CN114555586B - Krasg12c蛋白抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Krasg12c蛋白抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

属于药物化学领域，涉及新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途。具体而言，提供了一种具有式(I)结构的化合物，其可以作为高效的KRAS G12C蛋白抑制剂，具有抗肿瘤、抗增生性疾病、抗炎、抗自身免疫性疾病等多种药理活性。
Figure DDA0003584082850000011

Description

KRASG12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途
相关申请的引用
本发明要求2019年10月10日在中国提交的，名称为“新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途”、申请号为201910959491.5的发明专利申请以及2019年11月15日在中国提交的，名称为“新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂及其制备方法和用途”、申请号为201911120362.3的发明专利申请的优先权，并通过引用方式将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及一种新颖的KRAS G12C蛋白抑制剂，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途，特别是在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRASG12C蛋白介导的疾病的药物和/或用于诊断上述疾病的造影剂和/或示踪剂中的用途。
背景技术
RAS代表一组具有189个氦基酸(21kDa分子量)的彼此密切相关的单体球状蛋白质，其与质膜相关联并结合GDP或GTP。RAS发挥分子开关的作用。当RAS包含已结合的GDP时，其处于静止或关闭位置，并且是“非活性的”。当对暴露于某些促生长刺激条件下的细胞产生应笞时，诱导RAS以便将其已结合的GDP交换成GTP。在已结合GTP的情况下，将RAS“开启”并能够使其与其他蛋白质(其“下游靶标”)相互作用且加以激活。RAS蛋白本身具有非常低的将GTP水解回GDP，从而将自身转变为关闭状态的固有能力。将RAS关闭需要被称为GTP酶激活蛋白(GAP)的外源性蛋白质，其与RAS相互作用并极大地加速了由GTP向GDP的转化。影响RAS与GAP相互作用或者影响RAS将GTP转化回GDP的任何突变都将造成蛋白质的长期激活以及因此而传导至细胞的长期信号，该信号命令细胞持续生长和分裂。由于这些信号造成细胞生长和分裂，因此过度活跃的RAS信号传导可能最终导致癌症。
关于RAS蛋白抑制剂的研究一直以来都存在很大挑战，究其原因主要在于RAS和GDP、GTP之间的亲和性很强，能够达到皮摩尔级别，并且细胞内GTP浓度较高，因此竞争性抑制剂难于减弱RAS蛋白与GTP的结合；同时，RAS蛋白的表面比较平滑，缺少有效的小分子结合位点。RAS蛋白多年来一直被认为是″不可成药″的靶点。持续新技术的出现促进了针对RAS靶点的新治疗方法的出现。目前，针对RAS靶点信号通路抑制剂的研究主要集中在以下几个方面：直接作用于RAS蛋白、阻止RAS与GTP的结合、作用于上下游信号、抑制RAS与效应蛋白的相互作用、减少RAS的定位、抑制GTP酶的活性以及合成致死等。
RAS亚家族中最著名的成员是HRAS、KRAS和NRAS，主要是因为其与许多类型的癌症有关。RAS基因的三种主要同种型(isoform)(HRAS、NRAS或KRAS)中的任何一种发生突变都是人类肿瘤发生中最常见的事件。研究发现，大约30％的人类肿瘤在RAS基因中携带一些突变。引人注目的是，在25-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，发生在NRAS和HRAS家族成员中的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。除此之外，KRAS的突变最常见于结直肠癌(45％)、肺癌(35％)以及胰腺癌(95％)。最常见的KRAS突变位于P环中的残基G12和G13以及残基Q61。研究表明，RAS基因的突变与许多癌症有关，并且99％的突变都发生在12和13位上的甘氦酸以及61位上的谷氦酸(参见Y.Pylayeva-Gupta，et al.，RAS oncogenes：weaving a tumorigenic web[J]，Nature reviews cancer，2011，11：761-774)。
G12C蛋白是一种KRAS基因发生G12C突变(简称KRAS G12C)后产生的蛋白，具体为12位由甘氦酸(G)突变为半胱氦酸(C)。KRAS G12C是KRAS基因中发生率最高的一种突变形式，在大约13％的癌症发生，大约43％的肺癌发生，以及几乎100％的MYH相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)中已经发现这种突变。近年来，针对G12C蛋白已经开发出一系列抑制剂。例如，Nature报道了一种带有亲电基团(如乙烯磺酰基、丙烯酰基)的抑制剂，共晶结果显示出一个之前从未发现过的变构结合口袋，其可以导致RAS中Switch I及Switch II结构的改变，可以减弱KRAS(G12C)蛋白和GTP的结合(参见J.M.Ostrem，et al.，K-Ras(G12C)inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions[J]，Nature，2013，503：548-551)。Cell报道了一类化合物，其具有更好的抑制G12C蛋白的作用，并且在小鼠体内实验中也获得了较好的结果(参见M.R.Janes，et al.，Targeting KRASMutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor[J]，Cell，2018，172(3)：578-589)。部分候选化合物也已经进入了临床研究并取得了初步的临床疗效，如Mirati公司的MRTX849和Amgen公司的AMG-510等。
Figure SMS_1
尽管针对KRAS G12C靶点已有一些候选化合物进入临床研究阶段，但早期的候选化合物普遍存在一些制约其成药性的问题，例如活性较低，临床用药剂量过大，代谢过快，存在较高的肝首过效应等。因此，仍然需要开发一些具有更高的活性、更好的药代特性或者能够通过血脑屏障的新型化合物，以便进一步提高疗效，更好地满足临床需求，应对大量出现的脑转移患者(大约40％的非小细胞肺癌患者会出现脑转移进展，但包括MRTX849和AMG-510在内的现有临床候选化合物均把这些患者排除在外)，更广泛地惠及癌症病人。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一类对于KRAS G12C蛋白具有抑制作用的新颖的化合物，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物：
Figure SMS_2
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，其中，
X为-CR6＝或-N＝；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
每一个R1各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基；且R1结构中的氢任选地被0至多个R7取代；
每一个R2各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
每一个R3各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；且R3结构中的氢任选地被0至多个R7取代；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氦基烷基、环烷氦基烷基、氦基、羟基或卤代烷基；且R4、R5和R5’结构中的氢任选地被1至多个取代基取代，每一个所述取代基各自独立地为氘、卤素、氦基、羟基、烷氧基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氦基或氰基；
R6为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
m、n、p和q各自独立地为0、1或2。
第二方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物，其选自：
(1)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(2)2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(3)(E)-4-(环丙氦基)-1-((S)-2-甲基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-丁烯-1-酮；
(4)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(5-(甲基-d3)异喹啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(5)2-氟-1-((S)-2-甲基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；
(6)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-(甲基-11C)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(7)2-氟-1-((S)-3-甲基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；
(8)1-((S)-3-甲基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；
(9)2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(8-(甲基-11C)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(10)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-(甲基-13C)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(11)2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(8-(甲基-13C)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(12)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-(甲基-14C)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(13)2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(8-(甲基-14C)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(14)2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(5-(甲基-14C)异喹啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(15)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(5-(甲基-13C)异喹啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(16)2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(7-(5-(甲基-13C)异喹啉-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(17)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(18)2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈；
(19)2-((S)-1-((E)-4-(环丙氦基)-2-丁烯酰基)-4-(2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(20)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(5-氯异喹啉-4-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(21)1-((S)-2-甲基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；
(22)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-(甲基-11C)萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(23)2-氟-1-((S)-3-甲基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；
(24)1-((S)-3-甲基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-丙烯-1-酮；
