杂环；
每个R8独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的芳基以及未取代或取代的杂芳基；
每个R9独立地为氢、卤素、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C1-C4烷氧基、未取代或取代的C1-C4氟烷基、未取代或取代的C1-C4氟烷氧基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、-CN、-OH、-CO2R8、-CH2CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-C(＝O)N(R7)OR8、-CH2C(＝O)N(R7)2、-N(R7)2、-CH2N(R7)2、-C(R8)2N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-CH2NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)N(R7)2、C(R8)＝N(R7)-OR8、-SR8、-S(＝O)R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2；且
每个R10独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的苯基以及未取代或取代的杂芳基。
在一些实施方案中，V为CH。在一些实施方案中，V为N。
在一些实施方案中，Ra选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基以及未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中Ra的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；且Rb和Rc各自独立地选自氢、卤素、-OR8、-N(R7)2以及未取代或取代的C1-C6烷基，其中Rb和Rc的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代。在一些实施方案中，Ra为氢、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；Rb和Rc为氢。在一些实施方案中，Ra为–OR8；且Rb和Rc为氢。在一些实施方案中，Ra为-OH、-OCH3或-OCH2CH3；且Rb和Rc为氢。
在一些实施方案中，X1为CH、CF或N；V为CH或N；R2和R3为氢；或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-；Ra为-OCH2CH3；Rb和Rc为氢。
在一些实施方案中，X1为CH、CF或N；V为CH或N；R2和R3为氢；或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-；Ra为-OCH2CH3；Rb和Rc为氢；RB如表1和/或表2所述。R4如表1和/或表2所述。
在一些实施方案中，每个R7独立地选自氢、取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基以及未取代或取代的C1-C6氟烷基；或者两个R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至6元单环杂环。在一些实施方案中，每个R7独立地选自氢和取代的C1-C6烷基；或者两个R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至6元单环杂环。
在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基以及未取代或取代的C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基以及未取代或取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢以及未取代或取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R9独立地为氢、卤素、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C1-C4烷氧基、未取代或取代的C1-C4氟烷基、未取代或取代的C1-C4氟烷氧基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、-CN、-OH、-CO2R8、-CH2CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-CH2C(＝O)N(R7)2、-N(R7)2、-CH2N(R7)2、-NR7C(＝O)R8或-CH2NR7C(＝O)R8。在一些实施方案中，每个R9独立地为氢、卤素、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C1-C4烷氧基、未取代或取代的C1-C4氟烷基、-CN、-OH、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-N(R7)2或-CH2N(R7)2。
在一些实施方案中，每个R10独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基以及未取代或取代的苯基。在一些实施方案中，每个R10独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基以及未取代或取代的苯基。
在一些实施方案中，式(IX)化合物具有式(IXa)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物:
Figure BDA0002937207430000271
其中，
V为CH或N。
在一些实施方案中，RB、R4和X1如表1和/或表2所述。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002937207430000281
在一些实施方案中，RA、RB、R4和X1如本文所述。
在一些实施方案中，RA、RB、R4和X1如表1所述。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002937207430000282
在一些实施方案中，RA、RB、R4和X1如本文所述。
在一些实施方案中，RA、RB、R4和X1如表2所述。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：
Figure BDA0002937207430000283
在一些实施方案中，RA、RB、R1、R4和X1、X2、X3如本文所述。
在一些实施方案中，RA、RB、R1、R4和X1、X2、X3如表3所述。
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
示例性的式(I)化合物包括以下表格中描述的化合物：
表1：
Figure BDA0002937207430000291
Figure BDA0002937207430000292
Figure BDA0002937207430000301
Figure BDA0002937207430000311
Figure BDA0002937207430000321
Figure BDA0002937207430000331
Figure BDA0002937207430000341
Figure BDA0002937207430000351
Figure BDA0002937207430000361
Figure BDA0002937207430000371
Figure BDA0002937207430000381
Figure BDA0002937207430000391
Figure BDA0002937207430000401
Figure BDA0002937207430000411
Figure BDA0002937207430000421
Figure BDA0002937207430000431
Figure BDA0002937207430000441
Figure BDA0002937207430000451
Figure BDA0002937207430000461
Figure BDA0002937207430000471
Figure BDA0002937207430000481
Figure BDA0002937207430000491
Figure BDA0002937207430000501
Figure BDA0002937207430000511
Figure BDA0002937207430000521
Figure BDA0002937207430000531
Figure BDA0002937207430000541
Figure BDA0002937207430000551
Figure BDA0002937207430000561
Figure BDA0002937207430000571
Figure BDA0002937207430000581
Figure BDA0002937207430000591
Figure BDA0002937207430000601
Figure BDA0002937207430000611
Figure BDA0002937207430000621
Figure BDA0002937207430000631
Figure BDA0002937207430000641
Figure BDA0002937207430000651
Figure BDA0002937207430000661
Figure BDA0002937207430000671
Figure BDA0002937207430000681
Figure BDA0002937207430000691
*绝对立体化学未确定
表1中的化合物被命名为：
1-1：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2',3'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-2：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-3：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-4：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-5：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-6：N-(2-氨基乙基)-2'-氯-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-7：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-氰基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-8：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-9：N-(2-氨基乙基)-2'-氯-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3'-氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-10：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-11：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-丙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-12：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-(丙烷-2-基氧基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-13：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-羟基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-14：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-环丙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-15：(R)-N-(2-氨基乙基)-4-(4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-16：(R)-N-(2-氨基乙基)-4-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-17：(R)-N-(2-氨基乙基)-4-(4-(4'-(氨基甲基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-18：(R)-N-(2-氨基乙基)-4-(4-(4'-(氨基甲基)-5-甲基-[1,1'-联苯基]-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-19：(R)-3'-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-4'-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸甲酯；
1-20：(R)-N3'-(2-氨基乙基)-4'-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-N2-甲基-[1,1'-联苯基]-2,3'-二甲酰胺；
1-21：(R)-N3'-(2-氨基乙基)-4'-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-N2,N2-二甲基-[1,1'-联苯基]-2,3'-二甲酰胺；
1-22：N-(2-氨基乙基)-2'-(氨基甲基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-23：N-(3-氨基丙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-24：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-25：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-26：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-27：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-3-氟-5-甲基-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-28：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-丙基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-29：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-4'-丙基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
1-30：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-31：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-32：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(3-乙氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
1-33：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(3-乙氧基吡啶-4-基)苯甲酰胺；
1-34：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-35：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(4-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-36：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-37：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-38：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-39：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(吡啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-40：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-41：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-42：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-43：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2-氯-4-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-44：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-3-氟-5-甲基-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-45：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-46：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-47：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-48：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-49：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
1-50：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-51：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氟苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-52：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-氯苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-53：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-54：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-55：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2-氯-4-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-56：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氟苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-57：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-58：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-59：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-60：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2,4-二甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-61：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-62：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-63：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2-环丙基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-64：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(吡啶-2-基)甲基]苯甲酰胺；
1-65：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(吡啶-3-基)甲基]苯甲酰胺；
1-66：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；
1-67：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-{4-甲基-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-68：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-69：N-(2-氨基乙基)-6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-70：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；
1-71：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-72：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-73：6-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-74：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(哌啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-75：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-76：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-77：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2,6-二甲基吡啶-3-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-78：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-79：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-80：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-81：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-82：2-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-83：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(1H-咪唑-5-基)甲基]苯甲酰胺；
1-84：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]苯甲酰胺；
1-85：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-86：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4,6-二甲基吡啶-3-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-87：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4-氯-2-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-88：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4-环丙基-2-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-89：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-90：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(哌嗪-1-基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-91：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(二甲基氨基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-92：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-93：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲酰胺；
1-94：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-{4-甲基-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-95：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-96：6-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-97：N-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-98：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺；
1-99：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺；
1-100：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]苯甲酰胺；
1-101：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-{4-氟-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-102：N-{[(2R)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-103：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-{2-氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-104：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-105：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[2-(吗啉-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-106：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[3-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-107：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-108：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-{[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺；
1-109：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-{[(2S)-吗啉-2-基]甲基}苯甲酰胺；
1-110：6-[(2R)-4-(2-氯-4-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-111：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-112：N-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-113：6-[(2R)-4-(2-氯-4-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-114：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-115：2-[(2R)-4-{4-氯-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-116：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲酰胺；
1-117：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-118：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-119：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[2-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-120：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[2-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-121：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-122：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-123：N-{[(2R)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-124：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-{[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺；
1-125：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-126：2-[(2R)-4-[2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-127：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[6-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-128：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-129：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-130：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-131：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-132：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(1H-咪唑-2-基)甲基]苯甲酰胺；
1-133：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-134：2-[(2R)-4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-135：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-136：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-137：2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-138：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-{[(3S)-吗啉-3-基]甲基}苯甲酰胺；
1-139：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯甲酰胺；
1-140：6-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲酰胺；
1-141：6-[(2R)-4-(4-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲酰胺；
1-142：2-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-143：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-144：2-[(2R)-4-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-145：2-[(2R)-4-[6-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-146：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-147：2-[(2R)-4-[2-(二甲基氨基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-148：2-[(2R)-4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-149：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
1-150：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-151：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-152：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-153：6-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-154：6-[(2R)-4-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-155：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-156：6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-157：6-[(2R)-4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-158：5-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-159：N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-160：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(二甲基氨基)-6-甲基吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-161：2-[(2R)-4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
1-162：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-163：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[6-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-164：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-165：6-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-166：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-167：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-168：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
1-169：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-170：N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
1-171：5-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-172：5-[(2R)-4-(2-氨基甲酰基-4-氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-173：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-174：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
1-175：6-[(2R)-4-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-176：6-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-177：6-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-178：6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-179：6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-180：6-[(2R)-4-{4-氯-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-181：2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-182：N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
1-183：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-184：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-185：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-186：6-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-187：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-188：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-189：6-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-190：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-191：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-{2-[乙基(甲基)氨基]-4-氟苯甲酰基}哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
1-192：2-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-193：2-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-194：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-195：5-[(2R)-4-(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-196：5-[(2R)-4-(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-197：6-[(2R)-4-{4-氯-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-198：N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-199：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-200：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-201：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-202：N-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
1-203：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
1-204：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
1-205：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-206：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-207：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-208：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
1-209：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-210：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-211：N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-212：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-213：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-214：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-215：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺。
1-216：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
1-217：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(4-乙氧基嘧啶-5-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-218：5-[(2R)-4-(2-氯-4-环丙氧基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-219：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
1-220：N-(氮杂环丁烷-3-基)-3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
1-221：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
1-222：N-[(氮杂环丁烷-3-基)甲基]-5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-223：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-224：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-225：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-(乙基氨基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-226：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-227：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-228：2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}苯甲酰胺；
1-229：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}苯甲酰胺。
1-230：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-231：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-232：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-233：2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-234：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-235：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丙烷羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-236：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
1-237：3-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
