KR20010053173A - 아미디노 및 구아니디노 아제티디논 트립타제 억제제 - Google Patents

Abstract

화학식 (I), (II), (III)의 화합물.

Description

아미디노 및 구아니디노 아제티디논 트립타제 억제제 {Amidino and Guanidino Azetidinone Tryptase Inhibitors}

미국 특허 제5,037,819호, 제5,110,812호, 제5,175,283호, 제5,250,677호 및 제5,326,863호에서 한(Han)은 하기 화학식의 3-구아니디노알킬-2-아제티디논을 개시하고 있다.

상기 식에서,

U 및 W는 수소 및 아미노 보호기 중에서 독립적으로 선택되고;

n은 1 내지 3의 정수이고;

X는 수소, 트리알킬실릴, 아릴술포닐, 아미노 치환된 아릴술포닐, 알킬술포닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐이고;

Y는 수소, 아릴알케닐, 아릴알킬, 포르밀, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아실옥시, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴아미노카르보닐 또는 하기 잔기들 중 하나이고;

R은 수소, 알킬, 또는 아릴알킬이고;

m은 1 내지 3의 정수이고;

R'은 수소, 또는 -CO₂R"이며, 여기서 R"은 수소, 알킬, 또는 아릴알킬이다.

추가로, 한은

U 및 W가 수소이며;

X가 아릴술포닐, 아미노 치환된 아릴술포닐, 알킬술포닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 또는 아릴카르보닐이며;

Y가 수소, 아릴알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아실옥시, 아릴술포닐, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 하기 잔기 중 하나이며;

R이 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며;

R'가 수소 또는 -CO₂R"이며;

R"가 수소, 알킬, 또는 아릴알킬인 상기 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그의 염이 세린 프로테아제, 특히 트롬빈 및 트립신에 대한 억제제이고, 혈액 응고를 조절하거나 췌장염을 치료하는 데 이용될 수 있다는 것을 개시하고 있다.

한은 "아릴"을 비치환되거나 한 개 이상의 아미노, 니트로 또는 알킬과 같은 기로 치환된 페닐 또는 나프틸 기로 정의하고 있고, "아미노"를 비치환되거나 한 개 또는 두 개의 알킬 라디칼로 치환된 것으로 정의하고 있다.

＜발명의 요약＞

본 발명은 하기에 나타낸 화학식 I, II, III, IV 및 V의 신규 베타 락탐 화합물, 및 트립타제, 트롬빈, 트립신, 인자 Xa, 인자 VIIa 및 유로키나제형 플라스미노겐 활성화제를 포함한 다양한 생체내 효소 시스템의 억제제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 트립타제, 인자 Xa, 인자 VIIa 및 유로키나제형 플라스미노겐 활성화제 억제제로서 하기에 나타낸 화학식 VI의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물에는 하기 화학식 I의 화합물이 포함된다.

상기 식에서,

R₁은 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐, A₂-아릴 또는 하기 잔기들 중 하나이거나, R₂가 알킬이고 R₃이 수소인 경우에는 R₁은 알킬이고,

R₂및 R₃은 둘다 수소이거나, R₃이 수소인 경우에는 R₂는 알킬이고 R₂가 수소인 경우에는 R₃은 알킬이고,

X₁은 하기 잔기들 중 하나이고,

A₁은 하기 잔기들 중 하나이고,

R₄및 R₅는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, A₂-아릴, A₂-치환된 아릴, 아릴-A₃-아릴, A₂-아릴-A₃-아릴, 헤테로아릴, A₂-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-아릴-A₃-시클로알킬, 아릴-A₃-헤테로아릴, 아릴-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-아릴-A₃-헤테로시클로알킬, 시클로알킬-A₃-아릴, A₂-시클로알킬-A₃-아릴, 시클로알킬-A₃-시클로알킬, A₂-시클로알킬-A₃-시클로알킬, 시클로알킬-A₃-헤테로아릴, A₂-시클로알킬-A₃-헤테로아릴, 시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬 및 A₂-시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고,

R₆은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, A₂-아릴, A₂-치환된 아릴, 아릴-A₃-아릴, A₂-아릴-A₃-아릴, 헤테로아릴, A₂-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-아릴-A₃-시클로알킬, 아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-아릴-A₃-헤테로아릴, 아릴-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-아릴-A₃-헤테로시클로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐,알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, -N(알킬)(알콕시카르보닐), -N(알킬)(아릴옥시카르보닐), 알칼카르보닐아미노, -N(알킬)(알킬카르보닐), 또는 -N(알킬)(아릴카르보닐)이고,

m은 1 내지 5의 정수이고,

Y는 O, S, N-R₄, N-SO₂-R₇또는 하기 잔기들 중 하나이고,

R₇은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, A₂-아릴, A₂-치환된 아릴, 헤테로아릴, A₂-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-아릴, A₂-아릴-A₃-아릴, 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-아릴-A₃-시클로알킬, 아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-아릴-A₃-헤테로아릴, 아릴-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-아릴-A₃-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-치환된 아릴, A₂-아릴-A₃-치환된 아릴, 아릴-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-아릴-A₃-치환된 시클로알킬, 시클로알킬-A₃-시클로알킬, A₂-시클로알킬-A₃-시클로알킬, 시클로알킬-A₃-아릴, A₂-시클로알킬-A₃-아릴, 시클로알킬-A₃-헤테로아릴, A₂-시클로알킬-A₃-헤테로아릴, 시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, 시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, 시클로알킬-A₃-치환된 아릴, A₂-시클로알킬-A₃-치환된 아릴, 치환된 시클로알킬-A₃-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-시클로알킬, 치환된 시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬-A₃-아릴, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-아릴, 치환된 시클로알킬-A₃-헤테로아릴, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-헤테로아릴, 치환된 시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, 치환된 시클로알킬-A₃-치환된 아릴, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-치환된 아릴, 헤테로아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-헤테로아릴-A₃-헤테로아릴, 헤테로아릴-A₃-시클로알킬, A₂-헤테로아릴-A₃-시클로알킬, 헤테로아릴-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-헤테로아릴-A₃-치환된 시클로알킬, 헤테로아릴-A₃-아릴, A₂-헤테로아릴-A₃-아릴, 헤테로아릴-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-헤테로아릴-A₃-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴-A₃-치환된 아릴, A₂-헤테로아릴-A₃-치환된 아릴, 헤테로시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-A₃-시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-시클로알킬, 헤테로시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬-A₃-아릴, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-아릴, 헤테로시클로알킬-A₃-치환된 아릴, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-치환된 아릴, 헤테로시클로알킬-A₃-헤테로아릴, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-헤테로아릴, 치환된 아릴-A₃-치환된 아릴, A₂-치환된 아릴-A₃-치환된 아릴, 치환된 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-치환된 아릴-A₃-시클로알킬, 치환된 아릴-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-치환된 아릴-A₃-치환된 시클로알킬, 치환된 아릴-A₃-아릴, A₂-치환된 아릴-A₃-아릴, 치환된 아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-치환된 아릴-A₃-헤테로아릴, 치환된 아릴-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-치환된 아릴-A₃-헤테로시클로알킬,이고,

n 및 o는 1 또는 2이며; 단, n과 O의 합은 2 또는 3이고,

v 및 w는 1, 2, 또는 3이며; 단, v와 w의 합은 3, 4, 또는 5이고,

R₈은 수소, 할로, 아미노, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)₂, 니트로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 치환된 아릴, A₂-아릴, A₂-치환된 아릴, 아릴-A₃-아릴, A₂-아릴-A₃-아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, A₂-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-아릴-A₃-시클로알킬, 아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-아릴-A₃-헤테로아릴, 아릴-A₃-헤테로시클로알킬 또는 A₂-아릴-A₃-헤테로시클로알킬이고,

B₁, B₂및 B₃은 각각 CH이거나, 혹은 B₁, B₂및 B₃중 두 가지가 CH이고 나머지는 N이거나, 또는 B₁, B₂및 B₃중 한 가지가 CH이고 나머지 두 가지가 N이고,

R₉는 수소 또는 저급알킬이고,

R₁₀은 알킬, 치환된 알킬, 알킬-O-알킬, 알킬-O-알킬-O-알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, A₂-아릴, A₂-치환된 아릴, 아릴-A₃-아릴, A₂-아릴-A₃-아릴, 헤테로아릴, A₂-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-아릴-A₃-시클로알킬, 아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-아릴-A₃-헤테로아릴, 아릴-A₃-헤테로시클로알킬 또는 A₂-아릴-A₃-헤테로시클로알킬이고,

R₂₀은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, A₂-아릴 또는 A₂-치환된 아릴이고,

R₂₁및 R₂₂는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, A₂-아릴 및 A₂-치환된 아릴 중에서 독립적으로 선택되고,

p는 2 내지 6의 정수이고,

q는 1 내지 6의 정수이고,

r은 0, 1 또는 2이고,

s는 1 또는 2이고,

t는 1, 2, 3 또는 4이고,

u는 1, 2 또는 3이고,

A₂는 탄소가 1 내지 10개인 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 가교, 탄소가 2 내지 10이며 한 개 이상의 이중결합이 있는 알케닐 또는 치환된 알케닐 가교, 또는 탄소가 2 내지 10개이며 한 개 이상의 삼중결합이 있는 알키닐 또는 치환된 알키닐 가교이고,

A₃은 직접 결합, 탄소가 1 내지 10개인 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 가교, 탄소가 2 내지 10개이며 한 개 이상의 이중결합이 있는 알케닐 또는 치환된 알케닐 가교, 탄소가 2 내지 10개이며 한 개 이상의 삼중결합이 있는 알키닐 또는 치환된 알키닐 가교, -(CH₂)_d-O-(CH₂)_e-, -(CH₂)_d-S-(CH₂)_e-, 또는 하기 가교들 중 하나이고,

d 및 e는 0 및 1 내지 6의 정수 중에서 독립적으로 선택된다.

본 발명의 화합물에는 하기 화학식 II의 화합물이 포함된다.

상기 식에서,

R₁₁은 알킬이고,

R₁, X₁및 q는 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물에는 하기 화학식 III의 화합물이 포함된다.

상기 식에서,

R₁₂는 알킬이고,

R₁, X₁및 q는 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물에는 하기 화학식 IV의 화합물이 포함된다.

상기 식에서,

R₁및 q는 상기에서 정의된 바와 같고,

X₂는 하기 잔기들 중 하나이거나 -SO₂-R₇이고,

단,은 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 치환된 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 치환된 나프틸카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 치환된 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐, 또는 치환된 나프틸아미노카르보닐 이외의 기이고, -SO₂-R₇은 알킬술포닐, 페닐술포닐, 치환된 페닐술포닐, 나프틸술포닐 또는 치환된 나프틸술포닐 이외의 기이고,

R₄, R₅, Y, R₆, m, n, o, B₁, B₂, B₃, R₈, R₉및 R₁₀은 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물에는 하기 화학식 V의 화합물이 포함된다.

상기 식에서,

f는 3 내지 5의 정수이고,

R₁₃은 하기 잔기들 중 하나이거나 -SO₂-R₇또는이며;

단,은 페닐아미노카르보닐, 치환된 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐, 치환된 나프틸아미노카르보닐, 카르복시메틸아미노카르보닐, 또는 알콕시카르보닐메틸아미노카르보닐 이외의 기이고, -SO₂-R₇은 알킬술포닐, 페닐술포닐, 치환된 페닐술포닐, 나프틸술포닐 또는 치환된 나프틸술포닐 이외의 기이며,에서 m이 1, 2 또는 3이면 R₆은 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐 이외의 기이고,

X₃은 페닐아미노카르보닐, 치환된 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐, 치환된 나프틸아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 치환된 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 치환된 나프틸카르보닐, 알킬술포닐, 페닐술포닐, 치환된 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 또는 치환된 나프틸술포닐이고,

R₄, R₅, Y, m, n, o, B₁, B₂, B₃, v, w, 및 R₈은 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명은 트립타제, 인자 Xa, 인자 VIIa, 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제의 억제제로서 하기에 나타낸 화학식 VI의 베타 락탐 화합물의 용도에 관한 것이기도 하다.

상기 식에서,

R₁₄는 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 치환된 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 치환된 나프틸카르보닐, 알킬술포닐, 페닐술포닐, 치환된 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 치환된 나프틸술포닐, 페닐아미노카르보닐, 치환된 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐, 치환된 나프틸아미노카르보닐, A₂-아릴, 또는(여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R₆은 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 아릴옥시카르보닐임)이고,

X₃및 f는 상기에서 정의된 바와 같다.

"알킬"이라는 용어는 10개 이하의 탄소 원자가 있는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 말한다. "저급알킬"이라는 용어는 4개 이하의 탄소 원자가 있는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 말하며 알킬이라는 용어에 대한 바람직한 하위그룹이다.

"치환된 알킬"이라는 용어는 한 개 이상, 바람직하게는 한 개, 두 개 또는 세 개의 수소가 히드록시, 아미노, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 니트로, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)₂, 알콕시, 알킬티오, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 또는 알콕시카르보닐아미노로 대체된, 1 내지 10개의 탄소가 있는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 말한다.

"알콕시"라는 용어는 상기에서 정의된 알킬기가 산소에 부착되어 있는 것을 말한다. "알킬티오"라는 용어는 상기에서 정의된 알킬기가 황에 부착되어 있는 것을 말한다. "저급알콕시" 및 "저급알킬 티오"라는 용어는 상기에서 정의된 저급알킬기가 산소 또는 황에 부착되어 있는 것을 말한다.

"시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소가 있는, 완전 또는 부분 포화된 고리를 말한다.

"치환된 시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소가 있으며, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 아미노, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)₂, 및 카르복시 중에서 선택된 한 개 이상의 치환체가 있는 고리 뿐만 아니라, 테트라히드로나프틸과 같이 페닐 고리에 융합된 고리를 말한다.

"아릴"이라는 용어는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 말한다.

"치환된 아릴"이라는 용어는 1 내지 10개의 탄소가 있는 알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)₂, 및 카르복시 중에서 선택된 한 개의 치환체가 있는 페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸과, 치환체가 메틸, 메톡시, 메틸티오, 할로, 히드록시 및 아미노 중에서 선택된 이중 또는 삼중 치환된 페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸을 말한다.

"헤테로아릴"이라는 용어는 한 개 또는 두 개의 O 및 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자-상기 고리가 4개의 원자로 된 것일 때는 1 내지 3개의 N 원자-를 포함하는, 4 내지 7개의 원자로 된 불포화 및 부분 포화된 고리를 말하며, 단, 상기 고리에 있는 헤테로 원자의 총 수는 4 이하, 상기 고리가 4개 원자로 된 것일 때에는 3 이하이다. 이 헤테로아릴 고리는 이용 가능한 탄소 또는 질소 원소를 통하여 부착되어 있다. 바람직한 헤테로아릴기에는 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 4-이미다졸릴, 4-티아졸릴, 2- 및 3-티에닐, 2- 및 3-푸릴, 및 2-(1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐)이 포함된다. 용어 헤테로아릴에는 비시클릭 고리도 포함되는데, 이 경우에는 상기에서 정의된, O, S 및 N 원자를 포함하며 4 내지 7개의 원자로 구성된 고리가 벤젠, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리에 결합되어 있다. 바람직한 비시클릭 고리는 2- 및 3-인돌릴과 4- 및 5-퀴놀리닐이다. 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴 고리는 이용 가능한 한 개 이상의 탄소 원자에서 저급알킬, 할로, 카르복시, 히드록시, A₂-저급알콕시, A₂-구아니도, 벤질 또는 시클로헥실메틸로 추가로 치환될 수도 있다. 또한, 만일 모노시클릭 또는 비시클릭 고리에 N-원자가 이용 가능하다면, 이러한 N 원자는 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질 또는 벤즈히드릴과 같은 N-보호기에 의해 치환될 수도 있다.

"헤테로시클로알킬"이라는 용어는 한 개 또는 두 개의 O 및 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자-상기 고리가 4개의 원자로 된 것일 때에는 1 내지 3개의 N 원자-를 포함하는, 4 내지 7개의 원자로 된 완전 포화된 고리를 말하며, 단 상기 고리에 있는 헤테로 원자의 총 수는 4 이하, 상기 고리가 4개의 원자로 된 것일 때에는 3 이하이다. 이 헤테로시클로알킬은 이용 가능한 탄소 또는 질소 원자를 통하여 부착되어 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬기에는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-1,2-티아지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 호모피페리지닐 및 아제티디닐이 포함된다. 용어 헤테로시클로알킬에는 비시클릭 고리도 포함되는데, 이 경우에는 상기에서 정의된, O, S 및 N 원자를 포함하며 4 내지 7개의 원자로 구성된 포화 고리가 시클로알킬, 벤젠, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리에 결합되어 있다. 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 이용 가능한 한 개 이상의 탄소 원자에서 저급알킬, 할로, 카르복시, 히드록시, A₂-저급알콕시, A₂-구아니도, 벤질 또는 시클로헥실메틸로 치환될 수도 있다. 또한, 만일 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리에 N-원자가 이용 가능하다면, 이러한 N 원자는 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질 또는 벤즈히드릴과 같은 N-보호기에 의해 치환될 수도 있다.

"할로"라는 용어는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 말한다.

"알킬렌" 및 "치환된 알킬렌"이라는 용어는 -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₉- 등과 같은 1 내지 10개 탄소의 가교를 말한다. 이 알킬렌 가교에서 한 개 이상의 수소, 바람직하게는 한 개의 수소가 알킬, 치환된 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)₂, 히드록시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 할로, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬, 예를 들어, 하기 잔기 등으로 대체될 수 있다.

