CN115368246A - 一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途 - Google Patents

一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途，具体地，本发明提供了一类可以用作I型PRMT抑制剂的化合物、其制备方法以及在相关疾病治疗中的应用。所述的化合物具有式I所示的结构。

Description

一类精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学和医药领域，具体涉及一类I型PRMT抑制剂化合物、其制备方法以及在疾病治疗领域的应用。
背景技术
蛋白质精氨酸甲基化是在细胞质和细胞核中广泛存在的高丰度翻译后修饰方式，蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)家族是参与蛋白质精氨酸甲基化过程的关键酶，其主要以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体，甲基化修饰蛋白质精氨酸侧链的氮原子，生成S-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。PRMTs家族包含9种PRMT。根据催化反应类型不同，可将PRMT分为Ⅰ型(PRMT1\PRMT2\PRMT3\PRMT4\PRMT6\PRMT8)、Ⅱ型(PRMT5\PRMT9)和Ⅲ型(PRMT7)。Ⅰ型PRMT负责非对称性双甲基化精氨酸(ADMA)、Ⅱ型PRMT负责对称性双甲基化精氨酸(SDMA)、Ⅲ型PRMT负责单甲基化精氨酸(MMA)。
目前已有多篇文献证实Ⅰ型PRMT的表达异常与多种疾病的发生发展密切相关。如PRMT1被发现在白血病、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、前列腺癌、膀胱癌等癌症中发挥致癌功能。在恶性胶质瘤中，发现PRMT2在蛋白水平上高表达，并且与不良预后密切相关。在70％的急性髓性白血病(AML)病人中，都可观察到PRMT4的表达有至少两倍的升高。PRMT6被发现在52.6％的胃癌细胞中高表达，并且其表达量与其底物的修饰水平呈显著正相关。同时，由于Ⅰ型PRMT主要负责催化精氨酸不对称二甲基化，体内不对称二甲基化水平的改变与心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘和慢性非阻塞疾病有着密不可分的关系。因此，可以说Ⅰ型PRMT的异常表达与多种疾病的发生发展相关。综上所述，开发新型PRMT抑制剂分子具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型PRMT抑制剂分子。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
Figure BDA0003190362500000011
Figure BDA0003190362500000021
X1、X2、X3和X4各自独立地选自下组：CR、NR或N；虚线为化学键或无；
A环选自下组：取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的4-8元碳环、取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的4-8元杂环；
B环选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-12元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-6-10元芳基、取代或未取代的C3-C12碳环、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
m和n各自独立地选自下组：0、1、2、3、4、5或6；
L选自下组：化学键，或-O-、-(CHR6)p-、-CHR6-O-、-CHR6-C(O)-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-、-COO-CH2-、-C(O)CH2-、-S(O)2-，或L不存在；
p选自下组：1、2或3；
R1和R2各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
R3为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12碳环、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
R为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12碳环、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
或两个位于相邻环原子上的R与其相连的环原子共同构成取代或未取代的5-11元碳环或杂环，所述的环为部分不饱和或饱和的；较佳地，所述的碳环或杂环为5-9元碳环或杂环，更优选为5-7元碳环或杂环(所述的碳环或杂环为饱和、部分不饱和或芳香性的)；
R4为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12碳环、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
或两个位于相同或相邻环原子上的R4与其相连的环原子共同构成取代或未取代的3-11元碳环或杂环，所述的环为部分不饱和环、饱和环或芳香性环；
R6为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、酰基磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、氧(＝O)、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基-S-、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、-NH-(C6-C10芳基)、-NH-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-；各式中，杂环或杂芳环中具有1-3个选自下组的杂原子：N、S或O；
所述的芳香环、芳香性环或芳香体系包括芳香环的常规互变异构体，如吡啶酮、苯并咪唑、苯并吡唑等。
在另一优选例中，X1、X2、X3和X4中至少一个为N。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0003190362500000031
环为芳香性环。
在另一优选例中，所述的两个位于相邻环原子上的R与其相连的环原子共同构成取代或未取代的5-11元碳环或杂环，且所述的环与
Figure BDA0003190362500000032
环共同构成芳香环系。
在另一优选例中，当B环为H时，所述的m为2、3、4、5或6；且至少两个相同或相邻环原子上的R4与其相连的环原子共同构成取代或未取代的5-11元碳环或杂环(所述的环为部分不饱和环、饱和环或芳香性环)。
在另一优选例中，所述的R3为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；和/或
R为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；或两个位于相邻环原子上的R与其相连的碳原子共同构成取代或未取代的5-9元碳环或杂环，所述的环为部分不饱和、饱和或芳香性的；和/或
在另一优选例中，R4为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；或两个位于相邻环原子上的R4与其相连的碳原子共同构成取代或未取代的5-9元碳环或杂环，所述的环为部分不饱和或饱和的。
在另一优选例中，所述的B环选自下组：H，或取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-10元杂芳环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-12元的杂环、取代或未取代的C3-C12碳环。
在另一优选例中，其特征在于，所述的R3为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；和/或
R为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；或两个位于相邻环原子上的R与其相连的环原子共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环；和/或
R4为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；或两个位于相邻环原子上的R4与其相连的碳原子共同构成取代或未取代的5-9元碳环或杂环，所述的环为部分不饱和或饱和的。
在另一优选例中，所述的
Figure BDA0003190362500000041
环为
Figure BDA0003190362500000042
在另一优选例中，所述的B环选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的C3-C12碳环。
在另一优选例中，所述的A环选自下组：
Figure BDA0003190362500000043
其中，Y1和Y2各自独立地选自下组：CHR6或NR6；0-2指碳原子数可以为0、1或2；且所述的L-B结构可以位于Y1、Y2或其他环原子上(优选位于Y1、Y2上)；
或所述的A环与2个R4共同构成选自下组的基团：
Figure BDA0003190362500000051
其中，Y1和Y2各自独立地选自下组：CHR6、O或NR6；X5、X6、X7和X8各自独立地选自下组：CR6或N。
在另一优选例中，所述的A环为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure BDA0003190362500000052
(其中，当与其他结构片段或者取代基相连的连接位点为NH时，NH上的氢原子失去从而形成连接位点)；
或所述的A环与2个R4共同构成选自取代或未取代的下组的基团：
Figure BDA0003190362500000053
Figure BDA0003190362500000054
(其中，当与其他结构片段或者取代基相连的连接位点为NH时，NH上的氢原子失去从而形成连接位点)。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式II所示的结构：
Figure BDA0003190362500000055
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式III所示的结构：
Figure BDA0003190362500000061
其中，
A环选自下组：取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的4-8元碳环、取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的4-8元杂环；
B环选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-12元的杂环、取代或未取代的C3-C12碳环；
较佳地，R3为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
较佳地，R4为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式IV所示的结构：
Figure BDA0003190362500000062
其中，
A1环选自下组：取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的5-8元碳环、取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的5-8元杂环；
A2环选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C3-C12碳环；且A2环和A1环稠合；
A3环和A4环各自独立地选自下组：取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的5-8元碳环、取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的3-8元杂环；
m为0、1、2、3或4；R5选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基或杂芳氧基、取代或未取代的C6-C10芳胺基或杂芳胺基，取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；且R5可以位于A1环、A2环、A3环或A4环上。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式V或式VI所示的结构：
Figure BDA0003190362500000071
其中，C环为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-7元杂环基、或取代或未取代的5-6元杂芳基；
A环选自下组：取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的5-6元碳环、取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的4-8元杂环；
B环选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的C3-C12碳环；
较佳地，R3为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
较佳地，R4为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-。
在另一优选例中，所述的C环选自下组：苯环、5-7元杂芳环、5-7元饱和或部分不饱和杂环。
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式所示的结构：
Figure BDA0003190362500000081
XX5、X6、X7和X8各自独立地选自下组：C(R)2、NR、CR或N；虚线为化学键或无。
在另一优选例中，所述的化合物选自化合物P001-P334。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的如本发明第一方面所述的式I化合物、或其可药用的盐，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物、或其可药用盐在制备治疗或预防与PRMT相关的疾病的药物组合物中的用途；较佳地，所述的PRMT为I型PRMT。
在另一优选例中，所述的疾病选自下组：肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、疟疾、艾滋病、痛风、糖尿病、肾功能衰竭、慢性肺部疾病、眼咽型肌营养不良、可卡因成瘾、肺动脉高压疾病、肌萎缩侧索硬化症、酒精性肝硬化。
在另一优选例中，所述的肿瘤选自脑癌、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀肤癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和甲状腺癌中的任一种。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一类具有PRMT抑制作用的化合物。在此基础上完成了本发明。
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。本发明中，如果没有特别指明，所有化学式意在涵盖可能的任何光学或几何异构体(例如R型、S型或外消旋体，或者烯烃的顺反异构体等)。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C3-C10环烯基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烯基，非限制性地包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环癸基烯等。术语“C3-C7环烯基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C1-C12烷氧羰基”是指在烷基链上具有1至12个碳原子的烷氧羰基，非限制性地包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
在本发明中，术语“C1-C12烷氨基羰基”是指在烷基链上具有1至12个碳原子的烷氨基羰基，非限制性地包括甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、异丙氨基羰基、叔丁氨基羰基、苄氨基羰基、二甲氨基羰基等。
在本发明中，术语“C5-C9呋喃糖基”是指在具有5至9个碳原子的呋喃糖基，其中糖基的1位与主链相连，非限制性地包括呋喃核糖基、呋喃脱氧核糖基、呋喃半乳糖基等。
