ES2215055T3 - Antagonistas muscarinicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula estructural **(fórmula)** o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Q y Q1 son cada uno -CH=, , X X es -CH2o Ztxr-F"; Y y Z se eligen independientemente entre el grupo que consiste en -C(R5)=, o uno de Y y Z es -C(R5)= y el otro es -N=; ; R1 es de 1 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y alcoxi(C1-C6); R2 y R5 son independientemente de 1 a 3 sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-C6) y alcoxi(C1-C6); y R3 y R4 se eligen independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo(C1-C6).
Description
Antagonistas muscarínicos.
La presente invención se refiere a derivados de
amida de piperidinas 1,4-disustituidas útiles en el
tratamiento de trastornos cognitivos, a composiciones farmacéuticas
que contienen los compuestos, a métodos de tratamiento que utilizan
los compuestos, y al uso de dichos compuestos en combinación con
inhibidores de acetilcolineste-
rasa.
rasa.
La enfermedad de Alzheimer y otros trastornos
cognitivos han recibido mucha atención últimamente, sin embargo, los
tratamientos para estas enfermedades no han tenido muy buenos
resultados. De acuerdo con Melchiorre et al. (J. Med. Chem
(1993), 36, 3734-3737), los compuestos que
antagonizan selectivamente a los receptores muscarínicos M2,
especialmente en relación con los receptores muscarínicos M1,
deberían poseer actividad contra trastornos cognitivos. Baumgold
et al. (Eur. J. of Pharmacol., 251, (1994)
315-317) describen
3-\alpha-cloroimperialina como un
antagonista muscarínico m2 altamente selectivo.
Los antagonistas muscarínicos derivados de
piperidina útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos como la
enfermedad de Alzheimer se describen en los documentos WO 96/26196 y
WO 98/05292. En particular, el documento WO 98/05292 describe
compuestos de la fórmula genérica.
en la cual, entre otros, Y es CH, Z es N; X es
-SO_{2}-; R es fenilo sustituido; R^{1} y R^{21} son cada uno
H, o conjuntamente forman un grupo etilendioxi; R^{3}, R^{4},
R^{26} y R^{27} son hidrógeno; y R^{2} es un derivado de
4-piperidina N-sustituida, en donde
el sustituyente N puede ser un grupo piridincarboxilo o benzoílo
aminosustituido. Compuestos similares en los cuales el anillo de
benceno es reemplazado por un anillo de piridinilo se describen en
el documento PCT/US99/12821. Los compuestos de la presente invención
representan una invención de selección con respecto a los documentos
WO 98/05292 y
PCT/US99/12821.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula estructural I
o una sal, éster o solvato de los mismos
farmacéuticamente aceptables, en
donde
Q y Q^{1} son cada uno -CH=;
X es -CH_{2}- o
Y y Z se eligen independientemente entre el grupo
que consiste en -C(R^{5})=, o uno de Y y Z es
-C(R^{5})= y el otro es -N=;
R^{1} es de 1 a 3 sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y
alcoxi (C_{1}-C_{6});
R^{2} y R^{5} son independientemente de 1 a 3
sustituyentes elegidos independientemente entre el grupo que
consiste en H, halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6}); y
R^{3} y R^{4} se eligen independientemente
entre el grupo que consiste en H y
alquilo(C_{1}-C_{6}).
Un grupo de compuestos preferidos es aquél en el
que tanto Y como Z son -C(R^{5})=, en donde R^{5} es
preferentemente H, metilo o halógeno. También se prefieren los
compuestos en los cuales Y es -CH=, Z es -N= y R^{2} es
hidrógeno.
R^{1} es preferentemente halógeno, más
preferentemente cloro, o metoxi. En particular, R^{1} es
3-cloro o 4-metoxi.
Q y Q^{1} son preferentemente cada uno
-CH=.
Los sustituyentes R^{2} preferidos son Cl, F y
metilo; el 3-metilo es más preferido.
R^{3} y R^{4} son preferentemente cada uno
H.
En comparación con los compuestos específicamente
descritos en los documentos WO 98/05292 o PCT/US99/
12821, ninguno de los cuales contiene la 2-amino-benzamida (es decir, antranilamida) o el resto 2-aminopiridincarboxamida, los compuestos de la presente invención muestran sorprendentemente mayor selectividad para el receptor m2, y además muestran una absorción oral mejorada y eficacia in vivo.
12821, ninguno de los cuales contiene la 2-amino-benzamida (es decir, antranilamida) o el resto 2-aminopiridincarboxamida, los compuestos de la presente invención muestran sorprendentemente mayor selectividad para el receptor m2, y además muestran una absorción oral mejorada y eficacia in vivo.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula I en un portador
farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula I para ser usado como medicamento en el
tratamiento de una enfermedad cognitiva o una enfermedad
neurodegenera-
tiva.
tiva.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
una combinación de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de
acetilcolinesterasa para ser usada como medicamento en el
tratamiento de una enfermedad cognitiva o una enfermedad
neurodegenerativa.
En un aspecto final, la invención se relaciona
con un equipo para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o una
enfermedad neurodegenerativa que comprende, en envases separados en
un solo paquete, composiciones farmacéuticas para uso en
combinación, en un envase un compuesto de fórmula I en un vehículo
farmacéuticamente aceptable, y en un segundo envase un inhibidor de
acetilcolinesterasa en un vehículo farmacéuticamente aceptable,
siendo las cantidades combinadas una cantidad efectiva.
Como se utiliza en el presente texto, halógeno
representa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Cuando una variable aparece más de una vez en la
fórmula estructural, por ejemplo cuando R^{1} es dos o tres
sustituyentes, la identidad de cada variable que aparece más de una
vez puede elegirse independientemente entre las definiciones para
esa variable.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en
formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo
formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con
disolventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol y
similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los
propósitos de esta invención.
Un compuesto de fórmula I puede formar sales
farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos.
Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son el ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico,
salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico,
metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien
conocidos para los expertos en la técnica. Las sales se preparan
poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad
suficiente del ácido deseado, para producir una sal en la forma
convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas
tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada,
como una solución acuosa diluida hidróxido de sodio, carbonato de
potasio, amoníaco o bicarbonato de sodio. Las formas de base libre
se diferencian algo de sus correspondientes formas de sal en ciertas
propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares,
aunque las sales son de otro modo equivalentes a sus
correspondientes formas de base libre para los propósitos de la
invención.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica,
por ejemplo mediante procedimientos descritos en el documento WO
98/05292. El experto reconocerá que pueden aplicarse otros
procedimientos, y que los procedimientos pueden ser modificados
adecuadamente para preparar otros compuestos dentro del alcance de
fórmula I.