1-238：5-[(2R)-4-(金刚烷-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-239：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-240：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-241：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-242：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-243：2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-244：N-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-245：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-246：5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2'-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-247：5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-248：5-[(2R)-4-[1-(2,2-二氟乙基)环丁烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-249：2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-250：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(1-乙基环丁烷羰基)哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-251：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-252：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[反式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
1-253：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-254：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-255：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-256：N-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-257：2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-258：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-259：5-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-260：5-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-261：5-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-262：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-263：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-264：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(1-乙基环戊烷羰基)哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-265：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-266：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-267：5-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-268：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(3-乙氧基吡嗪-2-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-269：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(3-乙氧基吡嗪-2-基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
1-270：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-271：3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
1-272：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(3-乙氧基吡嗪-2-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-273：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-274：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-275：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-276：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-277：5-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-278：5-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-279：5-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-280：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-281：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-282：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-283：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-284：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(3,5,7-三氟金刚烷-1-羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-285：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(3,5,7-三氟金刚烷-1-羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-286：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-287：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-288：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-289：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-290：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-291：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-292：3-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-293：3-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-294：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-295：5-[(2R)-4-[1-(二氟甲基)-3,3-二氟环丁烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-296：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-297：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-298：5-[(2R)-4-[3,3-二氟-1-(三氟甲基)环丁烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-299：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-300：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-3-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-301：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[反式-3-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-302：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-303：5-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-304：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-305：3-[(2R)-4-(2-叔丁基吡咯烷-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-306：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-307：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-308：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1,2,2,3-四甲基环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-309：1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-310：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-311：5-[(2R)-4-(2-环丙基吡咯烷-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-312：1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-313：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-314：5-[(2R)-4-{7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷-1-羰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-315：3-[(2R)-4-[(2S)-2-叔丁基吡咯烷-1-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-甲氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-316：3-[(2R)-4-[(2R)-2-叔丁基吡咯烷-1-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-甲氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-317：5-[(2R)-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-318：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-319：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-320：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(2-氟丙烷-2-基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-321：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-322：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-323：5-[(2R)-4-(2,2-二乙基吡咯烷-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-324：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-325：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-326：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[2-甲基-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-327：N-{[(2R)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-328：5-[(2R)-4-[1-(2,2-二氟乙基)环丁烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-329：N-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-330：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-331：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-332：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-333：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-334：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-335：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-336：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-337：N-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-338：1-(三氟甲基)环丁基(3R)-4-[6-(2-乙氧基苯基)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-339：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-340：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
1-341：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-342：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-343：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-344：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-345：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-346：5-[(2R)-4-(7-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-347：5-[(2R)-4-(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-348：1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-[6-(2-乙氧基苯基)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-349：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-350：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(7-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-351：(1R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-352：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(1-苯基环戊烷羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-353：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(1-苯基环丁烷羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-354：5-[(2R)-4-[2,2-二氟-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-355：3-[(2R)-4-[(2S)-2-叔丁基吡咯烷-1-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-356：3-[(2R)-4-[(2R)-2-叔丁基吡咯烷-1-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-357：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-358：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(1-苯基环丁烷羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-359：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-360：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(7-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-361：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-362：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
1-363：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-364：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-365：5-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-366：(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-367：(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-368：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-369：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-370：3-(三氟甲基)戊烷-3-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-371：5-[(2R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)环丁烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-372：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-373：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-374：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-375：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-376：1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-377：(1S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-378：5-[(2R)-4-(2,5-二氯噻吩-3-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-379：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-380：5-[(2R)-4-(3,5-二氯噻吩-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-381：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-382：5-[(2R)-4-(7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-383：5-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-384：1-苯基环丁基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-385：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-386：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-387：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
1-388：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-389：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-390：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-391：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-392：(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；或(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-393：3-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-394：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-395：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-396：(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；或(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-397：1-乙基环戊基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-398：N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-399：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
1-400：N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-401：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-402：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-403：(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(6-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；或(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(6-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-404：5-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-405：N-{1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基}-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-406：(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-407：(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-408：2,2-二甲基-1-苯基丙基(3R)-4-(2’-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3’-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-409：5-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3’-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-410：N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-411：N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-412：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(2-氟丙烷-2-基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-413：2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(2-氟丙烷-2-基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3’-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-414：3-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
1-415：2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-[2,3’-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-416：5-[(2R)-4-[1-(二氟甲基)环戊烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3’-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-417：3-[(2R)-4-[1-(二氟甲基)环戊烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-418：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-419：5-[(2R)-4-(7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-420：5-[(2R)-4-(7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-421：3-[(2R)-4-(7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-422：5-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-423：5-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-424：3-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
1-425：5-[(2R)-4-(7-氯-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-426：3-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-427：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-428：5-[(2R)-4-(7-氯-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-429：5-[(2R)-4-(7-氰基-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-430：3-[(2R)-4-(7-氯-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-431：3-[(2R)-4-(7-氯-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-432：3-[(2R)-4-(7-氰基-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-433：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-434：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-435：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-436：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-437：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1-438：5-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；和
1-439：3-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺。
表2：
Figure BDA0002937207430001011
Figure BDA0002937207430001012
Figure BDA0002937207430001021
Figure BDA0002937207430001031
Figure BDA0002937207430001041
表2中的化合物被命名为：
2-1：2-[({4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[1,1’-联苯基]-3-基}甲基)氨基]乙-1-醇；
2-2：(2S)-1-[({4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[1,1’-联苯基]-3-基}甲基)氨基]丙-2-醇；
2-3：1-{4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
2-4：1-{4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
2-5：1-{4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-丙氧基-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
2-6：2-{[3’-(氨基甲基)-4’-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[1,1’-联苯基]-2-基]氧基}乙-1-醇；
2-7：2-{[3’-(氨基甲基)-4’-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-[1,1’-联苯基]-2-基]氧基}乙-1-醇；
2-8：[3’-(氨基甲基)-4’-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[1,1’-联苯基]-2-基]甲醇；
2-9：1-{2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基}甲胺；
2-10：1-{2-[(2R)-4-[4’-(氨基甲基)-5-氟-[1,1’-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基}甲胺；
2-11：1-{6-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基}甲胺；
2-12：1-{3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基}甲胺；
2-13：1-{5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
2-14：1-{5-[(2R)-4-(2-氯-4-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
2-15：1-{5-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
2-16：({5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲基)(甲基)胺；
2-17：1-{5-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
2-18：1-{6-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基}甲胺；
2-19：1-{2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(2,3,4-三氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
2-20：1-{2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
2-21：{[5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯基]甲基}[2-(甲基氨基)乙基]胺；
2-22：13-[3-(氨基甲基)-4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]苯基]-N-甲基吡啶-2-胺；
2-23：3-[3-(氨基甲基)-4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]苯基]-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
2-24：1-{2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲胺；
2-25：1-{2’-乙氧基-5-[(2R)-4-[4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
2-26：1-{2’-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3’-氟-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
2-27：1-{2’-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
2-28：1-{2’-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4’-氟-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
2-29：1-{2’-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-5’-氟-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
2-30：1-{2’-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；和2-31：1-{2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺。
表3：
Figure BDA0002937207430001061
Figure BDA0002937207430001071
表3中的化合物被命名为：
3-1：N-(3-氨基丙基)-4-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2',3'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
3-2：N-(3-氨基丙基)-4-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
3-3：6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯磺酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-4：(3R)-N-(2,4-二氯苯基)-4-[4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺；
3-5：N-(2-氨基乙基)-2-[(3R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-3-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
3-6：2-[(3R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-7：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-8：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺；和
3-9：N-(2-氨基乙基)-5-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2-(2-乙氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺。
在一个方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
如本文所用的“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的物质，其不消除化合物的生物活性或性质并且是相对无毒的，即，该物质施用于个体时不会引起不期望的生物效应或不会与其中所含的组合物的任何组分以有害的方式相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指一种形式的治疗活性剂，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合而组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合而组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。相比于非离子型物质，药用盐一般在胃液和肠液中溶解度更大且溶解更迅速，因此其固体剂型是有用的。此外，因为其溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶出是可能的，并且这种能力可作为延迟和持续释放性质的一个方面而被操控。同样，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节生物膜通过。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(I)化合物与酸反应而获得。在一些实施方案中，式(I)化合物(即，游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰胺基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；帕莫酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(对位)；和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，将式(I)化合物制备成氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(I)化合物与碱反应而获得。在一些实施方案中，式(I)化合物是酸性的并且与碱反应。在此类情况下，式(I)化合物的酸性质子被金属离子如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子所替代。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，该有机碱例如是但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物与诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。
在一些实施方案中，式(I)化合物的有机基团(例如，烷基基团、芳香环)上的位点易发生各种代谢反应。在有机基团上并入合适的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适取代基为卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物通过同位素(例如，采用放射性同位素)或通过另外其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷的同位素，例如，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl、123I、124I、125I、131I、32P和33P。在一个方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。在一个方面，用同位素如氘取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心独立地以R或S构型存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以R构型存在。在一些实施方案中，式(I)化合物以S构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映体、单独的对映体、阻转异构体和差向异构形式及其合适的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。
如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或经由手性色谱柱分离立体异构体或通过非手性或手性色谱柱分离非对映体或者在适当溶剂或溶剂混合物中结晶和重结晶等方法来获得单独的立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的单个对映异构体，从而将式(I)化合物制备成其单个立体异构体。在一些实施方案中，采用本文所述化合物的共价非对映异构衍生物进行单个对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，非对映异构体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在其他实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合分离来进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备成前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服而生物利用，而母体药物则不能。进一步或备选地，前药还具有相对于母体药物在药物组合物中改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。前药的非限制性实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另一个实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢从而露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰基氧基烷基衍生物、N-烷基氧基酰基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见，例如Design of Prodrugs,Bundgaard,A.编著,Elseview,1985和Method in Enzymology,Widder,K.等人,编著；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”,于A Textbook ofDrug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编著,1991,第5章,p.113-191；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，每一篇文献均通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基用于形成前药，其中该羟基并入到酰基氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖脂、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基是一种前药，其中该羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，使用羧基提供酯或酰胺(即，前药)，该酯或酰胺随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为烷基酯前药。
本文所述化合物的前药形式(其中该前药在体内代谢产生如本文所述的式(I)化合物)包括在权利要求书的范围内。在一些情况下，一些本文所述的化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，羟基、氨基和/或羧酸基团中的任何一个以合适的方式官能化，以提供前药部分。在一些实施方案中，该前药部分如上所述。
