JP6785824B2 - 治療用化合物および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年2月7日に出願された米国仮特許出願第61/937,031号に対して米国特許法§119(e)の下、優先権を主張する。この出願は本明細書において参照として援用される。
血液凝固は、傷害後の失血に対するファーストラインの防御である。血液凝固「カスケード」は、いくつかの循環セリンプロテアーゼ酵素前駆体、制御補因子およびインヒビターを含む。各酵素がその酵素前駆体から生成すると、カスケードにおける次の酵素前駆体を特異的に切断して、活性なプロテアーゼを生成する。このプロセスは、最後にトロンビンが、フィブリノゲンからフィブリノペプチドを切断してフィブリンを生成し、それが重合して血餅を形成するまで反復される。効率的な凝血によって、外傷部位の失血は制限されるが、全身的な凝固により大量の血栓症を引き起こす危険性もある。正常な環境下では、止血は、クロット形成(凝固)とクロット溶解(線維素溶解)との間のバランスを維持する。しかし、急性心筋梗塞および不安定狭心症などのある特定の疾患では、確立されたアテローム性動脈硬化巣の破裂によって、冠動脈の脈管構造に異常な血栓形成が生じる。
血液凝固から生じる疾患、例えば心筋梗塞、不安定狭心症、心房細動、脳卒中、肺塞栓症、および深部静脈血栓症は、先進国の主な死亡原因の一つである。現在の抗凝固剤治療、例えば注射可能な未分画および低分子量(LMW)ヘパリン、および経口投与されるワルファリン(クマジン)は、出血エピソードの危険性を伴い、患者間の変動を呈するので、緊密なモニタリングおよび治療用量の設定が必要である。結果的に、現在利用可能な薬物の副作用のいくつかまたはすべてが存在しない新規な抗凝固薬物が、医学的に非常に必要とされている。
J. Med. 342巻:696頁、2000年)、急性心筋梗塞(Minnemaら、Arterioscler Thromb Vasc Biol 20巻:2489頁、2000年)、急性冠症候群(Butenasら、Thromb Haemost 99巻:142頁、2008年)、冠動脈疾患(Butenasら、Thromb Haemost 99巻:142頁、2008年)、慢性閉塞性肺疾患(Jankowskiら、Thromb Res 127巻:242頁、2011年)、大動脈狭窄(Blood Coagul Fibrinolysis、22巻:473頁、2011年)、急性脳血管虚血(Undasら、Eur J Clin Invest、42巻:123頁、2012年)、および虚血心筋症に起因する収縮期心不全(Zabcykら、Pol Arch Med Wewn. 120巻:334頁、2010年)を含めたいくつかの血栓塞栓性障害に観測されている。第XI因子の遺伝的欠損のため第XI因子が欠如している患者は、あるとしてもごくわずかであるが、虚血性脳卒中を呈する(Salomonら、Blood、111巻:4113頁、2008年)。同時に、第XIa因子活性が喪失しても、凝固を無傷で開始する経路の1つが残され、止血は中断されない。ヒトでは、第XI因子の欠損は、特に高レベルの局所性血栓溶解活性を有する組織、例えば尿路、鼻、口腔および扁桃において、軽度から中程度の出血障害をもたらし得る。さらに、止血は、第XI因子欠損マウスにおいてほぼ正常である(Gailani、Blood Coagul Fibrinolysis、8巻:134頁、1997年)。結果的に、第XIa因子を阻害する化合物は、広範な血栓塞栓性障害を予防または処置する一方で、凝固経路の他の構成成分を阻害する薬物にとって問題となる副作用および治療上の問題を回避する潜在性を有する。さらに、望ましくない血栓症(例えば、深部静脈血栓症および脳卒中)を阻害するための現在のいくつかの治療の有効
性が制限され、有害な副作用があることに起因して、望ましくない血栓症を予防または処置するための改善された化合物および方法(例えば、第XIa因子と関連するもの)が必要である。
まで、HAEの処置選択肢は限られていた(例えば、WO2003/076458)。したがって、これらの疾患を予防または処置するための治療が必要である。
本発明は、第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物、ならびにこれらの化合物の1種または複数種を単独でまたは他の分子と組み合わせて哺乳動物に投与することによって、望ましくない血栓症または血管浮腫(angiodema)(例えば、遺伝性血管浮腫)
を予防または処置する方法を特徴とする。本発明はまた、これらの構造物を使用して、追加の第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を設計または選択する方法を提供する。望ましくは、これらの化合物は、該化合物が、第XIa因子またはカリクレインの活性部位の特異的な残基と相互作用できるようにするある特定の構造的、物理的、および空間的な特徴を有する。
[式中、R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)、またはヘテロアリールであり、R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、またはC2〜6アルキニレンであり、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(例えば、ピペリドニル、ピペリジニル、ピリドニル、ベンゾジオキソリル、例えば、ジフルオロベンゾジオキソリル)であり、そのそれぞれは、R6の0〜3個の出現で置換されており、各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、ハロアルキル(例えば、−CF3))、−C1〜6アルコキシ(例えば、ハロアルコキシ(例えば、−OCF3))、−NHR10、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、−OC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル(例えば、
)であるか、または2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環(例えば、
)を形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル(例えば3〜8員のシクロアルキル、例えば5〜7員のシクロアルキル)、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(例えば3〜8員のヘテロシクリル、例えば5〜7員のヘテロシクリル)であり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル(例えば、−CF3))、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル(例えば、−CF3))、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはR9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環(例えば、
)を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル(例えば、置換アルキル(例えば、
))、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
)OR11であり、R11は、−C1〜6アルキル(例えば、置換アルキル(例えば、
))である。
から選択される5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、R6は、ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)である。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、
から選択される5〜7員環を形成する。
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、Yおよびmは、式(Ia)について記載されている通りである]
の化合物から選択される。
一部の実施形態では、式(Ib)の化合物は、
である。
[式中、R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)またはヘテロアリールであり、R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、ハロアルキル(例えば、−CF3))、C1〜6アルコキシ(例えば、ハロアルコキシ(例えば、−OCF3))、−NR9R10、−NHR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環(例えば、
)を形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(
O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、Yは、シクロアルキル(例えば、3〜8員のシクロアルキル、例えば5〜7員のシクロアルキル)、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(例えば、3〜8員のヘテロシクリル、例えば5〜7員のヘテロシクリル)(そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている)または置換−C1〜6アルキルまたは置換アリール(例えば、1〜3個のR6で置換されている)であり、R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル(例えば、メチル、ハロアルキル(例えば、−CF3))、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル(例えば、ハロアルキル(例えば、−CF3))、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはR9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル(例えば、置換アルキル(例えば、
))、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
では、R4は、−NH2の1個の出現で置換されているピリジルである。一部の実施形態では、R6は、−NHR10であり、R10は、−C1〜6アルキルである。一部の実施形態では、R6は、−NHC(O)OR11であり、R11は、−C1〜6アルキル(例えば、置換アルキル(例えば、
))である。
から選択される。
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(II)について記載されている通りであり、mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
[式中、R1は、Hまたは−C2〜6アルキルであり、R2は、H、−C2〜6アルキル、ハロアルキル、−CO2R12、−C(O)NH2、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)、またはヘテロアリールであり、R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を
形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはR9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R12は、独立に、ハロアルキル、任意選択で置換されている−C3〜6アルキル、またはアラルキルであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(III)について記載されている通りであり、mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
[式中、R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)またはヘテロアリールであり、R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R6は、独立に、ハロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、Yは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換
されており、R7は、Hであるか、−C2〜6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている)、または置換アリールであり、各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
))である。
R6の0〜3個の出現で置換されている。一部の実施形態では、Yは、アリール(例えば、アリール、ナフチル)である。一部の実施形態では、Yは、R6の0個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Yは、R6の1個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R6は、ハロアルコキシ(例えば、−OCF3)またはハロ(例えば、クロロ)である。一部の実施形態では、Yは、アリールまたはヘテロアリールであり、2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、
から選択される5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、フェニルであり、2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、
から選択される5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、Yは、R6の0〜3個の出現で置換されているヘテロアリール(例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、インダゾリル)である。一部の実施形態では、Yは、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)である。一部の実施形態では、Yは、R6の0個の出現で置換されている−C1〜6アルキルである。一部の実施形態では、Yは、R6の1〜3個の出現で置換されている−C1〜6アルキルであり、R6は、アリールである。一部の実施形態では、Yは、R6の2個の出現で置換されている−C1〜6アルキルであり、R6は、アリール(例えば、フェニル)である。
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(IV)について記載されている通りであり、mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
[式中、R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)またはヘテロアリールであり、R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、Aは、C2〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、またはC2〜6アルキニレンであり、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれ
ぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
ル、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、フルオロ)またはハロアルコキシ(例えば、−OCF3)である。一部の実施形態では、Yは、R6の2個の出現で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する。一部の実施形態では、2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、該環は、
から選択される。
[式中、R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)またはヘテロアリールであり、R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、R13は、−C1〜6アルキルであり、qは、0〜2の整数であり、mは、1〜6の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
[式中、R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(VI)について記載されている通りであり、mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
[式中、R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)またはヘテロアリールであり、R3は、−C1〜6アルキルであり、Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロ
アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、Yは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、またはR9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(VII)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される。
[式中、R1、R2、R3、R7、Yおよびmは、式(VIIb)について記載されている通りであり、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、R6の0〜3個の出現で置換されている]
の化合物から選択される。
の塩、または本明細書に記載の組成物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物を含む組成物)を、虚血事象(例えば、一過性虚血)を有している被験体に投与するステップを含む、該被験体を処置する方法を対象とする。一部の実施形態では、上記化合物は、上記被験体の虚血事象の発症後、24時間もしくはそれ未満、例えば12時間、10時間、9時間、8時間、7時間、6時間もしくはそれ未満の内に、該被験体に投与される。