Los compuestos de fórmula I como se definió
anteriormente se preparan preferentemente como se muestra en los
siguientes esquemas de reacción (las abreviaturas utilizadas en los
esquemas y descripciones se definen más abajo). En general, los
compuestos de fórmula I se preparan acoplando una amina de fórmula
II con un ácido antranílico o nicotínico de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo utilizando métodos
bien conocidos en la técnica, tal como mediante tratamiento de la
amina II con el ácido III y un agente deshidratante como EDCl Y
HOBt, en presencia de una base como
N-metil-morfolina, en un disolvente
como CH_{2}Cl_{2} o DMF.
Los materiales de partida de fórmula II se
preparan mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica.
En los siguientes esquemas de reacción, se muestran los
procedimientos y reactivos típicos para preparar los materiales
iniciales, si bien los expertos en la técnica reconocerán que la
preparación de los compuestos de la invención no se limita a estos
procedimientos o reactivos.
Los compuestos de fórmula IIa en la que Q y
Q^{1} son cada uno -CH= y X es -CH_{2}- pueden prepararse de
acuerdo con el Esquema A:
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula IIb en la cual Q y
Q^{1} son cada uno -CH=, R^{1} es alcoxi y X es 6
pueden prepararse de acuerdo con el Esquema B:
\newpage
Esquema
B
Los compuestos de fórmula IIc en la cual Q y
Q^{1} son cada uno -CH=, R^{1} es halógeno y X es
8 pueden prepararse de acuerdo con el Esquema C,
partiendo del producto intermedio bromo-fenilo del
Esquema B:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
C
Este proceso comprende esencialmente los mismos
procedimientos que en el Esquema B, aunque invierte el orden de
unión del fluoruro de fenilsulfonilo y la piperidona.
\newpage
Esquema
E
Alternativamente, los compuestos de fórmula II a
en la cual Q y Q^{1} son cada uno -CH= y X es -CH_{2}- pueden
prepararse de acuerdo con el Esquema F:
Esquema
F
En los procesos anteriores, algunas veces es
conveniente y/o necesario proteger ciertos grupos durante las
reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales,
conocidos por los expertos en la técnica. Después de la reacción o
reacciones, los grupos protectores pueden ser eliminados mediante
procedimientos convencionales.
Las reacciones anteriores pueden ser seguidas, si
es necesario o conveniente, por uno o más de los siguientes pasos;
(a) eliminar cualquier grupo protector del compuesto así producido;
(b) convertir el compuesto producido de ese modo en una sal, éster
y/o solvato farmacéuticamente aceptable; (c) convertir un compuesto
de acuerdo con la fórmula I producido de ese modo en otro compuesto
de acuerdo con la fórmula I, y (d) aislar un compuesto de fórmula I,
incluyendo separar los estereoisómeros de fórmula I.
Basándose en la secuencia de reacciones
precedente, los expertos en la técnica podrán elegir los materiales
de partida necesarios para producir cualquier compuesto de
conformidad con la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I muestran actividad
antagonizadora muscarínica m2 y/o m4 selectiva, que ha sido
correlacionada con la actividad farmacéutica para tratar trastornos
cognitivos y/o síntomas de los mismos. Ejemplos de trastornos
cognitivos son la enfermedad de Alzheimer y la demencia senil,
teniendo por resultado el tratamiento una mejora en la memoria y el
aprendizaje.
Los compuestos de fórmula I exhiben actividad
farmacológica en procedimientos de ensayo designados para indicar
actividad de antagonistas muscarínicos m1 y m2. Los compuestos son
no tóxicos en dosis farmacéuticamente terapéuticas. Lo que sigue son
descripciones de los procedimientos de ensayo.
El compuesto de interés es ensayado para
determinar su capacidad para inhibir la unión a los subtipos de
receptores muscarínicos m1, m2, m3 y m4 humanos clonados. Las
fuentes de receptores en estos estudios eran membranas de líneas de
células CHO transfectadas establemente las cuales expresaban cada
uno de los subtipos de receptores. Después del crecimiento, las
células fueron sedimentadas y posteriormente homogeneizadas
utilizando un Polytron en 50 volúmenes de tampón de fosfato Na/K 10
mM frío, pH 7,4 (Tampón B). Los materiales homogeneizados fueron
centrifugados a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. Los
sobrenadantes resultantes fueron descartados y los sedimentos fueron
resuspendidos en Tampón B a una concentración final de 20 mg de
tejido húmedo/ml. Estas membranas fueron almacenadas a -80ºC hasta
su utilización en los ensayos de unión descritos más abajo.
La unión a los receptores muscarínicos humanos
clonados se llevó a cabo utilizando
^{3}H-quinuclidinilbenzilato (QNB) (Watson et
al., 1986). Brevemente, membranas (aproximadamente 8, 20, y 14
\mug de ensayo de proteína para las membranas que contienen m1, m2
y m4, respectivamente) fueron incubadas con
^{3}H-QNB (concentración final de
100-200 pM) y concentraciones crecientes de fármaco
sin marcar en un volumen final de 2 ml a 25ºC durante 90 minutos. La
unión no específica fue ensayada en presencia de atropina 1 \muM.
Las incubaciones se terminaron mediante filtración al vacío sobre
filtros de fibra de vidrio GF/B utilizando un aparato de filtración
Skatron y los filtros fueron lavados con tampón de fosfato Na/K 10
mM frío, pH 7,4. El cóctel de centelleo fue agregado a los filtros y
los frascos fueron incubados durante la noche. El radioligando unido
fue cuantificado en un contador de centelleo de líquidos (50% de
eficiencia). Los datos resultantes fueron analizados para determinar
los valores Cl_{50} (es decir la concentración de compuesto
requerida para inhibir la unión de un 50%) utilizando el programa de
computación EBDA (McPherson, 1985). Luego, los valores de afinidad
(K_{i}) fueron determinados utilizando la siguiente fórmula (Cheng
and Prusoff, 1973);
Ki=\frac{IC_{50}}{1+\frac{[concentración
\ de \ radioligando]}{afinidad \ (K_{D}) \ de \
radioligando}}
De aquí, un valor inferior de K_{i} indica
mayor afinidad de unión.
Para determinar el grado de selectividad de un
compuesto para la unión del receptor m2, el valor K_{i} para los
receptores m1 se dividió por el valor K_{i} para los receptores
m2. Una relación superior indica una mayor selectividad para unir el
receptor muscarínico m2.
El siguiente procedimiento es utilizado para
mostrar que un compuesto actúa como antagonista m2.
Para estos estudios, ratas
Sprague-Dawley (250-350 g) fueron
anestesiadas con pentobarbital sódico (54 mg/kg, ip) y se colocaron
en un aparato esterotáxico Kopf. El cráneo fue expuesto y perforado
hasta la duramadre en un punto 0,2 mm anterior y 3,0 mm lateral al
bregma. En estas coordenadas, se colocó una cánula guía en el borde
externo de la duramadre a través de la abertura perforada, se bajó
perpendicularmente hasta una profundidad de 2,5 mm, y se fijó
permanentemente con cemento dental a tornillos óseos. Después de la
cirugía, se administró a las ratas ampicilina (40 mg/kg, ip) y se
alojaron individualmente en jaulas modificadas. Se dejó un período
de recuperación de aproximadamente 3 a 7 días antes de emprender el
procedimiento de microdiálisis.
