BR112016018062B1 - Compostos terapêuticos, composição farmacêutica e usos - Google Patents

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Robert C. Gadwood
Neil J. Hayward
Michael J. Melnick
Manuel Navia
Toni J. Poel
Catherine A. Stewart
Frans L. Stassen
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Exithera Pharmaceuticals Inc
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES TERAPÊUTICOS A presente invenção proporciona compostos e composições que inibem o Fator XIa ou calicreína e métodos de utilização destes compostos e composições.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[01] O presente pedido reivindica prioridade ao abrigo de 35 U.S.C. § 119 (e), ao pedido de patente provisória dos EUA U.S.S.N. 61/937.031 depositado em 07 de fevereiro de 2014, que é aqui incorporado por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[02] A coagulação sanguínea é a primeira linha de defesa contra a perda de sangue após a lesão. A "cascata" de coagulação do sangue envolve um certo número de zimogênios de serina-protease circulantes, cofatores reguladores e inibidores. Cada enzima, uma vez gerada a partir do seu zimogênio, cliva especificamente o próximo zimogênio na cascata para produzir uma protease ativa. Este processo é repetido até que, finalmente, a trombina cliva os fibrinopeptídeos do fibrinogênio para produzir fibrina que polimeriza para formar um coágulo de sangue. Embora a coagulação eficiente limite a perda de sangue no local do trauma, ela também apresenta o risco de coagulação sistêmica que resulta na trombose maciça. Sob circunstâncias normais, a hemostasia mantém um equilíbrio entre a formação de coágulos (coagulação) e dissolução do coágulo (fibrinólise). No entanto, em certos estados de doença tal como enfarte do miocárdio agudo e angina instável, a ruptura de uma placa aterosclerótica estabelecida resulta na formação anormal de trombos na vasculatura arterial coronária.
[03] Doenças que resultam de coagulação do sangue, tais como enfarte do miocárdio, angina instável, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e trombose venosa profunda, estão entre as principais causas de morte nos países desenvolvidos. As terapias anticoagulantes atuais, tais como heparina injetável não fracionada e de baixo peso molecular (LMW) e varfarina administrada por via oral (Coumadin), carregam o risco de episódios hemorrágicos e exibem variabilidade de paciente para paciente, que resulta na necessidade de uma estreita vigilância e titulação das doses terapêuticas. Por conseguinte, existe uma grande necessidade médica de novos medicamentos anticoagulantes que careçam de alguns ou todos os efeitos secundários dos fármacos atualmente disponíveis.
[04] Fator XIa é um alvo terapêutico atrativo envolvido na via associada a estas doenças. Aumento dos níveis de atividade de Fator XIa ou Fator XIa tem sido observado em várias doenças tromboembólicas, incluindo trombose venosa (Meijers et al., N. Engl J. Med 342:696, 2000), enfarte agudo do miocárdio (Minnema et al., Arterioscler Thromb Vaso Biol. 20:2489, 2000), síndrome coronária aguda (Butenas et al., Thromb Haemost 99:142, 2008), doença da artéria coronária (Butenas et al., Thromb Haemost 99:142, 2008), doença pulmonar obstrutiva crônica (Jankowski et al., Thromb Res 127:242, 2011), estenose aórtica (Blood Coagul Fibrinolysis, 22:473, 2011), isquemia vascular cerebral aguda (Undas et al., Eur J Clin Invest., 42:123, 2012), e insuficiência cardíaca sistólica por cardiomiopatia isquêmica (Zabcyk et al., Pol Arch Med Wewn 120:334, 2010). Os pacientes que não têm fator XI devido a uma deficiência genética de Fator XI exibem poucos, se algum, acidentes vasculares cerebrais isquêmicos (Salomon et al., Blood, 111:4113, 2008). Ao mesmo tempo, a perda de atividade de fator XIa, o que deixa uma das vias que iniciam coagulação intactas, não interrompe a hemostasia. Nos seres humanos, deficiência de Fator XI pode resultar em uma doença hemorrágica ligeira a moderada, especialmente em tecidos com níveis elevados de atividade fibrinolítica locais, tais como o trato urinário, nasal, cavidade oral e amígdalas. Além disso, a hemostasia é quase normal em ratos com deficiência de Fator XI (Gailani, Blood Coagul Fibrinolysis, 8:134, 1997). Por conseguinte, os compostos que inibem o fator XIa têm o potencial para prevenir ou tratar uma ampla gama de distúrbios tromboembólicos, evitando os efeitos colaterais e os desafios terapêuticos que infestam os fármacos que inibem outros componentes da via de coagulação. Além disso, devido à eficácia limitada e efeitos colaterais adversos de algumas terapias atuais para a inibição da trombose indesejável (por exemplo, trombose venosa profunda e acidente vascular cerebral), compostos e métodos melhorados (por exemplo, aqueles associados com Fator XIa) são necessários para prevenir ou tratar trombose indesejável.
[05] Outro alvo terapêutico é a enzima calicreína. A calicreína plasmática humana é uma serina protease que pode ser responsável pela ativação de vários fatores a jusante (por exemplo, bradicinina e plasmina) que são críticos para a coagulação e controle de, por exemplo, pressão sanguínea, inflamação e dor. As calicreínas são expressas, por exemplo, na próstata, epiderme e no sistema nervoso central (SNC) e podem participar em, por exemplo, a regulação da liquefação do sêmen, clivagem das proteínas de adesão celular e plasticidade neuronal no SNC. Além disso, calicreínas podem estar envolvidas na tumorigênese e no desenvolvimento de câncer e angioedema, por exemplo, angioedema hereditário. A sobreativação da via de calicreína-quinina pode resultar em um certo número de distúrbios, incluindo angioedema, por exemplo, o angioedema hereditário (Schneider et al., J. Allergy Clin Immunol 120:2, 416, 2007). Até o momento, existem opções de tratamento limitadas para HAE (por exemplo, WO2003/076458). Como tal, são necessárias terapêuticas para prevenir ou tratar estas doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[06] A presente invenção apresenta compostos que inibem o fator XIa ou calicreína e métodos para prevenir ou tratar a trombose indesejada ou angiodema (por exemplo, angioedema hereditária) por administração de um ou mais destes compostos, isoladamente ou em combinação com outras moléculas, a um mamífero. A invenção também proporciona métodos para conceber ou selecionar inibidores de Fator XIa ou de calicreína adicionais utilizando estas estruturas. Desejavelmente, estes compostos possuem determinadas características estruturais, físicas e espaciais que permitem que os compostos interajam com os resíduos específicos do centro ativo do Fator XIa ou calicreína.
[07] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto de fórmula (I):
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H ou alquil -C1-6; R2 é H, alquil -C1-6, -CO2R5, - C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) ou um heteroaril; R3 é H ou alquil -C1-6; A é uma ligação, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, ou alquinileno C2-6; R4 é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil (por exemplo, piperidonil, piperidinil, piridonil, benzodioxolil por exemplo, difluorbenzodioxolil), cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de R6; cada R5 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil ou aril substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R6 é, independentemente, halo, hidroxi, ciano, nitro, alquil -C1-6 (por exemplo, metil, etil, haloalquil (por exemplo, CF3)), alcoxi -C1-6 (por exemplo, haloalcoxi (por exemplo, OCF3)), -NHR10, - 9 10 11 11 9 10 8 8 NRR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O) NRR , -C(NR)(N(R)2), - 11 9 10 11 11 11 SOqR , -SO2NR R , -NHC(O)OR , -NHC(O)R , -OC(O)R , aril, heteroaril, aralquil, cicloalquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil (por exemplo,
Figure img0002
, ou dois grupos R6, em conjunto com os átomos a que estão ligados, formam um anel de 5-7 membros (por exemplo,
Figure img0003
X é - C(O)O-, -OC(O)-, - C(O)S(O)2-, S(O)2C(O)-, - C(O)N(R5)- ou -N(R5) C(O)-; Y é alquil -C1-6, cicloalquil (por exemplo, cicloalquil de 3 a 8 membros, por exemplo, cicloalquil de 5 a 7 membros), aril, heteroaril ou heterociclil (por exemplo, heterociclil de 3 a 8 membros, por exemplo, heterociclil de 5 a 7 membros), cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; R7 é H, alquil -C1-6 (por exemplo, haloalquil (por exemplo, CF3)), cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R8 é, independentemente, H, alquil -C1-6 (por exemplo, haloalquil (por exemplo, CF3)), - C(O)R5, -C(O)OR5, aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil; cada um de R9 e R10 é, independentemente, alquil -C1-6, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R9 e R10 em conjunto formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído (por exemplo,
Figure img0004
); cada R11 é independentemente H, alquil -C1-6 (por exemplo, alquil substituído (por exemplo,
Figure img0005
), aralquil, ou aril; q é um número inteiro de 0 a 2; e n é um número inteiro de 0 a 2.
[08] Em algumas formas de realização, R1 é H.
[09] Em algumas formas de realização, R é CO2R e R é H, alquil -C1-6, aralquil, ou aril substituído com uma ocorrência de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R5 é H, metil, etil, isopropil ou benzil substituído com uma ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R5 é H. De acordo com algumas formas de realização, R5 é etil.
[010] Em algumas formas de realização, A é alquileno C16 (por exemplo, etileno ou propileno).
[011] Em algumas formas de realização, R4 é aril ou heteroaril. Em algumas formas de realização, R4 é fenil com 0 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, R4 é fenil substituído com 1-2 de R ocorrências. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio, alcoxi -C1-6, ou - C(NR8)(N(R8)2). Em algumas formas de realização, R é - C(NR8)(N(R8)2) e cada R8 é H. Em algumas formas de realização, R6 é -C(NR8)(N(R8)2) e cada R8 é, independentemente, H ou -C(O)OR5. Em algumas formas de realização, R6 é -C(NR8)(N(R8)2) e R5 é alquil -C1-6 (por exemplo, hexil). Em algumas formas de realização, R4 é heteroaril (por exemplo, um heteroaril de 6 membros ou heteroaril de 5 membros) substituído com 0-3 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, R4 é um heteroaril de 6 membros (por exemplo, piridil) substituído com 0-3 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, R4 um heteroaril contendo nitrogênio (por exemplo, piridil). Em algumas formas de realização, R4 é piridil substituído com 1-2 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor). Em algumas formas de realização, R6 é -NHR10 e R10 é alquil -C1-6. Em algumas formas de realização, R6 é -NHC(O)OR11 e R11 é alquil -C1-6 (por exemplo, alquil substituído (por exemplo,
Figure img0006
[012] Em algumas formas de realização, X é -C(O)N(R5)- ou -N(R5) C(O)-. Em algumas formas de realização, X é - C(O)N(R5)- e R5 é H.
[013] Em algumas formas de realização, n é 0.
[014] Em algumas formas de realização, R7 é alquil -C1-6 (por exemplo, metil, etil, propil, -CF3).
[015] Em algumas formas de realização, Y é cicloalquil (por exemplo, ciclohexil). Em algumas formas de realização, Y é aril ou heteroaril substituído com 0-3 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 0 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com uma ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 2 ocorrências de R6.
[016] Em algumas formas de realização, Y é aril ou heteroaril e R6 é haloalcoxi (por exemplo, OCF3). Em algumas formas de realização, Y é aril ou heteroaril e dois grupos R6, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros. Em algumas formas de realização, Y é aril ou heteroaril e dois grupos R6, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros, selecionado a partir de:
Figure img0007
e
Figure img0008
. Em algumas formas de realização, Y é fenil e R6 é haloalcoxi (por exemplo, - OCF). Em algumas formas de realização, Y é fenil e dois grupos R6, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros. Em algumas formas de realização, Y é fenil e dois grupos R6, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros selecionado a partir de:
Figure img0009
.
[017] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir de um composto de fórmula (Ia):
Figure img0010
em que R1, R2, R3, R4, R7 e Y são como descritos para a fórmula (I), e m é um número inteiro de 1 a 6.
[018] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (Ia) é selecionado a partir de um composto de fórmula (Ib):
Figure img0011
em que R1, R2, R3, R4, R7, Y e m são como descritos para a fórmula (Ia).
[019] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (Ib) é:
Figure img0012
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
Figure img0016
Figure img0017
[020] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto de fórmula (II):
Figure img0018
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H ou alquil -C1-6; R2 é H, alquil -C1-6, -CO2R5, - C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) ou um heteroaril; R3 é H ou - alquil C1-6; A é uma ligação, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 ou alquinileno C2-6; R4 é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R5 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil ou aril substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R6 é, independentemente, halo, hidroxi, ciano, nitro, alquil -C1-6 (por exemplo, metil, etil, haloalquil (por exemplo, CF3), alcoxi C1-6 (por exemplo, haloalcoxi (por exemplo, OCF3)), - 9 10 10 11 11 9 10 NRR , -NHR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , - 8 8 11 9 10 11 11 C(NR)(N(R)2), -SOqR , -SO2NR R , -NHC(O)OR , NHC(O)R , aril, heteroaril, aralquil, cicloalquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil, ou dois grupos R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de 5-7 membros (por exemplo,
Figure img0019
Figure img0020
; X é -C(O)O-, -OC(O), -C(O)S(O)2-, S(O)2C(O)-, - T C(O)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; Y é cicloalquil (por exemplo, cicloalquil de 3 a 8 membros, por exemplo, cicloalquil de 5 a 7 membros), heteroaril ou heterociclil (por exemplo, heterociclil de 3 a 8 membros, por exemplo, heterociclil de 5 a 7 membros), cada um dos quais é substituído com 03 ocorrências de -NH2 ou R6; ou alquil -C1-6 substituído ou aril substituído (por exemplo, substituído com 1-3 R6); R7 é H, alquil -C1-6 (por exemplo, metil, haloalquil (por exemplo, CF3)), cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R8 é, independentemente, H, alquil -C1-6 (por exemplo, haloalquil (por exemplo, CF3)), - C(O)R5, -C(O)OR5, aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil; cada um de R9 e R10 é, independentemente, alquil -C1-6, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R9 e R10 em conjunto formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído; cada R11 é, independentemente, H, alquil -C1-6 (por exemplo, alquil substituído (por exemplo,
Figure img0021
Figure img0022
) ) , aralquil ou aril; q é um número inteiro de 0 a 2; e n é um número inteiro de 0 a 2.
[021] Em algumas formas de realização, R1 é H.
[022] Em algumas formas de realização, R2 é CO2R5 e R5 é H, alquil -C1-6, aralquil ou aril substituído com uma ocorrência de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R5 é H, metil, etil, isopropil ou benzil substituído com uma ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R5 é H. De acordo com algumas formas de realização, R5 é etil.
[023] Em algumas formas de realização, A é alquileno C16 (por exemplo, etileno ou propileno).
[024] Em algumas formas de realização, R4 é aril ou heteroaril. Em algumas formas de realização, R4 é fenil substituído com uma ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio, alcoxi C1-6 ou -C(NR8)(N(R8)2). Em algumas formas de realização, R6 é -C(NR8)(N(R8)2) e cada R8 é H. De acordo com algumas formas de realização, R8 é, independentemente, H ou CO2R5. Em algumas formas de realização, R5 é alquil -C1-6 (por exemplo, hexil). Em algumas formas de realização, R4 é heteroaril (por exemplo, um heteroaril de 6 membros ou heteroaril de 5 membros) substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R4 é um heteroaril de 6 membros (por exemplo, piridil) substituídoo com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R4 é um heteroaril contendo nitrogênio (por exemplo, piridil) substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R4 é piridil substituído com 1 ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor). Em algumas formas de realização, R4 é piridil substituído com uma ocorrência de -NH2. Em algumas formas de realização, R6 é -NHR10 e R10 é alquil -C1-6. Em algumas de realização, R6 é -NHC(O)OR10 e R11 é alquil -C1-6 (por exemplo, alquil substituído
Figure img0023
[025] Em algumas formas de realização, X é -C(O)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-. Em algumas formas de realização, X é - C(O)N(R5)- e R5 é H.
[026] Em algumas formas de realização, n é 0.
[027] Em algumas formas de realização, R7 é alquil -C1-6 (por exemplo, metil, etil, propil, -CF3). Em algumas formas de realização, R7 é metil. Em algumas formas de realização, R7 é -CF3.
[028] Em algumas formas de realização, Y é cicloalquil, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6, ou aril substituído. Em algumas formas de realização, Y é cicloalquil (por exemplo, ciclohexil). Em algumas formas de realização, Y é heteroaril (por exemplo, piridil, pirazinil, pirimidinil, quinolinil, isoquinolinil, tiazolil, indazolil). Em algumas formas de realização, Y é aril substituído (por exemplo, fenil substituído, naftil). Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 1-2 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com uma ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil e R6 é haloalcoxi (por exemplo, -OCF3). Em algumas formas de realização, Y é fenil e R6 é halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor). Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 2 ocorrências de R6.
[029] Em algumas formas de realização, R6 é haloalcoxi (por exemplo, -OCF3). Em algumas formas de realização, dois grupos R6, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros. Em algumas formas de realização, dois grupos R6, tomados em conjunto com o átomo de eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros e o anel é selecionado de entre:
Figure img0024
e
Figure img0025
[030] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (II) é selecionado a partir de um composto de fórmula (IIa):
Figure img0026
em que R1, R2, R3, R4, R7 e Y são como descritos para a fórmula (II), e m é um número inteiro de 1 a 6.
[031] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (IIa) é selecionado a partir de um composto de fórmula (IIb):
Figure img0027
em que R1, R2, R3, R4, R7, Y e m são como descritos para a fórmula (IIa).
[032] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (IIb) é:
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
[033] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (IIb) é selecionado a partir de um composto de fórmula (IIc):
Figure img0037
[034] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto de fórmula (III):
Figure img0038
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H ou alquil -C2-6; R2 é H, alquil -C2-6, haloalquil, CO2R12, -C(O)NH2, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5), ou um heteroaril; R3 é H ou alquil -C1-6; A é uma ligação, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R5 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil, ou aril substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R6 é, independentemente, halo, hidroxi, ciano, nitro, alquil -C1- 6, alcoxi -C1-6, -NHR10, -NR9R10, -C(O)R11, -C(O)OR11, - 9 10 8 8 11 9 10 11 C(O)NR R , -C(NR)(N(R)2), -SOqR , -SO2NR R , -NHC(O)OR , - NHC(O)R11, aril, heteroaril, aralquil, cicloalquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil, ou dois grupos R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5 a 7 membros; X é -C(O)O-, - OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- ou -N(R5)C(O)- ; Y é alquil -C1-6, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; R7 é H, alquil -C1-6, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R8 é, independentemente, H, alquil -C1-6, -C(O)R5, -C(O)OR5, aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil; cada um de R9 e R10 é, independentemente, alquil -C1-6, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R9 e R10 em conjunto formam um opcionalmente substituído anel de 5-7 membros; cada R11 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil ou aril; cada R12 é, independentemente, haloalquil, alquil -C3-6 opcionalmente substituído ou aralquil; q é um número inteiro de 0 a 2; e n é um número inteiro de 0 a 2.
[035] Em algumas formas de realização, R1 é H.
[036] Em algumas formas de realização, R2 é haloalquil (por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3), CO2R12, -C(O)NH2, -CN, - SOqR5 (por exemplo, -SO2R5), -OR5, -CHN(OR5), ou um heteroaril (por exemplo, triazolil, tetrazolil, oxazolil opcionalmente substituído, isoxazolil opcionalmente substituído). Em algumas formas de realização, R12 é haloalquil, propil ou aralquil (por exemplo, benzil). Em algumas formas de realização, R5 é H, alquil -C1-6 (por exemplo, metil, etil, propil) ou aril (por exemplo, fenil).
[037] Em algumas formas de realização, A é alquileno C16 (por exemplo, etileno ou propileno).
[038] Em algumas formas de realização, R4 é aril ou heteroaril. Em algumas formas de realização, R4 é fenil substituído com uma ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R6 é alcoxi C1-6 ou -C(NR8)(N(R8)2). Em algumas formas de realização, R6 é -C(NR8)(N(R8)2) e cada R8 é H. De acordo com algumas formas de realização, R8 é, independentemente, H ou -C(O)OR5. Em algumas formas de realização, R5 é alquil -C1-6 (por exemplo, hexil).
[039] Em algumas formas de realização, R4 é heteroaril (por exemplo, um heteroaril de 6 membros ou heteroaril de 5 membros) substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R4 um heteroaril de 6 membros (por exemplo, piridil) substituído com 0-3 ocorrências de - NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio (por exemplo, cloro). Em algumas formas de realização, R4 é piridil substituído com uma ocorrência de -NH2.
[040] Em algumas formas de realização, X é -C(O)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-. Em algumas formas de realização, X é - C(O)N(R5)- e R5 é H.
[041] Em algumas formas de realização, n é 0.
[042] Em algumas formas de realização, R7 é alquil -C1-6 (por exemplo, metil). Em algumas formas de realização, R7 é aril (por exemplo, fenil).
[043] Em algumas formas de realização, Y é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 0 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 1 ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, de R6 é alcoxi -C1-6.
[044] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (III) é selecionado a partir de um composto de fórmula (IIIa):
Figure img0039
em que R1, R2, R3, R4, R7 e Y são como descritos para a fórmula (III), e m é um número inteiro de 1 a 6.
[045] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (IIIa) é selecionado a partir de um composto de fórmula (IIIb):
Figure img0040
em que R1, R2, R3, R4, R7, Y e m são como descritos para a fórmula (IIIa).
[046] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (IIIb) é:
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
[047] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto de fórmula (IV):
Figure img0044
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H ou alquil -C1-6; R2 é H, alquil -C1-6, -CO2R5, - C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) ou um heteroaril; R3 é H ou alquil -C1-6; A é uma ligação, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 ou alquinileno C2-6; R4 é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R5 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil, ou aril substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R6 é, independentemente, halo, alquil -C1-6, alcoxi -C1-6, -NR9R10, C11 11 9 10 8 8 11 (O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NR)(N(R)2), -SOqR , - SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, aril, heteroaril, aralquil, cicloalquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil, ou dois grupos R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros; X é -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, S(O)2C(O)-, - C(O)N(R5)- ou -N(R5) C(O)-; Y é H, alquil -C1-6, cicloalquil, aril, heteroaril, ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; R7 é H, alquil -C2-6, haloalquil, cicloalquil, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6, ou aril substituído; cada R8 é, independentemente, H, alquil -C1-6, -C(O)R5, -C(O)OR5, aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil; cada um de R9 e R10 é, independentemente, alquil -C1-6, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R9 e R10, em conjunto, formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído; cada R11 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil ou aril; q é um número inteiro de 0 a 2; e n é um número inteiro de 0 a 2.
[048] Em algumas formas de realização, R1 é H.
[049] Em algumas formas de realização, R2 é CO2R5, em que R5 é H ou alquil -C1-6 (por exemplo, etil).
[050] Em algumas formas de realização, A é alquileno - C1-6 (por exemplo, etileno ou propileno).
[051] Em algumas formas de realização, R4 é aril ou heteroaril. Em algumas formas de realização, R4 é fenil substituído com uma ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R6 é halo, alcoxi C1-6 ou -C(NR8)(N(R8)2). Em algumas formas de realização, R6 é -C(NR8)(N(R8)2) e cada R8 é H. Em algumas formas de realização, R4 é heteroaril (por exemplo, um heteroaril de 6 membros ou heteroaril de 5 membros) substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R4 um heteroaril de 6 membros (por exemplo, piridil) substituído com 0-3 ocorrências de - NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor). Em algumas formas de realização, R6 é -NHC(O)OR11, e R11 é alquil -C1-6 (por exemplo, alquil substituído (por exemplo,
Figure img0045
[052] Em algumas formas de realização, X é -C(O)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-. Em algumas formas de realização, X é - C(O)N(R5)- e R5 é H.
[053] Em algumas formas de realização, R7 é H, alquil - C2-6, haloalquil, cicloalquil ou aril substituído.
[054] Em algumas formas de realização, n é 0.
[055] Em algumas formas de realização, Y é H, alquil - C1-6, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, Y é aril (por exemplo, aril, naftil). Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 0 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 1 ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R6 é haloalcoxi (por exemplo, OCF3) ou halogênio (por exemplo, cloro). Em algumas formas de realização, Y é aril ou heteroaril e dois grupos R6, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel com 5-7 membros selecionado a partir de:
Figure img0046
e
Figure img0047
. Em algumas formas de realização, Y é fenil e dois grupos R6, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros. Em algumas formas de realização, Y é fenil e dois grupos R6 grupos tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel com 5-7 membros selecionado a partir de:
Figure img0048
e
Figure img0049
. Em algumas formas de realização, Y é heteroaril (por exemplo, piridil, pirazinil, pirimidinil, quinolinil, isoquinolinil, tiazolil, indazolil) substituído com 0-3 com ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, Y é cicloalquil (por exemplo, ciclohexil). Em algumas formas de realização, Y é alquil -C1-6 substituído com 0 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, Y é alquil -C1-6 substituído com 1-3 ocorrências de R6, e R6 é aril. Em algumas formas de realização, Y é alquil -C1-6 substituído com 2 ocorrências de R6, e R6 é aril (por exemplo, fenil).
[056] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (IV) é selecionado a partir de um composto de fórmula (IVa):
Figure img0050
em que R1, R2, R3, R4, R7 e Y são como descritos para a fórmula (IV), e m é um número inteiro de 1 a 6.
[057] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (IVa) é selecionado a partir de um composto de fórmula (IVb):
Figure img0051
em que R1, R2, R3, R4, R7, Y e m são como descritos para a fórmula (IVa).
[058] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (IV) é:
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
[059] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto de fórmula (V):
Figure img0059
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H ou alquil -C1-6; R2 é H, alquil -C1-6, C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) ou um heteroaril; R3 é H ou alquil -C1-6; A é alquileno C2-6, alquenileno C2-6 ou alquinileno C2-6; R4 é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R5 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil, ou aril substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R6 é, independentemente, halo, hidroxi, ciano, nitro, alquil -C1-6, alcoxi -C1-6, - 10 9 10 11 11 9 10 NHR , -NRR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , - 8 8 11 9 10 11 11 C(NR)(N(R)2), -SOqR , -SO2NR R , -NHC(O)OR , -NHC(O)R , aril, heteroaril, aralquil, cicloalquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil, ou dois grupos R6, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de 5-7 membros; X é -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, S(O)2C(O)-, -C(O)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; Y é alquil -C1-6, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; R7 é H, alquil -C1-6, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R8 é, independentemente, H, alquil -C1-6, -C(O)R5, -C(O)OR5, aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil; cada um de R9 e R10 é, independentemente, alquil -C1-6, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R9 e R10 em conjunto formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído; cada R11 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil, ou aril; q é um número inteiro de 0 a 2; e n é um número inteiro de 0 a 2.
[060] Em algumas formas de realização, R1 é H.
[061] Em algumas formas de realização, R2 é CO2R5, em que R5 é H, alquil -C1-6 (por exemplo, etil) ou aralquil (por exemplo, benzil).
[062] Em algumas formas de realização, A é alquileno C26 (por exemplo, etileno ou propileno).
[063] Em algumas formas de realização, R4 é aril ou heteroaril. Em algumas formas de realização, R4 é aril. Em algumas formas de realização, R4 é fenil substituído com 1 ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R6 é alquil C1-6, halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor), haloalcoxi (por exemplo, OCF3) ou -C(NR8)(N(R8)2). Em algumas formas de realização, R6 é -C(NR8)(N(R8)2) e cada R8 é H. Em algumas formas de realização, R6 é -C(NR8)(N(R8)2) e cada R8 é H. De acordo com algumas formas de realização, R8 é H ou -C(O)OR5. Em algumas formas de realização, R5 é alquil -C1-6 (por exemplo, hexil).
[064] Em algumas formas de realização, R4 é heteroaril (por exemplo, um heteroaril de 6 membros ou heteroaril de 5 membros) substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R4 é um heteroaril de 6 membros (por exemplo, piridil) substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio (por exemplo, cloro).
[065] Em algumas formas de realização, X é -C(O)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-. Em algumas formas de realização, X é - C(O)N(R5)- e R5 é H.
[066] Em algumas formas de realização, n é 0.
[067] Em algumas formas de realização, R7 é alquil -C1-6 (por exemplo, metil, -CF3).
[068] Em algumas formas de realização, Y é alquil -C1-6 (por exemplo, etil, propil), cicloalquil, aril, heteroaril, ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, Y é cicloalquil (por exemplo, ciclohexil). Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 0 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com uma ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R6 é alquil -C1-6, halogênio (por exemplo, cloro, bromo, flúor) ou haloalcoxi (por exemplo, OCF3). Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 2 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, dois grupos R6, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros. Em algumas formas de realização, dois grupos R6, tomados em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros e o anel é selecionado a partir de:
Figure img0060
e
Figure img0061
[069] Em algumas formas fórmula (V) é selecionado fórmula (Va):
Figure img0062
em que R1, R2, R3, R4, R7 e Y são como descritos para a fórmula (V), e m é um número inteiro de 2 a 6.
[070] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (Va) é selecionado a partir de um composto de fórmula (Vb):
Figure img0063
em que R1, R2, R3, R4, R7, Y e m são como descritos para a fórmula (Va).
[071] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (Vb) é:
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
[072] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto de fórmula (VI):
Figure img0067
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H ou alquil -C1-6; R2 é H, alquil -C1-6, -CO2R5, - C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) ou um heteroaril; R3 é H ou alquil -C1-6; R4 é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R5 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil, ou aril substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R6 é, independentemente, halo, hidroxi, ciano, nitro, alquil -C1-6, alcoxi -C1-6, - 10 9 10 11 9 10 NHR , -NRR , -C(O)R N, -C(O)OR , -C(O)NR R , - 8 8 11 9 10 11 11 C(NR)(N(R)2), -SOqR , -SO2NR R , -NHC(O)OR , -NHC(O)R , aril, heteroaril, aralquil, cicloalquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil, ou dois grupos R6, em conjunto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um anel de 5-7 membros; Y é alquil -C1-6, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; R7 seja H, alquil -C1-6, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R8 é, independentemente, H, alquil -C1-6, -C(O)R5, -C(O)OR5, aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, heterociclil ou heterociclilalquil; cada um de R9 e R10 é, independentemente, alquil -C1-6, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R9 e R10 em conjunto formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído; cada R11 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil, ou aril; R13 é alquil -C1-6; q é um número inteiro de 0 a 2; e m é um número inteiro de 1 a 6.