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后被代谢，以产生代谢物，该代谢物随后用来产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文公开的化合物的“代谢物”是在该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的，术语“代谢”是指以下过程(包括但不限于水解反应和被酶催化的反应)的总和，通过这些过程，特定的物质被生物体改变。因此，酶可产生化合物的特定结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。本文公开的化合物的代谢物任选地通过将化合物施用于宿主并分析来自该宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得化合物来进行鉴定。
化合物的合成
本文所述的式(I)化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法来合成。
除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
化合物使用标准有机化学技术如在例如March’s Advanced Organic Chemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中描述的技术来制备。可以使用用于本文所述的合成转化的替代反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间的变化以及不同化学试剂和其他反应条件。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案A所述制备。
方案A
Figure BDA0002937207430001141
通过在有机碱如N,N-二异丙基乙胺的存在下，将2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯或2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯与单保护的取代哌嗪一起加热，获得化合物I。铁催化的硝基还原产生芳基胺，其随后通过制备重氮盐并随后在铜(I)催化下用Br阴离子置换而转化为芳基溴化物(II)。化合物II与RAB(OH)2或其相应的酯进行有机金属偶合反应，如Suzuki–Miyaura反应，随后进行标准水解以生成化合物III。化合物IV通过铁催化的硝基还原和随后的苯胺的Sandmeyer反应转化为中间体V。或者，化合物V也可以从II的标准脱保护而获得。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案B所述制备。
方案B
Figure BDA0002937207430001142
在三乙胺或其他碱的存在下，通过使用HATU和三乙胺或酰氯用活化的羧酸处理将化合物V转化为中间体VI。通过有机金属偶合反应，例如与硼酸RAB(OH)2或其酯的Suzuki-Miyaura反应或与RASnBu3的Stille偶合，由芳基溴化物(VI)制备化合物VII。通过在极性质子溶剂中与二胺一起加热，将羧酸酯(VII)直接转化为酰胺(VIII)。或者，将化合物VI转化为相应的硼酸酯中间体(IX)，后者随后进行偶合反应，例如与芳基卤如RA-Br的Suzuki–Miyaura反应，随后将该酯转化为酰胺，得到VIII。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案C所述制备。
方案C
Figure BDA0002937207430001151
在HATU和三乙胺的存在下，使化合物III与胺(R4R5NH)反应，生成中间体X。将化合物X用TFA或其他酸去除Boc基团，然后与RACO2H或RACOCl形成酰胺，得到XI。如果R4或R5包含保护基，则进行额外的脱保护步骤以产生XL。或者，通过用TFA对III进行脱保护获得中间体XII，通过用预活化的RBCO2H处理而转化为XIII。利用化合物XIII类似地产生相应的酰胺(XI)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案D所述制备。
方案D
Figure BDA0002937207430001161
在过渡金属催化剂的存在下，将化合物II与硼酸RBB(OH)2进行Suzuki偶合，得到中间体(XIV)。使用NaBH4将XIV上的羧酸酯还原为醇，随后用2-碘酰基苯甲酸进行氧化，得到苯甲醛XV，将其与适当的胺(R4R5NH)和还原剂如NaBH(OAc)3进行还原胺化反应，得到XVI。随后的Boc脱保护，以及随后与RBCO2H形成酰胺，得到化合物XVII。如果R4包含保护基，则进行额外的脱保护步骤以产生XVII。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案E所述制备。
方案E
Figure BDA0002937207430001171
通过与硼酸RAB(OH)2的Suzuki-Miyaura偶合反应或与RASnBu3的Stille偶合制备化合物XVIII，其在有机碱如DIEA的存在下与单保护的取代哌嗪反应，得到XIX。随后，通过酸除去Boc基团，并通过与RBCO2H的标准酰胺形成反应形成相应的酰胺，得到XX。镍(II)催化的甲腈还原产生苄胺类似物(XXII-B)。用强无机碱如KOH对XX上的-CN进行水解，得到羧酸中间体(XXI)，其通过与R4R5NH的偶合反应被转化为化合物XXII-A。如果R4包含保护基，则进行额外的脱保护步骤以产生XXII。或者，通过四步合成法制备XXII-A，该方法从XIX开始，首先将氰基水解为羧酸，随后与R4R5NH形成酰胺以形成XXIII，然后除去Boc基团，并使用RBCO2H或RBCOCl获得XXII-A。如果R4包含保护基，则进行适当的脱保护步骤以除去保护基，产生XXII。在一些实施方案中，如下由XIX通过替代途径制备化合物XXII-B：在NiCl2的存在下，用NaBH4还原氰基。然后，用Cbz基团保护新形成的胺。随后除去Boc基团，随后与RBCO2H形成酰胺。最后，通过在热TFA中搅拌除去Cbz基团，得到XXXII-B。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案F所述制备。
方案F
Figure BDA0002937207430001181
6-溴-3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯与单保护的取代哌嗪一起加热，得到化合物XXIV，其随后与RAB(OH)2进行Suzuki–Miyaura偶合反应，然后将酯水解为酸，并进行标准的脱Boc程序以产生XXV。通过与预活化的RBCO2H的偶合反应获得XXVI，并在HATU的存在下与R4R5NH进一步反应，得到XXVII。如果R4或R5包含保护基，则进行额外的脱保护步骤以产生XXII。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案G所述制备。
方案G
Figure BDA0002937207430001191
除去II上的Boc基团以产生XXVIII，将其用RB-Cl或RB-F处理，随后将酯皂化以形成XXIX。XXIX与R4R5NH的偶合反应产生XXX，其与硼酸RAB(OH)2进行Suzuki-Miyaura反应，得到XXXI。如果在XXXI上R4或R5包含保护基，则进行额外的保护基去除。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案H所述制备。
方案H
Figure BDA0002937207430001201
除去X上的Boc基团以形成XXXII，其在有机碱的存在下与芳基磺酰氯反应，得到XXXIII。以类似的方式，通过与异氰酸酯(RBNCO)反应或与RBR7CO2Ph反应，或XXXII与三光气反应然后再与RBR7NH反应，制备脲类似物(XXXIV)。另外，通过使XXXII与CDI活化的醇反应，实现氨基甲酸酯衍生物(XXXV)的有效合成。如果R4包含保护基，则随后在XXXIII、XXXIV或XXXV上用适当条件将其除去。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如实施例所概述地合成。
某些术语
除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给定的定义。术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅举例而言，被称为"C1-C6"的基团表示该部分中存在一至六个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例而言，“C1-C4烷基”表示该烷基中存在一至四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基是支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1至10个碳原子，即C1-C10烷基。每当其在本文中出现时，数值范围如“1至10”是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意味着该烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到并包括10个碳原子组成，但是本定义还包括没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在一个方面，该烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
“亚烷基”基团是指二价的烷基基团。任何以上提到的单价烷基可通过从烷基中去除第二个氢原子而成为亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为C1-C6亚烷基。在其他实施方案中，亚烷基为C1-C4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。在一些实施方案中，亚烷基为-CH2-。
“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x为0且y为2，或者其中x为1且y为1，或者其中x为2且y为0。
“羟基烷基”是指其中一个氢原子被羟基替代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基是C1-C4羟基烷基。典型的羟基烷基包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH等。
“氨基烷基”是指其中一个氢原子被氨基替代的烷基。在一些实施方案中，氨基烷基是C1-C4氨基烷基。典型的氨基烷基包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2等。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR2，其中R是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和–CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R是指该炔基的其余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至该分子的其余部分。在一个方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。
术语“芳族”是指具有包含4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳族(芳香)”包括碳环芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环系。因此，该术语将碳环与其中环骨架含有至少一个与碳不同的原子的“杂环状”环或“杂环”区分开。在一些实施方案中，碳环是单环碳环或双环碳环。在一些实施方案中，碳环是单环碳环。碳环是非芳族的或芳族的。非芳族碳环是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，碳环是双环碳环。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳族的。碳环包括芳基和环烷基。
如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳族环。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是苯基、萘基、茚满基、茚基或四氢萘基。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。根据结构，芳基是单价或双价的(即，亚芳基)。
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环、双环或多环脂肪族的非芳族基团。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥连化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基、降冰片烯基、双环[1.1.1]戊基、金刚烷基、降冰片基、降冰片烯基、十氢萘基或7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，环烷基是单环环烷基。单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷基等。
术语“卤代”或者“卤素”或“卤化物”意指氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。
术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成氟原子的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一至四个杂原子的杂芳环(也称为杂芳基)和杂环烷基环，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具有3至10个原子，但条件是任何环均不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中具有3至10个原子的环，而芳族杂环基团包括在其环系中具有5至10个原子的环。杂环基团包括苯并稠合的环系。非芳族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂
Figure BDA0002937207430001231
基、二氮杂
Figure BDA0002937207430001232
基、硫氮杂
Figure BDA0002937207430001233
基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二亚硫酰基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。上述基团是C-连接的(或C-附接的)或N-连接的(如果这样是可能的)。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环系。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环都是芳族的。
术语“杂芳基”或可替代的“杂芳族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。单环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”是指这样的环烷基，其包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二亚硫酰基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一个方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当由键连接的原子被视作更大亚结构的一部分时，指两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团是不存在的，从而允许在剩余的确定的基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团任选地被一个或多个其他基团所取代，该其他基团单独且独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其他实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其他实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些其他实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(无环的或环状的)上的可选的取代基包括氧代(＝O)。
如本文所用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。
如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用，以改变该靶标的活性，仅举例而言，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延伸靶标的活性。
如本文所用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。
如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用于使化合物或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
如本文所用的，术语“共同施用”或类似用语意在包括选定治疗剂向单个患者的施用，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或状况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的其他任何期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的减少所需要的。在任何单独的情况下，适当的“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
如本文所用的，术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用的，“增强有效量”是指足以在所需的系统中增强另一种治疗剂的效果的量。
如本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂(co-agent)均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂作为分开的实体同时、共同或者在没有具体间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。
术语“制品”和“试剂盒”作为同义词使用。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一方面，该哺乳动物是人。
如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括预防性地和/或治疗性地缓解、缓和或改善疾病或状况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展、减轻疾病或状况、引起疾病或状况的消退、减轻疾病或状况引起的状况，或者停止疾病或状况的症状。
药物组合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成药学上使用的制品的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述药物组合物的概述见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送至作用部位的任意方法来实现。这些方法包括但不限于通过肠途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、经颊和局部(包括皮表、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)给药来递送，但最合适的途径可能取决于例如接受者的状况和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可以通过例如手术期间的局部输注、局部应用如乳膏或软膏、注射、导管或植入物而局部施用于需要治疗的区域。施用还可以通过在病变组织或器官的部位直接注射来进行。
在一些实施方案中，适于口服给药的药物组合物作为各自含有预定量的活性成分的离散单元如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳液或油包水液体乳液而呈现。在一些实施方案中，该活性成分作为大丸剂、药糖剂或糊剂而呈现。
可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制的片剂可以通过在合适的机器中将任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行压制来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并且配制，以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。所有用于口服给药的制剂应该是适合于这种给药的剂量。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭芯设有合适的包衣。为达到该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中，以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注来胃肠外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现于例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。该组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在临使用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原的水。临时注射溶液和悬浮液可以由前面描述的这类无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给药的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，该悬浮液可包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
药物组合物还可配制为贮库型(depot)制品。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉内注射而施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，配制为微溶的盐。
对于经颊或舌下给药，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这类组合物可以包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物可以局部施用，即通过非全身性给药而施用。这包括将本发明的化合物外部施用于表皮或颊腔，以及将这样的化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会显著地进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。
适合于局部给药的药物组合物包括适合于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制品，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合于向眼睛、耳朵或鼻子施用的滴剂。对于局部给药，活性成分可构成制剂的0.001％至10％w/w，例如1％至2％(重量)。
用于通过吸入施用的药物组合物从吹入器、喷雾器加压包装或递送气雾喷雾剂的其他方便的装置方便地递送。加压包装可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过设置用于递送计量的量的阀门来确定。或者，对于吸入或吹入给药，药物制剂可采取干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现于例如可在吸入器或吹入器的帮助下从中施用粉末的胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中。
应当理解，除了上文特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物还可包含本领域中关于所讨论的制剂类型的其他常规试剂，例如，适合于口服给药的那些试剂可包括调味剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗哺乳动物中将会受益于黑皮质素受体活性调节的疾病或状况的药物。在需要这类治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或状况的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的至少一种症状的量施用于已患有该疾病或状况的患者。对于这种用途有效的量取决于疾病或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态、体重和对药物的反应以及主治医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围确定临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或状况或处于其风险下的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对于这种用途有效的量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态和对药物的反应以及主治医师的判断。在一个方面，预防性处理包括向哺乳动物(该哺乳动物之前经历过所治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解中)施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防疾病或状况的症状的复发。
在患者的状况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期进行化合物的给药，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或状况的症状。
一旦患者的状况已发生改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，根据症状，将给药剂量或频率或两者降低至疾病、病症或状况的改善得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重、性别)等因素而不同，然而其仍根据与该病例有关的具体情况来确定，该具体情况包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的状况以及所治疗的受试者或宿主。
然而，通常，成人治疗所用的剂量一般在每天0.01mg-2000mg的范围内。在一个实施方案中，所需的剂量方便地以单剂量或以分剂量呈现，该分剂量同时施用或以适当的间隔施用，例如每天2、3、4个或更多个亚剂量。
在一个实施方案中，适于本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与单独的治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在各个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，这些变量包括但不限于所用的化合物的活性、待治疗的疾病或状况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或状况的严重程度以及执业医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述化合物的每日剂量处于具有最小毒性的包括ED50的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。
上述方面中的任何方面是这样的进一步的实施方案，其中将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物每日施用一次；或(ii)所述化合物在一天的跨度内多次施用于哺乳动物。
上述方面中的任何方面是包括多次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物连续或间歇地施用：如以单剂量施用；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用所述化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用所述化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用所述化合物。在进一步的或备选的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中止所述化合物的给药或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度在2天到1年之间不等。
联合治疗
在某些情况下，将至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂联合施用是合适的。
在一个实施方案中，佐剂的施用增强了一种本文所述化合物的治疗有效性(即，该佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的另一种药剂(也包括治疗方案)一起施用增强了患者所经历的益处。
在一个具体的实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共施用，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或状况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或状况如何，患者所经历的总体益处仅仅是两种治疗剂的累加，或者患者经历协同益处。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型、所使用的具体药物、所治疗的疾病或状况等而不同。在另外的实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文提供的化合物或者与一种或多种其他治疗剂同时施用或者顺序施用。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一的统一形式提供，或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或状况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发生状况或疾病的倾向的受试者，以便防止该疾病或状况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或状况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长不等，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。
缩写：
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMSO：二甲基亚砜；
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；
CuI：碘化铜(I)；
TBAF：四正丁基氟化铵；
P(t-Bu)3：三叔丁基膦；
HBF4：四氟硼酸；
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
Prep-HPLC：制备型高效液相色谱法；
TFA：三氟乙酸；
CH3CN、MeCN或ACN：乙腈；
MeOD：氘化甲醇；
CDCl3：氘代氯仿
DME：1,2-二甲氧基乙烷；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
H2O：水；
KOAc：乙酸钾；
NaOAc：乙酸钠；
Cs2CO3：碳酸铯
P-TsOH：对甲苯磺酸；
NaNO2：亚硝酸钠；
THF：四氢呋喃；
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；
Br2：溴；
AgF：氟化银；
LiAlH4：氢化铝锂；
IBX：2-碘氧基苯甲酸；
TEA：三甲胺；
DMAP：N,N-二甲基吡啶-4-胺
HOBT：羟基苯并三唑；
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)二氯化钯(II)；
PdAMphos或Pd(amphos)Cl2：双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)；
Pd(DTBPF)Cl2：[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；
cc：柱色谱法
rt：室温；
h：小时。
实施例
提供以下实施例只是为了说明目的，而非限制本文提供的权利要求的范围。
化合物的合成
实施例1：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌 嗪-1-基]-2',3'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺(化合物1-1)
Figure BDA0002937207430001361
步骤1-1，(3R)-3-乙基-4-[2-(甲氧基羰基)-4-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的 制备：向40-mL圆底烧瓶中放入2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(2.2g，0.01mmol，1.2当量)、(3R)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.33mmol)、TEA(2.8g，0.03mmol，3.0当量)和DMSO(20mL)。将所得溶液在100℃下搅拌2小时，并冷却至室温。将反应用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。3.3g(90％)标题化合物，呈棕色油状物。LCMS(M+H)+：394.2。
步骤1-2，2-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-硝基苯甲酸甲酯的制备：将(3R)-3-乙基-4-[2-(甲氧基羰基)-4-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.3g，8.39mmol)在TFA(3mL)/DCM(6mL)中的溶液在30℃下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。这产生3.3g(97％)呈棕色油状物的标题化合物。LCMS(M+H)+：294.1。
步骤1-3，(3R)-4-[4-溴-2-(甲氧基羰基)苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制 备：将2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(860mg，3.83mmol，1.2当量)和HATU(1.46g，3.83mmol，1.2当量)溶解于DMF(20mL)中。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液用2-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-硝基苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(1.3g，3.19mmol)和DIEA(1.23g，9.57mmol，3.0当量)处理。将反应在室温下搅拌1小时，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。获得1.8g(83％)呈黄色油状物的标题化合物。LCMS(M+H)+：500.1。
步骤1-4，5-氨基-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基] 苯甲酸酯的制备：向40-mL圆底烧瓶中放入2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-硝基苯甲酸甲酯(1.8g，3.60mmol)、Fe(1g，18.00mmol，5.0当量)、NH4Cl(963mg，18.00mmol，5.0当量)和EtOH(20mL)/H2O(4mL)。将所得溶液在70℃下搅拌1小时，并冷却至室温。将反应用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。分离出1.1g(65％)呈黄色油状物的标题化合物。LCMS(M+H)+：470.1。
步骤1-5，5-溴-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]苯 甲酸甲酯的制备：向40-mL圆底烧瓶中放入CuBr2(1.31g，5.85mmol，2.5当量)、亚硝酸正丁酯(482mg，4.68mmol，2.0当量)和ACN(20mL)。将所得溶液在0℃下搅拌5分钟，并在0℃下用5-氨基-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯(1.1g，2.34mmol)的ACN(5mL)溶液逐滴处理。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(50mL)稀释。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得溶液。将合并的有机层干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。分离出520mg(42％)呈淡黄色油状物的标题化合物。LCMS(M+H)+：533.0。
步骤1-6，4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2',3'- 二氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酸甲酯的制备：向8-mL压力管容器中放入5-溴-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯(30mg，0.06mmol)、2,3-二氟苯基硼酸(13.3mg，0.08mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(5.8mg，0.01mmol)、P(t-Bu)3.HBF4(1.6mg，0.01mmol)、K3PO4(35.8mg，0.17mmol)和甲苯/H2O(1mL/0.1mL)。将所得溶液用N2脱气5分钟，密封，并在油浴中于70℃搅拌2小时。将所得混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，得到20mg(63％)标题化合物。LCMS(M+H)+：567.1。
步骤1-7，N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌 嗪-1-基]-2',3'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺的制备：向8-mL压力管容器中放入4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2',3'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酸甲酯(20mg，0.04mmol)、乙烷-1,2-二胺(0.5mL)和IPA(0.5mL)。将所得溶液密封，并在70℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温，并真空浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残余物：SunFire Prep C18OBD柱；流动相，A相：水(0.05％TFA)；B相：ACN(6分钟内30％直到45％)；流速：20mL/min；检测器，220和254nm，得到7.4mg(30％)标题化合物。LCMS(M+H)+：595.2。
类似于实施例1，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例可能需要额外的官能团转化，以在芳基环上引入合适的取代基。
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-2 589.1
1-3 603.1
1-4 577.2
1-5 593.2
1-6 593.2
1-7 584.2
1-8 573.2
1-9 611.1
1-10 603.2
1-11 617.2
1-12 617.3
1-13 575.2
1-16 603.2
1-22 588.2
1-23 617.3
1-28 601.2
1-29 601.2
1-30 560.2
1-31 560.2
1-34 604.3
实施例2：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌 嗪-1-基]-2'-环丙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺(化合物1-14)
Figure BDA0002937207430001391
步骤2-1，2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(4, 4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备：向用惰性氮气气氛吹扫并保持的8-mL压力管容器中放入来自
实施例1的步骤1-5的5-溴-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯(250mg，0.47mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(178mg，0.70mmol)、Pd(DTBPF)Cl2(25mg，0.04mmol)、KOAc(138mg，1.4mmol)和二氧杂环己烷(5mL)。将所得溶液用N2脱气10分钟，密封，并在油浴中于90℃搅拌3小时。将所得混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生120mg(44％)标题化合物。LCMS(M+H)+：581.2。
步骤2-2，4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-环 丙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酸甲酯的制备：向8-mL压力管容器中放入2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸酯(43mg，0.07mmol)、1-溴-2-环丙氧基苯(28mg，0.13mmol)、Pd(DTBPF)Cl2(2mg，0.003mmol)、K2CO3(20mg，0.14mmol)和二氧杂环己烷/H2O(2mL/0.2mL)。将所得溶液用N2脱气10分钟，密封，并在油浴中于90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物通过采用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的制备型TLC纯化，得到25mg(57％)标题化合物。LCMS(M+H)+：587.0。
步骤2-3，N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-
(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-环丙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰 胺的制备：向8-mL压力管容器中放入4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-环丙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酸甲酯(25mg，0.04mmol)、乙烷-1,2-二胺(2mL)和IPA(2mL)。将所得溶液密封，并在70℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温，并真空浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残余物：SunFire Prep C18OBD柱；流动相，A相：水(0.05％TFA)；B相：ACN(6分钟内21％直到38％)；流速：20mL/min；检测器，220和254nm，产生10.7mg(34％)标题化合物。LCMS(M+H)+：615.2。
类似于实施例2，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-32 604.2
1-33 604.2
1-35 604.2
实施例3：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2- 乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(化合物1-95)
Figure BDA0002937207430001411
步骤3-1，(3R)-3-乙基-4-[3-氟-2-(甲氧基羰基)-4-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁 酯的制备：向(3R)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(555mg，2.59mmol)和2,6-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(843mg，3.89mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.90mL，5.2mmol)。将混合物在130℃下加热1小时。混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈棕黄色胶状物的标题化合物(813mg，76％产率)。LCMS(M+H)+：412.3。
步骤3-2，(3R)-4-[4-氨基-3-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁 酯的制备：向(3R)-3-乙基-4-[3-氟-2-(甲氧基羰基)-4-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(813mg，1.98mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入10％Pd/C(213mg，0.0941mmol)和NH4Cl(1.188g，18.83mmol)。将混合物在80℃下加热20分钟。将混合物通过Celite过滤，将滤液浓缩，并通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈红棕色胶状物的标题化合物(612mg，81％产率)。LCMS(M+H)+：382.3。
步骤3-3，(3R)-4-[4-溴-3-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 的制备：向氮气下(3R)-4-[4-氨基-3-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(612mg，1.60mmol)的MeCN(10mL)溶液中加入CuBr2(197mg，0.882mmol)和90％亚硝酸叔丁酯(0.24mL，1.8mmol)。将混合物在70℃下加热30分钟。将混合物用冰水猝灭，并用DCM萃取(3X)。将合并的有机层用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤，浓缩，并通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈棕色胶状物的标题化合物(267mg，0.600mmol，38％产率)。LCMS(M+H)+：445.2。
