JP2005534632A - メラノコルチンレセプターリガンドとしての置換ピペラジン - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、一般的にメラノコルチンレセプターのリガンド、ならびにメラノコルチンレセプターの活性を変化させるためにこのようなリガンドを使用する組成物および方法に関する。
本発明は、一般的にメラノコルチンレセプターのリガンド、ならびにメラノコルチンレセプターの活性を変化させるためにこのようなリガンドを使用する組成物および方法に関する。
(従来技術の説明)
メラノコルチン(MC)レセプターは、Gタンパク質共役レセプターのファミリーのメンバーである。最近、種々の組織において5種類のMCレセプター(すなわち、MC1−R、MC2−R、MC3−R、MC4−RおよびMC5−R)が同定され、これらのレセプターが多くの生理学的過程を媒介することが明らかにされている。ペプチドおよび低分子を含むリガンドは、これらのレセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することが示されている。
メラノコルチン(MC)レセプターは、Gタンパク質共役レセプターのファミリーのメンバーである。最近、種々の組織において5種類のMCレセプター(すなわち、MC1−R、MC2−R、MC3−R、MC4−RおよびMC5−R)が同定され、これらのレセプターが多くの生理学的過程を媒介することが明らかにされている。ペプチドおよび低分子を含むリガンドは、これらのレセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することが示されている。
生理学的過程における特異的MCレセプターの役割は、これらの発見およびクローニング以来、精力的な研究の対象となっている。これらのレセプターは、種々の組織において発現されている。そのような組織としては、メラニン形成細胞、副腎皮質、脳、腸、胎盤、骨格筋、肺、脾臓、胸腺、骨髄、下垂体、生殖腺および脂肪組織が挙げられる。MCレセプターの想定上の役割が、メラニン形成細胞、学習、注意、記憶に対する刺激作用、運動への作用、性的行動の変容、神経再生の促進、抗炎症性作用および解熱性作用、ならびに摂食および体重の調節において、示されている。
プロオピオメラノコルチン(POMC)遺伝子産物は、多くの生理活性ペプチドが生成するためにプロセスされ、これらのペプチドは、下垂体、および脳の2つの部位、すなわち、視床下部弓状核および脳幹孤束核において発現されている。これらのペプチドは、様々な生物活性を誘発する。αメラニン細胞刺激ホルモン(α−MSH)および副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の2つのPOMCペプチドは、下垂体においてそれぞれメラニン形成細胞および副腎皮質の機能を制御している。
クローニング研究によってPOMCペプチドに応答する5種類のメラノコルチン(MC)レセプターのファミリーが明らかにされている(Rec.Prog.Hor.Res.51:287−318、1996年に概説されている)。このファミリーのレセプターはそれぞれ、POMCペプチドであるα−MSH、γ−MSHおよびACTH、ならびに2種のペプチドアンタゴニストに対する特定の応答が薬理学的に異なっている。前記5種類のレセプターのうち、MC4−Rはα−MSHに対して最も高い親和性を有する。MC4−Rは、天然のメラノコルチンアンタゴニストであるアグーチ(Nature 371:799−802、1994年)およびアグーチ関連タンパク質(AgRP)(Biochem.Biophys.Res.Commun.237:629−631、1997年)の両方に結合する点でその他のMCレセプターと異なっている。一方、MC1−Rはアグーチのみを結合し、MC2−RはAgRPを結合せず、MC3−RはAgRPのみを結合し、MC5−RはAgRPに対し低い親和性結合しか有さない(Mol.Endocrinology 13:148−155、1999年)。
特異的MCレセプターの発現は、解剖学的部位に制限がある。MC1−Rは主としてメラニン形成細胞で発現されるが、MC2−Rは副腎皮質細胞で発現される。MC3−Rは脳、胎盤、腸で発現され、MC4−RはそのmRNAがα−MSHを結合する核に検出され得る脳で主に発現される。MC4−Rが副腎皮質、メラニン形成細胞および胎盤組織に存在しないことは注目に値する。MC3−RおよびMC4−Rは共に、弓状核ニューロンおよび室傍核ニューロンで発現される。MC5−Rは脳、脂肪組織、筋肉および外分泌腺で発現される。
αメラニン細胞刺激ホルモン(α−MSH)は、トリデカペプチドであり、その主要な作用(すなわち、一連のGタンパク質共役メラノコルチンレセプターの賦活化)は、色素沈着、皮脂産生、摂食行動を含む、様々な生理学的応答をもたらす。α−MSHの環化ペプチド誘導体は、これらのレセプターの強力な調節因子である。MC4−Rアンタゴニスト活性を示すペプチドを飢餓動物に脳室内(i.c.v.)注射によって投与する場合、摂食量および体重が増加する。さらに、天然に存在するペプチドアンタゴニストであるアグーチ関連タンパク質(AgRP)の過剰発現は、摂食および体重に対し同様の効果を有する。MC4−Rの低分子アンタゴニストの開発は、摂食応答を選択的に増強する。MC4−Rアンタゴニストは、独特な臨床的可能性を有する。何故なら、このような化合物は、食欲を刺激し、代謝速度を低下させるからである。さらに、MC4−Rを慢性的に遮断すると、除脂肪体重も体脂肪量も増加するが、除脂肪体重の増加は体脂肪量の増加と無関係である。低分子MC4−Rアンタゴニストの経口で活性な形態は、悪液質を症状とする適応症に対して治療ストラテジーを提供する。
MCレセプターはまた、ストレス応答性のステロイド産生(MC2−R)、体重恒常性の調節(MC4−R)、ならびに毛髪および皮膚色素沈着の調節(MC1−R)の重要なメディエイタである。これらは、インスリンの調節(MC4−R)および外分泌腺機能の調節(MC5−R)の両者の制御におけるさらなる適用を有し得る(Cell 91:789−798、1997年)。後者は、ざ瘡、眼乾燥症候群および眼瞼炎のような障害の治療に使用における適用の可能性を有する。メラノコルチンペプチドはまた、抗炎症活性を有すると報告されている。しかし、このような効果の媒介に関与するレセプターはまだ明らかにされていない。ACTHのレベル上昇を特徴とするクッシング病および先天性副腎過形成のような内分泌障害は、ACTHレセプター(MC2−R)アンタゴニストにより有効に治療し得る。幾つかの証拠は、糖質コルチコイドのレベル上昇を特徴とする抑うつ症もまた、この同じ化合物に応答し得ることを示唆する。同様に、糖質コルチコイドの上昇は、肥満の病因的要素でありうる。合成メラノコルチンレセプターアゴニストは、男性の勃起を誘発することが示されている(J.Urol.160:389−393、1998年)。適切なMCレセプターアゴニストは、特定の性障害のための有効な治療法であり得る。
MC1−Rは、皮膚色素沈着を変化させる薬剤の開発の理想的な標的を提供する。MC1−R発現は、このレセプターが黒色メラニン色素の合成を調節しているメラニン形成細胞に局限される。2つの小規模臨床試験は、広域スペクトルのメラノコルチンアゴニストが、色素沈着を誘発し、限定的な副作用を有することを示す。この所望の化合物は、短い半減期を有し、局所適用される。用途としては、皮膚癌の予防、UVなしでの日焼け、日焼け止め、およびチロシナーゼ陽性白皮症のような色素沈着障害の処置が挙げられる。
脂肪蓄積シグナル伝達および摂食の調節におけるメラノコルチンレセプターの役割は、近年、総説されている(Nature 404:661−669、2000年)。エネルギー恒常性におけるMC4レセプターおよびMC3レセプターの個々の役割については、有効かつ特異的なMC4アゴニストおよびMC3アゴニストがないことに起因して、直接的な実験的証拠はまだ報告されていない。げっ歯類動物およびサルにおける、環状側鎖ラクタム修飾ペプチドMT−IIのような合成の非選択的なMC3−RアゴニストおよびMC4−Rアゴニストの中枢内投与は、摂食を抑制し、エネルギー消費を刺激して、脂肪蓄積の低下をもたらす(Endocrinology 142:2586−2592、2001年)。逆に、MC4レセプターの選択的なペプチドアンタゴニストは、摂食を刺激して体重増加をもたらし、アゴニスト誘導性の摂食阻害の主な効果は、MC4−Rレセプター活性によって媒介されることを示唆する(European J.Pharmacol.405:25−32、2000年)。選択的な低分子MC4−Rアンタゴニストはまた、悪液質の動物モデルにおいて摂食を刺激する。
MC4レセプターを欠損する遺伝子修飾動物は、過食でありかつ肥満である(Cell、88:131−141、1997年)。メラノコルチン4レセプターを欠損するヒトでは、著しい過食がみられ、正常な同胞と比べて体重が増加する(Nature Genet.20:111−114、1998年)。さらに、機能的なMC3レセプターを欠損するマウスを用いた研究は、このレセプターのアゴニストの刺激はまた、エネルギー恒常性、摂食効率、代謝および体重の制御において役割を果たし得ることを示唆する(Endocrinology 141:3518−3521、2000年)。従って、MC4−RアゴニストおよびMC3−Rアゴニストは、肥満の制御および糖尿病を含む関連障害の処置において有用であり得る。
従って、この分野では著しい進歩が遂げられているが、それでもなお、当該分野ではMCレセプターのリガンド、より具体的には、このようなレセプターに対するアゴニストおよび/またはアンタゴニスト(特に低分子のアゴニストおよび/またはアンタゴニスト)の必要が存在する。また、これらのリガンドを含有する薬学的組成物、およびMCレセプター関連の症状を処置するためのこれらの使用に関連する方法の必要も、存在する。本発明は、これらの必要を満たし、かつ、他の関連の利点を提供する。
(発明の要旨)
簡単に言えば、本発明は、メラノコルチン(MC)レセプターリガンドとして機能する化合物に関する。これに関連して、「リガンド」という用語は、1種以上のMCレセプターと結合し、または複合体を形成するか、あるいは相互作用する分子を意味する。本発明はまた、薬学的に受容可能な1種以上のキャリアと共に1種以上のこのような化合物を含有する組成物、およびMCレセプター関連の症状または障害を処置するための方法に関する。
簡単に言えば、本発明は、メラノコルチン(MC)レセプターリガンドとして機能する化合物に関する。これに関連して、「リガンド」という用語は、1種以上のMCレセプターと結合し、または複合体を形成するか、あるいは相互作用する分子を意味する。本発明はまた、薬学的に受容可能な1種以上のキャリアと共に1種以上のこのような化合物を含有する組成物、およびMCレセプター関連の症状または障害を処置するための方法に関する。
1つの実施形態において、本発明は、以下の構造(I):
本発明の化合物は、広範囲の治療用途に対する有用性を有し、摂食障害、肥満、炎症、疼痛、皮膚障害、皮膚および毛髪の着色、性機能障害、眼乾燥症、ざ瘡および/またはクッシング病を含む(但し、これらに限定されるものではない)障害または疾病の処置に用いられ得る。このような障害または疾病を処置する代表的な方法としては、これを必要とする動物(本明細書中では、ヒトを含めて「患者」ともいう)に対し、本発明の化合物の有効量を、好ましくは薬学的組成物の形態で投与することを包含する。本化合物は、アンタゴニストでもアゴニストでもよく、あるいは特定のメラノコルチンレセプターを刺激すると同時に別のメラノコルチンレセプターを機能的に遮断してもよい。従って、別の実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアと共に本発明の1種以上の化合物を含有する薬学的組成物を開示する。
一実施形態では、本発明の化合物は、1種以上のMCレセプターに対するアゴニストであり、メラノコルチンレセプターアゴニストが有効な医学的症状に有用である。例えば、本発明の化合物は、MC4−Rに特異的なアゴニストとして、あるいはMC3−Rに特異的なアゴニストとして利用され得る。あるいは、このアゴニストは、MC3およびMC4レセプターに対する混合された活性を有し得、これらのレセプターのうちの1つのアンタゴニストとして機能し得る。これに関連して、本発明の化合物は、肥満、勃起および/または性障害、あるいは糖尿病の処置に用いられ得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、MC3−RレセプターまたはMC4−Rレセプターのいずれか一方に対するアンタゴニストとして寄与し得る。このようなアンタゴニストは、特に癌、エイズ、成長障害症候群、ならびに加齢および老化に伴う病気に関連する悪液質または消耗病の処置において、有用な治療効果を有する。さらに特定の実施形態において、これらの化合物は、癌、エイズ、成長障害症候群、ならびに加齢および老化に伴う病気に関連する悪液質あるいは消耗病の処置のためのMC4−Rアンタゴニストである。
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明ならびに添付の図面を参照することにより明らかとなる。そのために、特定の特許その他の文献を本明細書中に引用して本発明の種々の局面をさらに詳細に説明している。これらの各文献は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
(発明の詳細な説明)
上述のように、一実施形態において、本発明は、一般的に以下の構造(I):
上述のように、一実施形態において、本発明は、一般的に以下の構造(I):
qは、1または2であり;
rは1、2または3であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、独立してCHまたはNであり、但し、Y1、Y2、Y3およびY4の2つ未満がNであって、但し、さらにYI、Y2、Y3およびY4の2つがNである場合、Y1およびY3がNであるか、またはY2およびY4がNであるかのどちらかであり;
Arは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり;
Xは、結合、−O−、−S−、−N(R6a)−、N(R6a)C(=O)−、−N(R6a)S(=O)2−、−N(R6a)C(=O)NR6b−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−N(R6a)C(=O)NR6bO−、−N(R6a)C(=O)NR6bNR6c−または−N(R6a)C(=O)O−であり;
R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、または置換ヘテロ環アルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、または置換ヘテロ環アルキルであり;
R4aおよびR4bは、必要に応じて存在する環置換基であり、1つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルアミノであり;
R5は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環であり;