(25)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-(甲基-11C)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(26)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-(甲基-13C)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(27)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-11C)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(28)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-13C)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(29)2-((S)-1-(2-氟丙烯酰基)-4-(2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-(甲基-14C)萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(30)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5-甲基异喹啉-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(31)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5-(甲基-13C)异喹啉-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(32)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(5-(甲基-14C)异喹啉-4-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(33)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-(乙基-2，2，2-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(34)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(乙基-2，2，2-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(35)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-(乙基-d5)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(36)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(乙基-d5)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(37)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-(异丙基-d7)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(38)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(异丙基-d7)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(39)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-(甲基-14C)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(8-甲基萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(40)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-14C)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；
(41)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；和
(42)2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-甲基萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈。
第三方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物的制备方法，其包括下列步骤：
1)化合物I-1和化合物I-2反应，得到化合物I-3；
Figure SMS_3
2)化合物I-3和化合物I-4反应，得到化合物I-5；
Figure SMS_4
3)化合物I-5经脱保护反应，得到化合物I-6；
Figure SMS_5
4)化合物I-6和化合物I-7反应，得到具有式I结构的化合物；
Figure SMS_6
其中，Y1和Y2各自独立地为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、硼酸酯、卤化锌基、卤化镁基或卤化锡基；Z为羟基、溴或氯；PG代表保护基团；X、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R5′、m、n、p和q如式I中所定义。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述具有式I结构的化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，以及药学上可接受的载体。
第五方面，本发明提供了一种造影剂组合物，其包含上述具有式I结构的化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，以及药学上可接受的载体。
第六方面，本发明提供了一种示踪剂组合物，其包含上述具有式I结构的化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，以及药学上可接受的载体。
第七方面，本发明提供了上述具有式I结构的化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物、造影剂组合物或示踪剂组合物，其用作KRAS G12C蛋白抑制剂。
第八方面，本申请提供了上述具有式I结构的化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的药物中的用途。
第九方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体。
第十方面，本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述具有式I结构的化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
第十一方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述具有式I结构的化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物或者上述药物联合形式施用于对其有需求的个体。
第十二方面，本申请提供了上述具有式I结构的化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述造影剂组合物在制备用于诊断至少部分由KRASG12C蛋白介导的疾病的造影剂试剂盒中的用途。
第十三方面，本申请提供了上述具有式I结构的化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述示踪剂组合物在制备用于诊断至少部分由KRASG12C蛋白介导的疾病的示踪剂试剂盒中的用途。
发明的效果
本发明提供了一种结构新颖的式I化合物，其可以作为高效的KRAS G12C蛋白抑制剂，具有抗肿瘤、抗增生性疾病、抗炎、抗自身免疫性疾病等多种药理活性。
附图说明
图1示出了受试化合物对裸小鼠NCI-H358肿瘤生长抑制曲线。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下。
“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的具有式I结构的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括但不限于本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括但不限于三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括但不限于二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。术语“溶剂化物”包括“水合物”。常见的溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“水合物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与水通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的水合物包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
术语“异构体”是指具有相同原子数和原子类型因而具有相同分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
术语“立体异构体”是指由分子中的原子因空间排列方式不同而产生的异构体，包括“构型异构体”和“构象异构体”两大类。术语“构型异构体”是指分子中的原子因不同空间排列而产生的异构体，包括“顺反异构体”和“旋光异构体”两大类。术语“顺反异构体”是指位于双键或环系两侧的原子(或基团)因相对于参考平面的位置不同而产生的异构体，在顺式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的同侧，在反式异构体中原子(或基团)位于双键或环系的异侧，其中的“双键”一般指碳碳双键，也包含碳氮双键和氮氮双键。术语“旋光异构体”是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其他化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、邑谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性邑谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种R和S对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括但不限于通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“同位素标记物”是指将结构中的特定原子替换为其同位素原子而形成的化合物。除非另外指出，本发明的化合物中包括H、C、N、O、F、P、S、Cl的各种同位素，如2H(D)、3H(T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36S和37Cl。
术语“前药”是指在适用于个体后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于个体时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，X和Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当X为氢时，Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当Y为氢时，X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生，也可能不发生。该描述包括发生该事件或情况和不发生该事件或情况。例如，乙基“任选地”被卤素取代，是指乙基可以是未取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或全取代的(CF2CF3)；5～10元芳基或杂芳基“任选地”被1至3个R取代，是指5～10元芳基或杂芳基可以是未取代的，也可以是被1至3个R取代的。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代基或取代模式。
术语“1，8-双取代”是指在由两个六元环组成的稠合双环(例如，萘环、四氢萘环、喹啉环、异喹啉环、苯并四氢吡啶环等)体系中，当存在两个以上取代基时，其中的两个取代基分别连接处于异环同侧的α位环原子。相应地，“1，4-双取代”对应同环异侧的取代方式，“1，5-双取代”对应异环异侧的取代方式。可以理解的是，“1，8-双取代”仅用于说明两个取代基采用异环同侧的取代方式，而并非限定这两个取代基必须连接环系的1位和8位，因为环系的编号顺序会因杂原子的存在而发生变化，例如，当喹啉环上处于异环同侧的2个α位环原子同时连接取代基时，虽然这两个环原子分别位于4位和5位，但本领域仍习惯将与其相连的两个取代基视为以“1，8-双取代”形式存在，而非“4，5-双取代”。
Figure SMS_7
术语“卤素”是指位于元素周期表第VII主族的氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
术语“氰基”是指一价基团-CN。
术语“羟基”是指一价基团-OH。
术语“氦基”是指一价基团-NH2，其中的两个氢任选地被本发明中所描述的取代基取代。
术语“羰基”是指二价基团-C(＝O)-。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的烃基，其仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核或其他基团，优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基；常见的烷基包括但不限于甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、叔丁基(-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、新戊基(-CH2C(CH3)3)等。
术语“杂烷基”是指一价的直链或支链的基团，其链原子由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核或其他基团；常见的杂烷基包括但不限于甲氧基甲基(MOM，-CH2OCH3)、甲氧基乙基(MOE，-CH2CH2OCH3)、甲氧基丙基(MOP，-CH2CH2CH2OCH3)、甲硫基甲基(MTM，-CH2SCH3)、甲硫基乙基(MTE，-CH2CH2SCH3)、甲氦基甲基(MAM，-CH2NHCH3)、二甲氦基甲基(DMAM，-CH2N(CH3)2)等。术语“烷氧基烷基”、“烷硫基烷基”和“烷氦基烷基”均为术语“杂烷基”的具体形式。
术语“卤代烷基”是指一价的直链或支链的烷基，其含有至少一个卤素原子，不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核或其他基团，优选C1-6卤代烷基，更优选C1-4卤代烷基；常见的卤代烷基包括但不限于氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、1，2-二氟乙基(-CHFCH2F)、2，2，2-三氟乙基(-CH2CF3)、氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3)等。
术语“氰基烷基”是指一价的直链或支链的烷基，其含有至少一个氰基，除氰基以外不含有不饱和度，并且通过一个单键连接至母核或其他基团，优选C1-6氰基烷基，更优选C1-4氰基烷基；常见的氰基烷基包括但不限于氰甲基(-CH2CN)、二氰基甲基(-CH(CN)2)、1-氰乙基(-CH(CN)CH3)、2-氰乙基(-CH2CH2CN)等。
术语“烯基”是指一价的直链或支链的烃基，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个碳碳双键，并且通过一个与双键连接的单键连接至母核或其他基团，优选C2-6烯基，更优选C2-4烯基；常见的烯基包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯-1-基(-CH＝CH-CH3)、1-丁烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH3)、1-戊烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH2-CH3)、1，3-丁二烯-1-基(-CH＝CH-CH＝CH2)、1，4-戊二烯-1-基(-CH＝CH-CH2-CH＝CH2)等。
