ES2249017T3 - Amino y guanidino azetidinonas como inhibidores de triptasa. - Google Patents
Amino y guanidino azetidinonas como inhibidores de triptasa.Info
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Abstract
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de -lactama de fórmulas I, II, III, IV, y V mostradas debajo y al uso de tales compuestos como inhibidores de varios sistemas enzimáticos in vivo incluyendo triptasa, trombina, tripsina, Factor Xa, Factor VIla, y activador del plasminógeno uroquinasa. Esta invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula VI mostrados debajo como inhibidores de triptasa, Factor Xa, Factor VIIa y del activador del plasminógeno uroquinasa.
Description
Amino y guanidino azetidinonas como inhibidores
de triptasa.
Han en las patentes de EE.UU. 5.037,819,
5.110.812, 5.175.283, 5.250.677 y 5.326.863 describe
3-guanidinoalquil-2-azetidinonas
de fórmula:
en la
que:
U y W, por separado, son seleccionados de
hidrógeno y grupos protectores amino;
n es un número entero de 1 a 3;
X es hidrógeno, trialquilsililo, arilsulfonilo,
arilsulfonilo amino sustituido, alquilsulfonilo, arilaminocarbonilo,
alquilcarbonilo o arilcarbonilo;
Y es hidrógeno, arilalquenilo, arilalquilo,
formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aciloxi, ariltio, arilsulfinilo,
arilsulfonilo, alquiltio, alquilsuIfinilo, alquilsulfonilo,
arilaminocarbonilo,
R es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;
m es un número entero de 1 a 3; y
R' es hidrógeno o -CO_{2}R'', en el que R'' es
hidrógeno, alquilo o arilalquilo.
Han describe además que los compuestos anteriores
en los que:
U y W son hidrógeno;
X es arilsulfonilo, arilsulfonilo amino
sustituido, alquilsulfonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilo o
arilcarbonilo; e
Y es hidrógeno, arilalquilo, carboxi,
alcoxicarbonilo, aciloxi, arilsulfonilo, alquiltio, alquilsulfonilo,
arilaminocarbonilo,
R es hidrógeno, alquilo o arilalquilo;
R' es hidrógeno o -CO_{2}R'';
R'' es hidrógeno, alquilo o arilalquilo y sus
sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores de serina
proteasas, particularmente de trombina y tripsina, y pueden ser
usadas para controlar la coagulación de la sangre o tratar la
pancreatitis.
Han define "arilo" como un grupo fenilo o
naftilo que puede ser no sustituido o sustituido con uno o varios
grupos tales como amino, nitro o alquilo y define "amino" como
no sustituido o sustituido con uno o dos radicales alquilo.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
\beta-lactama de fórmulas I, II, III, IV, y V
mostradas debajo y al uso de tales compuestos como inhibidores de
varios sistemas enzimáticos in vivo incluyendo triptasa,
trombina, tripsina, Factor Xa, Factor VIla, y activador del
plasminógeno uroquinasa. Esta invención también se refiere al uso de
los compuestos de fórmula VI mostrados debajo como inhibidores de
triptasa, Factor Xa, Factor VIIa y del activador del plasminógeno
uroquinasa.
Los compuestos de esta invención incluyen a los
de la fórmula:
incluyendo su sal interior o su sal
farmacéuticamente aceptable en la
que:
q es 3; t es dos o tres, u es uno,
R_{1} es carboxi,
R_{4} en la definición de Y y X_{2} es
alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido o
heteroarilo;
- - -R_{7} es alquilo,
cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, fenilo,
-(CH_{2})_{1 \ a \ 4}-fenilo,
-(CH_{2})_{1 \ a \
4}-fenil-A_{3}-fenilo,
\hskip0,3cmes amino, -NH(alquilo) o -N(alquilo)_{2}-
\vskip1.000000\baselineskip
R_{9} es alquilo
C_{1}-C_{4};
A_{3} es una enlace, un puente de alquileno de
1 a 6 carbonos,
---
(CH_{2})_{d} ---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{21} }} ---
(CH_{2})_{e} --- \hskip0,5cmo
\hskip0,5cm--- (CH_{2})_{d} --- O --- (CH_{2})_{e} ---;
d y e, por separado, son
seleccionados de cero y un número entero de 1 a 6;
y
R_{21} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}.
El término "alquilo" se refiere a radicales
de cadena lineal o ramificada que tienen hasta diez átomos de
carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a radicales
lineales o ramificados que tienen hasta cuatro átomos de carbono y
es una subagrupación preferida para el término alquilo.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere
a tales radicales de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos
en el que uno o varios, preferiblemente uno, dos o tres hidrógenos
han sido sustituidos por un hidroxi, amino, ciano, halo,
trifluorometilo, nitro, -NH(alquilo inferior),
-N(alquilo inferior)_{2}, alcoxi, alquiltio,
carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o alcoxicarbonilamino.
El término "alcoxi" se refiere a tales
grupos alquilo como se definen anteriormente, unidos a un oxígeno.
El término "alquiltio" se refiere a tales grupos alquilo, como
se definen anteriormente, unidos a un azufre. La expresión "alcoxi
inferior" se refiere a tales grupos alquilo inferior, como se
definen anteriormente, unidos a un oxígeno.
El término "cicloalquilo" se refiere a
anillos totalmente o parcialmente saturados de 3 a 7 carbonos.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se
refiere a tales anillos de 3 a 7 carbonos que tienen uno o varios
sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquiltio inferior, halo, hidroxi, trifluorometilo, nitro, ciano,
amino, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo
inferior)_{2} o carboxi así como tales anillos fusionados a
un anillo fenilo tal como tetrahidronaftilo.
El término "heteroarilo" se refiere a
anillos insaturados y parcialmente saturados de 4 a 7 átomos que
contienen uno o dos átomos de O y S y/o de uno a cuatro átomos de N,
de uno a tres átomos de N cuando el anillo es de 4 átomos, con tal
de que el número total de heteroátomos en el anillo sea 4 o menos, 3
o menos cuando el anillo sea de 4 átomos. El anillo heteroarilo está
unido por medio del átomo de carbono o nitrógeno disponible. Grupos
heteroarilo preferidos incluyen 2-, 3-, o
4-piridilo, 4-imidazolilo,
4-tiazolilo, 2- y 3-tienilo, 2- y
3-furilo, y
2-(1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo). El término
heteroarilo también incluye anillos bicíclicos en el que el anillo
de 4 a 7 miembros que contiene átomos de O, S y N, como se definen
anteriormente, están fusionados a un anillo de benceno,
cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Anillos bicíclicos
preferidos son 2- y 3-indolilo y 4- y
5-quinolinilo. El anillo heteroarilo mono o
bicíclico además también puede estar sustituido en uno o varios
átomos disponibles de carbono por un alquilo inferior, halo,
carboxi, hidroxi, alcoxi A_{2}-inferior,
A_{2}-guanido, bencilo o ciclohexilmetilo.
También, si el anillo mono o bicíclico tiene un átomo de N
disponible, tal átomo de N también puede estar sustituido por un
grupo N protector tal como benciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, bencilo o benzhidrilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a
anillos totalmente saturados de 4 a 7 átomos que contienen uno o dos
átomos de O y S y/o de uno a cuatro átomos de N, de uno a tres
átomos de N cuando el anillo sea de 4 átomos, con tal de que el
número total de heteroátomos en el anillo sea 4 o menos, 3 o menos
cuando el anillo sea de 4 átomos. El heterocicloalquilo está unido
por medio de un átomo de carbono o nitrógeno disponible. Grupos
heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, morfolinilo,
tetrahidro-1,2-tiazinilo,
piperazinilo, piperidinilo, homopiperizinilo y azetidinilo. El
término heterocicloalquilo también incluye anillos bicíclicos en los
que el anillo saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomos de O, S
y N, como se define anteriormente, están fusionados a un anillo de
cicloalquilo, benceno, heteroarilo o heterocicloalquilo. El anillo
de heterocicloalquilo mono o bicíclico también puede estar
sustituido en uno o varios átomos disponibles de carbono por un
alquilo inferior, halo, carboxi, hidroxi, alcoxi
A_{2}-inferior, A_{2}-guanido,
bencilo o ciclohexilmetilo. También, si el anillo de
heterocicloalquilo mono o bicíclico tiene un átomo de N disponible,
tal átomo de N también puede estar sustituido por un grupo
N-protector tal como benciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, bencilo o benzhidrilo.
El término "halo" se refiere a cloro, bromo,
fluoro y yodo.
Las expresiones "alquileno" y "alquileno
sustituido" se refieren a un puente de 1 a 10 carbonos tales como
-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{9}-, etc. Uno o varios hidrógenos, preferiblemente uno, en el puente de alquileno pueden estar sustituidos por un alquilo, alquilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo inferior)_{2}, hidroxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, halo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, hetereoarilo o heterocicloalquilo, por ejemplo.
-(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{9}-, etc. Uno o varios hidrógenos, preferiblemente uno, en el puente de alquileno pueden estar sustituidos por un alquilo, alquilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo inferior)_{2}, hidroxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, halo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, hetereoarilo o heterocicloalquilo, por ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las expresiones "alquenilo" y "alquenilo
sustituido" se refieren a un puente de 2 a 10 carbonos que tiene
uno o varios dobles enlaces, preferiblemente de 2 a 6 carbonos con
un doble enlace, tal como -CH=CH-,
-CH=CH-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-, etc. Uno o varios hidrógenos, preferiblemente uno, en el puente de alquenilo puede estar sustituido por un alquilo, alquilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo inferior)_{2}, hidroxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, halo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo, por ejemplo:
-CH_{2}-CH=CH-, etc. Uno o varios hidrógenos, preferiblemente uno, en el puente de alquenilo puede estar sustituido por un alquilo, alquilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, -NH(alquilo inferior), -N(alquilo inferior)_{2}, hidroxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, halo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heterocicloalquilo, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
como sigue:
La azetidinona carboxi sustituida de fórmula:
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que P_{3} es un grupo
protector sililo tal como terc-butildimetilsililo es tratado
con un alquildihaluro de
fórmula:
(VIII)
Cl -
(CH_{2})_{q} -
I
en presencia de una base para dar
la azetidinona carboxi sustituida de
fórmula:
(IX)
La azetidinona carboxi sustituida de fórmula IX
entonces es tratada con una azida, tal como azida de sodio, seguido
de una sal del ión fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio,
para eliminar el grupo sililo y dar:
(X)
La hidrogenación del compuesto de fórmula X,
tratando con hidrógeno en presencia de paladio sobre catalizador de
carbón, da el compuesto de alquilamino de fórmula:
(XI)
El compuesto de alquilamino de fórmula XI,
preferiblemente como una sal ácida, se hace reaccionar con el agente
de guanilación diprotegido de fórmula:
(XII)
P_{1} ---
\delm{N}{\delm{\para}{H}} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{N --- P _{1} }} ---
L
en la que P_{1} es un grupo
N-protector, tal como terc-butoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo, y L es un grupo saliente tal como metiltio o
pirazolilo para dar el compuesto de azetidinona de
fórmula:
(XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
Uniendo el intermedio del compuesto XIII con una
amina seleccionada de:
se obtiene el compuesto de
fórmula:
(XIV)
en la que R_{15}
es
Haciendo reaccionar el intermedio de fórmula XIV
con un cloruro de ácido seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o haciéndolo reaccionar con
OCN-SO_{2}-R_{9} se obtiene el
compuesto de
fórmula:
(XV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La eliminación de los grupos
N-protectores da los compuestos de fórmula IV.
Los compuestos de fórmula IV, en los que R_{1}
es carboxi o alcoxicarbonilo, pueden prepararse haciendo reaccionar
el intermedio de fórmula XIII con un alcohol, bromuro o yoduro de
fórmula:
(XVI)
HO-Z,
\hskip0,5cmBr-Z,
\hskip0,5cmo
\hskip0,5cmI-Z
en la que Z es alquilo, alquilo
sustituido, bencilo o benzhidrilo. Cuando XVI es
HO-Z, la reacción se lleva a cabo en presencia de un
reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida,
1-etil-3-(3-dimetilamino)propil-carbodiimida,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
o carbonildiimidazol. Cuando XVI es Br-Z o
I-Z, la reacción se lleva a cabo en presencia de una
base tal como carbonato de sodio o bicarbonato. La reacción da el
compuesto de
fórmula:
(XVII)
Al reaccionar el intermedio de fórmula XVII con
un cloruro de ácido seleccionado de:
o reaccionando con
OCN-SO_{2}-R_{7} se obtiene el
compuesto de
fórmula:
(XVIII)
Cuando Z es un grupo protector tal como bencilo o
benzhidrilo, la eliminación de este grupo y de los grupos
N-protectores del compuesto de fórmula XVIII da los
compuestos deseados de fórmula IV, en la que R_{1} es carboxi.
También, cuando Z es alquilo o alquilo sustituido
y X_{1} es:
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- NH
--- R_{4}, el compuesto de fórmula XVIII puede ser tratado para
eliminar los grupos N-protectores seguido de la
hidrólisis acuosa suave para dar los compuestos deseados de fórmula
IV en los que R_{1} es carboxi.
Los compuestos de fórmula II también pueden
prepararse haciendo reaccionar el cloruro de ácido de fórmula:
(XXIX)
Cl ---
(CH_{2})_{q} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
Cl
con el compuesto
N-protegido de
fórmula:
(XXX)
en presencia de base para dar la
azetidinona de
fórmula:
(XXXI)
El tratamiento de la azetidinona de fórmula XXXI
con una azida tal como la azida de sodio da la azetidinona:
(XXXII)
El tratamiento del compuesto de fórmula XXXII con
nitrato de amonio cérico elimina el grupo metoxifenilo y la
azetidinona resultante puede hacerse reaccionar de la misma manera
que la azetidinona de fórmula X descrita anteriormente para dar los
compuestos deseados de fórmula II.
Los compuestos de fórmula I' pueden prepararse
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula:
(XXXIII)
en la que L_{1} es un grupo
saliente tal como bromo o yodo con la azetidinona de fórmula VII,
XXI, XXIV o XXV en presencia de base para dar la azetidinona de
fórmula:
(XXXIV)
La eliminación del grupo protector P_{1} y el
tratamiento de esta azetidinona como se describe anteriormente para
la azetidinona de fórmula XI da los compuestos de fórmula I
deseados. De forma alternativa, la azetidinona de fórmula XXXIV
primero puede ser tratada con un cloruro de ácido para introducir el
grupo X_{1} deseado, desprotegido, y luego hacerla reaccionar con
el agente de guanilación de fórmula XII.
De forma alternativa, los compuestos de fórmula I
en los que A_{1} es:
(XXXVIII)
El tratamiento de esta azetidinona, como se
describe anteriormente para la azetidinona de fórmula XIII, da los
compuestos deseados de fórmula I.
Lo siguiente es una ruta preferida para el
intermedio de fórmula XIII. De acuerdo con este procedimiento, la
azetidinona sililo protegida de fórmula VII se trata con el
compuesto de yodo N-protegido de fórmula:
(XXXIX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para dar después de la eliminación
del grupo protector sililo la azetidinona de
fórmula:
(XL)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que puede ser aislada como una sal
de amina tal como la sal de
terc-butilamina.
Los grupos protectores P_{1} son eliminados de
la azetidinona de fórmula XL y el compuesto resultante se hace
reaccionar con el agente de guanilación diprotegido de fórmula XII
para dar el intermedio de fórmula XIII que, de nuevo, puede ser
aislado como una sal de amina tal como la sal de
terc-butilamina.
El compuesto de yodo de fórmula XXXIX puede
prepararse haciendo reaccionar la amina diprotegida de fórmula:
(XLI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el dihaluro de alquilo de
fórmula VIII para dar el compuesto de cloro de
fórmula:
(XLII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de cloro de fórmula XLII entonces es
tratado con yoduro de sodio en presencia de base para dar el
compuesto de yodo de fórmula XXXIX.
El procedimiento alternativo siguiente también
puede ser empleado para preparar los compuestos de fórmula IV.
La azetidinona de fórmula IX se hace reaccionar
con cloroformiato de bencilo en presencia de trietilamina y
dimetilaminopiridina para dar el éster de bencilo de fórmula:
(XLIII)
El tratamiento del compuesto de cloro de fórmula
XLIII con yoduro de sodio da el compuesto de yodo de fórmula:
(XLIV)
El compuesto de yodo de fórmula XLIV se hace
reaccionar con la guanidina diprotegida de fórmula:
(XLV)
P_{1} ---
\delm{N}{H} --- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{N ---
P _{1} }} ---
NH_{2}
para dar el compuesto de
azetidinona de
fórmula:
(XLVI)
La eliminación del grupo protector sililo P_{3}
de la azetidinona de fórmula XLVI, por ejemplo, haciéndola
reaccionar con fluoruro de amonio da el compuesto de azetidinona de
fórmula:
(XLVII)
Haciendo reaccionar el intermedio de fórmula
XLVII con un cloruro de ácido seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
Cl-SO_{2}-R_{7}, o haciéndolo
reaccionar con OCN-SO_{2}-R_{7}
se obtiene el compuesto de
fórmula:
(XLVIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La eliminación del grupo protector bencilo y los
grupos N-protectores P_{1} de la azetidinona de
fórmula XLVIII da los compuestos deseados de fórmula IV.
Los compuestos de fórmula I en los que A_{1}
es: \hskip0.3cm ---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{20} }}
--- (CH_{2})_{q} ---
\newpage
pueden prepararse haciendo
reaccionar la azetidinona de fórmula XL con un alcohol, bromuro o
yoduro de fórmula XVI para dar la azetidinona de
fórmula:
(XLIX)
Haciendo reaccionar el intermedio de fórmula XLIX
con un cloruro de ácido seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o haciéndolo reaccionar con
OCN-SO_{2}-R_{9} se obtiene el
compuesto de
fórmula:
(L)
La eliminación de los grupos protectores P_{1},
tal como por tratamiento con ácido trifluoroacético cuando P_{1}
es terc-butoxicarbonilo, da la sal de amina del ácido
trifluoroacético de fórmula:
(LI)
El tratamiento de la sal de amina del ácido
trifluoroacético de fórmula LI con el aldehído apropiado en
presencia de un agente reductor, tal como
triacetoxi-borohidruro o cianoborohidruro de sodio
da el compuesto de fórmula:
(LII)
El compuesto de fórmula LII se hace reaccionar
con el agente de guanilación diprotegido de fórmula XII para dar la
azetidinona de fórmula:
(LIII)
La eliminación de los grupos protectores P_{1}
y Z da los compuestos deseados de fórmula I.
Los compuestos de azetidinona de fórmula I y IV y
varios intermedios y materiales de partida empleados en su síntesis
contienen uno o dos carbonos asimétricos como se indica debajo en
las posiciones 3 y 4 del anillo:
Carbonos asimétricos adicionales pueden estar
presentes en los compuestos de fórmula I' y IV dependiendo de las
definiciones de los sustituyentes R_{1}, A_{1}, X_{1},
X_{2}, R_{13}, X_{3} y R_{14}. Como es conocido en la
técnica, véase, por ejemplo, J. March. Advanced Organic Chemistry,
cuarta edición, John Wiley & Sons, Nueva York, Nueva York
(1991), páginas 94-164, tales átomos de carbono
asimétricos dan lugar a enantiómeros y diastereoisómeros, y todos
tales estereoisómeros, en forma pura o en forma de mezclas, están
incluidos en la amplitud de esta invención. Además, cuando están
presentes alquenos en los compuestos de fórmula I' o IV, pueden, de
manera apropiada, ser sustituidos para existir como isómeros cis o
trans o como sus mezclas. De nuevo, todas tales formas están en la
amplitud de esta invención.