[073] Em algumas formas de realização, R1 é H.
[074] Em algumas formas de realização, R2 é -CO2R5, em que R5 é H ou alquil -C1-6 (por exemplo, etil).
[075] Em algumas formas de realização, A é alquileno C16 (por exemplo, etileno ou propileno).
[076] Em algumas formas de realização, R4 é aril ou heteroaril. Em algumas formas de realização, R4 é fenil substituído com uma ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio (por exemplo, cloro).
[077] Em algumas formas de realização, R4 é heteroaril (por exemplo, um heteroaril de 6 membros ou heteroaril de 5 membros) substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R4 é um heteroaril de 6 membros (por exemplo, piridil) substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio (por exemplo, cloro). Em algumas formas de realização, R4 é piridil substituído com uma ocorrência de -NH2.
[078] Em algumas formas de realização, X é -C(O)N(R5)- ou -N(R5) C(O)-. Em algumas formas de realização, X é - C(O)N(R5)- e R5 é H.
[079] Em algumas formas de realização, n é 0.
[080] Em algumas formas de realização, R7 é alquil -C1-6 (por exemplo, metil).
[081] Em algumas formas de realização, Y é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, Y é cicloalquil (por exemplo, ciclohexil). Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 0 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com uma ocorrência de R6.
[082] Em algumas formas de realização, R13 é metil.
[083] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (VI) é selecionado a partir de um composto de fórmula (VIa):
Figure img0068
em que R1, R2, R3, R4, R7 e Y são como descritos para a fórmula (VI), e m é um número inteiro de 1 a 6.
[084] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (VIa) é selecionado a partir de um composto de fórmula (VIb):
Figure img0069
em que R1, R2, R3, R4, R7, Y e m são como descritos para a fórmula (VIa).
[085] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (VIb) é:
Figure img0070
[086] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um composto de fórmula (VII):
Figure img0071
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H ou alquil -C1-6; R2 é H, alquil -C1-6, -CO2R5, - C(O)NR9R10, -CN, -SOqR5, -OR5, -CHN(OR5) ou um heteroaril; R3 é alquil -C1-6; A é umaligação, alquileno C1-6, alquenileno R4 é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R5 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil, ou aril substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; cada R6 é, independentemente, halo, hidroxi, ciano, nitro, alquil -C1-6, alcoxi -C1-6, - 10 9 10 11 9 10 NHR , -NRR , -C(O)R11, -C(O)OR , -C(O)NR R , - de R9 e R10 é, independentemente, alquil -C1-6, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R9 e R10, em conjunto, formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído; cada R11 é, independentemente, H, alquil -C1-6, aralquil ou aril; q é um número inteiro de 0 a 2; e n é um número inteiro de 0 a 2.
[087] Em algumas formas de realização, R1 é H.
[088] Em algumas formas de realização, R2 é -CO2R5, em que R5 é H, alquil -C1-6 ou aralquil (por exemplo, benzil).
[089] Em algumas formas de realização, R3 é metil.
[090] Em algumas formas de realização, A é alquileno C16 (por exemplo, etileno ou propileno).
[091] Em algumas formas de realização, R4 é aril ou heteroaril. Em algumas formas de realização, R4 é fenil substituído com uma ocorrência de R6. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio (por exemplo, cloro) ou alcoxi C1-6.
[092] Em algumas formas de realização, R4 é heteroaril (por exemplo, um heteroaril de 6 membros ou heteroaril de 5 membros) substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R4 é um heteroaril de 6 membros (por exemplo, piridina) substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, R6 é halogênio (por exemplo, cloro).
[093] Em algumas formas de realização, X é -C(O)N(R5)- ou -N(R5) C(O)-. Em algumas formas de realização, X é C(O) N(R5)- e R5 é H.
[094] Em algumas formas de realização, n é 0.
[095] Em algumas formas de realização, R7 é alquil -C1-6 (por exemplo, metil) ou aril (por exemplo, fenil).
[096] Em algumas formas de realização, Y é aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6. Em algumas formas de realização, Y é aril. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 0 ocorrências de R6. Em algumas formas de realização, Y é fenil substituído com 1 ocorrência de R6.
[097] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (VII) é selecionado a partir de um composto de fórmula (VIIa):
Figure img0072
em que, R1, R2, R3, R4, R7, e Y são como descritos para a fórmula (VII), e m é um número inteiro de 1 a 6.
[098] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (VIIa) é selecionado a partir de um composto de fórmula geral (VIIb):
Figure img0073
em que R1, R2, R3, R4, R7, Y e m são como descritos para a fórmula (VIIa).
[099] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (VIIb) é:
Figure img0074
[0100] Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (VIIb) é selecionado a partir de um composto de fórmula (VIIc):
Figure img0075
em que R1, R2, R3, R7, Y e m são como descritos para a fórmula (VIIb), e R4 é cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de R6.
[0101] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0102] Em algumas formas de realização, a composição é fornecida como uma solução.
[0103] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de acidente vascular cerebral (por exemplo, isquemia, por exemplo, um evento isquêmico transitório) em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório), que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I)-(VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)).
[0104] Em algumas formas de realização, a administração, reduz o risco de acidente vascular cerebral em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com o composto.
[0105] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de redução da embolia sistêmica do sistema nervoso não central (por exemplo, isquemia, por exemplo, um evento isquêmico transitório) em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório), compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I)-(VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)).
[0106] Em algumas formas de realização, a administração reduz embolismo sistêmico do sistema nervoso não central em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com o composto.
[0107] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de trombose venosa profunda, compreendendo a administração ao indivíduo que tenha sofrido um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório), de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I)-(VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)).
[0108] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de recorrência de trombose venosa profunda, compreendendo a administração ao indivíduo, que sofreu trombose venosa profunda, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I)-(VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)). Em algumas formas de realização, a administração, reduz o risco de recorrência de trombose venosa profunda em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com o composto.
[0109] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método para reduzir o risco de recorrência de embolia pulmonar (por exemplo, embolia pulmonar sintomática) compreendendo a administração ao indivíduo, que tenha sofrido uma embolia pulmonar, de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I)-(VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)).
[0110] Em algumas formas de realização, a administração reduz o risco de recorrência de embolia pulmonar em um indivíduo, em comparação com um indivíduo que não é administrado com o composto.
[0111] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de profilaxia de embolia pulmonar em um indivíduo que tenha sofrido uma embolia pulmonar, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I)-(VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)).
[0112] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de um indivíduo que teve um evento isquêmico (por exemplo, isquemia transitória), que compreende: a administração de um composto da fórmula (I)- (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)) para o indivíduo. Em algumas formas de realização, o composto é administrado ao indivíduo em um prazo de 24 horas ou menos, por exemplo, 12, 10, 9, 8, 7, 6 horas ou menos, após o início do acontecimento isquêmico no indivíduo.
[0113] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento de um indivíduo que teve um evento isquêmico (por exemplo, isquemia transitória), que compreende: a administração de um composto da fórmula (I)- (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)), para o indivíduo. Em algumas formas de realização, o composto é administrado ao indivíduo por mais do que 2 horas a 12 horas, por exemplo, mais de 2 horas a 10 horas ou menos, mais de 2 horas a 8 horas ou menos, após o início do acontecimento isquêmico no indivíduo.
[0114] Em um aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de inibir o fator XIa em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo que sofre de isquemia de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I)-(VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)).
[0115] Em algumas formas de realização, o indivíduo é um mamífero (por exemplo, um ser humano). Em algumas formas de realização, o indivíduo é submetido a uma cirurgia (por exemplo, cirurgia de substituição do joelho, cirurgia de substituição de quadris). Em algumas formas de realização, o indivíduo é um indivíduo com fibrilação atrial não valvular. Em algumas formas de realização, o indivíduo tem um ou mais dos seguintes fatores de risco de acidente vascular cerebral: um acidente vascular cerebral anterior (por exemplo, isquêmico, desconhecido, hemorrágico), ataque isquêmico transitório, ou embolia sistêmica não-SNC. Em algumas formas de realização, o indivíduo tem um ou mais dos seguintes fatores de risco de acidente vascular cerebral: 75 anos ou mais de idade, hipertensão, insuficiência cardíaca ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (por exemplo, menos do que ou igual a 35%), ou diabetes mellitus.
[0116] Em algumas formas de realização, o composto é administrado por via oral ou parentérica (por exemplo, intravenosa).
[0117] Em algumas formas de realização, o composto é administrado antes de um evento isquêmico (por exemplo, a um indivíduo em risco de um evento isquêmico).
[0118] Em algumas formas de realização, o composto é administrado depois de um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório).
[0119] Em algumas formas de realização, o composto é administrado cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 dias ou mais após um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório).
[0120] Em algumas formas de realização, o composto é administrado cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 semanas ou mais após um evento isquêmico (por exemplo, um evento isquêmico transitório).
[0121] Em algumas formas de realização, o composto é administrado em combinação com um agente terapêutico adicional. Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é administrado após a administração do composto. Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é administrado por via oral. Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é administrado pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, ou 24 horas ou mais após a administração do composto. Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é administrado pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, ou 28 ou mais dias após a administração do composto. Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é administrado cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias ou mais após a administração do composto.
[0122] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é administrado cronicamente (por exemplo, durante cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias ou mais) após a administração do composto.
[0123] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional trata um efeito secundário (por exemplo, hemorragia ativa patológica ou reações de hipersensibilidade graves (por exemplo, reações anafiláticas), espinal e ou hematoma extradural, distúrbio gastrointestinal (por exemplo, dor abdominal superior, dispepsia, dor de dentes), distúrbios gerais e condições no local de administração (por exemplo, fadiga), infecções e infestações (por exemplo, sinusite, infecção do trato urinário), distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos (por exemplo, dor nas costas, osteoartrite), distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino (por exemplo, dor orofaríngea), lesões, envenenamentos e complicações processuais (por exemplo, secreção de feridas), distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos (por exemplo, dor nas extremidades, espasmo muscular), distúrbios do sistema nervoso (por exemplo, síncope), doenças de pele e dos tecidos subcutâneos (por exemplo, prurido, blister), doenças do sangue e do sistema linfático (por exemplo, agranulocitose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, hemorragia retroperitoneal), distúrbios hepatobiliares (por exemplo, icterícia, colestase, hepatite citolítica), distúrbios do sistema imunitário (por exemplo, hipersensibilidade, reação anafilática, choque anafilático, angioedema), distúrbios do sistema nervoso (por exemplo, hemorragia cerebral, hematoma subdural, hematoma epidural, hemiparesia), distúrbios da pele e tecidos subcutâneos (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson).
[0124] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é um AINE (por exemplo, aspirina, naproxeno), inibidor da agregação plaquetária (por exemplo, clopidogrel) ou anticoagulantes (por exemplo, varfarina, enoxaparina).
[0125] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional resulta em um efeito terapêutico aditivo.
[0126] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional resulta em um efeito terapêutico sinérgico.
[0127] Em um outro aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica compreendendo um composto descrito neste documento (por exemplo, um composto de fórmula (I)- (VII)) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0128] Em um outro aspecto, a invenção apresenta um método de modulação (por exemplo, inibição) do Fator XIa em um paciente. O método compreende o passo de administrar uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de fórmula (I)-(VII)) a um paciente em necessidade do mesmo, modulando assim (por exemplo, inibindo) o Fator XIa.
[0129] Em um outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratamento de um indivíduo com necessidade do mesmo de um distúrbio tromboembólico. O método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de fórmula (I)-(VII)).
[0130] O distúrbio tromboembólico pode ser distúrbios arteriais cardiovasculares tromboembólicos, distúrbios cardiovasculares tromboembólicos venosos e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração; incluindo angina instável, uma síndrome coronária aguda, primeiro enfarte do miocárdio, enfarte do miocárdio recorrente, isquemia (por exemplo, morte súbita isquêmica ou ataque isquêmico transitório), acidente vascular cerebral, arteriosclerose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosa, trombose das veias profundas, tromboflebite, embolia arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, e trombose resultante de (a) válvulas protéticas ou outros implantes, (b) cateteres permanentes, (c) stents, (d) bypass cardiopulmonar, (e) hemodiálise ou (f) outros procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promova trombose.
[0131] Em um outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratamento de um indivíduo identificado como estando em risco de acidente vascular cerebral ou trombose, reduzindo, assim, o risco de acidente vascular cerebral ou trombose no indivíduo. Em algumas formas de realização, o indivíduo é ainda identificado como estando em risco de sangramento (por exemplo, hemorragia excessiva) ou sepsia. Em algumas formas de realização, o tratamento é eficaz, sem sangramento passivos. Em algumas formas de realização, o tratamento é eficaz para manter a desobstrução de portas e linhas de infusão. Além disso, os compostos aqui descritos (por exemplo, os compostos de fórmula (I)-(VII)) são úteis no tratamento e prevenção de outras doenças em que a produção de trombina foi implicada como desempenhando um papel fisiológico. Por exemplo, a trombina tem sido implicada na contribuição para a morbidade e mortalidade de doenças crônicas e degenerativas, tais como câncer, artrite, arteriosclerose, demência vascular e doença de Alzheimer, pela sua capacidade de regular muitos tipos de células diferentes através de clivagem específica e ativação de um receptor de trombina na superfície celular, efeitos mitogênicos, diversas funções celulares tais como a proliferação de células, por exemplo, proliferação anormal de células vasculares resultando em restenose ou angiogênese, liberação de PDGF e síntese de DNA. A inibição de Fator XIa bloqueia eficazmente a geração de trombina e, por conseguinte, neutraliza quaisquer efeitos fisiológicos da trombina sobre vários tipos de células. As indicações representativas discutidas acima incluem algumas, mas não todas, as situações clínicas potenciais sensíveis ao tratamento com um inibidor de Fator XIa.
[0132] Em um outro aspecto, a invenção caracteriza um método de tratamento de um indivíduo que tem edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário), compreendendo a administração de um composto da fórmula (I)-(VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)) para o indivíduo.
[0133] Em um outro aspecto, a invenção caracteriza um método de inibição de calicreína em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo com edema (por exemplo, angioedema, por exemplo, angioedema hereditário), de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I)- (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição aqui descrita (por exemplo, uma composição compreendendo um composto da fórmula (I)-(VII)) para o indivíduo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0134] As Figuras 1A-1M mostram o Quadro A e a síntese das Estruturas A-8 e A-9.
[0135] A Figura 2 mostra o Quadro B e a síntese da Estrutura B-5.
[0136] A Figura 3 mostra o Quadro C e D e a síntese da Estrutura de D-8.
[0137] A Figura 4 mostra o Quadro E e a síntese da Estrutura E-6.
[0138] A Figura 5 mostra o Quadro F e a síntese da Estrutura F-8.
[0139] A Figura 6 mostra o Quadro G e a síntese da Estrutura G-4.
[0140] A Figura 7 mostra o Quadro H e a síntese da Estrutura H-9.
[0141] A Figura 8 mostra o Quadro I e a síntese das Estruturas I-4 a I-7.
[0142] As Figuras 9A-9B mostram o Quadro J e a síntese das Estruturas J-3 e J-4.
[0143] As Figuras 10A-10B mostram o Quadro K e a síntese da Estrutura K-9.
DESCRIÇÃO DETALHADA Definições
[0144] O termo "alquil", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que indicado de outra forma, uma cadeia linear ou ramificada, ou radical de hidrocarboneto cíclico, ou uma sua combinação, que pode ser totalmente saturada, mono- ou poli-insaturada e pode incluir radicais di- e multivalentes, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-10 significa um a dez carbonos). Exemplos de radicais hidrocarboneto saturados incluem, mas não estão limitados a grupos tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, isobutil, sec-butil, ciclohexil, (ciclohexil)metil, ciclopropilmetil, homólogos e isômeros de, por exemplo, n- pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil e semelhantes. Alquil insaturado é um que tem uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplos de grupos alquil insaturados incluem, mas não estão limitados a, vinil, 2-propenil, crotil, 2-isopentenil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3- (1,4-pentadienil), etinil, 1- e 3-propinil, 3-butinil e os homólogos e isômeros superiores. O termo "alquil," a menos que indicado de outra forma, também se destina a incluir os derivados de alquil definidos em maior detalhe abaixo, tal como "heteroalquil". Os grupos alquil que estão limitados a grupos hidrocarboneto são denominados "homoalquil". A menos que especificado de outra forma, cada um exemplo de alquil é, independentemente, opcionalmente substituído, ou seja, não substituído ("alquil não substituído") ou substituído ("alquil substituído") com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas formas de realização, o grupo alquil é alquil C1-10 não substituído (por exemplo, -CH3). Em certas formas de realização, o grupo alquil é alquil C110 substituído. Abreviaturas de alquil comuns incluem Me (- CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) ou i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
[0145] O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado, mas não se limitando, por -CH2CH2CH2CH2-, e inclui, ainda, os grupos descritos abaixo como "heteroalquileno". Tipicamente, um alquil (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com os grupos que têm 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente invenção. Um "alquil inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquil ou alquileno de cadeia mais curta, tendo, geralmente, oito ou menos átomos de carbono.
[0146] O termo "alcenil" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono (a menos que indicado de outra forma) e que tem uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alcenil incluem, mas não estão limitados a grupos alil, propenil, 2-butenil, 3-hexenil e 3-octenil. Um dos carbonos de ligação dupla pode, eventualmente, ser o ponto de ligação do substituinte alcenil.
[0147] O termo "alquenileno" refere-se a um alcenil divalente, por exemplo, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- e -CH=CH-CH2-.
[0148] O termo "alcinil" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo 2-12 átomos de carbono (a menos que indicado de outra forma) e caracterizado por ter uma ou mais ligações triplas. Exemplos de grupos alcinil incluem, mas não estão limitados a, etinil, propargil e 3-hexinil. Um dos carbonos de ligação tripla pode, opcionalmente, ser o ponto de ligação do substituinte alcinil.
[0149] O termo "alquinileno" refere-se a um alcinil divalente, por exemplo -CH=CH-, -CH2-CH=CH- e -CH=CH-CH2-,
[0150] Os termos "alcoxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) são utilizados no seu sentido convencional, e referem-se aos grupos alquil ligados ao resto da molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente.
[0151] Os termos "ciano" e "nitrila" referem-se ao radical -CN.
[0152] Os termos "cicloalquil", " heterocicloalquil" ou "heterociclil", por si só ou em combinação com outros termos, são, salvo indicação em contrário, versões cíclicas de "alquil" e "heteroalquil", respectivamente. Além disso, para heterocicloalquil ou heterociclil, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo está ligado ao restante da molécula. Exemplos de cicloalquil incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, 1-ciclohexenil, 3-ciclohexenil, cicloheptil, ciclooctanil e semelhantes. Exemplos de heterocicloalquil e heterociclil incluem, mas não estão limitados a, 1-1,2,5,6-tetra-hidropiridil), 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinil, 3-morfolinil, tetraidrofuran-2-il, tetraidrofuran-3-il, tetra-hidrotien- 2-il, tetraidrotien-3-il, 1-piperazinil, 2-piperazinil e semelhantes.
[0153] O termo "heteroalquil", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, o qual compreende ainda um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) dentro da cadeia progenitora, em que o um ou mais heteroátomos, são inseridos entre os átomos adjacentes de carbono dentro da cadeia de carbono principal e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula-mãe, isto é, entre o ponto de ligação. Em certas formas de realização, um grupo heteroalquil refere-se a um grupo saturado possuindo de 1 a 10 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos ("heteroalquil C1-10"). Em algumas formas de realização, um grupo heteroalquil é um grupo saturado com 1 a 9 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos ("heteroalquil C1-9"). Em algumas formas de realização, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo 1 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos ("heteroalquil C1-8"). Em algumas formas de realização, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo 1 a 7 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos ("heteroalquil C1-7"). Em algumas formas de realização, um grupo heteroalquil é um grupo possuindo 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos ("heteroalquil C1-6"). Em algumas formas de realização, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos ("heteroalquil C1-5"). Em algumas formas de realização, um grupo heteroalquil é um grupo saturado tendo 1 a 4 átomos de carbono e 2 heteroátomos ("heteroalquil C14"). Em algumas formas de realização, um grupo heteroalquil é um grupo saturado, tendo 1 a 3 átomos de carbono e um heteroátomo ("heteroalquil C1-3"). Em algumas formas de realização, um grupo heteroalquil é um grupo saturado com 1 a 2 átomos de carbono e um heteroátomo ("heteroalquil C12"). Em algumas formas de realização, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que tem um átomo de carbono e um heteroátomo ("heteroalquil C1"). Em algumas formas de realização, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que tem de 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos ("heteroalquil C2-6"). A menos que especificado de outra forma, cada um exemplo de um grupo heteroalquil não substituído é, independentemente, (um "heteroalquil não substituído") ou substituído ("um heteroalquil substituído") com um ou mais substituintes. Em certas formas de realização, o grupo heteroalquil é um heteroalquil C1-10 não substituído. Em certas formas de realização, o grupo heteroalquil é um heteroalquil C1-10 substituído.
[0154] O termo "heterociclil", quando utilizado em combinação com outros termos (por exemplo, heterociclilalquil) inclui anéis heterocíclicos, conforme definido acima. Assim, o termo "heterociclilalquil" destina-se a incluir aqueles radicais nos quais um grupo heterocíclico está ligado a um grupo alquil, incluindo os grupos alquil em que um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) foi substituído por, por exemplo, um átomo de oxigênio.
[0155] Os termos "halo" ou "halogêneo," por si ou como parte de outro substituinte, significam, salvo indicação em contrário, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0156] O termo "haloalquil", tal como aqui utilizado, refere-se a alquil, como aqui definido, o qual compreende ainda um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) átomos de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), em que o grupo alquil é substituído com um ou mais átomos de halogênio. Em certas formas de realização, um grupo haloalquil refere-se a um grupo saturado possuindo de 1 a 10 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 átomos de halogênio ("haloalquil C1-10"). Além disso, o termo "haloalquil", destina-se a incluir mono-haloalquil e poli-haloalquil. Por exemplo, o termo "haloalquil" significa que inclui, mas não se limita a, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 4- clorobutil, 3-bromopropil e semelhantes.
[0157] Os termos "haloalcoxi" ou "haloalcoxil", tal como aqui utilizados, referem-se a um grupo alcoxi, como aqui definido, o qual compreende ainda um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) átomos de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo), em que o grupo alcoxi é substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0158] O termo "hidroxi" refere-se ao radical -OH.
[0159] O termo "aril" significa, salvo indicação em contrário, um substituinte de hidrocarboneto poli- insaturado aromático que pode ser um anel simples ou múltiplos anéis (preferivelmente de 1 a 3 anéis), os quais são fundidos em conjunto ou ligados covalentemente. O termo "heteroaril" refere-se a grupos aril (ou anéis) que contêm desde um até quatro heteroátomos selecionados de entre N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e de enxofre estão opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio está(ão) opcionalmente quaternizado(s). Um grupo heteroaril pode estar ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos de grupos aril e heteroaril não limitantes incluem fenil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1- pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 3-pirazolil, 2- imidazolil, 4-imidazolil, pirazinil, 2-oxazolil, 4- oxazolil, 2-fenil-4-oxazolil, 5-oxazolil, 3-isoxazolil, 4- isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5- tiazolil, 2-furil, 3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5- benzotiazolil, purinil, 2-benzimidazolil, 5-indolil, 1- isoquinolil, 5-isoquinolil, 2-quinoxalinio, 5-quinoxalinil, 3-quinolil e 6-quinolil. Os substituintes para cada um dos sistemas de anel aril e heteroaril acima mencionados são selecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descrito a seguir.
[0160] Por questões de brevidade, o termo "aril", quando utilizado em combinação com outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquil, aralquil, heteroaralquil) inclui ambos os anéis aril e heteroaril, conforme definido acima. Assim, os termos "arilalquil", "aralquil" e "heteroaralquil" destinam-se a incluir aqueles radicais nos quais um grupo aril ou heteroaril está ligado a um grupo alquil (por exemplo, benzil, fenetil, piridilmetil e semelhantes) incluindo aqueles grupos alquil em que um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) foi substituído por, por exemplo, um átomo de oxigênio (por exemplo, fenoximetil, 2-piridiloximetil, 3-(1- naftiloxi)propil e semelhantes).
[0161] O termo "nitro" refere-se ao radical -NO2.
[0162] "Grupo de proteção", tal como aqui utilizado, refere-se a uma porção de um substrato que é substancialmente estável sob uma condição de reação especial, mas que é clivado a partir do substrato sob uma condição reacional diferente. Um grupo protetor também pode ser selecionado de tal modo que participa na oxidação direta do componente de anel aromático dos compostos da invenção. Para exemplos de grupos protetores úteis, ver, por exemplo, Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos de Proteção em Síntese Orgânica), John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991.
[0163] Grupos alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril, tal como aqui definidos, são opcionalmente substituídos (por exemplo, grupo alquil "substituído" ou "não substituído", alcenil "substituído" ou "não substituído", alcinil "substituído" ou "não substituído", cicloalquil "substituído" ou "não substituído", heterociclil "substituído" ou "não substituído", aril "substituído" ou "não substituído" ou heteroaril "substituído" ou "não substituído"). Em geral, o termo "substituído", se precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que, pelo menos, um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído com um substituinte admissível, por exemplo, um substituinte que, mediante a substituição, resulte em um composto estável, por exemplo, um composto que não passa por uma transformação espontânea, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação ou outra reação. A menos que indicado de outro modo, um grupo "substituído" tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais do que uma posição em uma dada estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo "substituído" é contemplado para incluir a substituição com todos os substituintes admissíveis de compostos orgânicos aqui descritos que resulta na formação de um composto estável. Para os fins desta invenção, heteroátomos, tal como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado, tal como descrito aqui, que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de um radical estável.
[0164] Substituintes de átomos de carbono exemplares incluem, mas não estão limitados a, halogênio, -CN, -NO2, - Naa bb bb bb + - 3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR , -ON(R )2, -N(R )2, -N(R )3 X , -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, - C(ORcc)2, CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - bb bb aa bb aa bb bb OC(=O)N(R )2, -NR C(=O)R , -NR CO2R , -NR C(=O)N(R )2, - bb aa bb aa bb aa bb aa C(=NR )R , -C(=NR )OR , -OC(=NR )R , -OC(=NR )OR , - bb bb bb bb bb bb bb C(=NR )N(R )2, -OC(=NR )N(R )2, NR C(=NR )N(R )2, - bb aa bb aa bb aa aa C(=O)NR SO2R , NR SO2R , -SO2N(R )2, -SO2R , -SO2OR , - aa aa aa aa aa aa OSO2R , -S(O)R , -S(=O)R , -OS(=O)R , -Si(R )3, -OSi(R )3, C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, - SC(=O)SRaa, OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, - OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, - cc cc aa cc 2 aa cc OP(R )2, -OP(R )3, -B(R )2, -B(OR ) , -BR (OR ), alquil C1-10, per-haloalquil C1-10, alquenil C2-10, alquinil C2-10, cicloalquil C3-10, heterociclil de 3-14 membros, aril C6-14, e heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Raa é, independentemente, selecionada a partir de alquil C1-10, per-haloalquil C1-10, alcenil C2-10, alcinilo C2-10, cicloalquil C3-10, heterociclil de 3-14 membros, aril C6-14, e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Raa são unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rbb é, independentemente, selecionada a partir de hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, - aa cc aa aa cc aa CN, -C(=O)R , -C(=O)N(R )2, -CO2R , -SO2R , -C(=NR )OR , - cc cc cc cc cc aa C(=NR )N(R )2, -SO2N(R )2, -SO2R , -SO2OR , -SOR , - C(=S)N(Rcc)2, -C(=O) SRcc, -C(=S)SRcc, - P(=O)2Raa, - P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquil C1-10, per- haloalquil C1-10, alcenil C2-10, alcinil C2-10, cicloalquil C310, heterociclil de 3-14 membros, aril C6-14 e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rbb estão unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou um anel heteroaril de 514 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rcc é, independentemente, selecionada a partir de hidrogênio, alquil C1-10, per- haloalquil C1-10, alcenil C2-10, alcinil C2-10, cicloalquil C310, heterociclil de 3-14 membros, aril C6-14 e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc estão unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou um anel heteroaril de 514 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, aril, e heteroaril é, independentemente, substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rdd é, independentemente, selecionada a partir de halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - ee ff ff ff + - ee ff SO3H, -OH, -OR , -ON(R )2, -N(R )2, -N(R )3 X , -N(OR )R , -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O) Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, - OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, - ff ee ff ff ff ee ff ee NR CO2R , -NR C(=O)N(R )2, -C(=NR )OR , -OC(=NR )R , - ff ee ff ff ff ff OC(=NR )OR , -C(=NR )N(R )2, -OC(=NR )N(R )2, - ff ff ff ff ee ff ee ee NR C(=NR )N(R )2, -NR SO2R , -SO2N(R )2, -SO2R , -SO2OR , -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, - OP(=O)(Ree)2, -OP (=O)(ORee)2, alquil C1-6, per-haloalquil C16, alcenil C2-6, alcinil C2-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 3-10 membros, aril C6-10, heteroaril de 5-10 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes Rdd geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; cada ocorrência de Ree é, independentemente, selecionada a partir de alquil C1-6, per-haloalquil C1-6, alcenil C2-6, alcinil C2-6, cicloalquil C3-10, aril C6-10, heterociclil de 3-10 membros, e heteroaril de 3-10 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada ocorrência de Rff é, independentemente, selecionada a partir de hidrogênio, alquil C1-6, per- haloalquil C1-6, alcenil C2-6, alcinil C2-6, cicloalquil C3-10, heterociclil de 3-10 membros, aril C6-10 e heteroaril de 510 membros, ou dois grupos Rff estão unidos para formar um heterociclil de 3-14 membros ou um anel heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril é, independentemente, substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada ocorrência de Rgg é, independentemente, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -O-alquil C1-6, -ON(alquil C1-6)2, - N(alquil C1-6)2, -N(alquil C1-6)3+X-, -NH(alquil C1- 6)2+X-, -NH2(alquil C1-6)+X-, -NH3+X-, -N(-O-alquil C1-6)(alquil C1-6), -N(OH)(alquil C1-6), -NH(OH), -SH, -S-alquil C1-6, -SS (alquil C1-6), -C(=O)( alquil C1-6), -CO2H, -CO2(alquil C1-6), -OC(=O)(alquil C1-6), -OCO2(alquil C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)N (alquil C1-6)2, -OC(=O)NH(alquil C1-6), -NHC(=O)(alquil C1-6), -N(alquil C1-6)C(=O)(alquil C1-6), -NHCO2(alquil C1-6), - NHC(=O)N alquil C1-6)2, -NHC(=O)NH(alquil C1-6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquil C1-6), -OC(=NH)(alquil C1-6), -OC(=NH)O- alquil C1-6, -C(=NH)N(alquil C1-6)2, -C(=NH)NH(alquil C1-6), - C(=NH)NH2, -OC(=NH)N alquil C1-6)2, -OC(NH)NH(alquil C1-6), - OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquil C1-6)2, -NHC(=NH)NH2, - NHSO2(alquil C1-6), -SO2N(alquil C1-6)2, -SO2NH(alquil C1-6), - SO2NH2, -SO2-alquil C1-6, -SO2O-alquil C1-6, -OSO2-alquil C1-6, -SO-alquil C1-6, -Si(alquil C1-6)3, -OSi(alquil C1-6)3, -C(=S) N(alquil C1-6)2, C(=S)NH(alquil C1-6), C(=S)NH2, -C(=O)S (alquil -C1-6), -C(=S)S-alquil C1-6, -SC(=S)S-alquil C1-6, -P (=O)2(alquil C1-6), -P(=O)(alquil C1-6)2, -OP(=O)(alquil C1- 6)2, -OP(=O)(O-alquil C1-6)2, alquil C1-6, per-haloalquil C1-6, alcenil C2-6, alcinil C2-6, cicloalquil C3-10, aril C6-10, heterociclil de 3-10 membros, heteroaril de 5-10 membros; ou dois substituintes Rgg geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contra-íon.