步骤3-4，(3R)-4-[4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]-3-乙基 哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：向(3R)-4-[4-溴-3-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(267mg，0.600mmol)、(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(150mg，0.900mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(42.5mg，0.0600mmol)和K2CO3(249mg，1.80mmol)在密封管中的混合物中加入二氧杂环己烷(4mL)和H2O(0.4mL)。将所得溶液用N2(气体)脱气10分钟，密封，并在100℃下搅拌30分钟。将反应用另外的(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(37.8mg，0.226mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(13.4mg，0.0189mmol)和K2CO3(78.3mg，0.567mmol)处理，并在100℃下再搅拌30分钟。将混合物浓缩，并通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈棕色胶状物的标题化合物(255mg，87％产率)。LCMS(M+H)+：488.4。
步骤3-5，6-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶- 3-基)-2-氟苯甲酸的制备：向(3R)-4-[4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-2-(甲氧基羰基)苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(255mg，0.523mmol)在THF/MeOH/H2O(4.5/1.5/1.5mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(220mg，5.24mmol)。将混合物在60℃下加热过夜。大约50％的反应完成。加入额外的LiOH.H2O(220mg，5.24mmol)后，将混合物在70℃下继续加热2天。除去挥发性溶剂后，将水性残余物用冰水稀释，并用1N HCl(水溶液)酸化至pH 4。通过真空过滤收集固体，并干燥，得到呈棕色固体的标题化合物(239mg，97％产率)。LCMS(M+H)+：474.2。
步骤3-6，3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酸二盐 酸盐的制备：向6-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸(100mg，0.211mmol)的DCM(0.3mL)溶液中加入在二氧杂环己烷中的4N HCl(0.30mL，1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。倾出溶液，将残余物用DCM漂洗(3X)，并真空干燥，得到呈中褐色固体的标题化合物。LCMS(M+H)+：374.3。
步骤3-7，6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2- 乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸的制备：向4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸(94.9mg，0.423mmol)和HATU(145mg，0.381mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中加入DIEA(0.073mL，0.42mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液加入到3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酸二盐酸盐(0.211mmol)和DIEA(0.11mL，0.42mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌10分钟。将反应直接通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈白色固体的标题化合物(69.8mg，57％产率)。LCMS(M+H)+：580.3。
步骤3-8，N-[2-({6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1- 基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基}甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的制备：向6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸(35.0mg，0.06mmol)和HATU(34.4mg，0.091mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中加入DIEA(0.021mL，0.12mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将反应用N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(21.0mg，0.121mmol)处理，并在室温下搅拌5分钟。将混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(35.6mg，80％产率)。LCMS(M+H)+：736.4。
步骤3-9，6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2- 乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺的制备：向N-[2-({6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基}甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(35.6mg，0.0484mmol)的DCM(0.1mL)溶液中加入在二氧杂环己烷中的4N HCl(0.10mL，0.40mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。倾出溶液，将残余物用DCM漂洗(3X)，并真空干燥。将产物的HCl盐用饱和NaHCO3(水溶液)研磨，并干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(24.6mg，80％产率)。LCMS(M+H)+：636.3。
类似于实施例3，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例可能需要额外的官能团转化，以在芳基环上引入合适的取代基。在一些实施例中，可能不需要最后的脱保护步骤：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-15 569.2
1-19 617.2
1-20 616.2
1-21 630.2
1-25 603.3
1-45 630.4
1-46 618.3
1-48 644.5
1-49 658.5
1-69 622.3
1-92 630.5
1-97 630.5
1-98 644.5
1-99 644.5
1-100 644.4
1-102 630.6
1-108 644.4
1-109 660.2
1-112 648.3
1-123 648.4
1-124 662.3
1-138 660.3
1-198 634.3
1-199 662.3
1-200 648.4
1-201 662.3
1-202 630.4
1-203 644.5
1-204 648.5
3-5 604.2
3-6 590.3
1-216 630.5
1-217 659.2
实施例4：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2- (二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(化合物1-173)
Figure BDA0002937207430001451
步骤4-1，(3R)-4-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-4-(2-乙氧基吡啶-3- 基)-3-氟苯基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：向来自实施例3的步骤3-5的6-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸(1.000g，2.111mmol)和HATU(963mg，2.53mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.92mL，5.3mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液用(2-氨基乙基)二甲基胺(0.35mL，3.1mmol)处理，并在室温下搅拌10分钟。将反应通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(973.7mg，85％产率)。LCMS(M+H)+：544.4。
步骤4-2，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基哌 嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺三盐酸盐的制备：向(3R)-4-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(973.7mg，1.791mmol)的DCM(2mL)溶液中加入在二氧杂环己烷中的4N HCl(2.3mL，9.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用另外的在二氧杂环己烷中的4N HCl(2.0mL，8.0mmol)处理反应，并继续搅拌2小时。倾出溶液，将残余物用DCM漂洗(3X)，并真空干燥，得到呈淡黄色固体的标题化合物。LCMS(M+H)+：444.3。
步骤4-3，6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2- (二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺的制备：向4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸(40.6mg，0.181mmol)和HATU(61.9mg，0.163mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中加入DIEA(0.047mL，0.27mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液加入到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺三盐酸盐(40.0mg，0.0723mmol)和DIEA(0.110mL，0.631mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中。在室温下搅拌10分钟后，将反应通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(35.3mg，75％产率)。LCMS(M+H)+：650.3。
类似于实施例4，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例可能需要额外的官能团转化，以在芳基环上引入合适的取代基。在一些实施例中，最后一步需要另外的脱保护：
Figure BDA0002937207430001461
Figure BDA0002937207430001471
Figure BDA0002937207430001481
实施例5：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2- (二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(化合物1-184)
Figure BDA0002937207430001482
步骤5-1，4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酸的制备：向4-氯-2-甲基苯甲酸(0.460g，2.70mmol)、Selectfluor(2.697g，7.612mmol)和Na2S2O8(0.365g，1.53mmol)在密封管中的混合物中加入MeCN(2mL)和水(2mL)。用N2(气体)鼓泡，然后将混合物在氮气下冷却至-78℃，并添加AgNO3(51.8mg，0.305mmmol)。添加后，将混合物在氮气下升温至室温，然后在80℃下加热3小时，通过Celite过滤，并用EtOAc漂洗。用饱和NaHCO3(水溶液)(3X25mL)洗涤滤液。合并的碱性水溶液用1N HCl(水溶液)酸化至pH 2-3，并用EtOAc萃取(2X)。将合并的有机层浓缩，并通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(128.8mg，23％产率)。
步骤5-2，6-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2- (二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺的制备：向4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酸(37.3mg，0.181mmol)和HATU(61.9mg，0.163mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中加入DIEA(0.047mL，0.27mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液加入到来自实施例4的步骤4-2的N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺三盐酸盐(43.0mg，0.0778mmol)和DIEA(0.110mL，0.631mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(20.6mg，0.0326mmol，41.9％产率)。LCMS(M+H)+：632.3。
类似于实施例5，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。在一些实施例中，最后一步需要另外的脱保护：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-128 600.4
1-176 616.5
1-177 602.5
1-183 618.6
1-189 614.4
1-190 630.6
1-210 615.4
1-213 601.4
实施例6：6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(4, 5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺(化合物1-188)
Figure BDA0002937207430001501
步骤6-1，6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(4, 5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺的制备：向来自实施例3的步骤3-7的6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸(48mg，0.082mmol)在ACN(1mL)中的溶液中加入HATU(31mg，0.082mmol)和Et3N(17μL，0.12mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液用(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基胺二盐酸盐(14mg，0.081mmol)处理，后者在ACN(1mL)中用Et3N(34μL，0.24mmol)预中和。将反应在室温下搅拌20分钟，用DCM稀释，并用H2O和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(100/0至85/15)洗脱，得到标题化合物(21mg，39％)。LCMS(M+H)+：661.2。
类似于实施例6，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
Figure BDA0002937207430001502
Figure BDA0002937207430001511
实施例7：N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲 酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物1-57)
Figure BDA0002937207430001512
步骤7-1，2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酸的制 备：向15-mL压力管容器中放入4-氯-2-氟苯甲酸甲酯(80mg，0.42mmol)、吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.63mmol)和DIEA(0.11mL，0.63mmol)在DMSO(2mL)中的溶液。将所得溶液在油浴中于140℃搅拌2.5小时。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物冷却至室温，并通过使用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O的C18反相柱色谱法纯化，得到2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酸甲酯(150mg，100％)。LCMS(M+H)+：355.3。
向25-mL圆底烧瓶中放入2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酸甲酯(150mg，0.42mmol)在H2O/MeOH/THF(0.6/0.6/1.8mL)中的溶液。将所得溶液用LiOH一水合物(170mg，4.2mmol)处理，并在70℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，浓缩，然后用H2O(约2mL)稀释。将所得溶液用1N HCl酸化，然后用EtOAc萃取(2x)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酸(110mg，82％)。LCMS(M+H)+：341.1。
步骤7-2，N-[2-({2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1- 基]-4-氯苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基}甲酰胺基)乙基]氨 基甲酸苄酯的制备：向10-mL圆底烧瓶中放入2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酸(25mg，0.073mmol)的ACN(1.0mL)溶液。将该溶液用HATU(30mg，0.079mmol)和Et3N(11μL，0.079mmol)处理。搅拌5分钟后，将所得溶液用N-(2-{[5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]苯基]甲酰胺基}乙基)氨基甲酸苄酯(40mg，0.073mmol)处理，并在室温下搅拌20分钟。所得混合物直接通过使用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O的C18反相柱色谱法纯化，得到N-[2-({2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基}甲酰胺基)乙基]氨基甲酸苄酯(30mg，48％)。LCMS(M+H)+：854.5。
步骤7-3，N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲 酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺的制备：将N-[2-({2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-
基)苯基}甲酰胺基)乙基]氨基甲酸苄酯(28mg，0.032mmol)和催化量的茴香硫醚(1～2滴)在TFA(0.5mL)中的溶液在60℃下搅拌30分钟。将反应冷却至室温，并浓缩。残余物通过使用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O的C18反相柱色谱法纯化，得到N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-
乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺(13mg，65％)。LCMS(M+H)+：620.5。
类似于实施例7，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例可能需要额外的官能团转化，以在芳基环上引入合适的取代基。在一些实施例中，最后一步不需要酸催化的脱保护：
Figure BDA0002937207430001521
Figure BDA0002937207430001531
实施例8：N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-2- 羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺(化合物1-17)
Figure BDA0002937207430001532
步骤8-1，N-[2-({4-[(2R)-4-(2-溴-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧 基-[1,1'-联苯基]-3-基}甲酰胺基)乙基]氨基甲酸苄酯的制备：向10-mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-氟苯甲酸(40mg，0.18mmol)的ACN(2.0mL)溶液。将该溶液用HATU(76mg，0.2mmol)和Et3N(36μL，0.27mmol)处理。搅拌5分钟后，将所得溶液用N-[2-({2'-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[1,1'-联苯基]-3-基}甲酰胺基)乙基]氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(120mg，0.18
mmol)处理，并在室温下搅拌20分钟。将所得混合物直接通过C18反相柱色谱法纯化，用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O洗脱，得到N-[2-({4-[(2R)-4-(2-溴-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-
联苯基]-3-基}甲酰胺基)乙基]氨基甲酸苄酯(54mg，41％)。LCMS(M+H)+：731.5。
步骤8-2，N-[2-({4-[(2R)-4-[4'-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-5-氟-[1,1'- 联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基}甲酰胺基)乙基] 氨基甲酸苄酯的制备：向15-mL压力管容器中放入N-[2-({4-[(2R)-4-(2-溴-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基}甲酰胺基)乙基]氨基甲酸苄酯(50mg，0.068mmol)、[4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)苯基]硼酸(35mg，0.14mmol)、PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(5mg，0.007mmol)、K2CO3(19mg，0.14mmol)和二氧杂环己烷/H2O(2mL/0.2mL)。将所得溶液用N2脱气5分钟，然后用盖密封。将反应在油浴中于85℃搅拌2小时。将所得混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用1N HCl和盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥并浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O洗脱，得到N-[2-({4-[(2R)-4-[4'-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基}甲酰胺基)乙基]氨基甲酸苄酯(43mg，74％)。LCMS(M+H)+：858.8。
步骤8-3，N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-2- 羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺的制备：将N-[2-({4-[(2R)-4-[4'-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基}甲酰胺基)乙基]氨基甲酸苄酯(43mg，0.050mmol)和催化量的茴香硫醚(1～2滴)在TFA(0.5mL)中的溶液在60℃下搅拌30分钟。将反应冷却至室温并浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O洗脱，得到N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺(22mg，71％)。LCMS(M+H)+：624.4。
类似于实施例8，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例可能需要-CN还原，以在最后一步引入苄胺：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-18 620.5
1-24 606.3
1-26 624.4
1-27 638.5
1-36 625.6
1-44 639.4
1-75 612.3
1-85 612.4
实施例9. 5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-135)
Figure BDA0002937207430001551
步骤9-1，2'-乙氧基-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈的制备：向6-溴-3-氟吡啶-2-甲腈和6-氯-3-氟吡啶-2-甲腈的混合物(4:1比例，1.0当量，1.0mmol，200mg)在二氧杂环己烷(4mL)中的溶液中加入Pd(Amphos)Cl2(0.025当量，0.025mmol，18mg)、2-乙氧基吡啶-3-基硼酸(2.0当量，2.0mmol，334mg)、K2CO3(2.2当量，2.2mmol，304mg)和水(0.4mL)。将所得溶液用氮气吹扫，并在100℃下加热1小时。LCMS显示起始材料完全耗尽并形成所需产物。在类似条件下以5.0mmol的规模重复该反应。合并这两批反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。剩余的残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱，得到1.7g(>100％)含有未鉴定的杂质的所需产物。LCMS(M+H)+＝244.1。
步骤9-2，(3R)-4-{6-氰基-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基}-3-乙基哌嗪-1-甲 酸叔丁酯的制备：向2'-乙氧基-5-氟-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈(1.0当量，6.0mmol，1.7g)的DMSO(10mL)溶液中加入(3R)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5当量，9.0mmol，1.9g)和DIEA(2.0当量，12mmol，2.0mL)。将所得溶液用氮气吹扫，并在140℃下加热2天。LCMS显示形成所需产物，但Boc保护基部分丢失。因此，将反应冷却至室温，随后添加DIPEA(2.0当量，12mmol，2.0mL)和二碳酸二叔丁酯(2.0当量，12mmol，2.75mmol)，并搅拌1小时。然后将反应溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用MeCN/水(5-100％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3中和，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，并在高真空下干燥，得到1.20g(46％)所需产物。LCMS(M+H)+＝438.3。
步骤9-3，2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈三氟乙 酸盐的制备：向(3R)-4-{6-氰基-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基}-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0当量，0.73mmol，320mg)的DCM(3.0mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应在真空下浓缩，得到作为TFA盐的粗产物(560mg)。该物质无需进一步纯化而用于下一步。LCMS(M+H)+＝338.4。
步骤9-4，5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈的制备：向2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈三氟乙酸盐(560mg粗品，0.73mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入DIEA(1.06mL，4.38mmol，6.0当量)、HATU(570mg，1.5mmol，2.0当量)和2-三氟甲基-4-氯苯甲酸(224mg，1.0mmol，1.35当量)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，LCMS显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱，得到230mg(58％)所需产物。LCMS(M+H)+＝544.3。
步骤9-5，5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸的制备：向5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈(27mg，0.05mmol)的EtOH(0.25mL)溶液中加入KOH(85％，28mg，0.50mmol，10当量)和水(0.25mL)。将所得混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和NaHSO4(5.0mL)和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到26mg粗标题化合物。该物质不经进一步纯化而用于下一步。LCMS(M+H)+＝563.3。
步骤9-6，N-[2-({5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1- 基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-基}甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的制备：向5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸(26mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入DIEA(0.10mL，0.55mmol，11当量)、HATU(38mg，0.10mmol，2.0当量)和1-boc-1-甲基乙二胺(19mg，0.10mmol，2.0当量)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。粗反应溶液通过C18反相柱色谱法纯化，用MeCN/水(5-100％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3和NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机层浓缩，并在高真空下干燥，得到15mg(47％)所需产物。LCMS(M+H)+＝719.3。
步骤9-7，5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：向N-[2-({5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-基}甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.021mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(0.2mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应浓缩，并通过C18反相柱色谱法纯化，用MeCN/水(5-60％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3和NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机层浓缩，并在高真空下干燥，得到9mg(70％)所需产物。LCMS(M+H)+＝619.4。
类似于实施例9，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例可能需要额外的官能团转化，以在芳基环上引入合适的取代基。在一些实施例中，最后一步不需要另外的脱保护。
Figure BDA0002937207430001581
Figure BDA0002937207430001591
实施例10. 5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N- [2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺乙酸酯(化合物1-150)
Figure BDA0002937207430001592
步骤10-1，5-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'- 联吡啶]-6-甲酸的制备：向来自实施例9的步骤9-2的(3R)-4-{6-氰基-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基}-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(271mg，0.62mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入KOH(85％，409mg，6.2mmol，10当量)和水(3.0mL)。将所得混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和NaHSO4(10mL)和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到283mg粗标题化合物。该物质不经进一步纯化而用于下一步。LCMS(M+H)+＝457.3。
步骤10-2，(3R)-4-(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2'-乙氧基-[2,3'- 联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：向5-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸(283mg，0.619mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入HATU(353mg，0.93mmol，1.5当量)、DIEA(0.31mL，1.86mmol，3.0当量)和N,N-二甲基乙二胺(84mg，0.93mmol，1.5当量)。将所得混合物在50℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-15％)洗脱，得到396mg呈棕色油状物的所需产物。LCMS(M+H)+＝527.4。
步骤10-3，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]- [2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：向(3R)-4-(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(396mg，0.75mmol)的DCM(4.0mL)溶液中加入TFA(2.0mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时，并真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3中和，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱，得到201mg(64％)呈棕色油状物的所需产物。LCMS(M+H)+＝427.4。
步骤10-4，5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2- (二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺乙酸酯的制备：向N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(89mg，0.20mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(91mg，0.24mmol，1.2当量)、DIEA(0.092mL，0.50mmol，2.5当量)和2-三氟甲基-4-氯苯甲酸(45mg，0.20mmol，1.0当量)。将所得混合物在50℃下加热0.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-9％)洗脱。合并纯级分，并用HOAc(0.1mL)浓缩，得到90mg(64％)所需产物。LCMS(M+H)+＝633.4。
类似于实施例10，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。在一些实施例中，最后一步需要另外的脱保护。
Figure BDA0002937207430001601
Figure BDA0002937207430001611
实施例11：3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2- 乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物3-8)
Figure BDA0002937207430001612
步骤11-1，6-溴-3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酸 甲酯的制备：向15-mL压力管容器中放入6-溴-3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.19mmol)、(3R)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(370mg，1.72mmol，1.4当量)、DIEA(0.3mL，1.78mmol，1.5当量)和DMSO(6mL)。将所得溶液在140℃下搅拌1小时，冷却至室温，并用EtOAc(约15mL)稀释。有机层用1N Hcl(2x)和盐水(1x)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O洗脱。分离出140mg(27％)6-溴-3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酸甲酯。LCMS(M+H)+：429.3。
步骤11-2，3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶- 3-基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备：向15-mL压力管容器中放入66-溴-3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酸酯(100mg，0.23mmol)、2-乙氧基吡啶-3-硼酸(78mg，0.46mmol)、PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2(24mg，0.033mmol)、K2CO3(64mg，0.46mmol)和二氧杂环己烷/H2O(2.5mL/0.25mL)。将所得溶液用N2脱气5分钟，然后用盖密封。将反应在油浴中于100℃搅拌1小时。将所得混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用1N HCl和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O洗脱，得到3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(85mg，77％)。LCMS(M+H)+：472.3。
步骤11-3，3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶- 3-基)吡嗪-2-甲酸的制备：向3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(85mg，0.18mmol)在MeOH/H2O/THF(1/1/3mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(108mg，15当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。除去挥发性溶剂后，将水性残余物用H2O(约3mL)稀释，然后用1N HCl酸化。将所得水层DCM萃取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酸(75mg，91％)。LCMS(M+H)+：458.3。
步骤11-4，6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酸的 制备：将3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酸(75mg，0.16mmol)在TFA(0.2mL)/DCM(0.6mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物(约100％)用ACN(1mL)稀释，并用Et3N中和，其无需进一步纯化而用于下一步。LCMS(M+H)+：358.2。
步骤11-5，3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2- 乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酸的制备：向4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸(45mg，0.2mmol，1.33当量)的ACN(1mL)溶液中加入HATU(75mg，0.2mmol)，随后加入Et3N(40μL，0.35mmol)。将所得溶液在室温下搅拌5分钟，并用前一步骤制备的6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酸(约55mg，0.15mmol，1当量)处理。将所得溶液在室温下搅拌20分钟，并真空浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O洗脱，得到3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酸(55mg，64％)。LCMS(M+H)+：564.5。
步骤11-6，N-[2-({3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1- 基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基}甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的制备：向10-mL小瓶中放入3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酸(30mg，0.053mmol，1.00当量)、HATU(21mg，0.056mmol)、Et3N(11μL，0.08mmol)和ACN(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，并用N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(11mg，0.063mmol，1.2当量)处理。将反应在室温下搅拌20分钟，并真空浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O洗脱，得到N-[2-({3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基}甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(18mg，47％)。LCMS(M+H)+：720.3。
步骤11-7，3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2- 乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺的制备：将N-[2-({3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基}甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(18mg，0.025mmol)在TFA(0.2mL)/DCM(0.6mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用0.1％TFA-ACN/0.1％TFA-H2O洗脱，得到3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺(10mg，67％)。LCMS(M+H)+：620.4.
