ES2230846T3 - 4-fenilpiperidinas para el tratamiento de la dermatosis de prurito. - Google Patents

4-fenilpiperidinas para el tratamiento de la dermatosis de prurito.

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ES2230846T3
ES2230846T3 ES99917038T ES99917038T ES2230846T3 ES 2230846 T3 ES2230846 T3 ES 2230846T3 ES 99917038 T ES99917038 T ES 99917038T ES 99917038 T ES99917038 T ES 99917038T ES 2230846 T3 ES2230846 T3 ES 2230846T3
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Christopher James Dutton
David Morris Gethin
Stephen Paul Gibson
Julian Duncan Smith
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Abstract

Un compuesto que tiene la **fórmula** Y sus sales farmacéuticas y veterinarias aceptables, en la que: R1 es alquilo C1-C4; R2 es H o alquilo C1-C4; R3 es alquilo C1-C10, alquenilo C3-C10, o alquinilo C3-C10; en la que dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede opcionalmente ser sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: OH; CN; uno o más átomos de halógeno; alcoxi C1-C6; alcoxi- carbonilo C1-C6; alcanoílo C2-C6; alcanoíloxi C2-C6; cicloalquilo C3-C8; cicloalcoxi C3-C8; cicloalcanoílo C4-C9; arilo; ariloxi; arilalcoxi (C1-C4); heteroarilo; un grupo heterocíclico saturado; adamantilo o ZBNR4 R5 en la que Z es un simple enlace, CO o S(O)p en la que p = 0, 1, 2 y en la que B = (CH2)m, en la que m = desde 0 a 10 y en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo, o en la que R4 y R5 representan grupos alquileno no ramificados C2-C6, los que cuando se toman juntos con el N, al que éstos son enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene O, S o N-R6, en la que dicho anillo heterocíclico se puede sustituir por uno o más grupos alquilo C1-C4 y en la que R6 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(alquileno C1-C6)(cicloalquilo C3-C8) o- (alquileno C1-C6)arilo, y en la que cuando Z es un simple enlace y m = 0, entonces R3 no es un terminal alquenilo o alquinilo.

Description

4-Fenilpiperidinas para el tratamiento de la dermatosis de prurito.
Esta invención se refiere a nuevas 4-fenilpiperidinas que tienen utilidad en el tratamiento de la dermatosis de prurito incluyendo la dermatitis alérgica y atopía en animales y seres humanos, y a los procesos para la preparación y medios usados en la preparación de tales compuestos.
La picazón o prurito es un síntoma dermatológico común que puede aumentar a hasta un peligro considerable, tantos en seres humanos, como en animales. El prurito a menudo está relacionado con enfermedad inflamatoria de la piel que puede ser causada comúnmente por reacciones de hipersensibilidad, reacciones tales como, por ejemplo, a las picadas de insectos, picadas de pulgas, o a ambientales como los de los ácaros del polvo doméstico o del polen; o por infecciones bacterianas y fúngicas de la piel, o por infecciones por ectoparásitos. Los tratamientos previos del prurito incluían el uso de corticoesteroides y antihistamínicos, sin embargo, ambos tienen indeseables efectos secundarios. Otras terapias incluían el uso de suplementos dietético de ácidos grasos esenciales que actúan lentamente y brindan solamente una eficacia limitada contra la dermatitis alérgica. También se emplea una variedad de emolientes como parafinas suaves, glicerina y lanolina, pero con un éxito limitado y hay una necesidad continua de contar con un remedio eficaz.
En la patente GB-A-1525584 se describen algunos derivados 1,3,4-tri-sustituidos de las 4-arilpiperidinas como potentes antagonistas narcóticos, que también exhiben propiedades analgésicas. Estos compuestos también son reivindicados en EP-B-0287339 como antagonistas de opioides, que bloquean el efecto de agonistas de los receptores mu o kappa, que tienen utilidad potencial en el tratamiento de una variedad de trastornos relacionados con estos receptores tales, como trastornos alimentarios, sobredosis de opiatos, depresión, tabaquismo, alcoholismo, disfunción sexual, choque, apoplejía, daño vertebral y trauma de la cabeza; también ha sido sugerida su utilidad como depresor del apetito para la pérdida de peso. Adicionales 1-N-sustituidas-4-arilpiperidinas relacionadas se describen en las patentes EP-0506468 y EP-0506478. Su utilidad potencial se ha indicado para prevenir los efectos secundarios indeseados periféricos mediados por opiatos y en el alivio de los síntomas de estreñimiento idiopático y el síndrome de intestino irritable
Según la presente invención, proporcionamos nuevas 4-fenilpiperidinas que son potentes y eficaces agentes antiprurito.
Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula:
1
Y sus sales farmacéuticas y veterinarias aceptables, en la que:
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}; R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{10}, o alquinilo C_{3}-C_{10}; en la que dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede opcionalmente ser sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: OH; CN; uno o más átomos de halógeno; alcoxi C_{1}-C_{6}; alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6}; alcanoílo C_{2}-C_{6}; alcanoíloxi C_{2}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{8}; cicloalcoxi C_{3}-C_{8}; cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}; arilo; ariloxi; aril-alcoxi (C_{1}-C_{4}); heteroarilo; un grupo heterocíclico saturado; adamantilo o ZBNR^{4}R^{5} en la que Z es un simple enlace, CO o S(O)_{p} en la que p = 0, 1, 2 y en la que B = (CH_{2})_{m}, en la que m = desde 0 a 10 y en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo o heteroarilo, o en la que R^{4} y R^{5} representan grupos alquileno no ramificados C_{2}-C_{6}, los que cuando se toman juntos con N, al que éstos son enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente O, S o N-R^{6} en la que dicho anillo heterocíclico se puede sustituir por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} y en la que R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},-(alquileno C_{1}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) o-(alquileno C_{1}-C_{6})arilo y en la que cuando Z es un simple enlace y m = 0, entonces R^{3} no es un terminal alquenilo o alquinilo;
W es SO_{2}, C = O, P(Y^{1}) = O, o P(Y^{1}) = S;
X son uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo (C_{1}-C_{4}), o haloalcoxi (C_{1}-C_{4});
Y^{1} es alquilo C_{1}-C_{10} que se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno o por OH opcionalmente, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoíloxi C_{2}-C_{6}, CONH_{2}, NH_{2} o arilo; o Y^{1} es NH_{2}, mono o dialquil-amino (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, ftalimidilo o heteroarilo;
Y^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{3}-C_{6}, en la que dichos grupos alquilo o alquenilo se pueden opcionalmente sustituir por arilo, ariloxi o heteroarilo;
n es 0, 1 ó 2; y
Y es 0 ó 1.
En las definiciones anteriores, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo podrían ser de cadena lineal o ramificada y halógeno representa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos haloalquilo y haloalcoxi representan sustituidos por uno o más átomos de halógenos. Arilo y ariloxi representan grupos fenilo, naftilo, fenoxi o naftiloxi respectivamente que se pueden opcionalmente sustituir a partir de uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, halógeno, CN, CH_{2}CN, y CONH_{2}.
Por heteroarilo se significa un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, y el cual se puede opcionalmente unir a un anillo de benceno, y cual se puede opcionalmente sustituir en el anillo del heteroarilo o benceno fusionado con uno o más sustituyentes como alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, OH, = O, halógeno, arilo, en la que arilo independientemente. es preferentemente fenilo y CN Los ejemplos especiales de grupos heteroarilos incluyen pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, piridilo, indolilo, benzo-furanoílo y quinolinilo, que cada uno opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
Por grupos heterocíclicos saturados lo que se significa es un grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros, que contiene uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno como heteroátomos, en los que los átomos de nitrógeno podrían ser opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1}-C_{4} y en los que el anillo podría opcionalmente ser benzo fusionado. Los ejemplos particulares incluyen tetra-hidropiranilo, 1,4-dioxanoílo, piperidinilo, N-metil-piperidinilo, piperazinilo, morfoloínilo y 2,3-dihidro-1-benzo-furanoílo.
Las piperidinas de esta invención forman sales de adición, aceptables desde un punto de vista farmacéutico o veterinario, con una gran variedad de ácidos inorgánicos y orgánicos. El ácido particular usado en la formación de las sales no es crítico; sin embargo, la sal correspondiente que se forma debe ser considerablemente no tóxica a los animales. Los ácidos típicos que en general se usan incluyen bromhídrico, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, yohídrico, sulfámico, cítrico, acético, maleico, málico, succínico, tartárico, cinámico, benzóico, ascórbico y otros ácidos relacionados. Las piperidinas adicionalmente forman sales cuaternarias de amonio, por ejemplo, con una variedad de ésteres orgánicos de ácidos sulfúricos y halurhídricos, y de aromáticos sulfónicos, como, por ejemplo, del ácido camfor-sulfónico (CSA, por la expresión inglesa abreviada, Camphor Sulphonic Acid).
Los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros asimétricos y por lo tanto, pueden existir como enantiómeros y diasterómeros. La presente invención incluye el uso de ambos isómeros individuales separados, así como mezclas de isómeros.
Preferentes en la presente invención son los compuestos, en los que N(Y^{2})(WY^{1}) está en la posición meta, "y" es cero, W = SO_{2}, R^{1} y R^{2} son grupos alquilo C_{1}-C_{4} con estereoquímica relativa trans, preferentemente grupos metilo, como se detalla en la configuración respectiva ilustrada por la fórmula general (1a):
2
o compuestos en los que N(Y^{2})(WY^{1}) está en posición meta, W = SO_{2}, R^{1} es propil y R^{2} es hidrógeno; Y^{2} es hidrógeno y en la que:
Y^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{6}, más preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo: imidazolilo o piridilo; mono o dialquil(C_{1}-C_{3})-amino, más preferentemente dimetil-amino o monoiso-propil-amino; fenilo; o alquilo C_{1}-C_{10}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{6}, más preferentemente alquilo C_{1}-C_{2} sustituido por alcoxi C_{1}-C_{2}, o fenilo y en la que,
R^{3} se selecciona entre: alquilo C_{4}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, preferentemente alquilo C_{5}-C_{7}, más preferentemente hexilo, preferentemente alquilo de cadena lineal; o;
alquilo C_{1}-C_{10}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, más preferentemente alquilo C_{2}-C_{3} sustituido por: cicloalquilo C_{5}-C_{6}, preferentemente ciclohexilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo o dimetilo; alcoxi C_{3}-C_{4}, preferentemente butoxi; cicloalquiloxi C_{5}-C_{6}, preferentemente ciclohexiloxi; ariloxi, preferentemente fenoxi, opcionalmente mono-sustituido en la posición orto por cloro, o, a las posiciones orto o para por flúor, bromo, yodo; o en la posición orto por alquilo C_{1}-C_{2}, preferentemente metilo; aril(C_{1}-C_{2})alcoxi, preferentemente benciloxi; cicloalcanoílo C_{5}-C_{6}, preferentemente ciclohexanoílo; anillo heterocíclico saturado de 5- o 6- miembros en el que el(los) heteroátomo(s) está(n) en las posiciones 2- o 4-, preferentemente en 2-tetra-hidropiranilo; o heteroarilo seleccionado entre isoxazolilo o indolil; o;
Alquilo C_{1}-C_{10}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por: arilo, preferentemente fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente orto o meta metilo, u orto o para etilo, u orto o para mono o dihalo, preferentemente cloro o fluoro, o CH_{2}CN; ZNR^{4}R^{5} en la que Z es carbonilo o un enlace lineal, R^{4} es hidrógeno y R^{5} es cicloalquilo C_{5}-C_{6}, preferentemente, ciclohexilo; o
Alquilo C_{2}-C_{10}, preferentemente alquilo C_{2}-C_{3}, sustituido por hidroxi y cicloalquilo C_{5}-C_{6}, preferentemente 3-ciclohexil-3-hidroxi-propilo; o
Alquenilo C_{3}-C_{10}, preferentemente, alquenilo C_{3}-C_{6}, más preferentemente hex-5-enilo; o alquenilo C_{3}-C_{4} sustituido por: cicloalquilo C_{5}-C_{6}, preferentemente ciclohexilo; arilo, preferentemente fenilo; o
Alquinilo C_{3}-C_{10}, preferentemente alquinilo C_{3}-C_{6}, más preferentemente hexa-2-inilo.
Los grupos Y^{1} preferidos para el uso en la presente invención incluyen: metano, etano, propano, 1-metil-etano, butano, 3-piridina, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, N-isopropil-amino y 2-metoxietano, N,N-dimetil-amino, benceno y \alpha-tolueno.
Los grupos Y^{1} más preferidos para el uso en la presente invención son: etano, propano, 1-metil-etano, butano, 3-piridina, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, N-isopropil-amino y 2-metoxietano,
Los grupos preferentes R^{3} para uso en la presente invención incluyen: N-(N-ciclohexil-amino-carbonil-metil), N-(3-(4,4-dimetil-ciclohexil)propil); N-(2-butoxi-etil), N-(3-fenoxi-propil), N-(3-(4-fluoro-fenoxi)propil), N-(2-(2-cloro-fenoxi)etil), N-(2-ciclohexil-oxi-etil), N-(2-(4-fluoro-fenoxi)etil), N-(2-(2-cloro-fenil)etil), N-(1-(4-ciano-metil-fenil)metil), N-(2-fenil-etil), N-(2-(5-[2,3-dihidro-1-benzo-furanoíl])etil), N-(3-(2,6-dimetil-fenoxi)propil), N-(2-(3-indolil)etil), N-(hex-5-enil), N-(hex-2-inil); N-(2-(2-metil-fenoxi)etil), N-(2-bencil-oxi-etil), N-(2-ciclohexilideno-etil), N-hexilo, N-(5-metil-hexil), N-(3-ciclohexil-propil), N-bencilo, N-(3-fenil-propil), N-(3-ciclohexil-3-oxo-propil), N-(2-(3-metil-fenil)etil), N-(1-(4-etil-fenil)metil), N-(2-(2-metil-fenil)etil), N-(3-(2-metil-fenil)propil), N-(3-(tetra-hidro-2-il)propil), N-((S)-3-ciclohexil-3-hidroxi-propil), N-((E)-3-ciclohexil-prop-2-enil) y N-Cinami-
lo.
Los grupos más preferentes R^{3} para uso en la presente invención son: N-(2-(2-metil-fenoxi)etil), N-(2-bencil-oxi-etil), N-(2-ciclohexilideno-etil), N-hexilo, N-(5-metil-hexil), N-(3-ciclohexil-propil), N-bencilo, N-(3-fenil-propil), N-(3-ciclohexil-3-oxo-propil), N-(2-(3-metil-fenil)etil), N-(1-(4-etil-fenil)metil), N-(2-(2-metil-fenil)etil), N-(3-(2-metil-fenil)propil), N-(3-(tetrahidropirano-2-il)propil), N-((S)-3-ciclohexil-3-hidroxi-propil), N-((E)-3-ciclohexil-prop-2-enil) y N-cinamilo.
Altamente preferentes en la presente invención son los compuestos en los que N(Y^{2})(WY^{1}) está en posición meta, y es cero, n es cero, W = SO_{2}, R^{1} y R^{2} son grupos metilo con estereoquímica relativa trans; Y^{2} es hidrógeno y en la que Y^{1} es metano, etano, propano, 1-metil-etano, butano, 3-piridina, 1-metil-1-H-imidazol-4-ilo o N-isopropil-amino y en la que R^{3} se selecciona entre: hexilo; metil-hexilo, preferentemente 5-metil-hexilo; o etilo o propilo sustituido por: ciclohexilo; ciclohexanoíl; 2-tetra-hidro-piranilo o metilo, etilo o propilo, sustituido por: fenilo, opcionalmente sustituido por metilo o etilo; o 3-ciclohexil-3-hidroxi-propilo; o prop-2-enilo sustituido por ciclohexilo o feni-
lo.
Los grupos Y^{1} muy preferidos para el uso en la presente invención son: metano, etano, propano, 1-metil-etano, butano, 3-piridina, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, N-isopropil-amino.
Los grupos R^{3} muy preferidos para el uso en la presente invención son: N-hexilo, N-(5-metil-hexil), N-(3-ciclohexil-propil), N-bencilo, N-(3-fenil-propil), N-(3-ciclohexil-3-oxo-propil), N-(2-(3-metil-fenil)etil), N-(1-(4-etil-fenil)metil), N-(2-(2-metil-fenil)etil), N-(3-(2-metil-fenil)propil), N-(3-(tetrahidropirano-2-il)propil), N-((S)-3-ciclohexil-3-hidroxi-propil), N-((E)-3-ciclohexil-prop-2-enil) y N-cinamilo.
Los compuestos altamente preferidos según la presente invención incluyen:
(\pm)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina, (+)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina, (\pm)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)piperidina, (\pm)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina, (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina, (\pm)-N-(3-ciclohexil-propil)-trans-3,4-dimetil-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina, (\pm)-N-bencil-trans-3,4-dimetil-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina, (\pm)-trans-3,4-dimetil-N-(3-fenil-propil)-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina, (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(2-metil-etano)sulfonil-amino-fenil)piperidina, (\pm)-4-(3-n-butano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina, (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(3-piridina-sulfonil-amino)fenil)piperidina, (\pm)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)-4-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil-amino)fenil)piperidina, (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(1-metil-1-H-imidazol-4-sulfonil-amino)fenil)piperidina, (\pm)-N-(3-ciclohexil-propil)-trans-3,4-dimetil-4-(3-(1-metil-1-H-imidazol-4-sulfonil-amino)fenil)piperidina, (\pm)-trans-3,4-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil-amino)fenil)-N-(3-fenil-propil)piperidina, (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-N-isopropil-sulfamoíl-amino-fenil)piperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)piperidina, (+)-N-hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina, (\pm)-N-(3-ciclohexil-3-oxo-propil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina, (\pm)-N-(3-ciclohexil-propil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(2-(3-metil-fenil)-etil)piperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-fenil-propil)piperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(1-(4-etil-fenil)-metil)piperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(2-(2-metil-fenil)-etil)piperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-(2-metil-fenil)-propil)piperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-(tetrahidropirano-2-il)-propil)piperidina, (\pm)-N-((S)-3-ciclohexil-3-hidroxi-propil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina, (\pm)-N-((E)-3-ciclohexil-prop-2-enil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina y (\pm)-N-cinamil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina.
Especialmente preferidos en la presente invención son los compuestos, en los que N(Y^{2})(WY^{1}) está en posición meta, y es cero, n es cero, W = SO_{2}, R^{1} y R^{2} son grupos metilo con estereoquímica relativa trans; Y^{2} es hidrógeno y en los que Y^{1} es metano, etano, propano, y en los que R^{3} se selecciona entre: hexilo o 5-metil-hexilo; o metilo o etilo sustituidos por fenil; metilo o etilo sustituidos; o propilo sustituido por fenilo, sustituido opcionalmente por meti-
lo.
Los grupos Y^{1} especialmente preferidos para el uso en la presente invención son: metano, etano y propano.
Los grupos R^{3} especialmente preferidos para el uso en la presente invención son: N-hexilo, N-(5-metil-hexil), N-bencilo, N-(3-fenil-propil), N-(2-(3-metil-fenil)etil), N-(2-(2-metil-fenil)etil) y N-(3-(2-metil-fenil)propil).
Los compuestos especialmente preferidos en la presente invención son:
(\pm)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina, (+)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina, (\pm)-4-(3-etano-sulfanil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)piperidina, (\pm)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina, (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina, (\pm)-N-bencil-trans-3,4-dimetil-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina, (\pm)-trans-3,4-dimetil-N-(3-fenil-propil)-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)piperidina, (+)-N-hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(2-(3-metil-fenil)-etil)piperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-fenil-propil)piperidina, (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(2-(2-metil-fenil)-etil)piperidina y (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-(2-metil-fenil)-propil)piperidina.
Para cualquiera de los compuestos anteriores el uso de un solo enantiómero se prefiere en la presente invención. En general, se prefiere el enantiómero (+).
Según un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan compuestos que tengan la fórmula:
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y sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico o veterinario en la que:
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}; R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, o alquinilo C_{2}-C_{10}; en la que dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo se puede sustituir por uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre OH, CN, uno o más átomos de halógeno, amino, opcionalmente mono o di(alquilo C_{1}-C_{6}) amino, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{6}, alcanoíl-oxi C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalcoxi C_{3}-C_{6}, cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}, arilo, ariloxi, aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}), heteroarilo, un grupo heterocíclico saturado, o adamantilo;
W es SO_{2}, C = O, P(Y^{1}) = O, o P(Y^{1}) = S;
X es H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o halo (C_{1}-C_{4}) alquilo;
Y^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} que se puede sustituir opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por OH, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoíloxi C_{2}-C_{6}, CONH_{2}, NH_{2} o arilo; NH_{2}, mono o dialquil-amino (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo o heteroarilo;
Y^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{2}-C_{6}, en la que dichos grupos alquilo o alquenilo se pueden sustituir por arilo o heteroarilo opcionalmente;
y n es 0, 1 ó 2.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por varios procesos diferentes. En un proceso, los compuestos de la fórmula se pueden preparar a partir de una amina de la fórmula II:
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y^{2} y n son como se definen para la fórmula (I), por la reacción con un grupo de la fórmula Q-W-Y^{1}, en la que W y Y^{1} son como se definen para la fórmula I y en la que Q es una grupo saliente apropiado y es preferentemente un átomo de halógeno,
en general cloro, o con un anhídrido de la fórmula (Y^{1}W)_{2}O.
A saber para la preparación de las sulfonamidas de la fórmula (I) en la que W es SO_{2}, la reacción típicamente se lleva a cabo usando un cloruro de sulfonilo, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo. La reacción en general se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte a la reacción en presencia de una base y en general se completa dentro de unas horas a la temperatura ambiente. El producto se aísla y purifica por técnica convencionales.
De forma semejante, para la preparación de amidas de la fórmula (I) en la que W es CO, la reacción se realiza sea usando el acilcloruro apropiado, anhídrido o cuando Y^{1} es C(R_{7})(R_{8})OH en la que R_{7} y R_{8} están independientemente seleccionados entre H, alquilo C_{1}-C_{4} , vía el reordenamiento de un compuesto de la fórmula general (VI) como se describe más adelante; y en la que W es P(Y^{1}) = O o P(Y^{1}) = S, el cloruro fosfínico o tiofosfínico apropiado, por ejemplo, cloruro dimetilfosfínico o cloruro dimetil-fosfinotióico. Un proceso alternativo sigue vía reacción de la piperidina (III) no sustituida por N:
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En la que R^{1}, R^{2}, Y^{1}, Y^{2}, W, X y n son como se definen para el compuesto de la anterior fórmula (I), por la reacción con un compuesto de la fórmula R^{3-}X, en la que X es cloro, bromo, yodo o un grupo saliente como un aril-sulfonato (por ejemplo, bromobenceno-sulfonato), y R^{3} es definido como previamente para el compuesto de la fórmula (I). La ruta es particularmente útil cuando R^{3} es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido. Así, por ejemplo, se logra la reacción con un bromo-alcano aril-sustituido en un disolvente orgánico inerte a la reacción como la N,N-dimetil-formamida en presencia de un aceptor ácido como carbonato ácido de sodio por calentamiento entre 80ºC y 120ºC, preferentemente a aproximadamente 100ºC, durante 3 ó 4 horas. El producto se aísla y purifica por las técnicas convencionales. La ruta también se puede adaptar usando ácido clorhídrico o usando un ácido de la fórmula R^{9}CO_{2}H con un agente de acople como di(ciclohexil)carbodiimida, para dar el compuesto correspondiente en el que el sustituyente N de la piperidina es COR^{9} (donde R^{9} es como se define para R^{3}, pero carece de un grupo adosado CH_{2}) y la reducción siguiente produce el compuesto correspondiente de la fórmula (I).
Los materiales de partida de la fórmula (II) son preparados a partir de la 3-hidroxi-fenil-piperidina (IV) correspondiente por procedimientos sintéticos convencionales. Por lo tanto, por ejemplo, el procedimiento indicado en el Esquema 1 se puede usar para preparar los compuestos de la fórmula II en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y (X)_{n} son como se definen para la fórmula I anterior.
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Esquema 1
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Por lo tanto, cuando (X)_{n}, es H por ejemplo, y R^{1} y R^{2} son ambos metilo, que tienen la configuración trans, el proceso comienza con (\pm)-4-(3-hidroxi-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina. La reacción con un compuesto de la fórmula R^{3}X, en la que X es cloro, bromo, yodo o un grupo saliente como un grupo de bromobenceno-sulfonato, por ejemplo, hexil-bromuro da el compuesto correspondiente de la fórmula (V). Este es luego hecho reaccionar con carbonato de cesio e hidruro de sodio, seguido por 2-bromo-2-metil-propionamida para dar el producto 3-(1-carbamoíl-1-metil-etoxi) (VI). La reacción de este producto con hidruro de sodio en un disolvente orgánico inerte a la reacción como la N-metil-pirrolidina o N,N-dimetil-formamida con calentamiento, da el derivado 3-(2-hidroxi-2-metil-propanoíl-amino)fenilo (Vla), que es por sí mismo un compuesto de la presente invención. La hidrólisis siguiente, por ejemplo, calentando con el ácido clorhídrico en dioxano da el intermediario (II) de amina.
Como un proceso alternativo, el derivado 3-hidroxi-fenilo (V) se puede hacer reaccionar con N-fenil-bis(trifluoro-metano-sulfonimida) en diclorometano en presencia de trietilamina para producir el derivado 3-trifluoro-metanosulfonil-oxi correspondiente. Éste se le hace reaccionar con benzofenona imina y 2,2-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo en presencia de carbonato de cesio y acetato de paladio (ll) calentando en tetrahidrofurano, para producir el derivado 3-difenil-metil-lidine-amino que es tratado posteriormente con ácido clorhídrico diluido en tetrahidrofurano para producir el intermediario 3-amino-fenil (II).
Los compuestos de la fórmula (IV) están disponibles sea por los métodos de la literatura o son preparados por procedimientos análogos usando materiales de partida fácilmente disponibles. Como, por ejemplo, preparación de fenoles 4-metil- o 4-n-propil sustituidos que tienen la fórmula general (IV) de 1-bromo-3-(1-metil-etoxi)benceno y N-etil-4-piperidona como se describe en las Preparaciones 43, 44 y luego, sea por las preparaciones 51, 52 y el intermediario proveniente de la preparación 53 para proporcionar el análogo 4-metil o, las preparaciones 65 a 67 para proporcionar en este momento el análogo del 4-N-propilo. También, los compuestos de la fórmula general (IV) en la que (X)_{n} es hidrógeno y R^{1} y R^{3} son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} como metilo o propilo, y R^{2} es hidrógeno pueden ser obtenidos en esta etapa a partir de 1-bromo-3-(1-metil-etoxi)benceno y N-etil-4-piperidona como se describe en las preparaciones 43 a 47. Los compuestos de la fórmula general (V) en la que (X)_{n} es hidrógeno puede ser convertido a compuestos de la fórmula general (V), en la que (X)_{n}, es alquilo C_{1}-C_{4} como metilo, por ejemplo, por el proceso esbozado en las preparaciones 71 a 73 de la presente invención. Por un proceso análogo al descrito para la cloración directa de los compuestos que tienen la fórmula general (I), los compuestos de la fórmula general (IV) en la que (X)_{n} es hidrógeno pueden ser convertido por compuestos de la fórmula general (IV) en la que (X)_{n} es un halógeno, como cloro, por el proceso esbozado en los ejemplos 155 a 157.
Los compuestos de la fórmula (III) típicamente son preparados del compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la que R^{3} es bencilo. Este es retirado por hidrogenación catalítica convencional para producir la piperidina no sustituida por N(III).
En algunos casos es posible introducir directamente sustituyentes adicionales en el compuesto de la fórmula (I). Tales sustituyentes adicionales se pueden obtener por las conversiones de los grupos (X)_{n}, Y^{1}, Y^{2}, R^{1} o R^{2} como se describe más adelante.
Así, por ejemplo, la cloración de un compuesto de la fórmula (I) en la que (X)_{n} es H se puede llevar a cabo por reacción con una solución de cloro en ácido acético para producir el compuesto correspondiente donde (X)_{n} sustituyente de cloro. Este proceso produce tanto los 4- y 6- sustituidos, como el producto 4,6-disustituido.
Por los métodos esbozados en los ejemplos respectivos se puede conseguir la conversión adicional del resto terminal del grupo Y^{1} en compuestos que tienen la fórmula general (I), en la que W es SO_{2} e Y^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, preferentemente un alquilo C_{1}-C_{3} sustituido por un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} como, por ejemplo, metoxi o un grupo ftalimido, o un grupo alcanoíloxi C_{2}-C_{6} como etoxi-carbonil-metano para los correspondientes compuestos alcohol, alquil-amina o amino-carbonilo 20, 18 y 22.
La conversión del grupo Y^{2} en compuestos que tienen la fórmula general (I) en la que Y^{2} es hidrógeno a compuestos en los que Y^{2} es un grupo alquilo se puede conseguir vía alquilación directa como se ilustra en los ejemplos 69 y 78 en la presente invención.
Por otra parte, los compuestos que tienen la fórmula general (I) en la que Y^{2} es un grupo alquilo se pueden preparar a partir de los compuestos de amina que tienen la fórmula general (II), en la que Y^{2} es hidrógeno por alquilación directa de la amina para proporcionar una amina alquilada, seguida por sulfonilación para proporcionar un compuesto de la fórmula general (I), como se ilustra en el Ejemplo 167 de la presente invención.
De forma semejante, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser convertidos por los correspondientes óxidos N- vía el tratamiento con un agente oxidante apropiado, como la solución de peróxido de hidrógeno acuosa, como se ilustra en los ejemplos 168 y 169 de la presente invención.
Como se puede prever, ciertos grupos R^{3} que tienen la fórmula general ZBNR^{4} R^{5} pueden ser transformados para constituir grupos diferentes del de la fórmula general ZBNR^{4}R^{5}, como por ejemplo la reducción de una amida de un grupo amida a un grupo amina, como ilustra más adelante el Ejemplo 51.
Los procedimientos anteriores se pueden adaptar como apropiados a los reactantes especiales y los grupos involucrados, y otras variantes serán evidentes para el químico experto por referencia a los libros de texto usuales y a los ejemplos proporcionados más adelante para lograr que se preparen todos los compuestos de la fórmula (I).