术语“炔基”是指一价的直链或支链的烃基，其仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个碳碳三键，并且通过一个与三键连接的单键连接至母核或其他基团，优选C2-6炔基，更优选C2-4炔基；常见的炔基包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔-1-基(即丙炔基)(-C≡C-CH3)、1-丁炔-1-基(即丁炔基)
Figure SMS_8
戊炔-1-基/>
Figure SMS_9
1，3-丁二炔-1-基(-C≡C-C≡CH)、1，4-戊二炔-1-基/>
Figure SMS_10
等。
术语“烷氧基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氧原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核或其他基团，优选C1-6烷氧基，更优选C1-4烷氧基；常见的烷氧基包括但不限于甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“卤代烷氧基”是指一价的直链或支链的烷氧基，其含有至少一个卤素原子，不含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核或其他基团，优选C1-6卤代烷氧基，更优选C1-4卤代烷氧基；常见的卤代烷氧基包括但不限于氟甲氧基(-OCH2F)、二氟甲氧基(-OCHF2)、三氟甲氧基(-OCF3)、2，2，2-三氟乙氧基(-OCH2CF3)、五氟乙氧基(-OCF2CF3)等。
术语“烷氦基”是指一价的直链或支链的基团，其仅由碳原子、氢原子和氮原子构成，不含有不饱和度，并且通过一个与氮原子相连的单键连接至母核或其他基团，优选C1-6烷氦基，更优选C1-4烷氦基；常见的烷氦基包括但不限于甲氦基(-NHCH3)、二甲氦基(-N(CH3)2)、乙氦基(-NHCH2CH3)、二乙氦基(-N(CH2CH3)2)、正丙氦基(-NHCH2CH2CH3)、异丙氦基(-NHCH(CH3)2)等。
术语“烷基酰基”是指一价的直链或支链的基团，其由烷基和羰基连接而成，除羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核或其他基团；常见的烷基酰基包括但不限于甲酰基(-C(＝O)H)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、正丙酰基(-C(＝O)CH2CH3)、正丁酰基(-C(＝O)CH2CH2CH3)、异丁酰基(-C(＝O)CH(CH3)2)、正戊酰基(-C(＝O)CH2CH2CH2CH3)、新戊酰基(-C(＝O)C(CH3)3)等。
术语“烷基酰氧基”是指一价的直链或支链的基团，其由烷基酰基和氧原子连接而成，除羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至母核或其他基团；常见的烷基酰氧基包括但不限于甲酰氧基(-OC(＝O)H)、乙酰氧基(-OC(＝O)CH3)、正丙酰氧基(-OC(＝O)CH2CH3)、正丁酰氧基(-OC(＝O)CH2CH2CH3)、异丁酰氧基(-OC(＝O)CH(CH3)2)、正戊酰氧基(-OC(＝O)CH2CH2CH2CH3)、新戊酰氧基(-OC(＝O)C(CH3)3)等。
术语“烷氧基羰基”是指一价的直链或支链的基团，其由烷氧基和羰基连接而成，除羰基以外不含有不饱和度，并且通过一个与羰基相连的单键连接至母核或其他基团；常见的烷氧基羰基包括但不限于甲氧羰基(-C(＝O)OCH3)、乙氧羰基(-C(＝O)OCH2CH3)、正丙氧羰基(-C(＝O)OCH2CH2CH3)、异丙氧羰基(-C(＝O)OCH(CH3)2)、正丁氧羰基(-C(＝O)OCH2CH2CH2CH3)、叔丁氧羰基(-C(＝O)OC(CH3)3)等。
术语“烷基亚磺酰氦基”是指一价的直链或支链的基团，其由烷基和二价基团-S(＝O)NH-连接而成，除亚砜基(-S(＝O)-)以外不含有不饱和度，并且通过一个与氮原子相连的单键连接至母核或其他基团；常见的烷基亚磺酰氦基包括但不限于甲亚磺酰氦基(-NHS(＝O)CH3)、乙亚磺酰氦基(-NHS(＝O)CH2CH3)等。
术语“环烷基”(或“脂环”)是指一价的单环的非芳香族环系，其仅由碳原子和氢原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团，优选C3-8环烷基，更优选C3-6环烷基；常见的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢萘基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”(或“杂脂环”)是指一价的单环的非芳香族环系，其环原子由碳原子及选自氮、氧、硫和磷的杂原子构成，并且通过一个单键连接至母核或其他基团，优选3-8元杂环烷基，更优选3-6元杂环烷基；常见的杂环烷基包括但不限于环氧乙烷基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-4-基、吗啉-1-基等。
术语“甲基-d3”(或“氘代甲基”)是指一价基团-CD3，其通过将甲基中的氢(H)全部替换为氘(D)而得。同理，术语“乙基-d5”(或“氘代乙基”)是指一价基团-CD2CD3；术语“异丙基-d7”(或“氘代异丙基”)是指一价基团-CD(CD3)2。
术语“甲基-14C”是指一价基团-14CH3，其通过将甲基中的12C替换为14C而得。同理，术语“甲基-13C”是指一价基团-13CH3；术语“甲基-11C”是指一价基团-11CH3。
在本说明书中提到的“实施方案”、“一项实施方案”、“一些实施方案”、“某些实施方案”或“部分实施方案”，是指在至少一项实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在说明书中不同位置出现的“在一项实施方案中”或“在一些实施方案中”或“在另一项实施方案中”或“在某些实施方案中”或“在部分实施方案中”不必全部指代同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
术语“包括(comprise/contain/include/have)”及其英文变体例如“包括(comprises/contains/includes/has)”和“包括(comprising/containing/including/having)”应解释为开放式的的意义，即“包括但不限于”。
应当理解，除非另有明确规定，在本说明书和权利要求书中提及的单数形式“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)也包括复数对象。例如，包括“催化剂”的反应可以包括一种催化剂，或者包括两种或多种催化剂。
[通式化合物]
本发明提供了一种式I化合物：
Figure SMS_11
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，其中，
X为-CR6＝或-N＝；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
每一个R1各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基；且R1结构中的氢任选地被0至多个R7取代；
每一个R2各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
每一个R3各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；且R3结构中的氢任选地被0至多个R7取代；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氦基烷基、环烷氦基烷基、氦基、羟基或卤代烷基；且R4、R5和R5’结构中的氢任选地被1至多个取代基取代，每一个所述取代基各自独立地为氘、卤素、氦基、羟基、烷氧基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氦基或氰基；
R6为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
m、n、p和q各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选实施方案中，在上述式I化合物中，
X为-CR6＝或-N＝；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选烷基、环烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，更优选烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；
每一个R1各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、烷基或环烷基，更优选氢；且R1结构中的氢任选地被0至多个R7取代；
每一个R2各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选烷基、环烷基、氰基或氰基烷基，更优选烷基或氰基烷基，其中所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；所述氰基烷基优选C2-C6氰基烷基，更优选氰基甲基；
每一个R3各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-dx、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选卤素、烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，更优选卤素、烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴，最优选氯；所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；且R3结构中的氢任选地被0至多个R7取代；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、烷氦基烷基、环烷氦基烷基、氦基或卤代烷基，优选氢、氘、卤素、烷氦基烷基、环烷氦基烷基或卤代烷基，更优选氢、卤素或环烷氦基烷基，其中所述卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴，最优选氯；所述环烷氦基烷基优选(C3-C6环烷基)-NH-(C1-6亚烷基)-，更优选环丙氦基甲基；且R4、R5和R5’结构中的氢任选地被1至多个取代基取代，每一个所述取代基各自独立地为氘、卤素、氦基、羟基、烷氧基、烷基酰基、烷基酰氧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰氦基或氰基；
R6为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、氰基或氦基，更优选氢；
每一个R7各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、氰基或氦基，更优选氘、卤素或氰基，其中所述卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴，最优选氯；
m、n、p和q各自独立地为0、1或2；
并且
若存在，至少一个R0或R3为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式I-A化合物：
Figure SMS_12
其中，X、R0、R1、R2、R3、R4、R5和R5’如式I中所定义，m为1或2，n、p和q各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式I-A化合物中：
X为-CR6＝或-N＝；
在吡咯烷环上，与氮原子连接的R0为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其余的R0为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选其余的R0为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
每一个R1各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基；
每一个R2各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
每一个R3各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，更优选卤素、烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氦基烷基、环烷氦基烷基、氦基、羟基或卤代烷基，优选氢、氘、卤素、烷基、环烷基、烷氦基烷基、环烷氦基烷基、氦基或卤代烷基；
R6为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基；
m为1或2，n、p和q各自独立地为0、1或2。
在本发明的另一些优选实施方案中，上述式I-A化合物中：
X为-CR6＝或-N＝；
在吡咯烷环上，与氮原子连接的R0为烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其余的R0为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选其余的R0为氢、烷基、环烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，更优选其余的R0为氢、烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；
每一个R1各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、烷基或环烷基，更优选氢；
每一个R2各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选烷基、环烷基、氰基或氰基烷基，更优选烷基或氰基烷基，其中所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；所述氰基烷基优选C2-C6氰基烷基，更优选氰基甲基；
每一个R3各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选卤素、烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，更优选卤素、烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴，最优选氯；所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、烷氦基烷基、环烷氦基烷基、氦基或卤代烷基，优选氢、氘、卤素、烷氦基烷基、环烷氦基烷基或卤代烷基，更优选氢、卤素或环烷氦基烷基，其中所述卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴，最优选氯；所述环烷氦基烷基优选(C3-C6环烷基)-NH-(C1-6亚烷基)-，更优选环丙氦基甲基；
R6为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、氰基或氦基，更优选氢；
m为1或2，n、p和q各自独立地为0、1或2；
并且
