TW474933B - Muscarinic antagonists - Google Patents

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TW474933B
TW474933B TW088110871A TW88110871A TW474933B TW 474933 B TW474933 B TW 474933B TW 088110871 A TW088110871 A TW 088110871A TW 88110871 A TW88110871 A TW 88110871A TW 474933 B TW474933 B TW 474933B
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Joseph A Kozlowski
Stuart W Mccombie
Jayaram R Tagat
Susan F Vice
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Schering Corp
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Description

474933 五、發明說明（1) 發明背景 本發明係有關可用在治療認知能力失調之二-N -經取代 六氫吡畊和1，4 —二-經取代六氫吡啶雜芳香基衍生物’含 有此化合物之醫藥組合物，使用此化合物之治療法，和有 關該化合物與乙醯胆鹼酯酶抑劑劑組合之用途。 阿茲海默氏症和其它認知能力失調最近已受到極大重 視，但是對此疾病之治療法尚未非常成功。根據馬可兒 (Melchiorre)等人（J. Med. Chem. (1993)， 36， 3 73 4-3 73 7 )所述，選擇性拮抗M2毒蕈鹼性受體，特別是與 Μ1毒簟鹼性受體有關之化合物應具抗認知能力失調之活 性。包葛得（Baumgold)等人（Eur· J. of Pharmacol.， 251， （1994) 315-317)揭示 3- α -氣基依配靈 (chlor〇imperiaiine)為具高度選擇性之Μ2拮抗劑。 羅袼曼（Logemann)等人（Brit· J· Pharmacol· (1961)， 17，286-296)描述某些二-N -經取代六氫吡阱，但其不同 於本發明之發明化合物。此外，羅格曼等人並無揭示此等 化合物具抗認知能力失調之活性。 世界專利9 6 / 2 6 1 9 6揭示卑基六氫吡啶和六氫吡畊可用以 ^為毒覃驗性拮抗劑。 本發明係有關結構式I化合物
474933 五、發明說明（2) 其包括所有立體異構物和其醫藥上可接受之鹽和溶劑化 物， 其中Y和Z中之一者是-N-而另一者是或-CH-； X 是-0-，~S-, -SO-, -S02-或CH2-;
Q是 R是（Ci-C2。）烷基、（C3-C12)環烷基，芳基、R8 -芳基或雜 芳基； R1, R2和R3是獨立地選自Η和（q - C2())烷基； R4是（Q-Cm)烷基、（C3-C12)環烷基或
R5 是Η、烷基，-(:（0)((^-C2G)烷基、R9 -芳基羰 基、-SO/Ci-Q)烷基，R9芳基-磺醯基-C(0)0((^-(^)烷 基、R9-芳氧基羰基、烷基或R9-芳基胺基 叛I， R6是Η或（q - C2Q)烧基； R7是Η、烷基、羥基（(：「(：2())烷基或（q-Q)烷氧 基（q - C2。）烧基； R8是1-3個取代基，其獨立地選自Η、（CrQ)烷基、鹵 素、羥基、烷氧基或羥基（CrC%)烷基，或，兩個相 鄰R8基團可連結形成（q-q)亞烷二氧基；和 R9是卜3個取代基，其獨立地選自Η、（Crq。）烷基、鹵
474933 五、發明說明（3) 素、胺基或烧基胺基。 化合物Z之較佳基團是N。 化合物R之另一較佳基團是R8-經取代苯基，特別是3, 4-亞曱二氧苯基、3-曱基苯基、3-氯苯基或4-甲氧基苯基。 X較佳是-CH2-或-S02-。 Q較佳是 R1和R2每一者較佳是Η ; R3較佳是Η或CH3。 較佳化合物之另一基團中，R4具式
其中R7是Η或CH3 ; R6是Η ;和R5是R9芳基羰基，較佳是 R9-U-t基）-C(0)-，特別是其中R9是氟，或R9-苯基-C(0) -，特別其中R9是2-曱基、2-胺基、2-溴基或2-氣基。 本發明另一項是醫藥組合物，其包括有效量如上所定義 具結構式I之化合物與醫藥組合物，其包括有效量如上所 定義具結構式I之化合物與醫藥上可接受載劑組合。 本發明另一項是式I化合物之用途，其用在製備治療認 知能力失調和神經變性疾病，例如阿茲海默氏症之醫藥組 合物。 本發明另一項是治療認知能力失調或神經變性疾病之治 療法，其包括投藥予患有該病之病患有效量之式I化合 物0
第9頁 474933 SS L、發明謂 發明詩 淹月 除非 有戶/ 請專利 、q…个号；^况明蚩 所用定義無視於名詞是單獨使用二 ra ,卜k，，f柃苴丨丨 > 七y…Λ與其 名詞組合使用。因此，”焓其，，々—M m A巧具它 鏈烧ί ί ΐ Ϊ:至2°個碳原子之直線型或分枝狀飽和你 鏈，更佳疋具1至8個碳原子。 、 環烷基代表具3至1 2個碳原子之飽和碳環。 鹵素代表氟基、氯基、溴基或碘基。 芳基代表苯基或蓄基。 雜芳基意即包含⑴個獨立選自一〇_、_s_和— 之5至10員單一或苯并稠合之 ^原子 或硫原子。單環雜芳基之一範二 =包 rU亏=基、嘴二唾基、咲喃基，洛基、噻V坐 im、四唾基、，坐基、異噻唾基、噻二 基、吡畊基、嘧啶基、嗒阱基和三唑基 氮:νΪ:物南基、多馨吗唑基和笨并呋咕基。含 1 雜芳基亦包含在内。包括第2、3、5和6位 罝之異構物’例如2 - ρ[*[•咬美 q叫 咬基和6-吼咬基。，咬基、4,咬基、5, 起；可t f 3 ΐ構式中出現超過一次_，例如R8，'則出現 超過一κ之同樣可變基可獨立選自此可變基之定義。 本發明之化合物依據R1連接之不對稱礙而可以至少兩種
474933 五、發明說明（5) 立體構形存在，但其條件是R1和R2不相同。同時在式I中有 許多其它立體異構物之可能性。所有式I可能之立體異構 物均在本發明範圍内。 式I化合物可以非溶劑化合型和溶劑化合型，包括水合 之型式存在。一般，以醫藥上可接受之溶劑，例如水，乙 醇和其類似物之溶劑化合型在本發明目的上是等於非溶劑 化合型。 式I化合物可與有機和無機酸形成醫藥上可接受之鹽。 用在形成鹽之適當酸範例有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸 檬酸、丙二酸、水揚酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、壞血 酸、馬來酸、曱績酸和其它熟諳此技藝者所知之無機酸和 羧酸。製備鹽類是以習用法將游離鹼型與足量所需酸接觸 以生產鹽。此游離鹼型可以適當之稀釋鹼水溶液，例如稀 釋之氫氧化鈉、碳酸鉀、氨或碳酸氫鈉水溶液處理鹽而再 生。游離鹼型之某些物理特性有些不同於其各自之鹽型， 例如在極性溶劑中之溶解度，但是本發明鹽之其它方面等 於其各自游離鹼型。 式I化合物可以熟諳此技藝者所知之法生產，其如以下 反應流程圖所示： 流程圖1 :
第11頁 474933 五、發明說明（6)
-CHO R、
M o3 1) HCI/EtOAc (N_^)R 2) NaBH(OAc)3 ^-N HOAc \ O r6 巳〇c
NaBH(〇Ac)3 HOAc j| V nboc
B〇C V-N 、R5 製備其中Y是!^，Z是!^，Q是亞噻吩基，X是S02，R4是經取 代之六氫吡〔淀；i'和R1與R2每一者是H之式IA化合物是在含三 乙醯氧基氫蝴化納中和乙酸中，將噻吩魏酸與N-B0C-六氫 吡阱反應，接著再與正-丁基鋰和R-磺醯氟反應。B0C基以 酸移除，所得六氫吡畊與六氫吡啶酮三乙醯氧基氫硼化鈉 和乙酸反應而得到式I Α化合物。流程圖2 :
N C02Et N C02Et
RS02Na 〇2g R
i-Bu2AIH 02S R
凡/CH〇
〇2S R
NaBH(〇Ac)3 HOAc HN』3
N—N
N\ p3 1) HCI/EtOAc Z 2) R5COCI R6
N-N
B〇C
-N
IB
B〇C 'N
第12頁 474933 五、發明說明（Ό 製備其中Υ是Ν，Q是亞嗒畊基，X是s〇2，R4是經取代之六 氫吡啶基和R1與R2每一者是Η之式IB化合物可將6-氯嗒畊 〜3 -叛酸烧基酯與式R S Ο? N a化合物反應，將所得魏酸酯還 原成醛’再與N - BO C -六氫卩比啶基經取代六氫咽啶或六氫口比 阱化合物偶合成醛。經酸處理以移除B〇c保获基，所得六 氫咽咬基化合物與式B°COC 1化合物反應以得到所需式IB化 合物。 流程圖3 : Μ
RSH, DBU 卜N〜l
R MCPBA
9-BBN
R 9-ΒΒΝ
'BOC Pd (0), Ph3As, Cs2C03 ,R3 R6 x< ~B〇C Pd (0), Ph3As, Cs2C03
B〇C
1) TFA 2) R5COCI
巳〇C 1) TFA 2) NaBH(OAc)3 . HOAc n.