Todo el equipo y la instrumentación utilizada
para realizar microdiálisis in vivo se obtuvo de
Bioanalytical Systems, Inc. (BAS). El procedimiento de microdiálisis
implicó la inserción a través de la cánula guía de una sonda
delgada, del tipo aguja factible de perfusión (CMA/12,3 mm x 0,5 mm)
hasta una profundidad de 3 mm en estriado más allá del extremo de la
guía. La sonda fue conectada de antemano con entubamiento a una
bomba de microinyección (CMA/100). Las ratas fueron prendidas por el
cuello, atadas y, después de la inserción de la sonda, se colocaron
en un recipiente de plexiglás, transparente y grande, con material
de mullido de paja y acceso a comida y agua. La sonda fue sometida a
perfusión a 2 \mul/min con tampón de Ringer (NaCl 147 mM; KCl 3,0
mM; CaCl_{2} 1,2 mM; MgCl_{2} 1,0 mM) que contenía glucosa 5,5
mM, L-ascorbato 0,2 mM, y bromuro de neoestigmina 1
\muM a pH 7,4). Para lograr lecturas de línea base estables, se
dejó proceder la microdiálisis durante 90 minutos antes de la
recolección de fracciones. Las fracciones (20 \mul) fueron
obtenidas a intervalos de 10 minutos durante un período de 3 horas
utilizando un colector refrigerado (CMA/170 ó 200). Se recogieron
cuatro a cinco fracciones de línea de base, tras lo cual se
administró al animal el fármaco o combinación de fármacos a ensayar.
Al concluir la recolección, se llevó a cabo una autopsia en cada
rata para determinar la precisión de la colocación de la sonda.
La concentración de ACh en muestras recolectadas
de microdializado se determinó utilizando HPLC/detección
electroquímica. Las muestras fueron auto-inyectadas
(Procesador de Muestras Refrigerado Waters 712) sobre una columna de
HPLC analítica polimérica (BAS, MF-6150) y se eluyó
con Na_{2}HPO_{4} 50 mM, pH 8,5. Para evitar el crecimiento
bacteriano, el reactivo Kathon CG (0,005%) (BAS) fue incluido en la
fase móvil. El eluyente de la columna analítica, que contiene ACh y
colina separadas, se pasó entonces inmediatamente a través de un
cartucho de reactor de enzimas inmovilizadas (BAS,
MF-6151) acoplado a la salida de la columna. El
reactor contenía tanto acetilcolinesterasa como colina oxidasa
covalentemente unidas a una estructura polimérica. La acción de
estas enzimas sobre la ACh y la colina dio como resultado
rendimientos estequiométricos de peróxido de hidrógeno, que fue
electroquímicamente detectado utilizando un detector Waters 460
equipado con un electrodo de platino a un potencial de
funcionamiento de 500 mvoltios. La adquisición de datos se llevó a
cabo utilizando un ordenador Modelo 70 de IBM equipado con un
tablero IEEE de microcanal. La integración y cuantificación de picos
se realizaron utilizando software de cromatografía "Máxima"
(Waters Corporation). El tiempo de funcionamiento total por cada
muestra fue de 11 minutos a una velocidad de flujo de 1 ml/min. Los
tiempos de retención para acetilcolina y colina eran 6,5 y 7,8
minutos, respectivamente. Para controlar y corregir posibles cambios
en la sensibilidad del detector durante la cromatografía, se
incluyeron patrones de ACh al comienzo, en el medio y al final de
cada fila de muestras.
Los aumentos en los niveles de ACh son
consistentes con el antagonismo del receptor m2 presináptico.
Los datos para los compuestos representativos y/o
preferidos de la presente invención son los siguientes (los
compuestos fueron administrados en una dosis de 10 mg/kg PO):
Resultados de los
Ensayos
Para los compuestos de esta invención, se
observaron los siguientes intervalos de actividad antagonística
muscarínica:
m1: 42,8 nM a 2071,3 nM
m2: 0,12 nM a 9,65 nM
m3: 7,3 nM a 3127,5 nM
m4: 5,4 nM a 968,9 nM
m5: 2,7 nM a 928,0 nM
Los intervalos de selectividad son los
siguientes:
m1/m2: 52 a 2925
m3/m2: 6 a 148
m4/m2: 4 a 162
m5/m2: 4 a 402
El intervalo de microdiálisis es de 112 a
194%.
En el aspecto de la invención relacionado con una
combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de
acetilcolinesterasa, ejemplos de inhibidores de acetilcolinesterasa
son E-2020 (disponible de Eisai Pharmaceutical) y
heptilfisostigmina.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos
inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o
líquidos. Los preparados en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Los polvos y los comprimidos pueden estar compuestos por entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente
activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica,
por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco,
azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos y cápsulas se pueden
utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la
administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente
aceptables y métodos de elaboración para diversas composiciones se
pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical
Sciences, Edición No. 18, (1990), Mack Publishing Co., Easton,
Pensilvania.
Los preparados en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo cabe mencionar
las soluciones de agua o agua-propilenglicol para
inyección parenteral o adición de edulcorantes y agentes de opacidad
para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Los preparados en
forma líquida también pueden incluir soluciones para administración
intranasal.
Los preparados en aerosol adecuados para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, como un gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno.
También se incluyen los preparados en forma
sólida que tienen el propósito de ser convertidos antes de su uso en
preparaciones en forma líquida para administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o
depósito de la manera convencional en la técnica para este
propósito.
Preferentemente, el compuesto es administrado en
forma oral.
Preferentemente, el preparado farmacéutico está
en una forma de dosificación unitaria. En este tipo de forma, el
preparado se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que
contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo,
una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparado puede variar o se puede ajustar entre
aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, preferentemente entre
aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg, más preferentemente
entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 25 mg, de acuerdo con
la aplicación en particular.
La dosificación real empleada puede variar
dependiendo de las necesidades del paciente y la gravedad del estado
que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación
apropiado para una situación en particular está dentro de la
experiencia en la técnica. Por razones de conveniencia, la
dosificación diaria total se puede dividir y administrar en
porciones durante el día según se precise.
La cantidad y frecuencia de administración de los
compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables se regulan de acuerdo con el criterio del médico,
considerando factores como la edad, el estado y el tamaño del
paciente como también la gravedad de los síntomas que se están
tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendado típico para
administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1 mg/día y
aproximadamente 300 mg/día, preferentemente de 1 mg/día a 50 mg/día,
en dos a cuatro dosis divididas.
