JP7397797B2 - 治療用化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年2月7日に出願された米国特許出願第62/627,435号に対する優先権を主張し、これは参照によりそれ全体で本明細書において援用される。
血液凝固は、傷害後の失血に対するファーストラインの防御である。血液凝固「カスケード」は、いくつかの循環セリンプロテアーゼ酵素前駆体、制御補因子およびインヒビターを含む。各酵素がその酵素前駆体から生成すると、カスケードにおける次の酵素前駆体を特異的に切断して、活性なプロテアーゼを生成する。このプロセスは、最後にトロンビンが、フィブリノゲンからフィブリノペプチドを切断してフィブリンを生成し、それが重合して血餅を形成するまで反復される。効率的な凝血によって、外傷部位の失血は制限されるが、全身的な凝固により大量の血栓症を引き起こす危険性もある。正常な環境下では、止血は、クロット形成(凝固)とクロット溶解(線維素溶解)との間のバランスを維持する。しかし、急性心筋梗塞および不安定狭心症などのある特定の疾患では、確立されたアテローム性動脈硬化巣の破裂によって、冠動脈の脈管構造に異常な血栓形成が生じる。
もう1つの治療標的は、酵素カリクレインである。ヒト血漿カリクレインは、凝固、ならびに例えば血圧、炎症および疼痛の調節にとって非常に重要ないくつかの下流因子(例えば、ブラジキニンおよびプラスミン)を活性化することに関与し得るセリンプロテアーゼである。カリクレインは、例えば前立腺、上皮、および中枢神経系(CNS)に発現し、例えば、精液の液化、細胞接着タンパク質の切断、およびCNSのニューロン可塑性の制御に関与し得る。さらに、カリクレインは、腫瘍形成、ならびにがんおよび血管浮腫、例えば遺伝性血管性浮腫の発達に関与し得る。カリクレイン-キニン経路の過剰活性化は、血管浮腫、例えば遺伝性血管性浮腫を含めたいくつかの障害をもたらし得る(Schneiderら、J. Allergy Clin. Immunol. 120巻:2号、416頁、2007年)。現在まで、HAEの処置選択肢は限られていた(例えば、WO2003/076458)。したがって、これらの疾患を予防または処置するための治療が必要である。
本発明は、第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物、ならびにこれらの化合物の1種または複数種を単独でまたは他の分子と組み合わせて哺乳動物に投与することによって、望ましくない血栓症または血管浮腫(angiodema)(例えば、遺伝性血管浮腫)を予防または処置する方法を特徴とする。本発明はまた、これらの構造物を使用して、追加の第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を設計または選択する方法を提供する。望ましくは、これらの化合物は、化合物が、第XIa因子またはカリクレインの活性部位の特異的な残基と相互作用できるようにするある特定の構造的、物理的、および空間的な特徴を有する。
一態様では、本発明は、式(II):
の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
の化合物である。一部の実施形態では、Raは、-C1~6アルキルである。
定義
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、完全に飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得、二価および多価ラジカルを含むことができ、指定の炭素原子数を有する(すなわち、C1~C10は、1~10個の炭素を意味する)、直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式の炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例として、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、それらの同族体および異性体、例えばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等の基が挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つまたは複数の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例として、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-プロピニルおよび3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにそれより高次の同族体および異性体が含まれるが、それらに限定されない。用語「アルキル」は、別段の注記がない限り、以下により詳細に定義されるアルキルの誘導体、例えば「ヘテロアルキル」を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。別段の指定がない限り、アルキル基の各場合は、独立に、必要に応じて置換されている、すなわち非置換であるか(「非置換アルキル」)、または1つもしくは複数の置換基、例えば1~5個の置換基、1~3個の置換基、もしくは1個の置換基で置換されている(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換C1~10アルキル(例えば、-CH3)である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換C1~10アルキルである。アルキルの一般的略語には、Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)、またはi-Bu(-CH2CH(CH3)2)が含まれる。
用語「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、それに限定されるものではないが--CH2CH2CH2CH2--によって例示される通り、アルカンに由来する二価のラジカルを意味し、それには、以下に「ヘテロアルキレン」として記載される基がさらに含まれる。典型的に、アルキル(またはアルキレン)基は、1~24個の炭素原子を有するが、本発明では、10個またはそれ未満の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に8個またはそれ未満の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
用語「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、それら自体で、または他の用語と組み一緒になって、別段指定されない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル等が挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクリルの例として、1-1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル(tetrahydrothien-2-yl)、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、1-メチル-1,5-ジヒドロ-2-イミダゾール-4-オン-イル等が挙げられるが、それらに限定されない。
用語「アリール」は、別段指定されない限り、一緒になって縮合しているか、または共有結合によって連結している、単一の環または複数の環(好ましくは1~3個の環)であり得る、多価不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含有するアリール基(または環)を指し、ここで窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化されており、窒素原子(複数可)は、必要に応じて四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよい。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-チエニル、3-チエニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、6-キノリルおよびテトラゾリルが挙げられる。上で記載のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれは置換されていてもよく、置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。例えば、置換ピラゾリルの非限定的な例としては、1-メチル-3-ピラゾリル、1-メチル-4-ピラゾリル、1-メチル-5-ピラゾリルが挙げられ、置換イミダゾリルの非限定的な例としては、1-メチル-2-イミダゾリル、1-メチル-4-イミダゾリルおよび1-メチル-5-イミダゾリルが挙げられる。簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル)、上で定義のアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」、「アラルキル」および「ヘテロアラルキル」は、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基を含めたアルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)に、アリール基またはヘテロアリール基が結合しているラジカル(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル等)を含むことを意味する。
Raaの各場合は、独立に、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10シクロアルキル、3~14員のヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRaa基は、一緒になって3~14員のヘテロシクリル環または5~14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、
Rbbの各場合は、独立に、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10シクロアルキル、3~14員のヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRbb基は、一緒になって3~14員のヘテロシクリル環または5~14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、
Rccの各場合は、独立に、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10シクロアルキル、3~14員のヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRcc基は、一緒になって3~14員のヘテロシクリル環または5~14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、
Rddの各場合は、独立に、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されており、または2つの末端Rdd置換基は、一緒になって=Oもしくは=Sを形成することができ、