[0165] Estes e outros substituintes exemplificativos estão descritos em mais detalhe na Descrição Detalhada, Exemplos e Reivindicações. A invenção não se destina a ser limitada de qualquer maneira pela listagem de substituintes exemplificativa acima.
Compostos
[0166] São aqui descritos compostos que inibem o fator XIa ou calicreína, por exemplo, os compostos aqui descritos (por exemplo, um composto de fórmula (I)-(VII)).
[0167] Os compostos exemplares incluem, mas não são limitados aos compostos descritos na Tabela 1 abaixo:
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[0168] Em algumas formas de realização, um composto aqui descrito é formado em um sal. Um composto aqui descrito pode ser administrado como um ácido livre, um íon dipolar ou como um sal. Um sal pode também ser formado entre um cátion e um substituinte carregado negativamente, em um composto aqui descrito. Contra-íons catiônicos apropriados incluem íons de sódio, íons de potássio, íons de magnésio, íons de cálcio e íons de amônio (por exemplo, um cátion de amônio tetra-alquil tal como o íon de tetrametilamônio). Em compostos incluindo um substituinte carregado positivamente ou um substituinte básico, um sal pode ser formado entre um ânion e um substituinte carregado positivamente (por exemplo, grupo amino) ou substituinte básico (por exemplo, piridil) em um composto aqui descrito. Os ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoracetato e acetato.
[0169] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos (por exemplo, um composto de fórmula (I)-(VII)) também incluem aqueles derivados a partir de ácidos e bases inorgânicas e orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais de ácidos adequados incluem acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptanoato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilato, trifluoracetato e undecanoato.
[0170] Os sais derivados de bases apropriadas incluem metal alcalino (por exemplo, sódio), metal alcalino-terroso (por exemplo, magnésio), amônio e sais N-(alquil)4+. Esta invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos aqui revelados. Os produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo podem ser obtidos por essa quaternização.
[0171] Tal como aqui utilizado, os compostos desta invenção, incluindo os compostos de fórmula (I)-(VII), são definidos para incluir derivados ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis . Um "derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável, éster, sal de um éster, ou outro derivado de um composto desta invenção que, mediante administração a um receptor, é capaz de proporcionar (direta ou indiretamente) um composto desta invenção. Os derivados e pró-fármacos particularmente preferido são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando tais compostos são administrados a um mamífero (por exemplo, permitindo que um composto administrado oralmente seja mais prontamente absorvido no sangue), ou que melhoram a entrega do composto original a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou o sistema linfático) relativamente às espécies parentais. Os pró-fármacos preferidos incluem derivados em que um grupo que melhora a solubilidade aquosa ou o transporte ativo através da membrana do intestino se anexas à estrutura de fórmulas aqui descrito.
[0172] Qualquer fórmula ou um composto aqui descrito neste documento destina-se igualmente a representar formas não marcadas, bem como as formas marcadas isotopicamente dos compostos, os compostos isotopicamente marcados têm estruturas dadas pelas fórmulas aqui indicadas, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 11 11 1/1 1 E IQ E1 11 Q C Q C. IOC 3H 11C 13C 14C 15N 18F 51P 32P 35S 36Cl 125I H, , , , N, F, P, P, , , I, respectivamente. A invenção inclui vários compostos marcados isotopicamente, tal como aqui definidos, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C estão presentes. Tais compostos marcados com isótopos são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo 'H ou 3H, técnicas de detecção ou de imagem, como tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo o testes de distribuição em tecido de medicamento ou substratos, ou no tratamento radioativo de doentes, em particular, um composto 18F ou marcado, pode ser particularmente desejável para os estudos de PET ou SPECT, os compostos marcados isotopicamente desta invenção e seus pró-fármacos podem, geralmente, ser preparados realizando os procedimentos revelados nos esquemas, ou nos Exemplos e Preparações abaixo descritos, substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente marcado não- isotopicamente.
[0173] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, em particular o deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhoria no índice terapêutico. Entende-se que o deutério, neste contexto, é considerado como um substituinte de um composto de uma fórmula aqui descrita. A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico", tal como aqui utilizado, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto da presente invenção é denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério paara cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97 % de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou, pelo menos 8633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[0174] Os compostos isotopicamente marcados aqui descritos podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas aos peritos na arte ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos anexos e Preparações Utilizando reagentes marcados isotopicamente adequados em vez do reagente não-marcado previamente empregue. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a invenção, incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, D2-acetona, D2-DMSO.
[0175] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, de carbono ou semelhante) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente de forma racêmica ou enantiomericamente enriquecido, por exemplo, a configuração (R)-(S)- ou (RS)-, em certa formas de realização, cada átomo assimétrico tem, pelo menos, 50% de excesso enantiomérico, pelo menos, 60% de excesso enantiomérico, pelo menos, 70% de excesso enantiomérico, pelo menos, 80% de excesso enantiomérico, pelo menos, 90% de excesso enantiomérico, pelo menos, 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico da configuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis-(Z)- ou trans-(E)-. Deste modo, tal como aqui utilizado, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou suas misturas, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereoisômeross, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou suas misturas. Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separadas na base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isômeros geométricos ou ópticos puros ou substancialmente puros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada.
[0176] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoisoméricos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo, e liberando o composto ácido ou básico opticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode, assim, ser empregue para resolver os compostos da presente invenção nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido (+)- O,O'-Di-p-toluoil-D-tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os produtos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) utilizando um adsorvente quiral.
[0177] Os compostos aqui descritos (por exemplo, um composto de fórmula (I)-(VII)) podem também ser representados em várias formas tautoméricas, por exemplo, um composto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) ou (VII). Em tais casos, a invenção inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos. Todas as formas cristalinas dos compostos aqui descritos estão expressamente incluídas na presente invenção.
[0178] Um composto aqui descrito (por exemplo, um composto de fórmula (I)-(VII)) pode ser avaliado quanto à sua capacidade para modular (por exemplo, inibir) Fator XIa ou calicreína.
Métodos de Síntese de Compostos
[0179] Os compostos aqui descritos podem ser sintetizados por métodos convencionais, utilizando materiais de partida e reagentes disponíveis comercialmente. Por exemplo, os compostos podem ser sintetizados utilizando os métodos apresentados na Patente dos EUA No 7.501.404, ou como descrito nos métodos aqui descritos.
Métodos de Tratamento
[0180] Os compostos aqui descritos (por exemplo, os compostos de fórmula (I)-(VII)) podem inibir o Fator XIa ou calicreína. Em algumas formas de realização, um composto aqui descrito pode inibir tanto Fator XIa quanto calicreína. Como resultado, estes compostos podem ser úteis no tratamento ou prevenção de um distúrbio aqui descrito. Os distúrbios exemplares incluem eventos trombóticos associados com a doença da artéria coronária e cerebrovascular, trombose venosa ou arterial, síndromas de coagulação, isquemia e angina (estável e instável), trombose venosa profunda (TVP), coagulação intravascular disseminada, síndrome de Kasabach-Merritt, embolismo pulmonar, enfarte do miocárdio, enfarte cerebral, trombose cerebral, ataques isquêmicos transientes, fibrilação atrial, embolia cerebral, complicações tromboembólicas da cirurgia (tal como substituição do quadril ou joelho, introdução de válvulas cardíacas artificiais e endarterectomia) e oclusão arterial periférica e podem também ser úteis no tratamento ou prevenção de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, angina e outras consequências da ruptura da placa aterosclerótica. Os compostos da invenção possuindo atividade de inibição de Fator XIa ou calicreína podem também ser úteis na prevenção de trombose em pacientes com câncer e na prevenção de eventos tromboembólicos na, ou após, restauração de tecido mecânica ou à base de ativador de plasminogênio de desobstrução de vaso sanguíneo. Os compostos da invenção possuindo atividade de inibição de Fator XIa ou calicreína podem também ser úteis como inibidores da coagulação do sangue, tais como durante a preparação, armazenamento e fracionamento de sangue total.
[0181] A inibição do Fator XIa, de acordo com a presente invenção, pode ser um método mais eficaz e seguro de inibir a trombose em comparação com a inibição de outras proteases de serina de coagulação, tais como trombina ou Fator Xa. A administração de uma pequena molécula inibidora do Fator XIa deve ter o efeito de inibir a geração de trombina e formação de coágulos, com nenhum, ou substancialmente nenhum, efeito sobre o tempo de sangramento e pouca ou nenhuma deterioração da hemostase. Estes resultados diferem, substancialmente, da de outros inibidores de protease de coagulação de "ação direta" (por exemplo, inibidores de local ativos de trombina e Fator Xa), que demonstram o prolongamento do tempo de hemorragia e menor separação entre a eficácia antitrombótica e prolongamento do tempo de sangramento. Um método preferido, de acordo com a invenção, compreende a administração a um mamífero de uma composição farmacêutica contendo, pelo menos, um composto da invenção.
[0182] Os compostos aqui descritos (por exemplo, qualquer de um composto de fórmula (I)-(VII)) podem inibir a calicreína, por exemplo, um composto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) ou (VII). Como resultado, estes compostos podem ser úteis no tratamento ou prevenção de doenças envolvidas na inflamação, tais como edema (por exemplo, edema cerebral, edema macular e o angioedema (por exemplo, angioedema hereditário)). Em algumas formas de realização, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento ou prevenção de angioedema hereditário. Os compostos aqui descritos (por exemplo, os compostos de fórmula (I)-(VII)) pode também ser úteis no tratamento de, por exemplo, acidente vascular cerebral, isquemia e a perda de sangue perioperatória, por exemplo, um composto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) ou (VII).
[0183] Os métodos da presente invenção são úteis para tratar ou prevenir tais condições que envolvem a ação de Fator XIa ou calicreína. Deste modo, os métodos da presente invenção são úteis no tratamento consequências da ruptura da placa aterosclerótica, incluindo as doenças cardiovasculares associadas com a ativação da cascata de coagulação em estados trombóticos ou trombofílicos. Tal como aqui utilizados, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem medidas de resposta ou profilaxia, por exemplo, medidas concebidas para inibir ou retardar o início da doença, conseguir uma redução completa ou parcial dos sintomas ou estado de doença, ou para aliviar, diminuir ou curar a doenã ou distúrbio ou os seus sintomas.
[0184] Mais em particular, os métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar síndromes coronárias agudas, tais como a doença das artérias coronárias, enfarte do miocárdio, angina instável (incluindo angina crescente), isquemia (por exemplo, isquemia resultante da oclusão vascular) e enfarte cerebral. Os métodos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento de acidentes vasculares cerebrais e doenças vasculares cerebrais relacionadas (incluindo acidente vascular cerebral, demência vascular e ataque isquêmico transitório); trombose venosa e tromboembolia, tais como trombose venosa profunda (TVP) e embolismo pulmonar; trombose associada com fibrilação atrial, dilatação ventricular, miopatia cardíaca dilatada ou insuficiência cardíaca; doença arterial periférica e claudicação intermitente; a formação de placas ateroscleróticas e arteriosclerose de transplante; restenose após lesão arterial induzida endogenamente (por ruptura de uma placa aterosclerótica) ou exogenamente (por procedimentos cardiológicos invasivos, tais como lesão da parede do vaso resultante de angioplastia); coagulação intravascular disseminada, síndrome de Kasabach-Merritt, trombose cerebral e embolia cerebral.
[0185] Além disso, os métodos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de consequências tromboembólicas ou complicações associadas com câncer; cirurgia (como substituição de quadris, endarterectomia, a introdução de válvulas artificiais coração, enxertos vasculares, órgãos mecânicos e implantação ou transplante de órgãos, tecidos ou células); medicamentos (tais como ativador de plasminogênio de tecido ou agentes semelhantes e restauração cirúrgica de desobstrução de vaso sanguíneo) em pacientes que sofrem de enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar e condições semelhantes; medicamentos (tais como contraceptivos orais, reposição hormonal e heparina, por exemplo, para o tratamento de trombocitopenia induzida por heparina); sépsis (tais como sepse relacionada à coagulação intravascular disseminada); e gravidez ou parto. Os métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar a trombose devido ao confinamento (isto é, imobilização, hospitalização, repouso na cama, imobilização dos membros, por exemplo, com moldes de imobilização, etc.).
[0186] Os métodos da presente invenção também podem ser utilizados para manter a desobstrução do vaso sanguíneo, por exemplo, em pacientes submetidos a angioplastia coronária transluminal, ou em ligação com a cirurgia vascular, tais como enxerto de bypass, reconstrução arterial, aterectomia, enxertos vasculares, permeabilidade do stent, e implante e transplante de órgão, tecido ou células. Os métodos da invenção podem ser utilizados para inibir a coagulação do sangue em ligação com a preparação, armazenamento, fracionamento ou utilização de sangue completo. Por exemplo, os métodos da invenção podem ser utilizados na manutenção de sangue total e fracionado em fase fluida, tal como necessário para testes analíticos e biológicos, por exemplo, por estudos de função plaquetária ex vivo e outras celulas, procedimentos bioanalíticos e quantificação de componentes contendo sangue, ou para garantir circuitos sanguíneos extracorpeal, como em diálise ou cirurgia (por exemplo, cirurgia de revascularização do miocárdio).
[0187] Além disso, os métodos da presente invenção podem ser úteis no tratamento e prevenção das complicações trombóticas de câncer. Os métodos podem ser úteis no tratamento de crescimento tumoral, como um adjuvante de quimioterapia, para prevenir a angiogênese e para o tratamento de câncer, mais particularmente, câncer de pulmão, próstata, cólon, mama, ovários e ossos.
Isquemia
[0188] "Isquemia" ou um "episódio isquêmico" é uma doença vascular envolvendo, geralmente, a oclusão vascular ou uma restrição no fornecimento de sangue aos tecidos. A isquemia pode causar uma escassez de oxigênio e glicose necessária para o metabolismo celular. A isquemia é, geralmente, causada por vasos sanguíneos problemáticos que resultam em danos ou disfunção de tecido. A isquemia também pode referir-se a uma perda local no sangue ou oxigênio em uma dada parte do corpo resultante de congestionamento (por exemplo, vasoconstrição, trombose ou embolia). As causas incluem embolia, trombose de uma artéria de arteriosclerose, trauma, problemas venosos, aneurisma, problemas cardíacos (por exemplo, enfarte do miocárdio, doença da válvula mitral, fibrilação arterial crônica, cardiomiopatias e próteses), trauma ou lesão traumática (por exemplo, para uma extremidade produzindo oclusão parcial ou total do vaso), síndrome de saída toráxica, arteriosclerose, hipoglicemia, taquicardia, hipotensão, compressão do lado de fora de um vaso sanguíneo (por exemplo, por um tumor), doença das células falciformes, frio extremo localizado (por exemplo, por congelação), aplicação de torniquete, estimulação do receptor de glutamato, malformações arteriovenosas, ruptura dos vasos sanguíneos significativos que abastecem um tecido ou órgão e anemia.
[0189] Um episódio isquêmico transiente, geralmente, refere-se a um episódio transiente (por exemplo, de vida curta) de disfunção neurológica causado por perda de fluxo sanguíneo (por exemplo, no cérebro focal, medula espinal ou retina) sem enfarte agudo (por exemplo, morte de tecido). Em algumas formas de realização, o evento isquêmico transitório tem a duração de menos do que 72 horas, 48 horas, 24 horas, 12 horas, 10 horas, 8 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, 4 minutos, 3 minutos, 2 minutos ou 1 minuto.
Angioedema
[0190] Angioedema é a rápida expansão da derme, tecido subcutâneo, mucosas e tecidos submucosos. Angioedema é, normalmente, classificado como hereditário ou adquirido.
[0191] O "angioedema adquirido" pode ser imunológico, não-imunológico ou idiopático; causado por, por exemplo, alergia, como um efeito colateral de medicamentos, por exemplo, medicamentos inibidores da ACE.
[0192] O "angioedema hereditário" ou "HAE" refere-se a uma desordem genética que resulta em períodos agudos de edema (por exemplo, inchaço) que pode ocorrer em quase todas as partes do corpo, incluindo a face, membros, pescoço, garganta, laringe, extremidades, trato gastrointestinal e genitália. Crises de HAE, muitas vezes, podem ser fatais, com a gravidade dependendo da área afetada, por exemplo, ataques abdominais podem resultar em obstrução intenstinal, enquanto o inchaço da laringe e das vias aéreas superiores pode levar à asfixia. Patogênese de angioedema hereditário pode estar relacionada com a ativação sem oposição da via de contato pela geração inicial de calicreína ou fatores de coagulação (por exemplo, Fator XII).
[0193] Sinais e sintomas incluem inchaço, por exemplo, da habilidade do rosto, mucosa da boca ou da garganta e língua. Coceira, dor, diminuição da sensibilidade nas áreas afetadas, urticária (ou seja, coceira), ou estridor das vias aéreas também pode ser um sinal de angioedema. No entanto, pode não haver comichão associado, ou urticária, por exemplo, no angioedema hereditário. Os indivíduos com HAE podem experimentar dor abdominal (por exemplo, dor abdominal com duração de um a cinco dias, os crises abdominais aumentando a contagem de células brancas do sangue de um indivíduo), vômitos, fraqueza, diarréia aquosa ou erupção cutânea.
[0194] A bradicinina desempenha um papel importante no angioedema, particularmente angioedema hereditário. A bradiquinina é libertada por vários tipos de células em resposta a vários estímulos diferentes e é um mediador da dor. Interferir com a produção ou a degradação da bradicinina pode levar a angioedema. Em angioedema hereditário, a produção contínua da enzima calicreína pode facilitar a formação de bradicinina. A inibição de calicreína pode interferir com a produção de bradiquinina; e tratar ou prevenir o angioedema.
Composições farmacêuticas
[0195] As composições aqui descritas incluem o composto descrito neste documento (por exemplo, um composto de fórmula (I)-(VII), por exemplo, um composto de fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) ou (VII)), bem como agentes terapêuticos adicionais, se presentes, em quantidades eficazes para atingir o tratamento de uma doença ou sintomas da doença (por exemplo, tal como uma doença associada com Fator XIa ou calicreína).
[0196] Transportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas aqui proporcionadas incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de liberação de fármacos auto-emulsionantes (SEDDS) tais como d-α-tocoferol polietilenoglicol 1000 succinato, tensoativos utilizados em formas de dosagem farmacêuticas, tal como Tweens ou outras matrizes de entrega poliméricas similares, proteínas do soro, tal como albumina do soro humano, substâncias tampão tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno- polioxipropileno, polietilenoglicol e gordura de lã. As ciclodextrinas tais como α-, β- e Y—ciclodextrina, ou derivados modificados quimicamente tais como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3- hidroxipropil-β-ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados, podem também ser vantajosamente utilizados para aumentar a entrega dos compostos das fórmulas aqui descritas.
Vias de Administração
[0197] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas por via oral, retal ou parentérica (por exemplo, infusão intravenosa, injeção de bolo intravenosa, inalação, implantação). O termo parenteral, tal como aqui utilizado, inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção de bolus por via intravenosa), intranasal, inalação, pulmonar, transdérmica, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intra-esternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou outras técnicas de infusão. As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem conter quaisquer transportadores, adjuvantes ou veículos não-tóxicos convencionais farmaceuticamente aceitáveis. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para melhorar a estabilidade do composto formulado ou da sua forma de entrega.
[0198] As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma preparação injetável estéril, por exemplo, como uma solução aquosa ou oleaginosa injetável estéril ou suspensão. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na especialidade utilizando agentes dispersantes ou umectantes adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente parentericamente aceitável não tóxico ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão o manitol, água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregue incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, tal como ácido oleico e os seus derivados de glicerídeo, são úteis na preparação de injetáveis, como são os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tal como azeite ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas podem também conter um diluente de álcool de cadeia longa ou dispersante, ou a carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares que são vulgarmente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, tais como emulsões e ou suspensões. Outros tensoativos vulgarmente utilizados, tais como Tweens ou Spans e outros agentes emulsionantes similares ou melhoradores de biodisponibilidade que são vulgarmente utilizados na fabricação de sólido, líquido, ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, podem também ser utilizados para os fins de formulação.
[0199] As composições farmacêuticas aqui proporcionadas podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões aquosas, dispersões e soluções. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos que são comummente utilizados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões ou emulsões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa combinada com agentes emulsionantes ou agentes de suspensão. Se desejado, certos adoçantes ou aromatizantes ou corantes ou agentes de mascaramento de sabor podem ser adicionados.
[0200] Os compostos aqui descritos podem, por exemplo, ser administrados por injeção, por via intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção de bolus por via intravenosa), intra-arterialmente, subcutaneamente, intraperitonealmente, intramuscularmente ou subcutaneamente; ou por via oral, bucal, nasal, transmucosal, topicamente com uma dosagem variando entre cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal, em alternativa, dosagens entre 1 mg e 1000 mg/dose a cada 4 a 120 horas, ou de acordo com os requisitos do fármaco em particular. Os métodos aqui contemplam administração de uma quantidade eficaz do composto ou composição de composto para atingir o efeito desejado ou indicado. Tipicamente, as composições farmacêuticas aqui proporcionadas serão administradas entre cerca de 1 a cerca de 6 vezes por dia (por exemplo, por injeção de bolus por via intravenosa) ou, alternativamente, como uma infusão contínua. Tal administração pode ser utilizada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais veiculares para produzir uma forma de dosagem única variará, dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Uma preparação típica irá conter entre cerca de 5% a cerca de 95% de composto ativo (p/p). Alternativamente, essas preparações contêm entre cerca de 20% a cerca de 80% de composto ativo.
Combinações
[0201] Ao realizar os métodos da presente invenção, pode ser desejável administrar os compostos da invenção (inibidores de Fator XIa ou calicreína), em combinação uns com os outros e um ou mais outros agentes para alcançar um benefício terapêutico, tais como agentes antitrombóticos ou anticoagulantes, agentes anti-hipertensivos, agentes anti- isquêmicos, agentes antiarrítmicos, inibidores da função plaquetária e assim por diante. Por exemplo, os métodos da presente invenção podem ser realizados administrando a pequena molécula de Inibidores de Fator XIa ou calicreína em combinação com uma pequena molécula de Inibidor de Fator XIa ou calicreína. Mais em particular, os métodos da invenção podem ser realizados administrando a pequena molécula de inibidores de Fator XIa ou calicreína em combinação com aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou CS- 747, varfarina, heparina de baixo peso molecular (tal como LOVENOX), bloqueadores de GPIIb/GPIIIa, inibidores de PAI-1 tais como XR-330 e T-686, antagonistas do receptor de P2Y12 e P2Y1; antagonistas do receptor de tromboxano (tal como ifetroban), miméticos da prostaciclina, inibidores da sintetase do tromboxano (tal como picotamida), antagonistas do receptor de serotonina-2 (tal como cetanserina); compostos que inibem outros fatores de coagulação tais como FVII, FVIII, FIX, FX, protrombina, TAFI, e fibrinogênio, ou outros compostos que inibem FXI ou calicreína; fibrinolíticos, tais como TPA, estreptoquinase, inibidores de PAI-1 e inibidores de α-2-antiplasmina tais como antagonistas do receptor de fibrinogênio de anticorpos anti-α-2-antiplasmina, inibidores de α-1-antitripsina, agentes hipolipidérmicos, tais como inibidores de HMG-CoA redutase (por exemplo, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, AZ4522 e itavastatina), e inibidores da proteína de transporte de triglicerídeo microssomal (tal como foi descrito nas Patentes dos EUA nos 5.739.135, 5.712.279 e 5760246); agentes anti-hipertensores tais como os inibidores da enzima conversora da angiotensina (por exemplo, captopril, lisinopril ou fosinopril); antagonistas dos receptores da angiotensina-II (por exemplo, irbesartan, losartan ou valsartan); Inibidores de ACE/NEP (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat); ou betabloqueadores (tais como propranolol, nadolol e carvedilol). Os métodos da invenção podem ser realizados administrando a pequena molécula de Inibidores de Fator XIa ou calicreína em combinação com agentes antiarrítmicos, tais como para a fibrilação atrial, por exemplo, amiodarona ou dofetilida.
[0202] Ao realizar os métodos da presente invenção, pode ser desejável administrar os compostos da invenção (Inibidores de Fator XIa ou calicreína) em combinação com agentes que aumentam os níveis de AMPc ou GMPc nas células para um benefício terapêutico. Por exemplo, os compostos da invenção podem ter efeitos vantajosos quando utilizados em combinação com inibidores da fosfodiesterase, incluindo inibidores de PDE1 (tais como os descritos em Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, páginas 2196-2210 [1997]), inibidores de PDE2, inibidores de PDE3 (tais como revizinone, pimobendano ou olprinona), inibidores de PDE4 (tais como rolipram, cilomilast ou piclamilast), inibidores de PDE7 ou outros inibidores de PDE, tais como dipiridamol, cilostazol, sildenafil, denbutilina, teofilina (1,2- dimetilxantina), ARIFLOT™ (Isto é, ácido cis-4-ciano-4-[3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclo-hexano-1-carboxílico), arofilina, roflumilaste, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipamfilina, SCH351591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrina, CDC-998, IC-485 e KW-4490.
[0203] Os métodos da invenção podem ser realizados pela administração dos compostos da invenção em combinação com agentes pro-trombolíticos, tais como o ativador do plasminogênio de tecido (natural ou recombinante), estreptoquinase, reteplase, activase, lanoteplase, urocinase, prourocinase, complexo ativador de plasminogênio de estreptoquinase anisolada (ASPAC), ativadores de plasminogênio das glândulas salivares animais e semelhantes.
[0204] Os métodos da invenção podem ser realizados pela administração dos compostos da invenção em combinação com os agonistas β-adrenérgicos tais como albuterol, terbutalina, formoterol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol ou fenoterol; anticolinérgicos tais como brometo de ipratrópio; corticosteroides anti-inflamatórios, tais como beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida ou dexametasona; e agentes anti-inflamatórios, tais como cromolina, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast, monteleukast e pranleukast.
[0205] Pequenas moléculas de Inibidores de Fator XIa ou calicreína podem atuar sinergicamente com um ou mais dos agentes acima referidos. Assim, podem ser utilizadas doses reduzidas de agente(s) trombolítico(s), por conseguinte, obtendo os benefícios da administração destes compostos enquanto minimiza o potencial hemorrágico e outros efeitos colaterais.
Curso de Tratamento
[0206] As composições aqui descritas incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) em combinação e uma ou mais outros agentes (por exemplo, um agente terapêutico adicional), tais como agentes antitrombóticos ou anticoagulantes, agentes anti- hipertensivos, agentes anti-isquêmicos, agentes antiarrítmicos, inibidores da função de plaquetas e assim por diante, para alcançar um benefício terapêutico.
[0207] Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é administrado após a administração do composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína). Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é administrado 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 10 horas, 12 horas, 14 horas, 18 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas ou mais após a administração do composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína). Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é administrado (por exemplo, por via oral) após a descarga a partir de uma instalação médica (por exemplo, um hospital).
[0208] Em algumas formas de realização, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são co- formulados em uma composição ou dosagem única. Em algumas formas de realização, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados separadamente. Em algumas formas de realização, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados sequencialmente. Em algumas formas de realização, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional são administrados separadamente e sequencialmente. Em geral, pelo menos um dos compostos da invenção (por exemplo, um Inibidor de Fator XIa ou calicreína) e o agente terapêutico adicional é administrado por via parentérica (por exemplo, por via intranasal, por via intramuscular, bucalmente, inalação, implantação, transdérmica, por via intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa de bolus), subcutânea, intradérmica, intranasal, pulmonar, transdérmica, intraarticular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou outras técnicas de infusão); oralmente; ou por via retal, por exemplo, injeção intramuscular ou intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção de bolus intravenosa)). Em algumas formas de realização, o composto da invenção é administrado por via parentérica (por exemplo, por via intranasal, via bucal, por via intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção de bolus por via intravenosa) ou por via intramuscular). Em algumas formas de realização, o agente terapêutico adicional é administrado por via oral. Em algumas formas de realização, o composto da invenção (por exemplo, um Inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado por via parentérica (por exemplo, por via intranasal, via bucal, por via intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção de bolus por via intravenosa) ou por via intramuscular) e o agente terapêutico adicional é administrado por via oral.