Como un proceso alternativo, se puede usar el procedimiento indicado en el Esquema 2 para preparar los compuestos de la fórmula (II):
Esquema 2
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en la que Y^{1}, Y^{2}, W, R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente y en la que cada un Ar es un grupo fenilo sustituido por un grupo adicional L, en el que L es un grupo bromo, yodo o -NO_{2}, o -OR^{15}, en la que R^{15} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y en la que Ar es opcionalmente sustituido por uno o más grupos (X)_{n}, como se definieron anteriormente con la condición de que (X)_{n} no sea un grupo bromo o yodo; en el que R^{3} sea un grupo alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o ramificada, preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo bencilo, y en la que dicho grupo alquilo C_{1}-C_{10} se pueda sustituir por uno o más sustituyentes seleccionado entre: arilo, preferentemente fenilo; o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, preferentemente cicloalquilo C_{5}-C_{6}.
En el esquema 2, la cetona de partida se hace reaccionar con un compuesto fosfonato de la fórmula general: (R^{10}O)_{2}P(O)CHR^{2}R^{11} en la que R^{10} = alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo o etilo, R^{2} es como se definió antes en la presente invención y es preferentemente un grupo metilo, R^{11} = CO_{2}R^{12} en la que R^{12} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente etilo, y una base de metal alcalino fuerte como butil-litio, sodamida, hidruro de sodio, alcóxido de sodio y preferentemente t-butóxido de potasio, y, un disolvente orgánico relativamente inerte como una mezcla de tolueno/tetrahidrofurano (THF), éter, o preferentemente, tolueno, para proporcionar una mezcla de isómeros trans- cis- y el compuesto éster \alpha,\beta insaturado de la fórmula general (VII).
Los isómeros cis- y trans- de los compuestos que tienen la fórmula general (VII) se pueden tanto aislar, purificar y/o separar en esta etapa, o si se prefiere en este momento, aislar sin purificación y reducir con un agente reductor, hidruro de metal adecuado, preferentemente un agente reductor hidruro de aluminio, y especialmente hidruro de diiso-butil-aluminio en presencia de un solvente inerte adecuado como es tolueno, THF, una mezcla THF/heptano o preferentemente una mezcla THF/hexano a bajas temperaturas, en el intervalo desde -78ºC a +70ºC, preferentemente -78ºC- +20ºC, para producir una mezcla de isómeros cis- y trans- de alcoholes que tienen la fórmula general (VIII).
Estos isómeros de compuestos que tienen la fórmula general (VIII) pueden ser separados y purificados en esta etapa. Sin embargo, se prefiere en la presente invención aislar la mezcla de isómeros y hacer reaccionar esta mezcla de alcoholes sin purificar con un compuesto de la fórmula: MeC(OR^{13})_{3} en la que R^{13} es alquilo C_{1}-C_{4} o arilo y es preferentemente metilo para dar de intermediario un éster orto de la fórmula general (VIIIa)
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el que se puede tanto calentar en ausencia de disolvente o, preferentemente calentar con un disolvente hidrocarbonato de alta temperatura de ebullición, como xileno o preferentemente éter de petróleo (140-160) o nonano a temperaturas elevadas, preferentemente 140ºC a 160ºC para proporcionar un compuesto éster que tiene la fórmula general (IX).
La conversión de compuestos éster que tengan la fórmula general (IX) a compuestos de la fórmula general (X) se lleva a cabo vía hidrólisis alcalina con una base apropiada como hidróxido de litio, hidróxido de potasio o preferentemente hidróxido de sodio en un disolvente alcohólico acuoso como metanol, etanol acuosos o preferentemente alcohol isopropílico acuoso seguido por un tratamiento ácido. La mezcla racémica de enantiómeros (R)- y (S)- de ácidos que tienen la fórmula general (X) se puede resolver sea en esta etapa, como se detalla, más adelante en la presente solicitud, o haciéndola reaccionar aún más como una mezcla racémica.
La hidroboración del enlace doble y la reducción concomitante del grupo ácido seguido por el tratamiento oxidativo de compuestos que tienen la fórmula general (X) aporta una mezcla de dioles que tienen la fórmula general (I). Los agentes hidroborantes y reductores apropiados incluyen borano/tetrahidropirano, éter de borano/dietil, borano/dioxano, borano/tolueno y preferentemente un complejo de diborano/tetrahidrofurano generado in situ a partir de boro-hidruro de sodio y complejo de tri-fluoruro de boro/tetrahidrofurano. El tratamiento oxidativo se puede llevar a cabo usando hidróxido de sodio en presencia de peróxido de hidrógeno, perborato de sodio o percarbonato de sodio, preferentemente acuosos. La separación de la mezcla de diaestéreomeros de dioles que tienen la fórmula general (I) se puede lograr sea por las técnicas de recristalización o por flash cromatografía de columna en gel de sílice con un disolvente apropiado, como acetato de etilo en tolueno. La proporción de disolventes utilizados será dependiente de la mezcla particular de dioles y el tipo de sílice, y tal determinación estará dentro de los medios corrientes con que cuenta el químico experto. Los grupos hidroxilo en compuestos que tienen la fórmula general (XI) son activados para lograr que los grupos (L' y L'') salientes adecuados aporten compuestos que tengan fórmula general (XII) vía tratamiento con un alquilo o sulfonil-halógeno o anhídrido de arilo de la fórmula R^{14}SO_{2}Hal en la que R^{14} es fenilo, 4-metil-fenilo, alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente etilo o metilo, y en la que Hal es cloro, yodo, flúor o bromo, preferentemente cloro, en presencia de uno o más equivalentes de una amina básica como son la piridina, trimetilamina, tri-propil-amina o preferentemente trietilamina y un solvente adecuado como es diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo o preferentemente tolueno, o en la que L' y L'' cada una se seleccionan independientemente entre los halógenos como son cloro, bromo o yodo, y en la que tales dihalo derivados son formados por reacción con un adecuado agente halogenante como es el cloruro de tionilo.
La ciclación del compuesto (XII) para formar un compuesto que tiene la fórmula general (XIII) se logra vía el tratamiento con una amina primaria de la fórmula R^{3}NH_{2} en la que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{10}, en la que dicho alquilo C_{1}-C_{10} se puede sustituir por uno o más sustituyentes seleccionado entre: arilo, preferentemente fenilo; cicloalquilo C_{3}-C_{8}, preferentemente ciclohexilo; y en la que R^{3}NH_{2} más preferente es la n-hexil-amina. La reacción se puede llevar a cabo como una reacción de una fase sola con un exceso de R^{3}NH_{2} en un disolvente orgánico inerte como tolueno, o, más preferentemente, como un sistema de reacción de 2 fases con la base, que es preferentemente inorgánica, y, opcionalmente acuosa, como carbonato de sodio, y un disolvente orgánico inerte (otro diferente a R^{3}NH_{2}) como tolueno y en el que dicha base está preferentemente presente en un nivel equivalente molar den un nivel equivalente por lo menos 2:1 el compuesto que tiene la fórmula general (XII).
La conversión de compuestos que tienen la fórmula general (XIII), en la que L es bromo o yodo a compuestos que tienen fórmula general (II) puede ser lograda vía la reacción con benzofenona imina y una fuente adecuada de paladio como es diacetato de paladio y un ligando, para el paladio, como es (R)-(+)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo ((R)-(+)-BINAP)), o (S)-(-)-BINAP, o una mezcla de (R)-(+)- y (S)-(-)-BINAP en presencia de una base de la fórmula MOR (en la que M es un metal alcalino y R es un alquilo terciario) como es el butóxido terciario de sodio y un adecuado solvente como es THF o tolueno, o un carbonato de metal alcalino como carbonato de cesio, en THF o dioxano como solvente. Tal reacción proporciona un compuesto intermediario de la fórmula general (XIV) que es tratado con un ácido mineral, como el ácido clorhídrico diluido, y opcionalmente, caliente, para proporcionar una amina de la fórmula general (II).
La conversión de compuestos que tienen la fórmula general (XIII) en la que L es -NO_{2} a compuestos de la fórmula general (II) se puede conseguir sea vía hidrogenación con un catalizador apropiado como paladio al 10% sobre carbón, o, usar hierro elemental o polvo de hierro y cloruro de calcio en etanol acuoso.
La conversión de compuestos que tienen la fórmula general (XIII) en la que L es -OR^{15}, en la que R^{15} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente isopropilo a compuestos de la fórmula general (II) se puede conseguir en primer lugar vía la conversión del alcohol vía hidrólisis ácida seguida por la conversión a tri-fluoro-metil-sulfonato de la fórmula general (XXV) como se detalla de aquí en adelante y el tratamiento siguiente en la presente invención con benzofenona imina, una fuente apropiada de paladio y un ligando, seguida por hidrólisis ácida de la imina de la fórmula general (XIV) a fin de proporcionar un compuesto de la fórmula general (II) tal como se detalló anteriormente.
La conversión de compuestos que tienen la fórmula general (II) a los compuestos deseados de la fórmula general (I) se puede lograr a través de los métodos detallados en la presente invención.
Un proceso preferente, en el que R^{1}, R^{2} y R^{13} son metilo, L es bromo o yodo, Y^{1} es metano, etano o propano y R^{3} se selecciona entre: N-hexilo, N-(5-metil-hexil), N-bencilo, N-(3-fenil-propil), N-(2-(3-metil-fenil)etilo), N-(2-(2-metil-fenil)etilo) o N-(3-(2-metil-fenil)propil) y R^{12} es etilo, y (X)_{n} es hidrógeno, se ilustra en el Esquema 3.
Esquema 3
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El proceso ilustrado en el Esquema 3 con 3-bromo-acetofenona, o 3-yodo-acetofenona, y la reacción con (EtO)_{2}P(O)CHMeCO_{2}Et en presencia del butóxido terciario de potasio proporciona el éster de la fórmula (XV). Este luego se hace reaccionar con hidruro de diiso-butil-aluminio (DIBAL-H) en una mezcla de disolvente de tetrahidrofurano/hexano a baja temperatura para proporcionar el alcohol de la fórmula (XVI). La reacción de este producto con MeC(OMe)_{3} proporciona un producto intermedio (XVII), que en general no se aísla, y cual posteriormente se reordena in situ mientras se calienta a 140-160ºC en un disolvente hidrocarbonado de alta temperatura de ebullición para proporcionar el compuesto (XVIII). La hidrólisis alcalina de este material seguida por el tratamiento ácido proporciona el compuesto ácido carboxílico (XIX). La reducción del grupo ácido sobre (XIX) con la hidroboración concomitante del grupo alqueno, preferentemente con borano en tetrahidrofurano, y tratamiento oxidativo siguiente, preferentemente con sodio percarbonato proporciona el diol (XX). Los grupos hidroxilo en el diol (XX) son activados para permitir que los grupos salientes apropiado (L' y L''), tal como se describió previamente, proporcionen el compuesto disustituido (XXI). El compuesto (XXI) deseado es sometido a reflujo luego con hexil-amina, carbonato de sodio acuoso y tolueno para proporcionar el compuesto piperidina N-hexil-4-sustituida (XXII). Este material (XXII) es posteriormente transformado en una amina, en primer lugar, por el tratamiento con benzofenona imina, butóxido terciario de sodio, BINAP y diacetato de paladio para proporcionar la imina intermediaria (XXIIa) que es posteriormente transformada in situ en amina (XXIII) por la hidrólisis ácida con ácido clorhídrico acuoso. El material deseado (XXIV) se puede formar entonces como base libre vía el tratamiento de la amina (XXIII) con el cloruro de metano sulfonilo, trietilamina en tolueno o como una sal vía el tratamiento siguiente con un ácido apropiado como el ácido (+) o (-)-canfor-sulfónico. Esta conversión final se puede llevar a cabo a temperatura ambiente durante un período prolongado (hasta algunos días) o más breve de una vez a temperaturas elevadas.
Como se detalló antes en la presente solicitud, los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros y diaestéreo isómeros. La separación de los isómeros individuales a partir de mezclas de isómeros puede ocurrir al final del proceso, o en etapas relevantes durante todo el proceso como se desee por el químico individual. Tal separación se puede efectuar usando técnicas usuales, como se conoce en la técnica.
Por ejemplo, en las secuencias de reacción ilustradas en los Esquemas 2, 3 y 4 durante la síntesis no es necesaria la separación de la mezcla de isómeros geométricos cis y trans de los compuestos que tienen las fórmulas generales (VII), (VIII), (XV) y (XVI). Sin embargo, tal separación se puede efectuar usando técnicas cromatográficas usuales.
La mezcla de enantiómeros que tienen la fórmula general (X) o (XIX) se puede efectuar usando una amina quiral. Aminas quirales apropiadas incluyen: cinconidina, cinconina, (S)-(-)-(1-naftil)etilamina, (S)-(+)-(1-naftil)etilamina o preferentemente (S)-(+)-ciclohexil-etilamina. Los compuestos son resueltos vía la formación de una mezcla de diaestéreomeros de sales de amina que pueden ser separadas vía recristalización en un disolvente apropiado como preferentemente butanona, isopropanol y acetona. Las sales separadas de aminas, por lo tanto, pueden luego ser purificadas aún más por recristalización y/o tratadas con ácido, como el ácido clorhídrico, para aportar las formas (+) y (-) separadas del ácido que tiene las fórmulas generales (X) y (XIX).
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en las que el compuesto que tiene la fórmula general (X) en la que R^{1} y R^{2} son grupos metilo y L es bromo y n es cero, la solución con (S)-(+)-ciclohexil-etilamina proporciona los compuestos (+) en una proporción de 95:5. El uso de (S)-(-)-ciclohexil-etilamina de proporciona los compuestos (-) en una proporción de 95:5.
En las secuencias de reacción ilustradas en los Esquemas 2, 3 y 4, por las técnicas cromatográficas usuales se puede conseguir la separación de la mezcla de cis- y trans- diaestéreo-isómeros de los compuestos que tienen las fórmulas generales (I), (II), (XI), (XII), (XIII), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) y (XXIV), en los que la mezcla enantiomérica ha sido separada antes, como se detalló previamente, o se puede conseguir por recristalización de un disolvente apropiado para proporcionar el isómero cis o trans requerido con una pureza diaestereomérica mayor que 50:50, preferentemente 70:30 más preferentemente 80:20 y más preferentemente 95:5. Por ejemplo, una mezcla de diaestéreo-isómeros de compuestos de la fórmula (XXXI), preparados a partir del enantiómero (+) del compuesto que tiene la fórmula general (I) en la que R^{1} y R_{2} son grupos de metilo y L es bromo y n es cero, se separaron por cromatografía en sílice para proporcionar el isómero trans-dimetilo como un solo (+) enantiómero con una pureza diaestereomérica mayor que 95%.
Sin embargo, si no se realiza separación alguna durante el proceso (como se describe en los Esquemas 2 a 4) que entonces se puede usar la HPLC de fase quiral para aislar los diversos compuestos, i.e., compuestos finales que tienen las fórmulas generales (I) o (XXIV). Preferidos para el uso en la presente invención son los isómeros trans- dimetil.
En un proceso alternativo adicional, sobre la base del procedimiento mostrado en el esquema 2, el grupo arilo de partida podría tener la fórmula general (XXV):
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en la que R^{15} = alquilo C_{1}-C_{4}, y (X)_{n} son como se definieron previamente en la presente invención.
Este material se puede convertir al éster correspondiente de la fórmula general (VII) y luego a una piperidina de la fórmula general (XIII), en la que L es OR^{15}, como se detalla en los esquemas 2 y 3. La conversión es al alcohol vía hidrólisis ácida seguida por la conversión para el trifluro-metil-sulfonato (triflate) de la fórmula general (XXVI) como se detalló previamente.
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en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se les define para los compuestos de la fórmula general (I).
Los compuestos que tienen la fórmula general (XXVI) pueden ser convertidos a aminas que tienen la fórmula (11) vía la reacción con una fuente de paladio como se ha detallado en lo expuesto anteriormente para compuestos que tienen la fórmula general (XIII).
Los procesos ilustrados en esta solicitud según la presente invención para la preparación de compuestos que tienen la fórmula general (I), en la que el grupo N (Y^{1})(WY^{2}) está en posición meta se pueden aplicar en forma análoga para preparar compuestos que tengan la fórmula general (I), en la que el grupo N(Y^{1})(WY^{2}) está en orto o para posiciones.
Será apreciado que donde los procesos según la presente invención para la preparación de compuestos que tengan las fórmulas generales (I) y (XXIV) como se ha definido en la presente invención dan lugar compuestos intermedios, estos compuestos intermedios proporcionan las realizaciones adicionales de la presente invención.
Por lo tanto, según un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan compuestos intermedios que tienen las fórmulas generales (II), (IIa), (III), (IIIa), (VI), (VIa), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII) (XXIIa) y (XXIII) como se ilustra en los Esquemas 1, 2 y 3, y como se describe y define en todo lo expuesto anteriormente.
Será evidente para los expertos en la técnica que los grupos funcionales delicados pueden necesitar ser protegidos y desprotegidos durante la síntesis de un compuesto de la presente invención.
Esto se puede conseguir por las técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en "Protecting groups in Organic Synthesis" T.W. Greene y P G M Wuts, John Wiley y Sons Inc.
Será apreciado por los expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos de compuestos de la fórmula (I), que se pueden haber hecho previamente antes de la deprotección final, podrían no poseer actividad farmacológica como tales, pero pueden, en ciertos ejemplos, ser administrados de forma oral o parenteral y en lo adelante metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de la presente invención que sean farmacológicamente activos. Tales derivados pueden ser descritos como "Profármacos", por lo tanto, los compuestos adicionales de la fórmula (I) pueden actuar como profármacos de otros compuestos de la fórmula (I).
Será apreciado por los expertos en la técnica, que ciertos restos, conocidos por los expertos en la técnica aún más como "profármacos", por ejemplo, como se describe en el "Prodrugs Design" por H Bundgaar, Elsevier, 1985, se pueden ubicar en funcionalidades apropiadas cuando tales funcionalidades estén presentes dentro de los compuestos de la fórmula (I).
Todos los derivados protegidos, y profármacos de compuestos de las fórmulas (I), (II), (XXIII) y (XXIV) son incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Aunque sea posible administrar un compuesto de la presente invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos serán preferentemente empleados en forma de una formulación farmacéutica o veterinaria que comprenda un portador diluyente o excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico o veterinario, y un compuesto de la presente invención. Tales composiciones contendrán desde 0,1% en peso hasta 90,0 por ciento en peso del ingrediente activo.
Los métodos por los que los compuestos se pueden administrar para uso veterinario incluyen la administración oral junto a cápsula, bolo, pastilla o papilla, administración tópica como un ungüento, vertido, dosis exacta, declive, spray, mus, champú, collar o formulación de polvos o, por otra parte, se pueden administrar por inyección (por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa), o como un implante.
Tales formulaciones se preparan de una manera convencional en conformidad con la práctica veterinaria usual, por lo tanto, cápsulas, bolos o pastillas se podrían preparar mezclando el ingrediente activo con un diluyente finamente dividido apropiado o portador conteniendo adicionalmente un agente de desintegración y/o aglutinante como almidón, lactosa, polvos de talco o estereato de magnesio, etc. Dosis embebidas orales se pueden preparar disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un medio apropiado. Las formulaciones podrían estar preparadas en forma de dosis de suministro exacto disolviendo el ingrediente activo en un vehículo portador líquido aceptable como digol de butilo, parafina líquida o un éster no volátil, opcionalmente con la adición de un componente volátil como propan-2-ol. Por otra parte, las formulaciones de vertido exacto o spray pueden ser preparadas por encapsulación, para dejar un residuo del agente activo sobre la superficie del animal. Las formulaciones inyectables podrían se preparadas en forma de una solución estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Los portadores líquidos aceptables incluyen aceites vegetales como aceite de ajonjolí, glicéridos como tri-acetina; ésteres como benzoato de bencilo, miristrato de isopropilo y derivados de ácidos grasos de propilenglicol, así como disolventes orgánicos como pirrolidina-2-ona y glicerol-formal. Las formulaciones son preparadas por solución o suspensión del ingrediente activo en el portador líquido de forma tal que la formulación final contenga desde 0,1 a 10% en peso del ingrediente activo.
Estas formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo contenido allí, dependiendo de la clase de animal que debe ser tratado, la gravedad y el tipo de infección y del peso del cuerpo del animal. Para administración parenteral, tópica y oral, los típicos intervalos de dosis de ingrediente activo son 0,01 a 100 mg por kg de peso del cuerpo del animal. Preferentemente el intervalo es 0,1 a 10 mg por kg.
Las composiciones son formuladas preferentemente en forma de dosis unitarias, cada dosis conteniendo aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, más generalmente aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg del ingrediente activo. El término "Forma de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas para dosis unitarias destinadas a sujetos humanos y otros mamíferos, a cada unidad que contiene una cantidad predeterminada del material activo calculada para causar el efecto terapéutico deseado, en asociación con un portador apropiado para uso desde un punto de vista farmacéutico o veterinario, los compuestos de la presente invención son de valor especial para tratar prurito en animales domésticos como gatos, perros y caballos. Por lo tanto, la presente invención también proporciona una formulación veterinaria que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se definió anteriormente, con un diluyente o portador aceptable veterinario. Tales formulaciones incluyen pastillas (incluyendo pastillas para paladeo), ungüentos, en particular formulaciones de vertido. Las formulaciones exactas, los declives, spray, mus, champú, collar y formulaciones en polvos. Las formas de dosis aceptables adicionales incluyen, para ejemplo, cápsulas, bolos o embebidas.
Como una alternativa para animales y para este propósito un aditivo de forraje concentrado o premezclado pueden estar destinados para mezclar con el forraje normal de los animales.
Para uso humano, los compuestos son administrados como una formulación farmacéutica que contenga al ingrediente activo con un diluyente o portador aceptable farmacéutico. Tales compuestos incluyen pastillas convencionales, preparaciones en cápsulas y ungüentos que son formulados de conformidad con la práctica farmacéutica usual.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados individual o conjuntamente con uno o más agentes usados en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad, o en la reducción o supresión de los síntomas. Ejemplos de tales agentes (que se proporcionan de modo ilustrativo y no deben ser interpretados como restrictivos) incluyen antiparasitarios, por ejemplo, fipronil, lufenuron, imidacloprid, avermectinas (por ejemplo, abamectina, ivermectina, doramectina), milbemicinas, organofosfatos, piréticos; antihistamínicos, por ejemplo, chorfeniramina, trimeprazina, difenhidramina, doxilamina; antimicóticos, p. ej., fluconazol, ketoconazol, itraconazol, griseofulvina, amfotericina B; bactericidas, por ejemplo, enrofloxacina, marbofloxacina, ampicilina, amoxicilina; antiinflamatorios, p. ej., prednisolona, betametasona, dexametasona, carprofeno, ketoprofeno; suplementos dietéticos, por ejemplo, ácido gama-linóleico y emolientes.
La presente invención también proporciona un método de tratar el prurito, en un ser humano o animal que comprende administrar una cantidad eficaz terapéutica o profilácticamente de un compuesto de la fórmula I, como se definió anteriormente o una sal suya aceptable desde un punto de vista farmacéutico o veterinario.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de las preparaciones de compuestos típicos de la presente invención.
Los puntos de fusión fueron determinados usando un aparatos de punto de fusión Gallenkamp y son sin corregir.
Los datos espectrales de resonancia magnética nuclear (NMR) fueron obtenidos usando un espectrómetro Varian Unity 300 ó 400 Spectrometer, o Bruker AC300 o AM300 Spectrometer, los desplazamientos químicos observados (\delta) son consecuentes con las estructuras propuestas.
Los datos de espectroscopía de masas (MS, por las siglas de su expresión inglesa, Mass Spectrometry) se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Mat. TSQ 7000, Finnigan Navigator Fisons Instruments Trio 1000 o espectrómetro Micromass Platform LC Spectrometer. Los iones calculados y observados se refieren a la composición isotópica de la masa inferior.
HPLC significa cromatografía líquido de gran rendimiento.
Temperatura ambiente significa de 20 a 25ºC.
Los compuestos preparados como se detallan en los Ejemplos y las Preparaciones se han nombrado como derivados de 4-fenilpiperidina. Se han usado la nomenclatura y reglas IUPAC para describir los sustituyentes al respecto.
Actividad biológica
Los compuestos de la presente invención se valoran en su actividad como agentes antiprurito midiendo su habilidad de impedir comportamiento del marcado de la pata trasera producido en ratas por la administración de un conocido agente pruritogénico. Estos estudios están basados en el procedimiento descrito por Berendsen y Broekkamp en European Journal of Pharmacology, 1991, 194, 201. El ensayo se lleva a cabo de la siguiente manera:
Las ratas machos Wistar (de aproximadamente 150 g de peso corporal) se infectan con un pruritogénico por inyección subcutánea de cloruro de 5-metoxi-triptamina (4 mg/ 3 ml/kg) disuelto en suero fisiológico salino en el pescuezo del cuello. A esta dosis se obtuvo una reacción constante y cuantificable de marcado de la pata trasera hasta de 90 minutos.
El compuesto de ensayo es administrado a los animales de prueba por inyección subcutánea en una formulación acuosa de micelas. El compuesto de ensayo es preparado de la siguiente manera. El compuesto se disuelve en un vehículo (composición % v/v, glicerol-formal, 24; alcohol bencílico 1,5, Tween 80, 17; y agua purificada para un total de 100), luego siete partes de agua purificada se añaden a tres partes del vehículo anteriores para dar la formulación acuosa de micelas. Los compuestos pueden ser administrados antes o posterior a la infección, o se puede administrar al mismo tiempo que la infección pruritogénica.
Después de que la infección pruritogénica haya sido administrada, se anota el marcado de la pata trasera para cada animal por la presencia o ausencia de las marcas durante intervalos cada 30 segundo con las anotaciones de 1 ó 0 respectivamente. El puntaje para cada animal se suma después de 25 minutos (puntaje máximo 50). La eficacia de los compuestos se valora por su habilidad de reducir significativamente el puntaje en grupos tratados en comparación con el grupo de control.
Los compuestos según la presente invención, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 101, demostraron actividad antiprurito cuando se evaluaron de conformidad con el procedimiento anterior.
La actividad antiprurito también se demostró en perros que sufrían de prurito inducido por pulgas. La administración por la inyección subcutánea o gavaje a niveles de dosis de 1-10 mg/kg resultó en una reducción rápida y sostenida en el comportamiento del prurito como el rascado, frotamiento y lamedura.
Ejemplos Ejemplo 1 (\pm)-N-hexil-4-(3-(2-hidroxi-2-metil-propanoíl-amino)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-(1-carbamoíl-1-metil-etoxi)fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación; 2, 13.13 g, 35 mmol) en N-metil-pirrolidinona (175 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral, 4 g, 100 mmol) en cuatro partes durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se calentó a 170ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, vertió cuidadosamente en agua (200 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 150 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para aportar el compuesto del título como un aceite naranja (12,9 g, 98%) que se usó sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 1 H), 7,05-7,55 (m, 4H), 8,75 (br. s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 375,4; de C_{23}H_{38}N_{2}O_{2} + H requiere 375,3.
Ejemplo 2 (\pm)-4-(3-acetilamino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 57 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (1,6 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (0,4 ml) seguido por goteo de cloruro de acetilo (16 ml, 0,22 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para aportar el producto crudo, que se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (6 g) con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro marrón (60 mg, 92%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,15 (s, 3H), 2,3 (m 4H), 2 5 (m, 2H), 2,8 (m, 1 H), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 331,6; de C_{21}H_{34}N_{2}O + H requiere 331,3.
Ejemplo 3 (\pm)-N-Hexil-4-(3-metano-carbamoíl-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (5 de preparación, 70 mg, 0,243 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (0,5 ml) seguido por goteo de cloroformato de metilo (21 ml, 0,267 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para aportar el producto crudo que se purificó por cromatografía de en columna de sílice (6 g), con elución de acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (35 mg, 42%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,95 (m, 1 H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,75 (m, 1 H), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 347,1; de C_{21}H_{34}N_{2}O_{2} + H requiere 347,3.
Ejemplo 4 (\pm)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 7,5 g, 26 mmol) en piridina (75 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo cloruro de metano-sulfonilo (2,7 ml, 35 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió hielo (100 g) y, después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío a 80ºC para aportar el producto crudo que se purificó por elución con cromatografía de columna de sílice (150 g) con acetato de etilo:hexano:0.880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite dorado (7,81 g, 82%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7, 4 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 367,3; C_{20}H_{34}N_{2}O_{2}S + H requiere 367,2.
Ejemplo 5 Resolución de los enantiómeros de (\pm)-N-hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
Los enantiómeros de (\pm)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 4) se separaron por HPLC preparativa en una columna AD de Quiralpak^{TM}, de 25 cm. x 2,0 cm.; circulación 9,0 ml/ min^{-1}, empleando detección por U.V. a 220 nm; eluato:hexano:propan-2-ol (95,5) + dietilamina 0,5% (v/v).
La pureza enantiomérica se determinó usando una columna AD Quiralpak^{TM} de 25 cm. x 4,6 mm; circulación 1,0 ml.min^{-1}; empleando detección UV en 254 y 220 nm; eluato:hexano:propan-2-ol (95,5) + dietilamina 0,5% (v/v).
La fracción 1 dio al (+)-enantiómero [\alpha]_{D} + 49,01 (c 1,00 en MeOH).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 9H), 2,0 (m, 1 H), 2,4 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 367,3; C_{20}H_{34}N_{2}O_{2}S + H requiere 367,2.
La fracción 2 dio al (-)-enantiómero [\alpha]_{D}-43,88 (c1,29 en MeOH).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 9H), 2,0 (m, 1 H), 2,4 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 367,3; C_{20}H_{34}N_{2}O_{2}S + H requiere 367,2.
Ejemplo 6 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-dimetil-fosfinoíl-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 100 mg, 0,26 mmol) y trietilamina (2,6 ml) en diclorometano seco (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo una solución de cloruro de dimetil-fosfínico (234 mg, 0,154 mmol) en diclorometano seco (2 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (3 g), por elución con éter dietílico:hexano:0,880 amoníaco (80:20:1), luego una elución de gradiente de acetato de etilo:metanol:0,880 amoníaco (100:0:1 a 99:1:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (38 mg, 40%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,0 (s, 1 H), 2,1-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1 H), 4,85 (d, 1 H), 6,8-7,2 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 365,0; C_{21}H_{37}N_{2}OP + H requiere 365,3.
Ejemplo 7 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-dimetil-tiofosfinoíl-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 100 mg, 0,26 mmol) en piridina seca (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de dimetil-fosfino-tióico por goteo (51 mg, 0,4 mmol) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (4 x 20 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}) y se concentró al vacío a 60ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa, por elución con éter dietílico:hexano:0,880 amoníaco (75:25:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (38 mg, 40%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,7 (m, 1 H), 1,95 (m, 6H), 2,85 (m, 1 H), 4,7 (br.s, 1 H), 6,8-7,25 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [M+] 381,2; C_{21}H_{37}N_{2}PS + H requiere 381,2.
