JP2002519349A

JP2002519349A - ムスカリン性アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2002519349A
Application number: JP2000557249A
Authority: JP
Inventors: ジョセフエイ．コズロウスキー，; スチュアートダブリュー．マッコンビー，; ジャヤランアール．タガット，; スーザンエフ．バイス，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1999-06-28
Publication date: 2002-07-02
Anticipated expiration: 2019-06-28
Also published as: CN1146559C; TW474933B; ZA200007555B; DE69919171D1; ES2221399T3; ATE272632T1; EP1091956A1; DE69919171T2; MY133108A; CA2336000C; CN1314905A; WO2000000488A1; JP3344997B2; AR019167A1; AU756484B2; EP1091956B1; KR20010053254A; HUP0104058A2; CA2336000A1; IL140249A0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）に従うジ−Ｎ−置換ピペラジンまたは１，４−二置換ピペリジン化合物の複素環式誘導体（全ての異性体、塩および溶媒和物を含む）は、例えばアルツハイマー病のような認知障害を処置するのに有用なムスカリン性アンタゴニストであり、ここで、ＹおよびＺのうちの１つは、−Ｎ−であり、そして他方は、−Ｎ−、または−ＣＨ−であり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、または−ＣＨ₂−であり；Ｑは、（１）、（２）、（３）であり；Ｒは、アルキル、シクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ⁴は、アルキル、シクロアルキルまたは（４）であり；Ｒ⁵は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、アリールカルボニル、−ＳＯ₂アルキル、アリール−スルホニル−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、アリールオキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルまたはアリール−アミノカルボニルであり、ここでアリール部分は必要に応じて置換され；Ｒ ⁶は、Ｈまたはアルキルであり；そしてＲ⁷は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである。薬学的組成物および処置方法がまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明は、認知障害の処置において有用であるジ−Ｎ−置換ピペラジンおよび
１，４−ジ−置換ピペリジンのヘテロ芳香族誘導体、この化合物を含む薬学的組
成物、この化合物を用いる処置方法に関し、そして、上記化合物とアセチルコリ
ンエステラーゼインヒビターとの組み合わせの使用に関する。

【０００２】アルツハイマー病および他の認知障害は、最近多くの注目を集めてきたが、こ
れらの疾患に対する処置にはあまり成功していない。Ｍｅｌｃｈｉｏｒｒｅら（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３６，３７３４−３７３７）によると、
Ｍ２ムスカリン様レセプターを選択的にアンタゴナイズする化合物は、特にＭ１
ムスカリン様レセプターに関して、認知障害に対する活性を有するはずである。
Ｂａｕｍｇｏｌｄら（Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌ．，２５１、（１
９９４）３１５−３１７）は、高選択的ｍ２ムスカリン様アンタゴニストとして
、３−α−クロロインペリアリン（３−α−ｃｈｌｏｒｏｉｍｐｅｒｉａｌｉｎ
ｅ）を開示する。

【０００３】Ｌｏｇｅｍａｎｎら（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９６１）、１
７、２８６−２９６）は、特定のジ−Ｎ−置換ピペラジンを記載するが、これら
は本発明の化合物と異なる。さらに、Ｌｏｇｅｍａｎｎらの化合物は、認知障害
に対する活性を有することを開示されていない。

【０００４】ＷＯ９６／２６１９６は、ムスカリン様アンタゴニストとして有用であるベ
ンジルピペリジンおよびピペラジンを開示する。

【０００５】（発明の要旨）本発明は、以下の構造式Ｉに従う化合物に関する：

【０００６】

【化５】上記構造式は、全ての立体異性体ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒
和物を含む。

【０００７】ここで、ＹおよびＺのうちの１つは、−Ｎ−であり、そして他方は、−Ｎ−、
または−ＣＨ−であり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、または−ＣＨ₂−であり；Ｑは、

【０００８】

【化６】であり；Ｒは、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、アリール，Ｒ ⁸ −アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈおよび（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルからなる群
から選択されＲ⁴は、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキルまたは

【０００９】

【化７】であり；Ｒ⁵は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、Ｒ⁹ −アリールカルボニル、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、Ｒ⁹−アリールスルホ
ニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、Ｒ⁹−アリールオキシカルボニル、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルまたはＲ⁹−アリールアミノカルボニルで
あり；Ｒ⁶は、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルであり；Ｒ⁷は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルまた
は（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルであり；Ｒ⁸は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）
アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルからなる群から独立して選
択される、１〜３個の置換基であるか、あるいは、２つの隣接するＲ⁸基が結合
して（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレンジオキシ基を形成しても良く；そしてＲ⁹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、ハロゲン、アミノまたは（Ｃ₁−Ｃ₂₀）
アルキルアミノからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基である。

【００１０】化合物の好ましい群において、Ｚは、Ｎである。

【００１１】化合物の別の好ましい群において、ＲはＲ⁸−置換フェニル、特に、３，４−
メチレンジオキシフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニルまたは４
−メトキシフェニルである。

【００１２】Ｘは、好ましくは、−ＣＨ₂−または−ＳＯ₂−である。

【００１３】Ｑは、好ましくは、

【００１４】

【化８】である。

【００１５】Ｒ¹およびＲ²は、各々、好ましくはＨであり；Ｒ³は、好ましくはＨまたはＣ
Ｈ₃である。

【００１６】好ましい化合物の別の群において、Ｒ⁴は、以下の式を有し：

【００１７】

【化９】ここで、Ｒ⁷はＨまたはＣＨ₃であり；Ｒ⁶はＨであり；そしてＲ⁵は、Ｒ⁹−アリ
ールカルボニル、好ましくは、Ｒ⁹−（１−ナフチル）−Ｃ（Ｏ）−（特に、こ
こで、Ｒ⁹はフルオロである）、またはＲ⁹−フェニル−Ｃ（Ｏ）−（とりわけ、
ここでＲ⁹は２−メチル、２−アミノ、２−ブロモまたは２−クロロである）で
ある。

【００１８】本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、上記で定
義した構造式Ｉを有する、有効量の化合物を含む薬学的組成物である。

【００１９】本発明の別の局面は、アルツハイマー病のような認知障害および神経変性疾患
の処置に有用である薬学的組成物の調製のための、式Ｉの化合物の使用である。

【００２０】本発明の別の局面は、認知疾患または神経変性疾患を処置する方法であり、上
記疾患に罹患した患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

【００２１】（詳細な説明）別に述べられる場合を除いて、本明細書および請求の範囲の全体に以下の定義
が適用される。これらの定義は、用語がそれだけで使用されるか、または他の用
語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の
定義は、「アルキル」および「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用され
る。

【００２２】アルキルは、１個〜２０個の炭素原子、より好ましくは１個〜８個の炭素原子
を有する、直鎖または分枝状の飽和炭化水素鎖を表す。

【００２３】シクロアルキルは、３個〜１２個の炭素原子を有する、飽和炭素環式環を表す
。

【００２４】ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。

【００２５】アリールは、フェニルまたはナフチルを表す。

【００２６】ヘテロアリールは、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ＝からなる群から独立して選択
される、１〜４個のヘテロ原子を含む、５員〜１０員の単環またはベンゾ融合（
ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）した芳香環を表す（ただし、これらの環には、隣接する
酸素および／または硫黄原子は含まない）。単環のヘテロアリール基の例は、ピ
リジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロ
リル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびト
リアゾリルである。ベンゾ融合したヘテロアリール基の例は、インドリル、キノ
リル、ベンゾチエニル（すなわち、チアナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾフラザニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒ
ａｚａｎｙｌ）である。窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシドは、また、２
−，３−，５−および６−位での異性体が企図される（例えば、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジルおよび６−ピリジル）。