R6a、R6bおよびR6cは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
R7aおよびR7bは、必要に応じて存在する環置換基であり、1つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、そして独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり;
但し、rが1である場合、R1、R2、R3aおよびR3bの全てが水素であることはない。
本明細書中において使用される場合、上記用語は以下の意味を有する:
「アルキル」は1個から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝、非環状または環状、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味し、用語「低級アルキル」はアルキルと同じ意味を有するが1個から6個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられ;飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2シクロヘキシルなどが挙げられ;不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、−CH2シクロヘキセニルなどが挙げられる。本明細書中において、環状アルキルはまた「同素環(homocycle)」または「同素環(homocyclic ring)」とも言い、同素環がベンゼン環と縮合した二環式環を含む。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも1つの二重結合または三重結合を有する(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」という)。代表的な直鎖および分枝アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルなどが挙げられ、代表的な直鎖および分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニルなどが挙げられる。
「アルキル」は1個から10個の炭素原子を含む直鎖または分枝、非環状または環状、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味し、用語「低級アルキル」はアルキルと同じ意味を有するが1個から6個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられ;飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2シクロヘキシルなどが挙げられ;不飽和環状アルキルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、−CH2シクロヘキセニルなどが挙げられる。本明細書中において、環状アルキルはまた「同素環(homocycle)」または「同素環(homocyclic ring)」とも言い、同素環がベンゼン環と縮合した二環式環を含む。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも1つの二重結合または三重結合を有する(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」という)。代表的な直鎖および分枝アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルなどが挙げられ、代表的な直鎖および分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニルなどが挙げられる。
「アリール」とは、フェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環機能基を意味する。
「アリールアルキル」とは、少なくとも1つのアルキル水素原子をアリール機能基で置換したアルキルを意味し、例えば、ベンジル(すなわち、−CH2フェニル)、−(CH2)2フェニル、−(CH2)3フェニル、−CH(フェニル)2などである。
「ヘテロアリール」とは、5員から10員の芳香族ヘテロ環を意味し、このヘテロ環は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有し、そして少なくとも1つの炭素原子を含有し、単環式環系および二環式環系を含む。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、チアジアゾリル、インダゾリルおよびキナゾリニルである。
「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも1つのアルキル水素原子をヘテロアリール機能基で置換したアルキルを意味し、例えば、−CH2ピリジニル、−CH2ピリミジニルなどである。
「ヘテロ環」(本明細書中で「ヘテロ環式環」ともいう)とは、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された1個から4個のヘテロ原子を含む4〜7員の単環式または7員〜10員の二環式のヘテロ環を意味し、窒素ヘテロ原子および硫黄へテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。また、このヘテロ環は、上記のヘテロ環のいずれかにベンゼン環が縮合した二環式環を含む。このヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介した結合を行い得る。ヘテロ環は、前記で定義したヘテロアリールを含む。従って、ヘテロ環としては、上で列挙したヘテロアリールに加えて、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピロリジンジオニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタノニル、チエタニル、チエタノニル、チエタンエジノイル、チエタンエチリノニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロチオフェニルSオキシド、テトラヒドロチオフェニルSジオキシド、ピリジノニル、ピペリジノニル、ホモピペリジニル、ホモピペリジノニル、イミダゾリニル、イミダゾロニル、ピラゾリニル、ピラゾリノニル、オキサゾリニル、オキサゾリノニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリノニル、チアゾリニル、チアゾリノニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリノニル、モルフォリノニル、1,4−チアジナニル、1,4−チアジナノニル、1,4−チアジナン−ジオニル、1,4−チアジナン−トリオニル、ピリミジノニル、テトラヒドロ−1,3−ジアジノニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジノニル、テトラヒドロ−1,3−チアジナノニル、ヘキサヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジノニル、テトラヒドロ−1,2−オキサジニル、テトラヒドロ−1,2−オキサジノニル、1,2−チアジナン−ジオニル、1,2−チアジナン−トリオニル、1,2−ジアゼピニル、1,2−ジアゼピノニル、1,2−オキサゼピニル、1,2−オキサゼピノニル、1,2−チアゼピニル、1,2−チアゼピノニル、1,3−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピノニル、1,3−オキサゼピニル、1,3−オキサゼピノニル、1,3−チアゼピニル、1,3−チアゼピノニル、ホモピペラジニル、ホモピペラジノニル、ホモモルフォリニル、ホモモルフォリノニル、ホモチアゼピン、ホモチアゼピノニル、ホモチアゼピンジオニル、ホモチアゼピントリノニルなどが挙げられる。
「ヘテロ環アルキル」とは、ヘテロ環で置換された少なくとも1つのアルキル水素原子を有するアルキル(例えば、−CH2モルホリニルなど)を意味する。
本明細書中で使用される「置換された」という用語は、少なくとも1つの水素原子を置換基で置換した、任意の上記の基(すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環アルキル)を意味する。オキソ置換基(「=O」)の場合、2個の水素原子が置換される。置換される場合、本発明の文脈内にある「置換基」としては、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、スルホニルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、置換ヘテロ環アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaSO2Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)2Ra、−OS(=O)2Ra、−S(=O)2ORa、−CH2S(=O)2Ra、−CH2S(=O)2N(Ra)2、=NS(=O)2Raおよび−S(=O)2N(Ra)2が挙げられ、ここで、RaおよびRbは同一であるかまたは異なっており、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、または置換ヘテロ環アルキルである。
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ハロアルキル」とは、少なくとも1つの水素原子をハロゲンで置換したアルキルを意味し、例えば、トリフルオロメチルなどである。
「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合されたアルキル機能基(すなわち、−O−アルキル)を意味し、例えば、メトキシ、エトキシなどである。
「チオアルキル」とは、スルホニル架橋を介して結合されたアルキル機能基(すなわち、−S−アルキル)を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオなどである。
「スルホニルアルキル」とは、スルホニル架橋を介して結合されたアルキル機能基(すなわち、−SO2−アルキル)を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」とは、窒素架橋を介して結合された、それぞれ1つまたは2つのアルキル機能基(即ち、−N−アルキル)を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどである。
「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも1つの水酸基で置換されたアルキルを意味する。
さらに、上記の基(すなわち、q、r、Yl、Y2、Y3、Y4、Ar、X、X、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6a、R6b、R7aおよびR7b(ネガティブな但し書によって除去された特定の実施形態の除外を有する))の各組み合わせおよび全ての組み合わせは、本発明によって明確に開示され、包含されることが、理解されるべきである。
1つの実施形態において、本発明の化合物は、qが1である場合構造(II)を有し、qが2である場合構造(III)を有する:
本発明のさらなる実施形態において、構造(XV)および構造(XVI)を有する化合物によって表されるように、R6aがアルキルまたは置換アルキルである場合、Xは−N(R6a)−である:
(反応スキーム1)
酢酸のような酸触媒の存在下または非存在下において、溶媒(例えば、ジクロロエタン)中で還元剤(例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム)を用いた1Cの還元的アミノ化(0〜100℃で1〜24時間)により、1dを生じる。ハロゲン化物の添加は、1dを得るために、トリエチルアミンのような塩基条件で使用され得る。ハロゲン化物の添加および/または還元的アミノ化の組み合わせもまた、使用され得る。次いで、ldを脱保護し、1eを得た。
(反応スキーム2)
(反応スキーム3)
(反応スキーム4)
化合物1eまたは化合物3bを化合物2dで置換して、同一の合成経路に従い得る。
(反応スキーム5)
化合物1eまたは化合物3bを化合物2dで置換して、同一の合成経路に従い得る。
(反応スキーム6)
化合物1eまたは化合物3bを化合物2dで置換し、同一の合成経路に従い得る。
(反応スキーム7)
(反応スキーム8)
標準ペプチド結合手順を用いて、8cを、同様に2d、3bまたは7aおよび1eと結合させ、それぞれ、8f、8gおよび8hを得る。
(反応スキーム9)
(反応スキーム10)
(反応スキーム11)
(反応スキーム12)
(反応スキーム13)
(反応スキーム14)
(反応スキーム15)
(反応スキーム16)
(反応スキーム17)
(反応スキーム18)
本発明の代表的な化合物としては、以下が挙げられる:
