JP5756800B2 - Cb2受容体を調節するアゼチジン2−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年6月16日出願の米国特許仮出願第61/187,394号の利益を主張する。
本発明は、CB2受容体を調節する新規化合物およびその医薬としての使用に関する。
(式中、
Ar1は、C1-5アルキル、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれ、ハロゲンで置換されていてもよい1〜3個のC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ヒドロキシル、CN、ハロゲン、NO2、−S(O)m−C1-5アルキル、−CO2−C1-5アルキル、−NH(C1-5アルキル)−CO2−C1-10アルキル、−C(O)−NH(C1-5アルキル)、−C(O)−N(C1-5アルキル)2、−NH(C1-5アルキル)、−N(C1-5アルキル)−C(O)−C1-10アルキル、−N(C1-5アルキル)−S(O)m−C1-10アルキル、炭素環およびヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ar2は、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれ、ハロゲンで置換されていてもよい1〜3個のC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル、炭素環、C1-10アルキル炭素環、ヘテロアリール、CNまたはハロゲンで置換されていてもよく、C1-10アルキルおよび炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC1-5アルコキシで追加的に置換されていてもよく、
L1は、結合またはC1-5アルキル鎖から選択され、前記鎖の各−CH2−は、C(O)またはS(O)mで置き換えられていてもよく、
L2は、結合またはC1-5アルキル鎖から選択され、
R1は、水素、オキソ(=O)およびOHから選択され、
mは、0、1または2である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
Ar1が、C1-5アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリニル、モルホリニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、ハロゲンで置換されていてもよい1〜3個のC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、ヒドロキシル、CN、S(O)m−C1-3アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ar2が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾイル、トリアゾイル、イソチアゾイル、フェニル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、ハロゲン、C1-5アルコキシル、もしくはヒドロキシルで置換されていてもよい1〜3個のC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ハロゲンまたはC3-8シクロアルキルで置換されていてもよく、
R1が、水素であり、
L1が、結合またはC1-3アルキル鎖であり、前記鎖の各−CH2−は、C(O)またはS(O)mで置き換えられていてもよく、
L2が、結合である化合物が提供される。
Ar1が、C1-5アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、1〜3個のC1-5アルキル、トリフルオロメチル、S(O)m−C1-3アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ar2が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルから選択され、それぞれ、C1-5アルコキシルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい1〜3個のC1-5アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、C3-6シクロアルキルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
L1が、結合、−CH2−、C(O)またはS(O)2である化合物が提供される。
すぐ上に記載の実施形態による化合物であって、
Ar1が、C3-5アルキル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、1〜3個のC1-3アルキル、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはハロゲンで置換されていてもよい化合物が提供される。
すぐ上に記載の実施形態による化合物であって、
Ar2が、
(式中、
Ar1は、C1-5アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾイル、トリアゾイル、イソチアゾイル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択され、それぞれ、ハロゲンで置換されていてもよい1〜3個のC1-6アルキル、S(O)m−C1-3アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ar2は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾイル、トリアゾイル、イソチアゾイル、フェニル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、ハロゲン、C1-6アルコキシルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい1〜3個のC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、C1-6アルコキシル、またはC3-8シクロアルキルで置換されていてもよく、
L1は、結合またはC1-3アルキル鎖であり、
L2は、結合である化合物が提供される。
Ar1が、C1-5アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、1〜3個のC1-6アルキル、トリフルオロメチル、S(O)m−C1-3アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ar2が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルから選択され、それぞれ、C1-6アルコキシルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい1〜3個のC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、C1-6アルコキシル、C3-6シクロアルキルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