形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与の少なくとも1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、14日後、21日後もしくは28日後、またはそれより後に投与される。一部の実施形態では、上記追加の治療剤は、上記化合物の投与の約1日後、約2日後、約3日後、約4日後、約5日後、約6日後、約7日後、またはそれより後に投与される。
別の態様では、本発明は、血栓塞栓性障害のための、それを必要としている被験体を処置する方法を特徴とする。上記方法は、上記被験体に、治療有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)を投与するステップを含む。
順から生じる血栓症を含めた、動脈心血管の血栓塞栓性障害、静脈心血管の血栓塞栓性障害、および心腔の血栓塞栓性障害であり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)
[式中、
R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)、またはヘテロアリールであり、
R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、またはC2〜6アルキニレンであり、
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、R6の0〜3個の出現で置換されており、
各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、−OC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、
Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜10アルキル、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
R1が、Hである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R2が、−CO2R5であり、R5が、Hまたは−C1〜6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R4が、アリールまたはヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R4が、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目5に記載の化合物。(項目7)
R6が、−C1〜6アルコキシまたは−C(NR8)(N(R8)2)である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R6が、−C(NR8)(N(R8)2)であり、各R8が、Hである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R8が、独立に、Hまたは−C(O)OR5である、項目7に記載の化合物。
(項目10)
R5が、−C1〜6アルキルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R4が、R6の0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目5に記載の化合物。
(項目12)
R4が、R6の0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R4が、窒素含有ヘテロアリールである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R4が、R6の1個の出現で置換されているピリジルである、項目12に記載の化合物。
(項目15)
R6が、ハロである、項目12に記載の化合物。
(項目16)
Xが、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である、項目1に記載の化合物。
(項目17)
Xが、−C(O)N(R5)−であり、R5が、Hである、項目16に記載の化合物。(項目18)
nが、0である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R7が、−C1〜6アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
Yが、シクロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
Yが、R6の0〜3個の出現で置換されているアリールまたはヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目22)
Yが、R6の0個の出現で置換されているフェニルである、項目21に記載の化合物。(項目23)
Yが、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目21に記載の化合物。(項目24)
R6が、ハロアルコキシである、項目21に記載の化合物。
(項目25)
Yが、R6の2個の出現で置換されているフェニルである、項目21に記載の化合物。(項目26)
2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する、項目25に記載の化合物。
(項目27)
前記環が、
から選択される、項目26に記載の化合物。
(項目28)
前記式(I)の化合物が、式(Ia)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(I)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目29)
前記式(Ia)の化合物が、式(Ib)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、Yおよびmは、式(Ia)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目28に記載の化合物。
(項目30)
前記式(Ib)の化合物が、
である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
式(II)
[式中、
R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−
SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)またはヘテロアリールであり、
R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−NR9R10、−NHR10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、
Yは、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている)、または置換−C1〜6アルキルまたは置換アリールであり、
R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜10アルキル、アラルキル、またはアリールであり、qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目32)
R1が、Hである、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R2が、−CO2R5であり、R5が、Hまたは−C1〜6アルキルである、項目31に記載の化合物。
(項目34)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目31に記載の化合物。
(項目35)
R4が、アリールまたはヘテロアリールである、項目31に記載の化合物。
(項目36)
R4が、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目35に記載の化合物。
(項目37)
R6が、ハロ、C1〜6アルコキシまたは−C(NR8)(N(R8)2)である、項目36に記載の化合物。
(項目38)
R6が、−C(NR8)(N(R8)2)であり、各R8が、Hである、項目37に記
載の化合物。
(項目39)
R8が、独立に、Hまたは−C(O)OR5である、項目37に記載の化合物。
(項目40)
R5が、−C1〜6アルキルである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目31に記載の化合物。
(項目42)
R4が、窒素含有ヘテロアリールである、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R4が、R6の1個の出現で置換されているピリジルである、項目42に記載の化合物。
(項目44)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目41に記載の化合物。
(項目45)
R6が、ハロまたはヒドロキシである、項目44に記載の化合物。
(項目46)
Xが、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である、項目31に記載の化合物。
(項目47)
Xが、−C(O)N(R5)−であり、R5が、Hである、項目46に記載の化合物。(項目48)
nが、0である、項目31に記載の化合物。
(項目49)
R7が、−C1〜6アルキルである、項目31に記載の化合物。
(項目50)
Yが、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル(そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている)、または置換アリールである、項目31に記載の化合物。
(項目51)
Yが、シクロアルキルである、項目31に記載の化合物。
(項目52)
Yが、置換アリールである、項目31に記載の化合物。
(項目53)
Yが、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目31に記載の化合物。(項目54)
R6が、アルコキシまたはハロアルコキシである、項目31に記載の化合物。
(項目55)
Yが、R6の2個の出現で置換されているフェニルである、項目21に記載の化合物。(項目56)
2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する、項目55に記載の化合物。
(項目57)
前記環が、
から選択される、項目56に記載の化合物。
(項目58)
前記式(II)の化合物が、式(IIa)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(II)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目31に記載の化合物。
(項目59)
前記式(IIa)の化合物が、式(IIb)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、Yおよびmは、式(IIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目58に記載の化合物。
(項目60)
前記式(IIb)の化合物が、
である、項目59に記載の化合物。
(項目61)
前記式(IIb)の化合物が、式(IIc)
の化合物から選択される、項目60に記載の化合物。
(項目62)
式(III)
[式中、
R1は、Hまたは−C2〜6アルキルであり、
R2は、H、−C2〜6アルキル、ハロアルキル、−CO2R12、−C(O)NH2、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)、またはヘテロアリールであり、R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、
Yは、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜10アルキル、アラルキル、またはアリールであり、各R12は、独立に、ハロアルキル、任意選択で置換されている−C3〜6アルキル、またはアラルキルであり、
qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目63)
R1が、Hである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目62に記載の化合物。
(項目65)
R4が、アリールまたはヘテロアリールである、項目62に記載の化合物。
(項目66)
R4が、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目65に記載の化合物。
(項目67)
R6が、ハロである、項目66に記載の化合物。
(項目68)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目65に記載の化合物。
(項目69)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目68に記載の化合物。
(項目70)
R6が、ハロである、項目69に記載の化合物。
(項目71)
Xが、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である、項目62に記載の化合物。
(項目72)
Xが、−C(O)N(R5)−であり、R5が、Hである、項目71に記載の化合物。(項目73)
nが、0である、項目62に記載の化合物。
(項目74)
R7が、−C1〜6アルキルまたはアリールである、項目62に記載の化合物。
(項目75)
Yが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、項目62に記載の化合物。
(項目76)
Yが、R6の0個の出現で置換されているフェニルである、項目75に記載の化合物。(項目77)
前記式(III)の化合物が、式(IIIa)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(III)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目62に記載の化合物。
(項目78)
前記式(IIIa)の化合物が、式(IIIb)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、Yおよびmは、式(IIIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目77に記載の化合物。
(項目79)
前記式(IIIb)の化合物が、
である、項目78に記載の化合物。
(項目80)
式(IV)
[式中、
R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)、またはヘテロアリールであり、
R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンで
あり、
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各R6は、独立に、ハロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、
Yは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
R7は、Hであるか、−C2〜6アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル(そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている)、または置換アリールであり、
各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目81)
R1が、Hである、項目80に記載の化合物。
(項目82)
R2が、−CO2R5であり、R5が、Hまたは−C1〜6アルキルである、項目80に記載の化合物。
(項目83)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目80に記載の化合物。
(項目84)
R4が、アリールまたはヘテロアリールである、項目80に記載の化合物。
(項目85)
R4が、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目84に記載の化合物。
(項目86)
R6が、ハロ、−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(NR8)(N(R8)2)、または−NHC(O)OR11である、項目85に記載の化合物。
(項目87)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目84に記載の化合物。
(項目88)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目87に記載の化合物。
(項目89)
R6が、ハロである、項目88に記載の化合物。
(項目90)
Xが、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である、項目80に記載の化合物。
(項目91)
Xが、−C(O)N(R5)−であり、R5が、Hである、項目906に記載の化合物。
(項目92)
nが、0である、項目80に記載の化合物。
(項目93)
Yが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、項目80に記載の化合物。
(項目94)
Yが、R6の0個の出現で置換されているフェニルである、項目93に記載の化合物。(項目95)
Yが、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目93に記載の化合物。(項目96)
R6が、ハロアルコキシである、項目95に記載の化合物。
(項目97)
Yが、R6の2個の出現で置換されているフェニルである、項目93に記載の化合物。(項目98)
2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成する、項目97に記載の化合物。
(項目99)
前記環が、
から選択される、項目104に記載の化合物。
(項目100)