在本发明中，术语“C5-C9吡喃糖基”是指具有5至9个碳原子的吡喃糖基，其中糖基的1位与主链相连，非限制性地包括吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖醛酸糖基、吡喃鼠李糖基、吡喃半乳糖基、吡喃甘露糖基、吡喃木糖基等。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选地“芳基”为“C6-C12芳基”或“C6-C10芳基”。术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如，两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10酰基、C2-10酯基、C1-C12烷氧羰基、氨基、烷氧基、C1-10磺酰基等。
PRMT抑制剂化合物
本发明中提供了一类具有PRMT抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
Figure BDA0003190362500000101
其中，各基团的定义如上文中所述。本发明中，优选的化合物具有如实施例化合物P001-P334任一所示的结构。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的I型PRMT抑制的活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由于PRMT的活性或表达量异常引起的相关疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0003190362500000102
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。在一些优选的实施方式中，本发明的化合物可以与其他小分子化合物一同形成PROTAC，或者与其他大分子化合物例如单抗共同形成ADC施用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
通用制备方法：
中间体合成1：2-(2,3-二氟-6,9-二氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂硼烷(中间体A)的合成：
Figure BDA0003190362500000121
步骤1:将1,2-二溴-4,5-二氟苯(A-1)(2.0克,7.36毫摩尔,1当量.)和丙烯酸甲酯(1.90克,22.1毫摩尔,1.99毫升,3.0当量.)溶在二甲基甲酰胺(10毫升)中，加四丁基溴化铵(2.37克,7.36毫摩尔,1.0当量.),碳酸钾(2.54克,18.4毫摩尔,2.5当量.)，反应液用氮气置换1分钟，加醋酸钯(33.03毫克,147微摩尔,0.02当量.)。反应液在80摄氏度搅拌16小时。反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯(50毫升)洗3次,有机层用水(100毫升)洗,硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，15％乙酸乙酯在石油醚中)得白色固体化合物(2E，2'E)-二甲基3,3'-(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二丙烯酸酯(A-2)(6.0克,21.26毫摩尔,96.3％产率)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.93(d,2H),7.39(t,2H),6.31(d,2H),3.85(s,6H),
步骤2:将(2E，2'E)-二甲基3,3'-(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二丙烯酸酯(A-2)(6.0克,21.3毫摩尔,1当量.)溶在甲醇(150毫升)中，加钯/碳(1.0克,10％)反应液减压除气用氢气置换多次。反应液在氢气球氛围下反应搅拌16小时。反应液垫硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯(50毫升)冲洗3次。滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，15％乙酸乙酯在石油醚中)得无色油状化合物3,3'-(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二丙酸二甲酯(A-3)(5.8克,20.26毫摩尔,95.31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.98(t,2H),3.71(s,6H),2.94(t,4H),2.61(t,4H)；
步骤3:在95摄氏度将3,3'-(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二丙酸二甲酯(A-3)(1.0克,3.49毫摩尔,1当量)的二甲苯(5毫升)溶液搅拌条件下缓慢滴加到NaH(209.59毫克,5.24毫摩尔,60％纯度,1.5当量.)在二甲苯(5毫升)的悬浊液中，每加1毫升的3,3'-(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二丙酸二甲酯(A-3)二甲苯溶液滴加一滴无水乙醇。滴加完成反应温度升至115摄氏度，在此温度继续反应1.5小时。6个反应平行设置。LC-MS检测反应完成，目标产物生成。合并6个反应用冰水(30毫升)和1M盐酸水溶液(30毫升)萃灭,用乙酸乙酯(40毫升)萃取3次。有机层硫酸镁干燥,抽滤，滤液减压浓缩至干得黄色油状粗品2,3-二氟-7-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-6-羧酸甲酯(A-4)(5.3克粗产品)不需纯化直接用于下一步反应。LCMS:(ESI)m/z＝254.7[M+1]+,268.8[M+14]+；
步骤4:将2,3-二氟-7-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-6-羧酸甲酯(A-4)(5.3克,20.85毫摩尔,1当量.)溶在乙醇(60毫升)中，加氢氧化钠(1M水溶液,62.5毫升,3.0当量.)，反应液在90摄氏度反应2小时。LC-MS检测反应完成，目标产物生成。反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯(30毫升)稀释,用水(30毫升)洗，有机层无水硫酸镁干燥,抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，12％乙酸乙酯在石油醚中)得黄色固体化合物2,3-二氟-8,9-二氢-5H-苯并[7]环戊烯-7(6H)-酮(A-5)(2.6克,13.2毫摩尔,两步收率78.9％).。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.06(t,2H),2.78-2.95(m,4H),2.53-2.69(m,4H),
步骤5:将2,3-二氟-8,9-二氢-5H-苯并[7]环戊烯-7(6H)-酮(A-5)(1.0克,5.10毫摩尔,1当量.)溶在四氢呋喃(10毫升)中，零下70摄氏度加双(三甲硅基)氨基锂(1M四氢呋喃溶液,5.61毫升,1.1当量.)，氮气保护下在零下70摄氏度反应1小时，零下70摄氏度加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(2.00克,5.61毫摩尔,1.1当量.)，反应液在缓慢升至室温15小时.TLC(石油醚:乙酸乙酯＝8:1,Rf＝0.8)检测反应完成。反应液用水(25毫升)萃灭，用乙酸乙酯(15毫升)萃取3次。有机层硫酸镁干燥,抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，5％乙酸乙酯在石油醚中)得无色油状化合物2,3-二氟-6,9-二氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基三氟甲磺酸酯(A-6)(1.27克,3.87毫摩尔,75.91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.87-7.09(m,2H),5.89-5.97(m,1H),3.35-3.49(m,2H),2.89-3.02(m,2H),2.55-2.75(m,2H)；
步骤6:将2,3-二氟-6,9-二氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基三氟甲磺酸酯(A-6)(1.27克,3.87毫摩尔,1当量.)和双联嚬哪醇硼酸酯(1.08克,4.26毫摩尔,1.1当量.)溶在二氧六环(20毫升)中加醋酸钾(1.14克,11.61毫摩尔,3.0当量.)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(283.09毫克,386.89微摩尔,0.1当量.)，反应液用氮气置换1分钟.反应液在氮气保护下100摄氏度搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝8:1,Rf＝0.8)检测原料消耗完全，有新点生成。反应液冷却至室温，用水(20毫升)稀释，用乙酸乙酯(20毫升)萃取3次。有机层硫酸镁干燥,抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，3％乙酸乙酯在石油醚中)得黄色固体化合物2-(2,3-二氟-6,9-二氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(中间体A)(880毫克,2.87毫摩尔,74.3％产率)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.95(m,1H),6.86(m,1H),6.54-6.69(m,1H),3.45-3.58(m,2H),2.87-3.01(m,2H),2.29-2.54(m,2H),1.25(s,12H)
中间体合成2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1-(间甲苯基)- 1,2,3,6-四氢吡啶(中间体B)的合成：
Figure BDA0003190362500000141
步骤1:将1-苄基哌啶-4-酮(B-1)(100克,528毫摩尔,1.0当量.)溶在丙酮(700毫升)中，加碘甲烷(90.0克,634毫摩尔,39.5毫升,1.2当量.)反应液在20摄氏度搅拌16小时。白色固体析出。反应液抽滤，滤饼用干燥的丙酮(200毫升)冲洗2次,收集滤饼减压浓缩至干得类白色固体1-苄基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-碘化物(B-2)(297克,897毫摩尔,84.86％产率)不需纯化直接用于下一步反应。.
步骤2:将1-苄基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-碘化物(B-2)(162克,489毫摩尔,1.3当量.)在乙醇(400毫升)和水(200毫升)的浑浊液分批加到回流(90摄氏度)的3-甲基苯胺(40克,373毫摩尔,1.0当量.)和碳酸钾(7.74克,56.0毫摩尔,0.15当量.)的乙醇(500毫升)中.反应液在90摄氏度再搅拌40分钟.TLC(石油醚:乙酸乙酯＝4:1,Rf＝0.5)检测反应完成,新点生成。反应液用水(300毫升)稀释，用二氯甲烷(200毫升)萃取3次。有机层硫酸镁干燥,抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，12％乙酸乙酯在石油醚中)得黄色糖浆状化合物1-(间甲苯基)哌啶-4-酮(B-3)(59克,312毫摩尔,83.5％产率)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.21(t,1H),6.79-6.89(m,2H),6.75(d,1H),3.61(t,4H),2.59(t,4H),2.35(s,3H)
步骤3:将1-(间甲苯基)哌啶-4-酮(B-3)(90克,475毫摩尔,1当量.)和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(216克,715毫摩尔,1.5当量.)在四氢呋喃(1200毫升)中，0摄氏度滴加DBU(217克,1.43mol,215毫升,3当量.)。反应液25摄氏度搅拌3小时。LCMS检测反应完成。反应液用水(1L)稀释，用10％磷酸调pH 3～4,用甲基叔丁基醚(1L)萃取3次。有机层硫酸镁干燥,抽滤，滤液减压浓缩至干得粗品，将粗品分散到石油醚(1.5L)中20摄氏度搅拌1小时，抽滤，滤液减压浓缩至干得黄色油状物1-(间甲苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基1,1,2,2,3,3,4,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(B-4)(175克粗产物)，不需纯化直接用于下一步反应。LCMS:(ESI)m/z＝472.1[M+1]+；
步骤4:两个反应平行设置。1-(间甲苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基1,1,2,2,3,3,4,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(B-4)(70克,148毫摩尔,1.0当量),4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(42.0克,165.毫摩尔,1.11当量.),在1,4-二氧六环(1000毫升)中，加醋酸钾(44克,448毫摩尔,3.02当量.)，反应液减压除气氮气置换几次，加2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(4.3克,9.02毫摩尔,0.06当量.)和三(二亚苄基丙酮)二钯(4.10克,4.47毫摩尔,0.03当量.)。反应液在氮气保护下90摄氏度搅拌16小时。LCMS检测反应完成。反应液冷却至室温,反应液抽滤，滤饼用石油醚(500毫升)冲洗3次，滤液减压浓缩至干.经柱层析色谱纯化(二氧化硅，5％乙酸乙酯在石油醚中)得粗品，粗品用正戊烷(150毫升)打浆得黄色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1-(间甲苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体B)(32克,101.60毫摩尔,34.21％产率,95％纯度)。LCMS:(ESI)m/z＝300.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.10-7.22(m,1H),6.70-6.81(m,2H),6.56-6.69(m,2H),3.76-3.83(m,2H),3.33(t,2H),2.38-2.45(m,2H),2.38-2.46(m,1H),2.34(s,3H),1.30(s,12H)
中间体合成3：2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000152
(中间体C)的合成:
Figure BDA0003190362500000151
步骤1:溴化氢(196.23克,800.34毫摩尔,131.70毫升,33％溴化氢醋酸溶液,2.5当量.)，在25摄氏度下，缓慢滴加1小时到2,2'-(1,2-亚苯基)二乙腈(C-1)(50克,320.14毫摩尔,1当量.)的醋酸(60毫升)溶液中。反应液继续搅拌1小时。TLC检测到反应完全。悬浊反应液过滤，用异丙醚洗涤，获得固体化合物，减压干燥，得到亮黄色固体4-溴-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000153
-2-胺(C-2)。亮黄色固体粗产物无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤2:4-溴-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000154
-2-胺(C-2)(88克,276.72毫摩尔,1.0当量,溴化氢盐酸盐)溶解在水(600毫升)中，加热到85摄氏度。分步加入醋酸钠(29.51克,359.74毫摩尔,1.3当量.)。反应加热到95摄氏度，并搅拌6小时。TLC检测到反应完成。冷却到室温，过滤得到固体化合物，用水洗涤固体化合物，得到粉色固体1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000155
-2,4(3H，5H)-二酮(C-3)(47克)粗产物。该粗产物无需纯化，直接用于下一步反应。
步骤3:1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000156
-2,4(3H，5H)-二酮(C-3)(47克,268.29毫摩尔,1当量)溶解在甲苯溶液(50毫升)中,在氮气氛围下，缓慢滴加硼烷二甲硫醚溶液(10M,80.49毫升,3当量.)。粉色反应液加热到110摄氏度，搅拌6小时。TLC(Rf＝0.40)检测表明原料反应完全。反应液冷却到室温，甲醇(115mL)缓慢滴加到反应液，滴加完毕后，加热反应液到100摄氏度，并搅拌1小时。冷却到20摄氏度，加入4M的盐酸－二氧六环，调节反应液的pH至4～5，反应在20摄氏度下搅拌2小时。反应悬浊液过滤，得到粉色固体2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000157