[0209] Em algumas formas de realização, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) pode ser administrado uma vez ou várias vezes por dia. A duração do tratamento pode seguir, por exemplo, uma vez por dia durante um período de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dias ou mais. Em algumas formas de realização, o tratamento é crônico (por exemplo, por toda a vida). Em algumas formas de realização, o tratamento é administrado por via oral. Em algumas formas de realização, é administrada uma dose única na forma de uma unidade de dosagem individual ou de várias unidades de dosagem menores ou por várias administrações de doses subdivididas em determinados intervalos. Por exemplo, uma unidade de dosagem pode ser administrada a partir de cerca de 0 horas até cerca de 1 hora, cerca de 1 hora até cerca de 24 horas, cerca de 1 a cerca de 72 horas, cerca de 1 a cerca de 120 horas ou cerca de 24 horas até, pelo menos, cerca de 120 horas após a lesão. Em alternativa, a unidade de dosagem pode ser administrada a partir de cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 30, 40, 48, 72, 96, 120 horas ou mais tempo após a lesão. As unidades de dosagem subsequentes podem ser administradas em qualquer altura após a administração inicial, de tal modo que um efeito terapêutico seja alcançado. Em algumas formas de realização, a dose inicial é administrada por via oral. Em algumas formas de realização, as doses subsequentes à dose inicial são administrados parentericamente (por exemplo, por via intranasal, por via intramuscular por via bucal, inalação, implantação, transdérmica, por via intravenosa (por exemplo, infusão intravenosa, injeção intravenosa de bolus), subcutânea, intradérmica, intranasal, pulmonar, transdérmica, intra-articular, intratecal, injeção intraarterial, intrassinovial, intra-esternal intralesional e intracraniana ou outras técnicas de infusão); oralmente; ou por via retal.
[0210] Quando um indivíduo submetido à terapia exibe uma resposta parcial, ou uma recorrência após a conclusão do primeiro ciclo da terapia, ciclos de terapia podem ser necessários para obter uma resposta terapêutica parcial ou completa (por exemplo, tratamento crônico, por exemplo, por toda a vida).
[0211] Em algumas formas de realização, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado por via intravenosa, por exemplo, como uma infusão intravenosa ou injeção de bolus por via intravenosa, durante cerca de 5 minutos até cerca de uma semana; cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, cerca de 1 hora a cerca de 12 horas, cerca de 2 horas a cerca de 12 horas, cerca de 4 horas até cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 12 horas, cerca de 6 horas a cerca de 10 horas; cerca de 5 minutos até cerca de 1 hora, cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos; cerca de 12 horas a cerca de 1 semana, cerca de 24 horas a cerca de 1 semana, cerca de 2 dias até cerca de 5 dias ou cerca de 3 dias até cerca de 5 dias. Em uma forma de realização, o composto da invenção (por exemplo, um inibidor de Fator XIa ou calicreína) é administrado como uma infusão intravenosa de cerca de 5, 10, 15, 30, 45, ou 60 minutos ou mais; cerca de 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, ou 24 horas ou mais; cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 dias ou mais.
Dosagens e Regimes de Dosagem
[0212] A quantidade eficaz de uma pequena molécula de Inibidor de Fator XIa ou calicreína administrada de acordo com a presente invenção pode ser determinada por um técnico no assunto comum. O nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo particular pode variar e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregue, a estabilidade metabólica e duração da ação desse composto, da espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e da gravidade da condição particular.
[0213] Após a melhoria das condições de um paciente, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação aqui proporcionada pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como uma função dos sintomas, para um nível no qual a condição melhorada é retida quando os sintomas foram aliviados até o nível desejado. Os pacientes podem, contudo, requerer um tratamento intermitente em uma base de longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas da doença.
EXEMPLOS
[0214] Os compostos da presente invenção são preparados como descrito nos quadros, Esquemas, Preparação de Intermediários e Exemplos abaixo, ou são preparados por métodos análogos, que são prontamente conhecidos e disponíveis a um técnico comum no assunto da síntese orgânica.
Síntese dos Compostos da Invenção:
[0215] As temperaturas são dadas em graus Celsius (°C). Salvo indicação em contrário, as operações são efetuadas à temperatura ambiente ou ambiente, isto é, a uma temperatura no intervalo de 18-25°C sob uma atmosfera inerte com exclusão de umidade. Cromatografia significa cromatografia flash sobre sílica gel, tal como descrito em Still, WC, Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.; cromatografia em camada fina (CCF) é efetuada sobre placas de sílica gel. Os dados de RMN são apresentados em partes por milhão (ppm) em relação ao sinal de bloqueio de deutério do solvente deuterado utilizado. Abreviaturas convencionais para a forma dos sinais são utilizadas. Para os espectros de massa (EM), o íon mais importante de massa mais baixa é relatado para moléculas onde divisão de isótopo resulta em vários picos espectrais de massa. As composições das misturas de solventes são dadas como percentagens em volume ou razões de volume. Nos casos em que os espectros de RMN são complexos, apenas sinais de diagnóstico são relatados.
CLAE Analítica
[0216] Método A: CLAE Agilent 1100, coluna Zorbax Eclipse XDB-C18 50 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, Solvente A - água (0,1% de TFA), Solvente B - acetonitrila (0,07% de TFA), Gradiente -5 min 95% de A à 90% de B; 1 minuto, aguarde; então recicle (a 95% de A durante 1 min), detecção UV a 214 e 254 nm.
[0217] Método B: CLAE Agilent 1100, coluna Zorbax Eclipse XDB-C18 50 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, Solvente A - água (0,1% de TFA), Solvente B - acetonitrila (0,07% de TFA), Gradiente -5 min 95% de A à 90% de B; 1 minuto, aguarde; então recicle (a 95% de A durante 1 min), detecção UV a 210 e 254 nm.
[0218] Modo C: CLAE Agilent 1100, coluna Zorbax Eclipse XDB-C18 50 x 4,6 mm, 1,5 mL/min, Solvente A - água (0,1% de TFA), Solvente B - acetonitrila (0,07% de TFA), Gradiente - 6 min 95% de A à 95% de B; 1 minuto, aguarde; então recicle (a 95% de A durante 1 min), detecção UV a 210 e 254 nm.
[0219] Termos e abreviaturas: ACN = acetonitrila, BOC = Boc = terc-butoxicarbonila, br = largo, t-BuOH = álcool terc-butílico, Cat. = Catalizador, Conc. = Concentrado, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, ddd = dupleto de dupleto de dupletos, dt = dupleto de tripletos, DCM = diclorometano, Periodinano de Dess-Martin = 1,1,1-tris(acetiloxi)1,1- di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona DIAD = azodicarboxilato de diisopropila, DMF = N,N-dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, Et2O = éter dietílico, Et3N = trietilamina, EtOAc = acetato de etila, EtOH = álcool etílico, equiv. = Equivalente(s), h = hora(s), H2O = água, HCl = ácido clorídrico, CLAE = cromatografia líquida de alta eficiência, HOAc = ácido acético, IPA = álcool isopropílico, ISCO = cartuchos de sílica gel de fase normal, fornecidos pela Teledyne ISCO, K2CO3 = carbonato de potássio, LiBH4 = tetrahidroborato de lítio, LiBr = brometo de lítio, LiCl = cloreto de lítio, LAH = tetrahidroaluminato de lítio, m = multipleto, min. = min = minuto(s) MgCl2 = cloreto de magnésio MeOH = metanol, MsCl = cloreto de metanossulfonila, MTBE = éter metil-terc-butílico, NaHCO3 = bicarbonato de sódio, Na2SO4 = sulfato de sódio, NH4OH = hidróxido de amônio, NH4OAc = acetato de amônio, NH4Cl = cloreto de amônio, RMN = ressonância magnética nuclear, NMP = N-metilpirrolidinona, Pd-C = paládio em carvão ativo, p = penteto, PMB = p-metoxibenzila, PMBCl = cloreto de p-metoxibenzila, ret = retenção TA = temperatura ambiente, s = singleto, sat. = saturado, t = tripleto, TFA = ácido trifluoracético, TBDPS = t-butildifenilsilil, TBS = t-butildimetilsilil, THF = tetraidrofurano, THP = tetraidropirano, CCF = cromatografia em camada fina
Exemplo 1: Esquemas e Métodos de Sínteses Gerais
[0220] Em geral, nos casos em que o composto da invenção contém um substituinte básico (por exemplo, um grupo amino, piridil), um substituinte ácido (por exemplo, um ácido carboxílico), ou é zwitteriônico (isto é, contendo tanto um substituinte básico quanto um substituinte ácido) para facilidade de isolamento e manipulação, prefere-se isolar o composto como um sal. Esta forma de sal facilita a caracterização e é utilizada diretamente em testes biológicos.
Figure img0092
[0221] O Esquema 1 descreve um método geral para a preparação de 4-oxoazetidina-2-carboxilatos (2S,3R)-trans- dissubstituído de estrutura geral A-8 e A-9. A alquilação do diânion de azetidinona N-protegida A-1 (por exemplo, R1 = TBS) com um haleto de alquila comercialmente disponível ou preparados prontamente de estrutura geral A-2 proporciona o intermediário desejado como, predominantemente, o produto trans e com a retenção da estereoquímica na posição 2 (Baldwin, JE, et al., Tetrahedron, 1990 46, 4733). Para os compostos contendo aminopiridina, o brometo descrito na preparação do Intermediário 1 é preferido como agente de alquilação. Além disso, a sequência de síntese descrita para a preparação do Intermediário 1 é de utilidade geral para a preparação de uma série de brometos necessários de estrutura geral A-2 a partir de ésteres e álcoois comercialmente disponíveis. A esterificação do ácido carboxílico sob condições de condensação padrão proporciona intermediário A-4, que é prontamente purificado por cromatografia em fase normal. Para a proteção temporária do ácido carboxílico, os ésteres de benzila e 4-metoxibenzil são particularmente úteis. A remoção do grupo N-protetor da beta lactama origina o intermediário A-5, o que é facilmente acilado com um isocianato comercialmente disponível ou preparado prontamente de A-6 (por exemplo, Tsai, M.H., Takaoka, L.R., Powell, N.A., Nowick, J. S. Org. Syn 2002, 78, 220) para proporcionar o intermediário beta-lactâmico A-8. Intermediário A-5 também pode ser convertido para A-8 através da sua reação com um certo número de outros reagentes conhecidos para reagir com aminas para se obterem ureias, tais como fenil carbamatos (A-7, em que Ar = fenil, por exemplo: Thavonekham, B. Synthesis, 1997, 1189) e 4- nitrofenil carbamatos (A-7, em que Ar é 4-nitrofenil, por exemplo: Hutchins, S.M., Chapman, K.T. Tet Lett 1994, 35, 4055). Além disso, a reação de A-5 com um cloreto de carbamoíla (A-10, onde R5 = Me, por exemplo: Holmes, D.L., Smith, E.M., Nowick, J.S. Am. Chem. Soc. 1997, 119 (33), 7665) origina ureias tetra-substituídas A-8 (R5 = Me). Aminas comercialmente disponíveis ou prontamente preparadas, R4-NH2, (para uma recente revisão sobre a síntese assimétrica de aminas de particular interesse ver, Robak, M.T., Herbage, M.A., Ellman, J. A. Chem. Rev. 2010, 110, 3600) servem como materiais de partida adequados para a preparação de isocianatos, A-6 e carbamatos, A-7. A remoção do grupo de proteção temporária do carboxilato (quer por hidrogenação, nos casos em que R é benzil ou através de acidólise com TFA em que R3 é 4-metoxibenzil) e a remoção de quaisquer outros grupos protetores presentes na molécula obtêm-se os exemplos de estrutura geral A-9. Naqueles exemplos em que o éster de CO2R é retido, a remoção de quaisquer outros grupos protetores presentes nas moléculas proporciona exemplos de estrutura geral A-8. Para algumas estruturas A-9, o ácido carboxílico pode também ser esterificado utilizando métodos conhecidos de um técnico no assunto, para originar exemplos adicionais de estrutura geral A-8. Compostos exemplificativos da presente invenção, sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 1, são resumidos no Quadro A (Figuras 1A-1M). Esquema 2: Síntese de compostos de estrutura B-5, como mostrado no Quadro B
Figure img0093
[0222] O Esquema 2 descreve um método geral para a preparação de 4-oxoazetidinas 2,3-dissubstituídas contendo um grupo 2-ciano. A conversão do ácido carboxílico em um intermediário B-1 (preparado tal como descrito para o intermediário A-3 no Esquema 1) para a carboxamida (por exemplo, pela ação de dicarbonato de di-terc-butila e bicarbonato de amônio na presença de piridina como descrito por Pozdnev, V., Tet. Lett., 1995, 36, 7115) produz intermediário B-2, com a remoção concomitante do grupo de proteção silil em N-1. A desidratação da amida alifática fornece a nitrila intermediária B-3 (para uma revisão geral, ver Mowry, D., Chem. Rev. 1948, 42, 189). A reação com um isocianato B-4 e, se necessário, remoção de quaisquer grupos protetores remanescentes dá exemplos da fórmula geral B-5. Compostos exemplificativos da presente invenção sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 2 encontram-se resumidos no Quadro B (fig. 2). Esquema 3: Síntese de compostos de estrutura C-8 conforme mostrado nos Quadros C e D
Figure img0094
[0223] O Esquema 3 descreve a síntese de 3-[2-(2-amino- 1,3-tiazol-5-il)etil]azetidina-2-onas de estrutura geral C8. A oxidação de alcenos C-2 (facilmente preparados pelos métodos descritos no Esquema 1) proporciona o aldeído C-3, que é sucessivamente tratado com brometo de tetrabutilamônio seguido de tioureia para se obter o intermediário aminotiazol C-4, com a remoção concomitante do grupo de proteção em N-1. Proteção do aminotiazol com um grupo protetor adequado, tal como BOC, proporciona intermediário C-5. Reação com um isocianato C-6, seguido por remoção de quaisquer grupos protetores, proporciona exemplos da fórmula geral C-8. Compostos exemplificativos da presente invenção sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 3 são resumidos nos Quadros C e D (FIG. 3). Esquema 4: Síntese de compostos de estrutura D-8 como mostrado nos Quadros C e D
Figure img0095
[0224] O Esquema 4 descreve a síntese de 3-(2-amino- tiazol-5-il-metil)azetidina-2-onas de estrutura geral D-8. O tratamento do haleto de vinila D-2 (facilmente preparado pelos métodos descritos no Esquema 1) com MCPBA, seguido por condensação do epóxido de cloro intermediário com tioureia, proporciona o aminotiazol intermediário D-3. Proteção do aminotiazol com um grupo adequado, tal como BOC, proporciona o intermediário D-4. A desproteção do nitrogênio beta lactama e reação com um isocianato D-6 proporciona intermediário D-7. A remoção de quaisquer grupos protetores remanescentes dá exemplos da fórmula geral D-8. Compostos exemplificativos da presente invenção sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 4 estão resumidas nos Quadros C e D (FIG. 3). Esquema 5: Síntese dos compostos da Estrutura E-6, conforme mostrado no Quadro E
Figure img0096
[0225] Esquema 5 descreve um método geral para a preparação de 2-carboxamidas de estrutura geral E-6. A condensação do ácido E-1 (preparado como descrito para A-3 do Esquema 1) proporciona amida E-2. A remoção do grupo protetor N-1 seguido por condensação de isocianato E-4 proporciona o intermediário E-5. A remoção do grupo protetor amida e de quaisquer outros grupos protetores presentes na molécula proporciona exemplos de fórmula geral E-6. Compostos exemplificativos da presente invenção sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 5 são resumidos no Quadro E (Fig. 4). Esquema 6: Síntese de compostos de estrutura F-8, conforme mostrado no Quadro F
Figure img0097
[0226] O Esquema 6 descreve a síntese de éteres (2R,3R)-trans-dissubstituídos de fórmula geral F-8. A descarboxilação oxidativa de F-1 (preparado como descrito para A-3 do Esquema 1) proporciona o benzoato F-2 (por exemplo, ver Shiozaki, M., Synthesis, 1990, 691). A remoção do grupo protetor N-1 seguido por deslocamento do benzoato com um nucleófilo de oxigênio, F-5, dá origem ao éter F-6. A reação com um isocianato F-7 e a remoção de quaisquer grupos protetores presentes na molécula proporciona exemplos de fórmula geral F-8. Compostos exemplificativos da presente invenção sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 6 são resumidos no Quadro F (Fig. 5). Esquema 7: Síntese de compostos de estrutura G-4, conforme mostrado no Quadro G
Figure img0098
[0227] O Esquema 7 descreve a síntese de sulfonas de fórmula geral G-4. A reação do benzoato G-1 (preparado como descrito para F-3, Esquema 6) com metanossulfinato de sódio produz a sulfona G-2 (Clauss, K., et. al., Liebigs Ann. Chem. 1974, 539). Reação com um isocianato de G-3 e a remoção subsequente de quaisquer grupos protetores presentes na molécula proporciona exemplos de fórmula geral G-4. Compostos exemplificativos da presente invenção sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 7 são resumidos no Quadro G (Fig. 6). Esquema 8: Síntese de compostos de estrutura H-9, conforme mostrado no Quadro H
Figure img0099
[0228] O Esquema 8 descreve um método geral para a preparação de oximas de estrutura geral H-9. Redução de azetidinona N-protegida H-1 (por exemplo, R1 = TBDPS) proporciona o hidroximetil intermediário H-2, o qual é facilmente oxidado ao aldeído H-3. A condensação com metoxiamina proporciona a oxima H-4, tal como uma mistura de isômeros geométricos. A alquilação do ânion de oxima H-4 com um haleto de alquila comercialmente disponível ou facilmente preparado de estrutura geral H-5 proporciona o produto H-6 2,3-trans. A remoção do grupo N-protetor da beta lactama origina o intermediário H-7. Reação com um isocianato H-8 e a remoção de quaisquer grupos protetores presentes na molécula proporciona exemplos de fórmula geral H-9. Compostos exemplificativos da presente invenção sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 8 são resumidos no Quadro H (Fig. 7). Esquema 9: Síntese de compostos de estruturas I-4 a I-7,
Figure img0100
[0229] O Esquema 9 descreve um método geral para a preparação de exemplos de estrutura geral remoção dos grupos protetores Boc e PMB de como descrito para A-8, Esquema 1) proporciona a aminopiridina I-2. A reação com um cloroformato ou outro derivado de ácido carbônico adequado proporciona carbamato de estrutura geral I-4. A remoção do grupo de ácido carboxílico, se desejado, dá origem a compostos com a estrutura geral I-5. Além disso, a reação de I-2 com um ácido carboxílico R7CO2H, na presença de um agente de condensação adequado, proporciona compostos de estrutura geral I-6. A remoção do grupo protetor de ácido carboxílico e condensação com um álcool diferente de R3OH, na presença de um agente de condensação adequado, permite a interconversão do grupo R3 de I-6. Nos casos em que é desejado o ácido carboxílico livre, a remoção do grupo de proteção do ácido carboxílico e de quaisquer outros grupos protetores presentes na molécula proporciona compostos com a estrutura geral I-7. Compostos exemplificativos da presente invenção sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 9 são resumidos no Quadro I (Fig. 8). Esquema 10: Síntese dos compostos de estruturas J-3 e J-4,
Figure img0101
[0230] O Esquema 10 descreve um método geral preparação de exemplos de estrutura geral J-3 e J-4. Sililação transiente de compostos de estrutura geral J-1 (preparados tal como descrito no Esquema 1), seguido pela reação com carbonato de nitrofenila J-2 (R5 = H ou Me) proporciona o composto de estrutura geral J-3. A reação de J-3 com um álcool (R3-OH), na presença de um agente de condensação adequado ou um brometo (R3-Br), na presença de uma base adequada, proporciona os ésteres de estrutura geral J-4. Compostos exemplificativos da presente invenção sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 10 estão resumidos no Quadro J (Figuras 9A-9B). Esquema 11: Síntese de compostos de estrutura K-9, conforme mostrado no Quadro K
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[0231] O Esquema 11 descreve um método geral para a preparação de 4-oxoazetidina-2-carboxilatos (2S,3R)- trisubstituídas de estrutura geral K-9. A química é completamente análoga ao método descrito no Esquema 1, em que o material de partida utilizado é a lactama conhecida K-1 (ver Finke, P.E., et. al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2449). Compostos exemplificativos da presente invenção sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 11 encontram-se resumidos no Quadro K (Figuras 10A-10B). Exemplo 2: Preparação dos intermediários Intermediário 1: [4-(bromometil)piridin-2-il](4-metoxi- benzil)-carbamato de terc-butila
Figure img0103
Passo 1: Preparação de 2-[(terc- butoxicarbonil)amino]isonicotinato de Metila
Figure img0104
[0232] Uma solução de di-terc-butildicarbonato (47,8 g, 219 mmol) em t-BuOH (650 mL, 6,80 mol) foi aquecida a 33°C e tratada com metil-2-aminoisonicotinato (30,4 g, 200 mmol) em porções por mais de 1 h [~5 g adicionados a cada 10 min]. A mistura de reação foi agitada a 33°C durante a noite (18 h); CLAE/CL-EM indicou conversão quase completa. Os sólidos foram recolhidos por filtração a vácuo [funil de curso de fritas de vidro sinterizado] e lavou-se com Et2O (-200 mL) . O sólido castanho claro foi seco em alto vácuo durante 3,5 h até peso constante ter sido obtido (39,65 g, 79%): EM (ESI+) para C12O16N2O4 m/z 253,2 [M+H]+, 275,2 [M+Na]+; Tempo de retenção em CLAE: 3,25 min (Método B). Passo 2: Preparação de (hidroximetil)piridin-2-il](4- metoxibenzil)carbamato de terc-butila
Figure img0105
[0233] Uma suspenção de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino] isonicotinato (41,5 g, 164 mmol) em DMF (610 mL, 7,90 mol) foi arrefecida a -0°C (gelo/NaCl) e tratou-se com uma solução 1,0 M de NaHMDS em THF (197 mL, 197 mmol), gota a gota, ao longo de 2 h para se obter uma solução límpida, castanha. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a 0°C e tratou-se com PMBCl (24,5 mL, 181 mmol), gota a gota, durante 11 min. A mistura de reação foi agitada durante 10 min para se obter uma mistura amarelo/castanho, o banho frio foi removido, e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 1 h 40 min; CLAE indicou uma conversão quase completa. A mistura de reação foi arrefecida para «0°C (gelo/NaCl) e a reação foi temperada por meio da adição de solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi extraída com Et2O (1 x 200 mL). A camada aquosa separada foi diluída com água (100 mL) e extraiu-se com Et2O (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO3 (1 x 400 mL) e a camada aquosa separada foi filtrada [curso de vidro sinterizado] e extraiu-se com Et2O (2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com 10% LiCl aquoso (2 x 600 mL), secos (Na2SO4) e concentrado a vácuo para se obter um óleo cor de laranja. O material em bruto foi, ainda, seco em alto vácuo durante a noite para produzir um óleo claro colorido sólido/cor de laranja (80,86 g), o qual foi utilizado sem mais manipulação: EM (ESI+) para C20H24N2O5 m/z 373,2 [M+H]+; Tempo de retenção em CLAE: 4,53 min (Método B); RMN de 1H indicou que o material estava contaminado com hexametildissilazano. O 2-[(terc-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]isonicotinato (80,86 g) bruto acima foi dividido em duas porções iguais e cada uma foi tratada como se segue: Uma solução de material em bruto em THF (400 mL) foi arrefecida a «0°C (gelo/NaCl) e tratou-se com LiBH4 (3,94 g, 181 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante 5 min, o banho frio foi removido, e a mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação ao longo de 30 min. O frasco foi transferido para um banho de óleo pré-aquecido a 50°C e a mistura reacional foi agitada a 40°C durante 2,5 h; CLAE indicou uma conversão completa. A mistura de reação foi arrefecida para ~0°C e a reação foi cuidadosamente extinta por adição lenta, gota a gota, de solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL). A mistura foi diluída com água (150 mL) e extraiu-se com EtOAC (1 x 200 mL, 2 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NH4Cl (1 x 200 mL), água (1 x 200 mL) e salmoura (1 x 200 mL), secos (Na2SO4) e concentrados em vácuo para se obter o composto do título como um óleo viscoso amarelo (55,6 g, 89%), o qual foi utilizado sem mais manipulação: EM (ESI+) para C19H24N2O4 m/z 345,3 [M+H]+; Tempo de retenção em CLAE: 3,19 min (Método B). Passo 3: Preparação de [4-(bromometil)piridin-2-il](4- metoxibenzil)carbamato de terc-butila
Figure img0106
[0234] A uma solução em agitação de [4-(hidroximetil) piridin-2-il](4-metoxibenzil)-carbamato de terc-butila (23,14 g, 67,19 mmol) em THF (300 mL) arrefecida em um banho de gelo/água foi adicionado Et3N (13,6 mL, 97,8 mmol). MsCl (7,20 mL, 93,1 mmol) foi adicionado, lentamente, ao longo de 15 min e a mistura reacional foi agitada durante 1 h a 0°C; CLAE indicou uma conversão quase completa. LiBr (8,54 g, 98,3 mmol) foi adicionado em uma porção e o banho frio foi removido. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente; CLAE indicou uma conversão completa no produto desejado. A mistura de reação foi repartida entre EtOAC (250 mL) e água (250 mL). A fase aquosa separada foi extraída com EtOAC (200 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL), secas (MgSO4) e evaporadas em vácuo para produzir um óleo viscoso cor de laranja (12,05 g). A mistura em bruto foi adsorvido em sílica e purificada por cromatografia em coluna flash (500 g de sílica, embalado com hexano, eluído com 15% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (11,59 g, 42%): EM (ESI+) para C19H23BrN2O3 m/z 407,1, 409,1 [M+H]+; Tempo de ret. de CLAE: 4,48 min (Método B); RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,42-8,30 (m, 1H), 7,73 (s largo, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 6,85-6,77 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). Intermediário 2: 1-[(1R)-1-isocianato]-3-(trifluormetoxi) benzeno
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[0235] A uma solução arrefecida (0-5°C), vigorosamente agitada de (1R)-1-[3-(trifluormetoxi)fenil]etanamina (preparada tal como descrito nos passos 1 a 3 no Exemplo 4 a partir de 3-trifluormetoxi-benzaldeído)(0,197 g, 0,815 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) e NaHCO3 sat (4 mL) adicionou-se trifosgênio (0,080 g, 0,269 mmol) em uma porção. Após 30 min, a mistura foi transferida para um funil separador e a camada orgânica foi recolhida. A camada aquosa foi lavada com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para se obter o composto do título (155 mg, 82%) como um óleo viscoso, o qual foi utilizado imediatamente sem purificação adicional. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,63 (d, J = 7 Hz, 3H), 4,82 (q, J = 7 Hz, 1H), 7,16-7,29 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H). Intermediário 3: (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-4-oxo-1-{[(1S)- 2,2,2-trifluor-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2- carboxilato de 4-metoxibenzila
Figure img0108
[0236] A uma solução de 4-nitrofenilcloroformato (0,378 g, 2,22 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de (S)-2,2,2-trifluor- 1-fenil-etilamina (0,390 g, 2,22 mmol) e piridina (0,180 mL, 2,22 mmol) em THF (20 mL), gota a gota, durante 45 min. Após 15 min, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl aquoso 0,1 N, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para se obter 4- nitrofenil [(1S)-2,2,2-trifluor-1-feniletil]carbamato que foi utilizado sem purificação adicional. EM (ESI+) para C15H11F3N2O4 m/z 341,3 (M+H)+; tempo de retenção em CLAE: 4,4 min (Método C). A uma solução do carbamato acima descrito em THF (5 mL) foram adicionados 4-metoxibenzil (185 mg, 0,329 mmol), trietilamina (0,080 mL, 0,57 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (0,002 g, 0,016 mmol) à temperatura ambiente. Após 3 dias, os voláteis foram removidos a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia Flash utilizando hexanos e acetato de etila (15-30%) como eluente para proporcionar o composto do título (220 mg, 74%) como um sólido branco, o qual continha aproximadamente 15% de (S,S)-1,3-bis)-(2,2,2-trifluor-1- fenil-etil)-ureia, que foi facilmente removido por meio de cromatografia, após remoção dos grupos protetores. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9 H), 3,02-3,24 (m, 2H), 3,50-3,56 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,29 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,50-5,62 (m, 1H), 6,79-6,85 (m com sobreposição, 5H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,21-7,23 (m com sobreposição, 3H), 7,39-7,45 (m com sobreposição, 6H), 7,64 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5 Hz, 1H); EM (ESI+) para C40H41F3N4O8 m/z 763,0 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 5,54 min (Método C). Intermediário 4: [4-(2-bromoetil)piridin-2-il](4- metoxibenzil)-carbamato de terc-butila
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Passo 1: Preparação de terc-butila
Figure img0110