Reeの各場合は、独立に、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~10員のヘテロシクリル、および3~10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており、
Rffの各場合は、独立に、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員のヘテロアリールから選択され、または2つのRff基は、一緒になって3~14員のヘテロシクリル環または5~14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されており、
Rggの各場合は、独立に、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3 +X-、-NH(C1~6アルキル)2 +X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3 -C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)2(C1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C6~10アリール、3~10員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリールであり、または2つの末端Rgg置換基は、一緒になって=Oまたは=Sを形成することができ、X-は、対イオンである。
本明細書に記載されているのは、第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
の化合物である。
の化合物である。
本明細書に記載の化合物は、従来の方法によって、市販で利用可能な出発材料および試薬を使用して合成することができる。例えば、化合物は、米国特許第7,501,404号に記載の方法を利用して、または本明細書に記載の方法に記載されている通り合成することができる。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(II)の化合物)は、第XIa因子またはカリクレインを阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第XIa因子およびカリクレインの両方を阻害することができる。結果として、これらの化合物は、本明細書に記載されている障害の処置、予防、またはその危険性の低減に有用であり得る。例示的な障害としては、冠状動脈および脳血管性疾患と関連する血栓症事象、静脈または動脈血栓症、凝固症候群、虚血(例えば、冠動脈虚血)および狭心症(安定および不安定)、深部静脈血栓症(DVT)、肝静脈血栓症、播種性血管内凝固、カサバッハ-メリット症候群、肺塞栓症、心筋梗塞(例えば、ST上昇心筋梗塞または非ST上昇心筋梗塞(例えば、カテーテル法の前の非ST上昇心筋梗塞)、大脳梗塞、大脳血栓症、一過性脳虚血発作、心房細動(例えば、非弁性心房細動)、大脳塞栓症、外科手術(例えば、股関節置換術もしくは膝関節置換術、整形外科手術、心臓外科手術、肺外科手術、腹部外科手術、または動脈内膜切除)の血栓塞栓性合併症、ならびに末梢動脈閉塞が挙げられ、心筋梗塞、脳卒中、狭心症、およびアテローム動脈硬化プラーク破裂の他の結果を処置または予防するのにも有用であり得る。第XIa因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物は、その上、化学療法を受けているがん患者および/または上昇させた乳酸脱水素酵素(LDH)レベルを有するがん患者を含めたがん患者における血栓塞栓性障害、例えば、静脈血栓塞栓症を予防するのに、および組織プラスミノーゲン活性化因子ベースのまたは機械的な血管開存性の回復時のまたはその後の血栓塞栓性事象を予防するのに有用であり得る。第XIa因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物は、その上、例えば全血の調製、保存および分画中の血液凝固の阻害剤として有用であり得る。追加として、本明細書に記載されている化合物は、患者が血栓塞栓性障害もしくは合併症の危険性がある緊急の病院状況にまたは周術期に、および増大する凝固状態にある患者、例えば、がん患者にも使用することができる。
本発明の化合物は、それを必要とする被験体における血栓塞栓性障害の処置、予防、またはその危険性の低減に使用することができ、ここで被験体は、心不全または肺不全に対する応答においてレスキュー治療として使用することができる体外膜型酸素供給(ECMO)器具(上記参照)の人工表面などの人工表面に曝露される。被験体に直接接触するECMO器具の表面は、ECMOを必要とする患者を処置する際の困難に至る血栓塞栓性障害、例えば静脈血栓塞栓症、例えば深部静脈血栓症または肺塞栓症をもたらし得る血栓形成促進性表面であり得る。回路中のクロットは、最も共通の機械的合併症(19%)である。主要なクロットは、人工肺不全、および肺塞栓症または全身性塞栓症を引き起こすことがある。
「虚血」または「虚血事象」は、一般に血管閉塞または組織への血液供給の制限を伴う血管疾患である。虚血は、細胞の代謝に必要な酸素およびグルコースの不足を引き起こし得る。虚血は、一般に、組織の損傷または機能障害をもたらす、問題のある血管によって引き起こされる。虚血は、うっ血(例えば、血管収縮、血栓症、または塞栓症)から生じる身体の所与の部分における血液または酸素の局所的な喪失を指す場合もある。その原因には、塞栓症、アテローム性動脈硬化症の動脈の血栓症、外傷、静脈の問題、動脈瘤、心臓の状態(例えば、心筋梗塞、僧帽弁疾患、慢性の動脈細動、心筋症、および人工器官)、外傷または外傷性傷害(例えば、四肢に対して部分的または全体的な血管閉塞をもたらすもの)、胸郭出口症候群、アテローム性動脈硬化症、低血糖、頻脈、低血圧症、外部からの血管の圧縮(例えば、腫瘍による)、鎌状赤血球病、限局性超低温(例えば、凍傷による)、止血帯の適用、グルタミン酸受容体刺激、動静脈奇形、組織または臓器に供給する重要な血管の破裂、ならびに貧血が含まれる。
血管浮腫は、真皮、皮下組織、粘膜、および粘膜下組織の急速な腫脹である。血管浮腫は、典型的に、遺伝性または後天性のいずれかとして分類される。
本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(II)の化合物、例えば式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)、(I-l)、(I-m)、(I-n)、(I-o)、(I-p)、(I-q)、(I-r)、(I-s)、(I-s1)、(I-s2)、(I-t)、(I-u)、または(I-v)の化合物)、ならびに存在する場合には追加の治療剤を、疾患または疾患症状(例えば、第XIa因子またはカリクレインと関連する疾患など)の処置を達成するのに有効な量で含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、経口、直腸内、または非経口(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射、吸入、埋込)によって投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射)、鼻腔内、吸入、肺、経皮、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または他の注入技法を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、従来の、非毒性の薬学的に許容される任意の担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤のpHは、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液を用いて調整することができる。
本発明の方法を実施する際、本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)を、互いに組み合わせ、治療上の利益を達成するための他の1つまたは複数の薬剤、例えば抗血栓剤または抗凝固剤、抗高血圧剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤等と組み合わせて投与することが望ましい場合がある。例えば、本発明の方法は、小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を、ある一種の小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤と組み合わせて投与することによって実施され得る。より具体的には、本発明の方法は、小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはCS-747、ワルファリン、低分子量ヘパリン(例えばLOVENOX)、GPIIb/GPIIIa遮断薬、PAI-1阻害剤、例えばXR-330およびT-686、P2Y1およびP2Y12受容体アンタゴニスト;トロンボキサン受容体アンタゴニスト(例えば、イフェトロバン(ifetroban))、プロスタサイクリン模倣薬、トロンボキサンA合成酵素阻害剤(例えば、ピコタミド)、セロトニン-2-受容体アンタゴニスト(例えばケタンセリン);他の凝固因子、例えばFVII、FVIII、FIX、FX、プロトロンビン、TAFIおよびフィブリノゲンを阻害する化合物、またはFXIもしくはカリクレインを阻害する他の化合物;血栓溶解剤、例えばTPA、ストレプトキナーゼ、PAI-1阻害剤、およびα-2-抗プラスミンの阻害剤、例えば抗α-2-抗プラスミン抗体フィブリノゲン受容体拮抗薬、α-1-アンチトリプシンの阻害剤、脂質低下剤、例えばHMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、AZ4522、およびピタバスタチン(itavastatin))、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤(例えば、米国特許第5,739,135号、同第5,712,279号および同第5,760,246号に開示されているもの);抗高血圧剤、例えばアンギオテンシン-変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはホシノプリル);アンギオテンシン-II受容体アンタゴニスト(例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン);ACE/NEP阻害剤(例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト(gemopatrilat));あるいはβ-遮断薬(例えばプロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロール)と組み合わせて投与することによって実施され得る。本発明の方法は、小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を、例えば心房細動のための抗不整脈剤、例えばアミオダロンまたはドフェチリドと組み合わせて投与することによって実施され得る。本発明の方法は、例えば急性腎臓傷害を処置するための連続的な腎置換療法と組み合わせて実施することもできる。
