ES2315494T3 - Antagonistas muscarinicos. - Google Patents

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ES2315494T3 ES03726436T ES03726436T ES2315494T3 ES 2315494 T3 ES2315494 T3 ES 2315494T3 ES 03726436 T ES03726436 T ES 03726436T ES 03726436 T ES03726436 T ES 03726436T ES 2315494 T3 ES2315494 T3 ES 2315494T3
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Craig D. Boyle
William J. Greenlee
Samuel Chackalamannil
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Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I): (Ver fórmula) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo; donde: R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo y alquinilo; R 2 es (Ver fórmula) p es 0-4; m es 0-4; n es 0-4; R 3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, halo, alcoxi, hidroxi, nitro, aminoalquilo y acilo, donde cada R 3 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando m es 2-4; cada uno de R 4 y R 5 , que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y halógeno; R 6 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo y tioalquilo, donde cada R 6 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando n es 2-4; R 7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 0-2 grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente, cicloalquenilo, bicicloalquilo, arilalquenilo y arilalquilo; R 8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, halo y cicloalquilo; R 9 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, halo, hidroxi y cicloalquilo, donde R 9 puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando (p) es 2-4, o dos grupos R 9 pueden unirse para formar el grupo -(CH2)r -, en el que r es de 1 a 6; R 10 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, con la condición de que cuando R 10 es un heteroarilo sustituido o sin sustituir, el enlace con M se realiza desde un átomo de carbono del grupo R 10 ; Z es N o C-R 1 ; X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -alquileno-, -C(S)-, -C(aquil)2- y -C(H)(aquil)-; y M es -S(O)2- o -C(O)-.

Description

Antagonistas muscarínicos.
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Referencia cruzada con la solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica prioridad con respecto a la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/376.093, presentada el 26 de abril de 2002.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a piperidinas 1,4-disustituidas útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de dichos compuestos junto con inhibidores de acetilcolina esterasa.
Antecedentes de la invención
Últimamente, la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos han recibido mucha atención, pero hasta ahora los tratamientos para estas enfermedades no han sido muy satisfactorios. De acuerdo con Melchiorre et al. (J. Med. Chem. (1993), 36, 3734-3737), los compuestos que antagonizan selectivamente los receptores muscarínicos M_{2}, especialmente en relación con los receptores muscarínicos M_{1}, deberían poseer actividad frente a trastornos cognitivos. Baumgold et al. (Eur. J. of Pharmacol., 251, (1994) 315-317) describe la 3-\alpha-cloroimperialina como un antagonista muscarínicos de M_{2} muy selectivo.
La presente invención se basa en el descubrimiento de una clase de piperidinas 1,4-disustituidas, que tienen selectividad para M_{2}.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos como antagonistas del receptor muscarínico, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más e dichos compuestos y métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos. En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto que tiene la estructura general mostrada en la Fórmula I:
1
o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo; en la que:
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo y alquinilo;
R^{2} es
2
\quad
p es 0-4;
\quad
m es 0-4;
\quad
n es 0-4;
\quad
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, halo, alcoxi, hidroxi, nitro, aminoalquilo y acilo, donde R^{3} puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando m es 2-4;
\quad
cada uno de R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y halógeno;
\quad
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo y tioalquilo, donde R^{6} puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente {}\hbox{cuando n es 2-4;}
\quad
R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 0-2 grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente, cicloalquenilo, bicicloalquilo, arilalquenilo y arilalquilo;
\quad
R^{8} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, halo y cicloalquilo;
\quad
R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, halo, hidroxi y cicloalquilo, donde R^{9} puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando (p) es 2-4, o dos grupos R^{9} pueden unirse para formar el grupo -(CH_{2})_{r}-, en el que r es de 1 a 6;
\quad
R^{10} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, con la condición de que cuando R^{10} es un heteroarilo sustituido o sin sustituir, el enlace con M se realiza desde un átomo de carbono del grupo R^{10};
\quad
Z es N o C-R^{1};
\quad
X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -alquileno-, -C(S)-, -C(aquil)_{2}- y -C(H)(aquil)-; y
\quad
M es -S(O)_{2}- o -C(O)-.
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Cuando R^{10} es un arilo sustituido o heteroarilo sustituido, el término sustituido significa preferiblemente que está sustituido con uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y un grupo amino.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I, preferiblemente junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula I con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegene-
rativa que comprende administrar a un paciente que padece dicha enfermedad al menos un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en un método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente que padece dicha enfermedad una combinación de al menos un compuesto de fórmula I junto con al menos n inhibidor de acetilcolina esterasa.