[0237] Uma solução de 2-piridinamina, 4-metil- (0,60 g, 5,5 mmol) em t-BuOH (35 mL) foi tratada com di-terc- butildicarbonato (1,3 g, 6,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 2 d 17 h; CLAE/CCF indicou conversão ao produto. O solvente foi removido em vácuo para dar um sólido cristalino castanho, o qual foi recristalizado a partir de isopropanol quente para dar o composto em epígrafe como um sólido cristalino branco (0,87 g, 75%): (RMN de 1H consistente, não mostra qualquer contaminação, o que concorda com a CL-EM, embora CLAE mostre dois picos) EM (ESI+) para C11H16N2O2 m/z 153,2 [m-tBu+H]+; Tempo de retenção em CLAE: 2,24 min (segundo pico a 2,11 min) (Método B). Passo 2: Preparação de (4-metoxibenzil)(4-metilpiridin-2- il)carbamato de terc-butila
Figure img0111
[0238] Uma solução de (4-metilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (81 mg, 0,39 mmol) em DMF (1,2 mL) foi arrefecida a -10°C (gelo/salmoura) e tratou-se com hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 22 mg, 0,55 mmol). A mistura de reação foi vigorosamente agitada durante 20 min a -10°C para se obter uma solução quase homogênea, a qual foi tratada com PMBCl (0,07 mL, 0,5 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 40 min para se obter uma mistura cor de rosa, o banho frio foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 17 h, para se obter uma mistura cor de laranja; CLAE/CL-EM indicou uma conversão completa ao produto. A reação foi extinta pela adição de água (1 mL) e diluiu-se com água (5 mL) e Et2O (40 mL). A camada orgânica separada foi lavada com água (10 mL), HCl aquoso 0,1 M (10 mL), solução saturada de NaHCO3 aquosa (10 mL) e salmoura (10 mL), seca (Na2SO4), e concentrou-se em vácuo para se obter um óleo cor de laranja claro. A purificação por cromatografia em coluna (2 x 8 cm de sílica; Hex, 5%, 10%, 20% de EtOAc/Hex) obteve o composto do título como um óleo transparente, incolor (91 mg, 71%); EM (ESI+) para C19H24N2O3 m/z 329,2 [M+H]+; Tempo de retenção em CLAE: 3,66 min (Método B). Passo 3: Preparação de {2-(terc-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]piridin-4-il}acetato de etila e 2-[(4- metoxibenzil)amino]-4-metilnicotinato de terc-butila
Figure img0112
[0239] Uma solução de (4-metoxibenzil)(4-metilpiridin- 2-il)carbamato de terc-butila (3,3 g, 10,0 mmol) e carbonato de dietila (6,1 mL, 50,0 mmol) em THF (82 mL) foi arrefecida a -78°C (acetona/CO2) e tratada gota a gota com uma solução 1,33 M de LDA em hexanos/THF/etilbenzeno (9,1 mL, 12 mmol) ao longo de 15 min. A mistura reacional amarelo-laranja foi agitada durante 30 min a -78°C; CLAE indicou uma mistura de 1,1:1:0,5 de (4-metoxibenzil)(4- metilpiridin-2-il) carbamato de terc-butila, produto desejado {2-[(terc-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]piridin 4-il}acetato de etila e produto lateral 2-[(4-metoxibenzil)amino]-4-metilnicotinato de terc-butila. Aos 45 min, a reação foi temperada por meio da adição de ácido acético (0,68 mL, 12 mmol) e a mistura foi diluída com água (75 mL) e EtOAC (36 mL). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e a camada aquosa separada foi extraída com EtOAC (2 x 36 mL). Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrou-se em vácuo para se obter um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna (5 x 18 cm de sílica; Hex, 5%, 10%, 15%, 20% de EtOAc/Hex) obteve-se uma mistura 70:30 de {2- [(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)-amino]piridin-4- il}acetato de etila e 2-[(4-metoxibenzil)-amino]-4- metilnicotinato de terc-butila como um óleo transparente, incolor (1,77 g, 33%) e (4-metoxibenzil)(4-metilpiridin-2- il)carbamato de terc-butila recuperado como um óleo transparente incolor (1,78 g, 54%): RMN de 1H indicou uma mistura 2,9:1 de {2-[(terc-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]piridin-4-il]acetato de etila e 2-[(4- metoxibenzil)amino]-4-metilnicotinato de terc-butila; EM (ESI+) para C22H28N2O5 m/z 401,3 [M+H]+, EM (ESI+) para C 19 H 24 N 2 0 3 m/z 329,3 [M+H]+; Tempo de ret. de CLAE de {2- [(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4- il}acetato de etila: 4,22 min (Método B), tempo de retenção de CLAE para 2-[(4-metoxibenzil)amino]-4-metilnicotinato de terc-butila: 3,24 min (Método B). Passo 4: Preparação de [4-(2-hidroxietil)piridina-2-il](4- metoxibenzil)carbamato de terc-butila
Figure img0113
[0240] Uma mistura «2:1 de {2-[(terc-butoxicarbonil) (4- metoxibenzil)amino]piridin-4-il}acetato de etila (1,77 g, 3,27 mmol) e 2-[(4-metoxibenzil)amino]-4-metilnicotinato de terc-butila em THF (16 mL) foi arrefecida a 0°C (gelo/salmoura) e tratou-se com LiBH4 (0,21 g, 9,6 mmol). O banho frio foi removido e a mistura reacional foi deixada aquecer até à TA ao longo de 20 min, seguido por aquecimento a 50°C durante 3 h; CLAE/CL-EM indicou o consumo completo de {2-[(terc-butoxicarbonil)(4- metoxibenzil)amino]piridin-4-il}acetato de etila. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e a reação foi cuidadosamente extinta através da adição de NaHCO3 saturado aquoso (30 mL). A mistura foi diluída com água (60 mL) e extraiu-se com EtOAC (3 x 60 mL). Os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrou-se em vácuo para se obter um óleo amarelo brilhante. A purificação por cromatografia em coluna (4 x 14 cm de sílica; Hex, 10%, 30%, 50% de EtOAc/Hex) obteve o composto do título como um óleo transparente, incolor (0,91 g, 78%): EM (ESI+) para C20H26N2O4 m/z 359,3 [M+H]+; tempo de retenção em CLAE: 3,17 min (Método B). Passo 5: Preparação de [4-(2-bromoetil)piridin-2-il](4- metoxibenzil)carbamato de terc-butila
Figure img0114
[0241] Uma mistura de [4-(2-hidroxietil) piridin-2- il](4-metoxibenzil)-carbamato de terc-butila (0,91 g, 2,5 mmol) e tetrabrometo de carbono (0,93 g, 2,8 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) foi arrefecida a 0°C (gelo/água). Adicionou- se trifenilfosfina (0,73 g, 2,8 mmol) em uma porção e a mistura de reação amarela brilhante foi agitada durante 30 min a 0°C. O banho frio foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h; CLAE indicou uma conversão quase completa ao produto. Em 2 h, CLAE indicou nenhuma mudança. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (120 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada NaHCO3 (70 mL). A fase aquosa separada foi extraída com CH2Cl2 (2 x 70 mL) e os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrou-se em vácuo para dar um óleo límpido, incolor. A purificação por cromatografia em coluna (4 x 16 cm de sílica; Hex, 10%, 20%, 30% de EtOAc/Hex) obteve o composto do título como um óleo transparente, incolor (0,69 g, 64%): EM (ESI+) para C20H25BrN2O3 m/z 421,2 [M+H]+; Tempo de retenção em CLAE: 4,29 min (Método B); RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,37-8,28 (m, 1H), 7,54 (s largo, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,84-6,74 (m, 2H), 5,38-4,88 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,19-3,09 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Intermediário 5: [4-(bromometil)piridin-2-il]metilcarbamato de terc-butila
Figure img0115
Passo 1: Preparação de 2-[terc- butoxicarbonil)(metil)amino]isonicotinato de metila
Figure img0116
[0242] Uma suspenção de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino] isonicotinato de metila (5,0 g, 2,0E1 mmol) em DMF (75 mL) foi arrefecida a -0°C (gelo/NaCl) e tratou-se com uma solução de hexametildissilazano de sódio 1,0 M em THF (24 mL, 24 mmol), gota a gota, durante 25 min para se obter uma solução límpida amarelo/castanho. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a 0°C e tratada com iodeto de metila (1,4 mL, 22 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 20 min, o banho frio foi removido, e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 2 h; CLAE/CL-EM indicou completa conversão no produto. A mistura de reação foi arrefecida para ~0°C e a reação foi temperada por meio da adição de solução aquosa saturada de NH4Cl (25 mL). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi extraída com Et2O (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaHCO3 (1 x 50 mL) e 10% LiCl aquoso (2 x 50 mL), secos (Na2SO4), e concentrou-se em vácuo para se obter um óleo amarelo brilhante com precipitado. O material em bruto foi, adicionalmente, seco durante a noite em alto vácuo para se obter o composto do título bruto na forma de um óleo/sólido de cor amarela (5,29 g) claro. EM (ESI+) para C13O18N2O4 CL m/z 267,1 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,78 min (Método B). Passo 2: Preparação de [4-(hidroximetil)piridin-2- il]metilcarbamato de terc-butila
Figure img0117
[0243] Uma solução de 2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)- amino]isonicotinato de metila em bruto (5,29 g) em THF (50 mL) foi arrefecida a ~0°C (gelo/salmoura) e tratou-se com borohidreto de lítio (0,47 g, 22 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante 10 min, o banho frio foi removido, e a mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 30 min. O frasco foi transferido para um banho de óleo pré-aquecido a 40°C e a mistura reacional foi agitada a 40°C durante 3,5 h; CLAE indicou uma mistura de produto e material de partida. A temperatura do banho de óleo foi aumentada para 50°C durante 50 min; CLAE indicou uma conversão quase completa ao produto. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi armazenada a 0-5°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida para -0°C e a reação foi cuidadosamente temperada por meio da adição lenta, gota a gota, de NaHCO3 aquoso saturado (15 mL). A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraiu-se com EtOAC(3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NH4Cl (1 x 20 mL), água (1 x 20 mL) e salmoura (1 x 30 mL), secos (Na2SO4), e concentrou-se em vácuo para se obter o composto do título em bruto como um óleo castanho-amarelado (4,49 g). EM (ESI+) para C12O18N2O3 CL m/z 239,2 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 2,10 min (Método B). Passo 3: Preparação de [4-(bromometil)piridin-2- il]metilcarbamato de terc-butila
Figure img0118
[0244] Uma mistura de [4-(hidroximetil)piridin-2-il] metilcarbamato de terc-butila em bruto (4,49 g) e tetrabrometo de carbono (7,2 g, 22 mmol) foi retomado em CH2C12 (110 mL) e arrefecida a ~0i°C(água gelada) . Adicionou-se trifenilfosfina (5,7 g, 22 mmol) em uma porção e a mistura de reação amarela brilhante foi agitada durante 20 min, o banho frio foi removido, e a mistura laranja- vermelho foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h; CLAE/CL-EM indicou uma conversão completa no produto. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (50 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada NaHCO3 (1 x 50 mL). A camada aquosa separada foi extraída com CH2Cl2 (2 x 20 mL) e os orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrou-se em vácuo para se obter um óleo vermelho-laranja, que foi armazenado a 0-5°C durante a noite. A purificação por cromatografia em coluna (5 x 14 cm de sílica; Hex, 10%, 20%, 30% de EtOAc/Hex) obteve o composto do título como um óleo transparente, quase incolor (4,74 g, 80%). EM (ESI+) para C12O17BrN2O2 m/z 301,1, 303,1 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,52 min (Método B); RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,43-8,27 (m, 1H), 7,84-7,66 (m, 1H), 7,12-6,92 (m, 1H), 4,39 (s largo, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,54 (s, 9H). Exemplo 3, Esquema 1: trifluoracetato de ácido (2S,2R)-3- [(2-aminopiridin-4-il)metil]-1-{[(1R)-1-ciclohexiletil]- carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0119
Passo 1: Preparação de ácido (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)- 1-terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0120
[0245] Um balão de tritubular seco no forno foi arrefecido sob atmosfera de nitrogênio, adicionou-se ácido (2S)-1-[terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2- carboxílico (3,00 g, 13,1 mmol) e THF seco (110 mL), e a mistura foi arrefecida a -70°C. Di-isopropilamida de lítio em THF [1,25 M (titulada), 21,4 mL, 26,8 mmol] foi adicionado, gota a gota, ao longo de 8 min., mantendo a temperatura interna abaixo de -55°C, e a mistura castanho resultante foi agitada a -78°C durante 35 min e, em seguida, colocada em um banho de gelo-salmoura-MeOH e agitou-se abaixo de -15°C durante um adicional de 30 min. Uma solução de [4-(bromometil)piridin-2-il](4- metoxibenzil)-carbamato de terc-butila (5,86 g, 14,4 mmol) em THF seco (21 mL) que tinha sido arrefecida a 0°C foi, em seguida, adicionada ao longo de 5 min., mantendo a temperatura interna inferior a -5°C, e a mistura escura resultante foi agitada a esta temperatura durante 1 h, extinguiu-se com solução aquosa de ácido cítrico (0,5 M, 120 mL), diluída com água (120 mL) e extraiu-se com EtOAC (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (60 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto como um resíduo claro pegajoso, que foi utilizado tal e qual no passo seguinte. EM (ESI+) para C29H41N3O6Si m/z 556,5 (M+H)+. Passo 2: Preparação de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-1- terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0121
[0246] Uma solução agitada de ácido (2S,3R)-3-({2- [(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4- il}metil)-1-[terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2- carbixílico em DCM (60 mL) sob nitrogênio, foi tratada com N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3,26 g, 17,0 mmol), seguido por álcool benzílico (1,62 mL, 15,7 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (160 mg, 1,31 mmol), e a mistura castanha resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, altura em que CLAE indicou que a reação estava completa. A mistura foi diluída com água (60 mL) e extraiu- se com DCM (2 x 60 mL), e a fase orgânica combinada foi lavada com água (60 mL) e salmoura (50 mL), secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel [120 g de cartucho; eluição com um gradiente de 10-20% de EtOAc/hexanos] forneceu 4,16 g do composto em título (contaminado com «15% em peso de álcool benzílico, com um rendimento de 42% ao longo de dois primeiros passos) como um óleo castanho, viscoso, o qual foi utilizado sem purificação adicional. EM (ESI+) para C36H47N3O6Si m/z 646,7 (M+H)+. Passo 3: Preparação de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-4- oxoazetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0122
[0247] Uma solução agitada de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il} metil)- 1-[terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila (2,98 g, 3,92 mmol) em MeOH (39 mL) sob nitrogênio foi tratada com ácido acético (0,780 mL, 13,7 mmol) seguido de uma solução de fluoreto de amônio em MeOH (0,5 M, 10,2 mL, 5,10 mmol), e a mistura homogênea resultante foi agitada a TA durante 1 h, altura em que CLAE indicou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi retomado em DCM (120 mL), lavou-se com NaHCO3 sat aquosa (80 mL), água (60 mL) e salmoura (40 mL), secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel [40 g cartucho; eluição com 20-50% de EtOAc/hexanos] produziu 1,95 g (94%) do composto do título como um sólido branco. EM (ESI+) para C30H33N3O6 m/z 532,4 (M+H)+. Passo 4: Preparação de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-1- {[(1R)-1-ciclohexiletil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2- carboxilato de benzila
Figure img0123
[0248] Uma solução agitada de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-4- oxoazetidina-2-carboxilato de benzila (2,72 g, 5,12 mmol) em DCM (51 mL) sob nitrogênio foi tratada com Et3N (2,50 mL, 17,9 mmol) seguido de uma solução comercial de [(1R)-1- isocianatoetil]ciclohexano (1,02 g, 6,65 mmol) em DCM (5 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, momento em que CLAE indicou que o material de partida estava praticamente consumido. Em 17 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel [120 g; eluição com 15-25% de EtOAc/hexanos] para dar 2,31 g (66%) do composto do título como uma espuma branca. EM (ESI+) para C39H48N4O7 m/z 685,7 (M+H)+. Passo 5: Preparação de ácido (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-1- {[(1R)-1-ciclohexiletil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2- carboxílico
Figure img0124
[0249] Uma mistura de (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxi- carbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il]metil)-1- {[(1R)-1-ciclohexiletil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2- carboxilato de benzila (1,94 g, 2,83 mmol) em 1:1 de MeOH/EtOAC (56 mL) sob nitrogênio foi tratada com 10% paládio sobre carbono (301 mg, 0,283 mmol de Pd), e a mistura foi evacuado e cheia com nitrogênio duas vezes e, em seguida, agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de dupla camada) durante 70 min, altura em que CLAE indicou que a reação estava completa. O catalisador foi removido por filtração através de Solka floc, lavando com 1:1 de MeOH/EtOAc, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 1,67 g (99%) do composto do título como um sólido branco pegajoso. EM (ESI+) para C32H42N4O7 m/z 595,5 (M+H)+. Passo 6: Preparação de trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3 - [{2-[(aminopiridin-4-il]metil)-1-{[(1R)-1-ciclo- hexiletil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0125
[0250] Uma solução agitada de ácido (2S,3R)-3-({2- [(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4- il}metil)-1-{[(1R)-1-ciclo-hexiletil]carbamoil}-4-oxo- azetidina-2-carboxílico (78,0 mg, 0,131 mmol) em DCM (2,1 mL) sob nitrogênio foi arrefecida em um banho de gelo-água e tratada gota a gota com TFA (0,7 mL, 9 mmol). O resultado mistura foi agitada a 0-5°C durante 30 min e, em seguida, aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite, momento em que CLAE indicou ponto a reação estava completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por CLAE preparativa em um sistema CombiFlash Rf [coluna Gold C18 de 30 g; eluição com um gradiente de 10% de acetonitrila (0,07% de TFA)/água (0,1% de TFA) até 100% de acetonitrila (0,07% de TFA)]. A liofilização das frações contendo o produto proporcionou 45 mg (70%) do composto do título como um sólido branco amorfo. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,79 (d, J = 6,4 Hz, IH), 6,98 (s, 1H), 6,91 (d, J = 6,8 Hz, IH), 6,64 (d largo, J = 9,2 Hz, IH), 4,27 (d, J = 2,8 Hz, IH), 3,70 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 1,85- 1,65 (m, 5H), 1,42 (m, IH), 1,36-1,15 (m, 3H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15-0,95 (m, 2H); EM (ESI+) para C19H26N4O4 (progenitor) m/z 375,3 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,21 min (Método A). Exemplo 4, Esquema 1: trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3 - [(2-aminopiridin-4-il)metil]-1-{[(1R)-1-2,2-difluor-1,3 - benzodioxol-5 -il)etil]carbamoil}-4 -oxoazetidina-2- carboxílico
Figure img0126
Passo 1: Preparação de (S)-N-[(1E)-(2,2-difluor-1,3- benzodioxol-5-il)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure img0127
[0251] A uma solução de amida de ácido (S)-2-metil- propano-2-sulfínico (0,207 g, 1,71 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado sulfato de cobre (II) (0,8186 g, 5,129 mmol) seguido por uma solução de 2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5- carbaldeído (0,350 g, 1,88 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, filtrada através de celite e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano com acetato de etila (2-8%) como eluente) para dar o composto em epígrafe (0,468 g, 95%) como um óleo. EM (ESI+) para C13O17F2NO3S m/z 290,1 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 4,73 min (Método C). Passo 2: Preparação de N-[(1R)-1-(2,2-difluor-1,3- benzodioxol-5-il)etill-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure img0128
[0252] A uma solução arrefecida (-20°C) de (S)-N-[(lE)- (2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)metileno]-2-metilpropano- 2-sulfinamida (0,274 g, 0,947 mmol) em THF (9 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio 3 M (3 M em éter etílico, 3,157 mL, 9,471 mmol) ao longo de 15 min a uma velocidade suficientemente lenta para manter a temperatura da reação abaixo de -15°C. Após 60 min a -20°C, a reação foi extinta pela adição de solução aquosa sat de NH4Cl. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavou-se com NaHCO3 sat, salmoura, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexanos com acetato de etila 20-30% como eluente) para proporcionar o produto do título (diastereoisômero de eluição maior e mais lento, 0,234 g, 81%) como um óleo: EM (ESI+) para C13H17F2NO3 S m/z 306,2 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 4,20 min (Método C). Passo 3: Preparação de cloridrato de (1R)-1-(2,2-difluor- 1,3-benzodioxol-5-il)etanamina
Figure img0129
[0253] Para um solução arrefecida (0-5°C) de N-[(1R)-1- (2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-metilpropano-2- sulfinamida (0,234 g, 0,766 mmol) em metanol (4,6 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4, 0,958 mL, 3,83 mmol). Após 5 min, o banho de gelo foi removido e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo concentrado por duas vezes a partir de metanol, duas vezes a partir de éter etílico e secou-se em vácuo para se obter o composto do título (0,175 g, 96%) como um sólido branco: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,67 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,55 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,43-7,44 (m, 1H); Tempo de retenção em CLAE: 2,69 min (Método C). Passo 4: Preparação de [(1R)-1-(2,2-difluor-1,3- benzodioxol-5-il)etil]carbamato de fenila
Figure img0130
[0254] A uma solução arrefecida (0-5°C) de cloridrato de (1R)-1-(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)etanamina (100 mg, 0,421 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,132 mL, 0,947 mmol) seguido por cloroformato de fenila (0,054 mL, 0,433 mmol,) gota a gota. Após 15 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 3h. A mistura é diluída com acetato de etila e lavou-se com HCl 0,1 N, NaHCO3 sat, salmoura, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexanos com acetato de etila a 5% como eluente) para proporcionar o composto do título (140 mg, 93%) como um sólido branco: EM (ESI+) para C16H13F2NO4 m/z 322,2 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 4,75 min (Método C). Passo 5: Preparação de (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxi- carbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-1- {[(1R)-1-(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)etil]carbamoil}- 4-oxoazetidina-2-carboxilato de 4-metoxibenzila
Figure img0131
[0255] A uma solução de (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxi- carbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-4- oxoazetidina-2-carboxilato de 4-metoxibenzila (preparada como descrito para o Exemplo 3 substituindo o álcool 4- metoxibenzílico eporm álcool benzílico na etapa 2, 0,161 g, 0,287 mmol) em dimetilsulfóxido (2 mL) foi adicionado [(1R)-1-(l(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)etil]carbamato de fenila (0,120 g, 0,374 mmol). Após 16 h, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com 0,1 N HC1, NaHCO3 sat, salmoura, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexanos com 5-20% de acetato de etila como eluente) para proporcionar o composto do título (156 mg, 69%) como um sólido branco: EM (ESI+) para C41H42F2N4O10 m/z 789,5 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 5,71 min (Método C). Passo 6: Preparação de trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3- ({2-[(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4- il}metil)-1-{[(1R)-1-(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)- etil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0132
[0256] A uma solução arrefecida (0-5°C) de (2S,3R)-3- ({2-[(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4- il}metil)-1-{[(1R)-1-(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5- il)etil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxilato de 4- metoxibenzila (0,160 g, 0,203 mmol) em cloreto de metileno (6 mL) foi adicionado trietilsilano (1 mL) seguido por ácido trifluoracético (3 mL). Após 2 h, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia CombiFlash [Cartucho de sílica gel Gold RediSep C-18 de 30g, gradiente de solvente: 10% acetonitrila (0,07% de TFA)/água (0,1% de TFA) até 100% de acetonitrila (0,07% de TFA)] e liofilizada para se obter o composto do título (80 mg, 70%) como um sólido branco: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,54 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,69-3,75 (m, 1H), 4,30 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,94-5,00 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,13-7,26 (m, 3H); EM (ESI+) para C20H18F2N4O6 m/z 449,2 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,39 min (Método C). Exemplo 5, Esquema 1: trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3- [(2-aminopiridin-4-il)metil)-1-{ [(1S)-1-ciclohexil-2,2,2- trifluoretil]-carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0133
Passo 1: Preparação de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)- 1-{[(1S)-1-ciclohexil-2,2,2-trifluoretil]carbamoil}-4- oxoazetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0134
[0257] A uma solução de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-4- oxoazetidina-2-carboxilato de benzila (100 mg, 0,19 mmol, preparado através dos métodos gerais descritos no Esquema 1) em dimetilsulfóxido (0,58 mL) foi adicionado [(1S)-1- ciclo-hexil-2,2,2-trifluoretil]carbamato de fenila (74 mg, 0,24 mmol) seguido de trietilamina (28 μL, 0,21 mol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluiu-se com acetato de etila, lavou-se com água, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando hexanos/acetato de etila (5-15%) como eluente para proporcionar o composto do título (70 mg, 50%) como um sólido castanho-amarelado: RMN de 1H (CDCl3) δ 0,97- 1,33 (m, 5H), 1,42 (s, 9 H), 1,59-1,86 (m, 6H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,31-4,39 (m com sobreposição, 2H), 5,09-5,25 (m com sobreposição, 4H), 6,64 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,78-6,86 (m com sobreposição, 3H), 7,19-7,23 (m, 4 H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5 Hz, 1H); EM (ESI+) para C39H45F3N4O7 m/z 739,3 (M+H)+. Tempo de retenção em CLAE: 5,99 min (Método C). Passo 2: Preparação de trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3- [(2-aminopiridin-4-il) metill-1-{[(1S)-1-ciclohexil-2,2,2- trifluoretil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0135
[0258] A um balão contendo Pd/C (10%, 10 mg) foi adicionada uma solução de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-1- {[(1S)-1-ciclo-hexil-2,2,2-trifluoretil]carbamoil}-4-oxo- azetidina-2-carboxilato de benzila (70 mg, 0,095 mmol) em etanol (40 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H 2 durante 3 h, filtrada através de uma almofada Solka floc e concentrou-se sob pressão reduzida. A uma solução arrefecida (0-5°C) do resíduo obtido anteriormente em cloreto de metileno (3 mL) foi adicionado trietilsilano (0,5 mL) seguido por ácido trifluoracético (1,5 mL). Após 2 h, o banho de gelo foi removido e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia CombiFlash [Cartucho de sílica gel Gold RediSep C-18 de 30g, gradiente de solvente: 10% acetonitrila (0,07% de TFA)/água (0,1% de TFA) até 100% de acetonitrila (0,07% TFA)] e liofilizado para dar o composto do título (40 mg, 78%) como um sólido branco: RMN de 1H (CDCl3) δ 1,08-1,39 (m, 5H), 1,68-1,92 (m, 6H), 3,23 -3,29 (m, 2H), 3,76-3,82 (m, 1H), 4,34-4,39 (m com sobreposição, 2H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,78- 7,80 (m, 1H); EM (ESI+) para C19H23F3N4O4 m/z 429,1 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,89 min (Método C). Exemplo 6, Esquema 1: trifluoracetato de ácido (2S,3R)-1- { [(1S)-1-ciclohexil-2,2,2-trifluoretil]carbamoil}-4 -oxo-3- (piridina-4-il-metil)azetidina-2-carboxílico
Figure img0136
[0259] A uma solução arrefecida (0-5°C) de (2S,3R)-3- [(2-cloropiridin-4-il)metil]-1-{[(1S)-1-ciclohexil-2,2,2- trifluoretil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxilato de 4- metoxibenzila (0,190 g, 0,33 mmol, preparado através dos métodos gerais descritos no Esquema 1) em CH2Cl2 (6 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (3 mL). Após 5 min, o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante um adicional de 30 min. Os voláteis foram removidos a pressão reduzida e o resíduo concentrado por duas vezes a partir de éter. O resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL) e adicionado a um balão contendo Pd/C (10%, 20 mg). Adicionou-se trietilamina (0,102 mL, 0,74 mmol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 30 min. A mistura foi filtrada através de celite e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia CombiFlash [Cartucho de sílica gel Gold RediSep C-18 de 30g, gradiente de solvente: 10% acetonitrila (0,07% de TFA)/água (0,1% de TFA) até 100% de acetonitrila (0,07% de TFA)] e liofilizado para dar o composto do título (39 mg, 22%) como um sólido branco. RMN de 1H (CD3OD) δ 1,07-1,39 (m, 5H), 1,68-1,93 (m, 6H), 3,46-3,61 (m, 2H), 3,89-3,95 (m, 1H), 4,36-4,44 (m com sobreposição, 2H), 8,02 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,76 (d, J = 7 Hz, 2H); EM (ESI+) para C19H22F3N3O4 m/z 414,0 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,45 min (Método C). Exemplo 7, Esquema 2: trifluoracetato de (2S,3R)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metil]-2 -ciano-4-oxo-N-[(1R)-1- feniletil]azetidina-1-carboxamida