Ejemplo 8 (\pm)-4-(3-Etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 30 mg, 0,1 mmol) en piridina (0,6 ml) en nitrógeno a 0ºC se añadió cloruro de etano-sulfonilo (14 ml, 0,15 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche, se añadió hielo (1 ml) y, después de 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml) y diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro marrón (23 mg, 58%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1 H), 3,1 (q, 2H), 5,2-5,8 (br.s, 1 H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [M^{+}] 381,3; C_{21}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 381,3.
Ejemplo 9 Resolución de los enantiómeros de (\pm)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
Los enantiómeros de (\pm)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 8) se separaron por HPLC preparativa sobre una columna Quiralpak^{TM} AS, 25 cm x 2,0 cm; Circulación: 10,0 ml min.^{-1}; empleando detección por U.V. a 220 nm; eluato hexano:propan-2-ol:dietilamina (95:5:0,5).
La pureza enantiomérica se determinó usando una columna Quiralpak^{TM} AS 25 cm x 0,46 mm; circulación 1,0 ml.min^{-1}; empleando detección por UV a 220 nm; eluato:hexano:propan-2-ol:dietilamina (95:5:0,5).
La fracción 1 dio al (-)-enantiómero [\alpha]_{D} -51,48 (c 5,39 en MeOH).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,3 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 381,0; C_{21}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 381,3.
La fracción 2 dio al (+)-enantiómero [\alpha]_{D} 53,25 (c 5,39 en MeOH).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,3 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 381,1; C_{21}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 381,3.
Ejemplo 10 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-n-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 36,9 mg, 0,13 mmol) en piridina (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo cloruro de n-propano-sulfonilo (22 ml, 0,19 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 3 días antes de hidrolizarla con hielo (5 g). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g), elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (39 mg; 73%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,0 (t, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1 H), 3,05 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 395,2; C_{22}H_{38}N_{2}O_{2}S + H requiere 395,3.
Ejemplo 11 (\pm)-4-(3-N-Butano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 37,8 mg, 0,13 mmol) en piridina (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo de cloruro n-butano-sulfonilo (26 ml, 0,20 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 3 días antes de hidrolizarla con hielo (5 g). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml) y los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (60:40:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (51 mg, 95%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,6 (m, 8H), 2,8 (m, 1 H), 3,05 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 409,2; C_{23}H_{40}N_{2}O_{2}S + H requiere 409,3.
Ejemplo 12 (\pm)-4-(3-N-Heptano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 50 mg, 0,175 mmol) en piridina (1 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo cloruro de n-heptano-sulfonilo (preparación 6, 69 mg, 0,35 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió hielo (1 g) y, después de 30 minutos, se añadió aproximadamente 3 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio acuosa. La mezcla se concentró al vacío y el residuo purificado por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución con dicloro-metano. El residuo se disolvió en hexano, filtro y el filtro se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se añadió ácido clorhídrico 1 M en exceso en éter dietílico y el precipitado se filtró y lavado con éter. El sólido se disolvió en diclorometano, se añadió un exceso de 0,880 de amoníaco, y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en hexano, filtro y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite (20 mg, 25%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
Ejemplo 13 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(2-metiletano)-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 30 mg, 0,1 mmol) en piridina (0,6 ml) a 0ºC en nitrógeno se añadió por goteo de cloruro de isopropil-sulfonilo (17 ml, 0,15 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió hielo (1 ml) y, después de 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml) y diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro marrón (25 mg, 61%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,5 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 7,0-7,3 (m, 4H),
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 395,3; C_{22}H_{38}N_{2}O_{2}S + H requiere 395,3.
Ejemplo 14 (\pm)-4-(3-ciclohexanosulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 30 mg, 0,10 mmol) en piridina (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de ciclohexano-sulfonilo (M.S. Kharasch y A.T. Read, J. Am. Chem. Soc., 1939, 61 3089), (30 mg, 0,16 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 18 h antes de hidrolizarla con hielo (5 g). La mezcla de reacción se concentró al vacío a 80ºC y el residuo se tomó en diclorometano (20 ml), lavado con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) se secó (Na_{2}SO_{4}), filtro y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) por elución con acetato de etilo:0,880 amoníaco (99.8:0.2) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (13 mg, 29%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,9 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,9-3,0 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 435,3; C_{25}H_{42}N_{2}O_{2}S + H requiere 435,3.
Ejemplo 15 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-trifluoro-metano-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 40,4 mg, 0,14 mmol) en piridina (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo de cloruro de trifluoro-metano-sulfonilo (23 ml, 0,21 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 3 días. Hielo (5 g) se añadió y, después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (5 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y se concentró al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) por elución con metanol dicloro-metano:0,880 amoníaco (5:95:1) para dar el compuesto del título como un sólido cremoso (5 mg, 8%).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 421,0; C_{20}H_{31}F_{3}N_{2}O_{2}S + H requiere 421,2.
Ejemplo 16 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(2,2,2-trifluoroetano-sulfonil-amino)fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 37,4 mg, 0,13 mmol) en piridina (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo cloruro de 2,2,2 trifluoro-etano-sulfonilo (15 ml, 0,20 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 3 días antes de hidrolizarla con hielo (5 g). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml), y los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (15 mg, 27%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,6 (m, 8H), 2,8 (m, 1 H), 3,05 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 435,4; C_{21}H_{33}F_{3}N_{2}O_{2}S + H requiere 435,2.
Ejemplo 17 (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3(2-ftalimido-1-etano-sulfonil-amino)fenil)piperidina
A una solución de cloruro de 2-ftalimido-etano-sulfonilo (R. Winterbottom et al, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 1393), (200 mg, 0,73 mmol) en piridina (1 ml) en agitación a temperatura ambiente se añadió rápidamente (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 150 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo fue preabsorbido en gel de sílice y purificado por cromatografía en columna de sílice por elución con acetato de etilo:0,880 amoníaco (100:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (230 mg, 84%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,77 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,22-1,64 (m, 12H), 1,98 (m, 1 H), 2,20-2,60 (m, 6H), 2,80 (m, 1 H), 3,42 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
MS (Termospray): M/Z [M^{+}H^{+}] 526,6; C_{29}H_{39}N_{3}O_{4}S + H requiere 526,3.
Ejemplo 18 3,4-(\pm)-4-(3(2-Amino-1-etano-sulfonil-amino)fenil)-N-hexil-trans-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3(2-ftalimido-1-etano-sulfonil-amino)fenil)piperidina (Ejemplo 17, 200 mg, 0,38 mmol) en etanol absoluto (3 ml) se añadió monohidrato de hidracina (19 mg, 0,38 mmol) en etanol absoluto (1 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 h 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar y el precipitado fue retirado por filtración y lavado totalmente con etanol. El filtro se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice por elución con acetato de etilo:metanol:0,880 amoníaco (80:20:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (80 mg, 53%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,78 (d, 3H), 0,88 (t, 3H), 1,22-1,64 (m, 12H), 2,00 (m, 1 H), 2,20-2,62 (m, 6H), 2,82 (m, 1 H), 3,10-3,24 (m, 4H), 3,50 (s ancho, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (s, 1 H), 7,26 (t, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [M+H+] 396,5; C_{21}H_{37}N_{3}O_{2}S + H requiere 396,3.
Ejemplo 19 (\pm)-N-Hexil-4-(3-(2-metoxi-1-etano-sulfonil-amino)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 151 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (83 mg, 1,05 mmol) en diclorometano (1 ml) y cloruro de 2-metoxi-etano-sulfonilo (J. F. Rey, J. Y. L. Lam y S. Skonieczny, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1743), (116 mg, 0,74 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo fue preabsorbido en gel de sílice y purificado por cromatografía en columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano (1:1) y luego con acetato de etilo:hexano:hidróxido amonio (90:10:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (180 mg, 84%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,79 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 3,21 (t, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (t, 1H).
MS (Termospray): M/Z [M+H^{+}] 411,4; C_{22}H_{38}N_{2}O_{3}S + H requiere 411,3.
Ejemplo 20 (\pm)-N-hexil-4-(3-(2-hidroxi-1-etano-sulfonil-amino)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-N-Hexil-4-(3-(2-metoxi-1-etano-sulfonil-amino)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Ejemplo 19, 50 mg, 0,12 mmol) se añadió ácido bromhídrico acuoso al 48% (3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, y luego se calentó bajo reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el pH se ajustó a 13 usando cuidadosamente hidróxido de sodio sólido. La solución acuosa básica se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice por elución con acetato de etilo:hidróxido de amonio (100:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (12 mg, 25%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,78 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,26-1,37 (m, 9H), 1,40-1,56 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,99 (m, 1 H), 2,20-2,60 (m, 6H), 2,81 (m, 1 H), 3,27 (t, 2H), 4,10 (t, 2H), 7,06 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,28 (t, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [M+H^{+}] 397,4; C_{21}H_{36}N_{2}O_{3}S + H requiere 397,3.
Ejemplo 21 (\pm)-4-(Etoxicarbonil-metil-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación 2-(clorosulfonil)-acetato de etilo (J. E. Oliver y A. B. DeMilo, Synthesis, 1975, 321-322), (36 mg, 0,19 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió a temperatura ambiente trietilamina (26 mg, 0,26 mmol) y luego (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 50 mg, 0,175 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo fue preabsorbido en gel de sílice y purificado por cromatografía en columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano (1:2) para dar el compuesto del título como un aceite claro (41 mg, 54%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,76 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,20-1,39 (m, 12H), 1,43-1,54 (m, 2H), 1,61 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 2,20-2,60 (m, 6H), 2,82 (m, 1 H), 3,90 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 439,4; C_{23}H_{38}N_{2}O_{4}S + H requiere 439,3.
Ejemplo 22 (\pm)-4-(3-(Aminocarbonilmetano-sulfonil-amino)fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de amoníaco en metanol (2,5 ml, 2,0 M) se añadió (\pm)-4-(Etoxicarbonil-metilsulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (Ejemplo 21, 66 mg, 0,15 mmol) en metanol (1 ml) y se selló la vasija y calentó a 50ºC durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice por elución con acetato de etilo:metanol:0,880 amoníaco (94:6:1) para dar el compuesto del título como un cuerpo sólido vidrioso (42 mg, 68%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,77 (d, 3H), 0,95 (t, 3H), 1,22-1,65 (m, 12H), 1,98 (m, 1 H), 2,20-2,60 (m, 6H), 2,81 (m, 1 H), 3,85 (s. 2H), 6,01 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 7,18 (m, 2H), 7,30 (m, 2H).
MS (APCl): M/Z [M+H^{+}] 410,4; C_{21}H_{35}N_{3}O_{3}S + H requiere 410,2.
Ejemplo 23 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-a-tolueno-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 34,6 mg, 0,12 mmol) en piridina (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de a-tolueno-sulfonilo (34 mg, 0,18 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió hielo (2 g) y, después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (2 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (52 mg, 98%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,1-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 443,2; C_{26}H_{38}N_{2}O_{2}S + H requiere 443,3.
Ejemplo 24 (\pm)-4-(3-Benceno-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 35,6 mg, 0,124 mmol) en piridina (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo cloruro de benceno-sulfonilo (24 ml, 0,186 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió hielo (2 g) y, después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (2 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (50 mg, 95%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,6 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,85 (m, 1 H); 2,15-2,55 (m, 6H), 2,75 (m, 1 H), 6,85-7,75 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 429,3; C_{25}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 429,3.
Ejemplo 25 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(2-metil-benceno-sulfonil-amino)fenil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0,19 mmol) y piridina (29 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC se añadió cloruro de 2-metil-benceno-sulfonilo (58 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h, fue luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución inicialmente con hexano, luego hexano:acetato de etilo:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (49 mg, 60%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,6 (m, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,5 (br. S, 3H), 1,85 (m, 1 H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (m, 1 H), 6,8-7,3 (m, 8H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 443,4; C_{26}H_{38}N_{2}O_{2}S + H requiere 443,3.
Ejemplo 26 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(3-metil-benceno-sulfonil-amino)fenil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0,19 mmol) y piridina (29 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC se añadió cloruro de 3-metil-benceno-sulfonilo (58 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución inicialmente con hexano, luego hexano:acetato de etilo:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (70 mg, 85%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,64 (d, 3H), 0,88 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,50 (m, 3H), 1,90 (m, 1 H), 40 (m, 7H) de 2,12-2, 2,40-2,56 (m, 2H), 2,74 (m, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 6,96 (s, 1H), 7,05 (d, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,29 (m. 2H), 7,53 (s, 2H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 443,4; C_{26}H_{38}N_{2}O_{2}S + H requiere 443,3.
Ejemplo 27 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(4-metil-benceno-sulfonil-amino)fenil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0,19 mmol) y piridina (29 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC se añadió cloruro de 4-metil-benceno-sulfonilo (58 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución inicialmente con hexano, luego con hexano:acetato de etilo:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (70 mg, 84%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,62 (d, 3H), 0,90 (m, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,24 (m, 6H), 1,48 (m, 3H), 1,88 (m, 1 H), 2,12-2,55 (m, 9H), 2,75 (m, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,64 (d, 2H).
Ejemplo 28 (\pm)-N-Hexil-4-(3-(4-metoxibenceno-sulfonil-amino)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0,19 mmol) y piridina (29 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC se añadió cloruro de 4-metoxibenceno-sulfonilo (62 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución inicialmente con hexano, luego hexano:acetato de etilo:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (35 mg, 41%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,64 (d, 3H), 0,88 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,50 (m, 3H), 1,90 (m, 1 H), 2,14-2,57 (m, 6H), 2,78 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,80-7,18 (m, 6H), 7,66 (d, 2H).
Ejemplo 29 (\pm)-4-(3-(2-clorobenceno-sulfonil-amino)fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0,19 mmol) y piridina (29 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC se añadió cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo (59 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución inicialmente con hexano, luego hexano:acetato de etilo:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (71 mg, 82%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,5 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,4-1,5 (m, 3H), 1,85 (m, 1 H), 2,1-2,55 (m, 6H), 2,75 (m, 1 H), 6,9-7,45 (m, 7H); 7,95 (d, 1 H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 463,0; C_{25}H_{35}ClN_{2}O_{2}S + H requiere 463,2.
Ejemplo 30 (\pm)-4-(3-(3-cloro-benceno-sulfonil-amino)fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 54 mg, 0,9 mmol) y piridina (29 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC se añadió cloruro de 3-cloro-benceno-sulfonilo (59 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución inicialmente con hexano, luego hexano:acetato de etilo:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (37 mg, 43%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,65 (d, 3H), 0,90 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,50 (m, 3H), 1,90 (m, 1 H), 2,12-2,60 (m, 6H), 2,76 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,34 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,74 (s, 1 H).
Ejemplo 31 (\pm)-4-(3-(4-cloro-benceno-sulfonil-amino)fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 38.4 mg, 0,133 mmol) en piridina (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de 4-cloro-benceno-sulfonilo (42 mg, 0,2 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió hielo (2 g) y, después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (2 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (57 mg, 92%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,6 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,15-2,55 (m, 6H), 2,75 (m, 1H), 6,85-7,7 (m, 8H).
MS (Termospray): M/Z [M+] 463,2; C_{25}H_{35}ClN_{2}O_{2}S requiere 463,2.
Ejemplo 32 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(3-piridina-sulfonil-amino)-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 50 mg, 0,174 mmol) en piridina (1 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de 3-piridina-sulfonilo (G. Machek, Monatsh. Chem., 1939, 72, 77), (62 mg, 0,348 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 18 h antes de hidrolizarla con hielo (1 g). La mezcla de reacción se concentró al vacío a 80ºC y el residuo se trató tomado en diclorometano (20 ml), lavado con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), filtro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con diclorometano, luego con dicloro-metano:metanol:0,880 amoníaco (90:10:1). El residuo luego se purificó adicionalmente por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo, luego con acetato de etilo:amoníaco 2N en metanol (90:10) para dar un sólido amarillo. Este se disolvió en diclorometano, se añadió éter dietílico y el precipitado resultante se filtró para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (28 mg, 38%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 6,9-7,4 (m, 4H), 8,1 (m, 1 H), 8,3 (m, 1 H), 8,9 (m, 1H), 9,1 (m, 1H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 430,6; C_{24}H_{35}N_{3}O_{2}S + H requiere 430,3.
Ejemplo 33 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(8-quinolina-sulfonil-amino)-fenil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 36 mg, 0,125 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (solución 0,2 ml, 1,0 M en dicloro-metano) y cloruro de 8-quinolina-sulfonilo (47 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo fue preabsorbido en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano:hidróxido de amonio (90:10:1) luego con acetato de etilo:metanol:hidróxido de amonio (96:4:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (36 mg, 60%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,4 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,1 (s, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,6 (m, 1 H), 6,8-7,05 (m, 4H), 7,5-7,65 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 2H), 9,2 (d, 1H).
MS (Electrospray): M/Z [MH^{+}] 480,3; C_{28}H_{37}N_{3}O_{2} + H requiere 480,3.
Ejemplo 34 (\pm)-N-Hexil-4-(3-(5-isoquinolina-sulfonil-amino)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 36 mg, 0,125 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (solución 0,2 ml, 1,0 m en dicloro-metano) y cloruro de 5-isoquinolina-sulfonilo (47 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo fue preabsorbido en sílice y se purificó luego por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de etilo y luego con acetato de etilo:metanol:hidróxido de amonio (95:5:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (21 mg, 35%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,5 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,1 (s, 3H), 2,1 (m, 1 H), 2,7 (m, 1 H), 6,7-7,1 (m, 4H), 7,6 (m, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,3-8,4 (m, 2H), 8,65 (d, 1 H), 9,3 (d, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 480,2; C_{28}H_{37}N_{3}SO_{2} + H requiere 480,3.
Ejemplo 35 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(H-imidazol-4-sulfonil-amino-1-metil-1)fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 34 mg, 0,12 mmol) en piridina (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (32 mg, 0,18 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 3 d. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío a 80ºC para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) por elución con metanol:dicloro-metano:0,880 amonio (10:90:1) para dar el compuesto del título como un sólido cremoso (38 mg, 74%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,6 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,9 (m, 1 H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1 H), 3,6 (s, 3H), 7,0-7,45 (m, 6H).
Ejemplo 36 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(3,5-dimetil-4-isoxazol-sulfonil-amino)fenil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 36 mg, 0,125 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (solución 0,2 ml, 1,0 M en dicloro-metano) y cloruro de 3,5-dimetil-4-isoxazol-sulfonilo (41 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo fue preabsorbido en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano (1:2) y luego con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (42 mg, 75%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,7 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,40-1,60 (m, 3H), 1,95 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 6,9-7,3 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 448,3; C_{24}H_{37}N_{3}SO_{3} + H requiere 448,3.
Ejemplo 37 (\pm)-4-(3-(5-Cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonil-amino)-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 36 mg, 0,125 mmol) en diclorometano (1,0 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (solución 0,2 ml, 1,0 M en dicloro-metano) y cloruro de 5 cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonilo (48 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo fue preabsorbido en gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano (1:2) y luego con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (32 mg, 53%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,65 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,95 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 2,8 (m, 1 H), 3,7 (s, 3H), 6,85-7,2 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 481,2; C_{24}H_{37}N_{4}SO_{2}Cl + H requiere 481,2.
Ejemplo 38 (\pm)-4(3-(2,1,3-Benzoxadiazol-sulfonil-amino)fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 36 mg, 0,125 mmol) en diclorometano (1,0 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (solución 0,2 ml, 1,0 M en dicloro-metano) y cloruro de 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonilo (45 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno para 16 h, luego se concentró al vacío. El residuo fue preabsorbido entonces en gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano (1:2) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (29 mg, 49%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,45 (d, 3H), 0,9 (t, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,75 (m, 1 H), 2,70 (m, 1H), 6,85-7,1 (m, 4H), 7,4 (m, 1 H), 7,9-8,05 (m, 2H).
MS (APCl): M/Z [M+H^{+}] 471,3; C_{25}H_{34}N_{4}O_{3}S requiere 471,2.
Ejemplo 39 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-sulfamoíl-amino-fenil)piperidina
A una solución de clorosulfonamida (R. Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509), (Precaución: sensible al aire, 0,174 mmol y 20 mg) en tolueno anhidro (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 50 mg, 0,173 mmol) en tolueno (0,5 ml) durante 0,5 minutos. Después de 30 minutos, se añadió un alícuota de clorosulfonamida (20 mg, 0,174 mmol) en tolueno (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó adicionalmente durante 30 minutos. El pH de la mezcla se ajustó a 14 usando solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (5 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con un gradiente de acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (50:50:1 hasta 90:10:1) para dar el compuesto del título como un aceite (9 mg, 15%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,5 (br. H de s 1), 1,6 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1 H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 368,4; C_{19}H_{33}N_{3}O_{2}S + H requiere 368,2.
Ejemplo 40 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-N-isopropil-sulfamoíl-amino-fenil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 150 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (82 mg, 1,04 mmol) y cloruro de isopropil-sulfamoílo (J. A. Kloek y K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41, 4028), (115 mg, 0,73 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 3 h, luego se concentró al vacío. El residuo fue preabsorbido en gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 47%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,6 (m, 12H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 7,0-7,25 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 410,5; C_{22}H_{39}N_{3}SO_{2} + H requiere 410,3.
Ejemplo 41 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(N,N-dimetil-sulfamoíl-amino)fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 38,1 mg, 0,132 mmol) en piridina (0,6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo cloruro de N,N-dimetil-sulfamoílo (22 ml, 0,2 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió hielo (2 g) y, después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (2 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (6 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (40 mg, 77%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H); 2,2-2,6 (m, 6H), 2,75 (br. S, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 3,75 (m, 2H), 7,05-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 396,3; C_{21}H_{37}N_{3}O_{2}S + H requiere 396,3.
Ejemplo 42 (\pm)-N-Bencil-4-(3-(2-hidroxi-2-metil-propanoíl-amino)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-N-bencil-4-(3-(1-Carbamoíl-1-metil-etoxi)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 8, 12,77 g, 33,6 mmol) en N,N-dimetil-formamida (330 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de sodio sólido (1,65 g, 69 mmol) en cuatro partes durante 30 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1 h y luego se calentó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, trató cuidadosamente con agua (200 ml) y se agitó durante 1 h. Entonces se diluyó con agua (300 ml) aún más y se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar una espuma amarilla (14,25 g) la cual se purificó por cromatografía de columna de sílice (500 g) por elución con un gradiente de acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (25:75:1 hasta 30:70:1 a 40:60:1) para dar (10,16 g, 80%) el compuesto del título como una crema sólida.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,55 (m, 6H), 2,0 (m, 1 H), 2,1-2,9 (m, 6H), 3,4-3,65 (m, 2H), 7,0-7,55 (m, 9H), 8,65 (br.s, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 381,2; C_{24}H_{32}N_{2}O_{2} + H requiere 381,3.
Ejemplo 43 (\pm)-N-Bencil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-Bencil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 9, 6,1 g, 20,7 mmol) en piridina (50 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo cloruro de metano-sulfonilo (2,4 ml, 31,0 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió hielo (200 g) y, después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (3 x 150 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (200 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro marrón (6.63 g, 87%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,95 (m, 1 H), 2,35 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 373,5; C_{21}H_{28}N_{2}O_{2}S + H requiere 373,2.
Ejemplo 44 (\pm)-4-(3-Metanosulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metanosulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 25 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (11 mg, 0,13 mmol) y 1-bromo-5-metil-hexano (20 mg, 0,11 mmol). La reacción se calentó a 90ºC durante 24 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con etil acetato:hexano (4:1) para dar el compuesto del título como una goma marrón clara (11 mg, 32%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,8 (m, 6H), 1,2 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 381,3; C_{21}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 381,3.
Ejemplo 45 (\pm)-N-(3-Hidroxipropil)-4-(3-metanosulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metanosulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 500 mg, 1,77 mmol) en N,N-dimetil-formamida (4 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (165 mg, 1,96 mmol) y 3-bromo-1-propanol (175 ml, 1,94 mmol). La mezcla de reacción en agitación se calentó bajo reflujo durante 45 min, luego se concentró al vacío para a dar el producto crudo como un aceite marrón se purificó por cromatografía de columna de sílice (46 g) por elución con columna diclorometano:metanol:0,880 amoníaco (150:8:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (450 mg, 75%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,7 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,55-1,85 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,3 (m, 2H), 2,5-2,75 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,0 (m, 1 H), 3,8 (t, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 341,2; C_{17}H_{28}N_{2}O_{3}S + H requiere 341,2.
Ejemplo 46 (\pm)-N-((S)-3-Ciclohexil-3-hidroxi-propil)-4-(3-metanosulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metanosulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 100 mg, 0,354 mmol) en dimetoxietano (30 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (45 mg, 0,53 mmol) y (S)-3-ciclohexil-3-hidroxipropil 4-bromobenceno-sulfonato (J. A. Werner et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 587), (147 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 8 h, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con metanol:diclorometano:trietilamina (5:95:0,2) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo y como una mezcla de diaestéreomeros (143 mg, 95%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 7,0-7,8 (m, 4H),
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 423,1; C_{23}H_{38}N_{2}O_{3}S + H requiere 423,3.
Ejemplo 47 (\pm)-N-(4-Cianobutil)-4-(3-metanosulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metanosulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 100 mg, 0,35 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (33 mg, 0,39 mmol) y 5-bromovaleronitrilo (45 ml, 0,39 mmol).la mezcla de reacción en agitación se calentó bajo reflujo durante 45 min, luego se concentró al vacío a dar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con un gradiente de diclorometano:metanol:0,880 amoníaco (300:8:1 a 200:8:1) para dar el compuesto del título como un aceite beige (101 mg, 79%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,7 (m, 5H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,6 (m, 8H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 364,2; C_{19}H_{29}N_{3}O_{2}S + H requiere 364,2.
Ejemplo 48 (\pm)-N-(5-Cianopentil)-4-(3-metanosulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metanosulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 44 mg, 0,157 mmol) en N,N-dimetil-formamida (1,5 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (26 mg, 0,314 mmol) y 6-bromocapronitrilo (23 ml, 0,172 mmol). la mezcla de reacción en agitación se calentó bajo reflujo durante 3 h, luego se apagó con agua (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera saturada (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto crudo el cual se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con diclorometano:metanol:0,880 amoníaco (98:2:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (22 mg, 37%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,4 (m, 6H), 2,8, (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 378,3; C_{20}H_{31}N_{3}O_{2}S + H requiere 378,2.
Ejemplo 49 (\pm)-N-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-Nonafluorohexil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (11 mg, 0,13 mmol) y yoduro 3,3,4,4,5,5,6,6,6 nonafluorohexilo (34,5 mg, 0,092 mmol). La reacción entonces se calentó a 90ºC durante 5 h y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente y agitó durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y luego se extrajo con éter dietílico (50 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (4:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (5 mg, 16%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 6,25 (br.s, 1 H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 529,4; C_{20}H_{25}F_{9}N_{2}O_{2}S + H requiere 529,2.
Ejemplo 50 (\pm)-N-(N-Ciclohexil-amino-carbonil-metil)-4-(metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0,177 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (25 mg, 0,3 mmol) y 2-cloro-N-ciclohexil-acetamida (31 mg, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (3:1) para dar el compuesto del título.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,05 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,55 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 422,5; C_{22}H_{35}N_{2}O_{3}S + H requiere 422,2.
Ejemplo 51 (\pm)-N-(2-(N-Ciclohexil-amino)etil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-N-(N-Ciclohexil-amino-carbonil-metil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Ejemplo 50, 16 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió hidruro de aluminio-litio (solución 1,0 M en éter dietílico, 0,1 ml, 0,1 mmol) y la mezcla se dejó durante toda la noche. La reacción se apagó con sal de Rochelle acuosa y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos mezclados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), filtrados y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con un gradiente de dicloro-metano:metanol (100:0 hasta 0:100) para dar el compuesto del título como una goma (6 mg, 39%)
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,55-1,8 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 2,0 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 408,3; C_{22}H_{37}N_{3}O_{2}S + H requiere 408,3.
Ejemplo 52 (\pm)-N-(3-Ciclohexil-3-oxo-propil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 30 mg, 0,11 mmol) en dimetoxi-etano (5 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (17 mg, 0,15 mmol) y 3-Ciclohexilo-3-oxo-propil-4-bromo-benceno-sulfonato (preparación 31, 40 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (2:1) para dar el compuesto del título.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 421,6; C_{23}H_{36}N_{2}O_{3}S + H requiere 421,3.
Ejemplo 53 (\pm)-N-(3-(Etoxicarbonil)-3-Ciclohexil-propil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0,09 mmol) en N,N-dimetil-formamida se añadió carbonato ácido de sodio (17 mg, 0,2 mmol) y (\pm)-4-cloro-2-Ciclohexil-butanoato de etilo (preparado según el método descrito en la solicitud de patente europea EP 506478-A1, 23 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos mezclados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), filtros y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar a uno mezcla 1:1 de los diastereómeros del título como una goma de color marrón (7 mg, 16%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 479,2; C_{26}H_{42}N_{2}O_{4}S + H requiere 479,3.
Ejemplo 54 (\pm)-N-(3-ciclopentil-propil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (1 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (11 mg, 0,13 mmol) y 3-ciclopentil-1-yodo-propano (preparación 12, 21 mg, 0.088 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (4:1) de dar el compuesto del título (8 mg, 23%) como una espuma blanco.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,5 (dd, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 393,2; C_{22}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 393,3.
Ejemplo 55 (\pm)-N-(3-Ciclohexil-propil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 100 mg, 0,354 mmol) en N,N-dimetil-formamida (3 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (37 mg, 0,44 mmol), yoduro de sodio (3 mg, 0,02 mmol) y -Cloro-3-ciclohexil-propano (63 ml, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 1 h, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con metanol:diclorometano:trietilamina (5:95:0,2) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (57 mg, 40%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (d, 3H), 1,05-1,35 (m, 11H), 1,45 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}]; 407,6; C_{23}H_{38}N_{2}O_{2}S + H requiere 407,3.