Otro aspecto de la invención se refiere a un kit para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende en un solo envase un primer recipiente y un segundo recipiente para uso en combinación, donde dicho primer recipiente comprende al menos un compuesto de fórmula I y dicho segundo recipiente contiene al menos un inhibidor de acetilcolina esterasa.
Descripción detallada
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos como antagonistas del receptor muscarínico (M_{2} y/o M_{4}), métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos y métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos. Los compuestos pueden usarse para el tratamiento, prevención o mejora de una o más enfermedades asociadas con el receptor muscarínico.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto que tiene la estructura general mostrada en la Fórmula I:
3
o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo,
en la que X, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, m y n son como se han definido anteriormente.
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En una realización, Z es N.
En otra realización, R^{7} es alquilo. En otra realización más, R^{7} es -CH(CH_{3})_{2}.
En otra realización, R^{3} es H, alquilo o halo. En otra realización más, R^{3} es H.
En otra realización, R^{6} es H o alquilo. En otra realización más, R^{6} es H.
En otra realización, R^{1} es H o alquilo. En otra realización más, R^{1} es H o Me.
En otra realización, X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S-, - S(O)- y -S(O)_{2}-. En otra realización más, X es -O-.
En otra realización, R^{8} es H o alquilo. En otra realización más, R^{8} es H.
En otra realización, R^{9} es H o alquilo. En otra realización más, R^{9} es H.
En otra realización más, R^{10} es preferiblemente un alquilo sustituido o sin sustituir o arilo sustituido o sin sustituir, más preferiblemente un arilo sustituido. En esta realización, arilo sustituido significa preferiblemente sustituido con uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes, donde cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno y amino.
Los ejemplos de compuestos específicos de esta invención se representan por la fórmula:
4
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se definen en la Tabla 1 que se muestra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
5
6
7 
\newpage
En una realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la fórmula:
8
En otra realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la fórmula:
9
En otra realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la fórmula:
10
Aún en otra realización preferida, un compuesto de la presente invención se representa por la fórmula:
11
Excepto cuando se indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria descriptiva y de las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí mismo o junto con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "haloalquilo", etc.
"Alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Alquilo ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El alquilo puede estar sustituido, lo que significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(aquilo)_{2} (donde los alquilos pueden ser iguales o diferentes), carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El alquenilo puede estar sustituido y el término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo y n-pentenilo.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han definido previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, fenetilo y naftalenilmetilo. El aralquilo se une a un resto adyacente a través del alquilo.
"Alquilarilo" se refiere a un grupo alquil-aril- en el que el alquilo y el arilo son como se han definido previamente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilarilo adecuados incluyen tolilo y xililo. El alquilarilo está unido a un resto adyacente a través del arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un grupo aril-alquenil- en el que los grupos arilo y alquenilo son como se han descrito previamente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquenilo adecuados incluyen fenetenilo y naftiletenilo. El aralquenilo está unido a un resto adyacente a través del alquenilo.
"Aralquinilo" se refiere a un grupo aril-alquinil- en el que los grupos arilo y alquinilo son como se han descrito previamente. Los aralquinilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior. El aralquinilo está unido a un resto adyacente a través del alquinilo. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquinilo adecuados incluyen fenacetilenilo y naftilacetilenilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo está unido a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El grupo arilo está unido a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" se refiere a un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y naftalenometoxi. El grupo aralquilo está unido a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
"Alquilamino" se refiere a un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno sobre el nitrógeno se reemplaza por un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
"Arilamino" se refiere a un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el que uno o más de los átomos de hidrógeno sobre el nitrógeno se reemplazan por un grupo arilo como se ha definido anteriormente.
"Alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio e isopropiltio. El alquilo está unido a un resto adyacente a través del azufre.
"Ariltio" se refiere a un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El arilo está unido a un resto adyacente a través del azufre.
"Aralquiltio" se refiere a un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El aralquilo está unido a un resto adyacente a través del azufre.
"Alquileno" se refiere a un grupo alcanodiílo que tiene habitualmente valencias libres sobre dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen metileno, propileno y similares.
"Arileno" es un grupo bivalente obtenido a partir de un hidrocarburo aromático por retirada de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo. Los ejemplos no limitantes incluyen fenileno y similares.
"Heteroarileno" es un grupo bivalente obtenido a partir de un compuesto aromático heterocíclico por retirada de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo, tal como, por ejemplo, el grupo bivalente obtenido a partir de piridina, pirrol y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El alcoxi está unido a un resto adyacente a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El ariloxi está unido a un resto adyacente a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El aralcoxi está unido a un resto adyacente a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(O)_{2}-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El alquilo está unido a un resto adyacente a través del sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El alquilo está unido a un resto adyacente a través del sulfinilo.