L1は、結合または−CH2−である化合物が提供される。
Ar1が、C3-5アルキル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、1〜3個のC1-3アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されていてもよい化合物が提供される。
すぐ上に記載の実施形態による化合物であって、
Ar2が、
本発明の化合物のいくつかは、複数の互変異性型で存在し得る。本発明は、全てのそのような互変異性体を使用する方法を含む。
炭素環またはシクロアルキル基には、3〜12個の炭素原子を含有する炭化水素環が含まれる。これらの炭素環またはシクロアルキル基は、芳香族または非芳香族環系であってもよい。非芳香環系は、単不飽和または多不飽和であってもよい。好ましい炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。シクロブタニルおよびシクロブチル等、シクロアルキルに対するある特定の用語は交換可能に使用されるものとする。
「ヘテロアリール」という用語は、N、OおよびS等の1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族5〜8員単環式または8〜11員二環式環を意味すると理解されたい。
特に指定されない限り、複素環およびヘテロアリールには、例えば、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル1,1−ジオキシド、テトラヒドロチエニル1,1−ジオキシド、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キノリニル、ジヒドロ−2H−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルが含まれるが、これらに限定されない。
全てのアルキル基または炭素鎖において、1個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子O、SまたはNで置換されていてもよいが、Nが置換されていない場合NHであることを理解されたく、またヘテロ原子は、分岐または非分岐炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子と置換されてもよいことを理解されたい。そのような基は、上述のようにオキソ等の基で置換されてもよく、これらに限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソ等の定義が得られる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に定義されるような芳香族炭素環を意味すると理解されたい。特に指定されない限り、各アリールには、その部分的または完全に水素化された誘導体が含まれる。例えば、ナフチルには、テトラヒドロナフチル(tetrahydranaphthyl)等の水素化誘導体が含まれてもよい。本明細書に記載のアリール化合物の他の部分的または完全に水素化された誘導体は、当業者に明らかである。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されたい。「ハロゲン化」、「部分的または完全にハロゲン化された」、部分的または完全にフッ素化された、「1個または複数のハロゲン原子で置換された」の定義には、例えば、1個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が含まれる。アルキルの場合、制限されない例は、−CH2CHF2、−CF3等である。
本発明の化合物は、当業者には理解されるように、「化学的に安定」であることが企図されるもののみである。例えば、「未結合原子価」または「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法により企図される化合物ではない。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与されると本発明に有用な化合物を(直接的または間接的に)提供することができるその他の任意の化合物、またはそれらの薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残渣を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝され得る本発明の任意の化合物を意味することを理解されたい。これには、例えば、本発明の水酸化または酸化誘導体化合物が含まれる。
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導される塩が含まれる。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン(toluene−p−sulfuric)酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン(naphthalene−2−sulfuric)酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。それ自体は薬学的に許容されないシュウ酸等のその他の酸が、化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る上での中間体として有用な塩の調製において使用されてもよい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)、アンモニウムおよびN−(C1−C4アルキル)4 +塩が含まれる。
本発明の化合物は、これも本発明の一部を構成する後述の一般的合成法を使用して作製することができる。
本発明はまた、式(I)、(II)および(III)の化合物を作製するためのプロセスを提供する。全てのスキームにおいて、特に指定されない限り、以下の式中のR1、L1、L2、Ar1およびAr2は、上記の本発明の式(I)、(II)および(III)中のR1、L1、L2、Ar1およびAr2の意味を有するものとする。
以下に続く例は例示的であり、当業者に認識されるように、特定の試薬または条件は、必要以上の実験を行うことなく、個々の化合物に対して必要に応じて修正され得る。以下のスキームにおいて使用される出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者により市販の材料から容易に調製される。
式(I)および(III)の化合物は、スキーム1で概説される方法により合成することができる。
あるいは、標準カップリング条件下での中間体(VII)と式(X)の酸との反応により、式(I)の化合物が得られる。標準反応条件下での中間体(VII)と式(XI)の酸塩化物または式(XII)の塩化スルホニルとの反応により、式(I)の対応する化合物が得られる。
