BR112020024577A2 - Antagonistas de receptor de melanocortina subtipo 2 (mc2r) e usos dos mesmo - Google Patents

Antagonistas de receptor de melanocortina subtipo 2 (mc2r) e usos dos mesmo Download PDF

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Abstract

são descritos no presente documento compostos que são moduladores de receptor de melanocortina subtipo 2 (mc2r), métodos de produção de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem tais compostos, e métodos de uso de tais compostos no tratamento de condições, doenças ou transtornos que seriam beneficiados da modulação de atividade de mc2r.

Description

“ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE MELANOCORTINA SUBTIPO 2 (MC2R) E USOS DOS MESMOS”
PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório nº US 62/681.011 depositado em 5 de junho de 2018 e do Pedido de Patente Provisório nº US 62/734.873 depositado em 21 de setembro de 2018, cada um dos quais é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
DECLARAÇÃO SOBRE PESQUISA PATROCINADA PELO GOVERNO FEDERAL
[0002] A presente invenção foi elaborada com apoio do governo dos Estados Unidos sob o nº de Concessão SBIR 1R43DK115245-01 outorgado pelo National Institutes of Health. O governo detém certos direitos sobre a invenção.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0003] São descritos no presente documento compostos que modulam a atividade de um ou mais receptores de melanocortina, métodos de produção de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem tais compostos e métodos de uso de tais compostos no tratamento de condições, doenças ou transtornos que seriam beneficiados da atividade de modulação de receptor de melanocortina subtipo 2 (MC2R).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0004] Os receptores de melanocortina formam uma família de receptor acoplado à proteína G (GPCRs) (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R e MC5R) que são seletivamente ativados por diferentes hormônios adrenocorticotrópicos de peptídeos de melanocortina (ACTH), e hormônio estimulante de α-, β- e γ-
melanócito de peptídeos de melanocortina (α-MSH, β-MSH, e γ-MSH) que são todos derivados proteoliticamente de hormônio de pró-opiomelanocortina ou POMC. ACTH é um peptídeo de 39 aminoácidos que é o principal regulador de síntese e secreção de glicocorticoide adrenal e tem apenas afinidade com MC2R. Como o atuante central nesse eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal (HPA), ACTH é secretado pelo sistema pituitário em resposta a estímulos estressantes e atua na glândula adrenal para estimular a síntese e a secreção de cortisol. A modulação de MC2R é interessante para o tratamento de condições, doenças ou transtornos que se beneficiariam da modulação de atividade de receptor de melanocortina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] Os compostos descritos no presente documento são compostos moduladores de receptor de melanocortina. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento modulam uma ou mais das proteínas de subtipo de receptor de melanocortina. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento modulam duas ou mais das proteínas de subtipo de receptor de melanocortina. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento modulam MC2R.
[0006] Em um aspecto, é descrito no presente documento um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
Fórmula (I) em que: RA é fenila não substituída ou substituída, heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc; Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Ra, Rb e Rc é substituído com um ou mais grupos R9; L é ausente, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, ou -SO2-; RB é carbociclo não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído, C1-C7 alquila não substituída ou substituída, C1-C7 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf; ou RB e R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo de 3 a 7 membros não substituído ou substituído, em que se o heterociclo de 3 a 7 membros é substituído, então, o heterociclo de 3 a 7 membros é substituído com Rd, Re e Rf; Rd, Re e Rf são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rd, Re e Rf é substituído com um ou mais grupos R9; X1 é CR6 ou N; X2 é CR6 ou N; X3 é CR6 ou N; R1 é uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída ou C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, em que se R1 é substituído, então, R1 é substituído com hidrogênio, -OR8, halogênio, -N(R7)2, ou -CN; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída ou C3- C6cicloalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de R2 e R3 é substituído com hidrogênio, -OR8, -N(R7)2, halogênio ou -CN; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar -C(=O)-; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar um carbociclo monocíclico de 3 a 6 membros não substituído ou substituído; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -(C1-C6 alquil)-carbociclo não substituído ou substituído ou -(C1-C6 alquil)-heterociclo não substituído ou substituído, em que qualquer grupo substituído de R4 e R5 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, - C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, - NR7SO2R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; ou R4 e R5 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, em que se o heterociclo de 3 a 6 membros é substituído, então, o heterociclo de 3 a 6 membros é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -N(R7)2, -OR8, -CN, - CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, - NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; ou R2 e R4 são tomados juntos com os átomos intercalados aos quais são fixados para formar um heterociclo contendo N de 5 a 6 membros substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3- C6cicloalquila não substituída ou substituída, C1- C6fluoroalquila não substituída ou substituída, -CN, - OR8, -SR8, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2 ou -N(R7)2; cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heteroarila não substituída ou substituída; ou dois R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 6 membros não substituído ou substituído; cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, e heteroarila não substituída ou substituída; cada R9 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4alquila não substituída ou substituída, C1-C4alcóxi não substituído ou substituído, C1-C4fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C4fluoroalcóxi não substituído ou substituído, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -CN, -OH, -CO2R8, -CH2CO2R8, -
C(=O)N(R7)2, -C(=O)N(R7)OR8, -CH2C(=O)N(R7)2, -N(R7)2, - CH2N(R7)2, -C(R8)2N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -CH2NR7C(=O)R8, - NR7C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)N(R7)2, C(R8)=N(R7)-OR8, -SR8, - S(=O)R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; cada R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída e heteroarila não substituída ou substituída; n é 1 ou 2.
[0007] No presente documento, também são descritas composições farmacêuticas que compreendem um composto descrito no presente documento ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração a um mamífero por administração intravenosa, administração subcutânea, administração oral, inalação, administração nasal, administração dérmica ou administração oftálmica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração a um mamífero por administração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, uma suspensão, um gel, uma dispersão, uma solução, uma emulsão, uma pomada ou uma loção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, uma pílula ou uma cápsula.
[0008] Em qualquer um dos aspectos mencionados acima há modalidades adicionais nas quais a quantidade eficaz do composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é: (a) sistemicamente administrado ao mamífero; e/ou (b) administrado oralmente ao mamífero; e/ou (c) administrado intravenosamente ao mamífero; e/ou (d) administrado por inalação; e/ou (e) administrado por administração nasal; ou e/ou (f) administrado por injeção ao mamífero; e/ou (g) administrado topicamente ao mamífero; e/ou (h) administrado por administração oftálmica; e/ou (i) administrado retalmente ao mamífero; e/ou (j) administrado não sistemicamente ou localmente ao mamífero.
[0009] Em qualquer um dos aspectos mencionados anteriormente há modalidades adicionais que compreendem administrações únicas da quantidade eficaz do composto, o que inclui modalidades adicionais em que o composto é administrado uma vez ao dia ao mamífero ou o composto é administrado ao mamífero múltiplas vezes durante o período de um dia. Em algumas modalidades, o composto é administrado em um cronograma de dosagem contínua. Em algumas modalidades, o composto é administrado em um cronograma de dosagem diária contínua.
[0010] Em qualquer uma das modalidades reveladas no presente documento, o mamífero é um ser humano.
[0011] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são administrados oralmente a um ser humano.
[0012] São fornecidos artigos de fabricação, incluindo material de embalagem, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro do material de embalagem, e um rótulo que indica que o composto ou composição, ou sal farmaceuticamente aceitável,
tautômeros, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo, pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para modular uma ou mais proteínas de subtipo de receptor de melanocortina ou para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de uma doença ou condição que se beneficia da modulação de uma ou mais proteínas de subtipo de receptor de melanocortina.
[0013] Outros objetivos, recursos e vantagens dos compostos, métodos e composições descritos no presente documento se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir. No entanto, deve-se entender que a descrição detalhada e os exemplos específicos, enquanto indicam modalidades específicas, são dados a título de ilustração somente, visto que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da presente revelação se tornam evidentes aos elementos versados na técnica a partir desta descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0014] O hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) é um peptídeo de 39 aminoácidos sintetizado por células corticotrópicas pituitárias anteriores por clivagem proteolítica do hormônio de pró-opiomelanocortina (POMC). ACTH é o principal regulador de síntese e secreção de glicocorticoide adrenal (GC; cortisol em humanos e na maioria das outras espécies; corticosterona em roedores). Como o atuante central nesse eixo hipotalâmico-pituitário- adrenal (HPA), ACTH é secretado pelo sistema pituitário em resposta a estímulos estressantes e atua na glândula adrenal para estimular a síntese e a secreção de cortisol.
Essa estimulação é mediada por um receptor altamente específico acoplado à proteína G (GPCR) que é expresso quase exclusivamente no córtex adrenal. O receptor é o receptor 2 de melanocortina (MC2R), e, junto com ACTH, é parte do maior sistema de melanocortina.
[0015] O sistema de melanocortina compreende uma família de cinco GPCRs (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R e MC5R); seus agonistas naturais, os hormônios estimulantes de α-, β-, e γ-melanócito de peptídeos de melanocortina (α-MSH, β-MSH e γ-MSH) e ACTH; e proteína relacionada a agouti e agouti antagonista de melanocortina endógeno (AGRP). Os receptores de melanocortina (MCRs) têm diferentes seletividades para peptídeos agonistas e antagonistas endógenos e são expressos em diversos tecidos onde servem para funções fisiológicas variadas e distintas (Gantz, I. e T.M. Fong, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E468–E474, 2003).
[0016] É possível modular seletivamente qualquer um dos MCRs ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a modulação seletiva de qualquer um dos MCRs em relação aos outros MCRs, ou combinações dos mesmos, é útil em uma variedade de aplicações clínicas. Em algumas modalidades, a modulação seletiva de qualquer um dos MCRs em relação aos outros MCRs, ou combinações dos mesmos, reduz efeitos colaterais indesejados em uma variedade de aplicações clínicas. Em um aspecto, os compostos descritos no presente documento são antagonistas de MC2R. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são antagonistas seletivos para MC2R em relação a outros MCRs.
[0017] MC2R é um receptor altamente seletivo para ACTH. Embora ACTH possa ativar todos os cinco MCRs, em níveis fisiológicos, a sensibilidade dos outros receptores não é alta o suficiente para ser ativada, e ACTH ativa seletivamente MC2R. Importantemente, os outros agonistas de ocorrência natural α-MSH, β-MSH e γ-MSH não tem afinidade com MC2R (Gantz, I. e T.M. Fong, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E468–E474, 2003). A principal função de MC2R é estimular as células de fasciculata do córtex adrenal para sintetizar e secretar cortisol. MC2R requer que a proteína acessória MRAP (proteína de receptor 2 de melanocortina) de GPCR seja secretada com sucesso para a superfície celular e bem como para função. MRAP é uma pequena proteína com um single domínio transmembranar que forma um homodímero antiparalelo em complexo estável com MC2R e é necessária tanto para expressão de superfície celular de MC2R quanto sua capacidade de se ligar a ACTH. MRAP pode se ligar a qualquer um dos MCRs e afetar suas atividades, mas é apenas essencial para atividade de MC2R. A ligação de ACTH ao complexo MC2R/MRAP em células corticais adrenais ativa GS para elevar os níveis de cAMP intracelulares que, por sua vez, estimula a síntese e a secreção de cortisol ao regular múltiplas etapas na via esteroidogênica.
[0018] A síndrome de Cushing é um transtorno raro caracterizado por exposição a glicocorticoide excessiva crônica. Os sinais clínicos de síndrome de Cushing incluem crescimento de blocos de gordura (clavícula, nuca, face e tronco), sudorese excessiva, dilatação de capilaridades, afinamento da pele, fraqueza muscular, hirsutismo, depressão/ansiedade, hipertensão, osteoporose, resistência à insulina, hiperglicemia, doença cardíaca e uma gama de outros distúrbios metabólicos que resultam em alta morbidade.
Se inadequadamente controlada em suas formas graves, a síndrome de Cushing é associada à alta mortalidade.
Embora o excesso de glicocorticoide possa, algumas vezes, ser independente de ACTH, por exemplo, de secreção autônoma excessiva de cortisol de um adenoma adrenal com hiperfuncionamento, carcinoma ou abuso de esteroide, cerca de 60-80 % de todos os casos são síndrome de Cushing dependente de ACTH, conhecida como doença de Cushing.
A doença de Cushing é provocada por microadenomas de células corticotrópicas pituitárias que secretam ACTH em excesso.
Os adenomas corticotrópicos são tumores benignos pequenos, usualmente de crescimento lento que normalmente requerem atenção clínica como um resultado dos efeitos de excesso de glicocorticoide, em vez de por causa dos efeitos físicos de um tumor em expansão.
Os tratamentos de primeira linha para doença de Cushing são cirúrgicos e envolvem a remoção do tumor que secreta ACTH nas próprias glândulas pituitárias ou adrenais.
Como a cirurgia é frequentemente má sucedida, contraindicada ou atrasada, a terapia médica para esses pacientes se torna necessária.
As opções de tratamento atuais incluem inibidores de enzimas de síntese de esteroide que podem impedir a produção de cortisol e melhorar os sintomas, mas esses tratamentos também induzem um hospedeiro de efeitos colaterais indesejados devido ao acúmulo de outros produtos de esteroide.
Em um aspecto, um antagonista de MC2R é usado no tratamento de síndrome de Cushing.
Em algumas modalidades, um antagonista de MC2R é usado no tratamento de doença de Cushing.
Em algumas modalidades, o excesso de glicocorticoide é independente de
ACTH. Em algumas modalidades, o excesso de glicocorticoide é dependente de ACTH.
[0019] A síndrome de ACTH ectópica, ou síndrome ou doença de Cushing ectópica, é essencialmente a mesma que a doença de Cushing, exceto pelo fato de que o tumor subjacente que expressa ACTH está fora da glândula pituitária. Em algumas modalidades, os tumores são tumores carcinoides pequenos que ocorrem em qualquer parte dos pulmões ou trato gastrointestinal. Em algumas modalidades, um antagonista de MC2R é usado no tratamento de síndrome de ACTH ectópica.
[0020] A hiperplasia adrenal congênita (CAH) é caracterizada por uma redução ou perda de síntese de cortisol e hormônio de liberação de corticotropina e ACTH excessivo. CAH pode resultar de uma variedade de defeitos genéticos na via de biossíntese esteroidal adrenal. Em algumas modalidades, CAH se deve a uma mutação em 21β- hidroxilase. A falta de cortisol remove a retroalimentação negativa para a pituitária que leva à secreção de ACTH excessiva. O estímulo adrenal excessivo resultante provoca superprodução de precursores de esteroide que também tem consequências negativas (por exemplo, hiperandrogenismo). A administração de glicocorticoides de substituição tipicamente não suprime adequadamente ACTH sem também provocar sintomas similares a Cushing. Em algumas modalidades, um antagonista de MC2R é usado no tratamento de CAH.
[0021] Além de doença de Cushing e CAH, também foi levantada a hipótese de que pode haver um papel para um antagonista de MC2R no tratamento de enfermidade depressiva e choque séptico. Em algumas modalidades, um antagonista de MC2R é usado no tratamento de enfermidade depressiva. Em algumas modalidades, um antagonista de MC2R é usado no tratamento de choque séptico.
[0022] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento podem ser administrados a um mamífero em necessidade de tratamento com um antagonista de MC2R. Compostos
[0023] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, pró- fármacos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são moduladores de receptor de melanocortina. Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, metabólitos ativos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são moduladores de MC2R. Em algumas modalidades, os moduladores de MC2R são antagonistas de MC2R.
[0024] É fornecido em um aspecto um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo: Fórmula (I) em que: RA é fenila não substituída ou substituída, heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc; Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Ra, Rb e Rc é substituído com um ou mais grupos R9; L é ausente, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, ou -SO2-; RB é carbociclo não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído, C1-C7 alquila não substituída ou substituída, C1-C7 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf; ou RB e R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo de 3 a 7 membros não substituído ou substituído, em que se o heterociclo de 3 a 7 membros é substituído, então, o heterociclo de 3 a 7 membros é substituído com Rd, Re e Rf; Rd, Re e Rf são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rd, Re e Rf é substituído com um ou mais grupos R9; X1 é CR6 ou N; X2 é CR6 ou N; X3 é CR6 ou N; R1 é uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída ou C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, em que se R1 é substituído, então, R1 é substituído com hidrogênio, -OR8, halogênio, -N(R7)2, ou -CN; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída ou C3- C6cicloalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de R2 e R3 é substituído com hidrogênio, -OR8, -N(R7)2, halogênio ou -CN; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar -C(=O)-; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar um carbociclo monocíclico de 3 a 6 membros não substituído ou substituído; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído,
heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -(C1-C6 alquil)-carbociclo não substituído ou substituído ou -(C1-C6 alquil)-heterociclo não substituído ou substituído, em que qualquer grupo substituído de R4 e R5 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, - C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, - NR7SO2R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; ou R4 e R5 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, em que se o heterociclo de 3 a 6 membros é substituído, então, o heterociclo de 3 a 6 membros é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -N(R7)2, -OR8, -CN, - CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, - NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; ou R2 e R4 são tomados juntos com os átomos intercalados aos quais são fixados para formar um heterociclo contendo N de 5 a 6 membros substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3- C6cicloalquila não substituída ou substituída, C1- C6fluoroalquila não substituída ou substituída, -CN, - OR8, -SR8, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2 ou -N(R7)2;
cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heteroarila não substituída ou substituída; ou dois R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 6 membros não substituído ou substituído; cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, e heteroarila não substituída ou substituída; cada R9 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4alquila não substituída ou substituída, C1-C4alcóxi não substituído ou substituído, C1-C4fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C4fluoroalcóxi não substituído ou substituído, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -CN, -OH, -CO2R8, -CH2CO2R8, - C(=O)N(R7)2, -C(=O)N(R7)OR8, -CH2C(=O)N(R7)2, -N(R7)2, - CH2N(R7)2, -C(R8)2N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -CH2NR7C(=O)R8, - NR7C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)N(R7)2, C(R8)=N(R7)-OR8, -SR8, - S(=O)R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; cada R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída e heteroarila não substituída ou substituída; n é 1 ou 2.
[0025] Em algumas modalidades, L é ausente, -C(=O)-, - C(=O)NR7-, ou -SO2-. Em algumas modalidades, L é ausente, - C(=O)-, ou -C(=O)NR7-. Em algumas modalidades, L é -C(=O)- ou -C(=O)NR7-. Em algumas modalidades, L é -C(=O)-. Em algumas modalidades, L é -C(=O)NR7-.
[0026] Em algumas modalidades, L é -C(=O)-; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH2OR8, ou -CH2NHR7; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar -C(=O)-. Em algumas modalidades, R2 e R3 são hidrogênio; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar -C(=O)-. Em algumas modalidades, R2 e R3 são hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar -C(=O)-.
[0027] Em algumas modalidades, L é -C(=O)-; R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou -CH3; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar -C(=O)-; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar uma ciclopropila.
[0028] Em algumas modalidades, RA é fenila não substituída ou substituída, heteroarila de 6 membros monocíclica não substituída ou substituída, heteroarila de 5 membros monocíclica não substituída ou substituída, em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc.
[0029] Em algumas modalidades, RA é fenila não substituída ou substituída, piridinila não substituída ou substituída, pirimidinila não substituída ou substituída, pirazinila não substituída ou substituída, piridazinila não substituída ou substituída, triazinila não substituída ou substituída, furanila não substituída ou substituída, tienila não substituída ou substituída, pirrolila não substituída ou substituída, oxazolila não substituída ou substituída, tiazolila não substituída ou substituída, imidazolila não substituída ou substituída, pirazolila não substituída ou substituída, triazolila não substituída ou substituída, tetrazolila não substituída ou substituída, isoxazolila não substituída ou substituída, isotiazolila não substituída ou substituída, oxadiazolila não substituída ou substituída ou tiadiazolila não substituída ou substituída; em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc.
[0030] Em algumas modalidades, RA é fenila não substituída ou substituída, piridinila não substituída ou substituída, pirimidinila não substituída ou substituída, pirazinila não substituída ou substituída ou piridazinila não substituída ou substituída; em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc.
[0031] Em algumas modalidades, RA é fenila não substituída ou substituída, ou piridinila não substituída ou substituída, em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc.
[0032] Em algumas modalidades, RA é , , , , ou .
[0033] Em algumas modalidades, RA é ou .
Em algumas modalidades, RA é . Em algumas modalidades, RA é .
[0034] Em algumas modalidades, RA é , em que V é CH ou N.
[0035] Em algumas modalidades, RA é , em que V é CH ou N. Em algumas modalidades, RA é . Em algumas modalidades, RA é .
[0036] Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.
[0037] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (II) em que, V é CH ou N.
[0038] Em algumas modalidades, RB é um carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, carbociclo bicíclico não substituído ou substituído, carbociclo policíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo bicíclico não substituído ou substituído, heterociclo policíclico não substituído ou substituído, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
[0039] Em algumas modalidades, RB é um carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, carbociclo em ponte não substituído ou substituído, carbociclo espiro não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo em ponte não substituído ou substituído, heterociclo espiro não substituído ou substituído, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
[0040] Em algumas modalidades, RB é uma fenila não substituída ou substituída, naftila não substituída ou substituída, heteroarila de 6 membros monocíclica não substituída ou substituída, heteroarila de 5 membros monocíclica não substituída ou substituída, heteroarila bicíclica não substituída ou substituída, C3-C8cicloalquila monocíclica, C5-C10cicloalquila em ponte não substituída ou substituída, C5-C10cicloalquila espiro não substituída ou substituída, C2-C8heterocicloalquila monocíclica não substituída ou substituída, C5-C10heterocicloalquila em ponte não substituída ou substituída, ou C5- C10heterocicloalquila espiro não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
[0041] Em algumas modalidades, RB é um carbociclo não substituído ou substituído que é uma fenila não substituída ou substituída, naftila não substituída ou substituída, indanila não substituída ou substituída, indenila não substituída ou substituída, tetra-hidronaftila não substituída ou substituída, ciclopropila não substituída ou substituída, ciclobutila não substituída ou substituída, ciclopentila não substituída ou substituída, ciclopentenila não substituída ou substituída, ciclo-hexila não substituída ou substituída, ciclo-hexenila não substituída ou substituída, ciclo-heptila não substituída ou substituída, ciclo-octila não substituída ou substituída, espiro[2.2]pentila não substituída ou substituída, espiro[3.3]heptila não substituída ou substituída, espiro[3.5]nonila não substituída ou substituída, espiro[4.4]nonila não substituída ou substituída, espiro[4.5]decila não substituída ou substituída,
norbornila não substituída ou substituída, norbornenila não substituída ou substituída, biciclo[1.1.1]pentila não substituída ou substituída, adamantila não substituída ou substituída ou decalinila não substituída ou substituída.
[0042] Em algumas modalidades, RB é uma furanila não substituída ou substituída, tienila não substituída ou substituída, pirrolila não substituída ou substituída, oxazolila não substituída ou substituída, tiazolila não substituída ou substituída, imidazolila não substituída ou substituída, pirazolila não substituída ou substituída, triazolila não substituída ou substituída, tetrazolila não substituída ou substituída, isoxazolila não substituída ou substituída, isotiazolila não substituída ou substituída, oxadiazolila não substituída ou substituída, tiadiazolila não substituída ou substituída, piridinila não substituída ou substituída, pirimidinila não substituída ou substituída, pirazinila não substituída ou substituída, piridazinila não substituída ou substituída, triazinila não substituída ou substituída, quinolinila não substituída ou substituída, isoquinolinila não substituída ou substituída, cinolinila não substituída ou substituída, ftalazinila não substituída ou substituída, quinazolinila não substituída ou substituída, quinoxalinila não substituída ou substituída, naftiridinila não substituída ou substituída, pteridinila não substituída ou substituída, indolizinila não substituída ou substituída, azaindolizinila não substituída ou substituída, indolila não substituída ou substituída, azaindolila não substituída ou substituída, indazolila não substituída ou substituída azaindazolila não substituída ou substituída, benzimidazolila não substituída ou substituída, azabenzimidazolila não substituída ou substituída, benzotriazolila não substituída ou substituída, azabenzotriazolila não substituída ou substituída, benzoxazolila não substituída ou substituída, azabenzoxazolila não substituída ou substituída, benzisoxazolila não substituída ou substituída, azabenzisoxazolila não substituída ou substituída, benzofuranila não substituída ou substituída, azabenzofuranila não substituída ou substituída, benzotienila não substituída ou substituída, azabenzotienila não substituída ou substituída, benzotiazolila não substituída ou substituída, azabenzotiazolila não substituída ou substituída ou purinila não substituída ou substituída. Em algumas modalidades, RB é uma indolila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
[0043] Em algumas modalidades, RB é uma aziridinila não substituída ou substituída, azetidinila não substituída ou substituída, oxetanila não substituída ou substituída, tietanila não substituída ou substituída, pirrolidinila não substituída ou substituída, tetra-hidrofuranila não substituída ou substituída, tetra-hidrotienila não substituída ou substituída, oxazolidinonila não substituída ou substituída, tetra-hidropiranila não substituída ou substituída, piperidinila não substituída ou substituída, morfolinila não substituída ou substituída, tiomorfolinila não substituída ou substituída, piperazinila não substituída ou substituída, homopiperidinila não substituída ou substituída, oxepanila não substituída ou substituída, tiepanila não substituída ou substituída, oxazepinila não substituída ou substituída, diazepinila não substituída ou substituída, tiazepinila não substituída ou substituída, azaespiro[3.3]heptanila não substituída ou substituída, azaespiro[3.4]octanila não substituída ou substituída, azaespiro[3.4]octanila não substituída ou substituída ou azaespiro[4.4]nonila não substituída ou substituída.
[0044] Em algumas modalidades, RB é fenila não substituída ou substituída, piridinila não substituída ou substituída, pirimidinila não substituída ou substituída, pirazinila não substituída ou substituída ou piridazinila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
[0045] Em algumas modalidades, RB é ciclopropila não substituída ou substituída, ciclobutila não substituída ou substituída, ciclopentila não substituída ou substituída, ciclopentenila não substituída ou substituída ou ciclo- hexila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf. Em algumas modalidades, RB é ciclobutila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
[0046] Em algumas modalidades, RB é uma aziridinila não substituída ou substituída, azetidinila não substituída ou substituída, oxetanila não substituída ou substituída, tietanila não substituída ou substituída, pirrolidinila não substituída ou substituída, tetra-hidrofuranila não substituída ou substituída, tetra-hidrotienila não substituída ou substituída, oxazolidinonila não substituída ou substituída, tetra-hidropiranila não substituída ou substituída, piperidinila não substituída ou substituída, morfolinila não substituída ou substituída, tiomorfolinila não substituída ou substituída ou piperazinila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf. Em algumas modalidades, RB é uma aziridinila não substituída ou substituída, azetidinila não substituída ou substituída, pirrolidinila não substituída ou substituída, piperidinila não substituída ou substituída, morfolinila não substituída ou substituída, tiomorfolinila não substituída ou substituída ou piperazinila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf. Em algumas modalidades, RB é uma pirrolidinila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
[0047] Em algumas modalidades, RB é , em que m é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, m é 2 ou 3. Em algumas modalidades, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é
3.
[0048] Em algumas modalidades, RB é fenila não substituída ou substituída, ou piridinila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
[0049] Em algumas modalidades, RB é , ,
, ou . Em algumas modalidades, RB é ou . Em algumas modalidades, RB é . Em algumas modalidades, RB é .
[0050] Em algumas modalidades, RB é , em que Z é CH ou N. Em algumas modalidades, RB é , em que Z é CH ou N.
[0051] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (III) em que, V é CH ou N; Z é CH ou N.
[0052] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (IV).
[0053] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (V).
[0054] Em algumas modalidades, R1 é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CN, - CH2CH2F, - CH2CHF2, - CH2CF3, - CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, - CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0055] Em algumas modalidades, R1 é -CH3, -CH2CH3 ou - CH2CH2CH3.
[0056] Em algumas modalidades, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -(C1-C6 alquil)-carbociclo não substituído ou substituído ou -(C1-C6 alquil)-heterociclo não substituído ou substituído, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -N(R7)2, -OR8, - CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, - NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, em que se o heterociclo de 3 a 6 membros é substituído, então, o heterociclo de 3 a 6 membros é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, - N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, - S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou -SO2N(R7)2.
[0057] Em algumas modalidades, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou -SO2N(R7)2; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, e -CH2CH2CH3.
[0058] Em algumas modalidades, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila que é não substituída ou substituída com um heterociclo, heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, -N(R7)2, -OR8, - CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, - NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou -SO2N(R7)2; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, - CH3, -CH2CH3, e -CH2CH2CH3. Em algumas modalidades, R4 é heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila que é não substituída ou substituída com um heterociclo, heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou -SO2N(R7)2; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, e -CH2CH2CH3. Em algumas modalidades, R4 é heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila que é não substituída ou substituída com um grupo 1,3-dioxol-2-ona, heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, -N(R7)2, -OR8, -CN, - CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou -SO2N(R7)2; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, e - CH2CH2CH3.
[0059] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da Fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (VI).
[0060] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da Fórmula (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo:
Fórmula (VII) em que: RA é fenila não substituída ou substituída, ou piridinila não substituída ou substituída, em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc; L é ausente, -C(=O)-, ou -C(=O)NR7-; RB é carbociclo não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf; ou RB e R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo de 3 a 7 membros não substituído ou substituído, em que se o heterociclo de 3 a 7 membros é substituído, então, o heterociclo de 3 a 7 membros é substituído com Rd, Re e Rf.
[0061] Em algumas modalidades, RA é ou .
[0062] Em algumas modalidades, RA é . Em algumas modalidades, RA é .
[0063] Em algumas modalidades, X1 é CR6; X2 é CR6; X3 é CR6.
[0064] Em algumas modalidades, X1 é N; X2 é CR6; X3 é CR6.
[0065] Em algumas modalidades, X1 é CR6; X2 é N; X3 é CR6.
[0066] Em algumas modalidades, X1 é CR6; X2 é CR6; X3 é N.
[0067] Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, -CN e -OR8. Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e C1- C6 alquila não substituída ou substituída. Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e halogênio. Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e flúor.
[0068] Em algumas modalidades, X1 é CH, CF ou N; X2 é CH, CF ou N; e X3 é CH, CF, ou N.
[0069] Em algumas modalidades, R4 é uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-2 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou -SO2N(R7)2.
[0070] Em algumas modalidades, R4 é uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou -SO2N(R7)2.
[0071] Em algumas modalidades, R4 é um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-2 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou - SO2N(R7)2. Em algumas modalidades, R4 é um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-2 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, -N(R7)2, -OR8, ou -CN. Em algumas modalidades, R4 é um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1 átomo, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, -N(R7)2, -OR8, ou -CN.
[0072] Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Ra é substituído com um ou mais grupos R9; Rb e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, - OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rb e Rc é substituído com um ou mais grupos R9.
[0073] Em algumas modalidades, Ra é hidrogênio, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CN, - CH2CH2F, - CH2CHF2, - CH2CF3, -CH2OCH3, - CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; Rb e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CN, - CH2CH2F, - CH2CHF2, - CH2CF3, -CH2OCH3, - CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2NHCH3, ou -CH2CH2N(CH3)2.
[0074] Em algumas modalidades, Rd é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rd é substituído com um ou mais grupos R9; Re e Rf são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Re e Rf é substituído com um ou mais grupos R9. Em algumas modalidades, Rd é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, - OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída e C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rd é substituído com um ou mais grupos R9; e Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, e C1- C6 alquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Re e Rf é substituído com um ou mais grupos R9.
[0075] Em algumas modalidades, Rd é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Cl, Br, -CN, -OH, - OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -
CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CN, - CH2CH2F, - CH2CHF2, - CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropila não substituída ou substituída, ciclobutila não substituída ou substituída, ciclopentila não substituída ou substituída, ciclo-hexila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rd é substituído com um ou mais grupos R9; Re e Rf são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, - CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, e -OCH2CH3.
[0076] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da Fórmula (VIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (VIII).
[0077] Em algumas modalidades, RA, RB, R4, e X1 são como descrito na Tabela 1, Tabela 2 ou Tabela 3.
[0078] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou Fórmula (II) tem a estrutura da Fórmula (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo:
Fórmula (IX) em que, V é CH ou N.
[0079] Em algumas modalidades, o composto tem a estrutura da Fórmula (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, em que: V é CH ou N; Ra é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Ra é substituído com um ou mais grupos R9; Rb e Rc são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rb e Rc é substituído com um ou mais grupos R9; RB é carbociclo não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído, C1-C7 alquila não substituída ou substituída, C1-C7 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf; Rd é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rd é substituído com um ou mais grupos R9; Re e Rf são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Re e Rf é substituído com um ou mais grupos R9; X1 é CR6 ou N; R2 e R3 são hidrogênio; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar -C(=O)-; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -(C1-C6 alquil)-carbociclo não substituído ou substituído ou -(C1-C6 alquil)- heterociclo não substituído ou substituído, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, - C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, - NR7SO2R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; R6 é H ou F; cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heteroarila não substituída ou substituída; ou dois R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 6 membros não substituído ou substituído; cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, e heteroarila não substituída ou substituída; cada R9 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1- C4alquila não substituída ou substituída, C1-C4alcóxi não substituído ou substituído, C1-C4fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C4fluoroalcóxi não substituído ou substituído, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -CN, -OH, -CO2R8, - CH2CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -C(=O)N(R7)OR8, -CH2C(=O)N(R7)2, -N(R7)2, -CH2N(R7)2, -C(R8)2N(R7)2, -NR7C(=O)R8, - CH2NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)N(R7)2, C(R8)=N(R7)-OR8, -SR8, -S(=O)R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; e cada R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída e heteroarila não substituída ou substituída.
[0080] Em algumas modalidades, V é CH. Em algumas modalidades, V é N.
[0081] Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída e C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Ra é substituído com um ou mais grupos R9; e Rb e Rc são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8, -N(R7)2, e C1-C6 alquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rb e Rc é substituído com um ou mais grupos R9. Em algumas modalidades, Ra é hidrogênio, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -
CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CN, - CH2CH2F, - CH2CHF2, - CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, - CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; Rb e Rc são hidrogênio. Em algumas modalidades, Ra é –OR8; e Rb e Rc são hidrogênio. Em algumas modalidades, Ra é -OH, - OCH3, ou -OCH2CH3; e Rb e Rc são hidrogênio.
[0082] Em algumas modalidades, X1 é CH, CF ou N; V é CH ou N; R2 e R3 são hidrogênio; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar - C(=O)-; Ra é -OCH2CH3; Rb e Rc são hidrogênio.