【００２７】変数が構造式において１回以上現れる場合（例えば、Ｒ⁸、１回以上現れる変
数の各々が示すもの（ｉｄｅｎｔｉｔｙ））は、独立して、その変数に対する定
義から選択され得る。

【００２８】本発明の化合物は、Ｒ¹が結合される非対称炭素に基づいて、少なくとも２つ
の立体配置が存在し得る（ただし、Ｒ¹およびＲ²は同一ではない）。また、式Ｉ
において、立体異性の他の多くの可能性が存在する。式Ｉの全ての可能な立体異
性体は、本発明の範囲内である。

【００２９】式Ｉの化合物は、非溶媒和および溶媒和（水和の形態を含む）の形態で存在し
得る。一般的には、本発明の目的のためには、薬学的に受容可能な溶媒（例えば
、水、エタノールなど）による溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と等価である。

【００３０】式Ｉの化合物は、有機酸および無機酸と共に、薬学的に受容可能な塩を形成し
得る。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン
酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸
、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知である他の無機酸およびカルボン酸
である。塩は、従来の様式で、遊離の塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触さ
せて塩を生成することにより調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希塩基
水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、または重炭酸
ナトリウムの希水溶液）で処理することにより、再生し得る。遊離の塩基形態は
、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解性）において、そのそれぞれの
塩の形態とは幾分異なるが、それ以外では、本発明の目的に対しては、塩はその
それぞれの遊離の塩基の形態と等価である。

【００３１】式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに示すような、当業者に公知のプロセス
によって生成され得る：

【００３２】

【化１０】式ＩＡの化合物（ここで、ＹはＮであり、ＺはＮであり、Ｑはチエニリデンで
あり、ＸはＳＯ₂であり、Ｒ⁴は置換ピペリジニルであり、そして、Ｒ¹およびＲ² はそれぞれＨである）は、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよび酢酸の
存在下で、チオフェンカルボキシアルデヒドと４−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジンとの
反応、続いて、ｎ−ブチルリチウムとＲ−スルホニルフルオライドとの反応によ
って調製され得る。ＢＯＣ基は、酸によって除去され、そして得られたそのピペ
ラジンを、ピペリドンおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよび酢酸
との反応させることにより、式ＩＡの化合物を得る。

【００３３】

【化１１】式ＩＢの化合物（ここで、ＹはＮであり、Ｑはピリダジニリデンであり、Ｘは
ＳＯ₂であり、Ｒ⁴は置換ピペリジジニルであり、そしてＲ¹およびＲ²はそれぞれ
Ｈである）は、アルキル６−クロロピリダジン−３−カルボキシレートと、式Ｒ
ＳＯ₂Ｎａの化合物との反応、その得られたカルボキシレートのアルデヒドへの
還元、およびＮ−ＢＯＣ−ピペリジル置換ピペリジンまたはピペラジン化合物を
そのアルデヒドにカップリングすることによって調製され得る。そのＢＯＣ保護
基を酸で処理することで除去し、そしてその得られたピペリジニル化合物を式Ｒ ⁵ ＣＯＣｌの化合物と反応させて、所望の式ＩＢの化合物を得る。

【００３４】

【化１２】式ＩＣの化合物（ここで、ＹはＣＨであり、Ｑはピリダジニリデンであり、Ｘ
はＳＯ₂であり、Ｒ⁴は置換ピペリジニルであり、そしてＲ¹およびＲ²はそれぞれ
Ｈである）は、強塩基（例えば、ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ））の存在
下での、３，６−ジヨードピリダジンと式ＲＳＨの化合物との反応、続いて、ｍ
−クロロ過安息香酸などの試薬で処理する、そのチオールのスルホニルへの酸化
によって調製され得る。４−［（４−メチレン）−ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉ
ｎ）−１−イル］−ピペリジンを、９−ボラビシクロ（ｂｏｒａｂｉｃｙｃｌｏ
）［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）などの試薬で処理し、次いで、その得ら
れたトリアルキルボランを、ピペリダジンおよびパラジウム（０）触媒と反応さ
せる。そのＢＯＣ保護基を酸で処理することで除去し、そしてその得られたピペ
リジニル化合物を式Ｒ⁵ＣＯＣｌの化合物と反応させて、所望の式ＩＣの化合物
を得る。

【００３５】式ＩＤの化合物（ここで、ＹはＣＨであり、Ｑはピリダジニリデンであり、Ｘ
はＳであり、Ｒ⁴は置換ピペリジニルであり、そしてＲ¹およびＲ²はそれぞれＨ
である）を調製するために、Ｒ−Ｓ−ヨードピリダジンを、上記のようにパラジ
ウム（０）触媒の存在下で４−メチレンピペリジンと反応させ、続いて、Ｎ−Ｂ
ＯＣ−４−ピペリドンと反応させる。そのＢＯＣ保護基を除去し、そしてＲ⁵置
換基を、式ＩＣの化合物を調製するために上記に記載のように結合させる。

【００３６】

【化１３】式ＩＥの化合物（ここで、ＹはＮであり、Ｑはピリジリデンであり、ＸはＳＯ ₂ であり、Ｒ⁴は置換ピペリジニルであり、そしてＲ¹およびＲ²はそれぞれＨであ
る）は、ハロ−置換ニコチン酸と式ＲＳＨの化合物との反応、次いで、この酸か
ら対応するアルコールへの還元、およびそのチオールから対応するスルホニルへ
の酸化により調製され得る。次いで得られた化合物をスキーム２に記載されるよ
うにＮ−ＢＯＣ−ピペリジル置換ピペリジンとカップリングし、そしてＲ⁵置換
基をスキーム３に記載されるように結合する。

【００３７】

【化１４】式ＩＦの化合物（ここで、ＹはＮであり、Ｑはピリジリデンであり、ＸはＳＯ ₂ であり、Ｒ⁴は置換ピペリジニルであり、そしてＲ¹およびＲ²はそれぞれＨであ
る）を、２，５−ジブロモピリジンと、式ＲＳＯ₂Ｎａの化合物およびｎ−ブチ
ルリチウムとの反応、続く、Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジル置換ピペリジンまたはピペ
ラジンとのカップリング、スキーム２に記載のようなＢＯＣ保護基の除去、スキ
ーム３に記載のＲ⁵ＣＯＣｌとの反応によって調製することができ、所望の化合
物を得る。

【００３８】

【化１５】式ＩＧの化合物（ここで、ＹはＣＨであり、Ｑはピリジリデンであり、ＸはＳ
Ｏ₂であり、Ｒ⁴は置換ピペリジニルであり、そしてＲ¹およびＲ²はそれぞれＨで
ある）は、２，５−ジブロモピリジンと、式ＲＳＯ₂Ｎａの化合物との反応、次
いで、得られた化合物を、式ＩＣの化合物の調製についてスキーム３に記載され
る方法と同様の方法で処理することで調製され得る。

