MXPA04011093A - Piperazina sustituida como ligandos de receptores de melanocortina. - Google Patents

Piperazina sustituida como ligandos de receptores de melanocortina.

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MXPA04011093A
MXPA04011093A MXPA04011093A MXPA04011093A MXPA04011093A MX PA04011093 A MXPA04011093 A MX PA04011093A MX PA04011093 A MXPA04011093 A MX PA04011093A MX PA04011093 A MXPA04011093 A MX PA04011093A MX PA04011093 A MXPA04011093 A MX PA04011093A
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MXPA04011093A
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Fabio C Tucci
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Neurocrine Biosciences Inc
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Abstract

Se describen compuestos que funcionan como ligandos del receptor de melanocortina y que tiene utilidad en el tratamiento de trastornos basado en el receptor de melanocortina; los compuestos tiene la estructura (I) siguiente:(ver formula I)incluyendo estereoisomeros, profarmacos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b R5, R7a, R7b, q, r, X, Y1, Y2,Y3 e Y4 son como se definen en la presente; se describen tambien composiciones farmaceuticas que contiene un compuesto de estructura(1), asi como metodos relacionados con el uso de los mismos.

Description

PIPERAZINA SUSTITUIDA COMO LIGANDOS DE RECEPTORES DE MELANOCORTINA ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere en general a ligandos de un receptor de melanocortina, así como a composiciones y métodos para usar dichos ligandos para alterar la actividad de un receptor de melanocortina.
DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Los receptores de melanocortina ( C), son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G. Hasta la fecha, se han identificado cinco receptores de MC distintos (es decir, MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R y MC5-R) en una variedad de tejidos, y se ha mostrado que estos receptores median muchos procesos fisiológicos. Se ha mostrado que ligandos, incluyendo péptidos y pequeñas moléculas, actúan como agonistas o antagonistas en estos receptores. La función de receptores de MC específicos en procesos fisiológicos, ha sido objeto de intenso estudio desde su descubrimiento y clonación. Estos receptores se expresan en una variedad de tejidos que incluyen melanocitos, corteza suprarrenal, cerebro, intestino, placenta, músculo esquelético, pulmón, bazo, timo, médula ósea, pituitaria, gónadas y tejido adiposo. Se ha mostrado una función putativa de los receptores de MC en melanocitos, acciones estimuladoras sobre aprendizaje, atención y memoria, efectos motores, modificación del comportamiento sexual, facilitación de la regeneración nerviosa, efectos antiinflamatorios y antipiréticos, y regulación de la ingestión de alimento y el peso corporal. El producto del gen de pro-opiomelanocortina (POMC), es procesado para producir muchos péptidos biológicamente activos que se expresan en la pituitaria y dos sitios en el cerebro: el núcleo arqueado del hipotálamo y el núcleo del tracto solitario del tallo cerebral. Estos péptidos; inducen una gama de actividades biológicas. Dos péptidos de POMC, hormona estimuladora de melanocitos alfa (a-MSH) y hormona adrenocorticotrópica (ACTH), controlan la función de melanocitos y la función adrenocortical, respectivamente, en la periferia. Estudios de clonación han definido una familia de cinco receptores de melanocortina (MC) que responden a péptidos de POMC (revisado en Rec. Prog. Hor. Res. 51 : 287-318, 1996). Cada receptor en esta familia es farmacológicamente distinto en su respuesta particular a los péptidos de POMC ct-MSH, ?-MSH y ACTH y a dos antagonistas peptídicos. Entre los cinco receptores, MC4-R tiene la afinidad más alta por a-MSH. MC4-R difiere de los otros receptores de MC porque se une a antagonistas de melanocortina naturales, agouti (Nature 371: 799-802, 1994) y proteína relacionada con agouti (AgRP) (Biochem. Biophys. Res. Commun. 237: 629-631 , 1997). En contraste, MC1-R se une sólo a agouti, MC2-R no se une a AgRP, MC3-R se une sólo a AgRP, y MC5-R tiene sólo baja afinidad de unión por AgRP (Mol. Endocrinology 13: 148-155, 1999). La expresión de receptores de MC específicos, está restringida anatómicamente. MC1-R se expresa principalmente en melanocitos, mientras que MC2-R se expresa en células adrenocorticales. MC3-R se expresa en el cerebro, placenta e intestino, y MC4-R se expresa principalmente en el cerebro, en donde su ARN mensajero puede detectarse en núcleos que se unen a a-MSH. MC4-R falta notablemente en tejidos de corteza suprarrenal, melanocitos y placenta. MC3-R y MC4-R se expresan en neuronas arqueadas y paraventriculares. MC5-R se expresa en cerebro, tejidos adiposos, músculo y glándulas exocrinas. La hormona estimuladora de melanocitos alfa (a-MSH) es un tridecapéptido, cuya acción principal (es decir, la activación de una serie de receptores de melanocortina acoplados a proteína G) resulta en una gama de respuestas fisiológicas que incluyen pigmentación, producción de sebo y comportamiento alimenticio. Los derivados peptídicos ciclizados de a-MSH son moduladores potentes de estos receptores. Cuando se administran mediante inyección intracerebroventricular (i.c.v.) en animales en ayuno, los péptidos que exhiben actividad antagonista de MCR-4 aumentan la ingestión de alimento y el peso corporal. Además, la sobreexpresión de un antagonista peptídico de ocurrencia natural, el péptido relacionado con agouti (AgRP), tiene un efecto similar sobre la ingestión de alimento y el peso corporal. El desarrollo de antagonistas de pequeñas moléculas del MC4-R, intensificaría selectivamente la respuesta alimenticia. Los antagonistas de MC4-R tienen un potencial clínico único, debido a que dichos compuestos estimularían el apetito, así como disminuirían el índice metabolico. Además, el bloqueo crónico de MC4-R causa un incremento en la masa corporal magra, así como en la masa grasa, y el incremento en la masa corporal magra es independiente del aumento en la masa grasa. Formas oralmente activas de un antagonista de MC4-R de pequeñas moléculas, proveería una estrategia terapéutica para indicaciones en las cuales la caquexia es un síntoma. Los receptores de MC son también mediadores clave de la producción de esteroides en respuesta a estrés (MC2-R), regulación de la homeostasis del peso ( C4-R), y regulación de la pigmentación del cabello y la piel (MC1-R). Pueden tener otras aplicaciones en el control de la regulación de insulina (MC4-R) y la regulación de la función de glándulas exocrinas (MC5-R) (Ce// 97: 789-798, 1997), la última teniendo aplicaciones potenciales en el tratamiento de trastornos tales como acné, síndrome de ojos secos y blefaritis. Se ha reportado también que los péptidos de melanocortina tienen actividad antiinflamatoria, aunque aún no se han determinado los receptores que intervienen en la mediación de estos efectos. Trastornos endocrinos tales como enfermedad de Cushing e hiperplasia suprarrenal congénita, las cuales se caracterizan por niveles elevados de ACTH, podrían tratarse efectivamente con antagonistas del receptor de ACTH (MC2-R). Cierta evidencia sugiere que la depresión, la cual se caracteriza por niveles elevados de glucocorticoides, puede ser también sensible a estos mismos compuestos. En forma similar, los glucocorticoides elevados pueden ser un factor etiológico en obesidad. Se ha mostrado que agonistas sintéticos del receptor de melanocortina inician erecciones en hombres (J. Urol. 160: 389-393, 1998). Un agonista adecuado del receptor de MC, podría ser un tratamiento efectivo para ciertos trastornos sexuales. MC1 -R provee un objetivo ideal para desarrollar fármacos que alteran la pigmentación de la piel. La expresión de MC1-R se localiza hacia melanocitos, en donde regula la síntesis del pigmento eumelanina. Dos pequeñas pruebas clínicas, indican que los agonistas de melanocortina de amplio espectro inducen pigmentación con efectos secundarios limitados. El compuesto deseado tendría una vida media corta y se aplicaría tópicamente. Las aplicaciones incluyen prevención del cáncer de piel, bronceado libre de luz UV, inhibición del bronceado y tratamiento de trastornos de pigmentación, tales como albinismo positivo a tirosinasa. Se ha revisado recientemente la función de los receptores de melanocortina en la regulación de la señalización de adiposidad e ingestión de alimentos (Nature 404: 661 -669, 2000). No se ha reportado aún evidencia experimental directa para la función individual de los receptores de MC4 y MC3 en la homeostasis de energía debido a la falta de agonistas de MC4 y MC3 potentes y específicos. La administración central de agonistas de MC3-R y MC4-R sintéticos no selectivos, tales como el péptido modificado por lactama de cadena lateral cíclico MT-II, suprime la ingestión de alimento en roedores y monos, y estimula el gasto de energía que resulta en adiposidad reducida (Endrocrínology 142: 2586-2592, 2001 ). A la inversa, los antagonistas peptídicos selectivos del receptor de MC4 estimulan el consumo de alimento, y resultan en peso corporal incrementado, sugiriendo que los efectos principales de la inhibición del consumo de alimento inducida por agonistas, son mediados por la actividad del receptor de MC4 (European J. Pharmacol. 405: 25-32, 2000). Los antagonistas de MC4-R selectivos de pequeñas moléculas, estimulan también la ingestión de alimento en modelos animales de caquexia. Los animales genéticamente modificados que carecen del receptor de MC4, son hiperfágicos y obesos {Cell 88: 131 -141 , 1997). Los humanos con receptores defectuosos de melanocortina 4, exhiben hiperfagia marcada y masa corporal incrementada respecto a sus consanguíneos normales (Nature Genet. 20: 1 1 1 -1 14, 1998). Además, estudios con ratones que carecen de receptores de MC3 funcionales, sugieren que la estimulación de agonistas de este receptor puede desempeñar también una función en el control de la homeostasis de energía, eficiencia alimenticia, metabolismo y peso corporal (Endocrinology 141 : 3518-3521 , 2000). Por lo tanto, los agonistas de MC4-R y MC3-R pueden ser útiles en el control de obesidad y en el tratamiento de trastornos relacionados, incluyendo diabetes. Por consiguiente, aunque se han logrado avances significativos en este campo, existe aún la necesidad en la técnica de ligandos para los receptores de MC y, más específicamente, para agonistas y/o antagonistas de dichos receptores, particularmente pequeñas moléculas. Existe también la necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan los mismos, así como métodos relacionados con el uso de los mismos para tratar condiciones asociadas con los receptores de MC. La presente invención satisface estas necesidades, y provee otras ventajas relacionadas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En resumen, esta invención está dirigida a compuestos que funcionan como ligandos del receptor de melanocortina (MC). En este contexto, el término "ligando" significa una molécula que se une a, forma un complejo con, o de otra manera interactúa con, uno o más de los receptores de MC. Esta invención está dirigida también a composiciones que contienen uno o más de dichos compuestos en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, así como a métodos para tratar condiciones o trastornos asociados con receptores de MC. En una modalidad, esta invención está dirigida a compuestos que tienen la estructura (I) siguiente: incluyendo estereoisómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ar R-?, R2, R3a. R3t>. R4a, 4t» R5, 7a> Rzb. q, r, X, Yi , Y2, Y3 e Y4 son como se definen en la presente. Los compuestos de esta invención tienen utilidad sobre una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, y pueden usarse para tratar trastornos o enfermedades que incluyen, pero no están limitados a, trastornos de la alimentación, obesidad, inflamación, dolor, trastornos de la piel, coloración de la piel y el cabello, disfunción sexual, ojos secos, acné y/o enfermedad de Cushing. Un método representativo para tratar dicho trastorno o enfermedad, incluye administrar una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención, de preferencia en forma de una composición farmacéutica, a un animal (referido también en la presente como un "paciente", incluyendo un humano) que necesita del mismo. El compuesto puede ser un antagonista o agonista, o puede estimular un receptor de melanocortina específico, mientras bloquea funcionalmente un receptor de melanocortina diferente. Por consiguiente, en otra modalidad, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de esta invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, los compuestos de esta invención son agonistas de uno o más receptores de MC, y son útiles en condiciones médicas en donde un agonista del receptor de melanocortina es benéfico. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden usarse como agonistas específicos de MC4-R o agonistas específicos de MC3-R. En forma alternativa, el agonista puede tener actividad mixta sobre el receptor de MC3 y MC4, y funcionar como un antagonista de uno de estos receptores. En este contexto, los compuestos de esta invención pueden usarse para tratar obesidad, disfunción eréctil y/o sexual o diabetes mellitus. En otra modalidad, los compuestos de esta invención pueden servir como antagonistas del receptor de MC3-R o MC4-R. Dichos antagonistas tienen efectos terapéuticos benéficos, especialmente en el tratamiento de caquexia o consunción asociada con cáncer, SIDA, falla para superar el síndrome y enfermedades asociadas con envejecimiento y senilidad. En modalidades más específicas, los compuestos son antagonistas de MC4-R para el tratamiento de caquexia o consunción asociada con cáncer, SIDA, falla para superar el síndrome, y enfermedades asociadas con envejecimiento y senilidad. Estos y otros aspectos de esta invención, serán evidentes después de hacer referencia a la siguiente descripción detallada y figuras anexas. Para ese fin, ciertas patentes y otros documentos se citan en la presente para describir más específicamente varios aspectos de esta invención. Cada uno de estos documentos se incorpora de esta manera en su totalidad en la presente como referencia.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se mencionó anteriormente, en una modalidad, la presente invención está dirigida en general a compuestos que tienen la estructura (I) siguiente: o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: q es 1 ó 2; r es 1 , 2 ó 3; ??, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH o N, con la condición de que no más de dos de ?^ Y?, Y3 e Y4 sean N, y con la condición adicional de que, cuando dos de Y- , Y 2, Y3 e Y4 sean N, ninguno de Y1 e Y3 sean N, o Y 2 e Y4 sean N; Ar es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido; X es un enlace, -O-, -S-, -N(R6a)-, -N(R6a)C(=0)-, -N(R6a)S(=0)2-, -N(R6a)C(=0)NR6b-, -C(=0)0-, -OC(=0)-, -N(R6a)C(=0)NR6bO-, -N(R6a)C(=0)NR6bNR6c- o -N(R6a)C(=0)0-; R( y R2 son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; 3a y R3b son, en cada ocurrencia, iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido,, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R4a y 4b son sustituyentes de anillo opcionales y, cuando uno o ambos están presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, ciano, halógeno, alcoxi o alquilamino; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; 6a, Reb y 6c son, en cada ocurrencia, iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y R7a y 7b son sustituyentes de anillo opcionales y, cuando uno o ambos están presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo interior o alquilo inferior sustituido; con la condición de que cuando r es 1 , entonces Ri , R2, R33 y R3b no son hidrógeno. Como se usa en la presente, los términos anteriores tienen el siguiente significado: "Alquilo" significa un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificado, no cíclico o cíclico, insaturado o saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que el término "alquilo inferior" tiene el mismo significado que alquilo, pero contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilos de cadena recta saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, b-pentilo, n-hexilo, y similares; mientras que alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, isopentilo, y similares. Alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2ciclohexilo, y similares; mientras que alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, -CH2ciclohexenilo, y similares. Los alquilos cíclicos son referidos también en la presente como un "homociclo" o "anillo homocíclico", incluyendo anillos bicíclicos en los cuales el homociclo está fusionado a un anillo de benceno. Los alquilos insaturados contienen por lo menos un doble o triple enlace entre átomos de carbono adyacentes (referidos como un "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Alquenilos de cadena recta y ramificados representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, y similares; mientras que alquinilos de cadena recta y ramificados representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, y similares. "Arilo" significa una porción carbocíclica aromática tal como fenilo o naftilo. "Arilalquilo" significa un alquilo que tiene por lo menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con una porción arilo, tal como bencilo (es decir, -CH2fenilo), -(CH2)2fenilo, -(CH2)3fenilo, -CH(fen¡lo)2, y similares. "Heteroarilo" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros, y que tiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y conteniendo por lo menos un átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillo monocíclicos y bicíclicos. Heteroarilos representativos son furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, thazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, benzoxadiazolilo, tiadiazolilo, indazolilo y quinazolinilo. "Heteroarilalquilo" significa un alquilo que tiene por lo menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con una porción heteroarilo, tal como -CH2piridinilo, -CH2pirimidinilo, y similares. "Heterociclo" (referido también en la presente como un "anillo heterocíclico") significa un anillo heterocíclico monocíclico de 4 a 7 miembros, o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros, el cual es saturado, insaturado o aromático y el cual contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser cuaternizado opcionalmente, incluyendo anillos bicíclicos en los cuales cualquiera de los heterociclos anteriores está fusionado a un anillo de benceno. El heterociclo pueden unirse mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se definió anteriormente. De esta manera, además de los heteroarilos incluidos anteriormente, los heterociclos incluyen también morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, piperazinonilo, piperazindionilo, pirrolidindionilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanonilo, tietanilo, tietanonilo, tietanodionilo, tietanotrionilo, tetrahidrofuranonilo, S-óxido de tetrahidrotiofenilo, S-dióxido de tetrahidrotiofenilo, piridinonilo, piperidinonilo, homopiperidinilo, homopiperidinonilo, imidazolinilo, imidazolonilo, pirazolinilo, pirazolinonilo, oxazolinilo, oxazolinonilo, isooxazolinilo, isooxazolinonilo, tiazolinilo, tiazolinonilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolinonilo, morfolinonilo, 1 ,4-tiazinanilo, 1 ,4-tiazinanonilo, 1 ,4-tiazinano-dionilo, 1 ,4-tiazinano-trionilo, pirimidinonilo, tetrahidro-1 ,3-diazinonilo, tetrahidro-1 ,3-oxazinonilo, tetrahidro-1 ,3-tiazinanonilo, hexahidropiridazinilo, tetrahidropiridazinonilo, tetrahidro-1 ,2-oxazinilo, tetrahidro-1 ,2-oxazinonilo, 1 ,2-tiazinano-dionilo, 1 ,2-tiazinano- trionilo, 1 ,2-diazepinilo, 1 ,2-diazepinonilo, 1 ,2-oxazepinilo, 1 ,2-oxazepinonilo, ,2-tiazepinilo, 1 ,2-tiazepinonilo, 1 ,3-diazepinilo, ,3-diazepinonilo, 1 ,3-oxazepinilo, 1 ,3-oxazepinonilo, 1 ,3-tiazepinilo, 1 ,3-tiazepinonilo, homopiperazinilo, homopiperazinonilo, homomorfolinilo, homomorfolinonilo, homotiazepina, homotiazepinonilo, homotiazepinodionilo, homotiazepinotrionilo, y similares. "Heterocicloalquilo" significa un alquilo que tiene por lo menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado con un heterociclo, tal como -CH2morfolinilo, y similares. El término "sustituido", como se usa en la presente, significa cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo), en donde por lo menos un átomo de hidrógeno es reemplazado con un sustituyente. En el caso de un sustituyente oxo ("=0"), dos átomos de hidrógeno son reemplazados. Cuando sustituido, "sustituyentes" dentro del contexto de esta invención incluye oxo, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, tioalquilo, sulfonilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaC(=0)NRaNRb, -NRaC(=0)ORb -NRaS02Rb, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRb, -OC(=0)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=0)2Ra, -OS(=0)2Ra, -S(=0)2ORa, -CH2S(=0)2Ra, -CH2S(=0)2N(Ra)2, =NS(=0)2Ra y -S(=0)2N(Ra)2, en donde Ra y Rb son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo e yodo. "Haloalquilo" significa un alquilo que tiene por lo menos un átomo de hidrógeno reemplazado con halógeno, tal como trifluorometilo, y similares. "Alcoxi" significa una porción alquilo unida a través de un puente de oxígeno (es decir, -O-alquilo), tal como metoxi, etoxi, y similares. "Tioalquilo" significa una porción alquilo unida a través de un puente de azufre (es decir, -S-alquilo), tal como metiltio, etiltio, y similares. "Sulfonilalquilo" significa una porción alquilo unida a través de un puente de sulfonilo (es decir, -S02-alquilo), tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares. "Alquilamino" y "dialquilamino" significan una o dos porciones alquilo, respectivamente, unidas a través de un puente de nitrógeno (es decir, -N-alquilo), tal como metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, y similares. "Hidroxialquilo" significa un alquilo sustituido con por lo menos un grupo hidroxilo. Además, debe entenderse que cada uno y cualquier combinación de los grupos anteriores - es decir, q, r, ?-?, Y2, Y3, Y , Ar, X, RL F¾, R3a, sb, R4a, R4b, R5, Rea, eb, /a y ? (salvo los de la modalidad específica removidos mediante la condición negativa) -, se describe específicamente y es abarcada por esta invención. En una modalidad, los compuestos de esta invención tienen la estructura (II) cuando q es 1 , y la estructura (III) cuando q es 2: (II) (I M ) en otra modalidad, los compuestos de esta invención tienen la estructura (IV) cuando cada uno de ??, Y2, Y3 e Y4 es CH: en otra modalidad, los compuestos de esta invención tienen la estructura (V), (VI), (VII) u (VIII), cuando uno de ??, Y2. Y3 e Y4 es N (el resto siendo CH): (VII) (VIII) en otra modalidad, los compuestos de esta invención tienen las estructuras (IX) o (X) cuando dos de ?·,, Y2, Y3 e Y4 son N (el resto siendo CH): (IX) (X) en otra modalidad, X es un enlace de amida ("-N(R6a)C(=0)-"), y los compuestos de esta invención tienen la estructura (XI), mientras que en otra modalidad Ar es fenilo sustituido, por ejemplo, con halógeno, representado por la estructura (XII): (XI) (XII) en otras modalidades, los compuestos de esta invención tienen la estructura (XIII) siguiente, cuando r es 1 , y la estructura (XIV) cuando r es 2: (XIII) (XIV) en otra modalidad, Ri y/o R2 no se unen al átomo de nitrógeno mediante un enlace de amida - es decir, Ri y/o R2 no se unen al átomo de nitrógeno a través de un carbonilo el cual, cuando se considera en conjunto con el átomo de nitrógeno, formaría un enlace "C(=0)N". Dicho enlace podría formarse si uno de Ri y R2, o ambos, fueran alquilo sustituido, en donde el átomo de carbono unido al átomo de nitrógeno fuera sustituido con oxo (es decir, =0). De esta manera, en esta modalidad, los compuestos de estructura (I) no incluyen compuestos que tienen las estructuras siguientes: en donde representa el resto de la estructura (I). En otra modalidad de esta invención, X es -N(R6a)-, en donde R6a es alquilo o alquilo sustituido, representado por compuestos que tienen las estructuras (XV) y (XVI): (XV) (XVI) en otra modalidad, X es un enlace, y los compuestos de esta invención tienen la estructura (XVII) siguiente: (XVII) en una modalidad más específica de estructura (XVII), R5 es un heterociclo o heterociclo sustituido, representado por compuestos que tienen las estructuras (XVIII) y (XIX): (XVIII) (XIX) en otra modalidad más específica de estructura (XVII), R5 es hidrógeno, y los compuestos de esta invención tienen la estructura (XX): (XX) en otra modalidad, X es -S-, -N(R6a)-, -N(R6a)C(=0)-, -N(R6a)S(=0)2-, -N(R6a)C(=0)NR6b-, -C(=0)0- o -N(R6a)C(=0)0-, en donde R6a es alquilo o alquilo sustituido representado por las estructuras (XXI) a (XXVII): (XXI) (XXII) (XXIII) (XXIV) (XXV) (XXVI) *2 (XXVII) los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas de síntesis orgánica conocidas, incluyendo los métodos descritos en más detalle en los esquemas de reacción y ejemplos siguientes (en algunos casos, NH se muestra simplemente como N para propósito de abreviatura). Además, los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante muchos métodos, tanto convergentes como secuenciales, usando química de fase sólida o en solución.