1−[2R−アミノアセトアミド−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−アミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(3−アミノプロピオンアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−アセトアミド−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−アセトアミド−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−アミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−ジメチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(3−アミノプロピオンアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(3−メチルアミノプロピオンアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(3−ジメチルアミノプロピオンアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチルアミノ)エチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−ジメチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチル)ブチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチルアミノ)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−ジメチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(1−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(4−エチル−1−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(4−イソプロピル−1−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(4−ベンジル−1−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−{2R−[4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニルカルボキサミド]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル}−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−{2R−[4−(2−ピリミジル)−1−ピペラジニルカルボキサミド]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル}−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−ピペリジニルカルボニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(3−ピペリジニルカルボニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(4−ピペリジニルカルボニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−2R−メチル−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−2S−メチル−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−2R−ヒドロキシメチル−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−2S−ヒドロキシメチル−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(4−メトキシフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(4−クロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(4−ブロモフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2−メチル−4−メトキシフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2−メチル−4−クロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(1−ナフチル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2−ナフチル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−メトキシフェニルエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−フルオロフェンチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−チオフェンチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−(メトキシエチルアミノ)エチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−ビス(メトキシエチル)アミノエチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−2−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−メチルアミノ−2−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−エチルアミノ−2−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−ヒドロキシエチルアミノ−2−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノエチルアミノ−2−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−エチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−イソプロピル−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−ジメチルアミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−ジメチルアミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−メチルアミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−ビス(2−ピリジル)アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−メチルアミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−エチルアミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノエチルアミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−クロロフェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−ブロモフェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(2−チオフェニル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(3−チオフェニル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(2−クロロピリジル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−シアノエチル]アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−3−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2R−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2S−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−メチルアミノ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−ジメチルアミノ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−2−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−エチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノカルボニルメチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−ヒドロキシエチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチルアミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−ジメチルアミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノプロピルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−エチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノカルボニルメチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−ヒドロキシエチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチルアミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−ジメチルアミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノプロピルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−シアノエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−3−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2R−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2S−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−シアノエチルアミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−3−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2R−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2S−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−メチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−エチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−ヒドロキシエチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−アミノエチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−メチルアミノエチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−ジメチルアミノエチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−シアノエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−3−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2R−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2S−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−エチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−イソプロピル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−ヒドロキシエチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−アミノエチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−メチルアミノエチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−ジメチルアミノエチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−ピロロリル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−イミダゾリル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−トリアゾリル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−トリアゾリル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−モルホリニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−モルホリニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−チアジナニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−チアジナニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1,1−ジオキソ−4−チアジナニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1,1,3−トリオキソ−4−チアジナニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−ピペリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−エチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−フェニル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピリジル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピリミジル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(6−オキソ−1−ピリミジル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2−オキソ−1,3−オキサジン−3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2−オキソ−1,3−チアジン−3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2−オキソ−1,3−ジアジン−3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−ホモピペリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−ホモモルフォリニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−ホモチアジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−ホモピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−ホモピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−ホモモルフォリニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−ホモチアジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−ホモピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(5−オキソ−4−ホモピペリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(5−オキソ−4−ホモモルフォリニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(5−オキソ−4−ホモチアジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(5−オキソ−4−ホモピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−オキサゼピニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−チアゼピニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−ジアゼピニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(N−メチル−2−ジメチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(N−エチル−2−ジメチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(N−アセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(N−メチル−アセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(N−エチル−アセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
本発明の化合物は、概して遊離酸あるいは遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の形態で用いられ得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法で調製され得、有機酸または無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。塩基付加塩には、カルボン酸塩アニオンと形成する塩が含まれ、そしてアルカリ金属およびアルカリ土類金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム)ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体(例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチルアンモニウムなど)から選択されるような有機カチオンおよび無機カチオンと形成される塩が含まれる。従って、構造(I)の「薬学的に受容可能な塩」という用語は、ありとあらゆる受容可能な塩の形態を含むことを意図する。
1−[2R−アミノアセトアミド−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−アミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(3−アミノプロピオンアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−アセトアミド−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−アセトアミド−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−アミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−ジメチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(3−アミノプロピオンアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(3−メチルアミノプロピオンアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(3−ジメチルアミノプロピオンアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチルアミノ)エチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−ジメチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチル)ブチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチルアミノ)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−ジメチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(1−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(4−エチル−1−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(4−イソプロピル−1−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(4−ベンジル−1−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−{2R−[4−(2−ピリジル)−1−ピペラジニルカルボキサミド]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル}−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−{2R−[4−(2−ピリミジル)−1−ピペラジニルカルボキサミド]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル}−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−ピペラジニルカルボキサミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−ピペリジニルカルボニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(3−ピペリジニルカルボニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(4−ピペリジニルカルボニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−2R−メチル−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−2S−メチル−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−2R−ヒドロキシメチル−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−2S−ヒドロキシメチル−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(4−メトキシフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(4−クロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(4−ブロモフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2−メチル−4−メトキシフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2−メチル−4−クロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(1−ナフチル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(2−メチルアミノアセトアミド)−3−(2−ナフチル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−メトキシフェニルエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−フルオロフェンチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−チオフェンチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−(メトキシエチルアミノ)エチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−ビス(メトキシエチル)アミノエチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−2−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−メチルアミノ−2−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−エチルアミノ−2−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−ヒドロキシエチルアミノ−2−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノエチルアミノ−2−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−メチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−エチル−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−イソプロピル−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−ジメチルアミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−ジメチルアミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−メチルアミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−ビス(2−ピリジル)アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−メチルアミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−エチルアミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノエチルアミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−クロロフェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−ブロモフェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(2−チオフェニル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(3−チオフェニル)フェニル}ピペラジン;
1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(2−クロロピリジル)フェニル}ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−シアノエチル]アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−3−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2R−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2S−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−メチルアミノ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−ジメチルアミノ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−2−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−エチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノカルボニルメチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−ヒドロキシエチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチルアミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−ジメチルアミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノプロピルアミノ−3−メチルブチル)−6−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−エチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノカルボニルメチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−ヒドロキシエチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチルアミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−ジメチルアミノエチルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノプロピルアミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−シアノエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