Los compuestos de fórmula I' o IV pueden ser
obtenidos como una sal farmacéuticamente aceptable, como un éster
fisiologicamente hidrolizable o como un solvato. Los compuestos de
fórmulas I y IV en los que R_{1} o R_{14} son carboxi pueden
existir en forma de una sal interior o zwitterión. Todas tales
formas están en la amplitud de esta invención. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales con ácidos minerales
tales como clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico, así como
sales con ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos tales
como acético, trifluoroacético, cítrico, maleico, oxálico,
succícino, benzoico, tartárico, fumárico, mandélico, ascórbico,
málico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico y otros
por el estilo. La preparación de estas sales de adición ácida se
lleva a cabo por técnicas convencionales.
Los nuevos compuestos de fórmula I y IV poseen
actividad inhibitoria de triptasa. Se confirmó esta actividad usando
triptasa aislada de piel humana o triptasa recombinante humana;
preparada a partir de \beta-protriptasa humana
recombinante expresada por baculovirus en células de insecto. La
\beta-protriptasa expresada fue purificada usando
resina de afinidad de heparina inmovilizada secuencial seguido de
una columna de inmunoafinidad usando un anticuerpo monoclonal de
anti-triptasa. La protriptasa fue activada por la
eliminación autocatalítica del extremo N en presencia de sulfato de
dextrano seguido de la eliminación de dipeptidil peptidasa I (DPPI)
de los dos aminoácidos del extremo N para dar la enzima activa
madura (Sakai et al., J. Clin. Invest., 97,
páginas 988 - 995, 1996). Esencialmente, fueron obtenidos resultados
equivalentes usando la enzima nativa aislada o la enzima activada
expresada. La enzima triptasa fue mantenida en cloruro de sodio 2 M,
ácido 4-morfolinpropanosulfónico 10 nM, pH 6,8.
El procedimiento de ensayo se llevó a cabo con
una microplaca de 96 pocillos. A cada pocillo de la microplaca (Nunc
MaxiSorp), fueron añadidos 250 \mul de tampón de ensayo
[conteniendo heparina de bajo peso molecular y
tris(hidroximetil) aminometano] seguido de 2,0 \mul del
compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido. El sustrato (10 \mul) fue
entonces añadido a cada pocillo para dar una concentración final de
370 \muM de benzoil-arginina-p-nitroanilina
(BAPNA) o 100 \muM de
benciloxicarbonilo-glicina-prolina-arginina-p-nitroanilina
(CBz-Gly-Pro-Arg-pNA).
Fueron obtenidos datos similares usando uno u otro sustrato. La
microplaca entonces fue agitada en un mezclador de vórtice de
plataforma con un ajuste de 800 (Sarstedt TPM-2).
Después de una incubación total de tres minutos, 10 \mul de la
solución madre de trabajo de triptasa (concentración de triptasa
final 6,1 mM para el uso con BAPNA o 0,74 nM para el uso con
GBz-Gly-Pro-Arg-pNA)
fueron añadidos a cada pocillo. La microplaca fue agitada de nuevo
durante un minuto y luego fue incubada sin agitar a temperatura
ambiente durante 2 minutos adicionales. Después de este tiempo, la
microplaca fue leída en un lector de microplacas (Molecular Devices
UV max) en el modo cinético (longitud de onda 405 nm) durante veinte
minutos a temperatura ambiente. Para determinar la concentración del
compuesto que inhibió la mitad de la actividad de la enzima
(IC_{50}), la fracción de la actividad control (FCA) fue trazada
como una función de la concentración del inhibidor (I) y la curva
para ajustar FCA/(1 + [I]/lC_{50}). La IC_{50} para cada
compuesto fue determinada 2 - 4 veces y los valores obtenidos fueron
promediados.
Como consecuencia de esta actividad de triptasa,
los compuestos de fórmula I' y IV, así como su sal interior, su sal
farmacéuticamente aceptable, su éster hidrolizable o su solvato, son
útiles como agentes antinflamatorios, particularmente en el
tratamiento del asma crónica y también pueden ser útiles en el
tratamiento o la prevención de la rinitis alérgica, enfermedad
inflamatoria del intestino, psoriasis, conjuntivitis, dermatitis
atópica, artritis reumatoide, osteoartritis, y otras enfermedades
articulares inflamatorias crónicas o enfermedades articulares con
destrucción del cartílago. Además, estos compuestos pueden ser
útiles en el tratamiento o la prevención de infarto de miocardio,
apoplejía, angina y otras consecuencias de la ruptura de la placa
aterosclerótica. Además, estos compuestos pueden ser útiles para
tratar o prevenir retinopatía diabética, crecimiento de tumor y
otras consecuencias de la angiogénesis. Además, estos compuestos
pueden ser útiles para tratar o prevenir condiciones fibróticas, por
ejemplo, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis
hepática, fibrosis miocárdica, neurofibromas y cicatrices
hipertróficas.
Los compuestos de fórmula I' y IV también son
inhibidores del Factor Xa y/o el Factor VIla. Por consiguiente, los
compuestos de fórmula I' y IV así como su sal interior o su sal
farmacéuticamente aceptable, su éster hidrolizable o su solvato
también pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de
acontecimientos trombóticos asociados con enfermedad de arteria
coronaria y cerebrovascular que incluye la formación y/o la ruptura
de placas ateroscleróticas, trombosis venosa o arterial, síndromes
de coagulación, isquemia y angina (estable e inestable), trombosis
de vena profunda (TVP), coagulación intravascular diseminada,
síndrome de Kasacach-Merritt, embolia pulmonar,
infarto de miocardio, infarto cerebral, trombosis cerebral, ataques
isquémicos transitorios, fibrilación atrial, embolia cerebral,
complicaciones quirúrgicas tromboembólicas (tales como artroplastia
de cadera o de rodilla, introducción de válvulas artificiales en el
corazón y endoarterioctomía) y oclusión arterial periférica y
también pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de
infarto de miocardio, apoplejía, angina y otras consecuencias de la
ruptura de la placa aterosclerótica. Los compuestos de fórmula I a
VI que poseen actividad inhibitoria del Factor Xa y/o Factor Vlla
también pueden ser útiles como inhibidores de la coagulación de la
sangre tales como durante la preparación, el almacenamiento y el
fraccionamiento de sangre entera.
Los compuestos de fórmula I a VI también son
inhibidores del activador del plasminógeno uroquinasa. Por
consiguiente, los compuestos de fórmula I a IV así como su sal
interior o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster hidrolizable
o su solvato pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de
reestenosis y aneurismas, en el tratamiento o la prevención de
infarto de miocardio, apoplejía, angina y otras consecuencias de la
ruptura de la placa aterosclerótica, y también pueden ser útiles en
el tratamiento de malignidad, prevención de metástasis, prevención
de complicaciones protrombóticas del cáncer, y como un complemento a
la quimioterapia.
Los compuestos de fórmulas I' a V también poseen
actividad inhibitoria de trombina y tripsina similar a la publicada
por Han en las patentes de EE.UU. indicadas anteriormente para los
compuestos de fórmula VI. Por consiguiente, los compuestos de
fórmula I' a IV, así como su sal interior o su sal farmacéuticamente
aceptable, su éster hidrolizable o su solvato pueden ser útiles en
el tratamiento o la prevención de pancreatitis, en el tratamiento o
la prevención de acontecimientos trombóticos asociados con arteria
coronaria y enfermedad cerebrovascular como se describe
anteriormente, y pueden ser útiles también como inhibidores de la
coagulación de la sangre tal como durante la preparación, el
almacenamiento, y el fraccionamiento de la sangre entera.
Ciertos compuestos de las fórmulas I' a IV son
también útiles debido a su actividad inhibitoria selectiva de
triptasa. Estos compuestos, que tienen una actividad inhibitoria
potente de triptasa, son mucho menos activos contra otros sistemas
enzimáticos que incluyen tripsina, trombina y el Factor Xa.
Los compuestos de las fórmulas I' a IV, así como
su sal interior, su sal farmacéuticamente aceptable, su éster
hidrolizable o su solvato, son útiles como agentes
antiinflamatorios, particularmente en el tratamiento del asma
crónica y también pueden ser útiles en el tratamiento o la
prevención de la rinitis alérgica así como algunas otras
enfermedades descritas anteriormente para inhibidores no selectivos
de triptasa. Se cree que, como consecuencia de su actividad
inhibitoria selectiva de triptasa, estos compuestos tendrán menos
tendencia a producir efectos secundarios no deseados.
Los compuestos de fórmula I' a IV, así como su
sal interior o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster
hidrolizable o su solvato, pueden ser administrados oralmente,
tópicamente, por vía rectal o parenteralmente o pueden ser
administrados por inhalación en los bronquiolos o fosas nasales. El
método de admmistración, o el curso, variará según el tipo de
enfermedad que se trate. La cantidad de compuesto activo
administrado también variará de acuerdo con el método de
administración y la enfermedad que se trate. Una cantidad eficaz
estará dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a
aproximadamente 50 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente
0,5 a aproximadamente 25 mg/kg por día en dosis únicas o múltiples
administradas en intervalos apropiados a lo largo del día.
La composición usada en estas terapias puede
estar en una variedad de formas. Éstas incluyen, por ejemplo, formas
de dosificación sólidas, semisólidas y líquidas tales como
comprimidos, píldoras, polvos, soluciones líquidas o suspensiones,
liposomas, soluciones inyectables e infusibles. Tales composiciones
pueden incluir a vehículos farmacéuticamente aceptables,
conservantes, estabilizadores, y otros agentes empleados de manera
convencional en la industria farmacéutica.
Cuando los compuestos de fórmula I' a IV, así
como su sal interior o su sal farmacéuticamente aceptable, su éster
hidrolizable o su solvato, son empleados para tratar el asma o la
rinitis alérgica, preferiblemente serán formulados como aerosoles.
El término "aerosol" incluye cualquier fase suspendida llevada
por un gas del compuesto activo que es capaz de ser inhalado en los
bronquiolos o fosas nasales. Las formulaciones de aerosol incluyen
una suspensión llevada por un gas de gotitas del compuesto activo
como se produce en un inhalador de dosis medida o nebulizador o en
un pulverizador de vapor. Las formulaciones de aerosol también
incluyen una composición seca en polvo suspendida en aire u otro gas
vehículo. Las soluciones de los compuestos activos de fórmulas I a
VI usados para preparar la formulación de aerosol estarán en una
concentración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/ml,
más preferiblemente de 0,1 a aproximadamente 30 mg/ml, y lo más
preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml. La
solución, por lo general, incluirá un tampón farmacéuticamente
aceptable tal como un fosfato o bicarbonato para dar un pH de
aproximadamente 5 a 9, preferiblemente de 6,5 a 7,8, y más
preferiblemente de 7,0 a 7,6. Conservantes y otros agentes pueden
ser incluidos de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional.
Otros agentes farmacéuticamente activos pueden
ser empleados en combinación con los compuestos de fórmula I' a IV
dependiendo de la enfermedad que se trate. Por ejemplo, en el
tratamiento de asma, puede incluirse agonistas
\beta-adrenérgicos tales como albuterol,
terbutalina, formoterol, fenoterol o prenalina como anticolinérgicos
tales como bromuro de ipratropio, cortiocosteroides antinflamatorios
tales como beclometasona, triamcinolona, flurisolida o dexametasona,
y agentes antinflamatorios tales como cromolina y nedocromila.
Además de los nuevos compuestos de fórmulas I' a
IV y los métodos de uso para los compuestos de fórmulas I' a IV,
esta invención también se refiere a nuevos intermedios y nuevas
rutas sintéticas empleadas en la preparación de tales
compuestos.
Los compuestos preferidos de esta invención son
aquellos de fórmula IV en los que:
q es 3;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
R_{1} es carboxi,
o \hskip0.5cm ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- NH --- (alquilo
sustituido);
R_{4} en la definición de Y y X_{2} es
alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido o
heteroarilo;
R_{7} es alquilo, cicloalquilo, alquilo
sustituido, cicloalquilo sustituido, arilo, -(CH_{2})_{1 \
a \ 4}-arilo, -(CH_{2})_{1 \ a \
4}-aril-
A_{3}-arilo,60
A_{3}-arilo,
R_{9} es alquilo inferior;
A_{3} es un enlace, un puente de alquileno de 1
a 6 carbonos,
---
(CH_{2})_{d} ---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{21} }} ---
(CH_{2})_{e} --- \hskip0,5cmo
\hskip0,5cm--- (CH_{2})_{d} --- O --- (CH_{2})_{e} ---;
d y e, por separado, son
seleccionados de cero y un número entero de 1 a
6;
R_{21} es hidrógeno o alquilo inferior; y su
sal interior o su sal farmacéuticamente aceptable.
También son preferidos los compuestos de esta
invención de fórmula I en los que:
A_{1} es: 62
R_{2} y R_{3} son ambos hidrógeno;
R_{1} es como se define anteriormente;
X_{1} es: \hskip0.3cm63
t es dos o tres;
u es uno; y su sal interior o su sal
farmacéuticamente aceptable.
Los más preferidos son los compuestos siguientes
de fórmula IV, incluyendo su sal interior o su sal farmacéuticamente
aceptable:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También los más preferidos son los compuestos
siguientes de fórmula I, incluyendo su sal interior o su sal
farmacéuticamente aceptable:
Los compuestos siguientes de fórmula IV, que
incluyen su sal interior o su sal farmacéuticamente aceptable,
también son preferidos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes son ilustrativos de la
invención.
(No incluido en la presente
invención)
a)
Fue añadido gota a gota
n-butil-litio en hexanos (2,5 M,
36,6 ml, 91,5 mmoles) durante 5 minutos a una solución de
diisopropilamina (13,5 ml, 95,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (40
ml) en nitrógeno a -78ºC con agitación mecánica. Después de calentar
a 0ºC y agitar durante 30 minutos, la solución fue enfriada a -78ºC
y fue añadido en una sola porción el ácido
(4S)-N-(t-butildimetilsilil)-azetidin-2-ona-4-carboxílico
(10 g, 43,6 mmoles) [Baldwin et al., Tetrahedron, vol.
46, págs. 4733-4748, 1990]. Después de la agitación
de la mezcla de reacción, suspension gelatinosa a -78ºC durante 5
minutos, la reacción fue calentada a de -20ºC a -10ºC y fue agitada
a esta temperatura durante 30 minutos. Fue añadido en una sola
porción
1-cloro-3-yodopropano
(5,7 ml, 53,0 mmoles) y la reacción fue agitada a -20ºC durante 2
horas (la suspensión gelatinosa desaparece con la adición de
1-cloro-3-yodopropano).
La mezcla de reacción entonces fue vertida en HCl 1 N saturado con
cloruro de sodio (300 ml) y la fase acuosa fue extraída con acetato
de etilo (1 x 150 ml) que fue lavada después dos veces con HCl 1 N
saturado. Las capas acuosas entonces fueron extraídas dos veces, en
orden, con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron extraídas después dos veces con agua a pH
7,5-8 (2 x 100 ml, ajustado por la adición gota a
gota de hidróxido de sodio del 25%). Las capas acuosas básicas
combinadas fueron lavadas después con acetato de etilo (2 x 150 ml).
Las capas acuosas básicas entonces fueron acidificadas con HCl
concentrado a pH 3, fueron saturadas con cloruro de sodio (sólido) y
extraídas con acetato de etilo (2 x 150 ml), fueron secadas con
sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El secado por
evaporación con tolueno dio entonces:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
como un aceite amarillo bruto. TLC
(gel de sílice, ácido acético del 1% en acetato de etilo) R_{f} =
0,1,
rayas.
Fueron añadidos yoduro de tetrabutilamonio (0,5
g, 1,36 mmoles) y azida de tetrabutilamonio (15 g, 52,7 mmoles) a
una solución del cloruro bruto anterior (menos de 43,6 mmoles) en
dimetilformamida seca (40 ml) en nitrógeno. Después de la agitación
de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 72 horas, la
mayor parte de la dimetilformamida fue eliminada al vacío. El
producto fue extraído en acetato de etilo (150 ml) que fue lavado
con HCl 1 N saturado con cloruro de sodio (3 x 150 ml). Las capas
acuosas fueron extraídas, en orden, con acetato de etilo (2 x 150
ml). Las capas orgánicas combinadas entonces fueron extraídas con
agua a pH 7,5 - 8 (2 x 100 ml, ajustado por la adición gota a gota
de hidróxido de sodio del 25%). Las capas acuosas básicas combinadas
fueron lavadas después con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas
acuosas básicas entonces fueron acidificadas con HCl concentrado a
pH 3, fueron saturadas con cloruro de sodio (sólido) y extraídas con
acetato de etilo, fueron secadas con sulfato de sodio, filtradas y
concentradas. El secado por evaporación con tolueno dio la azida
deseada como una espuma amarilla marrón (6,56 g, 33,1 mmoles). TLC
(gel de sílice, ácido acético del 1% en acetato de etilo) R_{f} =
0,1
b)
\vskip1.000000\baselineskip
Fue añadido ácido acético (4 ml, 66 mmoles) a una
solución de la azida de la etapa (a) (6,5 g, 32,8 mmoles) en
dimetilformamida (40 ml) seguido por paladio del 10% sobre carbón
(1,3 g). Fue burbujeado hidrógeno a través de la mezcla de reacción
durante 25 minutos y luego la reacción fue agitada en hidrógeno
durante 6 horas. Después de la desgasificación de la mezcla con
nitrógeno durante 25 minutos, fueron añadidos trietilamina (15 ml,
108 mmoles) y
N,N'-bis(benciloxicarbonil)-1-guanilpirazol
(15 g, 39,7 mmoles) [Wu et al., Synthetic
Communications, 23 (21), págs. 3055 - 3060, (1993)]. La reacción
entonces fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción fue filtrada después con Celite® que fue lavado
después con acetato de etilo. Los disolventes fueron reducidos al
vacío y el residuo resultante fue disuelto en acetato de etilo (150
ml) y lavado con HCl 1 N saturado con cloruro de sodio (3 x 150 ml).
Los aclarados acuosos fueron extraídos, en orden, con acetato de
etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas entonces fueron
extraídas con agua a pH 7,5 - 8 (2 x 150 ml, ajustado por la adición
gota a gota de hidróxido de sodio del 25%). Las capas acuosas
básicas combinadas fueron lavadas después con acetato de etilo (3 x
150 ml) para eliminar el exceso de
N,N'-bis(benciloxicarbonil)-1-guanilpirazol
del producto. Las capas acuosas básicas entonces fueron acidificadas
con HCl concentrado a pH 3, fueron saturadas con cloruro de sodio
(sólido), extraídas con acetato de etilo (2 x 150 ml), fueron
secadas con sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El secado
por evaporación con tolueno dio una espuma marrón clara. La
purificación por cromatografía flash (gel de sílice, 1- 3% de ácido
acético en acetato de etilo) dio el producto deseado (8,5 g, 17,6
mmoles) como un sólido grisáceo. TLC (gel de sílice, ácido acético
del 1% en acetato de etilo) R_{f} = 0,2.
c)
Fueron añadidos bicarbonato de sodio sólido (1,5
g, 17,9 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (200 mg, 0,54 mmoles) y
finalmente bromuro de bencilo (2,5 ml, 21,0 mmoles) a una solución
del producto de la etapa (b) (1,7 g, 3,52 mmoles) en
dimetilformamida (20 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 48
horas. La dimetilformamida fue eliminada al vacío y el residuo
resultante fue disuelto en acetato de etilo que fue lavado después
dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica
fue separada, secada con sulfato de magnesio, filtrada y reducida
para proporcionar un aceite marrón. La purificación por
cromatografía flash (gel de sílice, 0 - 10% de metanol en cloruro de
metileno) proporcionó el producto deseado (1,84, 3,21 mmoles) como
un aceite amarillo.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
Fue añadida bis(trimetilsilil)amida
de sodio (1,0 M en tetrahidrofurano, 100 \mul, 0,1 mmoles) a una
solución del producto de la etapa (c) (46 mg, 0,08 mmoles) en
tetrahidrofurano seco (1,0 ml) en nitrógeno a -78ºC. La mezcla de
reacción fue agitada a -78ºC durante 10 minutos y luego a -20ºC
durante 10 minutos. Después de la refrigeración de la mezcla de
reacción a -78ºC, fue añadido isocianato de bencilo (100 \mul,
0,78 mmoles) en una sola porción. La mezcla de reacción fue agitada
a -78ºC durante 5 minutos y luego a -20ºC durante 15 minutos. Fue
añadido HCl 1 N (1 ml) seguido inmediatamente de acetato de etilo (3
ml). La solución bifásica resultante fue agitada enérgicamente
calentando a temperatura ambiente. La fase orgánica fue separada y
lavada una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado, secada con
sulfato de magnesio, filtrada y concentrada para proporcionar un
residuo amarillo claro. La purificación por cromatografía flash (gel
de sílice, acetato de etilo del 0-30% en hexano) dio
el producto deseado (33 mg, 0,047 mmoles).
e)
Fue añadido HCl concentrado (4 \mul, 0,048
mmoles) a una solución del producto de la etapa (d) (33 mg, 0,047
mmoles) en dioxano (2 ml) seguido por paladio del 10% sobre
catalizador de carbón (15 mg). Fue burbujeado gas hidrógeno a través
de la mezcla de reacción durante 1,5 horas. Fue añadida agua (0,5
ml) y la reacción fue agitada en hidrógeno durante una 1 hora
adicional. La mezcla de reacción fue filtrada después con Celite®
que fue lavado después con tres porciones de agua. El eluyente
combinado fue liofilizado para dar un polvo blanco. La purificación
por HPLC preparatorio (fase inversa, metanol, agua, ácido
trifluoroacético) proporcionó después de la liofilización el
producto deseado (8,7 mg, 0,019 mmoles). IR (película) 1773
cm^{-1}; MS 348,0 (M+H)^{+}, 346,3
(M-H)^{-}.