本明細書に記載の組成物は、有効量の本発明の化合物(例えば、第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)を、治療上の利益を達成するための他の1つまたは複数の薬剤(例えば、追加の治療剤)、例えば抗血栓剤または抗凝固剤、抗高血圧剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤等と組み合わせて含む。
本発明に従って投与される小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤の有効量は、当業者によって決定され得る。任意の特定の被験体のための特定の用量レベルおよび投与頻度は変わり得、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験体の種、年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与様式および投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。
一般的手順
1.分析HPLC/MS計器:分析は、Waters 2545 Binary Gradient Module(Waters Corporation、Milford、MA)、Waters SFO System Fluidics Organizer、Waters 2996 Diode Array DetectorおよびWaters 2767オートサンプラー、3100質量検出器を使用して行われる。データは、MassLynx(商標)4.0ソフトウェアを使用し、OpenLynx(商標)およびAutoLynx(商標)処理を用いて獲得する。
2.分析HPLC条件:4.6×50mmカラム;UV 10スペクトル/秒、計220~340nm;流速2.0mL/分;注入体積5μL;
勾配条件A:移動相Aは、0.1%ギ酸を含む水;移動相Bは、0.1%ギ酸を含むアセトニトリルであり、勾配は、1.50分の99.0%Aから95.0%B;0.5分の保持;次いで0.5分かけて99.0%Aに再循環である。
勾配条件B:移動相Aは、0.1%ギ酸を含む水であり;移動相Bは、0.1%ギ酸を含むアセトニトリルであり、勾配は、3.00分の95.0%Aから95.0%B;2.0分の保持;次いで0.5分かけて95.0%Aに再循環である。
スキーム1は、2位にアミド基を含有する一般構造10の(2S,3R)-トランス二置換-4-オキソアゼチジンの調製のための一般的方法を例示する。市販で利用可能なまたは容易に調製される化合物2(中間体7および8に記載されている通り)を用いる化合物1のジアニオンのアルキル化で、所望の化合物3を、2位に立体化学を保持した優位を占めるトランス生成物として得る(Baldwin, J.E., et al., Tetrahedron, 1990, 46, 4733)。N-1でのTBS保護基の除去は、化合物4を提供し、これを次いでイソシアネート5またはカルバミン酸フェニル6と反応させて、化合物7を得る。カルボン酸7と市販で利用可能なまたは容易に調製されるアミン8(中間体6に記載されている通り)との、塩基およびカップリング試薬の存在下でのカップリングで、化合物9を得る。保護基P1およびP2の後続の除去は、化合物10を提供する。
スキーム2は、化合物10の調製のための代替方法を例示する。カルボン酸3と市販で利用可能なまたは容易に調製されるアミン8(中間体6に記載されている通り)との、塩基およびカップリング試薬の存在下でのカップリングで、化合物11を得る。N-1でのTBS保護基の除去は、化合物12を提供し、これを次いでイソシアネート5またはカルバミン酸フェニル6と反応させて、化合物9を得る。保護基P1およびP2の後続の除去は、一般の化合物10の例を提供する。
スキーム3は、化合物18の調製のための一般的方法を例示する。市販で利用可能なまたは容易に調製される化合物13(中間体9について記載されている通りに調製)を用いる化合物1のジアニオンのアルキル化で、所望の化合物14を得る。カルボン酸14と市販で利用可能なまたは容易に調製されるアミン8(中間体6に記載されている通り)との、塩基およびカップリング試薬の存在下でのカップリングで、化合物15を得る。N-1でのTBS保護基の除去は、化合物16を提供し、これを次いでイソシアネート5またはカルバミン酸フェニル6と反応させて、化合物17を得る。保護基P2の後続の除去は、化合物18を提供する。
スキーム4は、化合物19の調製のための一般的方法を例示する。アルキルハロゲン化物を用いる化合物18(R5=水素またはアルキル)の、塩基の存在下でのアルキル化、または化合物18とアルキルアルデヒドとの、還元剤(例えばNaBH3CNなど)の存在下での反応で、化合物19を得る。
スキーム5は、化合物21の調製のための一般的方法を例示する。アルキルハロゲン化物を用いる化合物9の、塩基の存在下でのアルキル化で、化合物20を得る。保護基P1およびP2の後続の除去は、化合物21を提供する。
中間体の調製。
中間体1:フェニルN-[(1S)-1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル]カルバメート
ステップ1.[N(E),S(S)]-N-(シクロヘキシルメチレン)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドの調製
ステップ1.[S(S)]-N-[1-(ピリジン-2-イル)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
ステップ1.[N(E),R(S)]-N-(シクロプロピルメチレン)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドの調製
中間体6.N,1-ジメチル-1H-ピラゾール(pyrazl)-5-アミン塩酸塩
ステップ1.メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-メチルピリジン-4-カルボキシレートの調製
ステップ1.2-[ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-イソニコチン酸メチルエステルの調製
ステップ1.メチル2-(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)イソニコチネートの調製
ステップ1.メチル2-(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-6-メチルピリジン-4-カルボキシレートの調製
ステップ1.メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-フルオロピリジン-4-カルボキシレートの調製
ステップ1.メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-メチルピリジン-4-カルボキシレートの調製
ステップ1.[N(E),S(S)]-N-[(2,5-ジメチルフェニル)メチレン]-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドの調製
ステップ1.[S(S)]-N-[1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
ステップ1.tert-ブチルN-(1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)カルバメートの調製
ステップ1.[N(E),S(S)]-N-[(3-クロロフェニル)メチレン]-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミドの調製
ステップ1.[S(S)]-N-[1-(3-クロロフェニル)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
追加の中間体の調製
下記の表2、3および4に示されている中間体化合物は、スキーム6~20および実施例1の実験方法に概説されている通りに合成される。一部の場合において、追加の官能基変換が用いられる。一般に、こうした変換は、有機合成の当業者に明らかである。加えて、有機合成の当業者は、出発材料および反応条件が変動されて、所望の最終生成物を生成することができることを認識されよう。
(2S,3R)-3-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N1-((R)-1-フェニルプロピル)-N2-メチル-4-オキソアゼチジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物1~3)
ステップ1.(2S,3R)-3-((2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)-4-オキソアゼチジン-2-カルボン酸の調製
(2S,3R)-3-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N1-((R)-1-(3-クロロフェニル)プロピル)-N2-メチル-4-オキソアゼチジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物1~4)
ステップ1.(2S,3R)-3-((2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)-1-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-4-オキソアゼチジン-2-カルボン酸の調製
(2S,3R)-3-((2-ジメチルアミノピリジン-4-イル)メチル)-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N1-((R)-1-フェニルプロピル)-N2-メチル-4-オキソアゼチジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物1~5)
ステップ1.(2S,3R)-3-((2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N1-((R)-1-フェニルプロピル)-N2-メチル-4-オキソアゼチジン-1,2-ジカルボキサミドの調製
(2S,3R)-3-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N1-((R)-1-シクロヘキシル-2,2,2-トリフルオロエチル)-N2-メチル-4-オキソアゼチジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物1~6)
(2S,3R)-3-((2-アミノピリジン-4-イル)メチル)-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N1-((R)-1-(3-クロロフェニル)プロピル)-N1-メチル-N2-メチル-4-オキソアゼチジン-1,2-ジカルボキサミド(化合物1~7)
ステップ1.(2S,3R)-3-((2-(ビス(4-メトキシベンジル)アミノ)ピリジン-4-イル)メチル)-N2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-N1-((R)-1-(3-クロロフェニル)プロピル)-N1-メチル-N2-メチル-4-オキソアゼチジン-1,2-ジカルボキサミドの調製
