CN112538084B

CN112538084B - 新颖的kras g12c蛋白抑制剂及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN112538084B
Application number: CN202011004675.5A
Authority: CN
Inventors: 张龙; 宋国伟; 杨智亮
Original assignee: Innovent Biologics Suzhou Co Ltd
Current assignee: Innovent Biologics Suzhou Co Ltd
Priority date: 2019-09-23
Filing date: 2020-09-22
Publication date: 2023-06-20
Anticipated expiration: 2040-09-22
Also published as: CN112538084A

Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途。具体而言，本发明提供了一种具有式I结构的化合物，其可以作为高效的KRAS G12C蛋白抑制剂，具有抗肿瘤、抗增生性疾病、抗炎、抗自身免疫性疾病等多种药理活性。

Description

新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途

相关申请的引用

本发明要求2019年9月23日在中国提交的，名称为“新颖的KRASG12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途”、申请号为201910899784.9的发明专利申请的优先权，并通过引用方式将其全部内容并入本文。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及一种新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途，特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRASG12C蛋白介导的疾病的药物中的用途。

背景技术

RAS代表一组具有189个氨基酸(21kDa分子量)的彼此密切相关的单体球状蛋白质，其与质膜相关联并结合GDP或GTP。RAS发挥分子开关的作用。当RAS包含已结合的GDP时，其处于静止或关闭位置，并且是“非活性的”。当对暴露于某些促生长刺激条件下的细胞产生应答时，诱导RAS以便将其已结合的GDP交换成GTP。在已结合GTP的情况下，将RAS“开启”并能够使其与其他蛋白质(其“下游靶标”)相互作用且加以激活。RAS蛋白本身具有非常低的将GTP水解回GDP，从而将自身转变为关闭状态的固有能力。将RAS关闭需要被称为GTP酶激活蛋白(GAP)的外源性蛋白质，其与RAS相互作用并极大地加速了由GTP向GDP的转化。影响RAS与GAP相互作用或者影响RAS将GTP转化回GDP的任何突变都将造成蛋白质的长期激活以及因此而传导至细胞的长期信号，该信号命令细胞持续生长和分裂。由于这些信号造成细胞生长和分裂，因此过度活跃的RAS信号传导可能最终导致癌症。

关于RAS蛋白抑制剂的研究一直以来都存在很大挑战，究其原因主要在于RAS和GDP、GTP之间的亲和性很强，能够达到皮摩尔级别，并且细胞内GTP浓度较高，因此竞争性抑制剂难于减弱RAS蛋白与GTP的结合；同时，RAS蛋白的表面比较平滑，缺少有效的小分子结合位点。RAS蛋白多年来一直被认为是"不可成药"的靶点。持续新技术的出现促进了针对RAS靶点的新治疗方法的出现。目前，针对RAS靶点信号通路抑制剂的研究主要集中在以下几个方面：直接作用于RAS蛋白、阻止RAS与GTP的结合、作用于上下游信号、抑制RAS与效应蛋白的相互作用、减少RAS的定位、抑制GTP酶的活性以及合成致死等。

RAS亚家族中最著名的成员是HRAS、KRAS和NRAS，主要是因为其与许多类型的癌症有关。RAS基因的三种主要同种型(isoform)(HRAS、NRAS或KRAS)中的任何一种发生突变都是人类肿瘤发生中最常见的事件。研究发现，大约30％的人类肿瘤在RAS基因中携带一些突变。引人注目的是，在25-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，发生在NRAS和HRAS家族成员中的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。除此之外，KRAS的突变最常见于结直肠癌(45％)、肺癌(35％)以及胰腺癌(95％)。最常见的KRAS突变位于P环中的残基G12和G13以及残基Q61。研究表明，RAS基因的突变与许多癌症有关，并且99％的突变都发生在12和13位上的甘氨酸以及61位上的谷氨酸(参见Y.Pylayeva-Gupta,et al.,RAS oncogenes:weaving a tumorigenic web[J],Nature reviews cancer,2011,11:761-774)。

G12C蛋白是一种KRAS基因发生G12C突变(简称KRAS G12C)后产生的蛋白，具体为12位由甘氨酸(G)突变为半胱氨酸(C)。KRAS G12C是KRAS基因中发生率最高的一种突变形式，在大约13％的癌症发生，大约43％的肺癌发生，以及几乎100％的MYH相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)中已经发现这种突变。近年来，针对G12C蛋白已经开发出一系列抑制剂。例如，Nature报道了一种带有亲电基团(如乙烯磺酰基、丙烯酰基)的抑制剂，共晶结果显示出一个之前从未发现过的变构结合口袋，其可以导致RAS中Switch I及Switch II结构的改变，可以减弱KRAS(G12C)蛋白和GTP的结合(参见J.M.Ostrem,et al.,K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[J],Nature,2013,503:548-551)。Cell报道了一类化合物，其具有更好的抑制G12C蛋白的作用，并且在小鼠体内实验中也获得了较好的结果(参见M.R.Janes,et al.,Targeting KRASMutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor[J],Cell,2018,172(3):578-589)。部分候选化合物也已经进入了临床研究并取得了初步的临床疗效，如Mirati公司的MRTX849和Amgen公司的AMG-510等。

尽管针对KRAS G12C靶点已有一些候选化合物进入临床研究阶段，但早期的候选化合物普遍存在一些制约其成药性的问题，例如活性较低，临床用药剂量过大，代谢过快，存在较高的肝首过效应等。因此，仍然需要开发一些具有更高的活性、更好的药代特性或者能够通过血脑屏障的新型化合物，以便进一步提高疗效，更好地满足临床需求，应对大量出现的脑转移患者(大约40％的非小细胞肺癌患者会出现脑转移进展，但包括MRTX849和AMG-510在内的现有临床候选化合物均把这些患者排除在外)，更广泛地惠及癌症病人。

发明内容

发明要解决的问题

本发明旨在提供一类对于KRAS G12C蛋白具有抑制作用的新颖的化合物，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途。

用于解决问题的方案

第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，其中：

A为芳环、杂芳环、脂环、杂脂环、螺环、杂螺环、桥环或杂桥环，所述杂芳环、杂脂环、杂螺环或杂桥环含有1至多个杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O、S或P；

L为单键、-(CHR₀)_p-、-(CHR₀)_pO-、-O(CHR₀)_p-、-S(CHR₀)_p-、-(CHR₀)_pS-、-(CHR₀O)_p-、-O-、-NR₀-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-NH-S(＝O)₂-NH-、-NH-S(＝O)₂-或-S(＝O)_p-；优选L为-O-；

X₀为-CR₇＝或-N＝；

当X₂通过单键与X₁和X₃连接时，X₁、X₂和X₃各自独立地为-O-、-S-、-C(R₈)₂-、-NR₈-、-CH₂CHR₈-或-CH＝CR₈-；当X₂通过双键与X₁和X₃中的一个连接且通过单键与二者中的另一个连接时，X₁和X₃中的一个以及X₂各自独立地为-CH₂CR₈＝、-C(R₈)₂CH＝、-N＝或-CR₈＝，二者中的另一个为-O-、-S-、-C(R₈)₂-、-NR₈-、-CH₂CHR₈-或-CH＝CR₈-；

每一个R₀各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氨基、烷基、氰基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氨基、杂环烷基氧基、杂环烷基氨基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳氨基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；且R₀结构中的氢任选地被氘、烷基、卤代烷基或卤素取代；

R₁和R₃各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、环烷基并芳基、杂环烷基并芳基、环烷基并杂芳基、杂环烷基并杂芳基或烷氧基；且R₁和R₃结构中的氢任选地被0至多个R₉取代；

每一个R₂、R₆和/或R₈各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氨基、烷氧基、烷氨基、羟基、卤代烷基或卤代烷氧基；当连接同一个碳原子的两个R₂、R₆和/或R₈均为羟基时，所述两个羟基脱水后连同与其连接的碳原子一起形成C＝O；当连接同一个碳原子的两个R₂、R₆和/或R₈中的一个为羟基，另一个为氨基时，所述羟基和氨基脱水后连同与其连接的碳原子一起形成C＝NH；或者连接同一个碳原子的两个R₂、R₆和/或R₈连同与其相连的碳原子一起形成3-8元饱和或部分饱和的脂环或杂脂环，所述杂脂环含有1至多个杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O、S或P；且R₂、R₆和R₈结构中的氢任选地被氘、卤素、炔基、氰基、氨基、羟基或烷氧基取代；

R₄、R₅和R_5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、烷氨基烷基、环烷氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、酰氨基、磺酰氨基、氨磺酰氨基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH₂)_qSF₅、烷基磺酰基、烷基磷酰基、次磷酰基、-(CH₂)_qNHSO₂NH₂、杂环烷基氧基、烷基酰氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、氨酰基、烷基亚磺酰氨基或氰基；且R₄、R₅和R_5’结构中的氢任选地被1至多个取代基取代，所述取代基各自独立地为氘、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基或氰基；