Yが、シクロアルキルである、項目93に記載の化合物。
(項目101)
Yが、アリールである、項目93に記載の化合物。
(項目102)
前記式(IV)の化合物が、式(IVa)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(IV)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目80に記載の化合物。
(項目103)
前記式(IVa)の化合物が、式(IVb)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、Yおよびmは、式(IVa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目102に記載の化合物。
(項目104)
前記式(IV)の化合物が、
である、項目103に記載の化合物。
(項目105)
式(V)
[式中、
R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)、またはヘテロアリールであり、
R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
Aは、C2〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)S(O)2−、−S(O)2C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、
Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目106)
R1が、Hである、項目105に記載の化合物。
(項目107)
R2が、−CO2R5であり、R5が、H、−C1〜6アルキル、またはアラルキルである、項目105に記載の化合物。
(項目108)
Aが、C2〜6アルキレンである、項目105に記載の化合物。
(項目109)
R4が、アリールまたはヘテロアリールである、項目105に記載の化合物。
(項目110)
R4が、R6の0〜1個の出現で置換されているフェニルである、項目109に記載の化合物。
(項目111)
R6が、ハロ、−C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシである、項目110に記載の化合物。
(項目112)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである
、項目111に記載の化合物。
(項目113)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目112に記載の化合物。
(項目114)
Xが、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である、項目105に記載の化合物。
(項目115)
Xが、−C(O)N(R5)−であり、R5が、Hである、項目114に記載の化合物。
(項目116)
nが、0である、項目105に記載の化合物。
(項目117)
R7が、−C1〜6アルキルまたはアリールである、項目105に記載の化合物。
(項目118)
Yが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、項目105に記載の化合物。
(項目119)
Yが、シクロアルキルである、項目118に記載の化合物。
(項目120)
Yが、R6の0個の出現で置換されているフェニルである、項目118に記載の化合物。
(項目121)
Yが、R6の1〜2個の出現で置換されているフェニルである、項目118に記載の化合物。
(項目122)
前記式(V)の化合物が、式(Va)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(V)について記載されている通りであり、
mは、2〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目105に記載の化合物。
(項目123)
前記式(Va)の化合物が、式(Vb)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、Yおよびmは、式(Va)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目122に記載の化合物。
(項目124)
前記式(Vb)の化合物が、
である、項目123に記載の化合物。
(項目125)
式(VI)
[式中、
R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)またはヘテロアリールであり、
R3は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)OR11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Yは、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
R13は、−C1〜6アルキルであり、
qは、0〜2の整数であり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目126)
R1が、Hである、項目125に記載の化合物。
(項目127)
R2が、−CO2R5であり、R5が、Hまたは−C1〜6アルキルである、項目125に記載の化合物。
(項目128)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目125に記載の化合物。
(項目129)
R4が、アリールまたはヘテロアリールである、項目125に記載の化合物。
(項目130)
R4が、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目129に記載の化合物。
(項目131)
R6が、ハロである、項目130に記載の化合物。
(項目132)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目129に記載の化合物。
(項目133)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリールである、項目132に記載の化合物。
(項目134)
Xが、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である、項目125に記載の化合物。
(項目135)
Xが、−C(O)N(R5)−であり、R5が、Hである、項目125に記載の化合物。
(項目136)
nが、0である、項目125に記載の化合物。
(項目137)
R7が、−C1〜6アルキルである、項目125に記載の化合物。
(項目138)
Yが、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、項目125に記載の化合物。
(項目139)
Yが、シクロアルキルである、項目138に記載の化合物。
(項目140)
Yが、R6の0個の出現で置換されているアリールである、項目138に記載の化合物。
(項目141)
Yが、R6の0個の出現で置換されているフェニルである、項目140に記載の化合物。
(項目142)
Yが、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目138に記載の化合物
。
(項目143)
R13が、メチルである、項目125に記載の化合物。
(項目144)
前記式(VI)の化合物が、式(VIa)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(VI)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目125に記載の化合物。
(項目145)
前記式(VIa)の化合物が、式(VIb)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、Yおよびmは、式(VIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目142に記載の化合物。
(項目146)
前記式(VIb)の化合物が、
である、項目145に記載の化合物。
(項目147)
式(VII)
[式中、
R1は、Hまたは−C1〜6アルキルであり、
R2は、H、−C1〜6アルキル、−CO2R5、−C(O)NR9R10、−CN、−SOqR5、−OR5、−CHN(OR5)、またはヘテロアリールであり、
R3は、−C1〜6アルキルであり、
Aは、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレンまたはC2〜6アルキニレンであり、
R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R5は、独立に、Hであるか、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
各R6は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルコキシ、−NHR10、−NR9R10、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR9R10、−C(NR8)(N(R8)2)、−SOqR11、−SO2NR9R10、−NHC(O)R11、−NHC(O)R11、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであるか、または
2つのR6基は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員環を形成し、
Xは、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−S(O)2−、−S(O)2−C(O)−、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−であり、
Yは、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
R7は、Hであるか、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されており、
各R8は、独立に、H、−C1〜6アルキル、−C(O)R5、−C(O)OR5、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
R9およびR10のそれぞれは、独立に、−C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
R9およびR10は、一緒になって、任意選択で置換されている5〜7員環を形成し、
各R11は、独立に、H、−C1〜6アルキル、アラルキル、またはアリールであり、
qは、0〜2の整数であり、
nは、0〜2の整数である]
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目148)
R1が、Hである、項目147に記載の化合物。
(項目149)
R2が、−CO2R5であり、R5が、Hまたはアラルキルである、項目147に記載の化合物。
(項目150)
Aが、C1〜6アルキレンである、項目147に記載の化合物。
(項目151)
R3が、メチルである、項目147に記載の化合物。
(項目152)
R4が、アリールまたはヘテロアリールである、項目147に記載の化合物。
(項目153)
R4が、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目152に記載の化合物。
(項目154)
R6が、ハロまたはC1〜6アルコキシである、項目153に記載の化合物。
(項目155)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されているヘテロアリールである、項目152に記載の化合物。
(項目156)
R4が、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている6員のヘテロアリール
である、項目155に記載の化合物。
(項目157)
R4が、R6の1個の出現で置換されているピリジルである、項目156に記載の化合物。
(項目158)
R6が、ハロである、項目157に記載の化合物。
(項目159)
Xが、−C(O)N(R5)−または−N(R5)C(O)−である、項目147に記載の化合物。
(項目160)
Xが、−C(O)−N(R5)−であり、R5が、Hである、項目159に記載の化合物。
(項目161)
nが、0である、項目147に記載の化合物。
(項目162)
R7が、−C1〜6アルキルである、項目147に記載の化合物。
(項目163)
Yが、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、−NH2またはR6の0〜3個の出現で置換されている、項目147に記載の化合物。
(項目164)
Yが、R6の0個の出現で置換されているフェニルである、項目163に記載の化合物。
(項目165)
Yが、R6の1個の出現で置換されているフェニルである、項目163に記載の化合物。
(項目166)
前記式(VII)の化合物が、式(VIIa)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、およびYは、式(VII)について記載されている通りであり、
mは、1〜6の整数である]
の化合物から選択される、項目147に記載の化合物。
(項目167)
前記式(VIIa)の化合物が、式(VIIb)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R7、Yおよびmは、式(VIIa)について記載されている通りである]
の化合物から選択される、項目166に記載の化合物。
(項目168)
前記式(VIIb)の化合物が、
である、項目167に記載の化合物。
(項目169)
一部の実施形態において、
前記式(VIIb)の化合物が、式(VIIc)
[式中、R1、R2、R3、R7、Yおよびmは、式(VIIb)について記載されている通りであり、R4は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、R6の0〜3個の出現で置換されている]
の化合物から選択される。
(項目170)
表1に列挙されている化合物から選択される化合物。
(項目171)
薬学的に許容される塩である、項目1〜170のいずれかに記載の化合物。
(項目172)
項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および1種または複数種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
(項目173)
溶液として提供される、項目197に記載の組成物。
(項目174)
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の脳卒中の危険性を低下させる方法。
(項目175)
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の脳卒中の危険性を低下させる、項目174に記載の方法。
(項目176)
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する方法。
(項目177)
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の非中枢神経系の全身性塞栓症を低減する、項目176に記載の方法。
(項目178)
虚血事象に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、深部静脈血栓症を処置する方法。
(項目179)
深部静脈血栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、深部静脈血栓症の再発の危険性を低下させる方法。
(項目180)
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の深部静脈血栓症の再発の危険性を低下させる、項目179に記載の方法。
(項目181)
肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、肺塞栓症の再発の危険性を低下させる方法。
(項目182)
前記投与するステップによって、前記化合物を投与されていない被験体と比較して、被験体の肺塞栓症の再発の危険性を低下させる、項目181に記載の方法。
(項目183)
肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の肺塞栓症を予防する方法。
(項目184)
肺塞栓症に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の肺塞栓症を予防する方法。
(項目185)
虚血事象を有している被験体を処置する方法であって、該被験体の該虚血事象の発症後、12時間もしくはそれ未満、例えば9、6、3、2時間もしくはそれ未満、または1時間もしくはそれ未満の内に、項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を該被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目186)
虚血事象を有している被験体を処置する方法であって、該被験体の該虚血事象の発症後、2時間超〜12時間、例えば2時間超〜10時間もしくはそれ未満、2時間超〜8時間もしくはそれ未満の内に、項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を該被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目187)
虚血に罹患している被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体の第XIa因子を阻害する方法。
(項目188)
前記被験体が、哺乳動物(例えば、ヒト)である、項目174〜187に記載の方法。(項目189)
前記被験体が、外科手術を受けている、項目188に記載の方法。
(項目190)
前記被験体が、非弁膜症性心房細動を有する被験体である、項目188に記載の方法。(項目191)
前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子:過去の脳卒中(例えば、虚血性、未知、出血性)、一過性脳虚血発作、または非CNSの全身性塞栓症の1つまたは複数を有する、項目188に記載の方法。
(項目192)