ESQUEMA DE REACCION 1 Un grupo aromático "A" (es decir, fenilo, piridilo o pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno de R4a y R4t» o ambos) sustituido directamente con un grupo ciano y un grupo NH2, ilustrado como 1 a, puede hacerse reaccionar con una bis (2-cloroetil)amina protegida bajo condiciones básicas, para producir 1 b. La reducción de 1 b produce el intermediario 1 c, el cual puede hacerse reaccionar adicionalmente de varias formas para formar un gran número de aminas secundarias o terciarias 1d. Los reactivos usados para obtener 1d pueden ser aldehidos, cetonas o halogenuros de alquilo y arilo, pero no están limitados a los mismos. Cuando el reactivo es un compuesto ceto, la aminación reductiva de 1c usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en solvente tal como dicloroetano en presencia o no de un catalizador de ácido, tal como ácido acético a 0 a 100°C durante 1-24 horas, da 1 d. Puede usarse adición de halogenuros en condiciones básicas tales como trietilamina, para obtener 1d. Puede usarse también una combinación de adición de halogenuro y/o aminación reductiva.
Entonces, 1d fue desprotegida para dar 1 e.
ESQUEMA DE REACCION 2 Un grupo aromático A sustituido directamente por halógeno tal como flúor y una cetona, ilustrado como 2a, puede hacerse reaccionar con 2b en condiciones básicas tales como carbonato de potasio en solvente tal como DMSO o dimetilformamida, a 25 a 150°C durante 1-24 horas, para dar 2c. Entonces, 2c fue desprotegida para dar 2d, y se mezcla con varios halogenuros de R para dar 2e. La aminación reductiva de 2e con una amina adecuada, usando un agente reductor tal como tnacetoxiborohidruro de sodio en solvente tal como dicloroetano en presencia o no de un catalizador de ácido tal como ácido acético a 0 a 100°C durante 1 -24 horas, da 2f.
ESQUEMA DE REACCION 3 La aminación reductiva de 2c con una amina adecuada usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en solvente tal como dicloroetano en presencia o no de un catalizador de ácido tal como ácido acético a 0 a 100C durante 1-24 horas, da 3a. Cuando Ri y/o R2 es un hidrógeno, puede hacerse reaccionar adicionalmente a 3a con un halogenuro de alquilo o arito, o puede sufrir aminación reductiva. Puede desprotegerse 3a para dar 3b.
ESQUEMA DE REACCION 4 Al compuesto 2d se añade un halogenuro de ácido en presencia de base tal como trietilamina, para dar 4a. Cuando R es un grupo protector de alcohol, 4a puede hacerse reaccionar adicionalmente con un electrófilo. El derivado de éter 4b puede prepararse mediante tratamiento de 4a desprotegido con un halogenuro de alquilo y una base tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio en un solvente orgánico inerte tal como acetona, dimetilformamida o DIVISO a una temperatura de 25 a 100°C durante un período de 1 a 72 horas. El grupo 4a desprotegído puede hacerse reaccionar también con un éster tal como el éster de alquilo R5COO(alquilo), para dar 4c. El tratamiento de 4a con cloruro de mesilo o tosilo en cloruro de metileno, con una base tal como trietilamina o piridina a 0 a 100°C durante 1-24 horas, seguido de reacción con una amina en un solvente tal como DMF o tolueno durante 0.5-12 horas a 25 a 100°C, da 4d. Puede seguirse la misma vía de síntesis sustituyendo con el compuesto 1e o 3b el compuesto 2d en el procedimiento anterior.
ESQUEMA DE REACCION 5 Al compuesto 2d se añade cloruro de 2-bromo etanoilo en presencia de base tal como trietilamina, para dar 5a. Se hace reaccionar 5a con un nucleófilo tal como tioí, para dar 5b. Puede seguirse la misma vía de síntesis sustituyendo con el compuesto 1 e o 3b el compuesto 2d en el procedimiento anterior.
ESQUEMA DE REACCION 6 Al compuesto 2d se añade un cloruro de ácido en presencia de base tal como trietilamina en solvente inerte tal como cloruro de metileno, para dar 6a. Puede seguirse la misma vía de síntesis sustituyendo con el compuesto 1e o 3b el compuesto 2d en el procedimiento anterior.
ESQUEMA DE REACCION 7 Puede alquilarse piperazina o piperazina protegida con un compuesto halogenado adecuado para dar el compuesto 7a, el cual puede hacerse reaccionar con los varios reactivos usados en los esquemas de reacción 4, 5 y 6, para dar el compuesto 7b.
ESQUEMA DE REACCION 8 El compuesto 8a que se hace reaccionar con un ácido bajo condiciones de acoplamiento estándar, da 8b. Se saponifica 8b en presencia de una base tal como LiOH o NaOH, para dar 8c. Entonces, se acopla 8c a 2b usando procedimientos estándar de acoplamiento de péptidos, para dar 8e. Entonces, el producto 8e es desprotegido y se hace reaccionar con 2a bajo condiciones básicas tales como carbonato de potasio en un solvente tal como DMSO o dimetilformamida a 25 a 150°C durante 1-24 horas, para dar 8f. La aminación reductiva de 8f con una amina adecuada usando un agente reductor tal como tricetoxiborohidruro de sodio en solvente tal como dicloroetano en presencia o no de un catalizador de ácido tal como ácido acético a 0 a 100°C durante 1-24 horas, da 8g. En forma similar, se acopla 8c a 2d, 3b o 7a y 1 e para dar 8f, 8g y 8g, respectivamente, usando procedimientos estándar de acoplamiento de péptidos.
ESQUEMA DE REACCION 9 Se hace reaccionar el compuesto 9a con 2b usando métodos convencionales de acoplamiento de péptidos, para dar el compuesto 9b. Entonces, el compuesto 9b es desprotegido y se hace reaccionar con el compuesto 2a en condiciones básicas tales como carbonato de potasio en un solvente tal como DIVISO o dimetilformamida a 25 a 150°C durante 1-24 horas, para dar 9c. La aminación reductiva de 9c con una amina adecuada usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en solvente tal como dicloroetano, opcionalmente en presencia de un catalizador de ácido tal como ácido acético a 0 a 100°C durante 1 -24 horas, da 9d. Después, el éster 9d puede transesterificarse con un alcohol R5-OH, o puede hacerse reaccionar con una amina sustituida HNR1R2 y un ácido de Lewis tal como trietiialuminio en un solvente tal como cloroformo o benceno, para dar la amida 9f después de 1 -24 horas a 0 a 100°C.
ESQUEMA DE REACCION 10 Se hace reaccionar el compuesto 10a en condiciones básicas tales como trietilamina con 2b, para dar el compuesto de amida 10b. Entonces, el compuesto 10b es desprotegido, y la reacción con 2a en condiciones básicas tales como carbonato de potasio en un solvente tal como DMSO o dimetilformamida a 25 a 150°C durante 1-24 horas, da 10c. La aminación reductiva de 10e con una amina adecuada usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en solvente tal como dicloroetano, opcionalmente en presencia de un catalizador de ácido tal como ácido acético a 0 a 100°C durante 1-24 horas, da 10d.
ESQUEMA DE REACCION 11 Se hace reaccionar el compuesto 1 1a en condiciones básicas tales como trietilamina con 2b, para dar el compuesto de amida 11 b. Entonces, el compuesto 11 b es desprotegido, y la reacción con 2a en condiciones básicas tales como carbonato de potasio en un solvente tal como DMSO o dimetilformamida a 25 a 150°C durante 1-24 horas, da 1 1c. La aminación reductiva de 1 1c con una amina adecuada usando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente tal como dicloroetano, opcionalmente en presencia de un catalizador de ácido tal como ácido acético a 0 a 100°C durante 1-24 horas, da 1 1d.
ESQUEMA DE REACCION 12 Un grupo aromático A sustituido directamente por un grupo ciano y un halógeno tal como cloro, 12a, puede sufrir una reacción de Grignard usando condiciones estándar con RaMgX, tal como yoduro de magnesio de metilo, para dar 12b. Entonces, puede hacerse reaccionar 12b con 2b en condiciones básicas tales como carbonato de potasio en solvente tal como DIVISO o dimetilformamida a 25 a 150°C durante 1-24 horas, para dar 2c.
ESQUEMA DE REACCION 13 Se hace reaccionar el éster 13a con un cloruro de sulfonilo en un medio básico, para dar 13b. Se saponifica 13b en presencia de base tal como LiOH o NaOH, para dar 13c. Entonces, se acopla 13c a 2b usando procedimientos estándar de acoplamiento de péptidos. Entonces, el producto 13e es desprotegido y se hace reaccionar con 2a bajo condiciones básicas tales como carbonato de potasio en solvente tal como DMSO o dimetilformamida a 25 a 150°C durante 1-24 horas, para dar 13f. La aminación reductiva de 13f con una amina adecuada usando un agente reductor tal como triacetoxoborohidruro de sodio en solvente tal como dicloroetano, opcionalmente en presencia de un catalizador de ácido tal como ácido acético a 0 a 100°C durante 1-24 horas, da 13g. Asimismo, se acopla 13c a 2d, 3b y 1 e para dar 13f , 13g y 13h, respectivamente, usando procedimientos estándar de acoplamiento de péptidos.
ESQUEMA DE REACCION 14 Se alquila la amina protegida 14a (por ejemplo, en donde P es Boc) con un compuesto adecuado tal como un halogenuro de alquilo. En el esquema común, el reactivo es un bromocetal sustituido, que da el compuesto 14b. La adición de un ácido carboxílico protegido, da 14c. La ciclización con un reactivo adecuado tal como acetato de amonio, da el compuesto de imidazol 14d sustituido o no sustituido, el cual puede desprotegerse bajo condiciones ácidas. En este esquema de reacción, así como los esquemas de reacción siguientes, R es en cada ocurrencia igual o diferente, y representa un sustituyente como se definió anteriormente.
ESQUEMA DE REACCION 15 La amina protegida 15a y tiocarbonil diimidazol, dan el tioisocianato 15b. La reacción con una hidrazida adecuada, da el compuesto 15c. El compuesto 5c y halogenuro de alquilo en presencia de una base, dan el triazol sustituido 15d, el cual puede desprotegerse bajo condiciones acidas.
ESQUEMA DE REACCION 16 La amina protegida 16a y una amidina, dan el compuesto 16b. La reacción con un acetoacetato, da los productos ciclizados 16c y 16d. El grupo Boc puede desprotegerse bajo condiciones ácidas.
ESQUEMA DE REACCION 17 17b El compuesto bromo 17a y un heterociclo adecuado (incluyendo heterociclo sustituido) o un compuesto que contenga amina, forman el compuesto 17b en presencia de una base. El tratamiento con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno o HCI, en cloruro de metileno, remueve el grupo protector Boc.