−3−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2R−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2S−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−オキサゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−シアノエチルアミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−3−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2R−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2S−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−メチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−エチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−ヒドロキシエチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−アミノエチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−メチルアミノエチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−ジメチルアミノエチル−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(2−シアノエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(N−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−3−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル−5−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2R−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2S−(2−メトキシエチルアミノ)エチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1R−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1S−アミノ−3−メチルブチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4クロロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−6−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−エチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−イソプロピル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−ヒドロキシエチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−アミノエチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−メチルアミノエチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−4−ジメチルアミノエチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−ピロロリル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−イミダゾリル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−トリアゾリル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−トリアゾリル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−ピロロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピペリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−モルホリニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−モルホリニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−チアジナニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−チアジナニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1,1−ジオキソ−4−チアジナニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1,1,3−トリオキソ−4−チアジナニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−ピペリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−エチル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−ベンジル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−フェニル−1−ピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピリジル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−1−ピリミジル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(6−オキソ−1−ピリミジル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2−オキソ−1,3−オキサジン−3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2−オキソ−1,3−チアジン−3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2−オキソ−1,3−ジアジン−3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−ホモピペリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−ホモモルフォリニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−ホモチアジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(4−ホモピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−ホモピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−ホモモルフォリニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−ホモチアジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(3−オキソ−4−ホモピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(5−オキソ−4−ホモピペリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(5−オキソ−4−ホモモルフォリニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(5−オキソ−4−ホモチアジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(5−オキソ−4−ホモピペラジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−オキサゼピニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−チアゼピニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(2−オキソ−3−ジアゼピニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2R−(N−メチル−2−ジメチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2R−(N−エチル−2−ジメチルアミノアセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチルフェニル]ピペラジン;
1−[2−(N−アセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(N−メチル−アセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
1−[2−(N−エチル−アセトアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−{2−[1−アミノ−3−メチルブチル]−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン;
本発明の化合物は、概して遊離酸あるいは遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の形態で用いられ得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法で調製され得、有機酸または無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。塩基付加塩には、カルボン酸塩アニオンと形成する塩が含まれ、そしてアルカリ金属およびアルカリ土類金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム)ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体(例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチルアンモニウムなど)から選択されるような有機カチオンおよび無機カチオンと形成される塩が含まれる。従って、構造(I)の「薬学的に受容可能な塩」という用語は、ありとあらゆる受容可能な塩の形態を含むことを意図する。
さらに、プロドラッグも本発明の文脈内に含まれる。プロドラッグは、患者に投与された時、インビボで構造(I)の化合物を放出する、任意の共有結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾し、慣用的操作によってであれ、インビボにおいてであれ、その修飾が切断されて親化合物を生じるように調製される。プロドラッグとしては、例えば、本発明の化合物で、ヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が、患者に投与した時に切断されてこのヒドロキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合されている化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表的な例としては、構造(I)の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる(但し、これらに限定されるものではない)。さらに、カルボン酸(−COOH)の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのようなエステルを用い得る。
立体異性体に関して言えば、構造(I)の化合物はキラル中心を有し得、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々にエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。全てのこのような異性体形態(それらの混合物を含む)は、本発明内に含まれる。また、構造(I)の化合物は、アトロプ異性体を生じ得る軸性キラリティーを有し得る。さらに、構造(I)の化合物の結晶形態の幾つかは、多形体として存在し得、これらは本発明に含まれる。加えて、構造(I)の化合物の幾つかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も同様に、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、この分野で公知の技術によって、これらのMCレセプターへの結合能について評価し得る。例えば、個々のメラノコルチンレセプターサブタイプを発現する細胞からのヨード化ペプチドリガンド、通常は[125I]−NDP−α−MSHの置換をモニターすることにより、化合物のMCレセプター結合を評価し得る。この目的のために、所望のメラノコルチンレセプターを発現する細胞を96ウェルマイクロタイタープリマリア被覆プレートに、1ウェル当り50,000個の細胞の密度で接種し、5%CO2中37℃のインキュベーションにより一晩付着させた。試験化合物のストック用液を、[125I]−NDP−α−MSH(105cpm/ml)を含有する結合緩衝液(D−MEM、1mg/ml BSA)で連続希釈する。コントロールとして冷NDP−α−MSHを含める。細胞を各試験化合物濃度の50μlと共に室温で1時間インキュベートする。250μlの冷やした結合緩衝液で細胞を2度静かに洗い、次に50μlの0.5M NaOHを加えて室温で20分間細胞を溶解させる。タンパク質濃度をブラドフォード(Bradford)アッセイにより測定し、溶解物を液体シンチレーションスペクトロメトリーによってカウントする。各濃度の試験化合物を、3回評価する。IC50値は、グラフパッドプリズム(GraphPadPrizm)のような適切なソフトウェアを用いたデータ分析により決定し、データは、試験化合物濃度の対数値に対する(タンパク質濃度に正規化した)放射能標識NDP−MSH結合のカウントとしてプロットする。