B〇C
1) TFA 2) R5C〇CI
製備其中Y是CH，Q是亞嗒阱基，x是s〇 R4是經取代六
474933 五、發明說明（8) 触2每一者是11之式1c化合物在含強驗，例如 物烷u)中，將3,6一二碘基嗒畊與式rsh化合 ，，接者再以樂劑，例如間—氯基過苯甲酸處理，將 瓜土氣化成磺醯基。將4 —[( 4—亞甲基）一六氳吡啶一丨—美]一 六氳吡，以藥劑，例如9-硼二環[m]壬烷（9—βΒΝ) 土處 理，所彳于二烷基硼烷再與嗒阱和鈀（〇)催化劑反應。以酸 ，理以移除BOC保護基，所得六氫吡啶基化合物與式 R5COC1化合物反應以獲得所需式丨c化合物。 製備其中Y是CH，Q是亞嗒畊基，X是s，R4是經取代六氫 吡啶基和R1與R2每一者是Η之式iD化合物是如上述，將R — s — 埃基塔阱在含鈀（〇)催化劑中，與4—亞曱基六氫啦啶反 應’接著再與N-B0C-4 -六氫吡啶酮反應。如上述製備式1(： 化合物，將B0C保茯基移除並連接R5取代基。 流程圖4 : n^^c〇2h
Br
RSH.NaH S R
1) MsCI
2)rv/
B〇C
-N
B〇C _ N^YCH2〇H 1) BH3-DMS 〇 2) MCPBA U2, R N〉R3 1) TFA R (2) R5C〇CI R6
製備其中Y是N，Q是亞吡啶基，x是S02，R4是經取代六氫 吡啶基和R1與R2每一者是H之式IE化合物是將經鹵基取代之
第14頁 474933
於酸與式RSH化合物反應，再將酸還原成相對應之醇並將 硫基氧化成相對應磺醯基。所得化合物再如流程圖2所示 與N-BOC-六氫吡啶經取代之六氫吡啶偶合，护取代基如流 程圖3所述連接。 流程圖!ϊ ： 五、發明說明（9)
1) n-BuLi 2) DMF °2? 3) RS〇2Na R
B〇C pHO NaBH(0Ac)3 iTtFA 一 H0A^ 2) R5C〇CI DO hnCUr6
二美㈣Y疋^’ Q是亞吡啶基，x是如2，R4是經取代六氫 與仆，每一者是H之式1F化合物*將2，5—二漠吼咬 Dii二美‘ 物t正''丁基鐘反應，接著再與N—B0C—六氫 移二；仅代之六氩吡啶或六氫吡畊偶合，如流程圖2所述 ^ ί ^是基並如流程圖3所述與R5C〇C1反應以得到所需 流程圖6 ：
B
DMF RS02Na Ν*^ΥΒγ R
474933 五、發明說明（10) 製備其中γ是CH，Q是亞吡啶基，X是s〇2，R4是經取代六 氫吼啶基和R1與R2每一者是Η之式IG化合物可將2, 5-二漠咽 淀與式RS02Na反應，再將所得化合物以類似流程圖3速製 備式I C化合物之法處理之。 流程: jpyC〇2H^ (C〇Cl)2/CH2CI2 ^Αμ/ΟΟΗ3〇η3Μ9Βγ ρΧ Cl Ν" 2) MeO-N(Me)H Cl· ch3 THF/0°C qj^N^
1)TFA 2) R5C02H, EDC, H〇BT
R
B〇C IH 〇 製備其中Y是N，Q是亞吡啶基，X是S02，R4是經取代六氫 吡啶基，R1是甲基和R2是H之式I H化合物是將6 -氯基菸酸經 威瑞（Weinreb)醯胺轉化成相對應氯基酮。氣基酮在熱DMF 中與RS02Na反應，接著再以（s)-2 -曱基吗硼啶催化劑和硼 烷一二曱硫鏡像選擇還原作用以產生富有R鏡像異構物之 對掌性醇。在回流乙睛中將衍生自醇的甲磺醯酯與N一六氫 吡畊基六氫吡啶反應並移除BOC保護基，接著在標準條件
第16頁 五、發明說明（11) ' ' -----—~ 一^ 下偶合至不同芳香酸(R5C〇2H)，產生標的化合物"。 上述反應若需要或必須，可接續一或多個以下步驟； =)由所產生之化合物移除所有保護基；（b )將所產生之化 。物轉化成醫藥上可接受之鹽、酯和/或溶劑化合物；（c) 將根據式I所產生之化合物轉化成另—根據式j之化合物， 和（d)分2離式I化合物，包括分開式丨之立體異構物。 根據前述反應順序，^諳此藝者將能選擇需產生任何根 據式I化合物之起始物質。 式I化合物顯示選擇性m2和/或m4毒簟鹼性拮抗劑活性， 其已有相關活性以治療認知能力失調，例如阿茲海默氏症 和老年癡呆症。 式I化合物在設計說明ml和…毒蕈鹼性拮抗活性之測試 步驟中顯示具醫藥活性。化合物在醫藥治療劑量是無毒性 的。以下為測試步驟之敘述。 毒蕈驗性結合活性 測=所關心化合物抑制對無性繁殖之人類…、、m3和 m4毒覃鹼性受體亞型結合之能力。研究中受體的來源是表 現每一種受體亞型之穩定轉形感染CH〇細胞株的細胞膜。 成長後’將細胞集成小球再利用玻立狀（p〇 1 y t r 〇n )以5 〇體 積冷1 0 mM Na /K構酸鹽緩衝液，p η 7 · 4 (緩衝液β )均質化。 均質液在4 °C以40, 0〇〇重力離心2〇分鐘。去除所得上清 並將小球再懸浮於緩衝液B至2〇毫克濕組織/毫升之最^ 1 度。將細胞膜貯存於-80 °c直至下述用於結合分析。、辰 474933 五、發明說明（12) 3H〜二笨乙醇酸奎寧環酯（QNB)(華森（Wats〇n)等人， 1 98 6 )。簡言之，將細胞膜（對含細胞膜ml、m2和^分析各 自約為8、20和14微克蛋白質）與3 h-QNB(最終濃度1〇〇-2 00 )和增加濃度之未標幟藥劑以2毫升之最終體積在2 5 °C培 =9〇分鐘。非專一性結合是在含i # Μ阿托平（at ropine)中 刀析。中止培育是使用史卡壯（Skat ron)過濾設備在GF/B 玻璃纖維濾紙上經真空過濾而進行，以冷1 0 m Μ N a / K填酸 鹽緩衝液，pH 7 · 4洗滌濾紙。將閃爍混合液加入濾紙中並 將小瓶培育隔夜。結合之放射配位體在液體閃燦計數器 (50%效率）定量。所得數據以EBDA電腦程式（邁克孚商 (McPherson)， 1 98 5 )分析IC5。值（亦即需抑制50%結合之化 合物濃度）。再以下式陳（Cheng)和布魯索夫（prusoff)， 19?3)測定親合值（Κι); 汇5〇 1 + f 細配位體濃度 Γ放射配位體親合性(KD) 1. 因此’較低之&值表示較高之結合親合性。 測定化合物對m2受體結合之選擇度是將對ml受體之π值 除以對m2受體之Ki值。較高比例代表對m2毒蕈鹼性受體結 合有較高之選擇性。 、，本t明化合物具以下範圍之毒蕈驗性拮抗之結合活性 (並非所有化合物均測試m 3和m 4結合活性）：
ml:96 nM 至1860 nM