"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo aril-S(O)_{2}-. El arilo está unido a un resto adyacente a través del sulfonilo.
"Arilsulfinilo" se refiere a un grupo aril-S(O)-. El arilo está unido a un resto adyacente a través del sulfinilo.
"Sustituyente del sistema de anillos" se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillos no aromáticos que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilamino, arilamino, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiloxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos condensados, mono- o multicíclicos, no aromáticos, que comprende de 3 a 24 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de 5 a 7 átomos en el anillo, más preferiblemente 6 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos ade-
cuados incluyen bicicloalquilos tales como decalinilo, norbomenilo y similares, tricicloalquilos y tetracicloalquilos.
"Cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillos mono o multicíclicos, no aromáticos, que comprende de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen de 5 a 7 átomos en el anillo, más preferiblemente 6 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbomenilo.
"Acilo" se refiere a un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, aril-C(O)-, heteroaril-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- o cicloalquinil-C(O)- en el que los diversos grupos son como se han descrito previamente. El enlace con el resto parental se realiza a través del átomo de carbono del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo, benzoílo y ciclohexanoílo.
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"Halo" se refiere a grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere flúor, cloro o bromo, y se prefieren más flúor y cloro.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere flúor, cloro o bromo, y se prefieren más flúor y cloro.
"Heteroarilo" representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos que tienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde dicho(s) heteroátomo(s)
interrumpe(n) una estructura de anillo carbocíclico y tiene(n) un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, con la condición de que los anillos no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los heteroarilos preferidos contienen de 5 a 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en este documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significa que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. Los átomos de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Se incluyen todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros útiles incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares, y los N-óxidos de los mismos. Los grupos heteroarilo de 5 miembros útiles incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo y similares. Los grupos bicíclicos útiles incluyen sistemas de anillos benzo-condensados obtenidos a partir de los grupos heteroarilo indicados anteriormente, por ejemplo quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo y similares.
"Alquileno" se refiere a un grupo alcanodiílo que tiene habitualmente valencias libes sobre dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes incluyen etileno, propileno y similares.
"Alcoxi" se refiere a un radical alquilo unido mediante un oxígeno, es decir, alquil-O-, donde el alquilo es de 1 a 9 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y heptoxi.
"Haloalquilo" se refiere a un alquilo que tiene uno o más sustituyentes de átomos de halo. Los ejemplos no limitantes incluyen -CH_{2}Cl, -CHCl_{2}, -CCl_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}-CH_{2}Cl, -CH_{2}-CHCl_{2} y -CHCl-CH_{2}Cl.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico o multicíclico, aromático, que comprende de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en este documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R^{3}.
"Paciente" incluye seres humanos, otros mamíferos y otros animales.
"Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos.
La expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" pretende indicar una cantidad de un agente terapéutico que tendrá el efecto deseado sobre un tejido, sistema, animal o mamífero que se persigue por el administrador (tal como un investigador, doctor o veterinario), que incluye el alivio de los síntomas de la afección o enfermedad que se trate y la prevención, ralentización o detención de la progresión de la enfermedad, por ejemplo, la enfermedad o enfermedades neurodegenerativas cognitivas tales como enfermedad de Alzheimer y demencia senil, de forma que el tratamiento da como resultado una mejora en la memoria y el aprendizaje.
Grupo protector de nitrógeno (Prot) se refiere a un grupo que puede proteger a un nitrógeno de una reacción. Son grupos protectores de nitrógeno preferidos carbobenciloxi (CBz), CH_{3}OCO(CH_{2})_{9}CO y t-butoxicarbonilo (BOC). Otros grupos protectores de nitrógeno operables útiles se conocen bien por los especialistas en la técnica.