(中间体C)(26克,141毫摩尔,52.7％产率,盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.50(br,2H),7.14-7.24(m,4H),3.10-3.20(m,8H)；
中间体合成4：7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000168
(中间体D)的合 成：
Figure BDA0003190362500000161
步骤1:将2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000162
(中间体C)(11克游离碱,74.72毫摩尔,1当量.)溶于二氯甲烷(220毫升)中，25摄氏度氮气保护下加入三乙胺(9.07克,89.7毫摩尔,1.2当量.)。0摄氏度滴加三氟甲磺酸酐(18.8克,89.7毫摩尔,1.2当量.)，反应液在0摄氏度搅拌1小时。LCMS检测反应完成。反应液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(200毫升)洗一次，1M的盐酸水溶液(200毫升)洗两次，饱和食盐水溶液(200毫升)洗一次。有机相用硫酸镁干燥，抽滤。滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，13％的乙酸乙酯在石油醚中)得白色固体1-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000163
-3(2H)-基)-2,2,2-三氟乙酮(D-1)(16克,65.8毫摩尔,88.0％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝244.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.15-7.24(m,4H),3.77-3.83(m,2H),3.70-3.75(m,2H),2.98-3.04(m,4H)；
步骤2:两个反应平行设置，0摄氏度将1-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000164
-3(2H)-基)-2,2,2-三氟乙酮(D-1)(8.0克,32.9毫摩尔,1.0当量.)加到浓硫酸(32毫升)中，搅拌10分钟得到一个灰黄色溶液。0摄氏度在20分钟内分批加入硝酸钾(2.66克,26.3毫摩尔,0.8当量)。反应液在0摄氏度搅拌30分钟。TLC检测原料消耗完全。将反应液缓慢倒入搅拌的冰水(50毫升)中,用乙酸乙酯(50毫升)萃取三次。有机层用饱和食盐水(50毫升)洗涤一次,硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，15％的乙酸乙酯在石油醚中)得白色固体2,2,2-三氟-1-(7-硝基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000165
-3(2H)-基)乙酮(D-2)(8.6克,29.8毫摩尔,45.2％产率,99.7％纯度)。LCMS:(ESI)m/z＝288.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.05-8.10(m,2H),7.32-7.39(m,1H),3.80-3.87(m,2H),3.77(m,2H),3.09-3.17(m,4H)
步骤3:将2,2,2-三氟-1-(7-硝基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000166
-3(2H)-基)乙酮(D-2)(4.3克,14.9毫摩尔,1.0当量.)溶于甲醇(130毫升)中，氮气保护下加入10％的湿钯碳(794毫克,746微摩尔)。悬浊液用氢气球置换三次，反应在氢气氛围下25摄氏度搅拌16小时。LCMS检测反应完成。反应液抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，30％的乙酸乙酯在石油醚中)得亮黄色固体1-(7-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000167
-3(2H)-基)-2,2,2-三氟乙酮(D-3)(6.6克,25.5毫摩尔,85.4％产率,99.7％纯度)。LCMS:(ESI)m/z＝259.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.94(dd,1H),6.47-6.55(m,2H),3.71-3.78(m,2H),3.57-3.70(m,4H),2.83-2.94(m,4H)
步骤4:0摄氏度将1-(7-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000171
-3(2H)-基)-2,2,2-三氟乙酮(D-3)(4.5克,17.4毫摩尔,1.0当量.)溶于水(58毫升)和硫酸(9.57克,97.6毫摩尔,5.6当量.)的混合溶液中，滴加NaNO2(1.56克,22.6毫摩尔,1.0当量.)的水溶液(29毫升)。滴加完成，搅拌10分钟。NaI(3.92克,26.1毫摩尔,1.5当量.)的硫酸(1摩尔每升，5.8毫升)水溶液加入到上述溶液中。反应自然升温至25摄氏度搅拌16小时。TLC检测原料消耗完全。反应液用二氯甲烷(100毫升)萃取三次。有机层用半饱和的硫代硫酸钠水溶液(100毫升)洗两次,硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，4.3％的乙酸乙酯在石油醚中)得白色固体2,2,2-三氟-1-(7-碘-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000172
-3(2H)-基)乙酮(D-4)(4.7克,12.7毫摩尔,73.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46-7.57(m,2H),6.86-6.94(m,1H),3.72-3.83(m,2H),3.62-3.72(m,2H),2.93(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-68.07
步骤5:将2,2,2-三氟-1-(7-碘-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000173
-3(2H)-基)乙酮(D-4)(250毫克,677微摩尔,1.0当量.)溶于二甲基甲酰胺(2毫升)中，25摄氏度氮气氛围下，依次加入氟磺酰二氟乙酸甲酯(651毫克,3.39毫摩尔,5当量.),碘化亚铜(26毫克,135微摩尔,0.2当量.)和氮甲基吡咯烷酮(806毫克,8.13毫摩尔,12当量.)。反应加热到80摄氏度，搅拌12小时。LCMS检测反应完成。反应液用水(10毫升)稀释，抽滤。滤液用乙酸乙酯萃取(10毫升)两次。有机层用硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，4％的乙酸乙酯在石油醚中)得黄色固体2,2,2-三氟-1-(7-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000174
-3(2H)-基)乙酮(D-5)(180毫克,578微摩尔,85.4％产率)。
步骤6:将2,2,2-三氟-1-(7-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000175
-3(2H)-基)乙酮(D-5)(120毫克,386微摩尔,1.0当量.)溶于甲醇(3毫升)中，一次性加入碳酸钾(160毫克,1.16毫摩尔,3当量.)。反应加热至50摄氏度搅拌12小时。LCMS检测原料消耗完全，目标产物生成。反应液浓缩至干。加入水(5毫升)，用乙酸乙酯(5毫升)萃取三次。有机层用硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩至干，得黄色糖浆状7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000176
(中间体D)(80毫克,粗品)，无需进一步纯化直接用于下步反应。LCMS:(ESI)m/z＝215.9[M+H]+；
中间体合成5：7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000177
(中间体E)的合成:
Figure BDA0003190362500000181
步骤1:将2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(E-1)(E-1)(18克,86.09毫摩尔,1.0当量)和4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(26.2克,103毫摩尔,1.2当量)溶于二甲基甲酰胺(350毫升)中，加入甲醇锂(6.54克,172.18毫摩尔,2.0当量),碘化亚铜(1.64克,8.61毫摩尔,0.1当量)和三苯基膦树脂(2.25克,～3毫摩尔/克,8.61毫摩尔,0.1当量)。反应液在25摄氏度搅拌12小时。反应检测完全后，加入二氯甲烷(200毫升)稀释，通过加硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(100毫升)洗涤2次，合并滤液，减压浓缩至干。倒入饱和氯化铵溶液中，用叔丁基甲醚(200毫升)萃取3次。所得有机相分别用水(300毫升)和饱和食盐水(300毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。得无色油状4,4,5,5-四甲基-2-(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1,3,2-二氧杂硼烷(E-2)(19.0克,粗品),粗品无需进一步纯化可直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.62(t,1H),3.83-3.94(m,2H),3.46-3.59(m,2H),1.77-1.91(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.45-1.61(m,4H),1.25(s,12H),1.19(t,2H)
步骤2:将4,4,5,5-四甲基-2-(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1,3,2-二氧杂硼烷(E-2)(19克,74.18毫摩尔,1当量)溶于四氢呋喃(540毫升)中，并将氟化氢钾(17.38克,222.53毫摩尔,7.33毫升,3.0当量)溶于水(60毫升)，加入到上述溶液，25摄氏度搅拌2小时。反应液减压浓缩至干,冻干得白色固体。用干燥丙酮(50毫升)洗涤4次，抽滤，滤液减压浓缩至干。所得固体用叔丁基甲醚(100毫升)打浆纯化，过滤收集，干燥得白色固体(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)三氟硼酸钾(E-3)(13.5克,57.18毫摩尔,77.09％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)4.44(dd,1H),3.72(ddd,1H),3.58(ddd,1H),3.33-3.39(m,1H),3.23(ddd,1H),1.64-1.77(m,1H),1.50-1.60(m,1H),1.29-1.49(m,4H),0.20-0.45(m,2H)
步骤3:将1,2-二溴-4,5-二氟苯(E-4)(2.0克,7.36毫摩尔,1当量)和(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)三氟硼酸钾(E-3)(3.99克,16.92毫摩尔,2.30当量)溶于水(10毫升)和二氧六环(50毫升)中，分别加入双(1-金刚烷基)-丁基-膦(527.49毫克,1.47毫摩尔,0.2当量),碳酸铯(14.38克,44.14毫摩尔,6.0当量)和醋酸钯(495.45毫克,2.21毫摩尔,0.3当量)，反应用氮气置换5分钟。100摄氏度搅拌16小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)检测原料消耗完全，有新点生成。反应液通过硅藻土过滤，然后加水(30毫升)稀释，乙酸乙酯(50毫升)萃取3次，合并有机相并用食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，10％的乙酸乙酯在石油醚中)得黄色油状2,2'-((((4,5-二氟-1,2-亚苯基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(E-5)(1.25克,3.37毫摩尔,45.87％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.03(t,1H),6.97-7.09(m,1H),4.56-4.60(m,2H),3.91(td,2H),3.68-3.77(m,2H),3.57(td,2H),3.42-3.52(m,2H),2.91(t,4H),1.75-1.87(m,2H),1.65-1.74(m,2H),1.45-1.63(m,8H)
步骤4:将2,2'-((((4,5-二氟-1,2-亚苯基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(四氢-2H-吡喃)(E-5)(1.25克,3.37毫摩尔,1当量)溶于甲醇(15毫升)中，加入一水合对甲苯磺酸(801.08毫克,4.21毫摩尔,1.2当量)。反应液在25摄氏度搅拌16小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)检测原料消耗完全，有新点生成。减压浓缩除去溶剂，然后加入二氯甲烷(20毫升)和饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)，水相用二氯甲烷(20毫升)萃取5次。有机层用饱和食盐水(50毫升)洗涤,无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。得黄色固体2,2'-(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二乙醇(E-6)(700毫克,3.46毫摩尔,98.65％产率)，粗品无需纯化可直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.03(t,2H),3.86(t,4H),2.88(t，4H),1.97(br,2H)
步骤5:将2,2'-(4,5-二氟-1,2-亚苯基)二乙醇(E-6)(700毫克,3.46毫摩尔,1当量)和三乙胺(1.75克,17.31毫摩尔,2.41毫升,5.0当量)溶于二氯甲烷(15毫升)中，在零摄氏度加入甲磺酸酐(1.51克,8.65毫摩尔,2.5当量)。反应液在0-25摄氏度搅拌1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)检测原料消耗完全，有新点生成。滴加饱和碳酸氢钠(20毫升)猝灭，二氯甲烷(20毫升)萃取3次，合并有机相，干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。得黄色固体(4,5-二氟-1,2-亚苯基)双(乙烷-2,1-二基)二甲磺酸酯(E-7)(1.32克)粗品，无需进一步纯化可直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.07(t,2H),4.39(t,4H),3.08(t,4H),2.98(s,6H)
步骤6:将(4,5-二氟-1,2-亚苯基)双(乙烷-2,1-二基)二甲磺酸酯(E-7)(1.22克,3.40毫摩尔,1当量)溶于1,2-二氯乙烷(20毫升)中，加入苄胺(3.65克,34.04毫摩尔,3.71毫升,10当量)，反应液在50摄氏度搅拌16小时。LCMS显示反应完全。加饱和碳酸氢钠(15毫升)，用二氯甲烷(15毫升)萃取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，5％的乙酸乙酯在石油醚中)得浅黄色液体N-苄基-7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000191
(E-8)(600毫克,1.98毫摩尔,58.04％产率,90％纯度)。LCMS:(ESI)m/z＝273.8[M+1]+,
步骤7:将N-苄基-7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000192
(E-8)(600毫克,2.20毫摩尔,1当量.)溶于甲醇(15毫升)的盐酸/甲醇(1毫升)，加入10％钯/碳(233.62毫克,219.52微摩尔,0.1当量)。反应在真空下用氢气置换数次。反应在氢气球(15Psi)下50摄氏度搅拌16小时。LCMS显示反应完全。减压浓缩除溶剂得白色固体7,8-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000203
(中间体E)(400毫克盐酸盐粗产品)，该粗产品无需进一步纯化直接用于下步反应。LCMS:(ESI)m/z＝184.0[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.83(br s,1H),7.31(t,2H),2.98-3.16(m,8H)