さらに、レセプター活性化の機能アッセイは、MCレセプターについてそのGsタンパク質へのカップリングに基づき規定されている。POMCペプチドに反応して、MCレセプターはGsに結合し、アデニリルシクラーゼを活性化してcAMPの産生を増加させる。メラノコルチンレセプター活性は、個々のメラノコルチンレセプターを発現するHEK293細胞において、cAMPレベルを直接測定することにより、あるいは、活性化が細胞内cAMPレベルに依存しているリポーター遺伝子によって測定され得る。例えば、所望のMCレセプターを発現するHEK293細胞を、96ウェルマイクロタイタープリマリア被覆プレートに、1ウェル当り50,000個の細胞の密度で接種し、5%CO2中37℃のインキュベーションにより一晩付着させた。試験化合物は、D−MEM培地および0.1mMイソブチルメチルキサンチンからなるアッセイ緩衝液中で希釈し、コントロールアゴニストα−MSHと共に一定範囲の濃度についてアゴニスト活性および/またはアンタゴニスト活性を評価する。アッセイの時点で、培地を各ウェルから除去して、37℃で30分間、試験化合物あるいはα−MSHで置換する。細胞を、冷やした100%エタノールの等量を加えて収集し、そしてウェル表面から掻き取る。細胞溶解物を8000×gで遠心分離し、上清を回収して真空乾燥する。上清は、アマシャム(Amersham)社製バイオトラック(Biotrak)のような酵素結合イムノアッセイを用いてcAMPを評価する。EC50値は、グラフパッドプリズム(GraphPadPrizm)のような適切なソフトウェアを用いたデータ分析により決定し、データは、化合物濃度の対数値に対するcAMP産生としてプロットする。
上述のように、本発明の化合物は、1種以上のMCレセプターに対しリガンドとして作用するので、これらと関連した種々の状態または障害の治療に有用である。このように、これらのリガンドはMCレセプターの活性を変化させたり調節したりして機能し、これにより、このレセプターに関連した状態または障害の処置が施される。この点に関しては、本発明の化合物は、広範な治療的用途に有用であり、摂食障害、悪液質、肥満、糖尿病、代謝性障害、炎症、痛み、皮膚障害、皮膚および毛髪の着色、男性および女性の性機能障害、勃起障害、乾燥眼、ざ瘡および/またはクッシング病を含む(但し、これらに限定されるものではない)障害あるいは疾病の処置に用いられ得る。
本発明の化合物は、性的刺激、ペニス勃起、あるいは性欲を変更する薬剤(例えば、シルデナフィル(sildenafil)、ヨヒンビン(yohimbine)、アポモルフィン(apomorphine)または他の薬剤)との併用療法にもまた、用いられ得る。摂食量、食欲または代謝を変更する薬剤との併用療法もまた、本発明の範囲に含まれる。このような薬剤としては、他のMCレセプターリガンドであるレプチン、NPY、メラニン濃縮ホルモン、セロトニンあるいはB3アドレナリン作動性レセプターのリガンドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態では、1種以上の本発明の化合物を含有する薬学的組成物が開示される。投与目的のために、本発明の化合物は、薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、構造(I)の化合物および薬学的に受容可能なキャリアおよび/または希釈剤を含む。この化合物は、目的とする特定の障害の処置に有効であり、好ましくは患者に対する毒性が許容できる量で組成物中に存在する。代表的には、この薬学的組成物は、本発明の化合物を、投与経路に応じて1投薬量当たり0.1mg〜250mg、より代表的には、1mg〜60mgの範囲の量で含み得る。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定され得る。
薬学的に受容可能なキャリアおよび/または希釈剤は当業者によく知られている。液体溶液として処方される組成物において、受容可能なキャリアおよび/または希釈剤は生理食塩水および滅菌水を含み、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の通常の添加剤を含み得る。この組成物は、本発明の化合物に加えて分散剤、界面活性剤、結合剤および滑剤を含有する、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、または錠剤としてもまた、処方され得る。さらに、当業者は、適切な手段で、そして「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Gennaro編、Mack Publishing社、Easton、PA 1990年に開示されるような慣例に従って、本化合物を処方し得る。
別の実施形態では、本発明は、MCレセプターに関連した状態を処置する方法を提供する。このような方法には、温血動物に、この状態を処置するために十分な量の本発明の化合物を投与することが包含される。この文脈において、「処置する」とは、予防的投与を含む。このような方法には、好ましくは上述の薬学的組成物の形態で、本発明の化合物の全身投与を行うことが包含される。本明細書中で使用される場合、全身投与は、経口投与方法および非経口投与方法を含む。経口投与について、適切な薬学的組成物としては、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤およびカプセル剤ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの組成物は、嬌味嬌臭剤、保存剤、懸濁化剤、濃稠化剤および乳化剤ならびにその他の薬学的に受容可能な添加剤もまた、含み得る。非経口(parental)投与について、本発明の化合物は、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤およびその他の注射用水溶液において通常用いられる添加剤を含有し得る注射用水溶液として調製され得る。
以下の実施例は、限定ではなく、例示を目的として提供される。
(分析用HPLCカラムおよび勾配)
分析用HPLCカラムはBHKラボラトリーズ(BHK laboratories)社製ODS/0/13 30×75mm、5μm、120Aを用いた;標準勾配は、1mL/分、水中10〜90%CH3CNで2分間、次いで90%CH3CNで1分間であった。一定パーセンテージの0.1%のTFAを添加した。
分析用HPLCカラムはBHKラボラトリーズ(BHK laboratories)社製ODS/0/13 30×75mm、5μm、120Aを用いた;標準勾配は、1mL/分、水中10〜90%CH3CNで2分間、次いで90%CH3CNで1分間であった。一定パーセンテージの0.1%のTFAを添加した。
(分取用HPLCカラム)
YMC AQ、5μm、120 A20、20×50mmカートリッジ
(分析用HPLC−MS)
HP 1100シリーズ:自動サンプル採取器、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(エレクトロスプレー)を備える;
HPLCカラム:YMC ODS AQ、S−5、5μ、2.0×50mmカートリッジ;
HPLC勾配:1.5mL/分、水中10%アセトニトリル〜水中90%アセトニトリルで2.5分間、90%で1分間維持。
YMC AQ、5μm、120 A20、20×50mmカートリッジ
(分析用HPLC−MS)
HP 1100シリーズ:自動サンプル採取器、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(エレクトロスプレー)を備える;
HPLCカラム:YMC ODS AQ、S−5、5μ、2.0×50mmカートリッジ;
HPLC勾配:1.5mL/分、水中10%アセトニトリル〜水中90%アセトニトリルで2.5分間、90%で1分間維持。
(分取用HPLC−MS)
Gilson 215自動サンプル採取機/画分収集器、UV検出器およびThermoFinnigan AQA Single QUAD質量検出器(エレクトロスプレー)を備えたGilson HPLC−MS;
HPLCカラム:BHK ODS−O/B、5μ、30×75mm
HPLC勾配:35mL/分、水中10%アセトニトリル〜水中100%アセトニトリル7分間、100%アセトニトリルで3分間維持。
Gilson 215自動サンプル採取機/画分収集器、UV検出器およびThermoFinnigan AQA Single QUAD質量検出器(エレクトロスプレー)を備えたGilson HPLC−MS;
HPLCカラム:BHK ODS−O/B、5μ、30×75mm
HPLC勾配:35mL/分、水中10%アセトニトリル〜水中100%アセトニトリル7分間、100%アセトニトリルで3分間維持。
(略語:)
DMSO: ジメチルスルホキシド
FMOC:N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
BOC:tert−ブトキシカルボニル
DMF:ジメチルホルムアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
HBTU:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(uronium)ヘキサフルオロホスフェート
Me:メチル
Et:エチル
Pr:n−プロピル(イソプロピルまたはi−Prと述べられていない限り)
Bu:n−ブチル(sec−ブチル、イソブチルもしくはtert−ブチル、またはそれぞれs−Bu、i−Buもしくはt−Buと述べられていない限り)
c−Pr:シクロプロピル
Ph:フェニル(−C6H5)
Bn:ベンジル(−CH2C6H5)
Py:ピリジニル
Im:イミダゾリル
Ac:アセチル(すなわち、−COCH3)
(実施例1)
(R−3−アミノ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(4−{2−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−エチル]−プロピオンアミド)
DMSO: ジメチルスルホキシド
FMOC:N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
BOC:tert−ブトキシカルボニル
DMF:ジメチルホルムアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
HBTU:O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(uronium)ヘキサフルオロホスフェート
Me:メチル
Et:エチル
Pr:n−プロピル(イソプロピルまたはi−Prと述べられていない限り)
Bu:n−ブチル(sec−ブチル、イソブチルもしくはtert−ブチル、またはそれぞれs−Bu、i−Buもしくはt−Buと述べられていない限り)
c−Pr:シクロプロピル
Ph:フェニル(−C6H5)
Bn:ベンジル(−CH2C6H5)
Py:ピリジニル
Im:イミダゾリル
Ac:アセチル(すなわち、−COCH3)
(実施例1)
(R−3−アミノ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(4−{2−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−エチル]−プロピオンアミド)
(工程1B:還元的アミノ化、4−(2−{[tert−ブトキシカルボニル−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、1−1d)
(工程1C:脱保護、(2−ピペラジン−1−イル−ベンジル)−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、1−1e)
(工程1D:ペプチドカップリングおよび脱保護、R−(2−{4−[2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−イル}−ベンジル)−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル、1−1f)
(工程1E:ペプチドカップリングおよび脱保護、R−3−アミノ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(4−{2−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−エチル]−プロピオンアミド、1−1)
他の化合物を、工程1Eにおいて示した手順と同じ手順を使用して、1−1fから調製した。
(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸[2−[4−(2−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド(モノトリフルオロアセテートとして))
(工程2B:脱保護および精製、2−1b)
(工程2C:ジペプチド2−1cの調製)
(工程2D:鹸化工程、2−1d)
(工程2E:ジペプチド2−1dのカップリング、2−3,3−{1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[4−(2−ホルミル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−2−オキソ−エチルカルバモイル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、2−1e)
(工程2F:還元的アミノ化および脱保護、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸[2−[4−(2−{[ベンジル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド(モノトリフルオロアセテートとして)、2−1)
他の実施例を、工程2−Fに示した手順と同じ手順を使用して、2−1eから調製した。
(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸[2−[1−(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)エチル}−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド(モノトリフルオロアセテートとして))
(工程3B:脱保護および酸カップリング、3−1c)
Boc−d−4−クロロフェニルアラニン(5.00g、16.72mmol)を、DMF(35mL)中に溶解し、ジイソプロピルアミン(6.90g、53.76mmol)およびHBTU(6.30g、16.72mmol)で処理した。この混合物を、室温で1時間、窒素雰囲気下で撹拌した。化合物3−1b(3.40g、16.72mmol)を加え、この混合物を、室温で18時間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液(3×25mL)および塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄した。有機層を収集し、無水NaSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーで、50%酢酸エチル/ヘキサンを溶出剤として用いて精製し、BOC保護物質(6.50g、85%)淡黄色(light yellow)固体として得た:MS=486(M+H)+。得られた保護物質を、ジクロロメタン(10mL)中に懸濁し、TFA(10mL)で処理した。この混合物を、窒素雰囲気下で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、次いで、残留物をジクロロメタン(75mL)で希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液(3×25mL)および塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄した。有機層を抽出し、無水NaSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物3−1c(1.50g、収率80%)を淡黄褐色固体として得た:MS=386((M+H)+)。