La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
"Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas disolventes. Esta asociación física puede implicar variar los grados de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato puede ser capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas disolventes se incluyen en la estructura reticular cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos de fase en solución y aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula disolvente es H_{2}O.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en este documento incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en este documento, se refiere a sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en este documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Pueden formarse sales de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que precipita la sal o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulforiatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en este documento), tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares. Además, se analizan ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; y Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York). Estas descripciones se incorporan en este documento por referencia a las mismas.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfonatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales de ácidos y sales de bases pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
Los compuestos de fórmula I, y sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se incluyen en este documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la presente invención (incluyendo los de las sales y solvatos del compuesto), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos sobre diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal" y "solvato" pretende aplicarse igualmente a la sal y al solvato, de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto que tiene la fórmula estructural I, preferiblemente junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas para administración oral. Pueden encontrarse ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación de diversas composiciones en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutcal Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de baja fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en ella tal como por agitación. Después, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por lo tanto solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo, puede mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido
inerte.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden liberarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito que son convencionales en la técnica para este propósito.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende poner en contacto al menos un compuesto de fórmula I con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden usarse en un método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente que padece dicha enfermedad al menos un compuesto de fórmula I. Preferiblemente, la cantidad de compuesto de fórmula I administrada es una cantidad farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto de fórmula I administrada a un paciente puede ser de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 20 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.
La vías de administración incluyen, pero sin limitación, oral, parenteral y transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para este propósito.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación individual. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis individuales que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos. La forma de dosificación individual puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. La forma de dosificación individual también puede ser una cápsula, oblea o el propio comprimido, o puede ser cualquier número apropiado de ellos en una forma envasada.
Las dosificaciones y la frecuencia de administración del compuesto que tiene la fórmula I y/o las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo pueden regularse de acuerdo con el juicio del médico considerando factores tales como la edad, estado de salud y peso del paciente así como la gravedad de los síntomas que se traten. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día o proporcionando una liberación continua.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en un método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente que sufre dicha enfermedad al menos un compuesto de fórmula I junto con al menos un inhibidor de acetilcolina esterasa. Preferiblemente, la cantidad de compuesto de fórmula I y la cantidad de inhibidor administrada es una cantidad farmacéuticamente eficaz. Cada una de la cantidad de compuesto de fórmula I y la cantidad de inhibidor administrada a un paciente puede ser independientemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal.
Cuando un compuesto de fórmula I se usa junto con un inhibidor de acetilcolina esterasa para tratar trastornos cognitivos, estos dos componentes activos pueden coadministrarse simultánea o secuencialmente, o puede administrarse una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un inhibidor de acetilcolina esterasa en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La asociación del compuesto de fórmula I y el inhibidor significa que el compuesto y el inhibidor pueden administrarse individual o conjuntamente en cualquier forma de dosificación oral o parenteral convencional tal como una cápsula, comprimido, polvo, oblea, suspensión, solución, supositorio, pulverización nasal, etc. La dosificación del inhibidor de acetilcolina esterasa puede variar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
Otro aspecto de la invención se refiere a un kit para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende en un solo envase un primer recipiente y un segundo recipiente para uso en combinación, donde dicho primer recipiente comprende al menos un compuesto de fórmula I y dicho segundo recipiente comprende al menos un inhibidor de acetilcolina esterasa, donde cada uno de dicho compuesto e inhibidor está preferiblemente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, las cantidades del compuesto y el inhibidor son cantidades farmacéuticamente eficaces. Cada una de las cantidades del compuesto de fórmula I y el inhibidor administradas a un paciente puede ser de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 40 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 20 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 mg/kg.
En los procedimientos y esquemas se usan siguientes abreviaturas:
\quad
Acuoso (ac.), anhídrido trifluoroacético (TFAA), ácido trifluoracético (TFA), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (EDCI) y bromuro de tetrabutilamonio (TBAB).
Los compuestos de acuerdo con la formula I puede producirse por procesos conocidos por los especialistas en la técnica como se muestra por las siguientes etapas de reacción:
Descripción General de Métodos
12
Las reacciones anteriores pueden seguirse si es necesario o se desea por una o más de las siguientes etapas: (a) retirar cualquier grupo protector del compuesto así producido; (b) convertir el compuesto así producido en una sal farmacéuticamente aceptable, éster y/o solvato, y (c) aislar un compuesto de fórmula I, incluyendo separar los estereoisómeros de formula I.
Basándose en la secuencia de reacción anterior, los especialistas en la técnica serán capaces de seleccionar los materiales de partida necesarios para producir el compuesto de acuerdo con formula I.
En los procesos anteriores, en algunas ocasiones puede ser deseable y/o necesario proteger ciertos grupos durante las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales que son familiares para los especialistas en la técnica. Después de la reacción o reacciones, los grupos protectores pueden retirarse por procedimientos convencionales.
La invención descrita en este documento se ejemplifica mediante la siguiente preparación y ejemplos. Las rutas mecánicas alternativas y estructuras análogas pueden ser evidentes para los especialistas en la técnica.