[0083] Em algumas modalidades, X1 é CH, CF ou N; V é CH ou N; R2 e R3 são hidrogênio; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar - C(=O)-; Ra é -OCH2CH3; Rb e Rc são hidrogênio; RB é como descrito na Tabela 1 e/ou Tabela 2. R4 é como descrito na Tabela 1 e/ou Tabela 2.
[0084] cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída; ou dois R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 6 membros não substituído ou substituído. Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, e C1-C6 alquila substituída; ou dois R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 6 membros não substituído ou substituído.
[0085] Em algumas modalidades, cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída e C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída. Em algumas modalidades, cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída e C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída. Em algumas modalidades, cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquila não substituída ou substituída.
[0086] Em algumas modalidades, cada R9 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4alquila não substituída ou substituída, C1-C4alcóxi não substituído ou substituído, C1-C4fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C4fluoroalcóxi não substituído ou substituído, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -CN, -OH, -CO2R8, -CH2CO2R8, -C(=O)N(R7)2, - CH2C(=O)N(R7)2, -N(R7)2, -CH2N(R7)2, -NR7C(=O)R8, ou - CH2NR7C(=O)R8. Em algumas modalidades, cada R9 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-C4alquila não substituída ou substituída, C1-C4alcóxi não substituído ou substituído, C1-C4fluoroalquila não substituída ou substituída, -CN, -OH, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -N(R7)2, ou - CH2N(R7)2.
[0087] Em algumas modalidades, cada R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1- C6fluoroalquila não substituída ou substituída e fenila não substituída ou substituída. Em algumas modalidades, cada R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila não substituída ou substituída e fenila não substituída ou substituída.
[0088] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (IX) tem a estrutura da Fórmula (IXa), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo: Fórmula (IXa) em que, V é CH ou N.
[0089] Em algumas modalidades, RB, R4, e X1 são como descrito na Tabela 1 e/ou Tabela 2.
[0090] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura: .
[0091] Em algumas modalidades, RA, RB, R4, e X1 são como descrito no presente documento.
[0092] Em algumas modalidades, RA, RB, R4, e X1 são como descrito na Tabela 1.
[0093] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura: .
[0094] Em algumas modalidades, RA, RB, R4, e X1 são como descrito no presente documento.
[0095] Em algumas modalidades, RA, RB, R4, e X1 são como descrito na Tabela 2.
[0096] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento têm a seguinte estrutura: .
[0097] Em algumas modalidades, RA, RB, R1, R4, e X1, X2, X3 são como descrito no presente documento.
[0098] Em algumas modalidades, RA, RB, R1, R4, e X1, X2, X3 são como descrito na Tabela 3.
[0099] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as diversas variáveis é contemplada no presente documento. Ao longo do relatório descritivo, grupos e substituintes dos mesmos são escolhidos por uma pessoa versada no campo para fornecer frações e compostos estáveis.
[0100] Os compostos exemplificativos da Fórmula (I) incluem os compostos descritos nas seguintes Tabelas: Tabela 1: Composto RA RB X1 R4 nº 1-1 CH -CH2CH2NH2 1-2 CH -CH2CH2NH2 1-3 CH -CH2CH2NH2 1-4 CH -CH2CH2NH2 1-5 CH -CH2CH2NH2 1-6 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-7 CH -CH2CH2NH2
1-8 CH -CH2CH2NH2
1-9 CH -CH2CH2NH2
1-10 CH -CH2CH2NH2
1-11 CH -CH2CH2NH2
1-12 CH -CH2CH2NH2
1-13 CH -CH2CH2NH2
1-14 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-15 CH -CH2CH2NH2
1-16 CH -CH2CH2NH2
1-17 CH -CH2CH2NH2
1-18 CH -CH2CH2NH2
1-19 CH -CH2CH2NH2
1-20 CH -CH2CH2NH2
1-21 CH -CH2CH2NH2
1-22 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-23 CH -CH2(CH2)2NH2
1-24 CH -CH2(CH2)2NH2
1-25 CH -CH2CH2NH2
1-26 CH -CH2CH2NH2
1-27 CH -CH2CH2NH2
1-28 CH -CH2CH2NH2
1-29 CH -CH2CH2NH2
1-30 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-31 CH -CH2CH2NH2
1-32 CH -CH2CH2NH2
1-33 CH -CH2CH2NH2
1-34 CH -CH2CH2NH2
1-35 CH -CH2CH2NH2
1-36 CH -CH2CH2NH2
1-37 CH -CH2CH2NH2
1-38 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-39 CH -CH2CH2NH2
1-40 CH -CH2CH2NH2
H2N N Cl 1-41 CH -CH2CH2NH2
1-42 CH -CH2CH2NH2
1-43 CH -CH2CH2NH2
1-44 CH -CH2CH2NH2
1-45 CH
1-46 CH
Composto RA RB X1 R4 nº
1-47 CH
1-48 CH
1-49 CH
1-50 CH -CH2CH2NH2
1-51 CH -CH2CH2NH2
1-52 CH -CH2CH2NH2
1-53 CH -CH2CH2NH2
1-54 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-55 CH -CH2CH2NH2
1-56 CH -CH2CH2NH2
1-57 CH -CH2CH2NH2
1-58 CH -CH2CH2NH2
1-59 CH -CH2CH2NH2
1-60 CH -CH2CH2NH2
1-61 CH -CH2CH2NH2
1-62 CH -CH2CH2NH2
1-63 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-64 CH
1-65 CH
1-66 CH
1-67 CH -CH2CH2NH2
1-68 CH -CH2CH2NH2
1-69 CF -CH2CH2NH2
1-70 CH
1-71 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-72 CF
1-73 CF
1-74 CH -CH2CH2NH2
1-75 CH -CH2CH2NH2
1-76 CH -CH2CH2NH2
1-77 CH -CH2CH2NH2
1-78 CH -CH2CH2NH2
1-79 CH -CH2CH2NH2
1-80 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº 1-81 CH -CH2CH2NH2 1-82 CH 1-83 CH 1-84 CH 1-85 CH -CH2CH2NH2
N 1-86 CH -CH2CH2NH2 1-87 CH -CH2CH2NH2 1-88 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-89 CH -CH2CH2NH2
1-90 CH
1-91 CH
1-92 CH
1-93 CH
1-94 CH
1-95 CF
1-96 CF
Composto RA RB X1 R4 nº
1-97 CH
1-98 CH
1-99 CH
1-100 CH
1-101 CH
1-102 CH
1-103 CH
1-104 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-105 CH -CH2CH2NH2
1-106 CH -CH2CH2NH2
1-107 CH -CH2CH2NH2
1-108 CH
1-109 CH
1-110 CF Cl
1-111 CF
1-112 CF
Composto RA RB X1 R4 nº
1-113 CF Cl
1-114 CF
1-115 CH
1-116 CF
1-117 CH -CH2CH2NH2
1-118 CH -CH2CH2NH2
1-119 CH -CH2CH2NH2
1-120 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-121 CF
1-122 CF
1-123 CF
1-124 CF
1-125 CH
1-126 CH -CH2CH2NH2
1-127 CH -CH2CH2NH2
1-128 CH
1-129 CH
Composto RA RB X1 R4 nº
1-130 CH
1-131 CH
1-132 CH
1-133 CH
1-134 CH
1-135 N
1-136 N
1-137 N
1-138 CH
Composto RA RB X1 R4 nº
1-139 CH
1-140 CF
1-141 CF
1-142 CH
1-143 CH
1-144 CH
1-145 CH -CH2CH2NH2
1-146 CH -CH2CH2NH2
Composto RA RB X1 R4 nº
1-147 CH
1-148 CH
1-149 N
1-150 N
1-151 N
1-152 N
1-153 CF
1-154 CF
Composto RA RB X1 R4 nº
1-155 CF
1-156 CF
1-157 CF
1-158 N
1-159 CH -CH2CH2NH2
1-160 CH -CH2CH2NH2
1-161 CH
1-162 CH
Composto RA RB X1 R4 nº
1-163 CF
1-164 CF
1-165 CF
1-166 CF
1-167 N
1-168 CF
1-169 N
1-170 CF
Composto RA RB X1 R4 nº
1-171 N
Cl
1-172 N
O NH2
1-173 CF
1-174 CF
1-175 CF
1-176 CF
1-177 CF
1-178 CF
Composto RA RB X1 R4 nº
1-179 CF
1-180 CF
1-181 N
1-182 CF
1-183 CF
1-184 CF
1-185 N
1-186 CF
Composto RA RB X1 R4 nº
1-187 N
1-188 CF
1-189 CF
1-190 CF
1-191 CH
1-192 CH
1-193 CH
1-194 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-195 N
1-196 N
1-197 CF
1-198 CF
1-199 CF
1-200 CF
1-201 CF
1-202 CF
Composto RA RB X1 R4 nº
1-203 CF
1-204 CF
1-205 N
1-206 N
1-207 N
1-208 N
1-209 N
1-210 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-211 N
1-212 N
1-213 N
1-214 N
1-215 N
1-216 CH
1-217 CF
1-218 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-219 CF
1-220 N
1-221 N
1-222 N
1-223 N
1-224 N
1-225 N
1-226 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-227 N
1-228 CH
1-229 CF
1-230 N
1-231 N
1-232 N
1-233 N
1-234 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-235 N
1-236 N
1-237 N
1-238 N
1-239 N
1-240 N
1-241 N
1-242 N
1-243 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-244 N
1-245 N
1-246 N
1-247 N
1-248 N
1-249 N
1-250 N
1-251 CF cis
Composto RA RB X1 R4 nº
1-252 CF trans
1-253 N
1-254 N
1-255 N
1-256 N
1-257 N
1-258 N
1-259 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-260 N
1-261 N
1-262 N
1-263 N
1-264 N
1-265 N
1-266 N
1-267 N
1-268 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-269 N
1-270 CF
1-271 CF
1-272 N
1-273 N
1-274 N
1-275 N
1-276 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-277 N
1-278 N
1-279 N
1-280 N
1-281 N
1-282 N
1-283 N
1-284 N
1-285 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-286 N cis
1-287 N
1-288 N
1-289 N
1-290 N
1-291 N
1-292 N
1-293 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-294 N
1-295 N
1-296 N
1-297 N
1-298 N
1-299 N cis
1-300 N cis
1-301 N trans
1-302 N
Composto RA RB X1 R4 nº 1-303 N 1-304 N
N 1-305 N 1-306 N N CF3 1-307 N 1-308 N racêmico 1-309 N 1-310 N N CF3 1-311 N
Composto RA RB X1 R4 nº 1-312 N 1-313 N 1-314 N
N 1-315 N
N 1-316 N 1-317 N 1-318 N 1-319 N 1-320 N 1-321 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-322 N cis
1-323 N
1-324 N
1-325 N
1-326 N
1-327 N
1-328 N
1-329 N
1-330 N
1-331 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-332 N
1-333 N
1-334 N
1-335 N cis
1-336 N cis
1-337 N
1-338 N
1-339 N
1-340 N
1-341 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-342 N N CF3
1-343 N N CF3
1-344 N
1-345 N
1-346 N
1-347 N
1-348 N
1-349 N
1-350 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-351 N
1-352 N
1-353 N
1-354 N
1-355 N
1-356 N
1-357 N
1-358 N
1-359 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-360 N
1-361 N
1-362 N N CF3
1-363 N
1-364 N
1-365 N
1-366 N *
1-367 N *
1-368 N
1-369 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-370 N
1-371 N
1-372 N N CF3
1-373 N N CF3
1-374 N N CF3
1-375 N N CF3
1-376 N
1-377 N
Cl 1-378 S N Cl
Composto RA RB X1 R4 nº
1-379 N
S Cl 1-380 N Cl
1-381 N
1-382 N
1-383 N
1-384 N
1-385 N
1-386 N N CF3
1-387 N N CF3
Composto RA RB X1 R4 nº 1-388 N 1-389 N 1-390 N 1-391 N N CF3 1-392 N * 1-393 N 1-394 N 1-395 N 1-396 N *
O 1-397 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-398 N
1-399 N
1-400 N
1-401 N
1-402 N
1-403 N *
1-404 N
1-405 N
1-406 N *
Composto RA RB X1 R4 nº
1-407 N *
1-408 N
1-409 N
1-410 N
1-411 N
1-412 N
1-413 N
1-414 N
1-415 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-416 N
1-417 N
1-418 N
1-419 N
1-420 N
1-421 N
1-422 N
1-423 N
1-424 N
Composto RA RB X1 R4 nº
1-425 N
1-426 N
1-427 N
1-428 N
1-429 N
1-430 N
1-431 N
1-432 N
Composto RA RB X1 R4 nº 1-433 N 1-434 N 1-435 N 1-436 N 1-437 N 1-438 N 1-439 N * estereoquímica absoluta não determinada
[0101] Os compostos na Tabela 1 são denominados: 1-1: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2',3'- difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
1-2: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-metoxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-3: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-4: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-fluoro- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-5: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etil- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-6: N-(2-aminoetil)-2'-cloro-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-[1,1'- bifenil]-3-carboxamida; 1-7: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-ciano- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-8: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-metil- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-9: N-(2-aminoetil)-2'-cloro-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3'-fluoro- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-10: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-11: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-propoxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida;
1-12: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-(propan- 2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-13: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-hidroxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-14: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- ciclopropoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-15: (R)-N-(2-aminoetil)-4-(4-(2,4-diclorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il)-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-16: (R)-N-(2-aminoetil)-4-(4-(2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil)-2-etilpiperazin-1-il)-2'- (metoximetil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-17: (R)-N-(2-aminoetil)-4-(4-(4'-(aminometil)-5- fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il)-2'- etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-18: (R)-N-(2-aminoetil)-4-(4-(4'-(aminometil)-5- metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il)-2'- etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-19: (R)-3'-((2-aminoetil)carbamoil)-4'-(4-(2-cloro- 4-(trifluorometil)benzoil)-2-etilpiperazin-1-il)-[1,1'- bifenil]-2-carboxilato de metila; 1-20: (R)-N3'-(2-aminoetil)-4'-(4-(2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil)-2-etilpiperazin-1-il)-N2-metil- [1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxamida; 1-21: (R)-N3'-(2-aminoetil)-4'-(4-(2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil)-2-etilpiperazin-1-il)-N2,N2- dimetil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxamida; 1-22: N-(2-aminoetil)-2'-(aminometil)-4-[(2R)-4-[2-
cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-23: N-(3-aminopropil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-24: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[4'-(aminometil)- [1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-25: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-26: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-3'- fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-27: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-3- fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-28: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-propil- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-29: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-4'-propil- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; 1-30: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(piridin- 2-il)benzamida; 1-31: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(piridin- 3-il)benzamida; 1-32: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4-
(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(3- etoxipiridin-2-il)benzamida; 1-33: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(3- etoxipiridin-4-il)benzamida; 1-34: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-35: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(4- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-36: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-5- fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-5- (2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-37: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-38: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2-cloro-4- fluorobenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 1-39: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[4-fluoro-2-(piridin-4-il)benzoil]piperazin-1- il]benzamida; 1-40: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[(3R)-3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-41: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-42: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-
2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-43: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2-cloro-4- metilbenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 1-44: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-3- fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-45: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 1-46: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-47: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-48: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]benzamida; 1-49: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (pirrolidin-1-il)etil]benzamida; 1-50: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-4-(trifluorometil)benzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-51: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-4-fluorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-52: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(4-aminopiperidin- 1-il)-4-clorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-
etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-53: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(3,5-dicloropiridina- 2-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 1-54: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4-cloro-2- metoxibenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 1-55: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2-cloro-4- cianobenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 1-56: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{4-[3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-2-fluorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-57: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3- aminopirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2-etilpiperazin-1- il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-58: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1- il]benzamida; 1-59: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[4-metil-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1- il]benzamida; 1-60: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2,4-dimetilbenzoil)- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-61: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4-cloro-2- (pirrolidin-1-il)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-62: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1- il]benzamida;
1-63: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2- ciclopropilbenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-64: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(piridin-2- il)metil]benzamida; 1-65: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(piridin-3- il)metil]benzamida; 1-66: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(piridin-4- il)metil]benzamida; 1-67: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-{4-metil-2-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1- il]benzoil}piperazin-1-il]benzamida; 1-68: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]-4-metilbenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-69: N-(2-aminoetil)-6-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-70: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-(piridin-4- il)benzamida; 1-71: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- metoxipiridin-3-il)benzamida; 1-72: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida;
1-73: 6-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 1-74: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)benzoil]piperazin-1- il]benzamida; 1-75: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(6-aminopiridin-3- il)-4-fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-76: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(dimetilamino)-6- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- 5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-77: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2,6-dimetilpiridina- 3-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 1-78: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-(4-fluoro-2-metilbenzoil)piperazin-1-il]benzamida; 1-79: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-(4-fluoro-2-metoxibenzoil)piperazin-1- il]benzamida; 1-80: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-(2-metoxi-4-metilbenzoil)piperazin-1-il]benzamida; 1-81: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4-terc-butilbenzoil)- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-82: 2-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 1-83: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(1H- imidazol-5-il)metil]benzamida;
1-84: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2-(1H- imidazol-5-il)etil]benzamida; 1-85: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(2-aminopiridin-4- il)-4-fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-86: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4,6-dimetilpiridina- 3-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 1-87: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4-cloro-2- metilbenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 1-88: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4-ciclopropil-2- metilbenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 1-89: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(3-cloro-5- fluoropiridina-2-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-90: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(piperazin-1-il)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 1-91: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(dimetilamino)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 1-92: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3S)- pirrolidin-3-il]benzamida; 1-93: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2-(1H- imidazol-2-il)etil]benzamida;
1-94: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-{4- metil-2-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1- il]benzoil}piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3- il]benzamida; 1-95: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-96: 6-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-97: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-2-[(2R)-4-[4- cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5- (2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-98: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-{[(2S)- pirrolidin-2-il]metil}benzamida; 1-99: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- piperidin-3-il]benzamida; 1-100: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3S)- piperidin-3-il]benzamida; 1-101: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-{4- fluoro-2-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1- il]benzoil}piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3- il]benzamida; 1-102: N-{[(2R)-azetidin-2-il]metil}-2-[(2R)-4-[4- cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5- (2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-103: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-{2-
fluoro-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1- il]benzoil}piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3- il]benzamida; 1-104: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-4-metilbenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-105: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2- [(2R)-2-etil-4-[2-(morfolin-4-il)-6- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1- il]benzamida; 1-106: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[3-(dimetilamino)-5- (trifluorometil)piridina-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- 5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-107: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(dimetilamino)-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-108: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-{[(2R)- pirrolidin-2-il]metil}benzamida; 1-109: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-{[(2S)- morfolin-2-il]metil}benzamida; 1-110: 6-[(2R)-4-(2-cloro-4-metilbenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 1-111: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4- fluoro-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluoro- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 1-112: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-6-[(2R)-4-[4- cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-
(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-113: 6-[(2R)-4-(2-cloro-4-metilbenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-114: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4- fluoro-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 1-115: 2-[(2R)-4-{4-cloro-2-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]benzoil}-2-etilpiperazin-1- il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)-pirrolidin-3- il]benzamida; 1-116: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [2-(1H-imidazol-2-il)etil]benzamida; 1-117: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4-cloro-2- cianobenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 1-118: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2- [(2R)-2-etil-4-[5-fluoro-3-(trifluorometil)piridina-2- carbonil]piperazin-1-il]benzamida; 1-119: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2- [(2R)-2-etil-4-[2-(metilamino)-6-(trifluorometil)piridina- 3-carbonil]piperazin-1-il]benzamida; 1-120: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2- [(2R)-2-etil-4-[2-(pirrolidin-1-il)-6- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1- il]benzamida; 1-121: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida;
1-122: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluoro-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 1-123: N-{[(2R)-azetidin-2-il]metil}-6-[(2R)-4-[4- cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3- (2-etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-124: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- {[(2R)-pirrolidin-2-il]metil}benzamida; 1-125: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)metil]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-126: 2-[(2R)-4-[2-amino-6-(trifluorometil)piridina- 3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-(2-aminoetil)-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-127: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[6-(dimetilamino)-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- 5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-128: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-129: N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3- il)-2-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2-(1H-imidazol-1- il)benzoil]piperazin-1-il]benzamida; 1-130: N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3- il)-2-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2-(1H-pirrol-1- il)benzoil]piperazin-1-il]benzamida; 1-131: N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3- il)-2-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-1- il)benzoil]piperazin-1-il]benzamida;
1-132: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(1H- imidazol-2-il)metil]benzamida; 1-133: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-[5- (trifluorometil)piridina-2-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 1-134: 2-[(2R)-4-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridina- 2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 1-135: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-136: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-137: 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[4-etoxi-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-138: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-{[(3S)- morfolin-3-il]metil}benzamida; 1-139: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)etil]benzamida; 1-140: 6-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (1H-imidazol-2-il)etil]benzamida; 1-141: 6-[(2R)-4-(4-cloro-2-etoxibenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (1H-imidazol-2-il)etil]benzamida;
1-142: 2-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 1-143: 5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-[4- metoxi-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 1-144: 2-[(2R)-4-[4-ciano-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 1-145: 2-[(2R)-4-[6-amino-2-(trifluorometil)piridina- 3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-(2-aminoetil)-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-146: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4-(dimetilamino)-6- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- 5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-147: 2-[(2R)-4-[2-(dimetilamino)-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-148: 2-[(2R)-4-[2-(3-aminoazetidin-1-il)-4- fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-[2- (dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-149: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2- etoxifenil)piridina-2-carboxamida; 1-150: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-151: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
1-152: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-153: 6-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-154: 6-[(2R)-4-[4-ciano-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [2-(metilamino)etil]benzamida; 1-155: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4- metoxi-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 1-156: 6-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2-etilpiperazin- 1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-157: 6-[(2R)-4-[2-ciano-4-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [2-(metilamino)etil]benzamida; 1-158: 5-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-159: N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2- [(2R)-2-etil-4-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]benzamida; 1-160: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(dimetilamino)-6- metilpiridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 1-161: 2-[(2R)-4-[2-(azetidin-1-il)-4-fluorobenzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida;
1-162: N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3- il)-2-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2-(pirrolidin-1- il)benzoil]piperazin-1-il]benzamida; 1-163: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[6- (metilamino)-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-164: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[6- metoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1- il]-2-fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 1-165: 6-[(2R)-4-[6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina- 3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)- 2-fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 1-166: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[2- metoxi-6-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1- il]-2-fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 1-167: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-metoxi-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-168: N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2-etoxipiridin-3- il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4-metoxi-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluorobenzamida; 1-169: N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[4-metoxi-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-170: N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4-metoxi-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluorobenzamida; 1-171: 5-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]-[2,3'-
bipiridina]-6-carboxamida; 1-172: 5-[(2R)-4-(2-carbamoil-4-clorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-173: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-174: N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2-etoxipiridin-3- il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluorobenzamida; 1-175: 6-[(2R)-4-[4-ciano-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-176: 6-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-177: 6-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [2-(metilamino)etil]benzamida; 1-178: 6-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2-etilpiperazin- 1-il]-N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-179: 6-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2-etilpiperazin- 1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorobenzamida; 1-180: 6-[(2R)-4-{4-cloro-2-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]benzoil}-2-etilpiperazin-1- il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorobenzamida; 1-181: 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2-
(trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- N-[2-(metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-182: N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluorobenzamida; 1-183: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-184: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-185: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metil-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-186: 6-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-187: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-188: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)metil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-189: 6-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 1-190: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 1-191: N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3-
il)-2-[(2R)-2-etil-4-{2-[etil(metil)amino]-4- fluorobenzoil}piperazin-1-il]benzamida; 1-192: 2-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-5-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-193: 2-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-5-(6-metoxi-4-oxo-1,4-di- hidropirimidin-5-il)-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 1-194: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etil-N-[2-(metilamino)etil]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-195: 5-[(2R)-4-(2-cloro-4-etoxibenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-196: 5-[(2R)-4-(2-cloro-4-etoxibenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-197: 6-[(2R)-4-{4-cloro-2-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]benzoil}-2-etilpiperazin-1- il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 1-198: N-(azetidin-3-il)-6-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-199: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida; 1-200: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida;
1-201: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida; 1-202: N-(azetidin-3-il)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-6- [(2R)-2-etil-4-[4-metoxi-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluorobenzamida; 1-203: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4- metoxi-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluoro- N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida; 1-204: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- (1-metilazetidin-3-il)benzamida; 1-205: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etil- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-206: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-207: N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6- etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-208: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[2- (metilamino)etil]piridina-2-carboxamida; 1-209: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-pirrolidin- 3-il]piridina-2-carboxamida; 1-210: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
1-211: N-(azetidin-3-il)-5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-212: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-(1-metilazetidin-3-il)- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-213: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-214: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-215: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida. 1-216: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-(1- metilazetidin-3-il)benzamida; 1-217: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(4-etoxipirimidin-5-il)-2-fluoro-N- [2-(metilamino)etil]benzamida; 1-218: 5-[(2R)-4-(2-cloro-4-ciclopropoxibenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-219: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)etil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 1-220: N-(azetidin-3-il)-3-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxifenil)piridina-2-carboxamida;
1-221: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-(1-metilazetidin- 3-il)piridina-2-carboxamida. 1-222: N-[(azetidin-3-il)metil]-5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-223: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(1-metilazetidin-3- il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-224: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[2-(1H-imidazol- 2-il)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-225: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-(etilamino)-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-226: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)metil]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-227: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(1-metil-4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-228: 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-{[(2R)-1- metilazetidin-2-il]metil}benzamida; 1-229: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N- {[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}benzamida. 1-230: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
1-231: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-{[(2R)-1-metilazetidin-2- il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-232: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2- il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-233: 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- N-(1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-234: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(1-metil-1H-imidazol-2- il)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-235: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopropanocarbonil]piperazin-1-il]-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-236: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N-(1- metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; 1-237: 3-[(2R)-4-[6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina- 3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-(1- metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; 1-238: 5-[(2R)-4-(adamantano-2-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-(1-metilazetidin-3-il)- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-239: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-240: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N-
[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-241: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-242: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N-[(1- metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-243: 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-244: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-2'-etoxi-5-[(2R)- 2-etil-4-[6-metoxi-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-245: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-246: 5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-2'- metoxi-N-(1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-247: 5-[(2R)-4-[6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina- 3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-metoxi-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-248: 5-[(2R)-4-[1-(2,2- difluoroetil)ciclobutanocarbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-N-(1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-249: 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2-
(trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-250: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(1- etilciclobutanocarbonil)piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-251: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[cis- 4-(trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]-2- fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 1-252: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4- [trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1- il]-2-fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 1-253: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-254: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-255: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-256: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-2'-etoxi-5-[(2R)- 4-[6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-257: 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-258: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2-
(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-259: 5-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2-etilpiperazin- 1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-260: 5-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-261: 5-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-262: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-263: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-264: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(1- etilciclopentanocarbonil)piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-265: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-266: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin- 3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-267: 5-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2-etilpiperazin- 1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]- 6-carboxamida; 1-268: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-
2-etilpiperazin-1-il]-6-(3-etoxipirazin-2-il)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-269: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(3-etoxipirazin-2-il)-N-(1- metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; 1-270: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[6- metoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1- il]-2-fluoro-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida; 1-271: 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[6- metoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1- il]-2-fluoro-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 1-272: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(3-etoxipirazin-2-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-273: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-274: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbonil]piperazin- 1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-275: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3S,4R)-4- fluoropirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-276: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R,4R)-4- fluoropirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-277: 5-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
1-278: 5-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-279: 5-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-280: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-281: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbonil]piperazin- 1-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-282: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.2]octano-1-carbonil]piperazin- 1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-283: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-284: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(3,5,7- trifluoroadamantano-1-carbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-285: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(3,5,7- trifluoroadamantano-1-carbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-286: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[cis-4- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-
carboxamida; 1-287: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-288: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-pirrolidin-3- il]piridina-2-carboxamida; 1-289: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-290: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-291: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-292: 3-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-pirrolidin- 3-il]piridina-2-carboxamida; 1-293: 3-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-294: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-295: 5-[(2R)-4-[1-(difluorometil)-3,3-
difluorociclobutanocarbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-296: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-297: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]piperazin- 1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-298: 5-[(2R)-4-[3,3-difluoro-1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- 2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-299: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[cis-4- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-300: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[cis-3- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-301: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[trans-3- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-302: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-303: 5-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
1-304: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-305: 3-[(2R)-4-(2-terc-butilpirrolidina-1-carbonil)- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-pirrolidin- 3-il]piridina-2-carboxamida; 1-306: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-307: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-[(5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4- il)metil]pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-308: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1,2,2,3- tetrametilciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-309: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ila; 1-310: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2R)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-311: 5-[(2R)-4-(2-ciclopropilpirrolidina-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-312: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de 1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila; 1-313: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-[(1-
metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-314: 5-[(2R)-4-{7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptano-1- carbonil}-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-315: 3-[(2R)-4-[(2S)-2-terc-butilpirrolidina-1- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-metoxifenil)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-316: 3-[(2R)-4-[(2R)-2-terc-butilpirrolidina-1- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-metoxifenil)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-317: 5-[(2R)-4-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-318: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-[(3- fluoroazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-319: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-[(3- fluoro-1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-320: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-(2- fluoropropan-2-il)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-321: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-322: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[cis-4- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]-N-[(1- metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-323: 5-[(2R)-4-(2,2-dietilpirrolidina-1-carbonil)-2-
etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-324: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2R)-pirrolidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-325: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2S)-pirrolidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-326: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[2-metil-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-327: N-{[(2R)-azetidin-2-il]metil}-2'-etoxi-5-[(2R)- 2-etil-4-[1-(trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin- 1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-328: 5-[(2R)-4-[1-(2,2- difluoroetil)ciclobutanocarbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-329: N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-2'-etoxi-5-[(2R)- 2-etil-4-[1-(trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin- 1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-330: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2R)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-331: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6-
carboxamida; 1-332: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-333: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-334: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-[(3- metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-335: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[cis-4- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-336: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[cis-4- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-337: N-[2-(azetidin-1-il)etil]-2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[1-(trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-338: (3R)-4-[6-(2-etoxifenil)-2-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}piridin-3-il]-3-etilpiperazina-1-carboxilato de 1-(trifluorometil)ciclobutila; 1-339: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil]piperazin- 1-il]-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-340: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1-
(trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-[(1- metilazetidin-3-il)metil]piridina-2-carboxamida; 1-341: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-342: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-343: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-344: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-345: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- fenilpirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-346: 5-[(2R)-4-(7-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-347: 5-[(2R)-4-(5-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-348: (3R)-4-[6-(2-etoxifenil)-2-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}piridin-3-il]-3-etilpiperazina-1-carboxilato de 1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila; 1-349: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1-(2,2,2- trifluoroetil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)- 1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-350: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(7-fluoro-2,3-di-
hidro-1H-indol-1-carbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-351: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de (1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletila; 1-352: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(1- fenilciclopentanocarbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-353: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(1- fenilciclobutanocarbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-354: 5-[(2R)-4-[2,2-difluoro-7,7- dimetilbiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-355: 3-[(2R)-4-[(2S)-2-terc-butilpirrolidina-1- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-356: 3-[(2R)-4-[(2R)-2-terc-butilpirrolidina-1- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-357: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(3-fluoroazetidin-1- il)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-358: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(1- fenilciclobutanocarbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-359: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1-(2,2,2- trifluoroetil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)- 1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
1-360: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(7-metil-2,3-di- hidro-1H-indol-1-carbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-361: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[7-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-indol-1-carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-362: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(1-metilazetidin-3-il)metil]piridina-2-carboxamida; 1-363: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-364: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-365: 5-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-366: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de (2R)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila; 1-367: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de (2S)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila; 1-368: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[5- (trifluorometil)tiofeno-2-carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-369: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3-
il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila; 1-370: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de 3-(trifluorometil)pentan-3-ila; 1-371: 5-[(2R)-4-[1-(2,4- difluorofenil)ciclobutanocarbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- 2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]- 6-carboxamida; 1-372: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-373: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-374: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-375: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-376: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de 1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila; 1-377: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de (1S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletila; 1-378: 5-[(2R)-4-(2,5-diclorotiofeno-3-carbonil)-2-
etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-379: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[3- (trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonil]piperazin- 1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-380: 5-[(2R)-4-(3,5-diclorotiofeno-2-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-381: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-(3- fluorofenil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)- 1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-382: 5-[(2R)-4-(7-cloro-2,3-di-hidro-1H-indeno-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-383: 5-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-384: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de 1-fenilciclobutila; 1-385: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]piperazin- 1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-386: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2R)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-387: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-
(trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}piridina-2-carboxamida; 1-388: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]piperazin- 1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2- carboxamida; 1-389: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[7-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-indol-1-carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3S)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-390: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-391: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-392: (2S)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato; ou (2R)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato; 1-393: 3-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-394: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]piperazin- 1-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-
carboxamida; 1-395: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]piperazin- 1-il]-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-396: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(1-metilazetidin-3- il)metil]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de (2S)-1,1,1-trifluoro-3,3- dimetilbutan-2-ila; Ou (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(1- metilazetidin-3-il)metil]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)- 3-etilpiperazina-1-carboxilato de (2R)-1,1,1-trifluoro-3,3- dimetilbutan-2-ila; 1-397: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de 1-etilciclopentila; 1-398: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-5-[(2R)- 4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-399: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-(1- metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; 1-400: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-2'- etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-401: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-402: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[7- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1-
carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3- il]piridina-2-carboxamida; 1-403: (3R)-4-(6-{[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3- il]carbamoil}-2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato (2S)-1,1,1-trifluoro-3,3- dimetilbutan-2-ila; ou (3R)-4-(6-{[(3S)-1- azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]carbamoil}-2'-etoxi-[2,3'- bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de (2R)- 1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila; 1-404: 5-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3S)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-405: N-{1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-il}-2'-etoxi-5- [(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 1-406: (2R)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-il(3R)- 4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]carbamoil}- [2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato; 1-407: (2S)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-il(3R)- 4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]carbamoil}- [2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato; 1-408: (3R)-4-(2’-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3’-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de 2,2-dimetil-1-fenilpropila; 1-409: 5-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3’-bipiridina]-6-carboxamida; 1-410: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-6-(2- etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1-
(trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1- il]piridina-2-carboxamida; 1-411: N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-2’- etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-[2,3’- bipiridina]-6-carboxamida; 1-412: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-(2- fluoropropan-2-il)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-413: 2’-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-(2- fluoropropan-2-il)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3’-bipiridina]-6- carboxamida; 1-414: 3-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-(1- metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; 1-415: 2’-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-[(1- metil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metil]-[2,3’- bipiridina]-6-carboxamida; 1-416: 5-[(2R)-4-[1- (difluorometil)ciclopentanocarbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- 2’-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3’-bipiridina]- 6-carboxamida; 1-417: 3-[(2R)-4-[1- (difluorometil)ciclopentanocarbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- 6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2- carboxamida; 1-418: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[7-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-indol-1-carbonil]piperazin-1-il]-N-(1-
metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-419: 5-[(2R)-4-(7-cloro-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3S)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-420: 5-[(2R)-4-(7-cloro-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-421: 3-[(2R)-4-(7-cloro-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-422: 5-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-423: 5-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3S)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-424: 3-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N- (1-metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; 1-425: 5-[(2R)-4-(7-cloro-5-fluoro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-426: 3-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-427: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-428: 5-[(2R)-4-(7-cloro-1H-indol-1-carbonil)-2-
etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-429: 5-[(2R)-4-(7-ciano-1H-indol-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-430: 3-[(2R)-4-(7-cloro-5-fluoro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-431: 3-[(2R)-4-(7-cloro-1H-indol-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-432: 3-[(2R)-4-(7-ciano-1H-indol-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-433: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-434: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 1-435: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 1-436: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[7-(trifluorometil)- 1H-indol-1-carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 1-437: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[7- (trifluorometil)-1H-indol-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida;
1-438: 5-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; e 1-439: 3-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida.