(No incluido en el alcance de la
presente
invención)
a)
Una solución de difosgeno (680 \mul, 5,7
mmoles) en tolueno (5 ml) fue añadida a una mezcla de dibencilamina
(2,0 g, 9,8 mmoles) y trietilamina (1,2 ml, 85 mmoles) en tolueno
(15 ml). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente
durante 4 horas. La mezcla fue vertida en una solución acuosa de HCl
2N (50 ml) y fue extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las
capas orgánicas fueron combinadas, fueron secadas con sulfato de
magnesio y concentradas para dar 2,60 g del producto deseado como un
sólido blanco. IR (película) 1731 cm^{-1}.
b)
Fueron añadidas trietilamina (42 \mul),
4-dimetilaminopiridina (30 mg), y una solución de
cloruro de carbamoilo de la etapa (a) (78 mg, 0,30 mmoles) en
cloruro de metileno (2 ml) a una solución del producto del éster de
bencilo del Ejemplo 1 (c) (116 mg, 0,20 mmoles) en cloruro de
metileno (2 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente
durante 3 días. El HPLC analítico indicó que la reacción fue
completada. La reacción fue inactivada por la adición de bisulfato
de potasio 1 N (15 ml). La mezcla fue extraída con acetato de etilo
(100 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera (15 ml), secada
con sulfato de magnesio, y concentrada para dar el producto bruto.
La purificación por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano del
30%) dio el producto deseado (95 mg). MS (M+H)^{+} 796,1,
(M-H)^{-} 794,4; IR (película) 1785
cm^{-1}, 1732 cm^{-1}, 1671 cm^{-1}, 1639 cm^{-1}.
c)
Una mezcla del producto de la etapa (b) (95 mg,
0,12 mmoles), HCl 1 N (145 \mul), y paladio del 10% sobre
catalizador de carbón (61 mg) en dioxano (3 ml) fue agitada en una
atmósfera de hidrógeno (matraz de hidrógeno) a temperatura ambiente
durante 2 horas. El HPLC analítico indicó que la reacción fue
completada. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una torta
de Celite® y fue concentrada para dar el producto bruto como un
polvo blanco. La purificación por HPLC de fase inversa usando el
sistema disolvente descrito en el Ejemplo 1 (e) dio el producto
deseado (36 mg) como un polvo blanco. MS (M+H)^{+} 438,1,
(M-H)^{-} 436,3; IR (KBr) 1786 cm^{-1},
1672 cm^{-1}.
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de carboxilato de
terc-butilpiperizina (1,0 g) y trietilamina (753 \mul) en
cloruro de metileno (5 ml) fue añadida a una solución de difosgeno
(326 \mul, 20% en tolueno) en cloruro de metileno a 0ºC. La mezcla
resultante fue agitada a 0ºC durante 90 minutos. La TLC mostró la
terminación de la reacción. La reacción fue inactivada por la
adición de agua (20 ml). La capa orgánica fue separada. La capa
acuosa fue extraída con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las capas
orgánicas fueron combinadas y lavadas con agua (10 ml) y salmuera (2
x 10 ml), fueron secadas con sulfato de magnesio, filtradas y
concentradas para dar el producto bruto. La purificación por
cromatografía flash (cloruro de metileno) proporcionó 913 mg del
producto deseado como un sólido blanco. IR (KBr) 1680 cm^{-1},
1747 cm^{-1}.
b)
Fue añadida gota a gota
bis(trimetilsilil)amida de sodio (1,0 M en
tetrahidrofurano, 180 \mul, 0,18 mmoles) a una solución a -78ºC
del producto del éster de bencilo del Ejemplo 1 (c) (85 mg, 0,15
mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml). La mezcla fue agitada a -78ºC
durante 90 minutos. Una solución del producto del cloruro de ácido
de la parte (a) (45 mg, 0,18 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) fue
añadida. La mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante 5 horas.
La reacción fue inactivada por la adición de bisulfato de potasio 1
N (15 ml). La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 30 ml).
Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera (2 x 15
ml), fueron secadas con sulfato de magnesio, filtradas y
concentradas para dar el producto bruto. La purificación por
cromatografía flash (acetato de etilo/hexano del 30 - 50%)
proporcionó 32 mg del producto deseado como un aceite incoloro. MS
(M+H)^{+}
785,4, (M-H)^{-} 783,7; IR 1786 (neto) cm^{-1}, 1732 cm^{-1}, 1681 cm^{-1}, 1640 cm^{-1}.
785,4, (M-H)^{-} 783,7; IR 1786 (neto) cm^{-1}, 1732 cm^{-1}, 1681 cm^{-1}, 1640 cm^{-1}.
c)
La desprotección y purificación del producto de
la parte (b) (32 mg) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19
(c) dio 17 mg del producto deseado como un polvo blanco esponjoso.
MS (M+H)^{+} 427,1, (M-H)^{-}
425,2; IR (KBr) 1792 cm^{-1}, 1670 cm^{-1}.
a)
Fue añadido isocianato de terc-butilo
(0,28 g, 2,82 mmoles) a una solución de carboxilato de
terc-butil-1-piperazina (0,5
g, 2,68 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla fue
agitada a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de
reacción fue evaporada in vacuo, fue suspendida en agua (50
ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica
fue lavada con cloruro de sodio saturado (1 x 50 ml) y fue filtrada
a través de un embudo sinterizado de vidrio. El filtrado fue secado
con sulfato de sodio y condensado para dar 0,53 g del producto
deseado como un sólido blanco.
b)
El producto de la parte (a) (0,475 g, 1,67
mmoles) fue suspendido en cloruro de metileno (4 ml) y fue añadido
ácido trifluoroacético (4 ml) durante 1 minuto. La mezcla fue
agitada a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla fue
evaporada in vacuo. El residuo fue disuelto en agua, el pH
fue ajustado a 12 - 13 y fue extraído en acetato de etilo (2 x 25
ml). La fase orgánica fue lavada con cloruro de sodio saturado (1 x
50 ml), fue filtrada, secada con sulfato de sodio, y fue condensada
para obtener 0,113 g del producto deseado como un sólido blanco.
c)
Una solución del producto del éster de bencilo
del Ejemplo 1 (c) (65 mg, 0,114 mmoles) en cloruro de metileno (1
ml) fue enfriada a -10ºC y fue añadida trietilamina (24 \mul, 0,17
mmoles), seguido de la adición de fosgeno del 20% en tolueno (0,15
ml, 0,285 mmoles). Después de 90 minutos a -10ºC, la mezcla fue
evaporada in vacuo. El residuo fue llevado a cloruro de
metileno (1 ml) y fue enfriado a -10ºC. Fue añadida trietilamina (24
\mul, 0,17 mmoles), seguido de la adición del producto de
piperazina de la parte (b) (21 mg, 0,114 mmoles). La mezcla fue
agitada a -10ºC. Después de 1 hora, la mezcla fue inactivada con
fosfato de potasio monobásico del 10% (15 ml) y fue extraída con
acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase orgánica fue lavada con
cloruro de sodio saturado (1 x 30 ml), fue secada con sulfato de
sodio, y fue concentrada para obtener un aceite amarillo palo. La
purificación por HPLC preparatorio (fase inversa, metanol, agua,
ácido trifluoroacético) dio 27 mg del producto deseado como una
espuma blanca. MS 784,2 (M+H)^{+}; IR (película): 1787,1,
1741,9, 1636,6 cm^{-1}.
d)
Una solución del producto de la parte (c) (25 mg,
0,032 mmoles) en 1,4-dioxano (7 ml) fue tratada con
HCl 1 N (40 \mul, 0,038 mmoles) y paladio del 10% sobre
catalizador de carbón (15 mg). Fue burbujeado gas hidrógeno a través
de la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a
través de una almohadilla de Celite® que fue lavada repetidamente
después con 1,4-dioxano. Los eluyentes combinados
fueron liofilizados para dar 15 mg del producto deseado como un
liofilizado blanco. MS 426,1 (M+H)^{+}, 424,3
(M-H)^{-}; IR (KBr) 1780 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a)
Una solución de carboxilato de
terc-butil-1-piperazina (0,5
g, 2,58 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) fue enfriada a 0ºC.
Fue añadida N,N-diisopropiletilamina (0,42 g, 3,22
mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (30 mg), seguido de
la adición de cloruro de terc-butil-acetilo
(0,36 g, 2,68 mmoles) durante 1 minuto. La mezcla fue agitada a 0ºC
durante 2 horas. Después de dos horas, la mezcla fue dividida entre
agua (20 ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica fue
lavada con salmuera (1 x 75 ml), fue secada con sulfato de sodio y
condensada para dar 0,763 g del producto deseado como un sólido
blanco. MS 285,0 (M+H)^{+}.
b)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (a) (0,7 g, 2,46 mmoles)
fue disuelto en cloruro de metileno (7 ml) y fue añadido ácido
trifluoroacético (4 ml) durante 1 minuto. La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla fue evaporada
in vacuo. El residuo fue disuelto en agua, el pH fue ajustado
a 12 - 13 y fue extraído con acetato de etilo. La fase orgánica fue
lavada con salmuera, secada con sulfato de sodio y condensada para
dar 0,218 g del producto deseado como un aceite amarillo palo. MS
184,9 (M+H)^{+}.
c)
Una solución del producto de la parte (b) (109
mg, 0,59 mmoles) en cloruro de metileno (0,5 ml) fue añadida a una
mezcla de fosgeno (0,79 ml de fosgeno en una solución de tolueno del
20%, 1,48 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) a 0ºC seguido de la
adición de trietilamina (82 \mul, 0,59 mmoles). La mezcla fue
agitada a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces fue
dividida entre agua (25 ml) y acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase
orgánica fue lavada con HCl 1 N (40 ml), salmuera (50 ml), fue
secada con sulfato de sodio y condensada para dar un aceite marrón.
La purificación por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de
etilo/hexano del 0 - 30%) dio 70 mg del producto deseado.
d)
El producto de la parte (c) (70 mg, 0,122 mmoles)
fue disuelto en tetrahidrofurano (1 ml) y fue enfriado a -78ºC. Fue
añadida bis(trimetilsilil)amida de sodio (0,15 ml,
0,146 mmoles) durante un minuto y la mezcla fue agitada a -78ºC
durante 1 hora. Una solución del producto del éster de bencilo del
Ejemplo 1 (c) (36 mg, 0,146 mmoles) en tetrahidrofurano (0,5 ml) fue
añadida y la mezcla de reacción fue agitada a -78ºC. Después de 2,5
horas, la mezcla de reacción fue inactivada con una solución de
bisulfato de potasio 0,5 N (25 ml) y fue extraída con acetato de
etilo (2 x 25 ml). La fase orgánica fue lavada con salmuera (1 x 50
ml), fue secada con sulfato de sodio y fue concentrada en un aceite
amarillo. La purificación por HPLC preparatorio (fase inversa,
metanol, agua, ácido trifluoroacético) dio 21 mg del producto
deseado como un aceite incoloro. MS 783,4 (M+H)^{+}, 781,3
(M-H)^{-}.
e)
El producto de la parte (d) fue desprotegido y
preparado como se describe en el Ejemplo 21 (d) para dar 12 mg del
producto deseado como un liofilizado blanco. MS 425,1
(M+H)^{+}, 423,3 (M-H)^{-}; IR
(KBr) 1786, 1736 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
a)
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron añadidas
N,N-diisopropiletilamina (560 \mul),
4-dimetilaminopiridina (33 mg) y una solución de
cloruro del ácido 3-fenilpropanoico (400 \mul,
2,69 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) a una solución a 0ºC de
carboxilato de
terc-butil-1-piperazina (500
mg, 2,68 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml). La mezcla fue
agitada a 0ºC durante 2 horas. La reacción fue inactivada con la
adición de agua (20 ml). La mezcla fue extraída con acetato de etilo
(2 x 50 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con
salmuera (2 x 10 ml), secadas con sulfato de magnesio, y
concentradas para dar 872 mg del producto deseado (bruto) como un
sólido amarillo. MS (M+H)^{+} 319,1.
b)
Una mezcla del producto bruto de la parte (a)
(860 mg, 2,68 mmoles), ácido trifluoroacético (10 ml) y cloruro de
metileno (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora.
La TLC mostró que la reacción fue completada. El disolvente fue
eliminado y fue añadida una solución de hidróxido de sodio 1 N (15
ml). La mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml). La
solución orgánica combinada fue lavada con salmuera (10 ml), fue
secada con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada para dar 238
mg del producto deseado como un aceite amarillo que fue usado sin
más purificación. IR (película) 1633 cm^{-1}.
c)
Una mezcla del producto de la parte (b) (200 mg,
0,92 mmoles) y trietilamina (154 \mul) en cloruro de metileno (4
ml) fue añadida a una solución de fosgeno en tolueno (584 \mul,
20%) a 0ºC. La mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 20
minutos. La TLC mostró la terminación de la reacción. El disolvente
fue eliminado, y fue añadido éter anhidro (50 ml). La mezcla fue
filtrada y el filtrado fue concentrado para dar el producto bruto
como un aceite amarillo. La purificación del producto bruto por
cromatografía flash (acetato de etilo/hexanos del 50%) proporcionó
235 mg del producto deseado como un aceite amarillo. IR (película)
1741 cm^{-1}, 1703 cm^{-1}.
d)
Fue añadida bis(trimetilsilil)azida
de sodio (1,0 M en tetrahidrofurano, 210 \mul, 0,21 mmoles) gota a
gota a una solución a -78ºC del producto del éster de bencilo del
Ejemplo 1 (c) (100 mg, 0,17 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml). La
mezcla fue agitada a -78ºC durante 1 hora. Una solución del producto
de la parte (c) (58 mg, 0,21 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) fue
añadida. La mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante 2,5
horas. El HPLC analítico indicó que el material de partida no fue
consumido completamente. Éste fue inactivado con la adición de
bisulfato de potasio 1 N (20 ml). La mezcla fue extraída con acetato
de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas y
lavadas con salmuera (2 x 15 ml), fueron secadas (sulfato de
magnesio), fueron filtradas y concentradas para dar el producto
bruto. La purificación del producto bruto por HPLC de fase inversa
proporcionó 32 mg del producto deseado como un aceite incoloro. MS
(M+H)^{+} 817,1, (M-H)^{-}
815,4.
e)
La desprotección y purificación del producto de
la parte (d) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19 (c) dio
10 mg del producto deseado como un polvo blanco. MS
(M+H)^{+} 459,2, (M-H)^{-} 457,4;
IR (KBr) 1790 cm^{-1}, 1680 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
a)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de carboxilato de
terc-butil-1-piperazina (0,5
g, 2,68 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) fue enfriada a 0ºC.
Fueron añadidas N,N-diisopropiletilamina (0,42 g,
3,22 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (30 mg),
seguido de la adición de cloroformiato de metilo (0,25 g, 2,69
mmoles) durante 1 minuto. La mezcla fue agitada a 0ºC durante 1
hora. La mezcla fue dividida entre agua (20 ml) y acetato de etilo
(2 x 20 ml). La fase orgánica fue lavada con salmuera (1 x 75 ml),
secada con sulfato de sodio y condensada para dar el producto
deseado como un sólido crema coloreado (0,636 g).
b)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (a) (0,3 g, 1,23 mmoles)
fue disuelto en cloruro de metileno (3 ml) y fue enfriado a 0ºC. Fue
añadido ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla fue calentada a
temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. La mezcla entonces
fue evaporada in vacuo. El residuo fue disuelto en agua, el
pH fue ajustado a 12 - 13 con hidróxido de sodio 6 N, y fue extraído
con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con salmuera, fue
secada con sulfato de so-
dio y condensada para dar 91 mg del producto de amina deseado libre. IR (película) 1696,2 cm^{-1}; MS 144,9 (M+H)^{+}.
dio y condensada para dar 91 mg del producto de amina deseado libre. IR (película) 1696,2 cm^{-1}; MS 144,9 (M+H)^{+}.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la parte (b) (89 mg,
0,617 mmoles) y trietilamina (86 \mul, 0,59 mmoles) en cloruro de
metileno (2 ml) fue añadida a una mezcla de fosgeno (0,82 ml de un
fosgeno del 20% en una solución de tolueno, 1,54 mmoles). La mezcla
fue agitada a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces fue
dividida entre agua (25 ml) y acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase
orgánica fue lavada con HCl 1 N (40 ml), salmuera (50 ml), fue
secada con sulfato de sodio y concentrada para dar 108 mg del
producto deseado como un aceite marrón. IR (película) 1738,8, 1704,7
cm^{-1}.
d)
El producto del éster de bencilo del Ejemplo 1
(c) (111 mg, 0,194 mmoles) fue disuelto en tetrahidrofurano (2 ml) y
fue enfriado a -78ºC. Fue añadida
bis(trimetilsilil)amida de sodio (0,23 ml, 0,234
mmoles) durante 1 minuto y la mezcla fue agitada a -78ºC durante 1
hora. Una solución del producto de la parte (c) (48 mg, 0,234
mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) fue añadida y la mezcla de
reacción fue agitada a -78ºC. Después de 1 hora, la mezcla fue
inactivada con una solución de bisulfato de potasio 0,5 N (25 ml) y
fue extraída con acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase orgánica fue
lavada con salmuera (1 x 50 ml), fue secada con sulfato de sodio y
concentrada para dar un aceite amarillo palo. La purificación por
HPLC preparatorio (fase inversa, metanol, agua, ácido
trifluoroacético) dio 25 mg del producto deseado como un
aceite/espuma incoloro. MS 743,1 (M+H)^{+}, 741,4
(M-H)^{-}; IR (película) 1786,6
cm^{-1}.
e)
\vskip1.000000\baselineskip
La desprotección del producto de la parte (d) (22
mg, 0,027 mmoles) y la preparación como se describe en el Ejemplo 21
(d) dio 12 mg del producto deseado como un liofilizado blanco. MS
385,1 (M+H)^{+}, 383,2 (M-H)^{-};
IR (película) 1786 cm^{-1}.
a)
Fue añadido
3-fenil-1-propanol
(1,09 g, 7,34 mmoles) a una mezcla de fosgeno (5,5 ml de fosgeno del
20% en una solución de tolueno, 11,01 mmoles) en cloruro de metileno
(5 ml) a 0ºC. La mezcla fue agitada a 0ºC durante 5 horas. La mezcla
de reacción fue evaporada in vacuo para dar un aceite
incoloro. La purificación por cromatografía de columna de destello
(gel de sílice, acetato de etilo/hexano del 0 - 5%) dio 1,33 g del
producto deseado.
b)
Una solución de carboxilato de
terc-butil-1-piperazina (0,2,
1,07 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) fue enfriada a 0ºC.