Figure img0137
Passo 1: Preparação de ácido (2S,3R)-3-[(2-terc- butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridon-4-il}metil)-1- [terc-butil(dimetil(silil]-4-oxozetidina-2-carboxílico
Figure img0138
[0260] O composto do título foi preparado a partir de (2S,3R)-3-[(2-terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]- piridon-4-il}metil)-1-[terc-butil(dimetil(silil]-4-oxo- zetidina-2-carboxilato de benzila de acordo com o procedimento geral descrito no passo 5 do Exemplo 3 com um rendimento de 98% como um sólido pegajoso branco. EM (ESI+) para C29H41N3O6Si m/z 556,5 (M+H)+. Passo 2: Preparação de (4-{[(2S,3R)-2-carbamoil-4- oxoazetidin-3-il]metil}piridin-2-il)(4-metoxibenzil)- carbamato de terc-butila
Figure img0139
[0261] Uma solução agitada de ácido (2S,3R)-3-({2- [(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4- il}metil)-1-[terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2- carboxílico (Passo 1, 417 mg, 0,750 mmol) em DMF seco (3,5 mL), sob nitrogênio, foi tratada sequencialmente com piridina (38 μL, 0,47 mmol), di-terc-butildicarbonato (205 mg, 0,938 mmol) e bicarbonato de amônio (71,2 mg, 0,900 mmol), e a mistura castanho resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. CLAE a 24 horas indicou que a reação estava completa, por isso a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraiu-se com DCM (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), secou-se sobre Na2SO4 e concentrou-se sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia radial [rotor de sílica gel, 2000 microns; eluente 5-10% de MeOH/DCM] deu 225 mg (68%) do composto do título como um sólido vítreo. EM (ESI+) para C23H28N4O5 m/z 441,4 (M+H)+. Passo 3: Preparação de (4-{[(2S,3R)-2-ciano-4-oxoazetidin- 3-il]metil}piridin-2-il)(4-metoxibenzil)-carbamato de terc- butila
Figure img0140
[0262] Uma solução agitada de (4-{[(2S,3R)-2-carbamoil- 4-oxoazetidin-3-il]metil}piridin-2-il)(4-metoxibenzil)- carbamato de terc-butila (Passo 2, 75,0 mg, 0,170 mmol) e piridina (33,0 μL, 0,409 mmol) em THF seco (2 mL) sob nitrogênio foi arrefecida em um banho de gelo-MeOH-salmoura a -10°C e tratada com anidrido trifluoracético (28,8 μL, 0,2 04 mmol) lentamente gota a gota durante «3 min. A mistura homogênea resultante foi deixada aquecer lentamente para 0°C ao longo de 25 min, altura em que CLAE indicou que a reação estava essencialmente completa. A mistura foi diluída com água (15 mL) e extraiu-se com EtOAC (3 x 15 mL), e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre MgSO4 e concentrou-se sob pressão reduzida para dar 75 mg de um película transparente. Este produto em bruto foi combinado com um outro produto em bruto 72 mg a partir de uma reação adicional e purificado por meio de cromatografia radial [rotor de sílica gel, 2000 microns; eluente de 5% de MeOH/DCM] para se obter 119 mg (86% para as reações combinadas) do composto do título como um sólido branco. EM (ESI+) para C23H26N4O4 m/z 423,4 (M+H)+. Passo 4: Preparação de (4-{[(2S,3R)-2-ciano-4-oxo-1-{[(1R)- 1-feniletill-carbamoil}azetidin-3-il]metil}-piridin-2- il)(4-metoxibenzil)carbamato de terc-butila
Figure img0141
[0263] O composto do título foi preparado a partir de (4-{[(2S,3R)-2-ciano-4-oxoazetidin-3-il]metil}piridin-2- il)(4-metoxibenzil)carbamato de terc-butila e [(1R)-1- isocianatoetil]benzeno de acordo com o procedimento geral do Passo 4 do Exemplo 3 em 52% como um sólido vítreo. EM (ESI+) para C32H35N5O5 m/z 570,5 (M+H)+. Passo 5: Preparação de trifluoracetato de (2S,3R)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metill-2-ciano-4-oxo-N-[(1R)-1-feniletill azetidina-1-carboxamida
Figure img0142
[0264] O composto do título foi preparado a partir (4- {[(2S,3R)-2-ciano-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}- azetidin-3-il]metil}piridin-2-il)(4-metoxibenzil)-carbamato de terc-butila de acordo com o procedimento geral descrito no Passo 6 do Exemplo 3 em 51% como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 7,09 (d largo, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,17 (td, J = 8,0, 3,2 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H); EM (ESI+) para C19H19N5O2 (progenitor) m/z 350,3 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 2,85 min (Método A). Exemplo 8, Esquema 2: trifluoracetato de (25,3R)-3-[(2- Aminopiridin-4-il)metil]-2-ciano-N-(difenilmetil)-4-oxo- azetidina-1-carboxamida
Figure img0143
Passo 1: Preparação de [4-({(2S,2R)-2-ciano-1- (difenilmetil)carbamoill-4-oxoazetidin-3-il}metil)piridin- 2-il](4-metoxibenzil)carbamato de terc-butila
Figure img0144
[0265] O composto do título foi preparado a partir de (4-{[(2S,3R)-2-ciano-4-oxoazetidin-3-il]metil} piridin-2- il)(4-metoxibenzil)carbamato de terc-butila e 1,1'- (isocianatometileno)dibenzeno de acordo com o procedimento geral do passo 4 do Exemplo 3, utilizando um tempo de reação de 1,5 h em 84% como um sólido vítreo. EM (ESI+) para C37H37N5O5 m/z 632,7 (M+H)+. Passo 2: Preparação de trifluoracetato de (2S,3R)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metil]-2-ciano-N-(difenilmetil)-4- oxoazetidina-1-carboxamida
Figure img0145
[0266] O composto do título foi preparado a partir de [4-({(2S,3R)-2-ciano-1-[(difenilmetil)carbamoil]-4-oxo- azetidin-3-il]metil}piridin-2-il)(4-metoxibenzil)-carbamato de terc-butila de acordo com o procedimento geral do Passo 6 do Exemplo 3 em 54% como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,81 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44 (d largo, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 10 H), 6,96 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,22 (td, J = 8,0, 3,2 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H); EM (ESI+) para C24H21N5O2 (progenitor) m/z 412,4 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,36 min (Método A). Exemplo 9, Esquema 3: trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3- [2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)etil] -1- [(difenilmetil)carbamoil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0146
Passo 1: Preparação de (2S,3R)-1-[terc-butil(dimetil) silil]-4-oxo-3-pent-4-en-1-ilazetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0147
[0267] O composto do título foi preparado seguindo o procedimento geral dos passos 1 e 2 do Exemplo 3 mas utilizando 5-bromopent-1-eno no passo 1 e permitindo a alquilação a aquecer até 0°C. O composto do título foi obtido em 29% como um óleo viscoso. EM (ESI+) para C22H33NO3Si m/z 388,3 (M+H)+. Passo 2: Preparação de (2S,3R)-1-[terc-butil(dimetil) silil]-4-oxo-3-(4-oxobutil)azetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0148
[0268] Uma mistura agitada de (2S,3R)-1-[terc- butil(dimetil)silil]-4-oxo-3-pent-4-en-1-ilazetidina-2- carboxilato de benzila (412 mg, 1,06 mmol) em 1,4-dioxano (12 mL)/água (3 mL) foi tratada com N-metilmorfolina-N- óxido (156 mg, 1,33 mmol) seguido de tetróxido de ósmio (2,5% peso em 2-metil-2-propanol, 670 μL, 0,053 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 2,5 h, ponto em que a conversão para o (2S,3R)-1-[terc-butil(dimetil)silil]-3-(4,5- dihidroxipentil)-4-oxo-azetidina-2-carboxilato de benzila intermediário [EM (ESI+) para C22H35NO5Si m/z 422,2 (M+H)+] parecia completa por CLAE. Metaperiodato de sódio (284 mg, 1,33 mmol) foi adicionado, e a mistura heterogênea branca resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h, altura em que CLAE indicou que o intermediário havia sido consumido. A mistura foi extinta com tiossulfato de de sódio meio-sat aquoso (15 mL), diluída com água (15 mL) e extraiu-se com EtOAC (2 x 40 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), secou-se sobre MgSO4, filtrou-se, concentrou-se e secou-se sob pressão reduzida para dar 418 mg (100%) do composto do título como um óleo viscoso, o qual foi utilizado sem purificação adicional. EM (ESI+) para C21H31NO4Si m/z 390,3 (M+H)+. Passo 3: Preparação de (2S,3R)-3-[2-(2-amino-1,3-tiazol-5- il)etil1-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0149
[0269] Uma solução agitada de (2S,3R)-1-[terc- butil(dimetil)silil]-4-oxo-3-(4-oxobutil)azetidina-2- carboxilato de benzila (414 mg, 1,06 mmol) em acetonitrila (11 mL) sob nitrogênio, foi tratada com tribrometo de tetrabutilamônio (512 mg, 1,06 mmol) em uma porção, e a mistura amarela escura resultante homogênea foi agitada à temperatura ambiente durante 75 min., altura em que CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura foi diluída com água (40 mL) e extraiu-se com EtOAC (2 x 40 mL), e a fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 40 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrou-se sob pressão reduzida para dar 302 mg do (2S,3R)-3-(3-bromo-4-oxobutil)-1-[terc-butil(dimetil) silil]-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila em bruto intermediário [EM (ESI+) para C21H30BrNO4Si m/z 468 (M+H)+] como um óleo viscoso acastanhado. Uma solução deste intermediário em EtOH (11 mL) foi tratada com tioureia (89,0 mg, 1,17 mmol), e a mistura foi aquecida a refluxo suave durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com DCM (45 mL), lavou-se com NaHCO3 sat aquoso (30 mL), água (30 mL) e salmoura (20 mL), secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel [40 g, eluente 2,5-7,5% de MeOH/DCM] deu 60 mg (17%) do composto do título como um sólido castanho-amarelado. EM (ESI+) para C16O17N3O3S m/z 332,2 (M+H)+. O subproduto protegido por TBS, (2S,3R)-3-[2-(2-amino-1,3-tiazol-5- il)etil]-1-[terc-butil(dimetil)-silil]-4-oxoazetidina-2- carboxilato de benzila também foi isolado (145 mg, 24%, 80% de pureza). EM (ESI+) para C22H31N3O3SSi m/z 446,2 (M+H)+. Passo 4: Preparação de (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}etil)-4-oxoazetidina- 2-carboxilato de benzila
Figure img0150
[0270] Uma solução agitada de (2S,3R)-3-[2-(2-amino- 1,3-tiazol-5-il)etil]-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila (57,0 mg, 0,172 mmol) em acetonitrila (5 mL) sob nitrogênio, foi tratada com di-terc-butildicarbonato (48,8 mg, 0,224 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 2 dias, durante o qual tempo adicional de di-terc-butildicarbonato (13 mg, 0,060 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia radial [rotor de sílica gel, 2000 microns, eluente 2,5-10% de MeOH/DCM] para dar 74 mg (81%) do composto em epígrafe como um filme vítreo (contaminado com o subproduto de bis-BOC (2S,3R)-3-(2-{2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol- 5-il}etil)-4-oxoazedina-2-carboxilato de benzila EM (ESI+) para C21H25N3O5S m/z 432,2 (M+H)+. Passo 5: Preparação de (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc- butoxicarbonil)amino[-1,3-tiazol-5-il}etil)-1-(difenil- metil)carbamoil1-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0151
[0271] O composto do título foi preparado a partir de (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5- il}etil)-4-oxoazetidina-2-carboxilato e 1,1'-(isocianato- metileno)dibenzeno seguindo o procedimento geral do passo 4 do Exemplo 3 e utilizando um tempo de reação de 5 h em 82% como um sólido vítreo. EM (ESI+) para C35H36N4O6S m/z 641,3 (M+H)+. Passo 6: Preparação de ácido (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}etil)-1-[(difenil- metil)carbamoil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0152
[0272] Uma misturade (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}etil)-1-[(difenil- metil)carbamoil]-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila (85,0 mg, 0,133 mmol) em 1:1 de MeOH/EtOAC (6 mL) sob nitrogênio foi tratada com 10% de paládio-em-carbono (35 mg, 0,013 mmol de Pd) e a mistura foi evacuada e cheia com nitrogênio por duas vezes e, em seguida, agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de dupla camada) durante aproximadamente 6 horas, durante as quais adicional de 10% de paládio-em-carbono foi adicionado (35 mg, 0,013 mmol Pd) em uma porção. O catalisador foi removido por filtração através de Solka floc, lavando com 1:1 de MeOH/EtOAc, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 71 mg (97%) do composto do título como uma espuma quase branca a qual foi utilizada sem mais purificação. EM (ESI+) para C28H30N4O6S m/z 551,2 (M+H)+. Passo 7: Preparação de trifluoracetato de ácido (2S,3R)- 3[2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)etil]-1- (difenilmetil)carbamoil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0153
[0273] O composto do título foi preparado a partir de ácido (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3- tiazol-5-il)etil]-1-(difenilmetil)carbamoil]-4-oxo- azetidina-2-carboxílico seguindo o procedimento geral do Passo 6 do Exemplo 3 e utilizando um tempo de reação de 5 h em 47% como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,26-7,39 (m, 10H), 6,96 (br s, 1H), 6,11 (br s, 1H), 4,31 (br s, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,16 (m, 2H); EM (ESI+) para C23H22N4O4S (progenitor) m/z 451,0 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,25 min (Método A). Exemplo 10, Esquema 3: trifluoracetato de ácido (2S,3R)- 3[2-(2 -amino-1,3 -tiazol-5 -il)etil]-4 -oxo-1-{ [(1R)-1- feniletil]-carbamoil}-azetidina-2-carboxílico
Figure img0154
Passo 1: Preparação de (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-l,3-tiazol-5-il}etil)-4-oxo-1- {[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0155
[0274] O composto do título foi preparado a partir de (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5- il}etil)-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila e [(1R)-1- isocianatoetil]benzeno seguindo o procedimento geral do passo 4 do Exemplo 3 em 66% como um sólido vítreo. EM (ESI+) para C30H34N4O6S m/z 579,3 (M+H)+. Passo 2: Preparação de ácido (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}etil)-4-oxo-1- {[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxílico
Figure img0156
[0275] O composto do título foi preparado a partir de (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5- il}etil)-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2- carboxilato de benzila seguindo o procedimento geral do passo 6 do Exemplo 9 em 82% como um sólido branco. EM (ESI+) para C23H28N4O6S m/z 489,1 (M+H)+. Passo 3: Preparação de trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3- [2-(2-amino-1,3-tiazol-5-il)etill-4-oxo-1-{[(1R)-1-fenil- etil]carbamoil}azetidina-2-carboxílico
Figure img0157
[0276] O composto do título foi preparado a partir de ácido (2S,3R)-3-(2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3- tiazol-5-il}etil)-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}- azetidina-2-carboxílico seguindo o procedimento geral do Passo 6 do Exemplo 3 e utilizando um tempo de reação de 5 h em 66% como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,36 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 6,96 (s largo, 1H), 4,98 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,26 (br s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H); EM (ESI+) para C18H20N4O4S (parental) m/z 389,1 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 2,71 min (Método A). Exemplo 11, Esquema 4: trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3- [(2-amino-1,3-tiazol-5-il)metil]-1-[(difenilmetil)- carbamoil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0158
Passo 1: Preparação de (2S,3R)-1-[terc-butil(dimetil) silil]-3-[(2E)-3-cloroprop-2-en-1-il]-4-oxoazetidina-2- carboxilato de benzila
Figure img0159
[0277] O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos gerais dos passos 1-2 do Exemplo 3, mas utilizando (1E)-1,3-dicloroprop-1-eno para [4-(bromometil) piridin-2-il](4-metoxibenzil)carbamato de terc-butila na etapa 1 e permitindo a temperatura da reação a aquecer até 0°C. O composto do título foi obtido em 39% (mistura de isômeros E/Z) na forma de um óleo viscoso. EM (ESI+) para C20H28ClNO3Si m/z 394,2 (M+H)+. Passo 2: Preparação de (2S,3R)-3-[(2-amino-1,3-tiazol-5- il)metil]-1-[terc-butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2- carboxilato de benzila
Figure img0160
[0278] Uma solução agitada de (2S,3R)-1-[terc- butil(dimetil)silil]-3-[(2E)-3-cloroprop-2-en-1-il]-4- oxoazetidina-2-carboxilato de benzila (220 mg, 0,558 mmol) em 1,2-dicloroetano seco (2,8 mL) em um frasco com tampa de rosca foi tratada com ácido m-cloroperbenzoico (289 mg, 1,68 mmol, lavado e seco, >90% de pureza) e 2,6-di-terc- butil-4-metilfenol (7,0 mg, 0,032 mmol), aquecida rapidamente para 60°C e agitada a esta temperatura durante 18 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAC (20 mL), lavou-se com NaHCO3 sat aquoso (2 x 20 mL), tiossulfato de sódio aquoso semi-sat (2 x 15 mL), água (20 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre MgSO4 e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o intermediário (2S,3R)-1-[terc-butil(dimetil)silil]-3-[(3-clorooxiran-2- il)metil]-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila em bruto [EM (IES+) para C20H28ClNO4Si m/z 410,2 (M+H)+] como um óleo viscoso, o qual foi utilizado sem purificação adicional. Uma mistura agitada deste intermediário em 1,2- dimetoxietano seco (5,5 mL) sob nitrogênio foi tratada com tioureia (53,1 mg, 0,698 mmol), aqueceu-se a 60°C e agitada a esta temperatura durante 2,5 h, altura em que CLAE e LC- MS indicou que o intermediário foi consumido. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAC (30 mL), água (8 mL) e NaHCO3 sat aquoso (8 mL), e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 sat aquoso (15 mL), água (15 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre MgSO4 e concentrou-se sob pressão reduzida para dar 240 mg do produto em bruto, o qual foi combinado com 100 mg de produto bruto a partir de uma reação anterior. A purificação por cromatografia radial [rotor de sílica gel, 2000 microns; eluente 5-10% de MeOH/DCM] deu 172 mg (49% para as reações combinadas) do composto do título como um óleo viscoso. EM (ESI+) para C21H29N3O3SSi m/z 432,3 (M+H)+. Passo 3: Preparação de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}metil)-1-terc-butil (dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0161
[0279] Uma solução agitada de (2S,3R)-3-[(2-[(amino- 1,3-tiazol-5-il)metil]-1-[terc-butil(dimetil)silil]-4-oxo- azetidina-2-carboxilato de benzila (168 mg, 0,389 mmol) em acetonitrila (6 mL) sob nitrogênio, foi tratada com di- terc-butildicarbonato (170 mg, 0,778 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante aprox. 24 h, momento em que CLAE indicou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia radial [rotor de sílica gel, 2000 microns; eluente 30-50% de EtOAc/hexanos] para dar a 242 mg (100%) do composto do título na forma de um filme oleoso (contaminado com o subproduto de bis-BOC (2S,3R)-3-({2-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}metil)-1-[terc- butil(dimetil)silil]-4-oxo-azetidina-2-carboxilato de benzila EM (ESI+) para C26H37N3O5SSi m/z 532,3 (M+H)+. Passo 4: Preparação de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}metil)-4- oxoazetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0162
[0280] O composto do título foi preparado a partir de (2S,3R)-3-({2-[terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il} metil)-[terc-butil-(dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2- carboxilato de benzila seguindo o procedimento geral do Passo 3 do Exemplo 3 em 99% (contaminado com sub-produto de bis-BOC (2S,3R)-3-({2-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3- tiazol-5-il} metil)-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila. EM (ESI+) para C20H23N3O5S m/z 418,2 (M+H)+. Passo 5: Preparação de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-l,3-tiazol-5-il}metil)-1- [(difenilmetil)carbamoil]-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0163
[0281] O composto do título foi preparado a partir de (2S,3R)-3-({2[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il} metil)-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila e 1,1'- (isocianatometileno)dibenzeno seguindo o procedimento geral do passo 4 do Exemplo 3, utilizando um tempo de reação de 3 h em 88% como um sólido vítreo. EM (ESI+) para C34H34N4O6S m/z 627,4 (M+H)+. Passo 6: Preparação de ácido (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il]metil)-1-[(difenil- metil)carbamoil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0164
[0282] O composto do título foi preparado a partir de (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5- il]metil)-1-[(difenilmetil)carbamoil]-4-oxoazetidina-2- carboxilato de benzila seguindo o procedimento geral do passo 6 do Exemplo 9 com um rendimento quantitativo sob a forma de um sólido branco. EM (ESI+) para C=H28N4O6S m/z 537,3 (M+H)+. Passo 7: Preparação de trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3- [(2-amino-1,3-tiazol-5-il)metil]-1-[(difenilmetil)- carbamoil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico
Figure img0165
[0283] O composto do título foi preparado a partir de ácido (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3- tiazol-5-il}metil)-[(difenilmetil)carbamoil]-4- oxoazetidina-2-carboxílico seguindo o procedimento geral do passo 6 do Exemplo 3 e utilizando um tempo de reação de 3 h em 53% como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 10H), 7,14 (s, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,69 (td, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 3,25 (m, 2H); EM (ESI+) para C22H20N4O4S (progenitor) m/z 437,1 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,11 min (Método A). Exemplo 12, Esquema 4: trifluoracetato do ácido (2S,3R)-3- [(2-amino-1,3-tiazol-5 -il}metil)-4 -oxo-1-{ [(1R)-1- feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxílico
Figure img0166
Passo 1: Preparação de (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}metil)-4-oxo-1- {[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0167
[0284] O composto do título foi preparado a partir de (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il} metil)-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila e [(1R)-1- isocianatoetil]benzeno seguindo o procedimento geral do passo 4 do Exemplo 3, em aprox. 95% como um sólido vítreo. EM (ESI+) para C29H32N4O6S m/z 565,2 (M+H)+. Passo 2: Preparação de ácido (2S,3R)-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il}metil)-4-oxo-1- {[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxílico
Figure img0168
[0285] O composto do título foi preparado a partir de (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-tiazol-5-il} metil)-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2- carboxilato de benzila seguindo o procedimento geral do passo 6 do Exemplo 9 em 75% como um sólido branco. EM (ESI+) para C22H26N4O6S m/z 475,2 (M+H)+. Passo 3: Preparação de trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3- [(2-amino-1,3-tiazol-5-il}metil)-4-oxo-1-{[(1R)-1- feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxílico
Figure img0169
[0286] O composto do título foi preparado a partir de ácido (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3- tiazol-5-il}metil)-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil} azetidina-2-carboxílico seguindo o procedimento geral do passo 6 do Exemplo 3, utilizando um tempo de reação de 5 h em 54% como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,37 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,98 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H) 3,65 (td, J = 7,2, 2,8 Hz, 1H), 3,25 (m, 2H), 1,54 (d, J = 1,2 H, 3H); EM (ESI+) para C17H18N4O4S (progenitor) m/z 375,3 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 2,58 min (Método A). Exemplo 13, Esquema 5: trifluoracetato de (2S,3R)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metil]-4-oxo-N-1-[(1R)-1-feniletil]- azetidina-1,2 -dicarboxamida
Figure img0170
Passo 1: Preparação de [4-( {3R, 4S)-1-[terc-butil(dimetil) silil]-2-oxo-4-[(2,4,6-trimetoxibenzil)carbamoil]azetidin- 3-il}metil)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butila
Figure img0171
[0287] Uma solução de ácido (2S,3R)-3-({2-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-1-[terc-butil- (dimetil)silil]4-oxoazetidina-2-carboxílico (170 mg, 0,32 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi tratada com (2,4,6-trimetoxifenil) metanamina (81,6 mg, 0,349 mmol) e hexafluorfosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (145 mg, 0,381 mmol) seguido por adição gota a gota de N,N-diisopropiletilamina (182 μL, 1,05 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 0°C. A análise por CLAE após 15 minutos indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi diluída com 25 mL de H2O, extraiu-se com duas porções de 25 mL de CH2Cl2 e a fase orgânica combinada foi lavada com porções de 20 mL de H2O e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se para se obter um líquido ligeiramente castanho que foi colocado em alto vácuo para remover a DMF. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 60 g, 15-50% de EtOAc/CH2Cl2) para produzir o composto do título (130 mg, 60%) como um vidro ligeiramente amarelo: Tempo de retenção em CLAE: 5,05 min (Método A); EM (ESI+) para C36H54N4O9Si m/z 715,5 (M+H)+. Passo 2: Preparação de [4-({(3R,4S)-2-oxo-4-[(2,4,6- trimetoxibenzil)carbamoil]azetidin-3-il}metil)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila
Figure img0172
[0288] Uma solução de [4-({(3R,4S)-1-[terc- butil(dimetil)silil]2-oxo-4-[(2,4,6-trimetoxibenzil)- carbamoil]azetidin-3-il}metil)piridin-2-il]imidodicarbonato de di-terc-butila (137 mg, 0,192 mmol) em metanol (3,3 mL) foi tratada gota a gota com ácido acético (38 μL, 0,67 mmol) seguido por fluoreto de amônio 0,5 M em metanol (0,46 mL, 0,23 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. CLAE após 1,5 horas indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi diluído com 7 mL de tolueno e concentrada. O resíduo foi retomado em 20 mL de CH2Cl2 e lavou-se com porções de 10 mL de H2O e NaHCO3 sat. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto do título (70 mg, 95%) como uma espuma rígida amarelo-claro: tempo de retenção de CLAE, 3,84 min (Processo a); EM (ESI+) para C30H40N4O9 m/z 601,3 (M+H)+. Passo 3: Preparação de [4-({(3R,4S)-2-oxo-1-{[(1R)-1- feniletillcarbamoil}-4-[(2,4,6-trimetoxibenzil)carbamoil]- azetidin-3-il}metil)piridin-2-il]imidodicarbonato de di- terc-butila
Figure img0173
[0289] Uma solução de [4-({(3R,4S)-2-oxo-[(2,4,6- trimetoxibenzil)carbamoil]-azetidin-3-il}metil)piridin-2- il]imidodicarbonato de di-terc-butila (94 mg, 0,16 mmol) em cloreto de metileno (2,5 mL) foi tratada gota a gota com trietilamina (87 μL, 0,63 mmol) seguido de [(1R)-1- isocianatoetil]benzeno (29 μL, 0,20 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 4 horas, CLAE indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi retomado em 5 mL de CH2Cl2 e concentrou-se a um vidro de cor ligeiramente amarela. O material em bruto foi purificado através de cromatografia Flash (sílica gel 30 g, 40-70% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (94 mg, 80%) como um vidro incolor: Tempo de retenção de CLAE, 4,88 min (Método A); EM (ESI+) para C39H49N5O10 748,9 (M+H)+; EM (ESI-) para C39H49N5O10 m/z 746,5 (M-H)-. Passo 4: Preparação de trifluoracetato de (2S,3R)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metill-4-oxo-N-1-[(1R)-1-feniletil]- azetidina-1,2-dicarboxamida
Figure img0174
[0290] Uma solução [4-({(3R,4S)-2-oxo-1-{[(1R)-1- feniletil]carbamoil}-4-[(2,4,6-trimetoxibenzil)carbamoil]- azetidin-3-il}metil)piridina-2-il]imidodicarbonato de di- terc-butila (94 mg, 0,12 mmol) em cloreto de metileno (4,0 mL) foi arrefecida a 0°C, tratada gota a gota com ácido trifluoracético (1,0 mL, 13 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C durante 60 minutos, altura em que a reação foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 24 h, a reação foi considerada completa por CLAE. A mistura reacional foi concentrada e o material bruto foi purificado por cromatografia CombiFlash [Cartucho de sílica gel Gold RediSep C-18 de 30g, gradiente do solvente: 10% de acetonitrila (0,07% de TFA)/água (0,1% de TFA) até 100% de acetonitrila (0,07% de TFA)] para se obter o composto do título (31 mg, 51%) como um sólido branco após liofilização: tempo de retenção em CLAE: 2,58 min (Método A); EM (ESI+) para C19H21N5O3 m/z 368,1 (M+H)+; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,96 (1H, s largo) 7,77 (1H, d, J = 6,6 Hz) 7,40 (1H, br. s.) 7,35 (4H, m), 7,26 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 7,8 Hz) 6,96 (1H, s) 6,89 (1H, dd, J = 6,7, 1,6 Hz), 4,96 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 2,8 Hz) 3,67 (1H, dt, J = 8,0, 2,8 Hz) 3,23 (2H, m), 1,52 (3H, d, J = 7,1 Hz). Exemplo 14, Esquema 6: trifluoracetato de ácido 4- {[(2R,3R)-3-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-4-oxo-1-{[(1R)-1- feniletil]-carbamoil}azetidin-2-il]oxi}benzoico
Figure img0175
Passo 1: Preparação de 3-clorobenzoato de (2R,3R)-3-({2- [bis(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-1- [terc-butil(dimetil)silill-4-oxoazetidin-2-ila
Figure img0176