"알케닐" 및 "치환된 알케닐"이라는 용어는 한 개 이상의 이중결합과 함께 2 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 -CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH- 등과 같은, 한 개의 이중결합과 함께 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 가교를 말한다. 이 알케닐 가교에서 한개 이상의 수소, 바람직하게는 한 개의 수소가 알킬, 치환된 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)₂, 히드록시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 할로, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬, 예를 들어, 하기 잔기 등으로 대체될 수 있다.

"알키닐" 및 "치환된 알키닐"이라는 용어는 한 개 이상의 삼중결합과 함께 2 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -C≡C-CH₂- 등과 같은, 한 개의 삼중결합과 함께 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 가교를 말한다. 이 알키닐 가교에서 한개 이상의 수소가 알킬, 치환된 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)₂, 히드록시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 할로, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬, 예를 들어, 하기 잔기 등으로 대체될 수 있다.

화학식 IV, V 및 VI의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.

P₃이 tert-부틸디메틸실릴과 같은 실릴 보호기인 하기 화학식 VII의 카르복시 치환된 아제티디논을 염기 존재 하에서 화학식 VIII의 알킬디할라이드로 처리하여 화학식 IX의 카르복시 치환된 아제티디논을 얻는다.

Cl-(CH₂)₉-I

그 다음으로, 화학식 IX의 카르복시 치환된 아제티디논을 나트륨 아지드와 같은 아지드로 처리한 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 이온염으로 처리하여 실릴기를 제거함으로써 화학식 X의 화합물을 얻는다.

화학식 X의 화합물을 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수소로 처리하여 수소화함으로써 화학식 XI의 알킬아미노 화합물을 얻는다.

상기 화학식 XI의 알킬아미노 화합물, 바람직하게는 산염을 하기 화학식 XII의 이중 보호된 구아닐화제와 반응시켜 하기 화학식 XIII의 아제티디논 화합물을 얻는다.

상기 식에서,

P₁은 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 N-보호기이고, L은 메틸티오 또는 피라졸릴과 같은 이탈기이다.

화학식 XIII 화합물의 중간체를 하기 아민들 중에서 선택된 아민과 커플링시켜 화학식 XIV의 화합물을 얻는다.

상기 식에서,

R₁₅는 하기 잔기들 중 하나이다.

화학식 XIV의 중간체를 하기 산 염화물들 중에서 선택된 산 염화물과 반응시키거나 OCN-SO₂-R₉와 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 얻는다.

N-보호기를 제거하여 화학식 IV, V 및 VI의 화합물을 얻는다.

R₁또는 R₁₄가 카르복시 또는 알콕시 카르보닐인 화학식 IV 및 VI의 화합물은 화학식 XIII의 중간체를 하기 화학식 XVI의 알콜, 브롬화물, 또는 요오드화물과 반응시켜 제조할 수 있다.

HO-Z, Br-Z, 또는 I-Z

상기 식에서,

Z는 알킬, 치환된 알킬, 벤질 또는 벤즈히드릴이다. 화합물 XVI이 HO-Z일 때, 반응은 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 커플링 시약의 존재 하에서 수행된다. 화합물 XVI이 Br-Z 또는 I-Z일 때, 반응은 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 수행된다. 이 반응은 화학식 XVII의 화합물을 생성한다.

화학식 XVII의 중간체를 하기 산 염화물들 중에서 선택된 산 염화물과 반응시키거나 OCN-SO₂-R₇과 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물을 얻는다.

Z가 벤질 또는 벤즈히드릴과 같은 보호기일 때, 이러한 기 및 N-보호기를 화학식 XVIII의 화합물로부터 제거하여 R₁또는 R₁₄가 카르복시인 화학식 IV 및 VI의 목적 화합물을 얻는다.

또한, Z가 알킬 또는 치환된 알킬이고 X₁이일 때, 화학식 XVIII의 화합물을 N-보호기가 제거되도록 처리한 후에 가벼운 수성 가수분해를 수행하여 R₁또는 R₁₄가 카르복시인 화학식 IV 및 VI의 목적 화합물을 얻을 수 있다.

화학식 III의 화합물을 제조하기 위해서는, 화학식 IX의 카르복시 치환된 아제티디논을 염기의 존재 하에서 화학식 XIX의 할로알킬로 처리하여 화학식 XX의 아제티디논을 얻는다.

할로-R₁₂

상기 식에서,

할로는 Cl, Br, 또는 I이다.

화학식 XX의 아제티디논은 화학식 VII의 아제티디논을 염기의 존재 하에서 화학식 XIX의 할로알킬로 처리하여 화학식 XXI의 아제티디논을 얻음으로써 제조될 수도 있다.

상기 화학식 XXI의 화합물을 염기의 존재 하에서 화학식 VIII의 알킬디할라이드로 처리하여 화학식 XX의 아제티디논을 얻는다.

그 다음으로, 화학식 XX의 아제티디논을 상기에 기재된 화학식 IX의 아제티디논과 동일한 방식으로 처리하여 화학식 III의 목적 화합물을 얻는다.

R₁이 알킬 이외의 다른 것인 화학식 II의 화합물을 제조하기 위해서는, 화학식 XXII의 올레핀을 클로로술포닐이소시아네이트로 처리하여 화학식 XXIII의 아제티디논을 얻는다.

화학식 XXIII의 화합물을 예를 들어, 포타슘 퍼망가네이트로 처리하여 산화시킨 후 트리(저급알킬)실릴 클로라이드로 실릴화시켜 화학식 XXIV의 아제티디논을 얻는다.

그 다음, 화학식 XXIV의 아제티디논을 상기에 기재된 화학식 VII의 아제티디논과 동일한 방식으로 반응시켜 화학식 II의 목적 화합물을 얻는다.

R₁₁및 R₁이 둘다 알킬인 화학식 II의 화합물은 상기에 기재된 화학식 VII의 아제티디논과 동일한 방식으로 화학식 XXV의 아제티디논을 처리함으로써 제조할 수 있다. 화학식 XXV의 디알킬 치환된 아제티디논은 당분야(예를 들어, 미국 특허 제4,775,670호 참조)에 공지되어 있다.

상기 식에서,

R₁및 R₁₁은 둘다 알킬이다.

R₁또는 R₁₄가 -(CH₂)₂-아릴인 화학식 IV 및 VI의 화합물을 제조하기 위해서는, 화학식 XXVI의 N-보호된 구아니딘을 리튬 디이소프로필아미드의 존재 하에서 화학식 XXVII의 N-보호된 화합물과 반응시켜 화학식 XXVII의 아제티디논를 얻는다.

P₂-N=CH-CH=CH-아릴

상기 식에서,

P₂는 트리메틸실릴이다.

그 다음, 화학식 XXVIII의 아제티디논을 하기 산 염화물들 중에서 선택된 산 염화물과 반응시키거나 OCN-SO₂-R₇과 반응시킨 후 알켄기를 환원하고 P₁보호기를 제거하여 화학식 IV 및 VI의 목적 화합물을 얻는다.

화학식 II, IV 및 VI의 화합물은 염기 존재 하에서 화학식 XXIX의 산 염화물을 화학식 XXX의 N-보호된 화합물과 반응시켜 화학식 XXXI의 아제티디논을 얻음으로써 제조할 수도 있다.

화학식 XXXI의 아제티디논을 소듐 아지드와 같은 아지드로 처리하여 화학식 XXXII의 아제티디논을 얻는다.

화학식 XXXII의 화합물을 세릭 암모늄 니트레이트로 처리하여 메톡시페닐기를 제거하고 생성된 아제티디논을 상기에 기재된 화학식 X의 아제티디논과 동일한 방식으로 반응시켜 화학식 II, IV 및 VI의 목적 화합물을 얻는다.

A₁이인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, L₁이 브로모 또는 요오도와 같은 이탈기인 화학식 XXXIII의 화합물을 염기 존재 하에서 화학식 VII, XXI, XXIV 또는 XXV와 반응시켜 화학식 XXXIV의 아제티디논을 얻는다.

P₁보호기를 제거하고 이 아제티디논을 상기에 기재된 화학식 XI의 아제티디논과 동일한 방식으로 처리하여 화학식 I의 목적 화합물을 얻는다. 별법으로, 화학식 XXXIV의 아제티디논을 우선 산 염화물로 처리하여 소정의 X₁기를 도입하고 탈보호시킨 후, 화학식 XII의 구아닐화제와 반응시킬 수 있다.

별법으로, A₁이이고 R₁이-(CH₂)₂-아릴이며, R₂및 R₃이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 리튬 디이소프로필아민의 존재 하에서 화학식 XXXV의 화합물을 화학식 XXVII의 시약과 반응시켜 화학식 XXXVI의 아제티디논을 얻는다.

P₁보호기를 제거하고 화학식 XII의 구아닐화제 화합물과 반응시켜 화학식 XXXVII의 아제티디논을 얻는다.

화학식 XXXVII의 중간체를 하기 산 염화물들 중에서 선택된 산 염화물 또는 OCN-SO₂-R₇과 반응시킨 후 알켄기를 환원하고 P₁보호기를 제거하여 화학식 I의 목적 화합물을 얻는다.

별법으로, A₁이인 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXVII의 아제티디논으로부터 제조될 수 있다.

이 과정에 따르면, 화학식 XXXVII의 아제티디논을 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하여 고리 질소를 보호한다. 오존으로 처리하여 잔기를 알데히드로 환원시킨 후 상기 알데히드를 존스 산화에 의해, 또는 아염소산나트륨과 술팜산으로 처리하여 카르복실산으로 전환시킨다.

카르복실산에서 실릴 보호기를 제거하여 화학식 XXXVIII의 아제티디논을 얻는다.

이 아제티디논을 상기에 기재된 화학식 XIII의 아제티디논과 동일한 방식으로 처리하여 화학식 I의 목적 화합물을 얻는다.

다음은 화학식 XIII의 중간체를 얻게되는 바람직한 경로이다. 이 과정에 따르면, 화학식 VII의 실릴 보호된 아제티디논을 화학식 XXXIX의 N-보호된 요오도 화합물로 처리하고 실릴 보호기를 제거한 후, tert-부틸아민염과 같은 아민염으로 단리될 수 있는 화학식 XL의 아제티디논을 얻는다.

P₁보호기를 화학식 XL의 아제티디논으로부터 제거하고 생성된 화합물을 화학식 XII의 이중 보호된 구아닐화제와 반응시켜 화학식 XIII의 중간체를 얻는데, 상기 화학식 XIII의 중간체 역시 tert-부틸아민염과 같은 아민염으로 단리될 수 있다.

화학식 XXXIX의 요오도 화합물을 제조하기 위해서는, 화학식 XLI의 이중 보호된 아민을 화학식 VIII의 알킬디할라이드와 반응시켜 화학식 XLII의 클로로 화합물을 얻는다.

그 다음으로, 염기 존재 하에서 화학식 XLII의 클로로 화합물을 요오드화나트륨과 반응시켜 화학식 XXXIX의 요오도 화합물을 얻는다.

하기 별법 역시 화학식 IV 및 VI의 화합물을 제조하는 데 이용될 수 있다.

트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 화학식 IX의 아제티디논을 벤질클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 XLIII의 벤질 에스테르를 얻는다.

화학식 XLIII의 클로로 화합물을 요오드화 나트륨으로 처리하여 화학식 XLIV의 요오도 화합물을 얻는다.

화학식 XLIV의 요오도 화합물을 화학식 XLV의 이중 보호된 구아디닌과 반응시켜 화학식 XLVI의 아제티디논 화합물을 얻는다.

화학식 XLVI의 아제티디논을 예를 들어, 플루오르화암모늄과 반응시킴으로써 상기 아제티디논으로부터 실릴 보호기 P₃을 제거하여 화학식 XLVII의 아제티디논 화합물을 얻는다.

화학식 XLVII의 중간체를 하기 산 염화물들 중에서 선택된 산 염화물 또는 OCN-SO₂-R₇과 반응시켜 화학식 XLVIII의 화합물을 얻는다.

화학식 XLVIII의 아제티디논으로부터 벤질 보호기 및 P₁N-보호기를 제거하여 화학식 IV 및 VI의 목적 화합물을 얻는다.

A₁이인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 화학식 XL의 아제티디논을 화학식 XVI의 알콜, 브롬화물, 또는 요오드화물과 반응시켜 화학식 XLIX의 아제티디논을 얻는다.

화학식 XLIX의 중간체를 하기 산 염화물들 중에서 선택된 산 염화물 또는 OCN-SO₂-R₉와 반응시켜 화학식 L의 화합물을 얻는다.

P₁이 tert-부톡시카르보닐일 때, 트리플루오로아세트산을 처리하는 것과 같은 방식으로 P₁보호기를 제거하여 화학식 LI의 트리플루오로아세트산 아민염을 얻는다.

화학식 LI의 트리플루오로아세트산 아민염을 트리아세톡시 수소화붕소 또는 시아노수소화붕소 나트륨과 같은 환원제의 존재 하에서 적당한 알데히드로 처리하여 화학식 LII의 화합물을 얻는다.

화학식 LII의 화합물을 화학식 XII의 이중 보호된 구아닐화제와 반응시켜 화학식 LIII의 아제티디논을 얻는다.

P₁및 Z 보호기를 제거하여 화학식 I의 목적 화합물을 얻는다.

화학식 I 내지 VII의 아제티디논 화합물 및 그들의 합성에서 이용된 다양한 중간체와 출발물질은 고리 위치 3 및 4에서 하기에 나타낸 한 개 또는 두 개의 비대칭 탄소를 포함한다.

물론, R₁및 R₁₁이 동일한 화학식 II의 화합물 및 R₁₄가 수소인 화학식 VI의 화합물은 한 개의 비대칭 고리 탄소만을 포함한다. 추가적인 비대칭 탄소는 치환체 R₁, A₁, X₁, X₂, R₁₃, X₁₃및 R₁₄의 정의에 따라 화학식 I 내지 VI의 화합물에 존재할 수 있다. 당분야(예를 들면, J. March. Advanced Organic Chemistry, 4판, John Wiley ＆ Sons, New York, NY (1991), pp. 94-164 참조)에 잘 공지되어 있는 바와 같이, 이러한 비대칭 탄소는 거울상이성질체 및 디아스테레오머를 생성시키고, 순수한 형태 또는 혼합물 형태의 이러한 모든 스테레오이성질체는 본 발명의 범주내에 포함된다. 또한, 알켄이 화학식 I 내지 VI의 화합물에 존재할 경우, 적당히 치환될 때, 상기 화합물은 시스 또는 트랜스 이성질체, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 형태 역시 본 발명의 범주내에 있다.

화학식 I 내지 VI의 화합물은 제약학적으로 허용되는 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 또는 용매화물로 얻을 수 있다. R₁또는 R₁₄가 카르복시인 화학식 I 내지 IV의 화합물 및 화학식 VI의 화합물은 내염 또는 양성이온의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 모두 본 발명의 범주내에 있다. 제약학적으로 허용되는 염에는 염산, 브롬산, 인산 및 황산과 같은 무기산과의 염 뿐만 아니라 유기 카르복실산 또는 술폰산(예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 말델산, 아스코르브산, 말산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 기타)과의 염이 포함된다. 이들 산 부가염의 제조는 통상의 기술에 의해 수행된다.

화학식 I 내지 V의 신규 화합물 및 화학식 VI의 화합물은 트립타제 억제 활성이 있다. 이 활성은 단리된 인간 피부 트립타제 또는 재조합 인간 트립타제를 이용하여 확인되었고; 곤충 세포에서 바큘로바이러스에 의해 발현된 인간 재조합 베타-프로트립타제로부터 제조되었다. 고정화된 헤파린 친화 수지에 이어서 항-트립타제 단일클론 항체를 이용한 면역친화 컬럼을 이용하여 상기 발현된 베타-프로트립타제를 정제하였다. 이 프로트립타제의 N-말단을 덱스트란 황산염의 존재 하에서 자가 촉매에 의해 제거한 후, 두 개의 N-말단 아미노산을 디펩티딜 펩티다제 I(DPPI)로 제거함으로써 상기 프로트립타제의 성숙 활성 효소(Sakai et al., J. Clin. Invest., 97, pp. 988-995, 1996)를 얻었다. 단리된 천연 효소 또는 활성화된 발현 효소를 이용하여 본질적으로 동일한 결과를 얻었다. 이 트립타제 효소를 2M 염화나트륨과 10 nM 4-모르폴린프로판술폰산의 용액(pH 6.8)에 보존하였다.