式(III)の化合物は、スキーム1で概説される手順を使用して、例に記載のように合成することができる。
スキーム2に概説されるように、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中での式(XIII)のアゼチジンカルボン酸出発材料と好適なハライドHal−L1−Ar1(VIII)(式中、Hal=F、Cl、BrまたはIである)との反応により、式(XIV)の化合物が得られる。標準カップリング条件下での、例のカップリング方法に記載のような中間体(XIV)と式(V)のアミンとの反応により、式(I)の化合物が得られる。
式(II)の化合物は、スキーム3に従い作製することができる。
スキーム3に示されるように、標準アリール化条件下での、適切に置換されたアゼチジノンカルボン酸(XV)とボロン酸または式(XVI)のエステルとの反応により、式(XVII)の酸が得られる。標準カップリング条件下での、または酸塩化物を介した酸(XVII)と式(V)のアミンとの反応により、式(II)の化合物が得られる。
当業者に知られた方法による、および以下の例において示される、式(I)、(II)および(III)の最初の生成物のさらなる改質により、本発明の追加の化合物が得られる。
方法A
(S)−1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−アミド(例18)の合成
アミドカップリング手順1:(S)−2−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
アミドカップリング手順2:(S)−2−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
方法B:
(S)−1−(4,4−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル)−アゼチジン−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−アミド(例20)の合成
表6方法Bの化合物は、同様の様式で調製される。
方法C:
3つの異なる還元アミノ化手順を使用することができる。
還元アミノ化手順1:(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アゼチジン−2−カルボン酸(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−イル)−アミド(実施例21)の合成
表6方法C1の化合物は、同様の様式で調製される。
還元アミノ化手順2:(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アゼチジン−2−カルボン酸(5−エチル−4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド(例30)の合成
表6方法C2の化合物は、同様の様式で調製される。
還元アミノ化手順3:(S)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アゼチジン−2−カルボン酸(3−tert−ブチル−イソチアゾール−5−イル)−アミド(例10)の合成
表6方法C3の化合物は、同様の様式で調製される。
方法D:
(S)−1−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−アゼチジン−2−カルボン酸(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−イル)−アミド(例25)の合成
表6方法Dの化合物は、同様の様式で調製される。
方法E:
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−アゼチジン−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−アミド(例35)の合成
方法F:
(S)−1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼチジン−2−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−アミド(例45)の合成
表6方法Fの化合物は、同様の様式で調製される。
方法G:
(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−アゼチジン−2−カルボン酸(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−イル)−アミド(例51)の合成
ステップ2:(S)−1−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−アゼチジン−2−カルボン酸(3−tert−ブチル−イソオキサゾール−5−イル)−アミドの合成
表6方法Gの化合物は、同様の様式で調製される。
方法H:
(S)−1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−アゼチジン−2−カルボン酸[3−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−イソオキサゾール−5−イル]−アミド(例54)の合成
本発明の化合物の生物学的特性を、以下に記載するアッセイを使用して評価した。
実験方法:
CB2膜を購入し、ヒトCB2受容体cDNA(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences社製)を安定にトランスフェクトしたHEK293 EBNA細胞から作製した。CB1膜は、ヒトCB1受容体およびGα16cDNAを安定に同時トランスフェクトしたHEK細胞から単離した。膜調製物は、50mM Tris、pH7.5、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.8%脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ緩衝液中で、室温で4時間、シンチレーションビーズ(Ysi−Poly−L−lysine SPA beads、GE Healthcare社製)に結合させた。非結合膜は、アッセイ緩衝液中で洗浄することにより除去した。膜−ビーズ混合物を、96ウェルアッセイプレートに、ウェル当たり15ugの膜(CB2)またはウェル当たり2.5ug(CB1)およびウェル当たり1mgのSPAビーズの量で添加した。化合物を、1×10-5M〜1×10-10Mの範囲の用量−反応濃度でDMSOの最終濃度が0.25%となるように、膜−ビーズ混合物に添加した。競合反応は、3H−CP55940(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences社製)を1.5nM(CB2)または2.5nM(CB1)の最終濃度で添加することにより開始した。反応物を室温で18時間インキュベートし、TopCount NXTプレートリーダで計測した。全結合および非特異的結合は、1.25uM Win 55212(Sigma社製)の非存在下および存在下で決定した。各化合物に対するIC50値は、XLFit 4.1 4パラメータロジスティックモデルを使用して、受容体に対する放射線標識化リガンドの特異的結合を50%阻害する化合物の濃度として計算した。IC50値は、チェン−プルソフ(Cheng−Prusoff)式を用いて阻害定数(Ki)値に変換した。