(2S,3R)-3-((2-アミノ-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)-N2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N1-((R)-1-フェニルプロピル)-N2-メチル-4-オキソアゼチジン-1,2-ジカルボキサミドの合成
ステップ1.(2S,3R)-3-((2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-メトキシベンジル)アミノ)-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)-1-(tert-ブチルジメチルシリル)-4-オキソアゼチジン-2-カルボン酸の調製
(2S,3R)-3-((1-オキシド-2-アミノ-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)-N2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-N1-((R)-1-フェニルプロピル)-N2-メチル-4-オキソアゼチジン-1,2-ジカルボキサミドの合成
(2S,3R)-3-((2-アミノ-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)-N2-(5-オキソ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N1-((R)-1-フェニルプロピル)-N2-メチル-4-オキソアゼチジン-1,2-ジカルボキサミドの合成
ステップ1.(2S,3R)-3-((2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-メトキシベンジル)アミノ)-6-メチルピリジン-4-イル)メチル)-4-オキソアゼチジン-2-カルボン酸の調製
追加の生成物例化合物
下記の表5、6および7に示されている化合物は、スキーム1~5および21~26に例示されている方法を介しておよび実施例3~10における実験に実質的に従って合成される。
材料:
アッセイ緩衝液:20mMのHepes、pH7.4;150mMのNaCl;0.02%Tween 20
化合物:DMSO中10mM原液
基質:20mMのGlp-Pro-Arg-AMC、25mg/2.3mLのH2O(+4℃で保存)[第XIa因子、トロンビン、およびトリプシン]
20mMのPro-Phe-Arg-AMC(Bachem I-1295)、25mg/2.2mLのH2O
またはBoc-Leu-Gly-Arg-AMC(Bachem I-1105)、25mg/2.07mLのH2O
(+4℃で保存)[第Xa因子]
酵素:第XIa因子;50%グリセロール中0.25μM(20μg/mL)
トリプシン;50%グリセロール中0.2μM(4.8μg/mL)
トロンビン;50%グリセロール中0.2μM(7.34μg/mL)
第Xa因子;50%グリセロール中0.2μM(9.2μg/mL)
これらの原液を、一定分量にし(約100μL/一定分量)、-20℃で保存する。
1.アッセイ緩衝液中100μMまで基質を希釈する(30μL/6mL)。酵素を、使用直前に0.5nMまで希釈する(第XIa因子については12μL/6mL;残りのすべてについては15μL/6mL)。
2.基質50μLを、96ウェル(12×8)のマイクロタイタープレートの各ウェルにピペットで入れる。(列1は、100%活性対照として使用し、化合物を入れず、列12は、ブランクであり、酵素を入れない)。列2に追加の46μLを添加する。
3.プレートの列2の適切なウェルに、各化合物4μLをピペットで入れる(未知物質を三重にアッセイし、標準物質を二重にアッセイする)。化合物の最終濃度は、原液の50分の1になる。
4.列2の試料を混合し、50μLを取り出して次のウェルに入れ(列3)、混合し、取り出して列4等に入れることによって、列11まで、化合物を2倍段階希釈する。列11を混合した後、50μLを取り出し、破棄する。
5.緩衝液50μLを列12にピペットで入れる。酵素溶液50μLを、列1~11の各ウェルに可能な限り急速に添加することによって、反応を開始させる。
6.分光光度計(SpectraMax)により30℃でプレートを読み取り、各ウェルを、60秒毎に30分間、測定する。第Xa因子のアッセイでは、各ウェルを、1分毎に合計60分間測定する。
7.第XIa因子アッセイのため、化合物を、デュプリケートにて、3つの異なる出発濃度、20μM、2μMおよび0.2μM;1:10、1:100および1:1000希釈の10mMストック、または2μM、0.2μMおよび0.02μM;1:100、1:1000および1:10,000希釈の10mMストックでアッセイする。各濃度についてのデータを、グラフ表示およびデータフィッティングのために組み合わせる。
イヌ肝細胞の代謝安定性
以下の手順を使用して、96ウェルプレートフォーマットにおいてビーグル犬肝細胞における試験化合物の安定性を決定する。対照、イミプラミンおよび7-エトキシクマリンを含めて試験化合物をDMSO中10mMで、続いて、DMSOにて2mMまでさらに5倍希釈で溶解させ、プールされた凍結保存ビーグル犬肝細胞を解凍し、完全培地に移した。細胞を穏やかに遠心分離し(700rpm5分間)、ペレットをKHB(Krebs Henseleit緩衝液)で濯いだ。細胞を再懸濁し、トリパンブルーを使用してカウントし、KHB緩衝液中1,000,000細胞/mLに調整した。2mMの化合物ストック溶液をアセトニトリルで10倍希釈し、その後KHB緩衝液でさらに50倍希釈が続いた。これらの化合物溶液200μLを96ウェルポリプロピレンアッセイプレートに移し、等体積の肝細胞溶液を添加および混合して、反応を開始させた(最終アッセイ濃度は、2μM化合物および500,000細胞/mLであった)。アッセイプレートを、37℃で5%のCO2中にて穏やかにかき混ぜながらインキュベートした。50μLアリコートを180分までの複数の時点で除去し、6体積の冷アセトニトリル(250ng/mLのカルブタミドおよびクリシンを内部標準として含有)でクエンチして、反応を停止し、タンパク質を沈殿させた。クエンチ試料を氷上に維持した。クエンチ試料を2000×g(3100rpm)にて10分間4℃で遠心分離した。50μLアリコートの上澄みを除去し、100μLのMilli-Q水で希釈して、%有機含有量を低減した後に、LC-MS/MSによる生化学分析をした。試験化合物に対応するピーク面積を記録した。残りの化合物を、各時点でのピーク面積を時間ゼロと比較することによって算出した。データを分析し、Microsoft Excel 2010を使用して結果を算出した。
本発明の化合物が第XIa因子を阻害する能力を、精製した酵素を使用して、酵素活性の50%低下(IC50)をもたらした阻害剤の濃度を決定することによって評価した。第XIa因子の潜在的に可能な阻害剤を、以下のアッセイを使用して評価した。
Y=[(A-B)/(1+(X/C)D)]+B (等式1)
Caco-2細胞透過性アッセイ
以下の手順を使用して、試験化合物の、Caco-2細胞(結腸直腸腺癌から誘導されたヒト腸上皮細胞)を横断する能力を決定する。細胞を96ウェルMultiscreen(商標)プレート(Millipore)において1×105細胞/cm2で播種した。透過性アッセイを播種後21~25日目の細胞で行った。細胞は、典型的に、培養中の15連続継代のために使用される。
試験化合物(等式2)およびその回収(等式3)の見かけ透過係数(Papp)は、以下の通りに算出される:
以下の手順を使用して、96ウェルプレートフォーマットにおいて、リン酸緩衝食塩水(PBS-NaCl137mM、KCl2.7mM、Na2HPO48.1mM、KH2PO41.5mM、pH7.4)への試験化合物の水溶性を、HPLC-UV/VIS分析によって決定した。試験化合物を、10mMのDMSO原液からPBS中200μMで調製した。最終的なDMSO濃度は、2%であった。PBS緩衝液試料を、十分に混合した後、室温で24時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、PBS緩衝液試料を遠心分離し、上清をHPLCによって分析した。PBSへの試験化合物の水溶性(μM)を、較正標準(200μM)における主要ピークのピーク面積と、PBS試料のそれぞれにおける対応するピークのピーク面積を比較することによって決定した。アッセイ範囲は、およそ0.5μM~200μMであった。各アッセイで使用した参照化合物は、完全に可溶性のもの(200μM)から、可溶性の低いもの(<1μM)まで順に並べて、メトプロロール、リファンピシン、ケトコナゾール、フェニトイン、ハロペリドール、シンバスタチン、ジエチルスチルベストロール、およびタモキシフェンであった。
以下の手順を使用して、96ウェルプレートフォーマットにおいて、平衡透析を介して、プールしたヒト血漿(男女混合)における試験化合物の血漿タンパク質結合を決定した。透析液区画に、リン酸緩衝食塩水(pH7.4)をロードし、試料側に、10μM濃度の試験化合物でスパイクした血漿をロードした。ロードした後、試料を被覆し、37℃で4時間インキュベートした。インキュベーション後、各区画から試料採取し、アセトニトリル/緩衝液で希釈し、遠心分離した。上清を、HPLC-MS/MSによって分析した。各試料のHPLC-MS/MS分析から得られた分析物ピーク面積を使用して、以下の等式(等式4)に従ってタンパク質結合を算出した:
イヌにおける生物学的利用能の決定
以下のプロトコールを使用して、イヌにおける試験化合物の生物学的利用能を推定した。試験化合物を静脈内および経口投薬と適合性のあるビヒクル中に製剤化した。試験化合物を雄性ビーグル犬に、静脈内ボーラスを介して1mg/kg(1mL/kgの用量体積で1mg/mL)で、または経口胃管栄養法を介して5mg/kg(5mL/kgの用量体積で1mg/mL)で投与した。血液試料を、対側(静脈内ボーラスに対する)頸静脈を介してまたは他のアクセス可能な静脈を介して、用量後24時間まで、投与に続く様々な時点で収集した。血漿試料(EDTA)を遠心分離(2200×g10分間5℃で)によって得、LC/MS/MSを介して親化合物について分析するまで冷凍貯蔵した(70℃)。薬物動態学的パラメータを、標準的な分析ソフトウェアを利用する標準的な非区画方法によって血漿濃度時間データから推定した。IVおよびPO投与についての曲線下面積(AUC)を比較することによって、経口生物学的利用能の推定を決定した。
表9について:Caco-2透過性(Papp):「P」は、≦10×10-6cm/sを示し;「Q」は、11~30×10-6cm/sを示し;「R」は、31~50×10-6cm/sを示し;「S」は、>50×10-6cm/sを示し;「T」は、データが利用可能でないまたは決定されていないことを示す。
水可溶性:「U」は、≦10μMを示し;「V」は、10~100μMを示し;「W」は、>100μMを示し;Xは、データが利用可能でないまたは決定されていないことを示す。
PPB:「Y」は、>50%を示し;「Z」は、50~90%を示し;「AA」は、91~95%を示し;「BB」は、>95%を示し;「CC」は、データが利用可能でないまたは決定されていないことを示す。
イヌ生物学的利用能:「DD」は、≦10%を示し;「EE」は、11~30%を示し;「FF」は、>30%を示し;「GG」は、データが利用可能でないまたは決定されていないことを示す。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(II):
[式中、
R 1 は、水素または-NR 8 R 9 であり;