분석 과정에는 96웰 마이크로플레이트가 이용되었다. 마이크로플레이트의 각 웰에 250 ㎕의 분석 완충액[저분자량의 헤파린 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유함)을 첨가한 후 디메틸술폭시드 중의 시험 화합물 2.0 ㎕를 첨가하였다. 그 다음으로, 기질(10 ㎕)을 각 웰에 첨가하여 벤조일-아르기닌-p-니트로아닐린(BAPNA) 기질의 최종농도가 370 μM이 되게 하거나, 벤질옥시카르보닐-글리신-아르기닌-프롤린-아르기닌-p-니트로아닐린(CBz-Gly-Pro-Arg-pNA) 기질의 최종농도가 100 μM이 되도록 하였다. 상기 각 기질을 이용한 데이타는 유사하였다. 그 다음으로, 상기 마이클로플레이트를 800으로 맞춰진 플랫폼 볼텍스 혼합기(사스테드 TPM-2) 상에서 흔들었다. 총 3분간 인큐베이션한 후, 트립타제의 사용 원액 10 ㎕(BAPNA를 이용할 경우에는 트립타제의 최종농도는 6.1 mM이고, CBz-Gly-Pro-Arg-pNA를 이용할 경우에는 트립타제의 최종농도는 0.74 nM임)를 각 웰에 첨가하였다. 이 마이크로플레이트를 다시 1분 동안 볼텍스한 후, 흔들지 않으면서 상온에서 추가로 2분 동안 인큐베이션하였다. 2분 후, 상온에서 20분 이상 동안 운동 방식(405 nm 파장)으로 마이클로 플레이트 리더(Molecular Devices UV Max) 상에서 상기 마이크로플레이트를 읽었다. 절반의 효소 활성이 억제되는 화합물의 농도(IC₅₀)를 측정하기 위하여, 대조군 활성의 분획(FCA)을 억제제 농도(I)의 함수로 작도하고 곡선을 그려 FCA/(1+[I]/IC₅₀)에 맞추었다. 각 화합물에 대한 IC₅₀은 2-4번 측정하였고 얻어진 값을 평균하였다.

이 트립타제 활성의 결과로, 화학식 I 내지 VI의 화합물 뿐만 아니라 그의 내염, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 가수분해 가능한 에스테르, 또는 그의 용매화물은 특히, 만성 천식의 치료에 항염증제로 이용가능하고, 알레르기성 비염, 염증성 장질환, 건선, 결막염, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 및 다른 만성 염증성 관절 질환, 또는 관절 연골 파괴 질환을 치료하고 예방하는 데에도 이용가능하다. 또한, 이들 화합물은 죽상경화편 파열로 발생되는 심근경색증, 졸중, 협심증 및 다른 질병을 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다. 추가로, 이들 화합물은 혈관신생으로 발생되는 당뇨병성 망막병증, 종양 성장 및 다른 질병을 치료하거나 예방하는 데 이용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 섬유 상태, 예를 들어, 섬유증, 피부경화증, 폐섬유증, 간경변증, 심근섬유증, 신경섬유종 및 비후성 반흔증을 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다.

화학식 I 내지 VI의 화합물은 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제제이기도 하다. 결과적으로, 화학식 I 내지 VI의 화합물 뿐만 아니라 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염, 그의 가수분해 가능한 에스테르, 또는 그의 용매화물 역시 관상동맥과 관련된 혈전성 질병과, 죽상경화편의 형성 및/또는 파열, 정맥 또는 동맥 혈전증, 혈액응고 증후군, 허혈 및 앙기나(안정 및 불안정), 심부 정맥 혈전증(DVT), 파종성 혈관내응고병증, 카사카크-메리트(Kasacach-Merritt) 증후군, 폐색전증, 심근경색증, 뇌경색증, 뇌혈전증, 일시적 허혈성 발작, 심방세동, 뇌색전증, 수술(둔부 또는 무릎 대치술, 인공심장판막 도입술 및 동맥내막절제술과 같은 수술)로 인한 혈전색전성 합병증 및 말초동맥 폐색증을 포함한 뇌혈관성 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있고, 죽상경화편 파열로 발생되는 심근경색증, 졸중, 협심증 및 다른 질병을 치료하거나 예방하는 데에도 이용될 수 있다. 또한, 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa 억제 활성이 있는 화학식 I 내지 VI의 화합물은 전혈의 준비, 저장 및 분획화하는 동안에 일어나는 혈액 응고의 억제제로 이용할 수 있다.

화학식 I 내지 VI의 화합물은 유로키나제형 플라스미노겐 활성화제의 억제제이기도 하다. 결과적으로, 화학식 I 내지 VI의 화합물 뿐만 아니라 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염, 그의 가수분해 가능한 에스테르, 또는 그의 용매화물은 재발협착증 및 동맥류의 치료 또는 예방과, 죽상경화편 파열로 발생되는 심근경색증, 졸중, 협심증 및 다른 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있고, 악성종양의 치료, 암 전이의 예방, 암의 프로트롬보성 합병증의 예방에도 이용가능하며 화학요법의 보조제로도 이용될 수 있다.

화학식 I 내지 V의 화합물에는 앞서 기재한 미국 특허에서 화학식 VI의 화합물에 대해 한이 보고한 것과 유사한 트롬빈 및 트립신 억제 활성도 있다. 결과적으로, 화학식 I 내지 V의 화합물 뿐만 아니라 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염, 그의 가수분해 가능한 에스테르, 또는 그의 용매화물은 췌장염을 치료하거나 예방하는 데, 관상동맥과 관련된 혈전성 질병 및 상기에 기재된 뇌혈관성 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있고, 전혈의 준비, 저장 및 분획화하는 동안에 일어나는 혈액 응고의 억제제로도 이용할 수 있다.

화학식 I 내지 IV 중 일부 화합물은 그들의 선택적인 트립타제 억제 활성 때문에 유용할 수도 있다. 이들 화합물은 강력한 트립타제 억제 활성을 나타내면서 트립신, 트롬빈 및 인자 Xa를 포함한 다른 효소 시스템에 대해서는 훨씬 약한 억제 활성을 나타낸다. 예를 들면, 이 선택적인 트립타제 활성은 X₁또는 X₂가이고 R₂₅는 친지성 기가 말단에 있는 스페이서인 화학식 I 내지 IV의 화합물에서도 볼 수 있다.

적당한 스페이서에는 하기와 같은 5개 이상의 원자로 이루어진 기 뿐만 아니라

3개 이상의 원자를 가진 기 및 하기와 같은 페닐 고리 등이 포함된다.

적당한 친지성기 말단에 있는 기에는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴-A₃-아릴, 아릴-A₃-치환된 아릴 및 아릴-A₃-헤테로아릴 등이 포함된다. 화학식 I 내지 IV의 화합물 뿐만 아니라 그의 내염, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 가수분해 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 용매화물은 특히, 만성 천식의 치료에 항염증제로 유용하고 알레르기성 비염 뿐만 아니라 비선택적 트립타제 억제제에 관해 상기한 다른 질병 중 일부 질병을 치료하거나 예방하는 데 이용될 수도 있다. 이들 화합물은 선택적인 트립타제 억제 활성이 있기 때문에 원하지 않는 부작용을 발생시키는 경향이 보다 적을 것이라고 여겨진다. 화학식 I 내지 VI의 화합물 뿐만 아니라 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염, 가수분해 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 용매화물은 경구, 국소, 직장 또는 비경구로 투여될 수 있거나 기관지 또는 비강을 통해 흡입에 의해 투여가능하다. 물론, 투여 방법은 치료하는 질병의 유형에 따라 다양할 것이다. 투여되는 활성 화합물의 양도 투여 방법 및 치료하는 질병에 따라 다양할 것이다. 유효량은 1일 당 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 50 mg/kg, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 25 mg/kg의 범위내일 것이고 상기 유효량은 단회 투여되거나 하루에 걸쳐 적당한 간격을 두고 분할 투여될 것이다.

이들 치료법에 이용되는 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들 형태에는 예를 들어, 정제, 환제, 산제, 액체 용액제 또는 현탁액제, 리포좀, 주사액 및 관주액과 같은 고체, 반고체 및 액체 투여형이 포함된다. 이러한 조성물에는 제약 산업에서 통상적으로 이용되는 제약학적으로 허용되는 담체, 방부제, 안정화제, 및 다른 물질이 포함될 수 있다.

화학식 I 내지 VI의 화합물 뿐만 아니라 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염, 가수분해 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 용매화물이 천식 또는 알레르기성 비염을 치료하는 데 이용될 경우, 상기 물질들은 에어로졸로 제제화되는 것이 바람직하다. "에어로졸"이라는 용어에는 기관지 또는 비강을 통해 흡입될 수 있는 활성 화합물의 임의의 기체-매개 현탁 상이 포함된다. 에어로졸 제제에는 측정된 용량 흡입기 또는 연무기, 또는 미세 분무기에서 생성되는 활성 화합물 방울의 기체-매개 현탁액이 포함된다. 또한, 에어로졸 제제에는 공기 또는 다른 담체 기체에 현탁된 건조 분말 조성물이 포함된다. 에어로졸 제제를 만드는 데 이용되는 화학식 I 내지 VI 활성 화합물의 용액은 농도가 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 보다 바람직하게는 0.1 내지 약 30 mg/ml, 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 10 mg/ml일 것이다. 이 용액에는 통상적으로 인산 또는 중탄산과 같은 제약학상 허용되는 완충액이 포함되어 pH가 약 5 내지 9, 바람직하게는 6.5 내지 7.8, 및 보다 바람직하게는 7.0 내지 7.6일 것이다. 방부제 및 다른 물질은 통상적인 제약 관행에 따라 포함될 수 있다.

치료하는 질병에 따라 다른 제약학상 활성물질이 화학식 I 내지 VI의 화합물과 함께 이용될 수 있다. 예를 들면, 천식의 치료에서는 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 또는 프레날린과 같은 β-아드레날린성 아고니스트가 이프라트로퓸 브로마이드과 같은 항콜린제, 베클로메타손, 트리암시놀론, 프루리솔리드 또는 덱사메타손과 같은 항염증성 코르티코스테로이드, 및 크로몰린 및 네도크로밀과 같은 항염증제와 마찬가지로 포함될 수 있다.

화학식 I 내지 V의 신규 화합물 및 화학식 I 내지 VI의 화합물에 대한 사용 방법과 더불어, 본 발명은 이러한 화합물의 제조에 이용되는 신규 중간체 및 신규 합성 경로에 관한 것이기도 하다.

본 발명의 바람직한 화합물은

q는 3이고;

R₁은 카르복시 또는 하기 잔기들 중 하나이고;

X₂는 하기 잔기들 중 하나이고;

R₆은 아미노카르보닐,이고;

Y는 N-R₄또는 하기 잔기들 중 하나이고;

상기 Y의 정의에서 R₄및 X₂는 알킬, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;

R₇은 알킬, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, -(CH₂)_{1 내지 4}-아릴, -(CH₂)_{1 내지 4}-아릴-A₃-아릴,이고;

은 아미노, -NH(알킬), 또는 -N(알킬)₂이고;

R₉는 저급알킬이고;

A₃은 결합 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬렌 가교,이고;

d 및 e는 0 및 1 내지 6의 정수 중에서 독립적으로 선택되고;

R₂₁은 수소 또는 저급알킬인 화학식 IV의 화합물 및 그의 내염 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이다.

또한, 본 발명의 바람직한 화합물은

A₁은이고;

R₂및 R₃은 둘다 수소이고;

R₁은 상기에서 정의된 바와 같고;

X₁은 하기 잔기들 중 하나이며, 이 X₁에서 Y, R₄및 R₉는 상기에서 바람직하게 정의된 바와 같고;

t는 2 또는 3이고;

u는 1인 화학식 I의 화합물 및 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염이다.

가장 바람직한 화합물은 화학식 IV의 하기 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용 가능한 염이다.

화학식 I의 하기 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염 역시 가장 바람직하다.

화학식 IV의 하기 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염도 바람직하다.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다.

＜실시예 1＞

(단계 a)

기계적으로 교반하면서, 질소 하에 -78℃에서 헥산 중의 n-부틸 리튬(2.5 M, 36.6 ml, 91.5 mmol)을 건조한 테트라히드로푸란(40 ml) 중의 디이소프로필아민(13.5 ml, 95.9 mmol) 용액에 5분 이상 동안 적가하였다. 0℃까지 데우고 30분 동안 교반한 후, 이 용액을 -78℃까지 냉각시키고 (4S)-N-(t-부틸디메틸실릴)-아제티딘-2-원-4-카르복실산(10 g, 43.6 mmol)[Baldwin et al., Tetrahedron, Vol. 46, p. 4733-4748, 1990]을 한 번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물-젤라틴성 현탁액을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, 이 반응물을 -20℃ 내지 -10℃까지 데우고 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1-클로로-3-요도프로판(5.7 ml, 53.0 mmol)을 한 번에 첨가하고 이 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다(젤라틴성 현탁액은 1-클로로-3-요도프로판을 첨가할 때 사라짐). 그 다음으로, 상기 반응 혼합물을 염화나트륨(300 ml)으로 포화된 1N 염산에 붓고 수층을 에틸 아세테이트(1 x 150 ml)로 추출한 후 포화된 1N 염산으로 2회 세척하였다. 그 다음, 이 수층을 에틸 아세테이트(2 X 150 ml)로 2회 추출하였다. 그 후, 모은 유기 용액을 pH 7.5-8의 물(2 x 100 ml, 25% 수산화나트륨을 적가하여 pH를 맞춘 것)로 2회 추출하였다. 그 다음으로, 모은 염기성 수층을 에틸 아세테이트(2 x 150 ml)로 세척하였다. 그 다음, 이 염기성 수층을 농축된 염산으로 pH3까지 산성화시키고 염화나트륨(고체)으로 포화시켰으며, 에틸 아세테이트(2 x 150 ml)로 추출한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 그 다음으로, 톨루엔으로 증발 건조하여 황색 조 오일로 하기 화합물을 얻었다. TLC(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중의 1% 아세트산) R_f=0.1, 조흔

질소 하에 테트라부틸암모늄 요오드(0.5 g, 1.36 mmol)와 테트라부틸암모늄 아지드(15 g, 52.7 mmol)를 건조한 디메틸포름아미드(40 ml) 중의 상기 조 염화물(43.6 mmol 이하) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드의 대부분을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출한 후 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨(3 x 150 ml)으로 포화된 1N 염산으로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 150 ml)로 추출하였다. 그 다음, 모은 유기 용액을 pH 7.5-8의 물(2 x 100 ml, 25% 수산화나트륨을 적가하여 pH를 맞춘 것)로 추출하였다. 그 다음으로, 모은 염기성 수층을 에틸 아세테이트(3 x 150 ml)로 세척하였다. 그 다음, 이 염기성 수층을 농축된 염산으로 pH3까지 산성화시키고 염화나트륨(고체)으로 포화시켰으며, 에틸 아세테이트로 추출한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 톨루엔으로 증발 건조하여 황갈색 거품으로 목적 아지드(6.56 g, 33.1 mmol)를 얻었다. TLC(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중의 1% 아세트산) R_f=0.1

(단계 b)

아세트산(4 ml, 66 mmol)을 디메틸포름아미드(40 ml) 중의 단계 a의 아지드(6.5 g, 32.8 mmol) 용액에 첨가한 후, 탄소 상 10% 팔라듐(1.3 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 통해 수소를 25분 동안 버블링한 후 상기 반응물을 수소 하에 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물 중의 가스를 질소로 25분 동안 제거한 후, 트리에틸아민(15 ml, 108 mmol) 및 N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-1-구아닐피라졸(15 g, 39.7 mmol)[Wu et al., Synthetic Communications, 23(21), p. 3055-3060, 1993]을 첨가하였다. 그 다음, 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 반응 혼합물을 셀리트(Celite, 등록상표)를 통해 여과한 후, 상기 셀리트(등록상표)를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 진공 하에 용매를 감소시키고 생성된 잔유물을 에틸 아세테이트(150 ml)에 용해시킨 후 염화나트륨(3 x 150 ml)으로 포화된 1N 염산으로 세척하였다. 이 세척 수용액을 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 연속해서 추출하였다. 그 다음, 모은 유기 용액을 pH 7.5-8의 물(2 x 150 ml, 25% 수산화나트륨을 적가하여 pH를 맞춘 것)로 추출하였다. 그 다음으로, 상기 모은 염기성 수층을 에틸 아세테이트(3 x 150 ml)로 세척하여 생성물로부터 과량의 N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-1-구아닐피라졸을 제거하였다. 그 다음, 이 염기성 수층을 농축된 염산으로 pH3까지 산성시키고 염화나트륨(고체)으로 포화시켰으며, 에틸 아세테이트(2 x 150 ml)로 추출한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 톨루엔으로 증발 건조시켜 밝은 갈색 거품을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중의 1-3% 아세트산)로 정제하여 회백색 고체로 목적 생성물(8.5 g, 17.6 mmol)을 얻었다. TLC(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중의 1% 아세트산) R_f=0.2

(단계 c)

실온에서 질소 하에 고체 중탄산나트륨(1.5 g, 17.9 mmol), 테트라부틸암모늄 요오드(200 mg, 0.54 mmol) 및 마지막으로 벤질 브로마이드(2.5 ml, 21.0 mmol)를 디메틸포름아미드(20 ml) 중의 단계 b의 생성물(1.7 g, 3.52 mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다.

디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하고 생성된 잔유물을 에틸 아세테이트에 녹인 후, 상기 에틸 아세테이트 용액을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 감축하여 갈색 오일을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 황색 오일로 목적 생성물(1.84 g, 3.21 mmol)을 얻었다.

(단계 d)

질소 하에 -78℃에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 100 ㎕, 0.1 mmol)를 건조한 테트라히드로푸란(1.0 ml) 중의 단계 c의 생성물(46 mg, 0.08 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, 벤질 이소시아네이트(100 ㎕, 0.78 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후 -20℃에서 15분 동안 교반하였다. 1N 염산(1 ml)을 첨가한 후, 즉시 에틸 아세테이트(3 ml)을 첨가하였다. 생성된 이중상 용액을 실온까지 데우면서 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 1회 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여 밝은 황색 잔유물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(33 mg, 0.047 mmol)을 얻었다.