Fueron añadidas N,N-diisopropiletilamina (0,25 g,
1,93 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (5 - 7
cristales), seguido de la adición de una solución del producto de la
parte (a) (0,2 g, 1,07 mmoles) durante 1 minuto. La mezcla fue
agitada a 0ºC durante 1 hora. La mezcla entonces fue dividida entre
agua (20 ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica fue
lavada con salmuera (1 x 75 ml), fue secada con sulfato de sodio y
concentrada para dar 0,35 g del producto deseado como un aceite
amarillo.
c)
El producto de la parte (b) (0,35 g, 1,03 mmoles)
fue disuelto en cloruro de metileno (4 ml) y fue enfriado a 0ºC. Fue
añadido ácido trifluoroacético (4 ml) durante 1 minuto y la mezcla
fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. La
mezcla entonces fue evaporada in vacuo. El residuo fue
disuelto en agua, el pH fue ajustado a 12 -
13 usando hidróxido de sodio 6 N y fue extraído con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con salmuera, fue filtrada con sulfato de sodio y concentrada para dar 0,23 g del producto deseado como un sólido blanco. MS 248,9 (M+H)^{+}.
13 usando hidróxido de sodio 6 N y fue extraído con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con salmuera, fue filtrada con sulfato de sodio y concentrada para dar 0,23 g del producto deseado como un sólido blanco. MS 248,9 (M+H)^{+}.
d)
Una solución del producto de la parte (c) (100
mg, 0,403 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) fue añadida a una
mezcla de fosgeno (0,53 ml de un fosgeno del 20% en una solución de
tolueno, 1,01 mmoles) seguido de la adición de trietilamina (60
\mul, 0,403 mmoles). La mezcla fue agitada a 0ºC durante 1 hora.
La mezcla de reacción entonces fue dividida entre agua (25 ml) y
acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase orgánica fue lavada con HCl 1
N (40 ml), salmuera (50 ml), fue secada con sulfato de sodio y
concentrada para dar 115 mg del producto deseado.
e)
Una solución del producto del éster de bencilo
del Ejemplo 1 (c) (43 mg, 0,075 mmoles) en cloruro de metileno (1
ml) fue enfriada a 0ºC y fueron añadidas trietilamina (11 mg, 0,113
mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (6,8 cristales).
Una solución del producto de la parte (d) (58 mg) en cloruro de
metileno (0,5 ml) fue añadida y la mezcla fue agitada a 0ºC durante
45 minutos seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla entonces fue evaporada in vacuo. La
purificación del residuo por cromatografía de columna de destello
(gel de sílice, acetato de etilo/hexano del 30%) dio 40 mg del
producto deseado como un aceite amarillo palo. MS 847,1
(M+H)^{+}, 845,4 (M-H)^{-}; IR
(película) 1784 cm^{-1}.
f)
La desprotección del producto de la parte (e) (40
mg, 0,027 mmoles) y la preparación como se describe en el Ejemplo 21
(d) dio 21 mg del producto deseado como un liofilizado blanco. MS
489,1 (M+H)^{+}, 487,4 (M-H)^{-};
IR (KBr) 1784, 1667 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
a)
Fueron añadidas diisopropiletilamina (30 mg),
4-dimetilaminopiridina (30 mg) y una solución de
cloroformiato de isobutilo (366 \mul, 268 mmoles) en cloruro de
metileno (2 ml) a una solución a 0ºC de carboxilato de
terc-butil-1-piperazina (500
mg, 2,68 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml). La mezcla fue
agitada a 0ºC durante 1 hora. La reacción fue inactivada con la
adición de agua (20 ml). La mezcla fue extraída con acetato de etilo
(2 x 50 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con
salmuera (2 x 10 ml), fueron secadas con sulfato de magnesio, y
concentradas para dar 819 mg del producto deseado como un sólido
amarillo; IR (película) 1701 cm^{-1}, 1688 cm^{-1}.
b)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto bruto de la parte (a)
(800 mg, 2,79 mmoles), ácido trifluoroacético (10 ml) y cloruro de
metileno (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora.
La TLC mostró la terminación de la reacción. El disolvente fue
eliminado y fue añadida una solución de hidróxido de sodio 1 N (15
ml). La mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml). La
solución orgánica combinada fue lavada con salmuera (10 ml), secada
con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada para dar 511 mg del
producto deseado como un aceite amarillo que fue usado sin más
purificación. IR (película) 1692 cm^{-1}.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la parte (b) (477 mg,
2,56 mmoles) y trietilamina (432 \mul) en cloruro de metileno (5
ml) fue añadida a una solución de fosgeno en tolueno (1,6 ml, 20%) a
0ºC. La mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 2 horas. La TLC
mostró la terminación de la reacción. El disolvente fue eliminado, y
fue añadido éter anhidro (50 ml). La mezcla fue filtrada y el
filtrado fue concentrado para dar el producto bruto (481 mg) como un
aceite naranja. La purificación del producto bruto proporcionó 453
mg del producto deseado como un aceite amarillo. IR (película) 1741
cm^{-1}, 1703 cm^{-1}.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron añadidas trietilamina (36 \mul),
4-dimetilaminopiridina (30 mg) y una solución del
producto de la etapa (c) (65 mg, 0,24) en cloruro de metileno (1 ml)
a una solución del producto del éster de bencilo del Ejemplo 1 (c)
(100 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml). La mezcla fue
agitada durante 4 horas a temperatura ambiente. El HPLC analítico
indicó que la reacción fue completada. La reacción fue inactivada
por la adición de bisulfato de potasio 1 N (15 ml). La mezcla fue
extraída con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica fue lavada
con salmuera (15 ml), secada con sulfato de magnesio, y concentrada
para dar el producto bruto como un aceite amarillo. La purificación
por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano del 50%) dio 81 mg
del producto deseado. MS 785,2 (M+H)^{+}, 783,4
(M-H)^{-}.
e)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (d) (80 mg, 0,10 mmoles)
fue desprotegido y preparado como se describe en el Ejemplo 21 (d)
para dar 41 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS
(M+H)^{+} 427,1, (M-H)^{-} 425,3;
IR (KBr) 1786 cm^{-1}, 1653 cm^{-1}.
a)
Después del procedimiento del Ejemplo 25 (a) a
(d) pero sustituyendo alcohol fenetílico por
3-fenil-1-propanol
en (a), el producto deseado fue obtenido como un aceite naranja.
b)
Una solución del producto del éster de bencilo
del Ejemplo 1 (c) (69 mg, 0,121 mmoles) en cloruro de metileno (1
ml) fue enfriada a 0ºC y fueron añadidas trietilamina (18 mg, 0,181
mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (6 - 8 cristales).
Una solución del producto de la parte (a) (54 mg) en cloruro de
metileno (1 ml) fue añadida y la mezcla fue agitada a 0ºC durante 45
minutos seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2,5
horas. La mezcla entonces fue evaporada in vacuo. La
purificación del residuo por cromatografía flash (gel de sílice,
acetato de etilo/hexano del 0 - 30%) dio 90 mg del producto deseado
como un aceite incoloro. MS 833,1 (M+H)^{+}, 831,4
(M-H)^{-}; IR (película) 1786, 1737,7
cm^{-1}.
c)
El producto de la parte (b) (85 mg, 0108 mmoles)
fue desprotegido y preparado como se describe en el Ejemplo 21 (d)
para dar 34 mg del producto deseado como un liofilizado blanco. MS
475,1 (M+H)^{+}, 473,4 (M-H)^{-};
IR (película) 1783 cm^{-1}, 1665 cm^{-1}.
Una mezcla de ciclohexanol (500 mg, 5,0 mmoles) y
trietilamina (836 \mul) en cloruro de metileno (4 ml) fue añadida
a una solución a 0ºC de fosgeno en tolueno (5,3 ml, 20%). La mezcla
resultante fue agitada a 0ºC durante 2,5 horas. La TLC mostró la
terminación de la reacción. El disolvente fue eliminado y fue
añadido éter anhidro (50 ml). La mezcla fue filtrada y el filtrado
fue concentrado para dar 726 mg del producto deseado como un aceite
incoloro que fue usado sin más purificación. IR (película) 1776
cm^{-1}.
b)
Fueron añadidas diisopropiletilamina (560
\mul), 4-dimetilaminopiridina (30 mg) y una
solución de cloroformiato de ciclohexilo (473 mg, 2,68 mmoles) en
cloruro de metileno (2 ml) a una solución a 0ºC de carboxilato de
terc-butil-1-piperazina (500
mg, 2,68 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml). La mezcla fue
agitada a 0ºC y fue calentada a temperatura ambiente durante 4
horas. La reacción fue inactivada con la adición de agua (15 ml). La
mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica
fue lavada con salmuera (2 x 10 ml), fue secada con sulfato de
magnesio, y concentrada para dar 832 mg del producto deseado como un
sólido blanco. IR (película) 1692 cm^{-1}.
c)
Una mezcla del producto bruto de la parte (b)
(832 mg, 2,68 mmoles), ácido trifluoroacético (2 ml) y cloruro de
metileno (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas.
La TLC mostró la terminación de la reacción. El disolvente fue
eliminado y fue añadida una solución de hidróxido de sodio 1 N (15
ml). La mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml). La
solución orgánica combinada fue lavada con salmuera (10 ml), fue
secada con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada para dar 535
mg del producto deseado como un aceite amarillo claro que fue usado
sin más purificación.
d)
Una mezcla del producto de la parte (c) (459 mg)
y trietilamina (448 \mul) en cloruro de metileno (2 ml) fue
añadida a una solución de fosgeno en tolueno (2,1 ml, 20%) a 0ºC. La
mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 1 hora. La TLC mostró la
terminación de la reacción. El disolvente fue eliminado y fue
añadido éter anhidro (50 ml). La mezcla fue filtrada y el filtrado
fue concentrado para dar el producto bruto (626 mg) como un aceite
de naranja. La purificación del producto bruto proporcionó 626 mg
del producto deseado como un sólido amarillo. IR (película) 1740
cm^{-1}, 1697 cm^{-1}.
e)
Fueron añadidas trietilamina (34 \mul),
4-dimetilaminopiridina (20 mg) y una solución del
producto de la parte (d) (65 mg, 0,24 mmoles) en cloruro de metileno
(1 ml) a la solución del producto del éster de bencilo del Ejemplo 1
(c) (113 mg, 0,14 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml). La mezcla
fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El HPLC
analítico mostró que la reacción fue completada. La reacción fue
inactivada con la adición de bisulfato de potasio 1 N (15 ml). La
mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica
fue lavada con salmuera (15 ml), fue secada (sulfato de magnesio) y
concentrada para dar el producto bruto como un aceite incoloro. La
purificación por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano del
50%) dio 113 mg del producto deseado. IR (película) 1786 cm^{-1},
1734 cm^{-1}, 1683 cm^{-1}, 1639 cm^{-1}.
f)
La desprotección y purificación del producto de
la parte (e) (113 mg, 0,14 mmoles) de acuerdo con el procedimiento
del Ejemplo 19 (c) dio 33 mg del producto deseado como un sólido
blanco. MS (M+H)^{+} 453,3,
(M-H)^{-} 451,5; IR (KBr) 1790 cm^{-1},
1674 cm^{-1}.
a)
Después del procedimiento del Ejemplo 22 (a) a
(c) pero sustituyendo cloruro de terc-butilcarbonilo por
acetilcloruro de terc-butilo en la parte (a), fue obtenido el
producto deseado como un sólido marrón palo. IR (película) 1733,2,
1616,4 cm^{-1}.
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron añadidas trietilamina (24 mg, 0,236
mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (8 - 10 cristales)
a una solución del producto del éster de bencilo del Ejemplo 1 (c)
(90 mg, 0,157 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml). Una solución
del producto de la parte (a) (59 mg, 0,236 mmoles) en cloruro de
metileno (1 ml) fue añadida y la mezcla fue agitada a 0ºC durante 30
minutos seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas.
La mezcla entonces fue evaporada in vacuo. La purificación
del residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de
etilo/hexano del 0 - 30%) dio 89 mg del producto deseado como un
producto incoloro. MS 769,4 (M+H)^{+}, 767,6
(M-H)^{-}; IR (película) 1785,4, 1733,4,
1679,4, 1635,9 cm^{-1}.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (b) (87 mg, 0,11 mmoles)
fue desprotegido y preparado como se describe en el Ejemplo 21 (d)
para dar 10 mg del producto deseado como un sólido blanco
liofilizado. MS 411,2 (M+H)^{+}, 409,5
(M-H)^{-}; IR (KBr) 1788,0, 1742,0
cm^{-1}.
El producto del Ejemplo 21 también fue preparado
como sigue:
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de isocianato de terc-butilo
(10,28 g, 103 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) fue añadida
durante 2 minutos a una solución de carboxilato de
terc-butil-1-piperazina (9,17
g, 49,2 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml) a 0ºC en nitrógeno.
Después de la agitación de la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción fue vertida en
hexano (60 ml). El precipitado resultante fue recogido por
filtración y lavado con hexano/cloruro de metileno (2:1) (2 x 50
ml). El eluyente combinado fue concentrado a aproximadamente un
volumen de 20 ml y el precipitado que se formó fue recogido por
filtración, fue lavado como anteriormente y combinado con el sólido
antes recogido. El sólido fue secado al vacío para dar 14,1 g del
producto deseado. MS 286,2 (M+H)^{+}.
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fue añadido gota a gota durante 5 minutos ácido
trifluoroacético (25 ml) a una solución del producto de la parte (a)
(14,1 g, 49 mmoles) en cloruro de metileno (25 ml) a 0ºC en
nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante 20
minutos y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción fue transferida a un vaso de precipitados (100 ml) y fue
diluida con acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). Mientras se
agitaba enérgicamente la mezcla bifásica fue añadido hidróxido de
sodio (25% acuoso) gota a gota hasta que el pH de la fase acuosa fue
de aproximadamente 12. La fase orgánica fue separada con una porción
adicional de acetato de etilo (200 ml). Las capas orgánicas
combinadas fueron secadas con sulfato de sodio, filtradas y
concentradas para dar 11 g del producto deseado como un sólido
blanco.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la parte (b)
(aproximadamente 11 g) en cloruro de metileno:acetonitrilo (1:1, 40
ml) fue añadida gota a gota durante 10 minutos a una solución de
fosgeno (20% en tolueno, 70 ml, 132 mmoles) a 0ºC en nitrógeno.
Entonces, fue añadida trietilamina (30 ml) gota a gota durante 5
minutos. La mezcla de reacción fue agitada después a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue transferida a un
embudo separador, fue diluida con acetato de etilo (150 ml) y lavada
con HCl 2 N (2 x 150 ml). Las capas orgánicas fueron secadas con
sulfato de sodio, fueron filtradas y concentradas en un aceite
amarillo. La purificación por cromatrografía de destello (gel de
sílice, acetato de etilo del 0 - 50% en hexano) proporcionó 7,8 g
del producto deseado.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del cloruro de carbamoilo de la parte
(c) (4,5 g, 18,2 mmoles), trietilamina (2,6 ml, 18,2 mmoles) y
dimetilaminopiridina (225 mg) fueron añadidos a una solución del
producto del éster de bencilo del Ejemplo 1 (c) (6,94 g, 12,13
mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) a temperatura ambiente en
nitrógeno. Después de la agitación de la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 4 horas, fueron añadidas porciones
adicionales del producto del cloruro de ácido de la parte (c) (1 g,
4 mmoles) y trietilamina (1 ml, 7 mmoles). La reacción fue agitada
durante 3 horas adicionales. La reacción fue diluida con hexano (5
ml) y la mezcla de reacción bruta fue cargada en una columna de
sílice (humedecida con hexano) para la purificación por
cromatografía flash (acetato de etilo del 0 - 60% en hexano) para
proporcionar 7,46 g del producto deseado. MS 784,4
(M+H)^{+}, 782,2 (M-H)^{-}.
\newpage
e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron añadidos agua (50 ml), HCl concentrado
(0,8 ml, 9,6 mmoles) y paladio del 10% sobre catalizador de carbón
(7,5 g, que contenía 50% de agua) a una solución del producto de la
parte (d) (7,46 g, 9,57 mmoles) en dioxano (125 ml) a temperatura
ambiente en nitrógeno. Fue burbujeado hidrógeno a través de la
solución durante 30 minutos y luego la reacción fue agitada en
hidrógeno (1 atmósfera) durante 11 horas. La reacción fue filtrada a
través de una almohadilla de Celite® que fue lavada con agua
(aproximadamente 100 ml) hasta que ningún producto pudiera ser
detectado en el eluyente. La solución fue congelada y liofilizada
para dar 4,5 g de un sólido blanco. La purificación por HPLC (fase
inversa, metanol, agua, ácido trifluoroacético), liofilización
subsecuente, filtración por polivinilpiridina con una fase móvil de
agua, y la liofilización final proporcionó 3,3 g del producto
deseado como un sólido blanco voluminoso. MS 426,2
(M+H)^{+}, 424,4 (M-H)^{-}; IR
(KBr) 1777 cm^{-1}.
| Anál. Calc. para | C_{18}H_{31}N_{7}O_{5}\cdot1,56 H_{2}O: |
| C, 47,66; H, 7,58; N, 21,62; O, 23,14 | |
| Encontrado: | C, 47,58, H, 7,37; N, 21,41. |
a)
\vskip1.000000\baselineskip
Después del procedimiento del Ejemplo
23(a) pero sustituyendo cloruro de fenilacetilo por cloruro
del ácido 3-fenilpropanoico, el compuesto deseado
fue obtenido como un sólido amarillo.
b)
Una mezcla del producto de la parte (a) (2,68
mmoles), ácido trifluoroacético (10 ml) y cloruro de metileno (10
ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos. La TLC
mostró la terminación de la reacción. El disolvente fue eliminado y
fue añadida una solución de hidróxido de sodio 1 N (10 ml). La
mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml). La solución
orgánica fue lavada con salmuera (20 ml), secada (sulfato de
magnesio), filtrada y concentrada para dar 536 mg del producto
deseado como un aceite incoloro que fue usado sin más purificación.