类似于实施例11，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。在一些实施例中，最后一步不需要另外的脱保护。
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
3-7 634.2
实施例12：1-{5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]- 2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-基}甲胺(化合物2-13)
Figure BDA0002937207430001641
步骤12-1，1-{5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]- 2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-基}甲胺的制备：在0℃下，向来自实施例9的步骤9-4的5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈(65mg，0.12mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液中加入NiCl2(8.0mg，0.06mmol，0.5当量)和NaBH4(36mg，0.96mmol，8.0当量)。将所得混合物在相同温度下搅拌15分钟，LCMS分析显示约40％转化为所需产物。在0℃下，加入另外的NiCl2(0.5当量，0.06mmol，8.0mg)和NaBH4(8.0当量，0.96mmol，36mg)，并将所得混合物再搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和NH4Cl洗涤。将有机层干燥并浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用MeCN/水(5-60％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3和NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机层浓缩，并在高真空下干燥，得到8mg(12％)所需产物。LCMS(M+H)+＝548.3。
类似于实施例12，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：一些实施例可能需要额外的官能团转化，以在芳基环上引入合适的取代基。
Figure BDA0002937207430001642
Figure BDA0002937207430001651
实施例13：2-[({4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]- 2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)氨基]乙-1-醇(化合物2-1)
Figure BDA0002937207430001652
步骤13-1，(3R)-4-[2'-乙氧基-3-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基]-3-乙基 哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：向8-mL压力管容器中放入来自实施例1的步骤1.3的(3R)-4-[4-溴-2-(甲氧基羰基)苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.19mmol)、(2-乙氧基苯基)硼酸(46.6mg，0.28mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(19.4mg，0.02mmol)、P(t-Bu)3.HBF4(5.4mg，0.02mmol)、K3PO4(119.2mg，0.56mmol)和甲苯/H2O(1mL/0.1mL)。将所得溶液用N2脱气5分钟，密封，并在油浴中于70℃搅拌2小时。将反应冷却至室温，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱。分离出80mg(91％)所需产物。LCMS(M+H)+＝469.1。
步骤13-2，(3R)-4-[2'-乙氧基-3-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基]-3-乙基哌 嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：在室温下，向(3R)-4-[2'-乙氧基-3-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)和NiCl2(16.6mg，0.13mmol)在MeOH(1.0mL)中的非均质溶液中加入NaBH4(48.4mg，1.28mmol，10当量)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到60mg(约100％)所需产物。LCMS(M+H)+＝441.3。
步骤13-3，(3R)-4-{2'-乙氧基-3-甲酰基-[1,1'-联苯基]-4-基}-3-乙基哌嗪-1- 甲酸叔丁酯的制备：将(3R)-4-[2'-乙氧基-3-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.2mmol)和IBX(171.6mg，0.62mmol)在ACN(2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过过滤除去固体后，将滤液在真空下浓缩，得到粗制所需产物(90mg，约100％)，其无需进一步纯化而用于下一步。LCMS(M+H)+＝439.3。
步骤13-4，(3R)-4-[3-({[2-(苄基氧基)乙基]氨基}甲基)-2'-乙氧基-[1,1'-联 苯基]-4-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：向(3R)-4-{2'-乙氧基-3-甲酰基-[1,1'-联苯基]-4-基}-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)和2-(苄基氧基)乙-1-胺(21mg，0.14mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(44mg，0.21mmol，3当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并用H2O(20mL)稀释。用EtOAc萃取(3x)所得溶液。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物(25mg，64％)。LCMS(M+H)+＝574.4。
步骤13-5，[2-(苄基氧基)乙基]({2'-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[1, 1'-联苯基]-3-基}甲基)胺三氟乙酸盐的制备：向(3R)-4-[3-({[2-(苄基氧基)乙基]氨基}甲基)-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.04mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入TFA(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，并真空浓缩。这产生作为TFA盐的所需产物(25mg，98％)。LCMS(M+H)+＝474.3。
步骤13-6，[2-(苄基氧基)乙基]({4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2- 乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)胺的制备：向2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(2mg，0.01mmol，0.3当量)、HATU(5.7mg，0.01mmol，0.3当量)和[2-(苄基氧基)乙基]({2'-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)胺三氟乙酸盐(17.5mg，0.03mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIEA(11.6mg，0.09mmol，3当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，并用H2O(20mL)稀释。用EtOAc萃取(3x)所得溶液。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1)洗脱，得到所需产物(20mg，38％)。LCMS(M+H)+＝680.2。
步骤13-7，2-[({4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]- 2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)氨基]乙-1-醇三氟乙酸盐的制备：将[2-(苄基氧基)乙基]({4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基}甲基)胺(20mg，0.03mmol)的TFA(1.0mL)溶液在80℃下搅拌3小时。将所得混合物冷却至室温，并真空浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残余物：SunFirePrep C18OBD柱；流动相，A相：水(0.05％TFA)；B相：ACN(6分钟内31％直到45％)；流速：20mL/min；检测器，220和254nm。分离出3.9mg(19％)作为TFA盐的所需产物。LCMS(M+H)+＝590.2。
类似于实施例13，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：在一些实施例中，最后一步不需要另外的脱保护。
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
2-2 604.3
2-21 588.4
实施例14：N-(3-氨基丙基)-4-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2'- 乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺(化合物3-2)
Figure BDA0002937207430001681
步骤14-1，4-[4-溴-2-(甲氧基羰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.600g，8.588mmol)和4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1.000g，4.292mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入DIEA(2.20mL，12.6mmol)。将混合物在130℃下加热1天。将混合物在水与DCM之间分配，分离并浓缩有机层。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈中褐色固体的标题化合物(0.5088g，30％产率)。MS(M+H)+：399.2。还分离出呈浅棕色固体的水解的酸(0.7537g，46％产率)。LCMS(M+H)+＝385.3。
步骤14-2，5-溴-2-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐的制备：向4-[4-溴-2-(甲氧基羰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(508.8mg，1.274mmol)的DCM(2mL)溶液中加入在二氧杂环己烷中的4N HCl(2.0mL，8.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩至干，得到呈淡黄色固体的标题化合物。LCMS(M+H)+＝299.2。
步骤14-3，5-溴-2-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯甲酸甲酯的制 备：向5-溴-2-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.4538g，1.352mmol)和2-氟-5-(三氟甲基)苄腈(353.0mg，1.867mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中加入DIEA(0.81mL，4.7mmol)。将混合物在130℃下加热过夜。混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(453mg，72％产率)。LCMS(M+H)+＝468.3。
步骤14-4，5-溴-2-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯甲酸的制备：向5-溴-2-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯甲酸甲酯(453mg，0.967mmol)在混合溶剂THF:MeOH:H2O(6:2:2mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(406mg，9.67mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。除去挥发性溶剂后，将水性残余物用水稀释，并用1N HCl(水溶液)酸化至pH 2-3。通过真空过滤收集固体，用水洗涤，并干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(421mg，96％产率)。LCMS(M+H)+＝454.1。
步骤14-5，N-{3-[(5-溴-2-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)甲 酰胺基]丙基}氨基甲酸叔丁酯的制备：向5-溴-2-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯甲酸(201.9mg，0.4444mmol)和HATU(220mg，0.579mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.15mL，0.86mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液用N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(126.5mg，0.7262mmol)处理，并在室温下搅拌5分钟。将反应通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(198.7mg，73％产率)。LCMS(M+H)+＝610.3。
步骤14-6，N-{3-[(4-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2'-乙氧基- [1,1'-联苯基]-3-基)甲酰胺基]丙基}氨基甲酸叔丁酯的制备：向N-{3-[(5-溴-2-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯基)甲酰胺基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，0.0328mmol)、2-乙氧基苯基硼酸(10.9mg，0.0657mmol)、Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2)(9.2mg，0.013mmol)和K2CO3(27.2mg，0.197mmol)在密封管中的混合物中加入二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.2mL)。将所得混合物用N2脱气10分钟，并在100℃下搅拌30分钟。将混合物浓缩，并通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈白色固体的标题化合物(18.5mg，87％产率)。LCMS(M+H)+＝652.5。
步骤14-7，N-(3-氨基丙基)-4-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2'- 乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺的制备：向N-{3-[(4-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲酰胺基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(18.5mg，0.0284mmol)的DCM(0.1mL)溶液中加入在二氧杂环己烷中的4N HCl(0.1mL，0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩至干，得到标题化合物的1HCl盐，将其用饱和NaHCO3(水溶液)研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(12.9mg，82％产率)。LCMS(M+H)+＝552.2。
类似于实施例14，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
3-1 544.3
实施例15：6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯磺酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡 啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺(化合物3-3)
Figure BDA0002937207430001701
步骤15-1，N-[2-([6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯磺酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙 氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯的制备：向8-mL小瓶中放入通过实施例4步骤1和2所述的类似方式制备的N-(2-[[3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-2-氟苯基]甲酰胺基]乙基)-N-甲基氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(30mg，0.027mmol)、TEA(8mg，0.079mmol，2.98当量)、2,4-二氯苯-1-磺酰氯(8mg，0.033mmol，1.23当量)和DCM(2mL)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将反应用DCM(10mL)稀释，并用H2O(2x20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。这产生20mg(粗品)呈灰白色油状物的标题化合物。LCMS(M+H)+＝772.2。
步骤15-2，6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯磺酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡 啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺的制备：向8-mL小瓶中放入N-[2-([6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯磺酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯(20mg，0.021mmol)和三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在60℃下搅拌3小时，冷却至室温，并真空浓缩。将残余物溶解于DMF(4mL)中，并通过反相HPLC纯化，得到7.9mg(56％)作为甲酸盐的标题化合物。LCMS(M+H)+＝638.2
实施例16：(3R)-N-(2,4-二氯苯基)-4-[4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-2-{[2- (甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺(化合物3-4)
Figure BDA0002937207430001711
步骤16-1，N-(2,4-二氯苯基)氨基甲酸苯酯的制备：向8-mL小瓶中放入2,4-二氯苯胺(200mg，1.23mmol)和THF(5mL)。将所得溶液用NaH(59mg，1.47mmol，1.19当量，60％纯度)处理，并在0℃下搅拌20分钟。将反应用氯甲酸苯酯(232mg，1.48mmol，1.2当量)处理，在0℃下再搅拌3小时，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱。这产生120mg(34％)呈黄色油状物的标题化合物。LCMS(M+H)+＝282.0。
步骤16-2，N-[2-([6-[(2R)-4-[(2,4-二氯苯基)氨基甲酰基]-2-乙基哌嗪-1- 基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯的制备：向8-mL小瓶中放入N-(2-[[3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-2-氟苯基]甲酰胺基]乙基)-N-甲基氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(36mg，0.053mmol)、DCM(2mL)、TEA(16mg，0.158mmol，2.97当量)和N-(2,4-二氯苯基)氨基甲酸苯酯(15mg，0.053mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时，用DCM(10mL)稀释，并用水(2x20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。这产生30mg(粗品)呈黄色油状物的标题化合物。LCMS(M+H)+＝751.2。
步骤16-3，(3R)-N-(2,4-二氯苯基)-4-[4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-2-[[2- (甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺的制备：向8-mL小瓶中放入N-[2-([6-[(2R)-4-[(2,4-二氯苯基)氨基甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]甲酰胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯(30mg，0.04mmol)和TFA(2mL)。将所得溶液在60℃下搅拌2小时，冷却至室温，并真空浓缩。将残余物溶解于DMF(4mL)中，并通过采用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-013)纯化：柱，Atlantis Prep T3OBD柱，19*150mm5um；流动相，水(0.1％FA)和ACN(6分钟内24％B相直到53％)；20mL/min。检测器，UV 220，254nm。这产生5.6mg(21％)作为甲酸盐的标题化合物。LCMS(M+H)+＝617.2。
实施例17：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-152)
Figure BDA0002937207430001721
步骤17-1，5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：向来自实施例9的步骤5的5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸(40mg，0.071mmol)在ACN(0.5mL)中的溶液中加入HATU(30mg，0.078mmol，1.1当量)和Et3N(19μL，2.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌5分钟，并用(R)-1-甲基吡咯烷-3-基胺(10.6mg，0.106mmol，1.5当量)处理。将反应在室温下搅拌0.5小时。粗反应溶液通过C18反相柱色谱法纯化，用MeCN/水(5-100％)洗脱。将合并的纯级分用饱和NaHCO3中和，除去挥发性溶剂，并用DCM萃取(3x)。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，并在高真空下干燥，得到25mg(55％)标题化合物。LCMS(M+H)+＝645.5。
实施例18：5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-212)
Figure BDA0002937207430001731
步骤18-1，5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：从40mg(0.071mmol)5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸开始，通过实施例17描述的类似方式制备标题化合物。分离出20mg(45％)标题化合物。LCMS(M+H)+＝631.4。
类似于实施例18，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-359 663.3
1-398 671.4
实施例19：1-{2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2- 乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-基}甲胺(化合物2-30)
Figure BDA0002937207430001732
步骤19-1，5-[(2R)-4-[6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]- 2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈的制备：向2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈(步骤9-3，1.0当量，0.26mmol，87mg)的DMF(3.0mL)溶液中加入DIPEA(2.5当量，0.65mmol，0.1mL)、HATU(1.2当量，0.39mmol，118mg)和6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(1.0当量，0.26mmol，61mg)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，LCMS显示起始材料完全耗尽。将反应溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。剩余的残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱，得到104mg标题化合物。LCMS(M+H)+＝545.3。
步骤19-2，2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙 基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈的制备：向5-[(2R)-4-[6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈(1.0当量，0.05mmol，28mg)的EtOH(0.5mL)溶液中加入NaOEt(在EtOH中21％w/w，2.5当量，0.13mmol，0.05mL)。将所得混合物在70℃下加热0.5小时。将反应溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和NH4Cl和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到25mg粗产物。该物质无需纯化而用于下一步。LCMS(M+H)+＝555.2。
步骤19-3，N-({2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]- 2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈(1.0当量，0.05mmol，25mg)的MeOH(1.0mL)溶液中加入NiCl2(0.5当量，0.025mmol，3.3mg)和二碳酸二叔丁酯(2.0当量，0.10mmol，0.023mL)。在0℃下，分批加入NaBH4(7.0当量，0.35mmol，13.5mg)，并将所得混合物在相同温度下搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，并浓缩滤液。剩余的残余物通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱，得到24mg标题化合物。LCMS(M+H)+＝659.4。
步骤19-4，1-{2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2- 乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-基}甲胺的制备：向N-({2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量，0.036mmol，24mg)的DCM(0.5mL)溶液中加入TFA(0.10mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。浓缩反应溶液，并将得到的残余物通过C18反相色谱法纯化，用MeCN/水(5-50％)洗脱。合并纯级分，用饱和NaHCO3和NaCl中和，用乙酸乙酯萃取，并用MgSO4干燥。将有机层浓缩，并在高真空下干燥，得到6mg标题化合物。LCMS(M+H)+＝559.2
类似于实施例19，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
2-31 545.4
实施例20：5-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-279)
Figure BDA0002937207430001751
步骤20-1，2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酸的制备：向氮气下4-氟-2-甲基苯甲酸(1.000g，6.49mmol)、Selectfluor(6.895g，19.46mmol)和过硫酸钠(0.772g，3.24mmol)的混合物中加入MeCN(3.2mL)和水(3.2mL)。将混合物在氮气下冷却至-78℃，并添加硝酸银(110.2mg，0.649mmol)。将冷冻的混合物在真空下脱气，并充入氮气(重复3次)。使混合物在氮气下升温至室温，然后在80℃下加热7小时。反应不完全，因此在氮气下加入更多的Selectfluor(2.298g，6.49mmol)、过硫酸钠(0.257g，1.08mmol)和硝酸银(36.7mg，0.216mmol)，并将反应继续在80℃下加热6小时。将混合物通过Celite过滤，并用EtOAc漂洗。用饱和NaHCO3(水溶液)(5X25mL)洗涤滤液。合并的碱性水溶液用1N HCl(水溶液)酸化至pH 2-3，以形成固体。通过真空过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(484.1mg)。将滤液用EtOAc萃取(1X)，将有机层浓缩并通过C18反相柱色谱法纯化，得到更多的产物(314.4mg)。该反应总体上得到呈灰白色固体的标题化合物(798.5mg，4.20mmol，64.7％产率)。
步骤20-2，(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2, 3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：向来自步骤10-1的5-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸(400mg，0.876mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入HATU(500mg，1.31mmol)、DIEA(0.46mL，2.63mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入(3R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(176mg，1.75mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈浅棕色固体的标题化合物(284.6mg，0.53mmol，60.3％产率)。LCMS(M+H)+＝539.5。
步骤20-3，2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3- 基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)的制备：向(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(268.8mg，0.50mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(0.76mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩至干，得到呈棕色胶状物的标题化合物(389.5mg，0.50mmol，100％产率)，其无需进一步纯化而用于下一步。LCMS(M+H)+＝439.1。