ESQUEMA DE REACCION 18 La amina protegida 18a y carbonil diimidazol, dan el isocianato 18b. La reacción con una hidrazida da el compuesto 18c, el cual cicliza bajo condiciones ácidas para dar 18d, el cual puede desprotegerse bajo condiciones ácidas. Compuestos representativos de esta invención, incluyen los siguientes: 1-[2R-acetamido-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(N-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1-[2 ?-(2-aminoacetamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(N-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1-[2f?-(3-aminopropionamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(N-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1-[2f?-acetamido-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 /:?-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1-[2f?-acetamido-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 S-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1 -[2f?-(2-aminoacetamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1-[2R-(2-metilaminoacetamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1-[2R-(2-dimetilaminoacetamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1-[2R-(3-aminopropionamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1 -[2 -(3-metilaminopropionamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1 -[2R-(3-dimetilaminopropionamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]- 4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1-[2 -(2-metilaminoacetamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -metoxietilamino)etilfenil]piperazina; 1-[2R-(2-dimetilaminoacetamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metil)butilfenil]piperazina; 1-[2 -(2-metilaminoacetamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2R-(2-dimetilam¡noacetam¡do)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2R-(1-piperaz¡nilcarboxamido)-3-(2,4-diclorofenil)prop¡on¡l]-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2R-(4-metil-1-piperazinilcarboxamido)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminom 1-[2R-(4-etil-1 -piperazinilcarboxamido)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2R-(4-isopropil-1-piperazinilcarboxamido)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(tnfluorometil)fenil]piperazina; 1-[2R-(4-bencil-1-piperazinilcarboxamido)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-{2 -[4-(2-piridil)-1-piperazinilcarboxamido]-3-(2,4-diclorofenil)-propionil}-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina 1-{2/?-[4-(2-pirimidil)-1-piperazinilcarboxamido]-3-(2,4-dicloro-fenil)propionil}-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)-aminometil-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina; 1-[2R-(2-piperazinilcarboxamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2R-(2-piperidinilcarbonil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2R-(3-piperidinilcarbonil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2 ?-(4-p¡per¡d¡nilcarbon¡l)-3-(2,4-diclorofen¡l)prop¡on¡l]-4-[2-(1-metil-2-metoxiet¡l)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2R-(2-metilaminoacetamido)-3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-2R-metil-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)am¡nometil-4-(trifluorometil)fenil]p¡peraz¡na; 1-[2 ?-(2-metilaminoacetamido)-3-(2,4-d¡clorofen¡l)propionil]-2S-met¡l-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminomet¡l-4-(trifluorometil)fenil]piperaz¡na; 1-[2 -(2-metilaminoacetamido)-3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-2 -hidroximet¡l-4-[2-(1-metil-2-metox¡etil)aminomet¡l-4-(tr¡fluorometil)fenil]-piperazina; 1-[2R-(2-metilam¡noacetamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-2S-hidroximet¡l-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)am¡nometil-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina; 1 -[2R-(2-metilaminoacetamido)-3-(4-metoxifenil)propionil]-4-[2-(1-met¡l-2-metox¡etil)am¡nomet¡l-4-(trifluorometil)fenil]p¡perazina; 1 -[2f?-(2-metilaminoacetamido)-3-(4-clorofenil)propionil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxiet¡l)am¡nomet¡l-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]p¡peraz¡na; 1 -[2R-(2-met¡laminoacetamido)-3-(4-bromofen¡l)prop¡onil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2R-(2-metilaminoacetamido)-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2f?-(2-metilaminoacetamido)-3-(4-cloro-2-metoxifenil)-prop¡onil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminomet¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]p¡perazina; 1-[2R-(2-metilam¡noacetamido)-3-(2-metil-4-m propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)amin^ 1-[2R-(2-met¡lam¡noacetam¡do)-3-(2-metil-4-clorofenil)prop¡onil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2f?-(2-metilaminoacetamido)-3-(1 -naftil)propionil]-4-[2-(1 -metil- 2-metox¡etil)aminometil-4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]p¡perazina; 1-[2R-(2-metilaminoacetam¡do)-3-(2-naft¡l)propion¡l]-4-[2-(1-met¡l-2-metox¡etil)aminomet¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]piperazina; 1-[3-(2,4-d¡clorofenil)propion¡l]-4-[2-(N-metil-2-metox¡etil)-aminometü-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[3-(2,4-d¡clorofenil)propionil]-4-[2-(2-metoxifenetil)am¡nometil-4-(tr¡fluorometil)fenil]piperazina; 1-[3-(2,4-d¡clorofenil)propion¡l]-4-[2-(2-fluorofenetil)aminomet¡l-4-(trifluorometil)fen¡l]piperazina; 1 -[3-(2,4-diclorofen¡l)prop¡onil]-4-[2-(2-tiofenetil)aminometil-4- (trifluorometil)fen¡l]piperazina; 1-[3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)-aminometil-4-(trifluoromet¡l)fenil]p¡peraz¡na; 1-[3-(2,4-d¡clorofen¡l)propionil]-4-{2-[1 -(metoxietilam¡no)et¡l]-4-(tr¡fluorometil)fenil}piperazina; 1-[3-(2,4-diclorofen¡l)propion¡l]-4-{2-[1 -b¡s(metoxiet¡l)aminoet¡l]-4-(trifluoromet¡l)fen¡l}piperaz¡na; 1 -[3-(2,4-diclorofen¡l)propion¡l]-4-{2-[1 -amino-2-metilbutil]-4-(trifluoromet¡l)fenil}piperazina; 1-[3-(2,4-d¡clorofenil)propion¡l]-4-{2-[1 -metilam¡no-2-metilbut¡l]-4-(trifluorometil)fenil}piperaz¡na; 1 -[3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-4-{2-[1 -etilam¡no-2-metilbutil]-4- (trifluorometil)fenil}piperazina; 1-[3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1-h¡droxietilamino-2-metilbut¡l]-4-(trifluorometil)fenil}p¡peraz¡na; 1-[3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-4-{2-[1-aminoet¡lamino-2-metilbutil]-4-(tr¡fluorometil)fen¡l}p¡peraz¡na; 1-[3-(2,4-diclorofenil)prop¡onil]-4-{2-[1-amino-3-met¡lbutil]-4-(trifluorometil)fen¡l}p¡perazina; 1-[2-metil-3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-4-{2-[1-am¡no-3-metilbutil]-4-(tr¡fluorometil)fenil}p¡perazina; 1-[2-eti!-3-(2,4-diclorofenil)propion¡l]-4-{2-[1 -am¡no-3-metilbut¡l]-4-(trifluorometil)fenil}piperazina; 1-[2-isoprop¡l-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1-amino-3-metilbutil]-4-(trifluorometil)fenil}p¡perazina; 1 -[2-amino-3-(2,4-d¡clorofenil)propion¡l]-4-{2-[1 -am¡no-3-metilbut¡l]-4-(tr¡fluorometil)fenil}piperazina; 1-[2-dimetilam¡no-3-(2,4-d¡clorofen¡l)propion¡l]-4-{2-[1-amino-3-metilbutil]- 4-(trifluorometil)fenil}p¡perazina; 1 -[2-dimetilamino-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1-metilamino-3-metilbutil]- 4-(trifluorometil)fenil}piperazina; 1-[2-bis(2-piridil)amino-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1-amino-3-metilbutil]fenil}piperazina; 1 -[3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1 -metilamino-3-metilbutil]-4- (trifluorometil)fenil}piperazina; 1 -[3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1-etilamino-3-metilbutil]-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l}p¡peraz¡na; 1 -[3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1 -aminoetilamino-3-metilbutil]-4-(trifluorometil)fenil}piperazina; 1 -[3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1-amino-3-metilbutil]-4-clorofeniljpiperazina; 1-[3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1-amino-3-metilbutil]-4-bromofenil}piperazina; 1 -[3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1 -amino-3-metilbutil]-4-(2-tiofenil)fenil}piperazina; 1-[3-(2,4^????G??8???)?G??????]-4-{2-[1-3?t?!p?-3-?G?T??^???]-4-(3-tiofenil)fenil}piperazina; 1 -[3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1 -amino-3-metilbutil]-4-(2-cloropiridil)fenil}piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(2-cianoetil)aminometilfenil]piperazina; 1 ;2-(2-Oxo-1-p¡rrolid¡nil)-3-(2,4-d¡clorofenil)prop¡onil]-4-[2-(N-metil-2-metoxie til)aminometilfenil]piperazina; 1- ;2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 R metil-2-metoxie til)aminometilfen¡l]piperazina; 1 ;2-(2-Oxo-1-pirrolidin¡l)-3-(2,4-d¡clorofen¡l)prop¡onil]-4-[2-(1 S-metil-2-metoxie til)am¡nometilfenil]piperazina; 1 2-(2-Oxo-1-p¡rrolid¡nil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 R metil-2-metoxie til)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 ;2-(2-Oxo-1-pirrol¡dinil)-3-(2,4-diclorofenil)prop¡onil]-4-[2-(1 S-metil-2-metoxie t¡l)am¡nomet¡l-4-(tr¡fluorometil)fen¡l]p¡peraz¡na; 1- 2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxie t¡l)aminometil-5-(trifluoromet¡l)fenil]p¡perazina; 1 2-(2-Oxo-1-pirrol¡dinil)-3-(2,4-d¡clorofenil)propion¡l]-4-[2-(1-metil-2-metoxie t¡l)am¡noinet¡l-6-(trifluorometil)fenil]p¡perazina; 1 ;2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propion¡l]-4-[2-(1-metil-2-metoxie til)aminomet¡l-4-clorofenil]piperazina; 1 ;2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propion¡l]-4-[2-(1-metil-2-metoxie t¡l)aminometil-3-fluorofenil]piperazina; 1 ;2-(2-Oxo-1-p¡rrolid¡nil)-3-(2,4-d¡clorofen¡l)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxie til)aminomet¡l-4-fluorofenil]piperaz¡na; 1 ;2-(2-Oxo-1-pirrol¡d¡n¡l)-3-(2,4-diclorofen¡l)prop¡onil]-4-[2-(1-metil-2-metoxiei til)aminometil-5-fluorofen¡l]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2 -(2-metoxietilamino)etil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1 -pirrol¡din¡l)-3-(2,4-d¡clorofen¡l)propion¡l]-4-[2S-(2-metoxietilamino)etil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 R-amino-3-metilbutil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 S-amino-3-metilbutil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(tnfluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-clorofenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-fluorofenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-6-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-6-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-3-amino-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-3-metilamino-1-pirrolidinN)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-3-dimet¡lam¡no-1-pirrol¡d¡nil)-3-(2,4-diclorofen¡l)-propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1 -pirrol¡dinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-2-metilbut¡l)-4-(trifluorometil)fenil]p¡perazina; 1-[2-(2-Oxo-1-p¡rrol¡din¡l)-3-(2,4-d¡clorofenil)prop¡onil]-4-[2-(1-met¡lamino-3-metilbutil)-6-fluorofen¡l]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -p¡rrolidinil)-3-(2,4-d¡clorofen¡l)prop¡on¡l]-4-[2-(1 -etilam¡no-3-met¡lbut¡l)-6-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)prop¡onil]-4-[2-(1-aminocarbonilmetilamino-3-metilbutil)-6-fluorofenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-p¡rrol¡dinil)-3-(2,4-diclorofen¡l)prop¡onil]-4-[2-(1-hidroxiet¡lam¡no-3-metilbutil)-6-fluorofenil]p¡perazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-p¡rrolidinil)-3-(2,4-d¡clorofen¡l)prop¡on¡l]-4-[2-(1-am¡noetilam¡no-3-metilbutil)-6-fluorofenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-pirrolidin¡l)-3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-4-[2-(1-metilaminoetilamino-3-met¡lbutil)-6-fluorofenil]p¡peraz¡na; 1-[2-(2-Oxo-1-pirrolid¡nil)-3-(2,4-diclorofen¡l)propion¡l]-4-[2-(1-dimet¡lam¡noet¡lamino-3-metilbutil)-6-fluorofen¡l]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -p¡rrolidinil)-3-(2,4-d¡clorofen¡l)propionil]-4-[2-(1 -aminopropilam¡no-3-metilbutil)-6-fluorofen¡l]p¡perazina; 1-[2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-d¡clorofen¡l)prop¡onil]-4-[2-(1-metilamino-3-metilbutil)-4-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1 -pirrol¡din¡l)-3-(2,4-diclorofenil)prop¡on¡l]-4-[2-(1-etilamino-3-metilbutil)-4-fluorofen¡l]p¡perazina; 1-[2-(2-Oxo-1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-am¡nocarbon¡lmet¡lam¡no-3-metilbutil)-4-fluorofen¡l]p¡perazina; 1-[2-(2-Oxo-1 -pirrol¡din¡l)-3-(2,4-d¡clorofenil)propionil]-4-[2-(1-hidroxiet¡lam¡no-3-metilbut¡l)-4-fluorofenil]p¡perazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -am¡noetilamino-3-metilbutil)-4-fluorofenil]piperaz¡na; 1 -[2-(2-Oxo-1 -pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metílaminoetilamino-3-met¡lbutil)-4-fluorofenil]p¡perazina; 1-[2-(2-Oxo-1 -pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propion¡l]-4-[2-(1-d¡metilam¡noetilam¡no-3-rnet¡lbutil)-4-fluorofen¡l]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-p¡rrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-aminopropilam¡no-3-metilbutil)-4-fluorofen¡l]piperaz¡na; 1-[2-(2-Oxo-1 -oxazol¡dinil)-3-(2,4-diclorofenil)prop¡on¡l]-4-[2-(2-cianoetil)aminometilfenil]p¡perazina; 1-[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-d¡clorofenil)propion¡l]-4-[2-(N-metil-2-metoxietil)aminometilfen¡l]piperaz¡na; 1-[2-(2-Oxo-1 -oxazolid¡nil)-3-(2,4-diclorofenil)propion¡l]-4-[2-(1 R-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 S-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenN)propionil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)aminometit-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -oxazolid¡nil)-3-(2,4-diclorofenil)propion¡l]-4-[2-(1 S-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-oxazolidini!)-3-(2,4-diclorofenil)propionii]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-5-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)aminometil-6-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-4-clorofenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-3-fluorofenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)aminometil-4-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)aminometil-5-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2 -(2-metoxietilamino)etil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2S-(2-metoxietilamino)etil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-oxazol¡dinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 ?-amino-3-metilbutil)fenil]piperaz¡na; 1-[2-(2-Oxo-1-oxazol¡dinil)-3-(2,4-diclorofen¡l)prop¡on¡l]-4-[2-(1S-amino-3-met¡lbutil)fen¡l]p¡peraz¡na; 1 -[2-(2-Oxo-1-oxazol¡din¡l)-3-(2,4-d¡clorofenil)prop¡on¡l]-4-[2-(1-amino-3-metilbut¡l)-4-(trifluorometil)fen¡l]piperaz¡na; 1 -[2-(2-Oxo-1 -oxazolidin¡l)-3-(2,4-diclorofen¡l)propion¡l]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-clorofen¡l]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-oxazol¡din¡l)-3-(2,4-diclorofenil)prop¡on¡l]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-fluorofenil]piperaz¡na; 1 -[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-d¡clorofenil)propionil]-4-[2-(1-am¡no-3-met¡lbut¡l)-6-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-fluorofenil]piperaz¡na; 1-[2-(2-Oxo-1-oxazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(tnfluoromet¡l)fenil]p¡perazina; 1-[2-(2-Oxo-1-¡m¡dazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propion¡l]-4-[2-(2-cianoetil)aminometilfen¡l]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-im¡dazolid¡n¡l)-3-(2,4-d¡clorofen¡l)prop¡on¡l]-4-[2-(N-metil-2-metoxiet¡l)aminometilfenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-im¡dazol¡d¡nil)-3-(2,4-diclorofenil)prop¡on¡l]-4-[2-(1 R-metil-2-metox¡etil)aminometilfen¡l]p¡perazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 S-metil-2-metoxietil)aminometilfenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazol¡dinil)-3-(2,4-d¡clorofen¡l)prop¡on¡l]-4-[2-(1 /?-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 S-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 metil-2-metoxietil)aminometil-5-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 metil-2-metoxietil)aminometil-6-(tnfluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 metil-2-metoxietil)aminometil-4-clorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 metil-2-metoxietil)aminometil-3-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazol!dini!)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 metil-2-metoxietil)aminometil-4-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 metil-2-metoxietil)aminometil-5-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2R-(2-metoxietilamino)etil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2S-(2-metoxietilamino)etil-4-(tnfluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 fl-amino-3-metilbutil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 S-amino-3-metilbutil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-clorofenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-fluorofenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-6-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-3-metil-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-3-etil-1 -imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-3-hidroxietil-1-imidazolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina; 1-[2-(2-Oxo-3-am¡noetil-1-imidazolid¡n¡l)-3-(2,4-diclorofen¡l)-propion¡l]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-3-met¡laminoet¡l-1-¡midazolidin¡l)-3-(2,4-diclorofenil)-prop¡on¡l]-4-[2-(1-am¡no-3-met¡lbut¡l)-4-(trifluorometil)fenil]p¡perazina; 1-[2-(2-Oxo-3-dimetilam¡noet¡l-1-imidazol¡d¡nil)-3-(2,4-d¡cloro-fenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifIuorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propion¡l]-4-[2-(2-c¡anoetil)aminometilfenil]piperaz¡na; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-4-[2-(N-metil-2-metox¡etil)aminomet¡lfen¡l]p¡peraz¡na; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propion¡l]-4-[2-(1 /?-metil-2-metoxietil)aminomet¡lfenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-4-[2-(1 S-metil-2-metoxietil)am¡nomet¡lfenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofen¡l)prop¡onil]-4-[2-(1 ?-metil-2-metox¡etil)aminometil-4-(tr¡fluorometil)fen¡l]p¡perazina; 1-[2-(2-Oxo-1-p¡perazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 S-metil-2-metoxietil)aminometil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propion¡l]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-5-(tnfluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-p¡perazinil)-3-(2,4-diclorofen¡l)prop¡onil]-4-[2-(1-met¡l-2-metoxietil)aminometil-6-(trifluorometil)fen¡l]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -piperaz¡nil)-3-(2,4-diclorofen¡l)prop¡onil]-4-[2-(1 -metil-2-metoxietil)aminorrietil-4-clorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-p¡peraz¡n¡l)-3-(2,4-d¡clorofeni!)propion¡l]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminorrietil-3-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-rnetil-2-metoxietil)aminoiTietil-4-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-metil-2-metoxietil)aminometil-5-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2f?-(2-metoxietilamino)etil-4-(trifluorometii)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2S-(2-metoxietilamino)etil-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 f?-amino-3-metilbutil)fenil]piperazina; ' 1 -[2-(2-Oxo-1 -piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 S-amino-3-metilbutil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-clorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-fluorofenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-6-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-Oxo-1 -piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-fluorofenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-4-metil-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-4-etil-1 -piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-4-isopropil-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil];-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-4-hidroxietil-1 -piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-4-aminoetil-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(tnfluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-Oxo-4-metilaminoetil-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina; 1-[2-(2-Oxo-4-dimetilaminoetil-1-piperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]-piperazina; 1 -[2-(1 -pirrolil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(1-imidazolil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(tr¡fluorometil)fenil]p¡peraz¡na; 1-[2-(1-triazolil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(4-triazolil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(1-pirrolidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-oxo-1-piperidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(4-morfolinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(3-oxo-4-morfolinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(4-tiazinanil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(3-oxo-4-tiazinanil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(tnfluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(1 ,1-dioxo-4-tiazmanil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(1 ,1 ,3-trioxo-4-tiazinanil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(1-p¡peridinil)-3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fen¡l]piperaz¡na; 1 -[2-(1 -piperazin¡l)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbut¡l)-4-(trifluorometil)fen¡l]p¡perazina; 1-[2-(4-met¡l-1-piperaz¡nil)-3-(2,4-diclorofen¡l)propion¡l]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(tr¡fluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(4-etil-1-piperazin¡l)-3-(2,4-d¡clorofenil)prop¡on¡l]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(4-bencil-1-p¡perazinil)-3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-4-[2-(1-amino-3-met¡lbut¡l)-4-(tr¡fluorometil)fenil]piperaz¡na; 1-[2-(4-fenil-1-piperazinil)-3-(2,4-d¡clorofenil)prop¡on¡l]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluoromet¡l)fenil]piperazina; 1 -[2-(2-oxo-1 -piridil)-3-(2,4-diclorofenil)prop¡on¡l]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluoromet¡l)fenil]p¡perazina; 1-[2-(2-oxo-1-p¡rimid¡l)-3-(2,4-diclorofenil)prop¡onil]-4-[2-(1 -amina- 3-metilbut¡l)-4-(trifluoromet¡l)fenil]piperazina; 1-[2-(6-oxo-1 -pir¡m¡d¡l)-3-(2,4-d¡clorofenil)propionil]-4-[2-(1 -am¡no-3-metilbut¡l)-4-(trifluorometil)fen¡l]piperazina; 1-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-2-oxo-1 ,3-oxazin-3-ii)-3-(2,4-diclorofen¡l)-propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]piperazina; 1-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-2-oxo-1 ,3-t¡az¡n-3-¡l)-3-(2,4-diclorofen¡l)-prop¡onil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fen¡l]p¡perazina; 1 -[2-(3,4,5,6-tetrahidro-2-oxo-1 ,3-diazin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)-propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(4-homopiperidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(4-homomorfolinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(4-homotiazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(4-homopiperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(3-oxo-4-homopiperidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(3-oxo-4-homomorfolinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(3-oxo-4-homotiazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(3-oxo-4-homopiperazinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(5-oxo-4-homopiperidinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1 -[2-(5-oxo-4-homomorfolinil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(5-oxo-4-homotiazin¡l)-3-(2,4-diclorofen¡I)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fen¡l]p¡peraz¡na; 1-[2-(5-oxo-4-homopiperaz¡nil)-3-(2,4-d¡clorofenil)prop¡onil]-4-[2-(1 -amino-3-metilbut¡l)-4-(trifluorometil)fen¡l]piperazina; 1-[2-(2-oxo-3-oxazep¡nil)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(1-amino-3-metilbutil)-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]piperaz¡na; 1 -[2-(2-oxo-3-tiazepin¡l)-3-(2,4-diclorofen¡l)propion¡l]-4-[2-(1 -amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)fenil]piperazina; 1-[2-(2-oxo-3-diazep¡n¡l)-3-(2,4-d¡clorofenil)propion¡l]-4-[2-(1-am¡no-3-metilbutil)-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]piperazina; 1-[2 ?-(N-metil-2-dimetilarninoacetam¡do)-3-(2,4-diclorofenil)-prop¡onil]-4-[2-(1-metil-2-metox¡etil)am¡nometilfen¡l]piperaz¡na; 1-[2 -(N-etil-2-dimetilaminoacetamido)-3-(2I4-diclorofenil)-propion¡l]-4-[2-(1-met¡l-2-metoxietil)aminometilfenil]piperaz¡na; 1 -[2-(N-acetamido)-3-(2 ,4-d¡clorofenil)propionil]-4-{2-[1 -amino-3-metilbutil]- 4-(trifluoromet¡l)fenil}p¡perazina; 1-[2-(N-metil-acetamido)-3-(2,4-diclorofen¡l)propionil]-4-{2-[1-am¡no-3-metilbut¡l]-4-(trifluoromet¡l)fenil}piperazina; 1-[2-(N-et¡l-acetamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-{2-[1-amino-3-metilbut¡l]-4-(trifluorometil)fen¡l}piperaz¡na. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en general como el ácido libre o la base libre. En forma alternativa, los compuestos de esta invención pueden usarse en forma de sales acidas o básicas de adición. Pueden prepararse sales ácidas de adición de los compuestos amino libres de la presente invención mediante métodos bien conocidos en la técnica, y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Acidos orgánicos adecuados incluyen ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succinico, metansulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencensulfónico. Acidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico y nítrico. Las sales básicas de adición incluyen aquellas sales que se forman con el anión carboxilato, e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos tales como aquellos seleccionados de los metales alcalinos y metales alcalino térreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), así como el ión amonio, y derivados sustituidos de los mismos (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, y similares). De esta manera, se pretende que el término "sal farmacéuticamente aceptable" de estructura (I), abarque cualquiera y todas las formas de sal aceptables. Además, se incluyen también profármacos dentro del contexto de esta invención. Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que libere un compuesto de estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan en general modificando grupos funcionales de forma tal que la modificación sea separada, ya sea mediante manipulación de rutina o in vivo, dando el compuesto precursor. Profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención, en donde grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se unen a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se separa para formar los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo. De esta manera, ejemplos representativos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina de los compuestos de estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH), pueden usarse ásteres tales como ásteres de metilo, ásteres de etilo, y similares. Con respecto a los estereoísómeros, los compuestos de estructura (I) pueden tener centros quirales, y pueden ocurrir como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Dichas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de los mismos. Los compuestos de estructura (I) pueden poseer también quiralidad axial, la cual puede resultar en atropisómeros. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, los cuales se incluyen en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de estructura (I) pueden formar también solvatos con agua u otros solventes orgánicos. Asimismo, dichos solvatos se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden evaluarse por su capacidad para unirse a un receptor de MC mediante técnicas conocidas en este campo. Por ejemplo, puede evaluarse un compuesto para unión al receptor de MC, monitoreando el desplazamiento de un ligando de péptido tratado con yodo, típicamente [125l]-NDP-oc-MSH, de células que expresen subtipos individuales del receptor de melanocortina. Para este fin, se siembran células que expresen el receptor de melanocortina deseado en placas de microtítulo recubiertas Primaria de 96 cavidades a una densidad de 50,000 células por cavidad, y se deja que se adhieran durante la noche con incubación a 37°C en C02 a 5%. Se diluyen gradualmente soluciones de abastecimiento de compuestos de prueba en regulador de pH de unión (D-MEM, 1 mg/ml de BSA) conteniendo [125l]-NDP-a-MSH (105 cpm/ml). Se incluye NDP-a-MSH frío como control. Las células se incuban con 50 µ? de cada concentración del compuesto de prueba durante 1 hora a temperatura ambiente. Las células se lavan poco a poco dos veces con 250 µ? de regulador de pH de unión frío, y se lisan entonces mediante la adición de 50 µ? de NaOH a 0.5 M durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se determina la concentración de proteína mediante prueba de Bradford, y se cuentan los lisados mediante espectrometría de escintilación de líquidos. Cada concentración del compuesto de prueba se evalúa por triplicado. Se determinan los valores de IC50 mediante análisis de datos usando programas adecuados, tales como GraphPad Prizm, y se grafican los datos como conteos de NDP-MSH marcado radiactivamente unido (normalizado a la concentración de proteína) contra el logaritmo de la concentración del compuesto de prueba. Además, se han definido pruebas funcionales de activación del receptor para los receptores de MC, con base en su acoplamiento a proteínas Gs. En la respuesta a los péptidos de POMC, los receptores de MC se acoplan a Gs, y activan la adenilil ciclasa, resultando en un incremento en la producción de AMPc. La actividad del receptor de melanocortina puede medirse en células HEK293 que expresen receptores de melanocortina individuales mediante medición directa de los niveles de AMPc, o mediante un gen reportero cuya activación dependa de los niveles intracelulares de AMPc. Por ejemplo, se siembran células HEK293 que expresen el receptor de MC deseado, en placas de microtítulo recubiertas Primaria de 96 cavidades a una densidad de 50,000 células por cavidad, y se deja que se adhieran durante la noche con incubación a 37°C en CO2 a 5%. Los compuestos de prueba se diluyen en regulador de pH de prueba formado de medio D-MEM e isobutilmetilxantina a 0.1 mM, y se evalúan para actividad agonista y/o antagonista sobre una gama de concentraciones junto con un agonista control a-MSH. Al momento de la prueba, se remueve el medio de cada cavidad y se reemplaza con compuestos de prueba o a-MSH durante 30 minutos a 37°C. Las células se cosechan mediante la adición de un volumen igual de etanol frío a 100%, y se raspan de la superficie de la cavidad. Los lisados de células se centrifugan a 8000 x g, y el sobrenadante se recupera y se seca bajo vacío. Los sobrenadantes se evalúan para AMPc usando un inmunoensayo ligado a enzima tal como Biotrak, Amersham. Se determinan los valores de EC50 mediante análisis de datos, usando un programa adecuado tal como GraphPad Prizm, y los datos se grafican como AMPc producido contra logaritmo de la concentración del compuesto. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de esta invención funcionan como ligandos para uno o más receptores de MC, y de esta manera son útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones o enfermedades asociadas con los mismos. De esta manera, los ligandos funcionan alterando o regulando la actividad de un receptor de MC, proveyendo de esta manera un tratamiento para una condición o enfermedad asociada con ese receptor. A este respecto, los compuestos de esta invención tienen utilidad sobre una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, y pueden usarse para tratar trastornos o enfermedades que incluyen, pero no están limitados a, trastornos de la alimentación, caquexia, obesidad, diabetes-, trastornos metabólicos, inflamación, dolor, trastornos de la piel, coloración de la piel y el cabello, disfunción sexual masculina y femenina, disfunción eréctil, ojos secos, acné y/o enfermedad de Cushing. Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en terapia de combinación con agentes que modifican el despertar sexual, erecciones penianas o libido, tales como sildenafil, yombina, apomorfina y otros agentes. La terapia de combinación con agentes que modifican la ingestión de alimento, el apetito o el metabolismo, se incluye también dentro del alcance de esta invención. Dichos agentes incluyen, pero no están limitados a, otros ligandos del receptor de MC, ligandos de la leptina, NPY, hormona concentradora de melanina, serotonina o receptores adrenérgicos B3.