Ejemplos
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Etapa 1
Se añadió gota a gota isopropanol (1,64 g, 65,1 mmol) durante 35 minutos a una suspensión de hidruro sódico (1,64 g, 65,1 mmol) y 1-metil-2-pirrolidina (75 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió el compuesto 1 (10,0 g, 32,5 mmol) y la reacción se calentó a 60ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en 1 N NaOH (200 ml), se agitó durante 30 minutos y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH 1 N, se secaron sobre sulfato de magnesio, después se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20%/hexanos) produjo el producto deseado 2 (6,04 g, 17,4 mmol, rendimiento del 53%). HRMS (FAB^{+}): Calc. para C_{20}H_{30}NO_{4} (M+H)^{+}: 348,2175. Encontrado: 348,2078.
Etapa 2a
Se añadió lentamente borohidruro sódico (0,26 g, 6,9 mmol) a una solución de la cetona 2 (2,00 g, 5,76 mmol) en etanol (al 95%, 58 ml) a 0ºC (baño de hielo). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl sat. y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron presión reducida para dar el producto deseado 3a (2,01 g, 5,76 mmol), que se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Etapa 2b
Se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 4,1 ml, 12,3 mmol) a una solución de la cetona 2 (2,00 g, 5,76 mmol) en tetrahidrofurano (29 ml) a 0ºC (baño de hielo) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl sat. y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado 3b (2,06 g, 5,67 mmol), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 3
Se añadió ácido p-toluenosulfónico (1,30 g, 6,83 mmol) a una solución del alcohol 3a o 3b (2,01 g, 5,76 mmol) en tolueno (58 ml) y se calentó a reflujo. Después de 6 horas, la reacción se interrumpió con NaOH 1 N y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado 4 (1,33 g, 5,76 mmol), que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 4
A una solución de la amina 4 (1,33 g, 5,76 mmol) en diclorometano (58 ml) se le añadió una solución de dicarbonato de di-t-butilo (1,46 g, 6,69 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20%/hexanos) produjo el producto deseado 5 (1,82 g, 5,49 mmol, 95%).
Etapa 5
Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (30 mg, 0,13 mmol) a una mezcla del alqueno 5 (0,71 g, 2,14 mmol) en cloroformo (10 ml) e hidróxido sódico acuoso al 50% (2 ml). La reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente en un tubo cerrado herméticamente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo del 5% al 10%/hexanos) produjo el producto deseado 6 (0,87 g, 2,14 mmol, 100%). HRMS (FAB^{+}): Calc. para C_{21}H_{30}Cl_{2}NO_{3} (M+H)^{+}: 413,1524. Encontrado: 413,1538.
Etapa 6a
Se añadió ácido trifluoroacético (2,8 ml, 3,6 mmol) a una solución del compuesto 6 (0,99 g, 2,4 mmol) en diclorometano (24 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar la amina libre 7a (0,75 g, 2,4 mmol) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 6b
Siguiendo la etapa 6a, se añadió anhídrido trifluoroacético (0,10 ml, 0,72 mmol) a una solución del compuesto 7a (0,17 g, 0,55 mmol) en diclorometano (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por PTLC (acetato de etilo al 10%/hexanos) produjo la trifluoroacetamida (0,21 g, 0,81 mmol, 88%).
Se añadió polvo de cinc (0,29 g, 4,40 mmol) a una solución de la trifluoroacetamida (0,21 g, 0,81 mmol) en etanol (5 ml) y agua (0,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno y después se calentó a 84ºC durante 21 horas. El cinc se retiró por filtración y se lavó con HCl al 10% seguido de diclorometano. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto (202 mg) se disolvió en diclorometano (5 ml), se añadió anhídrido trifluoroacético (0,07 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por PTLC (acetato de etilo al 10%/hexanos, desarrollada 3 veces) produjo el producto deseado (0,07 g, 0,21 mmol, 40%). HRMS (FAB^{+}): Calc. para C_{18}H_{23}NO_{2} (M+H)^{+}: 342,1674. Encontrado: 342,1681.
Se añadió carbonato potásico (0,05, 0,41 mmol) a una solución del compuesto descloro (0,07 g, 0,21 mmol) en metanol (2 ml) y agua (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado 7b (0,05 g, 0,21 mmol) que se usó sin purificación adicional.
Etapa 7
A una solución de la amina 7a o 7b (0,75, 2,40 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadieron la cetona N-BOC-4-piperidona (574 mg, 2,88 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (710 mg, 3,35 mmol) y ácido acético (0,13 ml, 2,40 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se secó sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (metanol al 3%/diclorometano) produjo el producto deseado 8 (0,40 g, 0,81 mmol, 34%). HRMS (FAB^{+}): Calc. para C_{26}H_{39}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M+H)^{+}: 499,2308. Encontrado: 499,2303.