【００３９】

【化１６】式ＩＨの化合物（ここで、ＹはＮであり、Ｑはピリジリデンであり、ＸはＳＯ ₂ であり、Ｒ⁴は置換ピペリジニルであり、Ｒ¹はメチルであり、そしてＲ²はＨで
ある）は、６−クロロニコチン酸を、Ｗｅｉｎｒｅｂアミンを経由して対応する
クロロ−ケトンに変換することによって調製される。このクロロ−ケトンを、熱
ＤＭＦ中でＲＳＯ₂Ｎａと反応させ、続いて（Ｓ）−２−メチルオキサボロリジ
ン（ｏｘａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）触媒およびボラン−メチルスルフィドを使用
する、エナンチオ選択的還元により、Ｒ−エナンチオマーに偏ったキラルアルコ
ールを得る。このアルコールから誘導されたメシレートを、還流アセトにトリル
中でピペラジノピペラジンと反応させ、そしてＢＯＣ保護基の除去、続いて、標
準的な条件下での種々の芳香族の酸（Ｒ⁵ＣＯ₂Ｈ）へのカップリングによって、
標的化合物ＩＨを得る。

【００４０】必要または所望であれば、上記反応の後に、以下の工程のうちの１つ以上が続
き得る：（ａ）この生成した化合物から任意の保護基を除去する工程；（ｂ）この生成した化合物を薬学的に受容可能な塩、エステルおよび／または溶
媒和物に変換する工程；（ｃ）生成した式Ｉに記載の化合物を、式Ｉに記載の別の化合物に変換する工程
；ならびに（ｄ）式Ｉの化合物を単離する工程（この工程は、式Ｉの立体異性体を分割する
工程を含む）。

【００４１】上記の反応の順序に基づいて、当業者は必要とされる出発物質を選択して、式
Ｉに記載の化合物のいずれかを生成することが可能となる。

【００４２】式Ｉの化合物は、選択的なｍ２および／またはｍ４ムスカリン様拮抗活性を示
し、これはアルツハイマー病および老年痴呆などの認知障害疾患を処置するため
の薬学的な活性と相関している。

【００４３】式Ｉの化合物は、ｍ１およびｍ２ムスカリン様アンタゴニスト活性を示すこと
が明らかにされる試験の手順において薬学的活性を示す。この化合物は、薬学的
治療用量において非毒性である。以下に試験手順を記載する。

【００４４】（ムスカリン様結合活性）目的の化合物を、クローン化ヒトｍ１、ｍ２、ｍ３、およびｍ４ムスカリン様
レセプターサブタイプへの結合を阻害する能力について試験する。これらの研究
におけるレセプターの供給源は、レセプターサブタイプの各々を発現した、安定
にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株由来の膜であった。増殖の後、細胞をペ
レット化し、そして続いて、１０ｍＭＮａ／Ｋの冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４
）（緩衝液Ｂ）５０体積中のＰｏｌｙｔｒｏｎを用いてホモジナイズした。ホモ
ジネートを、４０，０００×ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。得られた上清
を捨て、そしてペレットを２０ｍｇ湿潤組織／ｍｌの最終濃度で、緩衝液Ｂに再
懸濁した。これらの膜を、下記の結合アッセイに使用するまで、−８０℃で保存
した。

【００４５】クローン化されたヒトムスカリン様レセプターへの結合を、³Ｈ−キヌクリジ
ニルベンジレート（ＱＮＢ）（Ｗａｔｓｏｎら、１９８６）を用いて行った。簡
潔に述べると、膜（ｍ１、ｍ２、およびｍ４含有膜についてのタンパク質アッセ
イの、それぞれ約８、２０、および１４μｇ）を³Ｈ−ＱＮＢ（最終濃度１００
〜２００ｐＭ）でインキュベートし、そして２５℃において９０分間、２ｍｌの
最終容量中の非標識化薬物の濃度を増加させた。非特異的結合を、アトロピン１
μＭの存在下でアッセイした。Ｓｋａｔｒｏｎ濾過装置を使用して、ＧＦ／Ｂガ
ラス繊維フィルター上で吸引濾過を行うことによってインキュベーションを終結
させ、そしてフィルターを１０ｍＭＮａ／Ｋの冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
で洗浄した。シンチレーションカクテルをフィルターに添加し、そしてバイアル
を一晩インキュベートした。結合した放射性リガンドを、液体シンチレーション
カウンター（５０％の効率）で定量した。得られたデータを、ＥＢＤＡコンピュ
ータプログラム（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、１９８５）を用いて、ＩＣ₅₀値（すなわ
ち、結合を５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃度）について分析した。
次いで、親和性値（Ｋ_i）を、以下の式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１
９７３）を用いて決定した；

【００４６】

【数１】従って、より低いＫ_iの値は、より高い結合親和性を示す。

【００４７】ｍ２レセプターの結合に対する化合物の選択性の程度を決定するために、ｍ１
レセプターに対するＫ_i値を、ｍ２レセプターに対するＫ_i値で割った。より高い
比は、ｍ２ムスカリン様レセプターの結合に対するより高い選択性を示す。

【００４８】本発明の化合物について、ムスカリン様アンタゴニスト結合活性の以下の範囲
が観察された（全ての化合物を、ｍ３およびｍ４結合活性に対して試験したわけ
ではない）：ｍ１：９６ｎＭ〜１８６０ｎＭｍ２：１．５ｎＭ〜約１４００ｎＭ（好ましくは、１．５ｎＭ〜６００ｎＭ）ｍ３：５９ｎＭ〜２７９４ｎＭｍ４：２８ｎＭ〜６３８ｎＭ本発明の好ましい化合物（実施例３９の化合物）は、９１７の平均ｍ１アンタ
ゴニスト結合活性、および１．５の平均ｍ２アンタゴニスト結合活性を有する。

【００４９】式Ｉの化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に受容可能な不活性
キャリアが活性化合物と混合される。薬学的に受容可能なキャリアは固体または
液体のいずれでもよい。固体形態調製物として、粉剤、錠剤、分散可能な顆粒剤
、カプセル、カシェーおよび坐薬が挙げられる。固体キャリアは１つ以上の物質
（これらの物質はまた、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤また
は錠剤分解剤として作用し得る）であり得；それはまたカプセル化材料でもあり
得る。

【００５０】液体形態調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として
、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。

【００５１】経口または非経口投与のいずれかのために使用直前に液体形態調製物に変換さ
れることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態とし
て、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの特別な固体形態調製物は
、単位用量形態で最も簡便に提供され、そして従って、１回分の液体投薬単位を
提供するために使用される。

【００５２】本発明はまた、別の送達システム（経皮送達を含むが、必ずしもこれに限定さ
れない）を意図する。経皮組成物はクリーム、ローションおよび／または乳濁液
の形態を取り得、そしてこの目的についての当該分野における従来技術のように
、マトリックスタイプまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれ得る。

【００５３】好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。このような形態では、調製
物は適量の活性成分を含有する単位用量に再分割（ｓｕｂｄｉｖｉｄｅ）される
。単位投薬形態はパッケージされた調製物であり得る。このパッケージは、個別
量の調製物（例えば、バイアルまたはアンプル中にパッケージされた錠剤、カプ
セルおよび粉剤）を含有する。単位投薬形態はまた、カプセル、カシェーまたは
錠剤自体であり得るか、または、パッケージされた形態の、適切な数のこれらの
うちの任意のものであってもよい。

【００５４】単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の施用および活性成分の効能およ
び意図される処置に従い、１ｍｇ〜１００ｍｇで変化し得るか、または調整し得
る。これは約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量に相当し、１日当
たり１回から３回の投与に分割され得る。所望であれば、この組成物はまた他の
治療剤を含んでもよい。

【００５５】投薬量は、患者の必要度、処置される状態の重篤度および使用される特定の化
合物に依存して変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医療分
野の技術の範囲内である。簡便のために、１日当たりの総投薬量は分割され得、
そして１日にわたって分割量を投与され得るか、または連続的送達を提供する手
段によって投与され得る。