R a は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、ハロ、シアノまたは-OR 6 であり;
R b は、水素またはC 1~6 アルキルであり;
R 2 は、必要に応じて置換されている5員ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている5員ヘテロシクリルであり;
R 3 は、水素、C 1~6 アルキルまたはC 1~6 ハロアルキルであり;
R 4 は、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、シアノまたは-OR 6 の1個、2個または3個の独立した出現で必要に応じて置換されており;
R 5 は、水素、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここで前記シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、シアノまたは-OR 6 の1個、2個または3個の独立した出現で必要に応じて置換されているか、または
R 4 およびR 5 は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し;
R 6 は、水素、C 1~6 アルキルまたはC 1~6 ハロアルキルであり;
各R 8 およびR 9 は、独立に、水素、C 1~6 アルキル、-C(O)R 10 または-C(O)OR 10 であり;
R 10 は、C 1~6 アルキルまたはC 1~6 ハロアルキルであり;
R x は、-Oであるか、または存在せず、ここでR x が-Oである場合、ピリジル環の窒素原子は、正に荷電されており、R x は、負に荷電されており、それによって、ピリジルN-オキシドを形成し;
mは、0、1、2または3であり;
nは、0または1であり、ここでnが0であるならば、R 5 は、水素であり、R 4 は、存在しない]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
式(I):
の化合物である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R x が、存在しない、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 6 が、C 1~6 アルキルまたはC 1~6 ハロアルキルである、項目1~3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
R 6 が、-CH 3 または-CF 3 である、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が、水素、-NH 2 または-NHCH 3 である、項目1~5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、水素である、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が、-NH 2 である、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が、-NHCH 3 である、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 2 が、C 1~6 アルキルの1個または2個の独立した出現で必要に応じて置換されている5員ヘテロアリールである、項目1~9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 2 が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで前記イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、C 1~6 アルキルの1個または2個の独立した出現で必要に応じて置換されている、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 2 が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで前記イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、-CH 3 の1個または2個の出現で必要に応じて置換されている、項目1~11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 2 が、
である、項目1~12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 2 が、C 1~6 アルキルの1個または2個の独立した出現で必要に応じて置換されている5員ヘテロシクリルである、項目1~9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 3 が、C 1~6 アルキルである、項目1~14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 3 が、-CH 3 である項目1~15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 4 が、C 1~6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロまたはC 1~6 アルキルの1個、2個または3個の独立した出現で必要に応じて置換されている、項目1~16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 4 が、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピラゾリル、チエニルまたはC 1~6 アルキルであり、ここで前記シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはC 1~6 アルキルの1個、2個または3個の独立した出現で必要に応じて置換されている、項目1~17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 4 が、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルであり、ここで前記シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはC 1~6 アルキルの1個、2個または3個の独立した出現で必要に応じて置換されている、項目1~18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 4 が、-F、-ClまたはC 1~6 アルキルの1個、2個または3個の出現で必要に応じて置換されているフェニルである、項目1~19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
R 5 が、水素、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 、-CF 3 または非置換シクロプロピルである、項目1~20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
R 5 が、-CH 2 CH 3 、-CF 3 または非置換シクロプロピルである、項目1~21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
式(I-a):
の化合物である、項目1~22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
式(I-b):
の化合物である、項目1~23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
式(I-c)、式(I-d)、式(I-e)、式(I-f)、式(I-g)、式(I-i)または式(I-j):
の化合物である、項目1~24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
式(I-c):
の化合物である、項目1~25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
式(I-e)、式(I-k)、式(I-l)、式(I-m)、式(I-o)、式(I-p)、式(I-t)、式(I-u)または式(I-v):
[式中、R b2 の各々は、独立に、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、シアノまたは-OR 6 であり;pは、0、1、2または3である]
の化合物である、項目1~26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R a が、ハロまたは-C 1~6 アルキルである、項目1~22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R a が、Fまたは-CH 3 である、項目1~22または28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
mが、1である、項目1~22または28~29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
R a が、-CH 3 であり、mが、1である、項目1~22または28~30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
式(I-q):
の化合物である、項目1~22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
式(I-r):
の化合物である、項目1~22または32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
式(I-s):
の化合物である、項目1~22、32または33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
式(I-s1)または式(I-s2):
[式中、R b2 の各々は、独立に、ハロ、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、シアノまたは-OR 6 であり;pは、0、1、2または3である]
の化合物である、項目1~22または32~34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
R b が、C 1~6 アルキルである、項目1または3~22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
R b が、-CH 3 である、項目1、3~22または36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
式:
の化合物。
(項目39)
項目1~38のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
(項目40)
項目1~38のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目41)
液体製剤として提供される、項目40に記載の医薬組成物。
(項目42)
固体製剤として提供される、項目40に記載の医薬組成物。
(項目43)