(工程3C:カップリング、3−1d)
(工程3D:還元的アミノ化、3−1)
他の化合物を、工程3Cおよび工程3Dに示した手順と同じ手順を使用して、3−1cから調製した。
(R−3−アミノ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(4−{2−[1−(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−エチル]−ピリジニル}−ピペラジン−1−イル)−エチル]−プロピオンアミド)
(工程4B:N−(3−アセチルピリジル)ピペラジン、4−1b)
(工程4C:脱保護およびペプチドカップリング、4−1c)
(工程4D:還元的アミノ化および脱保護、4−1)
(実施例5)
(R−3−アミノ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(4−{2−[(2−(2−メトキシ)フェネチルアミノ)−メチル]3−フルオロフェニル}−ピペラジン−1−イル)−エチル]−プロピオンアミド)
(R−3−アミノ−N−[1−(4−クロロベンジル)−2−オキソ−2−(4−{2−[(2−(2−メトキシ)フェネチルアミノ)−メチル]3−フルオロフェニル}−ピペラジン−1−イル)−エチル]−プロピオンアミド)
(工程5B:5−1a、5−1bの鹸化)
(工程5C:ピペラジンカップリング、5−1c)
(工程5D:2,6−ジフルオロベンズアルデヒドの添加,5−1d)
(工程5E:還元的アミノ化、5−1)
(実施例6)
(1−[2−(2−アミノプロピオニルアミド)−(3R)−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[(2R,S)−(2’フルオロベンジルアミノプロピル]フェニルピペラジン)
(1−[2−(2−アミノプロピオニルアミド)−(3R)−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[(2R,S)−(2’フルオロベンジルアミノプロピル]フェニルピペラジン)
(工程6B:1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[2−(2−ニトロビニル)フェニルピペラジン6−1b)
(工程6C:1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[2−(アセトニル)フェニルピペラジン6−1c)
(工程6D:1−[2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミド)−3(R)−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(アセトニル)フェニルピペラジン6−1e)
別の清潔な乾燥したフラスコ中で、N−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオニル)−D−(2’,4’−ジクロロ)フェニルアラニン6−1d(3g、9.4mmol、工程5Aおよび工程5Bと同様の様式で調製した)を、DMF(40mL)中に、ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、18.8mmol)およびHBTU(3.6、9.4mmol)と共に溶解した。この反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、1−[2−(アセトニル)フェニルピペラジン(上で調製した)を、さらなる6.5mLのジイソプロピルエチルアミン(37.6mmol)と共に加えた。この反応物を、室温でさらに8時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、次いで、水(3×100mL)および飽和NaCl溶液(100mL)で洗浄した。この有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。さらなる精製なしに、化合物6−1eを、褐色固体として、80%の収率(4.5g)で得た。
(工程6E:1−[2−(2−アミノプロピオニルアミド)−(3R)−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[(2R,S)−(2’−フルオロベンジルアミノプロピル]フェニルピペラジン6−1)
別の清潔な乾燥したフラスコ中で、Boc−D−2,4−ジクロロフェニルアラニン(2.68g、8mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL、16mmol)およびHBTU(3g、8mmol)と共に、DMF(32mL)中に溶解した。この反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、脱保護ケト−フェニルピペラジン(上で調製した、1.7g、8mmol)をさらなる2.8mLのジイソプロピルエチルアミン(16mmol)と共に加えた。反応物を、室温でさらに8時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして水(3×100mL)および飽和NaCl溶液(100mL)で洗浄した。有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。35%酢酸エチル/ヘキサンを溶出剤(Rf=0.3)として用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーの後、生成物を、55%の収率(2.4g、4.4mmol)で回収した。
(工程7B:2−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジン誘導体7−1b)
(工程7C:FMOC−2−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジン誘導体7−1c)
(工程7D:2−フルオロベンジルアミノ−フェニルピペラジンカルバメート誘導体7−1)
4mLの反応バイアル中に、0.15M 2−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジンイソシアネートストック溶液の1mLアリコートを、Et3N(20.38μL、0.15mmol)と共に加えた。反応バイアルに、エタノール(10.2μL、0.3mmol)を加え、この反応物を室温で8時間撹拌した。次いで、溶媒を、窒素気流下の蒸発によって除去し、そして残留物を、4mLのジエチルアミン/アセトニトリル溶液(1:1)中に溶解した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残留物を、1mLのメタノールに溶解し、そして粗生成物を、分取HPLCによって精製した。化合物7−1を、TFA塩として33%の収率で回収した。MS:C32H37Cl2FN4Oについての計算値:614.2;実測値:615(M+H);保持時間:6.74分;方法情報:APCI陽イオンスキャン100〜1000 Frag V=80;13分にわたって95%0.05%TFA/H2Oから95%ACN/0.05%TFA、15.5分実行、ODS−AQカラム
4mLの反応バイアル中に、0.15M 2−フルオロベンジルアミノフェニルピペラジンイソシアネートストック溶液(上で調製)の1mLアリコートを、Et3N(20.38μL、0.15mmol)と共に加えた。反応バイアルに、イソプロピルアミン(12.8μL、0.15mmol)を加え、そして反応物を、室温で8時間撹拌した。次いで、溶媒を、窒素気流下で蒸発させることによって除去し、残留物を、4mLのジエチルアミン/アセトニトリル溶液(1:1)中に溶解した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、1mLのメタノール中に溶解し、そして粗生成物を、分取HPLCによって精製した。化合物を、化合物8−1からの全体の33%の収率で、TFA塩として回収した。MS:C33H40Cl2FN5O2についての計算値:628.6;実測値:628.1(M);保持時間:6.45分;方法情報:APCI陽イオンスキャン100〜1000 Frag V=80;13分にわたって95%0.05%TFA/H2Oから95%ACN/0.05%TFA、15.5分実行、ODS−AQカラム
(工程9B:1−[2−(3−メチルブチロイル)フェニル]−4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン9−1b)
(工程9C:N−BOC−β−Ala−D−2,4−ジ−Cl−PheOHジペプチド9−1c)
(工程9D:1−[2−(3−メチルブチロイル)フェニル]−4−{(2R)−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミド]}−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]ピペラジン9−1d)
(工程9E:1−{2−[(1R,S)−アミノ−3−メチルブチロイル]フェニル}−4−[(2R)−(3−アミノプロピオニルアミド)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]ピペラジン9−1)
(実施例10)
(1−{2−[2−(2−チオフェニル)エチルアミノメチル]フェニル−4−[2アミノメチル−3−(4−クロロフェニル)プロピオニル]ピペラジン)
(1−{2−[2−(2−チオフェニル)エチルアミノメチル]フェニル−4−[2アミノメチル−3−(4−クロロフェニル)プロピオニル]ピペラジン)
(工程10B:)
(工程10C:)
(工程11B:(S)−N−{2−[4’−(tert−ブトキシカルボニル)−ピペラジニル]−5−トリフルオロメチル−ベンジリデン}−t−ブタンスルフィンアミド)
(工程11C:(S)−N−{2−[4’−(tert−ブトキシカルボニル)−ピペラジニル]−5−トリフルオロメチル−ベンジリデン}−イソ−ブチル−t−ブタンスルフィンアミド)
(工程11D:(1S)−3−メチル−1−(2−{4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)プロピオニル]−ピペラジル]−5−トリフルオロメチル−フェニル)ブチルアミン)
(N−(2−テトラヒドロフラン)メチル(1S)−2−メチル−1−(2−{4−[3−(2,4ジクロロ−フェニル)プロピオニル]−ピペラジニル}−5−トリフルオロメチル−フェニル)ブチルアミン)
以下の化合物を、実施例に概説した手順で作製した。
(1−[2−(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチル−2−メトキシエチル)アミノメチル)−4−フルオロフェニル]ピペラジン)
(工程13B:)
(工程13C:)
(1−[2−(2−オキソ−3−{N−ピペリジニルエチル}−1−イミダゾリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−{N−メトキシエチル−N−メチルアミノ)メチル}−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン)
(工程14B:)
(1−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(4−{2−[2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)メチル]−フェニル}ピペラジン−1−イル)エチル]−オキサゾリジン−2−オン)
(工程15B:)
(実施例16)
(1−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチルアミノ−2−メチルブチル)−4−トリフルオロメチルフェニル]−2−メチル−ピペラジン)
(1−[2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−メチルアミノ−2−メチルブチル)−4−トリフルオロメチルフェニル]−2−メチル−ピペラジン)
(工程16B:)
(工程16C:)
(1−[1−(2,4−ジクロロベンジル)−2−オキソ−2−(4−{2−[2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)メチル]−フェニル}ピペラジン−1−イル)エチル]ピロリジン−2,5−ジオン)
(実施例18)
(1−[1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−(4−{4−フルオロ−2−[(2−メトキシ−1−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−メチル−ピペラジン−2−オン)
(1−[1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−(4−{4−フルオロ−2−[(2−メトキシ−1−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−メチル−ピペラジン−2−オン)
(工程18B:{1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−[4−(2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル)−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミノ]−メチル}−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル)
(工程18C:(2−{1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−[4−(2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル)−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミノ]−メチル}−4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル)