前記被験体が、脳卒中の以下の危険因子:75歳またはそれ超の年齢、高血圧、心不全もしくは左心室駆出率(例えば、35%またはそれ未満)、または糖尿病の1つまたは複数を有する、項目188に記載の方法。
(項目193)
前記化合物が、経口または非経口投与によって投与される、項目188に記載の方法。(項目194)
前記化合物が、虚血事象後に投与される、項目188に記載の方法。
(項目195)
前記化合物が、虚血事象の約1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、8日後、9日後、10日後、11日後、12日後、13日後もしくは14日後、またはそれより後に投与される、項目194に記載の方法。
(項目196)
前記化合物が、虚血事象(例えば、一過性虚血事象)の約1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、7週間後もしくは8週間後、またはそれより後に投与される、項目194に記載の方法。
(項目197)
前記化合物が、虚血事象(例えば、一過性虚血事象)の約1カ月後、2カ月後、3カ月後、4カ月後、5カ月後もしくは6カ月後、またはそれより後に投与される、項目194に記載の方法。
(項目198)
前記化合物が、追加の治療剤と組み合わせて投与される、項目188に記載の方法。
(項目199)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与後に投与される、項目198に記載の方法。
(項目200)
前記追加の治療剤が、経口投与される、項目298に記載の方法。
(項目201)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の少なくとも1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、10時間後、12時間後、14時間後、16時間後、18時間後、20時間後もしくは24時間後、またはそれより後に投与される、項目199に記載の方法。
(項目202)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の少なくとも1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、14日後、21日後もしくは28日後、またはそれより後に投与される、項目199に記載の方法。
(項目203)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与の約1日後、約2日後、約3日後、約4日後、約5日後、約6日後、約7日後、またはそれより後に投与される、項目199に記載の方法。
(項目204)
前記追加の治療剤が、前記化合物の投与後、長期的に(例えば、約1日間、約2日間、約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約8日間、約9日間、約10日間、約11日間、約12日間、約13日間もしくは約14日間、またはそれより長く)投与される、項目199に記載の方法。
(項目205)
前記追加の治療剤が、NSAID(例えば、アスピリン、ナプロキセン)、血小板凝集阻害剤(例えば、クロピドグレル)、または抗凝固剤(例えば、ワルファリン、エノキサパリン)である、項目198に記載の方法。
(項目206)
前記追加の治療剤が、相加的治療効果をもたらす、項目198に記載の方法。
(項目207)
前記追加の治療剤が、相乗的治療効果をもたらす、項目198に記載の方法。
(項目208)
項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を、浮腫を有する被験体に投与するステップを含む、該被験体を処置する方法。
(項目209)
浮腫を有する被験体に、有効量の項目1〜170に記載の式(I)〜(VII)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目172に記載の組成物を投与するステップを含む、該被験体のカリクレインを阻害する方法。
定義
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、完全に飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得、二価および多価ラジカルを
含むことができ、指定の炭素原子数を有する(すなわち、C1〜C10は、1〜10個の炭素を意味する)、直鎖もしくは分岐鎖もしくは環式の炭化水素ラジカル、またはそれらの組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例として、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、それらの同族体および異性体、例えばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等の基が挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、1つまたは複数の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例として、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−プロピニルおよび3−プロピニル、3−ブチニル、ならびにそれより高次の同族体および異性体が含まれるが、それらに限定されない。用語「アルキル」は、別段の注記がない限り、以下により詳細に定義されるアルキルの誘導体、例えば「ヘテロアルキル」を含むことも意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。別段の指定がない限り、アルキル基の各場合は、独立に、任意選択で置換されている、すなわち非置換であるか(「非置換アルキル」)、または1つもしくは複数の置換基、例えば1〜5個の置換基、1〜3個の置換基、もしくは1個の置換基で置換されている(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態では、アルキル基は、非置換C1〜10アルキル(例えば、−CH3)である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換C1〜10アルキルである。アルキルの一般的略語には、Me(−CH3)、Et(−CH2CH3)、iPr(−CH(CH3)2)、nPr(−CH2CH2CH3)、n−Bu(−CH2CH2CH2CH3)、またはi−Bu(−CH2CH(CH3)2)が含まれる。
キシ)は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りに結合しているアルキル基を指す。
クリルアルキル」は、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基を含めたアルキル基に、ヘテロシクリル基が結合しているラジカルを含むことを意味する。
、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている)が挙げられるが、それらに限定されない。
Raaの各場合は、独立に、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRaa基は、一緒になって3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている。
Rbbの各場合は、独立に、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRbb基は、一緒になって3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている。
Rccの各場合は、独立に、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRcc基は、一緒になって3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている。
Rddの各場合は、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2,−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されており、または2つのジェミナルRdd置換基は、一緒になって=Oもしくは=Sを形成することができる。
Reeの各場合は、独立に、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6
アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、および3〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている。
Rffの各場合は、独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、または2つのRff基は、一緒になって3〜14員のヘテロシクリル環または5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている。
Rggの各場合は、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールであり、または2つのジェミナルRgg置換基は、一緒になって=Oまたは=Sを形成することができ、X−は、対イオンである。
本明細書では、第XIa因子またはカリクレインを阻害する化合物、例えば本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)が記載される。
、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、51P、32P、35S、36Cl、125Iが挙げられる。本発明は、本明細書で定義の通り同位体で標識された様々な化合物、例えば3H、13C、および14Cなどの放射性同位元素が存在する化合物を含む。このような同位体で標識された化合物は、代謝的研究(14Cを用いる)、反応速度研究(例えば1Hまたは3Hを用いる)、検出または画像処理技法、例えば薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影(PET)またはシングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影(SPECT)において、または患者の放射線処置において有用である。特に、18Fまたは標識された化合物は、特にPETまたはSPECT研究に望ましい場合があり、同位体で標識された本発明の化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、下記のスキームまたは実施例および調製において開示された手順を実施することによって、非同位体で標識された試薬の代わりに、容易に利用可能な同位体で標識された試薬を使用することによって調製することができる。
の各重水素原子の同位体濃縮係数が、少なくとも3500(指定の各重水素原子において52.5%の重水素取り込み)、少なくとも4000(60%の重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%の重水素取り込み)、少なくとも5000(75%の重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%の重水素取り込み)、少なくとも6000(90%の重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%の重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%の重水素取り込み)、少なくとも6600(99%の重水素取り込み)、または少なくとも8633.3(99.5%の重水素取り込み)である。
な幾何(シスまたはトランス)異性体、ジアステレオマー(diastereorner)、光学異性
体(対掌体)、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。得られた任意の異性体の混合物は、構成物の物理化学的な差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)または(VII)の化合物は、複数の互変異性体の形態で提示することができる。このような場合、本発明は、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体の形態を明確に含む。本明細書に記載の化合物のすべての結晶形は、本発明に明確に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、従来の方法によって、市販で利用可能な出発材料および試薬を使用して合成することができる。例えば、化合物は、米国特許第7,501,404号に記載の方法を利用して、または本明細書に記載の方法に記載されている通り合成することができる。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物)は、第XIa因子またはカリクレインを阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第XIa因子およびカリクレインの両方を阻害することができる。その結果として、これらの化合物は、本明細書に記載の障害の処置または予防に有用となり得る。例示的な障害として、冠動脈および脳血管疾患と関連する血栓症事象、静脈または動脈血栓症、凝固症候群、虚血および狭心症(安定および不安定)、深部静脈血栓症(DVT)、播種性血管内凝固障害、カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、心房細動、脳塞栓症、外科手術(例えば股関節置換術または膝関節置換術、人工心臓弁の導入および動脈内膜切除術)の血栓塞栓性合併症、ならびに末梢動脈閉塞が挙げられ、これらの化合物は、心筋梗塞、脳卒中、狭心症およびアテローム性動脈硬化巣の破裂の他の結果を処置または予防するのにも有用となり得る。また、第XIa因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物は、がん患者の血栓症を予防し、組織プラスミノーゲン活性化因子ベースのまたは機械的な血管開存性の回復時のまたはその後の血栓塞栓性事象を予防するのに有用となり得る。また、第XIa因子またはカリクレイン阻害活性を有する本発明の化合物は、例えば全血の調製、保存および分画中の、血液凝固の阻害剤として有用となり得る。
III)、(IV)、(V)、(VI)または(VII)の化合物は、例えば脳卒中、虚血、および周術期失血の処置に有用となり得る。
「虚血」または「虚血事象」は、一般に血管閉塞または組織への血液供給の制限を伴う血管疾患である。虚血は、細胞の代謝に必要な酸素およびグルコースの不足を引き起こし得る。虚血は、一般に、組織の損傷または機能障害をもたらす、問題のある血管によって引き起こされる。虚血は、うっ血(例えば、血管収縮、血栓症、または塞栓症)から生じる身体の所与の部分における血液または酸素の局所的な喪失を指す場合もある。その原因には、塞栓症、アテローム性動脈硬化症の動脈の血栓症、外傷、静脈の問題、動脈瘤、心臓の状態(例えば、心筋梗塞、僧帽弁疾患、慢性の動脈細動、心筋症、および人工器官)、外傷または外傷性傷害(例えば、四肢に対して部分的または全体的な血管閉塞をもたらすもの)、胸郭出口症候群、アテローム性動脈硬化症、低血糖、頻脈、低血圧症、外部からの血管の圧縮(例えば、腫瘍による)、鎌状赤血球病、限局性超低温(例えば、凍傷による)、止血帯の適用、グルタミン酸受容体刺激、動静脈奇形、組織または臓器に供給する重要な血管の破裂、ならびに貧血が含まれる。
血管浮腫は、真皮、皮下組織、粘膜、および粘膜下組織の急速な腫脹である。血管浮腫は、典型的に、遺伝性または後天性のいずれかとして分類される。
もたらすおそれがあり、喉頭および上気道の腫脹は、窒息をもたらすおそれがある。遺伝性血管性浮腫の病変形成は、カリクレインまたは凝固因子(例えば、第XII因子)の初期産生による接触経路の妨げられない活性化(unopposed activation)に関係し得る。
なわち、蕁麻疹(hives))、または気道の喘鳴は、血管浮腫の徴候でもあり得る。しか
し、例えば遺伝性血管性浮腫に関連しないそう痒または蕁麻疹が存在し得る。HAEの被験体は、腹痛(例えば、1〜5日継続する腹痛、被験体の白血球細胞数を増加させる腹部発作)、嘔吐、脱力感、水様性下痢、または発疹をおこすおそれがある。
本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)〜(VII)の化合物、例えば式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)または(VII)の化合物)、ならびに存在する場合には追加の治療剤を、疾患または疾患症状(例えば、第XIa因子またはカリクレインと関連する疾患など)の処置を達成するのに有効な量で含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、経口、直腸内、または非経口(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射、吸入、埋込)によって投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射)、鼻腔内、吸入、肺、経皮、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または他の注入技法を含む。本明細書で提供される医薬組成物は、従来の、非毒性の薬学的に許容される任意の担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。ある場合には、製剤のpHは、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液を用いて調整することができる。
び懸濁化剤を使用して製剤化することができる。また、注入可能な滅菌調製物は、例えば1,3−ブタンジオール溶液として、非毒性の非経口に許容される賦形剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めたあらゆる無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンなので、注射剤の調製に有用である。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール賦形剤もしくは分散剤(dispersant)、あるいはカルボキシメチルセルロース、または乳濁液およびもしくは懸濁液などの薬学的に許容される剤形の製剤に一