Ejemplo 56 (\pm)-N-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-(3-(4,4-dimetil-ciclohexil)propil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0,176 mmol) en N,N-dimetil-formamida (4 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (23 mg, 0,27 mmol) y 1-yodo-2-(4,4-dimetil-ciclohexil)etano (preparación 17, 53 mg, 0,19 mmol) respectivamente. La mezcla de reacción se calentó en agitación a 80ºC durante 24 h, luego se apagó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10, 5 ml). Los extractos mezclados fueron se concentró por un flujo estable de nitrógeno gaseoso en una placa de calentamiento a 50ºC para dar el producto crudo. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Magellan^{TM}, de 15 x 2,1 cm; circulación 10,0 ml.min^{-1}; empleando detección U.V. a 230 nm; gradiente de eluato acetonitrilo:solución de acetato de amonio 0,1 M acuoso (50:50 hasta 95:5) para proporcionar el compuesto del título como su sal acetato.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la sal acetato): 0,8-0,9 (m, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,75 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,4 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 7,05-7,3 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 421,1; C_{24}H_{40}N_{2}O_{2}S + H requiere 421,3.
Ejemplo 57 (\pm)-N-(2-Ciclohexil-oxi-etil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (11 mg, 0,13 mmol) y 2-ciclohexil-oxi-1-yodo-etano (preparación 19, 20 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 h y luego se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con éter (2X 20 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (4:1) para dar el compuesto del título como una goma marrón ligera (6 mg. 16%)
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 409,3; C_{22}H_{36}N_{2}O_{3}S + H requiere 409,3.
Ejemplo 58 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(2-fenil-etil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 25 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (5 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (11 mg, 0,135 mmol) y 1-(2-bromoetil)-benceno (14,7 mg, 0,08 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,05 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 7,0-7,35 (m, 9H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 387,5; C_{22}H_{30} N_{2}O_{2}S + H requiere 387,2.
Ejemplo 59 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-fenil-propil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 26 mg, 0,092 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (12 mg, 0,15 mmol) y 1-bromo-3-fenil-propano (19 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción en agitación se calentó a 100ºC durante 4 h, luego se apagó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (4:1), de dar el compuesto del título como un aceite claro (8 mg, 22%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,4 (m, 9H)
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 401,4; C_{23}H_{32}N_{2}O_{2}S + H requiere 401,2.
Ejemplo 60 (\pm)-N-(2-Ciclohexilideno-etil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 350 mg, 1,24 mmol) en N,N-dimetil-formamida (10 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (156 mg, 1,86 mmol) y bromuro de clohexilideno-etilo (M. Ohki et al, Agr. Biol. Chem., 1972, 36, 979) (235 mg, 1,24 mmol). La mezcla de reacción en agitación se calentó a 60ºC durante toda la noche, luego se concentró al vacío. Se añadió agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con un gradiente de acetato de etilo:hexano (0:100 hasta 100:0), para dar el compuesto del título como un aceite claro (55 mg, 11%). El aceite se disolvió en éter dietílico seco (10 ml) y 1,1 equivalentes mol de una solución 1 N de ácido clorhídrico-éter se añadió para proporcionar un precipitado que se reunió por filtración y secó en un horno de vacío para producir el compuesto del título como un sólido higroscópico blanco (32 mg).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la sal del cloruro): 0,8 (br.s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 5,6 (br.s, 1H), 7,05-7,4 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 391,4; C_{22}H_{34}N_{2}O_{2}S + H requiere 391,2.
Ejemplo 61 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3,3-difenil-propil)piperidina
A una solución (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 350 mg, 1,24 mmol) en N,N-dimetil-formamida (10 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (156 mg, 1,86 mmol) y bromuro de 3,3-difenil-propilo (341 mg, 1,24 mmol). La mezcla de reacción en agitación se calentó a 60ºC toda la noche, luego se concentró al vacío. Se añadió agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (15 g) por elución con un gradiente de acetato de etilo:hexano (0: 100 hasta 100:0) para dar el compuesto del título como un aceite claro (300 mg, 51%). El aceite se disolvió en éter dietílico seco (25 ml), y se añadió 1,1 equivalentes mol de una solución 1 N de ácido clorhídrico-éter para proporcionar un precipitado que se reunió por filtración y se secó en un horno de vacío para producir el compuesto del título como un sólido de higroscópico blanco (257 mg).
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NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la sal del cloruro): 0,9 (d, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,95 (m, 1 H), 2,9 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 7,05-7,4 (m, 14H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 477,3; C_{29}H_{36} N_{2}O_{2}S + H requiere 477,2.
Ejemplo 62 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-(2-metil-fenil)propil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0,177 mmol) en N,N-dimetil-formamida (5 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (25 mg, 0,3 mmol) y 1-(3-yodopropil)-2-metil-benceno (preparado según el método descrito en la solicitud EP 279681 A2), (46 mg, 0,177 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (2:1), para dar el compuesto del título como la base libre. El aceite se disolvió en éter dietílico seco (2 ml), y se añadieron 1,1 mol equivalentes de una solución 1 N de ácido clorhídrico-éter. La suspensión se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido higroscópico blanco (14 mg, 19%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,05-7,4 (m, 8H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 415,1; C_{24}H_{34}N_{2}O_{2}S + H requiere 415,2.
Ejemplo 63 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4 dimetil-N-(1-(4-etil-fenil)metil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0,177 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (25 mg, 0,3 mmol) y 1-(cloro-metilo)-4-etilbenceno (28 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 4 h, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (34 mg, 45%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 7,05-7,4 (m, 8H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 401,1; + H C_{23}H_{32}N_{2}O_{2}S requiere 401,2.
Ejemplo 64 (\pm)-N-(2-(3-etil-fenil)etil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0,177 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (30 mg, 0,354 mmol) y 1-(2-bromoetil)-(3-etilbenceno) preparación 21, 40 mg, 0,186 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con un gradiente de acetato de etilo:hexano (2:98 hasta 100:0) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (19 mg, 25%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,2-1,3 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,0-2,05 (m, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 8H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 415,2; C_{24}H_{34}N_{2}O_{2}S + H requiere 415,2.
Ejemplo 65 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-N-(2-(3-metoxi-fenil)-etil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (23 mg. 0,27 mmol) y 4-bromo-benceno-sulfonato de 3-metoxi-fenetilo (preparación 22, 59 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 4 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (7 mg, 10%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,8 (s, 3H); 6,7-6,9 (m, 3H), 7,05-7,35 (m, 5H).
MS (ARCl): M/Z [MH^{+}]; 417,3 C_{23}H_{32}N_{2}O_{3}S+ H requiere 417,2.
Ejemplo 66 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(2-(3-trifluoro-metil-fenil)etil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 80 mg, 0,28 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (35 mg, 0,42 mmol) y 3,4-bromo-benceno-sulfonato de (tri-fluoro-metil)fenetilo (preparación 23, 80 mg, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 4 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (17 mg, 14%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 7,05-7,5 (m, 8H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 445,3; C_{23}H_{30}F_{3}N_{2}O_{2}S + H requiere 455,2.
Ejemplo 67 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(1-naftil-etil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 30 mg, 0,11 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (14 mg, 0,17 mmol) y 4-bromo-benceno-sulfonato de 1-naftil-etilo (preparación2 4, 41 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 18 h. se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}); se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (5 mg, 11%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 7,05-7,6 (m, 8H), 7,7-8,1 (m, 3H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 437,3; C_{26}H_{32}N_{2}O_{2}S + H requiere 437,2.
Ejemplo 68 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(2-fenoxi-etilo)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 100 mg, 0,354 mmol) en N,N-dimetil-formamida (3 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (60 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 2-fenoxi-etilo (75 mg, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 h y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución metanol:dicloro-metano:trietilamina (5:95:0,2) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (118 mg, 83%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,0 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 6,8-7,4 (m, 9H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 403,1; C_{22}H_{30}N_{2}O_{3}S + H requiere 403,2.
Ejemplo 69 (\pm)-(N-(2-(2,6-dicloro-fenoxi)etil)-4-(3-(N-(2-(2,6-dicloro-fenoxi)etil)-metano-sulfonil-amino)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 50 mg, 0,176 mmol) en N,N-dimetil-formamida (3 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (30 mg, 0,357 mmol) y 1-bromo-etil-2,6-dicloro-benceno (preparado por el método descrito en la patente de los EE.UU. Nº 3.474.134) (77 mg, 0,2 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron con un flujo continuo del gas nitrógeno sobre una placa de calentamiento a 50ºC para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con dicloro-metano:metanol (30:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (8 mg, 10%).
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NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 3,05 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 4H), 6,95 (m, 1 H), 7,2-7,4 (m, 5H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 659,2; C_{30}H_{34}Cl_{4}N_{2}O_{4}S + H requiere 659,1.
Ejemplo 70 (\pm)-N-(2-(2,6-Dicloro-fenoxi)etil)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
La elución adicional como se ha descrito en el Ejemplo 69 suministró el compuesto del título como un aceite incoloro (10 mg, 12%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 2,0 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 2,55 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 3H).
(Termospray): M/Z MS [MH^{+}] 471,0; + H C_{22} H_{29}Cl_{2}N_{2}O_{3}S requiere 471,1.
Ejemplo 71 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-(1-tetrazolil)propil)piperidina
Una mezcla en agitación de (\pm)-N-(3-hidroxipropil)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Ejemplo 45, 393 mg, 1.15 mmol) y 1H-tetrazol (81 mg, 1.16 mmol) en diclorometano seco (4 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con trifenil-fosfina (304 mg, 1,16 mmol) seguido por dietil-azo-dicarboxilato (0,18 ml, 1,16 mmol) por goteo. A la mezcla resultante se le dejó calentarse hasta temperatura ambiente y en agitación durante el fin de semana. El solvente se eliminó al vacío para dar una espuma que se purificó por cromatografía de columna de sílice (50g) por elución con dicloro-metano:etanol:0,880 amoníaco (300:8:1) para dar el compuesto del título como un opaco aceite (160 mg, 35%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,6 (m, 1 H), 2,0 (m ,1 H), 2,1-2,5 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 4,75 (t, 2H), 6,45 (br.s, 1 H), 7,0-7,35 (m, 4H), 8,5 (s, 1 H)
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 393,5, C18H28N6O2S + H requiere 393,2
Ejemplo 72 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-(tetrahidropirano-2-il)propil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-(tetrahidropirano-2-il)propanoíl)piperidina (Preparación 27, 156 mg, 0,37 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se trató por goteo en atmósfera de nitrógeno con hidruro de litio-aluminio (solución 1,0 M en éter dietílico, 0,74 ml, 0,74 mmol). La mezcla de reacción estuvo en agitación durante toda la noche, se diluyó con solución de cloruro de amonio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite claro, el cual se purificó por cromatografía de columna de sílice (7 g) por elución con dicloro-metano:etanol:0,880 amoníaco (200:8:1) para dar el compuesto del título como una mezcla diaestereomérica (96 mg, 63%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,3 (s, 3H), 1,35-1,9 (m, 9H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,9 (m, 7H), 3,0 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 3H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 409,0; C_{22}H_{36}N_{2}O_{3}S + H requiere 409,3.
Ejemplo 73 (\pm)-N-(2-(1,3-Dioxan-2-il)etil)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 53 mg, 0,187 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (32 mg, 0,374 mmol) y 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano (27 ml, 0,196 mmol). La mezcla de reacción en agitación se calentó a reflujo durante 1 h 30 min, luego se apagó con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera saturada (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con dicloro-metano:metanol:0,880 amoníaco (95:5:1 para dar el compuesto del título como un aceite (59 mg, 79%). El aceite se disolvió en éter seco (2 ml) y se añadió 1,1 mol equivalentes de solución 1 N de ácido clorhídrico-éter para proporcionar el precipitado, el cual se recogió por filtración y secó en un horno al vacío para dar el compuesto del título como un sólido higroscópico.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la sal cloruro): 0,95 (d, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H), 10,8 y 11,9 (2 x bs, 1H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 397,3; C_{20}H_{32}N_{2}O_{4}S + H requiere 397,2.
Ejemplo 74 (\pm)-N-(2-(1-Adamantil)etil)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 25 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (11 mg, 0,13 mmol) y 1-adamantano-2-yodo-etano (Preparación 29, 36 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 2 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con éter (2 x 20 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (4:1) para dar el compuesto del título como una goma marrón clara (6 mg, 15%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,4 (4H, m).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 445,3; C_{26}H_{40}N_{2}O_{2}S + H requiere 445,3.
Ejemplo 75 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-[(E)-6,6-dimetil-2-hepteno-4-inil]piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 50 mg, 0,176 mmol) en N,N-dimetil-formamida (3 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (30 mg, 0,357 mmol) y la mezcla 3:1 E:Z isómeros 1-bromo-6,6-dimetil-2-hepteno-4-ino (A. Stutz y G. Petranyi, J. Med. Chem., 1984, 27, 1539) (63 mg, 0,2 mmol), y la mezcla de reacción en agitación se calentó a 100ºC durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron a flujo continuo de gas nitrógeno sobre un plato de calentamiento a 50ºC para dar el producto crudo. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Magellan^{TM}, 15 cm x 2,1 cm; flujo 10,0 ml.min^{-1}; empleando detección UV a 230 nm; gradiente eluyente de acetonitrilo:solución acuosa 0,1 M de acetato amonio (50:50 hasta 95:5). Las fracciones se analizaron por LCMS, combinada y evaporada por un flujo continuo de gas nitrógeno sobre una placa de calentamiento a 50ºC para dar el compuesto del título como su acetato, un sólido amarillo pálido (7 mg, 10%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la sal acetato): 0,8 (d, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,7 (m, 1 H), 2,4 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 5,65 (m, 1 H), 5,95 (m, 1 H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (electrospray): M/Z [MH^{+}] 403,2; C_{23}H_{34}N_{2}O_{2}S + H requiere 403,2.
Ejemplo 76 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-[(Z)-6,6-dimetil-2-hepteno-4-inil]piperidina
Una elución y concentración ulterior de las fracciones apropiadas como se describe en el Ejemplo 75 dan el compuesto del título como su sal acetato, como una sólido amarillo pálido (2 mg, 3%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la sal acetato): 0,8 (d, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,65 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 5,65 (m, 1 H), 6,05 (m, 1 H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (electrospray): M/Z [MH^{+}] 403,2; C_{23}H_{34}N_{2}O_{2}S + H requiere 403,2.
Ejemplo 77 (\pm)-N-((E)-3-Ciclohexil-prop-2-enil)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 25 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (11 mg, 0,13 mmol) y (E)-1-bromo-3-ciclohexil-prop-2-eno (Preparación 30, 20 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3 h y luego se enfrió temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter (3 x 20 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (4:1) para dar el compuesto del título como una goma marrón clara (7 mg, 20%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,7-2,95 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 5,35-5,6 (m, 2H), 7,15-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 405,4; C_{23}H_{36}N_{2}O^{2}S + H requiere 405,3.
Ejemplo 78 (\pm)-N-Cinamil-4-(3-(N-cinamil-metano-sulfonil-amino)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 25 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (1 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (17 mg, 0.20 mmol) y bromuro de cinamilo (20 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 min, luego se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con un gradiente metanol:dicloro-metano (2:98 hasta 6:94) para dar el compuesto del título como una goma marrón (13 mg; 37%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,65 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,55-2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 3,15 (dd, 1 H), 3,2 (dd, 1 H), 6,3 (m, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 7,0-7,4 (m, 9H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 399,4; C_{23}H_{30}N_{2}O_{2}S + H requiere 399,2.
Ejemplo 79 (\pm)-N-Cinamil-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
Una elución ulterior como se describe en Ejemplo 78 da el compuesto del título como una goma marrón (14 mg, 29%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,65 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,5-2,65 (m, 2H), 2,85-3,0 (m, 4H), 3,0-3,3 (m, 2H), 4,4 (d, 2H), 6,2 (m, 2H), 6,4 (d, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 7,0-7,4 (m, 14H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 515,6; C_{32}H_{38}N_{2}O_{2}S + H requiere 515,3.
Ejemplo 80 (\pm)-N-(2-Hexinil)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-3,4-trans-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 25 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (11 mg, 0,13 mmol) y 1-bromo-2-hexino (16 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (4:1) dan el compuesto del título como una goma clara marrón (5 mg, 16%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,3 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 363,3; C_{20}H_{30}N_{2}O_{2}S + H requiere 363,2.
Ejemplo 81 (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-fenil-prop-2-inil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 25 mg, 0,088 mmol) en N,N-dimetil-formamida (2 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (11 mg, 0,13 mmol) y 1-bromo-3-fenil-2-propino (P. Place, C. Verniere y J. Gore, Tetrahedron, 1981, 37, 1359) (19 mg, 0,10 mmol). Luego se calentó la reacción hasta 100ºC durante 4 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}), filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano (4:1) para dar el compuesto del título como una incolora goma (9 mg, 26%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 6,6 (br. s, 1 H), 7,0-7,5 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 397,0; C_{23}H_{28}N_{2}O_{2}S + H requiere 397,2.
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Ejemplos 82-141
(Véase tabla)
Las siguientes N-alquil (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil piperidinas se prepararon empleando uno de los siguientes métodos de síntesis y purificación en cada caso, los bromuros de alquilo empleados estaban tanto comercialmente asequibles o, a menos que se indique lo contrario, se prepararon según la literatura específica referenciada al final de la tabla
Método A de síntesis
A una solución de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 50 mg, 0,176 mmol) en N,N-dimetil-formamida (3 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (30 mg, 0.357 mmol) y el bromuro de alquilo apropiado (0,2 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron por un flujo continuo de nitrógeno gas sobre una placa de calentamiento a 50ºC para dar el producto crudo.
Método B de síntesis
A una solución de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 50 mg, 0,176 mmol) en N,N-dimetil-formamida (4 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (23 mg, 0.27 mmol) y el bromuro de alquilo apropiado (0,19 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron por un flujo continuo de nitrógeno gas sobre una placa de calentamiento a 50ºC para dar el producto crudo.
Método C de síntesis
A una solución de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 50 mg, 0,176 mmol) en N,N-dimetil-formamida (4 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (23 mg, 0.27 mmol) y el bromuro de alquilo apropiado (0,19 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron por un flujo continuo de gas nitrógeno sobre una placa de calentamiento a 50ºC para dar el producto crudo.
Método D de síntesis
A una solución de (\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 10, 50 mg, 0,176 mmol) en N,N-dimetil-formamida (4 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (23 mg, 0,27 mmol) y el bromuro de alquilo apropiado (0,19 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 10 ml, 1 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron por un flujo continuo de gas nitrógeno sobre una placa de calentamiento a 50ºC para dar el producto crudo.
Método E de síntesis
A una solución de (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 40 mg, 0,141 mmol) en N,N-dimetil-formamida (4 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (30 mg, 0,357 mmol) y el bromuro de alquilo apropiado (0,18 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 10 ml; 1 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron por un flujo continuo de gas nitrógeno sobre una placa de calentamiento a 50ºC para dar el producto crudo.
Método de purificación A
La autopurificación fue llevada a cabo por HPLC preparativa en una columna de Phenomenex Magellan^{TM}, de 15 cm x 2,1 cm; una circulación 10,0 ml.min^{-1}; empleando la detección U.V. a 230 nm; un gradiente de eluato de acetonitrilo:solución 0,1M de acetato de amonio acuoso (50:50 hasta 95:5).
Método B de purificación
El residuo se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (5 g) con dicloro-metano:metanol:amoníaco (100:2:1) para dar el producto deseado como base libre.
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Método C de purificación
El residuo se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (10 g) con diclorometano:metanol (30:1) para dar el producto deseado como la base libre.
Método D de purificación
El residuo se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (5 g) con acetato de etilo:hexano (1:1) para dar el producto deseado como la base libre.
Método E de purificación
El residuo se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (5 g) con acetato de etilo:hexano (2:1) para dar el producto deseado como la base libre.
Método F de purificación
El residuo se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (5 g) con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoníaco (100:0:1 hasta 50:50:1) para dar el producto deseado como la base libre.
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Como se indica en la tabla anterior se usaron varias preparaciones de la literatura para preparar los bromuros de alquilo de partida de los Ejemplos 89, 90, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 100; 101, 102, 104, 105, 107, 108, 112, 113, 114, 117, 118, 120, 121, 122, 124, 129 y 132.
El bromuro de alquilo del Ejemplo 89 se preparó vía las preparaciones descritas en D. C. Tailor et al, Bioorg. Chem., 1987, 15, 335. El bromuro de alquilo del Ejemplo 90 se preparó vía las preparaciones descritas en E. Laurent, B. Marquet y R. Tardivel, Tetrahedron, 1991, 47, 3969. El bromuro de alquilo del Ejemplo 93 se preparó vía la preparación revelada en C. M. Suter y A. W. Weston, J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 602. El bromuro de alquilo del Ejemplo 94 se preparó vía las preparaciones descritas en G. Wagner y H. Vieweg, Pharmazie, 1982, 37, 13. Los bromuro de alquilo de los Ejemplo 95 y 97 se prepararon vía las preparaciones descritas en J. H. Speer y A. J. Hill, J. Org. Chem., 1937, 2, 139. El bromuro de alquilo del Ejemplo 96 se preparó vía las preparaciones descritas en M. Dukat et al, J. Med. Chem., 1996, 39, 4017. El bromuro de alquilo del Ejemplo 97 se preparó vía las preparaciones descritas en B. Elpern, L. N. Gardner y L. Grumbach, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 1951. El bromuro de alquilo del Ejemplo 100 se preparó vía las preparaciones descritas en R. G. Jones et al. J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2843. El bromuro de alquilo del Ejemplo 101 se preparó vía las preparaciones descritas en A. Mitra y S. Ghoshe, Ind. J. Chem., Sect. B, 1996, 35B, 785. El bromuro de alquilo del Ejemplo 102 se preparó vía las preparaciones descritas en R. A. Glennon et al, J. Med. Chem., 1981, 24, 678, el bromuro de alquilo del Ejemplo 104 se preparó vía las preparaciones descritas en T. H. Fisher, S. M. Dershem y M. L. Prewitt, J. Org. Chem., 1990, 55, 1040. El bromuro de alquilo del Ejemplo 105 se preparó vía las preparaciones descritas en J. Augstein et al, J. Med. Chem., 1967, 10, 391. El bromuro de alquilo del Ejemplo 107 se preparó vía las preparaciones descritas en J. D. Genzer, C. P. Huttrer y G. C. Van Wessem, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3159. El bromuro de alquilo del Ejemplo 108 se preparó vía las preparaciones descritas en C. J. Paterson-Jones, A. Le Roux y T. A. Modro, S. Afr. J. Chem., 1984, 37, 161, el bromuro de alquilo del Ejemplo 112 se preparó vía las preparaciones descritas en A. J. Blake et al, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1996, 23, 4379. El bromuro de alquilo del Ejemplo 113 se preparó vía las preparaciones descritas en J. Augstein et al, J. Med. Chem., 1965, 8, 356. Los bromuros de alquilo de los ejemplos 114, 117 y 118 se prepararon vía las preparaciones revelaron en E. Reinholz et al, Synthesis, 1990, 1069. Los bromuros de alquilo de los Ejemplos 120 y 121 se prepararon vía las preparaciones descritas en P. E. Cross et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 1643. El bromuro de alquilo del Ejemplo 122 se preparó vía las preparaciones descritas en P. T. Sullivan y S. J. Norton, J. Med. Chem., 1971; 14, 557. El bromuro de alquilo del Ejemplo 124 se preparó vía las preparaciones descritas en C. A. R. Baxter y H. C. Richards, J. Med. Chem., 1971, 14, 1033.
El bromuro de alquilo del Ejemplo 129 se preparó vía las preparaciones descritas en F. C. Nelson y G. A. Schiehser en la patente de los EE.UU. Nº 5.385.908. El bromuro de alquilo del Ejemplo 132 se preparó vía las preparaciones descritas en D. Alker et al, en la solicitud de patente europea EP-A-365093.
Ejemplo 142 (\pm)-N-Bencil-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-bencil-trans-3,4-dimetil-piperidina (preparación 9, 516 mg, 1,75 mmol) en piridina (5 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se añadió por goteo cloruro de etano-sulfonilo (338 mg, 2,63 mmol), luego la mezcla se agitó durante 64 h a temperatura ambiente. Se añadió agua muy fría (50 ml), luego la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite rojo que se usó sin purificación adicional (585 mg, 86%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,6 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 2,25-2,55 (m, 4H), 2,85 (m, 1 H), 3,1 (q, 2H), 3,45 (d, 1 H), 3,6 (d, 1 H) 6,25 (s, 1 H), 7,05-7,4 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 386,9; C_{22}H_{30}N_{2}O_{2}S + H requiere 387,1.
Ejemplo 143 (\pm)-N-Bencil-trans-3,4-dimetil-4-(3-n-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-bencil-trans-3,4-dimetil-piperidina (preparación 9, 300 mg; 1,02 mmol) en piridina (5 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se añadió por goteo cloruro de n-propano-sulfonilo (218 mg, 1,53 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 2 d a temperatura ambiente antes de la hidrólisis con hielo (30 g). La mezcla de reacción entonces se diluyó aún más con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (30 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (410 mg, 99%) como una espuma marrón clara.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,0 (t, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,6 (d, 1 H), 1,85 (q, 2H); 2,0 (m, 1 H), 2,4 (m, 2H), 2,85 (m, 1 H), 3,05 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 6,35 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 9H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 401,2; C23H32N202S + H requiere 401,2.
Ejemplo 144 (\pm)-N-Bencil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(H-imidazol-4-sulfonil-amino-1-metil-1)fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-bencil-trans-3,4-dimetil-piperidina (preparación 9, 500 mg, 1,706 mmol) en piridina (7 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (462 mg, 2,56 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 52 h antes de hidrolizarla con hielo (10 g). La mezcla de reacción se concentró al vacío a 80ºC y el residuo se trató en diclorometano (200 ml), lavado con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (70 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con acetato de etilo:trietilamina (99:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (640 mg, 86%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,5 (d, 3H), 1,1 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 6,8-7,4 (m, 11 H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 439,1; C_{24} H_{30}N_{40}O_{2}S + H requiere 439,2.
Ejemplo 145 (\pm)-4-(3-Etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 39, 120 mg, 0,4 mmol) en N,N-dimetil-formamida (7 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (68 mg, 0,8 mmol) y 1-bromo-5-metil-hexano (80 mg, 0,44 mmol), la mezcla de reacción en agitación se calentó a 100ºC durante 16 h, luego se le dejó enfriar. Se añadió agua fresca (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución inicialmente con hexano, luego acetato de hexano:etilo:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar a un aceite amarillo (15 mg). El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna Phenomenex Magellan^{TM}, de 15 x 2,1 cm; circulación 10.0 ml.min^{-1}; empleando detección U.V a 235 nm; eluato acetonitrilo:solución acuosa de acetato de amonio 0,1 m:metanol (25:35:40) para proporcionar el compuesto del título como su sal de acetato como un aceite amarillo (10 mg, 6%).
NMR (CDCl_{3}, seleccionado para los datos de la sal acetato): 0,8 (d, 3H), 1,8 (m, 1 H), 2,4 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 3,1 (q, 2H), 7,05-7,3 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 395,2; C_{22}H_{38}N_{2}O_{2}S + H requiere 395,3.
Ejemplo 146 (\pm)-4-(3-Etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-fenil-propil)piperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 39, 120 mg, 0,4 mmol) en N,N-dimetil-formamida (7 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (68 mg, 0,81 mmol) y 1-bromo-fenil-3-propano (68 ml, 0,44 mmol). La mezcla de reacción en agitación se calentó a 100ºC durante 16 h, luego se le dejó enfriar. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución inicialmente con hexano, luego hexano:acetato de etilo:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna Phenomenex Magellan^{TM}, de 15 x 21 cm; circulación 10,0 ml.min^{-1}; empleando detección U.V. a 235 nm; eluato acetonitrilo:solución acuosa 0,05 M de acetato de amonio:metanol (25:35:40). El residuo se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (14 mg, 8%).
NMR (CDCl_{3}, seleccionado entre el que los datos para el acetato echan sal): 0,85 (d, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,7 (m, 1 H), 1,9 (m, 2H), 2,1 (m, 1 H), 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 1 H), 2,75 (m, 2H), 3,0 (m, 1 H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 9H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 415,0; C_{24} H_{34}N_{2}OS + H requiere 415,2.
Ejemplo 147 (\pm)-4-(3-Etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-N-(2-(3-metil-fenil)etil)dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 39, 197 mg, 0,67 mmol) y 1-(bromoetil)-3-metil-benceno (159 mg, 0,8 mmol) en N,N-dimetil-formamida (20 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (88 mg, 1,0 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2 d. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (60 g) por elución con un sistema de disolvente de gradiente con hexano:acetato de etilo (2:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (95 mg, 34%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (t, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,3 (s, 3H); 2,9 (m, 1 H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,3 (m, 8H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 415,2; C_{24} H_{34} N_{2}O_{2}S + H requiere 415,2.
Ejemplo 148 (\pm)-trans-3,4-Dimetil-N-(5-metil-hexil)-4-(3-N-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-trans-3,4 dimetil-4-(3-N-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina (preparación40, 220 mg, 0,71 mmol) y 1-bromo-5-metil-hexano (140 mg, 0,78 mmol) en N,N-dimetil-formamida (7 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (120 mg, 1,42 mmol) y la mezcla resultante se calentó durante toda la noche a 100ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con un sistema de gradiente de disolventes inicialmente con hexano:0,880 amoníaco (100:1), luego acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (77 mg, 27%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (d, 6H), 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,3 (s, 3H), 1,4-1,65 (m, 5H), 1,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1 H), 2,5 (q, 2H), 2,8 (m, 1 H), 3,05 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 409,3; C_{23}H_{40}N_{2}O_{2}S + H requiere 409,3.
Ejemplo 149 (\pm)-N-(3-Ciclohexil-propil)-trans-3,4-dimetil-4-(3-N-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-trans-3,4-dimetil-4-(3-n-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina (preparación 40, 220 mg, 0,71 mmol) en N,N-dimetil-formamida (7 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (66 mg, 0,78 mmol) y 1-Cloro-3-(ciclohexil-propano 126 ml, 0,78 mmol). La mezcla de reacción en agitación se calentó a 100ºC durante 12 h, luego se concentró al vacío para dar un residuo no volátil. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con diclorometano luego con dicloro-metano:metanol (9:1). El residuo se purificó aún más por cromatografía en columna de sílice (10 g) por elución con dicloro-metano:isopropanol (19:1) para dar el compuesto del título como un aceite (10 mg, 3%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (m, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,0 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 7,0-7,35 (m, 4H).