(단계 e)

농축된 염산(4 ㎕, 0.048 mmol)을 디옥산(2 ml) 중의 단계 d의 생성물(33 mg, 0.047 mmol) 용액에 첨가한 후, 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(15 mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 통해 수소 기체를 1.5시간 동안 버블링하였다. 물(0.5 ml)을 첨가하고 이 반응물을 수소 하에 1시간 동안 추가로 교반하였다. 그 다음으로, 상기 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)를 통해 여과한 후 상기 셀리트(등록상표)를 물로 3회 세척하였다. 모은 용출물을 동결건조하여 흰색 분말을 얻었다. 제조 HPLC(역상, 메탄올, 물, 트리플루오로아세트산)으로 정제한 후 동결건조하여 목적 생성물(8.7 mg, 0.019 mmol)을 얻었다. IR (필름) 1773 cm^-1; MS 348.0 (M+H), 346.3 (M-H)^-.

＜실시예 2＞

＜단계 a＞

질소 하에 실온에서 수소화나트륨(광유 중의 60%, 20 mg, 0.5 mmol)을 건조한 테트라히드로푸란(1.5 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 생성물(92 mg, 0.161 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 시클로헥실 이소시아네이트(100 ㎕, 0.78 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음으로, 이 반응물을 얼음으로 냉각된 1N HCl(2.5 ml) 위에 서서히 부었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하고 염수로 1회 세척하였다. 상기 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 목적 화합물(91 mg, 0.13 mmol)을 얻었다. MS 698.1(M+H)⁺, 696.4(M-H)^-.

(단계 b)

농축된 염산(11 ㎕, 0.132 mmol)을 디옥산(2 ml) 중의 단계 a의 생성물(91 mg, 0.13 mol) 용액에 첨가한 후 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(45 mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 통해 수소 기체를 45분 동안 버블링하였다. 물(1 ml)을 첨가하고 이 반응물을 수소 하에 45분 동안 추가로 교반하였다. 그 다음으로, 상기 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)를 통해 여과한 후, 상기 셀리트(등록상표)를 물로 3회 세척하였다. 모은 용출물을 동결건조하여 흰색 분말을 얻었다. 제조 HPLC(역상, 메탄올, 물, 트리플루오로아세트산)로 정제한 후 동결건조하여 목적 생성물(28 mg, 0.062 mmol)을 얻었다. IR (KBr) 1773 cm^-1; MS 340.1 (M+H)⁺, 338.2 (M-H)^-.

＜실시예 3＞

(단계 a)

벤질 이소시아네이트 대신에 4-비페닐이소시아네이트를 이용하는 것을 제외하고, 실시예 1(단계 d)의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1776 cm^-1; MS 768.1 (M+H)⁺, 766.2 (M-H)^-.

(단계 b)

농축된 염산(10 ㎕, 0.12 mmol)을 디옥산(4 ml) 중의 단계 a의 생성물(30 mg, 0.039 mmol) 용액에 첨가한 후 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(30 mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 통해 수소 기체를 5분 동안 버블링한 후, 상기 반응 혼합물을 수소 기체 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)를 통해 여과한 후, 상기 셀리트(등록상표)를 물로 2회 세척하고 디옥산으로 1회 세척하였다. 모은 용출물을 동결건조하여 목적 생성물(16.3 mg, 0.036 mmol)을 얻었다. IR (필름) 1769 cm^-1; MS 410.1 (M+H)⁺, 408.3 (M-H)^-.

＜실시예 4＞

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 페네틸 이소시아네이트를 이용한 후 실시예 1(단계 e)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1775 cm^-1; MS 362.1 (M+H)⁺, 360.3 (M-H)^-.

＜실시예 5＞

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 이용한 후 실시예 1(단계 e)에 기재된 바와 같이 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1760 cm^-1; MS 402.1 (M+H)⁺, 400.2 (M-H)^-.

＜실시예 6＞

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 (R)-α-메틸벤질 이소시아네이트를 이용한 후 실시예 3(단계 b)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1777 cm^-1; MS 362.1 (M+H)⁺, 360.2 (M-H)^-.

＜실시예 7＞

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 (S)-α-메틸벤질 이소시아네이트를 이용한 후 실시예 3(단계 b)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR(KBr) 1777 cm^-1; MS 362.1(M+H)⁺, 360.3(M-H)^-.

＜실시예 8＞

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 2-비페닐 이소시아네이트를 이용한 후 실시예 1(단계 e)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1780 cm^-1; MS 410.1 (M+H)⁺, 408.2 (M-H)^-.

＜실시예 9＞

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 (R)-(-)-(1-나프틸)에틸 이소시아네이트를 이용한 후 실시예 1(단계 e)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1777 cm^-1, MS 412.3 (M+H)⁺, 410.2 (M-H)^-.

＜실시예 10＞

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 (S)-(+)-(1-나프틸)에틸 이소시아네이트를 이용한 후 실시예 1(단계 e)에 기재된 바와 같이 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1777 cm^-1; MS 412.3 (M+H)⁺, 410.2 (M-H)^-.

＜실시예 11＞

(단계 a) 트랜스-4-페닐시클로헥실이소시아네이트

질소 하에 실온에서 포름산암모늄(18 g, 285 mmol)을 메탄올(150 ml) 중의 4-페닐시클로헥사논(5 g, 28.7 mmol) 용액에 첨가한 후, 소듐 시아노보로히드라이드(1.85 g, 29.4 mmol)를 나누어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 진공 하에 메탄올을 제거하여 유성 잔유물을 얻었다. 이 잔유물을 염화메틸렌(100 ml)에 용해시킨 후, 상기 염화메틸렌 용액을 1 N 수소화나트륨(2 x 100 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하여 회백색 고체를 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-20% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 흰색 고체로 3.46 g의 트랜스-4-페닐-시클로헥실아민을 얻었다.

질소 하에 실온에서 포스겐(톨루엔 중의 20%, 5 ml)을 톨루엔(5 ml)중의 트랜스-4-페닐시클로헥실아민(500 mg, 2.85 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 다음으로, 용매를 진공 하에 제거하여 고체 잔유물을 얻었다. 이 잔유물을 에테르에 분산시키고 여과하였다. 용출물을 모으고 농축하여 밝은 황색 오일로 379 mg의 트랜스-4-페닐시클로헥실이소시아네이트를 얻었다. IR (필름) 2259 cm^-1.

(단계 b)

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 트랜스-4-페닐시클로헥실 이소시아네이트를 이용한 후 실시예 1(단계 e)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1778 cm^-1; MS 416.2 (M+H)⁺, 414.4 (M-H)^-.

＜실시예 12＞

(단계 a)

포름산암모늄(7.95 g, 126.12 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드(4.75 g, 75.66 mmol)를 메탄올(125 ml) 중의 3-페녹시벤즈알데히드(5 g, 25.22 mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 16시간 후, 이 혼합물을 진공에서 증발시키고 1 N 염산과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 그 다음으로, 수층을 6 N 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH12까지 염기성화시키고 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 무색 오일로 300 mg의 하기 화합물을 얻었다. MS 199.2 (M+H)⁺.

톨루엔(2 ml) 중의 이 아미노 화합물(300 mg, 1.51 mmol)을 톨루엔(2 ml) 중의 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 3 mL)에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 후, 110℃에서 1시간 동안 교반하고 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고 잔유물을 에테르에 현탁시킨 후 여과하였다. 용출물을 농축하고 톨루엔과 함께 공동 증발시켜 갈색 오일로 목적 이소시아네이트(0.328 g)을 얻었다. IR(필름) 2263.5 cm^-1.

(단계 b)

실시예 1(단계 c)로부터 얻은 벤질 에스테르 생성물(69 mg, 0.121 mmol)을 테트라히드로푸란(1.5 ml)에 녹이고 -78℃까지 냉각시켰다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(0.15 ml, 0.145 mmol)를 2분 이상 동안 첨가하고 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(1.2 ml) 중의 단계 a의 이소시아네이트(0.328 g, 0.145 mmol) 용액을 1분 이상 동안 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 30분 후, 상기 혼합물을 0.5 N 중황산칼륨 용액(10 ml)으로 소광시키고 에틸 아세테이트(2 x 10 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 15 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 축합하여 황색 오일(150 mg)을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일로 목적 생성물(50 mg)을 얻었다. MS 798.1 (M+H)⁺, 796.3 (M-H)^-; IR (필름) 1776.6 cm^-1.

(단계 c)

탄소 상 10% 팔라듐 촉매 (25 mg, 습식형)를 1 N 염산을 함유하는 1,4-디옥산(7 ml) 중의 단계 b의 생성물(45 mg, 0.056 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 통해 수소 기체를 4시간 동안 버블링하였다. 생성된 혼합물을 셀리트(등록상표)를 통해 여과한 후, 상기 셀리트(등록상표)를 1,4-디옥산으로 반복 세척하였다. 모은 용출물을 진공에서 증발시켜 엷은 황색 아교(40 mg)를 얻었다. 실시예 1(단계 e)에 기재된 용매 시스템을 이용한 역상 제조 HPLC(YMC ODS 30 x 250 mm)로 정제하여 흰색 고체로 목적 생성물(26 mg)을 얻었다. MS 440.2 (M+H)⁺, 438.3 (M-H)^-; IR (KBr) 1773 cm^-1.

＜실시예 13＞

(단계 a)

질소 하에 -18℃에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 106 ㎕, 0.106 mmol)를 건조한 테트라히드로푸란(2 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(57.9 mg, 0.101 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 1-벤질-2-페네틸 이소시아네이트(35 mg, 0.147 mmol)[문헌(Anderson et al., J. American Pharm. Assoc., Vol. 41, p.643-650, 1952)에 의해 기재된 바와 같이 제조된 것]을 한 번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 중황산칼륨(3 ml)을 첨가한 후, 즉시 에틸 아세테이트(5 ml)를 첨가하여 상기 반응물을 소광시켰다. 생성된 이중상 용액을 실온까지 데우면서 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하여 밝은 황색 잔유물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(54.8 mg, 0.068 mmol)을 얻었다. IR (필름) 1776.6 cm^-1; MS 810.2 (M+H)⁺, 808.4 (M-H)^-.

(단계 b)

농축된 염산(20 ㎕, 0.24 mmol)을 디옥산(3 ml) 중의 단계 a의 생성물(54.8 mg, 0.068 mmol) 용액에 첨가한 후, 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(50 mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 통해 수소 기체를 5분 동안 버블링한 후, 상기 반응 혼합물을 수소 기체 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)를 통해 여과한 후, 상기 셀리트(등록상표)를 디옥산으로 2번 및 물로 3번 세척하였다. 모은 용출물을 동결건조하여 흰색 분말을 얻었다. 제조 HPLC(역상, 메탄올, 물, 트리플루오로아세트산)로 정제한 후 동결건조하여 목적 생성물(21 mg)을 얻었다. IR (KBr) 1776 cm^-1; MS 452.4 (M+H)⁺, 450.4 (M-H)^-.

＜실시예 14＞

(단계 a) 1-나프틸메틸이소시아네이트

포스겐 용액(톨루엔 중의 20%, 5 ml)을 톨루엔(10 ml)으로 희석하였다. 톨루엔(5 ml) 중의 1-나프탈렌메틸아민(500 ㎕, 3.41 mmol)과 트리에틸아민(0.95 ml, 6.82 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 용매를 제거하였다. 잔유물을 에테르(500 ml)와 함께 10분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었고 상기 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 염화메틸렌)로 정제하여 무색 오일로 목적 생성물(518 mg)을 얻었다. IR 2260 cm^-1.

(단계 b)

소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 300 ㎕, 0.30 mmol)를 테트라히드로푸란(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(144 mg, 0.25 mmol) 용액(-78℃)에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(1 ml) 중의 1-나프틸메틸 이소시아네이트(55 mg, 0.30 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 추가로 교반하였다. 1 N 중황산칼륨(15 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소광시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 40 ml)로 추출하였다. 유기층을 모으고 염수(15 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여 황색 오일로 185 mg의 조 생성물을 얻었다. 크로마토그래피(실리카 겔, 30-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 목적 생성물(122 mg)을 얻었다. MS: (M+H)⁺756.1; IR (KBr) 1776 cm^-1, 1732 cm^-1, 1639 cm^-1.

(단계 c)

디옥산 중의 단계 b의 생성물(117 mg, 0.15 mmol), 1 N 염산(170 ㎕, 0.17 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 촉매(10%, 50 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 대기(수소 기구) 하에 1시간 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 셀리트(등록상표) 케이크를 통해 여과하고 농축하여 조 생성물(68 mg)을 얻었고, 상기 조 생성물을 실시예 1(단계 e)에 기재된 바와 같이 역상 제조 HPLC로 정제하여 흰색 분말로 목적 생성물(37 mg)을 얻었다. MS (M+H)⁺398.2, (M-H)^-396.4; IR (KBr) 1780 cm^-1, 1670 cm^-1, 1541 cm^-1.

＜실시예 15＞

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 메틸-(S)-(-)-2-이소시아네이토-3-페닐프로피오네이트를 이용한 후 실시예 3(단계 b)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1769 cm^-1, 1674 cm^-1, 및 1632 cm^-1; MS (M+H)⁺420.1.

＜실시예 16＞

(단계 a) R-(+)-1-페닐프로필이소시아네이트

포스겐 용액(톨루엔 중의 20%, 5 ml)을 톨루엔 (10 ml)으로 희석하였다. 톨루엔(5 ml) 중의 R-(+)-1-페닐프로필아민(640 ㎕, 4.40 mmol)과 트리에틸아민(1.03 ml, 7.4 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 교반하기 어렵기 때문에 톨루엔 10 ml를 추가로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. TLC가 반응의 완결을 보여주었다. 용매를 제거하고 잔유물을 에테르(50 ml)와 함께 10분 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 농축하여 조 생성물을 얻은 후 상기 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 염화메틸렌)로 정제하여 무색 오일로 목적 생성물(410 mg)을 얻었다. IR 2262 cm^-1.

(단계 b)

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 R-(+)-1-페닐프로필이소시아네이트를 이용한 후 실시예 1(단계 e)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺376.1, (2M+H)⁺751.2; IR (KBr) 1780 cm^-1, 1670 cm^-1.

＜실시예 17＞

(단계 a) 2-나프틸메틸이소시아네이트

실온에서 한 방울의 디메틸포름아미드와 옥살릴 클로라이드(1 ml)를 염화메틸렌(15 ml) 중의 2-나프틸아세트산(840 mg, 4.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔유물을 아세톤(15 ml)에 녹인 후, 0℃까지 냉각시켰다. 물(10 ml) 중의 소듐 아지드(700 mg, 11 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 빙수(30 ml), 에테르(40 ml) 및 헥산(40 ml)의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하였으며, 건조한 후 5 ml까지 농축하였다. 클로로포름(5 ml)을 잔유물에 첨가하였다. 80℃에서 생성된 용액을 클로로포름(10 ml)에 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시켜 680 mg의 조 생성물을 얻었다. 크로마토그래피(실리카, 염화메틸렌)로 정제하여 흰색 고체로 342 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (니트) 2355 cm^-1, 2336 cm^-1, 2267 cm^-1.

(단계 b)

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 2-나프틸메틸이소시아네이트를 이용한 후 실시예 1(단계 e)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 흰색 보풀성 분말로 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺398.1; IR (KBr) 1778 cm^-1, 1541 cm^-1.

＜실시예 18＞

단계 d에서 벤질 이소시아네이트 대신에 4-이소시아네이토메틸비페닐을 이용한 후 실시예 1(단계 e)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하는 것을 제외하고, 실시예 1의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1758 cm^-1; MS 424.1 (M+H)⁺, 422.3 (M-H)^-.

＜실시예 19＞

(단계 a)

톨루엔(5 ml) 중의 디포스겐 용액(680 ㎕, 5.7 mmol)을 톨루엔(15 ml) 중의 디벤질아민(2.0 g, 9.8 mmol)과 트리에틸아민(1.2 ml, 85 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 2 N 염산 수용액(50 ml)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 모으고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 흰색 고체로 2.60 g의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1731 cm^-1.

(단계 b)

트리에틸아민(42 ㎕), 4-디메틸아미노피리딘(30 mg), 및 염화메틸렌(2 ml) 중의 단계 a의 카르바모일(78 mg, 0.30 mmol) 클로라이드 용액을 염화메틸렌(2 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(116 mg, 0.20 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. HPLC 분석으로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 1 N 중황산칼륨(15 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소광시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 조 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 목적 생성물(95 mg)을 얻었다. MS (M+H)⁺796.1, (M-H)^-794.4; IR (필름) 1785 cm^-1, 1732 cm^-1, 1671 cm^-1, 1639 cm^-1.

(단계 c)

디옥산(3 ml) 중의 단계 b의 생성물 (95 mg, 0.12 mmol), 1 N 염산(145 ㎕) 및 탄소 상 10% 팔라듐 촉매를 수소 대기(수소 기구) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록상표) 케이크를 통해 여과하고 농축하여 흰색 분말로 조 생성물을 얻었다. 실시예 1(단계 e)에 기재된 용매 시스템을 이용한 역상 HPLC로 정제하여 흰색 분말로 목적 생성물(36 mg)을 얻었다. MS (M+H)⁺438.1, (M-H)^-436.3; IR (KBr) 1786 cm^-1, 1672 cm^-1.