IR (película) 1630 cm^{-1}.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la parte (b) (113 mg,
0,55 mmoles) y trietilamina (92 \mul) en cloruro de metileno (1
ml) fue añadida a una solución de fosgeno (351 \mul, 20% en
tolueno) en cloruro de metileno (1 ml) a 0ºC. La mezcla resultante
fue agitada a 0ºC durante 2 horas y preparada de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 23 (c) para dar 74 mg del producto deseado
como un sólido amarillo. IR (película) 1735 cm^{-1}, 1645
cm^{-1}.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron añadidas trietilamina (34 \mul),
4-dimetilaminopiridina (30 mg) y una solución del
producto de la parte (c) (74 mg, 0,28 mmoles) en cloruro de metileno
(2 ml) a una solución del producto del éster de bencilo del Ejemplo
1 (c) (113 mg, 0,20 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml). La mezcla
fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. El HPLC
analítico indicó que la reacción fue completada. La reacción fue
inactivada con la adición de sulfato de potasio 1 N (10 ml). La
mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica
fue lavada con salmuera (15 ml), secada (sulfato de magnesio) y
concentrada para dar el producto bruto como un aceite incoloro. La
purificación usando cromatografía flash (acetato de etilo/hexano del
30 - 50%) dio 73 mg del producto deseado. MS (M+H)^{+}
803,4, (M-H)^{-}. 801,5; IR (película) 1785
cm^{-1}, 1733 cm^{-1}, 1733 cm^{-1}, 1677 cm^{-1}, 1640
cm^{-1}.
e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (d) (67 mg, 0,83 mmoles)
fue desprotegido y preparado de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 19 (c) para dar 5 mg del producto deseado como un sólido
blanco. MS (M+H)^{+} 445,2,
(M-H)^{-} 443,4; IR (película) 1782
cm^{-1}, 1677 cm^{-1}.
a)
Después del procedimiento del Ejemplo 30 (a) a
(d) pero sustituyendo ciclohexilmetanol por ciclohexanol en la etapa
(a), el compuesto deseado fue obtenido como un aceite amarillo. IR
(película) 1743 cm^{-1}, 1702 cm^{-1}.
b)
El producto de la parte (a) se hace reaccionar
con el producto del éster de bencilo del Ejemplo 1 (c) de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 30 (e) para dar el producto deseado
como un aceite incoloro. IR (película) 1786 cm^{-1}, 1732
cm^{-1}, 1680 cm^{-1}, 1639 cm^{-1}.
c)
El producto de la parte (b) fue desprotegido y
preparado como se describe en el Ejemplo 21 (d) para dar el producto
deseado como un sólido blanco. MS (M+H)^{+} 467,3,
(M-H)^{-} 465,5: IR (KBr) 1778 cm^{-1},
1541 cm^{-1}.
a)
Fue añadido carbonato de cesio (14 mg, 0,042
mmoles) a una solución agitada del producto de azetidinona del
Ejemplo 1 (b) (40 mg, 0,083 mmoles) y yodoetano (27 \mul, 0,332
mmoles) en dimetilformamida (200 \mul) a temperatura ambiente.
Después de 3 horas, la mezcla de reacción fue dividida entre acetato
de etilo y agua que contenía una pequeña cantidad de tiosulfato de
sodio. La fase orgánica fue aislada, lavada con cloruro de sodio
saturado, secada con sulfato de magnesio y concentrada. El residuo
fue purificado por cromatografía de gel de sílice para proporcionar
33 mg del producto deseado.
b)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (a) (86 mg, 0168 mmoles)
y el cloruro de carbamoil-piperazinilo de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(56 mg, 0,227 mmoles) [preparado
como se describe en el Ejemplo 32 (c)] fueron disueltos en cloruro
de metileno (1,80 ml) y tetrahidrofurano (0,20 ml). Fue añadida
trietilamina (35 \mul, 0,252 mmoles) seguido de
4-dimetilaminopiridina (4,0 mg, 0,034 mmoles).
Después de 48 horas, la reacción fue concentrada y el producto bruto
fue purificado por cromatografía de gel de sílice para dar 71 mg del
producto
deseado.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (b) fue desprotegido y
preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 21
(d) para dar el producto deseado como un liofilizado. IR (KBr) 1778
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
a)
\vskip1.000000\baselineskip
H
\delm{N}{\delm{\para}{CH(CH _{3} ) _{2} }}
--- (CH_{2})_{2} ---
\delm{N}{\delm{\para}{CH(CH _{3} ) _{2} }}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
C(CH_{3})_{3}
Una mezcla de dicarbonato de
di-terc-butilo (1,51 g, 6,9 mmoles) y trietilamina (0,7 g,
6,9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) fue añadida durante
20 minutos a una solución de
N,N'-diisopropiletilendiamina (1,0 g, 6,9 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (2 ml). La mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla fue filtrada después y lavada
con cloruro de metileno. El filtrado y los lavados fueron
condensados para obtener un aceite incoloro. La purificación por
cromatografía de columna de destello (gel de sílice, amoníaco del 1
- 5% 2 M en metanol/cloruro de metileno) dio 50 mg del producto
deseado como un aceite incoloro. MS 245,2 (M+H)^{+}.
b)
\vskip1.000000\baselineskip
Cl ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\delm{N}{\delm{\para}{CH(CH _{3} ) _{2} }}
--- (CH_{2})_{2} ---
\delm{N}{\delm{\para}{CH(CH _{3} ) _{2} }}
--- \uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
C(CH_{3})_{3}
El producto de la parte (a) (44 mg, 0,18 mmoles)
fue añadido a una mezcla de fosgeno (0,24 ml de un fosgeno del 20%
en una solución de tolueno, 0,45 mmoles) en cloruro de metileno (1
ml) a 0ºC seguido de la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18
mmoles). La mezcla fue agitada a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción fue evaporada in vacuo. El residuo fue purificado
por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano del
0 - 10%) para dar aproximadamente 30 mg del producto deseado como un
aceite incoloro. IR (neto) 1732,0, 1694,5 cm^{-1}.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron añadidas trietilamina (15 \mul, 0,104
mmoles) y dimetilaminopiridina (10 - 12 cristales) a una solución
del producto del éster de bencilo del Ejemplo 1 (c) (40 mg, 0,07
mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) seguido de la adición del
producto del cloruro de ácido de la parte (b) (25 mg, 0,084 mmoles)
La mezcla fue agitada durante 48 horas y luego fue evaporada in
vacuo y purificada por cromatografía flash (gel de sílice,
acetato de etilo/hexano del 0-30%) para dar 21 mg
del producto deseado como un aceite incoloro.
MS 843,5 (M+H)^{+}, 841,8
(M-H)^{-}; IR (película) 1785,1, 1733,1,
1681,7, 1640,9 cm^{-1}.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fue añadido paladio del 10% sobre catalizador de
carbón (20 mg, tipo húmedo) a una solución del producto de la parte
(c) (21 mg, 0,025 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) que
contenía HCl 1 N (25 \mul, 0,025 mmoles). Fue burbujeado gas
hidrógeno a través de la solución durante 4 horas. La mezcla de
reacción fue filtrada a través de una almohadilla de Celite® que fue
lavada repetidamente después con 1,4-dioxano (10 ml)
y agua (15 ml). Los eluyentes combinados fueron liofilizados. El
liofilizado blanco fue disuelto en agua y fue pasado a través de un
tapón de polivinilpirrolidona eluyendo con agua. Los eluyentes
fueron liofilizados para dar 12 mg del producto deseado como un
liofilizado blanco. MS 485,3 (M+H)^{+}, 483,5
(M-H)^{-}. IR (KBr) 1778,0, 1665,0
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a)
Una solución de dihidrocloruro de
1-(2-piramidil)piperazina (4,0 g, 16,9
mmoles) en hidróxido de sodio 1 N saturado con cloruro de sodio (40
ml) fue extraída con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa orgánica
fue secada con sulfato de sodio, filtrada y concentrada para dar 2,6
g de 1-(2-pirimidil)piperazina.
Una solución de
1-(2-pirimidil)piperazina (2,6 g) en cloruro
de metileno (5 ml) fue añadida gota a gota durante 3 minutos a una
solución de fosgeno (25 ml, 20% en tolueno, 47,3 mmoles) en cloruro
de metileno (15 ml) sobre bicarbonato de sodio sólido (3 g) en
nitrógeno a temperatura ambiente. La solución resultante fue agitada
enérgicamente durante 10 minutos, filtrada a través de un embudo
poroso, y los sólidos restantes fueron lavados con cloruro de
metileno (2 x 5 ml). El eluyente combinado fue concentrado al vacío
para dar un sólido blanco. El sólido entonces fue cristalizado de
nuevo a partir de cloruro de metileno/hexano para dar 3 g del
producto deseado como un sólido blanco. IR (película) 1735
cm^{-1}.
b)
El cloruro de ácido de la parte (a) (1,11 g, 4,8
mmoles), trietilamina (700 \mul, 5,0 mmoles), dimetilaminopiridina
(200 mg, 1,64 mmoles) fueron añadidos a una solución del producto
del éster de bencilo del Ejemplo 1 (c) (1,56 g, 3,23 mmoles) en
cloruro de metileno (15 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente.
Después de la agitación a temperatura ambiente durante 7 horas, la
mezcla de reacción fue diluida con hexano (5 ml) y entonces fue
añadida a la parte superior de una columna de gel de sílice
(humedecida con cloruro de metileno) para la purificación por
cromatografía flash (acetato de etilo/cloruro de metileno del 0 -
30%) para dar 1,6 g del producto derivado como una espuma blanca. MS
763,2 (M+H)^{+}, 761,7 (M-H)^{-};
IR (KBr) 1788 cm^{-1}.
c)
El producto de la parte (b) (1,6 g, 2,1 mmoles)
fue desprotegido y preparado como se describe en el Ejemplo 2I (d)
para dar 854 mg del producto deseado como un sólido blanco
liofilizado. MS 409,2 (M+H)^{+}, 407,5
(M-H)^{-}; IR (KBr) 1777 cm^{-1}.
| Anál. calc. para | C_{17}H_{28}N_{8}O_{4}\cdot1,0 HCl\cdot1,54 H_{2}O: |
| C, 43,20; H, 6,84; N, 23,71; O, 18,75; Cl, 7,50 | |
| Encontrado: | C, 43,31; H, 6,59; N, 23,09: O (no calculado); Cl, 7,06. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a)
H
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{3} }}
--- (CH_{2})_{2} ---
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{3} }} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
C(CH_{3})_{3}
Una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (1,24 g, 5,67 mmoles) y trietilamina (790
\mul, 5,67 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) fueron añadidas
gota a gota a una solución de
N,N'-dimetiletilen-diamina (500 mg,
5,67 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml). La mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla fue
filtrada después y el filtrado fue concentrado para dar el producto
bruto como un aceite incoloro. La purificación por cromatografía
flash (amoníaco del 10% 2 N en metanol/cloruro de metileno)
proporcionó 362 mg del producto deseado como un aceite incoloro. IR
(película) 1694 cm^{-1}.
b)
Cl ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} ---
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{3} }} ---
(CH_{2})_{2} ---
\delm{N}{\delm{\para}{CH _{3} }} ---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
C(CH_{3})_{3}
Una mezcla del producto de la parte (a) (250 mg)
y trietilamina (278 \mul) en cloruro de metileno (3 ml) fue
añadida a una solución de fosgeno en tolueno (1,4 ml, 20%) a 0ºC. La
mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 5 horas. Fue añadido
éter anhidro (10 ml) y el sólido fue filtrado. El filtrado fue
evaporado para dar el producto bruto como un aceite de naranja que
fue purificado por cromatografía flash (acetato de etilo/hexano del
20 - 30%) para dar 313 mg del producto deseado como un aceite
incoloro. IR (película) 1740 cm^{-1}, 1694 cm^{-1}.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron añadidas trietilamina (25 \mul),
dimetilaminopiridina (15 mg) y una solución del producto del cloruro
de ácido de la parte (b) (45 mg, 0,18 mmoles) en cloruro de metileno
(1 ml) a una solución del producto del éster de bencilo del Ejemplo
1 (c) (70 mg) en cloruro de metileno (2 ml). La mezcla fue agitada
de la noche a la mañana a temperatura ambiente. La reacción fue
inactivada con la adición de bisulfato de potasio 1 N (15 ml). La
mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas
orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera (10 ml), fueron
secadas con sulfato de magnesio y concentradas para dar 101 mg del
producto bruto como un aceite amarillo. La purificación usando
cromatografía flash (acetato de etilo/hexano del 30,50%) dio 77 mg
del producto deseado como un aceite incoloro. IR (película) 1786
cm^{-1}, 1733 cm^{-1}, 1681 cm^{-1}, 1639 cm^{-1}.
d)
Una mezcla del producto de la parte (c) (74 mg.
0,094 mmoles), HCl 1 N (94 \mul), y paladio sobre catalizador de
carbón (10%, 19 mg) en dioxano (2 ml) fueron agitados en una
atmósfera de hidrógeno (matraz de hidrógeno) a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una
torta de Celite® y fue liofilizada para dar 44 mg del producto
deseado como un sólido blanco. MS 429,2 (M+H)^{+}, 427,5
(M-H)^{-}; IR (KBr) 1784, 1663
cm^{-1}.
a)
Una solución del producto de azetidinona del
ácido carboxílico del Ejemplo 1 (b) (482 mg, 1,0 mmoles) en
tetrahidrofurano (5 ml) fue enfriada a -20ºC bajo una atmósfera de
argón y fue añadida N-metilmorfolina (223 mg, 2,2
mmoles). Fueron añadidos 1,1 equivalentes de una solución 0,5 M del
hidrocloruro del éster de terc-butilglicina, (184 mg, 1,1
mmoles) seguido de la adición de hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(486 mg, 1,1 mmoles). La reacción fue agitada a -20ºC durante 24
horas, fue vertida en una solución de bisulfato de potasio del 5% y
fue extraída con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo
fue lavado con agua y salmuera, y fue secado con sulfato de sodio.
Las disolventes fueron evaporados y el residuo bruto fue purificado
por cromotografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo
para dar 396 mg del producto deseado como un sólido incoloro. MS 596
(M+H)^{+}.
b)
Una solución del producto de la parte (a) (200
mg, 0,336 mmoles) y trietilamina (38 mg, 0,37 mmoles) en cloruro de
metileno (4 ml) fue agitada a temperatura ambiente y fueron añadidos
1,1 equivalentes de cloruro de
1-fenetiloxipiperazina-4-carbonilo
(110 mg, 0,37 mmoles). Fue añadida dimetilaminopiridina (10 mg) y
la mezcla de reacción fue agitada durante 30 horas. La reacción fue
diluida con cloruro de metileno, fue lavada con salmuera, y secada
con sulfato de sodio anhidro. El producto bruto fue purificado por
cromatografía flash en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo
proporcionando 210 mg del producto deseado como un residuo incoloro
tipo vidrio. MS 856 (M+H)^{+}.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la parte (b) (200
mg, 0,234 mmoles) en dioxano (5 ml) que contenía 1,1 equivalentes de
HCl fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno con paladio del 10%
sobre catalizador de carbón (75 mg) durante 2 horas. La reacción fue
filtrada y los disolventes fueron liofilizados para proporcionar 122
mg del producto deseado como un sólido incoloro. MS 588
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 65 (30 mg, 0,05 mmoles)
fue añadido a ácido trifluoroacético (1 ml) a 0ºC y la mezcla fue
agitada durante 30 minutos. El ácido trifluoroacético fue evaporado
y el residuo fue disuelto en agua/dioxano (1:1) (1 ml) y fue
liofilizado para dar 22 mg del producto deseado como un sólido
incoloro. MS 532 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a)
Una solución del producto de azetidinona del
ácido carboxílico del Ejemplo 1 (b) (150 mg, 0,311 mmoles) en
tetrahidrofurano (3 ml) fue enfriada a -20ºC bajo una atmósfera de
argón y fue añadida N-metilmorfolina (34,6 mg, 0,342
mmoles). Fueron añadidos 1,1 equivalentes de una solución 2 M de
monometilamina en tetrahidrofurano seguido de la adición de
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(151 mg, 0,341 mmoles). La reacción fue agitada a -20ºC durante 48
horas, fue vertida en una solución de bisulfato de potasio del 5%, y
fue extraída con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo
fue lavado con agua y salmuera, y fue secado con sulfato de sodio.
Los disolventes fueron evaporados y el residuo bruto fue purificado
por cromatografía de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar
124 mg del producto deseado como un sólido incoloro. MS 496
(M+H)^{+}.
b)
Una solución del producto de la parte (a) (100
mg, 0,2 mmoles) y trietilamina (23 mg, 0,225 mmoles) en cloruro de
metileno (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente y fueron añadidos
1,1 equivalentes de cloruro de
1-diisopropilmetoxicarbonilpiperazina-4-carbonilo
(65 mg, 0,225 mmoles). Fue añadida dimetilaminopiridina (8 mg) y la
mezcla de reacción fue agitada durante 16 horas. La reacción fue
diluida con cloruro de metileno, lavada con salmuera, y secada con
sulfato de sodio anhidro. El producto bruto fue purificado por
cromatografía flash en sílice eluyendo con acetato de etilo para dar
58 mg del producto deseado como un residuo incoloro tipo vidrio. MS
750 (M+H)^{+}.
c)
Una solución del producto de la parte (b) (53 mg,
0,07 mmoles) en dioxano (3 ml) que contenía 1,1 equivalentes de HCl
1 N fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno con paladio del 10%
sobre catalizador de carbón (20 mg) durante 2 horas. La reacción fue
filtrada y los disolventes fueron liofilizados para proporcionar 32
mg del producto deseado como un sólido incoloro. MS 482
(M+H)^{+}.
a)
Después del procedimiento del Ejemplo 67 pero
sustituyendo 1-terc-butoxicarbonilpiperazina por
monometilamina, fue obtenido el producto deseado como un sólido
incoloro. MS 651 (M+H)^{+}.
b)
Una solución del producto de la parte (a) (100
mg, 0,2 mmoles) y trietilamina (23 mg, 0,225 mmoles) en cloruro de
metileno (2 ml) fue agitada a temperatura ambiente y fueron añadidos
1,1 equivalentes de cloruro de
1-diisopropilmetiloxicarbonilpiperazina-4-carbonilo
(65 mg, 0,225 mmoles). Fue añadida dimetilaminopiridina (8 mg) y la
mezcla de reacción fue agitada durante 48 horas. La reacción fue
diluida con cloruro de metileno, lavada con salmuera, y secada con
sulfato de sodio anhidro. El producto bruto fue purificado por
cromatografía flash en sílice eluyendo con acetato de etilo para dar
68 mg del producto deseado como un residuo incoloro tipo vidrio. MS
906 (M+H)^{+}.
c)
Una solución del producto de la parte (b) (60 mg,
0,07 mmoles) en dioxano (2 ml) que contenía 1,1 equivalentes de HCl
1,0 N fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno con paladio del
10% sobre catalizador de carbón (25 mg) durante 2 horas. La reacción
fue filtrada y los disolventes fueron liofilizados para proporcionar
42 mg del producto deseado como un sólido incoloro. MS 637
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
a)
Fue añadido gota a gota durante 15 minutos
isocianato de trimetilsililo (3,8 ml, 3,22 g, 28 mmoles) a una
solución de N-carbobenciloxipiperazina (5,5 g, 25
mmoles) y diisopropiletilamina (9,6 ml, 7,1 g, 55 mmoles) en
tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de argón. La reacción fue agitada de la noche a la mañana a
temperatura ambiente. La reacción fue vertida en agua y fue extraída
con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera, y secada con
sulfato de sodio. El producto bruto fue purificado por cromatografía
de columna eluyendo con acetato de etilo/hexano del 20% para dar 5,1
g del producto deseado. MS (M+H)^{+} 264.
b)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa (a) (3,96 g,
15 mmoles) y paladio sobre catalizador de carbón (10%, 2 g) en
metanol (100 ml) fue agitada en una atmósfera de hidrógeno (matraz
de hidrógeno) a temperatura ambiente durante 1,25 horas. La
filtración y la concentración de la reacción dio 2,0 del producto
deseado.
c)
Una mezcla del producto de la azetidinona de
ácido carboxílico del Ejemplo 1 (b) (180 mg, 0,37 mmoles), el
producto de la etapa (b) (62 mg, 0,48 mmoles), diisopropiletilamina
(84 \mul, 0,48 mmoles), sal de hidrocloruro de
etil-3-(dimetilamino) propilcarbodiimida (92 mg,
0,48 mmoles) y
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(65 mg, 0,48 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) fue calentada a
60ºC de la noche a la mañana. La mezcla fue diluida con cloruro de
metileno, fue lavada con agua, secada con sulfato de magnesio, y
concentrada para dar el producto bruto. La purificación del producto
bruto por cromatografía de columna de destello (sílice,
metanol/cloruro de metileno 5 - 10%) dio 128 mg del producto deseado
como un sólido blanco. MS 594,3 (M+H)^{+}, 592,3
(M-H)^{-}.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa (c) (110 mg,
0,185 mmoles), el cloruro de ácido del Ejemplo 56 (a) (63 mg, 0,28
mmoles), diisopropiletilamina (96 \mul), y
4-dimetilaminopiridina (18 mg) en cloruro de
metileno (4 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas.