Ejemplo 150 (\pm)-trans-3,4-Dimetil-N-(3-fenil-propil)-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-trans-3,4-dimetil-4-(3-n-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina (preparación 40, 220 mg, 0,71 mmol) en N,N-dimetil-formamida (7 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (120 mg, 1,4 mmol) y 1-bromo-3-fenil-propano (0,12 ml, 156 mg, 0,78 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 h y luego se le dejó enfriar. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (5 g) por elución inicialmente con hexano, luego hexano:acetato de etilo:0,880 amoníaco (50:50:1) para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Magellan^{TM}, de 15 x 2,1 cm; circulación 10,0 ml.min^{-1}; empleando detección U.V. a 235 nm; eluato acetonitrilo:solución acuosa 0,05 M de acetato de amonio:metanol (25:35:40). El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como su sal acetato como un aceite amarillo (9 mg, 3%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la sal acetato): 0,8 (d, 3H), 1,0 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 1 H), 2,0 (m. 1 H), 2,8 (m, 1 H), 3,05 (t, 2H), 7,0-7,35 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 429,1; C25 H_{36} N_{2}O_{2}S + H requiere 429,2.
Ejemplo 151 (\pm)-trans-3,4-Dimetil-N-(5-metil-hexil)-4-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil-amino)fenil)piperidina
A una solución (\pm)-trans-3,4-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil-amino fenil)piperidina (preparación 41, 80 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetil-formamida (3 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (21 mg, 0.25 mmol) y 1-metil-hexano de-bromo-5-(43 mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción en agitación se calentó a 100ºC durante 5 h, luego se concentró al vacío a 80ºC. El residuo se trató en diclorometano y se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de etilo:isopropanol (95:5) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (34 mg, 33%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,6 (d, 3H), 0,85 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,0-7,25 (s, 5H), 7,45 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 447,3; C_{24}H_{38}N_{4}O_{2}S + H requiere 447,3.
Ejemplo 152 (\pm)-N-(3-Ciclohexil-propil)-trans-3,4-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil-amino)fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-trans-3,4-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil-amino fenil)piperidina (preparación 41, 190 mg, 0,55 mmol) en N,N-dimetil-formamida (6 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (50 mg, 0,60 mmol) y 1-Cloro-3-ciclohexil-propano (97 ml, 0,60 mmol). La mezcla de reacción en agitación se calentó a 100ºC durante 12 h, luego se concentró al vacío para dar un residuo no volátil. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con diclorometano, luego con dicloro-metano:metanol (9:1). El residuo se purificó aún más por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con acetato de etilo: isopropanol (19: 1). El residuo se purificó aún más por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución con dicloro-metano:isopropanol:trietilamina (19:1:0,1) para dar el compuesto del título (43 mg, 17%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,6 (d, 3H), 0,95 (m, 3H), 3,6 (s, 3H), 7,0-7,25 (m, 5H), 7,5 (s, 1 H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 473,5; C_{26}H_{40}N_{4}O_{2}S + H requiere 473,3.
Ejemplo 153 (\pm)-trans-3,4-Dimetil-4-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil-amino)fenil)-N-(3-fenil-propil)piperidina
A una solución (\pm)-trans-3,4-dimetil-4-(3-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil-amino fenil)piperidina (preparación 41, 80 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetil-formamida (3 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (21 mg, 0,25 mmol) y 1-bromo-3-fenil-propano (37 ml, 0.24 mmol). La mezcla de reacción en agitación se calentó a 100ºC durante 5 h, luego se concentró al vacío dar un residuo no volátil. El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución diclorometano, luego con dicloro-metano:metanol (9:1). El residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice (10 g) por elución aún más con dicloro-metano:isopropanol (19:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (29 mg, 27%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,6 (d, 3H), 1,25 (m, 3H), 2,65 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 10H), 7,45 (s, 1H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 467,5; C_{26}H_{34}N_{4}O_{2}S + H requiere 467,2.
Ejemplo 154 (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-(N-metil-metano-sulfonil-amino)fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-N-metil-amino-fenil)piperidina (preparación 42, 70 mg, 0,23 mmol) en piridina (2 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metano-sulfonilo (0,3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante siete días. La mezcla se dividió entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (40 mg, 43%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H); 1,25 (m, 8H), 1,4-1,65 (m, 4H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,55 (m, 7H), 2,8 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 381,2; C_{21}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 381,3.
Ejemplo 155 (\pm)-4-(4-Cloro-3-(metano-sulfonil-amino)fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-N-hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 4, 71 mg, 0,176 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se añadió por goteo una solución 0,38 M de cloro en ácido acético (0,67 ml, 0,25 mmol) unas 4 h. El análisis de HPLC demostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 usando solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, luego se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con etanol:dicloro-metano:0,880 amoníaco (4:100:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (31 mg, 44%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,55 (m, 6H), 2,8 (m, 1 H), 2,95 (s, 3H), 7,0-7,6 (m, 3H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 401,3; C_{20}H_{33}ClN_{2}O_{2}S + H requiere 401,2.
Ejemplo 156 (\pm)-4-(6 Cloro-3-(metano-sulfonil-amino)-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
Una elución adicional como se ha descrito en el Ejemplo 155 suministró el compuesto del título como un aceite incoloro (29 mg, 41%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 2,2-2,4 (m, 5H), 2,6 (d, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 3H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 401,3; C_{20}H_{33}ClN_{2}O_{2}S + H requiere 401,2.
Ejemplo 157 (\pm)-4-(4,6 Dicloro-3-(metano-sulfonil-amino)-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-N-hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 4, 70 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se añadió por goteo una solución de cloro 1,08 M en ácido acético (0,48 ml, 0,52 mmol) y la solución estuvo en agitación a 0ºC durante 2 h. Se realizó una adición de la solución de cloro 1,08 M en ácido acético (0,48 ml, 0,52 mmol) y la solución se le dejó adquirir la temperatura ambiente y se agito durante toda la noche. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 usando solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, luego se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con etanol:dicloro-metano:0,880 amoníaco (5:94:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (26 mg, 30%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (d, 3H), 0,9 (m, 3H). 2,2-2,55 (m, 6H), 2,6 (m, 1 H), 2,95 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,15 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 435,1; C_{20}H_{33}Cl_{2}N_{2}O_{2}S + H requiere 435,2.
Ejemplo 158 N-Hexil-4-(3-(2-hidroxi-2-metil-propanoíl-amino)fenil)piperidina
A una solución de 4-(3-(1-Carbamoíl-1-metil-etoxi)fenil)-N-hexilpiperidina (preparación 49, 390 mg, 1,13 mmol) en N-metil-pirrolidinona (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral, 93 mg, 2,32 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se calentó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, vertió cuidadosamente en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite naranja que no se purificó más.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 3H), 7,0-7,5 (m, 4H), 8,65 (br.s, 1 H).
Ejemplo 159 N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A una solución de 4-(3-amino-fenil)-N-hexilpiperidina (preparación 50, 178 mg, 0,68 mmol) en piridina (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de metano-sulfonilo (79 ml, 1,03 mmol) durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche, vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío a 80ºC para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (90:9:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro marrón (150 mg, 65%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,6 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 339,5 C_{18}H_{30}N_{2}O_{2}S + H requiere 339,2.
Ejemplo 160 N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-4-metilpiperidina
A 4-(3-amino-fenil)-N-hexil-4-metilpiperidina (preparación 56, 70,0 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió cloruro de metano-sulfonilo (61 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (0,5 ml) y piridina (42 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con un gradiente de acetato de etilo:hexano:0,88 amoníaco (90:10:1 hasta 98:2:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (65 mg, 72%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,6-2,95 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 353,3; C_{19}H_{32}N_{2}O_{2}S + H requiere 353,2.
Ejemplo 161 4-(3-Etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-4-metilpiperidina
A 4-(3-amino-fenil)-N-hexil-4-metilpiperidina (preparación 56, 50,0 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió cloruro de etano-sulfonilo (47 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (1 ml) y piridina (30 mg, 0.37 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, luego se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (98:2:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (55 mg, 82%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,4 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,1 (q, 2H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 1H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 366,9; C_{20}H_{34}N_{2}O_{2}S + H requiere 367,2.
Ejemplo 162 N-Hexil-4-metil-4-(3-n-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A 4-(3-amino-fenil)-N-hexil-4-metilpiperidina (preparación 56, 72,0 mg, 0,26 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de n-propano-sulfonilo (75 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (1 ml) y piridina (42 mg, 0,53 mmol) en diclorometano (1 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, luego se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de etilo:0,880 amoníaco (100:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (80 mg, 80%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 3H), 1,0 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,05 (q, 2H), 7,05-7,2 (m, 3H), 7,30 (m, 1H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 381,5; C_{21}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 381,3.
Ejemplo 163 4-Etil-N-hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)piperidina
A 4-(3-amino-fenil)-4-etil-N-hexilpiperidina (preparación 64, 50,0 mg, 0,174 mmol) en piridina anhidra (4 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se añadió cloruro de metano-sulfonilo (0,2 ml, 1,18 mmol) la solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió hielo (5 g) y, después de 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (10 ml). El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar al producto crudo. Se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1), luego con acetato de etilo:0,880 amoníaco (100:1) y luego con metanol:acetato de etilo:0,880 amoníaco (10:89:1) para dar el compuesto del título como un aceite (20 mg, 29%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,55 (t, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 7,05-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 367,4; C_{20}H_{34}N_{2}O_{2}S + H requiere 367,2.
Ejemplo 164 4-(3-Etano-sulfonil-amino-fenil)-4-etil-N-hexilpiperidina
A 4-(3-amino-fenil)-4-etil-N-hexilpiperidina (preparación 64, 50,0 mg, 0,174 mmol) en piridina anhidra (4 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se añadió cloruro de etano-sulfonilo (0,2 ml, 1,15 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió hielo (5 G) y, después de 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (10 ml). El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), filtro y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (50:50:1) y luego metanol:acetato de etilo:0,880 amoníaco (10:89:1) para dar el compuesto del título como un aceite (22 mg, 30%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,6 (t, 3H), 0,85 (m, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,95 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 381,2; C_{21}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 381,3.
Ejemplo 165 N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-4-N-propilpiperidina
A una solución de 4-(3-amino-fenil)-N-hexil-4-n-propilpiperidina (preparación 70, 25 mg, 0,08 mmol) en piridina (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de metano-sulfonilo (10 ml, 0,124 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió hielo (2 g) y, después de 15 minutos, se añadió diclorometano (3 ml) y la mezcla bifásica se dejó en agitación durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (60:40:1 hasta 80:20:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (28 mg, 92%). La base libre se disolvió en éter dietílico (3 ml) y se añadió 1,1 equivalentes mol de solución 1 N de ácido clorhídrico-éter para proporcionar un precipitado. El disolvente fue decantado y el sólido se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido higroscópico.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la sales de cloruro): 3,0 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 6,8-7,4 (m, 4H), 12,05 (br. M, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [M^{+}] 381,4; C_{21}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 381,3.
Ejemplo 166 4-(3-Etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-4-n-propilpiperidina
A una solución de 4-(3-amino-fenil)-N-hexil-4-n-propilpiperidina (preparación 70, 34 mg, 0,11 mmol) en piridina (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió cloruro de etano-sulfonilo (16 ml, 0,17 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Se añadió hielo (2 g) y, después de 15 minutos, se añadió diclorometano (3 ml) y la mezcla de bifásica se dejó en agitación durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice (5 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1 hasta 75:25:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (26 mg, 60%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,1 (q, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [M^{+}] 395,5; C_{22}H_{38}N_{2}O_{2}S + H requiere 395,3.
Ejemplo 167 (\pm)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-4-metil-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución (\pm)-4-(3-amino-4-metil-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 75, 30,0 mg, 0,10 mmol) en diclorometano (1,0 ml) se añadió una solución de piridina (16 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (0,4 ml) y una solución de cloruro de metano-sulfonilo (23 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (0,4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice por elución con acetato de hexano:etilo:amoníaco (50:50:1). Una purificación adicional fue conseguida por HPLC preparativa sobre una columna Phenomenex Magellan^{TM}, de 15 x 2,1 cm; circulación 10,0 ml.min^{-1}; empleando detección U.V. a 230 nm; gradiente de eluato de acetonitrilo:solución de acetato de amonio 0,1 m acuoso (40:60 hasta 95:5) para proporcionar el compuesto del título como su sal de acetato. Éste se disolvió en 1 N solución de hidróxido de sodio acuosa (1 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 1 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (3,0 mg, 8%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,6 (m, 1 H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (M, 2H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 7,05-7,4 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 381,2; C_{21}H_{36}N_{2}O_{2}S + H requiere 381,3.
Ejemplo 168 (+)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-(3R,4R)-dimetilpiperidina (R)-N-óxido
A una solución de (+)-N-hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 5, 230 mg, 0,625 mmol) en acetona (10 ml) 30% p:p se añadió solución (2 ml) de peróxido de hidrógeno acuoso usando una pipeta de vidrio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Usando un flujo de nitrógeno, la mezcla se concentró en aproximadamente 3 ml en volumen, y la solución se concentró más, se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Usando un flujo de nitrógeno, la acetona restante fue retirada, y la mezcla acuosa se dividió entre agua (5 ml) y diclorometano (5 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (5 ml), Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron para dar un aceite que no se purificó aún más (225 mg, rendimiento 94% crudo). Una muestra (50 mg) de los N-óxidos diaestereoméricos se separó por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Magellan^{TM}, de 15 x 2,1 cm; circulación 10,0 ml.min^{-1}; empleando detección U.V. a 230 nm; gradiente de eluato de acetonitrilo:solución de acetato de amonio 0,1 m acuoso (50:50 hasta 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (5.5 mg).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 0,85-0,95 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 3,4-3,55 (m, 3H), 3,8 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7,3-7,45 (m, 3H).
MS (Electrospray): M/Z [MH^{+}] 383,1; C_{20}H_{34}N_{2}O_{3}S+ H requiere 383,2.
Ejemplo 169 (+)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-(3R,4R)-dimetilpiperidina (s)-N-óxido
La elución adicional como se ha descrito en el Ejemplo 168 suministró el compuesto del título como un aceite incoloro (9,5 mg).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 0,85 (m, 3H), 1,1 (d, 1 H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (s, 3H), 3,0-3,3 (m, 2H), 3,4-3,55 (m, 3H), 3,7 (m, 1 H), 7,05-7,2 (m, 2H), 7,25-7,4 (m, 2H).
MS (Electrospray): M/Z [MH^{+}] 383,1; C_{20}H_{34} N_{2}O_{3}S + H requiere 383,2.
Ejemplo 170 (+)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (+)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina cruda (preparación 84, 4,3 g, 14,9 mmol) en tolueno (30 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (4,6 ml, 32,8 mmol), seguido por cloruro de metano-sulfonilo (2,54 ml, 32,8 mmol) añadida durante un período de 15 minutos a tal velocidad que la temperatura interna no aumentó por encima de 10ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h después de lo cual se añadió agua (40 ml). La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (150 ml), y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró al vacío para dar a una goma naranja que se disolvió en tolueno (30 ml). Se añadieron agua (10 ml) y solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (15 ml, 30 mmol), y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y el pH se ajustó a 8 por la adición de ácido clorhídrico concentrado. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno (30 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título crudo (4,69 g). En la ruta sintética actual el producto crudo así formado fue llevado hacia adelante en el próxima etapa sin ninguna purificación. Sin embargo, una purificación, por ejemplo junto por elución en cromatografía en columna de sílice con un gradiente de éter dietílico:hexano:dietilamina (20:80:1 hasta 100:0:1) proporciona el compuesto del título analíticamente puro.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,1-1,7 (m, 13H), 1,9-2,05 (m, 1 H), 2,2-2,45 (m, 4H), 2,45 (m, 1 H), 2,6 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 3,00 (s, 3H), 7,0 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H).
Ejemplo 171 Sal (1R)-(-)-10-camfor-sulfonato de (+)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (+)-N-hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina cruda (Ejemplo 170, 4,69 g, 12,8 mmol) en licores metilados industriales (60 ml) se añadió (1R)-ácido(-)-10-camfor-sulfónico (3,21 g, 12,8 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC hasta que se hubiera formado una solución clara. El disolvente fue retirado al vacío, y el residuo fue recristalizado de butanona (55 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y el sólido se reunió por filtración, lavado con butanona (10 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,83 g, 61%).
P.f. 180ºC.
Encontrado, C, 58,99; H, 8,25, N, 4,50. C_{30}H_{50}N_{2}O_{6}S_{2}.0,5 H_{2}O requiere C, 59,26; H, 8,45; N, 4,63%.
Ejemplo 172 Sal (1S)-(+)-10-Camfor-sulfonato de trans-3,4-dimetilpiperidina (+)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)
A una solución de (+)-N-hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina cruda (Ejemplo 170, 12,65 g, 34,5 mmol) en licores metilados industriales (150 ml) se añadió ácido (1S)-(+)-10-camfor-sulfónico (8,81 g, 35,2 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50ºC hasta que se hubo formado una solución clara. El disolvente fue retirado al vacío, y el residuo fue recristalizado de butanona (110 ml). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y el sólido se reunió por filtración, lavó con butanona (15 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (13.9 g, 65%).
P.f. 175ºC.
Encontrado, C 59.15; H, 8,41; N, 4.71. C_{30}H_{50}N_{2}O_{6}S_{2}.0,5 H_{2}O requiere C, 59.26; H, 8.45; N, 4.63%.
Ejemplo 173 Formulación de (+)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
Una composición apropiada para la administración de gavaje oral es la siguiente:
(+)-Sal cloruro de N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina 220 mg
(ejemplo 5a)
Propilenglicol 200 ml
Ejemplo 174 Formulación de (+)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
Una composición apropiada para la administración de gavaje oral se formula de la siguiente manera:
(+)-Sal cloruro de N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina 440 mg
(ejemplo 5a)
Aceite de ajonjolí 400 ml
Ejemplo 175 Formulación de (\pm)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
Una composición apropiada para la administración de cápsula oral se formula de la siguiente manera:
Sales cloruro de (+)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3-4-dimetilpiperidina 0,0966 g
(Ejemplo 4)
Glicerina 1,9030 g
Una suspensión de sales de cloruro de (\pm)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 4) en glicerina fue sometida a ultrasonido aproximadamente 40 minutos a 35ºC hasta que se obtuvo una solución clara y amarilla. La solución se colocó en una celda de cápsula de gelatina firme, tamaño 2, y la tapa de cápsula se colocó sobre el cuerpo de la cápsula y cerrada firme.
Ejemplo 176 Formulación de (\pm)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
Una composición apropiada para administración parenteral es la siguiente:
Sal cloruro de (\pm)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina 132 mg
(Ejemplo 4)
Dimetil-sulfóxido 5,4 ml
Agua 114,6 ml
Ejemplo 177 Formulación de (\pm)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
Una composición apropiada para administración parenteral es la siguiente:
Sal cloruro de (\pm)-N-Hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina 4,93 mg
(Ejemplo 4)
Solución acuosa de cloruro de sodio, 0,9% p/v 4,49 ml
Preparaciones
Preparación 1
(\pm)-N-Hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-hidroxi-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (J. A. Werner et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 587), (2,0 g, 9,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (1,76 g, 20,95 mmol) y bromohexano (1,64 g, 9,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (100 ml), secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar el producto crudo. Éste se purificó por cromatografía en columna de sílice (50 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (30:70:1) para dar el compuesto del título como un aceite marrón claro (2,68 g, 91%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,85 (t, 3H), 1,15-1,25 (m, 6H), 1,3 (s, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,35 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 6,55-7,2 (m, 4H).
MS (termospray): M/Z [MH^{+}] 290,2; C_{19}H_{31}NO + H requiere 290,2.
Preparación 2
(\pm)-4-(3-(1-Carbamoíl-1-metil-etoxi)fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-N-hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 1, 20 g, 69,2 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato de cesio (32,5 g, 100 mmol) seguido cuidadosamente por hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 4 g, 100 mmol) en cuatro porciones durante 30 min.). La mezcla resultante se agitó durante 30 min luego 2-bromo-2-metil-propionamida (I. G. C. Coutts y M. R. Southcott, J. Chem. Soc., Perkin I, 1990, 767-771), (16,6 g, 100 mmol) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, filtró y concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (600 g) por elución con un gradiente de acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (30:70:1 hasta 50:50:1) para dar el fenol de comienzo (5,9 g, 30%) seguido del compuesto del título como un sólido blanco (14,3 g, 55%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,85 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 2H), 2,8 (m, 1 H), 5,45 (br. s, 1 H), 6,65 (br. s, 1 H), 6,75-7,2 (m, 4H).
MS (termospray): M/Z [MH^{+}] 375,4; C_{23}H3_{8}N_{2}O_{2} + H requiere 375,3.
Preparación 3
(\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometano-sulfonil-oxi-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-N-hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 1, 3,5 g, 12 mmol) en diclorometano (15 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (3 ml) y N-fenil-bis(trifluorometano-sulfonimida) (6,1 g, 18 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación durante 18 h a temperatura ambiente y luego se añadió solución acuosa 2N de hidróxido sodio (60 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar el producto crudo. Se purificó por cromatografía en columna de sílice (150 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,88 amoníaco (33:66:1) para dar el compuesto del título como un amarillo aceite (4,22 g, 83%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 9H), 1,4-1,7 (m, 3H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,45 (m, 4H), 2,45-2,65 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 7,1 (d, 1 H), 7,15 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 2H).
MS (termospray): M/Z [MH^{+}] 422,3; C_{20}H_{30}F_{3}NO_{3}S + H requiere 422,2.
Preparación 4
(\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-N-difenil-metilideno-amino-fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometano-sulfonil-oxi-fenil)piperidina (Preparación 3, 4,5 g, 10,66 mmol) en tetrahidrofurano deoxigenado (150 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de cesio (5,0 g, 15,4 mmol), acetato de paladio (II) (74 mg, 0,33 mmol), 2,2-bis(difenil-fosfino)-1-,1'-binaftilo (311 mg, 0,5 mmol) y benzofenona imina (2,4 g, 2,22 ml, 13,25 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 80 h, se enfrió y el sólido se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico, el filtrado se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se recuperó con diclorometano (150 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (100, 50 ml). la capa orgánica se mantuvo en agitación con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N durante 15 min, y luego las dos capas se separaron. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite crudo rojo oscuro (5,0 g) que se usó sin purificación ulterior.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,55 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 7,1-7,8 (m, 11 H).
Preparación 5
(\pm)-4-(3-Amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
Método A
A una solución de (\pm)-N-hexil-4-(3-(2-hidroxi-2-metil-propanoíl-amino)-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Ejemplo 1, 12,9 g, 34,3 mmol) en 1,4-dioxano:ácido clorhídrico acuoso 5N (1.1, 150 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml). el pH de la capa acuosa se ajustó a 8-9 usando solución acuosa de hidróxido sodio 5N, y se extrajo con diclorometano
(5 x 200 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía en columna de sílice (200 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1), para dar el compuesto del título como un aceite claro (8,8 g, 89%).
Método B
A una solución de (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-N-difenil-metilideno-amino-fenil)piperidina cruda (Preparación 4, 5,0 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2N (10 ml) y la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 2N (40 ml), hexano (50 ml), se añadió hexano y la mezcla se mantuvo en agitación vigorosa durante 10 min. Las capas se separaron y la fase acuosa se basificó a pH 9 con solución acuosa de hidróxido de sodio 10N. la capa acuosa básica se extrajo con diclorometano (100, 50 ml), y se lavó con agua (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y concentró al vacío para dar el compuesto del título que no se purificó más (3,3 g, 90% rendimiento del crudo para los dos pasos).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,95 (m, 1 H), 2,35 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1 H), 3,6 (s, 2H), 6,5-7,1 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 289,5; C_{19}H_{32}N_{2} + H requiere 289,3.
Preparación 6
Cloruro de n-heptano-sulfonilo
A pentacloruro de fósforo (3,3 g, 16 mmol) se añadió ácido heptano-sulfónico sólido, sal monohidrato de sodio (1,75 g, 8 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante toda la noche en atmósfera de nitrógeno. El oxicloruro de fósforo se retiró por destilación a 150ºC durante 3 h, el residuo se destiló a presión reeducida (ca. 5 mm Hg) a 135ºC para dar 1 g de material ca., el cual se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El ácido libre precipitado s retiró por filtración para dar el compuesto del título como un aceite (500 mg, 31%), el cual se usó sin purificación ulterior.
NMR (CDCl_{3}, datos sleccionados): 0,90 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 3,65 (t, 2H).
Preparación 7
(\pm)-N-Bencil-4-(3-hidroxi-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-hidroxi-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (J. A. Werner et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 587), (2,08 g, 10,15 mmol) en N,N-dimetil-formamida (50 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (1,70 g, 20,3 mmol) y bromuro de bencilo (1,35 ml, 11,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h 30 min. La mezcla de reacción luego se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo con diclorometano (100, 50, 25 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar el producto crudo. Se purificó por cromatografía en columna de sílice (70 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (30:70:1) para dar el compuesto del título como un aceite rosado pálido (2,66 g, 89%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,2 (s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 6,6-6,9 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 6H).
MS (termospray): M/Z [MH^{+}] 296,4; C_{20}H_{25}NO + H requiere 296,2.
Preparación 8
(\pm)-N-Bencil-4-(3-(1-carbamoíl-1-metil-etoxi)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A solución de (\pm)-N-bencil-4-(3-hidroxi-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 7, 12,57 g, 42,6 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato de cesio (49,5 g, 152 mmol), seguido se añadió cuidadosamente hidruro de sodio anhidro (4 g, 168 mmol) en en cuatro porciones en el intervalo de 30 min. La mezcla resultante se mantuvo en agitación durante 1 h, luego se añadió 2-bromo-2-metil-propion-amida (I. G. C. Coutts y M. R. Southcott, J. Chem. Soc., Perkin I, 1990, 767-771), (20,5 g, 124 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, filtró y concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice (600 g) por elución con un gradiente de acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (25:75:1 hasta 100:0:1) para dar el fenol de partida (1,44 g, 11%) seguido por el compuesto del título como un aceite claro (12,8 g, 79%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,95 (m, 1 H), 2,35 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,8 (m, 1 H), 3,5 (m, 2H), 5,4 (br. s, 1 H), 6,65 (br. s, 1 H), 6,75-7,4 (m, 9H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 381,2; C_{24}H_{32}N_{2}O_{2} + H requiere 381,3.
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Preparación 9
(\pm)-4-(3-Amino-fenil)-N-bencil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-N-bencil-4-(3-(2-hidroxi-2-metil-propanoíl-amino)fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Ejemplo 42, 10,1 g, 26,5 mmol) en 1,4-dioxano:ácido clorhídrico acuoso 5N (1:1, 200 ml) se calentó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y basificó a pH 13 con solución acuosa 10 N de hidróxido de sodio. Se diluyó con agua (300 ml) y luego se extrajo con éter dietílico (3 x 300 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (300 ml) y salmuera (300 ml), secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar un aceite marrón que se purificó por cromatografía en columna de sílice (400 g) por elución con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (25:75:1) para dar el compuesto del título como un aceite oro (7,6 g; 96%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,55 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H); 2,25-2,6 (m, 4H), 2,85 (m; 1 H), 3,4-3,7 (m, 2H), 6,45-7,4 (m; 9H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 295,3; C_{20}H_{26}N_{2} + H requiere 295,2.
Preparación 10
(\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-N-bencil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (Ejemplo 43, 6,63 g, 17,8 mmol) en metanol (150 ml) se añadió 10% de catalizador de debencilación (Degussa tipo E101, 1,0 g). La mezcla de reacción se colocó en atmósfera de hidrógeno y se dejó durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una placa de Celite^{TM} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como una espuma color hueso (5,05 g, 100%).
NMR (CD_{3}OD datos seleccionados para la base libre): 0,7 (d, 3H), 1,55 (m, 1 H), 2,7 (d, 1 H), 2,95 (m, 5H), 3,2 (d, 1 H), 7,0-7,3 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 283,2; C_{14}H_{22}N_{2}O_{2}S + H requiere 283,1.
Preparación 11
4-bromo-benceno-sulfonato de 3-Ciclopentil-propilo
A una solución de 3-ciclopentil-1-propanol (2,0 g, 15,6 mmol) en trietilamina (3,25 ml, 23,4 mmol) y diclorometano (50 ml) se añadió cloruro de 4-bromo-benceno-sulfonilo (4,4 g, 17,6 mmol). La solución se agitó durante 16 h, se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 2 N (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (4,50 g, 80%).
NMR (CDCl_{3}): 1,0-1.8 (m, 13H), 4,05 (t, 2H); 7,65 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
Preparación 12
3-Ciclopentil-1-yodopropano
A una solución de 4-bromo-benceno-sulfonato de 3-ciclopentil-propilo (preparación 11, 1,0 g, 2,85 mmol) en acetona (30 ml) se añadió yoduro de sodio (1,0 g, 6,67 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado resultante se filtro y el filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite rosado ligero (0.60 g, 90%).
NMR (CDCl_{3}): 1,0-1,8 (m, 11 H), 1,8 (t, 2H), 3,1 (t, 2H).
Preparación 13
2-(4,4-dimetil-2-ciclohexeno-1-ilideno)acetato de etilo
A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite, 2,2 g, 55 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0ºC se añadió 2-(dietoxi-fosforil)acetato de etilo (11,2 g, 50 mmol) durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esto se le añadió 4,4-dimetil-2-ciclohexeno-ona durante 20 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (9,7 g, 100%).
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NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 1,0 (s, 6H), 11 (t, 3H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,35 (t, 1 H), 2,95 (t, 1 H), 41 (q, 2H), 5,4 (s, 1 H), 5,85 (d, 1H), 7,25 (d, 1H).
Preparación 14
2-(4,4-dimetil-ciclohexil)acetato de etilo
A una solución de 2-(4,4-dimetil-2-ciclohexeno-1-ilideno)acetato de etilo (preparación 13, 4,0 g, 21 mmol) en metanol (40 ml) fue tratada con paladio 5% sobre carbono, y la suspensión fue hecha en atmósfera de hidrógeno (413,7 kPa) A temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se filtró a través de una lámina delgada de sílice (40 g) y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (3,7 g, 91%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 0,9 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,1-1,55 (m, 11H), 1,65 (m, 1H), 2,1 (d, 2H), 4.1 (q, 2H).
Preparación 15
2-(4,4-Dimetil-ciclohexil)-1-etanol
A una solución de 2-(4,4-dimetil-ciclohexil)acetato de etilo (preparación 14, 2,0 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se añadió hidruro de aluminio-litio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 11 ml, 11 mmol) y a la mezcla de reacción se le dejó adquirir la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en hielo (300 g), acificó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano (200 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (1,45 g, 93%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 0,9 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,0-1,65 (m, 11 H), 3,75 (m, 3H).