般に使用される類似の分散剤を含有することができる。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造に一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばTweenもしくはSpanまたは他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
することを企図する。典型的に、本明細書で提供される医薬組成物は、1日約1〜約6回(例えば、静脈内ボーラス注射により)、または、あるいは持続注入として投与される。このような投与は、長期的治療または緊急治療として使用することができる。単一剤形を生成するための担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与様式に応じて変わる。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有する。あるいは、このような調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含有する。
本発明の方法を実施する際、本発明の化合物(第XIa因子またはカリクレイン阻害剤)を、互いに組み合わせ、治療上の利益を達成するための他の1つまたは複数の薬剤、例えば抗血栓剤または抗凝固剤、抗高血圧剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤等と組み合わせて投与することが望ましい場合がある。例えば、本発明の方法は、小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を、ある一種の小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤と組み合わせて投与することによって実施され得る。より具体的には、本発明の方法は、小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはCS−747、ワルファリン、低分子量ヘパリン(例えばLOVENOX)、GPIIb/GPIIIa遮断薬、PAI−1阻害剤、例えばXR−330およびT−686、P2Y1およびP2Y12受容体アンタゴニスト;トロンボキサン受容体アンタゴニスト(例えば、イフェトロバン(ifetroban))、プロスタサイクリン模
倣薬、トロンボキサンA合成酵素阻害剤(例えば、ピコタミド)、セロトニン−2−受容体アンタゴニスト(例えばケタンセリン);他の凝固因子、例えばFVII、FVIII、FIX、FX、プロトロンビン、TAFIおよびフィブリノゲンを阻害する化合物、またはFXIもしくはカリクレインを阻害する他の化合物;血栓溶解剤、例えばTPA、ストレプトキナーゼ、PAI−1阻害剤、およびα−2−抗プラスミンの阻害剤、例えば抗α−2−抗プラスミン抗体フィブリノゲン受容体拮抗薬、α−1−アンチトリプシンの阻害剤、脂質低下剤、例えばHMG−CoA還元酵素阻害剤(例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、AZ4522、およびピタバスタチン(itavastatin))、およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパ
ク質阻害剤(例えば、米国特許第5,739,135号、同第5,712,279号および同第5,760,246号に開示されているもの);抗高血圧剤、例えばアンギオテンシン−変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはホシノプリル);アンギオテンシン−II受容体アンタゴニスト(例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン);ACE/NEP阻害剤(例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト(gemopatrilat));あるいはβ−遮断薬(例えばプロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロール)と組み合わせて投与することによって実施され得る。本発明の方法は、小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤を、例えば心房細動のための抗不整脈剤、例えばアミオダロンまたはドフェチリドと組み合わせて投与することによって実施され得る。
997年]に記載のもの)、PDE2阻害剤、PDE3阻害剤(例えば、レビジノン(revizinone)、ピモベンダンまたはオルプリノン)、PDE4阻害剤(例えば、ロリプラム、シロミラストまたはピクラミラスト)、PDE7阻害剤、または他のPDE阻害剤、例えばジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、デンブチリン(denbutyline)
、テオフィリン(1,2−ジメチルキサンチン)、ARIFLOT(商標)(すなわち、cis−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサン−1−カルボン酸)、アロフィリン(arofyline)、ロフルミラスト、C−
11294A、CDC−801、BAY−19−8004、シパムフィリン(cipamfylline)、SCH351591、YM−976、PD−189659、メシオプラム(mesiopram)、プマフェントリン(pumafentrine)、CDC−998、IC−485、およびK
W−4490を含めたホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用される場合、有利な効果を有することができる。
織プラスミノーゲン活性化因子(天然または組換え)、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチバーゼ、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性化因子複合体(ASPAC)、動物唾液腺プラスミノーゲン活性化因子等と組み合わせて投与することによって実施され得る。
アムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリドまたはデキサメタゾン;ならびに抗炎症剤、例えばクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルルカスト、モンテルカスト(monteleukast)およびプランルカスト(pranleukast)と組み
合わせて投与することによって実施され得る。
本明細書に記載の組成物は、治療有効量の本発明の化合物(例えば、第XIa因子また
はカリクレイン阻害剤)を、治療上の利益を達成するための他の1つまたは複数の薬剤(例えば、追加の治療剤)、例えば抗血栓剤または抗凝固剤、抗高血圧剤、抗虚血剤、抗不整脈剤、血小板機能阻害剤等と組み合わせて含む。
口腔内頬側、吸入、埋込、経皮、静脈内(例えば、静脈内注入、静脈内ボーラス注射)、皮下、皮内、鼻腔内、肺、経皮、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内
および頭蓋内注射、または他の注入技法)、経口、または直腸内に投与される。
本発明に従って投与される小分子第XIa因子またはカリクレイン阻害剤の有効量は、当業者によって決定され得る。任意の特定の被験体のための特定の用量レベルおよび投与頻度は変わり得、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験体の種、年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与様式および投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに特定の状態の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。
温度は、摂氏(℃)で示される。別段指定されない限り、操作は、室温または周囲温度で、すなわち湿気を除去した不活性雰囲気中で18〜25℃の範囲の温度で実施される。クロマトグラフィーは、Still, W.C、Kahn, M.;Mitra, A. J. Org. Chem. 19
78年、43巻、2923頁に記載の通り、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルプレート上で実施される。NMRデータは、利用した重水素化溶媒の重水素ロックシグナルに対して百万分率(ppm)で示される。シグナル形状の従来の略語が使用される。質量スペクトル(MS)については、分子ごとの最小質量の主要イオンが報告され、同位体の分割によって、複数の質量スペクトルピークが得られる。溶媒混合物の組成は、体積百分率または体積比として示される。NMRスペクトルが複雑な場合、診断シグナルだけを報告する。
方法A:Agilent 1100 HPLC、Zorbax Eclipse XDB−C18 50×4.6mmカラム、1.5mL/分、溶媒A−水(0.1%TFA)、溶媒B−アセトニトリル(0.07%TFA)、勾配−5分95%A〜90%B;1分間保持;次に再循環させる(95%Aまで1分間かけて)、214nmおよび254nmにおいてUV検出。
ACN=アセトニトリル
BOC=Boc=tert−ブトキシカルボニル
br=ブロード
t−BuOH=tert−ブチルアルコール
Cat.=触媒作用による
Conc.=濃縮
d=ダブレット
dd=ダブレットのダブレット
ddd=ダブレットのダブレットのダブレット
dt=トリプレットのダブレット
DCM=ジクロロメタン
デス−マーチンペルヨージナン=1,1,1−トリス(アセチルオキシ)1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド(dimethylforamide)
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et2O=ジエチルエーテル
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エチルアルコール
equiv.=当量
h=時間
H2O=水
HCl=塩酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HOAc=酢酸
IPA=イソプロピルアルコール
ISCO=Teledyne ISCOから供給された順相シリカゲルカートリッジ
K2CO3=炭酸カリウム
LiBH4=テトラヒドロホウ酸リチウム
LiBr=臭化リチウム
LiCl=塩化リチウム
LAH=テトラヒドロアルミン酸リチウム
m=マルチプレット
min.=min=分
MgCl2=塩化マグネシウム
MeOH=メタノール
MsCl=塩化メタンスルホニル
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
NH4OAc=酢酸アンモニウム
NH4Cl=塩化アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
NMP=N−メチルピロリジノン
Pd−C=パラジウム活性炭素
p=ペンテット(pentet)
PMB=p−メトキシベンジル
PMBCl=塩化p−メトキシベンジル
ret=保持
rt=室温
s=シングレット
sat=飽和
t=トリプレット
TFA=トリフルオロ酢酸
TBDPS=t−ブチルジフェニルシリル
TBS=t−ブチルジメチルシリル
THF=テトラヒドロフラン
THP=テトラヒドロピラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
一般に、本発明の化合物が、単離および取扱いを容易にするために、塩基性置換基(例えば、アミノ基、ピリジル)、酸性置換基(substitutent)(例えば、カルボン酸)を含有するか、または双性イオンである場合(すなわち、塩基性置換基および酸性置換基の両方を含有する)、化合物を塩として単離することが好ましい。この塩の形態は、特徴付けを容易にし、生物学的アッセイで直接使用される。
リジンを含有している化合物については、中間体1の調製に記載の臭化物は、アルキル化剤として好ましい。さらに、中間体1の調製に記載の合成順序は、市販で利用可能なエステルおよびアルコールから、いくつかの必須の一般構造A−2の臭化物を調製するのに一般的な実用性がある。標準縮合条件下でカルボン酸をエステル化することによって、順相クロマトグラフィーによって容易に精製される中間体A−4を得る。カルボン酸の一時的な保護については、ベンジルエステルおよび4−メトキシベンジルエステルは、特に有用である。ベータラクタムのN−保護基を除去することによって、中間体A−5を得る。その中間体は、市販で利用可能なまたは容易に調製されるイソシアネートA−6を用いて容易にアシル化されて(例えば、Tsai, M.H.、Takaoka, L.R.、Powell, N.A.、Nowick,
J.S. Org. Syn. 2002年、78巻、220頁)、ベータラクタム中間体A−8を生じる。また中間体A−5は、アミンと反応することが公知のいくつかの他の試薬、例えばフェニルカルバメート(A−7。ここでAr=フェニルである。例えばThavonekham, B. Synthesis、1997年、1189頁)および4−ニトロフェニルカルバメート(A
−7。ここでArは、4−ニトロフェニルである。例えばHutchins, S.M.、Chapman, K.T. Tet. Lett. 1994年、35巻、4055頁)と反応して尿素を得ることによって、A−8に変換させることができる。さらに、A−5と塩化カルバモイル(A−10。ここでR5=Meである。例えばHolmes, D.L.、Smith, E. M.、Nowick, J. S. J.
Am. Chem. Soc. 1997年、119巻(33号)、7665頁)の反応によって、四置換尿素A−8(R5=Me)を得る。市販で利用可能なまたは容易に調製されるアミンR4−NH2(特に興味深いアミンの不斉合成に関する最近の総説については、Robak,
M.T.、Herbage, M.A.、Ellman, J.A. Chem. Rev. 2010年、110巻、3600頁を参照されたい)は、イソシアネートA−6およびカルバメートA−7を調製するのに適した出発材料として働く。カルボキシレートの一時的な保護基の除去(R3がベンジルである場合には水素化によって、またはR3が4−メトキシベンジルである場合にはTFAを用いるアシドリシスによって)および分子中に存在する任意の他の保護基の除去によって、一般構造A−9の例が得られる。エステルCO2R3が保持される例では、分子中に存在する任意の他の保護基の除去によって、一般構造A−8の例が得られる。いくつ
かの構造A−9について、カルボン酸を、当業者に公知の方法を使用してエステル化すると、一般構造A−8のさらなる例を得ることもできる。スキーム1に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Aにまとめる(図1A〜1M)。
り、ピリジンの存在下で、ジ−tert−ブチルジカーボネートおよび重炭酸アンモニウムの作用によって)、中間体B−2が得られると同時にN−1におけるシリル保護基が除去される。脂肪族アミドの脱水によって、ニトリル中間体B−3を得る(一般的な総説については、Mowry, D.、Chem. Rev. 1948年、42巻、189頁を参照されたい)
。イソシアネートB−4との反応、および必要に応じて、残りの任意の保護基の除去によって、一般式B−5の例が得られる。スキーム2に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Bにまとめる(図2)。
4年、539頁)。イソシアネートG−3と反応させ、その後分子に存在する任意の保護基を除去することによって、一般式G−4の例が得られる。スキーム7に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Gにまとめる(図6)。
ム11に記載の経路に従って合成された本発明の例示的な化合物を、図表Kにまとめる(図10A〜10B)。
ステップ2.tert−ブチル[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、オレンジ色の油を得た。粗製材料を、高真空下で終夜さらに乾燥させて、薄い色の固体/オレンジ色の油(80.86g)を得、それをさらなる操作なしに持ち越した:C20H24N2O5のMS(ESI+)m/z373.2[M+H]+;HPLC保持時間:4.53分(方法B);1H NMRによって、材料にヘキサメチルジシラザンが混入していることが示された。
ステップ3.tert−ブチル[4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル](4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
1H), 7.73 (br s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.07-6.9.9 (m, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
冷却し(0〜5℃)、激しく撹拌した(1R)−1−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタンアミン塩酸塩(実施例4のステップ1〜3に記載の通り、3−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから調製した)(0.197g、0.815mmol)の、塩化メチレン(4mL)および飽和NaHCO3(4mL)溶液に、トリホスゲン(0.080g、0.269mmol)を一度に添加した。30分後、混合物を分液漏斗に移し、有機層を収集した。水層をDCMで洗浄し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(155mg、82%)を粘性油として得、それをさらなる精製なしにすぐに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63
(d, J = 7 Hz, 3 H), 4.82 (q, J = 7 Hz, 1 H), 7.16-7.29 (m, 3
H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1 H).