Tabela 2:
Composto RA RB X1 R4 nº
2-1 CH
2-2 CH
2-3 CH H
2-4 CH H
Composto RA RB X1 R4 nº
2-5 CH H
2-6 CH H
2-7 CH H
2-8 CH H
2-9 CH H
2-10 CH H
2-11 CF H
2-12 N H
Composto RA RB X1 R4 nº
2-13 N H
2-14 N H Cl
2-15 N H
2-16 N -CH3
2-17 N H
2-18 CF H
2-19 N H
2-20 N H
Composto RA RB X1 R4 nº
2-21 CH
2-22 CH H
2-23 CH H
2-24 CH H
2-25 N H
2-26 CH H
2-27 CH H
2-28 CH H
Composto RA RB X1 R4 nº 2-29 CH H 2-30 N H 2-31 N H
[0102] Os compostos na Tabela 2 são denominados: 2-1: 2-[({4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi- [1,1’-bifenil]-3-il}metil)amino]etan-1-ol; 2-2: (2S)-1-[({4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi- [1,1’-bifenil]-3-il}metil)amino]propan-2-ol; 2-3: 1-{4-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-3- il}metanamina; 2-4: 1-{4-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2’-(2-metoxietoxi)-[1,1’-bifenil]-3- il}metanamina; 2-5: 1-{4-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2’-propoxi-[1,1’-bifenil]-3- il}metanamina; 2-6: 2-{[3’-(aminometil)-4’-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-[1,1’-
bifenil]-2-il]oxi}etan-1-ol; 2-7: 2-{[3’-(aminometil)-4’-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-[1,1’-bifenil]-2- il]oxi}etan-1-ol; 2-8: [3’-(aminometil)-4’-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-[1,1’- bifenil]-2-il]metanol; 2-9: 1-{2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)fenil}metanamina; 2-10: 1-{2-[(2R)-4-[4’-(aminometil)-5-fluoro-[1,1’- bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)fenil}metanamina; 2-11: 1-{6-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorofenil}metanamina; 2-12: 1-{3-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxifenil)piridin-2-il}metanamina; 2-13: 1-{5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi- [2,3’-bipiridin]-6-il}metanamina; 2-14: 1-{5-[(2R)-4-(2-cloro-4-metilbenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi-[2,3’-bipiridin]-6- il}metanamina; 2-15: 1-{5-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi- [2,3’-bipiridin]-6-il}metanamina; 2-16: ({5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi-[2,3’-bipiridin]-6-
il}metil)(metil)amina; 2-17: 1-{5-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi-[2,3’-bipiridin]-6- il}metanamina; 2-18: 1-{6-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorofenil}metanamina; 2-19: 1-{2’-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(2,3,4- trifluorobenzoil)piperazin-1-il]-[2,3’-bipiridin]-6- il}metanamina; 2-20: 1-{2’-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-[2,3’-bipiridin]-6- il}metanamina; 2-21: {[5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-[4- fluoro-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1- il]fenil]metil}[2-(metilamino)etil]amina; 2-22: 13-[3-(aminometil)-4-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]fenil]-N- metilpiridin-2-amina; 2-23: 3-[3-(aminometil)-4-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]fenil]-N,N- dimetilpiridin-2-amina; 2-24: 1-{2-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-[2- (pirrolidin-1-il)piridin-3-il]fenil}metanamina; 2-25: 1-{2’-etoxi-5-[(2R)-4-[4-etoxi-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-[2,3’- bipiridin]-6-il}metanamina; 2-26: 1-{2’-etoxi-4-[(2R)-2-etil-4-[4-metil-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-3’-fluoro-[1,1’-
bifenil]-3-il}metanamina; 2-27: 1-{2’-etoxi-4-[(2R)-2-etil-4-[4-metil-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-[1,1’-bifenil]-3- il}metanamina; 2-28: 1-{2’-etoxi-4-[(2R)-2-etil-4-[4-metil-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-4’-fluoro-[1,1’- bifenil]-3-il}metanamina; 2-29: 1-{2’-etoxi-4-[(2R)-2-etil-4-[4-metil-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-5’-fluoro-[1,1’- bifenil]-3-il}metanamina; 2-30: 1-{2’-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- [2,3’-bipiridin]-6-il}metanamina; e 2-31: 1-{2’-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-[2,3’- bipiridin]-6-il}metanamina. Tabela 3: Composto RA -L-RB X1 X2 X3 R1 R4 nº 3-1 CH CH CH H
F
F 3-2 CH CH CH H
Composto RA -L-RB X1 X2 X3 R1 R4 nº (2R)- 3-3 CF CH CH CH2CH3 (2R)- 3-4 CF CH CH CH2CH3 Cl (3R)- H2N 3-5 O CH CH CH CH2CH3 CF3 Cl (3R)- 3-6 O CH CH CH CH3 CF3 Cl (2R)- 3-7 O N CH N CH2CH3 CF3 Cl (2R)- 3-8 O N CH N CH2CH3 CF3 CF3 (2R)- H2N 3-9 O CH N CH CH2CH3 Cl
[0103] Os compostos na Tabela 3 são denominados: 3-1: N-(3-aminopropil)-4-{4-[2-ciano-4- (trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-2',3'-difluoro-[1,1'- bifenil]-3-carboxamida; 3-2: N-(3-aminopropil)-4-{4-[2-ciano-4- (trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-2'-etoxi-[1,1'-
bifenil]-3-carboxamida; 3-3: 6-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzenossulfonil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 3-4: (3R)-N-(2,4-diclorofenil)-4-[4-(2-etoxipiridin-3- il)-3-fluoro-2-{[2-(metilamino)etil]carbamoil}fenil]-3- etilpiperazina-1-carboxamida; 3-5: N-(2-aminoetil)-2-[(3R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-3-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 3-6: 2-[(3R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 3-7: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2- etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida; 3-8: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (metilamino)etil]pirazina-2-carboxamida; e 3-9: N-(2-aminoetil)-5-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2-(2- etoxifenil)piridina-4-carboxamida.
[0104] Em um aspecto, compostos descritos no presente documento estão na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Do mesmo modo, metabólitos ativos desses compostos que têm o mesmo tipo de atividade são incluídos no escopo da presente revelação. Além disso, os compostos descritos no presente documento podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. As formas solvatadas dos compostos apresentados no presente documento também são consideradas reveladas no presente documento.
[0105] “Farmaceuticamente aceitável”, como usado no presente documento, se refere a um material, como um carreador ou diluente, que não anula a atividade biológica ou as propriedades do composto, e é relativamente não tóxico, isto é, o material é administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou sem interagir de uma maneira prejudicial com qualquer um dos componentes da composição na qual está contido.
[0106] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a uma forma de um agente terapeuticamente ativo que consiste em uma forma catiônica do agente terapeuticamente ativo em combinação com um ânion adequado, ou em modalidades alternativas, uma forma aniônica do agente terapeuticamente ativo em combinação com um cátion adequado. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure e Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl e C. G. Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley- VCH/VHCA, 2002. Os sais farmacêuticos são tipicamente mais solúveis e mais rapidamente solúveis em sucos estomacais e intestinais do que as espécies não iônicas e, desse modo, são úteis em formas de dosagem sólidas. Além disso, devido ao fato de que sua solubilidade é, com frequência, uma função de pH, a dissolução seletiva em qualquer parte do trato digestivo é possível e essa capacidade pode ser manipulada como um aspecto de comportamentos de liberação retardada e prolongada. Além disso, devido ao fato de que a molécula formadora de sal pode estar em equilíbrio com uma forma neutra, a passagem através das membranas biológicas pode ser ajustada.
[0107] Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo-se um composto da Fórmula (I) com um ácido. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I)(isto é, forma de base livre) é básico e é reagido com um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Os ácidos inorgânicos incluem, porém, sem limitação, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido metafosfórico. Ácidos orgânicos incluem, porém, sem limitação, ácido 1-hidroxi-2- naftoico; ácido 2,2-dicloroacético; ácido 2- hidroxietanossulfônico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4- acetamidobenzoico; ácido 4-aminossalicílico; ácido acético; ácido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido benzenossulfônico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido canfor-10-sulfônico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbônico; ácido cinâmico; ácido cítrico; ácido ciclâmico; ácido dodecilsulfúrico; ácido etano-1,2-dissulfônico; ácido etanossulfônico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glico-heptônico (D); ácido glicônico (D); ácido glicurônico (D); ácido glutâmico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiônico; ácido láurico; ácido maleico;
ácido málico (- L); ácido malônico; ácido mandélico (DL); ácido metanossulfônico; ácido naftaleno-1,5-dissulfônico; ácido naftaleno-2-sulfônico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propriônico; ácido piroglutâmico (- L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+ L); ácido tiociânico; ácido toluenossulfônico (p); e ácido undecilênico.
[0108] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) é preparado como sal de cloreto, sal de sulfato, sal de brometo, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato ou sal de fosfato.
[0109] Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis são obtidos reagindo-se um composto da Fórmula (I) com uma base. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é ácido e reage com uma base. Em tais situações, um próton ácido do composto da Fórmula (I) é substituído por um íon de metal, por exemplo, íon de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio ou alumínio. Em alguns casos, os compostos descritos no presente documento são coordenados com uma base orgânica, como, porém, sem limitação, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, diciclo- hexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. Em outros casos, os compostos descritos no presente documento formam sais com aminoácidos, como, porém, sem limitação, arginina, lisina e similares. As bases inorgânicas aceitáveis usadas para formar sais com compostos que incluem um próton ácido incluem, porém, sem limitação, hidróxido de alumínio,
hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio e similares. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento são preparados como um sal de sódio, sal de cálcio, sal de potássio, sal de magnésio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina ou sal de amônio.
[0110] Deve-se compreender que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente. Em algumas modalidades, solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos de compostos descritos no presente documento são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. Além disso, os compostos fornecidos no presente documento existem opcionalmente em formas não solvatadas, bem como formas solvatadas.
[0111] Os métodos e formulações descritos no presente documento incluem o uso de N-óxidos (caso apropriado), ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos que têm a estrutura da Fórmula (I), bem como metabólitos ativos desses compostos que têm o mesmo de atividade.
[0112] Em algumas modalidades, locais nos radicais orgânicos (por exemplo, grupos alquila, anéis aromáticos) de compostos da Fórmula (I) são susceptíveis a várias reações metabólicas. A incorporação de substituintes adequados nos radicais orgânicos reduzirá, minimizará ou eliminará essa via metabólica. Em modalidades específicas, o substituinte adequado para diminuir ou eliminar a susceptibilidade do anel aromático a reações metabólicas é, com fins exemplificativos apenas, um halogênio, deutério, um grupo alquila, um grupo haloalquila ou um grupo deuteroalquila.
[0113] Em outra modalidade, os compostos descritos no presente documento são marcados isotopicamente (por exemplo, com um radioisótopo) ou por outros meios, incluindo, porém, sem limitação, o uso de cromóforos ou frações fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.
[0114] Os compostos descritos no presente documento incluem compostos isotopicamente marcados, os quais são idênticos àqueles citados nas várias fórmulas e estruturas apresentadas no presente documento, porém, devido ao fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos presentes compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor cloro, iodo, fósforo, como, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 124I, 125I, 131I, 32P e 33P. Em um aspecto, compostos isotopicamente marcados descritos no presente documento, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármaco. Em um aspecto, a substituição por isótopos como deutério fornece certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, como, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas.
[0115] Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) possuem um ou mais estereocentros e cada estereocentro existe independentemente na configuração R ou S. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) existe em uma configuração R. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) existe em uma configuração S. Os compostos apresentados no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantiômeros individuais, atropisômeros e formas epiméricas bem como as misturas apropriadas das mesmas. Os compostos e métodos fornecidos no presente documento incluem todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas adequadas dos mesmos.
[0116] Estereoisômeros individuais são obtidos, caso desejado, por métodos como, síntese estereosseletiva e/ou a separação de estereoisômeros por colunas cromatográficas quirais ou a separação de diastereômeros ou por colunas cromatográficas quirais ou não quirais ou cristalização e recristalização em um solvente apropriado ou uma mistura de solventes. Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) são preparados como seus estereoisômeros individuais reagindo-se uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de sais/compostos diastereoisoméricos, separando-se os diastereômeros e recuperando-se os enantiômeros individuais opticamente puros. Em algumas modalidades, resolução de enantiômeros individuais é realizada com o uso de derivados diastereoméricos covalentes dos compostos descritos no presente documento. Em outra modalidade, os diastereômeros são separados por técnicas de separação/resolução com base em diferenças de solubilidade. Em outras modalidades, a separação de esteroisômeros é realizada por cromatografia ou pela formação de sais diastereoméricos e separação por recristalização, ou cromatografia, ou qualquer combinação das mesmas. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981. Em algumas modalidades, os estereoisômeros são obtidos por síntese estereosseletiva.
[0117] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como pró-fármacos. Um “pró-fármaco” se refere a um agente que é convertido no fármaco original in vivo. Os pró-fármacos são, com frequência, úteis devido ao fato de que, em algumas situações, são mais fáceis de administrar do que o fármaco original. São, por exemplo, biodisponíveis por administração oral, enquanto o original não o é. Adicional ou alternativamente, o pró-fármaco também melhorou a solubilidade em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original. Em algumas modalidades, o projeto de um pró-fármaco aumenta a solubilidade em água efetiva. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco é um composto descrito no presente documento, o qual é administrado como um éster (o “pró-fármaco”), porém, então, é metabolicamente hidrolisado para fornecer a entidade ativa. Um exemplo adicional de um pró-fármaco é um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido em que o peptídeo é metabolizado para revelar a fração ativa. Em certas modalidades, mediante administração in vivo, um pró-fármaco é quimicamente convertido na forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto. Em certas modalidades, um pró-fármaco é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos à forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto.
[0118] Os pró-fármacos dos compostos descritos no presente documento incluem, porém sem limitação, ésteres, éteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N-aciloxialquila, derivados de N- alquiloxiacila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoácido, ésteres de fosfato e ésteres de sulfonato. Consultar, por exemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 e Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. “Design and Application of Prodrugs” em A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Ed., 1991, Capítulo 5, p. 113-191; e Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, sendo que cada um é incorporado no presente documento a título de referência. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos revelados no presente documento é usado para formar um pró-fármaco, em que o grupo hidroxila é incorporado em um éster aciloxialquílico, éster alcoxicarboniloxialquílico, éster alquílico, éster arílico, éster de fosfato, éster de açúcar, éter e similares. Em algumas modalidades, um grupo hidroxila nos compostos revelados no presente documento é um pró-fármaco em que a hidroxila é, então, metabolizada in vivo para fornecer um grupo ácido carboxílico. Em algumas modalidades, um grupo carboxila é usado para fornecer um éster ou amida (isto é, o pró-fármaco), que é, então, metabolizado in vivo para fornecer um grupo ácido carboxílico. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como pró-fármacos de éster alquílico.
[0119] Formas de pró-fármaco dos compostos descritos no presente documento, em que o pró-fármaco é metabolizado in vivo para produzir um composto da Fórmula (I) como definido no presente documento, estão incluídas no escopo das reivindicações. Em alguns casos, alguns dos compostos descritos no presente documento são um pró-fármaco para outro derivado ou composto ativo.
[0120] Em algumas modalidades, qualquer um dentre o grupo hidroxila (ou grupos hidroxilas), grupo amino (ou grupos aminos) e/ou grupo de ácido carboxílico (ou grupos de ácidos carboxílicos) são funcionalizados de maneira adequada para fornecer uma fração de pró-fármaco. Em algumas modalidades, a fração de pró-fármaco é como descrito acima.
[0121] Em modalidades adicionais ou outras modalidades, os compostos descritos no presente documento são metabolizados mediante a administração a um organismo que precisa produzir um metabólito que é, então, usado para produzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado.
[0122] Um “metabólito” de um composto revelado no presente documento é um derivado daquele composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabólito ativo” se refere a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo “metabolizado”, como usado no presente documento, se refere à soma dos processos (incluindo, porém, sem limitação, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas) através dos quais uma substância particular é alterada por um organismo. Desse modo, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicas a um composto. Por exemplo, citocromo P450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutivas enquanto disfosfato de uridina glicuronil transferases catalisam a transferência de uma molécula de ácido glicurônico ativada para álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres. Metabólitos dos compostos revelados no presente documento são opcionalmente identificados por administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro, ou por incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes. Síntese de Compostos
[0123] Os compostos da Fórmula (I) descritos no presente documento são sintetizados com o uso de técnicas sintéticas padrão ou com o uso de métodos conhecidos na técnica em combinação com métodos descritos no presente documento.
[0124] A menos que seja indicado de outro modo, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, CLAE, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia são empregados.
[0125] Os compostos são preparados com o uso de técnicas padrão de química orgânica, como aquelas descritas, por exemplo, em March’s Advanced Organic Chemistry, 6a Edição, John Wiley e Sons, Inc. Condições de reação alternativas para as transformações sintéticas descritas no presente documento podem ser empregadas como variação de solvente, temperatura de reação, tempo de reação, bem como diferentes reagentes químicos e outras condições de reação.
[0126] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como descrito no Esquema A. Esquema A
[0127] O composto I é obtido pelo aquecimento de 2- fluoro-5-nitrobenzoato de metila ou 2,6-difluoro-3- nitrobenzoato de metila com uma piperazina substituída monoprotegida na presença de base orgânica como N,N-di- isopropiletilamina. Uma redução catalisada por ferro de grupo nitro produz um aril amina, que é subsequentemente transformada em um brometo de arila (II) através da preparação de sal de diazônio e deslocamento subsequente com ânion Br sob catálise de cobre (I). O composto II é submetido a reação de acoplamento organometálico como reação de Suzuki–Miyaura com RAB(OH)2 ou seu éster correspondente e é seguido por uma hidrólise padrão para gerar o composto III. O composto IV é convertido no intermediário V através de uma redução de nitro catalisada por ferro e uma reação de Sandmeyer subsequente da anilina. Alternativamente, o composto V pode ser também obtido a partir de uma desproteção padrão de II.
[0128] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como descrito no Esquema B. Esquema B
[0129] O composto V é convertido no intermediário VI pelo tratamento com um ácido carboxílico ativado usando HATU e trietilamina ou um cloreto de acila na presença de trietilamina ou outras bases. O composto VII é preparado a partir do brometo de arila (VI) por reações de acoplamento organometálicas como reação de Suzuki-Miyaura com ácido borônico RAB(OH)2 ou seu éster ou acoplamento de Stille a
RASnBu3. A conversão direta do éster carboxílico (VII) na amida (VIII) é alcançada pelo aquecimento da mesma com uma diamina em um solvente prótico polar. Alternativamente, o composto VI é convertido no intermediário de éster borônico correspondente (IX) que é subsequentemente submetido à reação de acoplamento como reação de Suzuki–Miyaura com um haleto de arila como RA-Br e é seguido pela conversão do éster na amida para produzir VIII.
[0130] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como descrito no Esquema C. Esquema C
[0131] O composto III é reagido com uma amina (R4R5NH) na presença de HATU e trietilamina produzindo o intermediário X. O composto X é submetido à remoção de grupo Boc com TFA ou outro ácido e, então, formação da amida com RACO2H, ou RACOCl para gerar XI. Se R4 ou R5 contiver um grupo de proteção, então, ocorre uma etapa de desproteção adicional para produzir XI. Alternativamente, o intermediário XII é obtido a partir da desproteção de III por TFA é convertido no XIII pelo tratamento com RBCO2H pré-ativado. O composto XIII é utilizado para produzir as amidas correspondentes (XI) similarmente.
[0132] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como descrito no Esquema D. Esquema D
[0133] O composto II é submetido a um acoplamento de Suzuki com ácido borônico RBB(OH)2 na presença de um catalisador de metal de transição, produzindo o intermediário (XIV). O éster carboxílico em XIV é reduzido para um álcool com o uso de NaBH4 seguido por oxidação com ácido 2-iodoxibenzoico para produzir o benzaldeído XV, que é submetido à reação de aminação redutora com uma amina apropriada (R4R5NH) e um agente de redução como NaBH(OAc)3 para produzir XVI. Uma desproteção de Boc subsequente e,
então, formação de amida com RBCO2H produz o composto XVII. Se R4 contiver um grupo de proteção, então, um ocorre uma etapa de desproteção adicional para produzir XVII.
[0134] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como descrito no Esquema E. Esquema E
[0135] O composto XVIII é preparado por reação de acoplamento de Suzuki-Miyaura com um ácido borônico RAB(OH)2 ou acoplamento de Stille com RASnBu3, que reage com uma piperazina substituída monoprotegida na presença de uma base orgânica como DIEA para produzir XIX. Subsequentemente, o grupo Boc é removido por um ácido e a amida correspondente é formada através da reação de formação de amida padrão com RBCO2H para produzir XX. A redução catalisada por níquel (II) da carbonitrila produz análogos de benzil amina (XXII-B). A hidrólise de –CN em XX com uma base inorgânica forte como KOH produz o intermediário de ácido carboxílico (XXI), que é convertido no composto XXII-ona por reação de acoplamento com R4R5NH. Se R4 contiver um grupo de proteção, então, ocorre uma etapa de desproteção adicional para produzir XXII. Alternativamente, XXII-ona é preparado através da síntese de 4 etapas começando a partir de XIX primeiramente pela hidrólise de grupo ciano para o ácido carboxílico, seguido por formação de amida com R4R5NH para formar XXIII,, então, o grupo Boc é removido e RBCO2H ou RBCOCl é usado para obter XXII-ona. Se R4 contiver um grupo de proteção, então, uma etapa de desproteção apropriada para remover o grupo de proteção é conduzida para produzir XXII. Em algumas modalidades, o composto XXII-B é preparado através de uma via alternativa de XIX da seguinte forma: o grupo ciano é reduzido por NaBH4 na presença de NiCl2. A amina recém- formada é, então, protegida por um grupo Cbz. Subsequentemente, o grupo Boc é removido, seguido por formação de amida com RBCO2H. Finalmente, o grupo Cbz é removido por agitação em TFA quente para produzir XXXII-B.
[0136] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como descrito no Esquema F. Esquema F
[0137] O aquecimento de 6-bromo-3-cloropirazina-2- carboxilato de metila com uma piperazina substituída monoprotegida produz o composto XXIV, que é subsequentemente submetido à reação de acoplamento de Suzuki–Miyaura com RAB(OH)2 e é seguido por hidrólise de éster para ácido e um procedimento de de-Boc padrão para produzir XXV. XXVI é obtido a partir de uma reação de acoplamento com um RBCO2H pré-ativado e a reação adicional com R4R5NH na presença de HATU produz XXVII. Se R4 ou R5 contiver um grupo de proteção, então, ocorre uma etapa de desproteção adicional para produzir XXII.
[0138] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como descrito no Esquema G. Esquema G
[0139] O grupo Boc em II é removido para produzir XXVIII, que é tratado com RB-Cl ou RB-F e é seguido por saponificação de éster para formar XXIX. A reação de acoplamento de XXIX com R4R5NH produz XXX, que é submetido à reação de Suzuki-Miyaura com o ácido borônico RAB(OH)2 para produzir XXXI. Uma remoção adicional de grupo de proteção ocorre se R4 ou R5 contiver um grupo de proteção em XXXI.
[0140] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são preparados como descrito no Esquema H. Esquema H
[0141] O grupo Boc em X é removido para formar XXXII, que é reagido com cloreto de aril sulfonila na presença de uma base orgânica para produzir XXXIII. De uma maneira similar, os análogos de ureia (XXXIV) são preparados por reação com um isocianato (RBNCO) ou reação RBR7CO2Ph ou reagindo XXXII com trifosgênio e, então, RBR7NH. Além disso, uma síntese eficiente de derivados de carbamato (XXXV) foi alcançada pela reação de XXXII com os álcoois ativados de CDI. Se R4 contiver um grupo de proteção, então, o mesmo é removido subsequentemente com uma condição apropriada em XXXIII ,XXXIV, ou XXXV.
[0142] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são sintetizados como apresentado nos Exemplos. Terminologia Definida
[0143] Salvo quando estabelecido de outro modo, os termos a seguir usados neste pedido têm as definições dadas abaixo. O uso do termo “incluindo”, bem como outras formas, como “incluir”, “inclui” e “incluído”, não é limitante. Os títulos de seção usados no presente documento são para propósitos organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitantes da matéria descrita.
[0144] Como usado no presente documento, C1-Cx inclui C1- C2, C1-C3. . . C1-Cx. A título de exemplo apenas, um grupo designado como "C1-C6" indica que há de um a seis átomos de carbono na fração, isto é, grupos que contêm 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono ou 4 átomos de carbono. Desse modo, com fins exemplificativos apenas, "C1-C4 alquila" indica que há de um a quatro átomos de carbono no grupo alquila, isto é, o grupo alquila é selecionado a partir dentre metila, etila, propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila e t-butila.
[0145] Um grupo “alquila” se refere a um grupo hidrocarboneto alifático. O grupo alquila tem cadeia ramificada ou linear. Em algumas modalidades, o grupo “alquila” tem de 1 a 10 átomos de carbono, isto é, uma C1- C10alquila. Sempre que ocorrer no presente documento, uma faixa numérica como “1 a 10” se refere a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “1 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo alquila consiste em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e inclusive 10 átomos de carbono, embora a presente definição também abranja a ocorrência do termo “alquila”, em que nenhuma faixa numérica é designada. Em algumas modalidades, uma alquila é uma C1-C6alquila. Em um aspecto,
a alquila é metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou t-butila. Os grupos alquila típicos incluem, porém, não são de modo algum limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, butila terciária, pentila, neopentila ou hexila.
[0146] Um grupo “alquileno” se refere a um radical alquila divalente. Qualquer um dos grupos alquila monovalentes mencionados acima pode ser alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio a partir da alquila. Em algumas modalidades, um alquileno é um C1- C6alquileno. Em outras modalidades, um alquileno é um C1- C4alquileno. Os grupos alquileno típicos incluem, porém sem limitação, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e semelhantes. Em algumas modalidades, um alquileno é -CH2-.
[0147] Um grupo “alcóxi” se refere a um grupo (alquil)O- , em que alquila é como definido no presente documento.
[0148] O termo “alquilamina” se refere à –N(alquil)xHy grupo, em que x é 0 e y é 2, ou em que x é 1 e y é 1 ou em que x é 2 e y é 0.
[0149] Uma “hidroxialquila” se refere a uma alquila na qual um átomo de hidrogênio é substituído por uma hidroxila. Em algumas modalidades, uma hidroxialquila é uma C1-C4hidroxialquila. Os grupos hidroxialquila típicos incluem, porém sem limitação, CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH e semelhantes.
[0150] Uma “aminoalquila” se refere a uma alquila na qual um átomo de hidrogênio é substituído por um amino. Em algumas modalidades, a aminoalquila é uma C1- C4aminoalquila. Os grupos aminoalquila incluem, porém sem limitação, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2 e semelhantes.
[0151] O termo “alquenila” se refere a um tipo de grupo alquila em que pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono está presente. Em uma modalidade, um grupo alquenila tem a fórmula –C(R)=CR2, em que R se refere às porções restantes do grupo alquenila, que pode ser igual ou diferente. Em algumas modalidades, R é H ou uma alquila. Em algumas modalidades, uma alquenila é independentemente selecionada dentre etenila (isto é, vinil), propenila (isto é, alila), butenila, pentenila, pentadienila e similares. Os exemplos não limitantes de um grupo alquenila incluem -CH=CH2, - C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3 e –CH2CH=CH2.
[0152] O termo “alquinila” se refere a um tipo de grupo alquila em que pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono está presente. Em uma modalidade, um grupo alquenila tem a fórmula -C≡C-R, em que R se refere às porções restantes do grupo alquinila. Em algumas modalidades, R é H ou uma alquila. Em algumas modalidades, uma alquinila é independentemente selecionada dentre etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares. Exemplos não limitantes de um grupo alquinila incluem -C≡CH, -C≡CCH3 -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CH.
[0153] O termo “heteroalquila” se refere a um grupo alquila em que um ou mais átomos esqueletais da alquila são selecionados a partir de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo –NH-, - N(alquil)-, enxofre ou combinações dos mesmos. Uma heteroalquila é fixada ao restante da molécula em um átomo de carbono da heteroalquila. Em um aspecto, uma heteroalquila é uma C1-C6heteroalquila.
[0154] O termo “aromático” se refere a um anel plano que tem um sistema de π-elétron deslocado que contém 4n+2 π elétrons, em que n é um número inteiro. O termo “aromático” inclui ambos os grupos arila carbocíclico (“arila”, por exemplo, fenila) e arila heterocíclico (ou “heteroarila” ou “heteroaromático”) (por exemplo, piridina). O termo inclui grupos monocíclicos ou policíclicos de anel fusionado (isto é, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono).
[0155] O termo “carbocíclico” ou “carbociclo” se refere a um anel ou sistema de anel em que os átomos que formam a cadeia principal do anel são todos átomos de carbono. O termo distingue, então, carbocíclico de “heterocíclico” ou “heterociclos” em que a cadeia principal do anel contém pelo menos um átomo que é diferente de carbono. Em algumas modalidades, um carbociclo é um carbociclo monocíclico ou um carbociclo bicíclico. Em algumas modalidades, um carbociclo é um carbociclo monocíclico. Os carbociclos são não aromáticos ou aromáticos. Os carbociclos não aromáticos são saturados ou parcialmente insaturados. Em algumas modalidades, um carbociclo é um carbociclo bicíclico. Em algumas modalidades, pelo menos um dos dois anéis de um carbociclo bicíclico é aromático. Em algumas modalidades, ambos os anéis de um carbociclo bicíclico são aromáticos. Os carbociclos incluem arilas e cicloalquilas.
[0156] Como usado no presente documento, o termo “arila” se refere a um anel aromático em que cada um dos átomos que forma o anel é um átomo de carbono. Em um aspecto, arila é fenila ou uma naftila. Em algumas modalidades, uma arila é uma fenila. Em algumas modalidades, uma arila é uma fenila,
naftila, indanila, indenila ou tetra-hidronaftila. Em algumas modalidades, uma arila é uma C6-C10arila. Dependendo da estrutura, um grupo arila é um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo arileno).
[0157] O termo “cicloalquila” se refere a um radical não aromático, alifático, monocíclico, bicíclico ou policíclico, em que cada um dos átomos que forma o anel (isto é, átomos esqueletais) é um átomo de carbono. Em algumas modalidades, as cicloalquilas são compostos espirocíclicos ou em ponte. Em algumas modalidades, as cicloalquilas são opcionalmente fusionadas a um anel aromático, e o ponto de fixação é em um carbono que não é um átomo de carbono de anel aromático. Os grupos cicloalquila incluem grupos que têm de 3 a 10 átomos de anel. Em algumas modalidades, os grupos cicloalquila são selecionados dentre ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, espiro[2.2]pentila, norbornila, norbornenila, biciclo[1.1.1]pentila, adamantila, norbornila, norbornenila, decalinila, ou 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila. Em algumas modalidades, uma cicloalquila é uma C3-C6cicloalquila. Em algumas modalidades, uma cicloalquila é uma cicloalquila monocíclica. Cicloalquilas monocíclicas incluem, mas sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclo-octila. Cicloalquilas policíclicas incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptanila), norbornenila, decalinila, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanila e similares.
[0158] O termo “halo” ou, alternativamente, “halogênio” ou “haleto” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Em algumas modalidades, halo é flúor, cloro ou bromo.
[0159] O termo “fluoroalquila” se refere a uma alquila em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de flúor. Em um aspecto, uma fluoralquila é uma C1-C6fluoroalquila.
[0160] O termo "heterociclo" ou “heterocíclico” se refere a anéis heteroaromáticos (também conhecidos como heteroarilas) e anéis de heterocicloalquila que contêm de um a quatro heteroátomos no anel (ou anéis), em que cada heteroátomo no anel (ou anéis) é selecionado dentre O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem de 3 a 10 átomos em seu sistema de anel, e desde que qualquer anel não contenha dois átomos adjacentes de O ou S. Os grupos heterocíclicos não aromáticos (também conhecidos como heterocicloalquilas) incluem anéis que têm de 3 a 10 átomos em seu sistema de anel e grupos heterocíclicos aromáticos incluem anéis que têm de 5 a 10 átomos em seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzofusionados. Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos são pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, oxazolidinonila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, pirrolin-2-ila, pirrolin-3-ila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila,
ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, indolin-2-onila, isoindolin-1-onila, isoindolina-1,3-dionila, 3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-onila, 3,4-di-hidroquinolin-2(1H)- onila, isoindolina-1,3-ditionila, benzo[d]oxazol-2(3H)- onila, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzo[d]tiazol- 2(3H)-onila e quinolizinila.
Exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila.
Os grupos anteriores são C-fixados (ou C- ligados) ou N-fixados, quando for possível.
Por exemplo, um grupo derivado de pirrol inclui tanto pirrol-1-ila (N- fixada) quanto pirrol-3-ila (C-fixada). Além disso, um grupo derivado de imidazol inclui imidazol-1-ila ou imidazol-3-ila (ambas N-fixadas) ou imidazol-2-ila, imidazol-4-ila ou imidazol-5-ila (todas C-fixadas). Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel benzofusionados.
Os heterociclos não aromáticos são opcionalmente substituídos por uma ou duas frações de oxo (=O), como pirrolidin-2-ona.