若存在，至少一个R0或R3为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式I-B化合物：
Figure SMS_13
其中，X、R0、R1、R2、R3、R4、R5和R5’如式I中所定义，m、n和q各自独立地为0、1或2，p为1或2。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式I-B化合物中：
X为-CR6＝或-N＝；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，更优选烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
每一个R1各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基；
每一个R2各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
在含X芳香环上，与四氢吡啶并嘧啶环一起，以1，8-双取代形式存在的R3为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其余的R3为氢、氘、卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选其余的R3为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氦基烷基、环烷氦基烷基、氦基、羟基或卤代烷基，优选氢、氘、卤素、烷基、环烷基、烷氦基烷基、环烷氦基烷基、氦基或卤代烷基；
R6为氢、氘、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、酰基、取代酰基、磺酰基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基；
m、n和q各自独立地为0、1或2，p为1或2。
在本发明的另一些优选实施方案中，上述式I-B化合物中：
X为-CR6＝或-N＝；
每一个R0各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选烷基、环烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，更优选烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；
每一个R1各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、烷基或环烷基，更优选氢；
每一个R2各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选烷基、环烷基、氰基或氰基烷基，更优选烷基或氰基烷基，其中所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；所述氰基烷基优选C2-C6氰基烷基，更优选氰基甲基；
在含X芳香环上，与四氢吡啶并嘧啶环一起，以1，8-双取代形式存在的R3为卤素、烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其余的R3为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选其余的R3为氢、卤素、烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，更优选其余的R3为氢、卤素、烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴，最优选氯；所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、烷氦基烷基、环烷氦基烷基、氦基或卤代烷基，优选氢、氘、卤素、烷氦基烷基、环烷氦基烷基或卤代烷基，更优选氢、卤素或环烷氦基烷基，其中所述卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴，最优选氯；所述环烷氦基烷基优选(C3-C6环烷基)-NH-(C1-6亚烷基)-，更优选环丙氦基甲基；
R6为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、氰基或氦基，更优选氢；
m、n和q各自独立地为0、1或2，p为1或2；
并且
若存在，至少一个R0或R3为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C。
在本发明的一些实施方案中，上述式I化合物为式I-C化合物：
Figure SMS_14
其中，X、R0、R1、R2、R3、R4、R5和R5’如式I中所定义，m和p各自独立地为1或2，n和q各自独立地为0、1或2。
在本发明的一些优选实施方案中，上述式I-C化合物中：
X为-CR6＝或-N＝；
在吡咯烷环上，与氮原子连接的R0为烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其余的R0为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、羟基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选其余的R0为氢、烷基、环烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，更优选其余的R0为氢、烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；
每一个R1各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、烷基或环烷基，更优选氢；
每一个R2各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氰基烷基、烷氧基烷基、烷氦基烷基、氦基、烷氦基、羟基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选烷基、环烷基、氰基或氰基烷基，更优选烷基或氰基烷基，其中所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；所述氰基烷基优选C2-C6氰基烷基，更优选氰基甲基；
在含X芳香环上，与四氢吡啶并嘧啶环一起，以1，8-双取代形式存在的R3为卤素、烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其余的R3为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，优选其余的R3为氢、卤素、烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，更优选其余的R3为氢、卤素、烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴，最优选氯；所述烷基优选C1-C6烷基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、烷氦基烷基、环烷氦基烷基、氦基或卤代烷基，优选氢、氘、卤素、烷氦基烷基、环烷氦基烷基或卤代烷基，更优选氢、卤素或环烷氦基烷基，其中所述卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟、氯或溴，最优选氯；所述环烷氦基烷基优选(C3-C6环烷基)-NH-(C1-6亚烷基)-，更优选环丙氦基甲基；
R6为氢、氘、卤素、烷基、环烷基、氰基、氦基、卤代烷基或卤代烷氧基，优选氢、氘、卤素、氰基或氦基，更优选氢；
m和p各自独立地为1或2，n和q各自独立地为0、1或2；
并且
若存在，至少一个R0或R3为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C。
在本发明的一些更优选实施方案中，上述式I-A、式I-B或式I-C化合物中：
X为-CH＝或-N＝；
每一个R0各自独立地为烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述烷基为C1-C6烷基，优选甲基、乙基或异丙基，更优选甲基；
R1为氢；
每一个R2各自独立地为烷基或氰基烷基，其中所述烷基为C1-C6烷基，优选甲基、乙基或异丙基，更优选甲基；所述氰基烷基为-(C1-C6亚烷基)-CN，优选氰基甲基(-CH2CN)、1-氰基乙基(-CH(CN)CH3)或2-氰基乙基(-CH2CH2CN)，更优选氰基甲基；
每一个R3各自独立地为卤素、烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氯；所述烷基为C1-C6烷基，优选甲基、乙基或异丙基，更优选甲基；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或环烷氦基烷基，其中所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟；所述环烷氦基烷基为-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)，优选环丙氦基甲基(c-PrNHCH2-)、环丁氦基甲基(c-BuNHCH2-)、环戊氦基甲基(c-PenNHCH2-)或环己氦基甲基(c-HexNHCH2-)，更优选环丙氦基甲基；
m、n、p和q各自独立地为1或2，优选1；
并且
至少一个R0或R3为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2，2，2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C。
另外，本发明还提供了上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)，其具体结构及化学名称如下表所示：
Figure SMS_15
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Figure SMS_22
[制备方法]
本发明提供了上述式I化合物的制备方法，其包括下列步骤：
1)化合物I-1和化合物I-2反应，得到化合物I-3；
Figure SMS_23
2)化合物I-3和化合物I-4反应，得到化合物I-5；
Figure SMS_24
3)化合物I-5经脱保护反应，得到化合物I-6；
Figure SMS_25
4)化合物I-6和化合物I-7反应，得到式I化合物；
Figure SMS_26
其中，Y1和Y2各自独立地为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、硼酸酯、卤化锌基、卤化镁基或卤化锡基；Z为羟基、溴或氯；PG代表保护基团；X、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R5′、m、n、p和q如式I中所定义。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤1)和/或步骤2)通过在碱性条件下的取代反应进行。所采用的碱性试剂包括但不限于三乙胺(TEA)、钠氢(NaH)、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、三乙烯二胺(TEDA)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、4-二甲氦基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、六甲基二硅基氦基钾、六甲基二硅基氦基钠等。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤1)和/或步骤2)通过偶联反应进行。偶联反应包括但不限于布赫瓦尔德-哈特维希反应(Buchwald-Hartwig Reaction)、铃木反应(Suzuki Reaction)、赫克反应(Heck Reaction)、斯蒂尔反应(StilleReaction)、菌头偶联反应(Sogonoshira Coupling)、熊田偶联反应(Kumada Coupling)反应、根岸偶联反应(Negishi Coupling)、桧山偶联反应(Hiyama Coupling)等。所采用的碱性试剂包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。所采用的催化剂包括但不限于Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2等。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤3)中的保护基团及脱除条件包括但不限于下表所示的组合：
Figure SMS_27
Figure SMS_28
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤4)通过在碱性条件下的取代反应进行。所采用的碱性试剂包括但不限于三乙胺、钠氢、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氦基吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、六甲基二硅基氦基钾、六甲基二硅基氦基钠等。
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法的步骤4)通过缩合反应进行。所采用的缩合剂包括但不限于N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-(3-二甲氦基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、4，5-二氰基咪唑(DCI)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐、卡特缩合剂(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基膦(PyBOP)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)、O-(7-氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-(1，2-二氢-2-氧-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)等。
当上述式I化合物具有特定构型时，本发明还提供了相应的制备方法，以便得到具有特定构型的化合物。这些具有特定构型的化合物及其制备方法同样属于本发明的一部分。
[组合物]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(API)，以及任选的一种或多种药学上可接受载体。
术语“造影剂组合物”是指可以用作造影剂的组合物，其包含造影剂(imagingagent/contrast agent/contrast medium)，以及任选的一种或多种药学上可接受载体。
术语“示踪剂组合物”是指可以用作示踪剂的组合物，其包含示踪剂(tracingagent/tracer)，以及任选的一种或多种药学上可接受载体。
术语“药学上可接受的载体”是指与药物活性成分相容并且对受试者无害的药用辅料，包括但不限于稀释剂(或称填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、增稠剂、助流剂、矫味剂、矫嗅剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂等。