En otra modalidad, se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de esta invención. Para los propósitos de administración, los compuestos de la presente invención pueden formularse como composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de estructura (I) y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. El compuesto está presente en la composición en una cantidad que sea efectiva para tratar un trastorno particular de interés, y de preferencia con toxicidad aceptable para el paciente. Típicamente, la composición farmacéutica puede incluir un compuesto de esta invención en una cantidad que varía de 0.1 mg a 250 mg por dosificación, dependiendo de la vía de administración, y más típicamente de 1 mg a 60 mg. Concentraciones y dosificaciones adecuadas, pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica. Vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, son conocidos por los expertos en la técnica. Para composiciones formuladas como soluciones líquidas, vehículos y/o diluyentes aceptables incluyen solución salina y agua estéril, y pueden incluir opcionalmente antioxidantes, reguladores de pH, bacterióstatos y otros aditivos comunes. Las composiciones pueden formularse también como pildoras, cápsulas, granulos o tabletas que contengan, además de un compuesto de esta invención, agentes tensioactivos y de dispersión, aglutinantes y lubricantes. El experto en la técnica puede formular además el compuesto en una forma adecuada, y de conformidad con prácticas aceptadas, tales como las que se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990. En otra modalidad, la presente invención provee un método para tratar una condición relacionada con un receptor de MC. Dichos métodos incluyen la administración de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente, en una cantidad suficiente, para tratar la condición. En este contexto, "tratar" incluye administración profiláctica. Dichos métodos incluyen administración sistémica del compuesto de esta invención, de preferencia en forma de una composición farmacéutica como se describió anteriormente. Como se usa en la presente, administración sistémica incluye métodos de administración oral y parenteral. Para administración oral, composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen polvos, gránulos, pildoras, tabletas y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones pueden incluir también saborizantes, conservadores, agentes de suspensión, espesantes y emulsionantes, y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para administración parenteral, los compuestos de la presente invención pueden prepararse en soluciones inyectables acuosas que pueden contener reguladores de pH, antioxidantes, bacterióstatos y otros aditivos usados comúnmente en dichas soluciones. Los siguientes ejemplos se proveen para propósitos de ilustración, no para limitación.
EJEMPLOS Gradientes y columnas de CLAR analíticas Las columnas de CLAR analíticas fueron de BHK laboratories ODS/0/13 30X75 mm, dµ?t?, 120 A; el gradiente estándar fue de 1 mL/min 10 -90% de CH3CN en agua durante 2 minutos, y entonces 90% de CH3CN durante 1 minuto. Se añadió porcentaje constante de TFA a 0.1 %.
Columna de CLAR preparativa Cartuchos Y C AQ, 5µp?, 120 A20, 20 X 50 mm.
MS-CLAR analítica Serie HP 1 100: equipada con un automuestreador, un detector de luz UV (220 nM y 254 nM) y un detector de MS (electroaspersión); Columna de CLAR: cartucho YMC ODS AQ, S-5, 5µ, 2.0 x 50 mm; gradientes de CLAR: 1.5 mL/min, de 10 % de acetonitrilo en agua a 90% de acetonitrilo en agua en 2.5 minutos, manteniendo 90% durante un minuto.
MS-CLAR preparativa MS-CLAR Gilson equipada con colector de fracciones/automuestreador Gilson 215, un detector de luz UV y un detector de masas TermoFinnigan AQA Single QUAD (electroaspersión); columna de CLAR: BHK ODS-O/B, 5 µ, 30x75 mm gradientes de CLAR: 35 mL/min, 10% de acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo en 7 minutos, manteniendo 100% de acetonitrilo durante 3 minutos.
Abreviaturas: DMSO: sulfóxido de dimetilo. FMOC: N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo) HOBt: hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol. EDC: clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. BOC: ter-butoxicarbonilo. DMF: dimetilformamida. TFA: ácido trifluoroacético. HBTU: hexafluorofosfato de 0-(1 H-benzotriazo!-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Me: metilo. Et: etilo. Pr: n-propilo (a menos que se indique de otra manera, como isopropilo o i-Pr). Bu: n-butilo (a menos que se indique de otra manera, como sec-butilo, isobutilo o ter-butilo, o s-Bu, i-Bu o t-Bu, respectivamente). c-Pr: ciclopropilo.
Ph: fenilo (-C6H5). Bn: bencilo (-CH2C6H5). Py: piridinilo. Im: imidazolilo. Ac: acetilo (es decir, -COCH3).
EJEMPLO 1 R-3-amino-n-ri-(4-clorobencil)-2-oxo-2- 4-{2-r(2-tiofen-2-il-etilamino)- metin-fenil)-piperazin-1-il)-etin-propionamida Paso 1A: Síntesis de éster bencílico de ácido 4-(3-formil-feni0- piperazin-1-carboxílico, 1 -1 c A una solución de 1 -piperazin carboxilato de bencilo (1-1a, 14.2 g, 64.5 mmoles) y 2-fluorobenzaldehído (1 -1 b, 8.10 g, 65.3 mmoles) en DMSO desgasificado seco (60 mL) en un tubo de presión, se añadió carbonato de potasio (12.2 g, 88.3 mmoles). La mezcla se calentó con agitación a 120°C durante 19 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron en vacío y se purificaron mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (acetato de etilo a 10-20%/diclorometano), para dar el compuesto 1-1 c como un aceite amarillo viscoso (1 1.0 g, 53%). MS = 325.0 ((M+H)+).
Paso 1 B: Aminación reductiva, éster bencílico de ácido 4-(2-{[ter-butoxicarbonil-(2-tiofen-2-il-et¡n-aminol-metilMenil)-piperazin-1 -carboxílico. 1 -Id Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (4.50 g, 21.2 mmoles) a una solución de 1-1c (4.93 g, 15.2 mmoles) y 2-tiofen-2-il-etilamina (2.04 g, 16.0 mmoles) en diclorometano seco (60 mL), durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 16 horas, y entonces se extinguió con bicarbonato de sodio saturado acuoso (30 mL). La mezcla se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar la amina cruda (6.79 g). La amina se disolvió de inmediato en diclorometano (30 mL), y se añadió dicarbonato de di-t-butilo (3.49 g, 16.0 mmoles). La solución se agitó durante 6 horas, se diluyó entonces con diclorometano (100 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (acetato de etilo a 25%/hexano), para dar el compuesto 1-1 d como un aceite amarillo pálido viscoso (6.60 g, 82% en dos pasos). MS = 536.1 ((M+H)+).
Paso 1 C: Desprotección, éster ter-butílico de ácido (2-piperazin-1 -il-bencil)-(2-tiofen-2-il-etil)-carbám¡co. 1-1 e Una mezcla de 1-1d (6.30 g, 1 1.8 mmoles) y Pd/C a 10% (650 mg) en 80 mL de amoníaco/metanol (7 M), se hidrogenó en un aparato Parr a 2.81 kg/cm2 durante 1 hora. Se añadió un segundo lote de catalizador (650 rng), y la mezcla se hidrogenó durante 4 horas. Se añadió un tercer lote de catalizador (650 mg), y la mezcla se hidrogenó durante 18 horas, se filtró entonces a través de Celite, se concentró en vacío, y se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea. El material de partida restante se eluyó primero (acetato de etilo a 50%/hexano), seguido del compuesto del título 1-1e, como un aceite amarillo pálido viscoso (metanol a 10%/diclorometano) (1.65 g, 35%). S = 402.0 ((M+H)+).
Paso 1 D: Acoplamiento y desprotección del péptido, éster t- butílico de ácido ?-(2-(4-[2-amino-3-(4-clorofen¡l)-propion¡n-p¡perazin-1-il)- bencilM2-tiofen-2-il-etil)-carbámico, 1-1f A una mezcla de 1-1 e (880 mg, 2.19 mmoles) y (Dj-/V-FMOC-(4- clorofenil)alanina (1020 mg, 2.41 mmoles) en diclorometano (30 ml_), se añadió HOBT (325 mg, 2.41 mmoles), y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió EDC (460 mg, 2.41 mmoles), y la agitación se continuó durante 18 horas más. La mezcla se lavó entonces con bicarbonato de sodio saturado (2 15 ml_) y salmuera (15 ml_), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró en vacío. El producto crudo se filtró a través de gel de sílice (acetato de etilo a 10%/diclorometano), se concentró y se disolvió en una mezcla 1 :1 de dietilamina:diclorometano (20 ml_). Después de agitación durante 3 horas, la solución se concentró, y se aisló mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (9:1 de acetato de etilo:diclorometano a 94:5:1 de diclorometano:metanol:trietilamina), para dar 1 -1 f como una espuma blanca (1. 1 g, 87% en dos pasos). MS = 583.2 ((M+H)+).
Paso 1 E: Acoplamiento y desprotección del péptido, ft-3-amino- N-ri-(4-clorobencil)-2-oxo-2-(4- 2-f 2-tiofen-2-il-etilamino)-metill-feniU- piperazin-1-il)-et¡ll-propionamida, 1-1 A una mezcla de 1 -1 f (30 mg, 0.052 mmoles) y /V-BOC-p-alanina ( 1 mg, 0.058 mmoles) en diclorometano (0.5 mL), se añadió HOBT (8 mg, 0.06 mmoles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió EDC (1 1 mg, 0.057 mmoles), y la agitación se continuó durante la noche. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 mL), y se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se añadió HCI a 4M/dioxano (1 mL), y la mezcla se agitó durante 2 horas, se concentró entonces y se purificó mediante CLAR, para dar el producto del título 1 -1 (sal de TFA) como un sólido blanco. MS = 554.2 ((M+H)+). Se prepararon otros compuestos a partir de 1-1f, usando el mismo procedimiento mostrado en el paso 1 E.
Peso Tiempo de Compuesto - s MS iónica molecular retención 1-1 554.2 554.2 2.26 1 -2 \ 568.2 568.2 2.28 1-3 555.1 555.2 2.44 1 -4 607.2 607.2 2.55 1-5 588.2 588.2 2.38 1 -6 540.1 540.2 2.25 1 -7 568.2 568.2 2.27 1-8 580.2 580.2 2.3 1-9 568.2 568.2 2.27 1-10 596.2 596.3 2.39 1-11 594.2 594.2 2.29 1-12 566.2 566.2 2.3 1-13 594.2 594.2 2.28 1-14 566.2 566.2 2.28 1 -15 594.2 594.2 2.31 1-16 594.2 594.2 2.3 EJEMPLO 2 r2-r4-(2 rBencil-(2-dimetilamino^til)-ami ¡n-1-(4-cloro-bencil)-2-oxo-etin-amida de ácido 1 ,2.3,4-tetrahidro- isoquinolin-3-carboxílico (como monotrifluoroacetato) Paso 2A: Ester ter-butílico de ácido 4-(2-formil-fenil)-f1 ,41diazepan-1-carboxílico de N-bencil omopiperazina, 2-1a 2- 1 a Se calentaron a 150°C durante 10 horas N-t-BOC-homopiperazina (12.02 g, 60 mmoles), 2-fluorobenzaldehído (7.45 g, 60 mmoles) y carbonato de potasio (12.44 g, 90 mmoles) en 120 mL de DMF. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se trató con agua (2x100 mL), se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL) y se purificó mediante cromatografía de columna de sílice (hexanos/acetato de etilo 1 :1 ), para dar el compuesto 2-1 a (12.04 g, 66%).
Paso 2B: Desprotección y purificación, 2-1 b 2-l a 2-lb Se disolvió el compuesto 2-1 a (304.3 mg, 1 mmol) en mezcla de cloruro de metileno/ácido trifluoroacético (2 mL/2 mL), y se agitó vigorosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron, y el residuo se disolvió en 5 mL de cloruro de metileno. Se añadieron 3 mL de diisopropiletilamina, y la evaporación bajo vacío, dio 2-1 b.
Paso 2C: Preparación del dipéptido 2-1 c Se disolvieron clorhidrato de éster etílico de D.L-4-clorofenilalanina (10.0 g, 37.8 mmoles) y ácido N-BOC-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (10.47 g, 37.8 mmoles) en cloruro de metileno (100 mL). Se añadieron HBTU (21.5 g, 56.79 mmoles) y trietilamina (11 mL, 75.72 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (3x25 mL) y solución de cloruro de sodio acuoso (25 mL). La capa orgánica se recogió, se secó sobre NaS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna para dar 2-1 c.
Paso 2D: Paso de saponificación, 2-1 d Se disolvió el compuesto 2-1 c (4.86 g, 10 mmoles) en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano (10 mL/10 mL). Se añadieron 10 mL de una solución a 2N de hidróxido de litio en agua. La solución se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Los solventes se removieron, y se añadieron 100 mL de agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2x30 mL). La capa acuosa se acidificó con ácido acético, y se extrajo entonces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se removió en vacío. Se obtuvo el ácido 2-1 d con 68% de rendimiento.
Paso 2E: Acoplamiento del dipéptido 2-1 d. éster ter-butílico de ácido 2-3.3-11 -(4-cloro-bencil)-2-r4-(2-formil-fenin-ri .4ldiazepan-1-in-2-oxo-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico, 2-1 e Se añadió 2-1 b (204 mg, 1 mmol) disuelto en 2 mL de DMF a una mezcla del dipéptido 2-1d (459 mg, 1 mmol) y HBTU (457 mg, 1.2 mmoles), agitada previamente en 4 mL de DMF durante 30 minutos a 40°C. La mezcla se agitó a 40°C durante otras 6 horas. Se añadió agua (5 mL), el producto se extrajo con éter dietílico, y se purificó sobre sílice (hexanos/acetato de etilo 1 :1 ). El rendimiento del compuesto 2-1e fue de 415 mg (64%).
Paso 2F: Aminación reductiva y desprotección, r2-| -(2-(fbencil-(2-dimetilamino-etil)-6aminol-metil}-fenil)-[1 ,41diazepan-1 -íll-1 -(4-cloro-bencil)-2-oxo-etill-amida de ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxilico (como monotrifluoroacetato), 2-1 Se agitaron el aldehido 2-1 e (38.7 mg, 60 pmoles) y N'-bencil- N,N-dimetil-etano-1 ,2-diamina (25.7 mg,144 pmoles) en 500 µ?_ de THF a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohídruro de sodio (25.4 mg, 120 µ????Te), y la agitación se continuó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua seguida de extracción con acetato de etilo y purificación mediante CLAR preparativa. El grupo Boc se removió mediante tratamiento, durante 30 minutos, con TFA/CH2CI2 (1 :1 ), para dar el producto 2-1. Se prepararon otros ejemplos a partir de 2-1 , usando el mismo procedimiento mostrado en el paso 2-F.
EJEMPLO 3 r2-r -(2-Tiofen-2-H^tilamino)etil>-fenH)-piperazín-1-in-1-(4-cloro-bencil)-2- oxo-etill-amida de ácido 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico (como monotrifluoroacetato) Paso 3A: Adición de la 2-fluoroacetofenona a N-Boc piperazina. 3-1 a Se suspendieron N-Boc-piperazina (20.0 g, 108 mmoles) y 2-fluoroacetofenona (13 g, 108 mmoles) en DMF (108 mL), y se trataron con carbonato de potasio (22 g, 161 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 152°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió entonces, se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (100 mL) y NaCI acuoso (3x10 mL), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo se diluyó con hexano (200 mL) y se filtró. El solvente se desechó, y el residuo se recogió y se secó bajo vacío para dar 22 g (71 %) de 3-1 a como un sólido amarillo. MS= 290 (M+H)+.
Paso 3B: Desprotección y acoplamiento del ácido, 3-1 c 3-lb 3-lc Se disolvió el compuesto 3-1 a (1.50 g, 5 mmoles) en diclorometano (10 mL), y se trató con TFA (10 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se removió en vacío, el residuo se diluyó con diclorometano y se concentró en vacío (dilución hecha cuatro veces), para dar la sal de TFA de 3-1 b como un sólido canela en rendimiento cuantitativo. MS = 247 ( +H)+). Se disolvió Boc-d-4-clorofenilalanina (5.00 g, 16.72 mmoles) en DMF (35 mL), y se trató con diisopropilamina (6.90 g, 53.76 mmoles) y HBTU (6.30 g, 16.72 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió el compuesto 3-1 b (3.40 g, 16.72 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (3x25 mL) y solución de cloruro de sodio acuoso (25 mL). La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 50%/hexanos como el eluyente para dar el material protegido con BOC (6.50 g, 85%) como un sólido amarillo claro. MS=486 (M+H)+. El material protegido resultante se suspendió en diclorometano (10 mL) y se trató con TFA ( 0 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se removió en vacío, y entonces el residuo se diluyó con diclorometano (75 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (3x25 mL) y cloruro de sodio acuoso (25 mL). La capa orgánica se extrajo, se secó sobre NaS04 anhidro, se filtró, y se concentró en vacío para dar el compuesto 3-1 c (1.50 g, 80% de rendimiento) como un sólido canela claro. MS=386 (M+H)+).