4−ニトロフェニルクロロホルメート(0.378g、2.22mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、周囲温度で、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エチルアミン(0.390g、2.22mmol)およびピリジン(0.180mL、2.22mmol)のTHF(20mL)溶液を45分間かけて滴下添加した。15分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1NのHCl水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−ニトロフェニル[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル]カルバメートを得、それをさらなる精製なしに使用した。C15H11F3N2O4のMS(ESI+)m/z341.3(M+H)+;HPLC保持時間:4.4分(方法C)。上記のカルバメートのTHF(5mL)溶液に、4−メトキシベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(185mg、0.329mmol)、トリエチルアミン(0.080mL、0.57mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.002g、0.016mmol)を周囲温度で添加した。3日後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンおよび酢酸エチル(15〜30%)を溶出剤として使用して精製し、標題化合物(220mg、74%)を白
色固体として得たが、およそ15%の(S,S)−1,3−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エチル)−尿素を含有していた。これは、保護基を除去した後に、クロマトグラフィーによって容易に除去された。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9 H), 3.02-3.24 (m, 2 H), 3.50-3.56 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 4.29 (d, J = 3 Hz, 1 H), 5.50-5.62 (m, 1 H),
6.79-6.85 (重複しているm, 5 H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.21-7.23
(重複しているm, 3 H), 7.39-7.45 (重複しているm, 6 H), 7.64 (s, 1 H),
8.27 (d, J = 5 Hz, 1 H);C40H41F3N4O8のMS(ESI+)m/z763.0(M+H)+;HPLC保持時間:5.54分(方法C)。
MSと一致している(HPLCでは2つのピークが示されるが))。C11H16N2O2のMS(ESI+)m/z153.2[M−tBu+H]+;HPLC保持時間:2.24分(2.11分における第2のピーク)(方法B)。
、−10℃で20分間激しく撹拌して、ほぼ均一な溶液を得、それをPMBCl(0.07mL、0.5mmol)で処理した。反応混合物を40分間撹拌して、桃色の混合物を得、冷却浴を除去し、混合物を室温で17時間撹拌して、オレンジ色の混合物を得ると、HPLC/LC MSによって、生成物への完全な変換が示された。反応を、水(1mL)を添加することによってクエンチし、水(5mL)およびEt2O(40mL)で希釈した。分離した有機層を、水(10mL)、0.1NのHCl水溶液(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、およびブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、薄いオレンジ色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって(2×8cmシリカ;Hex、5%、10%、20%EtOAc/Hex)、標題化合物を、透明な無色油(91mg、71%)として得た。C19H24N2O3のMS(ESI+)m/z329.2[M+H]+;HPLC保持時間:3.66分(方法B)。
4−イル}アセテートのHPLC保持時間:4.22分(方法B)、tert−ブチル2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−メチルニコチネートのHPLC保持時間:3.24分(方法B)。
シリカ;Hex、10%、20%、30%EtOAc/Hex)、標題化合物を、透明な無色油として得た(0.69g、64%)。C20H25BrN2O3のMS(ESI+)m/z421.2[M+H]+;HPLC保持時間:4.29分(方法B);1H NMR
(CDCl3, 300 MHz) δ 8.37-8.28 (m, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.84-6.74 (m, 2H), 5.38-4.88 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
ステップ2.tert−ブチル[4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]メチルカルバメートの調製
ステップ3.tert−ブチル[4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル]メチルカルバメートの調製
MSによって、生成物への完全な変換が示された。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1×50mL)で洗浄した。分離した水層を、CH2Cl2(2×20mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、赤色からオレンジ色の油を得、それを0〜5℃で終夜保存した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって(5×14cmシリカ;Hex、10%、20%、30%EtOAc/Hex)、標題化合物を、透明なほぼ無色の油として得た(4.74g、80%)。C12H17BrN2O2のMS(ESI+)m/z301.1、303.1(M+H)+;HPLC保持時間:3.52分(方法B);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.27 (m, 1H), 7.84-7.66 (m, 1H), 7.12-6.92 (m, 1H),
4.39 (br s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
ステップ1.(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
ステップ2.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ3.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ4.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル
)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ5.(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
ステップ6.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
J = 6.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.64 (bd, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.42 (m, 1H), 1.36-1.15 (m, 3H), 1.17
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15-0.95 (m, 2H);C19H26N4O4(親)のMS(ESI+)m/z375.3(M+H)+;HPLC保持時間:3.21分(方法A)。
ステップ2.N−[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの調製
H), 7.43-7.44 (m, 1 H);HPLC保持時間:2.69分(方法C)。
ステップ5.4−メトキシベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
2 H), 7.13-7.26 (m, 3 H);C20H18F2N4O6のMS(ESI+)m/
z449.2(M+H)+;HPLC保持時間:3.39分(方法C)。
ステップ1.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)(4−メトキシベンジル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−1−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
739.3(M+H)+。HPLC保持時間:5.99分(方法C)。
ステップ2.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
トニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、凍結乾燥させて、標題化合物(40mg、78%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.08-1.39 (m, 5 H), 1.68-1.92 (m, 6 H), 3.23-3.29 (m, 2 H), 3.76-3.82 (m, 1 H), 4.34-4.39 (重複しているm, 2 H),
6.90-6.93 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.78-7.80 (m, 1 H);C19H23F3N4O4のMS(ESI+)m/z429.1(M+H)+;HPLC保持時間:3.89分(方法C)。
冷却した(0〜5℃)4−メトキシベンジル(2S,3R)−3−[(2−クロロピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1S)−1−シクロヘキシル−2,2,2−トリフルオロエチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート(0.190g、0.33mmol、スキーム1に記載の一般法によって調製した)のCH2Cl2(6mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。5分後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度でさらに30分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をエーテルから2回濃縮した。残留物をエタノール(20mL)に溶解し、Pd/C(10%、20mg)を含有するフラスコに添加した。トリエチルアミン(0.102mL、0.74mmol)を添加し、混合物を、1気圧のH2の下で30分間撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、CombiFlashクロマトグラフィーによって精製し[RediSep C−18 goldシリカゲルカートリッジ30g、溶媒勾配:10%アセトニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、凍結乾燥させて、標題化合物(39mg、22%)を白色固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 1.07-1.39 (m, 5 H),
1.68-1.93 (m, 6 H), 3.46-3.61 (m, 2 H), 3.89-3.95 (m, 1 H), 4.36-4.44 (重複しているm, 2 H), 8.02 (d, J = 7 Hz, 2 H), 8.76 (d, J = 7 Hz, 2 H);C19H22F3N3O4のMS(ESI+)m/z414.0(M+
H)+;HPLC保持時間:3.45分(方法C)。
題化合物225mg(68%)をガラス状の固体として得た。C23H28N4O5のMS(ESI+)m/z441.4(M+H)+。
ステップ3.tert−ブチル(4−{[(2S,3R)−2−シアノ−4−オキソアゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
ステップ4.tert−ブチル(4−{[(2S,3R)−2−シアノ−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]−カルバモイル}アゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメートの調製
ステップ5.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−シアノ−4−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
1.6 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.17 (td, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H);C19H19N5O2(親)のMS(ESI+)m/z350.3(M+
H)+;HPLC保持時間:2.85分(方法A)。
アゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメートおよび1,1’−(イソシアナトメチレン)ジベンゼンから、実施例3のステップ4の一般手順に従って、反応時間1.5時間を使用して、84%でガラス状の固体として調製した。C37H37N5O5のMS(ESI+)m/z632.7(M+H)+。
ステップ2.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−シアノ−N−(ジフェニルメチル)−4−オキソアゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
10 H), 6.96 (m, 1 H), 6.91 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (d,
J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 (td, J = 8.0,
3.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H);C24H21N5O2(親)のMS(ESI+)m/z412.4(M+H)+;HPLC保持時間:3.36分(方法A)。
ステップ2.ベンジル(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソ−3−(4−オキソブチル)アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ3.ベンジル(2S,3R)−3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ4.ベンジル(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ5.ベンジル(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−1−[(ジフェニルメチル
)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ6.(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
ステップ7.(2S,3R)−3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
0H34N4O6SのMS(ESI+)m/z579.3(M+H)+。
ステップ2.(2S,3R)−3−(2−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}エチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸の調製
ステップ3.(2S,3R)−3−[2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
ステップ1.ベンジル(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−3−[(2E)−3−クロロプロパ−2−エン−1−イル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ2.ベンジル(2S,3R)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
メチル)シリル]−3−[(3−クロロオキシラン−2−イル)メチル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレート中間体[C20H28ClNO4SiのMS(ESI+)m/z410.2(M+H)+]を粘性油として得、それを、さらなる精製なしに使用した。撹拌した乾燥1,2−ジメトキシエタン(5.5mL)中、この中間体の混合物を、窒素下、チオ尿素(53.1mg、0.698mmol)で処理し、60℃に加熱し、この温度で2.5時間撹拌すると、その時点でHPLCおよびLC−MSによって、中間体が消費されたことが示された。混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)、水(8mL)および飽和NaHCO3水溶液(8mL)で希釈し、層を分離した。有機相を、飽和NaHCO3水溶液(15mL)、水(15mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物240mgを得、それを、先の反応から得た粗生成物100mgと合わせた。ラジアルクロマトグラフィーによる精製によって[2000ミクロンのシリカゲルローター、5〜10%MeOH/DCM溶出剤]、標題化合物172mg(反応の組合せで49%)を粘性油として得た。C21H29N3O3SSiのMS(ESI+)m/z432.3(M+H)+。
ステップ3.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ4.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ5.ベンジル(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ6.(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
ステップ7.(2S,3R)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−1−[(ジフェニルメチル)カルバモイル]−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
(400 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 10 H), 7.14 (s, 1 H), 6.12 (m, 1 H), 4.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (m, 2 H);C22H20N4O4S(親)のMS(ESI+)m/z437.1(M+H)+;HPLC保持時間:3.11分(方法A)。
ステップ2.(2S,3R)−3−({2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−5−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸の調製
ステップ3.(2S,3R)−3−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸トリフルオロアセテートの調製
1H), 4.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H) 3.65 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.2 H, 3H)
;C17H18N4O4S(親)のMS(ESI+)m/z375.3(M+H)+;HPLC保持時間:2.58分(方法A)。
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(145mg、0.381mmol)で処置した後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(182μL、1.05mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で撹拌した。15分後のHPLCによる分析によって、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物をH2O25mLで希釈し、25mL分のCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機相を、20mL分のH2Oおよび20mL分のブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、わずかに黄褐色の液体を得、それを高真空下に置いて、DMFを除去した。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル60g、15〜50%EtOAc/CH2Cl2)、標題化合物(130mg、60%)をわずかに黄色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間:5.05分(方法A);C36H54N4O9SiのMS(ESI+)m/z715.5(M+H)+。
ステップ2.ジ−tert−ブチル[4−({(3R,4S)−2−オキソ−4−[(2,4,6−トリメトキシベンジル)カルバモイル]アゼチジン−3−イル}メチル)ピリジン−2−イル]イミドジカーボネートの調製
ステップ4.(2S,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−N−1−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1,2−ジカルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.96 (1 H, br. s.) 7.77 (1 H, d, J=6.6 Hz) 7.40 (1 H, br. s.) 7.35 (4 H, m) 7.26 (1 H, m) 7.09 (1 H, d,
J=7.8 Hz) 6.96 (1 H, s) 6.89 (1 H, dd, J=6.7, 1.6 Hz) 4.96 (1 H, m) 4.28 (1 H, d, J=2.8 Hz) 3.67 (1 H, dt, J=8.0, 2.8 Hz) 3.23 (2 H, m) 1.52 (3 H, d, J=7.1 Hz).