第18頁 474933 五、發明說明（13) πι2··1·5 nM 至約1400 ιιΜ ’ 較佳為1·5 nM 至約 600 nM m3 : 59 ηΜ 至2794 ηΜ 28 ηΜ 至638 ηΜ 本發明較佳化合物之範例3 9化合物具平均m 1拮抗劑結合 活性91 7和平均m2拮抗劑結合活性1. 5。 由式I化合物製備醫藥組合物是將醫藥上可接受惰性载 劑與活性化合物混合。醫藥上可接受載劑可為固體或液 體。固體型製劑包括散劑、錠劑、可分散粒劑、膠囊、囊 ^和栓训。固體載劑可為一或多種物質，其亦可當為稀釋 、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑 劑，其亦可為封膠材料。 狀 液體型製劑包括溶液、懸浮液和乳。 用A非叙》、七n J故及之靶例為 用在非經腸注射之水或水—丙二醇溶液。 。 同時包括固體型製劑’其就在 製劑以經口或非經腸ϋ ^㈣先轉換成液體型 和乳液。此種4^ 體型包括溶液、懸浮液 此種特別之固體型製劑最易於 且因此能用以搵徂促1、成早位劑置型 月匕用Μ长供早一液體劑量單位。 本發明亦包括另_種於 # , 送。經皮組合物可採】^ .二匕非需要限於經皮輸 此技藝中用在此型、樂水型和/或乳液且可如 貯存型。 白用法般含在經皮貼劑基質中或為 為單位劑量型 之單位劑量。 里之製劑，例 醫藥製劑較佳 適當量活性組份 劑’包裹含分開 。在此型中，製 單位劑量型可為 如包裝之錠劑、 劑次分為含 包裹之製 膠囊和在小
第19頁 474933 五、發明說明（14) 瓶或安瓶之散劑。單位劑量型本身亦可為膠囊、小囊或鍵 劑，或其可為任何包裹型之適當量。 單位劑量製劑之活性化合物量可依特別使用法和活性成 份之效力與所欲治療者而不同或調整至1毫克至1 0 0毫克。 此相當於約0 · 0 0 1至約2 0毫克/公斤劑量，其可分成每天1 至3次投藥。若需要組合物亦可含其它治療藥劑。 劑量可依病患需求、病況嚴重性和所使用特別化合物而 不同。對特別情況之適當劑量之決定是在熟諳醫藥技藝者 範圍内。方便起見，總每日劑量可分開並全日部份投藥或 以連續輸送之法提供。 文中所揭示之發明以以下範例舉例說明，而其不應用以 界定其揭示。其它機械途徑和類似結構對熟諳此技藝者是 顯然的。文中所用四氫呋喃是THF，二甲基甲醯胺是DMF， 乙酸乙酯是EtOAC，三氟乙酸是TFA，二曱基亞砚是DMSO， 間-鄰過苯曱酸是MCPBA，三乙胺是Et3N，二異丙基乙胺是 iPr2EtN，9 -硼二環[3· 3· 1 ] — 壬烷是9-BBN，和1，1’ -雙 (二苯基-膦基）-二茂絡鐵鈀（I I)氯化物是Pd(dppf )C12。 範例中，結構中的Ar是3-甲基苯基；Ar1是4-甲氧基苯 基。
第20頁 474933 '發明說明（15) 例1
2 MCPBA ^^CH2〇H XX N 3 1. MsCI NBOC
Ar〇2S
Ar〇2S -(^NBOC
4a 2.弋 /~s HN N \_f TFA 4a -
N-甲基靛紅酸酐
步驟1A··在冰冷（(rc)之DMF(25毫升）和NaH(1· 〇〇克之含在 油中的6 0 %懸浮液）混合物中徐徐滴加間甲苯硫（3 ·丨〇克）。 =加完成後，移除冷却浴，在室溫（RT)攪拌混合物1小 ，^將6-漠基-菸酸（5· 〇〇克）快速加入並在回流加熱所得 此a物6小時。冷却至室溫後，將混合物倒入冷水（2 5 〇毫 升），收集所得固體，以水洗滌並乾燥產生8 〇 %產量之所需 產物1(4· 91克）。 在硫化物1 (〇· 50克）和THF (2毫升）溶液中滴加bh3DMS (〇· 61毫升）。所得溶液在RT攪拌1小時，以Et〇Ac和冰塊稀 釋並攪拌5分鐘。PH以2N NaOH調整至11並以EtOAc(3xlO毫
474933
升）萃取所得混合物。EtOAc萃取液以鹽水再以MgS〇4乾 燥’過濾並蒸發產生淡色泡沫2 ( 〇· 44克），其可使用毋需 進一步純化。 而 步驟1B :在冰冷（〇 °C )2之CI^Cl2溶液中以1 〇分鐘分三部份添 加MCPBA(671毫克工業級）。加溫至rt後，攪拌1 2小時，所 得混合物以CHJ 1〆5毫升）稀釋並添加MCPBA( 3 0 0毫克）。在 RT 4小時後，所得混合物以ch2C12稀釋，連續以冷in NaOH、水和鹽水洗滌並以MgS〇4乾燥。過濾並蒸發後，粗 油以製備片層析法（2 0 0 0 # Μ片；矽吸附劑；2 : 1 E10 A c ·己 烷溶離劑）純化產生白色固體（〇 · 2 2克）之產物3。 步驟2··在冰冷（〇 °C)之砚3(0· 20克）、CH2C12(7· 5毫升）和 Et3N(0.13毫升）溶液中添加CH3S02C1(0. 061毫升）。所得溶 液在0°C授拌5分鐘並在RT攪拌30分鐘再依序以水·、in N a 0 Η和鹽水洗條並經M g S 04乾燥。過濾和蒸發後，將所得 油溶在CH3CN(0.68毫升）和iPr2EtN(0.14毫升）中，將六氫 口比畊（0 · 2 9克）加入。將所得溶液攪拌1 2小時，彼時並添加 CN3CN(0.5毫升），持續攪拌2天。在真空中移除CH3CN並以 Ci^Cl2和水分離所得粗混合物。以2N NaOH將pH調至11，移 除CH2C12層並以CH2C12(3x3毫升）萃取水層。合併之有機萃 取液以鹽水和M g S 04乾燥，過濾並蒸發產生粗膠體，其經 製備片層析法（2 X 2 0 0 0 // Μ片；矽吸附劑；9 5 : 5 EtOAc : Et3N溶離劑）純化產生82%產量之泡沫（0· 29克）產物 4a。HRMS··理論值·· Μ· M+ :C28H41N4 04 S: 529· 2849 ;實測 值：529·2840 。
第22頁 474933
f:在冰冷（ot)之43(0.27克）和 、 小，；在真空中移除揮發性物質；加 . 以％ NaOH將PH調至U並移除有機層。乾燥（以鹽水升和），
MgSOd和蒸發後，收集得71%產量白色泡沫⑼^克）之 物4 。 步驟4··步驟3之產物4(29毫克）與CH3CN(〇 4毫升）、 lPQEtKO· 15宅升）和N-甲基靛紅酸酐（48毫克）混合。在 RT攪拌2天後，所得混合物wEt〇Ac(15毫升）稀釋並以冷 水、鹽水洗滌並經MgS〇4乾燥再過濾並蒸發產生粗固體， 其進而經製備片層析法（5 〇 〇 β μ片；石夕吸附劑；9 5 · 5
EtOAc : EtJ溶離劑）純化產生75%產量之泡沫（28克）產物。 111^8(為11(：1):理論值^+:(：31114(^5 03 3:5 6 2.2852;實測 值：562.28 50 ;熔點（HC1 ):1 44-1 48 °C(分解）。 例2