Paso 3C: Acoplamiento, 3-1 d Se disolvió ácido N-BOC-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (1.00 g, 3.88 mmoles) en DMF (8 mL), y se trató con diisopropilamina (0.995 g, 7.72 mmoles) y HBTU (1.50 g, 3.88 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno, seguida de la adición del compuesto 3-1 c (1.50 g, 3.88 mmoles). La mezcla continuó agitándose durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL), y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (3x25 mL) y solución de cloruro de sodio acuoso (25 mL). La capa orgánica se recogió, se secó sobre NaS04, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 50%/hexanos como el eluyente, para dar el compuesto 3-1 d como un sólido canela claro (2.10 g, 84%). MS=645 ((M+H)+).
Paso 3D: Aminación reductiva, 3-1 Se preparó una solución de abastecimiento a 0.2M del compuesto 3-1d (0.129 g, 0.2 mmoles) en dicloroetano, y se añadió a 2-tiofen-2-il-etilamina (0.3 mmoles). La mezcla se trató con ácido acético (.012 mL, .2 mmoles) y se agitó durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.06 g, 280 mmoles), y la mezcla se agitó durante 12 horas a 80°C. Se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. Se removió el solvente bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se resuspendió en diclorometano (1 mL), y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso (1 mL). La capa orgánica se extrajo, y el solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno. El producto crudo fue desprotegido entonces suspendiéndolo en diclorometano (1 mL), y se trató con TFA (1 mL). La mezcla se agitó en frascos tapados durante 1 hora. El solvente se removió mediante una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa, para dar 3-1 como un compuesto puro. Se prepararon otros compuestos a partir de 3-1 c, usando el mismo procedimiento mostrado en los pasos 3C y 3D.
EJEMPLO 4 ff-3-amino-n-H -(4-clorobenc¡n-2-oxo-2-(4- 2-ri-(2-tiofen-2-il-etilamino)- etill-piridinill-piperazin-1 -iD-etill-propionamida Paso 4A: 2-Cloro 3-acetilpiridina. 4-1 a 4-1 a Se disolvió 2-cloro-3-cianopiridina (1 g, 7.24 mmoles) en éter dietílico (50 mL), y se enfrió a -78°C bajo nitrógeno. Se añadió lentamente durante 10 minutos una solución de yoduro de magnesio de metilo (3M en éter dietílico). La reacción se removió del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se enfrió entonces a 0°C, y se extinguió con HCI a 1 M hasta que estuviera ácida (pH = 2). Después de extracción con éter dietílico (3x30 mL), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (30 mL), salmuera (30 mL), y se secaron sobre sulfato de sodio. La solución se concentró en vacío para dar 4-1 a como un aceite en rendimiento cuantitativo. MS=155 (M+H)+).
Paso 4B: N-(3-acetilp¡rid¡Qpiperazina, 4-1 b Se disolvieron la cetona 4-1 a (1.2 g, 7.7 mmoles), Boc-piperazina (1 .4 g, 7.7 mmoles) y carbonato de potasio (1 .4 g, 10 mmoles) en DMF (15 mL), y se sometieron a reflujo a 150°C durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (60 mL), se lavó con agua (3x20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución con acetato de etilo a 20% en hexanos), para dar 1.18 g (51 %) de 4-1 b como un aceite claro. MS=305 (M+H)+).
Paso 4C: Desprotección v acoplamiento del péptido, 4-1 c Se disolvió el dipéptido 2-1 d (0.409 g, 1.2 mmoles) en DMF (8 mL), y se trató con diisopropilamina (0.309 g, 2.4 mmoles) y HBTU (1.50 g, 1 .2 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió el compuesto 4-1 b (0.46 g, 1.2 mmoles), y la mezcla se continuó agitando durante 18 horas. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (50 mL), y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (3x25 mL) y solución de cloruro de sodio acuoso (25 mL). La capa orgánica se recogió, se secó sobre NaS0 , se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 50%/hexanos como el eluyente, para dar 4-1 c como un sólido canela claro (rendimiento: 84%).
Paso 4D: Aminación reductiva y desprotección, 4-1 Una porción de la cetona 4-1c (350 mg, 1.1 mmoles) y 2-tiofenoetilamina (137 mg, 1.1 mmoles) se disolvieron en 1 ,2-dicloroetano (5 ml_), y se agitaron durante 10 minutos. Se añadió entonces triacetoxiborohidruro de sodio (370 mg, 1.7 mmoles), y la reacción se agitó durante la noche a 70°C. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (10 mL), se lavó con bicarbonato de sodio a 10% (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una porción del residuo (50 mg) se disolvió en metanol (1 mL) y se purificó mediante CLAR-MS. MS=568 ((M+H)+ ). Este material se disolvió en 1 mL de CH2CI2 y se trató con 1 mL de TFA anhidro, y después de 30 minutos el solvente se removió en vacío para dar el producto desprotegido 4-1.
EJEMPLO 5 /?-3-amino-n-ri-(4-clorobencil)-2-oxo-2-í4-|2-r(2-(2-metoxi) fenetilamino)- metill3-fluorofenil)-piperazin-1-il -etin-propionamida Paso 5A: Preparación del péptido 5-1 a Se disolvieron clorhidrato de éster etílico de D.L-4-clorofenilalanina (10.0 g, 37.8 mmoles) y N-BOC-beta-alanina (7.16 g, 37.8 mmoles) en 100 mL de cloruro de metileno. Se añadieron HBTU (21 .5 g, 56.79 mmoles) y trietilamina (1 1 mL, 75.72 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (3x25 mL) y solución de cloruro de sodio acuoso (25 mL). La capa orgánica se recogió, se secó sobre NaS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna para dar 13.19 g de 5-1 a (rendimiento de 87%).
Paso 5B: Saponificación de 5-1 a, 5-1 b Se disolvió el compuesto 5-1 a (13.19 g, 33.06 mmoles) en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano (20 mL/20 mL). Se añadieron 30 mL de una solución a 2N de hidróxido de litio en agua. La solución se agitó durante' 18 horas a temperatura ambiente. Los solventes se removieron, y se añadieron 100 mL de agua al residuo. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2x30 mL). La capa acuosa se acidificó con ácido acético, y se extrajo entonces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se removió en vacío. Se obtuvo el ácido 5-1 b con 66% de rendimiento.
Paso 5C: Acoplamiento de la piperazina, 5-1 c Se disolvió el compuesto 5-1 b (9.12 g, 24.59 mmoles) en 75 mL de CH2CI2. Se añadieron HBTU (14 g, 36.89 mmoles) y trietilamina (7 mL, 49.18 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadió piperazina (4.24 g, 49.18 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (50 mL), una solución saturada de bicarbonato (50 mL) y salmuera (100; mL). La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo se purificó sobre sílice para dar el compuesto 5-1c (10.11 g, rendimiento de 94%).
Paso 5D: Adición de 2.6-difluorobenzaldehído, 5-1 d Se calentó el compuesto 5-1 c (0.2 mg, 0.45 mmoles) y 2,6-difluorobenzaldehído en 2 mL de DMF con 75 mg de carbonato de potasio (0.55 mmoles) durante horas a 90°C. Después de filtración de la mezcla de reacción, el solvente se evaporó y se añadieron 5 mL de agua. El producto se extrajo con acetato de etilo, y se purificó mediante cromatografía de líquidos sobre gel de sílice, para dar el compuesto 5-1 d (55% de rendimiento).
Paso 5E: Aminación reductiva, 5-1 Se disolvieron el aldehido 5-1 d (100 mg, 0.17 mmoles) y 2-metoxifenetilamina (26 µ?, 0.17 mmoles) en diclorometano (1 mL), y se agitaron durante 1 hora. Se añadió entonces triacetoxiborohidruro de sodio (75 mg, 0.35 mmoles), y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se filtró, y el solvente se evaporó. Se añadió metanol (1 mL) al residuo, el cual se purificó entonces mediante CLAR de fase invertida. MS=696 ((M+H)+). Este material se disolvió en 1 mL de CH2CI2 y se trató con 1 mL de TFA anhidro durante 30 minutos, y el solvente se removió en vacío para dar el producto desprotegido 5-1.
EJEMPLO 6 1 -r2-(2-Am¡nopropionilamido)-(3ffl- 2.4-diclorofenil)propionin-4-r(2 ?.S)- (2'-fluorobencilam¡noprop¡nfenilpiperazina Paso 6A: 2-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-illbenzaldehído. 6-1 a Boc 6-1 a Una mezcla de 2-fluorobenzaldehído (8.54 mL, 80.54 mmoles), 1 -(t-butox¡carbonil)-piperazina (15 g, 80.54 mmoles) y carbonato de potasio (16.75 g, 121 .16 mmoles) en DMF (81 mL), se calentó a 150°C durante 8 horas con agitación constante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con agua (3x150 mL) y solución de NaCI saturado (150 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró en vacío. El aceite amarillo se solidificó bajo vacío durante la noche, dando un sólido amarillo brillante. El sólido se lavó con hexanos (3 x 100 mL) para remover impurezas, se recogió, y se secó bajo alto vacío. Se obtuvo el compuesto 6-1 a como un sólido amarillo brillante con 75% de rendimiento (17.5 g).
Paso 6B: 1 -(ter-butoxicarbonil)-4-r2-(2-nitrovinil)fenilpiperazina. 6-1 b 6-la 6-lb Una mezcla de 2-[4-(t-butoxicarbonil)piperaz¡n-1-il]benzaldehído 6-1 a (7 g, 24.1 mmoles), nitroetano (48 mL, 667.6 mmoles) y acetato de amonio (0.84 g, 10.85 mmoles), se calentó durante 2 horas a 90°C con agitación constante bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el exceso de nitroetano se removió bajo vacío. El aceite amarillo residual se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (3x100 mL) y solución de NaCI saturado (100 mL). El solvente se removió en vacío, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando diclorometano a 100% como el eluyente (Rf=0.3). Se obtuvo el compuesto 6-1 b con 63% de rendimiento (5.3 g) como un sólido amarillo.
Paso 6C: 1-(ter-butoxicarbonin-4-f2-(acetonil)fenilpiperazina, 6- 1 c 6-lb 6- le Se disolvió la 1 -(ter-butoxicarbonil)-4-[2-(2-nitrovinil)fenilpiperazina 6-1 b (5.3 g, 15.3 mmoles) en etanol (253 mL) y regulador de pH de acetato (pH = 5.77 mL). A la mezcla de reacción, se añadieron simultáneamente níquel de Raney (5 mL, níquel de Raney 2800, suspensión en agua) y solución de NaH2P04 (30 mL de 2.65 M en agua). Después de que la adición concluyó, la reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. El catalizador se removió entonces mediante filtración, y se lavó con 50 mL de etanol, seguido de 200 mL de agua. El filtrado se extrajo con éter (3 x 150 mL), y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El aceite claro residual se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 20%/hexanos como el eluyente (Rf = 0.3). Se recuperó el compuesto 6-1 c como un aceite claro con 61 % de rendimiento (2.99 g).
Paso 6D: 1-[2-(2-ter-butoxicarbonilaminopropionilamido)-3(R)-(2,4-diclorofenil)propionin-4-[2-(acetonil)fenilpiperazina, 6-1 e 6-ld 6-le Se disolvió la 1-(ter-butoxicarbonil)-4-[2-(acetonil)fenilpiperazina 6-1 c (1.44 g, 4.54 mmoles) en 8 mL de (1 :1 ) de ácido trifluoroacético/diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se volvió a disolver en diclorometano (20 mL), y se lavó con solución de NaHC03 saturado (3 x 20 mL). La capa orgánica se lavó adicionalmente con 20 mL de solución de NaCI saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. En un matraz seco limpio separado, se disolvió la N-(2-ter-butoxicarbonilaminopropionil)-D-(2',4'-dicloro)fenilalanina 6-1 d (3 g, 9.4 mmoles, preparada en forma similar a los pasos 5A y 5B) en DMF (40 mL) junto con diisopropiletilamina (3.3 mL, 18.8 mmoles) y HBTU (3.6 g, 9.4 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se añadió 1-[2-(acetonil)fenilpiperazina (preparada anteriormente) junto con otros 6.5 mL de diisopropiletil amina (37.6 mmoles). La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante otras 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo (100 mL), y se lavó entonces con agua (3 x 100 mL) y solución de NaCI saturado (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. Se obtuvo el compuesto 6-1 e como un sólido café con 80% de rendimiento (4.5 g) sin purificación adicional.
Paso 6JL 1-r2-(2-AminopropionilamidoH3f?)-(2.4-diclorofenil)propionil1-4-f(2 ,SH2'-fluorobencilaminopropillfenilpiperazina, 6-1 6-le 6 1 Se disolvió la 1-[2-(2-Aminopropionilamido)-(3R)-(2,4-diclorofenil)propionil]-4-[2-(acetonil)fenilpiperazina 6-1 e (121 mg, 0.2 mmoles) en 1 mL de 1 ,2-dicloroetano. Al frasco de reacción, se añadieron 2-fluorobencil amina (22.8 uL, 0.2 mmoles) y ácido acético glacial (11 .5 uL, 0.2 mmoles) junto con NaBH(OAc)3 (59.3 mg, 0.28 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 8 horas a temperatura ambiente, y se extinguió entonces con 2 mL de solución de NaOH a 1 N. El producto se extrajo con 2 x 5 mL de diclorometano, y la capa orgánica se lavó con 5 mL de solución de NaCI saturado, se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El aceite residual se disolvió en 2 mL de (1 : 1 ) de ácido trifluoroacético/diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó entonces hasta sequedad, y el producto se purificó mediante CLAR preparativa para dar el compuesto 6-1. MS 615 ( H+).
Tiempo Peso MS Compuesto RiRaNfCRaaRabK- de molecular iónica retención 6-38 575.581 575 1.802 6-39 506.475 506 1.879 6-40 577.597 577 2.118 6-41 616.654 616 1.982 6-42 628.616 628 2.011 6-43 546.539 546 1.885 6-44 614.589 614 1.99 6-45 675.495 674 2.01 6-46 675.495 674 2.021 6-47 675.495 674 2.026 6-48 631.044 630 2.002 6-49 631.044 630 2.011 U ? 6-50 631.044 630 JU ? 2.018 Tiempo Peso MS Compuesto RlR2N(CR3aR3b)r" de molecular iónica retención 6-75 614.589 614 21.792 576.609 576 1 .446 6-76 590.592 590 1.532 6-77 548.555 562 1.501 6-78 590.592 590 1.504 6-79 578.581 578 1.509 6-80 564.554 564 1.518 6-81 576.609 576 1.475 6-82 594.648 594 1.461 6-83 602.646 602 1.504 6-84 576.609 576 1.493 6-85 564.554 564 1.471 6-86 618.689 618 1.542 6-87 606.591 606 1.448 6-88 Tiempo Peso MS Compuesto R1R2N(CR3aR3b)r- de molecular iónica retención 6-103 582.572 582 1.437 6-104 492.448 492 1 .535 6-105 548.555 548 1.51 6-106 562.582 562 1 .499 6-107 546.539 546 1.59 6-108 588.62 588 1 .576 6-109 588.601 588 1.44 S 6-1 10 571.549 571 1 .517 Y— N 6-11 1 589.589 589 1.297 6-112 583.56 583 1.504 6-113 628.616 628 1.35 6-114 640.652 640 1.646 6-115 646.606 646 1.285 6-116 656.67 656 1.359 6-117 674.66 674 1.26 EJEMPLO 7 1¦G2-(2-Etilcarbamato)-f3/? -f2.4-diclorofenil)propionil -Gf2 ?.S)-(2,^ fluorobencilaminopropillfenilpiperazina Paso 7A: Derivado de ceto-fenilpiperazina, 7-1 a Se disolvió Boc-piperazina fenetil cetona 6-1 c (2.88 g, 9.08 mmoles) en 16 mL de (1 :1 ) de ácido trifluoroacético/diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se volvió a disolver en diclorometano (20 mL), y se lavó con solución de NaHC03 saturado (3 x 20 mL). La capa orgánica se lavó adicionalmente con 20 mL de solución de NaCI saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. Este intermediario de ceto-fenilpiperazina desprotegido, se dejó a un lado para uso posterior. En un matraz seco limpio separado, se disolvió Boc-D-2,4-diclorofenilalanina (2.68 g, 8 mmoles) en DMF (32 mL) junto con diisopropiletil amina (2.8 mL, 16 mmoles) y HBTU (3 g, 8 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se añadió la ceto-fenilpiperazina desprotegida (preparada anteriormente, 1.7 g, 8 mmoles) junto con otros 2.8 mL de diisopropiletil amina (16 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante otras 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo (100 mL), y se lavó con agua (3 x 100 mL) y solución de NaCI saturado (100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El producto se recuperó con 55% de rendimiento (2.4 g, 4.4 mmoles) después de purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 35%/hexanos como el eluyente (Rf = 0.3).
Paso 7B: Derivado 2-fluorobencilamino fenilpiperazina, 7-1 b Se disolvió la ceto-fenilpiperazina 7-1 a (2.36 g, 4.4 mmoles) en 22 mL de 1 ,2-dicloroetano. Al matraz de reacción, se añadieron 2-fluorobencil amina (0.5 mL, 4.4 mmoles) y ácido acético glacial (0.25 mL, 4.4 mmoles) junto con NaBH(OAc)3 (1.3 g, 6.2 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 8 horas a temperatura ambiente, y se extinguió entonces con 20 mL de solución de NaOH a 1 N. El producto se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL), y entonces la capa orgánica se lavó con 50 mL de solución de NaCI saturado, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. No fue necesaria más purificación.
Paso 7C: Derivado de FMOC-2-fluorobencilamino fenilpiperazina, 7-1 c 7-1 b 7-1c En un matraz seco limpio, se disolvió la 2-fluorobencilamino fenilpiperazina 7-1 b (2.85 g, 4.44 mmoles) en 18 mL de THF junto con Et3N (0.67 mL, 4.8 mmoles), y se enfrió a 0°C. A la mezcla de reacción, se añadió cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (1 .14 g, 4.4 mmoles), y la reacción se dejó agitando a 0°C durante 10 minutos, seguida de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó entonces hasta sequedad, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 27%/hexanos como eluyente (Rf = 0.3). El producto intermediario, el cual se recuperó con 66% de rendimiento (2.54 g), se disolvió entonces en 20 mL de ácido trifluoroacético/diclorometano (1 :1 ), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se volvió a disolver en diclorometano (50 mL), y se lavó con solución de NaHC03 saturado (3 x 50 mL). La capa orgánica se lavó adicionalmente con 50 mi de solución de NaCI saturado, se secó sobre Na2S0 anhidro, y se filtró, y el solvente se removió en vacío. No fue necesaria más purificación.
Paso 7D: Derivado de carbamato de 2-fluorobencilamino-fenilpiperazina 7-1 Se disolvió Fmoc-2-fluorobencilamino fenilpiperazina 7-1 c (1 .4 g, 1 .8 mmoles) en 10 mL de diclorometano. Al matraz de reacción, se añadieron 10 mL de solución de NaHC03 saturado, y la mezcla se enfrió a 0°C. A la capa orgánica, se añadió fosgeno (1.93 M en tolueno, 1.24 mL, 2.4 mmoles) mediante jeringa en una porción, y la mezcla de reacción se dejó agitando a 0°C durante 15 minutos, seguido de 15 minutos a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se lavó con solución de NaHC03 saturado (2 x 50 mL), seguido de lavado con 50 mL de solución de NaCI saturado. La capa orgánica se secó entonces sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en 12 mL de THF, para obtener una solución de abastecimiento de isocianato de 2-fluorobencilamino fenilpiperazina a 0.15 . En un frasco de reacción de 4 mL, se añadió una alícuota de 1 mL de la solución de abastecimiento de isocianato de 2-fluorobencilamino fenilpiperazina a 0.15 M junto con Et3N (20.38 µ?_, 0.15 mmoles). Al frasco de reacción, se añadió etanol (10.2 uL, 0.3 mmoles), y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 8 horas. El solvente se removió entonces mediante evaporación bajo una corriente sobre nitrógeno, y el residuo se disolvió en 4 mL de solución de dietilamína/acetonitrilo (1 :1 ). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y se evaporó entonces hasta sequedad. El residuo se disolvió en 1 mL de metanol, y el producto crudo se purificó mediante CLAR preparativa. Se recuperó el compuesto 7-1 como la sal de TFA con 33% de rendimiento. MS: calculado para C32H37CI2FN4O: 614.2; encontrado: 615 (M+H); tiempo de retención: 6.74 minutos; información del método: exploración de iones positivos APCI 100-1000 Frag V=80; 95% de TFA a 0.05%/H2O: ACN a 95%/TFA a 0.05% durante 13 minutos, ciclo de 15.5 minutos, columna ODS-AQ.