R₇为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、烷氨基烷基、环烷氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、酰氨基、磺酰氨基、氨磺酰氨基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷氧基、-(CH₂)_qSF₅、烷基磺酰基、烷基磷酰基、次磷酰基、-(CH₂)_qNHSO₂NH₂、杂环烷基氧基、烷基酰氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、氨酰基、烷基亚磺酰氨基或氰基；且R₇结构中的氢任选地被1至多个取代基取代，所述取代基各自独立地为氘、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基或氰基；

每一个R₉各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氨基、烷氧基、烷氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、磷酰基、次磷酰基、羧基、氨磺酰基或氨磺酰氨基；或者分别连接两个相邻碳原子的两个R₉连同与其相连的两个碳原子一起形成3-8元饱和或部分饱和的脂环或杂脂环，所述杂脂环含有1至多个杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O、S或P；且R₉结构中的氢任选地被氘、卤素、炔基、氰基、氨基、羟基或烷氧基取代；

n、m、p和q各自独立地为0、1或2。

第二方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物，其选自：

(1)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(2)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(3)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(4)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(5)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(6)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(7)1-((S)-3-甲基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；

(8)1-((S)-3-甲基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；

(9)1-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；

(10)1-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；

(11)1-((S)-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；

(12)1-((S)-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；

(13)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(14)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(15)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(16)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(17)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(18)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(19)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(20)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(21)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(22)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(23)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(24)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(25)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(5,6,7,8-四氢菲-4-基)-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(26)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(5,6,7,8-四氢菲-4-基)-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(27)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(2,3-二氢-1H-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(28)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(2,3-二氢-1H-环戊二烯并[a]萘-9-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8,9-二氢-7H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(29)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-环丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(8-甲基萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(30)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((R)-1-环丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(8-甲基萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(31)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-环丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(32)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-环丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(33)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-环丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(3-羟基萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(34)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((R)-1-环丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(3-羟基萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(35)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(8-甲基萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(36)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((R)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(8-甲基萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(37)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(38)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(39)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((S)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(40)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((R)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(41)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(8-甲基萘-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(42)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((R)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-8-(8-甲基萘-1-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(43)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(44)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(45)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((S)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(46)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((R)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(47)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(48)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(49)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(50)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(51)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(52)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(53)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-8-(8-甲基萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(54)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((R)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-8-(8-甲基萘-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(55)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(56)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(57)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((S)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(58)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-2-(((R)-1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(59)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(5-甲基-8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(60)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(5-甲基-8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(61)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(62)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-5-甲基-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(63)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(64)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(3-羟基萘-1-基)-5-甲基-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(65)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(66)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(67)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(68)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(69)2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(70)2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(71)2-((S)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-((E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(72)2-((S)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-((E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(73)2-((S)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-(2-(三氟甲基)丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(74)2-((S)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-(2-(三氟甲基)丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(75)2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(76)2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(77)2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-((E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(78)2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-((E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(79)2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-(2-(三氟甲基)丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(80)2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-(2-(三氟甲基)丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(81)2-((S)-1-((E)-4-(环丙氨基)-2-丁烯酰基)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(82)2-((S)-1-((E)-4-(环丙氨基)-2-丁烯酰基)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(83)2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-((E)-4-(环丙氨基)-2-丁烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(84)2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-((E)-4-(环丙氨基)-2-丁烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；

(85)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(86)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(87)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(88)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-6,7,8,9-四氢嘧啶并[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(89)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(5-甲基-8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(90)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(5-甲基-8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(91)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-5-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(92)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-5-甲基-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(93)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(9-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[4,5-c]氮杂环辛烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(94)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(9-(8-甲基萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[4,5-c]氮杂环辛烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(95)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(9-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[4,5-c]氮杂环辛烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(96)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(9-(8-氯萘-1-基)-2-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[4,5-c]氮杂环辛烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；

(97)2-氟-1-((S)-3-甲基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；

(98)1-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟-2-丙烯-1-酮；

(99)2-((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-1-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；和

(100)2-((S)-1-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-4-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈。

第三方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物的制备方法，其包括下列步骤：

1)化合物I-1和化合物I-a反应，得到化合物I-2；

2)化合物I-2经氧化反应、引入-L-R₁的反应和脱除PG'的脱保护反应，得到化合物I-3；

3)化合物I-3和化合物I-b反应，得到化合物I-4；

4)化合物I-4经脱除PG的脱保护反应，得到化合物I-5；

/>

5)化合物I-5与化合物I-c反应，得到式I化合物；

其中：Y为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；Z为羟基、溴或氯；PG和PG'代表保护基团；A、L、X₀、X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R_5'、R₆、m和n如式I化合物中所定义；

或者包括下列步骤：

1’)化合物I-1’和化合物I-a’反应，得到化合物I-2’；

2’)化合物I-2’经氧化反应和引入-L-R₁的反应，得到化合物I-3’；

3’)化合物I-3’经脱除PG的脱保护反应，得到化合物I-4’；

4’)化合物I-4’与化合物I-c’反应，得到式I化合物；

其中：Y为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；Z为羟基、溴或氯；PG代表保护基团；A、L、X₀、X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R_5'、R₆、m和n如式I化合物中所定义。

第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。

第五方面，本发明提供了上述具有式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物，其用作KRAS G12C蛋白抑制剂。

第六方面，本发明提供了上述具有式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物用作KRAS G12C蛋白抑制剂的用途。

第七方面，本申请提供了上述具有式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的药物中的用途。

第八方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物施用于对其有需求的患者。

第九方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂。

第十方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物或者上述药物联合形式施用于对其有需求的患者。

发明的效果

本发明提供了一种结构新颖的式I化合物，其可以作为高效的KRAS G12C蛋白抑制剂，具有抗肿瘤、抗增生性疾病、抗炎、抗自身免疫性疾病等多种药理活性。

具体实施方式

在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。

[术语定义]

除非另有说明，下列术语的含义如下。

“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的具有式I结构的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。

术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。术语“溶剂化物”包括“水合物”。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。

术语“水合物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括(但不限于)半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。

术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。

术语“立体异构体”是指由分子中的原子因空间排列方式不同而产生的异构体，包括“构型异构体”和“构象异构体”两大类。术语“构型异构体”是指分子中的原子因不同空间排列而产生的异构体，包括“顺反异构体”和“旋光异构体”两大类。术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而产生的异构体，在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧，其中的“双键”一般指碳碳双键，也包含碳氮双键和氮氮双键。术语“旋光异构体”是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。

术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。

术语“同位素标记物”是指将结构中的特定原子替换为其同位素原子而形成的化合物。除非另外指出，本发明的化合物中包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如²H(D)、³H(T)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶S和³⁷Cl。

术语“前药”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。

术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，X和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当X为氢时，Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当Y为氢时，X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生，也可能不发生。该描述包括发生该事件或情况和不发生该事件或情况。例如，乙基“任选地”被卤素取代，是指乙基可以是未取代的(CH₂CH₃)、单取代的(如CH₂CH₂F)、多取代的(如CHFCH₂F、CH₂CHF₂等)或全取代的(CF₂CF₃)；5～10元芳基或杂芳基“任选地”被1至3个R取代，是指5～10元芳基或杂芳基可以是未取代的，也可以是被1至3个R取代的。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代基或取代模式。

术语“卤素”是指位于元素周期表第VII主族的氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I)，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。

术语“次磷酰基”是指一价的基团，其由次磷酸失去羟基后形成，并且通过一个与磷原子相连的单键连接至母核或其他基团(-P(＝O)H₂)。次磷酰基既能够以未取代的形式连接本发明的式I化合物的结构母核，也能够将其中的氢原子替换为其他取代基。常见的取代的次磷酰基包括(但不限于)二烷基次磷酰基(-P(＝O)(Alk)₂，如二甲基次磷酰基)、二芳基次磷酰基(-P(＝O)(Ar)₂，如二苯基次磷酰基)、烷基芳基次磷酰基(-P(＝O)(Alk)(Ar)，如甲基苯基次磷酰基)、二烷氧基次磷酰基(-P(＝O)(OAlk)₂，如二甲氧基次磷酰基)等。

术语“磷酰基”是指一价的基团，其由磷酸失去羟基后形成，并且通过一个与磷原子相连的单键连接至母核或其他基团(-P(＝O)(OH)₂)。

术语“烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核或其他基团，优选C₁-C₆烷基，更优选C₁-C₄烷基；常见的烷基包括(但不限于)甲基(-CH₃)、乙基(-CH₂CH₃)、正丙基(-CH₂CH₂CH₃)、异丙基(-CH(CH₃)₂)、正丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₃)、仲丁基(-CH(CH₃)CH₂CH₃)、异丁基(-CH₂CH(CH₃)₂)、叔丁基(-C(CH₃)₃)、正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、新戊基(-CH₂C(CH₃)₃)等。

术语“烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个双键，并且通过一个单键连接至母核或其他基团，优选C₂-C₆烯基；常见的烯基包括(但不限于)乙烯基(-CH＝CH₂)、1-丙烯-1-基(-CH＝CH-CH₃)、1-丁烯-1-基(-CH＝CH-CH₂-CH₃)、1-戊烯-1-基(-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₃)、1，3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CH₂)、1，4-戊二烯-1-基(-CH＝CH-CH₂-CH＝CH₂)等。