【００５６】本明細書中に開示された発明は、以下の実施例によって例示されるが、開示の
範囲を制限すると解釈されるべきでない。別の機構の経路および類似構造は当業
者に明白であり得る。本明細書中で使用されるように、テトラヒドロフランは、
ＴＨＦであり、ジメチルホルムアミドはＤＭＦであり、酢酸エチルはＥｔＯＡｃ
であり、トリフルオロ酢酸はＴＦＡであり、ジメチルスルホキシドはＤＭＳＯで
あり、ｍ−クロロ−過安息香酸は、ＭＣＰＢＡであり、トリエチルアミンはＥｔ ₃ Ｎであり、ジイソプロピルエチルアミンはｉＰｒ₂ＥｔＮであり、９−ボラビシ
クロ［３．３．１］−ノナンは９−ＢＢＮであり、そして１，１’−ビス（ジフ
ェニル−ホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ ₂ である。この実施例において、構造式中のＡｒは３−メチルフェニルであり；
Ａｒ¹は４−メトキシフェニルである。

【００５７】（実施例１）

【００５８】

【化１７】（工程１Ａ）ＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＮａＨ（１．００ｇ（オイル中の６０％の懸濁液）
）の冷却（０℃）混合物に、ｍ−トルエンチオール（３．１０ｇ）をゆっくりと
滴下した。この添加が完了した後、冷却浴を取り除き、得られた混合物を、１時
間室温（ＲＴ）で攪拌し、６−ブロモ−ニコチン酸（５．００ｇ）を１度に全て
添加し、そして得られた混合物を６時間還流温度で加熱した。ＲＴまで冷却した
後、混合物を、冷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、得られた個体を採取し、水で洗浄し
、乾燥し、所望の生成物１（４．９１ｇ）を収率８０％で得た。

【００５９】スルフィド１（０．５０ｇ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＢＨ₃ＤＭＳ
（０．６１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、ＲＴで１時間攪拌し、ＥｔＯＡ
ｃおよび氷で希釈し、５分間攪拌した。ｐＨを２ＮのＮａＯＨを用いて１１に調
整し、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ
抽出液を、ブライン、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートし、淡
い色の泡状物２（０．４４ｇ）を得、これを、さらなる精製なしで使用した。

【００６０】（工程１Ｂ）２およびＣＨ₂Ｃｌ₂の冷却（０℃）溶液に、ＭＣＰＢＡ（６７１ｍｇの工業用
グレード）を１０分間かけて３部分に分けて添加した。ＲＴまで昇温させた後、
１２時間攪拌し、得られた混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）で希釈し、そしてＭ
ＣＰＢＡ（３００ｍｇ）を添加した。ＲＴで４時間放置した後、得られた混合物
を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、続いて１Ｎの冷ＮａＯＨ、水およびブラインで連続し
て洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、エバポレートした後、粗オイ
ル状物を、分取用プレートクロマトグラフィー（２０００μＭのプレート；シリ
カゲル吸着剤；２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液）によって精製し、生成物
３を白色固体（０．２２ｇ）として得た。

【００６１】（工程２）スルホン３（０．２２ｇ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７．５ｍＬ）およびＥｔ₃Ｎ（０．
１３ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に、ＣＨ₃ＳＯ₂Ｃｌ（０．０６１ｍＬ）を添加し
た。得られた溶液を、５分間０℃で攪拌し、３０分間ＲＴで攪拌し、次いで水、
１ＮのＮａＯＨおよびブラインで連続して洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥した
。濾過し、エバポレートした後、得られたオイル状物を、ＣＨ₃ＣＮ（０．６８
ｍＬ）およびｉＰｒ₂ＥｔＮ（０．１４ｍＬ）中に溶解し、ピペラジン（０．２
９ｇ）を添加した。得られた溶液を、１２時間攪拌し、その時にＣＨ₃ＣＮ（０
．５ｍＬ）を添加し、そして攪拌を２日間続けた。ＣＨ₃ＣＮを減圧下で除去し
、得られた粗混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で分配した。ｐＨを２ＮのＮａＯＨ
で１１に調整し、このＣＨ₂Ｃｌ₂の層を除去し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出液を、ブラインおよびＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾
過し、エバポレートし、粗ガム状物を得、これを分取用プレートクロマトグラフ
ィー（２×２０００μＭのプレート；シリカゲル吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ
：Ｅｔ₃Ｎの溶出液）によって精製し、生成物４ａを泡状物（０．２９ｇ）とし
て、収率８２％で得た。ＨＲＭＳ：計算値Ｍ．Ｈ⁺：Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₄Ｏ₄Ｓ：５２９
．２８４９；測定値：５２９．２８４０。

【００６２】（工程３）４ａ（０．２７ｇ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２．１ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に、
ＴＦＡ（０．４２ｍＬ）および水（９μＬ）を添加した。得られた溶液をＲＴで
２時間攪拌し；揮発性物質を減圧下で除去し；ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し；ｐＨを１０
％のＮａＯＨで１１に調整し、そして有機層を除去した。乾燥（ブラインおよび
ＭｇＳＯ₄を用いる）し、エバポレートした後、生成物４を、白色の泡状物（０
．６１ｇ）として、収率７１％で採取した。

【００６３】（工程４）工程３の生成物４（２９ｍｇ）を、ＣＨ₃ＣＮ（０．４ｍＬ）およびｉＰｒ₂Ｅ
ｔＮ（０．１５ｍＬ）、および無水Ｎ−メチルイサト酸（４８ｍｇ）と混ぜ合わ
せた。２日間ＲＴで攪拌した後、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で
希釈し、冷水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで、濾過し、エバ
ポレートし、粗固体を得、これを、さらに分取用プレートクロマトグラフィー（
５００μＭのプレート；シリカゲル吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ₃Ｎの
溶出液）によって精製し、生成物を泡状物（２８ｇ）として、収率７５％で得た
。ＨＲＭＳ（ＨＣｌ）：計算値：Ｍ．Ｈ⁺：Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₅Ｏ₃Ｓ：５６２．２８５
２；測定値：５６２．２８５０；融点（ＨＣｌ）：１４４−１４８℃（分解）。

【００６４】（実施例２）

【００６５】

【化１８】実施例１の中間体４（２９ｍｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０ｍＬ）に溶解し、そし
て２．０ＭのＮａ₂ＣＯ₃（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、０℃ま
で冷却し、そしてＣＨ₃（ＣＨ₂）₂ＳＯ₂Ｃｌ（７．６２μＬ）を添加した。混合
物を、５分間０℃で攪拌し、そして１５分間ＲＴで攪拌し、次いでＭｇＳＯ₄を
添加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を除去し、固体をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３ｍＬ）で抽出し、
ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートし、
粗泡状物を得、これを分取用プレートクロマトグラフィー（５００μＭのプレー
ト；シリカゲル吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ₃Ｎの溶出液）によって精
製し、生成物を泡状物（３３ｇ）として、収率９０％で得た。ＨＲＭＳ（ＨＣｌ
）：計算値：Ｍ．Ｈ⁺：Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ₂：５３５．２４１３；測定値：５３５
．２４０５；融点（ＨＣｌ）：１４６−１５０℃（分解）。