La reacción fue inactivada por la adición de una solución de cloruro
de sodio saturada y fue extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Los extractos fueron combinados, fueron secados con sulfato de
magnesio y concentrados. El producto bruto fue purificado por
cromatografía flash (metanol/cloruro de metileno 0 - 15%) para dar
114 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS 784,5
(M+H)^{+}, 782,5 (M-H)^{-}; IR
(KBr) 1782 cm^{-1}, 1732 cm^{-1}, 1643 cm^{-1}, 1586
cm^{-1}.
e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa (d) (1,39 g,
1,77 mmoles), HCl 1 N (3,54 ml, 3,54 mmoles) y paladio sobre
catalizador de carbón (10%, 750 mg) en dioxano (30 ml) fue agitada
bajo una atmósfera de hidrógeno (matraz de hidrógeno) a temperatura
ambiente durante 3,5 horas. El HPLC analítico indicó la terminación
de la reacción. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una
torta Celite® y fue liofilizada para dar 1,01 g como un sólido
blanco. MS 260,6 (M+2H)^{2+}; IR 1780 cm^{-1}, 1632
cm^{-1}.
\newpage
Los siguientes compuestos adicionales de fórmula
IV también fueron preparados:
Los siguientes compuestos adicionales de fórmula
IV también fueron preparados:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(No incluido en el alcance de la
presente
invención)
\vskip1.000000\baselineskip
a)
El ácido azetidin-carboxílico:
2060 fue preparado a partir de epiclorohidrina de
acuerdo con el procedimiento de A.G. Anderson Jr. y R. Lok, J.
Org. Chem., Vol. 37, pág. 3953, (1972). Este ácido
azetidin-carboxílico fue convertido después al
producto deseado de acuerdo con el procedimiento de T.L. Hansen
et al., documento WO97/23508.
b)
Una solución de trifenilfosfina (1,57 g, 6
mmoles) en cloruro de metileno (6 ml) fue añadida gota a gota a una
solución agitada del producto de la parte (a) (936 mg, 5 mmoles) y
tetrabromuro de carbono (2,32 g, 7 mmoles) en cloruro de metileno
910 ml a 0ºC en argón. La reacción entonces fue agitada a
temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción fue concentrada
in vacuo y el residuo fue triturado con etiléter. La
filtración y la evaporación del filtrado dio 3,34 g de un residuo
aceitoso que fue sometido a cromatografía de gel de sílice eluyendo
con cloruro de metileno y luego cloruro de metileno:acetato de etilo
(19:1) para dar 1,02 g del producto deseado como un residuo
aceitoso.
c)
Una mezcla del producto de la parte (b) (1,00 g,
4 mmoles) y yoduro de sodio (1,80 g, 12 mmoles) en acetonitrilo seco
(10 ml) en argón fue agitada a 65ºC durante 2,5 horas, fue enfriada
a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo fue
llevado a acetato de etilo y agua y la capa de acetato de etilo fue
lavada con agua (dos veces), tiosulfato de sodio diluido, y agua
(dos veces), fue secada con sulfato de sodio, y concentrada para dar
1,18 g del producto deseado como un residuo aceitoso.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A diisopropilamina (0,63 ml, 4,5 mmoles) en
tetrahidrofurano (3,5 ml) a -20ºC en argón fueron añadidos 1,6 ml de
n-butil-litio 2,5 M en hexano (4 mmoles). La
mezcla fue agitada durante 15 minutos y fue enfriada a -70ºC. Una
solución de ácido
(4S)-N-(t-butildimetilsilil)azetidin-2-ona-4-carboxílico
(459 mg, 2,0 mmoles) [Baldwin et al., Tetrahedron,
vol. 46, págs. 4733 - 4748, 1990] en tetrahidrofurano (2,5 ml) fue
añadida durante 3 minutos y la reacción fue calentada a -20ºC
durante 15 minutos. Una solución del producto de la parte (c) (1,19
g, 4 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) fue añadida y la reacción
fue agitada entre -20ºC y -30ºC durante 1,5 horas y luego a -20ºC
durante 16 horas. La reacción fue calentada a 0ºC e inactivada por
la adición de bisulfato de potasio del 5% y luego acetato de etilo.
Después de la extracción con acetato de etilo (tres veces), los
extractos de acetato de etilo fueron combinados, lavados con
salmuera, fueron secados con sulfato de sodio, y concentrados hasta
un residuo aceitoso. El residuo fue disuelto en etiléter y fue
lavado con bicarbonato de sodio saturado (dos veces). El extracto de
bicarbonato de sodio combinado fue lavado con etiléter y luego
dividido en capas con acetato de etilo. El pH fue ajustado a 2,2
(bisulfato de potasio del 10%) y después de la extracción con
acetato de etilo (tres veces), el extracto de acetato de etilo ácido
fue lavado con salmuera, fue secado con sulfato de sodio, y
concentrado para dar 624 mg del producto deseado como un aceite
bruto.
e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al producto bruto de la parte (d) en
tetrahidrofurano (3 ml) a 0 - 5ºC en nitrógeno fueron añadidos 2,7
ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano. La
reacción fue agitada durante 1,5 horas a temperatura ambiente y
luego el disolvente fue eliminado in vacuo y el residuo fue
llevado a acetato de etilo, agua y bisulfato de potasio del 10% (11
ml). Después de la extracción con acetato de etilo (tres veces), los
extractos fueron combinados, lavados con pequeñas cantidades de agua
(dos veces), y salmuera, fueron secados con sulfato de sodio, y
concentrados para dar 470 mg del producto bruto deseado como un
residuo amorfo.
\newpage
f)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la parte (e) (466
mg), bromuro de bencilo (0,84 ml, 7,1 mmoles) y bicarbonato de sodio
(239 mg, 2,84 mmoles) en dimetilformamida seca (4 ml) fue agitada a
temperatura ambiente en nitrógeno durante 16 horas. La reacción fue
diluida con acetato de etilo y agua, y la capa acuosa fue extraída
con acetato de etilo (dos veces). Los extractos de acetato de etilo
fueron combinados y lavados con bisulfato de potasio diluido, agua
(dos veces) y salmuera, fueron secados con sulfato de sodio y
concentrados para dar 563 mg de un aceite. Este aceite fue sometido
a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno
y luego cloruro de metileno:acetato de etilo (1:1) para dar 407 mg
del producto deseado como un residuo amorfo.
g)
\vskip1.000000\baselineskip
Fue añadido ácido trifluroacético (1 ml) a una
solución agitada del producto de la etapa (f) (300 mg, 0,80 mmoles)
en cloruro de metileno (3 ml) a 0 - 5ºC. Después de 5 minutos, la
reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y luego
concentrada in vacuo para dar el producto deseado como un
residuo.
h)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la parte (g) (0,80
mmoles) en dimetilformamida seca (3 ml) en argón fueron añadidos
secuencialmente
N,N'-dicarbobenciloxi-S-metilisotiourea
(430 mg, 1,20 mmoles), trietilamina (0,45 ml, 3,23 mmoles), y
cloruro mercúrico (326 mg, 1,20 mmoles). La reacción fue agitada a
temperatura ambiente durante 2,5 horas y luego fue filtrada a través
de Celite® usando acetato de etilo. El filtrado fue lavado con
bisulfato de potasio acuoso diluido (dos veces) y salmuera, fue
secado con sulfato de sodio, y concentrado en un residuo aceitoso
(767 mg). La purificación por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con cloruro de metileno:acetato de etilo (6:4) y cloruro de
metileno/acetato de etilo (3:7) dio 342 mg del producto deseado como
un residuo aceitoso.
\newpage
i)
Al producto de la parte (h) (136 mg, 0,23
mmoles), previamente secado por azeótropo de tetrahidrofurano y
tolueno, en tetrahidrofurano (2 ml) a -78ºC en argón fueron añadidos
0,30 ml de bis(trimetilsilil)amida de sodio 1,0 M
(0,30 mmoles). La mezcla fue agitada durante 10 minutos y luego fue
añadido fenilisocianato (31 \mul, 0,28 mmoles). La reacción fue
calentada a 0ºC durante 40 minutos y fue vertida en 2 ml de
bisulfato de potasio del 10% y agua. Después de la extracción con
acetato de etilo (tres veces), los extractos de acetato de etilo
fueron combinados, lavados con agua (tres veces), fueron secados con
sulfato de sodio, y concentrados para dar 193 mg de un aceite. La
purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloruro
de metileno/acetato de etilo (98:2) y luego cloruro de
metileno:acetato de etilo (95:5) dio 121 mg del producto deseado
como un residuo aceitoso.
j)
El producto de la parte (i) (115 mg, 0,163
mmoles) fue hidrogenado en dioxano (4 ml) y HCl 1,0 N (163 \mul,
0,163 mmoles) en presencia de paladio del 10% sobre catalizador de
carbón (35 mg) en 1 atmósfera durante 1 hora. Después de la
filtración usando dioxano acuoso, el filtrado fue concentrado a un
residuo. Este residuo fue liofilizado a partir de dioxano acuoso
para dar 89 mg del producto bruto. La purificación por HPLC
preparatorio [YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 25 ml/min, usando un gradiente
(10 - 40%) de disolvente A (10% de metanol + 90% de agua + 0,1% de
ácido trifluoroacético) y disolvente B (90% de metanol + 10% de agua
+ 0,1% de ácido trifluoroacético)] dio después de la liofilización
31 mg del producto deseado como un sólido blanco hidroscópico, IR
(KBr) 1780 cm^{-1}; (M+H)^{+} = 346.
a)
Fue añadido despacio dicarbonato de
D-terc-butilo (10,9 g, 50 mmoles) a una solución agitada de
nipecotato de etilo (6,2 ml, 40 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (7,0 ml, 40 mmoles) en
cloruro de metileno (80 ml) a 0ºC en argón. El baño de refrigeración
fue retirado, fue añadida dimetilaminopiridina (0,49 g, 4 mmoles), y
la reacción fue agitada de la noche a la mañana a temperatura
ambiente. La reacción fue concentrada in vacuo y el residuo
fue llevado a acetato de etilo. El acetato de etilo fue lavado con
HCl diluido (2 x) y salmuera (2 x), fue secado con sulfato de
magnesio y concentrado en un aceite, que fue pasado a través de una
columna de gel de sílice usando hexanos-acetato de
etilo (8:2) para proporcionar 10,2 g del producto deseado como un
aceite incoloro.
b)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M
en tetrahidrofurano (40,4 ml, 40,4 mmoles) fue añadida durante 10
minutos a una solución agitada del producto de la parte (a) (9,92 g,
38,5 mmoles) en tetrahidrofurano (120 ml) a 0ºC en argón. Después de
45 minutos, la reacción enfriada con agua en hielo fue descompuesta
por la adición cautelosa gota a gota de hidróxido de sodio 5 N (10
ml). La mezcla fue agitada durante 10 minutos y la mezcla
semigranular fue filtrada. El filtrado fue concentrado a un aceite
que fue llevado a éter. El éter fue lavado con salmuera, secado con
sulfato de sodio y concentrado en un aceite, que se solidificó in
vacuo para dar 7,73 g del producto deseado.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la parte (b) (4,1 g,
20 mmoles) en 30 ml de cloruro de metileno fue añadida durante 10
minutos a una solución agitada de trifenilfosfina (7,34 g, 28
mmoles), imidazol (1,91 g, 28 mmoles) y yodo (7,1 g, 28 mmoles) en
70 ml de cloruro de metileno a 0ºC en argón. El baño de
refrigeración fue retirado y la reacción fue agitada a temperatura
ambiente durante 1 hora y fue filtrada. La concentración del
filtrado dio un aceite que fue agitado con acetato de etilo durante
15 minutos. Después de la filtración, el filtrado fue lavado con
tiosulfato de sodio del 5% (3 x) y luego con salmuera, fue secado
con sulfato de magnesio, y concentrado para dar 11,4 g del producto
bruto, que fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando
cloruro de metileno para proporcionar 6,1 g del producto deseado
como un aceite incoloro.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del ácido
(4S)-N-(t-butildimetilsilil)azetidin-2-ona-4-carboxílico
(1,15 g, 5 mmoles) y el producto de la parte (c) (3,25 g, 10 mmoles)
de acuerdo con el procedimiento de la etapa (d) del Ejemplo 171 dio
1,98 g del producto bruto deseado como una espuma.
e)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento del producto de la parte (d) (1,98
g) con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano de acuerdo
con el procedimiento de la etapa (e) del Ejemplo 171 dio 1,64 del
bruto producto deseado como un aceite.
f)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento del producto de la parte (e) (1,64
g) con bromuro de bencilo de acuerdo con el procedimiento de la
etapa (f) del Ejemplo 171 dio 1,23 g del producto deseado como un
aceite después de la cromatografía de gel de sílice eluyendo con
cloruro de metileno y luego con cloruro de metileno/acetato de etilo
(6:4).
\newpage
g)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la parte (f) (402
mg, 1 mmol), trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmoles), cloruro de
1-diisopropilmetoxicarbonilpiperazina-4-carbonilo
(436 mg, 1,50 mmoles) y dimetilaminopiridina (31 mg, 0,25 mmoles) en
cloruro de metileno (4,5 ml) fue agitada a temperatura ambiente en
argón durante 8 horas y fue almacenada a 0ºC de la noche a la
mañana. La reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue
llevado a acetato de etilo, bisulfato de potasio del 10% (4 ml) y
agua. La capa de acetato de etilo fue lavada de nuevo con bisulfato
de potasio diluido, agua (2 x), y salmuera, fue secada con sulfato
de sodio y concentrada en un aceite viscoso (779 mg). La
cromatografía deL aceite sobre gel de sílice usando 10% y luego 20%
de acetato de etilo en cloruro de metileno proporcionó 618 mg del
producto deseado como un aceite.
h)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fue añadido ácido trifluoroacético (0,75 ml) a
una solución agitada del producto de la parte (g) (436 mg, 0,66
mmoles) en cloruro de metileno (3 ml) a 0 - 5ºC. Después de 5
minutos, la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2
horas y fue concentrada in vacuo en un residuo, que fue
concentrado después a partir de cloruro de metileno (5 x) y luego
cloroformo (2 x) para dar 648 mg del compuesto del producto deseado
como un aceite.
i)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
A una solución del producto de la parte (h) (0,25
ml) en dimetilformamida (1,5 ml) en argón fueron añadidos
secuencialmente
N,N'-dicarbobenciloxi-S-metilisotiourea
(136 mg, 0,38 mmoles), trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmoles) y cloruro
mercúrico (103 mg, 0,38 mmoles). La reacción fue agitada a
temperatura ambiente durante 3 horas, diluida con acetato de etilo y
filtrada a través de Celite. El filtrado fue lavado con bisulfato de
potasio acuoso diluido (2 x) y salmuera (2 x), fue secado con
sulfato de sodio y concentrado en un aceite (280 mg), que fue
purificado por cromatografía de gel de sílice eluyendo con 15% y
luego 20% de acetato de etilo en cloruro de metileno para dar 146 mg
del producto deseado como un residuo aceitoso.
j)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (i) (141 mg, 0,163
mmoles) fue hidrogenado en dioxano (5 ml) y HCl 1,0 N (0,163 mmoles)
en presencia de paladio del 10% sobre catalizador de carbón (42 mg)
en 1 atmósfera durante 1 hora. Después de la filtración usando
dioxano acuoso, el filtrado fue concentrado para eliminar dioxano,
fue filtrado, y liofilizado para dar 47 mg del producto deseado como
un sólido blanco; IR (KBr) 1787 cm^{-1}, consistiendo en una
mezcla (52:48) de diastereoisómeros según fue determinado por
HPLC.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos siguientes de fórmula I' también
fueron preparados:
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El intermedio del Ejemplo 1 (b) también fue
preparado como sigue:
a)
Fue añadido t-amilato de potasio (25% en
peso en tolueno, 164,0 g, 322,6 mmoles) a una solución de
iminodicarboxilato de di-t-butilo (70,1 g, 322,6 mmoles) en
dimetilformamida (500 ml) durante un período de 15 minutos en
nitrógeno. La solución resultante cremosa blanca fue agitada a 0ºC
durante 40 minutos. Fue añadido
1-cloro-3-yodopropano
(60,0 g, 31 ml, 293,3 mmoles) y la mezcla fue agitada a 0ºC durante
3 horas. Fueron añadidos a la mezcla hexano (500 ml) y agua (300
ml). La capa acuosa fue separada y fue extraída con hexano (300 ml).
Los extractos de hexano combinados fueron lavados con hidróxido de
sodio 1 N (3 x 300 ml), hidrogenofosfato de sodio saturado (300 ml),
salmuera medio saturada (300 ml), y salmuera (500 ml) y fueron
secados con sulfato de sodio. La eliminación del sulfato de sodio
por filtración seguido de la concentración dio 84,2 g del producto
deseado como un aceite amarillo claro que fue secado al vacío de la
noche a la mañana.
b)
El producto de la parte (a) (55,0 g, 187,2
mmoles) fue disuelto en acetona (550 ml). Fueron añadidos yoduro de
sodio (84,2 g, 561,6 mmoles) y bicarbonato de sodio (7,9 g, 93,6
mmoles). La mezcla fue agitada a 58ºC (baño de aceite) en nitrógeno
durante 6 horas y fue añadido yoduro de sodio adicional (14 g, 93,4
mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 12 horas y la
acetona fue evaporada. Fueron añadidos hexano (400 ml) y agua (300
ml) al sólido resultante. La capa de hexano fue separada, fue lavada
con tiosulfato de sodio del 5% (300 ml) salmuera medio saturada (300
ml) y salmuera (300 ml), fue secada con sulfato de sodio, y filtrada
a través de 20 g de una almohadilla de gel de sílice. La almohadilla
de gel de sílice fue lavada con hexano (400 ml). La concentración
del filtrado dio 68,2 g del producto deseado como un aceite amarillo
claro que fue secado al vacío de la noche a la mañana.
c)
Fue añadido n-butil-litio
(2,5 M en hexano, 46 ml, 115,0 mmoles) a una solución de
diisopropilamina (11,7 g, 16,2 ml, 115,3 mmoles) en tetrahidrofurano
(150 ml) a 0ºC en nitrógeno. La solución resultante fue agitada a
0ºC durante 30 minutos y luego fue enfriada a -30ºC. Una solución de
ácido
(4S)-N-(t-butildimetilsilil)-azetidin-2-ona-4-carboxílico
(12,0 g, 52,4 mmoles) [Baldwin et al., Tetrahedron,
vol. 46, págs. 4733 - 4748, 1990] en tetrahidrofurano (60 ml) fue
añadida y la mezcla fue agitada a -20ºC durante 30 minutos. Una
solución del producto de yodo de la parte (b) (24,0 g, 62,3 mmoles)
en tetrahidrofurano (30 ml) fue añadida gota a gota durante un
período de 20 minutos y la mezcla resultante fue agitada a -20ºC
durante 2 horas. Se permitió a la mezcla de reacción calentarse a
0ºC y fue añadida agua (300 ml). La mezcla, ajustada a pH 12,5 con
bisulfato de sodio del 10%, fue agitada a 0ºC durante 30 minutos y
luego fue lavada con hexano (2 x 100 ml). La capa acuosa fue
enfriada en un baño de hielo y fue acidificada a pH 3,0 por la
adición gota a gota de HCl 6 N. Esta solución fue saturada con
cloruro de sodio y fue extraída con acetato de etilo (3 x 150 ml).