Em algumas modalidades, pelo menos um dos dois anéis de um heterociclo bicíclico é aromático. Em algumas modalidades, ambos os anéis de um heterociclo bicíclico são aromáticos.
[0161] Os termos “heteroarila” ou, alternativamente, “heteroaromático” se refere a um grupo arila que inclui um ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem heteroarilas monocíclicas e heteroarilas bicíclicas. Heteroarilas monocíclicas incluem piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, piridazinila, triazinila, oxadiazolila, tiadiazolila e furazanila. Heteroarilas monocíclicas incluem indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina e pteridina. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 0-4 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 1-4 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 0-4 átomos de N, 0-1 átomos de O e 0-1 átomos de S no anel. Em algumas modalidades, uma heteroarila contém 1-4 átomos de N, 0-1 átomos de O e 0-1 átomos de S no anel. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma C1-C9heteroarila. Em algumas modalidades, heteroarila monocíclica é a C1- C5heteroarila. Em algumas modalidades, heteroarila monocíclica é uma heteroarila de 5 membros ou 6 membros. Em algumas modalidades, a heteroarila bicíclica é uma C6- C9heteroarila.
[0162] Um grupo “heterocicloalquila” ou se refere a um grupo cicloalquila que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila é fusionada a uma arila ou heteroarila. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é oxazolidinonila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piperidin-2-onila, pirrolidina-2,5-ditionila, pirrolidina-2,5-dionila, pirrolidinonila, imidazolidinila, imidazolidin-2-onila ou tiazolidin-2-onila. O termo heterocicloalquila também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, porém, sem limitação, os monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos. Em um aspecto, uma heterocicloalquila é uma C2-C10heterocicloalquila. Em outro aspecto, uma heterocicloalquila é uma C4- C10heterocicloalquila. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila contém 0-2 átomos de N no anel. Em algumas modalidades, uma heterocicloalquila contém 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O e 0-1 átomos de S no anel.
[0163] O termo “ligação” ou “ligação simples” se refere a uma ligação química entre dois átomos, ou duas frações quando os átomos unidos pela ligação são considerados parte de uma maior subestrutura. Em um aspecto, quando um grupo descrito no presente documento é uma ligação, o grupo citado é inexistente, permitindo, desse modo, uma ligação a ser formada entre os grupos identificados restantes.
[0164] O termo “fração” se refere a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula. As frações químicas são entidades químicas frequentemente reconhecidas incorporadas ou anexadas a uma molécula.
[0165] O termo “opcionalmente substituído” ou “substituído” significa que o grupo citado é opcionalmente substituído por um ou mais grupos adicionais individual e independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -OH, -CO2H, -CO2alquila, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquila), -C(=O)N(alquila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquila), -S(=O)2N(alquila)2, alquila, cicloalquila, fluoroalquila, heteroalquila, alcóxi, fluoroalcóxi, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas outras modalidades, substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -NH2, -NH(alquila), -N(alquila)2, -OH, -CO2H, -CO2alquila, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquila), -C(=O)N(alquila)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquila), -S(=O)2N(alquila)2, alquila, cicloalquila, fluoroalquila, heteroalquila, alcóxi, fluoroalcóxi, heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona e arilsulfona. Em algumas outras modalidades, substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alquila), - C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alquila), -C(=O)N(C1-C4alquila)2, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alquila), -S(=O)2N(C1-C4alquila)2, C1-C4alquila, C3-C6cicloalquila, C1-C4fluoroalquila, C1- C4heteroalquila, C1-C4alcóxi, C1-C4fluoroalcóxi, -SC1- C4alquila, -S(=O)C1-C4alquila e -S(=O)2C1-C4alquila. Em algumas outras modalidades, os substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(C1-C4alquil), - C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4alquil), -C(=O)N(C1-C4alquil)2, - S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(C1-C4alquil), -S(=O)2N(C1-C4alquil)2, C1- C4alquila, C3-C6cicloalquila, C2-C6heterocicloalquila, C1- C4fluoroalquila, C1-C4heteroalquila, C1-C4alcóxi, C1- C4fluoroalcóxi, -SC1-C4alquila, -S(=O)C1-C4alquila, e - S(=O)2C1-C4alquila. Em algumas modalidades, substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de halogênio, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 e -OCF3. Em algumas modalidades, grupos substituídos são substituídos por um ou dois dos grupos anteriores. Em algumas modalidades, um substituinte opcional em um átomo de carbono alifático (acíclico ou cíclico) inclui oxo (=O).
[0166] O termo “aceitável” em relação a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado no presente documento, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do assunto sendo tratado.
[0167] O termo “modular”, como usado no presente documento, significa interagir com um alvo direta ou indiretamente de modo a alterar a atividade do alvo, incluindo, com fins exemplificativos apenas, melhorar a atividade do alvo, inibir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo ou estender a atividade do alvo.
[0168] O termo “modulador”, como usado no presente documento, se refere a uma molécula que interage com um alvo direta ou indiretamente. As interações incluem, porém, sem limitação, as interações de um agonista, agonista parcial, um agonista inverso, antagonista, degradador ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, um modulador é um agonista.
[0169] Os termos "administrar", "administrando", "administração" e similares, como usado no presente documento, se referem aos métodos que podem ser usados para permitir a entrega de compostos ou composições ao local desejado de ação biológica. Esses métodos incluem, porém, sem limitação vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Os elementos versados na técnica são familiares às técnicas de administração que podem ser empregadas com os compostos e métodos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os compostos e as composições descritos no presente documento são administrados oralmente.
[0170] Os termos “coadministração” ou similares, como usado no presente documento, devem abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e são destinados a incluírem regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente ou ao mesmo tempo ou em um momento diferente.
[0171] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado no presente documento, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou um composto sendo administrado, o qual irá amenizar, até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. O resultado inclui redução e/ou alívio dos sinais,
sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um composto como revelado no presente documento exigido para fornecer uma diminuição clinicamente significativa dos sintomas da doença. Uma quantidade “eficaz” adequada em qualquer caso individual é opcionalmente determinada com o uso de técnicas, como um estudo de progressão de dose.
[0172] Os termos “melhorar” ou “que melhora”, como usado no presente documento, significa aumentar ou prolongar em potência ou duração um efeito desejado. Então, em relação à melhora do efeito de agentes terapêuticos, o termo “melhorar” se refere à habilidade de aumentar ou prolongar, em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos em um sistema. Uma “quantidade eficaz para melhora”, como usado no presente documento, se refere a uma quantidade adequada para melhorar o efeito de outro agente terapêutico em um sistema desejado.
[0173] O termo “combinação farmacêutica”, como usado no presente documento, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui ambas as combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. O termo “combinação fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um coagente são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo “combinação não fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um coagente são administrados a um paciente como entidades separadas simultânea, paralela ou sequencialmente sem limites específicos de tempo decorrido, sendo que tal administração fornece níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[0174] Os termos “artigo de fabricação” e “kit” são usados como sinônimos.
[0175] O termo “indivíduo” ou “paciente” abrange mamíferos. Os exemplos de mamíferos incluem, mas não são limitados a, qualquer membro da classe de Mamífero: humanos, primatas não humanos como chimpanzés, e outras espécies de símios e macacos; animais de criação, como gado, cavalos, ovelhas, cabras, porcos; animais domésticos, como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, como ratos, camundongos e porquinhos- da-Índia e similares. Em um aspecto, o mamífero é um ser humano.
[0176] Os termos “tratar”, “que trata” ou “tratamento”, como usado no presente documento, incluem aliviar, reduzir ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença ou condição, prevenindo sintomas adicionais, inibindo a doença ou condição, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento da doença ou condição, aliviando a doença ou condição, causando a regressão da doença ou condição, aliviando uma condição causada pela doença ou condição, ou cessando os sintomas da doença ou condição profilática e/ou terapeuticamente.
Composições farmacêuticas
[0177] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são formulados em composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas são formuladas de uma maneira convencional com o uso de um ou mais ingredientes inativos farmaceuticamente aceitáveis que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que são usados farmaceuticamente. Uma formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Um resumo de composições farmacêuticas descritas no presente documento é encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima nona Edição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilavânia 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), incorporados no presente documento a título de referência para tal revelação.
[0178] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são administrados em separado ou em combinação com carreadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica. A administração dos compostos e composições descritos no presente documento pode ser realizada por qualquer método que permita a entrega dos compostos ao local de ação. Esses métodos incluem, embora não sejam limitados à entrega por meio de vias enterais (incluindo oral, gástrica ou tubo de alimentação duodenal, supositório retal e enema retal), vias parenterais (injeção ou infusão, incluindo intra-arterial, intracardíaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraóssea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural e subcutânea), administração inalacional, transdérmica, transmucosal, sublingual, bucal e tópica (incluindo epicutânea, dérmica, enema, colírio, gotas auriculares, intranasal, vaginal), embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e do distúrbio do recipiente. Com fins exemplificativos apenas, os compostos descritos no presente documento podem ser administrados localmente à área que necessita de tratamento, por, por exemplo, infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, como cremes ou pomadas, injeção, cateter ou implante. A administração também pode ser por injeção direta no local de um tecido ou órgão doente.
[0179] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas adequadas para administração oral são apresentadas como unidades discretas, como cápsulas, sachês ou comprimidos, sendo que cada um contém uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é apresentado como um bolus, eletuário ou pasta.
[0180] As composições farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem comprimidos, cápsulas duras (push-fit) feitas de gelatina, bem como cápsulas macias vedadas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol.
Os comprimidos podem ser feitos por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares.
Os comprimidos compactados podem ser preparados compactando-se em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com ligantes, diluentes inertes ou agentes de lubrificação, de superfície ativa ou de dispersão.
Os péletes moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Em algumas modalidades, os comprimidos são revestidos ou envolvidos e são formulados para fornecer uma liberação vagarosa ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos.
Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração.
As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em mistura adicionada cm carga, como lactose, ligantes, como amidos, e/ou lubrificantes, como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores.
Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos.
Em algumas modalidades, estabilizadores são adicionados.
Núcleos de drágea são dotados de revestimentos adequados.
Com esse propósito, soluções de açúcar concentrado podem ser usadas, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente.
Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
[0181] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são formuladas para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formuladores, como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas vedadas e frascos e podem ser armazenadas em forma de pó ou em uma condição seca por congelamento (liofilizadas) que exige apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água livre de pirogênio estéril, imediatamente antes do uso. As suspensões e soluções de injeção extemporâneas podem ser preparadas dentre pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente.
[0182] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintético, como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[0183] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Então, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[0184] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, drágeas, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base flavorizada, como sacarose e acácia ou goma tragacanto.
[0185] As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente, ou seja, por administração não sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto da presente invenção externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de tal Composto nº ouvido, olho e nariz, de tal modo que o composto não entre significativamente na corrente sanguínea. Em contrapartida, a administração sistêmica se refere à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
[0186] As composições farmacêuticas adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para penetração pela pele no local de inflamação, como géis, linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas, e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo pode compreender, para administração tópica, de 0,001 % a 10 % em p/p, por exemplo, de 1 % a 2 % em peso da formulação.
[0187] As composições farmacêuticas para administração por inalação são convenientemente entregues dentre um insuflador, embalagens pressurizadas por nebulizador ou outros meios convenientes de entrega de uma aspersão em aerossol. Embalagens pressurizadas podem compreender um propelente adequado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para entregar uma quantidade medida. Alternativamente, para a administração por inalação ou insuflação, as preparações farmacêuticas podem assumir a forma de uma composição em pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma farmacêutica unitária em, por exemplo, cápsulas, cartuchos, gelatina ou embalagens tipo blister a partir dos quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.
[0188] Deve-se compreender que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, os compostos e as composições descritos no presente documento podem incluir outros agentes convencionais na técnica em relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes flavorizantes. Métodos de Dosagem e Regimes de Tratamento
[0189] Em uma modalidade, os compostos da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são usados na preparação de medicamentos para o tratamento de doenças ou condições em um mamífero que se beneficia da modulação da atividade de receptor de melanocortina. Método de tratamento de qualquer uma das doenças ou condições descritas no presente documento em um mamífero que necessita de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito ativo, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito mamífero.
[0190] Em certas modalidades, as composições que contêm o composto (ou compostos) descrito no presente documento são administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente para curar ou deter pelo menos parcialmente pelo menos um dos sintomas da doença ou condição. Quantidades eficazes para esse uso dependem da gravidade e evolução da doença ou condição, da terapia anterior, da situação de saúde do paciente, do peso e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento. As quantidades terapeuticamente eficazes são opcionalmente determinadas por métodos que incluem, porém, sem limitação, progressão de dose e/ou estudo clínico de determinação de dose.
[0191] Em aplicações profiláticas, as composições que contêm os compostos descritos no presente documento são administradas a um paciente susceptível a ou, de outro modo, sob risco de uma doença, transtorno ou condição particular. Tal quantidade é definida como "quantidade ou dose profilaticamente eficaz". Nesse uso, as quantidades exatas também dependem do estado de saúde, do peso do paciente e semelhantes. Quando usadas em pacientes, as quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e evolução da doença, transtorno ou condição, da terapia anterior, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento. Em um aspecto, os tratamentos profiláticos incluem administrar a um mamífero, o qual apresentou anteriormente pelo menos um sintoma da doença sendo tratada e está atualmente em remissão, uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fim de impedir o retorno dos sintomas da doença ou condição.
[0192] Em certas modalidades em que a condição do paciente não melhora, mediante os critérios do médico, a administração dos compostos é realizada cronicamente, ou seja, por um período de tempo prolongado, incluindo ao longo da vida do paciente a fim de melhorar ou, de outro modo, controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[0193] Após a melhora das condições do paciente ter ocorrido, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subsequentemente, em modalidades específicas, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, é reduzida, como uma função dos sintomas, até um nível em que a doença, transtorno ou condição melhorada é mantido. Em certas modalidades, no entanto, o paciente exige tratamento intermitente em uma base de longo prazo mediante qualquer recidiva de sintomas.
[0194] A quantidade de um dado agente que corresponde a tal quantidade varia dependendo de fatores como o composto particular, condição da doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso, sexo) do indivíduo ou hospedeiro que necessita do tratamento, porém, contudo, é determinada de acordo com as circunstâncias particulares do caso, incluindo, por exemplo, o agente específico sendo administrado, a via de administração, a condição sendo tratada e o indivíduo ou hospedeiro sendo tratado.
[0195] Em geral, no entanto, as doses empregadas para tratamento de ser humano adulto estão tipicamente na faixa de 0,01 mg-2000 mg por dia. Em uma modalidade, a dose desejada é convenientemente apresentada em uma dose unitária ou em doses divididas administradas simultaneamente ou em intervalos adequados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.
[0196] Em uma modalidade, as dosagens diárias apropriadas para o composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento são de cerca de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg por peso corporal. Em algumas modalidades, a dosagem diária ou a quantidade de composto ativo na forma de dosagem é menor ou maior que as faixas indicadas no presente documento, com base em diversas variáveis em relação a um regime de tratamento individual. Em várias modalidades, as dosagens diárias e unitárias são alteradas dependendo de diversas variáveis, incluindo, porém, sem limitação, a atividade do composto usado, a doença ou condição a ser tratada, o modo de administração, as exigências do indivíduo, a gravidade da doença ou condição sendo tratada e o julgamento do médico.
[0197] A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, incluindo, porém, sem limitação, a determinação do LD50 e do ED50. A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e é expressa como a razão entre LD50 e ED50. Em certas modalidades, os dados obtidos dentre ensaios de cultura celular e estudos com animais são usados na formulação da faixa de dosagem diária terapeuticamente eficaz e/ou a quantidade de dosagem unitária terapeuticamente eficaz para uso em mamíferos, incluindo seres humanos. Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem diária dos compostos descritos no presente documento está na faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com toxicidade mínima. Em certas modalidades, a faixa de dosagem diária e/ou a quantidade de dose unitária varia dentro dessa faixa, dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada.
[0198] Em qualquer um dos aspectos mencionados acima há modalidades adicionais nas quais a quantidade eficaz do composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é: (a) sistemicamente administrado ao mamífero; e/ou (b) administrado oralmente ao mamífero; e/ou (c) administrado intravenosamente ao mamífero; e/ou (d) administrado por injeção ao mamífero; e/ou (e) administrado topicamente ao mamífero; e/ou (f) administrado não sistemicamente ou localmente ao mamífero.
[0199] Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais que compreendem administrações únicas da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais em que (i) o composto é administrado uma vez ao dia; ou (ii) o composto é administrado ao mamífero diversas vezes ao longo de um dia.
[0200] Em quaisquer dos aspectos mencionados acima são encontradas modalidades adicionais que compreendem múltiplas administrações da quantidade eficaz do composto, incluindo modalidades adicionais em que (i) o composto é administrado contínua ou intermitentemente: como em uma única dose; (ii) o tempo entre múltiplas administrações é a cada 6 horas; (iii) o composto é administrado ao mamífero a cada 8 horas; (iv) o composto é administrado ao mamífero a cada 12 horas; (v) o composto é administrado ao mamífero a cada 24 horas. Em modalidades adicionais ou alternativas, o método compreende uma interrupção de fármaco, em que a administração do composto é temporariamente suspensa ou a dose do composto sendo administrado é temporariamente reduzida; ao final da interrupção de fármaco, a dosagem do composto é continuada. Em uma modalidade, a duração da interrupção do fármaco varia de 2 dias a 1 ano. Tratamentos de Combinação
[0201] Em determinados casos, é adequado administrar pelo menos um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos.
[0202] Em uma modalidade, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos no presente documento é melhorada por administração de um adjuvante (isto é, por si só, o adjuvante tem um benefício terapêutico mínimo, porém, em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral para o paciente é melhorado). Ou, em algumas modalidades, o benefício experimentado por um paciente é aumentado administrando-se um dos compostos descritos no presente documento com outro agente (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.
[0203] Em uma modalidade específica, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado a um segundo agente terapêutico, em que o composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente terapêutico modulam diferentes aspectos da doença, transtorno ou condição sendo tratada, fornecendo, desse modo, um melhor benefício geral do que a administração de qualquer um dos agentes terapêuticos por si sós.
[0204] Em qualquer caso, independentemente da doença, transtorno ou condição sendo tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente é simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente experimenta um benefício sinérgico.
[0205] Para terapias combinadas descritas no presente documento, dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco empregado específico, da doença ou condição sendo tratada e assim por diante. Em modalidades adicionais, quando coadministrado com um ou mais outros agentes terapêuticos, o composto fornecido no presente documento é administrado simultaneamente ao um ou mais outros agentes terapêuticos, ou sequencialmente.
[0206] Em terapias combinadas, os múltiplos agentes terapêuticos (sendo que um desses é um dos compostos descritos no presente documento) são administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se a administração é simultânea, os múltiplos agentes terapêuticos são, com fins exemplificativos apenas, fornecidos em uma forma unificada única ou em múltiplas formas (por exemplo, como uma pílula única ou como suas pílulas separadas).
[0207] Os compostos da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como terapias combinadas, são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o tempo de administração da composição que contém um composto varia. Desse modo, em uma modalidade, os compostos descritos no presente documento são usados como um profilático e são administrados continuamente a indivíduos com uma suscetibilidade a desenvolver condições ou doenças a fim de prevenir a ocorrência da doença ou condição. Em outra modalidade, os compostos e composições são administrados a um indivíduo durante ou tão logo quanto possível após o início dos sintomas. Em modalidades específicas, um composto descrito no presente documento é administrado assim que é praticável após o início de uma doença ou condição ser detectado ou presumido, e por uma extensão de tempo necessário para o tratamento da doença. Em algumas modalidades, a duração exigida do tratamento varia, e a duração do tratamento é ajustada para se adequar às necessidades específicas de cada indivíduo.
[0208] Abreviaturas: DIEA: N,N-di-isopropiletilamina; DMSO: sulfóxido de dimetila; Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) Pd(dppf)Cl2: dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II); CuI: iodeto de cobre(I); TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamônio; P(t-Bu)3: tri-terc-butilfosfina; HBF4: ácido tetrafluorobórico; DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; HPLC Preparativa: cromatografia líquida de alta eficiência preparativa; TFA: ácido trifluoroacético; CH3CN, MeCN, ou ACN: acetonitrila; MeOD: metanol deuterado; CDCl3: clorofórmio deuterado DME: 1,2-dimetoxietano;
DMF: N,N-dimetilformamida DCM: diclorometano H2O: água; KOAc: acetato de potássio; NaOAc: acetato de sódio; Cs2CO3: carbonato de césio P-TsOH: ácido p-toluenossulfônico; NaNO2: nitrito de sódio; THF: tetra-hidrofurano; NBS: N-bromosuccinimida; Br2: bromo; AgF: fluoreto de prata; LiAlH4: hidreto de lítio e alumínio; IBX: Ácido 2-iodoxibenzoico; TEA: trimetilamina; DMAP: N,N-dimetilpiridina-4-amina HOBT: hidroxibenzotriazol; EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida; Pd(PPh3)2Cl2: dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II); PdAMphos ou Pd (amphos)Cl2 ou : bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II); Pd(DTBPF)Cl2: [1,1′-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II); cc: cromatografia em coluna t.a.: temperatura ambiente; h: hora ou horas.
EXEMPLOS
[0209] Os exemplos a seguir são fornecidos para propósitos ilustrativos apenas e não limitam o escopo das reivindicações fornecidas no presente documento. Síntese de Compostos Exemplo 1: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2',3'- difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (composto 1-1)
[0210] Etapa 1-1, preparação de (3R)-3-etil-4-[2- (metoxicarbonil)-4-nitrofenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila: em um frasco de fundo redondo de 40 ml, foi colocado 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metila (2,2 g, 0,01 mmol, 1,2 eq.), (3R)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 9,33 mmol), TEA (2,8 g, 0,03 mmol, 3,0 eq.) e DMSO (20 ml). A solução resultante foi agitada a 100 oC por 2 h e resfriada até a ta. A reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x50 ml), secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:3). 3,3 g (90 %) do composto do título como um óleo marrom. LCMS (M+H)+: 394,2.
[0211] Etapa 1-2, preparação de 2-[(2R)-2-etilpiperazin- 1-il]-5-nitrobenzoato de metila: uma solução de (3R)-3- etil-4-[2-(metoxicarbonil)-4-nitrofenil]piperazina-1- carboxilato de terc-butila (3,3 g, 8,39 mmol) em TFA
(3 ml)/DCM (6 ml) foi agitada a 30 oC por 2 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isso resultou em 3,3 g (97 %) do composto do título como um óleo marrom. LCMS (M+H)+: 294,1.
[0212] Etapa 1-3, preparação de (3R)-4-[4-bromo-2- (metoxicarbonil)fenil]-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: Ácido 2-cloro-4-(trifluorometil)benzoico (860 mg, 3,83 mmol, 1,2 eq.) e HATU (1,46 g, 3,83 mmol, 1,2 eq.) foram dissolvidos em DMF (20 ml). Após agitação por 5 min à ta, a solução resultante foi tratada com 2-[(2R)-2- etilpiperazin-1-il]-5-nitrobenzoato trifluoroacetato de metila (1,3 g, 3,19 mmol) e DIEA (1,23 g, 9,57 mmol, 3,0 eq.). A reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente, diluída com água (50 ml), e extraída com acetato de etila (3x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x50 ml), secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). 1,8 g (83 %) do composto do título foi obtido como um óleo amarelo. LCMS (M+H)+: 500,1.
[0213] Etapa 1-4, preparação de 5-amino-2-[(2R)-4-[2- cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1- il]benzoato: em um frasco de fundo redondo de 40 ml, foram colocados 2-[(2R)-4-[2-cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-nitrobenzoato de metila (1,8 g, 3,60 mmol), Fe (1 g, 18,00 mmol, 5,0 eq.), NH4Cl (963 mg, 18,00 mmol, 5,0 eq.), e EtOH (20 ml)/H2O (4 ml). A solução resultante foi agitada a 70 oC por 1 h e resfriada até a ta. A reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3x60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). 1,1 g (65 %) do composto do título foi isolado como um óleo amarelo. LCMS (M+H)+: 470,1.
[0214] Etapa 1-5, preparação de 5-bromo-2-[(2R)-4-[2- cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1- il]benzoato de metila: em um frasco de fundo redondo de 40 ml, foram colocados CuBr2 (1,31 g, 5,85 mmol, 2,5 eq.), nitrito de n-butila (482 mg, 4,68 mmol, 2,0 eq.), e ACN (20 ml). A solução resultante foi agitada por 5 min a 0 oC e tratada com uma solução de 5-amino-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]benzoato de metila (1,1 g, 2,34 mmol) em ACN (5 ml) em gotas a 0 oC. A solução resultante foi agitada a 50 oC por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a ta e diluída com água (50 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). 520 mg (42 %) do composto do título foi isolado como um óleo amarelo claro. LCMS (M+H)+: 533,0.
[0215] Etapa 1-6, preparação de 4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2',3'- difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metila: Em um vaso de tubo de pressão de 8 ml, foram colocados 5-bromo-2- [(2R)-4-[2-cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]benzoato de metila (30 mg, 0,06 mmol), ácido 2,3-difluorofenilborônico (13,3 mg, 0,08 mmol),
Pd2(dba)3CHCl3 (5,8 mg, 0,01 mmol), P(t-Bu)3.HBF4 (1,6 mg, 0,01 mmol), K3PO4 (35,8 mg, 0,17 mmol), e tolueno/H2O (1 ml/0,1 ml). A solução resultante foi desgaseificada por 5 min com N2, vedada e agitada a 70 oC por 2 h em um banho de óleo. A mistura resultante foi resfriada até a ta e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:3), resultando em 20 mg (63 %) do composto do título. LCMS (M+H)+: 567,1.
[0216] Etapa 1-7, preparação de N-(2-aminoetil)-4-[(2R)- 4-[2-cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1- il]-2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida: um vaso de tubo de pressão de 8 ml, foram colocados 4-[(2R)-4-[2- cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]- 2',3'-difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metila (20 mg, 0,04 mmol), etano-1,2-diamina (0,5 ml), e IPA (0,5 ml). A solução resultante foi vedada e agitada a 70 oC por 16 h. A mistura resultante foi resfriada até a ta e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: coluna SunFire Prep C18 OBD; fase móvel, fase A: água (0,05 % de TFA); fase B: ACN (30 % até 45 % em 6 min); taxa de fluxo: 20 ml/min; detector, 220 & 254 nm, resultando em 7,4 mg (30 %) do composto do título . LCMS (M+H)+: 595,2.
[0217] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 1 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Alguns exemplos podem exigir transformações de grupo funcional adicionais para introduzir um substituinte apropriado em anéis de arila.
Composto nº MS (M+H)+ 1-2 589,1 1-3 603,1 1-4 577,2 1-5 593,2 1-6 593,2 1-7 584,2 1-8 573,2 1-9 611,1 1-10 603,2 1-11 617,2 1-12 617,3 1-13 575,2 1-16 603,2 1-22 588,2 1-23 617,3 1-28 601,2 1-29 601,2 1-30 560,2 1-31 560,2 1-34 604,3
Exemplo 2: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- ciclopropoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (composto 1-14)
[0218] Etapa 2-1, preparação de 2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila: Em um vaso de tubo de pressão de 8 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 5- bromo-2-[(2R)-4-[2-cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]benzoato de metila do Exemplo 1, Etapa 1-5 (250 mg, 0,47 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (178 mg, 0,70 mmol), Pd(DTBPF)Cl2 (25 mg, 0,04 mmol), KOAc (138 mg, 1,4 mmol), e dioxano (5 ml). A solução resultante foi desgaseificada por 10 min com N2, vedada, e agitada a 90 oC por 3 h em um banho de óleo. A mistura resultante foi resfriada até a ta e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:3). Isso resultou em 120 mg (44 %) do composto do título. LCMS (M+H)+: 581,2.
[0219] Etapa 2-2, preparação de 4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- ciclopropoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metila: a um vaso de tubo de pressão de 8 ml, foram colocados 2-[(2R)-4- [2-cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (43 mg, 0,07 mmol), 1-bromo-2-ciclopropoxibenzeno (28 mg, 0,13 mmol), Pd(DTBPF)Cl2 (2 mg, 0,003 mmol), K2CO3 (20 mg,
0,14 mmol), e dioxano/H2O (2 ml/0,2 ml). A solução resultante foi desgaseificada por 10 min com N2, vedada, e agitada a 90 oC por 2 h em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada até a ta e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por uma TLC Prep com acetato de etila/éter de petróleo (1:3), resultando em 25 mg (57 %) do composto do título. LCMS (M+H)+: 587,0.
[0220] Etapa 2-3, preparação de N-(2-aminoetil)-4-[(2R)- 4-[2-cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1- il]-2'-ciclopropoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida: a um vaso de tubo de pressão de 8 ml, foram colocados 4-[(2R)-4-[2- cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- ciclopropoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metila (25 mg, 0,04 mmol), etano-1,2-diamina (2 ml) e IPA (2 ml). A solução resultante foi vedada e agitada a 70 oC por 16 h. A mistura resultante foi resfriada até a ta e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: coluna SunFire Prep C18 OBD; fase móvel, fase A: água (0,05 % de TFA); fase B: ACN (21 % até 38 % em 6 min); taxa de fluxo: 20 ml/min; detector, 220 & 254 nm, produzindo 10,7 mg (34 %) do composto do título. LCMS (M+H)+: 615,2.
[0221] Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao Exemplo 2 com reagentes de substituição apropriados e substratos em diferentes etapas: Composto nº MS (M+H)+ 1-32 604,2 1-33 604,2 1-35 604,2
Exemplo 3: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida (composto 1-95)
[0222] Etapa 3-1, preparação de (3R)-3-etil-4-[3-fluoro- 2-(metoxicarbonil)-4-nitrofenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila: a uma solução de terc-butil-(3R)-3- etilpiperazina-1-carboxilato (555 mg, 2,59 mmol) e 2,6- difluoro-3-nitrobenzoato de metila (843 mg, 3,89 mmol) em DMSO (2 ml) foi adicionado DIEA (0,90 ml, 5,2 mmol). A mistura foi aquecida a 130 oC por 1 h. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (813 mg, 76 % de rendimento) como uma goma amarela amarronzada. LCMS (M+H)+: 412,3.
[0223] Etapa 3-2, preparação de (3R)-4-[4-amino-3- fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil]-3-etilpiperazina-1- carboxilato: a uma solução de (3R)-3-etil-4-[3-fluoro-2- (metoxicarbonil)-4-nitrofenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (813 mg, 1,98 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado 10 % de Pd/C (213 mg, 0,0941 mmol) e NH4Cl (1,188 g, 18,83 mmol). A mistura foi aquecida a 80 oC por 20 min. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (612 mg, 81 % de rendimento) como uma goma marrom avermelhada. LCMS (M+H)+: 382,3.
[0224] Etapa 3-3, preparação de (3R)-4-[4-bromo-3- fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil]-3-etilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila: a uma solução de (3R)-4-[4- amino-3-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil]-3-etilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (612 mg, 1,60 mmol) em MeCN (10 ml) sob nitrogênio foram adicionados CuBr2 (197 mg, 0,882 mmol) e 90 % nitrito de terc-butila (0,24 ml, 1,8 mmol). A mistura foi aquecida a 70 oC por 30 min. A mistura foi extinta com água em gelo e extraída com DCM (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (aq), concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (267 mg, 0,600 mmol, 38 % de rendimento) como uma goma marrom. LCMS (M+H)+: 445,2.
[0225] Etapa 3-4, preparação de (3R)-4-[4-(2- etoxipiridin-3-il)-3-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil]-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: a uma mistura de (3R)-4-[4-bromo-3-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil]-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (267 mg, 0,600 mmol), ácido (2-etoxipiridin-3-il)borônico (150 mg, 0,900 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (42,5 mg, 0,0600 mmol), e K2CO3 (249 mg, 1,80 mmol) em um tubo vedado foram adicionados dioxano (4 ml) e H2O (0,4 ml). A solução resultante foi desgaseificada com N2 (g) por 10 min, vedada, e agitada a 100 oC por 30 min. A reação foi tratada com mais ácido (2-etoxipiridin-3-il)borônico (37,8 mg, 0,226 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (13,4 mg, 0,0189 mmol), e K2CO3 (78,3 mg, 0,567 mmol) e agitada a 100oC por mais 30 min. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (255 mg, 87 % de rendimento) como uma goma marrom. LCMS (M+H)+: 488,4.
[0226] Etapa 3-5, preparação de ácido 6-[(2R)-4-[(terc- butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3- il)-2-fluorobenzoico: a uma solução de (3R)-4-[4-(2- etoxipiridin-3-il)-3-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil]-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (255 mg, 0,523 mmol) em THF/MeOH/H2O (4,5/1,5/1,5 ml) foram adicionados LiOH.H2O (220 mg, 5,24 mmol). A mistura foi aquecida a 60 oC durante a noite. Cerca de 50 % da reação foram concluídos. Após a adição de mais LiOH.H2O (220 mg, 5,24 mmol), a mistura foi continuada para aquecer a 70 oC por 2 dias. Após a remoção de solvente volátil, o resíduo aquoso foi diluído com água em gelo e acidificado com HCl a 1 N (aq) para pH 4. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e seco para gerar o composto do título (239 mg, 97 % de rendimento) como um sólido marrom. LCMS (M+H)+: 474,2.
[0227] Etapa 3-6, preparação de dicloridrato de ácido 3- (2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-2- fluorobenzoico: a uma solução de ácido 6-[(2R)-4-[(terc- butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3- il)-2-fluorobenzoico (100 mg, 0,211 mmol) em DCM (0,3 ml) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (0,30 ml, 1,2 mmol). A mistura foi agitada à ta por 1 h. A solução foi decantada e o resíduo foi enxaguado com DCM (3X) e seco sob vácuo para gerar o composto do título como um sólido marrom médio. LCMS (M+H)+: 374,3.
[0228] Etapa 3-7, preparação de ácido 6-[(2R)-4-[4- cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-
(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzoico: a uma solução de ácido 4-cloro-2-(trifluorometil)benzoico (94,9 mg, 0,423 mmol) e HATU (145 mg, 0,381 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado DIEA (0,073 ml, 0,42 mmol). Após agitação à ta por 5 min, a solução resultante foi adicionada a uma solução de dicloridrato de ácido 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6- [(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-2-fluorobenzoico (0,211 mmol) e DIEA (0,11 ml, 0,42 mmol) em DMF (0,2 ml). A mistura foi agitada à TA por 10 min. A reação foi diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (69,8 mg, 57 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (M+H)+: 580,3.