Cuando un compuesto de fórmula I se utiliza en
combinación con un inhibidor de acetilcolinesterasa para tratar
trastornos cognitivos, estos dos componentes activos pueden ser
administrados en forma conjunta, simultánea o secuencialmente, o
puede administrarse una sola composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula I y un inhibidor de acetilcolinesterasa en
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la
combinación se pueden administrar en forma individual o
conjuntamente en cualquier forma de dosificación parenteral u oral
convencional, como una cápsula, comprimido, polvo, oblea,
suspensión, solución, supositorio, spray nasal, etc. La dosificación
del inhibidor de acetilcolinesterasa puede oscilar entre 0,001 y 100
mg/kg de peso corpo-
ral.
ral.
La invención descrita en el presente texto es
ejemplificada por la siguiente preparación y ejemplos, que no deben
ser considerados como limitantes del alcance de la descripción. Las
rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas pueden ser
evidentes para los expertos en la técnica. En los ejemplos, los
siguientes términos son abreviados: temperatura ambiente (TA); ácido
trifluoro acético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA);
dimetilformamida (DMF);
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN); acetato de etilo (EtOAc); tetrahidrofurano
(THF); etilo (Et); Acetilo (Ac); propilo (Pr);
t-butoxicarbonilo (BOC);
1-hidroxibenzotriazol (HOBt); hidrocloruro de
1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCl); ácido p-toluenosulfónico
(p-TSA); dimetilsulfóxido (DMSO), ácido
3-cloroperoxibenzoico (mCPBA); hidrocloruro de
cloruro de 2-dietilaminoetilo (DEC);
dibromodimetilhidantion
(DBDMH).
(DBDMH).
\newpage
Paso
1
A 1 (3,23 g; 16,38 mmol) se agregó, a TA,
9-BBN (34,40 de una solución 0,5 M en THF). La
solución resultante se calentó a reflujo durante 30 min., se enfrió
a TA y se agregó a una mezcla que contiene 2 (4,93 g; 14,89 mmol),
K_{2}CO_{3} (2,05 g), PdCl_{2} (dppf) (608 mg; 5% mol),
Ph_{3}As (379 mg), DMF (25 ml) y H_{2}O (2,68 ml). La mezcla
resultante se calentó a 50ºC durante 1 h, se enfrió y se vertió en
agua helada. Después de extracción con EtOAc (3 X 25 ml), las capas
orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite oscuro,
que fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice;
4:1 hexanos:EtOAc), para dar, después de evaporación de las
fracciones apropiadas, 5,24 g del producto intermedio 3 (79% de
rendimiento), que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso
2
A una mezcla enfriada (0ºC) de 3 (4,74 g; 10,5
mmol), CH_{2}Cl_{2} (35 ml) y H_{2}O (0,19 ml) se agregó, gota
a gota, TFA (7 ml). El baño de enfriamiento fue retirado y la
mezcla se agitó durante 30 min. Se agregaron TFA (1,0 ml) y H_{2}O
(0,18 ml). La agitación continuó durante 2 h, los materiales
volátiles se eliminaron bajo vacío, se agregaron CH_{2}Cl_{2}
(20 ml) y NaOH al 10% (2 ml), y la mezcla resultante se agitó
durante 3 min. La capa de CH_{2}Cl_{2} fue eliminada, la capa
acuosa fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (3 X 5 ml), los extractos
orgánicos fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron para dar 4 en forma de una espuma blanca (3,10 g) con
rendimiento del 88%. pf (sal de TFA): descomposición por encima de
los 196ºC.
Paso
3
A una solución de 4(1,69 g),
N-ter-butoxi piperidona (4,80 g),
CH_{2}Cl_{2} (12 ml) y HOAc (0,28 ml) se agregó
NaB(OAc)_{3}H (1,42 g) en cuatro porciones durante
15 min. La solución resultante se agitó durante 4 h cuando se
agregaron HOAC (0,14 ml) y NaB(OAc)_{3}H (1,42 g).
Después de agitar a TA durante 16 h, la reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se alcalinizó con NaOH 2 N (15 ml). La
capa de CH_{2}Cl_{2} se eliminó y la capa acuosa fue extraída
con CH_{2}Cl_{2} (2 X 15 ml). Los extractos orgánicos fueron
reunidos, lavados con agua y salmuera, secados sobre MgSO_{4},
luego filtrados y evaporados para dar un sólido crudo, que fue
purificado mediante cromatografía en gel de sílice (320 g de sílice:
1:1 hexanos: EtOAc, luego 76:19:5 EtOAc: hexanos: Et_{3}N como
eluyente) para dar el producto, 5, en forma de un sólido ceroso
(2,27 g) con rendimiento del 88%.
Paso
4
El producto intermedio 5 fue sometido a las
mismas condiciones de reacción que en el paso 2, utilizando
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), TFA (2 ml), H_{2}O (0,046 ml) y 5 (1,37
g). Después de la elaboración, la amina libre fue aislada como un
aceite transparente (0,33 g) con un rendimiento del 46%.
Paso
5
A una mezcla del producto del Paso 4 (61 mg), DMF
(2,0 ml), HOBt (28 mg), iPr_{2}EtN (0,10 ml) y ácido
2-amino-3-metilbenzoico
(32 mg) se agregó EDCl (41 mg). La solución resultante se agitó a TA
durante 16 h, y se diluyó con EtOAc (10 ml) y NaOH 2 N (1 ml). La
capa acuosa fue extraída con EtOAc (3 X 4 ml) y los extractos
orgánicos reunidos fueron secados sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y evaporaron para dar un aceite oscuro, que fue purificado
mediante cromatografía de placas preparativa (1000 \muM;
adsorbente de sílice; 95:5 EtOAc: Et_{3}N de eluyente), para dar,
después del aislamiento de la banda apropiada, el compuesto del
título en forma de una espuma blanca (57 mg) con un rendimiento del
84%.
Paso
6
El producto del Paso 5 (57 mg) se disolvió en
EtOAc (2,0 ml), se enfrió a 0ºC y se agregó HCl (50 \mul de una
solución 4,0 M en 1,4-dioxano). La mezcla resultante
se calentó a TA, se diluyó con Et_{2}O, se centrifugó, se lavó con
Et_{2}O (2 X 2 ml) y se secó bajo vacío para dar el hidrocloruro
del compuesto del título en forma de un sólido blanco (51 mg).