ステップ2.(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル3−クロロベンゾエートの調製
ステップ3.ベンジル4−{[(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソアゼチジン−2−イル]オキシ}ベンゾエートの調製
ステップ4.ベンジル4−{[(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)
−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−イル]オキシ}ベンゾエートの調製
ステップ5.4−{[(2R,3R)−3−({2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}メチル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−イル]オキシ}安息香酸の調製
ステップ6.4−{[(2R,3R)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル
]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−イル]オキシ}安息香酸トリフルオロアセテートの調製
1.5 Hz) 6.08 (1 H, d, J=1.5 Hz) 4.96 (1 H, m) 3.79 (1 H, dt, J=8.2, 1.5 Hz) 3.24 (2 H, d, J=8.1 Hz) 1.53 (3 H, d, J=7.1 Hz).
ステップ2.tert−ブチル(4−メトキシベンジル)(4−{[(2R,3S)−2−(メチルスルホニル)−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−3−イル]メチル}ピリジン−2−イル)カルバメートの調製
ステップ3.(2R,3S)−3−[(2−アミノピリジン−4−イル)メチル]−2−(メチルスルホニル)−4−オキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]アゼチジン−1−カルボキサミドトリフルオロアセテートの調製
7.19 (1 H, d, J=7.6 Hz) 6.98 (1 H, s) 6.91 (1 H, dd, J=6.8, 1.5
Hz) 5.30 (1 H, d, J=2.8 Hz) 4.97 (1 H, m) 4.02 (1 H, m) 3.34 (1 H, m) 3.21 (1 H, m) 3.17 (3 H, s) 1.54 (3 H, d, J=7.1 Hz).
ステップ2.(2S)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルバルデヒドの調製
H, d, J=4.1 Hz) 7.68 (2 H, m) 7.59 (2 H, m) 7.45 (6 H, m) 3.76
(1 H, m) 3.39 (1 H, dd, J=15.8, 6.3 Hz) 3.02 (1 H, dd, J=15.8, 3.1 Hz) 1.25 (9 H, s).
ステップ3.(2S)−1−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]−4−オキソアゼチジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシムの調製
、その時点でTLC(30%EA/hex)によって、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して、溶媒のほとんどを除去し、得られた無色液体を、H2O20mLで希釈し、20mL分のMTBEで3回抽出した。有機相を、H2O20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の粘性油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(50g、10〜20%EtOAc/hex)、標題化合物(469mg、82%)を、E/Z幾何異性体の混合物である無色の粘性油として得た。HPLC保持時間:4.93分(方法A);C21H26N2O2SiのMS(ESI+)m/z367.4(M+H)+、m/z389.3(M+Na)+。
合物(145mg、83%)を、E/Z異性体の混合物である無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間:4.84分(方法A);C33H39N5O6のMS(ESI+)m/z602.5(M+H)+;C33H39N5O6のMS(ESI−)m/z600.4(M−H)−。
H, m) 7.48 (0.6 H, d, J=6.6 Hz) 7.34 (4 H, m) 7.26 (1 H, m) 6.96 (0.4 H, d, J=4.8 Hz) 6.94 (1 H, s) 6.88 (1 H, m) 4.94 (1 H, m) 4.73 (0.4 H, dd, J=4.9, 3.2 Hz) 4.43 (0.6 H, dd, J=6.4, 2.9 Hz)
3.79 (1.2 H, s) 3.78 (1.8 H, s) 3.73 (0.6 H, dt, J=8.0, 3.0 Hz)
3.58 (0.4 H, dt, J=7.6, 3.2 Hz) 3.21 (2 H, m) 1.51 (3 H, d, J=7.1 Hz)
ステップ2.エチル(2S,3R)−3−[(2−{[(ヘキシルオキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (1 H, d, J=5.1 Hz) 7.93 (1 H, s) 7.73 (1 H, br. s.) 7.35 (4 H, m) 7.28 (1 H, m) 6.89 (1 H, dd, J=5.1, 1.5 Hz) 6.67 (1 H, d, J=8.1 Hz) 5.03 (1 H, m) 4.16 (5 H, m)
3.54 (1 H, ddd, J=8.3, 6.8, 2.7 Hz) 3.20 (1 H, m) 3.09 (1 H, m)
1.70 (2 H, m) 1.55 (3 H, d, J=7.1 Hz) 1.37 (6 H, m) 1.16 (3 H,
t, J=7.2 Hz) 0.91 (3 H, m).
オロ酢酸(2.1mL、28mmol)で滴下により処理した。溶液を0℃で60分間撹拌し、その後室温に温めた。24時間後、HPLCによって反応が完了したことが示された。紫色の油を、CH2Cl215mLに溶解し、濃縮した。残留物をCH2Cl220mLに溶解し、飽和NaHCO310mLで処理し、発泡が停止するまで室温で撹拌した。混合物を分液漏斗に注ぎ、相を分離した。水相を、CH2Cl210mLで洗浄し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、淡黄色の固めの泡状物質を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル30g、(4〜6%MeOH/CH2Cl2)、標題化合物(206mg、89%)を無色の固めの泡状物質として得た。HPLC保持時間:3.48分(方法A);C26H26N4O4のMS(ESI+)m/z459.3(M+H)+;C26H26N4O4のMS(ESI−)m/z457.2(M−H)−。
ステップ2.ベンジル(2S,3R)−3−[(2−{[(ヘキシルオキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
ステップ3.(2S,3R)−3−[(2−{[(ヘキシルオキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸の調製
(1 H, m) 6.95 (1 H, d, J=4.5 Hz) 6.78 (1 H, d, J=7.8 Hz) 5.05 (1 H, m) 4.31 (1 H, br. s.) 4.15 (2 H, t, J=6.7 Hz) 3.63 (1 H, ddd, J=8.8, 6.1, 2.8 Hz) 3.22 (1 H, m) 3.09 (1 H, m) 1.67 (2 H, m) 1.56 (3 H, d, J=6.8 Hz) 1.33 (6 H, m) 0.88 (3 H, m).
、類似の純度の2つのロットの組合せ)のエタノール(5mL)溶液を添加した。混合物を、1気圧のH2の下で5時間撹拌した。追加のPd/C(10%、5mg)を窒素雰囲気下で添加し、混合物を、1気圧のH2の下でさらに3時間撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮して、(2S,3R)−3−[(2−{[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニル]アミノ}ピリジン−4−イル)メチル]−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(100mg)をオフホワイト色の固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。C28H31F2N5O9のMS(ESI+)m/z620.2(M+H)+。
C−18 goldシリカゲルカートリッジ30g、溶媒勾配:10%アセトニトリル(0.07%TFA)/水(0.1%TFA)〜100%アセトニトリル(0.07%TFA)]、凍結乾燥させて、標題化合物(24mg、22%)を白色固体として得た。1H
NMR (CD3OD) δ 1.09 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.54 (d, J = 7 Hz, 3
H), 1.62 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.15-3.29 (m, 2 H), 3.69-3.74 (m, 1 H), 4.05-4.18 (m, 3 H), 4.28 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.95-4.98 (m,
1 H), 7.14-7.24 (重複しているm, 4 H), 8.07 (br s, 1 H), 8.28 (d, J = 5 Hz, 1 H);C25H27F2N5O7のMS(ESI+)m/z548.1
(M+H)+;HPLC保持時間:3.58分(方法C)。
ステップ3.2−メチルプロピオン酸銀の調製
ステップ4.2−メチルプロピオン酸4−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシメチルエステルの調製
ol)のトルエン(30mL)溶液に、2−メチルプロパン酸銀(2.53g、13.0mmol)を添加した。混合物を、一定分量の反応混合物の1H NMRによる試験によって、完了したと判断されるまで(およそ5時間)、55℃で加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドを介して濾過し、10%K2CO3水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサンおよび酢酸エチル(5%)を溶出剤として使用して精製して、標題化合物(1.51g、82%)を油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.68 (ヘプテット, J = 7 Hz, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 7.42 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.31 (d, J = 9 Hz, 2 H).
ステップ5.(2S,3R)−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−3−{[2−({[(イソブチリルオキシ)メトキシ]カルボニル}アミノ)ピリジン−4−イル]メチル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸の調製
1 H), 5.01 (ペンテット, J = 7 Hz, 1 H), 5.83-5.88 (m, 2 H), 6.75
(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.04-7.08 (m, 4 H), 8.06-8.12 (重複しているm,
2 H), 9.79 (非常にブロードなs, 1 H);C26H26F2N4O10のMS(ESI+)m/z593.2(M+H)+;HPLC保持時間:3.98分(方法C)。
ステップ6.エチル(2S,3R)−1−{[(1R)−1−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]カルバモイル}−3−{[2−({[(イソブチリルオキシ)メトキシ]カルボニル}アミノ)ピリジン−4−イル]メチル}−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
3 H), 2.63 (ヘプテット, J = 7 Hz, 1 H), 3.10-3.27 (m, 2 H), 3.54-3.60 (m, 1 H), 4.13-4.24 (重複しているm, 3 H), 4.99 (ペンテット, J =
6 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 6.65 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.98-7.07
(重複しているm, 4 H), 8.02 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 5 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H);C28H30F2N4O10のMS(ESI+)m/z621.1(
M+H)+;HPLC保持時間:5.01分(方法C)。
38巻、2449頁の方法によって調製した、(2S,3R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]−3−メチル−4−オキソアゼチジン−2−カルボン酸(450.0mg、1.849mmol)を入れた。フラスコを脱気し、窒素を3回充填した。テトラヒドロフラン(4.2mL)を添加し、溶液を氷浴で0℃に冷却した。ヘプタン/THF/エチルベンゼン(2.8mL、1.76mmol)中、LDAの1.45M溶液を滴下添加し、溶液を0℃で55分間撹拌した。1−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)エタン(0.54mL、3.5mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下添加し、撹拌を0℃で2時間継続した後、反応混合物を室温に温めた。室温で6時間経過した後、反応混合物を酢酸エチル25mLで希釈し、分液漏斗に入れた氷冷した0.5MのKHSO4溶液14mLに注いだ。混合物を抽出し、相を分離した。水相を、20mL分の酢酸エチルで2回洗浄し、合わせた有機相をブライン20mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の油を得た。粗生成物を塩化メチレン(11mL)に溶解し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(390mg、2.03mmol)で処理した後、ベンジルアルコール(210μL、2.03mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(11mg、0.094mmol)で処理し、反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl235mLで希釈し、25mL分のH2Oで2回、およびブライン20mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の油を得た。粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル75g;5〜20%酢酸エチル/hex)、未同定の不純物が混入している標題化合物168mgを黄色油として得た。純度は、HPLCによって57〜62%であった。HPLC保持時間5.77分(方法A)。
ステップ2:ベンジル(2S,3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソアゼチジン−2−カルボキシレートの調製
応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、残留物を、トルエン10mLに溶解し、濃縮した。このプロセスを1回反復し、残留物をCH2Cl225mLに溶解し、20mL分のH2Oおよび20mL分のNaHCO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の粘性油を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル25g;20〜40%酢酸エチル/hex)、標題化合物(80mg)を、無色のガラス状物質として得た。HPLC保持時間3.81分(方法A);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 5 H), 7.11 (d,
J=8.59 Hz, 2 H), 6.83 (m, 2 H), 6.22 (br. s., 1 H), 5.23 (m, 2
H), 4.08 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.68 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 1.19 (s, 3 H).