N N- N-S〇2n-propy| 將得自例1之中間物4(29毫克）溶在CH2C12(1· 〇毫升）中並 加入2 · 0 Μ N C 03 ( 〇 · 2宅升）。所得混合物冷却至〇 °c並將 C H3 ( C H2 )2 S 02 C 1 ( 7 · 6 2微升）加入。混合物在0 °C授拌5分鐘並 在RT攪拌15分鐘再將MgS04加入。移除CH2C12層並以， CH2C12(3x3毫升）萃取固體，合併cH2C12萃取液並以仏3〇4乾 燥’過濾並蒸發產生粗泡沫，其經製備片層析法（5 〇 〇 # Μ
第23頁 外/4933 五、發明說明（18) 片；矽吸附劑；95 : 5 EtOAc :Et3N溶離劑）純化產生90%產 f之泡沫（33毫克）產物。HRMS(為HC1 ):理論 值：MM、：C26H38N4 04 S2:5 3 5. 2 4 1 3 ;實測值：535. 2405 ;熔點 (HC 1 ) : 1 46-1 50 °C (分解）。 例3 ,
反應流稈圖:
步驟1 :在冰冷（-9 0 °C )之2，5 -二溴吡啶（1 0克）和THF (2 6 4毫 升）中滴加nBuLi (1 6· 9毫升之溶在己烷的2· 5M溶液），將所 得溶液授拌5分鐘。滴加DMF (3 · 2 7毫升）並將所得溶液加溫 至-5 G C並在此溫度攪拌1 5分鐘。將反應溶液倒入冰塊中 並以EtOAc(3x75毫升）萃取。合併iEt〇Ac萃取液aMgS〇4 乾餘’過遽並蒸發產生7 · 8克粗物質，其經矽膠層析（4 : j 己烧：E tOAc溶離劑）純化。合併所需部份並蒸發溶劑後， 分離出11%產量之固體（〇· 89克）所需醛5。 步驟2:5(0.2 0克），〇^^0(1.〇毫升）和3,4-亞甲基二氧苯并 石黃酸鹽’納鹽（0 · 1 9克）混合物在40 °C加熱2 1小時再冷却並 倒入水（10毫升）中。所得溶液以2N Na〇H製成鹼性（pH=11)
第24頁 474933 、發明說明（19) 並以EtOAc(3x5毫升）萃取。合併之萃取液以鹽水和MgS〇4 乾燥，過濾、並蒸發產生粗油，其以石夕耀l層析（2 · 1己 烷：EtOAc溶離劑）純化。合併所需部份並蒸發產生33%產量 之產物6(0· 10克）。 步驟3··在6(0· 10克）、六氫吡畊7(0· 23克）和Ch2C12(2· 5毫 1)溶液中添加NaB(OAc)3H(0· 11克），攪拌所得溶液i 5小 時。反應物以ChCl2稀釋並以2N NaOH製成鹼性。移除 Cf^Cl2層並以CH2C12(2x5毫升）萃取水層。合併有機萃取 液，以水、鹽水洗滌並經MgS〇4乾燥，再過濾並蒸發產生 粗油，其經製備片層析法（2 〇 〇 〇 # Μ片；矽吸附劑； 1:1(^2(：12:丙酮溶離劑）純化產生47%產量之泡沫（95毫克） 產物。熔點（HC 1 ):分解高於2 2 5 °C。
步驟1 :製備曱醇中間物8是以例1步驟1 A之概要法，但是以 異-丙基硫酚取代間曱笨硫驗。 一 步驟2:將曱醇中間物8 (50毫克）溶在CHC13(1· 〇毫升）中並 將Mn〇2 (1 6 5宅克）加入。所得混合物在回流加熱2天再冷却 固體反應混合物，將之溶在CHC13(1〇毫升）中並經寅式鹽 過濾。以CHCIJ 3x10毫升）洗滌固體，合併有機萃取液並
474933 五、發明說明（20) 、^以〇4乾燥’過遽並蒸發產生86%產量之所需磁9(42毫 克）。 步驟3 :使用六氫吡畊中間物7使9以例3步驟3所列之相同反 應條件產生5 0 %產量之標題化合物（〇 ·丨2克）。烙點（HC 1 ): 分解高於1 9 7。(：。 例5 ch3〇 反應流程亂
Br
DMF
Br
Br'rT jpr' MeO^^ 10
1. 9-BBN
h2C=( nboc Ar，1s〇2 N
'S〇3Na Ar1S〇2入N
NB〇C 12 11
Ar1S〇‘
TFA
2 13 13
2. Pd(dppf)CI2 0=<^NBOC
Ar1S〇2 N" 14 NBOC Ar1S〇2 15
TFA
15 N-甲編工隨例5 步驟1 :將2, 5 -二溴卩比啶（3· 7克），對-甲氧基苯并磺酸鹽， 鈉鹽（3 · 0克）和d mf ( 8. 0毫升）混合物在回流加熱48小時， 冷却並在水和E10 A c間分開。檢測水層為驗性（P Η > 8 )並以
第26頁 474933 五、發明說明（21) ----
Et〇、Ac(2x75毫升）萃取。合併有機萃取液，以水和鹽水洗 滌並以MgS〇4乾燥。過濾和蒸發後，粗固體（3. 5克）在矽膠 上層析（梯度：8:1己烷：EtOAc ; 4:1己烷：EtOAc ; 1.1己烷：
EtOAc) ’經蒸發適當部份後產生53%產量之1〇(〇 27克）。 熔點：1 04- 1 0 7 °c。 步驟L在除氣，冰冷（(rc)樣品η(1·7克）中添加 9-ΒΒΝ(17·5毫升之含於THF的〇·5Μ溶液）。移除冷却浴並在 RT攪拌溶液1· 5小時。將所得溶液在室溫中加入砚丨〇(〇· 27 士）、Pd(dppf)Cl2(20 宅克），三苯胂（25 毫克）、DMF(2〇 耄升）、水（0· 18毫升）和Cs2C03(〇, 33克）混合物中。在6〇 t： 加熱所得混合物3小時45分鐘。冷却至RT並倒入水中後， 將pH以10% NaOH調至11並以EtOAc (3x25毫升）萃取混合 物。合併之有機萃取液以鹽水和MgS 〇4乾燥，過濾並蒸發 產生粗產物，其進一步由製備片層析法（2〇〇〇 片；矽吸 附劑，1 : 1 E10AC :己烧溶離劑）純化產生7 7%產量白色泡沫 (0.28毫克）之產物12。 步驟3 : 1 2以例1，步驟3描述之法處理。分離出8 2 %產量之 泡沫（〇· 11克）產物13。 步驟4 : 1 3以例3，步驟3描述之法處理，除了添加一當量乙 酸和使用N-B0C-六氫吡啶酮為羰基組份。萃取後，粗產物 進步以製備片層析法（2 0 0 0 # μ片；石夕吸附劑；9 5 : 5 EtOAc:Et3N溶離劑）純化產生油14(〇·21毫克）。 步驟5 : 1 4以例1，步驟3描述之法處理，以兩步驟產生4 ^ % 之白色泡沫1 5(53毫克）。HR MS:理論
第27頁 474933 五、發明說明（22) 值：MH+:C23H22N3 03 s :430.2 1 64 ;實測值：430.2 1 6 0。 步驟6 : 1 5以例1 ’步驟4描述之法處理並以製備板層析法 (5 0 0 0 # Μ片；石夕吸附劑；9 5 : 5 E10 A c : E t3 Ν溶離劑）純化產 生9 6 %產量之油狀標題化合物（3 3毫克）。炼點 (HC1) : 108-1 10 °C 分解。