本发明提供了一种药物组合物，其包含上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。
本发明提供了一种造影剂组合物，其包含上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。
本发明提供了一种示踪剂组合物，其包含上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物。
在本发明的一些优选的实施方案中，上述药物组合物、造影剂组合物和/或示踪剂组合物还包含药学上可接受的载体。
[医药用途]
无论是上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物，还是上述药物组合物、造影剂组合物或示踪剂组合物，都能够对KRAS G12C蛋白产生抑制作用，进而抑制下游信号(p-ERK)的磷酸化，因此可以用作KRAS G12C蛋白抑制剂。因此，本发明提供了上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物、造影剂组合物或示踪剂组合物用作KRAS G12C蛋白抑制剂的用途。
另外，本申请还提供了上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的药物中的用途。
另外，本申请还提供了上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述造影剂组合物在制备用于诊断至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的造影剂试剂盒中的用途。
另外，本申请还提供了上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述示踪剂组合物在制备用于诊断至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的示踪剂试剂盒中的用途。
术语“至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病”是指发病机理中至少包含一部分与KRAS G12C蛋白有关的因素的疾病，这些疾病包括但不限于癌症(例如宫颈癌)、增生性疾病、炎症、眼部疾病(例如白内障)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)等。
[治疗方法]
本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体。
术语“治疗有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如个体)产生生物或医学反应的药物活性成分的剂量。
术语“施用”是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于个体或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与个体或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括但不限于口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
术语“对其有需求”是指医生或其他护理人员对个体需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其他护理人员在其专长领域中的各种因素。
术语“个体”(或称受试者)是指人类或非人类的动物(例如哺乳动物)。
[联合用药]
本发明提供了一种药物联合形式，其包含上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
术语“癌症”是指以失控的或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不适宜的侵入周围组织的能力和/或在异位建立新生长的能力为特征的细胞障碍。常见的癌症包括但不限于脑癌、肝癌、胆囊癌、支气管癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、唇癌、舌癌、下咽癌、喉癌、食管癌、胃癌、肠癌(例如结肠癌、直肠癌)、甲状腺癌、唾液腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌(或称白血病)、淋巴癌(或称淋巴瘤)、骨癌和皮肤癌。
术语“癌症治疗剂”是指能够有效控制和/或对抗癌症的药物组合物或药物制剂包括但不限于细胞毒类药物、抗血管新生药物、DNA修复剂、表观遗传学干扰剂、免疫调节剂等。常见的癌症治疗剂包括但不限于抗嘌呤药(例如喷司他丁等)、抗嘧啶药(例如氟尿嘧啶)、抗叶酸药(例如甲氦蝶呤)、DNA多聚酶抑制剂(例如阿糖胞苷)、烷化剂(例如环磷酰胺)、铂类配合物(例如顺铂)、破坏DNA的抗生素(例如丝裂霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱)、嵌入DNA干扰核酸合成药(例如表柔比星)、阻止原料供应药(例如门冬酰胺酶)、干扰微管蛋白形成药(例如紫杉醇)、干扰核糖体功能药(例如三尖杉酯碱)、细胞因子(例如IL-1)、胸腺肽、肿瘤细胞增殖病毒(例如腺病毒ONYX-015)、DNA修复剂如PARP抑制剂(例如Olaparib、Talazoparib、Niraparib等)、抗血管新生药物如HIF-1抑制剂(例如Roxadustat/FG-4592、2-甲氧基estradiol/2-MeOE2、FG-2216等)或VEGF信号通路抑制剂(例如贝伐单抗、舒尼替尼、索拉菲尼等)、表观遗传学干扰剂(例如HADC抑制剂)、组蛋白去甲基化抑制剂、免疫检查点抑制剂(例如PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗等)、IDO抑制剂等。
另外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述式I化合物(包括式I-A、式I-B和式I-C化合物)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、前药或其任意比例的混合物或者上述药物组合物或者上述药物联合形式施用于对其有需求的个体。
以下将结合具体的实施例来进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明，而并不旨在限制本发明的范围。如果下列实施例中的实验方法未注明具体条件，则通常按照常规条件或生产厂商所建议的条件。除非另外说明，下列实施例中出现的百分比和份数均以重量计算。
中间体制备例1：1-溴-8-(甲基-d3)萘(中间体A)的合成。
Figure SMS_29
第1步：8-溴萘-1-硼酸(化合物A-2)的合成：
Figure SMS_30
在5分钟之内，将正丁基锂的己烷溶液(3.34mL，1.6M)逐滴加入到1，8-二溴萘(化合物A-1)(1.430g，5.00mmol)的THF溶液中，环境温度为-60℃。在该温度下保持1小时后，再向反应液中滴加硼酸三甲酯(668mL，6.00mmol)，然后使反应混合物升温至室温。2.5小时后，在室温下加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)。2.5小时后，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，并采用硅胶柱邑谱纯化(正己烷/丙酮＝7∶3，V/V)，得到白邑固体，即化合物A-2(823.9mg，产率59％)。
1H-NMR(400MHz，CD3COCD3)：δ7.20(s，2H)，7.38(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0，6.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝6.8，1.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)。
LC-MS(ESI)：m/z 272.7[M+Na]+。
第2步：1-溴-8-(甲基-d3)萘(中间体A)的合成：
Figure SMS_31
在反应瓶中，将化合物A-2、氘代碘甲烷(化合物A-3)(1.1eq.)、Cs2CO3(1.1eq.)和Pd(dppf)Cl2(0.1eq.)加入到1，4-二氧六环中，氮气置换后加热至100℃，TLC检测反应是否完全。反应完全后，降温至室温，加入饱和氯化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，并采用硅胶柱邑谱纯化(己烷/丙酮＝7∶3，V/V)，得到白邑固体，即中间体A。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.19(m，1H)。
LC-MS(ESI)：m/z 224.0[M+H]+。
另外，还可以通过以下路线合成中间体A。
Figure SMS_32
在0℃下，向1，8-二溴萘(化合物A-1)(1g，3.50mmol)的THF(20mL)溶液中加入正丁基锂的戊烷溶液(2.62mL，1.6M，4.2mmol)。在该温度下搅拌30分钟后，再逐滴加入氘代碘甲烷(3.05g，21mmol)。将所得混合物加热至25℃，并再搅拌3小时。用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液，并采用硅胶柱谱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯％＝0-1％，V/V)，得到中间体A(300mg，产率38％)。
中间体制备例2：中间体C至中间体G的合成。
采用与中间体制备例1中类似的合成方法，从相应的化合物A-1和化合物A-3出发，得到如表1所示的关键中间体。
表1.关键中间体列表
Figure SMS_33
中间体制备例3：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体B)的合成。
Figure SMS_34
第1步：4-羟基-2-(甲硫基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物B-2)的合成：
Figure SMS_35
在室温和氮气氛围下，向1-(叔丁基)4-乙基3-氧代哌啶-1，4-二羧酸酯(化合物B-1)(25g，92.1mmol)的MeOH(500mL)溶液中加入MeONa(24.9g，460mmol)，然后加入S-甲基异硫脲半硫酸盐(46.2g，166mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用2MHCl将pH调节至5，并减压浓缩以除去MeOH。将残余物悬浮在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)中，并快速搅拌。过滤悬浮液，并收集白邑固体。分离滤液，并将有机相用水(150mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白邑固体，即化合物B-2(24.5g，产率89.2％，纯度85.3％)，无需进一步纯化即可直接用于下一步。
第2步：2-(甲硫基)-4-(三氟甲磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物B-3)的合成：
Figure SMS_36
在0℃和氮气氛围下，向化合物B-2(21.0g，70mmol)的二氯甲烷(500mL)悬浮液中加入DIPEA(18.0g，140mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(29.6g，105mmol，17mL)，立即形成棕邑溶液，并在环境温度下搅拌过夜。将反应液浓缩，得到褐邑油状物。通过硅胶柱邑谱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯％＝0-20％，V/V)，得到黄邑固体，即化合物B-3(20g，产率66.4％)。
第3步：(S)-4-(4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物B-4)的合成：
Figure SMS_37
在100℃和氮气氛围下，将化合物B-3(8.5g，19.8mmol)、(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(5.6g，21.8mmol)和DIPEA(7.66g，59.4mmol)的DMF(100mL)溶液搅拌。反应完成后，真空除去溶剂。将残余物通过硅胶柱邑谱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯％＝0-20％，V/V)，得到黄邑固体，即化合物B-4(10.5g，收率98％)。
第4步：4-((S)-4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物B-5)的合成：
Figure SMS_38
在0℃下，向化合物B-4(10g，18.6mmol)的EtOAc(500mL)溶液中，分批加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(4.17g，24.2mmol)。搅拌2小时后，将混合物用水(800mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液调节pH至8。分离有机相和水相，并用EtOAc萃取水相两次。合并有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱邑谱纯化(甲醇/乙酸乙酯，甲醇％＝0-10％，V/V)，得到白邑固体，即化合物B-5(10g，收率97％)。
第5步：4-((S)-4-(苄氧羰基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-羧酸叔丁酯(化合物B-6)的合成：
Figure SMS_39
向化合物B-5(10g，18.05mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(3.6g，31.66mmol)的甲苯(300mL)中加入t-BuONa(3.7g，36.1mmol)。在120℃和氮气气氛下，将所得混合物搅拌过夜。冷却反应混合物，用EtOAc(200mL)和水(100mL)稀释，分离有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱邑谱纯化(甲醇/乙酸乙酯，甲醇％＝0-10％，V/V)，得到化合物B-6(8.6g，产率79％)。
第6步：(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(中间体B)的合成：
Figure SMS_40
将化合物B-6(8.5g，14.04mmol)溶于DCM(50mL)中，然后加入TFA(50mL)。在0℃下，将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入氨水中，用DCM萃取水相两次。合并有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到棕邑固体，即中间体B(6g，产率84.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 506.3[M+H]+。
中间体制备例4：中间体H和中间体I的合成。
采用与中间体制备例3中类似的合成方法，将第3步中的(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯替换成对应物料，得到如表2所示的关键中间体。
表2.关键中间体列表
Figure SMS_41