\newpage
Etapa 8
Se añadió ácido trifluoroacético (0,95 ml, 1,2 mmol) a una solución del compuesto 8 (0,40 g, 0,81 mmol) en diclorometano (8 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaOH 1 N. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto deseado 9 (0,30 g, 0,76 mmol, 95%) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 9a
A una mezcla del ácido correspondiente que se muestra a continuación (0,08 mmol), EDCI (0,09 mmol) y DMAP (0,06 mmol) se le añadió el compuesto 9 (0,06 mmol) en diclorometano (0,6 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se agitó en un tubo cerrado herméticamente a temperatura ambiente. Después de 21 horas, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con 1 N NaOH, se secó sobre carbonato potásico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por PTLC (metanol al 5%/diclorometano) produjo el producto deseado 10a (0,06 mmol).
Etapa 9b
El cloruro de sulfonilo correspondiente (0,05 mmol) se añadió a una solución de 9 (0,05 mmol) en diclorometano (0,6 ml) y trietilamina (0,05 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por PTLC (metanol al 5%/diclorometano) produjo el producto deseado 10b (0,04 mmol).
Síntesis del compuesto 1
14
Se disolvió clorhidrato de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (25,0 g, 103 mmol, Oakwood Products, Inc.; 1741 Old Dunbar Rd.; West Columbia, SC, 29172) en Et_{2}O (125 ml) y NaOH al 10% (125 ml) y se enfrió a 0ºC con agitación vigorosa. Se añadió gota a gota una solución de BOC_{2}O (26,9 g, 123 mmol) en Et_{2}O durante 30 min. Después de agitar a ta durante 2 h, la mezcla se vertió en un embudo de decantación y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto 1 se obtuvo con rendimiento cuantitativo (31,5 g, 103 mmol).
Para el compuesto Nº 1 en la Tabla de Compuestos, se usó ácido 2-cloro-3-metilbenzoico en la etapa 9a como ácido correspondiente.
HRMS (FAB^{+}): Calc. para C_{29}H_{36}Cl_{3}N_{2}O_{2} (M+H)^{+}: 549,1842. Encontrado: 549,1835.
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Para los compuestos Nº 2, 7 y 12, en la Tabla de Compuestos, se usó ácido 3-cloro-2-metilbenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente.
HRMS (FAB^{+}): Para el compuesto nº 2: Calc. para C_{29}H_{36}Cl_{3}N_{2}O_{2} (M+H)^{+}: 549,1842. Encontrado: 549,1848. Para el compuesto Nº 7: Calc. para C_{29}H_{38}ClN_{2}O_{2} (M+H)^{+}: 481,2622. Encontrado: 481,2616. Para el compuesto Nº 12: Calc. para C_{30}H_{40}ClN_{2}O_{2} (M+H)^{+}: 495,2778. Encontrado: 495,2762.
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Para los compuestos Nº 3, 8 y 10 en la Tabla de Compuestos, se usó ácido 2,3-diclorobenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente.
HRMS (FAB^{+}): Para el compuesto Nº 3: Calc. para C_{28}H_{33}C_{14}N_{2}O_{2} (M+H)^{+}: 571,1267. Encontrado: 571,1270. Para el compuesto Nº 8: Calc. para C_{28}H_{35}C_{12}N_{2}O_{2} (M+H)^{+}: 501,2076. Encontrado: 501,2069. Para el compuesto Nº 10: Calc. para C_{29}H_{37}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M+H)^{+}: 515,2232. Encontrado: 515,2233.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el compuesto Nº 4 en la Tabla de Compuestos, se usó ácido 2-amino-3-metilbenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente.
HRMS (FAB^{+}): Calc. para C_{29}H_{38}Cl_{2}N_{3}O_{2} (M+H)^{+}: 530,2341. Encontrado: 530,2348.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los compuestos Nº 5, 9 y 11 en la Tabla de Compuestos, se usó ácido 2-amino-3-clorobenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente.
HRMS (FAB^{+}): Para el compuesto Nº 5: Calc. para C_{28}H_{35}Cl_{3}N_{3}O_{2} (M+H)^{+}: 550,1795. Encontrado: 550,1790. Para el compuesto Nº 9: Calc. para C_{28}H_{37}ClN_{3}O_{2} (M+H)^{+}: 482,2574. Encontrado: 482,2570. Para el compuesto Nº 11: Calc. para C_{29}H_{39}ClN_{3}O_{2} (M+H)^{+}: 496,2718. Encontrado: 496,2731.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el compuesto Nº 6 en la Tabla de Compuestos, se usó ácido 2-amino-3-fluorobenzoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente.