例6 ch3〇 得自例5，步驟6之中間1 5以例2描述之法處理，除了石黃 醯氯以4 -氟基-蓄醢氣取代，粗產物以製備片層析法 ( 5 0 0 0 片；矽吸附劑；95:5 EtOAc:Et3N溶離劑）純化產 生9 6%產量之油狀標題化合物（33毫克）。炼點（HC丨）·分解 高於1 8 4 °C。 例7
0 CH, 反應流程圖;
17
BOC
第28頁 474933
五、發明說明 (23)
γ驟1·在CH2C12(50愛；升）中添加4一n_B〇C-2-(R)-甲美 > 氫 克，4.9毫料），噻吩_2一㈣（0.46(毫)』:βΗ )^(1: 5克，7· 5宅莫耳）和乙酸（〇· 25毫升），並在RT攪 半隔仪。添加ci^ci/i 〇〇毫升）並以飽和NaHC〇s和鹽水洗 例 Η ^有機相以Na2 S〇4乾燥並在旋轉蒸發器上濃縮，粗產物 1 6在石夕管柱以e 10 A c溶離而純化。 步驟2:將16溶在THF(15毫升），再在乾冰/丙酮洛冷却並滴 加n-BuLKO. 64毫升，2. 5M)。15分鐘後溫度升至〇它，攪 拌30分鐘」再次冷却至_78 t並將4_甲氧基苯磺醯氟（〇, 3 克，1 · 6毫莫耳）加入。1 0分鐘後，將溫度升至〇 〇C丨5分 鐘，再升至RT 15分鐘。以飽和NaHC〇3中止反應後，將 EtOAc加入並以鹽水洗滌有機相並以^2§〇4乾燥。粗產物” 以2 : 1己烷：E tOAc在矽管柱上純化。 步驟3··將丨了㈧.^克）溶在Et0Ac(4毫升）中並以劇烈攪拌 添加6N HC1(0. 8毫升）。2小時後，以飽和NaHC〇3溶液中： 反應。將叫(：12(5〇毫升）加入’分開有機相並以Na 燥。以旋轉蒸發器濃縮後，即可使用粗產物18而毋需 化0 、 步驟4:將N-B0C-六氫吡啶嗣（〇· 〇9克，〇· 43毫莫耳）
474933 五、發明說明（24) #(0·16 克 ’0.43 宅莫耳）、NaBH(〇Ac)3(〇.i4 克，0.65 毫 和乙酸（0.025毫升）加入CH2Cl2(5毫升）中，在R丁攪拌 =二物隔夜。加入CHji〆；! 〇毫升）並以飽和NaHC〇3和鹽水 ^、°有機相在NaJO4乾燥並在旋轉蒸發器濃縮。粗產物 t0 A c為溶離劑在矽管柱上純化。 6:，二，19(，2克）溶在Εΐ〇Α<：(3毫升）並以劇烈授拌添加 〇. 5宅升）。2小時後，反應以飽和NaHC03溶液中 i口热^加^〆1〆15毫升），分離有機相並以NaHC03乾燥。 ΪΪΓ:發器上濃縮後即可使用粗產物20而毋需純化。 接轉^甲苯㈣⑻⑽7毫升）°^Τ 1小時後，將溶 ’直接轉移至製備TLC片並以Et〇Ac溶離。收集主要爾 之物質。Γχ10°尋H/Et0Ac萃取。過濾、並蒸發產生純化 =物貝製備HU鹽是將產物溶在少量Et〇Ac再添加 得β題化Ϊ離"法收集沉澱物，明洗條並在真空乾燥可 付&越化合物。熔點1 90 - 1 9 2 °C (分解）。 例8
^ΒΜΜΜι
C
1-BU2AIH --
22、
474933 五、發明說明（25) HN N- NBoc 23
NaBH(〇Ac)3 CXXsxTCn〇boc 〇2 24 24 例，8 Η 步驟1 :在1 20 - 1 2 5 t：加熱6-氯嗒畊-3 -羧酸乙酯21 (1 · 8 克）’己3,4-亞曱二氧基）一苯磺酸鈉（2克）和DMSO(20毫升） 混合物8小時。冷却並加入水（丨〇 〇毫升）中攪拌丨0分鐘，收 集並以水完全洗滌並在高真空中於以下乾燥產生熔點 153-155 °C之白色固體（2·〇克）化合物22。 步驟2:在含於無水THF (4〇毫升）之冰冷化合物22⑼· 6克）溶 液中添加含於甲苯（3·6毫升）之1M氫化二異丁基鋁，授拌5 为麵’添加C Η? C込（1 〇 〇毫升）再加入過量冰水。授拌並添加 2NHC1(20毫升）以溶解固體。以cH/i2萃取，經MgS〇4乾燥 並在小片矽膠上過濾，以含於CHJh之2〇%Et〇Ac洗滌。蒗 發即得黃色泡沫之醛23 ( 0. 4 2克），其適用在下一步驟/、 步驟3:在室溫攪拌含在毫升）之化合物23(〇, 克）、卜（1-第三丁氧基-羰基-六氫吡啶-4〜基）_六氫吡阱 (0·、^、克）*NaBH(〇Ac)3(〇.42jLM合物 6 小時。以 n 副 水溶液洗滌，經MgS〇4乾燥並蒸發。以矽膠層析法締含在 CHC1 ^Et〇Ac梯度分離產物’蒸發純化部份可得=色泡珠 之化合物24(0· 58克）。 步驟4 :在RT搜拌含在以〇^( 20毫升）之步驟3產物盘 HCU5宅升）。在冰冷態下以過量2N N 二 α υ η嶮化，以數個部
第31頁 η/剛3
五、發明說明（26) '"-- (H2Cl2萃取，經K2C〇3乾燥並蒸發可得淡黃色泡沫胺25 二升）中並加至含HC1-二氧六圜（4M ;0·25毫升）之醚（15毫 中，離心並以醚經懸浮液離心3Χ洗滌，再在氮氣流中 $燥’最後在高真空/RT產生乳狀散劑（〇· 0 3 5克）之標題化 合物鹽酸鹽，熔點1 9 5 - 1 9 8 °C分解。 例9
^^5:在!^攪拌化合物25(〇 〇4克），鄰甲苯醯氯（〇 〇4 )士’ CH2C 12( 10毫升）*1N NaOH水溶液（1 0毫升）混合物2〇 古4。分離有機相、乾燥並蒸發。將殘餘物溶在c H2 c 12 ( i
COJ 〇2 以例8方法但以卜蓄醯氣（0 · 0 5克）取代曱苯醯氯可得白 色粉末之標題化合物鹽酸鹽（0 · 〇 4 2克），熔點丨7 5 _ 1 8 〇它分 解。
◦ ch3 例1 0 在1^攪拌得自例8之化合物2 5 ( 0.0 58克）、1)1^(2毫升）、 iPr2EtN(〇· 1 毫升）、羥基苯并三唑（ΗΟΒΤ)(〇· 0 3 8 克）、3_ 曱基吡啶羧酸鹽酸鹽（0.036克）和Ν-乙基-Ν，-(二甲基胺基
第32頁 474933 五、發明說明（27) 丙基）-碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC1)(0· 055克）混合物20小 時。以EtOAc-NaHC〇3水溶液萃取，以數部份5% NaCl水溶 液洗滌’以MgS〇4乾燥’在兩真空蒸發並抽取以移除所有 殘餘DMF。以例8所述法沉澱HC1鹽以獲得具寬溶點範圍之 吸濕性粉末標題化合物（0 · 0 3 5克）。
以例8之方法，但以2-溴苯醢氯（0.〇5克）取代甲苯醯氯 以得到白色粉末之標題化合物鹽酸鹽（〇· 〇4〇克）， 1 98-20 3。(：分解。 * ”、 例1 2
第33頁 28 五、發明說明（28) 28 五、發明說明（28) Me〇, 1. TFA 2·還原胺化 Me〇,
例12 27 28