中间体制备例5：(S)-(1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲醇(中间体J)的合成。
Figure SMS_42
在0℃下，向(S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，9.95mmol)的无水THF(60mL)溶液中分批加入氘化铝锂(1.25g，30.0mmol)。加毕，将反应物加热至65℃，搅拌2小时，然后加入Na2SO4·10H2O淬灭。过滤，并用THF洗涤滤饼。合并滤液，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到无邑油状物，即中间体J(500mg，产率43％)。
LC-MS(ESI)：m/z 119.1[M+H]+。
中间体制备例5：中间体K至中间体P的合成。
采用与中间体制备例5中类似的合成方法，得到如表3所示的关键中间体。
表3.关键中间体列表
Figure SMS_43
中间体制备例6：中间体Q至中间体Y的合成。
基于中间体J至中间体P，采用与中间体制备例3或4中类似的合成方法，得到如表4所示的关键中间体。
表4.关键中间体列表
Figure SMS_44
以下实施例旨在更好地理解本发明，而非对本发明进行限制。
实施例1：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物1)的合成。
第1步：(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物1-B-1)的合成：
Figure SMS_45
向中间体B(4g，7.92mmol)和中间体A(2.3g，10.3mmoL)的甲苯(150mL)溶液中，加入Cs2CO3(7.7g，23.8mmol)、RuPhos(739mg，1.584mmol)和Pd2(dba)3(725mg，0.792mmol)。向反应混合物中充入氮气，然后加热至回流并搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩滤液并通过硅胶柱邑谱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯％＝0-100％，V/V)，得到化合物1-B-1(2.3g，收率45％)。
LC-MS(ESI)：m/z 649.4[M+H]+。
第2步：2-((S)-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物1-B-2)的合成：
Figure SMS_46
将化合物1-B-1(2.3g，3.56mmol)和10％Pd/C(800mg)加入到甲醇(100mL)中，于环境温度和氢气气氛下搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩滤液，得到黄邑固体，即化合物1-B-2(1.9g，产率99％)。
LC-MS(ESI)：m/z 515.3[M+H]+。
第3步：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物1)的合成：
Figure SMS_47
在冰水冷却的条件下，向化合物1-B-2(1.9g，3.72mmol)和DIPEA(1.44g，11.16mmol)的DCM(50mL)溶液中，加入丙烯酰氯(370mg，4.09mmo1)的DCM(10mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用DCM(100mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(Waters高效液相系统；岛津InertsilODS-3邑谱柱(10并m，20×250nm)；流动相：纯化水(含0.1％甲酸，v/v)/乙腈，从35％到50％(v/v))，得到化合物1(1.27g，产率60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.34-7.26(m，3H)，6.86(brs，1H)，6.19(d，J＝16.5Hz，1H)，5.78(d，J＝12.4Hz，1H)，4.97-4.78(m，1H)，4.41-4.38(m，1H)，4.23(dd，J＝10.7，4.8Hz，1H)，4.07-4.94(m，4H)，3.78-3.66(m，2H)，3.45-3.42(m，2H)，3.13-3.02(m，4H)，2.96-2.87(m，2H)，2.77-2.67(m，1H)，2.35(s，3H)，2.19-2.12(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.75-1.54(m，3H)。
LC-MS(ESI)：m/z 569.3[M+H]+。
实施例2：化合物2至化合物16的合成。
采用与实施例1中类似的合成方法，从相应的中间体A、中间体B、中间体C、中间体D、中间体E、中间体F、中间体G(或者4-溴-5-(甲基-d3)异喹啉、4-溴-5-(甲基-11C)异喹啉)和(取代)丙烯酰氯(例如2-氟丙烯酰氯或(E)-4-(环丙氦基)-2-丁烯酰氯)出发，得到如表5所示的化合物。
表5.化合物2至化合物16的鉴定数据
Figure SMS_48
实施例3：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物17)的合成。
第1步：(S)-2-(氰甲基)-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物17-Y-1)的合成：
Figure SMS_49
向中间体Y(4g，7.92mmol)和中间体A(2.3g，10.3mmoL)的甲苯(150mL)溶液中，加入Cs2CO3(7.7g，23.8mmol)、RuPhos(739mg，1.584mmol)和Pd2(dba)3(725mg，0.792mmol)。向反应混合物中充入氮气，然后加热至回流并搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩滤液并通过硅胶柱邑谱纯化(乙酸乙酯/石油醚，乙酸乙酯％＝0-100％，V/V)，得到化合物17-Y-1(2.3g，产率45％)。
LC-MS(ESI)：m/z 652.4[M+H]+。
第2步：2-((S)-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物17-Y-2)的合成：
Figure SMS_50
将化合物17-Y-1(2.3g，3.56mmol)和10％Pd/C(800mg)加入到甲醇(100mL)中，于环境温度和氢气气氛下搅拌过夜。将混合物过滤，浓缩滤液，得到黄邑固体，即化合物17-Y-2(1.9g，产率99％)。
LC-MS(ESI)：m/z 518.3[M+H]+。
第3步：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-(甲基-d3)萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物17)的合成：
Figure SMS_51
在冰水冷却的条件下，向化合物17-Y-2(1.9g，3.72mmol)和DIPEA(1.44g，11.16mmol)的DCM(50mL)溶液中，加入丙烯酰氯(370mg，4.09mmol)的DCM(10mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用DCM(100mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(Waters高效液相系统；岛津Inertsil ODS-3邑谱柱(10μm，20×250nm)；流动相：纯化水(含0.1％甲酸，v/v)/乙腈，乙腈％＝35％-50％，V/V)，得到化合物17(1.27g，产率60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.39-7.26(m，3H)，6.86(brs，1H)，6.19(d，J＝16.6Hz，1H)，5.78(d，J＝12.4Hz，1H)，5.05-4.70(m，1H)，4.50-4.37(m，2H)，4.20-3.94(m，5H)，3.78-3.66(m，2H)，3.33-3.43(m，1H)，3.13-3.02(m，6H)，2.94-2.91(m，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.45-2.20(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，1.95-1.87(m，1H)，1.67-1.54(m，3H)。
LC-MS(ESI)：m/z 572.3[M+H]+。
实施例4：2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物18)的合成。
第1步：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物18-Y-1)的合成：
Figure SMS_52
向中间体Y(400mg，0.79mmol)和1-溴-8-氯萘(384mg，1.6mmol)的甲苯溶液中，加入Cs2CO3(1.0g，3.2mmol)、RuPhos(40mg，0.086mmol)和Pd2(dba)3(40mg，0.044mmol)。向反应混合物中充入氮气两次，然后加热至回流并搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩滤液并通过硅胶柱邑谱纯化(甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷％＝0-5％，V/V)，得到化合物18-Y-1(280mg，产率53％)。
LC-MS(ESI)：m/z 669.3[M+H]+。
第2步：2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物18-Y-2)的合成：
Figure SMS_53
将化合物18-Y-1(140mg，0.21mmol)和10％Pd/C(30mg)加入到甲醇(10mL)中，于40℃和氢气气氛下搅拌2小时。将混合物过滤，浓缩滤液，得到黄邑固体，即化合物18-Y-2(112mg，产率99％)。
LC-MS(ESI)：m/z 535.3[M+H]+。
第3步：2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1-(2-氟丙烯酰基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物18)的合成：
Figure SMS_54
在冰水冷却的条件下，向化合物18-Y-2(112mg，0.2mmol)和2-氟丙烯酸(22mg，0.25mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入DIPEA(0.2mL，1.2mmol)和HBTU(200mg，0.53mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用DCM(50mL×2)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(Waters高效液相系统；岛津Inertsil ODS-3邑谱柱(10μm，20×250nm)；流动相：纯化水(含0.1％甲酸)/乙腈，乙腈％＝45％-50％，V/V)，得到化合物18(10mg，产率8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，4.1Hz，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.31(m，1H)，5.41-5.16(m，2H)，4.85(brs，1H)，4.24-4.04(m，2H)，4.08-3.84(m，4H)，3.81-3.71(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.25-3.19(m，2H)，3.15-3.06(m，4H)，3.00-2.91(m，2H)，2.72-2.69(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.70-1.54(m，3H)。
LC-MS(ESI)：m/z 607.2[M+H]+。
实施例5：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物41)的合成：
第1步：(S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(化合物41-Y-1)的合成：
Figure SMS_55
向中间体Y(400mg，0.79mmol)和1-溴-8-氯萘(384mg，1.6mmol)的甲苯溶液中，加入Cs2CO3(1.0g，3.2mmol)、RuPhos(40mg，0.086mmol)和Pd2(dba)3(40mg，0.044mmol)。向反应混合物中充入氮气两次，然后加热至回流并搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩滤液并通过硅胶柱邑谱纯化(甲醇/二氯甲烷，二氯甲烷％＝0-5％，V/V)，得到化合物41-Y-1(280mg，产率53％)。
LC-MS(ESI)：m/z 669.3[M+H]+。
第2步：2-((S)-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物41-Y-2)的合成：
Figure SMS_56
将化合物41-Y-1(140mg，0.21mmol)和10％Pd/C(30mg)加入到甲醇(10mL)中，于40℃和氢气气氛下搅拌2小时。将混合物过滤，浓缩滤液，得到黄邑固体，即化合物41-Y-2(112mg，产率99％)。
LC-MS(ESI)：m/z 535.3[M+H]+。
第3步：2-((S)-1-丙烯酰基-4-(7-(8-氯萘-1-基)-2-(((S)-1-(甲基-d3)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物41)的合成：
Figure SMS_57
在冰水冷却的条件下，向化合物41-Y-2(112mg，0.2mmol)和DIPEA(0.2mL，1.2mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入丙烯酰氯(22mg，0.24mmol)的DCM(1mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并用DCM(50mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(Waters高效液相系统；岛津Inertsil ODS-3邑谱柱(10μm，20×250nm)；流动相：纯化水(含0.1％甲酸，v/v)/乙腈，乙腈％＝35％-45％，V/V)，得到化合物41(39mg，产率33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.1，4.4Hz，1H)，7.63-7.50(m，2H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.31(m，1H)，6.85(brs，1H)，6.18(d，J＝16.7Hz，1H)，5.77(d，J＝12.1Hz，1H)，4.96-4.76(m，1H)，4.31-3.92(m，5H)，3.91-3.69(m，1H)，3.58-3.48(m，1H)，3.19-3.00(m，6H)，2.98-2.78(m，1H)，2.71-2.68(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，1.97-1.87(m，1H)，1.76-1.50(m，3H)。