Compuesto Peso de la Tiempo de R5- Masa fórmula retención 7-1 etilo 615.573 615 6.744 7-2 bencilo 677.644 677 7.537 7-3 ¡sobutilo 643.627 643 7.429 7-4 2-F-etilo 633.563 633 6.61 1 7-5 n-propilo 629.6 629 7.158 7-6 ¡sopropilo 629.6 629 7.166 7-7 n-butilo 643.627 643 7.541 7-8 sec-butilo 643.627 643 6.916 7-9 ciclopentilo 655.638 655 7.552 7-10 ciclohexilo 669.665 669 7.931 7-11 ciclopropil-CH2- 641.611 641 7.211 7-12 ciclobut¡l-CH2- 655.638 655 7.653 7-13 ciclopent¡l-CH2- 669.665 669 7.987 7-14 c¡clohexil-CH2- 683.692 683 8.306 EJEMPLO 8 1-r2-(2-lsoprop¡lurea)-í3R)-(2,4-diclorofenil)propionill-4-fí2R.S)-(2'- fluorobencilaminopropillfenilpiperazina Paso 8A: Derivado de carbamato de 2-fluorobencílamino-fenilpiperazina, 8-1 Se disolvió Fmoc-2-fluorobencilamino fenilpiperazina 7-1 c (1.4 g, 1 .8 mmoles) en 10 mL de diclorometano. Al matraz de reacción, se añadieron 10 mL de solución de NaHC03 saturado, y la mezcla se enfrió a 0°C. A la capa orgánica, se añadió fosfeno (1.93 M en tolueno, 1 .24 mL, 2.4 mmoles) mediante jeringa en una porción, y la mezcla de reacción se dejó agitando a 0°C durante 15 minutos, seguido de 15 minutos a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se lavó con solución de NaHC03 saturado (2 x 50 mL), seguido de lavado con 50 mL de solución de NaCI saturado. La capa orgánica se secó entonces sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en 12 mL de THF para obtener una solución de abastecimiento de isocianato de 2-fluorobencilamino fenilpiperazina a 0.15 M.
En un frasco de reacción de 4 mL, se añadió una alícuota de 1 mL de la solución de abastecimiento de isocianato de 2-fluorobencilamino fenilpiperazina a 0.15 (preparada anteriormente), junto con Et3N (20.38 uL, 0.15 mmoles). Al frasco de reacción, se añadió isopropilamina (12.8 uL, 0.15 mmoles), y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 8 horas. El solvente se removió entonces mediante evaporación bajo una corriente sobre nitrógeno, y el residuo se disolvió en 4 mL de solución de dietilamina/acetonitrilo (1 :1 ). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y se evaporó entonces hasta sequedad. El residuo se disolvió en 1 mL de metanol, y el producto crudo se purificó mediante CLAR preparativa. Se recuperó el compuesto como la sal de TFA con 33% de rendimiento general a partir del compuesto 8-1. MS: calculado para C33H4oCI2F 502: 628.6; encontrado: 628.1 (M); tiempo de retención: 6.45 minutos; información del método: exploración de iones positivos APCI 100-1000 Frag V = 80; 95% de TFA a 0.05%/H2O: ACN a 95%/TFA a 0.05% durante 13 minutos, ciclo de 15.5 minutos, columna ODS-AQ.
EJEMPLO 9 1 -f2-(3-Metilbutiroinfenin-4-f(2R)-(3-aminopropionilamido¾-3- 2.4- diclorofeniQpropionillpiperazina Paso 9A: 2-(2-Metilpropil) fluorofenil cetona, 9-1 a A 12.11 g (100 mmoles) de 2-fluorobenzon,iífllo en 40 mL de THF, se añadió gota a gota bromuro de isobutilmagnesio a 2.0 M (60 mL, 120 mmoies), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado, y se extrajo entonces con acetato de etilo. Después de la remoción de los solventes, se obtuvieron 13.3 _g de 2-(2-metilpropil) fluorofenil cetona, compuesto 9-1 a (GC 99+%; M+ 180). Rendimiento de 74%.
Paso 9B: 1 -r2-(3-Metilbutiroil)fenill-4-(ter-butoxicarbonil)-piperazina. 9-1 b Se calentaron a 130°C durante 10 horas, con agitación, 2-(2-metilpropil) fluorofenil cetona 9-1 a (10.81 g, 60 mmoies), 1 1.18 g (60 mmoies) de Boc-piperazina, 16.59 g (120 mmoies) de carbonato de potasio y 60 mL de DMF. La mezcla se enfrió, se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La purificación sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 9:1 como eluyente), dio 12.9 g del compuesto 9-1 b (62% de rendimiento). M+ 288.1.
Paso 9C: Dipéptido de N-Boc-B-Ala-D-2.4-di-CI-PheOH dipéptido, 9-1 c En un matraz seco limpio, se disolvió dipéptido de Boc- -alanina (72.7 g, 384.5 mmoles) en DMF (1.64 L) junto con diisopropiletil amina (201 mL, 18.8 mmoles) y HBTU (145.8 g, 384.5 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se añadió, 2,4-diclorofenilalanina (90 g, 384.5 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante otras 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con ácido cítrico a 1 N (3 x 1.5 L) y solución de NaCI saturado (2 L). La capa orgánica se secó sobre MgSC anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El producto se recuperó como un sólido amarillo ligeramente canela con 68% de rendimiento (106.4 g) sin purificación adicional.
Paso 9D: 1-r2-(3-Metilbutiroil)fenill-4-((2R)-f3-fter-butoxicarbonil-amino)propionilamidol>-3-(2,4-cliclorofenil)propioninpiperazina, 9-1 d Se agitaron vigorosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente 1.72 g (6 mmoles) de 1-[2-(3-metilbutiroil)fenil]-4-ter-butoxicarbonilpiperazina 9-1 b y 18 mL de mezcla de TFA/CH2CI2 (1 :1 ). Los solventes se removieron en vacío, se añadieron 18 mL de cloruro de metileno y 10 mL de diisopropil etilamina, y se agitaron durante 5 minutos. Los solventes se removieron, y el residuo se disolvió en 5 mL de DMF y se añadieron a una mezcla del dipéptido de N-Boc-p-Ala-D-2,4-di-CI-PheOH 9-1 c (2.00 g, 6 mmoles) y 2.74 g (7.2 mmoles) de HBTU en 10 mL de DMF, y se agitaron a 40°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se trató con agua, se extrajo con acetato de etilo y se purificó sobre sílice (hexano/acetato de etilo 1 :1 ), para dar 2.20 g de 9-1 d. Rendimiento = 58%. M+1 + 634.2.
Paso 9E: 1 -(2-r(1 f?.S)-amino-3-metilbutiroillfenil)-4-r(2R)-(3-aminopropionilamido)-3-(2,4-diclorofenil)propionillpiperazina, 9-1 9-ld 9-1 Se agitaron a 70°C durante 2 horas 1 -[2-(3-metilbutiroil)fenil]-4-{(2R)-[3-(ter-butoxicarbonilamino)propionilamido]}-3-(2,4-diclorofenil)propionil]-piperazina 9-1d (317 mg, 0.5 mmoles), de acetato de amonio (1.16 g, 15 mmoles) y 5 ml_ de 2-propanol. Se añadieron 220 mg (3.5 mmoles) de cianoborohidruro de sodio en 4 porciones durante 2 horas, y la mezcla se agitó durante otras 2 horas a 70°C. Los solventes se evaporaron, y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después, se purificó sobre sílice (hexano/acetato de etilo 1 :1 ). Después de la remoción de los solventes, el intermediario Boc se trató con 500 µL· de mezcla de TFA/CH2CI2 (1 :1 ), y se agitó vigorosamente durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la remoción de los solventes, se obtuvo el compuesto del título 9-1 como una sal de TFA. +1 + 534.1.
EJEMPLO 10 1 2-r2-(2-Tiofenil)etilaminometiHfenil-4-r2-aminometil-3-(4- clorofenil)propion¡npiperazina Paso 10A: A una solución del aldehido 6-1 b (2.70 g, 5.35 mmoles) y 2-tiofenoetilamina (0.713 g, 5.62 mmoles) en diclorometano (30 mL), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.59 g, 7.50 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se lavó entonces con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida para dar la amina 10-1 a como una espuma amarilla (3.05 g; MS=617.2 (M+H)+).
Paso 10B: Una porción de la amina 10-1 a (1.22 g, 1.98 mmoles) se disolvió de inmediato en diclorometano (5 mL), y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron FMOC-CI (0.51 g, 1.98 mmoles) y trietilamina (0.3 mL), y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. La mezcla se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice, y se eluyó (acetato de etilo a 40%/hexano), para proveer la amina protegida por FMOC 10- b como una espuma amarilla (1.61 9)· Paso 10C: A una solución de diclorometano (0.8 mL) de 10-1 b (50.0 mg), se añadió ácido trifluoroacético (0.2 mL) a 23°C, y la mezcla se agitó durante 50 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de NaHCÜ3 acuoso saturado (5 mL), y se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se evaporó para proveer la piperazina como una espuma blanca, la cual se disolvió en DMF/diclorometano (1 :3, 1 mL). A esta solución se añadió secuencialmente NaHC03 (16.2 mg, 0.192 mmoles), ácido 2-(Boc-aminometil)-3-(4-diclorofenil)propiónico (30 mg, 0.12), (HOBt (15.5 mg, 0.12 mmoles) y EDCI (22.0 g, 0.12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con HCI acuoso a 5% (5 mL), NaHC03 acuoso saturado (5 mL), salmuera (5 mL), y se secó (Na2S04). La solución se concentró en vacío para proveer el producto protegido, el cual se disolvió en diclorometano (2 mL) y se trató con TFA. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El exceso de TFA y el solvente se removieron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (MeOH a 5 -15% en diclorometano), para proveer el producto 10-1 como un aceite incoloro.
Ar -X-R5 Masa Peso Compuesto molecular 10-1 4-CI-fenilo -H 468 468.06 10-2 4-CI-fen¡lo -CH2NH2 497 497.10 10-3 4-CI-fen¡lo -OH 484 484.06 10-4 4-CI-fenilo -NH2 483 483.08 10-5 2-CI-fenilo -NH2 483 483.08 10-6 2,4-CI-fenilo -NH2 517 517.52 EJEMPLO 11 (1S)-3-metil-1 -(2-{4-r3-(2,4-dicloro-fenil)propionin-piperazinil>-5- trifluorometil-feniObutilamina Paso 1 1 A: 2-f4'-(Ter-butoxicarbonil)-piperazinill-5-trifluorometil-benzaldehído A una solución de 2-fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído (10.0 mL, 68.7 mmoles) y 1-Boc-piperazina (15.4 g, 82.4 mmoles) en 140 mL de DMF, se añadió K2CO3 (47.4 g, 344 mmoles). La mezcla de reacción se calentó y se agitó a 120°C. La reacción se monitoreó mediante TLC y LC/MS. Después de 10 horas de agitación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con 200 mL de EtOAc. La mezcla se filtró, y el filtro se lavó bien con EtOAc (3 x 50 mL). El filtrado se lavó con HCI acuoso a 5% (100 mL), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (2 x 40 mL), salmuera (50 mL), se secaron (MgS04) y se concentraron en vacío. El residuo se trituró con hexanos (3 x 20 mL) para formar un aceite café. El aceite café se solidificó lentamente para dar el compuesto 1 1 -1a como un sólido amarillo (22.3 g, 92%).
Paso 1 1 B: (S)-A/-(2-r4'-(ter-butoxicarbonil)-piperazin¡n-5-trífluorometil-bencilidenoH-butanosulfinamida » A una solución de THF (41 mL) del aldehido 1 1 -1a (3.29 g, 9.18 mmoles) a temperatura ambiente, se añadió Ti(Oet)4 (grado técnico, Ti ~ 20%, contiene exceso de etanol, 9 mL, 36.7 mmoles) y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (1.26 g, 10.1 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió a una solución de NaCI acuoso saturado (30 mL) a temperatura ambiente con agitación vigorosa, y la suspensión resultante se filtró a través de Celite, y la torta de filtro se lavó con EtOAc (500 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para proveer un residuo el cual se purificó mediante trituración con EtOAc a 5 -10%/hexanos, para dar 4.20 g del compuesto 11 -1 b como un polvo amarillo claro (99%).
Paso 1 1 C: (S -A/-(2-r4'-(ter-butoxicarbonil)-piperazinill-5-trifluorometil-bencilidenoWso-butil-f-butanosulfinamida A una solución de THF (25 mL) de la sulfinil aldimina 1 1 -1 b (4.20 g, 9.10 mmoles), se añadió trimetilaluminio (2.0 M en tolueno o heptano o hexano, 9.10 mL, 18.2 mmoles) a -40°C, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió -BuLi (1.6 M en heptano de Fluka, 1 1.4 mL, 18.2 mmoles) mediante bomba de jeringa a 1.2 mL/min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C, se extinguió con HCI acuoso a 5% (25 mL) a -78°C, se calentó a 10°C y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para proveer un aceite crudo el cual se purificó mediante cromatografía de EtOAc a 10 - 25%/hexanos, para dar 4.00 g del compuesto 1 1 -1c como una espuma blanca (85% de rendimiento).
Paso 1 1 D: (1 S)-3-metil-1-(2-{4-r3-(2,4-dicloro-feninprop¡onill-p¡perazinilV5-trifluorometil-feni0butilamina A una solución de diclorometano (0.8 mL) de Boc-piperazina 1 1- 1c ( 50.0 mg, 0.096 mmoles), se añadió ácido trifluoroacético (0.2 mL) a 23°C, y la mezcla se agitó durante 50 minutos. La mezcla de reacción se trató con solución de NaHCC>3 acuoso saturado (5 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proveer la piperazina como una espuma blanca, la cual se disolvió en DMF/cloruro de metileno (1 :3, 1 mL). A esta solución se añadió secuencialmente NaHC03 (16.2 mg, 0.192 mmoles), ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)propiónico (25.3 g, 0.12 mmoles), HOBt (15.5 mg, 0.12 mmoles) y EDCI (22.0 g, 0.12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL), se lavó con HCI acuoso a 5% (5 mL), NaHC03 acuoso saturado (5 mL), salmuera (5 mL), y se secó entonces (Na2S04). La solución se concentró en vacío para proveer el producto crudo, el cual se disolvió en MeOH (2 mL) y se trató con HCI (58 mL de HCI a 4N en dioxano). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El exceso de HCI y solvente se removió en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (MeOH a 5 ~ 15% en diclorometano), para proveer 11-1 como un aceite incoloro (55.2 mg, 93%).
EJEMPLO 12 N-(2-Tetrahidrofuran)metil (1 S -2-metil-1 -(2-l4-r3-(2.4-dicloro- fenil)propionil1-piperazinil)-5-trifluorometil-feninbutilamina mg, 0.2 mmoles), y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se diluyó entonces con diclorometano (1 mL), y se lavó una vez con NaHCC>3 acuoso (1 mL). La capa orgánica se recogió, se secó sobre NaS04 anhidro, y se filtró. El solvente se redujo bajo una corriente de nitrógeno, para dar un residuo anaranjado. Se añadió metanol (2 mL), y se purificó 1 mL de la solución mediante CLAR preparativa, para dar 2 mg del compuesto 12-1 . LCMS (tr, 7.062) 601 (M+H). Se obtuvieron los siguientes compuestos mediante los procedimientos descritos en los ejemplos.
Peso Compuesto 3a R,R2N- RsX- molecular (S)-sec- 2- 12-1 4-CF3 H 600.549 butilo tetrahidrofuranCH2NH- 12-2 Sj-isobutilo MeNH- -CF3 Me2N- 573.53 12-3 (SJ-isobutilo MeNH- 4-CF3 H2N- 545.48 12-4 (Sj-isobutilo MeNH- 4-CF3 Me 544.49 12-5 Sj-isobutilo EtNH- 6-F H 494.48 12-6 CSJ-isobutilo MeOCH2CH2NH- 6-F H 524.50 12-7 (Sj-isobutilo MeNH- 4-F H 480.45 12-8 (SJ-isobutilo EtNH- 4-F H 494.48 2-9 (SJ-isobutilo MeOCH2CH2NH- 4-F H 524.50 12-10 (SJ-isobutilo MeNH- 4-CF3 H 530.46 12-1 1 CSJ-isobutilo EtNH- 4-CF3 H 544.49 -12 (S -isobutilo MeOCH2CH2NH- 4-CF3 H 574.51 (S)-sec--13 eNH- 4-CF3 H 530.459 butilo (S)-sec--14 EtNH- 4-CF3 H 544.486 butilo (S)-sec--15 PhCH2CH2NH- 4-CF3 H 620.583 butilo (S)-sec--16 2-F-Bn-NH- 4-CF3 H 624.547 butilo (S)-sec--17 Bn-NH- 4-CF3 H 606.556 butilo (S)-sec--18 NH2CH2CH2NH- 4-CF3 H 559.5 butilo (S)-sec--19 EtCH(Me)CH2NH- 4-CF3 H 586.566 butilo (S)-sec--20 4-Py-CH2NH- 4-CF3 H 607.544 butilo (S)-sec--21 Cf?J-2-NH2PrNH- 4-CF3 H 573.527 butilo (R)-n--22 Isobutilo H2N- H 547.61 Pr2N- (R)-n--23 Isobutilo H2N- H 575.66 Bu2N- (R)- --24 Isobutilo H2N- H 575.66 Bu2N- (R)-(c--25 Isobutilo H2N- H PrCH2)2 571.63 N- (R)-(2--26 Isobutilo H2N- H PyCH2) 645.68 2N- MeON -27 (R)-Me MeOCH2CH2NH- 4-F HCON 570.50 H- Compuesto R3a Peso molecular 12-28 metilo 2-MeOPhCH2CH2NH- 558.52 12-29 metilo 2-FPhCH2CH2NH- 546.49 12-30 metilo i-PrOCH2CH2NH- 510.48 12-31 metilo EtOCH2CH2NH- 496.45 12-32 metilo MeOCH2CH2NH- 482.424 12-33 metilo MeOCH2CH(Me)NH- 496.45 12-34 metilo i-Bu-NH- 480.45 12-35 metilo Bu-NH- 480.452 12-36 metilo c-Pr-NH- 464.41 12-37 metilo MeNH- 438.37 12-38 metilo -pirrolidina 478.44 12-39 (R)-Me 1 -morfolina 494.44 12-40 (R)-Me (MeOCH2CH2)2N- 540.50 12-41 metilo 2-MeOPhCH2CH2NH- 558.52 Compuesto f 1R2N- R7b RsX- Peso MS molecular 12-42 4-Br MeOCH2CH2N(Me)- H H 543.33 544 12-43 4-CI MeOCH2CH2N(Me)- H H 498.88 499 12-44 4-Br NH2CH2CH2NH- H H 514.29 515 12-45 4-CI NH2CH2CH2NH- H H 469.84 470 12-46 4-Br MeOCH2CH(Me)NH- H H 543.33 544 12-47 4-CI eOCH2CH( e)NH H H 498.88 499 12-48 4-CI MeOCH2CH(Me)NH- H i-Pr 527.32 527 12-49 4-CF3 MeOCH2CH(Me)NH- (R)-Me H 546.46 546 12-50 4-CF3 S- eOCH2CH(Me)NH- (R)-Me H 546.46 546 2-51 4-CF3 S-MeOCH2CH(Me)NH- S-Me H 546.46 546 12-52 4-CF3 R-MeOCH2CH(Me)NH- (R)-Me H 546.46 546 12-53 4-CF3 R-MeOCH2CH(Me)NH- S-Me H 546.46 546 12-54 4-CF3 eOCH2CH2N(Me)- H H 532.43 533 12-55 4-CF3 MeOCH2CH2N(Me)- <7?j-Me NH2- 561.47 561 12-56 4-CF3 MeOCH2CH2N(Me)- (R)-Me NH(Boc) 661.59 661 12-57 4-CF3 MeOCH2CH2N(Me)- (R)-Me Me 560.48 560 12-58 (R)-Me (R)-4- 4-CF3 MeOCH2CH2N(Me)- metilpipera 687.6 687 zinCONH- 12-59 (R)-Me (R)-4- 4-CF3 MeOCH2CH2N(Me)- etilpipera- 701 .7 701 zinCONH- 12-60 (R)-Me (R)-4- 4-CF3 MeOCH2CH2N(Me)- piperidinC 701 .7 701 H2NCONH- 12-61 (R)-Me ^j-4- metilhomo- 4-CF3 MeOCH2CH2N(Me)- 701 .7 701 piperazinC ONH- Peso Compuesto Ar molecular 12-87 2-F-fen¡lo 538.58 12-88 (7?J-2-Me-fenilo 534.62 12-89 (7?)-3-CN-fenilo 545.60 12-90 4-F-fenilo 538.58 12-91 4-Br-fenilo 599.49 12-92 4-CF3-fenilo 588.59 12-93 fSj-4-(CF3)-fenilo 604.59 12-94 (7?M-(t-Bu)-fenilo 576.70 12-95 rS -ÍMeOHenilo 550.62 12-96 fRM-(MeO)-fenilo 550.62 12-97 (7?M-(EtO)-fenilo 564.65 12-98 (SM-O-PrOHenilo 578.67 12-99 (SM-(t-BuO)-fenilo 592.70 12-100 (S)-3,4-Me-fenilo 548.65 12-101 ff?J-3,4-MeO-fenilo 580.64 EJEMPLO 13 1 -r2 2-Oxo-1 -imidazolidinil)-3-(2.4-diclorofeninpropionin-4-r2-(1 -metil-2- metox¡etil)aminometil)-4-fluorofen¡npiperazina Paso 13A: Se disolvió el fluorobenzaldehído 13-1 a (1.25 g, 2.39 mmoles) en diclorometano (15 mL) junto con 10 mL de HCI a 2 en solución de éter. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 4 horas, y entonces el solvente se removió en vacío. La amina desprotegida se recuperó como la sal de HCI con 88% de rendimiento (0.97 g, 2.1 mmoles).