＜실시예 20＞

(단계 a)

0℃에서 염화메틸렌(15 ml) 중의 tert-부틸피페리진 카르복실레이트(1.0 g)와 트리에틸아민(753 ㎕)의 혼합물을 염화메틸렌 중의 디포스겐(326 ㎕, 톨루엔 중의 20%) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 물(20 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 유기층을 분리하였다. 수층을 염화메틸렌(2 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 모으고 물(10 ml) 및 염수(2 x 10 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제하여 흰색 고체로 913 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1680 cm^-1, 1747 cm^-1.

(단계 b)

소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 180 ㎕, 0.18 mmol)를 테트라히드로푸란(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(85 mg, 0.15 mmol) 용액(-78℃)에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 90분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(1 ml) 중의 단계 a의 산 염화물(45 mg, 0.18 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. 1N 중황산칼륨(15 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 모으고 염수(2 x 15 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(30- 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 32 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺785.4, (M-H)^-783.7; IR(니트) 1786 cm^-1, 1732 cm^-1, 1681 cm^-1, 1640 cm^-1.

(단계 c)

실시예 19(단계 c)의 방법에 따라 단계 b의 생성물(32 mg)을 탈보호 및 정제하여 흰색 보풀성 분말로 17 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺427.1, (M-H)^-425.2; IR (KBr) 1792 cm^-1, 1670 cm^-1.

＜실시예 21＞

(단계 a)

tert-부틸 이소시아네이트(0.28 g, 2.82 mmol)를 염화메틸렌(10 ml) 중의 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트 (0.5 g, 2.68 mmol) 용액에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 물(50 ml)에 현탁시킨 후 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨(1 x 50 ml)으로 세척하고 소결 유리 깔대기를 통해 여과하였다. 여액을 황산나트륨 상에서 건조하고 축합하여 흰색 고체로 0.53 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(0.475 g, 1.67 mmol)을 염화메틸렌(4 ml)에 현탁시키고 트리플루오로아세트산(4 ml)을 1시간 이상 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 물에 녹이고 pH를 12-13에 맞춘 후 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨(1 x 50 ml)으로 세척하고 여과하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 축합하여 흰색 고체로 0.113 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(65 mg, 0.114 mmol) 용액을 -10℃까지 냉각시키고 트리에틸아민(24 ㎕, 0.17 mmol)을 첨가한 후, 톨루엔 중의 20% 포스겐(0.15 ml, 0.285 mmol)을 첨가하였다. -10℃를 90분 동안 유지한 후, 이 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 염화메틸렌(1 ml)에 녹이고 -10℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(24 ㎕, 0.17 mmol)을 첨가한 후, 단계 b로부터 얻은 피페라진 생성물(21 mg, 0.114 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 10% 단일 염기성 인산칼슘(15 ml)으로 소강시키고 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨(1 x 30 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 엷은 황색 오일을 얻었다. 제조 HPLC(역상, 메탄올, 물, 트리플루오로아세트산)로 정제하여 흰색 거품으로 27 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 784.2 (M+H)⁺; IR (필름); 1787.1, 1741.9, 1636.6 cm^-1.

(단계 d)

1,4-디옥산(7 ml) 중의 단계 c의 생성물(25 mg, 0.032 mmol) 용액을 1 N 염산(40 ml, 0.038 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(15 mg)로 처리하였다. 상기 혼합물을 수소 기체를 통해 2시간 동안 버블링하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)의 패드를 통해 여과한 후, 상기 셀리트(등록상표)를 1,4-디옥산으로 반복하여 세척하였다. 모은 용출물을 동결건조하여 흰색 동결건조체로 15 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 426.1 (M+H)⁺, 424.3 (M-H)^-; IR (KBr); 1780 cm^-1.

＜실시예 22＞

(단계 a)

염화메틸렌(5 ml) 중의 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(0.5 g, 2.58 mmol) 용액을 0 ℃까지 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.42 g, 3.22 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(30 mg)을 첨가한 후, tert-부틸 아세틸 클로라이드(0.36 g, 2.68 mmol)를 1분 이상 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 물(20 ml)과 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)에 분배시켰다. 유기층을 염수(1 x 75 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 축합하여 흰색 고체로 0.763 g의 목적 생성물을 얻었다. MS 285.0 (M+H)⁺.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(0.7 g, 2.46 mmol)을 염화메틸렌(7 ml)에 녹이고 트리플루오로아세트산(4 ml)을 1 분 이상 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 물에 녹이고 pH를 12-13에 맞춘 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 축합하여 엷은 황색 오일로사 0.218 g의 목적 생성물을 얻었다. MS 184.9 (M+H)⁺.

(단계 c)

0℃에서 염화메틸렌(0.5 ml) 중의 단계 b의 생성물(109 mg, 0.59 mmole) 용액을 염화메틸렌(2 ml) 중의 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 0.79 ml, 1.48 mmol)에 첨가한 후, 트리에틸아민(82 ㎕, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 반응 혼합물을 물(25 ml)과 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)에 분배시켰다. 유기층을 1 N 염산(40 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 축합하여 갈색 오일을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 70 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

단계 c로부터 얻은 생성물(70 mg, 0.122 mmol)을 테트라히드로푸란(1 ml)에 녹이고 -78℃까지 냉각시켰다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(0.15 ml, 0.146 mmol)를 1분 이상 동안 첨가하고 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(0.5 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(36 mg, 0.146 mmol) 용액을 첨가하고 이 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 2.5시간 후, 상기 반응 혼합물을 0.5 N 중황산칼륨 용액(25 ml)으로 소강시키고 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 50 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 황색 오일을 얻었다. 제조 HPLC(역상, 메탄올, 물, 트리플루오로아세트산)로 정제하여 무색 오일로 21 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 783.4 (M+H)⁺, 781.3 (M-H)^-.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물을 실시예 21(단계 d)에 기재된 바와 같이 탈보호 및 마무리 처리하여 흰색 동결건조체로 12 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 425.1 (M+H)⁺, 423.3 (M-H)^-; IR (KBr) 1786, 1736 cm^-1.

＜실시예 23＞

(단계 a)

N,N-디이소프로필에틸아민(560 ㎕), 4-디메틸아미노피리딘(33 mg) 및 염화메틸렌(2 ml) 중의 3-페닐프로판산 클로라이드(400 ㎕, 2.69 mmol) 용액을 염화메틸렌(4 ml) 중의 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(500 mg, 2.68 mmol) 용액(0℃)에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 모으고 염수(2 x 10 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 황색 고체로 872 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺319.1.

(단계 b)

단계 a의 조 생성물(860 mg, 2.68 mmol), 트리플루오로아세트산(10 ml) 및 염화메틸렌(10 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매를 제거하고 1 N 수산화나트륨 용액(15 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수(10 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여 황색 오일로 238 g의 목적 생성물을 얻었고, 이 목적 생성물을 더 이상 정제하지 않고 이용하였다. IR (필름) 1633 cm^-1.

(단계 c)

0℃에서 단계 b의 생성물(200 mg, 0.92 mmol) 및 트리에틸아민(154 ㎕)의 혼합물을 톨루엔 중 포스겐 용액(584 ㎕, 20%)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매를 제거하고 무수 에테르(50 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 황색 오일로 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 오일로 235 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1741 cm^-1, 1703 cm^-1.

(단계 d)

소듐 비스(트리메틸실릴)아지드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 210 ㎕, 0.12 mmol)를 테트라히드로푸란(2 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(100 mg, 0.17 mmol) 용액(-78℃)에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(1 ml) 중의 단계 c의 생성물(58 mg, 0.21 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 출발물질이 완전히 소모되지 않았음을 확인하였다. 1 N 중황산칼륨(20 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 모으고 염수(2 x 15 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 무색 오일로 32 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺817.1, (M-H)^-815.4.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물을 실시예 19(단계 c)의 과정에 따라 탈보호 및 정제하여 흰색 분말로 10 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺459.2, (M-H)^-457.4; IR (KBr) 1790 cm^-1, 1680 cm^-1.

＜실시예 24＞

(단계 a)

염화메틸렌(5 ml) 중의 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(0.5 g, 2.68 mmol) 용액을 0℃까지 냉각하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.42 g, 3.22 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(30 mg)을 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트(0.25 g, 2.69 mmol)를 1분 이상 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(20 ml)과 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)에 분배시켰다. 유기층을 염수(1 x 75 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 축합하여 담황색 고체로 목적 생성물(0.636 g)을 얻었다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(0.3 g, 1.23 mmol)을 염화메틸렌(3 ml)에 녹이고 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(3 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 실온까지 데운 후 1시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 물에 녹이고 pH를 6 N 수산화나트륨으로 12-13에 맞춘 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후, 축합하여 91 mg의 목적 유리 아민 생성물을 얻었다. IR (필름) 1696.2 cm^-1; MS 144.9 (M+H)⁺.

(단계 c)

염화메틸렌(2 ml) 중의 단계 b의 생성물(89 mg, 0.617 mmol)과 트리에틸아민(86 ㎕, 0.59 mmol)의 혼합물을 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 0.82 ml, 1.54 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 물(25 ml)과 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)에 분배시켰다. 유기층을 1 N 염산(40 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 갈색 오일로 108 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1738.8, 1704.7 cm^-1.

(단계 d)

실시예 1(단계 c)로부터 얻은 벤질 에스테르 생성물(111 mg, 0.194 mmol)을 테트라히드로푸란(2 ml)에 녹이고 -78℃까지 냉각시켰다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(0.23 ml, 0.234 mmol)를 1분 이상 동안 첨가하고 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(1 ml) 중의 단계 c의 생성물(48 mg, 0.234 mmol) 용액을 첨가하고 이 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 0.5 N 중황산칼륨 용액(25 ml)으로 소강시키고 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 50 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 엷은 황색 오일을 얻었다. 제조 HPLC(역상, 메탄올, 물, 트리플루오로아세트산)로 정제하여 무색 오일/거품으로 25 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 743.1 (M+H)⁺, 741.4 (M-H)^-; IR (필름) 1786.6 cm^-1.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물(22 mg, 0.027 mmol)을 실시예 21(d)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 동결건조체로 12 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 385.1 (M+H)⁺, 383.2 (M-H)^-; IR (필름) 1786 cm^-1.

＜실시예 25＞

(단계 a)

0℃에서 3-페닐-1-프로판올(1.09 g, 7.34 mmol)을 염화메틸렌(5 ml) 중의 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 5.5 ml, 11.01 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.33 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

염화메틸렌(3 ml) 중의 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(0.2 g, 1.07 mmol) 용액을 0℃까지 냉각하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.25 g, 1.93 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(5-7 결정)을 첨가한 후, 단계 a로부터 얻은 생성물(0.2 g, 1.07 mmol) 용액을 1분 이상 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 물(20 ml)과 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)에 분배시켰다. 유기층을 염수(1 x 75 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 황색 오일로 0.35 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(0.35 g, 1.03 mmol)을 염화메틸렌(4 ml)에 녹이고 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(4 ml)을 1분 이상 동안 첨가하고 이 혼합물을 실온까지 데운 후 1시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 물에 녹이고 pH를 6 N 수산화나트륨으로 12-13에 맞춘 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 여과하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 농축하여 흰색 고체로 0.23 g의 목적 생성물을 얻었다. MS 248.9 (M+H)⁺.

(단계 d)

염화메틸렌(1 ml) 중의 단계 c의 생성물(100 mg, 0.403 mmol) 용액을 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 0.53 ml, 1.01 mmol)에 첨가한 후, 트리에틸아민(60 ㎕, 0.403 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 이 반응 혼합물을 물(25 ml)과 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)에 분배시켰다. 유기층을 1 N 염산(40 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 115 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 e)

염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(43 mg, 0.075 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시키고 트리에틸아민(11 mg, 0.113 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(6-8 결정)을 첨가하였다. 염화메틸렌(0.5 ml) 중의 단계 d의 생성물(58 mg) 용액을 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 엷은 황색 오일로 40 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 847.1 (M+H)⁺, 845.4 (M-H)^-; IR (필름) 1784 cm^-1.

(단계 f)

단계 e로부터 얻은 생성물(40 mg, 0.027 mmol)을 실시예 21(d)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 동결건조체로 21 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 489.1 (M+H)⁺, 487.4 (M-H)^-; IR (KBr) 1784, 1667 cm^-1.

＜실시예 26＞

(단계 a)

염화메틸렌(1 ml) 중의 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(0.5 g, 2.8 mmol) 용액을 염화메틸렌(2 ml) 중의 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 3.6 ml, 6.71 mmol)에 첨가하였다. 그 다음으로, 트리에틸아민(0.27 g, 6.71 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 물(30 ml)과 에틸 아세테이트(2 x 30 ml)에 분배시켰다. 유기층을 염수(1 x 60 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 축합하여 조 생성물을 얻었다. 상기 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 고체로 0.515 g의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1737.6, 1697.0 cm^-1.

(단계 b)

염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(47 mg, 0.082 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시키고 트리에틸아민(12 mg, 0.123 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(6-8 결정)을 첨가하였다. 염화메틸렌(1 ml) 중의 단계 a의 생성물(51 mg) 용액을 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 후, 실온에서 4-5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 48 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 785.1 (M+H)⁺, 783.4 (M-H)^-.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(40 mg, 0.051 mmol)을 염화메틸렌(1 ml)에 녹이고 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(1 ml)을 1분 이상 동안 첨가하고 이 혼합물을 실온까지 데운 후 1시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켜 황색 오일로 목적 생성물을 얻었고, 상기 목적 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다. MS 685.1 (M+H)⁺, 683.3 (M-H)^-.

(단계 d)

단계 c로부터 얻은 생성물(49 mg, 0.061 mmol)을 실시예 21(d)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 동결건조체로 15 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 327.0 (M+H)⁺, 325.0 (M-H)^-; IR (KBr) 1786, 1653 cm^-1.

＜실시예 27＞

(단계 a)

염화메틸렌(2 ml) 중의 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(0.2 g, 1.07 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.167 g, 1.28 mmol) 및 4-디메틸아미노피리드(30 mg)를 첨가한 후, 벤젠술포닐 클로라이드(0.19 g, 1.07 mmol)를 1분 이상 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 물(20 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 75 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 흰색 고체로 0.35 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(0.35 g, 1.07 mmol)을 염화메틸렌(3 ml)에 녹이고 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(3 ml)을 1분 이상 동안 첨가하고 이 혼합물을 실온까지 데운 후 1시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 물에 녹이고 pH를 6 N 수산화나트륨으로 12-13에 맞춘 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 엷은 황색 오일로 0.208 g의 목적 생성물을 얻었다. MS 226.8 (M+H)⁺.

(단계 c)

염화메틸렌(1 ml) 중의 단계 b의 생성물(100 mg, 0.442 mmol)과 트리에틸아민(62 ㎕, 0.442 mmol)의 혼합물을 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 0.59 ml, 1.1 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 에테르에 현탁시키고 여과하였다. 용출물을 농축하여 담황색 고체로 100 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(64 mg, 0.112 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시키고 트리에틸아민(17 mg, 0.168 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(6-8 결정)을 첨가하였다. 단계 c로부터 얻은 생성물(58 mg, 0.168 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 제조 HPLC(역상, 메탄올, 물, 트리플루오로아세트산)로 정제하여 무색 오일로 28 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 825.1 (M+H)⁺.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물(25 mg, 0.03 mmol)을 실시예 21(d)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 동결건조체로 12 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 467.0 (M+H)⁺, 465.3 (M-H)^-; IR (필름) 1787.25, 1662.13 cm^-1.

＜실시예 28＞

(단계 a)

디이소프로필에틸아민(30 mg), 4-디메틸아미노피리딘(30 mg) 및 염화메틸렌(2 ml) 중의 이소부틸클로로포르메이트(366 ㎕, 268 mmol) 용액을 염화메틸렌(2 ml) 중의 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(500 mg, 2.68 mmol) 용액(0℃)에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 모으고 염수(2 x 10 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 황색 고체로 819 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1707 cm^-1, 1688 cm^-1.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 조 생성물(800 mg, 2.79 mmol), 트리플루오로아세트산(10 ml) 및 염화메틸렌(10 ml)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인하였다. 용매를 제거하고 1 N 수산화나트륨 용액(15 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수(10 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하여 황색 오일로 511 mg의 목적 생성물을 얻었고, 상기 목적 생성물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. IR (필름) 1692 cm^-1.

(단계 c)

0℃에서 염화메틸렌(5 ml) 중의 단계 b의 생성물(477 mg, 2.56 mmol)과 트리에틸아민(432 ㎕)의 혼합물을 톨루엔 중의 포스겐 용액(1.6 ml, 20%)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매를 제거하고 무수 에테르(50 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 오렌지색 오일로 조 생성물(481 mg)을 얻었다. 이 조 생성물을 정제하여 황색 오일로 453 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1741 cm^-1, 1703 cm^-1.

(단계 d)

트리에틸아민(36 ㎕), 4-디메틸아미노피리딘(30 mg) 및 염화메틸렌(1 ml) 중의 단계 c의 생성물(65 mg, 0.24 mmol) 용액을 염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(100 mg, 0.17 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 1 N 중황산칼륨(15 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 황색 오일로 조 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 81 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 785.2 (M+H)⁺, 783.4 (M-H)^-.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물(80 mg, 0.10 mmol)을 실시예 21(d)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 고체로 41 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺427.1, (M-H)^-425.3; IR (KBr) 1786 cm^-1, 1653 cm^-1.