LC-MS(ESI)：m/z 589.3[M+H]+。
实施例6：化合物19至化合物40和化合物42的合成。
采用与实施例3中类似的合成方法，从相应的中间体和(取代)丙烯酰氯(例如2-氟丙烯酰氯或(E)-4-(环丙氦基)-2-丁烯酰氯)出发，得到如表6所示的化合物。
表6.化合物19至化合物40和化合物42的鉴定数据
Figure SMS_58
以下生物学实验可以用于检测本发明的化合物的生物学活性。
实施例7：ERK蛋白磷酸化试验。
为了在细胞水平上考察本发明的化合物对KRAS G12C蛋白的抑制活性，选用ERK蛋白磷酸化试验进行评价。
(1)将表达KRAS G12C蛋白的H358细胞(ATCC，CRL-5807)按照6000个细胞/孔的浓度接种于多聚赖氦酸包被的384孔细胞培养板中(Coming，BD356663)，培养基成分为RPMI1640(Gibco，A10491-01)，10％FBS(Gibco，10099141C)和1％Pen/Strep(Gibco，15140-122)，于5％CO2细胞培养箱中培养16小时；用Echo550将梯度稀释的化合物加入到细胞培养基中，DMSO终浓度为0.5％，继续培养3小时；之后加入40μL/孔的8％多聚甲醛(Solarbio，P1112)，室温孵育20分钟；PBS洗一次后加入40μL/孔冷的100％甲醇，室温下渗透10分钟；PBS洗一次后加入20μL/孔的封闭液(LI-COR，927-40000)，室温封闭1小时；之后用封闭液按1∶1000稀释兔抗phospho-p44/42 MAPK(T202/Y204)抗体(CST，4370S)，按1∶2000稀释鼠抗GAPDH(D4C6R)抗体(CST，97166S)，按20μL/孔加入细胞中，于4℃封闭过夜；PBST洗3次，每次孵育2分钟，之后用封闭液按1∶1000稀释羊抗兔800CW抗体(LI-COR，926-32211)和羊抗鼠680RD抗体(LI-COR，926-68070)，按20μL/孔加入细胞中，室温下孵育45分钟；PBST洗3次，每次孵育2分钟，最后将细胞培养板倒扣离心，1000rpm，1分钟之后，用Odyssey CLx读取荧光信号值。
(2)数据由XLFit 5.0按4参数公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))拟合计算IC50值，其结果如表7所示，其中，“A”为IC50＜1μM；“B”为IC50≥1μM。
表7.抑制KRAS G12C蛋白介导的下游信号(p-ERK)磷酸化活性结果
编号 IC50 编号 IC50 编号 IC50
化合物1 A 化合物15 A 化合物29 A
化合物2 A 化合物16 A 化合物30 A
化合物3 A 化合物17 A 化合物31 A
化合物4 A 化合物18 A 化合物32 A
化合物5 A 化合物19 A 化合物33 A
化合物6 A 化合物20 A 化合物34 A
化合物7 A 化合物21 A 化合物35 A
化合物8 A 化合物22 A 化合物36 A
化合物9 A 化合物23 A 化合物37 A
化合物10 A 化合物24 A 化合物38 A
化合物11 A 化合物25 A 化合物39 A
化合物12 A 化合物26 A 化合物40 A
化合物13 A 化合物27 A 化合物41 A
化合物14 A 化合物28 A 化合物42 A
由上表数据可以看出，本发明的化合物均可以有效抑制KRAS G12C蛋白介导的H358细胞下游信号(p-ERK)磷酸化，可以用作KRAS G12C蛋白抑制剂。
实施例8：肿瘤细胞体外3D培养细胞增殖抑制试验。
为了考察本发明的化合物的抗肿瘤活性，以化合物1、17、18、41和42作为代表性化合物，测试其对3种KRAS G12C突变肿瘤细胞(H358、H1373和MIA PaCa-2)的增殖抑制活性；同时，考虑到K-RAS野生型在正常细胞生理功能中承担着重要的作用，对K-RAS野生型的抑制可能带来严重的毒副作用，采用K-RAS野生型PC-9细胞来评估受试化合物对野生型的选择性，以期获得活性更好，选择性更高，安全性更优的化合物。
(1)试剂、耗材和设备信息：
Figure SMS_59
(2)细胞培养：
a)第1天，将种子细胞放入T75烧瓶中。
b)第3天，取出培养基，并用DPBS冲洗一次。
c)在室温(RT)或37℃下用2mL TrypLETMExpress酶对细胞进行胰蛋白酶化，直至细胞脱离。
d)加入5mL新鲜培养基，悬浮细胞，然后在室温下以1000rpm离心5分钟。
e)丢弃上清液，并用5mL新鲜培养基重悬细胞，通过CountessTM II计数细胞。
f)将细胞种回到T75烧瓶中进行进一步培养，或放入用于3D细胞增殖测定的测定板中。
(3)3D细胞增殖测定：
a)第1天，用Echo将200nL稀释的化合物(对K-RAS野生型的PC-9细胞增殖，受试化合物从50μM浓度开始，3倍梯度稀释；对K-RAS-G12C突变，受试化合物从1μM浓度开始，3倍梯度稀释)加入到每个孔中。按照600个细胞/孔的密度接种到384孔板中，每孔40μl培养基，DMSO终浓度为0.5％。
b)第4天，向每个孔中添加3D CTG试剂，在室温下摇动1h。
c)使用Envision记录信号。
(4)数据分析：
a)使用0.5％DMSO和培养基空白对照数据进行测试稳健性检查：
H＝均值(DMSO)；L＝均值(培养基)；
SD(H)＝STDEV(DMSO)；SD(L)＝STDEV(培养基)；
CV％(DMSO)＝100*(SDDMSO/均值DMSO)；
CV％(培养基)＝100*(SD培养基/均值 培养基)；
S/B＝均值DMSO/均值 培养基；
Z’＝1-3*(SD DMSO+SD培养基)/(均值DMSO-均值 培养基)；
细胞活力抑制(％)＝(均值_H-样本)/(均值_H-均值_L)*100％；
b)根据非线性回归方程拟合cpd IC50：
Y＝峰谷值+(峰顶值-峰谷值)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))；
X：化合物浓度的对数；
Y：抑制百分数(％抑制)；
峰顶值和峰谷值：平台期单位与Y相同；
logIC50：与X相同的对数单位；
HillSlope：坡度系数或Hill坡度。
(5)结果：
相关结果如表8至表10所示。
表8.受试化合物对H358肿瘤细胞增殖抑制作用以及对野生型选择性
Figure SMS_60
表9.受试化合物对H1373肿瘤细胞增殖抑制作用以及对野生型选择性
Figure SMS_61
表10.受试化合物对MIA PaCa-2肿瘤细胞增殖抑制作用以及对野生型选择性
Figure SMS_62
由上述数据可以看出，本发明的化合物抑制K-RAS G12C蛋白介导的多种肿瘤细胞增殖的活性显著优于非氘代参照化合物AMG510(CAS：2252403-56-6)和MRTX849(CAS：2326521-71-3)；且对于K-RAS野生型细胞而言，本发明的化合物具有比非氘代参照化合物更优的选择性，潜在因K-RAS野生型抑制带来的副作用风险预期比参照化合物更低。
实施例9：渗透性及外排Caco-2试验。
(1)试剂、耗材和设备信息：
Figure SMS_63
(2)试验方法：
储备液的配制：A)配制1L HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)：分别称取5.958g HEPES，0.35g碳酸氢钠，加900mL纯水使其溶解，然后加100mL 10×HBSS搅拌均匀，调至pH 7.4，过滤，即得；B)配制受试物和对照药的待测溶液：首先配制受试物和对照药(地高辛和美托洛尔)的高浓度DMSO储备液，并用DMSO稀释为2mM储备液，然后相应地用HBSS(25mM HEPES，pH7.4)稀释，得到浓度为10μM待测溶液。
药物穿透试验：从培养箱中取出Transwell培养板。使用HBSS(25mM HEPES，pH7.4)润洗细胞单层膜两次，于37℃孵育30分钟；向上层小室(顶端)每孔加入75μL给药端溶液，下层小室(基底端)每孔加入235μL接收端溶液，来测定化合物由顶端到基底端的转运速率；向上层小室(顶端)每孔加入75μL接收端溶液，下层小室(基底端)每孔加入235μL给药端溶液，来测定化合物由基底端到顶端的转运速率；将上下的转运装置合并后，于37℃孵育2小时；从工作液配制板中转移50μL样品加到200μL含内标的乙腈中作为0分钟给药样品进行检测；孵育完成后，分别从Transwell培养板上室和下室每孔取样50μL，加入到新的样品管中；向样品管内加入200μL含内标的乙腈，涡旋10分钟后，于3220g离心30分钟；吸取上清液150μL，与等体积水稀释之后进行LC-MS/MS分析。所有样品进行双平行制备。用荧光黄的渗漏来评价孵育2小时后细胞单层膜的完整性；使用HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)稀释荧光黄储备液至最终浓度为100μM。在上侧的Transwell插板的每孔中加入100μL荧光黄溶液，下侧接收板的每孔中加300μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)；于37℃下孵育30分钟后，分别从每孔上下层吸出80μL溶液至一个新的96孔板中。使用酶标仪，于激发波长为485nm和发射波长为530nm的条件下进行荧光测定。
(3)数据分析：
使用Microsoft Excel软件进行数据计算。
通过接收端和给药端的具体浓度计算化合物在Caco-2细胞中的表观渗透系数(Papp，单位：cm/s)，具体计算公式如下：
Figure SMS_64
其中，VA为接收端溶液的体积(Ap→B1是0.3mL，B1→Ap是0.1mL)；Area为Transwell-96孔板膜面积(0.143cm2)；time为孵育时间(单位：s)；[drug]acceptor为接收端的药物浓度(峰面积和内标面积比值)；[drug]initial，donor是给药端的药物浓度(峰面积和内标面积比值)。
外排率(Efflux Ratio)的计算公式如下：
Figure SMS_65
其中，Papp(B-A)为由基底端到顶端的表观渗透系数；Papp(A-B)为由顶端到基底端的表观渗透系数。
(4)结果：
相关结果如表11所示。
表11.受试化合物的渗透性和外排率
化合物编号 Papp(A-B)(10-6，cm/s) Papp(B-A)(10-6，cm/s) 外排率
美托洛尔 22.64 19.49 0.86
地高辛 0.25 16.41 65.22
AMG510 0.60 27.41 45.85
MRTX-1257 0.46 7.50 16.31
化合物1 0.63 5.50 8.70
由上述数据可以看出，相较于非氘代参照化合物MRTX-1257或AMG-510，本发明的化合物的渗透性或外排率显著得到改善。
实施例10：受试化合物在人血浆中的稳定性试验。
为了考察受试物在血浆中的稳定性，选择代表性化合物进行评估。
(1)试剂信息：
种属 品系 性别 供应商
人 N/A 混合 Corning
(2)试验方法：
储备液的配制：将受试化合物用DMSO溶解，配成1mM的储备液，备用；将普鲁本辛用乙腈溶解，配成1mM的储备液，作为阳性对照，备用。
向孵育板中每孔加入398μL人血浆，于37℃预温孵育15分钟。再向每孔加入2μL受试化合物的储备液和阳性对照品的储备液，使得终浓度为5μM，有机溶剂的浓度为0.5％。每个化合物双复孔，接着于37℃温孵育。分别于0、30、60、120、180和240分钟时从反应样品中等量提取50μL样品，加入450μL含有内标的冷乙腈，终止反应。将所有样品涡旋10分钟，接着于3220g离心30分钟，沉淀蛋白。取100μL上清液转移到新板上，用超纯水稀释，采用LC-MS/MS进行检测分析。
(3)数据分析：
使用MicrosoftExcel软件进行数据计算。数据结果依据峰面积率进行计算。
每个时间点剩余化合物百分比的计算公式如下：
剩余百分比min(％)＝峰面积率t min/峰面积率0min×100％
其中，峰面积率t min为t min时受试化合物与内标化合物的峰面积比值；峰面积率0min为0min(初始)时受试化合物与内标化合物的峰面积比值。
斜率值(k)通过药物剩余百分比与孵育时间曲线的自然对数线性回归确定。
体外t1/2基于斜率值计算，具体计算公式如下：t1/2＝0.693/k。
(4)结果：
相关结果如表12所示。
表12.受试化合物在人血浆中的稳定性
Figure SMS_66
由上述数据可以看出，相较于非氘代参照化合物MRTX-1257，本发明的化合物在人血浆中的代谢稳定性得到显著提高，半衰期也得到显著延长。
实施例11：受试化合物的肝微粒体代谢稳定性试验。
为了考察受试物在不同种属肝微粒体中的体外代谢稳定性，选择代表性化合物，使用LC/MS/MS检测受试物在孵育体系中的浓度，并计算其在微粒体体系中的固有清除率，对其稳定性进行评估。
(1)试剂信息：
受试化合物、参照化合物MRTX-1257和对照化合物维拉帕米的测试浓度均为1μM。具体方法如下：首先用DMSO将各个化合物配制成200μM的工作溶液，测试时加入到体系溶液中，形成终浓度为1μM的溶液。
微粒体保存于-80℃冰箱，具体信息见下表。
种属 品系 性别 供应商
人 N/A 混合 Corning
小鼠 ICR(CD-1)小鼠 雄 Corning
化合物工作液的配制：将受试物和对照药维拉帕米用DMSO配制高浓度储备液，使用前用DMSO稀释为200μM的工作液，受试物和维拉帕米的终浓度为1μM。
磷酸缓冲盐溶液(100mM，pH 7.4)的配制：先称取7.098g磷酸氢二钠，加入500mL纯水，超声溶解，作为溶液A；称取3.400g磷酸二氢钾，加入250mL纯水，超声溶解，作为溶液B；向溶液A里面加入溶液B，直至pH 7.4，即得。
NADPH溶液(10mM)的配制：称取适量NADPH，用磷酸缓冲盐溶液配制浓度为10mM的工作液，即得。
孵育体系的制备：孵育体系按照下表制备，孵育体系在使用前均于37℃水浴预热15分钟。
成分 储备液浓度 体积 体系终浓度
微粒体 20mg/mL 6.25μL 0.5mg/mL
磷酸缓冲盐 100mM 216.25μL 100mM
(2)试验方法：
转移25μL NADPH或磷酸缓冲盐溶液到上述孵育体系中，加入2μL 200μM受试物或维拉帕米。对于加NADPH的样品，进行双平行制备；对于NADPH阴性的样品进行单平行制备。分别于0.5、5、15、30和60分钟，取30μL混悬液。加入180μL含内标的乙腈，终止反应，涡旋10分钟。之后，于3220g离心20分钟，进行蛋白沉淀。将板子置于4℃冰箱中放置30分钟后，于3220g重新离心20分钟。转移100μL上清液到进样板，加入100μL纯水混匀，用于UPLC-MS/MS分析。
(3)数据分析：
使用Microsoft Excel软件进行数据计算。数据结果依据峰面积率进行计算，并通过提取离子图谱检测峰面积。
通过对药物消除百分比的自然对数与时间进行线性拟合，确定斜率值(k)。
体外半衰期(t1/2)基于斜率值计算，具体计算公式如下：体外t1/2＝0.693/k。
体外清除率(CLin，单位：μL/min/mg)的计算公式如下：
体外CLint＝kV/N
其中，V为每孔孵育体积(400μL)；N为每孔微粒体的含量(0.2mg)。
(4)结果：
相关结果如表13所示。
表13.受试化合物的肝微粒体稳定性
Figure SMS_67
由上表数据可以看出，相较于非氘代参照化合物MRTX-1257，特别是相较于MRTX-849，本发明的化合物的肝微粒体代谢稳定性增加，代谢速率降低，消除半衰期得到延长。
实验例12：NCI-H358细胞异种移植瘤裸鼠模型体内药效学试验。
为了评估本发明化合物的体内抗肿瘤活性，采用具有K-RAS G12C突变的NCI-H358细胞(人非小细胞肺癌细胞)裸鼠皮下异种移植肿瘤模型进行体内药效评价。
(1)耗材和设备信息：
Figure SMS_68