Utilizando un procedimiento similar, sustituyendo
la diarilsulfona apropiada en el Paso 1 y el ácido carboxílico
apropiado en el paso 5, se prepararon los compuestos de la siguiente
fórmula
en la cual las variables son como se definen en
la
tabla:
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Pasos
1-3:
Paso
1:
Se enfrió ácido isonipecótico (100 g) a 0ºC y se
agregó TFAA (275 ml) durante 30 min. La mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 3,5 h y luego los materiales volátiles fueron
eliminados bajo vacío. El residuo remanente se disolvió en EtOAc
(800 ml) y se lavó con agua (2 X 600 ml). La capa de EtOAc se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó para dar 6 (174 g), que se
utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso
2
Una solución de 6 (174 g) y SOCl_{2} (1 l) se
calentó a reflujo durante 18 h, luego el material volátil se eliminó
mediante destilación a vacío domicialiario. Se agregó hexano (600
ml) y luego se eliminó bajo vacío para dar 7 (189 g) que se utilizó
directamente en el siguiente paso.
Paso
3
A una solución de 7 (189 g) y bromobenceno (650
ml) se agregó AlCl_{3} (207,9 g) en porciones, durante 30 min. La
mezcla exotérmica llegó a 60ºC durante la adición de AlCl_{3}. La
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió a TA,
se agitó durante 16 h y se vertió en una mezcla de hielo (2,4 kg) y
HCl acuoso (1 L). Después de agitar durante 20 min., la solución fue
extraída con EtOAc (4 l luego 2 x 2 l), los extractos fueron
reunidos y lavados con agua (2 l) y salmuera (2 l). Los extractos
fueron secados con MgSO_{4}, filtrados y evaporados para dar un
aceite oscuro (306,1 g) que se disolvió en EtOAc (1 l), se trató con
carbón, se filtró a través de Celite y se evaporó para dar 8 (296,6
g), que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso
4-5
Paso
4
Una mezcla de 8 (296,6 g), tolueno (3,0 L) y
p-TSA (9,1 g) se calentó bajo reflujo, utilizando un
aparato Dean-Stark, hasta que no se recogió más
agua. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado
(2 l) y con salmuera (1 L), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó para dar 300 g de un aceite marrón crudo, que se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (4400 ml de sílice; se
adsorbió en crudo sobre 600 ml de gel de sílice; eluyente
CH_{2}Cl_{2}). Después de la evaporación de las fracciones
apropiadas, se aisló 9 en forma de un sólido blanco (105 g), que se
utilizó directamente en el siguiente paso. Pf:
68-70ºC.
Paso
5
Se mezclaron 9 (39,85 g), EtOH (188 ml) y NaOH 2
N (94 ml) y se agitaron a TA durante 30 min. Los materiales
volátiles se eliminaron bajo vacío y la suspensión espesa resultante
se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua fría (2 x 50 ml).
Las porciones acuosas reunidas fueron extraídas con EtOAc (2 x 75
ml), los extractos orgánicos fueron reunidos y lavados con salmuera
(50 ml), y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de filtración y
evaporación, se aisló 10 en forma de un sólido blancuzco (32,2 g),
que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Pasos
6-7
Paso
6
A una mezcla enfriada (0ºC) de Et_{2}O (295
ml), NaOH al 10% (124 ml) y 10 (32,2 g) se agregó dicarbonato de
di-ter-butilo (26 g) en porciones
durante un período de 10 min. La mezcla resultante se agitó durante
5 min a 0ºC y 1 h a TA, luego se diluyó con Et_{2}O (100 ml) y la
capa acuosa se eliminó. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x
100) y los extractos de Et_{2}O fueron reunidos, lavados con agua
(2 x 50 ml) y secados sobre MgSO_{4}. Después de filtración y
evaporación del disolvente, el aceite resultante se trató con
tolueno (100 ml), el tolueno se evaporó y el aceite transparente
resultante se cristalizó con reposo para dar 11 (34,7 g), que se
utilizó directamente en el siguiente paso. Análisis elemental:
C_{19}H_{26}HO_{4}Br:
| % C | % H | % N | % Br | |
| calc. | 55,35 | 6,36 | 3,40 | 19,40 |
| encontrado | 55,58 | 6,56 | 3,38 | 19,56 |
Paso
7
Una solución del producto intermedio 11 (5,00 g)
y THF (49 ml) fue desgasificada (3 x ciclos de vacío/purga con Ar) y
se enfrió a -72ºC (temperatura interna). Se agregó
N-BuLi (5,10 ml de una solución 2,5 M en hexanos) a
una velocidad tal que la temperatura interna permaneció a -65ºC o
por debajo de la misma, y luego la mezcla se agitó durante 7 min. Se
agregó fluoruro de para-metoxisulfonilo (3,00 ml) a
una velocidad tal que la temperatura interna estaba en -60ºC o por
debajo de la misma. La solución resultante se agitó a baja
temperatura durante 10 min; a -40ºC durante 10 min; 0ºC durante 15
min; a 22ºC durante 20 min y luego se vertió en hielo y agua. La
mezcla resultante se extrajo con EtOAc (1 X 150 ml; 3 X 50 ml), los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar un aceite
dorado crudo (8,35 g), que se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice (210 g de sílice; 4:1 hexanos: EtOAc luego 2:1 hexanos:
EtOAc como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones
apropiadas, se aisló 12 (4,35 g) como un sólido blanco (rendimiento
del 71%). Pf: 184-185ºC.
Paso
8
Se trató 12 (2,27 g) como en el Ejemplo 1, Paso
2, utilizando CH_{2}Cl_{2} (29 ml), TFA (5,82 ml), H_{2}O
(0,099 ml). Después de la elaboración, el derivado de piperidina
desprotegido se aisló en forma de un sólido amarillo (2,27 g) y se
utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso
9
El producto del Paso 8 (2,27 g) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 3, utilizando
N-ter-butoxipiperidona (5,68 g),
CH_{2}Cl_{2} (28 ml), HOAc (0,32 ml) y
NaB(OAc)_{3}H (1,68 g). Después de elaboración y
purificación, el producto (2,60 g) fue aislado en forma de una
espuma blanca con un rendimiento del 79%. HRMS: calc.: M.H.^{+}:
C_{31}H_{43}N_{2}O_{7}S: 587,2791; medido: 587,2805.
Paso
10
El producto del Paso 9 (2,60 g) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 2, utilizando CH_{2}Cl_{2} (22 ml), TFA (4,43
ml), H_{2}O (0,08 ml). Después de la elaboración, el producto se
aisló en forma de un sólido blanco (1,62 g) con un rendimiento del
75%. Análisis elemental:
C_{26}H_{34}N_{2}O_{5}S.H_{2}O:
\newpage
| % C | % H | % N | % S | |
| cal. | 61,88 | 7,19 | 5,55 | 6,35 |
| encontrado | 61,76 | 6,85 | 5,16 | 6,44 |
Paso
11
El producto del Paso 10 (1,20 g) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 5 utilizando DMF (6,5 ml), HOBt (500 mg),
iPr_{2}EtN (1,72 ml), ácido
2-amino-3-metilbenzoico
(560 mg) y EDCl (710 mg). Después de elaboración y purificación, se
aisló el compuesto del título (1,39 g) en su forma de base libre en
forma de una espuma blanca con un rendimiento del 91%.