＜실시예 29＞

(단계 a)

단계 a에서 3-페닐-1-프로판올 대신에 페네틸 알콜을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 25(단계 a)의 방법에 따라 오렌지색 오일로 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(69 mg, 0.121 mmol) 용액을 0℃까지 냉각시키고 트리에틸아민(18 mg, 0.181 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(6-8 결정)을 첨가하였다. 염화메틸렌(1 ml) 중의 단계 a의 생성물(54 mg) 용액을 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 833.1 (M+H)⁺, 831.4 (M-H)^-; IR (필름) 1786, 1737.7 cm^-1.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(85 mg, 0.108 mmol)을 실시예 21(d)에 기재된 바와 같이 보호하고 마무리 처리하여 흰색 동결건조체로34 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 475.1 (M+H)⁺, 473.4 (M-H)^-; IR (필름) 1783 cm^-1, 1665 cm^-1.

＜실시예 30＞

(단계 a) 시클로헥실 클로로포르메이트

염화메틸렌(4 ml) 중의 시클로헥사놀(500 mg, 5.0 mmol)과 트리에틸아민(836 ㎕)의 혼합물을 톨루엔 중의 포스겐 용액(0℃, 5.3 ml, 20%)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매를 제거하고 무수 에테르(50 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 무색 오일로 726 mg의 목적 생성물을 얻었고, 이 목적 생성물을 더 이상 정제하지 않고 이용하였다. IR (필름) 1776 cm^-1.

(단계 b)

디이소프로필에틸아민(560 ㎕), 4-디메틸아미노피리딘(30 mg) 및 염화메틸렌(2 ml) 중의 시클로헥실 클로로포르메이트(473 mg, 2.68 mmol) 용액을 염화메틸렌(3 ml) 중의 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(500 mg, 2.68 mmol) 용액(0℃)에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 교반하고 실온까지 4시간 이상 동안 데웠다. 물(15 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 10 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 흰색 고체로 832 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1692 cm^-1.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 조 생성물(832 mg, 2.68 mmol), 트리플루오로아세트산(2 ml) 및 염화메틸렌(2 ml)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매를 제거하고 1 N 수산화나트륨 용액(15 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수(10 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여 밝은 황색 오일로 535 mg의 목적 생성물을 얻었고, 이 목적 생성물을 더 이상 정제하지 않고 이용하였다.

(단계 d)

염화메틸렌(2 ml) 중의 단계 c의 생성물(459 mg)과 트리에틸아민(448 ㎕)의 혼합물을 0℃에서 톨루엔 중의 포스겐 용액(2.1 ml, 20%)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매를 제거하고 무수 에테르(50 ml)를 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 오렌지색 오일로 조 생성물(626 mg)을 얻었다. 이 조 생성물을 정제하여 황색 고체로 626 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1740 cm^-1, 1697 cm^-1.

(단계 e)

트리에틸아민(34 ㎕), 4-디메틸아미노피리딘(20 mg) 및 염화메틸렌(1 ml) 중의 단계 d의 생성물(65 mg, 0.24 mmol) 용액을 염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(113 mg, 0.14 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 1 N 중황산칼륨(15 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 무색 오일로 조 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 113 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1786 cm^-1, 1734 cm^-1, 1683 cm^-1, 1639 cm^-1.

(단계 f)

단계 e로부터 얻은 생성물(113 mg, 0.14 mmol)을 실시예 19(단계 c)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 고체로 33 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 453.3 (M+H)⁺, (M-H)^-451.5; IR (KBr) 1790 cm^-1, 1674 cm^-1.

＜실시예 31＞

(단계 a)

단계 a에서 tert-부틸 아세틸클로라이드 대신에 tert-부틸카르보닐 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고, 실시예 22(단계 a)의 방법에 따라 엷은 갈색 고체로 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1733.2, 1616.4 cm^-1.

(단계 b)

트리에틸아민(24 mg, 0.236 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(8-10 결정)을 염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(90 mg, 0.157 mmol) 용액에 첨가하였다. 염화메틸렌(1 ml) 중의 단계 a의 생성물(59 mg, 0.236 mmol) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 89 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 769.4 (M+H)⁺, 767.6 (M-H)^-; IR (필름) 1785.4, 1733.4, 1679.4, 1635.9 cm^-1.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(87 mg, 0.11 mmol)을 실시예 21(단계 d)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 고형 동결건조체로 10 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 411.2 (M+H)⁺, 409.5 (M-H)^-; IR (KBr) 1788.0, 1742.0 cm^-1.

＜실시예 32＞

실시예 21의 생성물을 하기와 같이 제조할 수도 있다:

(단계 a)

질소 하에 0℃에서 염화메틸렌(20 ml) 중의 tert-부틸이소시아네이트(10.28 g, 103 mmol) 용액을 염화메틸렌(40 ml) 중의 tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(9.17 g, 49.2 mmol) 용액에 2분 이상 동안 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 헥산(60 ml)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 헥산/염화메틸렌(2:1)(2 x 50 ml)으로 세척하였다. 모은 용출물을 약 20 ml 부피까지 농축하고 형성된 침전물을 여과하여 모았으며, 상기와 같이 세척한 후 앞서 모은 고체와 합쳤다. 이 고체를 진공 하에 건조하여 14.1 g의 목적 생성물을 얻었다. MS 286.2 (M+H)⁺.

(단계 b)

질소 하에 0℃에서 트리플루오로아세트산(25 ml)을 염화메틸렌(25 ml) 중의 단계 a의 생성물(14.1 g, 49 mmol) 용액에 5분 이상 동안 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 비이커(100 ml)에 옮기고 에틸 아세테이트(200 ml)와 물(200 ml)로 희석하였다. 이 이중상 혼합물을 격렬하게 교반하면서 수층의 pH가 약 12일 때까지 수산화나트륨(25% 수용액)을 적가하였다. 에틸 아세테이트(200 ml)를 추가로 첨가하여 유기층을 분리하였다. 모은 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하여 흰색 고체로 11 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

질소 하에 0℃에서 염화메틸렌:아세토니트릴(1:1, 40 ml) 중의 단계 b의 생성물(약 11 g) 용액을 포스겐 용액(톨루엔 중의 20%, 70 ml, 132 mmol)에 10분 이상 동안 적가하였다. 그 다음, 트리에틸아민(30 ml)을 5분 이상 동안 적가하였다. 그 다음으로, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 에틸 아세테이트(150 ml)로 희석한 후 2 N 염산(2 x 150 ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과한 후 황색 오일로 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 7.8 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

질소 하에 실온에서 단계 c로부터 얻은 카르바모일 클로라이드(4.5 g, 18.2 mmol), 트리에틸아민(2.6 ml, 18.2 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(225 mg)을 염화메틸렌(50 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(6.94 g, 12.13 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 단계 c로부터 얻은 산 염화 생성물(1 g, 4 mmol) 및 트리에틸아민(1 ml, 7 mmol)을 추가로 첨가하였다. 이 반응물을 3시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응물을 헥산(5 ml)으로 희석하고 조 반응 혼합물을 실리카 컬럼(헥산으로 젖은 것) 상에 로딩하여 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제함으로써 7.46 g의 목적 생성물을 얻었다. MS 784.4 (M+H)⁺, 782.2 (M-H)^-.

(단계 e)

질소 하에 실온에서 물(50 ml), 농축된 염산(0.8 ml, 9.6 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(7.5 g, 50% 수분 함량)를 디옥산(125 ml) 중의 단계 d의 생성물(7.46 g, 9.57 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 통해 수소를 30분 동안 버블링한 후, 상기 반응물을 수소(1 기압) 하에 11시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀리트(등록상표) 패드를 통해 여과한 후, 생성물이 용출물에서 검출될 수 없을 때까지 상기 셀리트(등록상표) 패드를 물(약 100 ml)로 세척하였다. 이 용액을 동결하고 동결건조하여 4.5 g의 흰색 고체를 얻었다. HPLC(역상, 메탄올, 물, 트리플루오로아세트산)로 정제한 후, 동결건조하고 이동상이 물인 폴리비닐피리딘을 통해 여과한 다음 최종 동결건조하여 부피가 큰 흰색 고체로 3.3 g의 목적 생성물을 얻었다. MS 426.2 (M+H)⁺, 424.4 (M-H)^-; IR (KBr) 1777 cm^-1.

C₁₈H₃₁N₇O₅ㆍ1.56 H₂O에 대한 분석치:

C, 47.66; H, 7.58; N, 21.62; O, 23.14

실측치: C, 47.58, H, 7.37; N, 21.41.

＜실시예 33＞

(단계 a)

3-페닐프로판산 클로라이드 대신에 페닐아세틸 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고, 실시예 23(단계 a)의 방법에 따라 황색 고체로 목적 화합물을 얻었다.

(단계 b)

단계 a의 생성물(2.68 mmol), 트리플루오로아세트산(10 ml) 및 염화메틸렌(10 ml)의 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매를 제거하고 1 N 수산화나트륨 용액(10 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 염수(20 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 여과 및 농축하여 무색 오일로 536 mg의 목적 생성물을 얻었고, 이 목적 생성물을 더 이상 정제하지 않고 이용하였다. IR (필름) 1630 cm^-1.

(단계 c)

0℃에서 염화메틸렌(1 ml) 중의 단계 a의 생성물(113 mg, 0.55 mmol)과 트리에틸아민(92 ㎕)의 혼합물을 염화메틸렌(1 ml) 중의 포스겐 용액(351 ㎕, 톨루엔 중의 20%)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실시예 23(단계 c)의 방법에 따라 마무리 처리하여 황색 고체로 74 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1735 cm^-1, 1645 cm^-1.

(단계 d)

트리에틸아민(34 ㎕), 4-디메틸아미노피리딘(30 mg) 및 염화메틸렌(2 ml) 중의 단계 c의 생성물(74 mg, 0.28 mmol) 용액을 염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(113 mg, 0.20 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 1 N 황산칼륨(10 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(15 ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 무색 오일로 조 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(30-50% 에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 73 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺803.4, (M-H)^-801.5; IR (필름) 1785 cm^-1, 1733 cm^-1, 1733 cm^-1, 1677 cm^-1, 1640 cm^-1.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물(67 mg, 0.83 mmol)을 실시예 19(단계 c)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 고체로 5 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺445.2, (M-H)^-443.4; IR (필름) 1782 cm^-1, 1677 cm^-1.

＜실시예 34＞

(단계 a)

단계 a에서 시클로헥사놀 대신에 시클로헥실메탄올을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 30(단계 a부터 단계 d까지)의 방법에 따라 황색 오일로 목적 화합물을 얻었다. IR (필름) 1743 cm^-1, 1702 cm^-1.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물을 실시예 30(단계 e)의 방법에 따라 실시예 1(단계 c)로부터 얻은 벤질 에스테르 생성물과 반응시켜 무색 오일로 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1786 cm^-1, 1732 cm^-1, 1680 cm^-1, 1639 cm^-1.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물을 실시예 21(단계 d)에 기재된 바와 같이 탈보호화하고 마무리 처리하여 흰색 고체로 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺, 467.3, (M-H)^-465.5; IR (KBr) 1778 cm^-1, 1541 cm^-1.

＜실시예 35＞

(단계 a)

실온에서 세슘 카보네이트(14 mg, 0.042 mmol)를 디메틸포름아미드(200 ㎕) 중의 실시예 1(단계 b)의 아제티디논 생성물(40 mg, 0.083 mmol)과 요도에탄(27 ㎕, 0.332 mmol)의 용액(교반된 것)에 첨가하였다. 3시간 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 소량의 소듐 티오술페이트를 함유하는 물에 분배시켰다. 유기층을 단리하고 포화된 염화나트륨으로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 33 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

단계 a의 생성물(86 mg, 0.168 mmol) 및 하기 화학식의 피페라지닐 카르바모일 클로라이드(56 mg, 0.227 mmol)[실시예 32(단계 c)에 기재된 바와 같이 제조된 것)를 염화메틸렌(0.80 ml)과 테트라히드로푸란(0.20 ml)에 녹였다.

트리에틸아민(35 ㎕, 0.252 mmol)을 첨가한 후 4-디메틸아미노피리딘(4.0 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 48시간 후, 이 반응물을 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 71 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

단계 b의 생성물을 실시예 21(단계 d)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 동결건조체로 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1788 cm^-1.

＜실시예 36＞

(단계 a)

테트라히드로푸란(15 ml) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(1.09 g, 4.99 mmol)와 트리에틸아민(700 ㎕, 4.99 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(40 ml) 중의 동종피페라진(400 mg, 4.99 mmol) 용액에 20분 이상 동안 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 무색 오일로 조 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(메탄올/염화메틸렌 중의 5% 2 N 암모니아)로 정제하여 무색 오일로 410 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1691 cm^-1.

(단계 b)

디이소프로필에틸아민(380 ㎕), 4-디메틸아미노피리딘(35 mg) 및 염화메틸렌(2 ml) 중의 이소부틸 클로로포르메이트(242 ㎕, 1.87 mmol) 용액을 염화메틸렌(2 ml) 중의 단계 a의 생성물(374 mg, 1.87 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 교반하고 하룻밤 동안 실온까지 데웠다. 물(15 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시키고 실시예 28(단계 a)에 기재된 방법에 따라 마무리 처리하여 508 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR(필름) 1696 cm^-1.

(단계 c)

단계 b의 생성물(499 mg, 1.66 mmol)을 실시예 28(단계 b)의 방법에 따라 트리플루오로아세트산(2 ml)으로 처리하여 무색 오일로 324 mg의 목적 생성물을 얻었고, 이 목적 생성물을 더 이상 정제하지 않고 이용하였다. IR (필름) 1695 cm^-1.

(단계 d)

단계 c의 생성물(303 mg, 1.51 mmol)을 실시예 28(단계 c)의 방법에 따라 톨루엔 중의 포스겐(1.2 ml, 20%)과 반응시켜 무색 오일로 298 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1737 cm^-1, 1697 cm^-1.

(단계 e)

트리에틸아민(34 ㎕), 4-디메틸아미노피리딘(10 mg) 및 염화메틸렌(2 ml) 중의 단계 d의 생성물(62 mg, 0.24 mmol) 용액을 염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(113 mg, 0.20 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 1 N 중황산칼륨(15 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시키고 실시예 28(단계 d)의 방법에 따라 마무리 처리한 후 정제하여 무색 오일로 92 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺799.4, (M-H)^-797.6.

(단계 f)

단계 e의 생성물(81 mg, 0.10 mmol)을 실시예 19(단계 c)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 무색 오일로 5 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺441.3, (M-H)^-439.4; IR (필름) 1784 cm^-1, 1665 cm^-1.

＜실시예 37＞

(단계 a)

소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 154 ㎕, 0.15 mmol)를 테트라히드로푸란(2 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(80 mg, 0.14 mmol) 용액(-78℃)에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 중의 2-티오페네카르보닐 클로라이드(34 ㎕, 0.30 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 6시간 동안 추가로 교반하고 동결기(-50℃)에 하룻밤 동안 저장하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 포화된 염화암모늄 용액(5 ml)을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 소강시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 ml)로 추출하였다. 유기층을 모으고 염수(2 x 10 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 20-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 고체로 서 57 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺683.7, (M-H)^-681.6; IR (KBr) 1796 cm^-1, 1734 cm^-1, 1640 cm^-1.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(53 mg, 0.078 mmol)을 실시예 19(단계 c)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 분말로 11 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺324.9, (M-H)^-323.1.

＜실시예 38＞

(단계 a)

질소 하에 -78℃에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 131 ㎕, 0.131 mmol)를 테트라히드로푸란(2 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(73.1 mg, 0.127 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 4-비페닐카르보닐 클로라이드(29 mg 0.134 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후 -15℃에서 15분 동안 교반하였다. 1 N 염산(1 ml)을 첨가한 후, 즉시 에틸 아세테이트(3 ml)를 첨가하였다. 실온까지 데우면서, 생성된 이중상 용액을 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여 밝은 황색 잔유물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 28 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1797 cm^-1; MS 753.1 (M+H)⁺.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(28 mg, 0.037 mmol)을 실시예 19(단계 c)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 동결건조체로 11.8 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1788 cm^-1; MS 395.1 (M+H)⁺, 393.3 (M-H)^-.

＜실시예 39＞

(단계 a) 비페닐아세틸 클로라이드

옥살릴 클로라이드(246 ㎕, 2.86 mmol) 및 한 방울의 디메틸포름아미드를 염화메틸렌(10 ml) 중의 비페닐아세트산(30 mg, 1.41 mmol) 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔유물을 톨루엔과 함께 2회 공동 증발시켜 황색 고체로 310 mg의 표제 생성물을 얻었다.

(단계 b)

소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 315 ㎕, 0.31 mmol)를 테트라히드로푸란(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(120 mg, 0.21 mmol) 용액(-78℃)에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(1 ml) 중의 비페닐아세틸 클로라이드(58 mg, 0.25 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 추가로 교반하고 동결기(-50℃)에 하룻밤 동안 저장하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 물(15 ml)에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 염수(20 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 20-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 고체로 22 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺767.1; IR (KBr) 1796 cm^-1, 1730 cm^-1, 1640 cm^-1.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(40 mg, 0.052 mmol)을 실시예 19(단계 c)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 보풀성 분말로 11 mg의 목적 생성물을 얻었다; MS (M+H)⁺409.2, (M-H)^-407.2; IR (KBr) 1782 cm^-1, 1684 cm^-1, 1645 cm^-1.