虚血事象に罹患している被験体における脳卒中の危険性を低減する方法であって、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目44)
前記投与するステップが、前記化合物を投与されない被験体と比較して、被験体における脳卒中の危険性を低減する、項目43に記載の方法。
(項目45)
心房細動を罹患している被験体において脳卒中または全身性塞栓症の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目46)
虚血事象に罹患している被験体において非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目47)
前記投与するステップが、前記化合物を投与されない被験体と比較して、被験体における非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する、項目46に記載の方法。
(項目48)
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物に投与するステップを含む、深部静脈血栓症を処置する方法。
(項目49)
深部静脈血栓症の再発の危険性を低減する方法であって、深部静脈血栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目50)
前記投与するステップが、前記化合物を投与されない被験体と比較して、被験体における深部静脈血栓症の再発の危険性を低減する、項目49に記載の方法。
(項目51)
被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、被験体における深部静脈血栓症の予防の方法。
(項目52)
前記被験体が、整形外科手術または膝もしくは股関節置換外科手術を受けている、項目51に記載の方法。
(項目53)
肺塞栓症の再発の危険性を低減する方法であって、肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目54)
肺塞栓症の再発の危険性を低減する方法であって、深部静脈血栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目55)
前記投与するステップが、前記化合物を投与されない被験体と比較して、被験体における肺塞栓症の再発の危険性を低減する、項目53または54に記載の方法。
(項目56)
深部静脈血栓症に罹患している被験体において肺塞栓症を処置する方法であって、被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目57)
肺塞栓症に罹患している被験体における肺塞栓症の予防の方法であって、被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目58)
肺塞栓症に罹患している被験体における肺塞栓症の予防の方法であって、被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目59)
深部静脈血栓症に罹患している被験体における肺塞栓症の予防の方法であって、被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目60)
虚血事象を有する被験体を処置する方法であって、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を、前記被験体に、前記被験体における前記虚血事象の発症後、12時間もしくはそれ未満、10時間もしくはそれ未満、9時間もしくはそれ未満、8時間もしくはそれ未満、7時間もしくはそれ未満、6時間もしくはそれ未満、または1時間もしくはそれ未満の内に投与するステップを含む、方法。
(項目61)
抗凝固剤を以前に投与されている被験体への、深部静脈血栓症を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目62)
抗凝固剤を以前に投与されている被験体への、肺塞栓症を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目63)
前記抗凝固剤が5~10日の間非経口的に投与されている、項目61または62に記載の方法。
(項目64)
虚血事象を有する被験体を処置する方法であって、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を、前記被験体に、前記被験体における前記虚血事象の発症後、2時間超から12時間、例えば、2時間超から10時間またはそれ未満、2時間超から8時間またはそれ未満の内に投与するステップを含む、方法。
(項目65)
被験体において急性冠症候群を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目66)
虚血に罹患している被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、被験体における第XIa因子を阻害する方法。
(項目67)
前記虚血が、冠動脈虚血である、項目66に記載の方法。
(項目68)
浮腫を有する被験体を処置する方法であって、項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目69)
浮腫を有する被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、被験体におけるカリクレインを阻害する方法。
(項目70)
被験体において血栓塞栓性の結果または合併症を処置する方法であって、被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目71)
前記血栓塞栓性の結果または合併症が、末梢血管介入、血液透析、カテーテルアブレーション、脳血管介入、臓器の移植、外科手術、経カテーテル大動脈弁埋込、動脈瘤を処置するために使用される大口径介入、経皮冠動脈介入または血友病治療と関連する、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記外科手術が、整形外科手術、肺外科手術、腹部外科手術または心臓外科手術である、項目71に記載の方法。
(項目73)
被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、被験体における動脈傷害に続く再狭窄を処置する方法。
(項目74)
前記動脈傷害が、頭蓋動脈ステント留置後に生じる、項目73に記載の方法。
(項目75)
被験体において肝血管血栓症を処置する方法であって、被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目76)
非ST上昇型心筋梗塞もしくはST上昇型心筋梗塞を処置する方法であって、被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目77)
被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物に投与するステップを含む、血管開存性を維持する方法。
(項目78)
前記被験体が、急性腎臓傷害を有する、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記被験体が、連続的な腎置換療法をさらに受ける、項目78に記載の方法。
(項目80)
被験体において高血圧を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目81)
前記高血圧が、動脈高血圧である、項目80に記載の方法。
(項目82)
被験体において高血圧の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目83)
前記高血圧が、動脈高血圧である、項目82に記載の方法。
(項目84)
被験体における高血圧の予防の方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目85)
前記高血圧が、動脈高血圧である、項目84に記載の方法。
(項目86)
被験体における炎症を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目87)
前記炎症が、血管炎症である、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記血管炎症が、アンギオテンシンII誘発血管炎症である、項目87に記載の方法。
(項目89)
被験体における血管の白血球浸潤を予防する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目90)
被験体におけるアンギオテンシンII誘発内皮機能障害を予防する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目91)
被験体におけるトロンビン増殖を予防する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目92)
被験体において高血圧関連の腎機能障害を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目93)
被験体における高血圧関連の腎機能障害の予防の方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目94)
被験体において高血圧関連の腎機能障害の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目95)
被験体において高血圧関連の腎機能障害を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目96)
被験体における高血圧関連の腎機能障害の予防の方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目97)
被験体において高血圧関連の腎機能障害の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目98)
被験体において腎臓線維症を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目99)
被験体における腎臓線維症の予防の方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目100)
被験体において腎臓線維症の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目101)
被験体において腎臓傷害を処置する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目102)
被験体における腎臓傷害の予防の方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目103)
被験体において腎臓傷害の危険性を低減する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目104)
血栓塞栓性障害の処置を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含み、前記被験体が人工表面に曝露されている、方法。
(項目105)
血栓塞栓性障害の危険性の低減を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含み、前記被験体が人工表面に曝露されている、方法。
(項目106)