【００６６】（実施例３）

【００６７】

【化１９】（工程１）２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ）およびＴＨＦ（２６４ｍＬ）の冷却（−
９０℃）溶液に、ｎＢｕＬｉ（１６．９ｍＬ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液））を
滴下し、得られた溶液を、５分間攪拌した。ＤＭＦ（３．２７ｍＬ）を滴下し、
得られた溶液を−５０℃まで昇温し、その温度で１５分間攪拌した。反応溶液を
、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出
液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートし、７．８ｇの粗物質を得、こ
れをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として４：１のヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ）で精製した。所望の分画を合わせ、溶媒をエバポレートした後、所望のアル
デヒド５を固体（０．８９ｇ）として、収率１１％で単離した。

【００６８】（工程２）５（０．２０ｇ）、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）、および３，４−メチレンジオキ
シベンゼンスルフィネート（ｓｕｌｆｉｎａｔｅ）、ナトリウム塩（０．１９ｇ
）の混合物を、４０℃で２１時間加熱し、次いで冷却し、水（１０ｍＬ）に注い
だ。得られた溶液を、２ＮのＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＝１１）にし、ＥｔＯＡｃ
（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を、ブラインおよびＭｇＳＯ₄で乾
燥し、濾過し、エバポレートし、粗オイル状物を得、これを、シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液として２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望
の分画を合わせ、エバポレートし、生成物６（０．１０ｇ）を、収率３３％で得
た。

【００６９】（工程３）６（０．１０ｇ）、ピペラジン７（０．２３ｇ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５ｍ
Ｌ）の溶液に、ＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈ（０．１１ｇ）を添加し、得られた溶液を
１．５時間攪拌した。反応物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、２ＮのＮａＯＨで塩基性
にした。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を除去し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５ｍＬ）で抽出した。
有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥し、次
いで、濾過し、そしてエバポレートし、粗オイル状物を得、これを分取用プレー
トクロマトグラフィー（２０００μＭプレート；シリカ吸着剤；１：１のＣＨ₂
Ｃｌ₂：アセトン溶出液）により精製し、生成物を泡状物（９５ｍｇ）として、
収率４７％で得た。ｍｐ（ＨＣｌ）：２２５℃以上で分解。

【００７０】（実施例４）

【００７１】

【化２０】（工程１）カルビノール中間体８を、実施例１の工程１Ａの概略に沿った方法（ｍ−トル
エンチオールをｉｓｏ−プロピルチオールに置き換えた）により調製した。

【００７２】（工程２）カルビノール中間体８（５０ｍｇ）を、ＣＨＣｌ₃（１．０ｍＬ）に溶解し、
そしてＭｎＯ₂（１６５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、２日間還流温度
で加熱し、次いで固体の反応混合物を、冷却し、ＣＨＣｌ₃（１０ｍＬ）に取り
出し、セライトを介して濾過した。この固体を、ＣＨＣｌ₃（３×１０ｍＬ）で
洗浄し、有機抽出液を合わせて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートし
、所望のアルデヒド９（４２ｍｇ）を、収率８６％で得た。

【００７３】（工程３）９を、実施例３の工程３の概略に沿う同じ反応条件（ピペリジン中間体７を使
用する）にかけ、表題化合物（０．１２ｇ）を、収率５０％で得た。ｍｐ（ＨＣ
ｌ）：１９７℃以上で分解。

【００７４】

【化２１】（工程１）２，５−ジブロモピリジン（３．７ｇ）、パラ−メトキシベンゼンスルフィネ
ート、ナトリウム塩（３．０ｇ）、およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）の混合物を、４
８時間、還流温度で加熱し、冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層が
、塩基性（ｐＨ＞８）であることを確認し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出
した。有機抽出液を、合わせて、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
した。濾過し、エバポレートした後、粗固体（３．５ｇ）を、シリカゲルのクロ
マトグラフィー（勾配：８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ；４：１のヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ；１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけ、適切なフラクションをエバ
ポレートした後、１０（０．２７ｇ）を収率５．３％で得た。ｍｐ：１０４−１
０７℃。

【００７５】（工程２）１１（１．７ｇ）の脱気した、冷却（０℃）サンプルに、９−ＢＢＮ（１７．
５ｍＬ、０．５Ｍ（ＴＨＦ中））を添加した。冷却浴を取り除き、溶液を１．５
時間ＲＴで攪拌した。得られた溶液を、ＲＴで、スルホン１０（０．２７ｇ）、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２０ｍｇ）、トリフェニルアルシン（２５ｍｇ）、Ｄ
ＭＦ（２．０ｍＬ）、水（０．１８ｍＬ）、およびＣｓ₂ＣＯ₃（０．３３ｇ）の
混合物に添加した。得られた混合物を、６０℃で、３時間４５分の間加熱した。
ＲＴまで冷却し、水に注いだ後、ｐＨを１０％のＮａＯＨを用いて１１に調整し
、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、
ブラインおよびＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得、
これをさらに、分取用プレートクロマトグラフィー（２０００μＭプレート；シ
リカ吸着剤；１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液）により精製し、生成物１２
を白色泡状物（０．２８ｇ）として、収率７７％で得た。

【００７６】（工程３）１２を、実施例１の工程３に記載したように処理した。生成物１３を、泡状物
（０．１１ｇ）として収率８２％で単離した。

【００７７】（工程４）１３を、実施例３の工程３（１当量の酢酸を添加し、Ｎ−ＢＯＣ−ピペリドン
をカルボニル成分として使用したことを除く）に記載したように処理した。ワー
クアップ後、粗生成物をさらに、分取用プレートクロマトグラフィー（２０００
μＭプレート；シリカ吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ₃Ｎ溶出液）により
精製し、１４を油状物（０．２１ｇ）として得た。

【００７８】（工程５）１４を実施例１の工程３に記載したように処理し、１５を白色の泡状物（１５
ｍｇ）として２工程で４１％得た。ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ⁺：Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃
Ｓ：４３０．２１６４；測定値：４３０．２１６０。

【００７９】（工程６）１５を実施例１の工程４に記載したように処理し、そして分取用プレートクロ
マトグラフィー（５００μＭプレート；シリカ吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：
Ｅｔ₃Ｎ溶出液）により精製し、表題化合物を油状物（０．２８ｇ）として、収
率９６％で得た。ｍｐ（ＨＣｌ）：１０８〜１１０℃（分解）。

【００８０】（実施例６）

【００８１】

【化２２】実施例５の工程６の中間物１５を、実施例２に記載（スルホニルクロリドを、
４−フルオロ−ナフトイルクロリドに置き換えたことを除く）したように処理し
、粗生成物を、分取用プレートクロマトグラフィー（５００μＭプレート；シリ
カ吸着剤；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ₃Ｎ溶出液）により精製し、表題化合物
を油状物（３３ｍｇ）として、収率９６％で得た。ｍｐ（ＨＣｌ）：１８４℃以
上（分解）。

【００８２】（実施例７）

【００８３】

【化２３】（工程１）ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に、４−Ｎ−ＢＯＣ−２−（Ｒ）−メチルピペラジン
（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（０．４６
ｍＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．
２５ｍＬ）を添加し、ＲＴで一晩攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）を添加し
、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物１６をＥｔＯＡｃで溶出するシ
リカカラムで精製した。

【００８４】（工程２）１６をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでドライアイス／アセトン浴中で冷
却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６４ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下した。１５分後に、温度
を０℃まで上昇させ、３０分攪拌し、次いで−７８℃まで再冷却し、４−メトキ
シベンゼンスルホニルフルオライド（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。
１０分後、温度を１５分間０℃に上昇させ、次いで１５分間ＲＴにした。飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃でクエンチした後、ＥｔＯＡｃを添加し、有機層をブラインで洗浄し
、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。粗生成物１７を、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃを使用するシリカカラムで精製した。