(工程18D:(2−{4−[3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−イル}−5−フルオロ−ベンジル)−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル)
(工程18E:1−[1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−(4−{4−フルオロ−2−[(2−メトキシ−1−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−ピペラジン−2−オン)
(工程18F:1−[1−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−2−4−{4−フルオロ−2−[(2−メトキシ−1−メチル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−4−メチル−ピペラジン−2−オン)
(1−[2−(2−オキソ−3−アミノ−1−ピロリジニル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−[2−(1−アミノ−3−メチルブチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン)
(工程19B:)
(工程19C:)
(実施例20)
(1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−(3−ジエチルアミノメチル−2−ピリジル)ピペラジン)
(1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−(3−ジエチルアミノメチル−2−ピリジル)ピペラジン)
(工程20B:Boc−ピペラジンホルミルピリジン)
(工程20C:1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−3−ホルミル−2−ピリジルピペラジン)
(工程20D:1−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニル]−4−ジエチルアミノメチル−2−ピリジルピペラジン)
(工程21B:)
(工程21C:)
Claims (52)
- 以下の構造:
qは、1または2であり;
rは、1、2または3であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、独立してCHまたはNであるが、但し、Y1、Y2、Y3およびY4の2つ未満がNであって、但し、さらにY1、Y2、Y3およびY4の2つがNである場合、Y1およびY3がNであるかまたはY2およびY4がNであるかのどちらかであり;
Arは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり;
Xは、結合、−O−、−S−、−N(R6a)−、−N(R6a)C(=O)−、−N(R6a)S(=O)2−、−N(R6a)C(=O)N(R6b)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−N(R6a)C(=O)N(R6b)O−、−N(R6a)C(=O)N(R6b)N(R6c)−または−N(R6a)C(=O)O−であり;
R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり;
R4aおよびR4bは、必要に応じて存在する環置換基であり、1つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルアミノであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環であり;
R6a、R6bおよびR6cは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
R7aおよびR7bは、必要に応じて存在する環置換基であり、1つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり;
但し、rが1である場合、R1、R2、R3aおよびR3bの全てが水素であることはない、
化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。 - 以下の構造:
qは、1または2であり;
rは、1、2または3であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、独立してCHまたはNであるが、但し、Y1、Y2、Y3およびY4の2つ未満がNであって、但し、さらにY1、Y2、Y3およびY4がNである場合、Y1およびY3がNであるかまたはY2およびY4がNであるかのどちらかであり;
Arは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり;
Xは、結合であり、
R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり;
R4aおよびR4bは、必要に応じて存在する環置換基であり、1つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルアミノであり;
R5は、水素、メチル、ヘテロ環または置換ヘテロ環であり;そして
R7aおよびR7bは、必要に応じて存在する環置換基であり、1つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり;
但し、rが1である場合、R1、R2、R3aおよびR3bの全てが水素であることはない、
化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。 - R5が水素である、請求項2に記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項2に記載の化合物。
- R5がヘテロ環または置換ヘテロ環である、請求項2に記載の化合物。
- 以下の構造:
qは、1または2であり;
rは、1、2または3であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、独立してCHまたはNであるが、但し、Y1、Y2、Y3およびY4の2つ未満がNであって、但し、さらにY1、Y2、Y3およびY4がNである場合、Y1およびY3がNであるかまたはY2およびY4がNであるかのどちらかであり;
Arは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり;
Xは、−S−、−C(=O)O−、−N(R6a)C(=O)N(R6b)O−または−N(R6a)C(=O)N(R6b)N(R6c)−であり;
R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、 水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり;
R4aおよびR4bは、必要に応じて存在する環置換基であり、1つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルアミノであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環であり;
R6a、R6bおよびR6cは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
R7aおよびR7bは、必要に応じて存在する環置換基であり、1つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり;
但し、rが1である場合、R1、R2、R3aおよびR3bの全てが水素であることはない、
化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。 - 以下の構造:
qは、1または2であり;
rは、1、2または3であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は、独立してCHまたはNであるが、但し、Y1、Y2、Y3およびY4の2つ未満がNであって、但し、さらにY1、Y2、Y3およびY4がNである場合、Y1およびY3がNであるかまたはY2およびY4がNであるかのどちらかであり;
Arは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルであり;
Xは、−N(R6a)−、−N(R6a)C(=O)−、−N(R6a)S(=O)2−、−N(R6a)C(=O)N(R6b)−または−N(R6a)C(=O)O−であり;
R1およびR2は、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環,ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり;
R3aおよびR3bは、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルであり;
R4aおよびR4bは、必要に応じて存在する環置換基であり、1つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルアミノであり;
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環または置換ヘテロ環であり;
R6aは、アルキルまたは置換アルキルであり;
R6bは、水素、アルキルまたは置換アルキルであり;そして
R7aおよびR7bは、必要に応じて存在する環置換基であり、1つまたは両方が存在する場合、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり;
但し、rが1である場合、R1、R2、R3aおよびR3bの全てが水素であることはない、
化合物またはその立体異性体、そのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩。 - Xが−N(R6a)−である、請求項7に記載の化合物。
- Xが−N(R6a)C(=O)−である、請求項7に記載の化合物。
- Xが−N(R6a)S(=O)2−である、請求項7に記載の化合物。
- Xが−N(R6a)C(=O)N(R6b)−である、請求項7に記載の化合物。
- Xが−N(R6a)C(=O)O−である、請求項7に記載の化合物。
- Arがフェニルまたは置換フェニルである、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- Arがハロゲン置換フェニルである、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- qが1である、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- qが2である、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ環アルキルまたは置換ヘテロ環アルキルである、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- rが1である、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項19に記載の化合物。
- R3bが水素である、請求項19に記載の化合物。
- rが2である、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが、各出現に際して、同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項22に記載の化合物。
- R3bが、各出現に際して水素である、請求項22に記載の化合物。
- R4aもR4bも存在しない、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4aが存在し、F、ClまたはCF3である、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4bが存在し、FまたはClである、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- R7aもR7bも存在しない、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R7aまたはR7bのうち1つが存在する、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R7aおよびR7bの両方が存在する、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1、Y2、Y3およびY4のそれぞれがCHである、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1、Y2、Y3およびY4のうち1つがNである、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1がNである、請求項33に記載の化合物。
- Y2がNである、請求項33に記載の化合物。
- Y3がNである、請求項33に記載の化合物。
- Y4がNである、請求項33に記載の化合物。
- Y1、Y2、Y3およびY4のうち2つがNである、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1およびY3がNである、請求項38に記載の化合物。
- Y2およびY4がNである、請求項38に記載の化合物。
- 前記化合物が、メラノコルチンレセプターのアゴニストである、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン3レセプターである、請求項41に記載の化合物。
- 前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン4レセプターである、請求項41に記載の化合物。
- 前記化合物が、メラノコルチンレセプターのアンタゴニストである、請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記メラノコルチンレセプターが、メラノコルチン4レセプターである、請求項44に記載の化合物。
- 請求項1、請求項2、請求項6または請求項7のいずれか1項に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する組成物。
- 有効量の、請求項46に記載の薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する、メラノコルチンレセプターの活性に関連する障害を改変する方法。
- 前記障害が摂食障害である、請求項47に記載の方法。
- 前記摂食障害が悪液質である、請求項48に記載の方法。
- 前記障害が性的機能不全である、請求項50に記載の方法。
- 前記性的機能不全が勃起不全である、請求項47に記載の方法。
- 前記障害が皮膚障害である、請求項47に記載の方法。
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