(2)实验方法：
1)细胞培养：NCI-H358细胞(ECACC，货号：95111733)体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，于37℃、5％CO2孵箱中培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％～90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，备用。
2)样品配制：精密称量一定量的化合物(根据纯度折算)，加入0.450mL DMSO溶液，充分涡旋后加入0.450mL Solutol，涡旋片刻后加入8.100mL水，涡旋后得澄清溶液，各化合物终浓度为1.5mg/mL。空白对照为5％DMSO/5％Solutol/90％水。
3)肿瘤接种及给药：BALB/c裸小鼠，雌性，6～8周龄，体重18～20克。动物到达后，在实验环境饲养3～7天，然后开始实验。将0.1mL(5×106个)NCI-H358细胞皮下接种于每只小鼠的右后背，待肿瘤平均体积达到约150mm3时，开始分组给药。给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积随机分组。实验分组和给药方案见表14。
表14.动物实验分组和给药方案
Figure SMS_69
注：根据小鼠体重，确定给药容积为10μL/g。如果体重下降超过15％，给药方案应做出相应调整。
4)大体观察及抑瘤活性计算：
每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察肿瘤生长和药物治疗对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量，体重变化(每隔一天测量一次)，外观体征或其它不正常情况。基于各组动物数量记录组内动物死亡数和副作用。
每周2～3次用游标卡尺测量肿瘤直径。
肿瘤体积的计算公式如下：
V＝0.5a×b2
其中，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效采用肿瘤生长抑制率TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)进行评价。
TGI(％)的计算公式如下：
TGI(％)＝[1-(给药组给药结束时的平均瘤体积-给药组开始给药时的平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时的平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时的平均瘤体积)]×100％。
T/C(％)的计算公式如下：
T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％
其中，TRTV表示治疗组的相对肿瘤体积；CRTV表示溶剂对照组的相对肿瘤体积。
根据肿瘤测量的结果，计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式如下：
RTV＝Vt/V0
其中，V0是分组给药时(即d0)测量的平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
在实验结束后，检测肿瘤重量，并计算Tweight/Cweight百分比，Tweight和Cweight分别表示给药组和溶剂对照组的瘤重。
数据计算及分析：两组间比较采用T检验。三组或多组间比较采用one-way ANOVA。如果F值有显著性差异，应在ANOVA分析之后再进行多重比较。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p＜0.05认为有显著性差异。
5)结果汇总：
相关结果如表15和图1所示。
表15.受试化合物对裸小鼠NCI-H358肿瘤生长抑制结果
Figure SMS_70
从体内药效结果可以看出，本发明化合物在同等剂量下对NCI-H358肿瘤生长抑制作用均显著优于对照化合物MRTX-849，部分给药组肿瘤出现消退，尤其是化合物17组，所有动物均出现肿瘤消退。各给药组体重无明显变化。

Claims (25)

1.一种具有式I结构的化合物：
Figure FDA0004235735560000011
或其药学上可接受的盐或其任意比例的混合物，其中，
X为-CH＝或-N＝；
R0为C1-C6烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；R1为氢；
R2为C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-CN；
R3为卤素、C1-C6烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)；
m、n、p和q各自独立地为1；
并且
至少R0为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；或
至少R3为甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为具有式I-A结构的化合物，
Figure FDA0004235735560000012
其中，
X为-CH＝或-N＝；
R0为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
R1为氢；
R2为C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-CN；
R3为卤素、C1-C6烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)；
m、n、p和q各自独立地为1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为具有式I-A结构的化合物，
Figure FDA0004235735560000021
其中，
X为-CH＝或-N＝；
R0为C1-C6烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；R1为氢；
R2为C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-CN；
R3为卤素、C1-C6烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)；
m、n、p和q各自独立地为1；
并且
至少R0为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；或
至少R3为甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为具有式I-B结构的化合物，
Figure FDA0004235735560000022
其中，
X为-CH＝或-N＝；
R0为C1-C6烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；R1为氢；
R2为C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-CN；
R3为甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)；
m、n、p和q各自独立地为1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为具有式I-B结构的化合物，
Figure FDA0004235735560000031
其中，
X为-CH＝或-N＝；
R0为C1-C6烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；R1为氢；
R2为C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-CN；
R3为卤素、C1-C6烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)；
m、n、p和q各自独立地为1；
并且
至少R0为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；或
至少R3为甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C。
6.根据权利要求1所述的化合物，其为具有式I-C结构的化合物，
Figure FDA0004235735560000032
其中，
X为-CH＝或-N＝；
R0为C1-C6烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；R1为氢；
R2为C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-CN；
R3为卤素、C1-C6烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)；
m、n、p和q各自独立地为1；
并且
至少R0为甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C；或
至少R3为甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C。
7.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R0为C1-C6烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述C1-C6烷基为甲基、乙基或异丙基。
8.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R0为C1-C6烷基、甲基-d3、乙基-d5、乙基-2,2,2-d3、异丙基-d7、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述C1-C6烷基为甲基。
9.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R2为C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-CN，其中所述C1-C6烷基为甲基、乙基或异丙基。
10.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R2为C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-CN，其中所述C1-C6烷基为甲基。
11.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R2为C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-CN，其中所述-(C1-C6亚烷基)-CN为氰基甲基、1-氰基乙基或2-氰基乙基。
12.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R2为C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)-CN，其中所述-(C1-C6亚烷基)-CN为氰基甲基。
13.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R3为卤素、C1-C6烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述卤素为氟、氯或溴。
14.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R3为卤素、C1-C6烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述卤素为氯。
15.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R3为卤素、C1-C6烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述C1-C6烷基为甲基、乙基或异丙基。
16.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R3为卤素、C1-C6烷基、甲基-d3、甲基-14C、甲基-13C或甲基-11C，其中所述C1-C6烷基为甲基。
17.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)，其中所述卤素为氟、氯或溴。
18.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)，其中所述卤素为氟。
19.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)，其中所述-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)为环丙氨基甲基、环丁氨基甲基、环戊氨基甲基或环己氨基甲基。
20.根据权利要求3、5或6所述的化合物，其中，
R4、R5和R5’各自独立地为氢、卤素或-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)，其中所述-(C1-C4亚烷基)-NH-(C3-C6环烷基)为环丙氨基甲基。
21.下列化合物或其药学上可接受的盐或其任意比例的混合物：
Figure FDA0004235735560000051
Figure FDA0004235735560000061
Figure FDA0004235735560000071
22.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物的制备方法，其包括下列步骤：
1)化合物I-1和化合物I-2反应，得到化合物I-3；
Figure FDA0004235735560000072
2)化合物I-3和化合物I-4反应，得到化合物I-5；
Figure FDA0004235735560000073
3)化合物I-5经脱保护反应，得到化合物I-6；
Figure FDA0004235735560000074
4)化合物I-6和化合物I-7反应，得到具有式I结构的化合物；
Figure FDA0004235735560000081
其中，Y1和Y2各自独立地为氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、硼酸酯、卤化锌基、卤化镁基或卤化锡基；Z为羟基、溴或氯；PG代表保护基团；X、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R5'、m、n、p和q如权利要求1中所定义。
23.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其任意比例的混合物，以及药学上可接受的载体。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其任意比例的混合物或者根据权利要求23所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病的药物中的用途；
所述至少部分由KRAS G12C蛋白介导的疾病为癌症；
所述癌症为肺癌和/或胰腺癌。
25.一种药物联合形式，其包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其任意比例的混合物或者根据权利要求23所述的药物组合物，以及至少一种额外的癌症治疗剂。
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