【００８５】（工程３）１７（０．２２ｇ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶解し、そして６ＮのＨＣｌ（
０．８ｍＬ）を、激しく攪拌した状態で添加した。２時間後、この反応を、飽和
ＮａＨＣＯ₃溶液を用いて中和した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）を添加し、有機層
を分離し、ＮａＨＣＯ₃で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、
粗生成物１８を精製なしで使用した。

【００８６】（工程４）Ｎ−ＢＯＣ−ピペリドン（０．０９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１８（０．１６
ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．１４ｇ，０．６５ｍｍｏ
ｌ）および酢酸（０．０２５ｍＬ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）に添加し、この混
合物をＲＴで一晩攪拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ ₃ およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ロータリーエバポ
レーターで濃縮した。粗生成物１９を溶出液としてＥｔＯＡｃを使用するシリカ
カラムで精製した。

【００８７】（工程５）１９（０．２ｇ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（０．５ｍ
Ｌ）を、激しく攪拌した状態で添加した。２時間後、この反応を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液で中和した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｎａ
ＨＣＯ₃で乾燥した。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、粗生成物２０を
精製なしで使用した。

【００８８】工程６：２０（０．０３ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）に溶解し、続いてＥｔ₃
Ｎ（０．０１１ｍＬ）およびｏ−トルオイルクロリド（０．００７ｍＬ）を添加
した。１時間後、室温で、この溶液を直接分取用ＴＬＣプレートに移し、そして
ＥｔＯＡｃで溶離した。主要なＵＶバンド（Ｒｆ＝０．１）を回収し、そして１
０％ＣＨ₃ＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した。濾過し、エバポレートして、純粋な物
質を得た。この生成物を最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、続いて乾燥ＨＣｌ／エー
テルを添加することによってＨＣｌ塩を調製した。この沈澱物を、遠心分離器で
回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、表題化合物を得た。ｍｐ
１９０〜１９２℃（分解）。

【００８９】（実施例８）

【００９０】

【化２４】工程１：６−クロロピリダジン−３−カルボン酸エチル２１（１．８ｇ）、（
３，４−メチレンジオキシ）−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（２Ｇ）およびＤ
ＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物を、１２０〜１２５℃で８時間加熱した。冷却し、
水（１００ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌し、回収し、水で十分に洗浄し、そし
て高真空下、室温で乾燥して、化合物２２を白色固体として得た（２．０ｇ）。
ｍｐ１５３〜１５５℃。

【００９１】工程２：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物２２（０．６ｇ）の氷冷溶液に、
トルエン中１Ｍのジイソブチルアルミニウムヒドリド（３．６ｍＬ）を添加し、
５分間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）を添加し、次いで過剰の氷水を添加し
た。撹拌し、そして２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加して、この固体を溶解した
。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてシリカゲルの小さなパッド
で濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中２０％のＥｔＯＡｃで洗浄した。エバポレートして次の
工程に適切なアルデヒド２３（０．４２ｇ）を、黄色の泡状物として得た。

【００９２】工程３：ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中の、化合物２３（０．４２ｇ）、１−（１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（０．
４２ｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．４２ｇ）の混合物を室温で６時間撹
拌した。１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエバポレ
ートした。ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって生成物を単離し、そして純粋な画分をエバポレートして化合物２４
を白色の泡状物として得た（０．５８ｇ）。

【００９３】工程４：ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中の工程３の生成
物を、室温で２時間撹拌した。氷冷しながら、過剰の２ＮＮａＯＨで塩基性に
し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出し、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥し、そしてエバポレートしてアミ
ン２５を淡黄色の泡状物として得た（０．３５ｇ）。

【００９４】工程５：化合物２５（０．０４ｇ）、ｏ−トルオイルクロリド（０．０４ｇ）
、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）の混合物を
、室温で２０時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、そしてエバポレートした
。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ；０
．２５ｍＬ）を含むエーテル（１５ｍＬ）に添加した。懸濁液−遠心分離器で遠
心分離し、そしてエーテルで３回洗浄し、次いで窒素流下で乾燥し、最後に高真
空／室温で乾燥して、表題化合物の塩酸塩をクリーム色の粉末として得た（０．
０３５ｇ）。ｍｐ１９５〜１９８℃（分解）。

【００９５】（実施例９）

【００９６】

【化２５】実施例８の手順を使用し、トルオイルクロリドを１−ナフトイルクロリド（０
．０５ｇ）に代えて、最終的な表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た（０
．０４２ｇ）。１７５〜１８０℃（分解）。

【００９７】（実施例１０）

【００９８】

【化２６】実施例８からの化合物２５（０．０５８ｇ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ｉＰｒ₂Ｅ
ｔＮ（０．１ｍＬ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０３８
ｇ）、３−メチルピコリン酸ヒドロクロリド（０．０３６ｇ）およびＮ−エチル
−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ
ｌ）（０．０５５ｇ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ−Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液で抽出し、５％のＮａＣｌ水溶液で数回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥
し、エバポレートし、高真空でポンピングして残りのＤＭＦを除去した。実施例
８に記載のように、ＨＣｌ塩を沈殿させて、表題化合物を、幅広い融解範囲を有
する吸湿性の粉末として得た（０．０３５ｇ）。

【００９９】（実施例１１）

【０１００】

【化２７】実施例８の手順を使用するが、トルオイルクロリドを２−ブロモベンゾイルク
ロリド（０．０５ｇ）に代えて、表題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た（
０．０４０ｇ）。ｍｐ１９８〜２０３℃（分解）。

【０１０１】（実施例１２）

【０１０２】

【化２８】工程１：ＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中の、ジヨードピリダジン（３．４ｇ）およ
びｐ−メトキシベンゼンチオール（１．４ｇ）を撹拌し、ジアザビシクロウンデ
セン（ＤＢＵ；２ｍＬ）を滴下した。１．５時間撹拌し、ヘキサン（５０ｍＬ）
で希釈し、そしてヘキサン中のＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配で溶離するシリカゲルのクロマ
トグラフにかけた。生成物の画分をエバポレートし、エーテル−ヘキサンから再
結晶して純粋な２６を得た（１．６５ｇ）。ｍｐ１１３〜１１４℃。

【０１０３】工程２：０．５Ｍ９−ＢＢＮ／ＴＨＦ（９ｍＬ）中の１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−メチレンピペリジン（０．８６ｇ）を、Ｎ₂下、室温で１時間
撹拌した。２６（１．３３ｇ）、ＤＭＦ（９ｍＬ）、水（１ｍＬ）、トリフェニ
ルアルシン（０．１０ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂錯体（０．１０ｇ）および
Ｃｓ₂ＣＯ₃（２．０ｇ）を、９０℃で２．５時間加熱した。水−ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽
出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そしてエバポレートし、次いでポンピングしてＤＭ
Ｆを除去した。ＣＨ₂Ｃｌ₂中のエーテルの勾配で溶離するシリカゲルのクロマト
グラフにかけた。純粋な生成物の画分を合わせてエバポレートし、２７を得た（
１．１３ｇ）。ｍｐ９０〜９２℃。

【０１０４】工程３：ＴＦＡ（４ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）
中の化合物２７（０．５ｇ）を室温で１時間撹拌し、エバポレートし、１ＮＮ
ａＯＨを添加し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、エバ
ポレートし、そして残渣にＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノ
ン（０．３３）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（０．４ｇ）を添加した。２４時
間撹拌し、１ＮＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、エバポレートし、そしてＣＨ₂Ｃ
ｌ₂中のＣＨ₃ＯＨの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフにかけた。純粋な
画分をエバポレートして２８を泡状物として得た（０．４４ｇ）。