[0229] Etapa 3-8, preparação de N-[2-({6-[(2R)-4-[4- cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3- (2-etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil}formamido)etil]-N- metilcarbamato de terc-butila: a uma solução de ácido 6- [(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorobenzoico (35,0 mg, 0,06 mmol) e HATU (34,4 mg, 0,091 mmol) em DMF (0,2 ml) foi adicionado DIEA (0,021 ml, 0,12 mmol). Após agitação à ta por 5 min, a reação foi tratada com N-(2-aminoetil)-N-metilcarbamato de terc-butila (21,0 mg, 0,121 mmol) e agitada à ta por 5 min. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (35,6 mg, 80 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (M+H)+: 736,4.
[0230] Etapa 3-9, preparação de 6-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2-
(metilamino)etil]benzamida: A uma solução de N-[2-({6- [(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorofenil}formamido)etil]-N-metilcarbamato de terc-butila (35,6 mg, 0,0484 mmol) em DCM (0,1 ml) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (0,10 ml, 0,40 mmol). A mistura foi agitada à ta por 10 min. A solução foi decantada e o resíduo foi enxaguado com DCM (3X) e seco sob vácuo. O sal de HCl do produto foi titulado com NaHCO3 (aq) saturado e seco para gerar o composto do título (24,6 mg, 80 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (M+H)+: 636,3.
[0231] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 3 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Alguns exemplos podem exigir transformações de grupo funcional adicionais para introduzir um substituinte apropriado em anéis de arila. Em alguns exemplos, a etapa de desproteção final pode não ser requerida: Composto nº MS (M+H)+ 1-15 569,2 1-19 617,2 1-20 616,2 1-21 630,2 1-25 603,3 1-45 630,4 1-46 618,3 1-48 644,5 1-49 658,5 1-69 622,3
Composto nº MS (M+H)+ 1-92 630,5 1-97 630,5 1-98 644,5 1-99 644,5 1-100 644,4 1-102 630,6 1-108 644,4 1-109 660,2 1-112 648,3 1-123 648,4 1-124 662,3 1-138 660,3 1-198 634,3 1-199 662,3 1-200 648,4 1-201 662,3 1-202 630,4 1-203 644,5 1-204 648,5 3-5 604,2 3-6 590,3 1-216 630,5 1-217 659,2
Exemplo 4: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida (composto 1-173)
[0232] Etapa 4-1, preparação de (3R)-4-(2-{[2- (dimetilamino)etil]carbamoil}-4-(2-etoxipiridin-3-il)-3- fluorofenil)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: a uma solução de ácido 6-[(2R)-4-[(terc-butoxi)carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorobenzoico do Exemplo 3, etapa 3-5 (1,000 g, 2,111 mmol) e HATU (963 mg, 2,53 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado DIEA (0,92 ml, 5,3 mmol). Após agitação à TA por 5 min, a solução resultante foi tratada com (2- aminoetil)dimetilamina (0,35 ml, 3,1 mmol) e agitada à ta por 10 min. A reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (973,7 mg, 85 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS (M+H)+: 544,4.
[0233] Etapa 4-2, preparação de tricloridrato de N-[2- (dimetilamino)etil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2- etilpiperazin-1-il]-2-fluorobenzamida: a uma solução de (3R)-4-(2-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}-4-(2- etoxipiridin-3-il)-3-fluorofenil)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (973,7 mg, 1,791 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (2,3 ml, 9,2 mmol). A mistura foi agitada à ta por 2 h. A reação foi tratada com mais HCl a 4 N em dioxano (2,0 ml, 8,0 mmol) e continuada em agitação por 2 h. A solução foi decantada e o resíduo foi enxaguado com DCM (3X) e seco sob vácuo para gerar o composto do título como um sólido amarelo claro. LCMS (M+H)+: 444,3.
[0234] Etapa 4-3, preparação de 6-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-[2- (dimetilamino)etil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorobenzamida: a uma solução de ácido 4-cloro-2- (trifluorometil)benzoico (40,6 mg, 0,181 mmol) e HATU (61,9 mg, 0,163 mmol) em DMF (0,2 ml) foi adicionado DIEA (0,047 ml, 0,27 mmol). Após agitação à ta por 5 min, a solução resultante foi adicionada a uma solução de tricloridrato de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-2- fluorobenzamida (40,0 mg, 0,0723 mmol) e DIEA (0,110 ml, 0,631 mmol) em DMF (0,2 ml). Após agitação à ta por 10 min, a reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (35,3 mg, 75 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (M+H)+: 650,3.
[0235] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 4 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Alguns exemplos podem exigir transformações de grupo funcional adicionais para introduzir um substituinte apropriado em anéis de arila. Em alguns exemplos, uma desproteção adicional é requerida na etapa final: Composto nº MS (M+H)+ 1-37 604,4 1-38 554,2 1-39 597,3 1-42 570,2
Composto nº MS (M+H)+ 1-43 550,2 1-47 632,4 1-53 571,2 1-54 566,3 1-55 561,2 1-58 588,3 1-59 584,0 1-60 530,3 1-61 605,3 1-62 570,4 1-63 542,4 1-71 590,3 1-72 648,3 1-73 598,2 1-74 603,4 1-76 614,4 1-77 531,5 1-78 534,3 1-79 550,3 1-80 546,3 1-81 558,4 1-82 580,3 1-86 531,4 1-87 550,3 1-88 556,4 1-89 555,5 1-91 605,4 1-96 586,2
Composto nº MS (M+H)+ 1-105 656,4 1-106 614,4 1-107 613,4 1-110 594,3 1-111 632,3 1-113 582,2 1-114 620,4 1-117 561,3 1-118 589,4 1-119 600,2 1-120 640,4 1-121 602,5 1-122 614,4 1-126 586,3 1-127 614,3 1-129 614,3 1-130 613,3 1-131 614,3 1-133 597,4 1-134 631,5 1-142 587,3 1-143 626,5 1-144 621,5 1-145 586,3 1-146 614,3 1-147 591,4 1-153 593,2 1-154 627,2
Composto nº MS (M+H)+ 1-155 632,4 1-156 602,4 1-157 627,4 1-159 601,3 1-160 560,4 1-161 603,3 1-162 617,4 1-163 632,3 1-164 633,3 1-165 647,3 1-166 633,3 1-168 646,4 1-174 634,4 1-175 641,4 1-179 616,3 1-186 607,1 1-191 605,3 1-192 585,2 1-193 571,2 1-228 644,5 1-229 662,2 1-270 659,4 1-271 645,5
Exemplo 5: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin- 3-il)- 2-fluorobenzamida (composto 1-184)
[0236] Etapa 5-1, preparação de ácido 4-cloro-2- (difluorometil)benzoico: a uma mistura de ácido 4-cloro-2- metilbenzoico (0,460 g, 2,70 mmol), Selectfluor (2,697 g, 7,612 mmol) e Na2S2O8 (0,365 g, 1,53 mmol) em um tubo vedado foram adicionados MeCN (2 ml) e água (2 ml). N2 (g) foi borbulhado e, então, a mistura foi resfriada para -78 oC sob nitrogênio e AgNO3 (51,8 mg, 0,305 mmol) foi adicionado. Após a adição, a mistura foi aquecida até a ta sob nitrogênio e, então, aquecida a 80oC por 3 h, filtrada através de Celite e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi lavado com NaHCO3 (aq) saturado (3 X 25 ml). A solução aquosa básica combinada foi acidificada com HCl a 1 N (aq) para pH 2-3 e extraída com EtOAc (2X). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (128,8 mg, 23 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[0237] Etapa 5-2, preparação de 6-[(2R)-4-[4-cloro-2- (difluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-[2- (dimetilamino)etil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorobenzamida: a uma solução de ácido 4-cloro-2- (difluorometil)benzoico (37,3 mg, 0,181 mmol) e HATU (61,9 mg, 0,163 mmol) em DMF (0,2 ml) foi adicionado DIEA (0,047 ml, 0,27 mmol). Após agitação à ta por 5 min, a solução resultante foi adicionada a uma solução de tricloridrato de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-2- fluorobenzamida do Exemplo 4, etapa 4-2 (43,0 mg, 0,0778 mmol) e DIEA (0,110 ml, 0,631 mmol) em DMF (0,2 ml). A mistura foi agitada à ta por 10 min. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (20,6 mg, 0,0326 mmol, 41,9 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (M+H)+: 632,3.
[0238] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 5 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Em alguns exemplos, uma desproteção adicional é requerida na etapa final: Composto nº MS (M+H)+ 1-128 600,4 1-176 616,5 1-177 602,5 1-183 618,6 1-189 614,4 1-190 630,6 1-210 615,4 1-213 601,4 Exemplo 6: 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)metil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida (composto 1-188)
N O Cl
F N N N N O
H NH O CF3
[0239] Etapa 6-1, preparação de 6-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-[(4,5-di- hidro-1H-imidazol-2-il)metil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorobenzamida: a uma solução de ácido 6-[(2R)-4-[4-cloro- 2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzoico do Exemplo 3, etapa 3-7 (48 mg, 0,082 mmol) em ACN (1 ml) foram adicionados HATU (31 mg, 0,082 mmol) e Et3N (17 µl, 0,12 mmol). Após agitação por 5 min à ta, a solução resultante foi tratada com dicloridrato de (4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)metilamina (14 mg, 0,081 mmol) que foi pré-neutralizado com Et3N (34 µl, 0,24 mmol) em ACN (1 ml). A reação foi agitada à ta por 20 min, diluída com DCM, e lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado a partir de uma cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com DCM/MeOH (100/0 a 85/15) para produzir o composto do título (21 mg, 39 %). LCMS (M+H)+: 661,2.
[0240] Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao Exemplo 6 com reagentes de substituição apropriados e substratos em diferentes etapas: Composto nº MS (M+H)+ 1-64 652,4 1-65 652,4
Composto nº MS (M+H)+ 1-66 652,4 1-70 638,2 1-83 641,4 1-84 655,6 1-93 655,1 1-116 673,4 1-125 643,4 1-132 641,3 1-139 656,6 1-140 630,6 1-141 649,5 1-170 657,5 1-178 627,3 1-182 645,4 1-219 675,2 1-224 640,3 1-226 644,5 1-227 658,4 1-234 670,4
Exemplo 7: N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3- aminopirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2-etilpiperazin-1- il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida (composto 1-57)
[0241] Etapa 7-1, preparação de ácido 2-[(3S)-3-{[(terc- butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1-il]-4-clorobenzoico: a um vaso de tubo de pressão de 15 ml, foi colocada uma solução de éster metílico de ácido 4-cloro-2-fluorobenzoico (80 mg, 0,42 mmol), éster terc-butílico de ácido pirrolidin-3-il-carbâmico (118 mg, 0,63 mmol), e DIEA (0,11 ml, 0,63 mmol) em DMSO (2 ml). A solução resultante foi agitada a 140 oC por 2,5 h em um banho de óleo.
O progresso da reação foi monitorado por LCMS.
A mistura resultante foi resfriada até a ta e purificada a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 com 0,1 % de TFA-ACN/0,1 % de TFA-H2O para produzir éster metílico de ácido 2-[(3S)-3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1- il]-4-clorobenzoico (150 mg, 100 %). LCMS (M+H)+: 355,3. A um frasco de fundo redondo de 25 ml, foi colocada uma solução de éster metílico de ácido 2-[(3S)-3-{[(terc- butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1-il]-4-clorobenzoico (150 mg, 0,42 mmol) em H2O/MeOH/THF (0,6/0,6/1,8 ml). A solução resultante foi tratada com mono-hidrato de LiOH (170 mg, 4,2 mmol) e agitada durante a noite a 70 oC.
A reação foi resfriada até a ta, concentrada e, então, diluída com H2O (~2 ml). A solução resultante foi acidificada com HCl a 1 N e, então, extraída com EtOAc
(2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas para produzir ácido 2-[(3S)- 3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1-il]-4- clorobenzoico (110 mg, 82 %). LCMS (M+H)+: 341,1.
[0242] Etapa 7-2, preparação de N-[2-({2-[(2R)-4-{2- [(3S)-3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1-il]-4- clorobenzoil}-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)fenil}formamido)etil]carbamato de benzila: a um frasco de fundo redondo de 10 ml, foi colocada uma solução de ácido 2-[(3S)-3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1- il]-4-clorobenzoico (25 mg, 0,073 mmol) em ACN (1,0 ml). A solução foi tratada com HATU (30 mg, 0,079 mmol) e Et3N (11 µl, 0,079 mmol). Após agitação por 5 min, a solução resultante foi tratada com N-(2-{[5-(2-etoxipiridin-3-il)- 2-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]fenil]formamido}etil) carbamato de benzila (40 mg, 0,073 mmol) e agitada à ta por 20 min. A mistura resultante foi diretamente purificada a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 com 0,1 % de TFA-ACN/0,1 % de TFA-H2O para produzir N-[2-({2- [(2R)-4-{2-[(3S)-3-{[(terc- butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)fenil}formamido)etil]carbamato de benzila (30 mg, 48 %). LCMS (M+H)+: 854,5.
[0243] Etapa 7-3, preparação de N-(2-aminoetil)-2-[(2R)- 4-{2-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida: Uma solução de N-[2-({2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-{[(terc- butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-
il)fenil}formamido)etil]carbamato de benzila (28 mg, 0,032 mmol) e quantidade catalítica de tioanisol (1~2 gotas) em TFA (0,5 ml) foi agitada a 60 oC por 30 min. A reação foi resfriada até a ta e concentrada. O resíduo foi purificado a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 com 0,1 % de TFA-ACN/0,1 % de TFA-H2O para produzir N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3- aminopirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2-etilpiperazin-1- il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida (13 mg, 65 %). LCMS (M+H)+: 620,5.
[0244] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 7 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Alguns exemplos podem exigir transformações de grupo funcional adicionais para introduzir um substituinte apropriado em anéis de arila. Em alguns exemplos, a desproteção catalisada por ácido não é requerida na etapa final: Composto nº MS (M+H)+ 1-40 634,3 1-41 634,2 1-50 668,3 1-51 618,3 1-52 634,3 1-56 618,4 1-67 614,4 1-68 628,6 1-90 646,5 1-94 640,3 1-101 644,6
Composto nº MS (M+H)+ 1-103 644,7 1-104 614,4 1-115 674,4 1-148 618,6 1-180 694,5 1-197 680,4 Exemplo 8: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-5- fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (composto 1-17)
O F
N H2 N N
N O H
O NH2
[0245] Etapa 8-1, preparação de N-[2-({4-[(2R)-4-(2- bromo-4-fluorobenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-il}formamido)etil]carbamato de benzila: a um frasco de fundo redondo de 10 ml, foi colocada uma solução de ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico (40 mg, 0,18 mmol) em ACN (2,0 ml). A solução foi tratada com HATU (76 mg, 0,2 mmol) e Et3N (36 µl, 0,27 mmol). Após agitação por 5 min, a solução resultante foi tratada com trifluoroacetato de N-[2-({2'-etoxi-4-[(2R)-2- etilpiperazin-1-il]-[1,1'-bifenil]-3- il}formamido)etil]carbamato de benzila (120 mg, 0,18 mmol)
e agitada à ta por 20 min. A mistura resultante foi diretamente purificada a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com 0,1 % de TFA-ACN/0,1 % de TFA-H2O para produzir N-[2-({4-[(2R)-4-(2-bromo-4- fluorobenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[1,1'- bifenil]-3-il}formamido)etil]carbamato de benzila (54 mg, 41 %). LCMS (M+H)+: 731,5.
[0246] Etapa 8-2, preparação de N-[2-({4-[(2R)-4-[4'- ({[(terc-butoxi)carbonil]amino} metil)-5-fluoro-[1,1'- bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[1,1'- bifenil]-3-il}formamido)etil]carbamato de benzila: a um vaso de tubo de pressão de 15 ml, foram colocados N-[2-({4- [(2R)-4-(2-bromo-4-fluorobenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-[1,1'-bifenil]-3-il}formamido)etil]carbamato de benzila (50 mg, 0,068 mmol), ácido [4-({[(terc- butoxi)carbonil]amino}metil)fenil]borônico (35 mg, 0,14 mmol), PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2 (5 mg, 0,007 mmol), K2CO3 (19 mg, 0,14 mmol) e dioxano/H2O (2 ml/0,2 ml). A solução resultante foi desgaseificada com N2 por 5 min e, então, vedada com uma tampa. A reação foi agitada a 85 oC por 2 h em um banho de óleo. A mistura resultante foi resfriada até a ta, diluída com EtOAc e lavada com HCl a 1 N e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com 0,1 % de TFA- ACN/0,1 % de TFA-H2O para produzir N-[2-({4-[(2R)-4-[4'- ({[(terc-butoxi)carbonil]amino}metil)-5-fluoro-[1,1'- bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[1,1'- bifenil]-3-il}formamido)etil]carbamato de benzila (43 mg, 74 %). LCMS (M+H)+: 858,8.
[0247] Etapa 8-3, preparação de N-(2-aminoetil)-4-[(2R)- 4-[4'-(aminometil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida: uma solução de N-[2-({4-[(2R)-4-[4'-({[(terc- butoxi)carbonil]amino} metil)-5-fluoro-[1,1'-bifenil]-2- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3- il}formamido)etil]carbamato de benzila (43 mg, 0,050 mmol) e quantidade catalítica de tioanisol (1~2 gotas) em TFA (0,5 ml) foi agitada a 60 oC por 30 min. A reação foi resfriada até a ta e concentrada. O resíduo foi purificado a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com 0,1 % de TFA-ACN/0,1 % de TFA-H2O para produzir N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-5-fluoro-[1,1'- bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[1,1'- bifenil]-3-carboxamida (22 mg, 71 %). LCMS (M+H)+: 624,4.
[0248] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 8 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Alguns exemplos podem exigir redução de –CN para introduzir a benzil amina na etapa final: Composto nº MS (M+H)+ 1-18 620,5 1-24 606,3 1-26 624,4 1-27 638,5 1-36 625,6 1-44 639,4 1-75 612,3 1-85 612,4
Exemplo 9. 5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N- [2-(metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (composto 1-135)
[0249] Etapa 9-1, preparação de 2'-etoxi-5-fluoro-[2,3'- bipiridina]-6-carbonitrila: a uma solução da mistura de 6- bromo-3-fluoropiridina-2-carbonitrila e 6-cloro-3- fluoropiridina-2-carbonitrila (4:1 de razão, 1,0 equiv, 1,0 mmol, 200 mg) em dioxano (4 ml) foi adicionado Pd(Amphos)Cl2 (0,025 equiv, 0,025 mmol, 18 mg), ácido 2- etoxipiridin-3-ilborônico (2,0 equiv, 2,0 mmol, 334 mg), K2CO3 (2,2 equiv, 2,2 mmol, 304 mg) e água (0,4 ml). A solução resultante foi purgada com nitrogênio e aquecida a 100 °C por 1 h. LCMS mostrou consumo completo de material de partida e formação de produto desejado. Essa reação foi repetida em 5,0 mmol em escala sob condições similares. Essas duas bateladas de mistura de reação foram combinadas, diluídas com acetato de etila (50 ml), lavadas com água e salmoura, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo remanescente foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com EtOAc/hexano (0- 50 %) para produzir 1,7 g (>100 %) do produto desejado contendo impurezas não identificadas. LCMS (M+H)+ = 244,1.
[0250] Etapa 9-2, preparação de (3R)-4-{6-ciano-2'-
etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: a uma solução de 2'-etoxi-5-fluoro-[2,3'- bipiridina]-6-carbonitrila (1,0 equiv, 6,0 mmol, 1,7 g) em DMSO (10 ml) foi adicionado (3R)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (1,5 equiv, 9,0 mmol, 1,9 g) e DIEA (2,0 equiv, 12 mmol, 2,0 ml). A solução resultante foi purgada com nitrogênio e aquecida a 140 °C por 2 dias. LCMS mostrou o produto desejado formado, mas o grupo de proteção Boc foi parcialmente perdido. Desse modo, a reação foi resfriada até a ta e seguida por adição de DIPEA (2,0 equiv, 12 mmol, 2,0 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (2,0 equiv, 12 mmol, 2,75 mmol) e agitada por 1 h. Então, a solução de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com MeCN/água (5-100 %). As frações puras foram combinadas, neutralizadas com NaHCO3 saturado, e extraídas com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, concentradas e secas sob alto vácuo para gerar 1,20 g (46 %) do produto desejado. LCMS (M+H)+ = 438,3.
[0251] Etapa 9-3, preparação de trifluoroacetato de 2'- etoxi-5-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carbonitrila: a uma solução de (3R)-4-{6-ciano-2'-etoxi- [2,3'-bipiridin]-5-il}-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 equiv, 0,73 mmol, 320 mg) em DCM (3,0 ml) foi adicionado TFA (1,0 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi concentrada sob vácuo para produzir produto bruto (560 mg) como sal de TFA. Esse material foi usado para próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 338,4.
[0252] Etapa 9-4, preparação de 5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carbonitrila: a uma solução de trifluoroacetato de 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carbonitrila (560 mg bruto, 0,73 mmol,) em DMF (3,0 ml) foram adicionados DIEA (1,06 ml, 4,38 mmol, 6,0 eq.), HATU (570 mg, 1,5 mmol, 2,0 eq.) e ácido 2- trifluorometil-4-clorobenzoico (224 mg, 1,0 mmol, 1,35 eq.). A mistura resultante foi agitada à ta por 10 min e LCMS mostrou consumo completo de material de partida. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água e salmoura, com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com EtOAc/hexano (0-50 %) para produzir 230 mg (58 %) do produto desejado. LCMS (M+H)+ = 544,3.
[0253] Etapa 9-5, preparação de ácido 5-[(2R)-4-[4- cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carboxílico: a uma solução de 5- [(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6- carbonitrila (27 mg, 0,05 mmol,) em EtOH (0,25 ml) foram adicionados KOH (85 %, 28 mg, 0,50 mmol, 10 eq.) e água (0,25 ml). A mistura resultante foi aquecida a 100 °C para durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até a ta, diluída com acetato de etila (10 ml), lavada com NaHSO4 saturado (5,0 ml) e salmoura, seca e concentrada para produzir 26 mg de composto do título bruto. Esse material foi usado para próxima etapa sem purificação adicional.
LCMS (M+H)+ = 563,3.
[0254] Etapa 9-6, preparação de N-[2-({5-[(2R)-4-[4- cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-[2,3'-bipiridin]-6-il}formamido)etil]-N- metilcarbamato de terc-butila: a uma solução de ácido 5- [(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6- carboxílico (26 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados DIEA (0,10 ml, 0,55 mmol, 11 eq.), HATU (38 mg, 0,10 mmol, 2,0 eq.) e 1-boc-1-metiletilenodiamina (19 mg, 0,10 mmol, 2,0 eq.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. A solução de reação bruta foi purificada por uma cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com MeCN/água (5-100 %). As frações puras foram combinadas, neutralizadas com NaHCO3 saturado e NaCl, extraídas com acetato de etila e secas com MgSO4. A camada orgânica foi concentrada e seca sob alto vácuo para gerar 15 mg (47 %) do produto desejado. LCMS (M+H)+ = 719,3.
[0255] Etapa 9-7, preparação de 5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N- [2-(metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida: a uma solução de N-[2-({5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridin]-6-il}formamido)etil]-N-metilcarbamato de terc-butila (15 mg, 0,021 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionado TFA (0,2 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. A reação foi concentrada e purificada por uma cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com MeCN/água (5-60 %). As frações puras foram combinadas, neutralizadas com NaHCO3 saturado e NaCl, extraídas com acetato de etila e secas com MgSO4. A camada orgânica foi concentrada e seca sob alto vácuo para gerar 9 mg (70 %) do produto desejado. LCMS (M+H)+ = 619,4.
[0256] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 9 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Alguns exemplos podem exigir transformações de grupo funcional adicionais para introduzir um substituinte apropriado em anéis de arila. Em alguns exemplos, uma desproteção adicional não é requerida na etapa final. Composto nº MS (M+H)+ 1-136 602,6 1-137 629,6 1-149 632,3 1-151 631,4 1-167 615,4 1-171 576,4 1-172 594,5 1-181 630,6 1-185 600,4 1-187 616,6 1-194 603,4 1-195 595,3 1-205 617,4 1-206 644,4 1-208 618,6 1-209 630,5 1-211 617,5
Composto nº MS (M+H)+ 1-214 631,4 1-215 645,5 1-218 607,3 1-220 616,3 1-221 630,5 1-222 631,3 1-223 645,4 1-230 628,4 1-231 645,3 1-232 645,5 1-233 642,4 1-236 627,4 1-237 641,4 1-239 642,5 1-240 628,5 1-242 642,5 1-243 656,5 1-244 628,4 1-245 642,4 1-246 614,3 1-247 628,4 1-249 656,6 1-256 642,4 1-257 656,6 1-268 646,3 1-269 632,3 1-272 632,1 1-275 649,3
Composto nº MS (M+H)+ 1-276 649,5 1-289 646,4 1-290 660,5 1-291 646,5 1-296 660,3 1-303 581,2 Exemplo 10. Acetato de 5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-[2- (dimetilamino)etil]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida (composto 1-150)
[0257] Etapa 10-1, preparação de ácido 5-[(2R)-4-[(terc- butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[2,3'- bipiridina]-6-carboxílico: a uma solução de (3R)-4-{6- ciano-2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il}-3-etilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila do Exemplo 9, etapa 9-2 (271 mg, 0,62 mmol) em EtOH (3 ml) foram adicionados KOH (85 %, 409 mg, 6,2 mmol, 10 eq.) e água (3,0 ml). A mistura resultante foi aquecida a 100 °C para durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até a ta, diluída com acetato de etila (10 ml), lavada com NaHSO4 saturado (10 ml) e salmoura, seca e concentrada para produzir 283 mg de composto do título bruto. Esse material foi usado para próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 457,3.
[0258] Etapa 10-2, preparação de (3R)-4-(6-{[2- (dimetilamino)etil]carbamoil}-2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5- il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: a uma solução de ácido 5-[(2R)-4-[(terc-butoxi)carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6- carboxílico (283 mg, 0,619 mmol) em DMF (5,0 ml) foram adicionados HATU (353 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq.), DIEA (0,31 ml, 1,86 mmol, 3,0 eq.) e N,N-dimetiletilenodiamina (84 mg, 0,93 mmol, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada a 50 °C por 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com MeOH/DCM (0- 15 %) para produzir 396 mg do produto desejado como óleo marrom. LCMS (M+H)+ = 527,4.
[0259] Etapa 10-3, preparação de N-[2- (dimetilamino)etil]-2'-etoxi-5-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida: a uma solução de (3R)-4- (6-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}-2'-etoxi-[2,3'- bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (396 mg, 0,75 mmol) em DCM (4,0 ml) foi adicionado TFA (2,0 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi neutralizado com NaHCO3 saturado, extraído com acetato de etila, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com MeOH/DCM (0-20 %) para produzir 201 mg (64 %) do produto desejado como óleo marrom. LCMS (M+H)+ = 427,4.
[0260] Etapa 10-4, preparação de acetato de 5-[(2R)-4- [4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]- N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida: a uma solução de N-[2-(dimetilamino)etil]-2'- etoxi-5-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida (89 mg, 0,20 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados HATU (91 mg, 0,24 mmol, 1,2 eq.), DIEA (0,092 ml, 0,50 mmol, 2,5 eq) e ácido 2-trifluorometil-4- clorobenzoico (45 mg, 0,20 mmol, 1,0 eq.). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C por 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com MeOH/DCM (0-9 %). A fração pura foi combinada e concentrada com HOAc (0,1 ml) para produzir 90 mg (64 %) do produto desejado. LCMS (M+H)+ = 633,4.
[0261] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 10 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Em alguns exemplos, uma desproteção adicional é requerida na etapa final. Composto nº MS (M+H)+ 1-158 590,1 1-169 629,5 1-196 609,3 1-207 644,5 1-225 629,3 1-253 641,1 1-254 627,4
Composto nº MS (M+H)+ 1-258 629,4 1-259 611,2 1-260 602,4 1-266 615,2 1-267 597,2 1-277 588,2 Exemplo 11: 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (metilamino)etil]pirazina-2-carboxamida (composto 3-8)
[0262] Etapa 11-1, preparação de 6-bromo-3-[(2R)-4- [(terc-butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]pirazina-2- carboxilato de metila: a um vaso de tubo de pressão de 15 ml, foram colocados éster metílico de ácido 6-bromo-3- cloropirazina-2-carboxílico (300 mg, 1,19 mmol), (3R)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (370 mg, 1,72 mmol, 1,4 equiv), DIEA (0,3 ml, 1,78 mmol, 1,5 equiv), e DMSO (6 ml). A solução resultante foi agitada a 140 oC por 1 h, resfriada até a ta e diluída com EtOAc (~15 ml). A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 N (2x) e salmoura (1x), seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com 0,1 % de TFA-ACN/0,1 % de TFA-H2O. 140 mg (27 %) de 6-bromo-3-[(2R)-4-[(terc-butoxi)carbonil]-
2-etilpiperazin-1-il]pirazina-2-carboxilato de metila foram isolados. LCMS (M+H)+: 429,3.
[0263] Etapa 11-2, preparação de 3-[(2R)-4-[(terc- butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxipiridin-3- il)pirazina-2-carboxilato de metila: a um vaso de tubo de pressão de 15 ml, foram colocados 66-bromo-3-[(2R)-4- [(terc-butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]pirazina-2- carboxilato (100 mg, 0,23 mmol), ácido 2-etoxipiridina-3- borônico (78 mg, 0,46 mmol), PdCl2(t-Bu2PPhNMe2)2 (24 mg, 0,033 mmol), K2CO3 (64 mg, 0,46 mmol) e dioxano/H2O (2,5 ml/0,25 ml). A solução resultante foi desgaseificada com N2 por 5 min e, então, vedada com uma tampa. A reação foi agitada a 100 oC por 1 h em um banho de óleo. A mistura resultante foi resfriada até a ta, diluída com EtOAc e lavada com HCl a 1 N e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com 0,1 % de TFA-ACN/0,1 % de TFA-H2O para produzir 3-[(2R)-4-[(terc-butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6- (2-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxilato de metila (85 mg, 77 %). LCMS (M+H)+: 472,3.
[0264] Etapa 11-3, preparação de ácido 3-[(2R)-4-[(terc- butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxipiridin-3- il)pirazina-2-carboxílico: a uma solução de 3-[(2R)-4- [(terc-butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxilato de metila (85 mg, 0,18 mmol) em MeOH/H2O/THF (1/1/3 ml) foi adicionado hidrato de hidróxido e lítio (108 mg, 15 eq.). A solução resultante foi agitada à ta por 3 h. Após remoção do solvente volátil, o resíduo aquoso foi diluído com H2O
(~3 ml), e, então, acidificado com HCl a 1 N. A camada resultante aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, e concentradas sob vácuo para produzir ácido 3-[(2R)-4-[(terc-butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6- (2-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxílico (75 mg, 91 %). LCMS (M+H)+: 458,3.
[0265] Etapa 11-4, preparação de ácido 6-(2- etoxipiridin-3-il)-3-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]pirazina-2- carboxílico: uma solução de ácido 3-[(2R)-4-[(terc- butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxipiridin-3- il)pirazina-2-carboxílico (75 mg, 0,16 mmol) em TFA (0,2 ml)/DCM (0,6 ml) foi agitada à ta por 1,5 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo (~100 %) foi diluído com ACN (1 ml) e neutralizado com Et3N, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+: 358,2.
[0266] Etapa 11-5, preparação de ácido 3-[(2R)-4-[4- cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-6- (2-etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxílico: a uma solução de ácido 4-cloro-2-(trifluorometil)benzoico (45 mg, 0,2 mmol, 1,33 eq.) em ACN (1 ml) foi adicionado HATU (75 mg, 0,2 mmol) e seguido por Et3N (40 µl, 0,35 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 min à ta e tratada com ácido 6-(2-etoxipiridin-3-il)-3-[(2R)-2-etilpiperazin-1- il]pirazina-2-carboxílico (~55 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) preparado a partir da etapa anterior. A solução resultante foi agitada por 20 min à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. o resíduo foi purificado a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com
0,1 % de TFA-ACN/0,1 % de TFA-H2O para produzir ácido 3- [(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxipiridin-3-il)pirazina-2- carboxílico (55 mg, 64 %). LCMS (M+H)+: 564,5.
[0267] Etapa 11-6, preparação de N-[2-({3-[(2R)-4-[4- cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-6- (2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il}formamido)etil]-N- metilcarbamato de terc-butila: a um frasco de 10 ml, foram colocados ácido 3-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxílico (30 mg, 0,053 mmol, 1,00 eq.), HATU (21 mg, 0,056 mmol), Et3N (11 µl, 0,08 mmol) e ACN (1 ml). A solução resultante foi agitada por 5 min à ta e tratada com N-(2-aminoetil)-N- metilcarbamato de terc-butila (11 mg, 0,063 mmol, 1,2 eq.). A reação foi agitada por 20 min à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com 0,1 % de TFA-ACN/0,1 % de TFA-H2O para produzir N-[2-({3- [(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxipiridin-3-il)pirazin-2- il}formamido)etil]-N-metilcarbamato de terc-butila (18 mg, 47 %). LCMS (M+H)+: 720,3.
[0268] Etapa 11-7, preparação de 3-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxipiridin-3-il)-N-[2-(metilamino)etil]pirazina-2- carboxamida: uma solução de N-[2-({3-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxipiridin-3-il)pirazin-2-il}formamido)etil]-N- metilcarbamato de terc-butila (18 mg, 0,025 mmol) em TFA
(0,2 ml)/DCM (0,6 ml) foi agitada à ta por 1,5 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado a partir de cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com 0,1 % de TFA-ACN/0,1 % de TFA-H2O para produzir 3-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxipiridin-3-il)-N-[2-(metilamino)etil]pirazina-2- carboxamida (10 mg, 67 %). LCMS (M+H)+: 620,4.
[0269] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 11 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Em alguns exemplos, uma desproteção adicional não é requerida na etapa final. Composto nº MS (M+H)+ 3-7 634,2 Exemplo 12: 1-{5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridin]-6-il}metanamina (composto 2-13)
[0270] Etapa 12-1, preparação de 1-{5-[(2R)-4-[4-cloro- 2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridin]-6-il}metanamina: a uma solução de 5-[(2R)- 4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carbonitrila do Exemplo 9,
etapa 9-4 (65 mg, 0,12 mmol) em MeOH (1,0 ml) foram adicionados NiCl2 (8,0 mg, 0,06 mmol, 0,5 eq.) e NaBH4 (36 mg, 0,96 mmol, 8,0 eq.) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 15 min e a análise de LCMS mostrou cerca de 40 % de conversão no produto desejado. A 0 °C, mais NiCl2 (0,5 equiv, 0,06 mmol, 8,0 mg) e NaBH4 (8,0 equiv, 0,96 mmol, 36 mg) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por mais 15 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NH4Cl saturado. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com MeCN/água (5-60 %). As frações puras foram combinadas, neutralizadas com NaHCO3 saturado e NaCl, extraídas com acetato de etila e secas com MgSO4. A camada orgânica foi concentrada e seca sob alto vácuo para gerar 8 mg (12 %) do produto desejado. LCMS (M+H)+ = 548,3.