血栓塞栓性障害の予防を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含み、前記被験体が人工表面に曝露されている、方法。
(項目107)
ヘパリン誘発性血小板減少症の処置を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目108)
ヘパリン誘発性血小板減少症の危険性の低減を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目109)
ヘパリン誘発性血小板減少症の予防を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目110)
ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症の処置を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目111)
ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症の危険性の低減を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目112)
ヘパリン誘発性血小板減少症血栓症の予防を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目113)
血栓塞栓性障害の予防を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含み、前記被験体はがんを有する、方法。
(項目114)
血栓性微小血管症の処置を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の式(II)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目115)
血栓性微小血管症の危険性の低減を必要とする被験体においてそれを行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目116)
血栓性微小血管症の予防をそれを必要とする被験体において行う方法であって、前記被験体に、有効量の項目1~38のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目40~42のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目117)
前記被験体が、非弁性心房細動を有する被験体である、項目43~116のいずれか一項に記載の方法。
(項目118)
前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子:過去の脳卒中、一過性脳虚血発作、または非CNSの全身性塞栓症の1つまたは複数を有する、項目117に記載の方法。
(項目119)
前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子:75歳またはそれ超の年齢、高血圧、心不全もしくは左心室駆出率、または糖尿病の1つまたは複数を有する、項目118に記載の方法。
(項目120)
前記化合物が、虚血事象後に投与される、項目117に記載の方法。
(項目121)
前記化合物が、虚血事象の約1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、8日後、9日後、10日後、11日後、12日後、13日後もしくは14日後、またはそれより後に投与される、項目120に記載の方法。
(項目122)
前記化合物が、虚血事象の約1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、7週間後もしくは8週間後、またはそれより後に投与される、項目120に記載の方法。
(項目123)
前記化合物が、虚血事象の約1カ月後、2カ月後、3カ月後、4カ月後、5カ月後もしくは6カ月後、またはそれより後に投与される、項目120に記載の方法。
(項目124)
前記化合物が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目117に記載の方法。
(項目125)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与後に投与される、項目124に記載の方法。
(項目126)
前記追加の治療剤が、経口投与される、項目124に記載の方法。
(項目127)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の少なくとも1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、10時間後、12時間後、14時間後、16時間後、18時間後、20時間後もしくは24時間後、またはそれより後に投与される、項目124に記載の方法。
(項目128)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の少なくとも1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、14日後、21日後もしくは28日後、またはそれより後に投与される、項目124に記載の方法。
(項目129)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の約1日後、約2日後、約3日後、約4日後、約5日後、約6日後、約7日後、またはそれより後に投与される、項目124に記載の方法。
(項目130)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与後に長期投与される、項目124に記載の方法。
(項目131)
前記追加の治療剤が、NSAID、血小板凝集阻害剤または抗凝固剤である、項目124に記載の方法。
(項目132)
前記追加の治療剤が、相加的な治療効果をもたらす、項目124に記載の方法。
(項目133)
前記追加の治療剤が、相乗的な治療効果をもたらす、項目124に記載の方法。
(項目134)
前記化合物が、経口的または非経口的に投与される、項目43~133のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
前記化合物が、経口的に投与される、項目43~133のいずれか一項に記載の方法。
(項目136)
前記化合物が、非経口的に投与される、項目43~133のいずれか一項に記載の方法。
(項目137)
前記被験体が直接経口抗凝固剤の使用を中断した後に、前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその薬学的組成物が投与される、項目43~133のいずれか一項に記載の方法。
(項目138)
前記被験体が、前記直接経口抗凝固剤を使用した被験体である、項目137に記載の方法。
(項目139)
前記被験体が、哺乳動物である、項目43~138のいずれか一項に記載の方法。
(項目140)
前記哺乳動物が、ヒトである、項目43~139のいずれか一項に記載の方法。
Claims (78)
- 式(II):
[式中、
R1は、-NR8R9であり;
Raは、C1~6アルキルであり;
Rbは、水素またはC1~6アルキルであり;
R2は、C 1~6 アルキルの1個もしくは2個の独立した出現で必要に応じて置換されている5員ヘテロアリールまたはオキソでまたはC 1~6 アルキルの1個もしくは2個の独立した出現で必要に応じて置換されている5員ヘテロシクリルであり;
R3は、C 1~6アルキルであり;
R4は、C 3~6 シクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~6員のヘテロアリールであり、ここで前記C 3~6 シクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~6員のヘテロアリールは、ハロ、C1~6アルキルまたは-OR6の1個、2個または3個の独立した出現で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたはC 3~6 シクロアルキルであり;
R6は、C 1~6アルキルまたはC1~6ハロアルキルであり;
各R8およびR9は、独立に、水素、C1~6アルキル、-C(O)R10または-C(O)OR10であり;
R10は、C1~6アルキルまたはC1~6ハロアルキルであり;
Rxは、-Oであるか、または存在せず、ここでRxが-Oである場合、ピリジル環の窒素原子は、正に荷電されており、Rxは、負に荷電されており、それによって、ピリジルN-オキシドを形成し;
mは、0または1であり;
nは、0または1であり、ここでnが0であるならば、R5は、水素であり、R4は、存在しない]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Rxが、存在しない、請求項1に記載の化合物。
- R6が、-CH3または-CF3である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、-NH2または-NHCH3である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、-NH2である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、-NHCH3である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、C1~6アルキルの1個または2個の独立した出現で必要に応じて置換されている5員ヘテロアリールである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで前記イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、C1~6アルキルの1個または2個の独立した出現で必要に応じて置換されている、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここで前記イミダゾリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルは、-CH3の1個または2個の出現で必要に応じて置換されている、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、C1~6アルキルの1個または2個の独立した出現で必要に応じて置換されている5員ヘテロシクリルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、-CH3である請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C 3~6 シクロアルキル、5~6員のヘテロシクリル、フェニルまたは5~6員のヘテロアリールであり、ここで前記C 3~6 