TFA 步驟1:授拌含在CHJhUO毫升）之二蛾基嗒阱（3 4克）和對 甲乳基苯硫醇（1.4克）並滴加重氮二環十二烷（DM ; 2毫 ^)。授拌1.5小時，以己烧（5〇毫升）稀釋，在石夕勝上層 醚己曰燒之cH2ci2梯度溶離。蒸發產品之部份並由 牛、元、、’口日日產生純2 6 (1 · 6 5克），熔點1 1 3 - 1 1 4。〇 夕驟2 :在室溫於N下禮牲人y» Λ 第：丁氧美裝其、/ 9—BM/THF(9毫升）之 乔丄:= 亞甲基六氫吡啶(〇·86克)1小時。 克）、Pd(dPPf)cl2複合物（〇1)、=宅升）、三苯胂（〇.1〇 °c加熱2. 5小時。在水-cue卜克）和叫。〆2.0克）並在90 以幫浦抽取以移除DMF。丄石夕H’以MgS〇4乾燥並蒸發再 溶離。合併並蒸發純產物部份々曰析’以含在叫1?之梯度 90-92 °C。 77 產生 27(1.13 克），熔點 步驟3 ··在RT攪拌含在tfa(4毫斗λ 燥，蒸發並在石夕膠上以含/c、；f，以1™洗務，乾 仕LH2C12 2CH3〇H梯度層析。
(0.25毫升）和CH2Cl2(2毫升=)±之化合㈣（0.5幻、水 以數部份CH2C12萃取。以M s〇私時，瘵發、添加1N NaOH並 ch2u2(6毫升）、卜肋卜4_1〇1乾燥，蒸發並在殘餘物添加 _Η(·)3(0.4克）。授拌以咬嗣(。.33克）、.. 474933 五、發明說明（29) 純化部份產生泡沫28(0· 44克）。 步驟4··攪拌含在TFA(4毫升）之28 2小時，蒸發並溶在1N NaOH以CH2C12萃取。乾燥並蒸發得到淡黃色固體之產物 29(〇.33克）。1!1^3實測值39 9.22 20;理論值 ΜΗ+ = 39 9· 221 9 〇 步驟5:授拌含在CH2C12(3毫升）之29(0· 04克）和IN NaOH(3 毫升）與6-氯舊醯氯（〇· 05克）0· 5小時。分離有機相。添加 CH3〇H(20毫升）並蒸發。以製備t· 1· c，經EtOAc溶離分離 產物並如例8所述轉化成HC 1鹽。可得淡黃色粉末標題化合 物（0 · 0 2 5 克），熔點 1 8 0 - 1 9 0 °C 分解。 ° 例1 3
反應流程圖:
步驟1 :授摔含在CH2C12(5宅升）之硫化物26 (〇· 24克）並添加
474933 五、發明說明（30) mCPBA(8 5% ; 〇· 4克）。在RT攪拌3小時，以CH2C12稀釋並以
NaJO3水溶液再以NaHc〇3水溶液洗滌。乾燥、蒸發並由 CICl2-己院再結晶產生白色結晶產物3〇(〇· 23克），熔點 1 9 3- 1 9 6。。。 ‘ 步驟2:在氮氣中於60-70 1加熱含在〇·5Μ 9-BBN-THF(1.6 宅升）之1-(第三丁氧基羰基）—4-[(4 -亞曱基）—六氫吡啶 一卜基]-六氫吡啶（〇· 20克）2小時再以DMF(2毫升）和水（〇· 4 毫升）稀釋。添加3〇(〇·20克），三苯胂（〇〇3克）、
Pd(dppf)Cl2 錯合物（ 0.0 2 2 克）和Cs2CO3(0.36 克），以MF(1 毫升）洗務並在6 0 - 7 0 °C加熱1小時。溶在水中並以c h2 C 12萃 取，以水洗滌，乾燥，並在高真空和RT蒸發並以幫浦抽氣 4小時。以製備t·丨· C在矽膠上經1 :丨己烷-丙酮溶離分離產 生淺汽色泡沫之3 1 ( 0 · 1 6克）。H R M S :實測值：5 3 1 · 2 6 5 5 ; Μ『理論值53 1 . 2 64 1。
步驟3:在RT授拌含在EtOAc(3毫升）和濃hC1(0.7毫升）之 31(0.15克）2小時再以水稀釋’去除相，以過量2N
NaOH鹼化水相再以數份ch'I2萃取。以k2C03乾燥並蒸發產 生淡棕色產物32，其適於接續之反應。 步驟4··在RT攪拌化合物32(0· 035克）、4-氟基-著酸（〇· 〇2 克）、DMF(1· 25毫升）、ΗΟΒΤ(0· 02克）、二異丙基乙胺 (0· 05克）和DEC1 (0· 04克）混合物5小時。以NaHC03水溶液 稀釋’ Ί C Η? C 12卒取’以M g S 〇4乾餘並蒸發，再在高真空中 以幫浦抽氣以移除殘餘D MF。在石夕膠以丙酮經製備t · 1 · c分 離主要產物並以稍前製備法所描述者將產物轉化成託1鹽
第36頁 474933 五、發明說明（31) 產生白色粉末之標題化合物（0.032克）。 以例1至1 3之方法，利用適合之起始物質並以熟諳此技 藝者所知之修飾法製備其它以下結構之化合物
R-X-Q
R5 其中R、X、Q、Y、R3和R5如表中之意義
例 R. X 〇 Υ R3 R5 14 H3C〇^~ -S〇2~ Ν ch3 r〇H3 〇>、、。 15 h3c -S〇2~ Ν CH3 VP 0 CH^ 16 h3c _S〇2~ Ν ch3 〇Br 17 h3c -S〇2' Ν ch3 18 H3C — -s- Ν ch3 19 h3c -s〇2- Ν ch3 〇 NHp 第37頁 474933 五、發明說明（32)
20 h3c^_ h3c^ -s- N：N ^\Jr CH Η 21 H3〇v -s- Ν ch3 22 h3c -s- Ν ch3 νΡ 〇CH? 23 h3c〇-<Q)— -S02- CH Η VP 〇Chh 24 h3c〇-^^- -S02- CH Η VP 〇Β「 25 h3c〇O- -S02- CH Η 26 H3C h3c ~ -s- ~ζ> CH Η ΛΡ 27 H3c -S〇2~ -ο Ν CH3 ch3 γΛ:3 28 ~S〇2* Ν-.Ν Ν Η Η 〇Η3 H3C 29 Hzco^y~ -S〇2~ CH Η 〇 ci 30 H3c H3C ~ -s- -ο Ν Η \9 31 h3c〇-Qk- -s- Ν：Ν *Λ_/~ CH Η 〇 ci 32 h3c -s〇2- ο Ν ch3 H 33 h3c〇^Q^ -s- Ν：Ν Λ_/~ CH Η H 111111 第38頁 474933 五、發明說明（33) 34 <:：〇" -S〇2" N：N -~\Jr Ν Η ^3 〇>、、〇 35 h3c^_ h3c^~ N：N λ!]τ CH Η \Ρ 36 h3c^_ h3c^~ -s- Ν Η CH3 .