中间体合成6：2-(6,9-二氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(中间体F)的合成:
Figure BDA0003190362500000201
中间体F的合成可以参考中间体A的合成。1HNMR(400MHz,CHCl3)δ(ppm)7.15-7.18(m,2H),7.04-7.09(m,2H),6.62-6.73(m,1H),3.55-3.62(m,2H),3.01-3.07(m,2H),2.46-2.53(m,2H),1.21-1.27(m,12H)
实施例1:(N1-((2-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000204
-3(2H)-基)-6-甲基吡啶-3-基) 甲基)-N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺)(化合物P110)的合成:
Figure BDA0003190362500000202
步骤1:氮气保护下将2-氯-6-甲基烟醛(1-1)(100毫克,643微摩尔,1当量.),2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000205
(中间体C)(104毫克,707微摩尔,1.1当量.)溶于DMF(2mL)，加入DIPEA(166毫克,1.29毫摩尔,2当量.)，然后反应液100℃搅拌反应16小时.LCMS显示反应完全。反应液浓缩后柱层析分离纯化(硅胶柱，0-7％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)得到黄色固体化合物2-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000206
-3(2H)-基)-6-甲基烟醛(1-2)(90毫克,314.26微摩尔,48.89％产率,93％纯度).LCMS:(ESI)m/z＝267.1[M+1]+；
步骤2:化合物2-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000207
-3(2H)-基)-6-甲基烟醛(1-2)(110毫克,413微摩尔,1.0当量.)与甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(78毫克,413微摩尔,1.0当量.)溶于10ML二氯甲烷，滴加AcOH(25毫克,413微摩尔,1当量.)，黄色反应液20℃搅拌2小时。分批加入NaBH(OAc)3(263毫克,1.24毫摩尔,3当量.)，黄色反应液20℃搅拌14小时，LCMS显示反应完全。滴加饱和NaHCO3(sat.20mL)水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL×3)。有机相饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤浓缩得到(2-((2-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000212
-3(2H)-基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1-3)(150毫克,crude)黄色粘液粗产物，无需纯化，直接用于下步反应。LCMS:(ESI)m/z＝439.3[M+1]+；
步骤3:向2-((2-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000213
-3(2H)-基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1-3)(150毫克,342微摩尔,1.0当量)小心加入HCl/1,4-二氧六环(5mL)溶液；室温搅拌反应16小时，LCMS监测反应完全，反应液浓缩得粗产物，经制备HPLC纯化(柱:Boston Green ODS 150×30mm×5um；流动相:[water(0.05％HCl)-ACN]；B％:0％-38％,9min)并收集低温冻干得黄色固体产物N1-((2-(4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003190362500000214
-3(2H)-基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)-N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(P110，实施例1)(110毫克,318微摩尔,93.1％产率,98％纯度)。LCMS:(ESI)m/z＝339.3[M+1]+；1HNMR(400MHz,D2O)δ(ppm)8.29(d,1H),7.32(d,1H),7.27(s,4H),4.35(s,2H),3.53(t，4H),3.39(s,4H),3.16(t,,4H),2.72(s,3H),2.60(s,3H),2.46(s,3H)
实施例2:化合物N1，N2-二甲基-N1-((6-甲基-2-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)吡啶- 3-基)甲基)乙烷-1,2-二胺(P081)的合成
Figure BDA0003190362500000211
步骤1:化合物2-氯-6-甲基烟醛(2-1)(10.0克,64.3毫摩尔,1.0当量.),甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(13.3克,70.7毫摩尔,1.1当量.)和AcOH(4.25克,70.7毫摩尔,1.1当量.)溶于二氯甲烷(150mL)，并在25℃搅拌反应2小时。小心分批加入NaBH(OAc)3(40.9克,1923毫摩尔,3.0当量.)，并继续室温搅拌16小时。LCMS显示原料消失，小心加入NaHCO3(300mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(200mL×3)。合并有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后柱层析分离纯化(硅胶柱，0～10％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)后浓缩得黄色粘稠产物(2-((2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2-2)(13.0克,38.4毫摩尔,59.8％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝328.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.65-7.78(m,1H),7.09(d,1H),3.60(s,2H),3.25-3.50(m,2H),2.86(s,3H),2.52-2.65(m,2H),2.52(s,3H),2.30(s,3H),1.35-1.49(m,9H)
步骤2:70mL四氢呋喃中依次加入(2-((2-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2-2)(7.02克,21.4毫摩尔,1.0当量.),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1-(间甲苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体B)(7.05克,23.6毫摩尔,1.1当量.),和磷酸三钾(9.10克,42.9毫摩尔,2.0当量.)水溶液(14mL)。反应体系经多次减压和氮气置换后加入XPhos-Pd-G2(510毫克,648微摩尔,0.03当量.)，反应在氮气保护下油浴加热85℃反应30小时，LCMS监测原料消失。冷却到室温后反应液用饱和食盐水(50mL)与乙酸乙酯(100mL)稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后柱层析分离(硅胶柱,0～10～30％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱)，浓缩得黄色粘液甲基(2-(甲基((6-甲基-1'-(间甲苯基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-3)(10.9克,19.9毫摩尔,93.1％产率,85％纯度,核磁检测约含15％w/w片呐醇)。LCMS:(ESI)m/z＝465.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.70(d,1H),7.18(t,1H),6.99-7.08(m,1H),6.81(s,1H),6.78-6.81(m,1H),6.66(d,1H),5.84-5.93(m,1H),3.86-3.93(m,2H),3.56(t,2H),3.51(s,2H),3.21-3.41(m,2H),2.82(s,3H),2.62-2.71(m,2H),2.54(s,3H),2.39-2.52(m,2H),2.35(s,3H),2.20(s,3H),1.34-1.54(m,9H)
步骤3:将甲基(2-(甲基((6-甲基-1'-(间甲苯基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-3)(7.84克,16.9毫摩尔,1当量.)溶于250ML乙酸乙酯，氮气保护下加入10％潮湿Pd(OH)2/C(3.16克)。体系用氢气球多次置换后再氢气保护下室温搅拌反应36小时。LCMS监测反应完全。反应液硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤后合并有机相浓缩，柱层析分离纯化(硅胶柱,0～25％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱)得黄色粘液甲基(2-(甲基((6-甲基-2-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-4)(8.86克,18.0毫摩尔,76.9％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝467.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.45(d,1H),7.17(t,1H),6.92(d,1H),6.82(s,1H),6.78-6.81(m,1H),6.67(d,1H),3.76-3.86(m,2H),3.50(s,2H),3.23-3.43(m,2H),3.03-3.17(m,1H),2.84(s,3H),2.73-2.83(m,2H),2.49-2.63(m,1H),2.49(s,3H),2.33(s,3H),2.14-2.29(m,5H),1.75-1.84(m,2H),1.33-1.51(m,9H)
步骤4:将甲基(2-(甲基((6-甲基-2-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2-4)(11.7克,25.1毫摩尔,1.0当量.)溶于甲醇(70mL)，搅拌下滴加HCl/1,4-dioxane(4M,75mL)。反应在氮气保护下室温搅拌16小时，LCMS监测反应完全。将反应液浓缩后加入约200ML甲醇并减压旋干，重复2次带除盐酸。浓缩物甲醇稀释后用活性炭加热脱色，冷却室温过滤并用甲醇洗涤，浓缩到100ML左右加入异丙醇置换甲醇，浓缩至250ML。反应乳液85℃加热30分钟，30℃搅拌10小时，冷却至室温。过滤，固体依次用异丙醇(100mL)正戊烷(200mL×2)洗涤后收集并真空干燥。固体产物溶于150ML水中，过滤，滤液冻干得白色固体产物N1，N2-二甲基-N1-((6-甲基-2-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)乙烷-1,2-二胺(P081，实施例2)(盐酸盐，9.8克,19.1毫摩尔,76.2％产率,99.9％纯度)。LCMS:(ESI)m/z＝367.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)8.52(d,1H),7.83(d,1H),7.52(s,1H),7.43-7.51(m,2H),7.36-7.42(m,1H),4.72(s,2H),3.93-4.07(m,3H),3.82-3.91(m,2H),3.67-3.76(m,2H),3.55-3.63(m,2H),2.85(s,3H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.46-2.60(m,2H),2.39(s,3H),2.31-2.39(m,2H)
实施例3:N1-((6-氨基-2-(1-(m-甲苯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-N1，N2-二 甲基乙烷-1,2-二胺(P226)的合成
Figure BDA0003190362500000231
步骤1:向2,6-二氯烟醛(3-1)(25克,142毫摩尔,1当量.)与双(4-甲氧基苄基)胺(40.2克,156毫摩尔,1.1当量.)的DMF(200mL)溶液加入三乙胺(17.2克,170毫摩尔,23.7mL)。反应液50℃搅拌16小时，LCMS监测反应完全。混合物倒入200ML冰水中，乙酸乙酯萃取(400mL×1,200mL×2)。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并柱层析分离纯化(硅胶柱,0～20％乙酸乙酯/(石油醚:二氯甲烷＝5:1)梯度洗脱)得白色固体化合物6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氯烟醛(3-2)(50克,124.83毫摩尔,87.88％产率,99.08％纯度)。LCMS:(ESI)m/z＝397.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm)10.02(s,1H),7.86(d,1H),7.27-7.12(m,4H),6.90(d,4H),6.73(d,1H),4.78(br,4H),3.73(s,6H)
步骤2:反应瓶中依次加入6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氯烟醛(3-2)(800毫克,2.02毫摩尔,1.0当量.),1-(间甲苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶(中间体B)(1.02克,2.40毫摩尔,70％纯度,1.19当量),THF(6mL)和磷酸钾水溶液(856毫克磷酸钾溶于1ML水中)，反应体系减压-氮气置换多次后在氮气保护下加入XPhos-Pd-G3(37毫克,43.71微摩尔,0.02当量.)，氮气保护下油浴加热70℃搅拌反应2.5小时，LCMS监测产物生成。冷却到室温后反应液中加入饱和食盐水并用乙酸乙酯萃取3次。有机相合并用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后柱层析分离纯化(硅胶柱,0～10～15％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)得黄色粘液产物6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1'-(间甲苯基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-甲醛(3-3)(1.01克,1.50毫摩尔,74.2％产率,79％纯度)LCMS:(ESI)m/z＝534.3[M+1]+；
步骤3:反应瓶中加入6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1'-(间甲苯基)-1'，2'，3'，6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-3-甲醛(3-3)(801毫克,1.50毫摩尔,1当量.)与乙酸乙酯(50mL)，氮气保护下加入Pd(OH)2/C(450毫克,10％Pd(OH)2on charcoal,wet)。反应体系用氢气置换后再氢气气氛(氢气球)下室温搅拌反应18小时。反应液过滤浓缩后柱层析分离纯化(硅胶柱,0～25％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)得黄色粘液产物(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲醇(3-4)(695毫克,1.23毫摩尔,64.9％产率,95％纯度)。LCMS:(ESI)m/z＝538.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.34(d,1H),7.09-7.24(m,5H),6.77-6.92(m,6H),6.68(br d,1H),6.29(d,1H),4.73(s,4H),4.65(d,2H),3.81(s,6H),3.72-3.81(m,1H),2.99-3.13(m,1H),2.75-2.88(m,2H),2.33(s,3H),2.15-2.30(m,2H),1.80-1.92(m,2H),1.40(t,J＝5.27Hz,1H).