HRMS (FAB^{+}): Calc. para C_{28}H_{35}Cl_{2}FN_{3}O_{2} (M+H)^{+}: 534,2090. Encontrado: 534,2074.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el compuesto Nº 13 en la Tabla de Compuestos, se usó ácido 4-fluoro-1-naftoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente.
HRMS (FAB): Calc. para C_{32}H_{36}Cl_{2}FN_{2}O_{2} (M+H)^{+}: 569,2138. Encontrado: 569,2125.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el compuesto Nº 14 en la Tabla de Compuestos, se usó ácido 5-bromo-1-naftoico en la etapa 9a como el ácido correspondiente.
HRMS (FAB): Calc. para C_{32}H_{36}BrCl_{2}N_{2}O_{2} (M+H)^{+}: 631,1317. Encontrado: 631,1331.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el compuesto Nº 15 en la Tabla de Compuestos, se usó ácido n-propilsulfonilo en la etapa 9b como el cloruro de sulfonilo correspondiente.
HRMS (FAB): Calc. para C_{24}H_{37}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+}: 503,1902. Encontrado: 503,1904.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el compuesto Nº 16 en la Tabla de Compuestos, se usó cloruro de 1-naftilsulfonilo en la etapa 9b como el cloruro de sulfonilo correspondiente.
HRMS (FAB): Calc. para C_{31}H_{37}Cl_{2}N_{2}O_{3}S (M+H)^{+}: 587,1902. Encontrado: 587,1897.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el compuesto Nº 17 en la Tabla de Compuestos, se usó ácido 2,6-dimetilbenzoico en la etapa 9b como el ácido correspondiente.
HRMS (FAB): Calc. para C_{30}H_{39}Cl_{2}N_{2}O_{2} (M+H)^{+}: 529,2389. Encontrado: 529,2397.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que se muestran en la siguiente tabla se prepararon usando los materiales de partida apropiados en los procedimientos descritos anteriormente o modificaciones de los procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA DE COMPUESTOS
15
16
17
18
19
Los compuestos de fórmula I pueden mostrar actividad antagonizante muscarínica de M_{2} y/o M_{4} selectiva, que se ha correlacionado con la actividad farmacéutica para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
Los compuestos de fórmula I muestran actividad farmacológica en procedimientos de ensayo diseñados para indicar la actividad antagonista muscarínica. A continuación se muestran descripciones de los procedimientos de ensayo.
Actividad de unión muscarínica
Los compuestos de interés se ensayaron para determinar su capacidad de inhibir la unión con los subtipos de receptores muscarínicos humanos clonados M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y M_{5}. Las fuentes de receptores en estos estudios fueron membranas de líneas celulares CHO adecuadamente transfectadas que expresaban cada uno de los subtipos de receptor. Después del cultivo, las células se sedimentaron y posteriormente se homogeneizaron usando un Polytron en 50 volúmenes de tampón fosfato Na/K 10 mM frío, pH 7,4 (Tampón B). Los homogenatos se centrifugaron a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. Los sobrenadantes resultantes se desecharon y los sedimentos se suspendieron de nuevo en Tampón B a una concentración final de 20 mg de tejido húmedo/ml. Estas membranas se almacenaron a -80ºC hasta su utilización en los ensayos de unión que se describen a continuación.
La unión a los receptores con los receptores muscarínicos humanos clonados se realizó usando bencilato de ^{3}H-quinuclidinilo (QNB) (Watson et al., "[3H]pipemzepine and (-)-[3H]quinuclidinyl bencilate binding to rat cerebral cortical and cardiac muscarinic colinargic sites. I. Characterization and regulation of agonist binding to putative muscarinic subtypes." J. Pharmacol. Exp. Ther, 1986, May; 237(2):411-8). En resumen, se incubaron membranas (aproximadamente 8, 20 y 14 \mug de ensayo de proteína para las membranas que contenían M_{1}, M_{2}, M_{3}, M_{4} y M_{5}, respectivamente) con ^{3}H-QNB (concentración final de 100-200 pM) y concentraciones crecientes de fármaco no marcado en un volumen final de 2 ml a 25ºC durante 90 minutos. Se ensayó la unión no específica en presencia de atropina 1 \muM. Las incubaciones se terminaron por filtración al vacío sobre filtros de fibra de vidrio GF/B usando un aparato de filtración Skatron y los filtros se lavaron con tampón fosfato Na/K 10 mM frío, pH 7,4. A los filtros se les añadió cóctel de escintilación y los viales se incubaron durante una noche. El radioligando unido se cuantificó en un contador de escintilación líquida (eficacia del 50%). Los datos resultantes se analizaron para determinar los valores CI_{50} (es decir, la concentración de compuesto requerida para inhibir la unión en un 50%) usando el programa de ordenador EBDA (McPherson, G.A. Kinetic, EBDA, Ligand, Lowry: A Collection of Radioligand Binding Analysis Programs. Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1985). Después, se determinaron los valores de afinidad (K_{i}) usando la siguiente fórmula [Y-C. Cheng and W.H. Prusoff, "Relationship between the inhibitory constant (K_{i}) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction," Biochem. Pharmacol. 22 (1973) 3099-3108].