【０１０５】工程４：ＴＦＡ（４ｍＬ）中の２８を２時間撹拌し、エバポレートし、そして
ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出を伴って、１ＮのＮａＯＨで後処理した。乾燥し、そしてエバポ
レートして生成物２９を淡黄色の固体として得た（０．３３ｇ）。ＨＲＭＳ実
測値：３９９．２２２０；理論値ＭＨ⁺＝３９９．２２１９。

【０１０６】工程５：ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中の２９（０．０４ｇ）を、１ＮＮａＯＨ（
３ｍＬ）および６−クロロナフトイルクロリド（０．０５ｇ）と共に０．５時間
撹拌した。有機層を分離し、ＣＨ₃ＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、そしてエバポレ
ートした。ＥｔＯＡｃで溶離する分取用ｔ．ｌ．ｃ．によって生成物を単離し、
そして実施例８に記載されるようにしてＨＣｌ塩に変換した。表題化合物を淡黄
色の粉末として得た（０．０２５ｇ）。ｍｐ１８０〜１９０℃（分解）。

【０１０７】（実施例１３）

【０１０８】

【化２９】工程１：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中のスルフィド２６（０．２４ｇ）を撹拌し、
そしてｍＣＰＢＡ（８５％；０．４ｇ）を添加した。室温で３時間撹拌し、ＣＨ ₂ Ｃｌ₂で希釈し、そしてＮａ₂ＳＯ₃水溶液、次いでＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し
た。乾燥し、エバポレートし、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンから再結晶して、生
成物３０を白色の結晶（０．２３ｇ）として得た。ｍｐ１９３〜１９６℃。

【０１０９】工程２：０．５Ｍ９−ＢＢＮ−ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−［（４−メチレン）−ピペリジン−１−イル］−ピ
ペリジン（０．２０ｇ）の溶液を、窒素下、６０〜７０℃で２時間加熱し、次い
で、ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）で希釈した。３０（０．２０ｇ）
、トリフェニルアルシン（０．０３ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂錯体（０．０
２２ｇ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（０．３６ｇ）を添加し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄し
、そして６０〜７０℃で１時間加熱した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出を伴って、水で後処理
し、水で洗浄し、乾燥し、エバポレートし、そして室温で４時間、高真空でポン
ピングした。１：１ヘキサン−アセトンで溶離するシリカゲルの分取用ｔｌｃ
によって単離して、３１を淡黄褐色の泡状物として得た（０．１６ｇ）。ＨＲＭ
Ｓ：実測値：５３１．２６５５；ＭＨ⁺計算値５３１．２６４１。

【０１１０】工程３：３１（０．１５ｇ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．７
ｍＬ）中、室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ相を捨て、水層
を過剰の２ＮＮａＯＨで塩基性にし、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。Ｋ₂
ＣＯ₃で乾燥し、そしてエバポレートして生成物３２を、次の反応に適切な淡褐
色の泡状物として得た。

【０１１１】工程４：化合物３２（０．０３５ｇ）、４−フルオロ−ナフトエ酸（０．０２
ｇ）、ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）、ＨＯＢＴ（０．０２ｇ）、ジイソプロピル−エ
チルアミン（０．０５ｇ）およびＥＤＣｌ（０．０４ｇ）の混合物を、室温で５
時間撹拌した。ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で
乾燥し、そしてエバポレートし、次いで高真空でポンピングし、残りのＤＭＦを
除去した。主生成物を、アセトンを用いるシリカの分取用ｔ．ｌ．ｃ．によって
単離し、この生成物を、上記調製に記載されるようにして、ＨＣｌ塩に変換して
表題化合物を白色の粉末として得た（０．０３２ｇ）。

【０１１２】実施例１〜１３の手順に従い、適切な出発物質および当業者に公知の改変を使
用して、以下の構造のさらなる化合物を調製した。

【０１１３】

【化３０】ここで、Ｒ、Ｘ、Ｑ、Ｙ、Ｒ³およびＲ⁵は、以下の表に定義されるとおりである
。

【０１１４】

【表１】化合物１４〜５２の物理的データを以下の表に示す：

【０１１５】

【化３１】（実施例５４）

【０１１６】

【化３２】工程１：ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（４０ｍＬ）中の６−クロロ
ニコチン酸（５．０ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＣｌＣＯＣＯＣｌ（３
．３ｍＬ、３８．２２ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で２時間加温した。得られた
透明な赤色の溶液を室温まで冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣をト
ルエンに溶解し、そして再び濃縮して、未反応のＣｌＣＯＣＯＣｌおよび微量の
ＨＣｌをいずれも除去した。残った赤色のゴム状物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）に
溶解した。この溶液に、固体のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド（４．６６ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ₂ＥｔＮ（１１ｍＬ、６３
．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコに蓋をして室温で一晩撹拌した。
抽出後処理し、シリカゲルのショートカラムに通した後、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド
を琥珀色のシロップ状物として得た（５．７ｇ、収率：８９％）。ＴＬＣＲ_f
＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０１１７】工程２：乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の工程１の生成物（５．７ｇ、２８ｍｍｏ
ｌ）の溶液にＣＨ₃ＭｇＢｒ（１０ｍＬの３Ｍ溶液）を、０℃で滴下し、黄色の
沈澱物を生成した。室温で１時間撹拌した後、この反応系を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液
でクエンチし、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出することによって生成物を単離した。こ
の生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色の固体と
して単離した（３．７ｇ、８４％）。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．６（２５％ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０１１８】工程３：乾燥ＤＭＦ中の、工程２の生成物（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）および
３，４−メチレンジオキシフェニルスルフィン酸ナトリウム塩（４ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、１６時間、還流近くで加熱した。透明な黄色の溶液が濁った褐
色に変わり、出発物質が完全に消費された。反応混合物を室温まで冷却し、そし
て水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出して、５ｇの暗黄色の固体を得た。生成
物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイトの
固体として単離した（３．１ｇ；収率：５０％）。ＴＬＣＲ_f＝０．４（２５
％アセトン−ヘキサン）。

【０１１９】工程４：ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程３の生成物（
０．７５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチルオキサボロリジ
ン（ｏｘａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）（トルエン中１Ｍ、０．５ｍＬ）を室温で添
加した。ＴＨＦ（２Ｍ、０．７４ｍＬ）中の（ＣＨ₃）₂Ｓ・ＢＨ₃の溶液を、４
分間かけて滴下した。室温で１時間撹拌した後、この反応系をＣＨ₃ＯＨでクエ
ンチし、そして揮発物を真空下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に溶
解し、水溶液抽出の後処理を行い、黄色の固体を得た。生成物をフラッシュシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋なキラルなアルコールを白色
の泡状固体として得た（０．６６ｇ、８８％）。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．３（２５％
アセトン−ヘキサン）。