步骤4:化合物(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲醇(3-4)(440毫克,818微摩尔,1当量.)加入10ML二氯甲烷中，冰浴冷却下加入Dess-Martin periodinane(347毫克,818微摩尔,1当量.)，反应液室温搅拌16小时。加入20mL 10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。搅拌半小时后加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取3次。合并有机相用依次用饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩后柱层析分离纯化(硅胶柱0～16.8％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)得黄色粘稠液体产物6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)烟醛(3-5)(250毫克,373微摩尔,45.6％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝536.2[M+1]+；
步骤5:反应瓶中加入5ML二氯甲烷，然后依次加入6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)烟醛(3-5)(250毫克,466.70微摩尔,1.0当量.)与甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(88毫克,466微摩尔,1.0当量.)，然后加入AcOH(28.03毫克,466.70微摩尔,1.0当量.)并室温搅拌2小时。分批加入NaBH(OAc)3(297毫克,1.40毫摩尔,3.0当量.)然后继续搅拌14小时。小心滴加20ML饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤、浓缩后柱层析分离纯化(硅胶柱,0～17％四氢呋喃/石油醚梯度洗脱)得黄色粘稠液体化合物(2-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)间乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3-6)(60毫克,83.1微摩尔,17.80％产率,98％纯度)。LCMS:(ESI)m/z＝708.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.24(d,J＝8.28Hz,1H),7.10-7.19(m,5H),6.74-6.88(m,6H),6.65(d,J＝7.28Hz,1H),6.25(d,J＝8.28Hz,1H),4.69(s,4H),3.79(s,6H),3.70-3.79(m,2H),3.41(s,2H),3.21-3.41(m,2H),2.98-3.09(m,1H),2.84(s,3H),2.72-2.84(m,2H),2.44-2.59(m,2H),2.31(s,3H),2.09-2.27(m,5H),1.78-1.87(m,2H),1.36-1.49(m,9H)
步骤6:化合物(2-((6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)间乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3-6)(60毫克,84.7微摩尔,1当量.)加入1ML三氟乙酸，然后加入三氟甲磺酸(29毫克,194微摩尔,2.29当量.).反应在氮气保护下室温搅拌16小时，LCMS显示反应完全。反应混合物浓缩后用制备HPLC分离纯化(柱子:Boston Green ODS 150×30mm×5um；流动相:[water(0.05％HCl)-ACN]；B％:0％-25％,9min)。目标产物经冻干得黄色固体产物N1-((6-氨基-2-(1-(m-甲苯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(P226,实施例3)(22毫克,58.7微摩尔,69.2％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝368.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)7.91(d,J＝9.29Hz,1H),7.43-7.51(m,2H),7.36-7.43(m,2H),6.98(d,1H),4.40(s,2H),3.78-3.89(m,4H),3.63-3.72(m,1H),3.49-3.62(m,4H),2.78(s,6H),2.39(s,3H),2.31-2.44(m,2H),2.18-2.30(m,2H)
实施例4:N1，N2-二甲基-N1-((4-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲基) 乙烷-1,2-二胺(P190)的合成:
Figure BDA0003190362500000251
步骤1：将2-溴-4-氟苯甲酸(4-1)(23克,105毫摩尔,1.0当量.)溶于叔丁醇(200毫升)中，室温条件下加入4-二甲氨基吡啶(12.8克,105毫摩尔,1.0当量.)和二碳酸二叔丁酯(68.8克,315毫摩尔,3.0当量.)(放气),反应液氮气保护下90摄氏度反应2小时.TLC检测原料消耗完全，有一个新点生成。反应液用水(100毫升)稀释，用乙酸乙酯(150毫升)萃取两次。有机层用饱和食盐水(80毫升)洗一次，硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得无色液体2-溴-4-氟苯甲酸叔丁酯(4-2)(26.8克,95.0毫摩尔,90.4％产率,97.5％纯度)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.77(dd,1H),7.37(dd,1H),7.02-7.10(m,1H),1.61(s,9H)
步骤2:合成二异丙基氨基锂:将二异丙基胺(5.15克,50.9毫摩尔,7.19毫升,1.4当量.)溶于四氢呋喃(100毫升)中，-70摄氏度滴加正丁基锂(2.5M,17.45毫升,1.2当量.)。滴加完成，反应液升到室温搅拌半小时得黄色的二异丙基氨基锂溶液。将2-溴-4-氟苯甲酸叔丁酯(4-2)(10克,36.35毫摩尔,1当量)溶在四氢呋喃(20毫升)中，-75摄氏度滴加到新鲜制备的二异丙基氨基锂中，反应液在-75摄氏度反应1.5小时。-75摄氏度将二甲基甲酰胺(10.6克,145毫摩尔,4.0当量.)加到反应液中继续反应0.5小时。TLC检测原料消耗完全，有新点生成。-70摄氏度滴加醋酸(20毫升)萃灭,用水(150毫升)稀释，用乙酸乙酯(200毫升)萃取两次。有机层用饱和食盐水(100毫升)洗涤,硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，3％的乙酸乙酯在石油醚中)得类白色固体2-溴-4-氟-3-甲酰基苯甲酸叔丁酯(4-3)(8.7克,27.7毫摩尔,76.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.39(s,1H),7.80(dd,1H),7.19(t,1H),1.63(s,9H)
步骤3:将2-溴-4-氟-3-甲酰基苯甲酸叔丁酯(4-3)(8.7克,28.7毫摩尔,1.0当量)溶在乙二醇二甲醚(100毫升)中，加水合肼(31.6克,537毫摩尔,85％,18.7当量.)。反应液90摄氏度搅拌1小时.LCMS检测原料消耗完全，目标产物生成。反应液冷却后用水(100毫升)稀释,乙酸乙酯(150毫升)萃取2次.有机层用饱和食盐水(100毫升)洗涤,硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，3％的乙酸乙酯在石油醚中)得黄色固体4-溴-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(4-4)(4.5克,15.1毫摩尔,52.7％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝296.9/298.9[M+1]+；
步骤4:将4-溴-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(4-4)(4.5克,15.14毫摩尔,1当量)和3.4二氢-2H-吡喃(3.82克,45.43毫摩尔,4.15毫升,3当量)溶在二氯甲烷(60毫升)中，加一水合对甲苯磺酸(288毫克,1.51毫摩尔,0.1当量).反应液在15摄氏度搅拌1小时.LC-MS检测原料消耗完全，目标产物生成。反应液用水(50毫升)稀释，用乙酸乙酯(100毫升)萃取2次.有机层用饱和食盐水(80毫升)洗涤,硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，3％的乙酸乙酯在石油醚中)得黄色糖浆状4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(4-5)(4.5克,11.6毫摩尔,76.7％产率)LCMS:(ESI)m/z＝240.9/242.9[M+1-THP-tBu]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.16(s,1H),7.81(d,1H),7.55(d,1H),5.72(dd,1H),3.93-4.03(m,1H),3.67-3.80(m,1H),2.43-2.59(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.02-2.12(m,1H),1.66-1.85(m,3H),1.64(s,9H)
步骤5:将4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(4-5)(1.0克,2.62毫摩尔,1.0当量.)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1-(间甲苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体B)(863毫克,2.89毫摩尔,1.1当量.)溶在四氢呋喃(8毫升)中，加磷酸钾(1.67克,7.87毫摩尔,3当量.)水溶液(2毫升).反应液减压除气用氮气置换几次。加(2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)甲磺酸酯(XPhos-Pd-克3)(67毫克,78.7微摩尔,0.03当量.)。反应液在氮气保护下80摄氏度搅拌16小时.LC-MS检测原料消耗完全，目标产物生成。反应液用水(30毫升)稀释，用乙酸乙酯(20毫升)萃取3次.有机层用饱和食盐水(20毫升)洗涤,硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，3％的乙酸乙酯在石油醚中)得黄色糖浆状1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(间甲苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(4-6)(800毫克,1.55毫摩尔,59.0％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝474.4[M+H]+；
步骤6:将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(间甲苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(4-6)(800毫克,1.69毫摩尔,1当量.)溶在甲醇(160毫升)中，加10％Pd/C(150毫克).反应液减压除气用氢气置换几。反应液氢气球气氛下50摄氏度搅拌32小时。LCMS检测目标产物生成。反应液抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，30％的乙酸乙酯在石油醚中)得黄色糖浆状1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(4-7)(630毫克,1.24毫摩尔,73.2％产率).LCMS:(ESI)m/z＝476.3[M+H]+；RT＝0.857min
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.31(s,1H),7.64(d,1H),7.45(d,1H),7.19(t,1H),6.80-6.91(m,2H),6.71(d1H),5.71(dd,1H),3.99-4.07(m,1H),3.86-3.94(m,2H),3.65-3.79(m,2H),2.82-3.93(m,2H),2.51-2.65(m,1H),2.37-2.49(m,2H),2.35(s,3H),2.11-2.22(m,1H),2.04-2.10(m,1H),1.93-2.02(m,2H),1.71-1.85(m,2H),1.64-1.71(m,1H),1.63(s,9H)
步骤7:将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(4-7)(630毫克,1.32毫摩尔,1.0当量.)溶在四氢呋喃(6毫升)中，-5摄氏度滴加四氢铝锂(1M in THF,5.5毫升,4.15当量.)。反应液在20摄氏度搅拌3小时.TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)检测原料消耗完全，新点生成。反应液-5摄氏度滴加水(10毫升)萃灭，用水(5毫升)稀释，用乙酸乙酯(30毫升)萃取2次.有机层用饱和食盐水(20毫升)洗涤，硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，50％的乙酸乙酯在石油醚中)得白色固体(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲醇(4-8)(500毫克,849微摩尔,64.1％产率)LCMS:(ESI)m/z＝406.3[M+H]+；
步骤8:将(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲醇(4-8)(200毫克,493.18微摩尔,1当量.)溶在二氯甲烷(10毫升)中，加戴斯-马汀试剂(220毫克,518微摩尔,1.05当量.).反应液在25摄氏度反应6小时.LC-MS检测原料消耗完全，目标产物生成。反应液用10％硫代硫酸钠溶液(20毫升)萃灭，室温搅拌0.5小时，反应液加饱和碳酸氢钠(50毫升),用二氯甲烷(50毫升)萃取3次.有机层用饱和食盐水(50毫升)洗涤,硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，30％的乙酸乙酯在石油醚中)得黄色糖浆状1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲醛(4-9)(140毫克,293微摩尔,59.4％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝404.3[M+H]+；
步骤9:将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-甲醛(4-9)(200毫克,496微摩尔,1.0当量.)和甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(112毫克,595微摩尔,1.2当量.)溶在二氯甲烷(5毫升)中，加醋酸(36毫克,595微摩尔,1.2当量.)。反应液在20摄氏度搅拌2小时。加三乙酰氧基硼氢化钠(315毫克,1.49毫摩尔,3当量.).反应液在20摄氏度搅拌14小时。LC-MS检测原料消耗完全，目标产物生成。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)萃灭，用水(5毫升)稀释,用二氯甲烷(20毫升)萃取2次，硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，50％的乙酸乙酯在二氯甲烷中)得黄色糖浆状甲基(2-(甲基((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4-10)(210毫克,365微摩尔,73.6％产率)LCMS:(ESI)m/z＝576.5[M+H]+；