[0291] Uma solução de ácido (2S,3R)-3-({2-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-1-[terc-butil- (dimetil)silil]-4-oxoazetidina-2-carboxílico (201 mg, 0,375 mmol) em cloreto de metileno (7,0 mL) foi arrefecida a 0°C com um banho de gelo e tratou-se com ácido m- cloroperbenzoico (79 mg, 0,41 mmol) seguido de N,N'- diciclo-hexilcarbodiimida (85 mg, 0,41 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 25 min, altura em que CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi filtrada, o sólido foi lavado com 20 mL de 1/1 Et2O/CH2Cl2 e o filtrado foi lavado com 15 mL de H2O e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se para se obter um vidro amarelo claro. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 45 g, 10-30% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (131 mg, 54%) como um vidro incolor: Tempo de retenção de CLAE, 5,95 min (Método A); EM (ESI+) para C32H44ClN3O7Si m/z 646,3/648,3 (M+H)+. Passo 2: Preparação de 3-clorobenzoato de (2R,3R)-3-({2- [bis(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-4- oxoazetidin-2-il
Figure img0177
[0292] Uma solução de 3-clorobenzoato de (2R,3R)-3-({2- [bis(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-1-[terc- butil(dimetil)silil]-4-oxoazetidin-2-il (130,0 mg, 0,201 mmol) em metanol (3,0 mL, 74 mmol) foi tratada com ácido acético (40 μL, 0,70 mmol) seguido por fluoreto de amônio 0,5 M em metanol (0,48 mL, 0,24 mmol) e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 1 h, altura em que CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, o resíduo foi retomado em 5 mL de tolueno e a solução foi concentrada. Este processo foi repetido uma vez, o resíduo foi retomado em 25 mL de CH2Cl2 e a solução foi lavada com 15 mL de H2O e solução de NaHCO3 sat. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto do título (106 mg, 96%) como um vidro ligeiramente amarelo: Tempo de retenção em CLAE: 4,43 min (Método A); EM (ESI+) para C26H30ClN3O7 m/z 532,1/534,2 (M+H)+. Passo 3: Preparação de 4-{[(2R,3R)-3-({2-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-4-oxoazetidin-2- il]oxi}benzoato de benzila
Figure img0178
[0293] Uma solução de (2R,3R)-3-({2-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-4-oxoazetidin-2-il 3-clorobenzoato (105 mg, 0,197 mmol) em acetonitrila (13 mL) e água (1 mL) foi tratada com p-hidroxibenzoato de benzila (45 mg, 0,20 mmol) seguido de carbonato de césio (96 mg, 0,30 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 70 min, ponto este em que a CLAE indicou que o material ponto de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi diluída com 25 mL de H2O e extraída com três porções de 25 mL de EtOAc. A fase orgânica foi lavada com 25 mL de salmoura e seca sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrou-se para se obter um vidro incolor que foi purificado por cromatografia flash (30 g de sílica gel, 50-60% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (85 mg, 71%) como um vidro incolor: Tempo de retenção de CLAE, 4,71 min (Processo A); EM (ESI+) para C33H37N3O8 m/z 604,3 (M+H)+; EM (ESI) para C33H37N3O8 m/z 604,6 (M-H)-. Passo 4: Preparação de 4-{[(2R,3R)-3-({2-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-4-oxo-1-{[(1R)-1- feniletil]carbamoil}azetidin-2-il]oxi}benzoato de benzila
Figure img0179
[0294] Uma solução de 4-{[(2R,3R)-3-({2-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-4-oxoazetidin-2- il]oxi}benzoato (82 mg, 0,14 mmol) em cloreto de metileno (2,2 mL) foi tratada gota a gota com trietilamina (76 μL, 0,54 mmol) seguido de [(1R)-1-isocianatoetil]benzeno (25 μL, 0,18 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, momento em que CLAE indicou que quase todo o material de partida tinha sido consumido. Um adicional de 10 μL de isocianato foi adicionado e a reação foi continuada durante mais uma hora. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi retomado em 5 mL de CH2Cl2 e a solução foi concentrada para produzir uma espuma rígida branca. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 25 g, 25-45 EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (87 mg, 85%) como um vidro incolor: Tempo de retenção em CLAE: 5,54 min (Método A); EM (ESI+) para C42H46N4O m/z 751,4 (M+H)+. Passo 5: Preparação de ácido 4-{[(2R,3R)-3-({2-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-4-oxo-1-{[(1R)-1- feniletil]carbamoil}azetidin-2-il]oxi}benzoico
Figure img0180
[0295] Uma solução de 4-{[(2R,3R)-3-({2-[bis(terc- butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-4-oxo-1-{[(1R)-1- feniletil]carbamoil}azetidin-2-il]oxi}benzoato de benzila (87 mg, 0,12 mmol) em metanol (3,0 mL) e acetato de etila (3,0 mL) foi cuidadosamente tratada com 10% de paládio sobre carbono (12 mg). O balão de reação foi evacuado e cheio com hidrogênio gasoso por três vezes e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4,5 horas, altura em que a CCF indicou o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada Solka floc e a almofada foi lavada com 40 mL de 1/1 de EtOAc/MeOH. O filtrado foi concentrado para produzir o composto do título (77 mg, 100%) como um vidro incolor: Tempo de retenção de CLAE, 4,56 min (Método A); EM (ESI+) para C35H40N4O9 m/z 661,3 (M+H)+; EM (ESI-) para C35H40N4O9 m/z 559,8 (M-H)-. Passo 6: Preparação de trifluoracetato do ácido 4- {[(2R,3R)-3-[(2-aminopiridin-4-il)metill-4-oxo-1-{[(1R)-1- feniletil]carbamoil}azetidin-2-il]oxi}benzoico
Figure img0181
[0296] Uma solução de ácido 4-{[(2R,3R)-3-({2- [bis(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}metil)-4-oxo-1- {[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidin-2-il]oxi}benzoico (76 mg, 0,12 mmol) em cloreto de metileno (3,3 mL) foi arrefecida a 0°C e tratada gota a gota com ácido trifluoracético (0,66 mL, 8,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h, após o que o banho de gelo foi deixado expirar lentamente. Após 7 horas, CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi retomado em 5 mL de CH2Cl2 e concentrada para produzir o produto bruto como um vidro cor de rosa claro. O material foi purificado por cromatografia CombiFlash [Cartucho de sílica gel Gold RediSep C-18 de 30g, gradiente de solvente: 10% acetonitrila (0,07% de TFA)/água (0,1% de TFA) até 100% de acetonitrila (0,07% de TFA)] para se obter o título composto (32 mg, 48%) como um pó branco: Tempo de retenção em CLAE: 3,13 min (Método A); EM (ESI+) para C25H24N4O5 m/z 461,1 (M+H)+; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,94 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 6,6 Hz) 7,34 (4H, m), 7,27 (2H, m), 7,13 (2H, m) 6,91 (1H, s) 6,86 (1H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz) 6,08 (1H, d, J = 1,5 Hz) 4,96 (1H, m), 3,79 (1H, dt, J = 8,2, 1,5 Hz), 3,24 (2H, d, J = 8,1 Hz) 1,53 (3H, d, J = 7,1 Hz). Exemplo 15, Esquema 7: trifluoracetato de (2R,3S)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metil]-2-(metilsulfonil)-4-oxo-N-[(1R)-1- feniletil]azetidina-1-carboxamida
Figure img0182
Passo 1: Preparação de (4-metoxibenzil)(4-{[(2R,3S)-2- (metilsulfonil)-4-oxoazetidin-3-il]metil}piridin-2- il)carbamato de terc-butila
Figure img0183
[0297] Uma solução de 3-clorobenzoato de (2R,3R)-3-({2- [(terc-butoxicarbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}- metil)-4-oxoazetidin-2-ila (100 mg, 0,181 mmol) em acetonitrila (4,0 mL) e água (1,1 mL) foi tratada com metanossulfinato de sódio (87 mg, 0,72 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, momento em que CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do CH3CN e diluiu-se com 10 mL de H2O. A fase aquosa foi extraída com três porções de 10 mL de EtOAc. A fase orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para dar um vidro incolor. O material em bruto foi purificado por CCF preparativa (placa de CCF prep 20 cm x 10 cm x 1,0 mm, 65% EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (52 mg, 60%) como um vidro incolor: Tempo de retenção de CLAE, 3,50 min (Método UMA); EM (ESI+) para C23H29N3O6S m/z 476,4 (M+H)+; EM (ESI) para C23H29N3O6S m/z 474,3 (M-H)-. Passo 2: Preparação de (4-metoxibenzil)(4-{[(2R,3S)-2- (metilsulfonil)-4-oxo-1-[(1R)-1-feniletil]carbamoil}- azetidin-3-il]metil}piridin-2-il)carbamato de terc-butila
Figure img0184
[0298] Uma solução de (4-metoxibenzil)(4-{[(2R,3S)-2- (metilsulfonil)-4-oxoazetidin-3-il]metil}piridin-2-il)- carbamato de terc-butila (52,0 mg, 0,109 mmol) em cloreto de metileno (2,4 mL) foi tratada gota a gota com trietilamina (61 μL, 0,44 mmol) seguido de [(1R)-1- isocianatoetil] benzeno (20 μL, 0,14 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente temperatura durante 2 h altura em que CLAE indicou que o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi concentrada até se obter um óleo incolor. O material foi retomado em 5 mL de CH2Cl2 e concentrada e o produto em bruto resultante foi purificado por CCF preparativa (20cm x 20cm x 1,0 milímetros prep placa de CCF, 50% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (63 mg, 91%) como uma espuma dura incolor: Tempo de retenção em CLAE: 5,02 min (Método A); EM (ESI+) para C32H38N4O7S m/z 623,5 (M+H)+; EM (ESI+) para C32H38N4O7S m/z 621,5 (M+H)+. Passo 3: Preparação de trifluoracetato de (2R,3S)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metil]-2-(metilsulfonil)-4-oxo-N-[(1R)-1- feniletil]azetidina-1-carboxamida
Figure img0185
[0299] Uma solução de (4-metoxibenzil)(4-{[(2R,3S)-2- (metilsulfonil)-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}- azetidina-3-il]metil}piridin-2-il)carbamato de terc-butila (62 mg, 0,10 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) foi arrefecida a 0°C e tratada com ácido trifluoracético (1,0 mL, 13 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. CLAE da mistura de reação após 23 h, indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura reacional em bruto foi concentrada. O resíduo foi retomado em 5 mL de CH2Cl2 e concentrada para produzir o produto bruto como um vidro cor de rosa. O material em bruto foi purificado por cromatografia CombiFlash [Cartucho de sílica gel Gold RediSep C-18 de 30g, gradiente de solvente: 10% acetonitrila (0,07% de TFA)/água (0,1% de TFA) até 100% de acetonitrila (0,07% de TFA)] para se obter o composto em epígrafe (31 mg, 60%) como um sólido branco após liofilização: tempo de retenção em CLAE: 2,99 min (Processo a); EM (ESI+) para C=H22N4O4S m/z 403,2 (M+H)+; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,77 (1H, d, J = 6,8 Hz) 7,35 (4H, d, J = 4,3 Hz) 7,27 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz) 6,98 (1H, s) 6,91 (1H, dd, J = 6,8, 1,5 Hz) 5,30 (1H, d, J = 2,8 Hz) 4,97 (1H, m) 4,02 (1 H, m) 3,34 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,17 (3H, s) 1,54 (3H, d, J = 7,1 Hz). Exemplo 16, Esquema 8: trifluoracetato de (2S,3R)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metil]-2-[(metoxiimino)metil]-4-oxo-N- [ (1R)-1-feniletil]azetidina-1-carboxamida
Figure img0186
Passo 1: Preparação de (4S)-1-[terc-butil(difenil)silil]-4- (hidroximetil)azetidin-2-ona
Figure img0187
[0300] Uma solução de (2S)-1-[terc- butil(difenil)silil]-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila (2,20 g, 4,96 mmol) [(difenil) silil terc-butil] em metanol (20 mL) foi arrefecida a 0°C(água de gelo) e tratou-se com borohidreto de sódio (0,55 g, 15 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi agitada e aquecida lentamente até à temperatura ambiente. Após 18 h, a CCF indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi temperada com 10 mL de solução sat. de NaHCO3 e a mistura foi concentrada para remover o solvente. A suspensão leitosa resultante foi diluída com 20 mL de H2O e extraída com três porções de 25 mL de MTBE. A fase orgânica foi lavada com 20 mL de salmoura e seca sobre MgSO4. A fase orgânica foi filtrada e concentrada para produzir um óleo viscoso incolor. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (logarítmica, 15-50% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (0,82 g, 48%) como um sólido branco: Tempo de retenção em CLAE: 4,47 min (Método A). Passo 2: Preparação de (2)-1-[terc-butil(difenil)silil]-4- oxoazetidina-2-carbaldeído
Figure img0188
[0301] Uma solução de (4S)-1-[terc- butil(difenil)silil]-4-(hidroximetil)azetidin-2-ona (530 mg, 1,56 mmol) em cloreto de metileno (39 mL) foi tratada com periodinano Dess -Martin (1,32 g, 3,12 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente produzindo uma solução límpida. Após 1,5 h à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com 40 mL de Et2O e concentrou-se em vácuo para dar um óleo límpido, o qual foi retomado em 50 mL de Et2O e uma mistura 01/01 de 40 mL de 10% aquoso na 2 S 2 0 3 e 40 mL de NaHCO3 sat. foi adicionado. A mistura foi agitada vigorosamente até que todos os sólidos tinham dissolvido. A camada aquosa separada foi extraída com duas porções de 20 mL de Et2O e a fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto do título (520 mg 99%) como um óleo viscoso incolor que foi utilizado tal e qual no passo seguinte: RMN de 1H (300 MHz, CDCH) δ 9,12 (1H, d, J = 4,1 Hz) 7,68 (2H, m), 7,59 (2H, m), 7,45 (6 H, m) 3,76 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J = 15,8, 6,3 Hz) 3,02 (1H, dd, J = 15,8, 3,1 Hz), 1,25 (9H, s). Passo 3: Preparação de O-metiloxima de (2S)-1-[terc-butil (difenil)silil]-4-oxoazetidina-2-carbaldeído
Figure img0189
[0302] (2S)-1-[terc-butil(difenil)silil]-4- oxoazetidina-2-carbaldeído (520 mg, 1,54 mmol) foi retomado em etanol (14 mL) e tratou-se com piridina (177 μL, 2,19 mmol) seguido por cloridrato de metoxiamina (154 mg, 1,87 mmol) em uma porção. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 19 h, altura em que por CCF (30% acetato de etila/hex) indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do solvente e o líquido incolor resultante foi diluída com 20 mL de H2O e extraída com três porções de 20 mL de MTBE. A fase orgânica foi lavada com 20 mL de H2O, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um óleo viscoso incolor. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (50 g, 10-20% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (469 mg, 82%) como um óleo viscoso incolor, o qual era uma mistura de isômeros geométricos E/Z: tempo de retenção em CLAE: 4,93 min (Método A); EM (ESI+) para C21H26N2O2Si m/z 367,4 (M+H)+, m/z 389,3 (M+Na)+. Passo 4: Preparação de [4-({(2S,3R)-1-[terc- butil(difenil)silil]-2-[(metoxiimino)metil]-4-oxoazetidin- 3-il}metil)piridin-2-il](4-metoxibenzil)carbamato de terc- butila
Figure img0190
[0303] Uma solução de O-metiloxima de (2S)-1-[terc- butil(difenil)silil]-4-oxoazetidina-1-2-carbaldeído (469 mg, 1,28 mmol) em tetraidrofurano (9,6 mL) foi arrefecida a -78°C e tratada gota a gota com uma solução 1,2 M de diisopropilamida de lítio em hexano/THF/etilbenzeno (1,2 mL, 1,4 mmol). A mistura da reação amarelo claro foi agitada durante 15 min e transferida através de uma cânula para uma (-78°C) solução pré-arrefecida de [4- (bromometil)piridin-2-il](4-metoxibenzil)carbamato de terc- butila (570 mg, 1,4 mmol) em tetraidrofurano (9,6 mL), gota a gota, ao longo de 15 min para dar uma solução amarela- castanha. A mistura de reação foi agitada durante 90 min a -78°C, momento em que CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A reação foi extinta pela adição de 10 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl. O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada durante 5 min. A mistura de reação foi diluída com 20 mL de H2O e extraiu-se com duas porções 40 mL de AcOEt. A fase orgânica combinada foi lavada com porções de 20 mL de H2O e salmoura e seca sobre MgSO4. A solução foi filtrada e concentrou-se para se obter um óleo castanho viscoso. O material em bruto foi purificado por cromatografia Flash (sílica gel 80 g, 10-30% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (553 mg, 62%) como uma espuma rígida amarelo claro que era uma mistura de isômeros geométricos E/Z: tempo de retenção em CLAE: 5,77/5,82 min (Método A); EM (ESI+) para C40H48N4O5Si m/z 693,6 (M+H)+. Passo 5: Preparação de (4-metoxibenzil)[4-({(2S,3R)-2- [(metoxiimino)metil]-4-oxoazetidin-3-il}metil)piridin-2- il]carbamato de terc-butila
Figure img0191
[0304] Uma solução de [4-({(2S,3R)-1-[terc- butil(difenil)silil]-2-[(metoxiimino)metil]-4-oxoazetidin- 3-il}metil)piridin-2-il](4-metoxibenzil)carbamato de terc- butila (553 mg, 0,678 mmol) em metanol (10 mL) foi tratada, gota a gota, com ácido acético (130 μL, 2,4 mmol) seguido por fluoreto de amônio 0,5 M em metanol (1,6 mL, 0,81 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, em cujo tempo a CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi concentrada para remover o MeOH e o óleo resultante foi retomado em 50 mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com porções de 25 mL de solução sat NaHCO3 e %0, secou-se sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se para um óleo amarelo claro. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 60 g, 40-80% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (250 mg, 81) como um vidro ligeiramente amarelo, o qual era uma mistura de isômeros E/Z: tempo de retenção de CLAE: 3,59/3,66 min (Método A); EM (ESI+) para C24H30N4O5 m/z 455,3 (M+H)+; EM (ESI) para C24H30N4O5 m/z 453,3 (M-H)-. Passo 6: Preparação de (4-metoxibenzil)(4-{[(2S,3R)-2- [(metoxiimino)metil]-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}- azetidin-3-il]metil}piridin-2-il)carbamato de terc-butila
Figure img0192
[0305] Uma solução de (4-metoxibenzil)[4-({(2S,3R)-2- [(metoxiimino)metil]-4-oxoazetidin-3-il}metil)piridin-2- il]carbamato de terc-butila (131 mg, 0,288 mmol) em cloreto de metileno (4,6 mL) foi tratada, gota a gota, com trietilamina (160 μL, 1,2 mmol) seguido de [(1R)-1- isocianatoetil]benzeno (53 μL, 0,37 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 21 h, altura em que CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A reação foi concentrada, o resíduo foi retomado em 5 mL de CH2Cl2 e concentrada a um resíduo castanho dourado. O material foi retomado em 1/1 Et2O/hex e a suspensão foi filtrada através de uma frita fina. Os sólidos foram lavados com 1/1 Et2O/Hex adicional e o filtrado concentrado até uma espuma rígida bronzeada. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 25 g, 25-40% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (145 mg, 83%) como um vidro incolor, o qual era uma mistura de isômeros E/Z: tempo de retenção de CLAE: 4,84 min (Método A); EM (ESI+) para C33H39N5O6 m/z 602,5 (M+H)+; EM (ESI) para C33H39N5O6 m/z 600,4 (M-H)-. Passo 7: Preparação de trifluoracetato de (2S,3R)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metil]-2-[(metoxiimino)metil]-4-oxo-N- [(1R)-1-feniletil]azetidina-1-carboxamida
Figure img0193
[0306] Uma solução de (4-metoxibenzil)(4-{[(2S,3R)-2- [(metoxiimino)metil]-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}- azetidin-3-il]metil}piridin-2-il)carbamato de terc-butila (145 mg, 0,241 mmol) em cloreto de metileno (4,5 mL) foi arrefecida a 0°C e tratada com ácido trifluoracético (1,5 mL, 20,0 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 24 h, momento em que CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi retomado em 10 mL de CH2Cl2 e concentrada para dar um vidro castanho dourado. O material em bruto foi purificado por cromatografia CombiFlash [Cartucho de sílica gel Gold RediSep C-18 de 30g, gradiente de solvente: 10% acetonitrila (0,07% de TFA)/água (0,1% de TFA) até 100% de acetonitrila (0,07% de TFA)] para se obter o composto em epígrafe (71 mg, 59%) como um sólido branco após liofilização: (dados são para a mistura E/Z) Tempo de retenção em CLAE: 2,88/2,93 min (Método A); EM (ESI+) para C20H23N5O3 m/z 382,3 (M+H)+; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,78 (1H, m), 7,48 (0,6 H, d, J = 6,6 Hz) 7,34 (4H, m), 7,26 (1H, m), 6,96 (0,4 H, d, J = 4,8 Hz) 6,94 (1H, s) 6,88 (1H, m), 4,94 (1H, m), 4,73 (0,4 H, dd, J = 4,9, 3,2 Hz), 4,43 (0,6 H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz), 3,79 (1,2 H, s), 3,78 (1,8 H, s), 3,73 (0,6 H, dt, J = 8,0, 3,0 Hz), 3,58 (0,4 H, dt, J = 7,6, 3,2 Hz) 3,21 (2H, m) 1,51 (3H, d, J = 7,1 Hz). Exemplo 17, Esquema 9: (25,3R)-3-[(2-{[(hexiloxi)carbonil]- amino}piridin-4-il)metil]-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]- carbamoil}azetidine-2-carboxilato de etila
Figure img0194
Passo 1: Preparação de (2S,3R)-3-[(2-aminopiridin-4-il) metill-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletillcarbamoil}azetidina-2- carboxilato de etila
Figure img0195
[0307] Uma solução de (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxi- carbonil)(4-metoxibenzil)amino]-piridin-4-il} metil)-4-oxo- 1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxilato de etila (474 mg, 0,715 mmol) em cloreto de metileno (9,0 mL) foi arrefecida a 0°C e tratada gota a gota com ácido trifluoracético (3,0 mL). A solução foi agitada a 0°C durante 60 min, seguido por aquecimento até à temperatura ambiente. Após 24 horas, CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. O óleo de cor púrpura foi retomado em 15 mL de CH2Cl2 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 11 mL de CH2Cl2, tratou-se com 10 mL de NaHCO3 sat. e agitou-se à temperatura ambiente até cessar o borbulhamento. A mistura foi vertida para um funil separador e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com 20 mL de CH2Cl2 e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada para produzir uma espuma rígida. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 35 g, 6-8% de MeOH/CH2Cl2) para produzir o composto do título (254 mg, 89%) como uma espuma dura incolor: Tempo de retenção em CLAE: 3,01 min (Método A); EM (ESI+) para C21H24N4O4 m/z 397,3 (M+H)+; EM (ESI) para C21H24N4O4 m/z 395,3 (M-H)-. Passo 2: Preparação de (2S,3R)-3-r(2-{[(hexiloxi)carbonil]- amino}piridin-4-il)metil1-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]- carbamoil}azetidina-2-carboxilato de etila
Figure img0196
[0308] Uma solução agitada de (2S,3R)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metil]-4-oxo-1-{[(1R)-1- feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxilato de etila (50,0 mg, 0,126 mmol) em cloreto de metileno seco (0,50 mL) sob nitrogênio foi arrefecida em um banho de água gelada e tratou-se com piridina (22 μL, 0,28 mmol) seguido por cloroformato de hexila (23 μL, 0,14 mmol), gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0-5°C durante 1 h seguido por aquecimento lento (ao longo de 2,5 h) para temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com 10 mL H2O e extraiu-se com duas porções de CH2Cl2 de 15 mL. A fase orgânica foi lavada com porções de 15 mL de H2O e salmoura e foi seca sobre Na2SO4. A solução foi concentrada até se obter um óleo viscoso quase incolor. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 25 g, 30-50% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (43 mg, 66%) como um vidro incolor: Tempo de retenção em CLAE: 4,27 min (Processo A); EM (ESI+) para C28H36N4O6 m/z 525,3 (M+H)+; EM (ESI) para C28H36N4O6 m/z 523,4 (M-H)-; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (1H, d, J = 5,1 Hz) 7,93 (1H, s) 7,73 (1 H, br. S.), 7,35 (4 H, m) 7,28 (1 H, m) 6,89 (1H, dd, J = 5,1, 1,5 Hz) 6,67 (1H, d, J = 8,1 Hz) 5,03 (1H, m) 4,16 (5 H, m), 3,54 (1H, ddd, J = 8,3, 6,8, 2,7 Hz) 3,20 (1H, m), 3,09 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,55 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,37 (6 H, m) 1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,91 (3 H, m). Exemplo 18 ,Esquema 9 :ácido(2S, 3R) -3-[(2- {[(hexiloxi)carbonil]amino}piridin-4-il)metil]-4-oxo-1- {[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxílico
Figure img0197
Passo 1: Preparação de (2S,3R)-3-[(2-aminopiridin-4-il) metill-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletillcarbamoil}azetidina-2- carboxilato
Figure img0198
[0309] Uma solução de (2S,3R)-3-({2-[(terc-butoxi- carbonil)(4-metoxibenzil)amino]piridin-4-il}metil)-4-oxo-1- {[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxilato de benzila (344 mg, 0,507 mmol) em cloreto de metileno (6,4 mL) foi arrefecida a 0°C e tratada gota a gota com ácido trifluoracético (2,1 mL, 28 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 60 min, seguido por aquecimento até à temperatura ambiente. Após 24 horas, CLAE indicou que a reação estava completa. O óleo de cor púrpura foi retomado em 15 mL de CH2Cl2 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de CH2Cl2, tratou-se com 10 mL de NaHCO3 sat. e agitou-se à temperatura ambiente até cessar o borbulhamento. A mistura foi vertida para um funil separador e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com 10 mL de CH2Cl2 e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. A solução foi filtrada e concentrada para produzir uma espuma rígida amarelo-claro. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 30 g, (4-6% de MeOH/CH2Cl2) para produzir o composto do título (206 mg, 89%) como uma espuma dura incolor: Tempo de retenção em CLAE: 3,48 min (Método A); EM (ESI+) para C26H26N4O4 m/z 459,3 (M+H)+; eM (ESI) para C26H26N4O4 m/z 457,2 (M-H)-. Passo 2: Preparação de (2S,3R)-3-[(2-{[(hexiloxi)carbonil]- amino}piridin-4-il)metil]-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]- carbamoil}azetidine-2-carboxilato de benzila
Figure img0199
[0310] Uma solução agitada de (2S,3R)-3-[(2- aminopiridin-4-il)metil]-4-oxo-1-{[(1R)-1- feniletil]carbamoil}azetidina-2-carboxilato de benzila (206 mg, 0,449 mmol) em cloreto de metileno seco (3,0 mL) sob nitrogênio foi arrefecida em um banho de água gelada e tratou-se com piridina (95 μL, 1,2 mmol) seguido por cloroformato de hexila (110 μL, 0,67 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0-5°C durante 1 h, altura em que o banho de arrefecimento foi deixado a aquecer lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 2,5 h. Neste momento, a CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi diluída com 20 mL de H2O e extraiu-se com duas porções de 20 mL de CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com 15 mL H2O e salmoura e foi seca sobre Na2SO4. A solução foi concentrada até se obter um vidro amarelo claro. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 30 g, 30-50% de EtOAc/Hex) para produzir o composto do título (242 mg, 92%) como um vidro incolor: Tempo de retenção em CLAE: 4,51 min (Método A); EM (ESI+) para C33H38N4O6 m/z 587,4 (M+H)+. Passo 3: Preparação de ácido (2S,3R)-3-[(2-{[(hexil- oxi)carbonil]amino}piridin-4-il)metill-4-oxo-1-{[(1R)-1- feniletil]carbamoil}azetidine-2-carboxílico
Figure img0200
[0311] Uma solução de (2S,3R)-3-[(2-{[(hexiloxi) carbonil]amino}piridin-4-il)metil]-4-oxo-1-{[(1R)-1-fenil- etil]carbamoil}azetidina-2-carboxilato de benzila (242 mg, 0,412 mmol) em metanol (4,0 mL) e acetato de etila (4,0 mL) foi cuidadosamente tratada com catalisador de 10% Pd-C(44 mg). O balão de reação foi evacuado e cheio com hidrogênio gasoso por três vezes e a reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 1,5 h, altura em que CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada Solka floc e a almofada foi lavada com 40 mL de 1/1 de EtOAc/MeOH. O filtrado foi concentrado para produzir o composto do título (197 mg, 96%) como um sólido incolor: Tempo de retenção em CLAE: 3,77 min (Método A); EM (ESI+) para C26H32N4O6 m/z 497,3 (M+H)+; EM (ESI) para C26H32N4O6 m/z 495,2 (M-H)-; RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,34 (1 H, br. S.), 8,04 (2H, s) 7,33 (4H, s) 7,28 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,8 Hz) 5,05 (1H, m) 4,31 (1 H, br. s.), 4,15 (2H, t, J = 6,7 Hz) 3,63 (1H, ddd, J = 8,8, 6,1, 2,8 Hz) 3,22 (1H, m), 3,09 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,56 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (6 H, m) 0,88 (3 H, m). Exemplo 19, Esquema 9: trifluoracetato de (2S,3R)-3-{[2-(L- alanilamino)piridin-4-il]metil}-1-{[(1R)-1-(2,2-difluor- 1,3-benzodioxol-5 -il)etil]carbamoil}-4 -oxoazetidina-2- carboxilato de etila
Figure img0201
[0312] A uma solução de (2S,3R)-3-[(2-aminopiridin-4- il)metil]-1-{[(1R)-1-(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5- il)etil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila (150 mg, 0,28 mmol) e N-(terc-butoxicarbonil)-1-alanina (79 mg, 0,42 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,7 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,194 mL, 1,11 mmol) seguido por N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il) urônio (159 mg, 0,42 mmol). Após 72 h, a reação foi diluída com acetato de etila e lavou-se com NaHCO3 sat, salmoura, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi parcialmente purificado por cromatografia flash utilizando hexanos/acetato de etila (30-40%) como eluente, para se obter (25,3R)-3-[(2-{[N- (terc-butoxicarbonil)-L-alanil]amino}piridin-4-il)metil]-1- {[(1R)-1-(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)etil]carbamoil}- 4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzial (80 mg, aproximadamente 80% puro, 40%) como um sólido castanho- amarelado que foi utilizado sem purificação adicional. EM (ESI+) para C35H37F2N5O9 m/z 710,2 (M+H)+.
[0313] A um balão contendo Pd/C (10%, 13 mg) foi adicionada uma solução do intermediário anterior (130 mg, uma combinação de dois lotes de pureza) em etanol (5 mL). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 5 h. Pd /C adicionais (10%, 5 mg) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio e a mistura agitada durante mais 3 h, sob uma atmosfera de H2. A mistura foi filtrada através de celite e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter ácido (2S,3R)-3-[(2-{[N-(terc-butoxicarbonil)-L- alanil]amino}-piridin-4-il)metil]-1-{[(1R)-1-(2,2-difluor- 1,3-benzodioxol-5-il)etil]carbamoil}-4-oxoazetidina-2- carboxílico (100 mg) como um sólido esbranquiçado que foi utilizado sem purificação adicional. EM (ESI+) para C28H31F2N5O9 m/z 620,2 (M+H)+.