シクロアルキル、フェニルまたは5~6員のヘテロアリールは、ハロまたはC1~6アルキルの1個、2個または3個の独立した出現で必要に応じて置換されている、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルであり、ここで前記シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはC1~6アルキルの1個、2個または3個の独立した出現で必要に応じて置換されている、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルであり、ここで前記シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチエニルは、ハロまたはC1~6アルキルの1個、2個または3個の独立した出現で必要に応じて置換されている、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、-F、-ClまたはC1~6アルキルの1個、2個または3個の出現で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、水素、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CF3または非置換シクロプロピルである、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、-CH2CH3、-CF3または非置換シクロプロピルである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが、-CH3である、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、1である、請求項1~19または25のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが、-CH3であり、mが、1である、請求項1~19または25~26のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、C1~6アルキルである、請求項1または3~19のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、-CH3である、請求項1、3~19または32のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 液体製剤として提供される、請求項36に記載の医薬組成物。
- 固体製剤として提供される、請求項36に記載の医薬組成物。
- 虚血事象に罹患している被験体における脳卒中の危険性を低減するための、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項36~38のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与が、前記組成物を投与されない被験体と比較して、被験体における脳卒中の危険性を低減する、請求項39に記載の組成物。
- 心房細動を罹患している被験体において脳卒中または全身性塞栓症の危険性を低減するための、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項36~38のいずれか一項に記載の組成物。
- 被験体において急性冠症候群を処置するための、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項36~38のいずれか一項に記載の組成物。
- 被験体において血栓塞栓性の結果または合併症を処置するための、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項36~38のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血栓塞栓性の結果または合併症が、末梢血管介入、血液透析、カテーテルアブレーション、脳血管介入、臓器の移植、外科手術、経カテーテル大動脈弁埋込、動脈瘤を処置するために使用される大口径介入、経皮冠動脈介入または血友病治療と関連する、請求項43に記載の組成物。
- 前記外科手術が、整形外科手術、肺外科手術、腹部外科手術または心臓外科手術である、請求項44に記載の組成物。
- 被験体における動脈傷害に続く再狭窄を処置するための、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物もしくその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項36~38のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記動脈傷害が、頭蓋動脈ステント留置後に生じる、請求項46に記載の組成物。
- 前記被験体が、非弁性心房細動を有する被験体である、請求項39~47のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子:過去の脳卒中、一過性脳虚血発作、または非CNSの全身性塞栓症の1つまたは複数を有する、請求項48に記載の組成物。
- 前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子:75歳またはそれ超の年齢、高血圧、心不全もしくは左心室駆出率、または糖尿病の1つまたは複数を有する、請求項49に記載の組成物。
- 前記組成物が、虚血事象後に投与される、請求項48に記載の組成物。
- 前記組成物が、虚血事象の約1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、8日後、9日後、10日後、11日後、12日後、13日後もしくは14日後、またはそれより後に投与される、請求項51に記載の組成物。
- 前記組成物が、虚血事象の約1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、7週間後もしくは8週間後、またはそれより後に投与される、請求項51に記載の組成物。
- 前記組成物が、虚血事象の約1カ月後、2カ月後、3カ月後、4カ月後、5カ月後もしくは6カ月後、またはそれより後に投与される、請求項51に記載の組成物。
- 前記組成物が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項48に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、前記組成物の投与後に投与される、請求項55に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、経口投与される、請求項55に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、前記組成物の投与の少なくとも1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、10時間後、12時間後、14時間後、16時間後、18時間後、20時間後もしくは24時間後、またはそれより後に投与される、請求項55に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、前記組成物の投与の少なくとも1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、14日後、21日後もしくは28日後、またはそれより後に投与される、請求項55に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、前記組成物の投与の約1日後、約2日後、約3日後、約4日後、約5日後、約6日後、約7日後、またはそれより後に投与される、請求項55に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、前記組成物の投与後に長期投与される、請求項55に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、NSAID、血小板凝集阻害剤または抗凝固剤である、請求項55に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、相加的な治療効果をもたらす、請求項55に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、相乗的な治療効果をもたらす、請求項55に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口的または非経口的に投与される、請求項39~64のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口的に投与される、請求項39~64のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、非経口的に投与される、請求項39~64のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体が直接経口抗凝固剤の使用を中断した後に、前記組成物が投与される、請求項39~64のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体が、前記直接経口抗凝固剤を使用した被験体である、請求項68に記載の組成物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項39~69のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項39~70のいずれか一項に記載の組成物。
- 血栓塞栓性障害の処置を必要とする被験体においてそれを行うための、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項36~38のいずれか一項に記載の組成物。
- 血栓塞栓性障害の危険性の低減を必要とする被験体においてそれを行うための、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項36~38のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血栓塞栓性障害が、動脈心血管の血栓塞栓性障害、動脈血栓症、静脈心血管の血栓塞栓性障害、不安定狭心症、急性冠症候群、初期心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓塞栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症および肺塞栓症からなる群から選択される、請求項72~73のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血栓塞栓性障害が、脳卒中である、請求項72~73のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記血栓塞栓性障害が、人工弁もしくは他の埋め込み物、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析、または血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される他の手順から生じる血栓症である、請求項72~73のいずれか一項に記載の組成物。
- 心房細動の処置を必要とする被験体においてそれを行うための、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項36~38のいずれか一項に記載の組成物。
- 心房細動の処置もしくはその危険性の低減を必要とする被験体においてそれを行うための、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、または請求項36~38のいずれか一項に記載の組成物。
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