本発明の化合物は、以下の実験方法に従い、そのCB2作動薬または逆作動薬活性について評価した。上述の結合アッセイによりCB2に結合することが示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB2R媒介調節を見せることが示されなかった化合物は、CB2拮抗薬と推定した。
ヒトCB2R(Euroscreen)を発現しているCHO細胞を、384ウェルプレートに、ウェルあたり5000細胞の密度で播種し、37℃で一晩インキュベートした。培地を除去した後、1mM IBMX、0.25%BSAおよび10uMフォルスコリンを含有する刺激緩衝液中に希釈された試験化合物で、細胞を処理した。分析試料を37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、DiscoverX−XS cAMPキットを使用して、製造者のプロトコルに従いcAMP濃度を測定した。この設定において、作動薬は、cAMPのフォルスコリン誘導産生を減少させ、一方逆作動薬は、cAMPのフォルスコリン誘導産生をさらに増加させる。作動薬のEC50は、以下のように計算した。1uM CP55940により阻害されたcAMPのレベルと比較したフォルスコリンにより産生されたcAMPの最大量を100%と定義する。各試験化合物のEC50値は、フォルスコリン刺激cAMP合成の50%が阻害された濃度として決定された。データは4パラメータロジスティックモデルを使用して分析した。(XLfit4.0のモデル205)。
本発明の化合物は、以下の実験方法に従い、そのCB1作動薬または逆作動薬活性について評価した。上述の結合アッセイによりCB1に結合することが示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB1R媒介調節を見せることが示されなかった化合物は、CB1拮抗薬と推定した。
ヒトCB1R(Euroscreen)を発現しているCHO細胞を、384ウェルプレートに、ウェルあたり5000細胞の密度で播種し、37℃で一晩インキュベートした。培地を除去した後、1mM IBMX、0.25%BSAおよび10uMフォルスコリンを含有する刺激緩衝液中に希釈された試験化合物で、細胞を処理した。分析試料を37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、DiscoverX−XS cAMPキットを使用して、製造者のプロトコルに従いcAMP濃度を測定した。この設定において、作動薬は、cAMPのフォルスコリン誘導産生を減少させ、一方逆作動薬は、cAMPのフォルスコリン誘導産生をさらに増加させる。作動薬のEC50は、以下のように計算した。1uM CP55940により阻害されたcAMPのレベルと比較したフォルスコリンにより産生されたcAMPの最大量を100%と定義する。各試験化合物のEC50値は、フォルスコリン刺激cAMP合成の50%が阻害された濃度として決定された。データは4パラメータロジスティックモデルを使用して分析した。(XLfit4.0のモデル205)。
作動薬活性を有する化合物
上述のアッセイの使用により、化合物は、作動薬活性を示すこと、ひいては特に疼痛の治療および炎症の治療に非常に適していることが判明した。好ましい化合物は、EC50値が500nM未満である。
上述のアッセイにより実証され得るように、本発明の化合物は、CB2受容体機能の調節に有用である。この事実によって、これらの化合物は、CB2受容体機能が媒介する、またはCB2受容体機能の調節が有益となり得る病状および状態の処置における治療上の用途を有する。
本発明の化合物は、CB2受容体機能を調節するため、非常に有用な抗炎症および免疫抑制活性を有し、病状および状態の治療のために、薬物として、特に以下に記載する医薬組成物の形態で患者に使用することができる。
上述のように、CB2作動薬であるそれらの化合物は、疼痛の治療にも使用することができる。
(i)肺疾患:例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息(アトピー性または非アトピー性)および運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、ウイルス性または細菌性の喘息の悪化、他の非アレルギー性喘息ならびに「喘鳴幼児症候群」を含む喘息、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、睫毛脱落、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺および綿肺症を含む塵肺;
(ii)リウマチ性疾患または自己免疫疾患または筋骨格疾患:全ての形態のリウマチ性疾患、特に、関節リウマチ、急性リウマチ熱、およびリウマチ性多発筋痛症;反応性関節炎;リウマチ性軟組織疾患;他の原因の炎症性軟組織疾患;変形性関節疾患における関節炎症状(関節症);腱炎、滑液包炎、変形性関節症、外傷性関節炎;任意の原因の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、フェルティー症候群;ならびに骨粗しょう症および他の骨再吸収疾患;
(iii)アレルギー性疾患:全ての形態のアレルギー反応、例えば血管神経性浮腫、花粉症、虫刺され、薬物、血液製剤、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(過敏症)、蕁麻疹、血管神経性浮腫、および接触性皮膚炎;
(iv)血管疾患:結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症(Wegner granulomatosis)、巨細胞性動脈炎、アテローム性動脈硬化、再かん流傷害および結節性紅斑;
(v)皮膚疾患:例えば、皮膚炎、乾癬;日焼け、火傷、湿疹;
(vi)腎臓疾患:例えば、ネフローゼ症候群;および全てのタイプの腎炎、例えば、糸球体腎炎;膵炎;
(vii)肝疾患:例えば、急性肝細胞壊変;様々な原因の急性肝炎、例えばウイルス性、毒性、薬物誘導性;ならびに慢性侵攻性および/または慢性間欠性肝炎;
(viii)胃腸疾患:例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎;胃炎;アフタ性潰瘍、小児脂肪便症、限局性回腸炎、逆流性食道炎;
(ix)神経保護:例えば、脳卒中後の神経変性の治療において;心搏停止;心肺バイパス;外傷性脳損傷;脊髄損傷等;
(x)眼疾患:アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎または虹彩炎;結膜炎;眼瞼炎;視神経炎;脈絡膜炎;緑内障および交感性眼炎;
(xi)耳、鼻および喉(ENT)の領域の疾患:例えば、耳鳴;アレルギー性鼻炎または花粉症;外耳炎;接触性湿疹によって起こるもの、感染等および中耳炎;