术语“炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个三键，并且通过一个单键连接至母核或其他基团，优选C₂-C₆炔基；常见的炔基包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔-1-基(即丙炔基)(-C≡C-CH₃)、1-丁炔-1-基(即丁炔基)

戊炔-1-基/>

1，3-丁二炔-1-基(-C≡C-C≡CH)、1，4-戊二炔-1-基/>

等。

术语“烷氧基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核或其他基团，优选C₁-C₄烷氧基；常见的烷氧基包括(但不限于)甲氧基(-OCH₃)、乙氧基(-OCH₂CH₃)、正丙氧基(-OCH₂CH₂CH₃)、异丙氧基(-OCH(CH₃)₂)、正丁氧基(-OCH₂CH₂CH₂CH₃)、仲丁氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₃)、异丁氧基(-OCH₂CH(CH₃)₂)、叔丁氧基(-OC(CH₃)₃)、正戊氧基(-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、新戊氧基(-OCH₂C(CH₃)₃)等。

术语“烷基酰基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核或其他基团，优选C₁-C₄烷基酰基；常见的烷基酰基包括(但不限于)甲酰基(-C(＝O)H)、乙酰基(-C(＝O)CH₃)、正丙酰基(-C(＝O)CH₂CH₃)、正丁酰基(-C(＝O)CH₂CH₂CH₃)、异丁酰基(-C(＝O)CH(CH₃)₂)、正戊酰基(-C(＝O)CH₂CH₂CH₂CH₃)、新戊酰基(-C(＝O)C(CH₃)₃)等。

术语“烷基酰氨基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子、氧原子和氮原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与氮原子相连的单键连接至母核或其他基团，优选C₁-C₄烷基酰氨基；常见的烷基酰氨基包括(但不限于)甲酰氨基(-NHC(＝O)H)、乙酰氨基(-NHC(＝O)CH₃)、正丙酰氨基(-NHC(＝O)CH₂CH₃)、正丁酰氨基(-NHC(＝O)CH₂CH₂CH₃)、异丁酰氨基(-NHC(＝O)CH(CH₃)₂)、正戊酰氨基(-NHC(＝O)CH₂CH₂CH₂CH₃)、新戊酰氨基(-NHC(＝O)C(CH₃)₃)等。

术语“烷基酰氧基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核或其他基团，优选C₁-C₄烷基酰氧基；常见的烷基酰氧基包括(但不限于)甲酰氧基(-OC(＝O)H)、乙酰氧基(-OC(＝O)CH₃)、正丙酰氧基(-OC(＝O)CH₂CH₃)、正丁酰氧基(-OC(＝O)CH₂CH₂CH₃)、异丁酰氧基(-OC(＝O)CH(CH₃)₂)、正戊酰氧基(-OC(＝O)CH₂CH₂CH₂CH₃)、新戊酰氧基(-OC(＝O)C(CH₃)₃)等。

术语“烷氧基羰基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，除自身结构中的羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核或其他基团，优选C₁-C₄烷氧基羰基；常见的烷氧基羰基包括(但不限于)甲氧羰基(-C(＝O)OCH₃)、乙氧羰基(-C(＝O)OCH₂CH₃)、正丙氧羰基(-C(＝O)OCH₂CH₂CH₃)、异丙氧羰基(-C(＝O)OCH(CH₃)₂)、正丁氧羰基(-C(＝O)OCH₂CH₂CH₂CH₃)、叔丁氧羰基(-C(＝O)OC(CH₃)₃)等。

术语“环烷基”(或“脂环”)是指一价的单环的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团；常见的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语“杂环烷基”(或“杂脂环”)是指一价的单环的非芳香族环系，其环原子由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团；常见的杂环烷基包括(但不限于)环氧乙烷基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-4-基等。

术语“螺环基”(或“螺环”)是指两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团；按照螺原子的个数，可以分为单螺化合物、二螺化合物、三螺化合物等；常见的螺环基包括(但不限于)螺[2.4]庚烷-1-基、螺[3.5]壬烷-2-基、螺[4.5]癸烷-2-基、二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基等。

术语“杂螺环基”(或“杂螺环”)是指两个单环共用一个碳原子的一价的非芳香族环系，其环原子由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团；常见的杂螺环基包括(但不限于)6-氧杂螺[3.3]庚烷-2-基、7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基、9-甲基-9-膦杂螺[5.5]十一烷-3-基等。

术语“桥环基”(或“桥环”)是指任意两个单环共用不直接相连的两个碳原子的一价的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团；按照组成环的数目，可以分为二环化合物、三环化合物、四环化合物等；常见的桥环基包括(但不限于)十氢萘-1-基、二环[3.2.1]辛烷-1-基、三环[2.2.1.0^2.6]庚烷-1-基、1-金刚烷基等。

术语“杂桥环基”(或“杂桥环”)是指任意两个单环共用不直接相连的两个碳原子的一价的非芳香族环系，其环原子由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团；常见的杂桥环基包括(但不限于)1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基、2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基等。

术语“芳基”(或“芳环”)是指一价的单环或多环(包含稠合形式)的芳香族环系，其仅有碳原子和氢原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团；常见的芳基包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。

术语“芳基烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个芳基，并且通过一个与烷基部分相连的单键连接至母核或其他基团，优选C₆-C₁₀芳基-C₁-C₆烷基，更优选C₆-C₁₀芳基-C₁-C₄烷基；常见的芳基烷基包括(但不限于)苄基、β-苯乙基、α-苯乙基、萘甲基等。

术语“芳基烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个双键及至少一个芳基，并且通过一个与烯基部分相连的单键连接至母核或其他基团，优选C₆-C₁₀芳基-C₂-C₆烯基；常见的芳基烯基包括(但不限于)1-苯乙烯基(-CPh＝CH₂)、2-苯乙烯基(-CH＝CHPh)、3-苯基-1-丙烯-1-基(-CH＝CH-CH₂Ph)、2-苯基-1-丙烯-1-基(-CH＝CPh-CH₃)、4-苯基-1，3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CHPh)、4，4-二苯基-1，3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CPh₂)等。

术语“芳基炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个三键及至少一个芳基，并且通过一个与炔基相连的单键连接至母核或其他基团，优选C₆-C₁₀芳基-C₂-C₆炔基；常见的芳基炔基包括(但不限于)苯乙炔基(-C≡CPh)、3-苯基-1-丙炔-1-基(-C≡C-CH₂Ph)、3，3-二苯基-1-丙炔-1-基(-C≡C-CHPh₂)、4-苯基-1，3-丁二炔-1-基(-C≡C-C≡CPh)等。

术语“杂芳基”(或“杂芳环”)是指一价的单环或多环(包含稠合形式)的芳香族环系，其环原子由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团；常见的杂芳基包括(但不限于)苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吖啶基、咔唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、三唑基、四唑基等。

术语“杂芳基烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其含有至少一个杂芳基，并且通过一个与烷基部分相连的单键连接至母核或其他基团，优选5-10元杂芳基-C₁-C₆烷基，更优选5-10元杂芳基-C₁-C₄烷基；常见的杂芳基烷基包括(但不限于)吡咯-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、1H-吡唑-3-基甲基、喹啉-4-基甲基等。

术语“杂芳基烯基”是指一价的直链或支链的烯烃基团，其含有至少一个双键及至少一个杂芳基，并且通过一个与烯基部分相连的单键连接至母核或其他基团，优选5-10元杂芳基-C₂-C₆烯基；常见的杂芳基烯基包括(但不限于)2-(吡咯-2-基)乙烯基、2-(呋喃-2-基)乙烯基、2-(噻吩-2-基)乙烯基、4-(1H-吡唑-3-基)-1，3-丁二烯-1-基等。

术语“杂芳基炔基”是指一价的直链或支链的炔烃基团，其含有至少一个三键及至少一个杂芳基，并且通过一个与炔基部分相连的单键连接至母核或其他基团，优选5-10元杂芳基-C₂-C₆炔基；常见的杂芳基炔基包括(但不限于)(吡咯-2-基)乙炔基、(呋喃-2-基)乙炔基、(噻吩-2-基)乙炔基、(1H-吡唑-3-基)乙炔基、(1H-吡唑-4-基)乙炔基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基等。

术语“环烷基并芳基”是指一价的由环烷基和芳基稠合得到的多环基团，并且通过一个与芳基部分相连的单键连接至母核或其他基团；常见的环烷基并芳基包括(但不限于)环戊烷并苯基、环己烷并苯基、环戊烷并萘基、环己烷并萘基、十氢萘并苯基等。

术语“杂环烷基并芳基”是指一价的由杂环烷基和芳基稠合得到的多环基团，并且通过一个与芳基部分相连的单键连接至母核或其他基团；常见的杂环烷基并芳基包括(但不限于)吡咯烷并苯基、四氢呋喃并苯基、四氢噻吩并苯基、哌啶并苯基、四氢吡喃并苯基、四氢噻喃并苯基等。

术语“环烷基并杂芳基”是指一价的由环烷基和杂芳基稠合得到的多环基团，并且通过一个与杂芳基部分相连的单键连接至母核或其他基团；常见的环烷基并杂芳基包括(但不限于)环戊烷并吡咯基、环己烷并吡啶基、环戊烷并噻吩基、环己烷并呋喃基、十氢萘并喹啉基等。