Esta sal intermediaria de HCI de la amina (0.97 g, 2.1 mmoles) se disolvió entonces en THF (8 mL) junto con isocianato de 2-cloroetilo (182 uL, 2.1 mmoles) y Et3N (585 uL, 4.21 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 8 horas, y se lavó entonces con solución de NaHC03 saturado (3 x 15 mL) y solución de NaCI saturado (15 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 50%/hexano como el eluyente (Rf = 0.3), para dar el compuesto 13-1 b como un sólido blanquecino con 74% de rendimiento general (0.94 g, 1 .77 mmoles).
Paso 13B: Se disolvió fluorobenzaldehído urea 13-1 b (0.94 g, 1 .77 mmoles) en DMF (4 mL), y se agitó a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se añadió NaH (89 mg, 2.22 mmoles) en pequeñas porciones durante un período de 30 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante otras 1.5 horas, y se extinguió entonces con agua (10 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre gS04 anhidro, se filtraron, y el solvente se removió en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 85%/hexanos como el eluyente (Rf = 0.3). La urea cíclica de benzaldehído 13-1c se recuperó como un sólido con 55% de rendimiento (0.477 g, 0.97 mmoles).
Se disolvió urea cíclica de fluorobenzaldehído 13-1 c (330 mg, 0.66 mmoles) en dicloroetano (2.5 mL) junto con (R)-1 -metoxi-2-propilamina (59 mg, 0.66 mmoles). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se añadió NaBH(OAc)3 (196 mg, 0.93 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 8 horas, y se extinguió entonces con NaHC03 saturado (1 mL). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 1 mL), y los extractos combinados se secaron sobre MgS04 anhidro. La mezcla se filtró entonces, y el solvente se removió en vacío. El residuo se disolvió en MeOH (4 mL), y el producto se purificó mediante CLAR preparativa. Las fracciones recuperadas se combinaron, y el solvente se removió en vacío para dar el producto como la sal de TFA. La sal de TFA fue convertida a la sal de HCI disolviendo el residuo en diclorometano, lavando con NaHC03 saturado (2 x 1 mL), removiendo el solvente en vacío, y volviendo a disolver en MeOH con HCI en éter. Los solventes se evaporaron entonces para dar el compuesto 13-1 como la sal de HCI con 13% de rendimiento (50 mg).
Peso Compuesto Ar MS molecular 13-1 4-CF3-fenilo MeOCH2CH2N(Me)- 617 616.51 13-2 4-CF3-fenilo (RJ-MeOCH2CH(Me)NH- 617 616.51 13-3 4-CF3-fen¡lo i-Pr 586 586.48 13-4 4-CF3-fenilo 2-F-PhCH2CH2NH- 667 666.54 13-5 4-CF3-fenilo c-hexil-NH- 627 626.55 13-6 4-CF3-fen¡lo CH(Me)2CH(Me)NH- 615 614.54 13-7 4-CF3-fenilo c-Pr-CH2NH- 598 598.49 13-8 4-CF3-fenilo MeOCH2CH2NH- 602 602.48 13-9 4-CF3-fen¡lo CH3CH2C(Me)2NH- 615 614.54 13-10 4-CF3-fen¡lo CH(Me)2CH(CH2OH)NH- 631 630.54 13-11 4-CF3-fenilo 2-furanCH2NH- 624 624.49 13-12 4-CF3-fenilo 3-pentilNH- 615 614.54 13-13 4-CF3-fenilo n-BuNH- 601 600.51 13-14 4-CF3-fenilo s-BuNH- 601 600.51 13-15 4-CF3-fenilo CH3CH2CH2CH(Me)NH- 615 614.54 13-16 fenilo 2-t¡ofenilCH2CH2NH- 586 586.59 13-17 4-F-fenilo (¦R -MeOCH2CH(Me)NH- 567 566.50 13-18 4-F-fenilo MeOCH2CH2N(Me)- 567 566.50 13-19 4-F-fenilo CH3CH2CH2CH(Me)NH- 565 564.53 13-20 4-F-fenilo R -HOCH2CH(Me)NH- 552 552.48 EJEMPLO 14 1 -r2-(2-Oxo-3-{n-piperidiniletil)-1 -¡midazolidin¡n-3-(2.4- diclorofenil)propionil -r2^n-metoxietil-n-metilamino)metil)-4 (trifluorometil)feninpiperazina Se disolvió el análogo de urea cíclica de triflurometilbenzaldehído 14-1 a (978 mg, 1.8 mmoles) en dicloroetano (7 mL) junto con N-(2-metoxietil)metilamina (193 mg, 1 .8 mmoles). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y se añadió entonces NaBH(OAc)3 (534 mg, 2.5 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 8 horas, y se extinguió entonces con NaHC03 saturado (10 mL). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 7 mL), y los extractos combinados se secaron sobre gS04 anhidro. La mezcla se filtró entonces, y el solvente se removió en vacío. El residuo se aisló con 88% de rendimiento (981 mg) como un sólido amarillo sin purificación adicional.
Paso 14B: Se disolvió el compuesto 14-1 b (981 mg, 1 .6 mmoles) en DMF (3.2 mL) junto con NaH (71 mg, 1.8 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces se añadieron 1 -(2-cloroetil)piperidina (55 mg, 0.3 mmoles) y NaH (13 mg, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 8 horas, y se extinguió entonces con NaHC03 saturado (1 mL). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI saturado (5 mL), se secaron sobre a2S04 anhidro, y se filtraron. El solvente se evaporó bajo una corriente de nitrógeno, y el residuo se volvió a disolver en MeOH. El material crudo se purificó mediante CLAR preparativa para dar 14-1 como la sal de TFA con 4% de rendimiento (6.1 mg).
EJEMPLO 15 1-ri -(2.4-Diclorobencil)-2-oxo-2-(4 2-r2-tiofen-2-il-etilamino)metill- fenillpiperazin-1 -il)etin-oxazolidin-2-ona A una solución del aldehido 15-1 a (2.70 g, 5.35 mmoles) y 2- tiofenoetilamina (0.713 g, 5.62 mmoles) en diclorometano (30 mL), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.59 g, 7.50 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, se lavó entonces con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida para dar la amina cruda como una espuma amarilla (3.05 g; MS = 617.2 (M+H)+). Una porción de la amina cruda (1.22 g, 1.98 mmoles) se disolvió de inmediato en diclorometano (5 mL), y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron FMOC-CI (0.51 g, 1.98 mmoles) y trietilamina (0.3 mL), y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. La mezcla se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice, y la elución con acetato de etilo a 40%/hexano, proveyó la amina protegida con F OC 15-1 b como una espuma amarilla (1.61 g, 93%).
Paso 15B: A 15-1 b (1 .61 g, 1.92 mmoles), se añadió 1 :1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (6 mL). La solución se agitó durante 0.5 horas, se concentró, se disolvió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, para dar la base libre cruda como una espuma amarilla (1.36 g; MS = 739.2 (M+H)+). Una porción de la amina (30 mg, 0.041 mmoles), diisopropiletilamina (13 mg, 0.13 mmoles), DMAP (1 cristal) y cloroformiato de 2-bromoetilo (12 mg, 0.064 mmoles), se agitó en diclorometano (1 mL) durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (5 mL), se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El material crudo se volvió a disolver en D F (0.5 mL), y se añadieron diisopropiletilamina (2 gotas) e yoduro de litio (10 mg, 0.075 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche, se evaporó entonces, se disolvió en 1 :1 en dietilamina/acetonitrilo (1 mL), y se agitó durante 0.5 horas. Después de la evaporación, el producto crudo se purificó mediante LCMS preparativa, para dar el compuesto 15-1 como un aceite amarillo (8 mg, 32%, 3 pasos; MS = 599.2 (M+H)+).
EJEMPLO 16 1 -G2 -(2-Oxo-l -pirrolidinil)-3-(2.4-diciorofenil)propion¡n-4-r2-(1 -metilamino- 2-metilbutil)-4-trifluorometilfen¡n-2-metil-piperazina Paso 16A: 16 la 16-lb A la solución de 16-1 a (700 mg, 1.40 mmoles) en EtOAc (7 mL) y NaHCC>3 saturado (7 mL), se añadió gota a gota cloruro de 4-bromobutiroilo (324 µ?_, 2.80 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04> se filtraron y se concentraron para dar el compuesto 16-1 b.
La bromoamida 16-1 b se disolvió en 14 mL de THF seco, y se enfrió entonces a 0°C. Se añadió a la solución NaH (56 mg, suspensión a 60% en aceite mineral, 1.40 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura, y se extinguió mediante la adición de solución de NH4CI saturado (20 mL). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea (hexano:EtOAc 2:1 a 1 :2), para dar la lactama 16- c como una espuma amarilla (525 mg, 0.92 mmoles). El rendimiento fue de 66% en dos pasos.
Paso 16C: A la solución de la lactama 16-1 c (50 mg, 0.09 mmoles) en 0.4 mL de dicloroetano, se añadió 2-metil-1 -butilamina (16 mg, 0.18 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y se añadió entonces Na(OAc)3BH (38 mg, 0.18 mmoles). La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 14 horas, y se extinguió entonces añadiendo 2 mL de H20. El producto se extrajo mediante diclorometano (2 mL, dos veces), y la solución orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto 16-1 se purificó mediante CLAR como una sal de TFA (39 mg, peso molecular de 855.62, 0.046 mmoles) con 51 % de rendimiento.
(R)- 16-44 4-CF3-Ph H H H 616 615.52 MeOCH2CH(Me)NH- 16-45 4-CF3-Ph H MeOCH2CH2N(Me)- H H 616 615.52 16-46 4-CF3-Ph H HOCH2CH2NH- H H 587 587.47 16-47 4-CF3-P H 2-MeOBnNH- H H 664 663.57 16-48 4-CF3-P H CH3CH(Et)CH2NH- H H 614 613.55 (R,S)- 16-49 4-CF3-Ph H H H 616 615.52 MeOCH2CH(Me)NH- 16-50 4-CF3-Ph H NCCH2CH2NH- H H 596 596.48 16-51 4-CF3-Ph H i-BuNH- H H 600 599.52 16-52 4-CF3-Ph H HOCH2CH( e)NH- H H 601 601.49 16-53 4-CF3-Ph H MeOCH2CH2NH- H H 601 601.49 16-54 4-CF3-Ph H 4-Me-piperazina H H 627 626.55 16-55 4-CF3-Ph H n-PrN(Me)- H H 600 599.52 16-56 4-CF3-Ph H (4-piperidina)CH2NH- H H 641 640.57 16-57 4-CF3-Ph H (3-pirrolidina)NH- H H 613 612.52 16-58 4-CF3-Ph H 1-piperazina H H 613 612.52 16-59 4-CF3-Ph H 4-NH2-PhCH2CH2NH- H H 663 662.58 16-60 4-CF3-Ph H n-BuNH- H H 600 599.52 (R)- 16-61 4-F-Ph H H H 566 565.51 eOCH2CH(Me)NH- 16-62 Ph H (2-tiofenil)CH2CH2NH- H H 586 585.60 (S)-\- 16-63 6-F-Ph NH2- H H 550 549.52 Bu (S)-\- 16-64 4-CF3-Ph NH2- H H 600 599.52 Bu EJEMPLO 17 1-ri-(2.4-Diclorobencil)-2-oxo-2-(4 2 2-tiofen-2-il-etilamino)metin- fenil>piperazin-1 -il)etillpirrolidin-2,5-diona Paso 17A: A 15-1 b (1.61 g, 1.92 mmoles), se añadió 1 :1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (6 mL). La solución se agitó durante 0.5 horas, se concentró, se disolvió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, para dar una espuma amarilla (1.36 g; MS = 739.2 (M+H)+). Una porción de la amina (50 mg, 0.068 mmoles), diisopropiletilamina (2 gotas) y 4-cloro-4-oxobutirato de metilo (1 1 mg, 0.074 mmoles), se agitaron en diclorometano (1 mL) durante la noche. La mezcla se evaporó, se volvió a disolver en DMF (1 mL), y se añadió diisopropiletilamina (2 gotas). La mezcla se calentó a 100°C durante la noche. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en 1 :1 de dietilamina/acetonitrilo (1 mL) y se agitó durante 0.5 horas. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante LCMS preparativa para dar el compuesto 17-1 como un aceite amarillo (5 mg, 11 % de rendimiento para tres pasos; MS = 599.2 (M+H)+).
EJEMPLO 18 1-ri 2.4-Dicloro-bencil)-2-(4^4-fluoro-2-r(2-metoxi-1-metil-et¡laminot- metill-fenil>-piperazin-1-il)-2-oxo-et¡n-4-metil-piperazin-2-ona Paso 18A: Ester ter-butílico de ácido í1-(2,4-dicloro-bencil)-2-(4-{4-fluoro-2-í(2-metoxi-1 -metil-etilamino)-met¡IHenil)-piperazin-1-¡l)-2-oxo-eti carbámico Una solución agitada del aldehido 13-1 a (éster ter-butílico de ácido {1 -(2,4-dicloro-bencil)-2-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-carbámico) (1.57 g, 3.0 mmoles), clorhidrato de (R)-2-metoxi-1 -metil-etilamina (0.57 g, 4.5 mmoles) y diisopropiletilamina (1.6 mL, 9.0 mmoles) en diclorometano (30 mL), a temperatura ambiente bajo N2, se trató con Na(OAc)3BH (1.27 g, 6.0 mmoles). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, y se monitoreó el progreso de la reacción mediante LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con agua, solución saturada acuosa de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró en vacío. Se obtuvo el compuesto 18-1 a como una espuma amarilla, y se usó como está en el siguiente paso.
Paso 18B: Ester ter-butílico de ácido (1 -(2,4-d¡cloro-bencil)-2-f4- (2-([(9H-fluoren-9-ilmetox¡carbonil)-(2-metoxi-1 -metil-etil)-amino1-metil)-4- fluoro-fenil)-piperazin-1-ill-2-oxo-etil)-carbámico Se añadió en porciones cloruro de Fmoc (0.93 g, 3.6 mmoles) a una solución agitada del compuesto 18-1 a (1.79 g, 3.0 mmoles) y trietilamina (0.85 ml_, 6.0 mmoles) en diclorometano (15 ml_) bajo N2. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua, HCI a 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró en vacío. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 2:1 en v/v de hexanos y EtOAc, dio 18-1 b como una espuma amarilla pálida (1.78 g, 2.2 mmoles, 73%). LCMS m/z 819.6 ( ++1 ).
Paso 18C: Ester ter-butílico de ácido (2-{1-(2,4-dicloro-bencil)-2-[4-(2-([(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-(2-metoxi-1-met¡l-etil)-aminol-metil)-4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -ill-2-oxo-etilamino}-etil)-carbámico Se disolvió el compuesto 18-1 b (1 .78 g, 2.2 mmoles) en diclorometano (1 1 mL), y se trató con HCI (2.8 mL de una solución a 4.0 M en dioxano, 10.9 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se concentró entonces bajo vacío para dar la sal clorhidrato de amina cruda como una espuma amarilla. Esta espuma se disolvió en MeOH (1 1 mL) y diclorometano (1 1 mL), y se trató con diisopropiletilamina (0.8 mL, 4.4 mmoles). Se añadió entonces N-(2-oxoetil)carbamato de ter-butilo (1.06 g, 6.3 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió entonces en porciones NaBH4 (0.25 g, 6.5 mmoles) durante 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió otra porción de N-(2-oxoetil)carbamato de ter-butilo (1.0 g, 6.3 mmoles), seguida de más NaBH4 (0.25 g, 6.5 mmoles). La mezcla de agitó a temperatura ambiente durante la noche, y se preparó entonces. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla 95:5 en v/v de EtOAc y MeOH. Se aisló el compuesto 18-1c como una espuma blanca (0.67 g, 0.78 mmoles, 36%). LCMS m/z 862.2 (M++1 ).
Paso 18D: Ester 9H-fluoren-9-il metílico de ácido (2-(4-f3-(2.4-dicloro-fenil)-2-(2-oxo-piperazin-1 -il)-propionill-piperazin-1 -il)-5-fluoro-bencil)-(2-metoxi-1 -metil-eti0-carbámico Se añadió cloruro de cloroacetilo (0.13 ml_, 1.2 mmoles) a una suspensión agitada vigorosamente de la amina 18-1 c (0.52 g, 0.6 mmoles) en EtOAc (4 mL) y NaHC03 saturado acuoso (4 ml_). Después de 1.5 horas, la capa orgánica se separó y se concentró bajo vacío para dar una espuma blanca. Esta espuma se trató con una solución 1 :1 en v/v de diclorometano y ácido trifluoroacético durante 1 hora a temperatura ambiente. Los materiales volátiles se removieron bajo vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 anhidro, se filtró y se concentró bajo vacío. Se obtuvo el compuesto 8-1 d como una espuma amarilla (0.43 g, 0.53 mmoles, 89%). LCMS m/z 802.2 (M++1 ).
Paso 18E: 1-ri-(2,4-Dicloro-bencil)-2-(4-(4-fluoro-2-r(2-metoxi-1-metil-etilamino)-metil1-fenil)-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil1-piperazin-2-ona Se disolvió el compuesto 18-1d (50 mg, 0.06 mmoles) en una mezcla 1 :1 en v/v de acetonitrilo y dietilamina a temperatura ambiente. Después de 2 horas, los materiales volátiles se removieron en vacío y el residuo se purificó mediante CLAR preparativa/MS para dar el compuesto 18-1 e (20 mg, 0.035 mmoles, 56%). LCMS m/z 580.1 (M++1 ).