(xii)神経性疾患:例えば、脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫;多発性硬化症;急性脳脊髄炎;髄膜炎;急性脊髄損傷;外傷;認知症、特に変性認知症(老年性認知症、アルツハイマー病;パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病;ハンチントン舞踏病、ピック病;運動ニューロン疾患を含む)、血管性認知症(多発梗塞性認知症を含む)および頭蓋内占拠性病変に関連する認知症;感染および関連状態(HIV感染を含む);ギラン−バレー症候群;重症筋無力症、脳卒中;ならびに様々な形態の発作、例えば点頭痙攣;
(xiv)腫瘍疾患:急性リンパ性白血病;ホジキン病、悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;固形悪性腫瘍;広範な転移;
(xv)内分泌疾患:内分泌性眼症;内分泌性眼窩症;甲状腺クリーゼ;亜急性甲状腺炎;橋本甲状腺炎;バセドー氏病;肉芽腫性甲状腺炎;リンパ腫性甲状腺腫;およびグレーブス病;I型糖尿病(インスリン依存性糖尿病);
(xvi)臓器および組織移植ならびに移植片対宿主病;
(xvii)重篤なショック状態、例えば敗血症ショック、アナフィラキシーショック、および全身性炎症反応症候群(SIRS);
(xviii)歯痛、術中、術後の痛み、外傷痛、筋肉痛、火傷した皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け;胃腸管または子宮の痙攣、疝痛等の急性疼痛;
(xix)慢性骨盤疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギナ、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸症候群(IBS)、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血に関連する疼痛等の内臓痛;
(xxi)変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜痛(筋肉損傷、線維筋痛症)、腱炎、変形性関節症、若年性関節炎、脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格性疼痛、線維筋痛症、捻挫および筋違い、交感神経依存性疼痛、筋炎、片頭痛に関連する疼痛、歯痛、インフルエンザおよび感冒等の他のウイルス感染、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス等の障害により誘導される、またはそれに関連する炎症性/侵害受容性疼痛;
(xxii)リンパ性白血病;ホジキン病、悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;固形悪性腫瘍;広範な転移等の腫瘍により誘導される、またはそれに関連する癌疼痛;
(xxiii)群発性頭痛、前兆を伴うまたは伴わない片頭痛、緊張型頭痛、異なる原因による頭痛、予防薬および急性使用を含む頭痛障害等の頭痛;
(xxiv)経皮経管冠動脈形成術に続く再狭窄、急性および慢性疼痛、アテローム性動脈硬化、再かん流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に伴う多臓器損傷、壊死性腸炎ならびに血液透析、白血球分離および顆粒球輸血に関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷(bums)、捻挫または骨折に関連する外傷から生じる浮腫、脳浮腫および血管性浮腫、糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗または膵島炎に関連する糖尿病性症候群(例えば、高血糖、多尿、蛋白尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの尿中排泄量の増加)等の糖尿病を含む様々な他の病状または状態。
上述の疾患および状態の治療のために、治療有効量は、一般に、本発明の化合物の投薬当たり約0.01mg〜約100mg/体重kgの範囲内であり、好ましくは、投薬当たり約0.1mg〜約20mg/体重kgの範囲内である。例えば、70kgの人に対する投与では、用量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約0.7mg〜約7000mgであり、好ましくは投薬当たり約7.0mg〜約1400mgである。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の慣例的な用量最適化が必要となり得る。活性成分は、1日に1〜6回投与され得る。
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも1種の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、または、例えば本発明の化合物の安定性を向上させ、ある特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易化し、増加した溶解性もしくは分散性、増加した阻害活性を提供し、補助療法を提供するようなアジュバントと組み合わせて投与することができる。本発明による化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質と併せて使用することができ、また、他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療有効量または薬学的に効果的な量で投与されるが、診断またはその他の目的でより低い量で投与されてもよい。
本発明は、また、以下の態様であり得る。
〔1〕式(I)
(I)
(式中、
Ar 1 は、C 1-5 アルキル、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれ、ハロゲンで置換されていてもよい1〜3個のC 1-5 アルキル、C 1-5 アルコキシ、ヒドロキシル、CN、ハロゲン、NO 2 、−S(O) m −C 1-5 アルキル、−CO 2 −C 1-5 アルキル、−NH(C 1-5 アルキル)−CO 2 −C 1-10 アルキル、−C(O)−NH(C 1-5 アルキル)、−C(O)−N(C 1-5 アルキル) 2 、−NH(C 1-5 アルキル)、−N(C 1-5 アルキル)−C(O)−C 1-10 アルキル、−N(C 1-5 アルキル)−S(O) m −C 1-10 アルキル、炭素環およびヘテロシクリルで置換されていてもよく、
Ar 2 は、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、それぞれ、ハロゲンで置換されていてもよい1〜3個のC 1-10 アルキル、C 3-10 シクロアルキル、炭素環、C 1-10 アルキル炭素環、ヘテロアリール、CNまたはハロゲンで置換されていてもよく、C 1-10 アルキルおよび炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC 1-5 アルコキシで追加的に置換されていてもよく、