Los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con
salmuera (200 ml), fueron secados con sulfato de sodio, fueron
filtrados y concentrados para dar un aceite amarillo. Este aceite
fue disuelto en acetonitrilo (20 ml) y la evaporación de
acetonitrilo dio 16,4 g del producto deseado como una espuma
amarilla.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (c) (4,25 g, 11,4 mmoles)
fue añadido a una mezcla 1:2 de ácido trifluroacético/cloruro de
metileno (42 ml). La mezcla resultante fue agitada a temperatura
ambiente durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Fue
añadido tolueno (80 ml) y la mezcla fue concentrada a un pequeño
volumen (aproximadamente 15 ml). Fue añadido tolueno adicional (80
ml) y la mezcla fue concentrada hasta sequedad para proporcionar un
aceite amarillo.
Una mezcla de trietilamina (3,97 ml, 28,5 mmoles)
y metanol (42 ml) fue añadida al aceite anterior a 0ºC. Fueron
añadidos trietilamina adicional (0,85 ml, 5,7 mmoles) y
N,N-bis(benciloxicarbonilo)-1-guanilpirazol
(4,31 g, 11,4 mmoles) [Wu et al., Synthetic
Communications, 23 (21), págs. 3055-3060
(1993)]. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 11
horas y luego fue concentrada in vacuo a 25ºC para
proporcionar un aceite amarillo.
Fueron añadidos acetato de etilo (30 ml) y agua
(10 ml) a este aceite seguido de la acidificación a pH 3,2 a 0ºC por
la adición de bisulfato de potasio 2 M que fue saturado con cloruro
de sodio. La mezcla ácida fue vertida en un embudo separador. Las
capas fueron separadas, y la capa acuosa fue lavada con acetato de
etilo (2 x 25 ml) asegurándose de que el pH de la solución acuosa
estaba en el intervalo de 2,9 a 3,2. Las soluciones de acetato de
etilo combinadas fueron lavadas con una solución de cloruro de sodio
saturada (25 ml) y el producto fue extraído con bicarbonato de sodio
saturado (3 x 25 ml). Las soluciones de bicarbonato de sodio
combinadas fueron lavadas con acetato de etilo (2 x 25 ml),
acidificadas a pH 3,2 con HCl concentrado a 0ºC, fueron tratadas con
cloruro de sodio saturado (sólido), y finalmente fueron extraídas
con acetato de etilo (3 x 25 ml). La solución de acetato de etilo
combinada fue secada con sulfato de magnesio anhidro, fue filtrada y
concentrada in vacuo para proporcionar 4,61 (9,55 mmoles) del
producto deseado como una espuma amarilla palo.
El producto de los Ejemplos 21 y 32 también fue
preparado como sigue:
a)
\vskip1.000000\baselineskip
Fue añadida diisopropilamina (14,05 ml, 0,10
mmoles) a un matraz seco de tres bocas equipado con un agitador
mecánico y mantenido bajo una atmósfera de argón. Fue cargado
tetrahidrofurano (anhidro, 33 ml) al matraz y mientras la mezcla fue
agitada y enfriada a -20ºC, fue añadida gota a gota una solución de
n-butil-litio (38,3 ml de una solución 2,5 M
en hexanos, 0,096 mol) y la solución fue agitada a -20ºC durante 10
minutos. Una solución de ácido
(4S)-N-(t-butildimetilsilil)-azetidin-2-ona-4-carboxílico
(10,0 g, 43,6 mmoles) [Baldwin et al., Tetrahedron,
vol. 46, págs. 4733 -
4748, 1990] fue añadida despacio manteniendo la temperatura a -20ºC y permitiendo la agitación durante 30 minutos. Una solución de 1-cloro-3-yodopropano (5,6 ml, 52 mmoles, 1,2 eq.) en tetrahidrofurano (30 ml) fue añadida durante aproximadamente 10 minutos. Después de la agitación a -20ºC durante aproximadamente 2 horas, fueron añadidos bisulfato de potasio 2,6 M (75 ml), agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y la mezcla fue transferida a un embudo separador. La capa acuosa (pH 2-3) fue retirada y sometida a extracción inversa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las soluciones orgánicas fueron combinadas y lavadas secuencialmente con agua (2 x 50 ml), tiosulfato de sodio del 10% (1 x 50 ml) y luego con cloruro de sodio saturado a pH neutro. La solución orgánica fue secada con sulfato de sodio (15 g), fue filtrada y concentrada hasta un aceite. El aceite fue sembrado con unos pocos cristales del producto deseado y fue colocado en alto vacío de la noche a la mañana para secarlo. El sólido cristalino resultante fue mezclado con hexano (100 ml), fue filtrado, lavado con hexano (100 ml) y secado en alto vacío para dar 11,5 g del producto deseado.
4748, 1990] fue añadida despacio manteniendo la temperatura a -20ºC y permitiendo la agitación durante 30 minutos. Una solución de 1-cloro-3-yodopropano (5,6 ml, 52 mmoles, 1,2 eq.) en tetrahidrofurano (30 ml) fue añadida durante aproximadamente 10 minutos. Después de la agitación a -20ºC durante aproximadamente 2 horas, fueron añadidos bisulfato de potasio 2,6 M (75 ml), agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y la mezcla fue transferida a un embudo separador. La capa acuosa (pH 2-3) fue retirada y sometida a extracción inversa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las soluciones orgánicas fueron combinadas y lavadas secuencialmente con agua (2 x 50 ml), tiosulfato de sodio del 10% (1 x 50 ml) y luego con cloruro de sodio saturado a pH neutro. La solución orgánica fue secada con sulfato de sodio (15 g), fue filtrada y concentrada hasta un aceite. El aceite fue sembrado con unos pocos cristales del producto deseado y fue colocado en alto vacío de la noche a la mañana para secarlo. El sólido cristalino resultante fue mezclado con hexano (100 ml), fue filtrado, lavado con hexano (100 ml) y secado en alto vacío para dar 11,5 g del producto deseado.
b)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (a) (7,02 g, 22,9 mmoles)
fue disuelto en cloruro de metileno (anhidro, 40 ml) bajo una
atmósfera de argón. La solución fue agitada y enfriada a 0ºC, y fue
añadida despacio trietilamina (3,5 ml, 25,2 mmoles) manteniendo
aproximadamente 0ºC. Fue añadido bencilcloroformiato (3,6 ml, 25,2
mmoles) junto con 10 ml adicionales de cloruro de metileno para
ayudar a la agitación. Fue añadida
4-dimetilaminopiridina (2,8 g, 22,9 mmoles) como un
sólido en una porción con evolución considerable de gas. Se permitió
a la solución agitarse a 0ºC durante 30 minutos. Fue añadido
bencilcloroformiato adicional (0,3 ml, 2,5 mmoles) y la reacción fue
agitada durante 20 minutos adicionales. La reacción fue inactivada
con bisulfato de potasio 1 M (30 ml). La mezcla fue transferida a un
embudo separador y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue
lavada con bisulfato de potasio 2 N (20 ml), y los aclarados acuosos
fueron combinados y sometidos a extracción inversa con cloruro de
metileno (25 ml). Las soluciones orgánicas fueron combinadas,
lavadas secuencialmente con agua (25 ml), bicarbonato de sodio
saturado (25 ml), y cloruro de sodio saturado (2 x 25 ml), y fueron
secadas con sulfato de sodio (15 g). La solución de cloruro de
metileno fue filtrada a través de sílice (15 g) y la sílice fue
lavada con 200 ml de hexano/acetato de etilo 3:1 (volumen:volumen).
El filtrado fue concentrado hasta un aceite, fue evaporado bajo
presión reducida de tolueno (2 x 25 ml) y secado al vacío de la
noche a la mañana para dar 8,12 del producto deseado.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la parte (b) (10,55
g, 26,6 mmoles) en
4-metil-2-pentanona
(40 ml) fue agitada bajo una atmósfera de argón. Fue añadido yoduro
de sodio (20 g, 133 mmoles) y la mezcla fue calentada a
aproximadamente 110ºC, protegida de la luz, durante 7 horas. La
mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, fue diluida con hexano
(100 ml) y filtrada a través de un tapón de Celite®. El Celite® fue
lavado con hexano (2 x 50 ml). Los filtrados fueron combinados,
lavados con tiosulfato de sodio (50 ml) y luego con agua (50 ml).
Los aclarados acuosos fueron sometidos a extracción inversa con
acetato de etilo (100 ml). Las soluciones orgánicas fueron
combinadas y concentradas en un aceite, fueron disueltas en hexano
(50 ml) y filtradas por un tapón de sílice. La sílice fue lavada con
hexano (200 ml) y luego con hexano/acetato de etilo 4:1
(volumen:volumen) (500 ml). La solución de hexano/acetato de etilo
fue concentrada para dar 11,84 g del producto deseado como un
aceite.
d)
El compuesto de fórmula:
(5 g, 20,5 mmoles) y
tetrahidrofurano (27 ml, anhidro) fue cargado en un matraz seco con
nitrógeno. La solución fue agitada y enfriada a 0ºC. Fue cargado
hidruro de sodio (2,62 g, 65,5 mmoles, 3,2 equivalentes de una
dispersión del 60% en aceite mineral) en el matraz lentamente
(exotermia). La suspensión fue agitada a 0ºC. Fue añadida
N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (8,2 g, 32,8 mmoles, 1,6
eq.) en porciones mantenimiento una temperatura de aproximadamente
0ºC. La refrigeración fue retirada y se permitió a la reacción
calentarse a temperatura ambiente. Después de 1 hora, una cantidad
adicional de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (1 g, 0,2
eq) fue añadida y la reacción fue agitada a temperatura ambiente de
la noche a la mañana. La reacción fue preparado enfriando a
aproximadamente 0ºC y fue inactivada despacio por la adición de
cloruro de amonio acuoso del 13%. Las capas fueron separadas, y la
capa acuosa fue sometida a extracción inversa con acetato de etilo
(3 x 20 ml). La solución orgánica combinada fue lavada
secuencialmente con cloruro de amonio acuoso del 13% (5 ml), agua
(15 ml) y cloruro de sodio saturado (2 x 15 ml). La solución
orgánica fue secada con sulfato de sodio, fue filtrada y
concentrada. El aceite bruto resultante fue cargado en un matraz con
una solución de amoníaco 2 M en metanol (51 ml, 101 mmoles, 5 eq.) y
se permitió agitarse a temperatura ambiente de la noche a la mañana.
La reacción fue preparada por concentración bajo presión reducida,
seguido de coevaporación con hexanos (2 x 25 ml). El material
resultante fue disuelto en cloruro de metileno (50 ml) y lavado con
agua (50 ml). La capa acuosa fue sometida a extracción inversa con
cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos fueron
combinados y lavados con agua (25 ml) y cloruro de sodio saturado
(25 ml), fueron secados con sulfato de sodio, filtrados y
concentrados en un sólido. El sólido fue cristalizado a partir de
acetato de etilo para dar 4,65 g del producto deseado como cristales
blancos.
e)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la parte (d) (6,01 g, 18,37
mmoles) fue disuelto en
1-metil-2-pirrolidinona
(anhidro, 10 ml) y calentado a 35 - 40ºC bajo una atmósfera de
argón. Fue añadido carbonato de potasio (finamente molido y secado,
12,7 g, 92 mmoles) y se permitió a la mezcla agitarse durante 25
minutos. Una solución del producto de la parte (c) (9,5 g, 18,37
mmoles) en
1-metil-2-pirrolidona
(10 ml) fue añadida y se permitió a la mezcla de reacción agitarse
durante 8 horas a 35 - 40ºC. La mezcla de reacción fue enfriada a
temperatura ambiente, fue diluida con acetato de etilo (100 ml) y
filtrada en un embudo separador. La mezcla fue lavada con bisulfato
de potasio 1 M (84 ml) y las capas fueron separadas. La capa acuosa
fue sometida a extracción inversa con acetato de etilo (50 ml). Las
soluciones orgánicas fueron combinadas, lavadas secuencialmente con
agua (50 ml), tiosulfato de sodio del 10% (50 ml) y cloruro de sodio
saturado (50 ml), fueron secadas con sulfato de sodio, filtradas y
concentradas en un aceite. El aceite fue disuelto en 50 ml,
hexano/acetato de etilo 1:1 (volumen:volumen) y fue filtrado a
través de sílice. El filtrado fue concentrado para dar 12,88 g del
producto deseado como un aceite bruto que fue usado sin más
purificación.
f)
El producto de aceite bruto de la etapa (e) fue
disuelto en acetonitrilo (50 ml) y agua (5 ml). Fueron añadidos
fluoruro de amonio (3,4 g, 92 mmoles) y ácido acético glacial (5,25
ml, 92 mmoles) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. La
reacción fue diluida con acetato de etilo (150 ml), fue transferida
a un embudo separador y lavada con bicarbonato de sodio saturado (30
ml). Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue sometida a
extracción inversa con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas
fueron combinadas, lavadas con cloruro de sodio saturado, fueron
secadas con sulfato de sodio, filtradas y concentradas en un aceite.
El aceite fue disuelto en acetato de etilo (30 ml) y fue calentado a
60ºC. Fue añadido hexano (25 ml) y se permitió a la mezcla enfriarse
despacio con agitación y sembrarse. Cuando ocurrió la
cristalización, fue añadido en porciones hexano (75 ml). El sólido
resultante fue filtrado, fue lavado con hexano y secado para dar
8,91 g del producto deseado.
g)
Un matraz de 2 litros seco equipado con un
agitador mecánico y entrada de argón fue cargado con
1-bencilpiperazina (40 ml, 230 mmoles) y tolueno
(250 ml). Con agitación fuerte, fue añadido isocianato de
t-butilo (27 ml, 236 mmoles) de forma rápida gota a gota
durante 15 minutos. El producto precipitó para formar una mezcla
espesa. La mezcla fue agitada durante una hora hasta alcanzar los
25ºC. Fue añadido heptano (570 ml) a la mezcla durante 30 minutos.
El matraz se taponó y se colocó en un cuarto frío (5ºC) durante 4
horas. El producto fue recogido por filtración, fue aclarado con
heptano (1 x 200 ml) y secado al aire para dar 61,0 g de la
piperazina de fórmula:
como un sólido
blanco.
Un matraz de 500 ml equipado con una barra de
agitación magnética y un tubo de inyección neumática fue cargado con
metanol (200 ml). El matraz fue enfriado a 1ºC y fue añadido durante
10 minutos cloruro de acetilo con agitación (5,7 ml, 79,9 mmoles).
Se permitió a la solución alcanzar la temperatura ambiente y fue
añadida la piperazina anterior (20,0 g, 72,6 mmoles). Fue añadido
hidróxido de paladio sobre carbono (8,0 g, contenido de humedad
menor o igual al 50%) y a la mezcla le fue entonces inyectado argón
durante 10 minutos. A la mezcla de reacción le fue entonces
inyectado hidrógeno. Después de 3,5 horas, el HPLC indicó que el
material de partida fue consumido completamente. La mezcla fue
filtrada a través de Celite® y el Celite® fue aclarado con metanol
(60 ml). El filtrado fue concentrado en un sólido que comenzó a
cristalizar (175 ml de metanol recogidos). Fue añadido alcohol
isopropílico (200 ml) despacio con agitación manual. La mezcla fue
concentrada en una mezcla sólida/líquida (153 g de peso). Se
permitió a la mezcla reposar durante 2 horas. El producto fue
recogido por filtración, fue lavado con alcohol isopropílico (1 x 30
ml) y fue secado al aire para proporcionar 14,0 g de la sal de
hidrocloruro de fórmula:
como un sólido amarillo
claro.
Un matraz de 100 ml de tres bocas con una barra
de agitación magnética y un tubo de inyección neumática fue cargado
de esta sal de hidrocloruro (5,0 g, 22,6 mmoles) y de cloruro de
metileno anhidro (50 ml). Fueron añadidos a la mezcla
1,8-diazabiciclo
[5.4.0]undec-7-eno (6,7 ml,
45,1 mmoles) y piridina (1,8 ml, 22,6 mmoles). La mezcla se hizo
homogénea. A la mezcla le fue inyectada gas dióxido de carbono seco
a temperatura ambiente durante 1 hora.
Un matraz seco de 500 ml con una barra de
agitación magnética fue cargado con cloruro de tionilo (4,9 ml, 67,7
mmoles) y cloruro de metileno anhidro (25 ml). La solución fue
enfriada a -10ºC y fue añadida dimetilformamida (0,17 ml, 2,26
mmoles). La mezcla inyectada con dióxido de carbono anterior fue
añadida vía una cánula bajo presión de dióxido de carbono durante 35
minutos. El matraz fue aclarado con cloruro de metileno (5 ml) y el
aclarado fue añadido a la reacción. La reacción fue agitada a -10ºC
durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en HCl 0,5 M
(75 ml) y fue agitada enérgicamente. La capa orgánica fue recogida,
secada con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada in
vacuo para dar 4,95 g del producto deseado como un sólido
amarillo claro.
h)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (f) (11,84 g, 20,7
mmoles) fue disuelto en cloruro de metileno anhidro (100 ml) en
argón con agitación. El producto del cloruro de carbamoilo de la
etapa (g) (7,47 g, 26,9 mmoles, 1,3 eq.), trietilamina (4,6 ml, 33,1
mmoles, 1,6 eq.), y 4-dimetilaminopiridina (0,76 g,
6,2 mmoles, 0,3 eq.) fueron añadidos, y se permitió a la reacción
agitarse a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La reacción
fue vertida en HCl 0,5 N (110 ml), las capas fueron separadas, y la
capa orgánica fue lavada con una segunda porción de HCl 0,5 N. Las
capas acuosas ácidas fueron sometidas a extracción inversa con
cloruro de metileno (50 ml) y se combinaron con la parte orgánica
principal. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con
bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y cloruro de sodio saturado,
y fueron secadas con sulfato de sodio. La solución fue filtrada y
concentrada para dar 17,0 g del producto deseado como un sólido
blanco bruto.
i)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto bruto de la parte (h) (17,0 g) fue
disuelto en etanol absoluto (350 ml) con agitación. A la solución le
fue inyectado argón y paladio del 10% sobre catalizador de carbón
(1,7 g, 50% en peso de agua) fue añadida en una porción seguido de
inyección de argón adicional. A la solución le fue inyectado
hidrógeno durante 2 minutos, y luego se colocó bajo presión
atmosférica de hidrógeno (matraz). Dos cargas adicionales de paladio
sobre catalizador de carbón (1,7 g cada uno) fueron añadidas a la
reacción, con una repetición del procedimiento de inyección. La
reacción fue completada en aproximadamente 4 horas (análisis HPLC).
A la reacción le fue inyectada argón durante 5 minutos y fue
filtrada a través de una almohadilla empaquetada de Celite®. El
Celite® fue lavado con etanol (2 x 125 ml). Los filtrados de etanol
combinados fueron concentrados a aproximadamente 50 g y se permitió
agitarse durante 4 días. Se formaron cristales en el matraz. Los
cristales fueron filtrados, lavados con etanol absoluto (25 ml) y
secados para dar 7,74 g del producto deseado como un material
cristalino blanco. Este material además fue purificado calentándose
en etanol del 95% a aproximadamente 40ºC durante 30 minutos, seguido
por enfriamiento, filtración y sequedad.