Paso 18F: 1-ri-(2.4-Dicloro-bencil)-2-(4-{4-fluoro-2-f(2-metoxi-1 -metil-etilamino)-metin-fenil)-piperazin-1-¡n-2-oxo-etil1-4-metil-piperazin-2-ona Se disolvió el compuesto 18-1e (50 mg, 0.06 mmoles) en diclorometano (1 mL), se trató con formaldehído (0.5 mL de una solución acuosa a 37% en peso) y Na(OAc)3BH (40 mg, 0.19 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los materiales volátiles se removieron bajo vacío, y el residuo se trató con una mezcla 1 :1 en v/v de acetonitrilo y dietilamina (2 mL) durante 1 hora. Los materiales volátiles se evaporaron, y el residuo se disolvió en MeOH (1 mL), se filtró y se purificó mediante CLAR preparativa/MS, para dar el compuesto 18-1 (22 mg, 0.037 mmoles, 60% de rendimiento). LCMS m/z 594.2 (M++1 ).
Peso R (sustituyente Compuesto R1R2N- a molécula de heterociclo) r (R)- 18-1 H 4-F Me 594.56 MeOCH2CH(Me)NH- (R)- 18-2 H 4-F H 580.53 MeOCH2CH(Me)NH- (R)- 18-3 H 4-F Et 608.58 MeOCH2CH(Me)NH- (R)- 18-4 H 4-F i-Pr 622.61 MeOCH2CH(Me)NH- (R)- 18-5 H 4-F c-Pr 620.59 MeOCH2CH(Me)NH- 18-6 H MeOCH2CH2N(Me)- 4-CF3 H 630.54 18-7 H MeOCH2CH2N(Me)- 4-CF3 Me 644.56 18-8 H MeOCH2CH2N(Me)- 4-CF3 Et 658.59 18-9 H MeOCH2CH2N(Me)- 4-CF3 i-Pr 672.62 18-10 H MeOCH2CH2N(Me)- 4-CF3 c-Pr 670.60 (S)- - 18-1 1 NH2- 4-CF3 H 614.54 Bu EJEMPLO 19 1 -r2-(2-Oxo-3-amino-1-pirrolidinin-3-(2,4-diclorofenil)propionill-4-r2-(1 - amino-3-metilbutil)-4-(trifluorometil)feninpiperazina Paso 19A: A una mezcla de la sulfinamida 19-1 a (98 mg, 0.16 mmoles) en cloruro de metileno seco (2 mL) bajo nitrógeno, se añadió gota a gota trimetilaluminio (0.17 mL, 0.33 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó entonces agitando durante 15 minutos, y una solución de (tetrahidro-2-oxo-3-furanil)carbamato de ter-butilo (32 mg, 0.16 mmoles) disuelta en cloruro de metileno seco (2 mL), se añadió entonces gota a gota a la reacción a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla se extinguió con 4 mL de ácido cítrico a 10% y se dividió entre cloruro de metileno y tartrato de sodio y potasio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces el solvente se removió en vacío para obtener 19-1 b como una espuma blanca (159 mg). LCMS m/z 836.2 (M+ + H+).
Paso 19B: A una mezcla de 19-1 b (159 mg, 0.19 mmoles) en cloruro de metileno seco (5 mL), se añadió trietilamina (55 uL, 0.38 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (15 uL 0.19 mmoles) a 0°C. La mezcla se dejó agitando durante 2 horas, calentando gradualmente hasta temperatura ambiente. La reacción se separó entonces entre cloruro de metileno y bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se removió en vacío, para obtener el mesilato 19-1 c como una espuma blanca (163 mg). LCMS m/z 914.3 (M+ + H+).
Paso 19C: A una mezcla del mesilato 19-1c (163 mg, 0.18 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL), se añadió hidruro de sodio (22 mg, 0.54 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y se separó entonces entre cloruro de metileno y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se removió en vacío, para dar el intermediario protegido. Se añadieron ácido trifluoroacético (2 mL) y cloruro de metileno (2 mL) a 46 mg (0.06 mmoles) del intermediario protegido, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solvente se removió entonces en vacío para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa para dar 19-1 como un aceite claro (35 mg). LCMS m/z 614.0 (M+ + H+).
EJEMPLO 20 1-r3-(2,4-Diclorofenil)propionil1-4-(3-dietilaminometil-2-piridil)piperazina Paso 20A: 2-Bromo-3-formilp¡ridina 20- la Se añadió diisopropilamida de litio (131 mL, 262 mmoles, 2M en THF) a una solución agitada de 2-bromopiridina (25 mL, 262 mmoles) en THF (208 mL) a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó agitando a -78°C durante 2 horas, y entonces se añadió una solución de D F (20.3 mL, 262 mmoles) en THF (104 mL). Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentando a temperatura ambiente, y se neutralizó añadiendo una solución saturada de cloruro de amonio. Después de extracción con acetato de etilo (3 x 200 mL), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y el solvente se removió en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 15%/hexanos como el eluyente (Rf = 0.3), para dar el compuesto 20-1 a con 19% de rendimiento como un aceite amarillo (9.4 g, 50.5 mmoles).
Paso 20B: Boc-piperazina formilpiridina Se disolvió la 2-bromo-3-formilpiridina 20-1 a (9.4 g, 50.5 mmoles) en DMF (100 mL) junto con diisopropiletilamina (8.8 mL, 50.5 mmoles) y 1 -Boc-piperazina (9.4 g, 50.5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 8 horas y se enfrió entonces a temperatura ambiente, y se extinguió con NaHC03 saturado (150 mL). El producto crudo se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y el solvente se removió en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 25%/hexanos como el eluyente (Rf = 0.3), para dar 20-1 b con 67% de rendimiento como un sólido amarillo (9.8 g, 33.5 mmoles).
Paso 20C: 1 -f3-(2,4-Diclorofenil)propion¡n-4-3-formil-2-piridilpiperazina Se dejó agitando Boc-piperazina formilpiridina 20-1 b (2.15 g, 7.4 mmoles) a temperatura ambiente durante 1 hora en una mezcla (1 : 1 ) de TFA/DCM. La mezcla de reacción se concentró entonces bajo vacío, y se diluyó con diclorometano (30 mL). La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado (3 x 50 mL), solución de NaCI saturado (50 mL), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. Este intermediario de piperazina desprotegido (1 .4 g, 7.38 mmoles) se añadió a una solución de ácido 3-(2,4-diclorofenil)propiónico y diisopropiletilamina (2 mL, 14.76 mmoles) en DMF (14 mL) que había estando agitándose bajo atmósfera de nitrógeno con HBTU (2.8 g, 7.38 moles) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó agitando durante otras 8 horas a temperatura ambiente, y se diluyó entonces con solución de NaHCOa saturado (50 mL). El producto crudo se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, y el solvente se removió en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 50%/hexanos como el eluyente (Rf = 0.3). Se recuperó el compuesto 20-1 c en rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo (2.9 g, 7.4 mmoles).
Paso 20D: 1-r3-(2,4-diclorofenil)propionill-4-dietilam¡nometil-2-piridilpiperazina ambiente. 8 hrs. 20 1 Se disolvió la formilpiridina 20-1c (39.2 mg, 0.1 mmoles) en DCE (0.5 mL) junto con dietilamina (10.3 uL, 0.1 mmoles), y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió NaHB(OAc)3 (42 mg, 0.2 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante otras 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano (1 mL), y se extinguió con NaHC03 saturado (1 mL). El producto se extrajo con diclorometano (3 x 1 mL), y los extractos combinados se secaron sobre MgSC anhidro. La mezcla se filtró entonces, y el solvente se removió en vacío. El producto crudo se purificó mediante CLAR preparativa para dar el compuesto 20-1 con 33% de rendimiento como la sal de TFA (18.4 mg, 0.033 mmoles).
Compuesto RsX- RiRzN- MS Peso molecular 20-1 H Et2N- 449 449.42 20-2 H EtCH(Me)CH2NH- 463 463.45 20-3 H PrCH(Me)NH- 463 463.45 20-4 H 2-FPhCH2CH2NH- 515 515.46 20-5 H MeOCH2CH(Me)NH- 465 465.42 20-6 H EtCH(Me)NH- 449 449.42 20-7 H n-BuNH- 449 449.42 20-8 H EtC(Me)2NH- 463 463.45 20-9 H ¡-BuNH- 449 449.42 20-10 H CH(Me)2CH2CH(Me)NH- 477 477.48 20-11 H MeOCH2CH2N(Me)- 465 465.42 20-12 H CicIoheptilNH- 489 489.49 20-13 H HOCH2CH2NH- 437 437.37 20-14 Me MeOCH2CH(Me)NH- 479 479.47 20-15 (RJ-AcNH- 2-MeOPhCH2CH2NH- 585 584.54 20-16 (RJ-AcNH- 2-FPhCH2CH2NH- 572 572.51 20-17 (R)-AcNH- 561 560.55 20-18 (7? -AcNH- MeOCH2CH(Me)NH- 522 522.47 (R)- 20-19 NH2CH2CH2C 563 563.53 ONH- f (R)- 20-20 NH2CH2CH2C HOCH2C(Me)2NH- 551 551.52 ONH- (R)- 20-21 NH2CH2CH2C MeOCH2CH(Me)NH- 551 551.52 ONH- (R)- 20-22 NH2CH2CH2C HOCH2CH(Me)NH- 537 537.49 ONH- (R)- 20-23 NH2CH2CH2C HOCH2CH(Et)NH- 551 551 .52 ONH- (R)- 20-24 NH2CH2CH2C 2-F-BnNH- 587 587.52 ONH- (R)- 20-25 NH2CH2CH2C CF3CH2NH- 561 561.43 ONH (R)- 20-26 NH2CH2CH2C HOCH2CH2NH- 523 523.46 ONH- (R)- 20-27 NH2CH2CH2C 2-MeOPhCH2CH2NH- 613 613.59 ONH- (R). 20-28 NH2CH2CH2C ^ — H 577 577.55 ONH- (R)- 20-29 NH2CH2CH2C MeOCH2CH(Et)NH- 565 565.54 ONH- (R)- 20-30 NH2CH2CH2C HOCH2CH(CH2OH)NH- 553 553.49 ONH- (R)- 20-31 NH2CH2CH2C 589 589.59 ONH- (R)- 20-32 NH2CH2CH2C 2-FPhCH2CH2NH- 60 1 601.55 ONH- EJEMPLO 21 1 -í3-(2.4-Diclorofenil)propionin-4-(3-n-amino-3-metilbutil1-2- piridiQpiperazina 20-lb 21 1a Se disolvió Boc-piperazina formilpiridina 20-1 b (3 g, 10.3 mmoles) en THF (51 mL) junto con 2-metil-2-propanosulfinamida (1 .4 g, 1 1 .3 mmoles) y etóxido de titanio (IV) (8.6 ml_, 41.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, y entonces se añadió solución de NaCI saturado (20 ml_). La mezcla de reacción se filtró, y el sólido se lavó con acetato de etilo (3 x 75 mL). La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. Se aisló el compuesto 21 -1 a como un sólido amarillo en rendimiento cuantitativo sin purificación adicional (4.1 g, 10.3 mmoles).
Paso 21 B: 21-la 21-lb Se enfrió la sulfinil imina-piridina 21 -1 a (4.1 g, 10.3 mmoles) en THF (30 mL) a -40°C, y se añadió e3AI (15.45 mL, 30.9 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a -40°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos, y se enfrió entonces a -78°C. A la mezcla de reacción, se añadió lentamente a -78°C isobutil litio (12.9 mL, 20.6 mmoles, 1.6 M en heptano). Después de que la adición concluyó, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se extinguió cuidadosamente con agua. La mezcla del producto crudo se concentró entonces bajo vacío, y se diluyó con diclorometano (150 mL). La capa orgánica se lavó entonces con solución de NaHC03 saturado (2 x 100 mL), solución de NaCI saturado (100 mL), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice usando acetato de etilo a 75%/hexanos como el eluyente (Rf = 0.3). Se recuperó el compuesto 21 -1 b con 60% de rendimiento como un sólido amarillo (2.8 g, 6. 5 mmoles).
Paso 21 C: Se agitó la sulfinamida-piridina 21-1 b (452.6 mg, 1 mmol) a temperatura ambiente durante 1 .5 horas en una mezcla de TFA a 20%/DCM. La reacción se extinguió con solución de NaHC03 saturado (5 mL). La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturado (2 x 10 mL), solución de NaCI saturado (10 mL), se secó sobre gS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El intermediario de piperazina desprotegido se recuperó en rendimiento cuantitativo. Una pequeña porción de este intermediario de piperazina (35.2 mg, 0.1 mmoles) se disolvió en diclorometano (0.5 mL) junto con HOBt (13.5 mg, 0.1 mmoles) y ácido 3-(2,4-diclorofenil)propiónico (21.9 mg, 0.1 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se añadió entonces EDC (19.2 mg, 0.1 mmoles). La reacción se agitó entonces durante otras 8 horas a temperatura ambiente, seguida de extinción con solución de NaHC03 saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con solución de NaCI saturado (2 mL), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y el solvente se removió en vacío. El residuo resultante se disolvió en MeOH (2 mL), y se añadió HCI a 0.2 M/éter (1 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces el solvente se removió bajo una corriente de nitrógeno. El producto crudo se purificó mediante CLAR preparativa para dar el compuesto 2-1 con 26% de rendimiento como la sal de TFA (15 mg, 0.026 mmoles).
Se apreciará que, aunque se han descrito en la presente modalidades específicas de la invención para propósitos de ilustración, pueden hacerse varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no es limitada, salvo por las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la estructura siguiente: o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Q es 1 ó 2; r es 1 , 2 ó 3; ??, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH o N, con la condición de que no más de dos de Y ( Y2, Y3 e Y4 sean N, y con la condición adicional de que, cuando dos de Y-i , Y2, Y3 e Y4 sean N, ninguno de Y1 e Y3 sean N, o Y2 e Y4 sean N; Ar es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido; X es un enlace, -O-, -S-, -N(R6a)-, -N(R6a)C(=0)-, -N(R6a)S(=0)2-, -N(R6a)C(=0)N(R6b)-, -C(=0)0-, -OC(=0)-, -N(R6a)C(=0)N(R6b)0-, -N(R6a)C(=0)N(R6b)N(R6c)- o -N(R6a)C(=0)0-; R1 y R2 son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R3a y R3b son, en cada ocurrencia, iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, anlalquilo, anlalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R4a y 4b son sustituyentes de anillo opcionales y, cuando uno o ambos están presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, ciano, halógeno, alcoxi o alquilamino; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R6a, R6 y 6c son, en cada ocurrencia, iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y R7a y R7b son sustituyentes de anillo opcionales y, cuando uno o ambos están presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido; con la condición de que cuando r es 1 , entonces Ri, R2, R3a y R3b no son hidrógeno. 2 - Un compuesto que tiene la estructura siguiente: o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: q es 1 ó 2; r es 1 , 2 ó 3; ??, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH o N, con la condición de que no más de dos de Yi, Y 2, 3 e Y sean N, y con la condición adicional de que, cuando dos de Y! , Y2, Y3 e ?4 sean ?, ninguno de Yi e Y3 sean N, o Y2 e Y4 sean N; Ar es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido; X es un enlace; Ri y R2 son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R3a y R3b son, en cada ocurrencia, iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R4a y R4b son sustituyentes de anillo opcionales y, cuando uno o ambos están presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, ciano, halógeno, alcoxi o alquilamino; R5 es hidrógeno, metilo, heterociclo o heterociclo sustituido; y R7a y R7 son sustituyentes de anillo opcionales y, cuando uno o ambos están presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido; con la condición de que cuando r es 1 , entonces R-i , R2, 3a y 3b no son hidrógeno. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es hidrógeno. 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es metilo. 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es heterociclo o heterociclo sustituido. 6 - Un compuesto que tiene la estructura siguiente: o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: q es 1 ó 2; r es 1 , 2 ó 3; ??, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH o N, con la condición de que no más de dos de Y-i, Y2, Y3 e Y4 sean N, y con la condición adicional de que, cuando dos de Y-i , Y2, Y3 e Y4 sean N, ninguno de Y, e Y3 sean N, o Y2 e Y4 sean N; Ar es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido; X es -S-, -C(=0)0-, -N(R6a)C(=0)N(R6b)0- o -N(R6a)C(=0)N(R6b)N(R6c); R1 y R2 son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R3a y R3b son, en cada ocurrencia, iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R4a y R4 son sustituyentes de anillo opcionales y, cuando uno o ambos están presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, ciano, halógeno, alcoxi o alquilamino; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R6a, R6b y R6c son, en cada ocurrencia, iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y R7a y R b son sustituyentes de anillo opcionales y, cuando uno o ambos están presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido; con la condición de que cuando r es 1 , entonces R1 t R2, R3a y R3 no son hidrógeno. 7.- Un compuesto que tiene la estructura siguiente: o un estereoisómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: q es 1 ó 2; r es 1 , 2 ó 3; ?-?, Y2, Y3 e Y4 son independientemente CH o N, con la condición de que no más de dos de Y-i , Y2, Y3 e Y4 sean N, y con la condición adicional de que, cuando dos de Y1 f Y2, Y3 e Y4 sean N, ninguno de Y1 e Y3 sean N, o Y2 e Y4 sean N; Ar es fenílo, fenilo sustituido, naftilo o naftilo sustituido; X es -N(R6a)-, -N(R6a)C(=0)-, -N(R6a)S(=0)2-, -N(R6a)C(=0)N(R6b)- o -N(R6a)C(=0)0-; R1 y R2 son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R3a y 3b son, en cada ocurrencia, iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; R4a y R4b son sustituyentes de anillo opcionales y, cuando uno o ambos están presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, ciano, halógeno, alcoxi o alquilamino; R5 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; R6a es alquilo o alquilo sustituido; R6b es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido; y R7a y R7b son sustituyentes de anillo opcionales y, cuando uno o ambos están presentes, son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido; con la condición de que cuando r es 1 , entonces R-i , R2, R3a y 3b no son hidrógeno. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es -N(R6a)-. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es -N(R6a)C(=0)-. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es N(R6a)S(=0)2-. 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es -N(R6a)C(=0)N(R6b)-. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es -N(R6a)C(=0)0-. 13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque Ar es fenilo o fenilo sustituido. 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caractenzado además porque Ar es fenilo sustituido con halógeno. 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque q es 1 . 16. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque q es 2. 17. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque R-i es alquilo, alquilo sustituido, arilo. arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido. 18. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque R2 es hidrógeno. 19. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque r es 1. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R3a es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R3 es hidrógeno. 22. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque r es 2. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R3a es, en cada ocurrencia, igual o diferente e independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R3b es, en cada ocurrencia, hidrógeno. 25. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque ni R a ni R4b están presentes. 26. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque R4a está presente y es F, Cl o CF3. 27. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque R4 está presente y es F o Cl. 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido. 29.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque ni R7a ni R7b están presentes. 30.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque uno de R7a o R7b está presente. 31. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque R7a y R7b están presentes. 32. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque cada uno de Yi, Y2, Y3 e Y4 es CH. 33. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque uno de ? , Y2, Y3 e Y4 es N. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque Y1 es N. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque Y2 es N. 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque Y3 es N. 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque Y4 es N. 38.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque dos de ?-?, Y2, Y3 e Y4 son N. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque Yi e Y3 son N. 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque Y2 e Y son N. 41. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque el compuesto es un agonista de un receptor de melanocortina. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el receptor de melanocortina es receptor 3 de melanocortina. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el receptor de melanocortina es receptor 4 de melanocortina. 44. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7, caracterizado además porque el compuesto es un antagonista de un receptor de melanocortina. 45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el receptor de melanocortina es receptor 4 de melanocortina. 46. - Una composición que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 6 ó 7 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 47. - El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 46, para preparar un medicamento para alterar un trastorno asociado con la actividad de un receptor de melanocortína en un paciente. 48. - El uso como se reclama en la reivindicación 47, en donde el trastorno es un trastorno de la alimentación. 49. - El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde el trastorno de la alimentación es caquexia. 50. - El uso como se reclama en la reivindicación 47, en donde el trastorno es disfunción sexual. 51. - El uso como se reclama en la reivindicación 50, en donde la disfunción sexual es disfunción eréctil. 52.- El uso como se reclama en la reivindicación 47, en donde el trastorno es un trastorno de la piel.
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