步骤20-4，5-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：向2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酸(142.3mg，0.75mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入HATU(265.6mg，0.70mmol)和DIEA(0.26mL，1.50mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将该HATU活化的溶液加入到2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)(389.5mg，0.50mmol)和DIEA(0.52mL，3.00mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈浅棕色固体的标题化合物(245.0mg，0.40mmol，80.4％产率)。LCMS(M+H)+＝611.3。
类似于实施例20，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-262 627.3
1-287 626.5
1-293 610.4
实施例21：5-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-278)
Figure BDA0002937207430001771
步骤21-1，(3R)-4-(6-{[(3R)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}- 2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：向来自步骤10-1的5-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酸(300mg，0.657mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入HATU(325mg，0.854mmol)、DIEA(0.23mL，1.3mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸苄酯(217mg，0.986mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(270.8mg，0.411mmol，62.6％产率)。LCMS(M+H)+＝659.5。
步骤21-2，(3R)-3-{2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6- 酰胺基}吡咯烷-1-甲酸苄酯双(2,2,2-三氟乙酸盐)的制备：向(3R)-4-(6-{[(3R)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90.0mg，0.137mmol)的DCM(0.4mL)溶液中加入TFA(0.2mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩至干，得到呈棕色胶状物的标题化合物(107mg，0.137mmol，100％产率)，其无需进一步纯化而用于下一步。LCMS(M+H)+＝559.4。
步骤21-3，(3R)-3{5-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1- 基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-酰胺基}吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备：向来自步骤20-1的2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酸(38.8mg，0.204mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中加入HATU(72.4mg，0.190mmol)和DIEA(0.071mL，0.41mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将该HATU活化的溶液加入到(3R)-3-{2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-酰胺基}吡咯烷-1-甲酸苄酯双(2,2,2-三氟乙酸盐)(107mg，0.136mmol)和DIEA(0.14mL，0.80mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(63.0mg，0.0862mmol，63.4％产率)。LCMS(M+H)+＝731.3。
步骤21-4，5-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙 氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：向(3R)-3{5-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-酰胺基}吡咯烷-1-甲酸苄酯(63.0mg，0.0862mmol)中加入(甲基磺酰基)苯(0.050mL)和TFA(0.25mL)。将所得混合物在60℃下加热30分钟。将反应混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(39.9mg，0.0669mmol，77.6％产率)。LCMS(M+H)+＝597.4。
类似于实施例21，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-265 613.3
1-288 612.1
1-292 596.4
实施例22：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1- 基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-263)
Figure BDA0002937207430001791
步骤22-1，(3R)-3-{2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6- 酰胺基}吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备：向来自实施例21的步骤1的(3R)-4-(6-{[(3R)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.041mmol)在DCM(0.4mL)中的溶液中加入TFA(0.1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，并真空浓缩，以除去挥发性溶剂。将残余物溶解于ACN(0.3mL)中，并用TEA(16μL，约3当量)中和，其无需进一步纯化而用于下一步。LCMS(M+H)+＝559.3。
步骤22-2，(3R)-3-{2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基] 哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-酰胺基}吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备：向1-(三氟甲基)环戊烷-1-甲酸(11mg，0.06mmol)的ACN(0.5mL)溶液中加入HATU(22mg，0.06mmol)和TEA(11μL，0.08mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液用来自步骤1的(3R)-3-{2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-酰胺基}吡咯烷-1-甲酸苄酯(22mg，0.039mmol)处理。将反应在室温下搅拌30分钟，并直接通过C18反相柱色谱法纯化，得到标题化合物(21mg，74％产率)。LCMS(M+H)+＝723.8。
步骤22-3，2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1- 基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：向(3R)-3-{2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-酰胺基}吡咯烷-1-甲酸苄酯(21mg，0.029mmol)的TFA(0.5mL)溶液中加入一滴甲基(苯基)硫烷。将所得混合物在60℃下搅拌1小时，并冷却至室温。在除去挥发性溶剂后，将残余物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈白色粉末的标题化合物(14mg，82％产率)。LCMS(M+H)+＝589.4。
类似于实施例22，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-250 523.6
1-251 608.3
1-252 608.3
1-264 537.6
1-273 603.5
1-274 629.5
1-280 575.5
1-285 641.4
1-294 613.4
1-295 593.4
1-297 615.5
1-298 611.3
1-299 603.3
1-300 575.3
1-301 575.3
1-302 563.3
1-304 588.4
1-308 577.6
1-314 575.5
1-318 607.5
1-321 589.3
1-324 603.5
1-325 603.5
1-327 589.3
1-328 571.4
1-329 589.4
1-335 602.5
1-352 597.4
1-353 583.4
1-354 611.4
1-368 603.3
实施例23：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1- 基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-255)
Figure BDA0002937207430001811
步骤23-1，2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1- 基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：向1-(三氟甲基)环戊烷-1-甲酸(13mg，0.071mmol)的ACN(0.5mL)溶液中加入HATU(27mg，0.071mmol)和TEA(19μL，0.14mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液用来自实施例20的步骤3的中性2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(20mg，0.045mmol)处理。将反应在室温下搅拌30分钟，并直接通过C18反相柱色谱法纯化，得到标题化合物(19mg，70％产率)。LCMS(M+H)+＝603.6。
类似于实施例23，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例可能需要还原性胺化，以在最后一步引入叔胺部分：
Figure BDA0002937207430001812
Figure BDA0002937207430001821
实施例24：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1- 基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-283)
Figure BDA0002937207430001822
步骤24-1，2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1- 基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：向1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(632mg，3.76mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入HATU(1.43g，3.76mmol)和TEA(0.67mL，5.02mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液用来自实施例20的步骤3的2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(1.10g，2.51mmol)处理。将反应在室温下搅拌30分钟，并直接通过C18反相柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.85g，58％产率)。LCMS(M+H)+＝589.4。
类似于实施例24，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例可能需要还原性胺化，以在最后一步引入叔胺部分：
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-344 588.4
1-349 602.5
1-358 597.2
1-364 589.4
1-371 633.4
1-390 589.4
1-411 615.4
实施例25：6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷- 1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1-374)
Figure BDA0002937207430001831
步骤25-1，(3R)-4-(6-溴-2-氰基吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：向1000-mL圆底烧瓶中放入6-溴-3-氟氰基吡啶(50.0g，249mmol)、(R)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(59g，275mmol)、DIEA(97g，750mmol)和DMSO(500mL)。将所得反应混合物在90℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并用水(1000mL)猝灭。用乙酸乙酯(3x1000mL)萃取所得溶液。有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。这产生呈黄色油状物的标题化合物(100g，66％)。LCMS(M+H)+＝395.1。
步骤25-2，(3R)-4-[2-氰基-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸 叔丁酯的制备：向用惰性氮气氛吹扫并保持的250-mL圆底烧瓶中放入(3R)-4-(6-溴-2-氰基吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g，13mmol)、(2-乙氧基苯基)硼酸(4.0g，26mmol)、碳酸钾(5.0g，36mmol)、Pd(DtBPF)Cl2(0.4g，0.62mmol)和二氧杂环己烷/水(50mL/5mL)。将所得溶液在80℃下搅拌1小时，并冷却至室温。滤出无机固体，并浓缩滤液。残余物通过硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱。这产生呈微黄色油状物的标题化合物(4.0g，67％)。LCMS(M+H)+＝437.2。
步骤25-3，3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基) 吡啶-2-甲酸的制备：向吹扫的250-mL圆底烧瓶中放入(3R)-4-[2-氰基-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，9.2mmol)、EtOH(40mL)和水(40mL)。该所得溶液在室温下用KOH(5.3g，94mmol)处理，然后在100℃下搅拌50小时。将反应冷却至室温，并浓缩以除去EtOH。用3N HCl将水层的pH调节至6-7。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(2.3g，55％)。LCMS(M+H)+＝456.2。
步骤25-4，6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸乙酯的制 备：向50-mL圆底烧瓶中放入3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酸(1.0g，2.2mmol)、EtOH(10mL)和硫酸(0.5mL)。将所得反应混合物在80℃下搅拌3小时，并冷却至室温。将反应用水(50ml)稀释，然后用碳酸氢钠调节至pH6～7。用EtOAc(3x10mL)萃取所得溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(400mg，48％)。LCMS(M+H)+＝384.2。
步骤25-5，6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷- 1-羰基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸乙酯的制备：向8-mL小瓶中放入(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷(75mg，0.54mmol)、DIEA(210mg，1.62mmol)和DCM(1mL)。将反应混合物冷却至0℃，并用碳酸二(三氯甲基)酯(64mg，0.22mmol)处理。将所得混合物在0℃下搅拌3小时，用水(20mL)猝灭，并用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。活化的吡咯烷无需进一步纯化而直接用于下一步。向8-mL小瓶中加入6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸乙酯(210mg，5.43mmol)、上述活化的吡咯烷、碳酸钾(750mg，5.43mmol)和ACN(2mL)。将所得反应混合物在30℃下搅拌2小时，并冷却至室温。粗产物通过反相C18柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(200mg，68％)。LCMS(M+H)+＝549.4。
步骤25-6，6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷- 1-羰基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸的制备：向8-mL小瓶中放入6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸乙酯(200mg，0.365mmol)、LiOH(88mg，3.7mmol)、EtOH(2mL)和水(1mL)。将所得反应混合物在60℃下搅拌1小时，并冷却至室温。将反应用水(10ml)稀释，然后用3N HCl调节至pH6～7。用EtOAc(3x10mL)萃取所得溶液。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(170mg，90％)。LCMS(M+H)+＝521.6。
步骤25-7，6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷- 1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺甲酸酯的制备：向50-mL圆底烧瓶中放入6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸(80mg，0.15mmol)、HATU(58mg，0.15mmol)、DIEA(40mg，0.30mmol)和DMF(1mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后用(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(20mg，0.20mmol)处理。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。通过采用以下条件的制备型HPLC(Prep-HPLC-013)纯化粗产物：柱，Atlantis Prep T3OBD柱，19*150mm 5um；流动相，水(0.1％FA)和ACN(8分钟内30％B相直到90％)；总流速20mL/min。检测器，UV220nm。这产生呈白色固体的标题化合物(62mg，62％)。LCMS(M+H)+＝603.4。
类似于实施例25，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例可能需要手性分离来获得光学纯的化合物，但未确定其绝对立体化学。在一些实施例中，最后一步需要另外的脱保护：
Figure BDA0002937207430001861
Figure BDA0002937207430001871
实施例26：2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1- 基]-N-[(3R)-1-[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]吡咯烷-3-基]-[2,3'-联 吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-307)
Figure BDA0002937207430001872
步骤26-1，2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1- 基]-N-[(3R)-1-[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]吡咯烷-3-基]-[2,3'-联 吡啶]-6-甲酰胺的制备：在室温下，向实施例22(50mg，0.085mmol)和碳酸氢钾(10mg，0.10mmol)在DMF(1.5mL)中的非均匀溶液中缓慢加入4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮(20mg，0.10mmol)。将所得反应在室温下搅拌16小时。滤出无机固体，然后通过反相C18柱色谱法纯化，得到标题化合物(18mg，30％)。LCMS(M+H)+＝701.4。
实施例27：(2S*)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6- {[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯(化合物 1-367)[*绝对立体化学未确定]
Figure BDA0002937207430001881
步骤27-1，(2S*)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基1H-咪唑-1-甲酸酯的制备：向1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-醇(100mg，0.640mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入1-(1H-咪唑-1-羰基)-1H-咪唑(156mg，0.961mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩至干，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的标题化合物的外消旋混合物(145mg，0.578mmol，90.3％产率)。LCMS(M+H)+＝251.1。通过以下条件纯化该外消旋混合物，得到对映体纯的标题化合物(第二对映异构体：暂时性指定)。
手性拆分条件：
柱：正相Daicel Chiralpak ID柱，20mm ID X 250mm L，5μm颗粒大小
梯度：在己烷中的等度5％EtOH
流速：20mL/min
保留时间：第一对映异构体：1.22min(绝对立体化学未确定；暂时性指定为化合物1-366)；第二对映异构体：1.52min(绝对立体化学未确定；暂时性指定为化合物1-367)。
步骤27-2，(3R)-3-{2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6- 酰胺基}吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备：向来自步骤21-1的(3R)-4-(6-{[(3R)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(181mg，0.274mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液中加入TFA(0.38mL，4.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩至干。将粗TFA盐用饱和NaHCO3(水溶液)中和，得到呈棕色固体的标题化合物(153mg，0.274mmol，100％产率)。LCMS(M+H)+＝559.3。
步骤27-3，(2S*)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(6-{[(3R)-1-[(苄 基氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪- 1-甲酸苄酯的制备：在密封管中，向(3R)-3-{2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-酰胺基}吡咯烷-1-甲酸苄酯(110mg，0.197mmol)的THF(5.0mL)溶液中加入DIEA(0.270mL，1.55mmol)和(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基1H-咪唑-1-甲酸酯(75mg，0.30mmol)。将混合物在100℃下加热24小时。将混合物浓缩至干，并将残余物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，0.162mmol，82.2％产率)。LCMS(M+H)+＝741.4。
步骤27-4，(2S*)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2’-乙氧基-6- {[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3’-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯甲酸盐 的制备：向(2S*)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(6-{[(3R)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸苄酯(120mg，0.162mmol)中加入TFA(2.0mL)。将所得混合物在60℃下加热2小时。将反应混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈白色固体的标题化合物(72.0mg，0.110mmol，67.9％产率)。LCMS(M+H)+＝597.4。
类似于实施例27，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例的绝对立体化学未确定。在一些实施例中，最后一步不需要另外的脱保护：
Figure BDA0002937207430001891
Figure BDA0002937207430001901
*绝对立体化学未确定
实施例28：(2S*)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6- {[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯 (化合物1-392)[*绝对立体化学未确定]
Figure BDA0002937207430001902
步骤28-1，(2S*)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2’-乙氧基-6- {[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3’-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯 的制备：向(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2’-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3’-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯甲酸盐(40.0mg，0.0613mmol)的MeOH(3.0mL)溶液中加入低聚甲醛(38.5mg)和氰基硼氢化钠(38.5mg，0.613mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用TFA(0.1mL)猝灭，并用饱和NaHCO3(水溶液)重新碱化。将混合物用DCM萃取，并将有机层在真空中浓缩至干。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(26.1mg，0.0420mmol，68.5％产率)。LCMS(M+H)+＝621.5。
类似于实施例28，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。一些实施例的绝对立体化学未确定：
Figure BDA0002937207430001903
Figure BDA0002937207430001911
*绝对立体化学未确定
实施例29：5-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'- 乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-438)
Figure BDA0002937207430001912
步骤29-1，5-氟-1H-吲哚-7-甲腈的制备：向7-溴-5-氟-1H-吲哚(920mg，4.30mmol)、二氰基锌(1.514g，12.89mmol)和Pd(PPh3)4(993mg，0.860mmol)在密封管中的混合物中加入DMF(10mL)。将氮气(气体)通过反应混合物鼓泡。将所得混合物在120℃下加热16小时。将混合物用水猝灭，并用DCM萃取(3X)。将合并的有机物浓缩至干，并将残余物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(676mg，4.22mmmol，98％产率)。
步骤29-2，7-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸4-硝基苯酯的制备：向5-氟-1H-吲哚-7-甲腈(306mg，1.91mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(463mg，2.30mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中加入TEA(0.80mL，5.74mmol)和DMAP(23.4mg，0.191mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，但该反应不完全。加入更多的氯甲酸4-硝基苯酯(463mg，2.30mmol)和三乙胺(0.80mL，5.73mmol)，并继续反应2小时。将混合物浓缩至干，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(411mg，1.26mmol，66％产率)。
步骤29-3，5-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'- 乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：向来自实施例20的步骤3的2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(50.0mg，0.114mmol)和7-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸4-硝基苯酯(44.5mg，0.137mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入DMAP(34.8mg，0.285mmol)。将混合物在50℃下加热1小时。混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(14.5mg，0.023mmol，20％产率)。LCMS(M+H)+＝625.4。
类似于实施例29，在不同步骤中使用适当的取代试剂和底物制备以下化合物。
化合物编号 MS(M+H)<sup>+</sup>
1-425 634.1
1-428 616.2
1-429 607.4
1-430 633.3
1-431 615.2
1-432 606.3
1-436 650.5
1-437 649.4
1-439 624.3
实施例30：5-[(2R)-4-[2-氯-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N- [(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(化合物1-261)
Figure BDA0002937207430001921