Preparación 16
4-Bromo-benceno-sulfonato de 2-(4,4-dimetil-ciclohexil)etilo
A una solución de 2-(4,4-dimetil-ciclohexil)-1-etanol (preparación 15, 1,45 g, 9 mmol) y cloruro de 4-bromo-benceno-sulfonilo (2,53 g, 10 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió trietilamina (1,9 ml, 13,5 mmol), y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. Después de una adición adicional de cloruro de 4-bromo-benceno-sulfonilo (2,53 g, 10 mmol) y trietilamina (1,9 ml, 13,5 mmol), la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 1 h después de permitir que la mezcla de reacción se enfríe a la temperatura ambiente, la mezcla fue tratada con ácido clorhídrico acuoso 2N (100 ml) y las fases se separaron. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice (80 g) por elución con éter dietílico:hexano (1:20) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (450 mg, 13%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 0,85 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,0-1,6 (m, 11 H), 4,05 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
Preparación 17
4-(2-yodoetil)-1,1-dimetil-ciclohexano
A una solución de 4-bromo-benceno-sulfonato de 2-(4,4-dimetil-ciclohexil)etilo (preparación 16, 410 mg, 1 mmol) en acetona (100 ml) se añadió yoduro de sodio (370 mg, 2,5 mmol), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 h. Después de permitir que la mezcla de reacción se enfríe a la temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con agua (500 ml), y se extrajo con éter dietílico (500 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (220 mg, 83%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 0,9 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,0-1,6 (m, 9H), 1,75 (m, 2H), 3,2 (m, 2H).
Preparación 18
4-Bromo-benceno-sulfonato de 2-ciclohexil-oxi-etilo
A una solución 2-ciclohexil-oxi-1-propanol (4,0 g, 28 mmol) en trietilamina (5,8 ml) y diclorometano (250 ml) se añadió (cloruro de 4 bromo-benceno-sulfonilo (7,87 g, 31 mmol) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera (100 ml cada una); secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó se purificó por cromatografía en columna de sílice (200 g) por elución usando un gradiente de elución de acetato de hexano:etilo (6:1 hasta 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (8,0 g rendimiento 80%).
NMR (CDCl_{3}): 1,1-1,8 (m, 14H), 3 2 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,6-7,9 (m, 4H).
MS (Termospray): 362,9 de M/Z [MH^{+}], C_{14}H_{19}BrO_{4}S + H requiere 363,0.
Preparación 19
2-Ciclohexil-oxi-1-yodo-etano
A una solución de 4-bromo-benceno-sulfonato de 2-ciclohexil-oxi-etilo (preparación 18, 120 mg, 0,3 mmol) en acetona (5 ml) se añadió yoduro de sodio (90 mg, 0,6 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió un equivalente adicional de yoduro de sodio y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante unas 18 h adicionales después de lo cual la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 5 h. El precipitado resultante se filtró y el filtro se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo con diclorometano (100 ml). El fragmento se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y concentró para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (50 mg, 60%).
NMR (CDCl_{3}): 1,1-1,9 (m, 11H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (t, 2H).
Preparación 20
3-Etil-1-vinil-benceno
A una solución de 1-bromo-3-etil-benceno (2,0 g, 10,8 mmol) en N,N-dimetil-formamida desoxigenada, (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió tri-butil-vinil-estaño (5,0 g, 16,2 mmol) y tetrakis(tri-fenil-fosfina) paladio (0) (500 mg, 4% mol) y la mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 7 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua (400 ml) y se extrajo con éter dietílico (5 x 200 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se destiló bajo presión reducida para dar un residuo que se dividió entre agua y hexano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con hexano. Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1,4 g, 98%).
NMR (CDCl_{3}): 1,25 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 5,2 (d, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 7,1-7,3 (m, 4H).
Preparación 21
1-(2-Bromoetil)-3-etil-benceno
A una solución de 3-etil-1-vinil-benceno (preparación 20, 1,45 g, 10,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se añadió por goteo diborano (solución 1,0M en tetrahidrofurano, 4 ml, 4 mmol) durante 30 minutos. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió metanol (0,1 ml) para destruir el diborano en exceso. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, y se añadió bromo (0,59 ml, 11 mmol) y una solución de metóxido de sodio en metanol (12,1 mmol), vía jeringas distintas a una velocidad tal que se mantuvo siempre una leve coloración amarilla. La mezcla de reacción se dividió entre la solución de carbonato de potasio saturada acuosa y hexano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. El residuo se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice con hexano para dar el compuesto del título (640 mg, 28%).
NMR (CDCl_{3}): 1,25 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 7,0-7,4 (m, 4H).
Preparación 22
4-bromo-benceno-sulfonato de 3-metoxi-fenetilo
A una solución de de 3-metoxi-fenil-etanol (1,6 g, 10.5 mmol) y cloruro de 4-bromo-benceno-sulfonilo (2,81 g, 11 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió trietilamina (2,0 ml, 15 mmol), y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción fue tratada con ácido clorhídrico acuoso 1 N (5 ml) y las fases se separaron. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar 2,8 g del producto crudo. Una parte del residuo (200 mg) se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (5 g) con dicloro-metano:hexano (2:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (100 mg, 33% sobre la base del total de material tomado).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 2,95 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 6,6 (s, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,6 (m, 4H).
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Preparación 23
4-bromo-benceno-sulfonato de 3-(trifluoro-metil)fenetilo
A una solución de 3-trifluoro-metil-fenil-etanol (2,0 g, 10,5 mmol) y cloruro de 4-bromo-benceno-sulfonilo (2,81 g, 11 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió trietilamina (2,0 ml, 15 mmol), y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción fue tratada con ácido clorhídrico acuoso 1 N (5 ml) y las fases se separaron. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar 3,6 g del producto crudo. Una parte del residuo (200 mg) se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (5 g) con dicloro-metano:hexano (2:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (130 mg, 54% sobre la base del total de material tomado).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 3,05 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (m, 4H).
Preparación 24
4-Bromo-benceno-sulfonato de 1-naftil-etilo
A una solución de 1-naftil-etanol (2,0 g, 12 mmol) y cloruro de 4-bromo-benceno-sulfonilo (4,45 g, 17 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió trietilamina (2,43 ml, 17 mmol), y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción fue tratada con ácido clorhídrico acuoso 2N (100 ml) y las fases se separaron. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar 6,62 g del producto crudo. El residuo se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (400 g) con dicloro-metano:hexano (2:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (3,1 g, 69%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 3,45 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,2-7,5 (m, 8H), 7,7-7,9 (m, 3H).
Preparación 25
3-(Tetra-hidropirano-2-il)propanoato de metilo
Se disolvió una mezcla de (E)- y (Z)-3-(tetra-hidropirano-2-il)-2-propenoato de metilo (H. Priepke y R. Bruckner, Chem. Ber., 1990, 123, 153), (537 mg, 3,15 mmol) en metanol (10 ml) conteniendo 10% de paladio depositado sobre carbón (50 mg) y puesto en atmósfera de hidrógeno (344,7 kPa) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite^{TM}, el residuo se lavó con metanol y los filtrados combinados se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (30 g) con éter dietílico:hexano (1:4) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (470 mg, 87%).
NMR (CDCl_{3}): 1,2 (q, 1 H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,7-1,8 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 3 2 (m, 1 H) 3,35 (t, 1 H) 3,6 (s, 3H), 3,9 (d, 1 H).
Preparación 26
Ácido 3-(Tetra-hidropirano-2-il)propanóico
Se añadió solución acuosa 2M de hidróxido de litio (4 ml) a una solución de 3-(tetra-hidropirano-2-il)propanoato de metilo (preparación 25, 460 mg, 2,67 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 10 h. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2N a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (460 mg,
67%).
NMR (CDCl_{3}): 1,15 (m, 1 H), 1,4-1,6 (m, 4H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 3,25 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,95 (d, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 159,2; C_{8}H_{14}O_{3} + H requiere 159,1.
Preparación 27
(\pm)-4-(3-Metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4 dimetil-N-(3-(tetra-hidropirano-2-il)propanoíl)piperidina
Se disolvió una mezcla de ácido de 3-(tetra-hidropirano-2-il)propanóico (preparación 26, 79 mg, 0,5 mmol) hidrato de 1-hidroxi-benzo-triazol (72 mg, 0,53 mmol) y cloruro 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodiimida (136 mg, 0.71 mmol) en N,N-dimetil-formamida (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esto se añadió (\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 150 mg, 0,53 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Esto se diluyó con agua (10 ml) y extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron al vacío para dar un aceite claro que se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (9 g) con dicloro-metano:etanol:0,880 amoníaco (300:8:1) para dar el compuesto del título como un aceite viscoso claro (157 mg, 74%).
NMR (CDCl_{3}): 0,6 (m, 3H), 1,4 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,05-3,7 (m, 4H), 7,0-7,35 (m, 4H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 423,4; C_{22}H_{34} N_{2}O_{4}S + H requiere 423,2.
Preparación 28
4-bromo-benceno-sulfonato de 2-adamantil-etilo
A una solución de 1-adamantil-etanol (5,8 g, 32 mmol) en trietilamina (6.7 ml) y diclorometano (50 ml) se añadió cloruro de 4-bromo-benceno-sulfonilo (8,9 g, 35 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 16 h, se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 2N (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y salmuera (100ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (11,2 g, 88%).
NMR (CDCl_{3}): 1,4-1,6 (m, 11 H), 1,65 (d, 3H), 2,0 (2, 3H), 4,1 (t, 2H), 7,6-7,8 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 416,3; C_{18}H_{23}BrO_{3}S + NH4 requieren 416,1
Preparación 29
1-Adamantil-2-yodo-etano
A una solución de 4-bromo-benceno-sulfonato de 2-adamantil-etilo (preparación 28, 1,0 g, 2,5 mmol) en acetona (25 ml) se añadió yoduro de sodio (0,75 g, 5 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 72 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (0,54 g, 75%).
NMR (CDCl_{3}): 1,4-1,8 (m, 15H), 1,95 (t, 2H); 3,1 (t, 2H).
Preparación 30
(E)-1-Bromo-3-Ciclohexil-prop-2-eno
A una solución en agitación de (E)-3-ciclohexil-2-propeno-1-ol (A. G. M. Barrett et al, Tetrahedron, 1996, 52, 15325), (1,47 g, 10,5 mmol) en éter dietílico (20 ml) y piridina (1 ml) se añadió por goteo tri-bromuro de fósforo (1,40 ml, 15 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en agua muy fría (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (100 ml). El extracto se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (20 g) con acetato de hexano:etilo (4:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1,3 g, 61%).
NMR (CDCl_{3}): 0,8-1,4 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,0 (m, 1 H), 3,95 (d, 2H), 5,6-5,8 (m, 2H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 203,3; C_{9}H_{15}Br + H requiere 203,0.
Preparación 31
-3-Oxo-propil 4-bromo-benceno-sulfonato de 3-ciclohexilo
A una solución de 4-bromo-benceno-sulfonato de (S)-3-ciclohexilo-3-hidroxi-propilo (J. A. Werner et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 587), (40 mg, 0,106 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadieron sílice (50 mg) y cloro-cromato de piridinio (20 mg, 0,09 mmol), y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se sometió a elución directa en cromatografía de columna de sílice (5 g) con dicloro-metano:hexano (4:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (38 mg, 96%).
NMR (CDCl_{3}): 1,1-1,9 (m, 10H), 2,3 (m, 1 H), 2,85 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 7,7-7,85 (m, 4H).
Preparación 32
4-(Bromometil)-benzamida
Se calentó una solución de 4-(bromometil)benzonitrilo (500 mg, 2,55 mmol) en ácido sulfúrico al 90% (8 ml) a 100ºC durante 1 h. La solución se vertió cuidadosamente en agua muy fría (50 ml) y se formó un precipitado. El sólido se filtró, lavó con agua y éter dietílico, y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (353 mg, 65%).
NMR (CDCl_{3}): 4,55 (s, 2H), 5,6-6,2 (br. S, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
Preparación 33
1-(2 Bromoetoxi)-2,3-dicloro-benceno
A una mezcla de 2,3-diclorofenol (20 g, 0,123 mol) y 1,2-dibromoetano (30,5 g, 0,162 mol) se añadió una solución de hidróxido de sodio (5 g, 0,125 mol en 125 ml de agua), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 8 h. La mezcla se dejó enfriar y se extrajo con cloroformo (2 x 100 ml). Los extractos mezclados se lavaron con solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (100 ml), se secó, filtró y se concentró al vacío. El residuo se destiló a 106ºC/0,3 milímetros de mercurio para dar al enfriarlo hasta la temperatura ambiente compuesto del título como un sólido amarillo (20 g, 60%). P.f. 51-56ºC.
Preparación 34
2-(3-Bromopropoxi)-1,3-dicloro-benceno
Se calentó una mezcla de 2,6-diclorofenol (163 g, 1 mol) y 1,3-dibromopropano (262 g, 1,3 mol) a 100ºC, y se añadió por goteo una solución de hidróxido de sodio (40 g) en agua (1000 ml) durante 75 minutos. La mezcla se calentó durante 5 h bajo reflujo y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente a la que se desarrolló una solución bifásica. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (250 ml x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (4 x 250 ml) y agua (250 ml); se secó (MgSO_{4}), filtró y concentró el producto crudo al vacío. El residuo se destiló a 100-120ºC/0,3 milímetros de mercurio para dar el compuesto del título como un aceite (202,5 g, 71%).
Preparación 35
2-(Bromometil)piridina
Se calentó una mezcla de 2-(hidroxi-metil-piridina) (5,0 g, 46 mmol) y ácido bromhídrico acuoso al 48% (40 ml) a 150ºC durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en etanol (100 ml) y enfrió a -18ºC durante 48 h. El precipitado se filtró para dar cristales blancos que se disolvieron en ácido bromhídrico acuoso al 48% (40 ml) y se calentó bajo reflujo durante 24 h. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en etanol (100 ml) y enfrió a -18ºC durante 48 h. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título como la sal (7,7 g, 66%) bromuro. p.f. 150-153ºC.
Preparación 36
4-Bromo-N-metilo3-oxo-N fenil-butanamida
A una solución de N-metil-3-oxo-N-fenil-butanamida (26,0 g, 0,136 mol) en tetracloruro de carbono (200 ml) se añadió bromo por goteo (24,05 g, 0,15 mol) durante 30 minutos, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 minutos. Después de permitir que se enfriase hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, trituró con éter dietílico y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (10,3 g, 28%).
Preparación 37
4-(Bromometil)-1-metil-2 (1H)quinolina
Una solución de 4-bromo-N-metil-3-oxo-N-fenil-butanamida (preparación 36, 3.0 g, 11,2 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y el precipitado resultante se filtró, trató con agua (100 ml) para formar una suspensión, se neutralizó a pH 7 con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto (MgSO_{4}) se secó, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (610 mg, 22%).
NMR (CDCl_{3}): 7,85 (1 H, d), 7,60 (1 H, t), 7,4 (1 H, d), 7,35 (1 H, t); 6,80 (1 H, s), 4,60 (2H, s), 3,70 (3H, s).
Preparación 38
1-(2-Bromoetil)-2,5 dimetil-1H-pirrol
A una solución de bromuro de 2-bromo-etilamina (20,5 g, 0,1 mol) y acetonil-acetona (12,5 ml, 0,1 mol) en ácido acético (10 ml) se añadió acetato de potasio (10 g, 0,1 mol), y la mezcla se agitó durante 1 h a 20ºC y durante 2 h a 80ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con éter dietílico (150 ml). El extracto se lavó con salmuera y se concentró al vacío para dar un residuo aceitoso. El residuo se destiló a 60-64ºC/0,5 milímetros de mercurio para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (9,45 g, 47%).
Preparación 39
(\pm)4-(3-Etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-N-bencil-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 142, 340 mg, 0,9 mmol) en metanol (15 ml) se añadió 10% de catalizador de debencilación (200 mg) (Degussa tipo E101). La mezcla de reacción se colocó en atmósfera de hidrógeno (275,8 kPa). A temperatura ambiente) durante 2 d, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel^{TM}, se añadió un 10% adicional de catalizador de debencilación (200 mg) (Degussa tipo E101) y la mezcla de reacción se colocó en atmósfera de hidrógeno (275,8 kPa) A temperatura ambiente) durante 2 d. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel^{TM} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional (263 mg, 98%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,75 (m, 1 H), 2,95 (q, 2H), 6,9-7,25 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 297,5; C_{15}H_{24}N_{2}O_{2}S + H requiere 297,2.
Preparación 40
(\pm)-trans-3,4-Dimetil-4-(3-n-propano-sulfonil-amino-fenil)-piperidina
A una solución de (\pm)-N-bencil-trans-3,4-dimetil-4-(3-n-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina (ejemplo 143, 500 mg, 1,25 mmol) en metanol (50 ml) se añadió 10% de catalizador de debencilación (200 mg) (Degussa tipo E101). La mezcla de reacción se colocó en atmósfera de hidrógeno (413,7 kPa a 60ºC) y se dejó durante toda la noche. Se añadió más, un 10% adicional de catalizador de debencilación (200 mg) (Degussa tipo E101) a la mezcla de reacción que fue puesta en atmósfera de hidrógeno y dejada durante toda la noche. Se añadió más, un 10% adicional de catalizador de debencilación (200 mg) (Degussa tipo E101) a la mezcla de reacción que fue puesta en atmósfera de hidrógeno y dejada durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una lámina de Arbocel^{TM} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (390 mg, rendimiento 100% crudo).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 311,4; C_{16}H_{26}N_{2}O_{2}S + H requiere 311,2.
Preparación 41
(\pm)-trans-3-4-Dimetil-4-(3-(1-metil-imidazol-4-il-sulfonil-amino)fenil)piperidina
A una solución (\pm)-N-bencil-trans-3-4-dimetil-(4-(3-(1-metil-imidazol-4-il-sulfonil-amino)fenil)piperidina (ejemplo 144, 440 mg, 1 mmol) en metanol:diclorometano (5:3, 80 ml) se añadió 10% de catalizador de debencilación (200 mg) (Degussa tipo E101). La mezcla de reacción se colocó en atmósfera de hidrógeno (413,7 kPa) a temperatura ambiente y dejó durante 2 d. La mezcla de reacción se filtró a través de una lámina de Celite^{TM} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como una espuma (348 mg, 100%) de color hueso.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,7 (d, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 6,9-7,2 (m, 4H), 7,35 (s, 1 H), 7,6 (s, 1H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 349,4; C_{17}H_{24}N_{4}O_{2}S + H requiere 349,2.
Preparación 42
(\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-N-metano-amino-fenil)piperidina
A una solución en agitación de (\pm)-4-(3-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 5, 100 mg, 0,35 mmol) en trietil-orto-formiato (1 ml) a 0ºC se añadió ácido tri-fluoro-acético (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró al vacío. El aceite residual se disolvió en acetato de etilo (1 ml), enfrió a 0ºC y se añadió boro-hidruro de sodio (80 mg, 2,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). Los extractos mezclados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo que se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (5 g) con acetato de etilo:0,880 amoníaco (99:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (70 mg, 66%).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 303,4; C_{20}H_{34}N_{2} + H requiere 303,3.
Preparación 43
N-Etil-4-hidroxi-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)piperidina
A una solución en agitación de 1-bromo-3-(1-metil-etoxi)benceno (5,0 g, 23 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a 78ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió por goteo n-butil-litio (1,6 M en hexano, 13,7 ml, 22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 78ºC, antes de añadir por goteo N-etil-4-piperidona (2.95 ml, 22 mmol) a 78ºC en más de 15 minutos, la mezcla de reacción luego se calentó a 20ºC durante 30 minutos. La solución se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2N (35 ml) y este se acificó aún más a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. Se añadió hexano (50 ml) y las dos capas se separaron. La capa orgánica fue descartada y el pH de la capa acuosa se ajustó a 14 usando pelets de hidróxido de sodio. La capa acuosa básica se extrajo con hexano:éter dietílico (1:1, 5 x 50 ml) y los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite (4,2 g, 73% de rendimiento crudo) crudo que se usó sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 1,1 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 1,6 (s, 1 H), 1,75 (d, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,8-7,2 (m, 4H).
Preparación 44
N-Etil-1,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)piridina
Se añadió ácido p-Tolueno-sulfónico (6,1 g, 31,9 mmol) a una solución de N-etil-4-hidroxi-4-(3-(1-metil-etoxi) fenil)piperidina (preparación 43, 4,2 g, 16,0 mmol) en tolueno (50 ml), y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml), y el sistema bifásico resultante se agitó enérgicamente durante varios minutos. La capa acuosa se basificó con solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (10 ml) y las dos fases se separaron. La capa acuosa luego se extrajo aún más con éter (3 x 10 ml) y los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar un aceite crudo que se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice con acetato de etilo:metanol:0,880 amoníaco (96:3:1) para dar el compuesto del título como un aceite (2.1 g, 54%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 1,15 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 2,45-2,7 (m, 6H), 3,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1 H), 6,05 (m, 1 H), 6,75-7,1 (m, 4H).
Preparación 45
N-Etil-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)piperidina
Se disolvió N-etil-1,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)piridina (preparación 44, 2,0 g, 8,16 mmol) en etanol (20 ml) y se añadió paladio al 5% sobre carbono (0,2 g). La suspensión se calentó a 60ºC hidrógeno (137,9 kPa) durante 5 h. La mezcla se enfrió y el cuerpo sólido se retiro por filtración a través de Arbocel^{TM}, lavando la torta resultante con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite (2,0 g, 99%) que se usó sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 1,1 (t. 3H), 1,3 (d, 6H), 1,65 (s, 1 H), 1,7-2,1 (m, 6H), 2,45 (m, 3H), 3 1 (m, 2H), 4 5 (m, 1 H), 6,7-7,2 (m, 4H).
Preparación 46
Éster fenílico del ácido 4-(3-(1-Metil-etoxi)fenil)-1-piperidina-carboxílico
A N-etil-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)piperidina (preparación 45, 2,0 g, 8,10 mmol) en tolueno (20 ml) a 85ºC se añadió cloroformato de fenilo (1,0 ml, 9,70 mmol) y la mezcla se calentó en reflujo durante 4 h. La solución se enfrió a 45ºC y se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (1 ml de solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% en 8 ml de agua). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y la capa orgánica se separó y lavó con metanol:ácido clorhídrico acuoso 1 N (1:1, 2 x 20 ml), metanol:solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1:1, 25 ml) y agua (20 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice con acetato de etilo:hexano (1:5) para dar el compuesto del título como un aceite (1.7 g, 62%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 1,3 (d, 6H), 1,65-2,0 (m, 4H), 2,65-3,2 (m, 3H), 4,5 (m, 3H), 6,75-7,45 (m, 9H).
Preparación 47
3-(4-Piperidinil)fenol
Se calentó bajo reflujo éster fenílico del ácido 4-(3-(1-Metil-etoxi)fenil)-1-piperidina-carboxílico (preparación 46, 1,7 g, 5,01 mmol) en ácido bromhídrico acuoso al 47%:ácido acético glacial (1:1, 20 ml) durante 16 h. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml). La solución se extrajo con éter de tert-butil-metílico (3 x 10 ml) para retirar fenol como un subproducto. El pH se ajustó a 10,3-10,5 con 15% p:v solución de hidróxido de sodio acuosa y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 2 h hasta precipitar el producto. Después de enfriar hasta 0ºC se filtró y lavó el precipitado con agua fría (5 ml) para dar el compuesto del título como un sólido (380 mg, 43%).
Preparación 48
N-Hexil-4-(3-hidroxi-fenil)piperidina
A una solución en agitación de 3-(4-piperidinil)fenol (preparación 47, 376 mg, 2,12 mmol) en N,N-dimetil-formamida (5 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (267 mg, 3,18 mmol) y 1-bromohexano (0,36 ml, 2,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y luego se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite que no se purificó aún más (500 mg, 89%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,9 (m, 3H), 1,25 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 2,35 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H).
Preparación 49
N-hexil-4-(3(1-carbamoíl-1-metil-etoxi)-fenil)piperidina
A una solución de N-hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-piperidina (preparación 48, 490 mg, 1,90 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato de cesio (1.24 g, 3,81 mmol) cuidadosamente seguido por hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 152 mg, 3,81 mmol) en cuatro partes durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, luego se añadió 2-bromo-2-metil-propionamida (I. G. C. Coutts y M. R. Southcott, J. Chem. Soc., Perkins I, 1990, 767-771), (1,63 g, 3,81 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de sílice por elución con un gradiente de acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (90:9:1 para 99:0:1) recuperando el fenol de partida (100 mg, 21%) seguido por el compuesto del título como un aceite claro (390 mg, 60%)
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 5,4 (br.s, 1 H), 6,6 (br.s, 1H), 6,7-7,2 (m, 4H).
Preparación 50
4-(3-Amino-fenil)-N-hexilpiperidina
Se calentó una solución de N-hexil-4-(3-(2-hidroxi-2-metil-propanoíl-amino)-fenil)piperidina (ejemplo 158) en solución acuosa de ácido clorhídrico 1,4-dioxano:5N (1:1, 10 ml) bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). El pH de la capa acuosa se adaptó a 8-9 usando hidróxido de sodio acuoso 5N, y se extrajo con diclorometano (5 x 10 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite que no se purificó aún más (178 mg, 61% para los dos pasos).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 3H), 1,3 (m, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 6,5-7,1 (m, 4H).
Preparación 51
N-Etil-4-metil-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)piperidina
(i) A N-Etil-1,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)piridina (preparación 44, 4,2 g, 15,97 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió a 10ºC N-butil-litio (1,6 M en hexano, 15,0 ml, 24,0 mmol) durante 20 minutos vía una jeringa hasta el punto en que persistió un color rojo profundo. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 50ºC y se añadió por goteo sulfato de dimetilo (1,59 ml, 16,8 mmol) durante 20 minutos. La solución pálida amarilla/marrón resultante estuvo en agitación durante otros 20 minutos a 50ºC, luego se vertió en una solución acuosa helada de amoníaco (60 ml) con rápida agitación. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos mezclados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para dar a un aceite de naranja que se usó sin purificación adicional.
(ii) El aceite naranja crudo se disolvió en MeOH (20 ml) y la solución se enfrió a -5ºC. Se añadió en porciones boro-hidruro de sodio sólido (724 mg, 19,2 mmol) durante 20 minutos y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. luego a esto se añadió acetona:carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 ml) de 1:1, y después de 5 minutos la mezcla se concentró al vacío. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite (3,96 g) crudo que se usó sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 1,1 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,35 (d, 6H), 2,35-2,6 (m, 6H); 4,6 (m, 1 H), 6,7-7,2 (m, 4H).
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Preparación 52
Éster fenílico de ácido 4-metil-4-(fenil de 3-(1-metil-etoxi))-1-piperidina-carboxílico
A N-etil-4-metil-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)piperidina (preparación 51, 3,98 g, 15,23 mmol) en tolueno (30 ml) a 85ºC se añadió despacio cloroformato de fenilo (2,1 ml, 16,75 mmol) y la mezcla luego se calentó bajo reflujo durante 16 h. La solución se enfrió a 45ºC y se añadió solución 50% p:v de hidróxido de sodio acuosa (2 ml). En cuanto, la solución se había enfriado a temperatura ambiente se separó la capa orgánica y lavada con metanol:1 N ácido clorhídrico acuoso (1:1, 3 x 10 ml), metanol:solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1:1, 12 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía en columna de sílice usando acetato de etilo:hexano (20:80) para dar el compuesto del título como un aceite (2,5 g, 45% para los tres pasos).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 1,3 (s, 3H), 1,4 (d, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,6 (m, 1 H), 6,7-7,25 (m, 9H).
Preparación 53
N-Hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-4-metilpiperidina
(i) Una solución de éster fenílico del ácido 4-metil-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)-1-piperidina-carboxílico (preparación 52, 2,4 g, 6,80 mmol) en 1:1 ácido bromhídrico acuoso al 47%:ácido acético glacial (8 ml) se calentó bajo reflujo durante 16 h. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con éter tert-butil-metílico (3 x 10 ml) para retirar fenol como el subproducto. El pH se ajustó a 10,3-10,5 5 con la solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% p:v y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 2 h para permitir que el producto precipite. Después de enfriarlo hasta 0ºC el precipitado se filtró y lavó con agua fría (5 ml) para dar la 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metilpiperidina como un sólido (776 mg, 60%).
(ii) A la 4-(3-hidroxi-fenil)-4-metilpiperidina (776 mg, 4,06 mmol) en N,N-dimetil-formamida (5 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (341 mg, 4,06 mmol) y 1-bromohexano (0,57 ml, 4,06 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 4 h y luego se le permitió enfriar hasta la temperatura ambiente. La solución se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite claro (g de 1 0, 90%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,9 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,25 (m, 6H), 6,4 (br.s, 1 H), 6,6-7,15 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 276,3; C_{18}H_{29}NO + H requiere 276,2.
Preparación 54
N-Hexil-4-metil-4-(3-trifluoro-metano-sulfonil-oxi-fenil)-piperidina
A N-hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-4-metilpiperidina (preparación 53, 252 mg, 0,87 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente trietilamina se añadió (0,25 ml, 1,83 mmol) y luego N-fenil-bis(trifluoro-metano-sulfonimida) (491 mg, 1,37 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y luego se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice con un gradiente de acetato de etilo:hexano:0,88 amoníaco (50:50:1 para 100:0:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (167 mg, 45%).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 407,9; C_{19}H_{28}F_{3}NO_{3}S + H requiere 408,2.
Preparación 55
N-Hexil-4-metil-4-(3-N-difenil-metilideno-amino-fenil)-piperidina
A una solución de N-hexil-4-metil-4-(3-trifluoro-metano-sulfonil-oxi-fenil)piperidina (preparación 54, 133 mg, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano desoxigenada (5 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de cesio (149 mg, 0,46 mmol), acetato de paladio 3% mol (2,2 mg, 9,8 mmol), 2,2'-bis (difenil-fosfino)-1- 4,5% mol, 1'-binaftilo (9.2 mg, 14,7 mmol) y benzofenona imina (71 mg, 0,39 mmol) se calentó bajo reflujo durante 20 h, enfriado y el sólido fue retirado por lavado y filtración con éter dietílico. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto crudo. Esto se purificó por cromatografía en columna de sílice con elución con un gradiente de acetato de etilo:hexano:0.880 amoníaco (50:50:1 para 98:2:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (112 mg, 78%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,9 (t, 3H), 1,0 (s, 3H); 6,6-7,8 (m, 14H).