El producto de los Ejemplos 21, 32 y 193 también
fue preparado como un zwitterión o sal interior como sigue:
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz seco de 3 bocas y de 12 L (matraz A)
fue cargado con 769,4 g de ácido
(4S)-N-(t-butildimetilsilil)azetidinona-carboxílico
seguido de 6 L de tetrahidrofurano seco. Otro matraz de 5 L de 3
bocas (matraz B) fue cargado con 1537,8 g del producto de yodo de la
etapa (b) del Ejemplo 192 seguido de 2 L de tetrahidrofurano seco.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, fueron cargados en un matraz de 22
l (matraz C) 4 L de tetrahidrofurano seco seguido de 3,69 L de
diisopropilamida de litio. La solución de diisopropilamida de litio
fue enfriada de -30 a -35ºC. Manteniendo la temperatura en menos de
-20ºC, el contenido del matraz A fue añadido al matraz C. La mezcla
fue agitada a de -20 a -25ºC durante 30 a 60 minutos y fue enfriada
a de -35ºC a -40ºC. El contenido del matraz B fue añadido entonces
en porciones durante 25 a 45 minutos manteniendo la temperatura
interna del matraz C en menos de aproximadamente -20ºC. La mezcla
resultante fue agitada durante 2 a 3 horas entre -20ºC y -23ºC. La
reacción fue inactivada por la adición de 6 L de agua fría
manteniendo la temperatura de la mezcla interna a de -20ºC a +5ºC.
Después de agitar durante 15 a 30 minutos adicionales para asegurar
la eliminación del grupo protector sililo, el pH fue ajustado a 8,0
por la adición de HCl 6 N frío (1,69 L). La mezcla de reacción fue
transferida a un extractor de fases y la capa orgánica superior fue
desechada. La capa acuosa fue lavada dos veces con porciones de 4 L
de hexano. La fase acuosa fue enfriada a aproximadamente 0ºC y fue
tratada con HCl 6 N (aproximadamente 400 ml) hasta que el pH fue
3,0. La temperatura de la mezcla fue mantenida en menos de 5ºC
durante esta operación. La fase acuosa turbia fue extraída tres
veces con porciones de 4 L de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados fueron lavados con salmuera (3 x 3 L) y
concentrados en un aceite. El aceite fue disuelto de nuevo en 8 L de
acetato de etilo nuevo, transferido a un matraz de 22 L, y fue
enfriado en nitrógeno. Manteniendo la temperatura de la mezcla en
menos de 8ºC, fue añadida terc-butilamina y la mezcla
resultante fue agitada de la noche a la mañana a temperatura
ambiente. La mezcla fue concentrada en una mezcla amarilla, fue
tratada con 6 L de metil-terc-butil-éter y fue agitada
durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue filtrada y la
torta con filtro fue lavada con metil-terc-butilo-éter (1,5
L) y fue secada hasta un peso constante de 805,9 g del producto
deseado.
b)
Fue añadido gota a gota acido trifluroacético
(31,1 ml, 403,9 mmoles, 18 equivalentes) a una suspensión del
producto de la parte (a) (10,0 g, 22,44 mmoles) en cloruro de
metileno (40 ml) entre -5ºC a +5ºC en nitrógeno. La solución
resultante amarilla clara fue agitada a 0ºC hasta que menos del 1%
del intermedio de mono terc-butoxicarbonilo fuera detectado
por HPLC (aproximadamente de 4 a 7 horas). El cloruro de metileno y
el ácido trifluoroacético fueron eliminados in vacuo a
temperatura ambiente. Fue añadido tolueno (30 ml) al residuo y luego
fue eliminado in vacuo. El residuo fue tratado con alcohol
isopropílico (10 ml) seguido de tolueno (20 ml) y la solución
resultante fue concentrada in vacuo en un aceite. Esta etapa
fue repetida una vez.
Fue añadido alcohol isopropílico (50 ml) al
aceite anterior (aproximadamente 23 g) y la solución resultante fue
enfriada a 0ºC. El pH fue ajustado a de 8,5 a 9,0 por la adición
gota a gota de trietilamina entre -5ºC y 5ºC (18 ml de trietilamina
fueron usados en este procedimiento). Fue añadida en una porción
N,N-bis(benciloxicarbonil)-1-guanilpirazol
(8,07 g, 21,32 mmoles, 0,95 equivalentes) y el baño de refrigeración
fue retirado. La mezcla fue agitada en nitrógeno a temperatura
ambiente durante aproximadamente 30 horas hasta que la relación de
producto/pirazol fue mayor de 25:1 según se determinó por HPLC. El
disolvente fue eliminado in vacuo a temperatura ambiente para
proporcionar aproximadamente 42 g de un aceite amarillo. Este aceite
fue diluido con acetato de etilo (70 ml) y agua (70 ml), y fue
enfriado a 0ºC. El pH de la solución fue ajustado a 3,0 con
bisulfato de potasio 2 M y fue tratado con cloruro de sodio hasta
que fue saturado. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue
extraída con acetato de etilo (2 x 60 ml). Las capas de acetato de
etilo combinadas fueron lavadas con una solución de cloruro de sodio
saturada (2 x 60 ml), fueron secadas con sulfato de sodio y
filtradas. El disolvente fue evaporado para dar un aceite amarillo
(14,4 g) que fue disuelto de nuevo en acetato de etilo (40 ml). La
solución amarilla clara resultante fue calentada a 36 - 40ºC y fue
tratada gota a gota con terc-butilamina (3,3 ml). Después de
la cristalización de las sales, la mezcla fue enfriada a temperatura
ambiente, fue agitada durante 12 horas, luego enfriada a 4ºC, y
agitada durante 12 horas adicionales. El producto fue filtrado, fue
lavado con acetato de etilo/hexano frío (2 x 5 ml) y hexano frío (2
x 5 ml), y fue secado in vacuo para dar 8 g del producto
deseado.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de 50 ml seco en atmósfera de argón fue
cargado con el producto de la parte (b) (5,0 g). Fue añadida
N,N'-dimetilpropilenurea (15 ml) y la mezcla fue
agitada durante 5 minutos. El sistema no era homogéneo en ese
momento. Un baño maría de 22ºC fue aplicado al matraz, y fue añadido
rápidamente bromuro de bencilo (2,1 ml, 1,96 equivalentes) (no fue
observada ninguna exotermia). Fue añadida gota a gota
terc-butilamina (0,90 ml, 0,95 equivalentes) (la temperatura
se elevó a 27,5ºC durante la adición, mantenida así durante
aproximadamente 1 minuto después de que la adición fuera completa, y
luego comenzó a disminuir). Cuando la temperatura se dejó disminuir
a 25ºC, el baño maría fue retirado y la reacción fue agitada de la
noche a la mañana (16 horas). El análisis por HPLC confirmó la
terminación de la reacción. La reacción fue diluida con acetato de
etilo (30 ml) y terc-butil-metil-éter (30
ml). Esta solución fue lavada tres veces con ácido cítrico del 5% (1
x 30 ml, 2 x 15 ml) y luego fue lavada con cloruro de sodio saturado
(1 x 15 ml). La solución resultante fue secada con sulfato de
magnesio, fue filtrada y concentrada in vacuo para dar 5,85 g
del producto deseado como un aceite de naranja.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz de 50 ml seco en una atmósfera de argón
fue cargado con el producto de la parte (c) (2,5 g), acetato de
etilo (35 ml), trietilamina (0,98 ml, 1,6 equivalentes) y
4-dimetilaminopiridina (0,16 g, 0,3 equivalentes).
La reacción fue agitada de la noche a la mañana (aproximadamente 20
horas). El análisis por HPLC confirmó que la reacción fue 99,4%
completada. La reacción fue filtrada a través de una frita de vidrio
fino y los sólidos fueron lavados dos veces con acetato de etilo. El
filtrado fue lavado con ácido cítrico del 5% (2 x 15 ml) y una vez
con cloruro de sodio saturado (15 ml). La fase orgánica fue secada
con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada in vacuo para
proporcionar 3,46 g del producto deseado como una espuma marrón.
\newpage
e)
Una matraz de fondo redondo de 12 L de tres bocas
fue cargado con paladio del 10% sobre catalizador de carbón (50,34
g, 47,31 mmoles), agua (362 ml), etanol (6883 ml), y el producto de
la parte (d) (345 g). La mezcla fue agitada y le fue inyectada
nitrógeno durante aproximadamente 20 a 30 minutos, después fue
inyectada continuamente con gas hidrógeno de 15º a 25ºC hasta que el
análisis de HPLC confirmó la terminación de la reacción. A la mezcla
de reacción le fue inyectada nitrógeno durante aproximadamente 20 -
30 minutos, fue filtrada y el filtrado fue lavado con 2 L de
etanol/agua (95/5). El etanol/agua fue concentrado parcialmente
in vacuo a temperatura ambiente en una solución de 8 a 10 ml
por gramo del producto. La concentración dio una solución de turbia
a blanca.
Se permitió a la solución anterior cristalizarse
de la noche a la mañana a temperatura ambiente con agitación (120
-
200 revoluciones por minuto). El producto fue filtrado y la torta con filtro fue lavada tres veces con 300 ml de etanol frío/agua (95/5, de 0º a 5ºC). La torta con filtro fue secada in vacuo durante 10 a 20 minutos. El sólido resultante fue secado hasta un peso constante en una estufa de vacio a temperatura ambiente para dar 155 g del producto deseado final como un sólido blanco.
200 revoluciones por minuto). El producto fue filtrado y la torta con filtro fue lavada tres veces con 300 ml de etanol frío/agua (95/5, de 0º a 5ºC). La torta con filtro fue secada in vacuo durante 10 a 20 minutos. El sólido resultante fue secado hasta un peso constante en una estufa de vacio a temperatura ambiente para dar 155 g del producto deseado final como un sólido blanco.
a)
A una solución de ácido
6-fenilhexanoico (4,0 g, 20,81 mmoles) e
hidroxibenzotriazol (3,50 g, 22,89 mmoles) en cloruro de metileno
anhidro (100 ml) fueron añadidos
etil-3-(dimetilamiao)propil-carbodiimida,
sal de hidrocloruro (4,39 g, 22,89 mmoles) a 0ºC. La mezcla fue
agitada durante 30 minutos. Fueron añadidos
1-terc-butoxicarbonilpipera-
zina (3,88 g, 20,81 mmoles) y diisopropiletilamina (4,35 ml, 24,97 mmoles) y la mezcla se volvió una solución homogénea. La solución fue calentada despacio a temperatura ambiente durante 3 horas y fue agitada de la noche a la mañana. El disolvente fue sustituido con acetato de etilo (300 ml). La solución resultante fue lavada con bisulfato de potasio 0,25 M (pH de 3 a 4), bicarbonato de sodio saturado (pH de 9 a 10), y salmuera, fue secada con sulfato de magnesio, y concentrada para dar el producto deseado en forma bruta como un aceite incoloro.
zina (3,88 g, 20,81 mmoles) y diisopropiletilamina (4,35 ml, 24,97 mmoles) y la mezcla se volvió una solución homogénea. La solución fue calentada despacio a temperatura ambiente durante 3 horas y fue agitada de la noche a la mañana. El disolvente fue sustituido con acetato de etilo (300 ml). La solución resultante fue lavada con bisulfato de potasio 0,25 M (pH de 3 a 4), bicarbonato de sodio saturado (pH de 9 a 10), y salmuera, fue secada con sulfato de magnesio, y concentrada para dar el producto deseado en forma bruta como un aceite incoloro.
b)
El producto bruto de la parte (a) fue disuelto en
cloruro de metileno (160 ml). La solución fue enfriada a 0ºC y fue
añadido gota a gota ácido trifluoroacético (40 ml). El baño de hielo
fue retirado. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante
una hora. Los disolventes fueron eliminados al vacío. El residuo fue
diluido con acetato de etilo (200 ml). La solución fue neutralizada
con bicarbonato de sodio saturado (pH de 10). La capa acuosa fue
extraída con acetato de etilo (2 x 100 ml). La solución de acetato
de etilo combinada fue lavada con salmuera, fue secada con sulfato
de magnesio y concentrada para dar el producto deseado como un
aceite incoloro.
c)
Una solución de fosgeno (20% en tolueno, 50
mmoles, 26,3 ml) fue disuelta en cloruro de metileno (30 ml) y
enfriada a 0ºC. Una solución del producto bruto de la parte (b) y
trietilamina en cloruro de metileno (30 ml) fue añadida despacio a
la solución anterior durante 20 minutos. La solución resultante fue
agitada a 0ºC durante 1,5 horas. El precipitado fue eliminado por
filtración. El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado
con cromatografía de gel de sílice (hexano:acetato de etilo, 2:1,
R_{f} = 0,15) para proporcionar 5,00 g del producto deseado como
un sólido blanco; (M+H)^{+} = 323,3; IR (KBr) 1731
cm^{-1}.
d)
A una solución del producto del éster de bencilo
del Ejemplo 1 (c) (150 mg, 0,26 mmoles) en cloruro de metileno (3
ml) fue añadida trietilamina (0,043 ml, 0,31 mmoles), el producto de
la parte (c) (102 mg, 0,31 mmoles), y
4-dimetilaminopiridina (1,6 mg, 0,015 mmoles). La
solución fue agitada durante 3 horas y el disolvente fue eliminado.
El residuo fue purificado con cromatografía de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo, 1:1, R_{f} = 0,22) para proporcionar 210
mg del producto deseado como un aceite incoloro. (M+H)^{+}
= 859,5; (M-H)^{-} = 857,5.
e)
Una mezcla del producto de la parte (d) (100 mg,
0,115 mmoles), paladio sobre catalizador de carbón (10%, 30 mg), y
HCl 1 N (115 \mul, 0,115 mmoles) fue agitada bajo una atmósfera de
hidrógeno (matraz) a temperatura ambiente durante 45 minutos. El
HPLC analítico indicó que la reacción fue completada. La mezcla de
reacción fue diluida con agua (6 ml), filtrada, y liofilizada para
dar 53 mg del producto deseado como un polvo blanco.
(M+H)^{+} = 501,3; (M-H)^{-} =
499,2; IR (KBr) 1785 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 172 (f)
(80,5 mg, 0,20 mmoles), trietilamina (0,056 ml, 0,40 mmoles), el
producto del Ejemplo 197 (c) (97 mg, 0,30 mmoles) y
dimetilaminopiridina (6 mg, 0,05 mmoles) en cloruro de metileno (1
ml) fue agitada a temperatura ambiente en argón durante 21 horas. La
reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue llevado a
acetato de etilo, bisulfato de potasio del 10%, y agua. La capa de
acetato de etilo fue lavada de nuevo con bisulfato de potasio
diluido, agua (2 x) y salmuera, fue secada con sulfato de sodio y
concentrada en un aceite (179 mg). La cromatografía sobre gel de
sílice del aceite usando 15% y luego 25% de acetato de etilo en
cloruro de metileno proporcionó 122 mg del producto deseado como un
aceite.
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento del producto de la parte (a) (120
mg, 0,174 mmoles) con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno
de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa (h) del Ejemplo
172 proporcionó 174 mg del producto bruto deseado.
c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento del producto bruto de la parte (b)
con
N,N'-dicarbobenciloxi-S-metilisotiourea
de acuerdo con el procedimiento en la etapa (i) del Ejemplo 172 dio
204 mg del producto bruto. La purificación por cromatografía sobre
gel de sílice usando cloruro de metileno/acetato de etilo (3:1) dio
79 mg del producto deseado como un residuo aceitoso.
d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (c) (76 mg, 0,085 mmoles)
fue hidrogenado en dioxano (3 ml) y HCl 1,0 N (0,085 ml, 0,085
mmoles) en presencia de paladio del 10% sobre catalizador de carbón
(24 mg) en 1 atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Después de la
filtración usando dioxano acuoso, el filtrado fue concentrado para
eliminar el dioxano, fue filtrado y liofilizado para dar 42 mg del
producto deseado como un sólido blanco; (IR (KBr) 1784 cm^{-1},
consistiendo en una mezcla (62,38) de diastereoisómeros como se
determina por HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (14)
1. Un compuesto de las fórmulas:
incluyendo su sal interior o su sal
farmacéuticamente aceptable en las
que:
q es 3; t es dos o tres, u es uno,
R_{1} es carboxi,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} en la definición de Y y X_{2} es
alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido o
heteroarilo;
- - -R7 es alquilo, cicloalquilo,
alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, fenilo,
-(CH_{2})_{1 \ a \ 4}-fenilo,
-(CH_{2})_{1 \ a \
4}-fenil-A_{3}-fenilo,
R_{9} es alquilo
C_{1}-C_{4};
A_{3} es un enlace, un puente de alquileno de 1
a 6 carbonos,
---
(CH_{2})_{d} ---
\delm{N}{\delm{\para}{R _{21} }} ---
(CH_{2})_{e} \hskip0,5cmo
\hskip0,5cm--- (CH_{2})_{d} --- O --- (CH_{2})_{e} ---;
d y e, por separado, son
seleccionadas de cero y un número entero de 1 a 6;
y
R_{21} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, en el que:
la expresión "alquilo sustituido" se refiere
a tales radicales de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos
en el que uno o varios hidrógenos han sido sustituidos por un
hidroxi, amino, ciano, halo, trifuorometilo, nitro,
-NH(alquilo C_{1}-C_{4}),
-N(alquilo C_{1}-C_{4})_{2},
alcoxi, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,o
alcoxicarbonilamino;
la expresión "cicloalquilo sustituido" se
refiere a anillos de 3 a 7 carbonos que tienen uno o varios
sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, trifluorometilo,
nitro, ciano, amino, -NH(alquilo
C_{1}-C_{4}), -N(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2} o carboxi así como
tales anillos fusionados a un anillo de fenilo; y
el término "heteroarilo" se refiere a
anillos insaturados y parcialmente saturados de 4 a 7 átomos que
contienen uno o dos átomos de O y S y/o de uno a cuatro átomos de N,
de uno a tres átomos de N cuando el anillo es de 4 átomos, con tal
de que el número total de heteroátomos en el anillo sea 4 o menos, 3
o menos cuando el anillo sea de 4 átomos, y el anillo de heteroarilo
esté unido por medio de un átomo de carbono o nitrógeno disponible;
anillos bicíclicos preferidos son 2- y 3-indolilo y
4- y 5-quinolinilo, y el anillo heteroarilo mono o
bicíclico también puede estar sustituido además en uno o varios
átomos disponibles de carbono por un alquilo
C_{1}-C_{4}, halo, carboxi, hidroxi,
A_{2}-alcoxi C_{1}-C_{4},
A_{2}-guanido, bencilo o ciclohexiImetilo, y, si
el anillo mono o bicíclico tiene un átomo de N disponible tal átomo
de N también puede estar sustituido por un grupo
N-protector seleccionado de benciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, bencilo o benzhidrilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1:
incluyendo su sal interior o su sal
farmacéuticamente aceptable en el
que:
R_{1}, X_{2}, t y u son como se define en la
reivindicación 1;
3. Un compuesto de la reivindicación 1 que
incluye su sal interior o su sal farmacéuticamente aceptable
seleccionada del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo su sal interior o su sal
farmacéuticamente
aceptable.
5. El compuesto de la reivindicación 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo su sal interior o su sal
farmacéuticamente
aceptable.
6. El compuesto de la reivindicación 3:
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
7. El compuesto de la reivindicación 3:
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
8. El compuesto de la reivindicación 3:
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
9. El compuesto de la reivindicación 3:
o su sal farmacéuticamente
aceptable.
10. El compuesto de la reivindicación 1
incluyendo su sal interior o su sal farmacéuticamente aceptable de
fórmula:
11. El compuesto de la reivindicación 1
incluyendo su sal interior o su sal farmacéuticamente aceptable de
fórmula:
12. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la
preparación de una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir
condiciones médicas en una especie de mamífero relacionada con
triptasa, trombina, tripsina, Factor Xa, Factor Vlla o activador del
plasminógeno uroquinasa.
13. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la
preparación de una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir
asma o rinitis alérgica en una especie de mamífero.
14. El uso de un compuesto como se define en la
reivindicación 3 para la preparación de una composición farmacéutica
para tratar asma crónica en una especie de mamífero en el que la
composición puede administrarse por inhalación a los bronquios.
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