Paso
12
El producto del Paso 11 (1,39 g) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 6, utilizando EtOAc (23 ml), CH_{2}Cl_{2}
(1,8 ml) y HCl (1,25 ml de una solución 4,0 M en
1,4-dioxano). Después de elaboración, el sólido
blanco resultante se purificó mediante recristalización en
isopropanol. La filtración del sólido resultante y el secado bajo
vacío (1 mm de Hg) a 75ºC durante 18 h dio el hidrocloruro del
compuesto del título (1,10 g) en forma de un sólido blanco con un
rendimiento del 77%, p.f: 167,5-169ºC.
Utilizando un procedimiento similar, sustituyendo
el fluoruro de sulfonilo apropiado en el paso 6 y el ácido
carboxílico apropiado en el paso 11, se prepararon los compuestos de
la siguiente fórmula
en donde las variables son como se definen en la
tabla:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
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Paso
1
Paso
1
Se trató 10 (25,03 g) como en el Ejemplo 1, Paso
3, utilizando N-ter-butoxipiperidona
(59 g), CH_{2}Cl_{2} (185 ml), HOAc (4,22 ml) y
NaB(OAc)_{3}H (22 g). Después de elaboración y
purificación, se aisló 13 (31,0 g) en forma de un polvo blanco con
un rendimiento del 85% y se utilizó directamente en el siguiente
paso.
Paso
2
A una solución enfriada (-75ºC (temperatura
interna)) de 13 (3,49 g) y THF (28 ml) se agregó
N-BuLi (2,96 ml de una solución 2,5 M en hexanos) a
una velocidad tal que la temperatura interna permaneció a -75ºC, y
luego se agitó durante 20 min. Se agregó fluoruro de
metaclorobencensulfonilo (1,10 ml) a una velocidad tal que la
temperatura interna estaba en -72ºC o por debajo de la misma. La
solución resultante se calentó lentamente a TA, se agitó a TA
durante 16 h y luego se vertió en hielo y agua. La mezcla resultante
se extrajo con EtOAc (50 ml), el pH de la capa acuosa se ajustó a 11
con NaOH sólido (4 g) y la capa acuosa resultante se extrajo con
EtOAc (3 X 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron
para dar un aceite crudo, que se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (179 g de sílice; 76:19:5 hexanos: EtOAc: Et_{3}N;
47,5:47,5:5 hexanos: EtOAc: Et_{3}N; 76:19:5 EtOAc: hexanos:
Et_{3}N como eluyente). Después de la evaporación de las
fracciones apropiadas, se aisló el producto (1,78 g) como un sólido
blanco con un rendimiento del 43% y se utilizó directamente en el
siguiente paso.
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el producto del Paso 2 (0,32 g) como en
el Ejemplo 1, Paso 2, utilizando CH_{2}Cl_{2} (3 ml), TFA (0,6
ml), H_{2}O (9,6 \mul). Después de la elaboración, el producto
fue aislado en forma de un aceite transparente (193,5 mg) con un
rendimiento del 73% y se utilizó directamente en el siguiente
paso.
Pasos
4-5
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Al ácido 3,5-difluorobenzoico
(1,0 g), se agregó HNO_{3} (90% fumante; 3 ml). La solución
homogénea se agitó a TA durante 20 h, luego se vertió en agua helada
(150 ml). La solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y las capas
de CH_{2}Cl_{2} reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
filtración y la concentración dieron el producto intermedio deseado
(435 mg) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 34%, y
se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso
5
El producto del Paso 4 (435 mg), NH_{4}OAc (100
mg) y NH_{4}OH conc. (10 ml) se mezclaron entre sí y se agregó Zn
(1,0 g) en porciones. (¡Precaución: se detectó efecto exotérmico
después de la adición de Zn a la mezcla!). Después de varios
minutos, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La
solución se enfrió, se filtró y concentró para proveer un sólido
beige. El sólido se trituró con agua caliente, se recogió y se secó
mediante coevaporación con tolueno (3 X 10 ml) para dar el producto
deseado (200 mg) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del
54%, que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso
6
El producto del Paso 3 (100 mg) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 5, utilizando DMF (0,75 ml), HOBt (41 mg),
iPr_{2}EtN (0,14 ml) y el producto del Paso 5 (55,5 mg) y DEC (58
mg). Después de elaboración y purificación, el compuesto del título
(96 mg) se aisló en forma de base libre, una espuma blanca, con un
rendimiento del 74%.
Paso
7
El producto del Paso 6 (96 mg) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 6, utilizando EtOAc (1,5 ml) y HCl (56 \mul de
una solución 4,0 M en 1,4-dioxano). Después de
elaboración, el compuesto del título se aisló en forma de su sal
hidrocloruro (80,4 mg) en forma de un sólido blanco con un
rendimiento del 79%, p.f: con descomposición >155ºC.
Utilizando un procedimiento similar, se preparan
los compuestos de la fórmula:
en donde las variables son como se definen en la
tabla:
El producto del Ejemplo 2, Paso 10 (44 mg),
CH_{3}CN (0,5 ml), THF (0,25 ml), iPr_{2}EtN (0,10 ml) y
anhídrido N-metilisatoico (33 mg) se mezclaron entre
sí y se agitaron durante 24 h a TA. Después de eliminar todos los
materiales volátiles, el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía preparativa en placa (500 \muM; adsorbente de
sílice; 95:5 eluyente EtOAc:Et_{3}N) para dar el compuesto del
título en forma de su base libre (42,1 mg) con un rendimiento del
75%.
La forma de base libre del compuesto del título
se trató como en el Ejemplo 1, Paso 6, para dar la forma
hidrocloruro: pf: descomposición por encima de 168ºC.
Pasos
1-2
Paso
1
Se lavó NaH (2,32 g de una dispersión al 60% en
aceite mineral) con hexano (3 ml) y luego se agregó DMSO (21 ml). La
mezcla resultante se enfrió a 0ºC y se agregó gota a gota
3-cloro-tiofenol (4,90 ml) y la
mezcla resultante se agitó durante 5 min a 0ºC y 1 h a TA. Se agregó
2,5-dibromopiridina (10,0 g) todo de una vez y la
mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla de
reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua fría. La
capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 50 ml) y los extractos en
EtOAc reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se evaporaron para dar un residuo sólido, que se
purificó mediante cromatografía en columna (adsorbente de sílice;
eluyente 30:1 hexanos: EtOAc). Después de la evaporación de las
fracciones apropiadas, se aisló 14 como un sólido (3,74 g) con un
rendimiento del 30%, y se utilizó directamente en el siguiente
paso.