Preparación 56
4-(3 Amino-fenil)-N-hexil-4-metilpiperidina
A una solución de piperidina de N-hexil-4-metil-4-(3-difenil-metilideno-amino-fenil) (preparación 55, 112 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2N (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío, se añadió ácido clorhídrico acuoso 2N (3 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de hexano:etilo (2:1, 5 ml). La capa acuosa se basificó luego con solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos mezclados de la capa acuosa básica se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (70 mg, rendimiento 99% crudo).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,9 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,3 (m, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 3,6 (br. S, 2H), 6,5-7,1 (m, 4H).
Preparación 57
3-(3-Nitrofenil)-2-pentenoato de etilo
A una solución de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite, 40 g, 1,0 mol) en tetrahidrofurano (2 l) en agitación se añadió a -10ºC en atmósfera de nitrógeno por goteo trietil-fosfono-acetato (224 g, 1,0 mol) durante 30 minutos. A la mezcla se añadió 3-nitropropiofenona (180 g, 1 mol) de forma tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. La mezcla se le dejó adquirir la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió agua (1,5 l), y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 1 l). Los extractos mezclados se lavaron con agua (1 l); Los extractos mezclados de la capa acuosa básica se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío y el residuo se purificó por elución en cromatografía de columna (4 x 2 kg) de sílice con éter de hexano:dietilo (12:1). Las fracciones apropiadas fueron combinadas y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite muy amarillo claro (105 g, 42%).
NMR (CDCl_{3}): 1,1 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 4,2 (q, 2H), 6,05 (s, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,3 (s, 1H).
MS (Termospray): 250,0 de M/Z [MH^{+}]; C_{13}H_{15}NO_{4} + H requiere 250,1.
Preparación 58
(E/Z)-3-(3-Nitrofenil)-2-penteno-1-ol
A una solución de 3-(3-nitrofenil)-2-pentenoato de etilo (preparación 57, 2 g, 8,03 mmol) en tolueno anhidro (144 ml) a -10ºC se añadió por goteo hidruro de diisobutil-aluminio (solución 1,0 M en tolueno, 18 ml, 18 mmol) a una velocidad tal que la temperatura no aumentó por encima de 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 h y luego le dejó calentarse hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió otra vez a -10ºC y se añadió agua (2 ml) cuidadosamente, seguido por acetato de etilo (40 ml) y luego se le dejó adquirir la temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato de sodio sólido hasta que los residuos de aluminio se volvieron un precipitado fino y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo se dividió entre diclorometano (75 ml) y agua (75 ml). Las fases se separaron y el extracto se secó (MgSO_{4}), filtró y se concentró al vacío para dar a una relación 2:1 de isómeros geométricos del compuesto del título como un aceite que se usó sin purificación adicional (1,5 g, 90%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para el isómero más importante): 1,0 (t, 3H), 2,40 (dd, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,80 (t, 1 H), 7,2-8,3 (m, 4H).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para el isómero menor): 2,60 (dd, 2H), 4,40 (t, 2H), 5,90 (t, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [MNa^{+}] 230,2; C_{11}H_{13}NO_{3} + Na requieren 230,1.
Preparación 59
3-etilo-3-(3-nitrofenil)-4-pentenoato de metilo
Una solución de (E/Z)-3-(3-nitrofenil)-2-penteno-1-ol (preparación 58, 1,5 g, 7,25 mmol) en orto-acetato de trimetilo (10 ml) se calentó bajo reflujo durante 5 h y luego la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter de petróleo 140-160ºC (20 ml) y se calentó bajo reflujo en atmósfera de nitrógeno empleando un instrumento Dean-Stark durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite que se usó sin purificación adicional.
MS (Termospray): M/Z [MNH_{4}^{+}] 281,2; C_{14}H_{17}NO_{4} + NH_{4} requieren 281,2.
Preparación 60
Ácido 3-Etil-3-(3 nitrofenil)-4 pentenóico
Una solución de 3-etil-3-(3-nitrofenil)-4-pentenoato de metilo (preparación 59, asuma 7,25 mmol) en alcohol isopropílico (9 ml) y solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (4,4 ml, 8,75 mmol) se calentó bajo reflujo durante 11 h, luego la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y el agua. Las fases se separaron y el extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite que se usó sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 0,80 (t, 3H), 2,80 (dd, 2H), 3,50 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,30 (d, 1 H), 6,0 (dd, 1 H), 7,4-7,7 (m, 2H), 8,0-8,2 (m, 2H).
MS (Termospray): M/Z [MNH_{4}^{+}] 267,0; C_{13}H_{15}NO_{4} NH_{4}^{+}requieren 267,3.
Preparación 61
3-Etil-3-(3-nitrofenil)-1,5-pentano-diol
A una solución del ácido 3-etil-3-(3 nitrofenil)-4-pentenóico (preparación 60, asuma 7,25 mmol) en tetra-hidropirano (43 ml) a 0ºC se añadió boro-hidruro de sodio (0,55 g, 14,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se añadió el complejo de boro-trifluoruro-.tetrahidrofurano (2,72 g, 19,4 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a 0ºC durante 30 minutos en la que luego le dejó calentarse a la temperatura ambiente toda la noche. Se añadió cuidadosamente etanol (10 ml), seguido secuencialmente por agua (10 ml), solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (1,8 ml), agua (10 ml) y definitivamente solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (1,8 ml). Se añadió carbonato de sodio sólido (1.8 g) seguido por solución de peróxido de hidrógeno acuosa al 30% p/p (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtro se dividió entre salmuera (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las fases se separaron y el extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (150 g) con un gradiente de acetato de etilo:tolueno:0,880 amoníaco (49:50:1 hasta 66:33:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (661 mg, 34% en los 3 pasos).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 0,7 (t, 3H), 3,5-3,7 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4-7,8 (m, 2H), 8,0-8,3 (m, 2H).
MS (Termospray) M/Z [MNH_{4}^{+}] 271,2; C_{13}H_{19}NO_{4} + NH4 requieren 271,2.
Preparación 62
Metano-sulfonato de 3-Etil-5-((metil-sulfonil)oxi)-3-(3-nitrofenil)pentil
A una solución de 3-etil-3-(3-nitrofenil)-1,5-pentanodiol (preparación 61, 661 mg, 2,27 mmol) en tolueno (24 ml) se añadió trietilamina (0,76 ml, 5,43 mmol) seguido por cloruro de metano-sulfonilo (0,42 ml, 5,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml), las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Los extractos mezclados de la capa acuosa básica se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite que se usó sin purificación adicional (850 mg, rendimiento del 81% crudo).
MS (Termospray): M/Z [MNH_{4}^{+}] 427,2; C_{15}H_{23}NO_{8}S_{2} + NH_{4} requieren 427,1.
Preparación 63
4-Etil-N-hexil-4-(3-nitrofenil)piperidina
A una solución de metano-sulfonato de 3-etil-5-((metil-sulfonil)oxi)-3-(3-nitrofenil)pentilo (preparación62, 850 mg, 2,1 mmol) en tolueno (6 ml) se añadió en atmósfera de nitrógeno hexil-amina (1,66 ml, 12,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 16 h, luego se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (25 g) con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (49:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (335 mg, 50%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre) 0,5 (t, 3H), 1,4-2,3 (m, 14H), 3,1-3,6 (m, 7H), 7,3-8,2 (m; 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 319,2; C_{19}H_{30}N_{2}O_{2} + H requiere 319,2.
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Preparación 64
4-(3-Amino-fenil)-4-etil-N-hexilpiperidina
A una solución de 4-Etil-N-hexil-4-(3-nitrofenil)piperidina (preparación 63, 335 mg, 1,05 mmol) en 9:1 etanol:agua (41 ml) se añadió polvo de hierro (530 mg, 9,45 mmol) seguido por cloruro de calcio (58 mg, 0.53 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 2 h, luego la mezcla se dejó enfriar. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se dividió entre diclorometano (20 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron y el extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (10 g) con metanol:dicloro-metano:0,880 amoníaco (10:89:1) para dar el compuesto del título como un aceite marrón (103 mg, 34%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,5 (t, 3H), 0,90 (m, 3H), 1,20-2,40 (m, 12H), 2,60 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 6,50 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 7,10 (t, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 289,2; C_{19}H_{32}N_{2} + H requiere 289,3.
Preparación 65
N-Etil-4-(fenil de 3-(1-metil-etoxi))-4-N-propilpiperidina
(i) A N-Etil-1,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)piridina (preparación 44, 10 g, 40.8 mmol) en tetrahidro-furano (75 ml) a -10ºC se añadió N-butil-litio (en hexano 2,5 M, 22,9 ml, 57,25 mmol) sobre 20 minutos vía una jeringa hasta el punto persistió un color rojo profundo. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se enfrió a -20ºC y se añadió por goteo bromuro de n-propilo (3.89 ml, 42.9 mmol) durante 20 minutos. La solución amarillo/marrón pálida resultante se agitó otros 50 minutos a -20ºC, luego se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio (50 ml) y la mezcla de reacción se dejó adquirir la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con hexano (3 x 100 ml), y los extractos mezclados se lavaron con agua (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar un aceite naranja oscuro (10,8 g) que se usó sin purificación adicional.
(ii) El aceite naranja crudo (10,8 g) se disolvió en MeOH (50 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió por goteo boro-hidruro de sodio sólido (1,86 g, 49,0 mmol) durante 20 minutos y luego la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 d. A esto, se añadió acetona:solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) 1:1, y después de 10 minutos la mezcla se concentró al vacío. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con éter dietílico (100, 2 x 50 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua y salmuera (25 ml cada una), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite marrón crudo (11.1 g) que se usó sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (m, 3H), 1,05 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,35-2,6 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,65-6,85 (m, 3H), 7,2 (m, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 290,3; C_{19}H_{31}NO + H requiere 290,2.
Preparación 66
Éster fenílico del ácido-(3-(1-Metil-etoxi)fenil)-4-n-propil-1-piperidina-carboxílico
A N-Etil-4-(3-(1-metil-etoxi)fenil)-4-N-propilpiperidina (preparación 65, 10.9 g) en tolueno (80 ml) en atmósfera de nitrógeno a 85ºC despacio se añadió cloroformato de fenilo (5,63 ml, 44.88 mmol) durante 20 minutos. La mezcla luego se calentó bajo reflujo durante 4 h. La solución se enfrió a 50ºC y se añadió hidróxido de sodio acuoso 5M (10 ml). En cuanto la solución se había enfriado a la temperatura ambiente las capas se separaron y el extracto orgánico se lavó con metanol:ácido clorhídrico acuoso 1 N (1:1, 2 x 10 ml), metanol:solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (1:1, 20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por cromatografía de columna de sílice usando acetato:hexano de etilo:0,880 amoníaco (15:85:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (6,9 g, los tres pasos en total dieron un rendimiento de 42%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (m, 3H), 1,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,55 (m, 1 H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,05-7,4 (m, 6H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 399,5; C_{24}H_{31}NO_{3} + H requiere 399,2.
Preparación 67
4-(3-Hidroxi-fenil)-4-n-propilpiperidina
Una solución de éster fenílico del ácido -(3(1-Metil-etoxi)fenil)-4-n-propil-1-piperidinacarboxílico (de preparación 66, 6,7 g, 17,6 mmol) en 1:1 ácido bromhídrico acuoso 47%:ácido acético glacial (20 ml) se calentó bajo reflujo toda la noche. La solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con éter tert-butil-metílico (3 x 20 ml) para retirar fenol como el subproducto. La capa acuosa se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio 10M en aproximadamente pH 4, se desarrolló una solución de bifásica cuando más éter de tert-butil-metílico se retiró de la solución. Las capas se separaron, y la capa acuosa se diluyó con agua (10 ml) aún más para solubilizar un depósito aceitoso rojo. El pH se ajustó a 10,3-10,5 con hidróxido de sodio acuoso 10M y el precipitado se filtró y se secó al vacío a 50ºC para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (1,87 g, 48%).
NMR (CD_{3}OD datos seleccionados para la base libre): 0,85 (m, 3H), 1,0 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,15 (m, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 220,3; C_{14}H_{21} NO + H requiere 220,2.
Preparación 68
N-Hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-4-n-propilpiperidina
A 4-(3-Hidroxi-fenil)-4-n-propilpiperidina (preparación 67, 1,10 g, 5,0 mmol) en N,N-dimetil-formamida (25 ml) se añadió carbonato ácido de sodio (462 mg, 5,5 mmol) y 1-bromohexano (0,77 ml, 5,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 3 h 30 minutos y luego se le dejó enfriar a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (25 ml) y extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Los extractos mezclados de la capa acuosa básica se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (50 g) con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (40:60:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (1,17 g, 77%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,9 (t, 3H), 1,25 (m, 6H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 6,4-6,65 (m, 3H), 7,15 (m. 1H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 304,4; C_{20}H_{33}NO + H requiere 304,3.
Preparación 69
N-Hexil-4-n-propil-4-(3-trifluoro-metano-sulfoniloxi-fenil)-piperidina
A N-hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-4-n-propilpiperidina (preparación 68, 1,0 g, 3,3 mmol) en diclorometano (20 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió trietilamina (5 ml) y luego N-fenil-bis(trifluoro-metano-sulfonimida) (1,53 g, 4,29 mmol). La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y luego se añadió solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (5 ml). Después de 1 h, se añadió agua (5 ml), las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos mezclados de la capa acuosa básica se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional (1,34 g, rendimiento crudo 94%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (m, 3H), 1,25 (m, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 7,05-7,45 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 436,4; C_{21}H_{33}F_{3}NO_{3}S + H requiere 436,2.
Preparación 70
4-(3-Amino-fenil)-N-hexil-4-N-propilpiperidina
A una solución de N-hexil-4-n-propil-4-(3-trifluoro-metano-sulfonil-oxi-fenil)-piperidina (preparación 69, 1,33 g, 3,05 mmol) en tetrahidrofurano desoxigenado (50 ml) se añadió a temperatura ambiente carbonato de cesio (1,43 g, 4,41 mmol), un 3% mol de acetato de paladio (21 mg, 0,1 mmol), 2,2-bis (difenil-fosfino) 4,5% de mol, 1-,1'-binaftilo (89 mg, 1,5 mmol) y benzofenona imina (0,69 g, 0,64 ml, XX mmol). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 d, cuando fue retirada una alícuota para NMR y sometida al trabajo usual mostró una conversión de aproximadamente 75%. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el sólido fue retirado por lavado por filtración con éter dietílico. El filtrado se concentró al vacío para dar a un residuo que se dividió entre agua (25 ml) y diclorometano (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (40 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (40 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por de elución en cromatografía de columna de sílice con un gradiente de acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (50:50:1 hasta 98:2:1) para dar 4 metil-4-(3-difenil-metilideno-amino-fenil)-. 4-n-propil piperidina que se usó sin purificación adicional.
A una solución de 4-metil-4-(3-difenil-metilideno-amino-fenil)-4-n-propilpiperidina (1,42 g, 3,05 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2N (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió acetato de etilo:hexano (1:1, 20 ml) y la mezcla bifásica se agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 2N (10 ml). El pH de los extractos acuosos mezclados se ajustó a 8 usando solución acuosa 10N de hidróxido de sodio, y se extrajeron con acetato de etilo (50 25 ml), los extractos mezclados de la capa acuosa básica se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice (50 g) con acetato de etilo:hexano:0,880 amoníaco (33:66:1 para 50:50:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (500 mg, los dos pasos en total dieron 54%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (m, 3H), 1,25 (m, 6H), 1,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 3,6 (br.s, 2H), 6,5-6,7 (m, 3H), 7,1 (m, 1H).
MS (Termospray): M/Z [M^{+}] 303,6; C_{22}H_{34}N_{2} + H requiere 303,3.
Preparación 71
(\pm)-4-(3-N,N-Dietil-amino-carbonil-oxi-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-N-hexil-4-(3-hidroxi-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 1, 2,0 g, 6,92 mmol) en acetona (15 ml) se añadió carbonato de potasio (2,72 g, 25,7 mmol) y cloruro de N, N-dietil-carbamoílo (3,26 ml, 25,7 mmol), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6 h y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto crudo. Esto se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice con un gradiente de acetato de hexano:etilo (5:1 hasta 2:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.76 g, 66%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,2-1,4 (m, 15H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,6 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,2-2,6 (m, 6H), 2,8 (m, 1 H), 3,3-3,5 (m, 4H), 6,95 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,25 (m, 1 H).
MS (APCl): M/Z [MH^{+}] 389,0; C_{24}H_{40}N_{2}O_{2} + H requiere 389,3.
Preparación 72
(\pm)-4-((3-N,N-Dietil-amino-carbonil-oxi)-4-metil-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-(3-N,N-Dietil-amino-carbonil-oxi-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (Preparación 71, 0,38 g, 0,98 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) en atmósfera de nitrógeno a 78ºC se añadió N, N,N', N'-tetra-metil-etileno-diamina (0,29 ml, 1,95 mmol) y sec-butil-litio (solución 1,3 M en ciclohexano, 1,50 ml, 1,95 mmol). Se agitó durante 45 minutos a 78ºC y luego se añadió por goteo yoduro de metilo (0,28 g, 1,95 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta -20ºC sobre 1 h, y se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5,0 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (5 ml x 3) y los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice con acetato de hexano:etilo (3:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,29 g, 74%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,18-1,38 (m, 15H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,20-2,60 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 3,32-3,58 (m, 4H), 6,99 (s, 1H), 7,02 (d, 1 H), 7,12 (d, 1H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 403,0; C_{25}H_{42}N_{2}O_{2} + H requiere 403,3.
Preparación 73
(\pm)-N-Hexil-4-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (\pm)-4-((3-N,N-dietil-amino-carbonil-oxi)-4-metil-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 72, 290 mg, 0,72 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se añadió hidruro de aluminio-litio (la solución 1,0 M en éter dietílico, 1,44 ml, 1,44 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se añadió agua (1 ml) a 0ºC seguida por solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2,0 ml) y finalmente agua (5 ml). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con tetrahidrofurano (15 ml). El filtrado se concentró al vacío, se trató en diclorometano (20 ml) y trató con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (15 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice con acetato de hexano:etilo (1:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (170 mg, 77%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,79 (d, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,22-1,38 (m, 9H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,60 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 2,20 (s, 3H), 2,22-2,61 (m, 6H), 2,80 (m, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H).
\newpage
Preparación 74
(\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(4-metil-3-(trifluoro-metanosulfonil-oxi-fenil)fenil)piperidina
A una solución de (\pm)-N-Hexil-4-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 73, 167 mg, 0.55 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno trietilamina (0,13 ml, 0,94 mmol) y N-fenil-bis(trifluoro-metano-sulfonimida) (295 mg, 0,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró al vacío para dar el producto crudo. Este se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice con acetato de hexano:etilo (3:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0,17 g, 71%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,75 (d, 3H), 0,90 (m, 3H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,95 (m, 1 H), 2,35 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 1 H), 7,1-7,25 (m, 3H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 436,3; C_{21}H_{32}F_{3}NO_{3}S + H requiere 436,2.
Preparación 75
(\pm)-4-(3-Amino-4-metil-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
(i) A una solución de (\pm)-N-Hexil-trans-3,4-dimetil-4-(4-metil-3-(trifluoro-metanosulfonil-oxi-fenil)fenil)piperidina (preparación 74, 196 mg, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano desoxigenado (4,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió carbonato de cesio (206 mg, 0,63 mmol), acetato de paladio (3,0 mg, 0,01 mmol), 2,2 '-bis (difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo (12,6 mg, 0,02 mmol) y una solución de benzofenona imina (91 \mul, 0,54 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 20 h y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró, el sólido se lavó con éter dietílico y el filtrado se concentró al vacío para dar un residuo crudo. Este se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice con un gradiente de acetato de hexano:etilo (5:1 para 3:1) para proporcionar Un aceite incoloro (86 mg).
(ii) A solución de (\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(4-metil-3-(difenil-metilideno-amino)-fenil)piperidina (86 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano:ácido clorhídrico acuoso 2N (4:1, 3.0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró al vacío y se añadió ácido clorhídrico acuoso 2N (2,0 ml) al residuo. La capa acuosa se extrajo primero con hexano:acetato de etilo (2:1, 3 ml) y luego se basificó con solución acuosa 2N de hidróxido de sodio a pH 12. La capa acuosa basta se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml) y los extractos mezclados se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto crudo como un aceite incoloro (30 mg, 22%) que se usó sin purificación adicional.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8-0,9 (m, 6H), 2,05 (m, 1 H), 2,15 (s, 3H), 2,85 (m, 1 H), 3,60 (br s, 2H), 6,6-6,65 (m, 2H), 6,95 (d, 1 H).
MS (Termospray): M/Z [MH^{+}] 303,6; C_{20}H_{34}N_{2} + H requiere 303,3.
Preparación 76
3-(3-bromofenil)-2-metil-2-butenoato de etilo
A una suspensión de tert-butóxido de potasio (183,1 g, 1,63 mol) en tolueno (1400 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió 2-fosfono-propionato de trietilo (361,1 g, 1,52 mol) despacio con enfriamiento de hielo a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo en aproximadamente 20ºC. La solución amarilla resultante se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo fue enfriada en un baño de hielo. A esta solución enfriada se añadió una solución de 3-bromoacetofenona (274,2 g, 1,38 mol) en tolueno (400 ml) a una velocidad tal que la temperatura interna no aumentó interiormente por encima de 20ºC. La solución rojo-marrón resultante se mantuvo en agitación entonces a temperatura ambiente durante 18 h. Después de esta vez, se añadió más tert-butóxido de potasio (38,7 g, 0,34 mol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante unas 20 h adicionales. La reacción se apagó por adición cuidadosa de agua (2000 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (4 x 2000 ml), y luego se concentró al vacío para dar el producto crudo como un aceite marrón (344 g) que fue destilado bajo presión reducida dar el compuesto del título impuro (2:3 mezcla de isómeros geométricos) como un líquido incoloro (212 g), que fue contaminado con cantidades pequeñas de 2-fosfono-propionato de trietilo y 3-bromoacetofenona. En la ruta sintética actual el compuesto impuro del título fue llevado hacia adelante a la próxima etapa sin ninguna purificación adicional. Sin embargo, la purificación, usando elución en cromatografía de columna, por ejemplo, con acetato de etilo al 5% en hexano, proporciona el compuesto del título analíticamente puro como un aceite incoloro claro.
NMR (CDCl_{3}): 0,9 (t, 1H isómero menor), 1,35 (t, 2H isómero menor), 1,75 (s, 2H isómero principal), 2,0 (s, 1 H isómero menor), 2,05 (s, 1 H isómero menor), 2,2 (s, 2H isómero principal), 3,9 (q, 0,67H isómero menor), 4,25 (q, 1,33H isómero principal), 7,0-7,45 (m, 4H).
P.e. 115-119ºC @ 0,4 mm Hg.
Preparación 77
3-(3-Bromofenil)-2-metil-2-butenol
A una solución de 3-(3-bromofenil)-2-metil-2-butenoato de etilo (preparación 76, 100 g, 353 mmol) en tetrahidrofurano seco (800 ml) a -12ºC (temperatura interna) en atmósfera de nitrógeno se añadió despacio hidruro de diisobutil-aluminio (solución de 1,0 M en heptano, 800 ml, 0,l8 mol) a una velocidad tal que la temperatura interna no aumentó por encima de 5ºC. La mezcla resultante se agitó con enfriamiento durante 1 h 30 minutos más, y se colocó luego en una ampolla con solución de ácido cítrico (300 g) en agua (1 l) a 0ºC a una velocidad tal de que la temperatura no aumentó por encima de 20ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 30 minutos después de lo cual las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 250 ml). Los extractos mezclados se lavaron sucesivamente con agua (1 l), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 l) y salmuera saturada (1 l), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título crudo (mezcla de 2:3 de isómeros geométricos) como un aceite claro (89,1 g) que contuvo aproximadamente 5% en peso de acetato de etilo. En la ruta sintética actual la mezcla cruda se sometió más adelante a la próxima etapa sin ninguna purificación. Sin embargo, la purificación que, por ejemplo, usa destilación bajo presión reducida proporciona el compuesto del título analíticamente puro.
NMR (CDCl_{3}): 1,65 (s, 2H isómero principal), 1,9 (s, 1 H isómero menor), 2,0 (s, 1 H isómero menor), 2,05 (s, 2H 0 principal isómero), 3,95 (s, 0,67H isómero menor), 4,3 (s, 1,33H isómero principal), 7,0-7,4 (m, 4H).
P.e. 123-128ºC @ 0,4 mm Hg.
Preparación 78
(\pm)-3-(3-bromofenil)-3,4-dimetil-4-pentenoato de metilo
Una solución de 3-(3-Bromofenil)-2-metil-2-butenol crudo (preparación 77, 59,3 g, 246 mmol) en acetato de trimetil-orto (300 ml) se calentó bajo reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 h, y luego se le dejó estar a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar a un aceite (83,3 g) que fue disuelto en nonano (500 ml). La solución resultante se calentó bajo reflujo en atmósfera de nitrógeno con un trampa Dean-Stark provista con un drenaje periódico de 24 h de la trampa DeaN-Stark. Después de este lapso de tiempo, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío para dar el compuesto crudo del título como un líquido movible ligeramente amarillo (108 g) que todavía contenía cantidades apreciables de nonano. En la ruta sintética actual la mezcla cruda se sometió más adelante a la próxima etapa sin ninguna purificación. Sin embargo, la purificación que, por ejemplo usa elución en cromatografía de columna con un gradiente de acetato:hexano de etilo (5:95 hasta 20:80) proporciona el compuesto del título analíticamente puro.
NMR (CDCl_{3}): 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 2,9 (s, 1H), 5,0 (br. S, 2H), 7,1-7,45 (m, 4H).
Preparación 79
Ácido (\pm)-3-(3-Bromofenil)-3,4-dimetil-4-pentenóico
A una solución de (\pm)-3-(3-bromofenil)-3,4-dimetil-4-pentenoato de metilo (preparación 78, 108 g, asumido 0,25 mol) en isopropanol (350 ml) se añadió solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (175 ml, 0,35 mol), y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió y luego se concentró al vacío para dar un aceite amarillo que fue cristalizado por adición de tolueno (200 ml). La suspensión se concentró al vacío, y el residuo sólido fue suspendido en tolueno (250 ml). El sólido se reunió por filtración, lavó con tolueno (2 x 100 ml), y se le permitió secarse a temperatura ambiente para dar un sólido blanco (96 g). Este material se añadió a agua (500 ml), el pH se ajustó a 1 por adición de ácido clorhídrico, se concentró y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Los extractos mezclados se lavaron con salmuera saturada (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite viscoso que se cristalizó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (52.2 g, 75%).
NMR (CDCl_{3}): 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (d, 1 H), 2,9 (s, 1 H), 3,55 (s, 3H), 5,0 (brs, 2H), 7,1-7,45 (m, 4H).
Preparación 80
Ácido (+)-3-(3-Bromofenil)-3,4-dimetil-4-pentenóico
Se calentó a 52ºC una solución de ácido (\pm)-3-(3-Bromofenil)-3,4-dimetil-4-pentenóico (preparación 79, 634,3 g, 2,24 mol) en acetona (9,2 l) y se añadió (S)-(+)-ciclohexil-etilamina (285 g, 2,24 mol) por goteo durante 15 minutos. La solución clara resultante fue puesta en un baño de hielo, y se le permitió enfriarse a 42ºC al punto que comenzó la cristalización. La suspensión resultante se agitó entonces a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se reunió por filtración, lavó con acetona (500 ml) y secó al vacío para dar un sólido blanco (395,3 g, 43%). Una suspensión de este sólido (395,3 g) en acetona (4 l) se calentó bajo reflujo hasta que la disolución fue casi completa, y la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La suspensión gruesa resultante se agitó en la temperatura ambiente durante 3 h, y fue enfriada luego a 5ºC. El sólido se reunió por filtración, lavó con acetona (500 ml) y se secó al vacío para dar un sólido blanco (334 g). A una suspensión de este sólido (334 g) en diclorometano (1 l) se añadió agua (2 l) y la mezcla bifásica resultante se enfrió a 0ºC. El pH se ajustó a 1 por adición del ácido clorhídrico concentrado, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml), y los extractos mezclados se concentraron al vacío para dar un aceite viscoso. Esta material fue redisuelto en tolueno (1 l) y luego se concentró al vacío para dar un aceite viscoso que se cristalizó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (239,3 g, 37,5% en general, 75% del teórico). El análisis por HPLC (columna Quiralpak AS, elución con 99:1:0,1 hexano:etanol:ácido trifluoro-acético, la circulación 1 ml/minuto, detección a 220 nm) demostró que el producto fue predominantemente (+)-enantiómero ((+):(-) 96:4).
NMR (CDCl_{3}): 1,55 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8 (d, 1H), 2,9 (s, 1 H), 5,0 (brs, 2H), 7,1-7,45 (m, 4H).
Preparación 81
(+)-3-(3-Bromofenil)-trans-2,3-dimetil-1,5-pentanodiol
A una solución de ácido (+)-3-(3-Bromofenil)-3,4-dimetil-4-pentenóico (de preparación 80, 122,3 g, 0,432 mol) en tetrahidrofurano seco (2 l) en atmósfera de nitrógeno se añadió boro-hidruro de sodio (24,51 g, 0,648 mol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla resultante se enfrió entonces a 0ºC, y se añadió cuidadosamente complejo de trifluoruro-tetrahidrofurano de boro (121 g, 0,864 mol) durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente etanol (100 ml). Se añadió agua (1.8 l) seguida por percarbonato de sodio (203,4 g, 1,3 mol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 30 min, la mezcla se filtró, y el filtrado se diluyó con agua (1 l). El filtrado diluido se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 l), y los extractos mezclados se lavaron con agua (1 l) y salmuera (1 l). La fase orgánica se concentró al vacío para dar un aceite húmedo que fue redisuelto en tolueno (1 l) y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso (126 g) que comprendió el compuesto del título y un diaestereoisómero. Este material se purificó por elución en cromatografía de columna de sílice con un gradiente de acetato de etilo:tolueno (50:50 hasta 70:30) para dar el compuesto del título como un aceite viscoso (90 g, 72%).
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados): 1,05 (d, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,85-2,1 (m, 3H), 3,1-3,55 (m, 4H), 7,1-7,45 (m, 4H).