〇Λ〇Η3 π ch3 〇 37 H3C^_ h3c^~ -s- CH Η 38 Cl -S〇2' -〇 CH Η 〇η3 v〇^CH3 π ch3 39 9r Cl -S〇2~ CH Η Η 40 9r Cl -S〇2~ CH Η ο νη2 41 Cl -so2- CH Η 0 ΝΗ2 42 Cl -S〇2- CH Η 43 Cl -so2- CH Η 0 νη2 人^Y〇ch3 44 Cl -s〇2- CH Η 0 νη2 么 45 Cl -S02- CH Η 〇 νη2 46 一 Cl -S〇2- CH Η 〇 νη2 11111 第39頁 474933 五、發明說明（34) 47 H3C〇hQ^ -S〇2~ CH H ch3 .o^CH3 飞ch3 48 -S〇2~ CH H H 49 -S〇2' CH H 0 NH2 50 H3C〇-^K· -S〇2~ CH H 0 NH2 Air 5Γ HsCO-Q^- -S〇2~ CH H 〇 NHp 52 c"(r -S〇2~ CH H 〇 nh2 53 h3c〇^Q^ _S〇2_ CH H o nh2 令⑶3 化合物1 4 - 5 2之物理數據列在下表： 例 物理數據 14 熔點=195-197。。(分解） 15 熔點=144-147°C(分解） 16 熔點=147-151°C(分解） 17 熔點=143-149°C(分解） 18 熔點=above 136°C (分解） 19 熔點=134-137°C(分解） 20 HRMS 實測値 587.225 21 HRMS 實測値 551.2851 22 HRMS 實測値 515.2848 23 HRMS 實測値 548.2575 24 HRMS 實測値 612.1517 25 HRMS 實測値 584.2596 26 HRMS 實測値 488.2739 27 HRMS 實測値 529.2840 ，
第40頁 474933 五、發明說明（35) 28 HRMS 實測値 593.2546 29 熔點=144-149°C (分解） 30 熔點=高於175°C (分解） 31 HRMS 實測値 537.2097 32 HRMS 實測値 429.2330 HRMS 實測値 399.2220 34 HRMS 實測値 552.1951 35 HRMS 實測値 473.2910 36 熔點=高於250°C (分解） 37 熔點=高於181°C(分解） 38 熔點=129-134°C 39 熔點=高於182°C(分解） 40 熔點=高於161°C(分解） 41 熔點=高於l〇9°C(分解） 42 熔點=高於133°C(分解） 43 熔點=高於139°C(分解） 44 熔點=高於153°C(分解） 45 熔點=高於155°C(分解） 46 熔點=高於161t：(分解） 47 HRMS 實測値 530.2664 48 HRMS 實測値 430.2171 49 HRMS 實測値 567.2455 50 HRMS 實測値 583.2154 51 熔點=高於165°C(分解） 52 HRMS 實測値 571.1939 53 HRMS 實測値 563.2712 例5 4
第41頁 474933 五、發明說明（36) " ' - ^ = 1 :將含DMF(〇·^毫升）之溶於Ch2C12(4〇毫升）的6_氣菸 · 0克’ 31· 85毫莫耳）懸浮液以C1C0C0C1(3· 3毫升， •22毫莫耳）處理再加溫至4(rc兩小時。所得澄清紅色溶 =冷却至RT並在真空移除溶劑。將殘餘物溶在甲苯並再濃 以移除所有未反應之C1C0C0C1*少量之HC1。將所得紅 膠〉谷在CHJ丨2(30毫升）。在此溶液中添加固體N，〇—二甲 基羥基胺鹽酸鹽（4· 66克，47· 7毫莫耳）和iPr2EtN(11毫 升i63· —7毫莫耳）。將反應燒瓶加蓋並在RT攪拌隔夜。逐 漸完成萃取並通過矽膠短管柱後，可得琥珀色漿狀威瑞 (Weinreb)醯胺（5·7 克（產量：89%)) QTLC 在 25%Et0Ac/CH2Cl2 中1^〇· 5。 步驟2 :在0 °C將CHsMgBrCl 0毫升3M溶液）滴加至含在25毫升 無水THF之步驟1產物（5·7克，28毫莫耳）中，產生黃色沉 澱物，在RT攪拌1小時後，以飽和〇4(：1溶液中止反應，以 CH，丨2萃取分離產物。經急驟矽膠層析純化產物可分離出 白色固體3· 7 克（84%)。TLC 在25%EtOAc/CH2Cl2 中匕=〇· 6。 步驟3:將含在無水DMF之步驟2產物（3· 1克，20毫莫耳）和 3.4 -亞甲二氧基苯基亞磺酸鈉鹽（4克，20毫莫耳）溶液在 近終回流加熱1 6小時。澄清之黃色溶液轉為混濁棕色且起 始物質完全耗盡。將反應混合物冷却至^並以水中止反 應。以EtOAc萃取產生5克暗黃色固體。經急驟矽膠層析純 化產物並分離出非純白色固體（3· 1克；產量：50%)„。tLC在 25%丙酮一己烷中Rf二0. 4。
步驟4:在RT將（S) - 2-曱基吗硼啶（〇·5毫升之含於曱苯之1M
第42頁 474933
溶液）加入#含在6毫升邙〆L和2毫升THF之步驟3產物（〇· 75 克，2· 46宅莫耳）溶液。以4分鐘滴加含在thj?(2m，〇. 74毫 升）之（CHAS ’3溶液在RT攪拌！小後，以(^⑽中止反應 =在f空移除揮發物。將殘餘物溶在20毫升CH2C12並經水 心液萃取產生黃色固體。產物經急驟矽膠層析純化得刻白 色泡沫固體之純對掌性醇（〇 · 66克，88%)。TLC ••在25%丙嗣 -己烷中Rf = 0.3。 步驟5:在〇°C依序將EtsN(4毫莫耳，〇·55毫升）和 (：1^〇2(：1(2.6宅莫耳；〇.2毫升）加入含在5毫升(：112(：12之梦 驟4產物（〇· 6克；1 · 95毫莫耳）中。攪拌並在h 5小時逐漸 加溫至RT後，以10毫升CH2C12稀釋反應混合物並以水處理 移除大部份副產物。在真空濃縮產生〇72克（96%)暗苦色 膠狀物★之甲磺醯醋。再將之溶在無水CH3CN(8毫升）中並以 卜（1-第三丁氧基羰基—六氫吡啶_4_基）—3(r)—曱基—六氫 吡畊（〇」5 6 6克，2毫莫耳）和2,2,6,6—四甲基六氫吡啶 (〇· 33 *升）處理再回流8小時。將反應混合物冷却至η再 以水中止反應。在CHJl2逐漸完成萃取產生}克粗產物。其 在CHJl2以25%丙酮經急驟矽膠層析法純化產生白色泡二 固體之中間物（S，R -非鏡像異構物）（〇· 7克，產量=7〇% 其R，R-非鏡像異構物（0· 1克，產量二1〇%)TLC :在25%丙 -CH2C12 tS，R-異構物1^ = 〇· 55 和R，R-異構物為〇· 4。 步驟6 :以含在CHJl2之TFA處理步驟6產物（s，R)以將之 成其游離悲驗型，接著再經驗性萃取以得到白色泡沫狀固 體之游離N-六氫吡阱-六氫吡啶。（在含於ctc “（丨毫升）之 474933 五、發明說明（38) • 1毫莫耳）溶液中 游離N-六氫吡阱—六氫吡啶 山 依序添加：EDCl(〇.〇29克，〇邝^8克，〇.1笔旲耳） 〇·15毫莫耳），2_胺田〇.15毫莫耳），ΗΟβτ(〇·〇2〇克， mn、 2胺基—甲基-笨甲酸（〇· 〇31克’· 〇· 2毫莫 士口/1 r2Et2N( 0.0 3 5亳升，0 2亳莫耳）。在尺丁攪拌1〇至16 小k後’將反應混合物以過量C H2 c 12稀釋並以水、1 〇 %檸檬 酸、1 0 % NaO Η溶液和鹽水洗滌。所得粗產物以急驟層析法 純化以得無色膜狀之標題化合物的游離驗型（〇 · 〇 5 5克，產 量二91°/。）。以含在Et20之1Μ HC1處理，將之轉化成HC1鹽。 熔點 180:182 °C。 利用相似之法與適與之酸製備以下化合物·· 其中R5如下表之定義