术语“杂环烷基并杂芳基”是指一价的由杂环烷基和杂芳基稠合得到的多环基团，并且通过一个与杂芳基部分相连的单键连接至母核或其他基团；常见的杂环烷基并芳基包括(但不限于)吡咯烷并吡咯基、四氢呋喃并呋喃基、四氢噻吩并噻吩基、哌啶并吡啶基、哌啶并嘧啶基、哌啶并喹啉基等。

术语“五氟-λ⁶-硫烷基”(又称“五氟化硫基”)是指一价的基团，其仅由硫原子和氟原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团(-SF₅)。

在本说明书中提到的“实施方案”、“一项实施方案”、“一些实施方案”、“某些实施方案”或“部分实施方案”，是指在至少一项实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在说明书中不同位置出现的“在一项实施方案中”或“在一些实施方案中”或“在另一项实施方案中”或“在某些实施方案中”或“在部分实施方案中”不必全部指代同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。

术语“包括(comprise/contain/have)”及其英文变体例如“包括(comprises/contains/has)”和“包括(comprising/containing/having)”应解释为开放式的的意义，即“包括但不限于”。

应当理解，除非另有明确规定，在本说明书和权利要求书中提及的单数形式“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)也包括复数对象。因此，例如，包括“催化剂”的反应可以包括一种催化剂，或者包括两种或多种催化剂。

[通式化合物]

本发明提供了一种式I化合物：

X₀为-CR₇＝或-N＝；

n、m、p和q各自独立地为0、1或2。

在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式IA化合物：

其中：

X₀为-CR₇＝或-N＝；

n、m、p和q各自独立地为0、1或2。

在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式IB化合物：

其中：

X₀为-CR₇＝或-N＝；

n、m和q各自独立地为0、1或2。

在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式IC化合物：

其中：

X₀为-CR₇＝或-N＝；

X₁和X₂各自独立地为-CH₂CR₈＝、-C(R₈)₂CH＝、-N＝或-CR₈＝；

n、m和q各自独立地为0、1或2。

在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式ID化合物：

其中：

X₀为-CR₇＝或-N＝；

X₁、X₂和X₃各自独立地为-O-、-S-、-C(R₈)₂-、-NR₈-、-CH₂CHR₈-或-CH＝CR₈-；

n、m和q各自独立地为0、1或2。

在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式IE化合物：

其中：

X₀为-CR₇＝或-N＝；

R₁为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或烷氧基；且R₁结构中的氢任选地被0至多个R₉取代；

R₃为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、螺环基、杂螺环基、桥环基、杂桥环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基并芳基、杂环烷基并芳基、环烷基并杂芳基或杂环烷基并杂芳基；且R₃结构中的氢任选地被0至多个R₉取代；

n、m和q各自独立地为0、1或2。

在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式IF化合物：

其中：

X₀为-CR₇＝或-N＝；

X₁为-O-、-S-、-C(R₈)₂-、-NR₈-、-CH₂CHR₈-或-CH＝CR₈-；

n、m和q各自独立地为0、1或2。

在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式IG化合物：

其中：

X₀为-CR₇＝或-N＝；

X₁为-O-、-S-、-C(R₈)₂-、-NR₈-、-CH₂CHR₈-或-CH＝CR₈-；

每一个R₆和/或R₈各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氨基、烷氧基、烷氨基、羟基、卤代烷基或卤代烷氧基；当连接同一个碳原子的两个R₆和/或R₈均为羟基时，所述两个羟基脱水后连同与其连接的碳原子一起形成C＝O；当连接同一个碳原子的两个R₆和/或R₈中的一个为羟基，另一个为氨基时，所述羟基和氨基脱水后连同与其连接的碳原子一起形成C＝NH；或者连接同一个碳原子的两个R₆和/或R₈连同与其相连的碳原子一起形成3-8元饱和或部分饱和的脂环或杂脂环，所述杂脂环含有1至多个杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O、S或P；且R₆和R₈结构中的氢任选地被氘、卤素、炔基、氰基、氨基、羟基或烷氧基取代；

m和q各自独立地为0、1或2。

在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式IH化合物：

其中：

X₀为-CR₇＝或-N＝；

当X₂通过单键与X₁连接时，X₁和X₂各自独立地为-O-、-S-、-C(R₈)₂-、-NR₈-、-CH₂CHR₈-或-CH＝CR₈-；当X₂通过双键与X₁连接时，X₁和X₂为-CR₈＝；

R₁和R₃各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基并芳基、杂环烷基并芳基、环烷基并杂芳基、杂环烷基并杂芳基或烷氧基；且R₁和R₃结构中的氢任选地被0至多个R₉取代；

R₄、R₅和R_5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、烷氨基烷基、环烷氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-(CH₂)_qSF₅、烷基磺酰基、烷基磷酰基、-(CH₂)_qNHSO₂NH₂、烷基酰氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷氨基羰基或氰基；且R₄、R₅和R_5’结构中的氢任选地被1至多个取代基取代，所述取代基各自独立地为氘、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基或氰基；

R₇为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、烷氨基烷基、环烷氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-(CH₂)_qSF₅、烷基磺酰基、烷基磷酰基、-(CH₂)_qNHSO₂NH₂、烷基酰氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷氨基羰基或氰基；且R₇结构中的氢任选地被1至多个取代基取代，所述取代基各自独立地为氘、卤素、烷氧基、羟基、氨基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氨基或氰基；

n、m和q各自独立地为0、1或2。

在本发明的一些优选实施方案中，在上述式I、式IA、式IB或式IC化合物中，

X₀为-CR₇＝或-N＝；

X₁和X₂各自独立地为-CH＝、-CH₂CH＝或-N＝，优选-CH＝或-N＝，更优选-CH＝；

R₁为烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，优选C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基或C_6-10芳基，更优选甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、吡咯烷-2-基、哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、苯基或萘基；且R₁结构中的氢任选地被0至多个R₉取代；

R₃为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基并芳基或杂环烷基并芳基，优选C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、C_3-6环烷基并C_6-10芳基或3-6元杂环烷基并C_6-10芳基，更优选甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、环戊烷并苯基、环戊烷并[a]萘基、环戊烷并[b]萘基、环己烷并[b]萘基(1,2,3,4-四氢蒽基)、环丁烷并[a]萘基、环丁烷并[b]萘基、四氢萘基或环己烷并[a]萘基(1,2,3,4-四氢菲基)；且R₃结构中的氢任选地被0至多个R₉取代；

每一个R₂、R₆和/或R₈各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、氰基或氰基烷基，优选氢、氘、卤素、C_1-4烷基、氰基或氰基-C_1-4亚烷基-，更优选氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、氰基、氰甲基、1-氰基乙基或2-氰基乙基；或者连接同一个碳原子的两个R₂、R₆和/或R₈连同与其相连的碳原子一起形成3-6元饱和或部分饱和的脂环或杂脂环，所述杂脂环含有1至多个杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O、S或P，优选环丙烷(-烯)、环丁烷(-烯)、环戊烷(-烯/-二烯)、环己烷(-烯/-二烯)、吖丙啶、吖丁啶、二-(四-)氢吡咯、二-(四-/六-)氢吡啶、环氧乙烷、1,3-环氧丙烷、二-(四-)氢呋喃、二-(四-)氢吡喃、环硫乙烷、1,3-环硫丙烷、二-(四-)氢噻吩、二-(四-)氢噻喃、二-(四-)氢咪唑、二-(四-)氢吡唑、二-(四-)氢噁唑、二-(四-)氢异噁唑、二-(四-)氢噻唑、二-(四-)氢异噻唑、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，更优选环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、吖丙啶、吖丁啶、四氢吡咯、六氢吡啶(哌啶)、环氧乙烷、1,3-环氧丙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环硫乙烷、1,3-环硫丙烷、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢咪唑、四氢吡唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、哌嗪、吗啉或硫代吗啉；且R₂、R₆和R₈结构中的氢任选地被氘、卤素、炔基、氰基、氨基、羟基或烷氧基取代；

R₄、R₅和R_5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、烷氨基烷基、环烷氨基烷基或氰基，优选氢、氘、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、氨基、C_1-4烷基-NH-C_1-4亚烷基-、3-6元环烷基-NH-C_1-4亚烷基-或氰基，更优选氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨基、甲氨基甲基、环丙氨基甲基或氰基；且R₄、R₅和R_5’结构中的氢任选地被1至多个取代基取代，所述取代基各自独立地为氘、卤素、烷氧基、羟基、氨基或氰基；

R₇为氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基或氰基；且R₇结构中的氢任选地被1至多个取代基取代，所述取代基各自独立地为氘、卤素、烷氧基、羟基、氨基或氰基；