[0271] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 12 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Alguns exemplos podem exigir transformações de grupo funcional adicionais para introduzir um substituinte apropriado em anéis de arila. Composto nº MS (M+H)+ 2-3 532,2 2-4 576,4 2-5 560,2 2-6 562,4 2-7 528,2 2-8 532,2
Composto nº MS (M+H)+ 2-9 547,3 2-10 568,5 2-11 515,3 2-12 547,3 2-14 494,3 2-15 548,2 2-16 562,3 2-17 498,2 2-18 515,3 2-19 500,3 2-20 531,9 2-22 532,1 2-23 546,3 2-24 572,3 2-25 558,1 2-26 544,3 2-27 526,3 2-28 544,3 2-29 544,4 Exemplo 13: 2-[({4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-il}metil)amino]etan-1-ol (composto 2-1)
O CF3
N HO N N
H O Cl
[0272] Etapa 13-1, preparação de (3R)-4-[2'-etoxi-3- (metoxicarbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il]-3-etilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila: em um vaso de tubo de pressão de 8 ml, foram colocados (3R)-4-[4-bromo-2- (metoxicarbonil)fenil]-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila do Exemplo 1, etapa 1,3 (80 mg, 0,19 mmol), ácido (2-etoxifenil)borônico (46,6 mg, 0,28 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (19,4 mg, 0,02 mmol), P(t-Bu)3,HBF4 (5,4 mg, 0,02 mmol), K3PO4 (119,2 mg, 0,56 mmol), e tolueno/H2O (1 ml/0,1 ml). A solução resultante foi desgaseificada por 5 min com N2, vedada e agitada a 70 oC por 2 h em um banho de óleo. A reação foi resfriada até a ta e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:1). 80 mg (91 %) do produto desejado foram isolados. LCMS (M+H)+ = 469,1.
[0273] Etapa 13-2, preparação de (3R)-4-[2'-etoxi-3- (hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il]-3-etilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila: a uma solução heterogênea de (3R)-4-[2'-etoxi-3-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il]-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (60 mg, 0,13 mmol) e NiCl2 (16,6 mg, 0,13 mmol) em MeOH (1,0 ml) foi adicionado NaBH4 (48,4 mg, 1,28 mmol, 10 eq.) à ta. A mistura resultante foi agitada a 50 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a ta, diluída com H2O, e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas para produzir 60 mg (~100 %) do produto desejado. LCMS (M+H)+ = 441,3.
[0274] Etapa 13-3, preparação de (3R)-4-{2'-etoxi-3-
formil-[1,1'-bifenil]-4-il}-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: uma solução de (3R)-4-[2'-etoxi-3- (hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-4-il]-3-etilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,2 mmol) e IBX (171,6 mg, 0,62 mmol) em ACN (2 ml) foi agitada à ta por 1 h. Após remoção dos sólidos por filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o produto bruto desejado (90 mg, ~100 %), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 439,3.
[0275] Etapa 13-4, preparação de (3R)-4-[3-({[2- (benziloxi)etil]amino}metil)-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-4-il]- 3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: a uma solução de (3R)-4-{2'-etoxi-3-formil-[1,1'-bifenil]-4-il}- 3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (30 mg, 0,07 mmol) e 2-(benziloxi)etan-1-amina (21 mg, 0,14 mmol) em DCM (2,0 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (44 mg, 0,21 mmol, 3 eq.). A mistura resultante foi agitada à ta por 30 min e diluída com H2O (20 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas para produzir o produto desejado (25 mg, 64 %). LCMS (M+H)+ = 574,4.
[0276] Etapa 13-5, preparação de trifluoroacetato de [2- (benziloxi)etil]({2'-etoxi-4-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]- [1,1'-bifenil]-3-il}metil)amina: a uma solução de (3R)-4- [3-({[2-(benziloxi)etil]amino}metil)-2'-etoxi-[1,1'- bifenil]-4-il]-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (25 mg, 0,04 mmol) em DCM (2,0 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 1 h e concentrada sob vácuo. Isso resultou no produto desejado
(25 mg, 98 %) como sal de TFA. LCMS (M+H)+ = 474,3.
[0277] Etapa 13-6, preparação de [2-(benziloxi)etil]({4- [(2R)-4-[2-cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3- il}metil)amina: a uma solução de ácido 2-cloro-4- (trifluorometil)benzoico (2 mg, 0,01 mmol, 0,3 eq.), HATU (5,7 mg, 0,01 mmol. 0,3 eq.) e trifluoroacetato de [2- (benziloxi)etil]({2'-etoxi-4-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]- [1,1'-bifenil]-3-il}metil)amina (17,5 mg, 0,03 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado DIEA (11,6 mg, 0,09 mmol, 3 eq.). A mistura resultante foi agitada à ta por 1 h e diluída com H2O (20 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com DCM/MeOH (10/1) para produzir o produto desejado (20 mg, 38 %). LCMS (M+H)+ = 680,2.
[0278] Etapa 13-7, preparação de trifluoroacetato de 2- [({4-[(2R)-4-[2-cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3- il}metil)amino]etan-1-ol: Uma solução de [2- (benziloxi)etil]({4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-il}metil)amina (20 mg, 0,03 mmol) em TFA (1,0 ml) foi agitada a 80 °C por 3 h. A mistura resultante foi resfriada até a ta e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições: coluna SunFire Prep C18 OBD; fase móvel, fase A: água (0,05 % de TFA); fase B: ACN (31 % até 45 % em 6 min); taxa de fluxo: 20 ml/min; detector, 220 & 254 nm. 3,9 mg (19 %)
do produto desejado foram isolados como um sal de TFA. LCMS (M+H)+ = 590,2.
[0279] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 13 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Em alguns exemplos, uma desproteção adicional não é requerida na etapa final. Composto nº MS (M+H)+ 2-2 604,3 2-21 588,4 Exemplo 14: N-(3-aminopropil)-4-{4-[2-ciano-4- (trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-2'-etoxi-[1,1'- bifenil]-3-carboxamida (composto 3-2)
[0280] Etapa 14-1, preparação de 4-[4-bromo-2- (metoxicarbonil)fenil]piperazina-1-carboxilato de terc- butila: a uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc- butila (1,600 g, 8,588 mmol) e 4-bromo-2-fluorobenzoato de metila (1,000 g, 4,292 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado DIEA (2,20 ml, 12,6 mmol). A mistura foi aquecida a 130 oC por 1 dia. A mistura foi distribuída entre água e DCM e a camada orgânica foi separada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (0,5088 g, 30 % de rendimento) como um sólido marrom médio. MS (M+H)+: 399,2. O ácido hidrolisado (0,7537 g, 46 % de rendimento) foi também isolado como um sólido marrom claro. LCMS (M+H)+= 385,3.
[0281] Etapa 14-2, preparação de cloridrato de 5-bromo- 2-(piperazin-1-il)benzoato de metila: a uma solução de 4- [4-bromo-2-(metoxicarbonil)fenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butila (508,8 mg, 1,274 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (2,0 ml, 8,0 mmol). A mistura foi agitada à ta por 2 h. A mistura foi concentrada até secura para gerar o composto do título como um sólido amarelo claro. LCMS (M+H)+= 299,2.
[0282] Etapa 14-3, preparação de 5-bromo-2-{4-[2-ciano- 4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}benzoato de metila: A uma solução de cloridrato de 5-bromo-2-(piperazin-1- il)benzoato de metila (0,4538 g, 1,352 mmol) e 2-fluoro-5- (trifluorometil)benzonitrila (353,0 mg, 1,867 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado DIEA (0,81 ml, 4,7 mmol). A mistura foi aquecida a 130 oC durante a noite. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (453 mg, 72 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+= 468,3.
[0283] Etapa 14-4, preparação de ácido 5-bromo-2-{4-[2- ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}benzoico: A uma solução de 5-bromo-2-{4-[2-ciano-4- (trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}benzoato de metila (453 mg, 0,967 mmol) em um solvente misturado de THF:MeOH:H2O (6:2:2 ml) foi adicionado LiOH.H2O (406 mg, 9,67 mmol). A mistura foi agitada à ta por 4 h. Após remoção de solvente volátil, o resíduo aquoso foi diluído com água e acidificado com HCl a 1 N (aq) para pH 2-3. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água e seco para gerar composto do título (421 mg, 96 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+= 454,1.
[0284] Etapa 14-5, preparação de N-{3-[(5-bromo-2-{4-[2- ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1- il}fenil)formamido]propil}carbamato de terc-butila: A uma solução de ácido 5-bromo-2-{4-[2-ciano-4- (trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}benzoico (201,9 mg, 0,4444 mmol) e HATU (220 mg, 0,579 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado DIEA (0,15 ml, 0,86 mmol). Após agitação à TA por 5 min, a solução resultante foi tratada com N-(3- aminopropil)carbamato de terc-butila (126,5 mg, 0,7262 mmol) e agitada à ta por 5 min. A reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (198,7 mg, 73 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (M+H)+= 610,3.
[0285] Etapa 14-6, preparação de N-{3-[(4-{4-[2-ciano-4- (trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-2'-etoxi-[1,1'- bifenil]-3-il)formamido]propil}carbamato de terc-butila: A uma mistura de N-{3-[(5-bromo-2-{4-[2-ciano-4- (trifluorometil)fenil]piperazin-1- il}fenil)formamido]propil}carbamato de terc-butila (20,0 mg, 0,0328 mmol), ácido 2-etoxifenilborônico (10,9 mg,0,0657 mmol), Pd[t-Bu2P(4-NMe2C6H4)]2Cl2) (9,2 mg, 0,013 mmol), e K2CO3 (27,2 mg, 0,197 mmol) em um tubo vedado foi adicionado dioxano (2 ml) e H2O (0,2 ml). A mistura resultante foi desgaseificada com N2 por 10 min e agitada a 100 oC por 30 min. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (18,5 mg, 87 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (M+H)+= 652,5.
[0286] Etapa 14-7, preparação de N-(3-aminopropil)-4-{4- [2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-2'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida: a uma solução de N-{3-[(4-{4- [2-ciano-4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-2'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-il)formamido]propil}carbamato de terc- butila (18,5 mg, 0,0284 mmol) em DCM (0,1 ml) foi adicionado HCl a 4 N em dioxano (0,1 ml, 0,4 mmol). A mistura foi agitada à ta por 30 min. A mistura foi concentrada até secura para gerar sal de 1HCl do composto do título que foi titulado com NaHCO3 (aq) saturado para gerar o composto do título (12,9 mg, 82 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (M+H)+= 552,2.
[0287] Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao Exemplo 14 com reagentes de substituição apropriados e substratos em diferentes etapas: Composto nº MS (M+H)+ 3-1 544,3 Exemplo 15: 6-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzenossulfonil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida (composto 3-3)
[0288] Etapa 15-1, preparação de N-[2-([6-[(2R)-4-(2,4-
diclorobenzenossulfonil)-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil]formamido)etil]-N- metilcarbamato de benzila: em um frasco de 8 ml, foi colocado trifluoroacetato de N-(2-[[3-(2-etoxipiridin-3- il)-6-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-2- fluorofenil]formamido]etil)-N-metilcarbamato de benzila (30 mg, 0,027 mmol), que foi preparado por uma maneira similar descrita no Exemplo 4, etapas 1 & 2, TEA (8 mg, 0,079 mmol, 2,98 eq.), cloreto de 2,4-diclorobenzeno-1- sulfonila (8 mg, 0,033 mmol, 1,23 eq.), e DCM (2 ml). A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 oC. A reação foi diluída com DCM (10 ml) e lavada com H2O (2x20 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isso resultou em 20 mg (bruto) do composto do título como óleo esbranquiçado. LCMS (M+H)+= 772,2.
[0289] Etapa 15-2, preparação de 6-[(2R)-4-(2,4- diclorobenzenossulfonil)-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida: Em um frasco de 8 ml, foram colocados N-[2-([6-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzenossulfonil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorofenil]formamido)etil]-N-metilcarbamato de benzila (20 mg, 0,021 mmol) e ácido trifluoroacético (2 ml). A solução resultante foi agitada por 3 h a 60 oC, resfriada até a ta, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (4 ml) e purificado por HPLC de fase reversa resultando em 7,9 mg (56 %) do composto do título como um sal de ácido fórmico. LCMS (M+H)+= 638,2 Exemplo 16: (3R)-N-(2,4-diclorofenil)-4-[4-(2-etoxipiridin-
3-il)-3-fluoro-2-{[2-(metilamino)etil]carbamoil}fenil]-3- etilpiperazina-1-carboxamida (composto 3-4)
[0290] Etapa 16-1, preparação de N-(2,4- diclorofenil)carbamato de fenila: Em um frasco de 8 ml, foram colocados 2,4-dicloroanilina (200 mg, 1,23 mmol) e THF (5 ml). A solução resultante foi tratada com NaH (59 mg, 1,47 mmol, 1,19 eq, 60 % de pureza) e agitada por 20 min a 0 oC. A reação foi tratada com carbonocloridato de fenila (232 mg, 1,48 mmol, 1,2 eq.), agitada por mais 3 h a 0 oC, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado a partir de uma cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:5). Isso resultou em 120 mg (34 %) do composto do título como óleo amarelo. LCMS (M+H)+= 282,0.
[0291] Etapa 16-2, preparação de N-[2-([6-[(2R)-4-[(2,4- diclorofenil)carbamoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorofenil]formamido)etil]-N- metilcarbamato de benzila: Em um frasco de 8 ml, foram colocados trifluoroacetato de N-(2-[[3-(2-etoxipiridin-3- il)-6-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-2- fluorofenil]formamido]etil)-N-metilcarbamato de benzila (36 mg, 0,053 mmol), DCM (2 ml), TEA (16 mg, 0,158 mmol, 2,97 eq.), e N-(2,4-diclorofenil)carbamato de fenila (15 mg, 0,053 mmol). A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 oC, diluída com DCM (10 ml), e lavada com água (2x20 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isso resultou em 30 mg (bruto) do composto do título como óleo amarelo. LCMS (M+H)+= 751,2.
[0292] Etapa 16-3, preparação de (3R)-N-(2,4- diclorofenil)-4-[4-(2-etoxipiridin-3-il)-3-fluoro-2-[[2- (metilamino)etil]carbamoil]fenil]-3-etilpiperazina-1- carboxamida: Em um frasco de 8 ml, foram colocados N-[2- ([6-[(2R)-4-[(2,4-diclorofenil)carbamoil]-2-etilpiperazin- 1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorofenil]formamido)etil]-N-metilcarbamato de benzila (30 mg, 0,04 mmol) e TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada por 2 h a 60 oC, resfriada até a ta, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (4 ml) e purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (Prep- HPLC-013): Coluna, Atlantis Prep T3 Coluna OBD, 19*150 mm 5 um; fase móvel, Água (0,1 % de FA) e ACN (24 % de Fase B até 53 % em 6 min); 20 ml/min. Detector, UV 220, 254 nm. Isso resultou em 5,6 mg (21 %) do composto do título como um sal de ácido fórmico. LCMS (M+H)+= 617,2. Exemplo 17: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (composto 1-152)
[0293] Etapa 17-1, preparação de 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-
(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida: a uma solução de ácido 5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxílico do Exemplo 9, etapa 5 (40 mg, 0,071 mmol) em ACN (0,5 ml) foram adicionados HATU (30 mg, 0,078 mmol, 1,1 eq.) e Et3N (19 µl, 2,0 eq.). A solução resultante foi agitada à ta por 5 min e tratada com (R)-1-metilpirrolidin-3-ilamina (10,6 mg, 0,106 mmol, 1,5 eq.). A reação foi agitada à ta por 0,5 h. A solução de reação bruta foi purificada por uma cromatografia em coluna de fase reversa C18 eluindo com MeCN/água (5-100 %). As frações puras combinadas foram neutralizadas com NaHCO3 saturado, solvente volátil removido e extraídas com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, concentrada e seca sob alto vácuo para gerar 25 mg (55 %) do composto do título. LCMS (M+H)+ = 645,5. Exemplo 18: 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-(1-metilazetidin-3-il)- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (composto 1-212)
[0294] Etapa 18-1, preparação de 5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N- (1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida: o composto do título foi por uma maneira similar descrita no Exemplo 17 começando a partir de 40 mg (0,071 mmol) de ácido 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6- carboxílico. 20 mg (45 %) do composto do título foram isolados. LCMS (M+H)+= 631,4.
[0295] Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao Exemplo 18 com reagentes de substituição apropriados e substratos em diferentes etapas: Composto nº MS (M+H)+ 1-359 663,3 1-398 671,4 Exemplo 19: 1-{2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- [2,3'-bipiridin]-6-il}metanamina (composto 2-30)
[0296] Etapa 19-1, preparação de 5-[(2R)-4-[6-cloro-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- 2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carbonitrila: a um DMF (3,0 ml) de 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carbonitrila (Etapa 9-3, 1,0 equiv, 0,26 mmol, 87 mg) foram adicionados DIPEA (2,5 equiv, 0,65 mmol, 0,1 ml), HATU (1,2 equiv, 0,39 mmol, 118 mg) e ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)piridina-3-carboxílico (1,0 equiv, 0,26 mmol, 61 mg). A mistura resultante foi agitada à ta por 0,5 h e LCMS mostrou consumo completo de material de partida. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água e salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo remanescente foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com EtOAc/hexano (0-50 %) para produzir 104 mg do composto do título. LCMS (M+H)+ = 545,3.
[0297] Etapa 19-2, preparação de 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6- etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carbonitrila: a uma solução de EtOH (0,5 ml) de 5-[(2R)-4-[6-cloro-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- 2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carbonitrila (1,0 equiv, 0,05 mmol, 28 mg) foi adicionado NaOEt (21 % p/p em EtOH, 2,5 equiv, 0,13 mmol, 0,05 ml). A mistura resultante foi aquecida a 70 °C por 0,5 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com NH4Cl saturado e salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para produzir 25 mg de produto bruto. Esse material foi usado para a próxima etapa sem purificação. LCMS (M+H)+ = 555,2.
[0298] Etapa 19-3, preparação de N-({2'-etoxi-5-[(2R)-4- [6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridin]-6-il}metil)carbamato de terc-butila: a uma solução de MeOH (1,0 ml) de 2'-etoxi- 5-[(2R)-4-[6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]- 2-etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carbonitrila (1,0 equiv, 0,05 mmol, 25 mg) foram adicionados NiCl2 (0,5 equiv, 0,025 mmol, 3,3 mg) e dicarbonato de di-terc-butila (2,0 equiv, 0,10 mmol, 0,023 ml). A 0 °C, NaBH4 (7,0 equiv, 0,35 mmol, 13,5 mg) foi adicionado em porções e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura por 0,5 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo remanescente foi purificado por cromatografia de gel de sílica eluindo com EtOAc/hexano (0- 50 %) para produzir 24 mg do composto do título. LCMS (M+H)+ = 659,4.
[0299] Etapa 19-4, preparação de 1-{2'-etoxi-5-[(2R)-4- [6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridin]-6-il}metanamina: a um DCM (0,5 ml) de N-({2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]- [2,3'-bipiridin]-6-il}metil)carbamato de terc-butila (1,0 equiv, 0,036 mmol, 24 mg) foi adicionado TFA (0,10 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 0,5 h. A solução de reação foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa C18 eluindo com MeCN/água (5-50 %). As frações puras foram combinadas, neutralizadas com NaHCO3 saturado e NaCl, extraídas com acetato de etila e secas com MgSO4. A camada orgânica foi concentrada e seca sob alto vácuo para gerar 6 mg do composto do título. LCMS (M+H)+ = 559,2
[0300] Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao Exemplo 19 com reagentes de substituição apropriados e substratos em diferentes etapas: Composto nº MS (M+H)+ 2-31 545,4 Exemplo 20: 5-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (composto 1-279)
[0301] Etapa 20-1, preparação de ácido 2- (difluorometil)-4-fluorobenzoico: a uma mistura de 4- fluoro-2-metilbenzoico (1,000 g, 6,49 mmol), Selectfluor (6,895 g, 19,46 mmol) e persulfato de sódio (0,772 g, 3,24 mmol) sob nitrogênio foram adicionados MeCN (3,2 ml) e água (3,2 ml). A mistura foi resfriada para -78 oC sob nitrogênio e nitrato de prata (110,2 mg, 0,649 mmol) foi adicionado.
A mistura congelada foi desgaseificada sob vácuo e carregada com nitrogênio (repetido 3X). A mistura foi aquecida até a ta sob nitrogênio e, então, aquecida a 80 oC por 7 h.
A reação não foi concluída e, desse modo, mais Selectfluor (2,298 g, 6,49 mmol), persulfato de sódio (0,257 g, 1,08 mmol) e nitrato de prata (36,7 mg, 0,216 mmol) foram adicionados sob nitrogênio e a reação foi continuada para aquecer a 80 oC por 6 h.
A mistura foi filtrada através de Celite e enxaguada com EtOAc.
O filtrado foi lavado com NaHCO3 (aq) saturado (5 X 25 ml). A solução aquosa básica combinada foi acidificada com HCl a 1 N (aq) para pH 2-3 para formar um sólido.
O sólido foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água e seco sob vácuo para gerar o composto do título (484,1 mg). O filtrado foi extraído com EtOAc (1X) e a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar mais produto (314,4 mg). A reação como um todo gerou o composto do título (798,5 mg,
4,20 mmol, 64,7 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[0302] Etapa 20-2, preparação de (3R)-4-(2'-etoxi-6- {[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]- 5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: a uma solução de ácido 5-[(2R)-4-[(terc-butoxi)carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6- carboxílico (400 mg, 0,876 mmol) da Etapa 10-1 em DMF (2,0 ml) foi adicionado HATU (500 mg, 1,31 mmol), DIEA (0,46 ml, 2,63 mmol). Após agitação à ta por 5 min, (3R)-1- metilpirrolidin-3-amina (176 mg, 1,75 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à ta por 10 min. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (284,6 mg, 0,53 mmol, 60,3 % de rendimento) como um sólido marrom claro. LCMS (M+H)+ = 539,5.
[0303] Etapa 20-3, preparação de tris(2,2,2- trifluoroacetato) de 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etilpiperazin-1- il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida: a uma solução de (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (268,8 mg, 0,50 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado TFA (0,76 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 30 min e concentrada a vácuo até secura para gerar o composto do título (389,5 mg, 0,50 mmol, 100 % de rendimento) como uma goma marrom que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 439,1.
[0304] Etapa 20-4, preparação de 5-[(2R)-4-[2- (difluorometil)-4-fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-
etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida: a uma solução de ácido 2-(difluorometil)-4- fluorobenzoico (142,3 mg, 0,75 mmol) em DMF (0,5 ml) foram adicionados HATU (265,6 mg, 0,70 mmol) e DIEA (0,26 ml, 1,50 mmol). Após agitação à ta por 5 min, essa solução ativada por HATU foi adicionada a uma solução de tris(2,2,2-trifluoroacetato) de 2'-etoxi-5-[(2R)-2- etilpiperazin-1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida (389,5 mg, 0,50 mmol) e DIEA (0,52 ml, 3,00 mmol) em DMF (0,5 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 10 min. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (245,0 mg, 0,40 mmol, 80,4 % de rendimento) como um sólido marrom claro. LCMS (M+H)+ = 611,3.
[0305] Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao Exemplo 20 com reagentes de substituição apropriados e substratos em diferentes etapas: Composto nº MS (M+H)+ 1-262 627,3 1-287 626,5 1-293 610,4 Exemplo 21: 5-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (composto 1-278)
[0306] Etapa 21-1, preparação de (3R)-4-(6-{[(3R)-1- [(benziloxi)carbonil]pirrolidin-3-il]carbamoil}-2'-etoxi- [2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: a uma solução de ácido 5-[(2R)-4-[(terc- butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[2,3'- bipiridina]-6-carboxílico (300 mg, 0,657 mmol) da Etapa 10- 1 em DMF (1,0 ml) foram adicionados HATU (325 mg, 0,854 mmol), DIEA (0,23 ml, 1,3 mmol). Após agitação à ta por 5 min, (3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de benzila (217 mg, 0,986 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à ta por 10 min. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (270,8 mg, 0,411 mmol, 62,6 % de rendimento) como um sólido marrom. LCMS (M+H)+ = 659,5.
[0307] Etapa 21-2, preparação de bis(2,2,2- trifluoroacetato) de (3R)-3-{2'-etoxi-5-[(2R)-2- etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-amido}pirrolidina- 1-carboxilato de benzila: a uma solução de (3R)-4-(6- {[(3R)-1-[(benziloxi)carbonil]pirrolidin-3-il]carbamoil}- 2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (90,0 mg, 0,137 mmol) em DCM (0,4 ml) foi adicionado TFA (0,2 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 30 min e concentrada a vácuo até secura para gerar o composto do título (107 mg, 0,137 mmol,
100 % de rendimento) como uma goma marrom que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 559,4.
[0308] Etapa 21-3, preparação de benzila (3R)-3{5-[(2R)- 4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-amido}pirrolidina-1- carboxilato: a uma solução de ácido 2-(difluorometil)-4- fluorobenzoico (38,8 mg, 0,204 mmol) da Etapa 20-1 em DMF (0,2 ml) foram adicionados HATU (72,4 mg, 0,190 mmol) e DIEA (0,071 ml, 0,41 mmol). Após agitação à ta por 5 min, essa solução ativada por HATU foi adicionada a uma solução de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (3R)-3-{2'-etoxi-5-[(2R)- 2-etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6- amido}pirrolidina-1-carboxilato de benzila (107 mg, 0,136 mmol) e DIEA (0,14 ml, 0,80 mmol) em DMF (0,2 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 10 min. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (63,0 mg, 0,0862 mmol, 63,4 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS (M+H)+ = 731,3.
[0309] Etapa 21-4, preparação de 5-[(2R)-4-[2- (difluorometil)-4-fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida: a (3R)-3{5-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4- fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[2,3'- bipiridina]-6-amido}pirrolidina-1-carboxilato de benzila (63,0 mg, 0,0862 mmol) foi adicionado (metilsulfanil)benzeno (0,050 ml) e TFA (0,25 ml). A mistura resultante foi aquecida a 60 oC por 30 min. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (39,9 mg, 0,0669 mmol, 77,6 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (M+H)+ = 597,4.
[0310] Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao Exemplo 21 com reagentes de substituição apropriados e substratos em diferentes etapas: Composto nº MS (M+H)+ 1-265 613,3 1-288 612,1 1-292 596,4 Exemplo 22: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (composto 1-263)
[0311] Etapa 22-1, preparação de (3R)-3-{2'-etoxi-5- [(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6- amido}pirrolidina-1-carboxilato de benzila: a uma solução de (3R)-4-(6-{[(3R)-1-[(benziloxi)carbonil]pirrolidin-3- il]carbamoil}-2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila do Exemplo 21, etapa 1 (27 mg, 0,041 mmol) em DCM (0,4 ml) foi adicionado TFA (0,1 ml). A solução resultante foi agitada à ta por 1 h e concentrada sob vácuo para remover o solvente volátil. O resíduo foi dissolvido em ACN (0,3 ml) e neutralizado com
TEA (16 µl, ~ 3eq.), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (M+H)+ = 559,3.
[0312] Etapa 22-2, preparação de (3R)-3-{2'-etoxi-5- [(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-[2,3'- bipiridina]-6-amido}pirrolidina-1-carboxilato de benzila: a uma solução de ácido 1-(trifluorometil)ciclopentano-1- carboxílico (11 mg, 0,06 mmol) em ACN (0,5 ml) foram adicionados HATU (22 mg, 0,06 mmol) e TEA (11 µl, 0,08 mmol). Após agitação à ta por 5 min, a solução resultante foi tratada com (3R)-3-{2'-etoxi-5-[(2R)-2- etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-amido}pirrolidina- 1-carboxilato de benzila da etapa 1 (22 mg, 0,039 mmol). A reação foi agitada à ta por 30 min e diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (21 mg, 74 % de rendimento). LCMS (M+H)+ = 723,8.
[0313] Etapa 22-3, preparação de 2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[1-(trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida: a uma solução de (3R)-3-{2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[1-(trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1- il]-[2,3'-bipiridina]-6-amido}pirrolidina-1-carboxilato de benzila (21 mg, 0,029 mmol) em TFA (0,5 ml) foi adicionada uma gota de metil(fenil)sulfano. A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 1 h e resfriada até a ta. Após remoção do solvente volátil, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (14 mg, 82 % de rendimento) como um pó branco. LCMS (M+H)+ = 589,4.
[0314] Os compostos a seguir foram preparados de maneira semelhante ao Exemplo 22 com reagentes de substituição apropriados e substratos em diferentes etapas: Composto nº MS (M+H)+ 1-250 523,6 1-251 608,3 1-252 608,3 1-264 537,6 1-273 603,5 1-274 629,5 1-280 575,5 1-285 641,4 1-294 613,4 1-295 593,4 1-297 615,5 1-298 611,3 1-299 603,3 1-300 575,3 1-301 575,3 1-302 563,3 1-304 588,4 1-308 577,6 1-314 575,5 1-318 607,5 1-321 589,3 1-324 603,5 1-325 603,5 1-327 589,3 1-328 571,4
Composto nº MS (M+H)+ 1-329 589,4 1-335 602,5 1-352 597,4 1-353 583,4 1-354 611,4 1-368 603,3 Exemplo 23: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida (composto 1-255)
[0315] Etapa 23-1, preparação de 2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[1-(trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida: a uma solução de ácido 1- (trifluorometil)ciclopentano-1-carboxílico (13 mg, 0,071 mmol) em ACN (0,5 ml) foram adicionados HATU (27 mg, 0,071 mmol) e TEA (19 µl, 0,14 mmol). Após agitação à ta por 5 min, a solução resultante foi tratada com 2'-etoxi-5- [(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida neutra do Exemplo 20, etapa 3 (20 mg, 0,045 mmol). A reação foi agitada à ta por 30 min e diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (19 mg,
70 % de rendimento). LCMS (M+H)+ = 603,6.
[0316] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 23 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Alguns exemplos podem exigir uma aminação redutora para introduzir a fração de terc-amina na etapa final: Composto nº MS (M+H)+ 1-235 561,4 1-238 587,3 1-241 589,5 1-248 571,5 1-281 629,5 1-282 643,5 1-284 655,4 1-286 617,6 1-313 603,6 1-319 621,5 1-322 617,4 1-330 603,5 1-331 603,5 1-332 617,5 1-333 617,6 1-334 633,4 1-336 616,6 1-337 603,6 1-339 629,4 1-340 602,6 1-341 602,4 1-359 617,4
Composto nº MS (M+H)+ 1-363 603,4 1-378 617,2 1-379 601,4 1-380 617,3 1-382 617,5 1-385 629,5 1-388 628,5 1-394 615,4 1-395 629,5 1-399 588,4 1-400 629,5 1-401 602,4 1-405 615,5 1-415 616,4 1-416 585,3 1-417 584,4 Exemplo 24: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida (composto 1-283)
[0317] Etapa 24-1, preparação de 2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-
il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida: a uma solução de ácido 1- (trifluorometil)ciclobutano-1-carboxílico (632 mg, 3,76 mmol) em DMF (5,0 ml) foram adicionados HATU (1,43 g, 3,76 mmol) e TEA (0,67 ml, 5,02 mmol). Após agitação à ta por 5 min, a solução resultante foi tratada com 2'-etoxi-5- [(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida do Exemplo 20, etapa 3 (1,10 g, 2,51 mmol). A reação foi agitada à ta por 30 min e diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (0,85 g, 58 % de rendimento). LCMS (M+H)+ = 589,4.
[0318] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 24 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Alguns exemplos podem exigir uma aminação redutora para introduzir a fração de terc-amina na etapa final: Composto nº MS (M+H)+ 1-344 588,4 1-349 602,5 1-358 597,2 1-364 589,4 1-371 633,4 1-390 589,4 1-411 615,4 Exemplo 25: 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida (composto 1-374)
[0319] Etapa 25-1, preparação de (3R)-4-(6-bromo-2- cianopiridin-3-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila: Em um frasco de fundo redondo de 1000 ml, foram colocados 6-bromo-3-fluoropicolinonitrila (50,0 g, 249 mmol), (R)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc- butila (59 g, 275 mmol), DIEA (97 g, 750 mmol) e DMSO (500 ml). A mistura de reação resultante foi agitada por 24 h a 90 ˚C. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e extinta com água (1000 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x1000 ml). As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isso resultou no composto do título (100 g, 66 %) como um óleo amarelo. LCMS (M+H)+ = 395,1.
[0320] Etapa 25-2, preparação de (3R)-4-[2-ciano-6-(2- etoxifenil)piridin-3-il]-3-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila: Em um frasco de fundo redondo de 250 ml purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados (3R)-4-(6-bromo-2-cianopiridin-3-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 13 mmol), ácido (2-etoxifenil)borônico (4,0 g, 26 mmol), carbonato de potássio (5,0 g, 36 mmol), Pd(DtBPF)Cl2 (0,4 g, 0,62 mmol), e dioxano/água (50 ml/5 ml). A solução resultante foi agitada a 80 ˚C por 1 hora e resfriada até a ta. O sólido inorgânico foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado a partir de uma coluna de gel de sílica eluindo com acetato de etila/éter de petróleo (1:3). Isso resultou no composto do título (4,0 g, 67 %) como um óleo amarelado. LCMS (M+H)+ = 437,2.
[0321] Etapa 25-3, preparação de ácido 3-[(2R)-4-[(terc- butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxifenil)piridina-2-carboxílico: Em um frasco de fundo redondo de 250 ml purgado, foram colocados (3R)-4-[2-ciano- 6-(2-etoxifenil)piridin-3-il]-3-etilpiperazina-1- carboxilato de terc-butila (4,0 g, 9,2 mmol), EtOH (40 ml) e água (40 ml). Essa solução resultante foi tratada com KOH (5,3 g, 94 mmol) à ta e, então, agitada a 100 ˚C por 50 h. A reação foi resfriada até a ta e concentrada para remover EtOH. O pH da camada aquosa foi ajustado para 6-7 com HCl a 3 N. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas para produzir o composto do título (2,3 g, 55 %) como um sólido amarelo. LCMS (M+H)+ = 456,2.