Preparación 82
Metano-sulfonato de (+)-3-(3-Bromofenil)-trans-2,3-dimetil-5-((metil-sulfonil)-oxi)-pentilo
A una solución de (+)-3-(3-Bromofenil)-trans-2,3-dimetil-1,5-pentanodiol (preparación 81, 467 g, 1,63 mol) en tolueno (2,3 l) en atmósfera de nitrógeno se añadió trietilamina (362 g, 3,58 mol). La solución clara resultante se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de metano-sulfonilo (410 g, 3,58 moles) despacio durante 1 h 30 minutos a una velocidad tal que la temperatura interna no superaba 20ºC. En cuanto la adición fue completa, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (1,8 l) a la solución en agitación, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tolueno (700 ml), y los extractos fueron mezclados para dar una solución en tolueno del compuesto del título. En la ruta sintética actual la solución cruda así formada fue llevada hacia adelante en el próxima etapa sin ninguna purificación. Sin embargo, purificación, por ejemplo por concentración de esta solución y siguiente elución en cromatografía de columna de sílice con un gradiente de acetato de etilo:hexano (10:90 hasta 50:50) proporciona el compuesto del título analíticamente puro.
NMR (CDCl_{3}): 1,15 (d, 3H), 1,2 (s, 3H), 2,1-2,3 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 3H), 3,8-4,05 (m, 1 H), 7,2-7,5 (m, 4H).
Preparación 83
(+)-4-(3-Bromofenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A la solución cruda en tolueno de metano-sulfonato de (+)-3-(3-Bromofenil)-trans-2,3-dimetil-5-((metil-sulfonil)-oxi)pentilo (preparación 82, asume 1,63 mol en c.a. 3 l) se añadió una solución de carbonato de sodio (547 g, 4,1 mol) en agua (1,4 l) seguida por N-hexil-amina (345 g, 3,42 mol). La mezcla bifásica resultante se calentó en un baño de vapor con agitación durante 24 h. Se añadió más n-hexil-amina (82,3 g, 0,81 mol), y la reacción se calentó durante unas 20 h adicionales. La mezcla se dejó enfriar; y se añadió agua (1 l). La mezcla resultante se calentó a 40ºC y se añadió anhídrido succínico (277 g, 2,76 mol) en partes durante 15 minutos. En cuanto la adición fue completa, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tolueno (1 l) y los extractos mezclados se lavaron con agua (4 l) y salmuera saturada (4 l), y luego concentrada al vacío para dar el compuesto crudo del título como un aceite marrón (ca 600 g). En la ruta sintética actual el producto crudo así formado se sometió más adelante a la próxima etapa sin ninguna purificación. Sin embargo, la purificación, por ejemplo junto a la cromatografía de columna de sílice de elución con metanol:dicloro-metano:0,880 amoníaco (3:97:0.5) proporciona un compuesto del título puro analíticamente.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,9 (d, 3H), 0,95 (m, 3H), 1,2-1,65 (m, 13H), 1,9-2,05 (m, 1 H), 2,15-2,2 (m, 3H), 2,45 (dd, 1 H), 2,55 (dd de br, 1 H), 2,75-2,9 (m, 1 H), 7,1-7,4 (m, 4H).
Preparación 84
(+)-4-(3-Amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina
A una solución de (+)-4-(3-Bromofenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina (preparación 83, 12,56 g, 35,6 mmol) en tolueno desoxigenado (75 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió benzofenona imina (7,75 g, 42,8 mmol), (R)-2,2-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo (33 mg, 0,054 mmol), tert-butóxido de sodio (4,80 g, 49,9 mmol) y acetato de paladio (8 mg, 0,036 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de ácido clorhídrico concentrado (26 ml) en agua (120 ml). La mezcla bifásica resultante se calentó bajo reflujo durante 4 h, antes de permitir enfriarse a la temperatura ambiente. Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con tolueno (2 x 75 ml). La fase acuosa se enfrió a 0ºC, se añadió diclorometano (75 ml) y el pH de la mezcla resultante se ajustó a 12 por adición de solución 40% p:v de hidróxido de sodio acuosa. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (75 ml). Los extractos mezclados se lavaron con agua (75 ml), se secaron (MgSO_{4}), filtraron y se concentraron al vacío. En la ruta sintética actual el producto crudo así formado se sometió más adelante a la próxima etapa sin ninguna purificación. Sin embargo, purificación, por ejemplo junto a la cromatografía de columna de sílice de elución con un gradiente de éter dietílico:hexano:dietilamina (25:75:1 para 100:0:1) proporciona el compuesto del título puro analíticamente.
NMR (CDCl_{3} datos seleccionados para la base libre): 0,8 (d, 3H), 0,9 (m, 3H), 1,1-1,7 (m, 13H), 1,95 (m, 1 H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,45 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,7-2,85 (m, 1 H), 3,6 (br s, 2H), 6,5 (m, 1 H), 6,6 (br s, 1 H), 6,7 (m, 1 H), 7,1 (m, 1 H).

Claims (50)

1. Un compuesto que tiene la fórmula general:
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20 
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Y sus sales farmacéuticas y veterinarias aceptables, en la que:
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}; R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{10}, o alquinilo C_{3}-C_{10}; en la que dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede opcionalmente ser sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
OH; CN; uno o más átomos de halógeno; alcoxi C_{1}-C_{6}; alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6}; alcanoílo C_{2}-C_{6}; alcanoíloxi C_{2}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{8}; cicloalcoxi C_{3}-C_{8}; cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}; arilo; ariloxi; arilalcoxi (C_{1}-C_{4}); heteroarilo; un grupo heterocíclico saturado; adamantilo o ZBNR^{4} R^{5} en la que Z es un simple enlace, CO o S(O)_{p} en la que p = 0, 1, 2 y en la que B = (CH_{2})_{m}, en la que m = desde 0 a 10 y en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo o heteroarilo, o en la que R^{4} y R^{5} representan grupos alquileno no ramificados C_{2}-C_{6}, los que cuando se toman juntos con el N, al que éstos son enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene O, S o N-R^{6}, en la que dicho anillo heterocíclico se puede sustituir por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} y en la que R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},-(alquileno C_{1}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) o-(alquileno C_{1}-C_{6})arilo, y en la que cuando Z es un simple enlace y m = 0, entonces R^{3} no es un terminal alquenilo o alquinilo;
W es SO_{2}, C = O, P(Y^{1}) = O, o P(Y^{1}) = S;
X es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo (C_{1}-C_{4}) alquilo, o haloalcoxi (C_{1}-C_{4});
Y^{1} es alquilo C_{1}-C_{10} que opcionalmente se puede sustituir por uno o más átomos de halógeno o por OH opcionalmente, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoíloxi C_{2}-C_{6}, CONH_{2}, NH_{2} o arilo; o Y^{1} es NH_{2}, mono o dialquil-amino (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, ftalimidilo o heteroarilo;
Y^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{3}-C_{6}, en la que dichos grupos alquilo o alquenilo pueden opcionalmente ser sustituidos por arilo, ariloxi o heteroarilo;
n es 0, 1 ó 2; y
y es 0 ó 1.
Arilo y ariloxi representan un grupo fenilo, naftilo, fenoxi o naftiloxi respectivamente que se pueden opcionalmente sustituir por uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{2}-C_{5}, halógeno, CN, CH_{2}CN, y CONH_{2}.
Por heteroarilo se significa un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, y el cual se puede opcionalmente unir a un anillo benceno, y el cual puede estar opcionalmente sustituido en el anillo heteroarilo o benceno fusionado con uno o más sustituyentes como alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, OH, = O, halógeno, arilo y CN.
Por grupos heterocíclicos saturados lo que se significa es un grupo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, como heteroátomos, en el que los átomos de nitrógeno podrían ser opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1}-C_{4} y en los que el anillo podría opcionalmente ser fusionado con benceno.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que N(Y^{2})(WY^{1}) está en posición meta, y = 0, W = SO_{2}, R^{1} y R^{2} son grupos alquilo C_{1}-C_{4} con estereoquímica relativa trans, o R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y R^{2} es hidrógeno; Y^{2} es hidrógeno y en los que:
Y^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}; imidazolilo o piridilo; mono- o di alquilo -C_{1}-C_{3}; fenilo; o alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por alcoxi C_{1}-C_{2}, o fenil y en los que,
R^{3} se selecciona entre: alquilo C_{4}-C_{10} de cadena recta o ramificada;
Alquilo C_{1}-C_{10} sustituidos por: cicloalquilo C_{5}-C_{6}, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4}; alcoxi C_{3}-C_{4}; cicloalquil-oxi C_{5}-C_{6}; ariloxi, opcionalmente mono sustituido en posición orto junto a cloro, o, en posiciones orto o para por fluoro, bromo, yodo, o en posición orto por alquilo C_{1}-C_{2}; arilalcoxi (C_{1}-C_{2}); cicloalcanoílo C_{5}-C_{6}; anillo heterocíclico saturado de 5- o 6-miembros en el que el(los) heteroátomo(s) está(n) en las posiciones 2- o 4-; o heteroarilo seleccionado entre isoxazolilo o indolil o;
Alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por: arilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} o halógeno o por CH_{2}CN; ZNR^{4} R^{5} en la que Z es carbonilo o un enlace lineal, R^{4} es hidrógeno y R^{5} es cicloalquilo C_{5}-C_{6}; o
Alquilo C_{2}-C_{10} sustituido por hidroxi y cicloalquilo C_{5}-C_{6}; o
Alquenilo C_{3}-C_{10}; o alquenilo C_{3}-C_{4} sustituido por: cicloalquilo C_{5}-C_{6}; arilo; o
Alquinilo C_{3}-C_{10}.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 y 2 en los que R^{1} y R^{2} son grupos metilo con estereoquímica relativa trans.
4. Compuestos según las reivindicaciones 1 y 2, en los que R^{1} es propilo y R^{2} es hidrógeno.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en los que N(Y^{2})(WY^{1}) está en posición meta, y es cero, n es cero, W = SO_{2}, R^{1} y R^{2} son grupos metilo con estereoquímica relativa trans; Y^{2} es hidrógeno y en la que Y^{1} es metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo o butilo, imidazolilo o piridinilo o N-isopropil-amino y en los que R^{3} se selecciona entre: hexilo; metil-hexilo; o etilo o propilo sustituido por: ciclohexilo; ciclohexanoílo; 2-tetrahidropiranilo o metilo, etilo o propilo, sustituido por: fenilo, o 3-ciclohexil-3-hidroxi-propilo; o prop-2-enilo sustituido por ciclohexilo o fenilo.
6. Compuestos según la reivindicación 5, en los que Y^{1} se selecciona entre: metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 3-piridinilo, 1-metil-1H-imidazol-4-il y N-isopropil-amino.
7. Compuestos según la reivindicación 5, en los que R^{3} se selecciona entre: N-hexilo, N-(5-metil-hexilo), N-(3-ciclohexil-propilo), N-bencilo, N-(3-fenil-propilo), N-(3-ciclohexil-3-oxo-propilo), N-(2-(3-metil-fenil)etilo), N-(1-(4-etil-fenil)metilo), N-(2-(2-metil-fenil)etilo), N-(3-(2-metil-fenil)propilo), N-(3-(tetrahidropirano-2-il)propilo), N-((S)-3-ciclohexil-3-hidroxi-propilo), N-((E)-3-ciclohexil-prop-2-enilo) y N-cinamilo.
8. Compuestos según la reivindicación 5, en los que Y^{1} se selecciona entre metilo, etilo, propilo, y en los que R^{3} es: hexilo o 5-metil-hexilo, metilo o etilo sustituido por fenilo, sustituido metilo o etilo, o propilo sustituido por fenilo.
9. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Y^{1} se selecciona entre metilo, etilo o propilo.
10. Compuestos según cualquiera de los reivindicaciones precedentes en los que R^{3} se selecciona entre: N-hexilo, N-(5-metil-hexilo), N-bencilo, N-(3-fenil-propilo), N-(2-(3-metil-fenil)etilo), N-(2-(2-metil-fenil)etilo) y N-(3-(2-metil-fenil)propilo).
11. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionados entre:
(\pm)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina,
(+)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-N-hexil-trans-3,4-dimetilpiperidina,
(\pm)-4-(3-etano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)piperidina,
(\pm)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina,
(\pm)-N-hexil-trans-3,4-dimetil-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina,
(\pm)-N-bencil-trans-3,4-dimetil-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina,
(\pm)-trans-3,4-dimetil-N-(3-fenil-propil)-4-(3-propano-sulfonil-amino-fenil)piperidina,
(\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(5-metil-hexil)piperidina,
(+)-N-hexil-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetilpiperidina ,
(\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(2-(3-metil-fenil)-etilo) piperidina,
(\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-fenil-propil)piperidina,
(\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(2-(2-metil-fenil)etil) piperidina y
(\pm)-4-(3-metano-sulfonil-amino-fenil)-trans-3,4-dimetil-N-(3-(2-metil-fenil)propil) piperidina y sus sales farmacéuticas.
12. Un proceso para la formación de compuestos y sales que tienen la fórmula general (I):
21
en la que: R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}; R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{10}, o alquinilo C_{3}-C_{10}; en la que dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo puede opcionalmente ser sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:
OH; CN; uno o más átomos de halógeno; alcoxi C_{1}-C_{6}; alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6}; alcanoílo C_{2}-C_{6}; alcanoíl-oxi C_{2}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{8}; cicloalcoxi C_{3}-C_{8}; cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}; arilo; ariloxi; arilalcoxi(C_{1}-C_{4}); heteroarilo; un grupo heterocíclico saturado; adamantilo o ZBNR^{4}R^{5} en la que Z es un simple enlace, CO o S(O)_{p} en la que p = 0, 1, 2 y en la que B = (CH_{2})_{m}, en la que m = desde 0 a 10 y en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo o heteroarilo, o en la que R^{4} y R^{5} representan grupos alquileno no ramificados C_{2}-C_{6}, los que cuando se toman juntos con el N, al que éstos son enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene O, S o N-R^{6} en la que dicho anillo heterocíclico se puede sustituir por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} y en la que R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},-(alquileno C_{1}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) o -(alquileno C_{1}-C_{6})arilo y en la que cuando Z es un simple enlace y m = 0, entonces R^{3} no es un terminal alquenilo o alquinilo;
W es SO_{2}, C = O, P(Y^{1}) = O, o P(Y^{1}) = S;
X es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo alquilo (C_{1}-C_{4}), o halo alcoxi (C_{1}-C_{4});
Y^{1} es alquilo C_{1}-C_{10} que se puede sustituir opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por OH, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoíloxi C_{2}-C_{6}, CONH_{2}, NH_{2} o arilo; o Y^{1} es NH_{2}, mono o dialquil-amino (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, ftalimidilo o heteroarilo;
Y^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{3}-C_{6}, en la que dichos grupos alquilo o alquenilo pueden opcionalmente ser sustituidos por arilo, ariloxi o heteroarilo;
n es 0, 1 ó 2; y
y es 0 ó 1.
que dicho proceso comprende reaccionar un compuesto teniendo la fórmula general (IIa):
22
En la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y^{2} y n son como se definieron anteriormente, por la reacción sea con un grupo de la fórmula Q-W-Y^{1}, en presencia de una base, en la que W y Y^{1} son como se definieron anteriormente y Q es un grupo saliente; o con un anhídrido de la fórmula (Y^{1}W)_{2}O en presencia de una base.
13. Un proceso para la preparación de compuestos y sales que tengan la fórmula general (I):
23
En la que: R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}; R^{2} es H o alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} es alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{10}, o alquinilo C_{3}-C_{10}; en la que dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionado entre:
OH; CN; uno o más átomos de halógeno; alcoxi C_{1}-C_{6}; alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6}; alcanoílo C_{2}-C_{6}; alcanoíloxi C_{2}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{8}; cicloalcoxi C_{3}-C_{8}; cicloalcanoílo C_{4}-C_{9}; arilo; ariloxi; aril-alcoxi(C_{1}-C_{4}); heteroarilo; un grupo heterocíclico saturado; adamantilo o ZBNR^{4}R^{5} en la que Z es un simple enlace, CO o S(O)_{p} en la que p = 0, 1, 2 y en la que B = (CH_{2})_{m}, en la que m = desde 0 a 10 y en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{3}-C_{10}, alquinilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo o heteroarilo, o en la que R^{4} y R^{5} representan grupos alquileno no ramificados C_{2}-C_{6}, los que cuando se toman juntos con el N, al que éstos son enlazados, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene O, S o N-R^{6}, en la que dicho anillo heterocíclico se puede sustituir por uno o más grupos alquilo C_{1}-C_{4} y en la que R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},-(alquileno C_{1}-C_{6})(cicloalquilo C_{3}-C_{8}) o-(alquileno C_{1}-C_{6})arilo y en la que cuando Z es un simple enlace y m = 0, entonces R^{3} no es un terminal alquenilo o alquinilo;
W es SO_{2}, C = O, P(Y^{1}) = O, o P(Y^{1}) = S;
X es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo alquilo (C_{1}-C_{4}), o halo alcoxi (C_{1}-C_{4});
Y^{1} es alquilo C_{1}-C_{10} que se puede sustituir opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por OH, alcoxi C_{1}-C_{4}, alcanoíl-oxi C_{2}-C_{6}, CONH_{2}, NH_{2} o arilo; o Y^{1} es NH_{2}, mono o dialquil-amino (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, ftalimidilo o heteroarilo;
Y^{2} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, o alquenilo C_{3}-C_{6}, en la que dichos grupos alquilo o alquenilo pueden opcionalmente ser sustituidos por arilo, ariloxi o heteroarilo;
n es 0, 1 ó 2; y
y es 0 ó 1.
que dicho proceso comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (IIIa):
24
en la que R^{1}, R^{2}, Y^{1}, Y^{2}, W, X y n son como se definieron anteriormente con un compuesto de la fórmula R^{3-}X, en la que R^{3} es como se definió anteriormente y en la que X es cloro, bromo, yodo o un grupo saliente apropiado.
14. Un proceso según la reivindicación 12 ó 13 para la preparación de un compuesto de la fórmula general (Ib):
25
en la que N(Y^{2})(WY^{1}) está en posición meta e y es cero.
15. Un proceso según la reivindicación 14, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (I) es un compuesto que tiene la fórmula general (XXIV):
26
en la que Y^{1} es metilo, etilo o propilo y R^{3} se selecciona entre: N-hexilo, N-(5-metil-hexilo), N-bencilo, N-(3-fenil-propilo), N-(2-(3-metil-fenil)etilo), N-(2-(2-metil-fenil)etilo) o N-(3-(2-metil-fenil)propilo) y en la que es el compuesto que tiene la fórmula general (IIa) es un compuesto que tiene fórmula general (XXIII):
27
en la que los reactantes son (Y^{1}SO_{2})_{2}O o Y^{1}SO_{2}Cl.
16. Un proceso según la reivindicación 15, en el que la proporción molar de (Y^{1}SO_{2})_{2}O o Y^{1}SO_{2}Cl al compuesto (XXIII) es por lo menos de 2:1, y en el que la reacción del compuesto (XXIII) con (Y^{1}SO_{2})_{2}O o Y^{1}SO_{2}Cl es seguida por hidrólisis alcalina.
17. Un proceso según cualquiera las reivindicaciones 12 a 16, en el que los compuestos que tienen la fórmula general (I) posteriormente se convierten a una sal y se recristalizan.
18. Un proceso según la reivindicación 17, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (I) es un compuesto que tiene la fórmula general (XXIV) como se define en la reivindicación 15 y en el que la sal formada es la sal del ácido (+)- o (-)-camfor-sulfónico.
19. Un proceso para la formación de compuestos que tengan la fórmula general (II),
28
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se define en la Reivindicación 12 ,
que comprende hidrolizar compuestos que tienen la fórmula general (XIV):
29
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen para el compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 12, con la condición de que el grupo R^{3} no se sustituya por CN o alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6}.
20. Un proceso para la formación de compuestos que tengan la fórmula general (XIV) como se define en la reivindicación 19 que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula general (XIII):
30
en la que L es un grupo bromo, yodo, o OSO_{2}CF_{3} y en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 12 con la condición de que el grupo R^{3} no se sustituya por CN o alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6}, y (X)_{n} no sea un grupo bromo o yodo,
que dicha reacción comprenda hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIII) con benzofenona imina en presencia de un catalizador de paladio y una base.
21. Un proceso según las reivindicaciones 19 y 20, en el que se forman los compuestos que tienen la fórmula general (II) a partir de compuestos que tienen la fórmula general (XIII) por:
(a) reacción con benzofenona imina en presencia de un catalizador de paladio, un ligando y una base para formar un compuesto de la fórmula general (XIV); seguido por
(b) hidrólisis ácida; y
en la que el compuesto intermedio que tiene la fórmula general (XIV) no está aislado.
22. Un proceso según la reivindicación 21, en el que la base es butóxido terciario de sodio o carbonato de cesio.
23. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (XIII) es un compuesto que tiene la fórmula general (XXII):
31
en la que L es un grupo bromo o yodo, y R^{3} es como se le define en la reivindicación 12, y en el que la reacción se lleva a cabo con diacetato de paladio, (R)-(+)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo, benzofenona imina y butóxido terciario de sodio en tolueno, seguida por la hidrólisis ácida para formar un compuesto que tiene la fórmula general (XXIII) como se definió en la reivindicación 15.
24. Un proceso según la reivindicación 19 para la formación de compuestos que tengan la fórmula general (IIa) como se define en la reivindicación 12, en el que y es cero y en la que el grupo NHY^{2} está en posición meta, a partir de compuestos que tengan la fórmula general (XXV) vía compuestos que tienen la fórmula general (XIV) como se definen en la reivindicación 19:
32
en la R^{1}, R^{2}, R^{3},X y n son como se definen para los compuestos de la fórmula general (I) en la reivindicación 12, con la condición de que el grupo R^{3} no se sustituya por CN o alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6}, los que a su vez se preparan a partir de los correspondientes alcoholes que tienen la fórmula general (V).
33
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 12.
25. Un proceso para la formación de compuestos, que tengan la fórmula general (II) como se define en la reivindicación 12, en el que y es cero, vía la reducción de compuestos que tengan la fórmula general (XIII) en la que L es -NO_{2}.
26. Un proceso para la formación de compuestos que tengan la fórmula general (XIII), como se definen en la reivindicación 20, a partir de compuestos que tienen la fórmula general (XII):
34
en la que L es un grupo bromo, yodo, -NO_{2} o -OR^{15} y en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X son como se definen para un compuesto de la fórmula general (I) en la reivindicación 12, con la condición de que el grupo R^{3} no se sustituya por un alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{6} o alcanoíloxi C_{2}-C_{6}, o por ZBNR^{4}R^{5} en la que Z es CO; cuando L es bromo o yodo (X)_{n} no es un bromo, yodo; cuando L es -OR^{15}, (X)_{n} no es un grupo bromo, yodo o alcoxi, y en la que L' y L'' son grupos salientes derivados a partir de alcohol que son desplazables por una amina seleccionada entre alquilo o aril-sulfonato, o halógeno, y en la que R^{15} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; que comprende dicha reacción la reacción de un compuesto que tiene fórmula general (XII) con un amina de la fórmula NH_{2}R^{3},o NH_{3}, en la que R^{3} es como se le define en la reivindicación 12.
27. Un proceso según la reivindicación 26, en el que L' y L'' se seleccionan cada una independientemente entre alquil-sulfonil-oxi, aril-sulfonil-oxi o halógeno.
28. Un proceso según las reivindicaciones 26 y 27, en el que el compuesto que tiene la fórmula (XII) es un compuesto que tiene la fórmula general (XXI):
35
en la que L es un grupo bromo o yodo y en la que L' y L'' son como se definen en la reivindicación 26, y en el que la reacción se lleva a cabo con n-hexil-amina, carbonato acuoso de sodio y con tolueno para proporcionar compuestos que tienen la fórmula general (XXII) como se definen en la reivindicación 23.
29. Un proceso para la formación de un compuesto que tenga la fórmula general (XII) como se define la reivindicación 27 o en la reivindicación 26 que comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula general (XI):
36
en la que R^{1}, R^{2}, L, X y n son como se definen en la reivindicación 26; con
a) un alquilo o aril-sulfonil-halógeno, o anhídrido, en presencia de una base en un disolvente inerte; y, opcionalmente,
b) conversión del diol (XI) a su correspondiente derivado dihalo.
30. Un proceso para la formación de un diol que tenga la fórmula general (XI) como se define en la reivindicación 29 a partir de un ácido \gamma,\delta-insaturado que tiene la fórmula general (X):
37
en la que R^{1}, R^{2}, L, X y n son como se definen en la reivindicación 26;
dicho proceso, que comprende la reducción del grupo ácido y la hidroboración concomitante del grupo alqueno seguida por el posterior tratamiento oxidativo, proporciona el diol (XI).
31. Un proceso según la reivindicación 30, en el que el ácido que tiene la fórmula general (X) es un compuesto que tiene la fórmula general (XIX):
38
en la que L es un grupo bromo o yodo, y en la que la hidroboración de (XIX) con diborano en tetrahidrofurano, seguida por el tratamiento con percarbonato acuoso de sodio, proporciona compuestos que tienen la fórmula general (XX):
39
en la que L es como se define anteriormente.
32. Un proceso para la formación de compuestos que tengan la fórmula general (X), como se define en las reivindicaciones 30 y 31, por la hidrólisis alcalina de compuestos que tienen la fórmula general (IX):
40
en la que L es un grupo bromo o yodo y en la que R^{1}, R^{2}, L, X y n son como se definen en la reivindicación 26, y en la que R^{13} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
33. Un proceso para la formación de un compuesto que tiene la fórmula general (IX), como se define en la reivindicación 32, a partir de un compuesto que tiene la fórmula general (VIII):
41
en la que R^{1}, R^{2}, L, X y n son como se definen en la reivindicación 26;
dicho proceso comprende hacer reaccionar a (VIII) con un compuesto de la de la fórmula MeC(OR^{13})_{3}, en la que R^{13} es alquilo C_{1}-C_{4} o arilo, con el reordenamiento térmico siguiente para proporcionar compuestos que tienen la fórmula general (IX).
34. Un proceso según la reivindicación 33, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (VIII) es un compuesto que tiene la fórmula general (XVI):
42
en la que L es un grupo bromo o yodo y en la que dicho compuesto (XVI) se hace reaccionar con CH_{3}C(OCH_{3})_{3} para proporcionar un compuesto intermedio que tiene la fórmula general (XVII):
43
En la que L es un grupo bromo o yodo y en la que el compuesto (XVII) se reordena a consecuencia del tratamiento térmico para proporcionar un compuesto que tiene la fórmula general (XVIII).
44
35. Un proceso para la formación de compuestos que tengan la fórmula general (VIII), como se define en las reivindicaciones 33 y 34, a partir de compuestos que tienen la fórmula general (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
45
en la que R^{1}, R^{2}, L, X y n son como se definen en la reivindicación 26 y en la que R^{12} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4};
que comprende la reducción del grupo insaturado éster \alpha,\beta vía la reacción con un hidruro de metal en un disolvente inerte.
36. Un proceso según la reivindicación 35, en el que el compuesto que tiene la fórmula general (VII) es un compuesto que tiene la fórmula general (XV):
46
en la que L es un grupo bromo o yodo.
37. Un procesos según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 36, en el que una separación opcional de los isómeros geométrico -cis y -trans de compuestos que tienen fórmula general (VII), (VIII), (XV) o (XVI) se lleva a cabo usando técnicas cromatográficas, y en el que una resolución óptica opcional de los isómeros -(R) y -(S) de compuestos que tienen fórmula general (X) o (XIX) se lleva a cabo vía el tratamiento con una amina quiral, seguido por recristalización; y en el que una separación opcional de los diaestereoisómeros -cis y -trans de los dioles que tienen las fórmula general (XI) o (XX) se lleva a cabo vía recristalización o técnicas cromatográficas; y en el que una resolución opcional de la mezcla racémica de compuestos que tienen fórmula general (I), con la condición de que y es cero, o (XXIV) se lleva a cabo vía recristalización o técnicas cromatográficas.
38. Un proceso según las reivindicaciones 12, 14 y 15, en el que los compuestos de las fórmulas generales (I) o (XXIV) son tratados con ácido (+) o (-) camfor-sulfónico (CSA), seguido por la resolución de las sales diaestereoméricas (+) y (-) CSA, resultantes.
39. Un proceso según cualquiera las reivindicaciones 12 a 36, en el que no se lleva a cabo ninguna resolución completa, y en el que la separación de los diaestereoisómeros de enantiómeros de la fórmula (I) es consumada vía HPLC de fase quiral.
40. Un compuesto que tiene la fórmula general (IIa):
47
en el que R^{1}, R^{2}, L, X, Y^{2} y n son como se define en la reivindicación 12 y en la que y es cero.
41. Un compuesto que tiene la fórmula general (IIIa):
48
en la que R^{1}, R^{2}, Y^{1}, Y^{2}, W, X y n son como se definen en la reivindicación 13.
42. Un compuesto que tiene la fórmula general (VI):
49
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 12.
43. Un compuesto que tiene la fórmula general (XIV):
50
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen en la reivindicación 19.
44. Un compuesto que tiene la fórmula general (XIII):
51
en el que L es un grupo bromo, yodo o OSO_{2}CF_{3} y en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen para un compuesto de la fórmula (I) en la reivindicación 12, con la condición de que el grupo R^{3} no se sustituya por CN o alcoxi-carbonilo (C_{1}-C_{6}) y en la que y es cero con la condición de que (X)_{n} no sea un grupo bromo o yodo.
45. Un compuesto que tiene la fórmula general (XII):
52
en la que L es un grupo bromo, yodo, -NO_{2} o OR^{15}, y en la que R^{1} R^{2}, R^{3}, X y n son como se definen para un compuesto de la fórmula general (I) en la reivindicación 12 con la condición de que: el grupo R^{3} no se sustituya por alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6},
alcanoílo C_{2}-C_{6} o alcanoíloxi C_{2}-C_{6}, o por ZBNR^{4}R^{5} en la que Z es CO; cuando L es bromo o yodo (X)_{n} no es un bromo, yodo; cuando L es -OR^{15}, (X)_{n} no es un grupo bromo, yodo o alcoxi, y en la que L' y L'' son grupos salientes derivados de alcohol, los que son desplazables por una amina seleccionada entre alquilo o aril-sulfonato, o halógeno, y en la que R^{15} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
46. Un compuesto que tiene la fórmula general (X):
53
en la que R^{1}, R^{2}, L, X y n son como se definen en la reivindicación 45.
47. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal suya aceptable desde un punto de vista farmacéutico, conjuntamente con un diluyente o portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
\newpage
48. Una formulación veterinaria que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal suya, conjuntamente con un diluyente o portador aceptable desde un punto de vista veterinario.
49. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal suya, aceptable desde un punto de vista farmacéutico o veterinario para uso como un medicamento para un ser humano o animal.
50. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal suya, aceptable desde un punto de vista farmacéutico o veterinario para la producción de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico del prurito en un ser humano o animal.
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