每一个R₉各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、烯基、炔基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氨基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氨基、烷氧基、烷氨基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、磷酰基、次磷酰基、羧基、氨磺酰基或氨磺酰氨基；或者分别连接两个相邻碳原子的两个R₉连同与其相连的两个碳原子一起形成3-6元饱和或部分饱和的脂环或杂脂环，所述杂脂环含有1至多个杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O、S或P，优选环丙烷(-烯)、环丁烷(-烯)、环戊烷(-烯/-二烯)、环己烷(-烯/-二烯)、吖丙啶、吖丁啶、二-(四-)氢吡咯、二-(四-/六-)氢吡啶、环氧乙烷、1,3-环氧丙烷、二-(四-)氢呋喃、二-(四-)氢吡喃、环硫乙烷、1,3-环硫丙烷、二-(四-)氢噻吩、二-(四-)氢噻喃、二-(四-)氢咪唑、二-(四-)氢吡唑、二-(四-)氢噁唑、二-(四-)氢异噁唑、二-(四-)氢噻唑、二-(四-)氢异噻唑、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，更优选环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、吖丙啶、吖丁啶、四氢吡咯、六氢吡啶(哌啶)、环氧乙烷、1,3-环氧丙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环硫乙烷、1,3-环硫丙烷、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢咪唑、四氢吡唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、哌嗪、吗啉或硫代吗啉；且R₉结构中的氢任选地被氘、卤素、炔基、氰基、氨基、羟基或烷氧基取代；

n和m各自独立地为0、1或2，优选1或2。

在本发明的一些优选实施方案中，在上述式I、式IA、式IB或式ID化合物中，

X₀为-CR₇＝或-N＝；

X₁、X₂和X₃各自独立地为-O-、-CH₂-、-NH-、-CH₂CH₂-或-CH＝CH-，优选-O-、-CH₂-、-NH-或-CH₂CH₂-；

n和m各自独立地为0、1或2，优选1或2。

在本发明的一些优选实施方案中，在上述式I、式IA、式IB或式IE化合物中，

X₀为-CR₇＝或-N＝；

n和m各自独立地为0、1或2，优选1或2。

在本发明的一些优选实施方案中，在上述式I、式IA、式IB或式IF化合物中，

X₀为-CR₇＝或-N＝；

X₁为-O-、-CH₂-、-NH-、-CH₂CH₂-或-CH＝CH-，优选-O-、-CH₂-、-NH-或-CH₂CH₂-；

n和m各自独立地为0、1或2，优选1或2。

在本发明的一些优选实施方案中，在上述式I、式IA、式IB或式IG化合物中，

X₀为-CR₇＝或-N＝；

每一个R₆和/或R₈各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、氰基或氰基烷基，优选氢、氘、卤素、C_1-4烷基、氰基或氰基-C_1-4亚烷基-，更优选氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、氰基、氰甲基、1-氰基乙基或2-氰基乙基；或者连接同一个碳原子的两个R₆和/或R₈连同与其相连的碳原子一起形成3-6元饱和或部分饱和的脂环或杂脂环，所述杂脂环含有1至多个杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O、S或P，优选环丙烷(-烯)、环丁烷(-烯)、环戊烷(-烯/-二烯)、环己烷(-烯/-二烯)、吖丙啶、吖丁啶、二-(四-)氢吡咯、二-(四-/六-)氢吡啶、环氧乙烷、1,3-环氧丙烷、二-(四-)氢呋喃、二-(四-)氢吡喃、环硫乙烷、1,3-环硫丙烷、二-(四-)氢噻吩、二-(四-)氢噻喃、二-(四-)氢咪唑、二-(四-)氢吡唑、二-(四-)氢噁唑、二-(四-)氢异噁唑、二-(四-)氢噻唑、二-(四-)氢异噻唑、哌嗪、吗啉或硫代吗啉，更优选环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、吖丙啶、吖丁啶、四氢吡咯、六氢吡啶(哌啶)、环氧乙烷、1,3-环氧丙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环硫乙烷、1,3-环硫丙烷、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢咪唑、四氢吡唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、哌嗪、吗啉或硫代吗啉；且R₆和R₈结构中的氢任选地被氘、卤素、炔基、氰基、氨基、羟基或烷氧基取代；

m为0、1或2，优选1或2。

在本发明的一些优选实施方案中，在上述式I、式IA、式IB或式IH化合物中，

X₀为-CR₇＝或-N＝；

当X₂通过单键与X₁连接时，X₁和X₂各自独立地为-O-、-CH₂-、-NH-或-CH₂CH₂-；当X₂通过双键与X₁连接时，X₁和X₂为-CH＝；

n和m各自独立地为0、1或2，优选1或2。

另外，本发明还提供了上述式I(包括式IA～IH)化合物，其具体结构及化学名称如下表所示：

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[制备方法]

本发明提供了上述式I化合物的制备方法，其包括下列步骤：

1)化合物I-1和化合物I-a反应，得到化合物I-2；

3)化合物I-3和化合物I-b反应，得到化合物I-4；

4)化合物I-4经脱除PG的脱保护反应，得到化合物I-5；

5)化合物I-5与化合物I-c反应，得到式I化合物；

其中：Y为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；Z为羟基、溴或氯；PG和PG'代表保护基团；A、L、X₀、X₁、X₂、X₃、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R_5'、R₆、m和n如式I化合物中所定义。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤1)和/或步骤3)通过在碱性条件下的取代反应进行。所采用的提供碱性条件的试剂包括(但不限于)三乙胺(TEA)、钠氢(NaH)、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、三乙烯二胺(TEDA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠等。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤1)和/或步骤3)通过偶联反应进行。偶联反应包括(但不限于)布赫瓦尔德-哈特维希反应(Buchwald-HartwigReaction)、铃木反应(Suzuki Reaction)、赫克反应(Heck Reaction)、斯蒂尔反应(StilleReaction)、菌头偶联反应(Sogonoshira Coupling)、熊田偶联反应(Kumada Coupling)反应、根岸偶联反应(Negishi Coupling)、桧山偶联反应(Hiyama Coupling)等。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤2)中的氧化反应所采用的氧化剂包括(但不限于)间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、双氧水、过氧叔丁醇、高碘酸钠等。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤2)通过亲核取代反应引入-L-R₁，所采用的试剂包括(但不限于)叔丁醇钠、叔丁醇钾等。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤2)和/或步骤4)中的保护基团及脱除条件包括(但不限于)下表所示的组合：

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤5)通过在碱性条件下的取代反应进行。所采用的提供碱性条件的试剂包括(但不限于)三乙胺、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠等。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤5)通过缩合反应进行。所采用的缩合剂包括(但不限于)N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、4,5-二氰基咪唑(DCI)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐、卡特缩合剂(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基膦(PyBOP)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-(1,2-二氢-2-氧-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)等。

或者包括下列步骤：

1’)化合物I-1’和化合物I-a’反应，得到化合物I-2’；

3’)化合物I-3’经脱除PG的脱保护反应，得到化合物I-4’；

4’)化合物I-4’与化合物I-c’反应，得到式I化合物；

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤1')通过在碱性条件下的取代反应进行。所采用的提供碱性条件的试剂包括(但不限于)三乙胺(TEA)、钠氢(NaH)、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、三乙烯二胺(TEDA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠等。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤1')通过偶联反应进行。偶联反应包括(但不限于)布赫瓦尔德-哈特维希反应(Buchwald-Hartwig Reaction)、铃木反应(Suzuki Reaction)、赫克反应(Heck Reaction)、斯蒂尔反应(Stille Reaction)、菌头偶联反应(Sogonoshira Coupling)、熊田偶联反应(Kumada Coupling)反应、根岸偶联反应(Negishi Coupling)、桧山偶联反应(Hiyama Coupling)等。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤2')中的氧化反应所采用的氧化剂包括(但不限于)间氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧叔丁醇、高碘酸钠等。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤2')通过亲核取代反应引入-L-R₁，所采用的试剂包括(但不限于)叔丁醇钠、叔丁醇钾等。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤3')中的保护基团及脱除条件包括(但不限于)下表所示的组合：

/>

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤4')通过在碱性条件下的取代反应进行。所采用的提供碱性条件的试剂包括(但不限于)三乙胺、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠等。

在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤4')通过缩合反应进行。所采用的缩合剂包括(但不限于)N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、4,5-二氰基咪唑(DCI)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐、卡特缩合剂(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基膦(PyBOP)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-(1,2-二氢-2-氧-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)等。

当上述式I化合物具有特定构型时，本发明还提供了相应的制备方法，以便得到具有特定构型的化合物。这些具有特定构型的化合物及其制备方法同样属于本发明的一部分。

[药物组合物]

术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括(但不限于)稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂等。

本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。

在本发明的一些优选的实施方案中，上述药物组合物还包含药学上可接受的载体。

[医药用途]

无论是上述式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，还是上述药物组合物，都能够对KRAS G12C蛋白产生抑制作用，进而抑制下游信号(p-ERK)的磷酸化，因此可以用作KRAS G12C蛋白抑制剂。因此，本发明提供了上述式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物用作KRAS G12C蛋白抑制剂的用途。

另外，本申请还提供了上述式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的药物中的用途。

术语“至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病”是指发病机理中至少包含一部分与KRAS G12C蛋白有关的因素的疾病，这些疾病包括(但不限于)癌症(例如宫颈癌)、增生性疾病、炎症、眼部疾病(例如白内障)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)等。

[治疗方法]

本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物施用于对其有需求的患者。

术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如患者)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。

术语“施用”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与患者或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。