[0322] Etapa 25-4, preparação de 6-(2-etoxifenil)-3- [(2R)-2-etilpiperazin-1-il]piridina-2-carboxilato de etila: Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foram colocados ácido 3-[(2R)-4-[(terc-butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1- il]-6-(2-etoxifenil)piridina-2-carboxílico (1,0 g, 2,2 mmol), EtOH (10 ml) e ácido sulfúrico (0,5 ml). A mistura de reação resultante foi agitada a 80 ˚C por 3 horas e resfriada até a ta. A reação foi diluída com água (50 ml) e, então, ajustada para pH 6~7 com bicarbonato de sódio. A solução resultante foi extraída com EtOAc
(3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (400 mg, 48 %) como um óleo amarelo. LCMS (M+H)+ = 384,2.
[0323] Etapa 25-5, preparação de 6-(2-etoxifenil)-3- [(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidina-1- carbonil]piperazin-1-il]piridina-2-carboxilato de etila: Em um frasco de 8 ml, foram colocados (S)-2- (trifluorometil)pirrolidina (75 mg, 0,54 mmol), DIEA (210 mg, 1,62 mmol), e DCM (1 ml). A mistura de reação foi resfriada para 0 ˚C e tratada com carbonato de bis(triclorometila) (64 mg, 0,22 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 ˚C por 3 horas, extinta com água (20 ml), e extraída com DCM (3x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. A pirrolidina ativada foi usada na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. 6-(2- Etoxifenil)-3-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]piridina-2- carboxilato de etila (210 mg, 5,43 mmol), a pirrolidina ativada descrita acima, e carbonato de potássio (750 mg, 5,43 mmol), e ACN (2 ml) foram colocados em um frasco de 8 ml. A mistura de reação resultante foi agitada a 30 ˚C por 2 horas e resfriada para temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por uma cromatografia em coluna C18 de fase reversa para produzir o composto do título (200 mg, 68 %) como um óleo amarelo. LCMS (M+H)+ = 549,4.
[0324] Etapa 25-6, preparação de ácido 6-(2-etoxifenil)- 3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidina-1- carbonil]piperazin-1-il]piridina-2-carboxílico: Em um frasco de 8 ml, foram colocados 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-
etil-4-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidina-1- carbonil]piperazin-1-il]piridina-2-carboxilato de etila (200 mg, 0,365 mmol), LiOH (88 mg, 3,7 mmol), EtOH (2 ml) e água (1 ml). A mistura de reação resultante foi agitada a 60 ˚C por 1 h e resfriada até a ta. A reação foi diluída com água (10 ml), e, então, ajustada para pH 6~7 com HCl a 3 N. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas para produzir o composto do título (170 mg, 90 %) como um óleo amarelo. LCMS (M+H)+ = 521,6.
[0325] Etapa 25-7, preparação de formato de 6-(2- etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida: Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foram colocados ácido 6- (2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]piridina-2-carboxílico (80 mg, 0,15 mmol), HATU (58 mg, 0,15 mmol), DIEA (40 mg, 0,30 mmol) e DMF (1 ml). A mistura de reação resultante foi agitada por 10 min à ta, e, então, tratada com (R)-1-metilpirrolidin-3-amina (20 mg, 0,20 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada à ta por 1 h. O produto bruto foi purificado por HPLC Prep com as seguintes condições (Prep-HPLC-013): Coluna, Atlantis Prep T3 Coluna OBD, 19*150 mm 5 um; fase móvel, Água (0,1 %FA) e ACN (30 % de Fase B até 90 % em 8 min); Fluxo total 20 ml/min. Detector, UV 220 nm. Isso resultou no composto do título (62 mg, 62 %) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 603,4.
[0326] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 25 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas.
Alguns exemplos podem exigir uma separação quiral para obter compostos opticamente puros, mas suas estereoquímicas absolutas não foram determinadas.
Em alguns exemplos, uma desproteção adicional é requerida na etapa final: Composto nº MS (M+H)+ 1-305 577,4 1-306 590,3 1-310 590,4 1-311 562,4 1-315 563,4 1-316 563,4 1-317 570,5 1-320 582,2 1-323 578,4 1-326 604,4 1-342 589,4 1-343 589,4 1-345 598,4 1-346 604,5 1-347 604,4 1-350 588,4 1-355 577,4 1-356 577,4 1-360 584,3 1-361 638,3 1-362 603,3
Composto nº MS (M+H)+ 1-365 595,3 1-372 604,4 1-373 604,3 1-375 603,4 1-381 630,6 1-383 609,3 1-386 604,4 1-387 603,4 1-389 652,5 1-391 604,4 1-393 608,2 1-402 651,5 1-404 609,3 1-409 595,5 1-412 595,6 1-413 596,6 1-414 594,5 1-418 638,5 1-419 636,4 1-420 622,3 1-421 635,3 1-422 613,4 1-423 627,4 1-424 612,3 1-426 626,4 1-427 618,4 1-433 617,4 1-434 618,4
Composto nº MS (M+H)+ 1-435 617,3 Exemplo 26: 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-[(5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4- il)metil]pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (composto 1-307)
N O N O N O N
N O N O CF3
H O
[0327] Etapa 26-1, preparação de 2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[1-(trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-1-[(5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4- il)metil]pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida: A uma solução heterogênea do Exemplo 22 (50 mg, 0,085 mmol) e hidrogenocarbonato de potássio (10 mg, 0,10 mmol) em DMF (1,5 ml) foi lentamente adicionada 4-(bromometil)-5-metil- 1,3-dioxol-2-ona (20 mg, 0,10 mmol) à ta. A reação resultante foi agitada à ta por 16 horas. O sólido inorgânico foi removido por filtração e, então, o filtrado foi purificado a partir de uma cromatografia em coluna C18 de fase reversa para produzir o composto do título (18 mg, 30 %). LCMS (M+H)+ = 701,4. Exemplo 27: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de (2S*)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila (composto 1-367) [*estereoquímica absoluta não determinada]
[0328] Etapa 27-1, preparação de 1H-imidazol-1- carboxilato de (2S*)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2- ila: a uma solução de 1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ol (100 mg, 0,640 mmol) em THF (3,0 ml) foi adicionado 1-(1H- imidazol-1-carbonil)-1H-imidazol (156 mg, 0,961 mmol). A mistura foi agitada à ta por 2,5 dias. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar a mistura racêmica de composto do título (145 mg, 0,578 mmol, 90,3 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 251,1. A mistura racêmica foi purificada pelas seguintes condições para gerar o composto enantiomericamente puro do título (2º enantiômero: atribuição provisória). Condições de Resolução Quiral: Coluna: coluna Daicel Chiralpak ID de fase normal, 20 mm ID X 250 mm l, 5 µm de tamanho de partícula Gradiente: EtOH isocrático a 5 % em Hexanos Taxa de fluxo: 20 ml/min Tempos de Retenção: 1º enantiômero: 1,22 min (estereoquímica absoluta não determinada; provisoriamente atribuído como composto 1-366); 2º enantiômero: 1,52 min (estereoquímica absoluta não determinada; provisoriamente atribuído como composto 1-367).
[0329] Etapa 27-2, preparação de (3R)-3-{2’-etoxi-5-
[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-[2,3’-bipiridin]-6- amido}pirrolidina-1-carboxilato de benzila: a uma solução de (3R)-4-(6-{[(3R)-1-[(benziloxi)carbonil]pirrolidin-3- il]carbamoil}-2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (181 mg, 0,274 mmol) da Etapa 21-1 em DCM (0,7 ml) foi adicionado TFA (0,38 ml, 4,9 mmol). A mistura resultante foi agitada à ta por 30 min e concentrada a vácuo até secura. O sal de TFA bruto foi neutralizado com NaHCO3 (aq) saturado para gerar o composto do título (153 mg, 0,274 mmol, 100 % de rendimento) como um sólido marrom. LCMS (M+H)+ = 559,3.
[0330] Etapa 27-3, preparação de (2S*)-1,1,1-trifluoro- 3,3-dimetilbutan-2-ila (3R)-4-(6-{[(3R)-1- [(benziloxi)carbonil]pirrolidin-3-il]carbamoil}-2’-etoxi- [2,3’-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de benzila: a uma solução de (3R)-3-{2’-etoxi-5-[(2R)-2- etilpiperazin-1-il]-[2,3’-bipiridin]-6-amido}pirrolidina-1- carboxilato de benzila (110 mg, 0,197 mmol) em THF (5,0 ml) foram adicionados DIEA (0,270 ml, 1,55 mmol) e 1H-imidazol- 1-carboxilato de (2S)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimmetilbutano-2- ila (75 mg, 0,30 mmol) em um tubo vedado. A mistura foi aquecida a 100 oC por 24 h. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (120 mg, 0,162 mmol, 82,2 % de rendimento) como óleo amarelo. LCMS (M+H)+ = 741,4.
[0331] Etapa 27-4, preparação de formato de (3R)-4-(2’- etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamoil}-[2,3’-bipiridin]- 5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de (2S*)-1,1,1- trifluoro-3,3-dimetilbutano-2-ila: a (2S*)-1,1,1-trifluoro-
3,3-dimetilbutano-2-ila (3R)-4-(6-{[(3R)-1- [(benziloxi)carbonil]pirrolidin-3-il]carbamoil}-2’-etoxi- [2,3’-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de benzila (120 mg, 0,162 mmol) foi adicionado TFA (2,0 ml). A mistura resultante foi aquecida a 60 oC por 2 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (72,0 mg, 0,110 mmol, 67,9 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (M+H)+ = 597,4.
[0332] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 27 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Algumas estereoquímicas absolutas dos exemplos não foram determinadas. Em alguns exemplos, uma desproteção adicional não é requerida na etapa final: Composto nº MS (M+H)+ 1-309 579,4 1-312 607,3 1-338 590,4 1-348 606,3 1-351 627,3 1-366* 607,4 1-369 619,3 1-377 627,2 1-396* 621,4 1-403* 647,4 1-407* 606,3 * estereoquímica absoluta não determinada Exemplo 28: (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-
il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1- carboxilato de (2S*)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila (composto 1-392) [*estereoquímica absoluta não determinada]
[0333] Etapa 28-1, preparação de (3R)-4-(2’-etoxi-6- {[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]carbamoil}-[2,3’-bipiridin]- 5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de (2S*)-1,1,1- trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila: a uma solução de formato de (3R)-4-(2’-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamoil}- [2,3’-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato de (2S)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutano-2-ila (40,0 mg, 0,0613 mmol) em MeOH (3,0 ml) foram adicionados paraformaldeído (38,5 mg) e cianoboroidreto de sódio (38,5 mg, 0,613 mmol). A mistura resultante foi agitada à ta por 1 h. A mistura de reação foi extinta por TFA (0,1 ml) e rebasificada com NaHCO3 (aq) saturado. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica foi concentrada a vácuo até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (26,1 mg, 0,0420 mmol, 68,5 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (M+H)+ = 621,5.
[0334] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 28 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Algumas esteroquímicas absolutas dos exemplos não foram determinadas: Composto nº MS (M+H)+ 1-370 621,4 1-376 621,5 1-384 613,3 1-397 579,4 1-406* 621,5 1-408 629,6 * estereoquímica absoluta não determinada Exemplo 29: 5-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (composto 1-438)
[0335] Etapa 29-1, preparação de 5-fluoro-1H-indol-7- carbonitrila: a uma mistura de 7-bromo-5-fluoro-1H-indol (920 mg, 4,30 mmol), dicianozinco (1,514 g, 12,89 mmol) e Pd(PPh3)4 (993 mg, 0,860 mmol) em um tubo vedado foi adicionado DMF (10 ml). Nitrogênio (g) foi borbulhado através da mistura de reação. A mistura resultante foi aquecida a 120 oC por 16 h. A mistura foi extinta por água e extraída com DCM (3X). Os orgânicos combinados foram concentrados até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (676 mg, 4,22 mmol, 98 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[0336] Etapa 29-2, preparação de 7-ciano-5-fluoro-1H- indol-1-carboxilato de 4-nitrofenila: a uma suspensão de 5- fluoro-1H-indol-7-carbonitrila (306 mg, 1,91 mmol) e carbonocloridato de 4-nitrofenila (463 mg, 2,30 mmol) em THF (20 ml) foram adicionados TEA (0,80 ml, 5,74 mmol) e DMAP (23,4 mg, 0,191 mmol). A mistura resultante foi agitada à ta por 2 h, mas a reação não foi concluída. Mais carbonocloridato de 4-nitrofenila (463 mg, 2,30 mmol) e trietilamina (0,80 ml, 5,73 mmol) foram adicionados e a reação foi continuada por 2 h. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar o composto do título (411 mg, 1,26 mmol, 66 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[0337] Etapa 29-3, preparação de 5-[(2R)-4-(7-ciano-5- fluoro-1H-indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida: a uma solução de 2'-etoxi-5-[(2R)-2- etilpiperazin-1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida do Exemplo 20, Etapa 3 (50,0 mg, 0,114 mmol) e 7-ciano-5-fluoro-1H-indol-1-carboxilato de 4- nitrofenila (44,5 mg, 0,137 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionado DMAP (34,8 mg, 0,285 mmol). A mistura foi aquecida a 50 oC por 1 h. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (14,5 mg, 0,023 mmol, 20 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS (M+H)+ =
625,4.
[0338] Os compostos a seguir foram preparados similarmente ao Exemplo 29 com substratos e reagentes de substituição apropriados em diferentes etapas. Composto nº MS (M+H)+ 1-425 634,1 1-428 616,2 1-429 607,4 1-430 633,3 1-431 615,2 1-432 606,3 1-436 650,5 1-437 649,4 1-439 624,3 Exemplo 30: 5-[(2R)-4-[2-cloro-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida (composto 1-261)
[0339] Etapa 30-1, preparação de 5-[(2R)-4-[2-cloro-4- fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida: a uma solução de ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (35,9 mg, 0,206 mmol) e HATU (73,0 mg, 0,192 mmol) em DMF (0,2 ml) foi adicionado DIEA (0,072 ml, 0,41 mmol). Após agitação à ta por 5 min, a solução ativada por HATU foi adicionada a uma solução de tris(2,2,2-trifluoroacetato) de 2'-etoxi-5- [(2R)-2-etilpiperazin-1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida do Exemplo 20, Etapa 3 (107 mg, 0,137 mmol) e DIEA (0,072 ml, 0,41 mmol) em DMF (0,2 ml). A mistura resultante foi agitada à ta por 10 min. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (39,4 mg, 0,0645 mmol, 47 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS (M+H)+ = 595,5. Exemplo 31: N-[(3S)-1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6-(2- etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1- il]piridina-2-carboxamida (composto 1-410)
[0340] Etapa 31-1, preparação de ácido 6-(2-etoxifenil)- 3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1- il]piridina-2-carboxílico: a uma solução de ácido 3-[(2R)- 4-[(terc-butoxi)carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxifenil)piridina-2-carboxílico (450 mg, 0,98 mmol) do Exemplo 25, etapa 3 em DCM (5,0 ml) foi adicionado TFA (1,14 ml, 14,8 mmol) à ta. A solução resultante foi agitada à ta por 1 h e concentrada sob vácuo para produzir ácido 6- (2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etilpiperazin-1-il]piridina-2- carboxílico. Esse resíduo foi dissolvido em ACN (2 ml) e neutralizado com Et3N (~0,3 ml). A solução foi usada na próxima etapa de acoplamento de HATU sem purificação adicional. A uma solução de ácido 1-(trifluorometil)ciclobutano-1- carboxílico (332 mg, 1,98 mmol) em ACN (5 ml) foi adicionado HATU (751 mg, 1,98 mmol) e seguido por Et3N (0,26 ml, 1,98 mmol) à ta. Após agitação à ta por 5 min, essa solução ativada por HATU foi tratada com a solução de ácido 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etilpiperazin-1- il]piridina-2-carboxílico descrita acima. A mistura resultante foi agitada à ta por 30 min e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (290 mg, 58 % de rendimento). LCMS (M+H)+ = 506,3.
[0341] Etapa 31-2, preparação de N-[(3S)-1- azabiciclo[2,2,2]octan-3-il]-6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2- etil-4-[1-(trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1- il]piridina-2-carboxamida: a uma solução de ácido 6-(2- etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1- il]piridina-2-carboxílico (70 mg, 0,14 mmol) e HATU (58,0 mg, 0,15 mmol) em DMF (1,5 ml) foi adicionado Et3N (0,074 ml, 0,55 mmol). Após agitação à ta por 5 min, a solução resultante foi tratada com dicloridrato de (S)- quinuclidin-3-amina (33 mg, 0,17 mmol). A mistura resultante foi agitada à ta por 1 h e diretamente purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para gerar o composto do título (40 mg, 47 % de rendimento). LCMS (M+H)+ = 614,3. Exemplo A-1: Composição Farmacêutica Parenteral
[0342] A fim de preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para administração por injeção (subcutânea, intravenosa), 1-100 mg de um sal solúvel em água de um composto da Fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, são dissolvidos em água estéril e, em seguida, misturados com 10 ml de 0,9 % de solução salina. Um tampão adequado é opcionalmente adicionado bem como ácido ou base opcional para ajustar o pH. A mistura é incorporada em uma forma unitária de dosagem adequada para administração por injeção Exemplo A-2: Solução Oral
[0343] A fim de preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, uma quantidade suficiente de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é adicionada à água (com solubilizante opcional (ou solubilizantes opcionais), tampão opcional (ou tempões opcionais) e excipientes que produzem sabor) para fornecer uma solução de 20 mg/ml. Exemplo A-3: Comprimido Oral
[0344] Um comprimido é preparado misturando-se 20-50 % em peso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 20-50 % em peso de celulose microcristalina, 1-10 % em peso de hidroxipropilcelulose de baixa substituição, e 1-10 % em peso de estearato de magnésio ou outros excipientes adequados. Os comprimidos são preparados por compressão direta. O peso total dos comprimidos compactados é mantido a 100-500 mg. Exemplo A-4: Cápsula Oral
[0345] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, 10-500 mg de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são misturados com amido ou outra mescla de pó adequada. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem oral como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral.
[0346] Em outra modalidade, 10-500 mg de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é colocado em uma cápsula de Tamanho 4, ou uma cápsula de tamanho 1 (hipromelose ou gelatina dura) e a cápsula é fechada. Exemplo A-5: Composição de Gel Tópica
[0347] Para preparar uma composição de gel tópica farmacêutica, um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é misturado com hidroxipropilcelulose, propileno glicol, miristato de isopropila e álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é, então, incorporada em recipientes, como tubos, os quais são adequados para administração tópica. Exemplo B-1: Ensaios de MC2R Preparação da membrana:
[0348] As frações de membrana brutas são preparadas a partir de células CRE-bla-CHO-K1 que expressam estavelmente receptor de hMC2 e proteína acessória hMRAP (Thermo Fisher). As células são cultivadas sob 85 - 100 % de confluência em placas de cultura de tecido padrão em meios de crescimento DMEM GlutaMax (Gibco) com os seguintes aditivos: FBS dialisado em 10 % (Gemini), 0,1 mM de NEAA (Gibco), 25 mM de HEPES (Gibco), 5 µg/ml de blasticidina (Goldbio), 100 µg/ml de zeocina (Invitrogen), 600 µg/ml de higromicina (Goldbio). Para preparar as membranas, as células são raspadas e coletadas em solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco a 1 X (Corning) e, então, peletizadas a 1000 RPMs. O pélete celular é reconstituído em tampão de preparação de membrana (20 mM de HEPES, 6 mM de MgC12 e 1 mM de EGTA, tabletes de inibidor de protease (Pierce) ajustados para pH 7,4), homogeneizados com o uso de um homogeneizador dounce, e a fração de membrana resultante é peletizada por centrifugação a 12.000 RPMs. O pélete de membrana é ressuspenso em tampão de preparação de membrana, congelado rapidamente e armazenado a -80 oC para uso posterior. Ensaio de ligação para protocolo de antagonistas de hMC2:
[0349] O ensaio de ligação à membrana de hMC2 utiliza os seguintes componentes: radiomarcador [125I]ACTH (1-39) Tyr23 (PerkinElmer), microesferas de PVT SPA revestidas com aglutinina de gérmen de trigo (PerkinElmer), membranas de hMC2R brutas e compostos. Em suma, as membranas de hMC2R são incubadas com microesferas de SPA em tampão de ensaio de ligação (50 mM de HEPES, 5 mM de MgCl2, 1 mM de CaCl2, 0,2 % de BSA, tabletes de inibidor de protease (Pierce) ajustados para pH7,4) antes do início do ensaio. Uma resposta de dose de composto (as concentrações finais do composto são tipicamente 0-10.000 nM), membranas de SPA e [125I]ACTH (1-39) Tyr23 a uma concentração final de 0,2 nM é plaqueada em uma placa de ensaio de 96 poços e permite-se a incubação por 1,5 horas à temperatura ambiente. As placas de ensaio são lidas com o uso de um Top Count NXT e os valores de Ki para os compostos são determinados com o uso de uma análise de regressão não linear GraphPad Prism 6.
[0350] As afinidades de ligação ilustrativas de compostos seletivos são descritas na Tabela A. As potências são divididas em quatro critérios: + significa que Ki está entre 1.000 nM e 10.000 nM; ++ significa que Ki está entre 100 nM e 1.000 nM; +++ significa que Ki está entre 10 nM e 100 nM; ++++ significa que Ki está abaixo de 10 nM.
Tabela A Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-1 +++ 1-2 ++++ 1-3 ++++ 1-4 +++ 1-5 +++ 1-6 +++ 1-7 +++ 1-8 +++ 1-9 +++ 1-11 +++ 1-15 ++++ 1-16 +++ 1-17 ++++ 1-18 ++++ 1-19 +++ 1-20 +++ 1-23 +++ 1-24 ++++ 1-25 ++++ 1-26 ++++ 1-27 ++++ 1-32 +++ 1-33 +++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-34 ++++ 1-35 ++++ 1-36 ++++ 1-37 ++++ 1-38 ++++ 1-40 ++++ 1-41 ++++ 1-42 ++++ 1-43 ++++ 1-44 ++++ 1-45 ++++ 1-46 ++++ 1-47 ++++ 1-48 ++++ 1-49 ++++ 1-50 ++++ 1-51 ++++ 1-52 ++++ 1-54 ++++ 1-57 ++++ 1-58 ++++ 1-59 ++++ 1-60 ++++ 1-62 ++++ 1-67 ++++ 1-68 ++++ 1-69 ++++ 1-71 ++++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-72 ++++ 1-73 ++++ 1-76 ++++ 1-82 ++++ 1-84 ++++ 1-87 ++++ 1-88 ++++ 1-90 ++++ 1-91 ++++ 1-92 ++++ 1-93 ++++ 1-94 ++++ 1-95 ++++ 1-96 ++++ 1-97 ++++ 1-98 ++++ 1-99 ++++ 1-100 ++++ 1-101 ++++ 1-102 ++++ 1-104 ++++ 1-107 ++++ 1-108 ++++ 1-109 ++++ 1-110 ++++ 1-111 ++++ 1-112 ++++ 1-113 ++++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-114 ++++ 1-115 ++++ 1-116 ++++ 1-117 ++++ 1-123 ++++ 1-124 ++++ 1-125 ++++ 1-136 ++++ 1-137 ++++ 1-138 ++++ 1-142 ++++ 1-143 ++++ 1-148 ++++ 1-149 ++++ 1-150 ++++ 1-151 ++++ 1-152 ++++ 1-155 ++++ 1-156 ++++ 1-163 ++++ 1-164 ++++ 1-165 ++++ 1-167 ++++ 1-168 ++++ 1-169 ++++ 1-170 ++++ 1-171 ++++ 1-173 ++++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-174 ++++ 1-176 ++++ 1-177 ++++ 1-178 ++++ 1-181 ++++ 1-182 ++++ 1-183 ++++ 1-184 ++++ 1-187 ++++ 1-188 ++++ 1-189 ++++ 1-190 ++++ 1-198 ++++ 1-199 ++++ 1-200 ++++ 1-201 ++++ 1-202 ++++ 1-203 ++++ 1-206 ++++ 1-207 ++++ 1-208 ++++ 1-209 ++++ 1-210 ++++ 1-211 ++++ 1-212 ++++ 1-213 ++++ 1-214 ++++ 1-215 ++++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-216 ++++ 1-219 ++++ 1-220 ++++ 1-221 ++++ 1-222 ++++ 1-223 ++++ 1-224 ++++ 1-225 ++++ 1-226 ++++ 1-227 ++++ 1-228 ++++ 1-229 ++++ 1-230 ++++ 1-231 ++++ 1-232 ++++ 1-233 ++++ 1-234 ++++ 1-236 ++++ 1-237 ++++ 1-238 ++++ 1-239 ++++ 1-240 ++++ 1-241 ++++ 1-242 ++++ 1-243 ++++ 1-244 ++++ 1-245 ++++ 1-246 ++++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-247 ++++ 1-249 ++++ 1-253 ++++ 1-254 ++++ 1-255 ++++ 1-256 ++++ 1-257 ++++ 1-258 ++++ 1-259 ++++ 1-260 ++++ 1-261 ++++ 1-262 ++++ 1-263 ++++ 1-264 ++++ 1-265 ++++ 1-266 ++++ 1-267 ++++ 1-270 ++++ 1-271 ++++ 1-273 ++++ 1-274 ++++ 1-275 ++++ 1-276 ++++ 1-277 ++++ 1-278 ++++ 1-279 ++++ 1-280 ++++ 1-282 ++++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-283 ++++ 1-286 ++++ 1-287 ++++ 1-288 ++++ 1-289 ++++ 1-290 ++++ 1-291 ++++ 1-292 ++++ 1-293 ++++ 1-296 ++++ 1-297 ++++ 1-298 ++++ 1-299 ++++ 1-304 ++++ 1-305 ++++ 1-306 ++++ 1-312 ++++ 1-313 ++++ 1-314 ++++ 1-315 ++++ 1-320 ++++ 1-321 ++++ 1-324 ++++ 1-325 ++++ 1-326 ++++ 1-327 ++++ 1-328 ++++ 1-329 ++++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-330 ++++ 1-331 ++++ 1-332 ++++ 1-333 ++++ 1-334 ++++ 1-335 ++++ 1-336 ++++ 1-337 ++++ 1-338 ++++ 1-339 ++++ 1-340 ++++ 1-341 ++++ 1-342 ++++ 1-343 ++++ 1-344 ++++ 1-345 ++++ 1-346 ++++ 1-348 ++++ 1-349 ++++ 1-350 ++++ 1-351 ++++ 1-352 ++++ 1-353 ++++ 1-354 ++++ 1-356 ++++ 1-357 ++++ 1-358 ++++ 1-360 ++++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-361 ++++ 1-362 ++++ 1-363 ++++ 1-365 ++++ 1-367* ++++ 1-368 ++++ 1-371 ++++ 1-372 ++++ 1-373 ++++ 1-374 ++++ 1-375 ++++ 1-376 ++++ 1-377 ++++ 1-378 ++++ 1-380 ++++ 1-381 ++++ 1-382 ++++ 1-383 ++++ 1-385 ++++ 1-386 +++ 1-387 ++++ 1-388 ++++ 1-389 ++++ 1-390 +++ 1-391 ++++ 1-392* ++++ 1-393 ++++ 1-394 ++++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-395 ++++ 1-396* ++++ 1-397 ++++ 1-398 ++++ 1-399 ++++ 1-400 ++++ 1-401 ++++ 1-402 ++++ 1-403* ++++ 1-404 ++++ 1-405 ++++ 1-406* ++++ 1-407* ++++ 1-408 ++++ 1-409 ++++ 1-410 ++++ 1-411 ++++ 1-412 ++++ 1-413 ++++ 1-414 ++++ 1-415 ++++ 1-416 ++++ 1-417 ++++ 1-418 ++++ 1-419 ++++ 1-420 ++++ 1-421 ++++ 1-422 ++++
Composto nº Potência de ligação de MC2R 1-423 ++++ 1-424 ++++ 1-425 ++++ 1-426 ++++ 1-427 ++++ 1-428 ++++ 1-429 ++++ 1-430 ++++ 1-431 ++++ 1-432 ++++ 1-433 ++++ 1-434 ++++ 1-435 ++++ 1-436 ++++ 1-437 ++++ 1-438 ++++ 1-439 ++++ 2-2 ++++ 2-3 +++ 2-13 ++++ 2-16 ++++ 2-20 ++++ 2-21 ++++ 2-25 ++++ 2-30 ++++ 2-31 ++++ * estereoquímica absoluta não determinada
[0351] Os exemplos e modalidades descritos no presente documento têm propósitos de ilustração apenas a várias modificações e mudanças sugeridas a indivíduos versados na técnica devem ser incluídas dentro do escopo e âmbito do presente pedido e escopo das reivindicações anexas.

Claims (55)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ser da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo: Fórmula (I) em que: RA é fenila não substituída ou substituída, heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc; Ra, Rb e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, - OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Ra, Rb e Rc é substituído com um ou mais grupos R9; L é ausente, -C(=O)-, -C(=O)NR7-, ou -SO2-; RB é carbociclo não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído, C1-C7 alquila não substituída ou substituída, C1-C7 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf; ou RB e R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo de 3 a 7 membros não substituído ou substituído, em que se o heterociclo de 3 a 7 membros é substituído, então, o heterociclo de 3 a 7 membros é substituído com Rd, Re e Rf; Rd, Re e Rf são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, - OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rd, Re e Rf é substituído com um ou mais grupos R9; X1 é CR6 ou N; X2 é CR6 ou N; X3 é CR6 ou N; R1 é uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída ou C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, em que se R1 é substituído, então, R1 é substituído com hidrogênio, -OR8, halogênio, - N(R7)2, ou -CN;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída ou C3-C6cicloalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de R2 e R3 é substituído com hidrogênio, -OR8, -N(R7)2, halogênio ou -CN; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar -C(=O)-; ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar um carbociclo monocíclico de 3 a 6 membros não substituído ou substituído; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -(C1-C6 alquil)-carbociclo não substituído ou substituído ou -(C1-C6 alquil)-heterociclo não substituído ou substituído, em que qualquer grupo substituído de R4 e R5 é substituído com um ou mais halogênio, C1- C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, - C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; ou R4 e R5 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, em que se o heterociclo de 3 a 6 membros é substituído, então, o heterociclo de 3 a
6 membros é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, - C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; ou R2 e R4 são tomados juntos com os átomos intercalados aos quais são fixados para formar um heterociclo contendo N de 5 a 6 membros substituído ou não substituído; cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3- C6cicloalquila não substituída ou substituída, C1- C6fluoroalquila não substituída ou substituída, - CN, -OR8, -SR8, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2 ou -N(R7)2; cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, heteroarila não substituída ou substituída; ou dois R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 6 membros não substituído ou substituído; cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, arila não substituída ou substituída, e heteroarila não substituída ou substituída; cada R9 é independentemente hidrogênio, halogênio, C1- C4alquila não substituída ou substituída, C1- C4alcóxi não substituído ou substituído, C1- C4fluoroalquila não substituída ou substituída, C1- C4fluoroalcóxi não substituído ou substituído, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -CN, -OH, -CO2R8, - CH2CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -C(=O)N(R7)OR8, - CH2C(=O)N(R7)2, -N(R7)2, -CH2N(R7)2, -C(R8)2N(R7)2, - NR7C(=O)R8, -CH2NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)N(R7)2, - NR7C(=O)N(R7)2, C(R8)=N(R7)-OR8, -SR8, -S(=O)R10, - SO2R10 ou -SO2N(R7)2; cada R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C1-C6fluoroalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída e heteroarila não substituída ou substituída; n é 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: L é -C(=O)-; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2OR8, ou -CH2NHR7;
ou R2 e R3 são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual são fixados para formar -C(=O)-.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RA é fenila não substituída ou substituída, heteroarila de 6 membros monocíclica não substituída ou substituída, heteroarila de 5 membros monocíclica não substituída ou substituída, em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RA é fenila não substituída ou substituída, piridinila não substituída ou substituída, pirimidinila não substituída ou substituída, pirazinila não substituída ou substituída, piridazinila não substituída ou substituída, triazinila não substituída ou substituída, furanila não substituída ou substituída, tienila não substituída ou substituída, pirrolila não substituída ou substituída, oxazolila não substituída ou substituída, tiazolila não substituída ou substituída, imidazolila não substituída ou substituída, pirazolila não substituída ou substituída, triazolila não substituída ou substituída, tetrazolila não substituída ou substituída, isoxazolila não substituída ou substituída, isotiazolila não substituída ou substituída, oxadiazolila não substituída ou substituída ou tiadiazolila não substituída ou substituída; em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RA é fenila não substituída ou substituída, piridinila não substituída ou substituída, pirimidinila não substituída ou substituída, pirazinila não substituída ou substituída ou piridazinila não substituída ou substituída; em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RA é fenila não substituída ou substituída, ou piridinila não substituída ou substituída, em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RA é , , , , ou .
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
RA é .