步骤10:将甲基(2-(甲基((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4-10)(210毫克,365微摩尔,1.0当量.)溶在甲醇(2毫升)中加氯化氢/1,4-二氧六环(4M,2.10毫升).反应液在25摄氏度搅拌16小时。LC-MS检测原料消耗完全，目标产物生成。反应液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(Boston Green ODS柱，5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％盐酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)得白色固体N1，N2-二甲基-N1-(((4-(1-(间甲苯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)甲基)乙烷-1,2-二胺(P190,实施例4)(盐酸盐，105毫克,245微摩尔,67.3％产率)。
LCMS:(ESI)m/z＝392.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)8.63(s,1H),7.61(d,1H),7.54(s,1H),7.42-7.51(m,3H),7.36(d,1H),4.74(s,2H),3.86-4.02(m,2H),3.65-3.84(m,5H),3.52-3.64(m,2H),2.87(s,3H),2.70-2.94(m,2H),2.78(s,3H),2.37(s,3H),2.09-2.19(m,2H)
实施例5:N1-((4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-甲基- 1H-吲唑-5-基)甲基)-N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(P146)的合成:
Figure BDA0003190362500000281
步骤1:将4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(4-5)(1.95克,5.11毫摩尔,1.0当量)，(2,3-二氟-6,9-二氢-5H-苯并[7]环戊-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(中间体A)(1.80克,5.88毫摩尔,1.15当量),甲苯(45毫升)和磷酸钾(2.18克,10.3毫摩尔,2.01当量)溶解在水(6.5毫升)中，加入到反应瓶中，用氮气置换几次后，加入氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(0.03当量)。反应液用氮气保护，并在60摄氏度下，搅拌24小时。LCMS检测到目标产物生成。反应液冷却到25摄氏度,用水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)溶解，分离有机相，然后在乙酸乙酯(50毫升)萃取3次。合并有机相，硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，15％的乙酸乙酯在石油醚中，得到黄色油状物4-(2,3-二氟-6,9-二氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-1)。LCMS:(ESI)m/z＝481.2[M+1]+；
步骤2:4-(2,3-二氟-6,9-二氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-1)(1.0当量)溶解在乙酸乙酯(50毫升)，在氮气氛围下，加入氢氧化钯/碳(520毫克，10％)。反应液用氢气置换几次，并在30摄氏度，搅拌12h。LCMS检测到原料被消耗，目标产物生成。过滤反应液，得到白色固体4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-2)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。LCMS:(ESI)m/z＝399.3[M+1-THP]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.98(s,1H),7.64(d,1H),7.43(d,1H),6.94-7.05(m,2H),5.70(dd,1H),3.98-4.07(m,1H),3.89-3.98(m,1H),3.69-3.80(m,1H),2.91-3.06(m,2H),2.76-2.91(m,2H),2.46-2.59(m,1H),2.11-2.23(m,3H),1.95-2.10(m,3H),1.66-1.84(m,4H),1.65(s,9H)
步骤3:4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-2)(1.9克,3.94毫摩尔,1.0当量.)溶解在甲醇(30毫升)和四氢呋喃(30毫升)，加入一水合对甲苯磺酸(297毫克,1.56毫摩尔,0.40当量.)。反应液在30摄氏度下，搅拌3.5天。LCMS检测到目标产物生成，原料剩余。反应液用饱和的碳酸氢钠溶液(20毫升)淬灭，减压浓缩除去甲醇。加入乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)，分离有机相，并用乙酸乙酯(50毫升)萃取2次。合并有机相，并用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。经薄层色谱纯化(二氧化硅，35％的乙酸乙酯在石油醚中)。减压浓缩至干，得白色固体4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-3)(827毫克,2.08毫摩尔,52.7％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝399.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.06(s,1H),7.65(d,1H),7.34(d,1H),7.00(t,2H),3.90-4.02(m,1H),2.92-3.06(m,2H),2.76-2.90(m,2H),2.14-2.27(m,2H),1.98-2.11(m,2H),1.64(s,9H)
步骤4:4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-3)(424毫克,1.06毫摩尔,1.0当量.)溶解在二甲基甲酰胺(10毫升，先加入碳酸钾(458毫克,3.31毫摩尔,3.11当量.)，加入碘单质(459毫克,1.81毫摩尔,1.7当量.)。反应液在15～20摄氏度下，搅拌16小时。LCMS检测到69％的目标产物，30％的原料剩余。另外的碘单质(135毫克,532微摩尔,0.5当量.)和碳酸钾180毫克,1.30毫摩尔,1.22当量.)继续加入到反应液中，并继续在15～30摄氏度搅拌3小时。LCMS检测到10％的原料剩余，目标产物形成。与之前的50毫克的粗品合并处理。反应液中加入乙酸乙酯(50毫升)和10％的硫代硫酸钠溶液(50毫升)，分离有机相，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取3遍。合并有机相，并用10％的硫代硫酸钠溶液洗涤一次，10％氯化锂(25毫升)洗涤3次，和饱和食盐水(50毫升)洗涤一次，干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色泡沫状固体粗产物4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-碘-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-4)，不需进一步纯化，直接用于下一步反应。LCMS:(ESI)m/z＝525.0[M+1]+；
步骤5:4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-碘-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-4)(589毫克,1.12毫摩尔,1.0当量.)和3,4-二氢吡喃(420毫克,4.99毫摩尔,4.44当量.)溶解在二氯甲烷(15毫升)中，在冰浴0～5摄氏度温度下，加入对甲苯磺酸(50毫克,263微摩尔,0.23当量.)。反应液在15～20摄氏度下，搅拌3小时。LCMS检测到原料消耗完全，目标产物形成。反应液在5％的碳酸氢钠溶液(50毫升)和二氯甲烷(50毫升)分层。分离有机相，水相用二氯甲烷(50毫升)萃取2次。合并有机相，并用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，12％的乙酸乙酯在石油醚中)，得到白色固体4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2--1)-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-5)(564毫克,742微摩尔,66.0％产率,80％purity)。LCMS:(ESI)m/z＝525.1[M+1-THP]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.46(d,1H),7.40(d,1H),6.97(t,2H),5.67(dd,1H),4.52-4.67(m,1H),3.95-4.03(m,1H),3.67-3.80(m,1H),3.05-3.16(m,2H),2.80(dd,2H),2.42-2.62(m,1H),2.04-2.27(m,6H),1.68-1.79(m,3H),1.27-1.44(m,9H)
步骤6:平行投两个反应：叔丁基4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2--1)-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-5)(225毫克,370微摩尔,1.0当量.)，1,4-二氧六环(5毫升)和磷酸钾(236毫克,1.11毫摩尔,3.01当量.)溶解在水(1毫升)中。反应液用氮气置换后，加入2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane(292毫克,1.16毫摩尔,50％in THF,3.15当量.)和[1,1-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(17毫克,26.1微摩尔,0.07当量.)，氮气保护，反应在80摄氏度下搅拌2小时。LCMS检测到原料全部消耗，目标产物形成。冷却到20摄氏度，反应液在饱和食盐水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)中分层，分离有机层，水相用乙酸乙酯(50毫升)萃取2次。合并有机相，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。经柱层析色谱纯化(二氧化硅，0-5％-7％的乙酸乙酯在石油醚中)，得到亮黄色油状脱碘的副产物4-(2,3-二氟-6,9-二氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-1)(124毫克,257微摩尔,34.7％产率)和亮黄色油状目标产物叔丁基4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2--1)-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-6)(244毫克,442微摩尔,59.8％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝497.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.38(d,1H),7.33(d,1H),6.97(t,2H),5.60(dd,1H),4.02-4.09(m,1H),3.81-3.92(m,1H),3.68-3.78(m,1H),2.87-2.99(m,2H),2.80-2.87(m,2H),2.80(s,3H),2.48-2.61(m,1H),2.19-2.33(m,2H),2.06-2.18(m,3H),1.95-2.04(m,1H),1.70-1.84(m,2H),1.62-1.70(m,2H),1.58(s,9H)
步骤7:叔丁基4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2--1)-吲唑-5-羧酸叔丁酯(5-6)(239毫克,481微摩尔,1.0当量.)和四氢呋喃(8毫升)加入到反应瓶中。在15～2摄氏度下，加入四氢铝锂(1M四氢呋喃溶液,900uL,1.9当量.)，反应液继续搅拌2小时。TLC检测到原料还在，新点形成。继续加入四氢铝锂(1M四氢呋喃,300uL,0.62当量.)，在15－20摄氏度下，搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)检测到大部分原料被消耗，新点形成。反应液用水(50mL)和15％的氢氧化钠溶液淬灭。反应用乙酸乙酯(50毫升)溶解，硫酸镁干燥，搅拌10分钟。过滤，减压浓缩干燥得到黄色固体粗产物(4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)甲醇(5-7)(221毫克,518微摩尔,crude)。此粗产物无需进一步纯化，直接用于下一步反应。LCMS:(ESI)m/z＝427.3[M+1]+；
步骤8:(4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)甲醇(5-7)(210毫克,492微摩尔,1.0当量.)溶解在二氯甲烷(15毫升)，加入二氧化锰(530毫克,6.10毫摩尔,12.4当量.).反应液在40摄氏度下搅拌3.5小时。过滤，减压浓缩得到类白色固体粗产物4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲醛(5-8)(210毫克,495微摩尔)。此粗产物无需进一步纯化，直接用于下一步反应。LCMS:(ESI)m/z＝425.1[M+1]+；
步骤9:4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲醛(5-8)(204毫克,480微摩尔,1.0当量.)，甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(186毫克,987微摩尔,2.06当量.)和醋酸(62毫克,1.03毫摩尔,2.15当量.)溶解在二氯甲烷(3毫升)，在25摄氏度下，搅拌2小时后，加入三乙氧羰基硼氢化钠(340毫克,1.60毫摩尔,3.34当量.)。反应液在25摄氏度下搅拌14小时。LCMS检测到原料被消耗，目标产物形成。反应液在5％碳酸氢钠(15毫升)溶液和二氯甲烷分层，分离有机相。水相用乙酸乙酯(10毫升)萃取3次。合并有机相，有硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化(二氧化硅，30％的乙酸乙酯在二氯甲烷中)，得到亮黄色油状物(2-((4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5-9)(204毫克,325微摩尔,67.6％产率)。LCMS:(ESI)m/z＝597.4[M+1]+；