术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对患者需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。

术语“患者”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。

[联合用药]

本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂。

术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞障碍。常见的癌症包括(但不限于)脑癌、肝癌、胆囊癌、支气管癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、唇癌、舌癌、下咽癌、喉癌、食管癌、胃癌、肠癌(例如结肠癌、直肠癌)、甲状腺癌、唾液腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌(或称白血病)、淋巴癌(或称淋巴瘤)、骨癌和皮肤癌。

术语“癌症治疗剂”是指能够有效控制和/或对抗癌症的药物组合物或药物制剂包括但不限于细胞毒类药物、抗血管新生药物、DNA修复剂、表观遗传学干扰剂、免疫调节剂等。常见的癌症治疗剂包括(但不限于)抗嘌呤药(例如喷司他丁等)、抗嘧啶药(例如氟尿嘧啶)、抗叶酸药(例如甲氨蝶呤)、DNA多聚酶抑制剂(例如阿糖胞苷)、烷化剂(例如环磷酰胺)、铂类配合物(例如顺铂)、破坏DNA的抗生素(例如丝裂霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱)、嵌入DNA干扰核酸合成药(例如表柔比星)、阻止原料供应药(例如门冬酰胺酶)、干扰微管蛋白形成药(例如紫杉醇)、干扰核糖体功能药(例如三尖杉酯碱)、细胞因子(例如IL-1)、胸腺肽、肿瘤细胞增殖病毒(例如腺病毒ONYX-015)、DNA修复剂如PARP抑制剂(例如Olaparib、Talazoparib、Niraparib等)、抗血管新生药物如HIF-1抑制剂(例如Roxadustat/FG-4592、2-甲氧基estradiol/2-MeOE2、FG-2216等)或VEGF信号通路抑制剂(例如贝伐单抗、舒尼替尼、索拉菲尼等)、表观遗传学干扰剂(例如HADC抑制剂)、组蛋白去甲基化抑制剂、免疫检查点抑制剂(例如PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗等)、IDO抑制剂等。

另外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I、式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG或式IH化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物或者上述药物联合形式施用于对其有需求的患者。

以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，而并不旨在限制本发明的范围。如果下列实施例中的实验方法未注明具体条件，则通常按照常规条件或生产厂商所建议的条件。除非另外说明，下列实施例中出现的百分比和份数均以重量计算。

实施例1：8-苄基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体A)的合成。

步骤1：室温下，将苄胺(中间体1)(50g，0.47mol)和三乙胺(70.7g，0.70mol)于乙腈(500mL)中混合均匀，搅拌下向其中滴加2-溴乙酸乙酯(78.5g，0.47mol)的乙腈溶液(100mL)，约4h滴完。过滤，滤饼用乙腈洗涤。合并滤液及乙腈洗涤液，减压浓缩，得到N-苄基甘氨酸乙酯(中间体2)粗品(76g，84％收率)，未经纯化直接用于后续反应。

LC-MS:194[M+1]⁺。

步骤2：将N-苄基甘氨酸乙酯(中间体2)(23g，0.12mol)和三乙胺(14.4g，0.14mol)于乙腈(250mL)中混合均匀，搅拌下向其中加入5-溴正戊酸乙酯(25g，0.12mol)。将反应混合物加热至回流，反应过夜至反应完成。减压浓缩后硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(V/V)：0-25％)，得到5-(苄基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)正戊酸乙酯(中间体3)(24g，62％收率)。

LC-MS:322[M+1]⁺。

步骤3：将5-(苄基(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)正戊酸乙酯(中间体3)(24g，75mmol)于THF(250mL)中混合均匀，搅拌下向其中加入60％的NaH(3.6g，90mmol)。反应混合物加热至70℃过夜反应。氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取数次。有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(V/V)：0-25％)，得到1-苄基-3-氧代氮杂环庚烷-4-羧酸乙酯(中间体4)(5g，24％收率)。

LC-MS:276[M+1]⁺。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.37-7.24(m,5H),4.15-4.00(m,2H),3.85(t,J＝7.2Hz,1H),3.66(s,2H),3.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.60-2.44(m,2H),2.01-1.80(m,2H),1.73-1.63(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤4：向1-苄基-3-氧代氮杂环庚烷-4-羧酸乙酯(中间体4)(5g，18.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入甲基异硫脲(3g，21.8mmol)和甲醇钠(3.9g，72.2mmol)。室温下，将反应混合物搅拌过夜。用1M HCl淬灭并调pH至7左右，乙酸乙酯萃取数次。有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到8-苄基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-醇(中间体5)(3.47g，63％收率)。

LC-MS:302[M+1]⁺。

步骤5：冰浴下，向8-苄基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-醇(中间体5)(3.1g，10.3mmol)的二氯甲烷(30mL)中加入二异丙基乙胺，接着是加入三氟甲磺酸酐(4.4g，15.6mmol)。氮气置换数次，氮气保护下室温搅拌过夜。反应混合物减压浓缩后硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(V/V)：0-50％)，得到8-苄基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体A)(800mg，18％收率)。

LC-MS:434[M+1]⁺。

实施例2：8-苄基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢嘧啶[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体B)的合成。

采用与实施例1类似的合成路线，以乙二醇单苄醚为原料，经醚化、卤代(例如溴代)、胺化、关环、磺酰化等步骤，得到8-苄基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢嘧啶[4,5-f][1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体B)。

LC-MS:436[M+1]⁺。

实施例3：8-苄基-2-(甲硫基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体C)的合成。

采用与实施例1类似的合成路线，以2-氨基乙酸甲酯盐酸盐为原料，经酰胺缩合、N-烷基化、关环、磺酰化等步骤，得到8-苄基-2-(甲硫基)-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体C)。

LC-MS:449[M+1]⁺。

实施例4：5-甲基-8-(8-甲基萘-1-基)-2-(甲巯基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体D)的合成。

采用与实施例1类似的合成路线，以8-甲基萘-1-胺为原料，经N-烷基化、胺化、关环、磺酰化等步骤，得到5-甲基-8-(8-甲基萘-1-基)-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体D)。

LC-MS:499[M+1]⁺。

实施例5：8-(8-氯萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体E)的合成。

采用与实施例4类似的合成路线，以8-氯萘-1-胺为原料，经N-烷基化、胺化、关环、磺酰化等步骤，得到8-(8-氯萘-1-基)-5-甲基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[5,4-e][1,4]二氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体E)。

LC-MS:519[M+1]⁺。

实施例6：9-苄基-2-(甲硫基)-5,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[4,5-c]氮杂环辛烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体F)的合成。

采用与实施例4类似的合成路线，以苄胺为原料，经N-烷基化、关环、磺酰化等步骤，得到9-苄基-2-(甲硫基)-5,6,7,8,9,10-六氢嘧啶并[4,5-c]氮杂环辛烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体F)。

LC-MS:448[M+1]⁺。

实施例7：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物1)的合成。

步骤1：(S)-4-(8-苄基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体7)的合成：

将8-苄基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基三氟甲磺酸酯(中间体A，制备方法参见实施例1)(2.8g，6.5mmol)于DMF(30mL)中混合均匀，向其中加入(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(1.7g，6.5mmol)和二异丙基乙胺(2.5g，19.5mmol)。将反应混合物升温至100℃反应1h，NH₄Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取数次。有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(洗脱剂：MeOH/CH₂Cl₂(V/V)：0-5％)，得到(S)-4-(8-苄基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体7)(3.2g，90％收率)。

LC-MS:543[M+1]⁺。

步骤2：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体8)的合成：

将(S)-4-(8-苄基-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体7)(2.2g，4mmol)于DCE(15mL)中混合均匀，加入氯甲酸-1-氯乙酯(1.73g，12mmol)。反应混合物于室温搅拌约0.5h。减压浓缩后，向残余物中加入MeOH(15mL)，加热至回流继续反应0.5h。反应化合物减压浓缩后，得到(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体8)粗品(1.8g，99％收率)，未经进一步纯化直接用于后续反应。

LC-MS:453[M+1]⁺。

步骤3：(S)-4-(4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-8(9H)-羧酸叔丁酯(中间体9)的合成：

将中间体8粗品(1.8g，4mmol)于乙醇(15mL)中混合均匀，加入Boc₂O(1.73g，8mmol)和三乙胺(2g，20mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩后硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚(V/V)：0-50％)，得到(S)-4-(4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-8(9H)-羧酸叔丁酯(中间体9)(2.0g，90％收率)。

LC-MS:553[M+1]⁺。

步骤4：4-((S)-4-((苄氧)羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲亚砜基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶[4,5-c]氮杂环庚烷-8-甲酸叔丁酯(中间体10)的合成：

冰浴下，将(S)-4-(4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-8(9H)-羧酸叔丁酯(中间体9)(2.0g，3.6mmol)于乙酸乙酯(15mL)中混合均匀，加入m-CPBA(850mg，3.4mmol)，维持该反应条件继续反应0.5h。Na₂S₂O₃水溶液淬灭并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，分液。有机层干燥后减压浓缩，得到4-((S)-4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-8(9H)-羧酸叔丁酯(中间体10)(1.57g，77％收率)粗品，未经进一步纯化直接用于后续反应。