L 1 は、結合またはC 1-5 アルキル鎖から選択され、前記鎖の各−CH 2 −は、C(O)またはS(O) m で置き換えられていてもよく、
L 2 は、結合またはC 1-5 アルキル鎖から選択され、
R 1 は、水素、オキソ(=O)およびOHから選択され、
mは、0、1または2である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
〔2〕Ar 1 が、C 1-5 アルキル、フェニル、C 3-6 シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリニル、モルホリニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、ハロゲンで置換されていてもよい1〜3個のC 1-5 アルキル、C 1-5 アルコキシ、ヒドロキシル、CN、S(O) m −C 1-3 アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ar 2 が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾイル、トリアゾイル、イソチアゾイル、フェニル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、ハロゲン、C 1-5 アルコキシル、もしくはヒドロキシルで置換されていてもよい1〜3個のC 1-6 アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ハロゲンまたはC 3-8 シクロアルキルで置換されていてもよく、
R 1 が、水素であり、
L 1 が、結合またはC 1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の各−CH 2 −は、C(O)またはS(O) m で置き換えられていてもよく、
L 2 が、結合である、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕Ar 1 が、C 1-5 アルキル、フェニル、C 3-6 シクロアルキル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、1〜3個のC 1-5 アルキル、トリフルオロメチル、S(O) m −C 1-3 アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ar 2 が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルから選択され、それぞれ、C 1-5 アルコキシルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい1〜3個のC 1-5 アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、C 3-6 シクロアルキルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
L 1 は、結合、−CH 2 −、C(O)またはS(O) 2 である、前記〔2〕に記載の化合物。
〔4〕Ar 1 が、C 3-5 アルキル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、1〜3個のC 1-3 アルキル、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはハロゲンで置換されていてもよい、前記〔3〕に記載の化合物。
〔5〕Ar 2 が、
から選択される、前記〔4〕に記載の化合物。
〔6〕Ar 2 が、
から選択される、前記〔5〕に記載の化合物。
〔7〕式(II)
(II)
(式中、
Ar 1 は、C 1-5 アルキル、フェニル、C 3-6 シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾイル、トリアゾイル、イソチアゾイル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択され、それぞれ、ハロゲンで置換されていてもよい1〜3個のC 1-6 アルキル、S(O) m −C 1-3 アルキル、C 1-6 アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ar 2 は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾイル、トリアゾイル、イソチアゾイル、フェニル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、ハロゲン、C 1-6 アルコキシルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい1〜3個のC 1-6 アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、C 1-6 アルコキシル、またはC 3-8 シクロアルキルで置換されていてもよく、
L 1 は、結合またはC 1-3 アルキル鎖であり、
L 2 は、結合である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
〔8〕Ar 1 が、C 1-5 アルキル、フェニル、C 3-6 シクロアルキル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、1〜3個のC 1-6 アルキル、トリフルオロメチル、S(O) m −C 1-3 アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ar 2 が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルから選択され、それぞれ、C 1-6 アルコキシルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい1〜3個のC 1-6 アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、C 1-6 アルコキシル、C 3-6 シクロアルキルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
L 1 は、結合または−CH 2 −である、前記〔7〕に記載の化合物。
〔9〕Ar 1 が、C 3-5 アルキル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、1〜3個のC 1-3 アルキル、トリフルオロメチルまたはハロゲンで置換されていてもよい、前記〔8〕に記載の化合物。
〔10〕Ar 2 が、
から選択される、前記〔9〕に記載の化合物。
〔11〕Ar 2 が、
から選択される、前記〔10〕に記載の化合物。
〔12〕式(III)
(III)
(式(III)の
は、表IのA1〜A15から選択され、式(III)の
は、表IのB1〜B25から選択される)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