步骤30-1，5-[(2R)-4-[2-氯-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N- [(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备：向2-氯-4-氟苯甲酸(35.9mg，0.206mmol)和HATU(73.0mg，0.192mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中加入DIEA(0.072mL，0.41mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将该HATU活化的溶液加入到来自实施例20的步骤3的2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸盐)(107mg，0.137mmol)和DIEA(0.072mL，0.41mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物通过C18反相柱色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(39.4mg，0.0645mmol，47％产率)。LCMS(M+H)+＝595.5。
实施例31：N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3- [(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1-410)
Figure BDA0002937207430001931
步骤31-1，6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌 嗪-1-基]吡啶-2-甲酸的制备：在室温下，向来自实施例25的步骤3的3-[(2R)-4-[(叔丁氧基)羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酸(450mg，0.98mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入TFA(1.14mL，14.8mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，并真空浓缩，得到6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸。将该残余物溶解于ACN(2mL)中，并用Et3N(约0.3mL)中和。该溶液无需进一步纯化即用于下一个HATU偶合步骤。
在室温下，向1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(332mg，1.98mmol)的ACN(5mL)溶液中加入HATU(751mg，1.98mmol)，随后加入Et3N(0.26mL，1.98mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将该HATU活化的溶液用上述6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸溶液处理。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并真空浓缩。残余物通过C18反相柱色谱法纯化，得到标题化合物(290mg，58％产率)。LCMS(M+H)+＝506.3。
步骤31-2，N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3- [(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺的制备：向6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酸(70mg，0.14mmol)和HATU(58.0mg，0.15mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入Et3N(0.074mL，0.55mmol)。在室温下搅拌5分钟后，将所得溶液用(S)-奎宁环-3-胺二盐酸盐(33mg，0.17mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌1小时，并直接通过C18反相柱色谱法纯化，得到标题化合物(40mg，47％产率)。LCMS(M+H)+＝614.3。
实施例A-1：肠胃外药物组合物
为了制备适于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-100mg式(I)化合物的水溶性盐或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在无菌水中，随后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲液以及可选的酸或碱来调节pH。将该混合物引入适于通过注射施用的单位剂型中。
实施例A-2：口服溶液
为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中，得到20mg/mL的溶液。
实施例A-3：口服片剂
通过将20-50重量％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例A-4：口服胶囊
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将10-500mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。
实施例A-5：局部凝胶组合物
为了制备药用局部凝胶组合物，将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与羟丙基纤维素、丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物引入适于局部给药的容器如管中。
实施例B-1：MC2R测定
膜制备：
由稳定表达hMC2受体和hMRAP辅助蛋白的CRE-bla-CHO-K1细胞(Thermo Fisher)制备粗制膜级分。在标准组织培养皿上，使细胞在具有以下添加剂的GlutaMax DMEM生长培养基(Gibco)中生长至85-100％汇合：10％透析的FBS(Gemini)、0.1mM NEAA(Gibco)、25mMHEPES(Gibco)、5μg/mL杀稻瘟素(Goldbio)、100μg/mL zeocin(Invitrogen)、600μg/mL潮霉素(Goldbio)。为了制备膜，将细胞刮下并收集在1X Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(Corning)中，然后以1000RPM进行沉淀。将细胞沉淀物在膜制备缓冲液(20mM HEPES，6mM MgC12和1mMEGTA，蛋白酶抑制剂片(Pierce)调节至pH 7.4)中重建，使用杜恩斯匀浆器均化，并通过以12,000RPM离心对所得膜级分进行沉淀。将膜沉淀物重悬在膜制备缓冲液中，骤冻，并保存在-80℃下以备后用。
对于hMC2拮抗剂的结合测定方案：
hMC2膜结合测定采用以下组分：放射性标记[125I]ACTH(1-39)Tyr23(PerkinElmer)，小麦胚芽凝集素包被的PVT SPA珠(PerkinElmer)，粗制hMC2R膜，和化合物。简言之，在开始测定之前，将hMC2R膜与SPA珠在结合测定缓冲液(50mM HEPES，5mMMgCl2，1mM CaCl2，0.2％BSA，蛋白酶抑制剂片(Pierce)调节至pH7.4)中一起孵育。将化合物(化合物的终浓度一般为0-10,000nM)、SPA膜和[125I]ACTH(1-39)Tyr23以0.2nM的终浓度平板接种到96孔测定板中测定化合物的剂量响应，并在室温下孵育1.5小时。使用Top CountNXT读取测定板，并使用GraphPad Prism 6非线性回归分析确定化合物的Ki值。
表A中描述了选择性化合物的示例性结合亲和力。将效力分为四个标准：+表示Ki在1,000nM至10,000nM之间；++表示Ki在100nM至1,000nM之间；+++表示Ki在10nM至100nM之间；++++表示Ki低于10nM。
表A
Figure BDA0002937207430001961
Figure BDA0002937207430001971
Figure BDA0002937207430001981
Figure BDA0002937207430001991
Figure BDA0002937207430002001
Figure BDA0002937207430002011
Figure BDA0002937207430002021
Figure BDA0002937207430002031
Figure BDA0002937207430002041
*绝对立体化学未确定
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员而言为提示性的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (55)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002937207420000011
其中：
RA为未取代或取代的苯基、未取代或取代的单环杂芳基，其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代；
Ra、Rb和Rc独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Ra、Rb和Rc的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
L为不存在、-C(＝O)-、-C(＝O)NR7-或-SO2-；
RB为未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环、未取代或取代的C1-C7烷基、未取代或取代的C1-C7氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代；
或者RB和R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元杂环，其中如果该3至7元杂环被取代，则该3至7元杂环被Rd、Re和Rf取代；
Rd、Re和Rf独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Rd、Re和Rf的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
X1为CR6或N；
X2为CR6或N；
X3为CR6或N；
R1为未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的C3-C6环烷基，其中如果R1被取代，则R1被氢、-OR8、卤素、-N(R7)2或–CN取代；
R2和R3独立地为氢、未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的C3-C6环烷基，其中R2和R3的任何取代的基团被氢、-OR8、-N(R7)2、卤素或–CN取代；
或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-；
或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成未取代或取代的3至6元单环碳环；
R4和R5独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的-(C1-C6烷基)-碳环或者未取代或取代的-(C1-C6烷基)-杂环，其中R4和R5的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；
或者R4和R5与它们所连接至的氮原子一起形成取代或未取代的3至6元杂环，其中如果该3至6元杂环被取代，则该3至6元杂环被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；
或者R2和R4与它们所连接至的居间原子一起形成取代或未取代的5至6元含N杂环；
每个R6独立地选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、-CN、-OR8、-SR8、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2或-N(R7)2；
每个R7独立地选自氢、取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基；
或者两个R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至6元单环杂环；
每个R8独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的芳基以及未取代或取代的杂芳基；
每个R9独立地为氢、卤素、未取代或取代的C1-C4烷基、未取代或取代的C1-C4烷氧基、未取代或取代的C1-C4氟烷基、未取代或取代的C1-C4氟烷氧基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、-CN、-OH、-CO2R8、-CH2CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-C(＝O)N(R7)OR8、-CH2C(＝O)N(R7)2、-N(R7)2、-CH2N(R7)2、-C(R8)2N(R7)2、-NR7C(＝O)R8、-CH2NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)N(R7)2、-NR7C(＝O)N(R7)2、C(R8)＝N(R7)-OR8、-SR8、-S(＝O)R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2；
每个R10独立地选自未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的苯基以及未取代或取代的杂芳基；
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
L为-C(＝O)-；
R2和R3独立地为氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2OR8或-CH2NHR7；
或者R2和R3与它们所连接至的碳原子一起形成-C(＝O)-。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RA为未取代或取代的苯基、未取代或取代的单环6元杂芳基、未取代或取代的单环5元杂芳基，其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RA为未取代或取代的苯基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的嘧啶基、未取代或取代的吡嗪基、未取代或取代的哒嗪基、未取代或取代的三嗪基、未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的吡咯基、未取代或取代的噁唑基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的吡唑基、未取代或取代的三唑基、未取代或取代的四唑基、未取代或取代的异噁唑基、未取代或取代的异噻唑基、未取代或取代的噁二唑基或者未取代或取代的噻二唑基；其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RA为未取代或取代的苯基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的嘧啶基、未取代或取代的吡嗪基或者未取代或取代的哒嗪基；其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RA为未取代或取代的苯基或者未取代或取代的吡啶基，其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RA为
Figure FDA0002937207420000041
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RA为
Figure FDA0002937207420000051
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RA为
Figure FDA0002937207420000052
其中V为CH或N。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(II)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002937207420000053
其中，
V为CH或N。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的双环碳环、未取代或取代的多环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的双环杂环、未取代或取代的多环杂环，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的桥连碳环、未取代或取代的螺碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的桥连杂环、未取代或取代的螺杂环，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的单环6元杂芳基、未取代或取代的单环5元杂芳基、未取代或取代的双环杂芳基、单环C3-C8环烷基、未取代或取代的桥连C5-C10环烷基、未取代或取代的螺C5-C10环烷基、未取代或取代的单环C2-C8杂环烷基、未取代或取代的桥连C5-C10杂环烷基或者未取代或取代的螺C5-C10杂环烷基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为未取代或取代的碳环，其为未取代或取代的苯基、未取代或取代的萘基、未取代或取代的茚满基、未取代或取代的茚基、未取代或取代的四氢萘基、未取代或取代的环丙基、未取代或取代的环丁基、未取代或取代的环戊基、未取代或取代的环戊烯基、未取代或取代的环己基、未取代或取代的环己烯基、未取代或取代的环庚基、未取代或取代的环辛基、未取代或取代的螺[2.2]戊基、未取代或取代的螺[3.3]庚基、未取代或取代的螺[3.5]壬基、未取代或取代的螺[4.4]壬基、未取代或取代的螺[4.5]癸基、未取代或取代的降冰片基、未取代或取代的降冰片烯基、未取代或取代的双环[1.1.1]戊基、未取代或取代的金刚烷基或者未取代或取代的十氢萘基。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的吡咯基、未取代或取代的噁唑基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的吡唑基、未取代或取代的三唑基、未取代或取代的四唑基、未取代或取代的异噁唑基、未取代或取代的异噻唑基、未取代或取代的噁二唑基、未取代或取代的噻二唑基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的嘧啶基、未取代或取代的吡嗪基、未取代或取代的哒嗪基、未取代或取代的三嗪基、未取代或取代的喹啉基、未取代或取代的异喹啉基、未取代或取代的噌啉基、未取代或取代的酞嗪基、未取代或取代的喹唑啉基、未取代或取代的喹喔啉基、未取代或取代的萘啶基、未取代或取代的蝶啶基、未取代或取代的吲嗪基、未取代或取代的氮杂吲嗪基、未取代或取代的吲哚基、未取代或取代的氮杂吲哚基、未取代或取代的吲唑基、未取代或取代的氮杂吲唑基、未取代或取代的苯并咪唑基、未取代或取代的氮杂苯并咪唑基、未取代或取代的苯并三唑基、未取代或取代的氮杂苯并三唑基、未取代或取代的苯并噁唑基、未取代或取代的氮杂苯并噁唑基、未取代或取代的苯并异噁唑基、未取代或取代的氮杂苯并异噁唑基、未取代或取代的苯并呋喃基、未取代或取代的氮杂苯并呋喃基、未取代或取代的苯并噻吩基、未取代或取代的氮杂苯并噻吩基、未取代或取代的苯并噻唑基、未取代或取代的氮杂苯并噻唑基或者未取代或取代的嘌呤基。
16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为未取代或取代的吖丙啶基、未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的氧杂环丁烷基、未取代或取代的硫杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的四氢呋喃基、未取代或取代的四氢噻吩基、未取代或取代的噁唑烷酮基、未取代或取代的四氢吡喃基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的吗啉基、未取代或取代的硫代吗啉基、未取代或取代的哌嗪基、未取代或取代的高哌啶基、未取代或取代的氧杂环庚烷基、未取代或取代的硫杂环庚烷基、未取代或取代的氧氮杂
Figure FDA0002937207420000071
基、未取代或取代的二氧杂
Figure FDA0002937207420000072
基、未取代或取代的硫氮杂
Figure FDA0002937207420000073
基、未取代或取代的氮杂螺[3.3]庚烷基、未取代或取代的氮杂螺[3.4]辛烷基、未取代或取代的氮杂螺[3.4]辛烷基或者未取代或取代的氮杂螺[4.4]壬基。
17.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为未取代或取代的苯基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的嘧啶基、未取代或取代的吡嗪基或者未取代或取代的哒嗪基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
18.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为未取代或取代的苯基或者未取代或取代的吡啶基，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代。
19.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为
Figure FDA0002937207420000081
20.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为
Figure FDA0002937207420000082
21.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RB为
Figure FDA0002937207420000083
其中Z为CH或N。
22.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(III)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002937207420000091
其中，
V为CH或N；
Z为CH或N。
23.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IV)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002937207420000092
24.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(V)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002937207420000093
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R1为-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的-(C1-C6烷基)-碳环或者未取代或取代的-(C1-C6烷基)-杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；
R5选自氢和C1-C6烷基；
或者R4和R5与它们所连接至的氮原子一起形成取代或未取代的3至6元杂环，其中如果该3至6元杂环被取代，则该3至6元杂环被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环或者未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代；
R5选自氢、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3。
29.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(VI)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002937207420000111
30.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(VII)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002937207420000112
其中：
RA为未取代或取代的苯基或者未取代或取代的吡啶基，其中如果RA被取代，则RA被Ra、Rb和Rc取代；
L为-C(＝O)-或-C(＝O)NR7-；
RB为未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，其中如果RB被取代，则RB被Rd、Re和Rf取代；
或者RB和R7与它们所连接至的氮原子一起形成未取代或取代的3至7元杂环，其中如果该3至7元杂环被取代，则该3至7元杂环被Rd、Re和Rf取代。
31.根据权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
RA为
Figure FDA0002937207420000121
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1为CR6；
X2为CR6；
X3为CR6。
33.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1为N；
X2为CR6；
X3为CR6。
34.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1为CR6；
X2为N；
X3为CR6。
35.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1为CR6；
X2为CR6；
X3为N。
36.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(IX)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0002937207420000131
其中，
V为CH或N。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4为未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的含有1-2个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4为未取代或取代的C1-C6烷基，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的含有1-4个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R4为未取代或取代的含有1-2个N原子和0或1个O或S原子的单环4、5或6元杂环，其中R4的任何取代的基团被一个或多个卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、-N(R7)2、-OR8、-CN、-CO2R8、-C(＝O)N(R7)2、-SR8、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R10、-SO2R10或-SO2N(R7)2取代。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Ra选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基，其中Ra的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
Rb和Rc独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基，其中Rb和Rc的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代。
41.根据权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Ra为氢、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Rb和Rc独立地选自氢、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3或-CH2CH2N(CH3)2。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Rd选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C6环烷基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Rd的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
Re和Rf独立地选自氢、卤素、-OR8、-CN、-N(R7)2、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6氟烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基。
43.根据权利要求1-41中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Rd选自氢、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、未取代或取代的环丙基、未取代或取代的环丁基、未取代或取代的环戊基、未取代或取代的环己基、未取代或取代的C2-C7杂环烷基、未取代或取代的苯基或者未取代或取代的单环杂芳基，其中Rd的任何取代的基团被一个或多个R9基团取代；
Re和Rf独立地选自F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CN、-OH、-OCH3和-OCH2CH3。
44.一种化合物，其为：
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2',3'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2'-氯-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-氰基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2'-氯-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3'-氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-丙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-(丙烷-2-基氧基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-羟基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-环丙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-氨基乙基)-4-(4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-氨基乙基)-4-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-2'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-氨基乙基)-4-(4-(4'-(氨基甲基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-氨基乙基)-4-(4-(4'-(氨基甲基)-5-甲基-[1,1'-联苯基]-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
(R)-3'-((2-氨基乙基)氨基甲酰基)-4'-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-甲酸甲酯；
(R)-N3'-(2-氨基乙基)-4'-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-N2-甲基-[1,1'-联苯基]-2,3'-二甲酰胺；