＜실시예 40＞

(단계 a) 4-벤질피페리디닐카르보닐 클로라이드

4-벤질피페리딘(0.5 g, 2.86 mmol)을 포스겐의 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 3.8 ml, 7.13 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(25 ml)과 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)에 분배시켰다. 유기층을 1 N 염산(1 x 40 ml) 및 포화된 염화나트륨(1 x 50 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 황색 오일을 얻었다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.47 g의 표제 생성물을 얻었다. IR (필름) 1733.1 cm^-1.

(단계 b)

트리에틸아민(17 mg, 0.165 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(6-8 결정)을 0℃에서 염화메틸렌(2 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(63 mg, 0.11 mmol)의 냉각 용액에 첨가하였다. 4-벤질피페리디닐카르보닐 클로라이드(39 mg, 0.165 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 68 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 774.2 (M+H)⁺, 772.4 (M-H)^-; IR (필름) 1785.1, 1732.0, 1674.2, 1639.3 cm^-1.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(65 mg, 0.084 mmol)을 실시예 21(단계 d)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 동결건조체로 39 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 416.2 (M+H)⁺, 414 (M-H)^-; IR (KBr) 1784, 1657 cm^-1.

＜실시예 41＞

(단계 a) N-피페리디닐카르보닐 클로라이드

0℃에서 피페리딘(0.3 g, 3.52 mmol)을 염화메틸렌(5 ml) 중의 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 4.7 ml, 8.81 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 에테르에 현탁시키고 여과한 후 용출물을 축합하여 황색 오일을 얻었다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.162 g의 표제 생성물을 얻었다. IR (필름) 1738.9 cm^-1.

(단계 b)

0℃에서 트리에틸아민(32 mg, 0.314 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(10-15 결정)을 염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(120 mg, 0.21 mmol) 용액(냉각된 것)에 첨가하였다. N-피페리디닐카르보닐 클로라이드(46 mg, 0.314 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 고무로 95 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 684.3 (M+H)⁺, 682.5 (M-H)^-; IR (필름) 1783.9, 1731.0 cm^-1.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(65 mg, 0.089 mmol)을 실시예 21(단계 d)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 무색 유리로 11 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 326.3 (M+H)⁺, 324.3 (M-H)^-.

＜실시예 42＞

(단계 a) 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐카르보닐 클로라이드

0℃에서 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.5 g, 3.76 mmol)을 염화메틸렌(5 ml) 중의 포스겐의 냉각된 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 5 ml, 9.4 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 에틸 에테르에 현탁시키고 여과한 후 용출물을 축합하여 엷은 분홍색 오일을 얻었다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 0.586 g의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1735.3 cm^-1.

(단계 b)

0℃에서 트리에틸아민(20 mg, 0.2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(8-10 결정)을 염화메틸렌(2 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(77 mg, 0.135 mmol) 용액(냉각된 것)에 첨가하였다. 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐카르보닐 클로라이드(39 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 66 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 732.3 (M+H)⁺, 730.7 (M-H)^-; IR (필름) 1790.2, 1732.0, 1673.8, 1638.9 cm^-1.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(65 mg, 0.089 mmol)을 실시예 19(단계 c)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 거품으로 33 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 374.2 (M+H)⁺, 372.4 (M-H)^-; (필름) 1788.0, 1668.0 cm^-1.

＜실시예 43＞

(단계 a)

소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 180 ㎕, 0.18 mmol)를 테트라히드로푸란(2 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(92 mg, 0.16 mmol) 용액(-78℃)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 페녹시아세틸 클로라이드(24 ㎕)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 추가로 교반하고 동결기(-50℃)에 하룻밤 동안 저장하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되지 않았음을 확인하였다. 24 ㎕의 페녹시아세틸 클로라이드를 추가로 첨가하고 이 혼합물을 -78℃에서 3.5시간 동안 추가로 교반하였다. 물(10 ml)을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 소강시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 모으고 염수(2 x 10 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 65 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺707.1, (M-H)^-705.4; IR (KBr) 1798 cm^-1, 1640 cm^-1.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(63 mg, 0.089 mmol)을 실시예 21(단계 d)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 분말로 31 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS: (M+H)⁺349.0, (M-H)^-347.2; IR (KBr) 1800 cm^-1, 1723 cm^-1, 1649 cm^-1.

＜실시예 44＞

(단계 a) 4- 비페닐술포닐 클로라이드

술포닐 클로라이드(392 ㎕, 4.74 mmol)를 염화메틸렌(10 ml) 중의 트리페닐포스핀-수지(1.58 g) 현탁액(0℃)에 적가하였다. 염화메틸렌(5 ml) 중의 4-비페닐술폰산(400 mg, 1.58 mmol)과 트리에틸아민(220 ㎕) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 5℃에 3일 동안 저장하였다. 이것을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔유물을 톨루엔과 함께 2회 공동 증발시켜 흰색 고체로 조 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 크로마토그래피(실리카, 염화메틸렌)로 정제하여 흰색 고체로 180 mg의 표제 생성물을 얻었다.

(단계 b)

소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 255 ㎕, 0.26 mmol)를 테트라히드로푸란(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(95 mg, 0.17 mmol) 용액(-78℃)에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(1 ml) 중의 4-비페닐술포닐 클로라이드(64 mg, 0.26 mmol) 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 20분 동안 추가로 교반하고 동결기(-50℃)에 하룻밤 동안 저장하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 1 N 중황산칼륨(20 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 모으고 염수(20 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 여과 및 농축하여 황색 오일로 조 생성물(150 mg)을 얻었다. 이 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 76 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺789.0.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(70 mg, 0.088 mmol)을 실시예 19(단계 c)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 보풀성 분말로 17 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+MeOH+H)⁺463.2, (M+MeOH-H)^-461.5; IR (KBr) 1773 cm^-1, 1665 cm^-1, 1595 cm^-1.

＜실시예 45＞ 트랜스-3-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-2-옥소-4-(2-페닐에틸)-N-(페닐메틸)-1-아제틴카르복스아미드, 모노히드로클로라이드

(단계 a)

테트라히드로푸란(1.5 ml) 중의 트랜스-4-(2-페닐에테닐)-3-[3-[N', N"-비스(카르보벤질옥시)구아니디노]프로필]-2-아제티디논(130 mg, 0.2 mmol, 한의 특허 제5,037,819호의 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조됨) 용액을 아르곤 대기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중의 1 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(0.21 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 벤질이소시아네이트(40 mg, 0.3 mmol)를 적가하고 이 혼합물을 실온까지 데운 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 10% 황산수소칼륨 수용액(10 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하였으며; 모은 유기층을 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이 용액을 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 잔유물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헥산, 2:3)로 정제하여 무색 오일로 69 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺674.

(단계 b) 트랜스-3-[3-(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-2-옥소-4-(2-페닐에틸)-N-(페닐메틸)-1-아제틴카르복스아미드, 모노히드로클로라이드

1 N 염산 수용액(0.15 ml) 및 탄소 상 10% 팔라듐 촉매를 함유하는 디옥산(1.5 ml) 중의 단계 a의 생성물(67 mg, 0.1 mmol) 용액을 수소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고 동결건조하여 무색 고체로 66 mg의 표제 생성물을 얻었다: 융점 145-154℃ (분해). MS (M+H)⁺408; IR (KBr) 1761 cm^-1.

＜실시예 46＞ 트랜스-3-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-N-메틸-2-옥소-4-(2-페닐에틸)-1-아제틴카르복스아미드, 모노히드로클로라이드

(단계 a)

벤질이소시아네이트 대신에 메틸이소시아네이트(23 mg, 0.5 mmol)를 이용하는 것을 제외하고, 실시예 45(단계 a)의 방법에 따라 무색 오일로 목적 생성물(80 mg)을 얻었다. MS (M+H)⁺598.

(단계 b) 트랜스-3-[3-[(아미노이미노메틸)아미노]프로필]-N-메틸-2-옥소-4-(2-페닐에틸)-1-아제틴카르복스아미드, 모노히드로클로라이드

단계 a로부터 얻은 생성물(77 mg, 0.13 mmol)을 실시예 45(단계 b)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 무색 고체로 42 mg의 표제 생성물을 얻었다; 융점 138-146^o(분해). MS (M+H)⁺332; IR (KBr) 1761 cm^-1.

＜실시예 47＞

(단계 a)

30% 2-프로판올/헥산으로 용출하는 키랄파크-AD(Chiralpak-AD, 등록상표) 프렙-컬럼 상에서 트랜스-4-(2-페닐에테닐)-3-[3-[N',N"-비스(카르보벤질옥시)구아니디노]프로필]-2-아제티디논을 거울상이성질체적으로 순수한 (-) 이성질체 및 (+) 이성질체로 분리하였다.

(단계 b)

테트라히드로푸란(2.0 ml) 중의 키랄(-)-트랜스-4-(2-페닐에테닐)-3-[3-[N', N"-비스(카르보벤질옥시)구아니디노]프로필]-2-아제티디논(216 mg, 0.40 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중의 1 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(0.44 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드(32.2 mg, 0.41 mmol)를 적가하고 이 혼합물을 실온까지 데운 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 10% 황산수소칼륨 수용액(10 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하였으며; 모은 유기층을 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이 용액을 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 잔유물을 섬광 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헥산, 1:3)로 정제하여 무색 오일로 150 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺583.

(단계 c)

1 N 염산(0.3 ml) 및 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(60 mg)를 함유하는 디옥산(3.5 ml) 중의 단계 b의 생성물(140 mg, 0.258 mmol) 용액을 수소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고 동결건조하여 무색 고체로 64 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺317; IR (KBr) 1782 cm^-1; [α]_D= +18^o(c = 1, 메탄올).

＜실시예 48＞

키랄(+)-트랜스-4-(2-페닐에테닐)-3-[3-[N', N"-비스(카르보벤질옥시)구아니디노]프로필]-2-아제티디논을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 47(단계 b 및 단계 c)의 방법에 따라 목적 생성물을 얻었다.

＜실시예 49＞

(단계 a)

테트라히드로푸란(2.5 ml) 중의 시스-4-(2-페닐에테닐)-3-[3-[N',N"-비스(카르보벤질옥시)구아니디노]프로필]-2-아제티디논(300 mg, 0.555 mmol, 한의 특허 제5,037,819호의 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조됨) 용액을 아르곤 대기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(0.8 ml) 중의 1 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 첨가하고 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 4-비페닐카르보닐 클로라이드(180 mg, 0.832 mmol)를 적가하고 이 혼합물을 실온까지 데운 후 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 10% 황산수소칼륨 수용액(15 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15 ml)로 추출하였으며; 모은 유기층을 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이 용액을 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 잔유물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헥산, 1:4)로 정제하여 무색 고체로 320 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺= 721.

(단계 b)

탄소 상 10% 팔라듐 촉매(150 mg)를 함유하는 디옥산(3 ml) 중의 단계 a의 생성물(300 mg, 0.48 mmol) 용액을 수소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고 동결건조하여 무색 고체로 178 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺455; IR (KBr) 1782 cm^-1.

＜실시예 50＞

(단계 a)

테트라히드로푸란(2.5 ml) 중의 키랄(+)-트랜스-4-(2-페닐에테닐)-3-[3-[N', N"-비스(카르보벤질옥시)구아니디노]프로필]-2-아제티디논(264 mg, 0.49 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(0.74 ml) 중의 1 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 첨가하고 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 4-비페닐카르보닐 클로라이드(163 mg, 0.75 mmol)를 적가하고 이 혼합물 실온까지 데운 후 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 10% 황산수소칼륨 수용액(15 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15 ml)로 추출하였으며; 모은 유기층을 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이 용액을 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 잔유물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로 290 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺721.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(280 mg, 0.4 mmol)을 실시예 49(단계 b)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 무색 고체로 172 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺455; IR (KBr) 1782 cm^-1; [α]₂₂= +12^o(c = 1, 메탄올).

＜실시예 51＞

(단계 a)

4-비페닐카르보닐 클로라이드 대신에 (2-나프틸옥시)아세틸 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고, 실시예 49(단계 a)의 방법에 따라 무색 고체로 목적 생성물(134 mg)을 얻었다. MS (M+H)⁺725.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(125 mg, 0.17 mmol)을 실시예 49(단계 b)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 무색 고체로 76 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺= 459; IR (KBr) 1780 cm^-1.

＜실시예 52＞

(단계 a)

4-비페닐카르보닐 클로라이드 대신에 (2-나프틸옥시)아세틸 클로라이드를 이용하는 것을 제외하고, 실시예 50(단계 a)의 방법에 따라 무색 고체로 목적 생성물(216 mg)을 얻었다. MS (M+H)⁺725.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(200 mg, 0.276 mmol)을 실시예 49(단계 b)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 무색 고체로 108 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺459; IR (KBr) 1780 cm^-1; [α]₂₂= +18^o(c = 1, 메탄올).

＜실시예 53＞

(단계 a)

테트라히드로푸란(2.5 ml) 중의 실시예 1(b)의 카르복실산 생성물(140 mg, 0.288 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 -20℃까지 냉각시키고 N-메틸모르폴린(32.1 mg, 0.317 mmol)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 중의 2 M 디메틸아민(1.1 당량) 용액을 첨가한 후 벤조트라이졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(140 mg, 0.317 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 -20℃에서 24시간 동안 교반하고 5% 황산수소칼륨 용액에 부은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 잔유물을 정제하여 무색 고체로 56 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺510.

(단계 b)

테트라히드로푸란(0.4 ml) 중의 단계 a의 생성물(48 mg, 0.094 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(1 M, 1.5 당량)를 첨가하고 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. (R)-(-)-1-(1-나프테닐)-에틸이소시아네이트(27.2 mg, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 실온까지 데우고 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 5% 황산수소칼륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트:헥산으로 용출하는 크로마토그래피로 실리카 상에서 조 잔유물을 정제하여 무색 유리와 같은 잔유물로 25 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺707.

(단계 c)

염산(1.5 당량)을 함유하는 디옥산(1 ml) 중의 단계 b의 생성물(24 mg, 0.03 mmol) 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(12 mg)와 함께 수소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고 용매를 동결건조하여 무색 고체로 14 mg의 목적 생성물을 얻었다; MS (M+H)⁺439; [α]_D= +12^o(c = 1, 메탄올).

＜실시예 54＞

(단계 a)

무수 테트라히드로푸란(3 ml) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(1.51 mg, 6.9 mmol)와 트리에틸아민(0.7 g, 6.9 mmol)의 혼합물을 무수 테트라히드로푸란(2 ml) 중의 N,N'-디이소프로필에틸렌디아민(1.0 g, 6.9 mmol) 용액에 20분 이상 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 여과하고 염화메틸렌으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 축합하여 무색 오일을 얻었다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/염화메틸렌 중의 1-5% 2 M 암모니아)로 정제하여 무색 오일로 50 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 245.2 (M+H)⁺.

(단계 b)

0℃에서 단계 a로부터 얻은 생성물(44 mg, 0.18mmol)을 염화메틸렌(1 ml) 중의 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 0.24 ml, 0.45 mmol)에 첨가한 후, 트리에틸아민(25 ㎕, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 약 30 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (니트) 1732.0, 1694.5 cm^-1.

(단계 c)

트리에틸아민(15 ㎕, 0.104 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(10-12 결정)을 염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(40 mg, 0.07 mmol) 용액에 첨가한 후, 단계 b로부터 얻은 산 염화 생성물(25 mg, 0.084 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 48시간 동안 교반한 후 진공에서 증발시키고, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 21 mg의 목적 생성물을 얻었다.

MS 843.5 (M+H)⁺, 841.8 (M-H)^-; IR (필름) 1785.1, 1733.1, 1681.7, 1640.9 cm^-1.

(단계 d)

1 N 염산(25 ㎕, 0.025 mmol)을 함유하는 1,4-디옥산(5 ml) 중의 단계 c의 생성물(21 mg, 0.025 mmol) 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(20 mg, 습식형)를 첨가하였다. 이 용액을 통해 수소 기체를 4시간 동안 버블링하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)의 패드를 통해 여과한 후 상기 셀리트(등록상표)를 1,4-디옥산(10 ml) 및 물(15 ml)로 반복하여 세척하였다. 모은 용출물을 동결건조하였다. 흰색 동결건조체를 물에 녹이고 물로 용출하는 폴리비닐피롤리돈의 플러그를 통과시켰다. 용출물을 동결건조하여 흰색 동결건조체로 12 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 485.3 (M+H)⁺, 483.5 (M-H)^-. IR (KBr) 1778.0, 1665.0 cm^-1.

＜실시예 55＞

(단계 a)

0℃에서 1-페네틸피페라진(0.5 g, 2.63 mmol)을 염화메틸렌(2 ml) 중의 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 3.5 ml, 6.6 mmol)에 첨가한 후 트리에틸아민(0.37 ml, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 에테르에 현탁시키고 여과한 후 용출물을 축합하여 담황색 고체를 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 결정성 고체로 32.2 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1729.3 cm^-1.

(단계 b)

트리에틸아민(47 ㎕, 0.34 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(10-12 결정)을 염화메틸렌(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(129 mg, 0.23 mmol) 용액에 첨가한 후, 단계 a로부터 얻은 산 염화물(86 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 진공에서 증발시켜 엷은 황색 페이스트를 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-35% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 120 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 789.4 (M+H)⁺, 787.7 (M-H)^-; IR (필름) 1785.5, 1732.1, 1679.1, 1639.4 cm^-1.