〔13〕式(III)中矢印で示される立体中心炭素が、(S)配置にある、前記〔12〕に記載の化合物。
〔14〕
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
〔15〕治療有効量の前記〔1〕、7または12に記載の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される担体および/またはアジュバントとを含む、医薬組成物。
〔16〕治療有効量の前記〔1〕、7または12に記載の化合物を投与するステップを含む、疼痛を治療する方法。
〔17〕肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管疾患、皮膚疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸疾患、神経変性、眼疾患、耳、鼻、および喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器および組織移植ならびに移植片対宿主病、重篤なショック状態、急性疼痛、内臓痛、胃腸管または子宮の痙攣、疝痛、神経因性疼痛、炎症性および侵害受容性疼痛、癌疼痛、頭痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化、再かん流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に伴う多臓器損傷、壊死性腸炎ならびに血液透析、白血球分離および顆粒球輸血に関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎ならびに発熱から選択される疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の前記〔1〕、7または12に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
Claims (13)
- 式(I)
(式中、
Ar1は、C 1-5 アルキル、フェニル、C 3-6 シクロアルキル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリニル、モルホリニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、ハロゲンで置換されていてもよい1〜3個のC 1-5 アルキル、C 1-5 アルコキシ、ヒドロキシル、CN、S(O) m −C 1-3 アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ar2は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾイル、トリアゾイル、イソチアゾイル、フェニル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、ハロゲン、C 1-5 アルコキシルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい1〜3個のC 1-6 アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ハロゲンまたはC 3-8 シクロアルキルで置換されていてもよく、
L1は、結合またはC 1-3 アルキル鎖であり、前記鎖の各−CH2−は、C(O)またはS(O)mで置き換えられていてもよく、
L2は、結合であり、
R1は、水素であり、
mは、0、1または2である)
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Ar1が、C1-5アルキル、フェニル、C3-6シクロアルキル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、1〜3個のC1-5アルキル、トリフルオロメチル、S(O)m−C1-3アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ar2が、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルから選択され、それぞれ、C1-5アルコキシルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい1〜3個のC1-5アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、C3-6シクロアルキルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、
L1は、結合、−CH2−、C(O)またはS(O)2である、請求項1に記載の化合物。 - Ar1が、C3-5アルキル、フェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルから選択され、それぞれ、1〜3個のC1-3アルキル、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはハロゲンで置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
- 式(III)中矢印で示される立体中心炭素が、(S)配置にある、請求項8に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1、6または8に記載の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される担体および/またはアジュバントとを含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1、6または8に記載の化合物を含む、疼痛治療用医薬組成物。
- 肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管疾患、皮膚疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸疾患、神経変性、眼疾患、耳、鼻、および喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器および組織移植ならびに移植片対宿主病、重篤なショック状態、急性疼痛、内臓痛、胃腸管または子宮の痙攣、疝痛、神経因性疼痛、炎症性および侵害受容性疼痛、癌疼痛、頭痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化、再かん流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に伴う多臓器損傷、壊死性腸炎ならびに血液透析、白血球分離および顆粒球輸血に関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎ならびに発熱から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1、6または8に記載の化合物を含む医薬組成物。
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