Paso
2
A una solución enfriada (0ºC) de 14 (2,95 g) y
CH_{2}Cl_{2} (49 ml) se agregó mCPBA (4,35 g) en porciones
durante 3 min. La mezcla resultante se agitó durante 5 min a 0ºC,
luego a TA durante 18 h, tiempo en el cual se añadieron mCPBA (2,18
g) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Después de agitar durante 18 h a TA,
se agregó Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% y la capa de
CH_{2}Cl_{2} fue eliminada. La capa acuosa fue extraída con
CH_{2}Cl_{2}, los extractos de CH_{2}Cl_{2} se reunieron, se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
lavaron con NaOH al 10%. Los extractos en CH_{2}Cl_{2} fueron
secados sobre MgSO_{4}, filtrados y evaporados para dar un residuo
sólido, que fue adicionalmente purificado mediante cromatografía en
columna (adsorbente de sílice; eluyente 8:1 hexanos: EtOAc, luego
4:1 hexanos: EtOAc). Después de la evaporación de las fracciones
apropiadas, se aisló el 15 en forma de un sólido blanco (1,52 g) con
un rendimiento del 47% y se utilizó directamente en el siguiente
paso.
Paso
3
A una muestra desgasificada de 1 (2,77 ml) se
agregó 9-BBN (32,4 ml de una solución 0,5 M en THF).
La solución resultante fue sometida a reflujo durante 1 h. Después
de enfriar a TA, se añadió una porción de la solución resultante
(11,9 ml), a TA, a una mezcla de 15 (1,52 g),
Pd(dppf)Cl_{2} (112 mg), DMF (9 ml), agua (0,99 ml)
y K_{2}CO_{3} (0,76 g). La mezcla resultante se calentó a 60ºC
durante 2,5 h. Después de enfriar a TA y verter en agua, el pH se
ajustó en 11 con NaOH al 10% y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 X
25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron con salmuera y
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo
resultante fue adicionalmente purificado mediante cromatografía en
columna (177 g de adsorbente de sílice; eluyente 1:2 EtOAc hexanos)
para dar 16 en forma de una espuma blanca (1,57 g) con un
rendimiento del 76%.
Paso
4
Se trató 16 (1,52 g) como en el Ejemplo 1, Paso
2, utilizando CH_{2}Cl_{2} (17 ml), TFA (3,4 ml), H_{2}O
(0,060 ml). Después de elaboración, la amina deseada fue aislada en
forma de un aceite (1,17 g) con un rendimiento del
99%.
99%.
Paso
5
El producto del Paso 4 (1,09 g) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 3, utilizando
N-ter-butoxipiperidona (2,47 g),
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), HOAc (0,18 ml) y
NaB(OAc)_{3}H (0,92 g). Después de elaboración y
purificación, el producto (1,17 g) se aisló como una espuma blanca
con un rendimiento del 71%. HRMS: calc: M^{-}H^{+}:
C_{27}H_{37}N_{3}O_{4}SCl: 536,2164;
medido: 536,2153.
Paso
6
El producto del Paso 5 (1,06 g) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 2, utilizando CH_{2}Cl_{2} (10 ml), TFA (2
ml) y H_{2}O (0,036 ml). Después de elaboración, el producto se
aisló como un aceite (1,24 g), que se utilizó directamente en el
Paso 7.
Paso
7
El producto del Paso 6 (0,10 g) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 5, utilizando DMF (0,75 ml), HOBt (41 mg), iPrEtN
(0,14 ml), ácido
2-amino-4-fluorobenzoico
(50 mg) y DEC (58 mg). Después de elaboración y purificación, se
aisló el compuesto del título (83 mg) en su forma de base libre como
una espuma con un rendimiento del 91% (en dos pasos).
Paso
8
La base libre del Paso 7 (83 mg) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 6, utilizando CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) y HCl
(0,12 ml de una solución 4,0 M en 1,4-dioxano).
Después de elaboración y purificación, se aisló el hidrocloruro del
compuesto del título (57 mg) en forma de un sólido blanco como un
rendimiento del 67%. pf: descomposición por encima de 153ºC.
\newpage
Paso
1
Se trata 1 (7,93 ml) de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 5, Paso 3, utilizando
9-BBN (92 ml), 2,5-dibromopiridina
(10 g), DMF (95 ml), H_{2}O (9,1 ml), K_{2}CO_{3} (7,62 g) y
Pd(dppf)Cl_{2} (1,03 g). Después de purificación, se
aisló 17 como un sólido (14,3 g) con un rendimiento del 96%. pf:
66ºC.
Pasos
2-3
Paso
2
Se lavó NaH (1,01 g de una dispersión al 60% en
aceite) con hexano (6,0 ml). Se agregó
N,N-dimetilacetamida (8,4 ml), la mezcla resultante
se enfrió en un baño de hielo y se agregó
3-clorotiofenol (2,94 ml) gota a gota. Después de
agitar a TA durante 15 min, se agregaron 17 (3,00 g) y Cul (4,82 g)
todo de una vez y la mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 12
h y después a 140ºC durante 4 h. Después de enfriar a TA, se agregó
EtOAc (150 ml), la mezcla se filtró y se enjuagó con EtOAc. Las
porciones de EtOAc reunidas se lavaron con agua y salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar un
aceite crudo (4,77 g), que se purificó adicionalmente mediante
cromatografía en columna (adsorbente de sílice; 225 g; 1:8 EtOAc:
hexanos; 1:4 EtOAc: hexanos; 1:2 EtOAc: hexanos como eluyente).
Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se aisló 18
(1,87 g) en forma de un sólido ceroso con un rendimiento del
53%.
Paso
3
Se disolvió 18 (1,00 g) en CH_{2}Cl_{2} (24
ml) y la solución resultante se enfrió a 0ºC, luego se agregó mCPBA
(1,21 g) en un lapso de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA
durante 24 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se alcalinizó (pH =
11) con NaOH 2N, y se retiró la capa de CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó para dar un aceite (700 mg), que se purificó
adicionalmente mediante cromatografía en columna (adsorbente de
sílice 1:8 EtOAc: hexanos; 1:4 EtOAc: hexanos; 1:2 EtOAC: hexanos
como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones
apropiadas, se aisló 19 (196 mg) en forma de una espuma con un
rendimiento del 18%.
Paso
4
Se trató 19 (186 mg) como en el Ejemplo 1, Paso
2, utilizando CH_{2}Cl_{2} (2,15 ml), TFA (0,43 ml) y H_{2}O
(7,8 \muL). Después de elaboración, la amina deseada se aisló en
forma de un aceite (175 mg), que se utilizó directamente en el
siguiente paso.
Paso
5
El producto del Paso 4 (175 mg) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 3, utilizando
N-ter-butoxipiperidona (399 mg),
CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml), HOAc (29 \muL) y
NaB(OAc)_{3}H (148 mg). Después de elaboración y
purificación, el compuesto protegido con BOC (67 mg) se aisló como
un sólido tostado con un rendimiento del 25% y se utilizó
directamente en el siguiente paso.