步骤10:盐酸-1,4二氧六环(4M,5毫升)加入到(2-((4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)甲基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5-9)(202毫克,338微摩尔,1.0当量.)的甲醇溶液中。反应液在10～15摄氏度下搅拌12小时。LCMS检测到原料消耗完全，目标产物形成。反应液减压浓缩至干。经反相经制备液相色谱纯化(YMC-ActusTriartC18柱，5um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)，得到白色固体N1-((4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基-N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(P146，实施例5)(盐酸盐，105毫克,214微摩尔,63.3％产率,99％purity)。LCMS:(ESI)m/z＝413.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)tautomermixtureδ(ppm)7.84(d,0.5H),7.71(d,0.5H),7.49-7.55(m,1H),7.08-7.17(m,2H),4.74-4.84(m,1H),4.36-4.74(m,1H),4.08-4.20(m,0.5H),3.74-3.87(m,1.5H),3.63-3.72(m,1H),3.43-3.63(m,2H),3.29-3.37(m,1H)2.99-3.05(m,2H),2.96(s,1.5H),2.83-2.87(m,1H),2.83(s,1.5H),2.81(s,3H),2.74(s,1.5H),2.26(s,1.5H),2.09-2.26(m,2H),1.84-2.08(m,2H)；19F NMR(376MHz,CD3OD)tautomer mixtureδ(ppm)-144.96,-145.32
实施例6:N1，N2-二甲基-N1-((3-(7-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂卓-3 (2H)-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1,2-二胺(P088)的合成
Figure BDA0003190362500000321
化合物P088的合成参见实施例1，通过3-氟吡啶甲醛和中间体D进行合成。LCMS:(ESI)m/z＝393.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)8.25(d,1H),7.91(d,1H),7.61(dd,1H),7.50(s,1H),7.47(d,1H),7.32(d,1H),4.24(s,2H),3.28-3.36(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.06-3.13(m,8H),2.71(s,3H),2.43(s,3H)
实施例7:N1-((4-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)-1H-吲唑-5-基)甲基)-N1，N2-二 甲基乙烷-1,2-二胺(P266)的合成
Figure BDA0003190362500000322
化合物P266的合成参见实施例4，通过中间体4-4和2-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷进行合成。LCMS:(ESI)m/z＝417.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)8.30(s,1H),7.52(d,1H),7.39(d,1H),4.60(s,2H),3.65(s,2H),3.62(q,J＝7.03Hz,2H),3.58-3.65(m,2H),3.55(q,J＝7.03Hz,2H),3.48-3.57(m,2H),3.30(s,2H),2.92-3.05(m,1H),2.82(s,3H),2.75(s,3H),1.97-2.14(m,2H),1.63-1.75(m,2H),1.48-1.58(m,2H),1.33-1.46(m,2H),1.20(t,J＝7.03Hz,3H),1.16(t,J＝7.03Hz,3H)
实施例8:N1-((4-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基)-1H-吲唑- 5-基)甲基)-N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(P167)的合成
Figure BDA0003190362500000331
化合物P167合成参见实施例4，通过中间体4-5和中间体A制备。LCMS:(ESI)m/z＝399.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)8.05(s,1H),7.56(d,1H),7.45(d,1H),7.05(t,2H),4.71(s,2H),3.65-3.78(m,2H),3.54-3.63(m,2H),3.39-3.52(m,1H),2.95-3.08(m,2H),2.90(s,3H),2.75-2.85(m,2H),2.80(s,3H)1.88-2.12(m,4H)
实施例9:N1-((6-氨基-2-(4,4-双(乙氧基甲基)环己基)吡啶-3-基)甲基)-N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(P293)的合成
Figure BDA0003190362500000332
化合物P293制备方法参见实施例3合成方法，通过中间体3-2和2-(4,4-双(乙氧基甲基)环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷制备。LCMS:(ESI)m/z＝393.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.41(s,2H),7.61(d,1H),6.57(d,1H),3.56(s,2H),3.54(q,J＝7.00Hz,2H),3.49(s,2H),3.48(q,J＝7.00Hz,2H),3.24(s,2H),3.10-3.16(m,2H),2.87-2.98(m,1H),2.67-2.71(m,2H),2.67(s,3H),2.24(s,3H),1.81-1.91(m,2H),1.74-1.81(m,2H),1.50-1.62(m,2H),1.33-1.44(m,2H),1.20(t,J＝7.00Hz,2H),1.18(t,J＝7.00Hz,2H)
实施例10:N1-((2-(2,3-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-7-基-6-甲基吡 啶-3-基)甲基)-N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(P038)的合成
Figure BDA0003190362500000341
化合物P038采用实施例2合成方法,通过中间体2-2和中间体A制备。LCMS:(ESI)m/z＝374.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)8.49(d,1H),7.73(d,1H),7.07(t,2H),4.61(s,2H),3.57-3.70(m,3H),3.48-3.56(m,2H),2.92-3.06(m,2H),2.81-2.89(m,2H),2.78(s,3H),2.77(s,3H),2.70(s,3H),2.01-2.13(m,2H),1.74-1.91(m,2H)
采用与上述类似的方法，制备得到化合物P001-P335，其表征数据见右栏：
Figure BDA0003190362500000342
Figure BDA0003190362500000351
Figure BDA0003190362500000361
Figure BDA0003190362500000371
Figure BDA0003190362500000381
Figure BDA0003190362500000391
Figure BDA0003190362500000401
Figure BDA0003190362500000411
Figure BDA0003190362500000421
Figure BDA0003190362500000431
Figure BDA0003190362500000441
Figure BDA0003190362500000451
Figure BDA0003190362500000461
Figure BDA0003190362500000471
Figure BDA0003190362500000481
Figure BDA0003190362500000491
Figure BDA0003190362500000501
Figure BDA0003190362500000511
Figure BDA0003190362500000521
Figure BDA0003190362500000531
Figure BDA0003190362500000541
Figure BDA0003190362500000551
Figure BDA0003190362500000561
Figure BDA0003190362500000571
Figure BDA0003190362500000581
Figure BDA0003190362500000591
Figure BDA0003190362500000601
Figure BDA0003190362500000611
Figure BDA0003190362500000621
Figure BDA0003190362500000631
Figure BDA0003190362500000641
Figure BDA0003190362500000651
Figure BDA0003190362500000661
Figure BDA0003190362500000671
Figure BDA0003190362500000681
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生物测试例
测试例1 PRMT1酶活测试方法
PRMT1酶活测试实验在当天制备的缓冲液中进行，该缓冲液由10mM Tirs-HCl(pH＝8.0)，0.01％Tween-20和1mM DTT组成。用100％DMSO将化合物制备成100X反应中最终所需的最高抑制剂浓度，然后转移至384孔Echo板(符合Echo资格的384孔聚丙烯微板2.0，透明，平底)中的一个孔中并依次用100％DMSO的3倍稀释液进行稀释在下一个孔中，依此类推，以Precision计总共10个浓度。将100％DMSO添加到两个空孔中，作为同一384孔Echo板中没有化合物对照孔和没有酶的对照孔。通过Echo 550液体处理器将250nL的化合物从384孔Echo板的每个孔转移到384孔测定板(384孔聚丙烯储存微板)。对于有化合物和没有化合物的对照孔，将包含PRMT1酶的混合物(15uL)添加到384孔测定板中。对于没有酶的对照孔，则改为添加含有试验缓冲液的混合物(15uL)。使化合物与PRMT1在室温下孵育15分钟，然后加入含有3H-SAM和肽的混合物(10uL)以开始反应(最终体积＝25uL)。组分的最终浓度如下：PRMT1为0.5nM，3H-SAM为0.25uM，肽为0.1uM，DMSO浓度为1％。孵育120分钟后，通过添加非放射性标记的SAM(5uL)至终浓度125uM终止测定，这将3H-SAM稀释至不再检测到其掺入肽底物的水平。然后将384孔测定板中的25μL反应液转移到384孔检测板(链霉亲和素FlashPlate HTS PLUS，高容量，384孔)中。在室温下，使生物素化的肽结合至抗生蛋白链菌素表面至少60分钟。然后在BioTek洗板机中将Flashplate用0.1％Tween-20洗涤3次。在微孔板计数器(MicroBeta2)上读板，以测量与检测板表面结合的3H标记的肽的量，以每分钟计数(cpm)测量。
曲线拟合：
从Reader拷贝原始数据，通过方程式(1)在Excel中计算抑制率数值，方程式(1):Inh％＝(CPMmax-CPMcmpd)/(CPMmax-CPMmin)*100；Max信号通过酶与底物作用得到，Min信号通过底物得到。使用Excel中45.4.0.8版本XLFit插件通过方程式(2)拟合数据得到IC50值。方程式(2):Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+((IC50/X)*HillSlope))，其中，Y代表抑制百分率，X代表化合物浓度。
测试例2 Toledo细胞增殖抑制实验方法
A.目的：通过六天的细胞增殖实验来确定化合物对Toledo细胞的作用
B.试剂和材料：
1.细胞培养基：RPMI 1640+10％FBS
2.384孔细胞培养板(康宁，货号#3764)
3.0.4％台盼蓝染色液(赛默飞，货号#T10282)
4.细胞计数板(赛默飞，货号#C10228)
5.50ml试剂储液器(康宁，货号#4870)
6.50ml锥形无菌聚丙烯离心管(赛默飞，货号#339653)
7.自动细胞计数仪(赛默飞，货号#AMQAX1000)
8.CellTiter-Glo发光细胞活力检测试剂(普洛麦格，货号#G7572)
9.SpectraMax i3x多模式酶标仪(美谷分子仪器，货号#5024062)
C.实验方法
1.用移液管将细胞进行重悬
2.将0.4％台盼蓝染色液和Toledo细胞等比例混匀，用自动细胞计数仪对细胞进行计数
3.将Toledo细胞稀释到最终浓度每个孔2000个细胞，转移到50ml的试剂储液器中
4.将稀释好的Toledo细胞加入到384孔细胞培养板中，每个孔40ul
5.短暂离心沉降细胞
6.将细胞培养在37℃,5％CO2的细胞培养箱中
7.将CellTiter-Glo发光细胞活力检测试剂中的底物与溶液混匀
8.六天后从培养箱中取出384孔细胞培养板，每个孔加入20ul配置好的CellTiter-Glo试剂
9.将384孔细胞培养板放在轨道振动器中混匀30分钟
10.用SpectraMax i3x多模式酶标仪检测发光的信号
结果如下表中所示。其中，PRMT1酶活实验结果：
A代表IC50<50nM；
B代表50nM<＝IC50<500nM；
C代表IC50>＝500nM
Toledo细胞增殖抑制实验结果：
A代表IC50<1uM；
B代表1uM<＝IC50<5uM；
C代表IC50>＝5uM
PRMT1酶活测试和Toledo细胞增殖抑制测试结果如下表中所示：
Figure BDA0003190362500000981
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测试例3 PRMT panel选择性测试
PRMT1的测试方法如测试例1，PRMT5、PRMT7测试与曲线拟合参考PRMT1测试与数据处理方法采用优化后参数进行。PRMT3的测试方法如下：
PRMT3实验方法：
这一实验在当天制备的缓冲液中进行测定，该缓冲液由10mM Tirs-HCl(pH＝8.0)，0.01％Tween-20和1mM DTT组成。用100％DMSO将化合物制备成100X反应中最终所需的最高抑制剂浓度，然后转移至384孔Echo板(符合Echo资格的384孔聚丙烯微板2.0，透明，平底)中的一个孔中并依次用100％DMSO的3倍稀释液进行稀释在下一个孔中，依此类推，以Precision计总共10个浓度。将100％DMSO添加到两个空孔中，作为同一384孔Echo板中没有化合物的对照孔和没有酶的对照孔。通过Echo 550液体处理器将100nL的化合物从384孔Echo板的每个孔转移到384孔测定板(OptiPlate(384-well,white))。对于有化合物的孔和没有化合物的对照孔，将包含PRMT1酶的混合物(5uL)添加到384孔测定板中。对于没有酶的对照孔，则改为添加含有试验缓冲液的混合物(5uL)。使化合物与PRMT3在室温下孵育15分钟，然后加入含有冷的SAM和肽的混合物(5uL)以开始反应(最终体积＝10uL)。组分的最终浓度如下：PRMT3为0.1nM，SAM为15uM，肽为0.05uM，DMSO浓度为1％。室温孵育60分钟后，通过添加用AlphaLISA表观遗传学缓冲液稀释至终浓度10ug/mL的供体磁珠和受体磁珠(15uL)终止反应。将384孔测定板室温孵育60min，接下来用Alpha模式(Ex680/Em615)的多模式读板机测定相对荧光单位(RFU)。
曲线拟合：从Reader拷贝原始数据，通过方程式(1)在Excel中计算抑制率数值。方程式(1):Inh％＝(RFUmax-RFUcmpd)/(RFUmax-RFUmin)*100，其中Max信号通过酶与底物作用得到，Min信号通过底物得到。使用Excel中45.4.0.8版本XLFit插件通过方程式(2)拟合数据得到IC50值。方程式(2):Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+((IC50/X)*HillSlope))，其中Y代表抑制百分率，X代表化合物浓度。
PRMT4，PRMT6，PRMT8测试与曲线拟合参考PRMT3测试与数据处理方法采用优化后参数进行。
下表中显示了PRMT panel选择性测试结果，其中A代表IC50<50nM；
B代表50nM<＝IC50<500nM；
C代表IC50>＝10uM
化合物 PRMT3 PRMT4 PRMT5 PRMT6 PRMT7 PRMT8