(R)-N3'-(2-氨基乙基)-4'-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基)-N2,N2-二甲基-[1,1'-联苯基]-2,3'-二甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2'-(氨基甲基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-3-氟-5-甲基-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-丙基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-4'-丙基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(3-乙氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(3-乙氧基吡啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(4-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(吡啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2-氯-4-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4'-(氨基甲基)-3-氟-5-甲基-[1,1'-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氟苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-4-氯苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(3,5-二氯吡啶-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2-氯-4-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氟苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2,4-二甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2-环丙基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(吡啶-2-基)甲基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(吡啶-3-基)甲基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-{4-甲基-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(哌啶-4-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(2,6-二甲基吡啶-3-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-(4-氟-2-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4-叔丁基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(1H-咪唑-5-基)甲基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(2-氨基吡啶-4-基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4,6-二甲基吡啶-3-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4-氯-2-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4-环丙基-2-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(3-氯-5-氟吡啶-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(哌嗪-1-基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(二甲基氨基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲酰胺；
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-{4-甲基-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
N-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-哌啶-3-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]苯甲酰胺；
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-{4-氟-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-{[(2R)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-{2-氟-4-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-{2-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[2-(吗啉-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[3-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-{[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-{[(2S)-吗啉-2-基]甲基}苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-(2-氯-4-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-(2-氯-4-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-{4-氯-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[2-(甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[2-(吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-{[(2R)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-{[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基}苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[6-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(1H-咪唑-2-基)甲基]苯甲酰胺；
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-{[(3S)-吗啉-3-基]甲基}苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-(4-氯-2-乙氧基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[6-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[4-(二甲基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[2-(二甲基氨基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[2-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
5-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(2R)-4-[2-(二甲基氨基)-6-甲基吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[6-(甲基氨基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
5-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2-氨基甲酰基-4-氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-{4-氯-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-{2-[乙基(甲基)氨基]-4-氟苯甲酰基}哌嗪-1-基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
2-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢嘧啶-5-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2-氯-4-乙氧基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-[(2R)-4-{4-氯-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯甲酰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺。
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(4-乙氧基嘧啶-5-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2-氯-4-环丙氧基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)乙基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
N-[(氮杂环丁烷-3-基)甲基]-5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-(乙基氨基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}苯甲酰胺；
6-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}苯甲酰胺。
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丙烷羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(金刚烷-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2'-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[1-(2,2-二氟乙基)环丁烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(1-乙基环丁烷羰基)哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[反式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(1-乙基环戊烷羰基)哌嗪-1-基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2,4-二氯苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(3-乙氧基吡嗪-2-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(3-乙氧基吡嗪-2-基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-6-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-2-氟-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(3-乙氧基吡嗪-2-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(4-氯-2-氰基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(3,5,7-三氟金刚烷-1-羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(3,5,7-三氟金刚烷-1-羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[2-(二氟甲基)-4-氟苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[1-(二氟甲基)-3,3-二氟环丁烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[3,3-二氟-1-(三氟甲基)环丁烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-3-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[反式-3-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-(2-叔丁基吡咯烷-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-[(5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1,2,2,3-四甲基环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2-环丙基吡咯烷-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-{7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷-1-羰基}-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[(2S)-2-叔丁基吡咯烷-1-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-甲氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[(2R)-2-叔丁基吡咯烷-1-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-甲氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(2-氟丙烷-2-基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(2,2-二乙基吡咯烷-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[2-甲基-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-{[(2R)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[1-(2,2-二氟乙基)环丁烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-{[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲基}-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3-甲氧基-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[顺式-4-(三氟甲基)环己烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-(三氟甲基)环丁基(3R)-4-[6-(2-乙氧基苯基)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-苯基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-[6-(2-乙氧基苯基)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(7-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
(1R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(1-苯基环戊烷羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(1-苯基环丁烷羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[2,2-二氟-7,7-二甲基双环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[(2S)-2-叔丁基吡咯烷-1-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[(2R)-2-叔丁基吡咯烷-1-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(1-苯基环丁烷羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(2,2,2-三氟乙基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(7-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[5-(三氟甲基)噻吩-2-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
3-(三氟甲基)戊烷-3-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
5-[(2R)-4-[1-(2,4-二氟苯基)环丁烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
(1S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
5-[(2R)-4-(2,5-二氯噻吩-3-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[3-(三氟甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(3,5-二氯噻吩-2-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
1-苯基环丁基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2R)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
3-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-(三氟甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
1-乙基环戊基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(6-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(6-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]氨基甲酰基}-2'-乙氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
5-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-{1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基}-2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
(2R)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
(2S)-1,1,1-三氟-3,3-二甲基丁烷-2-基(3R)-4-(2'-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
2,2-二甲基-1-苯基丙基(3R)-4-(2’-乙氧基-6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基}-[2,3’-联吡啶]-5-基)-3-乙基哌嗪-1-甲酸酯；
5-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3’-联吡啶]-6-甲酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基]-2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(2-氟丙烷-2-基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(2-氟丙烷-2-基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3’-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-(7-氰基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环戊烷羰基]哌嗪-1-基]-N-[(1-甲基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-[2,3’-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-[1-(二氟甲基)环戊烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3’-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[1-(二氟甲基)环戊烷羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-(7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氯-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氯-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氰基-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-(7-氯-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-(7-氯-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-(7-氰基-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[(2S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2'-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[7-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-羰基]哌嗪-1-基]-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2'-乙氧基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；
3-[(2R)-4-(7-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-羰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-[({4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[1,1’-联苯基]-3-基}甲基)氨基]乙-1-醇；
(2S)-1-[({4-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[1,1’-联苯基]-3-基}甲基)氨基]丙-2-醇；
1-{4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
1-{4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
1-{4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-丙氧基-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
2-{[3’-(氨基甲基)-4’-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[1,1’-联苯基]-2-基]氧基}乙-1-醇；
2-{[3’-(氨基甲基)-4’-[(2R)-2-乙基-4-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-[1,1’-联苯基]-2-基]氧基}乙-1-醇；
[3’-(氨基甲基)-4’-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[1,1’-联苯基]-2-基]甲醇；
1-{2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基}甲胺；
1-{2-[(2R)-4-[4’-(氨基甲基)-5-氟-[1,1’-联苯基]-2-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基}甲胺；
1-{6-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基}甲胺；
1-{3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基}甲胺；
1-{5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
1-{5-[(2R)-4-(2-氯-4-甲基苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
1-{5-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
({5-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲基)(甲基)胺；
1-{5-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-2’-乙氧基-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
1-{6-[(2R)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基}甲胺；
1-{2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-(2,3,4-三氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
1-{2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
{[5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-[(2R)-2-乙基-4-[4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]苯基]甲基}[2-(甲基氨基)乙基]胺；
13-[3-(氨基甲基)-4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]苯基]-N-甲基吡啶-2-胺；
3-[3-(氨基甲基)-4-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]苯基]-N,N-二甲基吡啶-2-胺；
1-{2-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-5-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲胺；
1-{2’-乙氧基-5-[(2R)-4-[4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
1-{2’-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3’-氟-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
1-{2’-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
1-{2’-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-4’-氟-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
1-{2’-乙氧基-4-[(2R)-2-乙基-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基]-5’-氟-[1,1’-联苯基]-3-基}甲胺；
1-{2’-乙氧基-5-[(2R)-4-[6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
1-{2’-乙氧基-5-[(2R)-2-乙基-4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基]-[2,3’-联吡啶]-6-基}甲胺；
N-(3-氨基丙基)-4-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2',3'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-4-{4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-2'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺；
6-[(2R)-4-(2,4-二氯苯磺酰基)-2-乙基哌嗪-1-基]-3-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-氟-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
(3R)-N-(2,4-二氯苯基)-4-[4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-氟-2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基]-3-乙基哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-2-[(3R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-3-乙基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-[(3R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-3-甲基哌嗪-1-基]-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
3-[(2R)-4-[4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-6-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-[(2R)-4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-乙基哌嗪-1-基]-2-(2-乙氧基苯基)吡啶-4-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
45.一种药物组合物，其包含权利要求1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。
47.根据权利要求45所述的药物组合物，其中该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。
48.一种治疗哺乳动物中将会受益于黑皮质素亚型-2受体(MC2R)活性调节的疾病或状况的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用权利要求1-44中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述疾病或状况包括锁骨、颈后部、面部和躯干中脂肪垫的生长，出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛症、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松症、胰岛素抵抗、高血糖症和心脏病。
50.一种治疗哺乳动物的库欣综合征的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用权利要求1-44中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
51.一种减少哺乳动物中的促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用黑皮质素亚型-2受体(MC2R)的选择性小分子拮抗剂。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述选择性MC2R拮抗剂减少由垂体促肾上腺皮质激素细胞的微腺瘤分泌ACTH。
53.根据权利要求51或权利要求52所述的方法，其中所述选择性小分子MC2R拮抗剂与MC2R结合或相互作用，并且基本上不与其他任何黑皮质素亚型受体结合或相互作用。
54.根据权利要求51-53中任一项所述的方法，其中所述选择性小分子MC2R拮抗剂对MC2R的选择性是对其他任何黑皮质素亚型受体的至少10倍。
55.根据权利要求51-54中任一项所述的方法，其中所述选择性小分子MC2R拮抗剂是权利要求1-44中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
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