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RA é , em que V é CH ou N.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, sendo o composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo: Fórmula (II) em que, V é CH ou N.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é um carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, carbociclo bicíclico não substituído ou substituído, carbociclo policíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo bicíclico não substituído ou substituído, heterociclo policíclico não substituído ou substituído, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é um carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, carbociclo em ponte não substituído ou substituído, carbociclo espiro não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo em ponte não substituído ou substituído, heterociclo espiro não substituído ou substituído, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é uma fenila não substituída ou substituída, naftila não substituída ou substituída, heteroarila de 6 membros monocíclica não substituída ou substituída, heteroarila de 5 membros monocíclica não substituída ou substituída, heteroarila bicíclica não substituída ou substituída, C3- C8cicloalquila monocíclica, C5-C10cicloalquila em ponte não substituída ou substituída, C5- C10cicloalquila espiro não substituída ou substituída, C2-C8heterocicloalquila monocíclica não substituída ou substituída, C5- C10heterocicloalquila em ponte não substituída ou substituída, ou C5-C10heterocicloalquila espiro não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é um carbociclo não substituído ou substituído que é uma fenila não substituída ou substituída, naftila não substituída ou substituída, indanila não substituída ou substituída, indenila não substituída ou substituída, tetra-hidronaftila não substituída ou substituída, ciclopropila não substituída ou substituída, ciclobutila não substituída ou substituída, ciclopentila não substituída ou substituída, ciclopentenila não substituída ou substituída, ciclo-hexila não substituída ou substituída, ciclo-hexenila não substituída ou substituída, ciclo-heptila não substituída ou substituída, ciclo-octila não substituída ou substituída, espiro[2.2]pentila não substituída ou substituída, espiro[3.3]heptila não substituída ou substituída, espiro[3.5]nonila não substituída ou substituída, espiro[4.4]nonila não substituída ou substituída, espiro[4.5]decila não substituída ou substituída, norbornila não substituída ou substituída, norbornenila não substituída ou substituída, biciclo[1.1.1]pentila não substituída ou substituída, adamantila não substituída ou substituída ou decalinila não substituída ou substituída.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é uma furanila não substituída ou substituída, tienila não substituída ou substituída, pirrolila não substituída ou substituída, oxazolila não substituída ou substituída, tiazolila não substituída ou substituída, imidazolila não substituída ou substituída, pirazolila não substituída ou substituída, triazolila não substituída ou substituída, tetrazolila não substituída ou substituída, isoxazolila não substituída ou substituída, isotiazolila não substituída ou substituída, oxadiazolila não substituída ou substituída, tiadiazolila não substituída ou substituída, piridinila não substituída ou substituída, pirimidinila não substituída ou substituída, pirazinila não substituída ou substituída, piridazinila não substituída ou substituída, triazinila não substituída ou substituída, quinolinila não substituída ou substituída, isoquinolinila não substituída ou substituída, cinolinila não substituída ou substituída, ftalazinila não substituída ou substituída, quinazolinila não substituída ou substituída, quinoxalinila não substituída ou substituída, naftiridinila não substituída ou substituída, pteridinila não substituída ou substituída, indolizinila não substituída ou substituída, azaindolizinila não substituída ou substituída, indolila não substituída ou substituída, azaindolila não substituída ou substituída, indazolila não substituída ou substituída azaindazolila não substituída ou substituída, benzimidazolila não substituída ou substituída, azabenzimidazolila não substituída ou substituída, benzotriazolila não substituída ou substituída, azabenzotriazolila não substituída ou substituída, benzoxazolila não substituída ou substituída, azabenzoxazolila não substituída ou substituída, benzisoxazolila não substituída ou substituída, azabenzisoxazolila não substituída ou substituída, benzofuranila não substituída ou substituída, azabenzofuranila não substituída ou substituída, benzotienila não substituída ou substituída, azabenzotienila não substituída ou substituída, benzotiazolila não substituída ou substituída, azabenzotiazolila não substituída ou substituída ou purinila não substituída ou substituída.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é uma aziridinila não substituída ou substituída, azetidinila não substituída ou substituída, oxetanila não substituída ou substituída, tietanila não substituída ou substituída, pirrolidinila não substituída ou substituída, tetra-hidrofuranila não substituída ou substituída, tetra-hidrotienila não substituída ou substituída, oxazolidinonila não substituída ou substituída, tetra-hidropiranila não substituída ou substituída, piperidinila não substituída ou substituída, morfolinila não substituída ou substituída, tiomorfolinila não substituída ou substituída, piperazinila não substituída ou substituída, homopiperidinila não substituída ou substituída, oxepanila não substituída ou substituída, tiepanila não substituída ou substituída, oxazepinila não substituída ou substituída, diazepinila não substituída ou substituída, tiazepinila não substituída ou substituída, azaespiro[3.3]heptanila não substituída ou substituída, azaespiro[3.4]octanila não substituída ou substituída, azaespiro[3.4]octanila não substituída ou substituída ou azaespiro[4.4]nonila não substituída ou substituída.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é fenila não substituída ou substituída, piridinila não substituída ou substituída, pirimidinila não substituída ou substituída, pirazinila não substituída ou substituída ou piridazinila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é fenila não substituída ou substituída, ou piridinila não substituída ou substituída, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é , , , , ou .
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é .
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RB é , em que Z é CH ou N.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, ou um sal farmaceuticamente aceitável,
ou solvato do mesmo, sendo o composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo: Fórmula (III) em que, V é CH ou N; Z é CH ou N.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, sendo o composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo: Fórmula (IV).
24. Composto, de acordo com a reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, sendo o composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo:
Fórmula (V).
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, - CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CN, - CH2CH2F, - CH2CHF2, - CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, - CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é -CH3, -CH2CH3, ou -CH2CH2CH3.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -(C1-C6 alquil)- carbociclo não substituído ou substituído ou -(C1-
C6 alquil)-heterociclo não substituído ou substituído, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, - N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, - S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10 ou -SO2N(R7)2; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, e C1-C6 alquila; ou R4 e R5 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, em que se o heterociclo de 3 a 6 membros é substituído, então, o heterociclo de 3 a 6 membros é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo monocíclico não substituído ou substituído, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, - C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou -SO2N(R7)2.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, carbociclo monocíclico não substituído ou substituído, ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, - S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou - SO2N(R7)2; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, -CH3, -CH2CH3, e -CH2CH2CH3.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, sendo o composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo: Fórmula (VI).
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, sendo o composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo:
Fórmula (VII) em que: RA é fenila não substituída ou substituída, ou piridinila não substituída ou substituída, em que se RA é substituído, então, RA é substituído com Ra, Rb e Rc; L é -C(=O)-, ou -C(=O)NR7-; RB é carbociclo não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído, em que se RB é substituído, então, RB é substituído com Rd, Re e Rf; ou RB e R7 são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual são fixados para formar um heterociclo de 3 a 7 membros não substituído ou substituído, em que se o heterociclo de 3 a 7 membros é substituído, então, o heterociclo de 3 a 7 membros é substituído com Rd, Re e Rf.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: RA é ou .
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
X1 é CR6; X2 é CR6; X3 é CR6.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X1 é N; X2 é CR6; X3 é CR6.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X1 é CR6; X2 é N; X3 é CR6.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X1 é CR6; X2 é CR6; X3 é N.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, sendo o composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IX), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo:
Fórmula (IX) em que, V é CH ou N.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-2 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, - S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou - SO2N(R7)2.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é uma C1-C6 alquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, ou heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-4 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, -C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, - SO2R10, ou -SO2N(R7)2.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R4 é um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros monocíclico não substituído ou substituído contendo 1-2 átomos de N e 0 ou 1 átomo de O ou S, em que qualquer grupo substituído de R4 é substituído com um ou mais halogênio, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, -N(R7)2, -OR8, -CN, -CO2R8, - C(=O)N(R7)2, -SR8, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NR7C(=O)R8, -NR7SO2R10, -SO2R10, ou -SO2N(R7)2.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Ra é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Ra é substituído com um ou mais grupos R9; Rb e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8,
-CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rb e Rc é substituído com um ou mais grupos R9.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Ra é hidrogênio, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, - CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, - CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CN, - CH2CH2F, - CH2CHF2, - CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, - CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; Rb e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, - CH2CH2OH, - CH2CH2CN, - CH2CH2F, - CH2CHF2, - CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, ou -CH2CH2N(CH3)2.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Rd é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, C1-C6 alquila não substituída ou substituída, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída, C3-C6 cicloalquila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rd é substituído com um ou mais grupos R9; Re e Rf são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OR8, -CN, -N(R7)2, não substituída ou substituída C1-C6 alquila, C1-C6 fluoroalquila não substituída ou substituída, C1-C6 heteroalquila não substituída ou substituída.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Rd é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Cl, Br, -CN, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, - CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CN, - CH2CH2F, - CH2CHF2, - CH2CF3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, - CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2, - CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, ciclopropila não substituída ou substituída, ciclobutila não substituída ou substituída, ciclopentila não substituída ou substituída, ciclo-hexila não substituída ou substituída, C2-C7 heterocicloalquila não substituída ou substituída, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica não substituída ou substituída, em que qualquer grupo substituído de Rd é substituído com um ou mais grupos R9; Re e Rf são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2F, - CHF2, -CF3, -CN, -OH, -OCH3, e -OCH2CH3.
44. Composto caracterizado por ser: N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2',3'- difluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- metoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-2'-cloro-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-[1,1'- bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-
ciano-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- metil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-2'-cloro-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3'- fluoro-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3'- etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- propoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- (propan-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- ciclopropoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; (R)-N-(2-aminoetil)-4-(4-(2,4-diclorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il)-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3- carboxamida; (R)-N-(2-aminoetil)-4-(4-(2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil)-2-etilpiperazin-1-il)-2'- (metoximetil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; (R)-N-(2-aminoetil)-4-(4-(4'-(aminometil)-5- fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-2-etilpiperazin-1-
il)-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; (R)-N-(2-aminoetil)-4-(4-(4'-(aminometil)-5- metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonil)-2-etilpiperazin-1- il)-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; (R)-3'-((2-aminoetil)carbamoil)-4'-(4-(2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil)-2-etilpiperazin-1-il)-[1,1'- bifenil]-2-carboxilato de metila; (R)-N3'-(2-aminoetil)-4'-(4-(2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil)-2-etilpiperazin-1-il)-N2- metil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxamida; (R)-N3'-(2-aminoetil)-4'-(4-(2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil)-2-etilpiperazin-1-il)-N2,N2- dimetil-[1,1'-bifenil]-2,3'-dicarboxamida; N-(2-aminoetil)-2'-(aminometil)-4-[(2R)-4-[2- cloro-4-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1- il]-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(3-aminopropil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-[1,1'- bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-3'- fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-3- fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2-
etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-[1,1'-bifenil]-3- carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- propil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-4'- propil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5- (piridin-2-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5- (piridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(3- etoxipiridin-2-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(3- etoxipiridin-4-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(4- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-5- fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1- il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4-cloro-2-
(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2-cloro-4- fluorobenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[4-fluoro-2-(piridin-4-il)benzoil]piperazin- 1-il]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[(3R)-3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2-cloro-4- metilbenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin- 3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4'-(aminometil)-3- fluoro-5-metil-[1,1'-bifenil]-2-carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-
etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (pirrolidin-1-il)etil]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-4- (trifluorometil)benzoil}-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-4-fluorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(4-aminopiperidin-1- il)-4-clorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(3,5-dicloropiridina-2- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4-cloro-2- metoxibenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2-cloro-4- cianobenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin- 3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{4-[3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-2-fluorobenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3-
aminopirrolidin-1-il]-4-clorobenzoil}-2-etilpiperazin- 1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[4-metil-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin- 1-il]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2,4-dimetilbenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(pirrolidin- 1-il)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin- 3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1- il]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2-ciclopropilbenzoil)- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N- [(piridin-2-il)metil]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N- [(piridin-3-il)metil]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N- [(piridin-4-il)metil]benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-{4-metil-2-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1-
il]benzoil}piperazin-1-il]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]-4-metilbenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-6-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N- (piridin-4-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- metoxipiridin-3-il)benzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 6-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[4-fluoro-2-(piperidin-4- il)benzoil]piperazin-1-il]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(6-aminopiridin-3- il)-4-fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(dimetilamino)-6- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(2,6-dimetilpiridina-3- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-
il)benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-(4-fluoro-2-metilbenzoil)piperazin-1- il]benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-(4-fluoro-2-metoxibenzoil)piperazin-1- il]benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-(2-metoxi-4-metilbenzoil)piperazin-1- il]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4-terc-butilbenzoil)- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; 2-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(1H- imidazol-5-il)metil]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2-(1H- imidazol-5-il)etil]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(2-aminopiridin-4- il)-4-fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4,6-dimetilpiridina-3- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4-cloro-2- metilbenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-
3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4-ciclopropil-2- metilbenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin- 3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(3-cloro-5- fluoropiridina-2-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(piperazin-1-il)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(dimetilamino)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3S)- pirrolidin-3-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2-(1H- imidazol-2-il)etil]benzamida; 5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-{4- metil-2-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1- il]benzoil}piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3- il]benzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 6-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-2-[(2R)-4-[4-cloro-
2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-{[(2S)- pirrolidin-2-il]metil}benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- piperidin-3-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3S)- piperidin-3-il]benzamida; 5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-{4- fluoro-2-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1- il]benzoil}piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3- il]benzamida; N-{[(2R)-azetidin-2-il]metil}-2-[(2R)-4-[4-cloro- 2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-{2- fluoro-4-[(3S)-3-(metilamino)pirrolidin-1- il]benzoil}piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3- il]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-{2-[3- (aminometil)pirrolidin-1-il]-4-metilbenzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[2-(morfolin-4-il)-6- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1- il]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[3-(dimetilamino)-5-
(trifluorometil)piridina-2-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(dimetilamino)-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-{[(2R)- pirrolidin-2-il]metil}benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-{[(2S)- morfolin-2-il]metil}benzamida; 6-[(2R)-4-(2-cloro-4-metilbenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4- fluoro-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2- fluoro-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-6-[(2R)-4-[4-cloro- 2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 6-[(2R)-4-(2-cloro-4-metilbenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4- fluoro-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2- fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 2-[(2R)-4-{4-cloro-2-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]benzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida;
6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(1H-imidazol-2-il)etil]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-(4-cloro-2- cianobenzoil)-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin- 3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[5-fluoro-3-(trifluorometil)piridina-2- carbonil]piperazin-1-il]benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[2-(metilamino)-6-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]benzamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[2-(pirrolidin-1-il)-6- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1- il]benzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-fluoro-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; N-{[(2R)-azetidin-2-il]metil}-6-[(2R)-4-[4-cloro- 2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-{[(2R)-pirrolidin-2-il]metil}benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-
il)metil]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(2R)-4-[2-amino-6-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-(2-aminoetil)-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[6-(dimetilamino)-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3-il)- 2-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2-(1H-imidazol-1- il)benzoil]piperazin-1-il]benzamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3-il)- 2-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2-(1H-pirrol-1- il)benzoil]piperazin-1-il]benzamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3-il)- 2-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2-(1H-pirazol-1- il)benzoil]piperazin-1-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(1H- imidazol-2-il)metil]benzamida; 5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-[5- (trifluorometil)piridina-2-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridina-2- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]-
[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[4-etoxi-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-{[(3S)- morfolin-3-il]metil}benzamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)etil]benzamida; 6-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(1H-imidazol-2-il)etil]benzamida; 6-[(2R)-4-(4-cloro-2-etoxibenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(1H-imidazol-2-il)etil]benzamida; 2-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-[4- metoxi-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[4-ciano-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]benzamida; 2-[(2R)-4-[6-amino-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-(2-aminoetil)-5-(2-
etoxipiridin-3-il)benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[4-(dimetilamino)-6- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(2R)-4-[2-(dimetilamino)-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(2R)-4-[2-(3-aminoazetidin-1-il)-4- fluorobenzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-N-[2- (dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3-il)benzamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2- etoxifenil)piridina-2-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 6-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 6-[(2R)-4-[4-ciano-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4- metoxi-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-
fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 6-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2-etilpiperazin-1- il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 6-[(2R)-4-[2-ciano-4-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 5-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; N-(2-aminoetil)-5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)- 2-etil-4-[2-metoxi-6-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]benzamida; N-(2-aminoetil)-2-[(2R)-4-[2-(dimetilamino)-6- metilpiridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(2R)-4-[2-(azetidin-1-il)-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3-il)- 2-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2-(pirrolidin-1- il)benzoil]piperazin-1-il]benzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[6- (metilamino)-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[6- metoxi-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida;
6-[(2R)-4-[6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3- il)-2-fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[2- metoxi-6-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]-2-fluoro-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-metoxi-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)- 6-[(2R)-2-etil-4-[4-metoxi-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2- fluorobenzamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil- 4-[4-metoxi-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4-metoxi-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2- fluorobenzamida; 5-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(2-carbamoil-4-clorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)- 6-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2- fluorobenzamida; 6-[(2R)-4-[4-ciano-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 6-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 6-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 6-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2-etilpiperazin-1- il]-N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 6-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2-etilpiperazin-1- il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)- 2-fluorobenzamida; 6-[(2R)-4-{4-cloro-2-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]benzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-N-[2-(metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2-
fluorobenzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metil-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [2-(metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 6-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [2-(metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)metil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 6-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-5-(2-etoxipiridin-3-il)- 2-[(2R)-2-etil-4-{2-[etil(metil)amino]-4- fluorobenzoil}piperazin-1-il]benzamida; 2-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-5-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)-N-
[2-(metilamino)etil]benzamida; 2-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-5-(6-metoxi-4-oxo-1,4-di- hidropirimidin-5-il)-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etil-N-[2-(metilamino)etil]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(2-cloro-4-etoxibenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(2-cloro-4-etoxibenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 6-[(2R)-4-{4-cloro-2-[(3S)-3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il]benzoil}-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; N-(azetidin-3-il)-6-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-3-(2- etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]benzamida; N-(azetidin-3-il)-3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-
[(2R)-2-etil-4-[4-metoxi-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2- fluorobenzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[4- metoxi-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-2- fluoro-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etil- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6- etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[2- (metilamino)etil]piridina-2-carboxamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-2'-etoxi- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; N-(azetidin-3-il)-5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-(1-metilazetidin-3-il)- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3S)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-(1- metilazetidin-3-il)benzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(4-etoxipirimidin-5-il)-2- fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 5-[(2R)-4-(2-cloro-4-ciclopropoxibenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(metilamino)etil]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)etil]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluorobenzamida; N-(azetidin-3-il)-3-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxifenil)piridina-2-carboxamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-(1- metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida
N-[(azetidin-3-il)metil]-5-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(1-metilazetidin-3- il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[2-(1H- imidazol-2-il)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-(etilamino)-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [2-(metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2- il)metil]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(1-metil-4,5-di-hidro- 1H-imidazol-2-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-{[(2R)- 1-metilazetidin-2-il]metil}benzamida; 6-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}benzamida 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- (1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-
etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-{[(2R)-1-metilazetidin- 2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-{[(2S)-1-metilazetidin- 2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(1-metil-1H- imidazol-2-il)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopropanocarbonil]piperazin-1-il]- N-(1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- (1-metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; 3-[(2R)-4-[6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-(1- metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; 5-[(2R)-4-(adamantano-2-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-(1-metilazetidin-3-il)- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2-
(trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-(1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[6-metoxi-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]- 6-carboxamida; 5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]- 2'-metoxi-N-(1-metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]- 6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'-metoxi-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
5-[(2R)-4-[1-(2,2- difluoroetil)ciclobutanocarbonil]-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-N-(1-metilazetidin-3-il)-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(1- etilciclobutanocarbonil)piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[cis-4- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]- 2-fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[trans- 4-(trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1- il]-2-fluoro-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-2'-etoxi-5-[(2R)-4- [6-etoxi-2-(trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
2'-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(1- etilciclopentanocarbonil)piperazin-1-il]-N-[2- (metilamino)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2-
(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzoil)-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(3-etoxipirazin-2-il)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(3-etoxipirazin-2-il)-N-(1- metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[6- metoxi-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]-2-fluoro-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]benzamida; 3-(2-etoxipiridin-3-il)-6-[(2R)-2-etil-4-[6- metoxi-2-(trifluorometil)piridina-3- carbonil]piperazin-1-il]-2-fluoro-N-[(3R)-pirrolidin- 3-il]benzamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(3-etoxipirazin-2-il)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.2]octano-1- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3S,4R)-4- fluoropirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R,4R)-4- fluoropirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-(4-cloro-2-cianobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.2]octano-1- carbonil]piperazin-1-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.2]octano-1- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1-
(trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(3,5,7- trifluoroadamantano-1-carbonil)piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(3,5,7- trifluoroadamantano-1-carbonil)piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[cis-4- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(difluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2-
(trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 3-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 3-[(2R)-4-[2-(difluorometil)-4-fluorobenzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[1-(difluorometil)-3,3- difluorociclobutanocarbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-2'- etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S,4R)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[3,3-difluoro-1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[cis-4-
(trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[cis-3- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[trans-3- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-N-[(3R)-pirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 3-[(2R)-4-(2-terc-butilpirrolidina-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-1-[(5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-
il)metil]pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1,2,2,3- tetrametilciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-ila; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2R)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-(2-ciclopropilpirrolidina-1-carbonil)- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de 1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2- ila; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-{7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptano-1- carbonil}-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 3-[(2R)-4-[(2S)-2-terc-butilpirrolidina-1- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-metoxifenil)-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida;
3-[(2R)-4-[(2R)-2-terc-butilpirrolidina-1- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-metoxifenil)-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 5-[(2R)-4-(2,3-di-hidro-1H-indol-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3-fluoroazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-(2- fluoropropan-2-il)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[cis-4- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-(2,2-dietilpirrolidina-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1-
(trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-{[(2R)-pirrolidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-{[(2S)-pirrolidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[2-metil-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; N-{[(2R)-azetidin-2-il]metil}-2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[1-(2,2- difluoroetil)ciclobutanocarbonil]-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; N-{[(2S)-azetidin-2-il]metil}-2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-{[(2R)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'-
bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3-metoxi-1-metilazetidin-3-il)metil]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[cis-4- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[cis-4- (trifluorometil)ciclo-hexanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; N-[2-(azetidin-1-il)etil]-2'-etoxi-5-[(2R)-2- etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; (3R)-4-[6-(2-etoxifenil)-2-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}piridin-3-il]-3-etilpiperazina-1- carboxilato de 1-(trifluorometil)ciclobutila; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-2- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(1-metilazetidin-3- il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida;
6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piridina-2-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- fenilpirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(5-cloro-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; (3R)-4-[6-(2-etoxifenil)-2-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}piridin-3-il]-3-etilpiperazina-1- carboxilato de 1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1-(2,2,2- trifluoroetil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida;
2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(7-fluoro-2,3-di-hidro- 1H-indol-1-carbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de (1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletila; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(1- fenilciclopentanocarbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(1- fenilciclobutanocarbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[2,2-difluoro-7,7- dimetilbiciclo[2.2.1]heptano-1-carbonil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 3-[(2R)-4-[(2S)-2-terc-butilpirrolidina-1- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 3-[(2R)-4-[(2R)-2-terc-butilpirrolidina-1- carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[2-(3-fluoroazetidin-1- il)etil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(1- fenilciclobutanocarbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1-(2,2,2- trifluoroetil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]-N-
[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(7-metil-2,3-di-hidro- 1H-indol-1-carbonil)piperazin-1-il]-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[7-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-indol-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(1-metilazetidin-3-il)metil]piridina-2- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de (2R)-1,1,1-trifluoro-3,3- dimetilbutan-2-ila; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-
1-carboxilato de (2S)-1,1,1-trifluoro-3,3- dimetilbutan-2-ila; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[5- (trifluorometil)tiofeno-2-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ila; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de 3-(trifluorometil)pentan-3-ila; 5-[(2R)-4-[1-(2,4- difluorofenil)ciclobutanocarbonil]-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]- 6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]- 6-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2- carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-
il]-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2- carboxamida; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de 1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2- ila; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-pirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de (1S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletila; 5-[(2R)-4-(2,5-diclorotiofeno-3-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[3- (trifluorometil)biciclo[1.1.1]pentano-1- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(3,5-diclorotiofeno-2-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-(3- fluorofenil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-cloro-2,3-di-hidro-1H-indeno-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-
il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de 1-fenilciclobutila; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-{[(2R)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}piridina-2- carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[7-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-indol-1-carbonil]piperazin-1-il]-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]-N- {[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'-bipiridina]- 6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-{[(2S)-1-metilazetidin-2-il]metil}-[2,3'- bipiridina]-6-carboxamida;
(2S)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila (3R)- 4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato; (2R)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-ila (3R)- 4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato; 3-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N- [(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carbonil]piperazin-1-il]-N-(1-metilazetidin-3-il)- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptano-1- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(1-metilazetidin-3- il)metil]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(1-metilazetidin-3- il)metil]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de (2S)-1,1,1-trifluoro- 3,3-dimetilbutan-2-ila; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(1-metilazetidin-3- il)metil]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato de (2R)-1,1,1-trifluoro- 3,3-dimetilbutan-2-ila; (3R)-4-(2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de 1-etilciclopentila;
N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-5-[(2R)-4- [4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1- il]-2'-etoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-(1-metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-2'-etoxi- 5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[7- (trifluorometil)-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3- il]piridina-2-carboxamida; (3R)-4-(6-{[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3- il]carbamoil}-2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato (2S)-1,1,1-trifluoro-3,3- dimetilbutan-2-ila; (3R)-4-(6-{[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3- il]carbamoil}-2'-etoxi-[2,3'-bipiridin]-5-il)-3- etilpiperazina-1-carboxilato (2R)-1,1,1-trifluoro-3,3- dimetilbutan-2-ila; 5-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3S)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; N-{1-azabiciclo[2.2.1]heptan-4-il}-2'-etoxi-5- [(2R)-2-etil-4-[1-
(trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- [2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; (2R)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-il(3R)-4- (2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]carbamoil}- [2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato; (2S)-1,1,1-trifluoro-3,3-dimetilbutan-2-il(3R)-4- (2'-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]carbamoil}- [2,3'-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina-1-carboxilato; (3R)-4-(2’-etoxi-6-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]carbamoil}-[2,3’-bipiridin]-5-il)-3-etilpiperazina- 1-carboxilato de 2,2-dimetil-1-fenilpropila; 5-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3’-bipiridina]-6-carboxamida; N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-6-(2- etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1- il]piridina-2-carboxamida; N-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-il]-2’-etoxi- 5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclobutanocarbonil]piperazin-1-il]- [2,3’-bipiridina]-6-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-(2- fluoropropan-2-il)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2- carboxamida; 2’-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2-(2- fluoropropan-2-il)pirrolidina-1-carbonil]piperazin-1- il]-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3’-bipiridina]- 6-carboxamida;
3-[(2R)-4-(7-ciano-2,3-di-hidro-1H-indol-1- carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-(1- metilazetidin-3-il)piridina-2-carboxamida; 2’-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[1- (trifluorometil)ciclopentanocarbonil]piperazin-1-il]- N-[(1-metil-4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)metil]- [2,3’-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-[1- (difluorometil)ciclopentanocarbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-2’-etoxi-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3’- bipiridina]-6-carboxamida; 3-[(2R)-4-[1- (difluorometil)ciclopentanocarbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3- il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[7-(trifluorometil)- 2,3-di-hidro-1H-indol-1-carbonil]piperazin-1-il]-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-cloro-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-cloro-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 3-[(2R)-4-(7-cloro-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxifenil)-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2- carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H-
indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-(1- metilazetidin-3-il)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N- [(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 3-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxifenil)-N-(1-metilazetidin-3-il)piridina-2- carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-cloro-5-fluoro-1H-indol-1-carbonil)- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 3-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-2,3-di-hidro-1H- indol-1-carbonil)-2-etilpiperazin-1-il]-6-(2- etoxifenil)-N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2- carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-cloro-1H-indol-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-ciano-1H-indol-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 3-[(2R)-4-(7-cloro-5-fluoro-1H-indol-1-carbonil)- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida;
3-[(2R)-4-(7-cloro-1H-indol-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 3-[(2R)-4-(7-ciano-1H-indol-1-carbonil)-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piperazin-1-il]- N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6- carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[(2S)-2- (trifluorometil)piperidina-1-carbonil]piperazin-1-il]- N-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 2'-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[7-(trifluorometil)-1H- indol-1-carbonil]piperazin-1-il]-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 6-(2-etoxifenil)-3-[(2R)-2-etil-4-[7- (trifluorometil)-1H-indol-1-carbonil]piperazin-1-il]- N-[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 5-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-1H-indol-1-carbonil)- 2-etilpiperazin-1-il]-2'-etoxi-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]-[2,3'-bipiridina]-6-carboxamida; 3-[(2R)-4-(7-ciano-5-fluoro-1H-indol-1-carbonil)- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)-N-[(3R)-1- metilpirrolidin-3-il]piridina-2-carboxamida; 2-[({4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2’-
etoxi-[1,1’-bifenil]-3-il}metil)amino]etan-1-ol; (2S)-1-[({4-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2’- etoxi-[1,1’-bifenil]-3-il}metil)amino]propan-2-ol; 1-{4-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2’-metoxi-[1,1’-bifenil]-3- il}metanamina; 1-{4-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2’-(2-metoxietoxi)-[1,1’- bifenil]-3-il}metanamina; 1-{4-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2’-propoxi-[1,1’-bifenil]-3- il}metanamina; 2-{[3’-(aminometil)-4’-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-[1,1’- bifenil]-2-il]oxi}etan-1-ol; 2-{[3’-(aminometil)-4’-[(2R)-2-etil-4-[2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-[1,1’- bifenil]-2-il]oxi}etan-1-ol; [3’-(aminometil)-4’-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-[1,1’- bifenil]-2-il]metanol; 1-{2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3- il)fenil}metanamina; 1-{2-[(2R)-4-[4’-(aminometil)-5-fluoro-[1,1’- bifenil]-2-carbonil]-2-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)fenil}metanamina; 1-{6-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-
fluorofenil}metanamina; 1-{3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxifenil)piridin-2- il}metanamina; 1-{5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi-[2,3’-bipiridin]-6- il}metanamina; 1-{5-[(2R)-4-(2-cloro-4-metilbenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi-[2,3’-bipiridin]-6- il}metanamina; 1-{5-[(2R)-4-[2-cloro-4-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi-[2,3’-bipiridin]-6- il}metanamina; ({5-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi-[2,3’-bipiridin]-6- il}metil)(metil)amina; 1-{5-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-2’-etoxi-[2,3’-bipiridin]-6- il}metanamina; 1-{6-[(2R)-4-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2- fluorofenil}metanamina; 1-{2’-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-(2,3,4- trifluorobenzoil)piperazin-1-il]-[2,3’-bipiridin]-6- il}metanamina; 1-{2’-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[4-fluoro-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-[2,3’- bipiridin]-6-il}metanamina; {[5-(2-etoxipiridin-3-il)-2-[(2R)-2-etil-4-[4- fluoro-2-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-
il]fenil]metil}[2-(metilamino)etil]amina; 13-[3-(aminometil)-4-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]fenil]- N-metilpiridin-2-amina; 3-[3-(aminometil)-4-[(2R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]fenil]- N,N-dimetilpiridin-2-amina; 1-{2-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]- 2-etilpiperazin-1-il]-5-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il]fenil}metanamina; 1-{2’-etoxi-5-[(2R)-4-[4-etoxi-2- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-[2,3’- bipiridin]-6-il}metanamina; 1-{2’-etoxi-4-[(2R)-2-etil-4-[4-metil-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-3’-fluoro- [1,1’-bifenil]-3-il}metanamina; 1-{2’-etoxi-4-[(2R)-2-etil-4-[4-metil-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-[1,1’- bifenil]-3-il}metanamina; 1-{2’-etoxi-4-[(2R)-2-etil-4-[4-metil-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-4’-fluoro- [1,1’-bifenil]-3-il}metanamina; 1-{2’-etoxi-4-[(2R)-2-etil-4-[4-metil-2- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il]-5’-fluoro- [1,1’-bifenil]-3-il}metanamina; 1-{2’-etoxi-5-[(2R)-4-[6-etoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]-2-etilpiperazin- 1-il]-[2,3’-bipiridin]-6-il}metanamina; 1-{2’-etoxi-5-[(2R)-2-etil-4-[6-metoxi-2- (trifluorometil)piridina-3-carbonil]piperazin-1-il]-
[2,3’-bipiridin]-6-il}metanamina; N-(3-aminopropil)-4-{4-[2-ciano-4- (trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-2',3'-difluoro- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida; N-(3-aminopropil)-4-{4-[2-ciano-4- (trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}-2'-etoxi-[1,1'- bifenil]-3-carboxamida; 6-[(2R)-4-(2,4-diclorobenzenossulfonil)-2- etilpiperazin-1-il]-3-(2-etoxipiridin-3-il)-2-fluoro- N-[2-(metilamino)etil]benzamida; (3R)-N-(2,4-diclorofenil)-4-[4-(2-etoxipiridin-3- il)-3-fluoro-2-{[2-(metilamino)etil]carbamoil}fenil]- 3-etilpiperazina-1-carboxamida; N-(2-aminoetil)-2-[(3R)-4-[4-cloro-2- (trifluorometil)benzoil]-3-etilpiperazin-1-il]-5-(2- etoxipiridin-3-il)benzamida; 2-[(3R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-3- metilpiperazin-1-il]-5-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (metilamino)etil]benzamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-6-(2- etoxipiridin-3-il)pirazina-2-carboxamida; 3-[(2R)-4-[4-cloro-2-(trifluorometil)benzoil]-2- etilpiperazin-1-il]-6-(2-etoxipiridin-3-il)-N-[2- (metilamino)etil]pirazina-2-carboxamida; N-(2-aminoetil)-5-[(2R)-4-[2-cloro-4- (trifluorometil)benzoil]-2-etilpiperazin-1-il]-2-(2- etoxifenil)piridina-4-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
45. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 44 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 45, sendo a composição farmacêutica caracterizada por ser formulada para administração a um mamífero por administração intravenosa, administração subcutânea, administração oral, inalação, administração nasal, administração dérmica ou administração oftálmica.
47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 45, sendo a composição farmacêutica caracterizada por estar na forma de um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, uma suspensão, um gel, uma dispersão, uma solução, uma emulsão, uma pomada ou uma loção.
48. Método de tratamento de uma doença ou condição em um mamífero que se beneficiaria da modulação de atividade de receptor de melanocortina subtipo 2 (MC2R) caracterizado por compreender administrar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-44, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição compreende crescimento de blocos de gordura na clavícula, nuca, face e tronco, sudorese excessiva, dilatação de capilaridades, afinamento da pele, fraqueza muscular, hirsutismo, depressão/ansiedade, hipertensão, osteoporose,
resistência à insulina, hiperglicemia e doença cardíaca.
50. Método de tratamento de síndrome de Cushing em um mamífero caracterizado por compreender administrar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-44 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo, ao mamífero em necessidade do mesmo.
51. Método de redução da secreção de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) em um mamífero caracterizado por compreender administrar um antagonista de molécula pequena seletivo de receptor de melanocortina subtipo 2 (MC2R) ao mamífero em necessidade do mesmo.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o antagonista de MC2R seletivo reduz a secreção de ACTH dos microadenomas de células corticotrópicas pituitárias.
53. Método, de acordo com a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de que o antagonista de MC2R de molécula pequena seletivo se liga a ou interage com MC2R e não se liga substancialmente a ou interage com qualquer outro subtipo de receptor de melanocortina.
54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51-53, caracterizado pelo fato de que o antagonista de MC2R de molécula pequena seletivo é pelo menos 10 vezes mais seletivo para MC2R que para qualquer outro subtipo de receptor de melanocortina.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 51-54, caracterizado pelo fato de que o antagonista de MC2R de molécula pequena seletivo é um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-44 ou um sal farmaceuticamente aceitável,
ou solvato do mesmo.
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