LC-MS:569[M+1]⁺。

步骤5：4-((S)-4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-8(9H)-羧酸叔丁酯(中间体11)的合成：

冰浴下，将4-((S)-4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲亚磺酰基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-8(9H)-羧酸叔丁酯(中间体10)(1.57g，2.76mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.56g，4.83mmol)于甲苯(15mL)中混合均匀，加入t-BuONa(0.53g，5.52mmol)，维持反应温度继续搅拌反应0.5h。NH₄Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取数次。有机层干燥减压浓缩后柱层析(洗脱剂：EtOH/EA(V/V)：0-15％)，得到4-((S)-4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-8(9H)-羧酸叔丁酯(中间体11)(1.5g，88％收率)。

LC-MS:620[M+1]⁺。

步骤6：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体12)的合成：

冰浴下，将4-((S)-4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-8(9H)-羧酸叔丁酯(中间体11)(1.50g，2.42mmol)于CH₂Cl₂(15mL)中混合均匀，再向其中加入三氟乙酸，继续搅拌2h。向其中加入NaHCO₃水溶液调pH至8，乙酸乙酯萃取数次。有机层合并、干燥减压浓缩后，得到(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体12)(1.2g，95％收率)。

LC-MS:520[M+1]⁺。

步骤7：(S)-2-(氰甲基)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体13)的合成：

将(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体12)(580mg，1.12mmol)和1-溴-8-甲基萘(450mg，2.05mmol,1.2eq)于甲苯(15mL)中混合均匀，氮气置换后，加入Cs₂CO₃(1.1g，3.37mmol)、RuPhos(104mg，0.23mmol)和Pd₂dba₃(102mg，0.11mmol)。N₂保护下加热至回流，搅拌反应过夜。冷却至室温过滤，滤液浓缩后，硅胶柱层析纯化(洗脱液：EtOH/EA(V/V)：0-15％)，得到(S)-2-(氰甲基)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体13)(350mg，47％收率)。

LC-MS:660[M+1]⁺。

步骤8：2-((S)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体14)的合成：

将(S)-2-(氰甲基)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体13)(350mg，0.53mmol)于MeOH(5mL)中混合均匀，氮气保护下，加入10％Pd/C(35mg)。氢气置换后，氢气球加压室温反应约4h。过滤，滤液减压浓缩后，得到2-((S)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体14)(200mg，72％收率)。

LC-MS:526[M+1]⁺。

步骤9：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物1)的合成：

冰浴下，将2-((S)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(中间体14)(200mg，0.38mmol)和二异丙基乙胺(147mg，1.14mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中混合均匀，向其中滴加丙烯酰氯(45mg，0.5mmol)。维持反应温度，继续搅拌反应约20min。用NaHCO₃溶液淬灭并调pH至8，二氯甲烷萃取数次。有机层合并干燥，减压浓缩后用prep-HPLC分离纯化，得到2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物1)(26mg，12％收率)。

LC-MS:580[M+1]⁺。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.73-7.69(m,2H),7.44-7.30(m,3H),7.23-7.17(m,1H),6.87(brs,1H),,6.19(d,J＝16.5Hz,1H),5.78(d,J＝10.5Hz,1H),5.01-4.80(m,1H),4.38(t,J＝18.0Hz,2H),4.23-4.12(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.72-3.56(m,3H),3.14-2.85(m,6H),2.84-2.72(m,4H),2.28(d,J＝4.6Hz,3H),2.17-2.11(m,2H),2.00-1.83(m,4H),1.68-1.49(m,4H)。

实施例8：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)的合成。

中间体13’的合成：氮气保护下，向(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂

-4-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(425mg,0.82mmol)和1-溴-8-氯萘(200mg,0.82mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入Cs₂CO₃(802mg,2.46mmol)、Ruphos(100mg,0.21mmol)和Pd₂dba₃(100mg,0.10mmol)。搅拌均匀后，氮气保护下，升温至回流搅拌反应过夜。过滤，滤液浓缩后硅胶柱层析(洗脱液:MeOH:CH₂Cl₂,从0-5％)，得到中间体13’(50mg,9％收率)。

LC-MS:[M+H]⁺＝680。

中间体14’的合成：氮气保护下，向(S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂

-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(50mg,0.073mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入10％Pd/C(5mg)。氢气置换后，氢气球加压室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩后得到黄色固体中间体14’(40mg,99％收率)。

LC-MS:[M+H]⁺＝546。

化合物3的合成：冰浴下，向2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂

-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(35mg,0.064mmol)和DIPEA(16.5mg,0.128mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入丙烯酰氯(6.4mg,0.071mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。0℃继续搅拌反应1小时，接着用饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取2次，每次50mL。有机层合并后无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备液相制备(系统:Waters 2767/2545/2489；柱子:Inertsil ODS-3 10um 20×250nm；流动相:水(0.1％甲酸)-乙腈；B％35％-50％,10min)冻干得到2-((S)-1-丙烯酰基-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂/>

-4-基)哌嗪-2-基)乙腈化合物3(3.5mg,9.2％收率)。

LC-MS:[M+H]⁺＝600。

¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.88(dd,J＝8.0,3.4Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.56-7.38(m,3H),7.29-7.25(m,2H),6.83(brs,1H),6.17(d,J＝14.8Hz,1H),5.78(d,J＝14.9Hz,1H),5.33(t,J＝4.8Hz,1H),4.91-4.80(m,1H),4.31-4.10(m,6H),3.66-3.51(m,3H),3.09-2.65(m,7H),2.03-1.97(m,6H),1.85-1.65(m,3H),1.45-1.35(m,2H)。

实施例9：2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物75)的合成。

冰浴下，向2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[4,5-c]氮杂

-4-基)哌嗪-2-基)乙腈中间体14’(90mg,0.165mmol)和DIPEA(64mg,0.495mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入2-氟丙烯酸(18mg,0.198mmol)和HBTU(75mg,0.198mmol)。自然升至室温继续反应2小时，饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取2次，每次50mL。有机层合并后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备HPLC制备(系统:Waters 2767/2545/2489；柱子:Waters X-Bridge Prep C8 OBD10um 19*150mm；流动相:水(0.1％NH₄HCO₃)-ACN；B％53％-53％10min)，冷冻干燥后得2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂/>

-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物75)(4.89mg,4.8％收率)。

LC-MS:[M+H]⁺＝618。

¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(dd,J＝7.8,3.3Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.49-7.23(m,3H),5.49-5.11(m,2H),4.89(brs,1H),4.40-4.10(m,3H),4.02-3.95(m,1H),3.74-3.56(m,2H),3.16-2.65(m,8H),2.29(s,3H),2.19-1.93(m,3H),1.93-1.75(m,2H),1.73-1.40(m,4H)。

实施例10：2-氟-1-((S)-3-甲基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮(化合物97)的合成：

中间体2的合成：冰浴下，氮气保护下向4-羟基-2-(甲巯基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂

-8-甲酸叔丁酯(840mg,2.7mmol)的CH₂Cl₂(30mL)溶液中加入DIPEA(697mg,5.4mmol)，随后加入三氟甲磺酸酐(1140mg,4.1mmol)。维持反应温度0℃继续搅拌反应2小时。反应混合物浓缩后用DMF(10mL)稀释，然后加入(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯(1260mg,5.4mmol)和DIPEA(916mg,7.1mmol)。升温至100℃搅拌反应1小时。加入水淬灭，二氯甲烷萃取数次。有机层合并后无水硫酸钠干燥减压浓缩后硅胶柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚从0-50％)得到中间体2(550mg,39％收率)。

LCMS:[M+H]⁺＝528。

中间体3的合成：

于0℃向(S)-4-(4-((苄氧基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲巯基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂

-8-甲酸叔丁酯中间体2(550mg,1.04mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中分批加入m-CPBA(275mg,1.36mmol)。维持反应温度在0℃左右继续搅拌2小时。反应完成后，加入水(100mL)稀释。用Na₂CO₃调pH 8左右，分液。水层用乙酸乙酯提取数次。有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，硅胶柱层析(洗脱剂:甲醇:乙酸乙酯从0-10％)得到白色固体中间体3(470mg,83％收率)。

LCMS:[M+H]⁺＝544。

中间体4的合成：

向4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲砜基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂

-8-甲酸叔丁酯中间体3(480mg,0.88mmol)和(S)-(1-甲基吡咯-2-基)甲醇(202mg,1.76mmol)的甲苯(10mL)混合溶液中加入t-BuONa(186mg,1.94mmol)。维持反应温度在0℃左右搅拌反应约2小时。反应混合物用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释，分离有机层，饱和食盐水反萃(50mL)1次，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后硅胶柱层析(洗脱剂:甲醇:乙酸乙酯,甲醇％＝0-10％)得到目标产物中间体4(410mg,78％收率)。

LCMS:[M+H]⁺＝595。

中间体5的合成：

冰浴下，向4-((S)-4-((苄氧基)羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-5,6,7,9-四氢-8H-嘧啶并[4,5-c]氮杂

-8-甲酸叔丁酯中间体4(410mg,0.69mmol)的二氯甲烷(4.6mL)溶液中加入TFA(4.6mL)。将反应混合物于0℃搅拌约1小时。将反应混合物倾入NaHCO₃溶液中，二氯甲烷萃取数次。合并有机相无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后得到黄色固体中间体5(320mg,94％收率)。

LCMS:[M+H]⁺＝495。

中间体7的合成：

与化合物1中中间体14合成类似的方式，依据示列所示反应路线可以得到中间体7。

2-氟-1-((S)-3-甲基-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮(化合物97)的合成：

冰浴下，向2-((S)-4-(8-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂

-4-基)哌嗪-2-基)乙腈中间体7(35mg,0.068mmol)和2-氟丙烯酸(7.4mg,0.08mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DIPEA(26.6mg,0.206mmol)和HBTU(51.6mg,0.136mmol)。将反应混合物自然升至室温并搅拌过夜，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取2次，每次50mL。合并有机相减压浓缩后用制备型HPLC(系统:Waters 2767/2545/2489；柱子:Inertsil ODS-3 10um 20×250nm；流动相:水(0.1％甲酸)-乙腈；B％45％-50％,10min)制备，冷冻干燥后得到化合物97(21mg,61％收率).