[0314] A uma solução de ácido (2S,3R)-3-[(2-{[N-(terc- butoxicarbonil)-1-alanil]amino}piridin-4-il)metil]-1- {[(1R)-1-(2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)etil]carbamoil}- 4-oxoazetidina-2-carboxílico (100 mg, 0,16 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado etanol (0,28 mL, 4,84 mmol) seguido por N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,120 g, 0,62 mmol) e DMAP (1 mg). Após 16 h, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavou-se com HCl aquoso a 0,1, NaHCO3 sat, salmoura, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (4 mL) e arrefecido a 0-5°C. À solução arrefecida foi adicionado ácido trifluoracético (2 mL). A reação foi agitada a 0-5°C durante 30 min e depois à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia CombiFlash [Cartucho de sílica gel Gold RediSep C-18 de 30g, gradiente de solvente: 10% acetonitrila (0,07% de TFA)/água (0,1% de TFA) até 100% de acetonitrila (0,07% de TFA)] e liofilizado para dar o composto do título (24 mg, 22%) como um sólido branco. RMN de 1H (CD3OD) δ 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,54 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,15-3,29 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 1H), 4,05-4,18 (m, 3H), 4,28 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,95- 4,98 (m, 1H), 7,14-7,24 (m com sobreposição, 4H), 8,07 (s largo, 1H), 8,28 (d, J = 5 Hz, 1H); EM (ESI+) para C 25 H 27 F 2 N 5 O 7 m/z 548,1 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,58 min (Método C). Exemplo 20, Esquema 10: (2S,3R)-1-{[(1R)-1-(2,2-difluor- l,3-benzodioxol-5-il)etil]carbamoil}-3-{[2- ({[(isobutiriloxi)-metoxi]carbonil}amino)piridin-4- il]metil}-4 -oxoazetidina-2-carboxilato de etila
Figure img0202
Passo 1: Preparação de éster de 4-nitro-fenil de éster de clorometil de ácido carbônico
Figure img0203
[0315] A uma solução de 4-nitrofenol (3,81 g, 0,027 mol) em THF (50 mL) foi adicionada cloroformato de clorometila (4,00 g, 0,030 mol) seguido por N,N- diisopropiletilamina (5,29 mL, 0,030 mol). A mistura foi agitada durante 2 h, diluiu-se com acetato de etila e lavou-se com NaHCO3 sat, salmoura, secou-se com anidro MgSO4, filtrada e concentrada para proporcionar o composto do título (6,10 g, 96%) como um sólido amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. RMN de 1H (CDCl3) δ 5,88 (s, 2H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 9 Hz, 2H). Passo 2: Preparação de éster de 4-nitro-fenil de éster iodometílico de ácido carbônico
Figure img0204
[0316] A uma solução de éster 4-nitro-fenil de éster de clorometil de ácido carbônico (3,00 g, 0,013 mol) em acetona (60 mL) foi adicionado iodeto de sódio (5,82 g, 0,039 mol) e crivos moleculares 4 A (3,00 g). A mistura foi aquecida a 40°C até se julgar completa por análise de uma alíquota da mistura da reação por RMN de 1H (aprox. 6 h). A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e através de uma almofada de celite. Os voláteis foram removidos a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl2, lavada com NaHCO3sat, água, salmoura, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe (3,82 g, 91%) como um sólido que foi utilizado sem purificação adicional. RMN de 1H (CDCl3) δ 6,08 (s, 2H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 9 Hz, 2 H). Passo 3: Preparação de 2-metilpropionato de prata
[0317] A uma solução de ácido 2-metil propiônico (2,65 g, 0,030 mol) em acetonitrila (100 mL) foi adicionado óxido (I) de prata (4,12 g, 0,018 mol). O balão foi protegido da luz e aqueceu-se a 70°C durante 90 min. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. Os voláteis foram removidos em vácuo para proporcionar o composto do título (5,65 g, 96%) como um sólido castanho-amarelado que foi utilizado sem mais purificação ou caracterização. Passo 4: Preparação do éster 4-nitro-fenoxicarboniloximetil de ácido 2-metil-propionico
Figure img0205
[0318] A uma solução de éster de 4-nitro-fenil de éster iodometílico de ácido carbônico (2,10 g, 6,50 mmol) em tolueno (30 mL) adicionou-se 2-metilpropanoato de prata (2,53 g, 13,0 mmol). A mistura foi aquecida a 55°C até se julgar completa por análise de uma alíquota da mistura da reação por RMN de 1H (aprox. 5 horas). A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celite e lavou-se com 10% de K2CO3 aquosa, água, salmoura, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando hexanos e acetato de etila (5%) como eluente para proporcionar o composto do título (1,51 g, 82%) como um óleo: RMN de 1H (CDCl3) δ 1,25 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,68 (hepteto, J = 7 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 9 Hz, 2H). Passo 5: Preparação de ácido (2S,3R)-1-{[(1R)-1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)etil]carbamoil}-3-{[2- ({[(isobutiriloxi)metoxi]carbonil}amino)piridin-4-il]metil }-4-oxoazetidine-2-carboxílico
Figure img0206
[0319] A uma mistura agitada de trifluoracetato de ácido (2S,3R)-3-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-1-{[(1R)-1- (2,2-difluor-1,3-benzodioxol-5-il)etil]carbamoil}-4- oxoazetidina-2-carboxílico (0,200 g, 0,36 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi adicionado clorotrimetilsilano (0,180 ml, 1,42 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (0,217 mL, 1,24 mmol). A mistura foi aquecida a 40°C durante 1 h, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. Uma solução de éster do ácido 4-nitro-2-metil fenoxicarboniloximetil (0,201 g, 0,72 mmol) em CH2Cl2 (0,36 mL) foi adicionado, seguido por N, N-diisopropiletilamina (0,124 mL, 0,72 mmol). A mistura foi aquecida a 40°C durante 2 dias, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A reação foi temperada por meio da adição de 0,1 HCl aquoso (pH de aprox. 3), agitada durante 15 min, em seguida, extraiu-se com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando hexanos e acetato de etila (20%), seguido por CH2Cl2/metanol (1-2%) como eluente para proporcionar o composto do título (0,080 g, 38%) como um sólido branco vítreo: RMN de 1H (CDCl3) δ 1,19 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,56 (d, J = 8 Hz, 3H), 2,61 (hepteto, J = 7 Hz, 1H), 3,11-3,31 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 1H), 4,32 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,01 (quinteto, J = 7 Hz, 1H), 5,83-5,88 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 4 H), 8,06-8,12 (m com sobreposição, 2H), 9,79 s (muito br s, 1H); EM (ESI+) para C 26 H 26 F 2 N 4 O 10 m/z 593,2 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 3,98 min (Método C). Passo 6: Preparação de (2S,3R)-1-{[(1R)-1-(2,2-difluor-l,3- benzodioxol-5-il)etil]carbamoil}-3-{[2-({[(isobutiriloxi)- metoxi]carbonil}amino)piridin-4-il]metil}-4-oxoazetidina-2- carboxilato de etila
Figure img0207
[0320] A uma solução de ácido (2S,3R)-1-{[(1R)-1-(2,2- difluor-1,3-benzodioxol-5-il)etil]carbamoil}-3-{[2-({[(iso- butiriloxi)-metoxi]carbonil}amino)piridin-4-il]metil}-4- oxoazetidina-2-carboxílico (60 mg, 0,10 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) adicionou-se etanol (0,118 mL, 2,02 mmol), seguido de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (23 mg, 0,12 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,6 mg, 0,006 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluiu-se com acetato de etila e lavou-se com HCl aquoso 0,25, água, salmoura, secou-se com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se. O resíduo foi purificado por cromatografia flash utilizando hexanos/acetato de etila (20-40%) como eluente para proporcionar o composto do título (35 mg, 60%) como um sólido branco: RMN de 1H (CDCl3) δ 1,14-1,22 (tripletos sobrepostos, 9H), 1,54 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,63 (hepteto, J = 7 Hz, 1H), 3,10-3,27 (m, 2H), 3,54-3,60 (m, 1H), 4,13-4,24 (m com sobreposição, 3H), 4,99 (quinteto, J = 6 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,98 -7,07 (m com sobreposição, 4H), 8,02 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H); EM (ESI+) para C 28 H 3 DE 2 N 4 0 10 m/z 621,1 (M+H)+; Tempo de retenção em CLAE: 5,01 min (Método C). Exemplo 21, Esquema 11: ácido (2S,3R)-3-[2-(4-metoxifenil)- etil]-3-metil-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}- azetidina-2-carboxílico
Figure img0208
Passo 1: Preparação de benzil-(2S,3R)-1-[terc- butil(dimetil)silil]-3-[2-(4-metoxifenil)etil1-3-metil-4- oxoazetidina-2-carboxilato
Figure img0209
[0321] Um balão bitubulado de 50 mL de fundo redondo foi carregado com ácido (2S,3R)-1-[terc- butil(dimetil)silil]-3-metil-4-oxoazetidina-2-carboxílico (450,0 mg, 1,849 mmol) preparado pelo método de Finke, PE, et. al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2449. O balão foi evacuado e cheio com nitrogênio por três vezes. Foi adicionado tetraidrofurano (4,2 mL) e a solução foi arrefecida a 0°C em um banho de gelo. Uma solução 1,45M de LDA em heptano/THF/etilbenzeno (2,8 mL, 1,76 mmol) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada durante 55 min a 0°C. Uma solução de 1-bromo-2-(4-metoxifenil)etano (0,54 mL, 3,5 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionada gota a gota e a agitação foi continuada a 0°C durante 2 h, seguida de aquecimento da mistura reacional a TA. Após 6 h à TA, a mistura reacional foi diluída com 25 mL de acetato de etila e vertida em 14 mL de KHSO4 0,5M gelado que foi em uma ampola de decantação. A mistura foi extraída e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com duas porções de 20 mL de acetato de etila e a fase orgânica combinada foi lavada com 20 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um óleo acastanhado. O produto em bruto foi retomado em cloreto de metileno (11 mL) e tratou-se com cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (390 mg, 2,03 mmol), seguido por álcool benzílico (210 μL, 2,03 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (11 mg, 0,094 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h. A mistura de reação foi diluída com 35 mL de CH2Cl2 e lavou- se com duas porções de 25 mL de H2O e 20 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um óleo acastanhado. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (75 g de sílica gel; 520% acetato de etil/hex) para se obter 168 mg do composto do título contaminado com uma impureza não identificada, como um óleo amarelo. A pureza foi 57-62% por CLAE; Tempo de retenção em CLAE 5,77 min (Método A). Passo 2: Preparação de (2S,3R)-3-[2-(4-metoxifenil)etill-3- metil-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila
Figure img0210
[0322] Uma solução de (2S,3R)-3-[2-(4- metoxifenil)etil]-3-metil-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila (260 mg, 0,35 mmol) em metanol (5,3 mL) foi tratada com ácido acético (72 μL, 1,3 mmol) seguido por 0,5 M de NH4F em metanol (1,0 mL, 0,52 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à RT durante 20 h, momento em que CLAE indicou que o material de partida ainda estava presente. A mistura de reação foi tratada com 16 μL de HOAc e 190 μL de 0,5 M de solução de NH4F e deixada a agitar à temperatura ambiente durante um adicional de 20 h altura em que CLAE indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi retomado em 10 mL de tolueno e concentrou-se. O processo foi repetido uma vez e o resíduo foi retomado em 25 mL de CH2Cl2 e lavou-se com porções de 20 mL de H2O e NaHCO3 solução. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir um óleo viscoso amarelo claro. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel 25 g; 20-40% de acetato de etil/hex) para dar o composto do título (80 mg) como um vidro incolor: Tempo de retenção em CLAE 3,81 min (Método A); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,22 (br. S., 1H), 5,23 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,19 (s, 3H). Passo 3: Preparação de (2S,3R)-3-[2-(4-metoxifenil)etil]-3- metil-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2- carboxilato de benzila
Figure img0211
[0323] Uma solução de (2S,3R)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -3-metil-4-oxoazetidina-2-carboxilato de benzila (60,0 mg, 0,170 mmol) em cloreto de metileno (1,8 mL) foi tratada com trietilamina (95 μL, 0,679 mmol) seguido de [(1R)-1- isocianatoetil]benzeno (31 μL, 0,221 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à TA durante 18 h altura em que CLAE indicou que o material de partida tinha sido consumido. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi retomado em 10 mL de CH2Cl2 e concentrada para um óleo viscoso incolor/sólido. O produto em bruto foi purificado por CCF preparativa (20 cm x 20 cm x 1,0 mm placa de CCF prep, 30% acetato de etil/hex) para dar o composto do título (72 mg) como um vidro incolor: Tempo de retenção em CLAE 4,84 min (Método A); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (m, 9 H), 7,29 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,71 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,57 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H). Passo 4: Preparação de ácido (2S,3R)-3-[2-(4- metoxifenil)etill-3-metil-4-oxo-1-{[(lR)-1-feniletil]- carbamoil}azetidina-2-carboxílico
Figure img0212
[0324] Uma solução de (2S,3R)-3-[2-(4-metoxifenil)etil] -3-metil-4-oxo-1-{[(1R)-1-feniletil]carbamoil}azetidina-2- carboxilato de benzila (72 mg, 0,14 mmol) em metanol (2,3 mL) e acetato de etila (2,3 mL) foi cuidadosamente tratada com 10% paládio sobre carbono (13 mg). O balão de reação foi evacuado e cheio com hidrogênio gasoso por três vezes e a mistura de reação foi agitada à TA sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3,5 horas altura em que a CCF (25% acetato de etil/hex) indicou que o SM foi consumido. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada Solka floc e de a almofada foi lavada com 30 mL de 1/1 acetato de etil/MeOH. O filtrado foi concentrado a um vidro incolor que foi retomado em metanol aquoso e liofilizaram- se para se obter o composto do título (56 mg) como um sólido branco: Tempo de retenção em CLAE 4,19 min (Processo A); EM (ESI+) para C23H26N2O5 m/z 411,2 (M+H)+; EM (ESI) para C23H26N2O5 m/z 409,2 (M-H)-; RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ 7,35 (m, 4 H), 7,26 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,52 (d, J = 7,07 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H).
Exemplo 22: Testes de Resposta a Dose de Inibidores de Protease
[0325] Materiais: Tampão de teste: 20 mM de Hepes, pH 7,4; NaCl 150 mM; 0,02% de Tween 20 Compostos: estoques de 10 mM em DMSO Substrato: 20mM de GLp-Pro-Arg-AMC, 25 mg/2,3 mL de H2O (conservar a +4°C) [Fator XIa, trombina e tripsina] 20mM Pro-Phe-Arg-AMC(Bachem 1-1295), 25 mg/2,2 mL H2O (conservar a + 4°C) [Fator Xa] Enzima: Fator XIa; 0,25 μM em glicerol a 50% (20 ug/ml) Tripsina; 0,2 μM em glicerol a 50% (4,8 ug/ml) Trombina; 0,2 μM em glicerol a 50% (7,34 ug/ml) Fator Xa; 0,2 μM em glicerol a 50% (9,2 ug/ml)
[0326] Estas soluções estoque são alíquotas («100 μL/aliquota) e armazenadas a -20°C.
[0327] Métodos: 1. Diluir o substrato a 100 μM em tampão de ensaio (30 μL/6 mL.). A enzima é diluída para 0,5 nM, imediatamente antes de usar (12 μL/6 mL para fator XIa; 15 μL/6 mL para todos os outros). 2. Pipetar 50 μL de substrato em cada cavidade da placa de microtitulação de 96 poços (12 x 8). (A Coluna 1 é utilizada como o controla da atividade de 100% e não recebe qualquer composto, e a coluna 12 é branca e não recebe qualquer enzima.) Adicionar um adicional de 46 μL para a coluna 2. 3. Pipetar 4 μL de cada composto para o poço apropriado na coluna 2 da placa (incógnitas ensaiadas em triplicado, padrão ensaiadas em duplicado). A concentração de composto final será 1/50o do estoque. 4. Diluir em série duas vezes o composto misturando a amostra na coluna 2, removendo 50 μL para o poço seguinte (coluna 3), misturar e remover a coluna 4, etc,. até coluna 11. Depois de misturar a coluna 11, remova 50 μL e descarte. 5. Pipetar 50 μL de tampão para a coluna 12. Inicia-se a reação por adição de 50 μL de solução de enzima a cada poço das colunas 1-11, tão rapidamente quanto possível. 6. Ler a placa em um espectrofotômetro (SpectraMax) a 30°C, em que cada poço é medido a cada 60 s durante 30 min. Para os testes de Fator Xa, cada poço é medido a cada 1 minuto durante um total de 60 min. 7. Para os testes de fator XIa, os compostos são ensaiados, em duplicado, a 3 concentrações diferentes de partida, 20, 2 e 0,2 μM; 1:10, 1:100 e 1:1000 diluições da solução estoque de 10 mM. Todos os conjuntos de dados são combinados para gerar gráficos e dados de montagem. 8. Os dados podem ser utilizados tanto para a estimativa de IC50 e a estimativa da Kon.
Exemplo 23: Estabilidade de β-lactama em plasma de rato
[0328] Reagentes de Stock: Plasma de rato normal, armazenado a -80°C.
[0329] Protocolo: 1. Coloque 6 μL de cada composto em 0,5 microtubos ou 96 poços de fundo em U, placa de polipropileno de microtitulação. 2. Coloque 40 μL de acetonitrila (AcN) em 0,5 mL tubos de microcentrífuga rotulados 1-9. 3. Adicione 114 μL de plasma para cada composto. 4. Amostra 10 μL de composto/plasma para AcN a 2, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 240, e 480 min de incubação à temperatura ambiente. 5. Misture cada ponto de tempo após a adição de amostra e colocar no gelo. 6. Pontos de tempo de centrifugação (12.000 rpm, 3 min), removem 15 μL de sobrenadante e misturam com 15 μL, 0,1% de TFA em uma placa de microtitulação de fundo em V. 7. Colocar em placa de microtitulação de amostrador automático de CLAE e analisar em Restek Pinnacle Cl 8 em coluna (2,1x100 mm). 8. Gerar cromatograma de íons extraído para a substância ativa e composto original + 18 (H2O). Integrar os cromatogramas de íons extraídos (EIC) e faça um gráfico de % de área de pico total para o parental e aduto em função do tempo. Ajuste para um modelo de decaimento exponencial de fase única [Y = A0*exp(-k*x)+C] . T^ é igual a ln (2)/k.
Exemplo 24: Testes de Inibição da Enzima Fator XIa
[0330] A capacidade dos compostos da presente invenção para inibir o fator XIa foi avaliada pela determinação da concentração de inibidor que resultou em uma redução de 50% na atividade da enzima (IC50) utilizando a enzima purificada. Potenciais inibidores de Fator XIa foram avaliados utilizando o seguinte teste.
[0331] S-2366, piroGlu-Pro-Arg-7-metilaminocourin (AMC), disponível a partir de CPC Scientific, Inc., baseia- se no substrato piro-Glu-Pro-Arg-pNA, comercializado por Diapharma Group, Inc. (Columbus, Ohio), onde o grupo p- nitroanilina é substituído por 7-metilaminocoumarina (AMC).
[0332] A concentração final do substrato no teste foi de 50 μM, e a concentração final da enzima foi de 0,25 nM. Os inibidores foram testados por diluição em série ao longo de um intervalo adequado, para se obter uma curva de resposta à dose para determinação do valor de IC50 dos inibidores. A mistura de ensaio foi lida a cada minuto durante 30 minutos de modo a gerar curvas de progresso. As placas foram lidas em um leitor de placas Spectramax multimodo M5 (Molecular Devices LLC, Sunnivale, CA). As curvas de resposta de dose foram ajustadas à equação 1 abaixo, em que A é a inibição máxima, B é a inibição mínima, C é a IC50, e D é o coeficiente de Hill. [(A-B)/(1+(X/C)D)]+B (Equação 1)
[0333] Compostos desejáveis têm um valor de IC50 para a inibição de Fator XIa inferior a 1 micromolar, de 100 nanomolar, 10 nanomolar ou 1 nanomolar (em ordem crescente de preferência). Tabela 2: Potência,seletividade e estabilidade dos compostos exemplares
Figure img0213
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[0334] Para a Tabela 2: FXIa e hFXIa referem-se ao Fator XIa e Fator XIa humano, respectivamente.
[0335] Potência: "A" indica <10 nM, "B" indica 10-100 nM, "C" indica 100-1000 nM, "D" indica >1000 nM, e "E" indica que os dados não estão disponíveis ou não foram determinados. Seletividade: "F" indica <1, "G" indica 1-500, "H" indica 500-1000; "I" indica >1000, e "J" indica os dados não estão disponíveis ou não foram determinados.
[0336] Estabilidade do Plasma de rato: "K" indica 0-100 min; "L" indica> 100 min; "M" indica que os dados não estão disponíveis ou não foram determinados. Exemplo 25: Testes de Solubilidade
[0337] O procedimento seguinte foi utilizado para determinar a solubilidade aquosa de um composto de teste salino em tamponado com fosfato (PBS - NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, Na2HPO4 8,1 mM, KH2PO4 a 1,5 mM, pH 7,4) em formato de placa de 96 poços por meio de análise de CLAE-UV/VIS. O composto de teste foi preparado em 200 μM em PBS a partir de uma solução de estoque 10 mM em DMSO. A concentração final de DMSO foi de 2%. As amostras de tampão PBS foram misturadas cuidadosamente, seguido por incubação à temperatura ambiente durante 24 h. No final da incubação, as amostras de tampão PBS foram centrifugadas e os sobrenadantes analisados por CLAE. A solubilidade aquosa (μM) do composto de teste em PBS foi determinada através da comparação da área do pico do pico principal ao padrão de calibração (200 μM) com a área de pico do pico correspondente em cada uma das amostras de PBS. O intervalo do teste foi de cerca de 0,5 μM a 200 μM. Os compostos de referência utilizados em cada teste foram metoprolol, rifampicina, cetoconazol, fenitoína, haloperidol, simvastatina, dietilestilbestrol e tamoxifeno com classificação a partir de totalmente solúvel (200 μM) para pouco solúvel (<1 μM).
Exemplo 26: Testes de Estabilidade Metabólica
[0338] O procedimento seguinte foi utilizado para determinar a estabilidade de um composto de teste em microssomas hepáticos reunidos a partir de humanos (de ambos os sexos) em formato de placa de 96 poços. O composto de teste foi quantificado em cinco pontos de tempo por análise de CLAE-MS/MS. A concentração de proteína microssomal final no teste foi de 0,1 mg/mL. Cada composto foi testado em 0,1 μM com 0,01% de DMSO, 0,25% de acetonitrila e 0,25% de metanol. O composto de teste foi pré-incubada com microssomas de fígado humano em tampão de fosfato (pH 7,4) durante 5 min em um banho de água agitando a 37°C. A reação foi iniciada por adição do sistema gerador de NADPH e incubada durante 0, 15, 30, 45, e 60 minutos. A reação foi interrompida por transferência da mistura de incubação para acetonitrila/metanol. As amostras foram, em seguida, misturadas e centrifugadas e os sobrenadantes utilizados para a análise por CLAE-MS/MS. As áreas de pico correspondentes ao composto de teste foram registadas. O composto remanescente foi calculado comparando a área do pico em cada ponto de tempo ao tempo zero. Quatro compostos de referência foram testados em cada teste; propanolol e imipramina são relativamente estáveis, enquanto que o verapamil e a terfenadina são facilmente metabolizados em microssomas hepáticos humanos.
Exemplo 27: Ensaios de ligação da proteína plasmática
[0339] O procedimento seguinte foi utilizado para determinar a ligação de um composto de teste no plasma reunido humano (de ambos os sexos) através de diálise de equilíbrio em um formato de placa de 96 poços de proteína do plasma. O compartimento de dialisado é carregado com uma solução salina tamponada com fosfato (pH 7,4) e o lado da amostra é carregada com plasma enriquecida com o composto de teste a uma concentração de 10 μM. Após o carregamento, as amostras são cobertas e incubadas durante 4 horas a 37°C. Após incubação, cada compartimento é amostrado, diluído com acetonitrila/tampão e centrifugado. Os sobrenadantes são analisados por CLAE-MS/MS. A quantidade medida no compartimento de plasma inclui tanto o fármaco livre quanto ligado, enquanto que no lado do tampão tem apenas fármacos livres; as diferenças são utilizadas para calcular a percentagem de proteína de plasma ligado. Três compostos de referência foram testados em cada teste; acebutolol, quinidina e varfarina. Estes compostos dão origem a valores de ligação de proteínas que são ligação baixa, média e elevada às proteínas plasmáticas humanas, respectivamente. Tabela 3: Ligação à proteína do plasma, solubilidade e estabilidade metabólica de compostos exemplares
Figure img0217
N indica > 98%; O indica 90-98%; P indica <90%; Q indica que o dado não está disponível, não detectável, ou não foi determinado. R indica > 100 μM; S indica 10-100 μM; T indica 1-10 μM; U indica <1 μM. V indica > 60 minutos; W indica 30-60 minutos; X indica <30 minutos; Y indica que o dado não está disponível, não detectável, ou não foi determinado.

Claims (29)

1. Composto CARACTERIZADO por ser de fórmula (II):
Figure img0218
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H ou alquil -C1-6; R2 é H, alquil -C1-6, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -CHN(OR5), triazolil, tetrazolil, oxazolil ou isoxazolil R3 é H ou alquil -C1-6; A é uma ligação, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 ou alquinileno C2-6; R4 é fenil, piridil, tienil, indazolil ou tiazolil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências independentes de -NH2 ou R6; cada R5 é, independentemente, H, alquil -C1-6, ou fenilalquil; X é -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, - C(O)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; Y é cicloalquil de 3 a 8 membros, naftil, piridil, quinolinil, isoquinolinil, pirimidinil ou pirazinil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências independentes de -NH2 ou R6; ou alquil -C1-6 substituído com 1-3 ocorrências independentes de R6 ou fenil substituído com 1-2 ocorrências independentes de R6; R7 é alquil -C1-6, fenil, piridil ou pirazinil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências independentes de -NH2 ou R6; em que quando R6 é um substituinte para qualquer um de R4, ou R7, então cada R6 é, independentemente, halo, hidroxi, ciano, nitro, alquil -C1-6, alcoxi -C1-6, -NR9R10, - NHR10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), - SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, ou
Figure img0219
dois grupos R6, em conjunto com os átomos a que estão ligados, formam um anel de 5-7 membros; e quando R6 é um substituinte para Y, cada R6 é, independentemente, halo, ou haloalcoxi; ou dois grupos R6, em conjunto com os átomos a que estão ligados, formam:
Figure img0220
ou
Figure img0221
; independentemente, H, alquil -C1-6, -C(O)R5, R9 e R10 é, independentemente, alquil -C1-6, ou R9 e R10 em conjunto formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído; cada R11 é, independentemente, H ou alquil -C1-10; q é um número inteiro de 0 a 2; e n é um número inteiro de 0 a 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R1 ser H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R2 ser -CO2R5, em que R5 é H ou alquil -C1- 6.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por A ser alquileno C1-6.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R4 ser um piridil substituído com 0-3 ocorrências independentes de -NH2 ou R6.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por X ser -C(O)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (II) é um sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (II) é selecionado a partir de um composto de fórmula (IIa):
Figure img0222
em que R1, R2, R3, R4, R7, e Y são como descritos para a fórmula (II), e m é um número inteiro de 1 a 6.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (IIa) é selecionado a partir de um composto de fórmula (IIb):
Figure img0223
em que R1, R2, R3, R4, R7, Y e m são como descritos para a fórmula (IIa).
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (IIb) é:
Figure img0224
Figure img0225
Figure img0226
Figure img0227
Figure img0228
Figure img0229
Figure img0230
Figure img0231
Figure img0232
Figure img0233
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (IIb) é selecionado a partir de um composto de fórmula (IIc):
Figure img0234
de acordo com a reivindicação 1,
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é fenil substituído com 1 ocorrência de R6.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é fenil e R6 é haloalcoxi.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é fenil e R6 é halo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelofato de que Y é fenil substituído com 1 de acordo com a reivindicação 12, fato de que Y é fenil e R6 é haloalcoxi. de acordo com a reivindicação 12, fato de que Y é fenil e R6 é halo. de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é fenil substituído com 2 ocorrências independentes de R6.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que dois grupos R6, em conjunto com os átomos a que estão ligados, formam:
Figure img0235
ou
Figure img0236
.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é cicloalquil de 3 a 8 membros.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é ciclohexil.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é alquil -C1-6 substituído com 0-3 ocorrências independentes de -NH2 ou R6.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é metil ou -CF3.
21. Composto CARACTERIZADO por ser de fórmula H2N
Figure img0237
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto CARACTERIZADO por ser de fórmula
Figure img0238
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto CARACTERIZADO por ser de fórmula
Figure img0239
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto CARACTERIZADO por ser de fórmula
Figure img0240
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto CARACTERIZADO por ser de fórmula
Figure img0241
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto da fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
26. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto da fórmula (II):
Figure img0242
em que: R1 é H ou alquil -C1-6; R2 é H, alquil -C1-6, -CO2R5, -C(O)NR9R10, -CN, -CHN(OR5), triazolil, tetrazolil, oxazolil ou isoxazolil; R3 é H ou alquil -C1-6; A é uma ligação, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 ou alquinileno C2-6; R4 é fenil, piridil, tienil, indazolil ou tiazolil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências independentes de -NH2 ou R6; cada R5 é, independentemente, H, alquil -C1-6, ou fenilalquil; X é -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)S(O)2-, -S(O)2C(O)-, - C(O)N(R5)- ou -N(R5)C(O)-; Y é cicloalquil de 3 a 8 membros, naftil, piridil, quinolinil, isoquinolinil, pirimdinil ou pirazinil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências independentes de -NH2 ou R6; ou alquil -C1-6 substituído com 1 a 3 ocorrência independentes de R6 ou fenil substituído com 1-2 ocorrências de R6; R7 é alquil -C1-6, fenil, piridil ou pirazinil, cada um dos quais é substituído com 0-3 ocorrências de -NH2 ou R6; em que quando R6 é um substituinte para qualquer um de R4, ou R7, então cada R6 é, independentemente, halo, hidroxi, ciano, nitro, alquil -C1-6, alcoxi -C1-6, -NR9R10, - NHR10, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR9R10, -C(NR8)(N(R8)2), - SOqR11, -SO2NR9R10, -NHC(O)OR11, -NHC(O)R11, ou
Figure img0243
; ou dois grupos R6, em conjunto com os átomos a que estão ligados, formam um anel de 5-7 membros; e quando R6 é um substituinte para Y, cada R6 é, independentemente, halo ou haloalcoxi; ou dois grupos R6, em conjunto com os átomos a que estão ligados, formam:
Figure img0244
ou
Figure img0245
cada R8 é, independentemente, H, alquil -C1-6, -C(O)R5 ou -C(O)OR5,; cada um de R9 e R10 é, independentemente, alquil -C1-6 , ou R9 e R10 em conjunto formam um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído; cada R11 é, independentemente, H ou alquil -C1-10; q é um número inteiro de 0 a 2; e n é um número inteiro de 0 a 2, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
27. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO por ser na fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento para: reduzir o risco de trombose venosa profunda em um indivíduo que sofreu um evento isquêmico.
28. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO por ser na fabricação de uma composição farmacêutica ou um medicamento para: a) manter um circuito sanguíneo extracorpóreo em um indivíduo em necessidade do mesmo, colocando em contato o sangue do sujeito com o composto ou com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) reduzir o risco de trombose resultante de by-pass cardiopulmonar em um indivíduo em necessidade do mesmo, colocando em contato o sangue do indivíduo com o composto ou com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou c) prevenir trombose resultante de by-pass cardiopulmonar em um indivíduo em necessidade do mesmo, colocando em contato o sangue do indivíduo com o composto ou com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo inibe a coagulação sanguínea.
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