【０１２０】工程５：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の工程４の生成物（０．６ｇ；１．９５ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（４ｍｍｏｌ、０．５５ｍＬ）およびＣＨ₃ＳＯ₂Ｃｌ
（２．６ｍｍｏｌ；０．２ｍＬ）を、０℃で順に添加した。撹拌し、１．５時間
かけて室温まで徐々に加温した後、この反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）で
希釈し、水溶液で後処理し、ほとんどの副生成物を除去した。真空下で濃縮して
メシレートを暗黄色のゴム状物として得た（０．７２ｇ、９６％）。これを乾燥
ＣＨ₃ＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、そして１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−ピペリジン−４−イル）−３（Ｒ）−メチルピペラジン（０．５６６ｇ、２
ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．３３ｍＬ）で
処理し、そして８時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水で
クエンチした。ＣＨ₂Ｃｌ₂での抽出後処理によって、１ｇの粗生成物を得、これ
をＣＨ₂Ｃｌ₂中２５％のアセトンを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、中間体（Ｓ，Ｒ−ジアステレオマー）を、白色の泡状
固体（０．７ｇ、収率７０％）、およびそのＲ，Ｒ，−ジアステレオマー（０．
１ｇ、収率１０％）として得た。ＴＬＣ：Ｒ_f＝０．５５（Ｓ，Ｒ−異性体）、
０．４（Ｒ，Ｒ，−異性体）（２５％アセトン−ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０１２１】工程６：工程６の生成物（Ｓ，Ｒ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＴＦＡで処理すること
によってそのフリーの塩基形態に変換し、続いて、塩基性の抽出後処理を行って
、フリーのピペラジノ−ピペリジンを白色の泡状固体として得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂（
１ｍＬ）中の遊離ピペラジノ−ピペリジン（０．０４８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＥＤＣｌ（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２０
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−メチル−安息香酸（０．０３１ｇ、
０．２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ₂Ｅｔ₂Ｎ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を
順に添加した。室温で１０〜１６時間撹拌した後、この反応混合物を過剰のＣＨ ₂ Ｃｌ₂で希釈し、そして水、１０％クエン酸、１０％ＮａＯＨ溶液およびブライ
ンで洗浄した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してフ
リーの塩基形態である表題化合物を無色のフィルムとして得た（０．０５５ｇ、
収率９１％）。これをＥｔ₂Ｏ中１ＭのＨＣｌで処理してＨＣｌ塩に変換した。
ｍｐ１８０〜１８２℃。

【０１２２】同様の手順および適切な酸を使用して、以下の化合物を調製した：

【０１２３】

【化３３】ここでＲ⁵は以下の表で定義されるとおりである。

【０１２４】

【化３４】（実施例６０および６０Ａ）

【０１２５】

【化３５】工程１：中間体１１（７．９３ｍｌ）、９−ＢＢＮ（９２ｍｌ）、２，５−ジ
ブロモピリジン（１０ｇ）、ＤＭＦ（９５ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（９．１ｍｌ）、Ｋ₂Ｃ
Ｏ₃（７．６２ｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１．０３ｇ）を使用し、実施
例５、工程２の手順を使用して、３３を調製した。精製後、３３を固体として単
離した（１４．３ｇ、収率９６％）。ｍｐ６６℃。

【０１２６】工程２：ＮａＨ（オイル中６０％分散、１．０１ｇ）をヘキサン（６．０ｍｌ
）で洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．４ｍｌ）を添加し、得られた
混合物を、氷浴中で冷却し、そして３−クロロチオフェノール（２．９４ｍｌ）
を滴下した。室温で１５分間撹拌した後、３３（３．００ｇ）およびＣｕｌ（４
．８２ｇ）を一度に添加し、得られた混合物を１２０℃で１２時間加熱し、次い
で１４０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）
を添加し、この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃでリンスした。合わせたＥｔ
ＯＡｃ部分を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして
エバポレートして粗製の油状物を得（４．７７ｇ）、これをカラムクロマトグラ
フィー（シリカ吸着剤；２２５ｇ；溶離液として、１：８ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン；１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）でさらに
精製した。適切な画分をエバポレートした後、３４を鑞状の固体として単離した
（１．８７ｇ、収率５３％）。

【０１２７】工程３：３４（１．００ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２４ｍｌ）に溶解し、得られた溶
液を０℃まで冷却し、次いで、ｍＣＰＢＡ（１．２１ｇ）を１０分間かけて添加
した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。２つの新しい成分が、ＴＬＣ
分析（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により示された。この反応混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ₂で希釈し、２ＮのＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ＝１１）、そしてＣＨ₂Ｃ
ｌ₂層を除いた。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過
し、そしてエバポレートして油状物を得（７００ｍｇ）、これをカラムクロマト
グラフィー（シリカ吸着剤；溶離液として、１：８ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１
：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１：２ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）でさらに精製し
た。適切な画分をエバポレートした後、極性の低い方の成分３５Ａを泡状物とし
て単離した（１９６ｍｇ、収率１８％）。極性の高い方の成分３５Ｂを白色の泡
状物として単離した（３３９ｍｇ、収率３５％）。

【０１２８】工程４：中間体３５Ａを実施例５、工程３および４のように処理し、実施例６
０の化合物を得た。

【０１２９】工程５：実施例６０の化合物を、実施例５、工程５のように処理し、続いて４
−フルオロナフトエ酸の代わりに２−アミノ−３−メチル安息香酸を使用して、
実施例１３、工程４の手順によって、実施例６０Ａの化合物を得た。後処理およ
び精製の後、６０Ａを、そのフリーの塩基形態で、泡状物として単離した（１５
ｍｇ、収率５４％）。ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ⁺：Ｃ₃₅Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₃ＳＣｌ：５６
７．２１９７；測定値：５６７．２１８９。

【０１３０】（実施例６１および６１Ａ）

【０１３１】

【化３６】中間体３５Ｂを３５Ａと同様の様式で処理し、最初に実施例６１の化合物を得
（３５Ｂから２工程後４８％）、次いで実施例６１Ａの化合物を塩酸塩の形態で
白色の固体として得た（３工程後２０％）。ｍｐ：１５１℃以上で分解。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/12 409/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 2000 ＧａｌｌｏｐｉｎｇＨｉｌｌＲｏａｄ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ 07033−0530，Ｕ．Ｓ．Ａ (72)発明者マッコンビー，スチュアートダブリュー．アメリカ合衆国ニュージャージー 07006，カルドウェル，ハンフォードプレイス 28 (72)発明者タガット，ジャヤランアール．アメリカ合衆国ニュージャージー 07090，ウエストフィールド，ボイントンコート 133 (72)発明者バイス，スーザンエフ．アメリカ合衆国ニュージャージー 07092，マウンテンサイド，ソウミルロード 1144 Ｆターム(参考） 4C063 AA05 BB01 BB02 BB08 CC12 CC81 DD10 DD12 DD28 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC41 GA02 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の構造式を有する化合物であって：【化１】該化合物は、全ての立体異性体ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和
物を含み、ここで、ＹおよびＺのうちの一方は、−Ｎ−であり、そして他方は、−Ｎ−ま
たは−ＣＨ−であり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＣＨ₂−であり；Ｑは、【化２】であり；Ｒは、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキル、アリール、Ｒ ⁸ −アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、Ｈおよび（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルからなる群
から選択され；Ｒ⁴は、（Ｃ₃−Ｃ₁₂）シクロアルキルまたは【化３】であり；Ｒ⁵は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、Ｒ⁹ −アリールカルボニル、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、Ｒ⁹−アリールスルホ
ニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、Ｒ⁹−アリールオキシカルボニル、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルまたはＲ⁹−アリールアミノカルボニルで
あり；Ｒ⁶は、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルであり；Ｒ⁷は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルまた
は（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルであり；Ｒ⁸は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）
アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキルからなる群から独立して選
択される、１〜３個の置換基であるか、あるいは２個の隣接するＲ⁸基が結合し
て（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキレンジオキシ基を形成し得；そしてＲ⁹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₂₀）アルキル、ハロゲン、アミノまたは（Ｃ₁−Ｃ₂₀）
アルキルアミノからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基である、
化合物。
【請求項２】以下：【化４】からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキ
ャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。