LCMS:[M+H]⁺＝598。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73-7.67(m,2H),7.44-7.28(m,3H),7.23-7.17(m,1H),5.35-5.18(m,2H),4.40-4.32(m,1H),4.24-4.19(m,1H),4.09-3.93(m,4H),2.99-2.87(m,2H),2.77-2.74(m,4H),2.65-2.59(m,1H),2.34(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.05-1.80(m,3H),1.76-1.49(m,3H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H)。

实施例11：1-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟-2-丙烯-1-酮(化合物98)的合成。

中间体7’的合成：与化合物3中中间体14合成类似的方式，依据示列所示反应路线可以得到中间体7’。

1-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂环庚烷-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氟-2-丙烯-1-酮(化合物98)的合成：

冰浴下，向2-((S)-4-(8-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯-2-基)甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-c]氮杂

-4-基)哌嗪-2-基)乙腈7’(36mg,0.066mmol)和2-氟丙烯酰基(7.4mg,0.08mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DIPEA(26.6mg,0.206mmol)和HBTU(51.6mg,0.136mmol)。将反应混合液室温搅拌过夜，接着用饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取2次，每次50mL。合并有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备液相色谱制备(系统:Waters 2767/2545/2489；柱子:Inertsil ODS-3 10um20×250nm；流动相:水(0.1％甲酸)-乙腈；B％35％-50％,10min)，冷冻干燥后得化合物98(6mg,14.7％收率)。

LC-MS:[M+H]⁺＝618。

¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.51-7.38(m,3H),7.28-7.20(m,1H),5.34-5.17(m,2H),4.28-4.14(m,3H),4.00-3.97(m,3H),2.97-2.87(m,3H),2.75-2.63(m,2H),2.33-2.32(m,1H),2.28(s,3H),2.17–1.74(m,7H),1.70–1.44(m,4H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),0.87-0.84(s,1H)。

本发明的其他化合物的合成。

采用与上述实施例1-11中类似的合成方法，从对应的关键中间体A、B、C、D、E、F及相应的异构体(特别是基于R₁的差向异构体)原料出发，得到以下化合物。

以下生物学实验可以用于检测本发明化合物的生物学活性。

实验例1：ERK蛋白磷酸化试验。

为了在细胞水平上考察本发明的化合物对KRAS G12C蛋白的抑制活性，选用ERK蛋白磷酸化试验进行评价。

(1)将表达KRAS G12C蛋白的H358细胞(ATCC，CRL-5807)按照6000个细胞/孔的浓度接种于多聚赖氨酸包被的384孔细胞培养板中(Corning，BD356663)，培养基成分为RPMI1640(Gibco，A10491-01)，10％FBS(Gibco，10099141C)和1％Pen/Strep(Gibco，15140-122)，于5％CO₂细胞培养箱中培养16小时；用Echo550将梯度稀释的化合物加入到细胞培养基中，DMSO终浓度为0.5％，继续培养3小时；之后加入40μL/孔的8％多聚甲醛(Solarbio，P1112)，室温孵育20分钟；PBS洗一次后加入40μL/孔冷的100％甲醇，室温下渗透10分钟；PBS洗一次后加入20μL/孔的封闭液(LI-COR，927-40000)，室温封闭1小时；之后用封闭液按1:1000稀释兔抗phospho-p44/42MAPK(T202/Y204)抗体(CST，4370S)，按1:2000稀释鼠抗GAPDH(D4C6R)抗体(CST，97166S)，按20μL/孔加入细胞中，于4℃封闭过夜；PBST洗3次，每次孵育2分钟，之后用封闭液按1:1000稀释羊抗兔800CW抗体(LI-COR，926-32211)和羊抗鼠680RD抗体(LI-COR，926-68070)，按20μL/孔加入细胞中，室温下孵育45分钟；PBST洗3次，每次孵育2分钟，最后将细胞培养板倒扣离心，1000rpm，1分钟之后，用Odyssey CLx读取荧光信号值。

(2)数据由XLFit 5.0按4参数公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC₅₀-X)*HillSlope))拟合计算IC₅₀值，其结果如表1所示。

“A”为IC₅₀<1μM；“B”为IC₅₀≥1μM；

表1.抑制KRAS G12C蛋白介导的下游信号(p-ERK)磷酸化活性结果

由上表数据可以看出，本发明的大多数化合物均可以有效抑制KRAS G12C蛋白介导的H358细胞下游信号(p-ERK)磷酸化，可以用作KRAS G12C蛋白抑制剂。

实验例2：肿瘤细胞体外3D培养细胞增值抑制试验。

为了考察本发明的化合物抗肿瘤活性，我们测试了代表性化合物对KRAS G12C突变肿瘤细胞H358的增殖抑制活性。

1)试剂、耗材和设备信息

2)细胞培养

a)第1天，将种子细胞放入T75烧瓶中。

b)第3天，取出培养基，并用DPBS冲洗一次，

c)在室温(RT)或37℃下用2mL TrypLE^TMExpress酶对细胞进行Trpsinize，直至细胞脱离。

d)加入5mL新鲜培养基，悬浮细胞，然后在室温下以1000rpm离心5分钟。

e)丢弃上清液，并用5mL新鲜培养基重悬细胞，通过Countess^TMII计数细胞。

f)将细胞种回到T75烧瓶中进行进一步培养，或放入用于3D细胞增殖测定的测定板中。

3)3D细胞增殖测定实验步骤

a)第1天。用Echo将200nl稀释的化合物(受试化合物从1uM浓度开始，3倍梯度稀释)加入每个孔中。按照600个细胞/孔的密度接种到384孔板中，每孔40μl培养基,DMSO终浓度为0.5％。

b)第4天。向每个孔中添加3D CTG试剂，在室温下摇动1h。

c)使用Envision记录信号

4)数据分析

a)使用0.5％DMSO和培养基空白对照数据进行测试稳健性检查：

H＝均值(DMSO)；L＝均值(培养基)

SD(H)＝STDEV(DMSO)；SD(L)＝STDEV(Medium)

CV％(DMSO)＝100*(SD DMSO/均值DMSO)

CV％(培养基)＝100*(SD培养基/均值培养基)

S/B＝均值DMSO/均值培养基，

Z’＝1-3*(SD DMSO+SD培养基)/(均值DMSO-均值培养基)

细胞活力抑制，％＝(均值_H-样本)/(均值_H-均值_L)x 100

b)根据非线性回归方程拟合cpd IC50：

Y＝峰谷值+(峰顶值-峰谷值)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))

X：化合物浓度的对数

Y：抑制百分数(％inh)

峰顶值和峰谷值：平台期单位与Y相同

logIC50：与X相同的对数单位

HillSlope：坡度系数或Hill坡度

5)受试化合物对H358肿瘤细胞增殖抑制作用如下表所示。

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Claims

1.一种具有式IF结构的化合物：

或其药学上可接受的盐或其任意比例的混合物，其中：

X₀为-N＝；

X₁为-C(R₈)₂-；

R₁为C₁-C₆烷基；且R₁结构中的氢任选地被0至多个R₉取代；分别连接两个相邻碳原子的两个R₉连同与其相连的碳原子一起形成3-8元饱和的杂脂环，所述杂脂环含有1个杂原子，所述杂原子为N；

R₃为C₆-C₁₀芳基或5-10元杂芳基；且R₃结构中的氢任选地被0至多个R₉取代；每一个R₉各自独立地为卤素、C₁-C₆烷基或羟基；

每一个R₂各自独立地为氢、氘或C₁-C₆烷基

每一个R₆各自独立地为C₁-C₆烷基；且R₆结构中的氢任选地被氰基取代；

每一个R₈各自独立地为氢、氘或C₁-C₆烷基；

R₄为氢、氘、卤素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R₅和R_5’各自独立地为氢、氘、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₄烷氨基-C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷氨基-C₁-C₆烷基；

n和m各自独立地为0、1或2。

2.根据权利要求1所述的具有式IF结构的化合物，其为选自下列结构的化合物：

3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的具有式IF结构的化合物或其药学上可接受的盐或其任意比例的混合物。