ステップ3:ベンジル(2S,3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボキシレートの調製
H), 4.43 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.72 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.04 (m, 2 H), 1.57 (d, J=6.82 Hz, 3 H), 1.17 (s, 3 H).
ステップ4:(2S,3R)−3−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]−3−メチル−4−オキソ−1−{[(1R)−1−フェニルエチル]カルバモイル}アゼチジン−2−カルボン酸の調製
7.35 (m, 4 H), 7.26 (m, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.84 (m, 2 H), 4.97 (m, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 3.76 (s, 3
H), 2.77 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 1.52 (d, J=7.07 Hz, 3 H), 1.31 (s, 3 H).
材料:
アッセイ緩衝液:20mMのHepes、pH7.4;150mMのNaCl;0.02%Tween 20
化合物:DMSO中10mM原液
基質:20mMのGlp−Pro−Arg−AMC、25mg/2.3mLのH2O(+4℃で保存)[第XIa因子、トロンビン、およびトリプシン]
20mMのPro−Phe−Arg−AMC(Bachem I−1295)、25mg/2.2mLのH2O(+4℃で保存)[第Xa因子]
酵素:第XIa因子;50%グリセロール中0.25μM(20μg/mL)
トリプシン;50%グリセロール中0.2μM(4.8μg/mL)
トロンビン;50%グリセロール中0.2μM(7.34μg/mL)
第Xa因子;50%グリセロール中0.2μM(9.2μg/mL)
これらの原液を、一定分量にし(約100μL/一定分量)、−20℃で保存する。
1.アッセイ緩衝液中100μMまで基質を希釈する(30μL/6mL)。酵素を、使用直前に0.5nMまで希釈する(第XIa因子については12μL/6mL;残りのすべてについては15μL/6mL)。
2.基質50μLを、96ウェル(12×8)のマイクロタイタープレートの各ウェルにピペットで入れる。(列1は、100%活性対照として使用し、化合物を入れず、列12は、ブランクであり、酵素を入れない)。列2に追加の46μLを添加する。
3.プレートの列2の適切なウェルに、各化合物4μLをピペットで入れる(未知物質を三重にアッセイし、標準物質を二重にアッセイする)。化合物の最終濃度は、原液の50分の1になる。
4.列2の試料を混合し、50μLを取り出して次のウェルに入れ(列3)、混合し、取り出して列4等に入れることによって、列11まで、化合物を2倍段階希釈する。列11を混合した後、50μLを取り出し、破棄する。
5.緩衝液50μLを列12にピペットで入れる。酵素溶液50μLを、列1〜11の各ウェルに可能な限り急速に添加することによって、反応を開始させる。
6.分光光度計(SpectraMax)により30℃でプレートを読み取り、各ウェルを、60秒毎に30分間、測定する。第Xa因子のアッセイでは、各ウェルを、1分毎に合計60分間測定する。
7.第XIa因子のアッセイでは、化合物を、3つの異なる出発濃度、20μM、2μM、および0.2μM;10mM原液の1:10、1:100、および1:1000希釈で、二重にアッセイする。すべてのデータセットを、グラフ表示およびデータフィッティングのために組み合わせる。
8.データは、IC50およびKonの両方の推定のために使用することができる。
保存試薬:
−80℃で保存した正常なラット血漿
プロトコール:
1.各化合物6μLを、0.5mLの微量遠心管または96ウェルのU字底ポリプロピレンマイクロタイタープレートに入れる。
2.アセトニトリル(AcN)40μLを、1〜9を表示した0.5mLの微量遠心管に入れる。
3.血漿114μLを各化合物に添加する。
4.化合物/血漿の試料10μLを、室温におけるインキュベーションの2分目、10分目、20分目、30分目、60分目、90分目、120分目、240分目、および480分目に、AcNに入れる。
5.試料を添加し、氷上に置いた後、各時点で混合する。
6.各時点で遠心分離し(12,000rpm、3分)、上清15μLを取り出し、V字底マイクロタイタープレート中0.1%TFA15μLと混合する。
7.HPLCのオートサンプラーにマイクロタイタープレートを入れ、Restek Pinnacle C18カラム(2.1×100mm)で分析する。
8.親化合物および親化合物+18(H2O)について抽出したイオンクロマトグラムを作製する。抽出したイオンクロマトグラム(EIC)を積分し親および付加物の総ピーク面積%対時間をプロットする。単相の指数関数的減衰モデルにフィットさせる[Y=A0*exp(−k*x)+C]。T1/2は、ln(2)/kに等しい。
本発明の化合物が第XIa因子を阻害する能力を、精製した酵素を使用して、酵素活性の50%低下(IC50)をもたらした阻害剤の濃度を決定することによって評価した。第XIa因子の潜在的に可能な阻害剤を、以下のアッセイを使用して評価した。
、Diapharma Group,Inc.(Columbus、Ohio)から利用可能な基質pyro−Glu−Pro−Arg−pNAに基づくものであり、ここでp−ニトロアニリン(nitroanaline)基は、7−メチルアミノクマリン(AMC)で置き換えられている。
[(A−B)/(1+(X/C)D)]+B (等式1)
以下の手順を使用して、96ウェルプレートフォーマットにおいて、リン酸緩衝食塩水(PBS−NaCl137mM、KCl2.7mM、Na2HPO48.1mM、KH2PO41.5mM、pH7.4)への試験化合物の水溶性を、HPLC−UV/VIS分析によって決定した。試験化合物を、10mMのDMSO原液からPBS中200μMで調製した。最終的なDMSO濃度は、2%であった。PBS緩衝液試料を、十分に混合した後、室温で24時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、PBS緩衝液試料を遠心分離し、上清をHPLCによって分析した。PBSへの試験化合物の水溶性(μM)を、較正標準(200μM)における主要ピークのピーク面積と、PBS試料のそれぞれにおける対応するピークのピーク面積を比較することによって決定した。アッセイ範囲は、およそ0.5μM〜200μMであった。各アッセイで使用した参照化合物は、完全に可溶性のもの(200μM)から、可溶性の低いもの(<1μM)まで順に並べて、メトプロロール、リファンピシン、ケトコナゾール、フェニトイン、ハロペリドール、シンバスタチン、ジエチルスチルベストロール、およびタモキシフェンであった。
以下の手順を使用して、96ウェルプレートフォーマットにおいて、プールしたヒトの肝ミクロソーム(男女混合)における試験化合物の安定性を決定した。試験化合物を、HPLC−MS/MS分析によって5つの時点で定量した。アッセイにおけるミクロソームタンパク質の最終濃度は、0.1mg/mLであった。各化合物を、0.01%DMSO、0.25%アセトニトリルおよび0.25%メタノールを用いて0.1μMで試験した。試験化合物を、リン酸緩衝液(pH7.4)中、ヒト肝ミクロソームと共に37℃の振とう水槽中で5分間プレインキュベートした。NADPH生成系を添加することによって反応を開始させ、0分間、15分間、30分間、45分間および60分間、インキュベートした。インキュベーション混合物をアセトニトリル/メタノールに移すことによって、反応を停止させた。次に、試料を混合し、遠心分離し、上清をHPLC−MS/MS分析のために使用した。試験化合物に対応するピーク面積を記録した。残りの化合物を、各時点におけるピーク面積と0時点を比較することによって算出した。4つの参照化合物を、各アッセイで試験した。プロプラノロールおよびイミプラミンは、相対的に安定であるが、ベラパミルおよびテルフェナジンは、ヒト肝ミクロソームにおいて容易に代謝される。
以下の手順を使用して、96ウェルプレートフォーマットにおいて、平衡透析を介して、プールしたヒト血漿(男女混合)における試験化合物の血漿タンパク質結合を決定した。透析液区画に、リン酸緩衝食塩水(pH7.4)をロードし、試料側に、10μM濃度
の試験化合物でスパイクした血漿をロードした。ロードした後、試料を被覆し、37℃で4時間インキュベートした。インキュベーション後、各区画から試料採取し、アセトニトリル/緩衝液で希釈し、遠心分離した。上清を、HPLC−MS/MSによって分析した。血漿区画において測定された量は、遊離薬物および結合薬物の両方を含んでいるが、緩衝液側の量は、遊離薬物だけをあらわすので、この差異を使用して、結合した血漿タンパク質の百分率を算出する。各アッセイでは、以下の3つの参照化合物、アセブトロール、キニジンおよびワルファリンを試験した。これらの化合物により、それぞれヒト血漿タンパク質に対して弱い結合、中程度の結合および強い結合を表すタンパク質結合値が得られる。
Nは、>98%を示し、Oは、90〜98%を示し、Pは、<90%を示し、Qは、データが利用不可能であるか、検出不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
Rは、>100μMを示し、Sは、10〜100μMを示し、Tは、1〜10μMを示し、Uは、<1μMを示す。
Vは、>60分を示し、Wは、30〜60分を示し、Xは、<30分を示し、Yは、データが利用不可能であるか、検出不可能であるか、または決定されなかったことを示す。
Claims (11)
- 前記方法が、血液凝固を阻害する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体が、哺乳動物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
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