P207 B A C A C A
P023 A A C A C A
P118 B B C A C A
测试例4 RKO in cell western实验方法
将RKO以20000细胞/ml的浓度种到多聚赖氨酸包被过的96孔板(Corning#3599)中，每孔铺2000个细胞及100μL培养基。将500nL化合物加入96孔板中。3)将96孔板放入37℃，5％二氧化碳恒温培养箱中培养72小时。三天后将96孔板从恒温培养箱中取出，每孔加入100μL 8％多聚甲醛溶液，室温放置15分钟。15分钟，甩出板中液体，并用磷酸盐缓冲液(1*PBS)清洗三次。甩出板中液体，加入200μL破膜缓冲液(PBS中加入0.1％(v/v)吐温-20)，在摇床上孵育30分钟。半个小时后甩出板中液体，加入封闭缓冲液，在室温摇晃孵育两个小时。之后甩干板中液体，将含一抗的的封闭液(MMA一抗，CST#8711S，1：1000v/v)加入96孔板中，4℃摇晃过夜孵育。第二天用清洗液(PBS中加入0.05％(v/v)吐温-20)清洗三次，加入含二抗的封闭液(山羊抗兔IgG(H+L)Invitrogen#31460，1：10000v/v)，室温孵育两个小时。之后用清洗液清洗96孔板四次。将TMB混合液加入96孔板中，室温摇晃孵育15分钟。之后，加入反应终止液，用酶标仪读取OD450nm。用清洗液清洗三次，加入50μL健那绿染液，室温摇晃孵育15分钟。清水清洗十次至无色残留，每孔加入200μL 0.5M盐酸溶液，室温孵育10分钟。使用Flexstation在OD595nm处读值。
计算：
首先计算每个孔的比值OD450/OD595
每块板有6个DMSO阴性对照组(ZPE)和6个10μM的阳性对照组(HPE)，用对照组比值的平均值来确定每个测试孔的激活百分比。待测化合物用DMSO进行三倍稀释，一共8个浓度点，起始浓度5μM。每个测试孔的激活百分比的计算公式：
激活百分比＝100-[(HPE比值-某一孔比值)/(HPE比值-ZPE比值)]*100
表4 RKO ICW实验结果
A代表EC30<250nM
B代表250nM<＝EC30<2500nM
C代表EC30>2500nM
Figure BDA0003190362500001071
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在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
Figure FDA0003190362490000011
X1、X2、X3和X4各自独立地选自下组：CR、NR或N；虚线为化学键或无；
A环选自下组：取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的4-8元碳环、取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的4-8元杂环；
B环选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-12元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-6-10元芳基、取代或未取代的C3-C12碳环、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
m和n各自独立地选自下组：0、1、2、3、4、5或6；
L选自下组：化学键，或-O-、-(CHR6)p-、-CHR6-O-、-CHR6-C(O)-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-、-COO-CH2-、-C(O)CH2-、-S(O)2-，或L不存在；
p选自下组：1、2或3；
R1和R2各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
R3为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12碳环、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
R为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12碳环、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
或两个位于相邻环原子上的R与其相连的环原子共同构成取代或未取代的5-11元碳环或杂环，所述的环为部分不饱和或饱和的；较佳地，所述的碳环或杂环为5-9元碳环或杂环，更优选为5-7元碳环或杂环(所述的碳环或杂环为饱和、部分不饱和或芳香性的)；
R4为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C12碳环、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
或两个位于相同或相邻环原子上的R4与其相连的环原子共同构成取代或未取代的3-11元碳环或杂环，所述的环为部分不饱和环、饱和环或芳香性环；
R6为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、酰基磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、氧(＝O)、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基-S-、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、-NH-(C6-C10芳基)、-NH-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-；各式中，杂环或杂芳环中具有1-3个选自下组的杂原子：N、S或O；
所述的芳香环、芳香性环或芳香体系包括芳香环的常规互变异构体，如吡啶酮、苯并咪唑、苯并吡唑等。
在另一优选例中，X1、X2、X3和X4中至少一个为N。
在另一优选例中，所述的
Figure FDA0003190362490000021
环为芳香性环。
在另一优选例中，所述的两个位于相邻环原子上的R与其相连的环原子共同构成取代或未取代的5-11元碳环或杂环，且所述的环与
Figure FDA0003190362490000022
环共同构成芳香环系。
在另一优选例中，当B环为H时，所述的m为2、3、4、5或6；且至少两个相同或相邻环原子上的R4与其相连的环原子共同构成取代或未取代的5-11元碳环或杂环(所述的环为部分不饱和环、饱和环或芳香性环)。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的R3为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；和/或
R为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；或两个位于相邻环原子上的R与其相连的碳原子共同构成取代或未取代的5-9元碳环或杂环，所述的环为部分不饱和、饱和或芳香性的；和/或
在另一优选例中，R4为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；或两个位于相邻环原子上的R4与其相连的碳原子共同构成取代或未取代的5-9元碳环或杂环，所述的环为部分不饱和或饱和的。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的B环选自下组：H，或取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-10元杂芳环、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-12元的杂环、取代或未取代的C3-C12碳环。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的R3为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；和/或
R为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；或两个位于相邻环原子上的R与其相连的环原子共同构成取代或未取代的5-7元碳环或杂环；和/或
R4为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；或两个位于相邻环原子上的R4与其相连的碳原子共同构成取代或未取代的5-9元碳环或杂环，所述的环为部分不饱和或饱和的。
在另一优选例中，所述的
Figure FDA0003190362490000041
环为
Figure FDA0003190362490000042
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的B环选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的C3-C12碳环。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的A环选自下组：
Figure FDA0003190362490000043
其中，Y1和Y2各自独立地选自下组：CHR6或NR6；0-2指碳原子数可以为0、1或2；且所述的L-B结构可以位于Y1、Y2或其他环原子上(优选位于Y1、Y2上)；
或所述的A环与2个R4共同构成选自下组的基团：
Figure FDA0003190362490000044
其中，Y1和Y2各自独立地选自下组：CHR6、O或NR6；X5、X6、X7和X8各自独立地选自下组：CR6或N。
在另一优选例中，所述的A环为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure FDA0003190362490000045
(其中，当与其他结构片段或者取代基相连的连接位点为NH时，NH上的氢原子失去从而形成连接位点)；
或所述的A环与2个R4共同构成选自取代或未取代的下组的基团：
Figure FDA0003190362490000046
Figure FDA0003190362490000047
(其中，当与其他结构片段或者取代基相连的连接位点为NH时，NH上的氢原子失去从而形成连接位点)。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有如下式II所示的结构：
Figure FDA0003190362490000051
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有如下式III所示的结构：
Figure FDA0003190362490000052
其中，
A环选自下组：取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的4-8元碳环、取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的4-8元杂环；
B环选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的3-12元的杂环、取代或未取代的C3-C12碳环；
较佳地，R3为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
较佳地，R4为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-。
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有如下式IV所示的结构：
Figure FDA0003190362490000061
其中，
A1环选自下组：取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的5-8元碳环、取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的5-8元杂环；
A2环选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C3-C12碳环；且A2环和A1环稠合；
A3环和A4环各自独立地选自下组：取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的5-8元碳环、取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的3-8元杂环；
m为0、1、2、3或4；R5选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C6-C10芳氧基或杂芳氧基、取代或未取代的C6-C10芳胺基或杂芳胺基，取代或未取代的C1-C6酰胺基、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；且R5可以位于A1环、A2环、A3环或A4环上。
10.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有如下式V或式VI所示的结构：
Figure FDA0003190362490000062
其中，C环为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-7元杂环基、或取代或未取代的5-6元杂芳基；
A环选自下组：取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的5-6元碳环、取代或未取代的饱和或部分不饱和(非芳香)的4-8元杂环；
B环选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的4-12元的杂环、取代或未取代的C3-C12碳环；
较佳地，R3为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-；
较佳地，R4为选自下组的基团：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的-C1-C6烷基-苯基、取代或未取代的C3-C8碳环、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C1-C4烷基-S(O)2-、取代或未取代的C1-C4烷基-SO-。
在另一优选例中，所述的C环选自下组：苯环、5-7元杂芳环、5-7元饱和或部分不饱和杂环。
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式所示的结构：
Figure FDA0003190362490000071
X5、X6、X7和X8各自独立地选自下组：C(R)2、NR、CR或N；虚线为化学键或无。
11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的结构：
Figure FDA0003190362490000081
Figure FDA0003190362490000091
Figure FDA0003190362490000101
Figure FDA0003190362490000111
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Figure FDA0003190362490000171
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Figure FDA0003190362490000191
Figure FDA0003190362490000201
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Figure FDA0003190362490000411
Figure FDA0003190362490000421
Figure FDA0003190362490000431
Figure FDA0003190362490000432
Figure FDA0003190362490000441
Figure FDA0003190362490000451
12.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物、或其可药用的盐，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
13.如权利要求1所述的式I化合物、或其可药用盐在制备治疗或预防与PRMT相关的疾病的药物组合物中的用途；较佳地，所述的PRMT为I型PRMT。
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