Ν、 R5 第44頁 474933 五、發明說明（39)
Ex. R5 Melting Point 55 6jrF 172-174°C 56 άΝΗ2 184-186°C 57 JNH2 187-188°C 58 & 174°C 59 Η3〇γν〇Η3 165°C 例60和60A
例60
N、 例60Α
NBOC C ,Ν， ,0 Η2Ν- h3c
Br 反應流程圖:
N 、/NB〇C 33
C^SH
ArS
,N 、/NB〇C 34
Cul 34
35B
mCPBA II 1 l Imnr. + JL NBOC
35A cK /；〇 例60 Q- k^NBOC 八^、π 35A /=<^〇 例60
例60A 第45頁 i 474933 五、發明說明（40) 步驟1:利用中間物11(7.93毫升）、9-36以92毫升）、2,5-二漠基吡啶（10克）、DMF(95毫升）、Η20(9· 1毫升）、 K2C〇3(7· 62克）和Pd(dppf )C12(1· 03克）以例5中步驟2的方 法製備33。純化後，分離出96%產量之固體33 (14· 3克）， 熔點6 6 °C。 步驟2:以己烷（6· 0毫升）洗滌NaH(l. 01克之含於油中的60% 分散液），將N-N -二曱基乙醯胺8.4毫升）加入，所得混合 物在冰浴中冷却並滴加3 —氣苯硫酚（2. 94毫升）。在RT攪拌 U分鐘後，立即將33(3〇〇克）和CuI(4.82克）加入並在12〇 °C攪拌所得混合物1 2小時再在1 4 0 °C攪拌4小時。冷却至RT 後，加入EtOAc(150毫升），過濾混合物並以EtOAc洗滌。 合併之EtOAc部份水和鹽水洗滌，經MgS04乾燥’過濾並蒸 發產生粗油（4 · 7 7克），其進而經管柱層析純化（矽吸附 劑；225 克其以 1 ·· 8 EtOAc :己烷；1 : 4 EtOAc :己烷；1 : 2 E10 A c :己燒為溶離離劑）。蒸發適當部份後，分離出μ %產 量之蠟狀固體34(1.87克）。 步驟3:將34(1.〇〇克）溶在（：}12(：12(24毫升）中，將所得溶液 冷却至0 t：再以1 0分鐘將mcpBA(l · 21克）加入。在RT攪掉所 得混合物24小時。經TLC分析（2:1己烷：Et〇Ac)示出兩個新 組份。以CHgC I稀釋反應混合物，以2N Na〇H製成鹼性* (pH = ll)並移除CHJI2層。有機層以水和鹽水洗滌，經
MgS〇4乾燥，過濾並蒸發產生油（7〇〇毫克），其進'一:^ 柱層析（矽吸附劑；l:8Et0Ac:己烷；1:4 Et〇、Ac ^ 乂由管 1 : 2 E10 A c ·己烧為溶離劑）。蒸發適當部 ^ 1 r刀俊’分離出18%
第46頁 474933 五、發明說明（41) 產量之較低極性組份泡洙3 5 A (1 9 6毫克），並分離出3 5 %產 量較極性組份之白色泡洙3 5 B ( 3 3 9毫克）。 步驟4:以例5步驟3和4處理中間物35A以得例60化合物。 步驟5 :以例5，步驟5處理例60化合物，接著再以例1 3步驟 4之方法以2-胺基-3-曱基苯曱酸取代4-氟荖酸以得到例 6 0 A化合物。完成並純化後，分離出5 4 %產量游離鹼型之泡 沫60A(15毫克）。HRMS:理論 值：MH+:C3QH35N4 03 SC1:567.2 1 97 ;實測值：5 67. 2 1 8 9。
例6 1和6 1 A
例 61 —----例 61A 中間物3 5B以類似於35 A之法處理，先產生例6 1化合物 (4 8%由35B經2步驟）再成為白色固體之例61 A(2〇%經3步驟） 鹽酸鹽。熔點··超過151 °c分解。
第47頁

Claims (1)

  1. 474933 . ' 案號8gl 10871 年ί 1 月、广pH 々彳請專利範圍 ψ. 1 . 一種具以下結構式之化合物 R - X-〇〆"丫‘ 1 〔◊ζ、 R3 R4 包括其所有立體異構物和醫藥上可接受之鹽與溶劑化合 物 1 其中Y是-N-或-CH-和Z是-N-； X 是-0-， -S-， -SO- 或-S〇2- ； 是（Ci_C6)烧基
    或R8-苯基； R1, R2和R3獨立選自Η和（Ci - C4)烧基所組成之群 R4是 K> R5 R5 是Η、-(XOKCi-Ce)烷基、- SOJCi-Ce)烷基、 - C(0)0(Ci-Cs)烷基、R9-苯基羰基、R9-萘基羰基、R9-吡啶
    基幾基、或R9 _苯基胺基幾基或 R8是卜3個取代基，其獨立地選自Η、（q-C4)览基、鹵
    Q:\58\58794.ptc 第49頁 474933 _案號 881 丨 0871_年 _ 六、申請專利範圍 90J ·?Ϊίί 素或（q-q)烷氧基所組成之群 R(j是1-3個取代基，其獨立地選自Η、（Ci-C4)烷基、鹵 素、胺基或胺基。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R是3，4 -亞甲 二氧基苯基、3-甲基苯基，3_氣苯基或4-甲氧基苯基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X是_S02-。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，Ri和R2每一者是Η 與R3是Η或CH3。 5. 根據_申請專利範圍第1項之化合物，其中是選自
    O:\58\58794.ptc 第50頁 474933 案號88110871 年 月 曰 修正-
    O:\58\58794.ptc 第51頁
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NZ225708A (en) 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives

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