20
Por lo tanto, un valor inferior de K_{i} indica mayor afinidad de unión.
Para determinar el grado de selectividad de un compuesto para unirse a un receptor muscarínico particular, el valor K_{i} de un primer receptor muscarínico se divide por el valor K_{i} de otro receptor muscarínico. Por ejemplo, cuando el valor K_{i} de los receptores M_{1} se divide por el valor K_{i} de los receptores M_{2}, una proporción más elevada indica una mayor selectividad para la unión al receptor muscarínico M_{2}.
Resultados de los ensayos
21
22
Se entenderá que pueden realizarse diversas modificaciones en las realizaciones y ejemplos descritos en este documento. Por lo tanto, la descripción anterior no debe interpretarse como limitación, sino meramente como ejemplificación de las realizaciones preferidas. Los especialistas en la técnica preverán diversas modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (29)

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (I):
23
o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo; donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo y alquinilo;
R^{2} es
24
p es 0-4;
m es 0-4;
n es 0-4;
\quad
R^{3} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, halo, alcoxi, hidroxi, nitro, aminoalquilo y acilo, donde cada R^{3} puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando m es 2-4;
\quad
cada uno de R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y halógeno;
\quad
R^{6} se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, arilalquilo, aminoalquilo, haloalquilo y tioalquilo, donde cada R^{6} puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando n es 2-4;
\quad
R^{7} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con 0-2 grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente, cicloalquenilo, bicicloalquilo, arilalquenilo y arilalquilo;
\quad
R^{8} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, heteroarilo, halo y cicloalquilo;
\quad
R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, arilo, halo, hidroxi y cicloalquilo, donde R^{9} puede ser igual o diferente y se selecciona independientemente cuando (p) es 2-4, o dos grupos R^{9} pueden unirse para formar el grupo -(CH_{2})_{r}-, en el que r es de 1 a 6;
\quad
R^{10} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y heteroarilo sustituido o sin sustituir, con la condición de que cuando R^{10} es un heteroarilo sustituido o sin sustituir, el enlace con M se realiza desde un átomo de carbono del grupo R^{10};
\quad
Z es N o C-R^{1};
\quad
X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -C(O)-, -alquileno-, -C(S)-, -C(aquil)_{2}- y -C(H)(aquil)-; y
\quad
M es -S(O)_{2}- o -C(O)-.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es N.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{7} es -CH(CH_{3})_{2}.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es H.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{6} es H.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es H o metilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es -O-.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{8} es H.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{9} es H.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{10} es un alquilo o un arilo sustituido o sin sustituir.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde R^{10} es un arilo sustituido.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho arilo sustituido está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno y amino.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es:
25
y donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se definen en la siguiente tabla para los compuestos mostrados:
26
27
28 
\newpage
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\newpage
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
32
18. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, que comprende adicionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un método para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 que comprende poner en contacto al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la cantidad de compuesto de fórmula I administrada en dicho tratamiento es una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de la enfermedad cognitiva o neurológica.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la cantidad d compuesto de fórmula I administrada en dicho tratamiento es de aproximadamente 0,00001 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa junto con al menos un inhibidor de acetilcolina esterasa.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la cantidad de compuesto de fórmula I y la cantidad de inhibidor administrada en dicho tratamiento es una cantidad terapéuticamente eficaz.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que cada una de la cantidad de compuesto de fórmula I y la cantidad de inhibidor administrada en dicho tratamiento es independientemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 ó 24, en el que dicha enfermedad cognitiva o neurodegenerativa es enfermedad de Alzheimer.
28. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
29. Un kit para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende en un solo envase un primer recipiente y un segundo recipiente para uso en combinación, donde dicho primer recipiente comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y dicho segundo recipiente comprende al menos un inhibidor de acetilcolina esterasa.
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