Paso
6
El producto del Paso 5 (67 mg) se trató como en
el Ejemplo 1, paso 2, utilizando CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml), TFA (0,6
ml) y H_{2}O (2,3 \mul). Después de elaboración, la amina
deseada se aisló como un aceite (42 mg), que se utilizó directamente
en el siguiente paso.
Paso
7
El producto del Paso 6 (21 mg) se trató como en
el Ejemplo 1, Paso 5, utilizando DMF (0,10 ml), HOBt (9 mg),
iPr_{2}EtN (28 \mul), ácido
2-amino-3-metilbenzoico
(11 mg) y DEC (12 mg). Después de elaboración y purificación, se
aisló el compuesto del título (15 mg) en su forma de base libre como
una espuma con un rendimiento del 54%. HRMS: calc: M^{-}H^{+}:
C_{30}H_{35}N_{4}O_{3}SCl: 567,2197; medido: 567,2189.
Utilizando un procedimiento similar, se preparó
el siguiente compuesto 6 A:
HRMS: calc: M^{-}H^{+}:
C_{29}H_{33}N_{4}O_{3}SCIF: 571,1946; medido: 571,1939.
(Método alternativo al Ejemplo
1)
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 20 (202 g, 1,15 moles) en
CH_{2}Cl_{2} (1,5 l) se trata con TFAA (216 ml, 1,53 moles)
agregado gota a gota durante el transcurso de 30 min. La mezcla se
deja agitando 90 minutos más a TA, luego se enfría a 0ºC en un baño
de hielo. A esto se agrega CH_{3}SO_{3}H (306 ml) en porciones
seguido por DBDMH (171 g, 0,6 moles) agregado en porciones. La
mezcla se agita durante la noche mientras se hace llegar a TA, luego
se enfría nuevamente en un baño de hielo. La reacción se apaga
mediante la adición de Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado (1,8
l) agregado durante 30 min. La capa acuosa es separada y lavada con
CH_{2}Cl_{2} (2 X 2 l). Las capas orgánicas reunidas se secan
sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo
es purificado mediante cromatografía en gel de sílice (2,5 kg),
eluyendo con hexano (16 l), 5% EtOAc-hexano (16 l) y
10% EtOAc-hexano para dar 105 g de 21.
Pasos
2-3
Paso
2
Una solución del producto del Paso 1 (105 g)
disuelto en CH_{3}OH (1,7 l) se trata con K_{2}CO_{3} (90 g) y
agua desionizada (300 ml). La mezcla se agita a TA durante 3, luego
se concentra bajo vacío. El residuo se trata con NaOH 2N (2 l) y se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 X 2l). Las capas orgánicas reunidas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar
76 g del producto deseado en forma de un aceite, que cristaliza
parcialmente.
Paso
3
Una solución parcial del producto del Paso 2 en
CH_{2}Cl_{2} (1 l) se trata con
N-t-butoxicarbonil-4-piperidona
(64 g, 0,32 moles), HOAc glacial (38 ml), y NaBH (OAc)_{3}
192,12 g, 0,9 moles). La mezcla se deja agitando durante la noche a
TA, luego se vierte en NaOH 2N (2 l). Después de agitar durante 30
min, las capas son separadas y la capa acuosa es extraída con EtOAc
(2 X 2 l). Las capas orgánicas reunidas son secadas sobre
MgSO_{4}, filtradas y evaporadas. El residuo es cromatografiado
sobre gel de sílice de calidad rápida (2 kg), eluyendo con EtOAc (40
l) para dar 54,4 g de producto aproximadamente 50% puro seguido por
30,2 g de producto puro.
Paso
4
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Paso 3 (8,8 g, 0,02
moles) en THF seco (35 ml) se enfría a -78ºC y se trata con
n-BuLi 2,5 M en hexanos (8,05 ml, 0,02 moles)
seguido por una solución de fluoruro de
3-clorobencenosulfonilo (3,92 g, 0,02 moles) en THF
(20 ml). La mezcla se agita durante 2 h a -78ºC, luego se deja
calentar a TA durante la noche. La mezcla se apaga con agua y se
concentra bajo vacío. El residuo se reparte entre EtOAc y
Na_{2}CO_{3} al 10%. La capa orgánica se lava con agua, se seca
sobre MgSO_{4}, y se evapora. El residuo es purificado sobre gel
de sílice, eluyendo con 5% CH_{3}OH-EtOAc. El
residuo purificado es recristalizado en EtOAc para dar 3,03 g del
producto deseado.
Pasos
5-7
El producto del paso 4 se trató como en el
Ejemplo 1, Pasos 4-6, para obtener el compuesto del
título.
Utilizando un procedimiento similar, sustituyendo
el fluoruro de sulfonilo apropiado en el paso 4 y el ácido
carboxílico apropiado en el paso 5, se prepararon compuestos de la
siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que las variables son como se definen en la
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa página
siguiente)
Claims (9)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
estructural
o una sal, éster o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable, en donde Q y Q^{1} son cada uno -CH=,
X es -CH_{2}- o 47 ; Y y Z se eligen
independientemente entre el grupo que consiste en
-C(R^{5})=, o uno de Y y Z es -C(R^{5})= y el otro
es -N=; R^{1} es de 1 a 3 sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y
alcoxi(C_{1}-C_{6}); R^{2} y R^{5}
son independientemente de 1 a 3 sustituyentes elegidos
independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{6}) y
alcoxi(C_{1}-C_{6}); y R^{3} y R^{4}
se eligen independientemente entre el grupo que consiste en H y
alquilo(C_{1}-C_{6}).
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el
que Y y Z son ambos -C(R^{5})=.
3. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el
que Y es =CH- y Z es -N=.
4. Un compuesto según la reivindicación 1ª,
elegido entre el grupo que consiste en los compuestos de la
fórmula
en la que las variables son como se definen en la
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
y compuestos de la
fórmula
en la que las variables son como se definen en la
tabla:
\newpage
5. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la
reivindicación 1ª, caracterizada porque está en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El uso de un compuesto según la reivindicación
1ª, solo o en combinación con un inhibidor de acetilcolinesterasa,
para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad
cognitiva o neurodegenerativa.
7. Un equipo para tratar una enfermedad cognitiva
o neurodegenerativa caracterizado porque comprende en
recipientes separados, en un solo paquete, compuestos farmacéuticos
para usarse en combinación, en un recipiente un compuesto según la
reivindicación 1ª, y en un recipiente separado, un inhibidor de
acetilcolinesterasa, estando el compuesto y el inhibidor cada uno de
ellos en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y siendo sus
cantidades combinadas una cantidad efectiva.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 4ª, para ser usado como medicamento para
tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
9. El compuesto según la reivindicación 8ª, en
donde el uso es en combinación con un inhibidor de
acetilcolinesterasa.
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