(단계 c)

1 N 염산(0.18 ml, 0.18 mmol)을 함유하는 1,4-디옥산(8 ml) 중의 단계 b의 생성물(118 mg, 0.15 mmol) 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(60 mg, 수분이 첨가됨)를 첨가하였다. 이 용액을 통해 수소 기체를 1 내지 1.5시간 동안 버블링하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)의 패드를 통해 여과한 후 상기 셀리트(등록상표)를 1,4-디옥산(10 ml) 및 물(15 ml)로 반복하여 세척하였다. 모은 용출물을 동결건조하여 77 mg의 흰색 동결건조체를 얻었다. HPLC(역상, 메탄올, 물, 트리플루오로아세트산)로 정제하여 흰색 동결건조체로 52 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 431.2 (M+H)⁺, 429.3 (M-H)^-; IR (KBr) 1790.0, 1678.0 cm^-1.

＜실시예 56＞

(단계 a)

염화나트륨으로 포화된 1 N 수산화나트륨(40 ml) 중의 1-(2-피리미딜)피페라진 디히드로클로라이드(4.0 g, 16.9 mmol) 용액을 에틸 아세테이트(2 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하여 2.6 g의 1-(2-피리미딜)피페라진을 얻었다.

질소 하에 실온에서 염화메틸렌 중의 1-(2-피리미딜)피페라진(2.6 g) 용액을 고체 중탄산나트륨(3 g)을 함유하는 염화메틸렌(15 ml) 중의 포스겐 용액(25 ml, 톨루엔 중의 20%, 47.3 mmol)에 3분 이상 동안 적가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 격렬하게 교반하고 프릿화된 깔대기를 통해 여과한 후 잔유 고체를 염화메틸렌(2 x 5 ml)으로 세척하였다. 모은 용출물을 진공 하에 농축하여 흰색 고체를 얻었다. 그 다음으로, 상기 고체를 염화메틸렌/헥산으로부터 결정화하여 흰색 고체로 3 g의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1735 cm^-1.

(단계 b)

질소 하에 실온에서 단계 a로부터 얻은 산 염화물(1.11 g, 4.8 mmol), 트리에틸아민(700 ㎕, 5.0 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(200 mg, 1.64 mmol)을 염화메틸렌(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(1.56 g, 3.23 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 헥산(5 ml)으로 희석한 다음 실리카 겔 컬럼의 상부에 첨가하여 섬광 크로마토그래피(0 내지 30% 에틸 아세테이트/염화메틸렌)로 정제함으로써 흰색 거품으로 1.6 g의 유도 생성물을 얻었다. MS 763.2 (M+H)⁺, 761.7 (M-H)^-; IR (KBr) 1788 cm^-1.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(1.6 g, 2.1 mmol)을 실시예 21(단계 d)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 고형 동결건조체로 854 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 409.2 (M+H)⁺, 407.5 (M-H)^-; IR (KBr) 1777 cm^-1.

C₁₇H₂₈N₈O₄ㆍ1.0 HClㆍ1.54 H₂O에 대한 분석치:

C, 43.20; H, 6.84; N, 23.71; O, 18.75; Cl, 7.50

실측치: C, 43.31; H, 6.59; N, 23.09; O(계산 안됨); Cl, 7.06.

＜실시예 57＞

(단계 a)

트리에틸아민(0.22 ml, 1.6 mmol) 및 피리딘 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.83 g, 1.6 mmol)를 무수 염화메틸렌(5 ml) 중의 N-카르보벤질옥시-L-페닐알라닌(0.5 g, 1.6 mmol) 용액에 첨가한 후, tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(0.3 g, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 염화메틸렌(30 ml)으로 희석하고 1 N 염산(1 x 25 ml), 포화된 중탄산나트륨(1 x 25 ml) 및 포화된 염화나트륨(1 x 25 ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 엷은 황색 오일을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 거품으로 554 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1698.2, 1649.6 cm^-1.

(단계 b)

0℃에서 트리플루오로아세트산(3 ml)을 무수 염화메틸렌(3 ml) 중의 단계 a의 생성물(550 mg, 1.14 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 데우고 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 축합하여 무색 오일을 얻었다. 이 오일을 물에 녹이고 pH를 수산화나트륨(50% 용액)으로 12-13에 맞춘 후 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 축합하여 엷은 황색 오일로 0.48 g의 목적 생성물을 얻었다. MS 368.2 (M+H)⁺.

(단계 c)

0℃에서 염화메틸렌(3 ml) 중의 단계 b의 생성물(0.332 g, 0.84 mmol) 용액을 염화메틸렌(3 ml) 중의 포스겐 혼합물(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 1.11 ml, 2.1 mmol)에 첨가한 후, 트리에틸아민(0.12 ml, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔유물을 에테르에 현탁시키고 여과한 후 용출물을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 0.243 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

트리에틸아민(37 ㎕, 0.262 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(10-12 결정)을 염화메틸렌(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(100 mg, 0.175 mmol) 용액에 첨가한 후, 단계 c로부터 얻은 산 염화 생성물(120 mg, 0.262 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-35% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 131 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 966.4 (M+H)⁺, 964.6 (M-H)^-; IR (필름) 1788.0, 1738.3, 1677.1, 1637.0 cm^-1.

(단계 e)

탄소 상 10% 팔라듐 촉매(65 mg, 습식형)를 1 N 염산(0.26 ml, 0.264 mmol)을 함유하는 1,4-디옥산(8 ml) 중의 단계 d의 생성물(127 mg, 0.132 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 통해 수소 기체를 1 내지 1.5시간 동안 버블링하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)의 패드를 통해 여과한 후 상기 셀리트(등록상표)를 1,4-디옥산(10 ml) 및 물(15 ml)로 반복하여 세척하였다. 모은 용출물을 동결건조하여 엷은 황색 동결건조체로 64 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 474.2 (M+H)⁺, 472.4 (M-H)^-; IR (KBr) 1786.0, 1730.0, 1647.0 cm^-1.

＜실시예 58＞

(단계 a)

테트라히드로푸란(15 ml) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(1.24 mg, 5.67 mmol)와 트리에틸아민(790 ㎕, 5.67 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란(35 ml) 중의 N,N'-디메틸에틸렌 디아민(500 mg, 5.67 mmol) 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 그 다음으로, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 무색 오일로 조 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(메탄올/염화메틸렌 중의 10% 2 N 암모니아)로 정제하여 무색 오일로 362 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1694 cm^-1.

(단계 b)

0℃에서 염화메틸렌(3 ml) 중의 단계 a의 생성물(250 mg)과 트리에틸아민(278 ㎕)의 혼합물을 톨루엔 중의 포스겐 용액(1.4 ml, 20%)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 무수 에테르(10 ml)를 첨가하고 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시켜 오렌지색 오일로 조 생성물을 얻었고, 이 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(20- 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 313 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1740 cm^-1, 1694 cm^-1.

(단계 c)

트리에틸아민(25 ㎕), 디메틸아미노피리딘(15 mg) 및 염화메틸렌(1 ml) 중의 단계 b의 산 염화 생성물(45 mg, 0.18 mmol) 용액을 염화메틸렌(2 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(70 mg) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 N 중황산칼륨(15 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 모으고 염수(10 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 황색 오일로 101 mg의 조 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(30-50% 에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 무색 오일로 77 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1786 cm^-1, 1733 cm^-1, 1681 cm^-1, 1639 cm^-1.

(단계 d)

디옥산(2 ml) 중의 단계 c의 생성물(74 mg, 0.094 mmol), 1 N 염산(94 ㎕) 및 탄소 상 팔라듐 촉매(10%, 19 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 대기(수소 기구) 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록상표) 케이크를 통해 여과하고 동결건조하여 흰색 고체로 44 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 429.2 (M+H)⁺, 427.5 (M-H)^-; IR (KBr) 1784, 1663 cm^-1.

＜실시예 59＞

(단계 a)

질소 하에 실온에서 톨루엔(3 ml) 중의 N-메틸-4-페닐벤질아민[158 mg, 0.8 mmol, 문헌(Dahn et al., Helv. Chim. Acta., 35, 1348-1358, 1952)에 기재된 바와 같이 제조된 것] 용액을 톨루엔(3 ml) 중의 포스겐 용액(3 ml, 톨루엔 중의 20%, 5.6 mmol)에 첨가한 후, 트리에틸아민(200 ㎕, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고 잔유물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 100% 염화메틸렌)로 정제하여 유성 잔유물로 136 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1745 cm^-1.

(단계 b)

질소 하에 실온에서 단계 a로부터 얻은 산 염화 생성물(100 mg, 0.38 mmol), 트리에틸아민(53 ㎕, 0.38 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(10 mg, 0.08 mmol)을 염화메틸렌(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(145 mg, 0.25 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후 헥산(1 ml)으로 희석하고 실리카 겔 컬럼(헥산으로 젖은 것)의 상부에 첨가하여 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제함으로써 밝은 갈색 왁스로 148 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 796.5 (M+H)⁺, 794.7 (M-H)^-; IR (필름) 1786 cm^-1.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(148 mg, 0.186 mmol)을 실시예 19(단계 c)의 방법에 따라 탈보호하고 정제하여 흰색 거품으로 33 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 438.2 (M+H)⁺, 436.4 (M-H)^-; IR (KBr) 1788.0, 1699.0 cm^-1.

＜실시예 60＞

(단계 a)

0℃에서 포스겐(톨루엔 중의 20%)(1.54 ml, 2.90 mmol)을 염화메틸렌(5 ml) 중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노아제티딘[250 mg, 1.45 mmol, 문헌(Arimoto et al., J. Antibiot., 39(9), 1243-56, 1986)에 기재된 바와 같이 제조됨]과 트리에틸아민(222 ㎕, 1.6 mmol)의 용액(교반된 것)에 첨가하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 90 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 산 염화 생성물(119 mg, 0.506 mmol) 및 실시예 1(단계 c)로부터 얻은 벤질 에스테르 생성물(193 mg, 0.337 mmol)을 염화메틸렌(2.5 ml)에 녹였다. 트리에틸아민(71 ㎕, 0.506 mmol)을 첨가한 후 디메틸아미노피리딘(8 mg, 0.067g mmole)을 첨가하였다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 180 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(80 mg, 0.104 mmol)을 1,4-디옥산(1.0 ml)과 물(0.10 ml)에 녹였다. 1 N 염산(104 ㎕, 0.104 mmol)을 첨가하고 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(16 mg)를 첨가하였다. 수소 대기를 기구를 통해 도입하였다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 물:1,4-디옥산(1:1)으로 희석하고 여과하였다. 여액을 동결건조하여 47 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1792 cm^-1.

＜실시예 61＞

(단계 a)

0℃에서 트리플루오로아세트산(0.20 ml)을 염화메틸렌 중의 실시예 60(단계 b)의 생성물(100 mg, 0.13 mmol) 용액(교반된 것)에 적가하였다. 그 다음으로, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 40분 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 120 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(120 mg, 0.153 mmol)을 실시예 60(단계 c)에 기재된 바와 같이 탈보호하고 마무리 처리하여 51 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1788 cm^-1.

＜실시예 62＞

(단계 a)

질소 하에 -78℃에서 테트라히드로푸란 중의 1 N 소듐 1,1,1,3,3,3-헥사메틸딜실라잔(143 ㎕, 0.14 mmol)을 건조한 테트라히드로푸란(5 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물 용액에 5분 이상 동안 적가하였다. -20℃까지 데우고 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(5 ml)에 녹아 있는 메틸-(S)-(-)-2-이소시아나토-3-페닐프로피오네이트(29.2 mg, 0.14 mmol)를 적가하였다. 한 시간 이상 동안 교반한 후, 이 반응 용액을 0℃까지 데운 다음 분쇄된 얼음을 함유하는 중황산칼륨 용액(30 ml, pH를 3.5에 맞춤)에 부은 후, 에틸 아세테이트(3 x 15 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 물 및 염수로 세척하고 최종적으로 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여액을 진공에서 농축하여 밝은 황색 오일로 102 mg의 조 생성물을 얻었다. 용출물으로 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 이용하는 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 90.8 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1780 cm-1, 1743 cm^-1, 및 1639 cm^-1; MS 788.8 (M+H)⁺.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(0.12 mmol)을 디옥산(5 ml)에 녹였다. 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(40 mg)와 에테르 중의 1 N 염산(120 ㎕)을 첨가한 후, 이 반응 혼탁액을 통해 수소를 느린 증기의 형태로 90분 이상 동안 일정하게 버블링하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인한 후, 촉매를 여과하여 제거하기 전에 질소 증기를 이용하여 반응 물질로부터 과량의 수소를 제거하였다. 하이플로수퍼 셀(HyfloSuper Cel, 등록 상표)의 층을 통해 여과하고 상기 하이플로수퍼 셀의 층을 디옥산으로 먼저 세척한 후 디옥산/물로 세척하여 깨끗한 여액을 얻었다. 이것을 진공에서 농축하고 잔유 물질을 동결건조하여 흰색 분말로 45 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1769 cm^-1, 1674 cm^-1및 1632 cm^-1; MS 420.1 (M+H)⁺.

＜실시예 63＞

(단계 a)

트리에틸아민(0.37 ml, 2.68 mmol) 및 피리딘 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.84 g, 2.68 mmol)를 무수 염화메틸렌(10 ml) 중의 N-카르보벤질옥시-D-페닐알라닌(0.84 g, 2.68 mmol) 용액에 첨가한 후, tert-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(0.5 g, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 염화메틸렌(20 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 1 N 염산(1 x 25 ml), 포화된 중탄산나트륨(1 x 25 ml) 및 포화된 염화나트륨(1 x 25 ml)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 축합하여 엷은 황색 오일로 조 생성물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 흰색 거품으로 1.14 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

트리플루오로아세트산(2 ml)을 0℃에서 무수 염화메틸렌(2 ml) 중의 단계 a의 생성물(220 mg, 0.48 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 데우고 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 축합하여 무색 오일을 얻었고, 이 오일을 에테르 중의 1 N 염산 용액(0.48 ml)에 녹인 후 격렬하게 교반하였다. 생성된 현탁액을 농축하여 목적 생성물의 염산염 230 mg을 얻었다. MS 368.2 (M+H)⁺.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(110 mg, 0.27 mmol)을 염화메틸렌(4 ml) 중의 포스겐(톨루엔 용액 중의 20% 포스겐 0.36 ml, 0.68 mmol)과 중탄산나트륨(300 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과하고 용출물을 농축하여 깨끗한 겔로 165 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1707.4, 1645.6 cm^-1.

(단계 d)

트리에틸아민(31 ㎕, 0.23 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(10-12 결정)을 염화메틸렌(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(86 mg, 0.15 mmol) 용액에 첨가한 후, 단계 c로부터 얻은 산 염화 생성물(99 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 농축하고 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색 오일로 90 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 966.5 (M+H)⁺, 964.7 (M-H)^-; IR (필름) 1786.4, 1727.5, 1639.5 cm^-1.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물(89 mg, 0.092 mmol)을 실시예 55(단계 c)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 흰색 동결건조체로 68 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 474.3 (M+H)⁺, 472.6 (M-H)^-; IR (KBr) 1790.0, 1670.0 cm^-1.

＜실시예 64＞

(단계 a)

디이소프로필에틸아민(560 ㎕), 디메틸아미노피리딘(33 mg) 및 디메틸술파모일 클로라이드(462 mg, 3.22 mmol)를 염화메틸렌(15 ml) 중의 N-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(600 mg, 3.22 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1 N 염산(20 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 추출물을 모으고 염수(2 x 20 ml)로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 흰색 고체로 0.93 g의 조 생성물을 얻었고, 상기 조 생성물을 정제하지 않고 이용하였다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(0.60 g, 2.0 mmol), 트리플루오로아세트산(15 ml) 및 염화메틸렌(30 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 잔유물을 최소량의 염화메틸렌에 녹인 후 1 N 염산/에테르(2.0 ml)와 무수 에테르(20 ml)를 첨가하였다. 생성물을 여과한 후 모아 흰색 분말로 430 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺194.1.

(단계 c)

중탄산나트륨(3.0 g)을 염화메틸렌(20 ml) 중의 포스겐 용액(2.1 ml, 톨루엔 중의 20%)에 첨가한 후, 단계 b로부터 얻은 생성물(300 mg, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 중탄산나트륨을 여과하여 제거함으로써 상기 반응물을 소강시켰다. 잔유물을 증발시켜 330 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (필름) 1738 cm^-1.

(단계 d)

디이소프로필에틸아민(35 ㎕, 0.20 mmol), 디메틸아미노피리딘(23 mg) 및 염화메틸렌 중의 단계 c의 산 염화 생성물(51 mg, 0.20 mmol)을 염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(100 mg) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 1 N 황산칼륨을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 모으고 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축하였다. 생성된 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(3% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 흰색 거품으로 101 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺792.4, (M-H)^-790.7; IR (필름) 1786 cm^-1, 1736 cm^-1, 1680 cm^-1, 1640 cm^-1.

(단계 e)

디옥산(3 ml) 중의 단계 d의 생성물(95 mg, 0.12 mmol), 1 N 염산(120 ㎕, 0.12 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(49 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 대기(수소 기구) 하에 2시간 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록상표) 케이크를 통해 여과하고 농축하여 조 생성물(염산염)을 얻었다. 제조 HPLC(역상, 메탄올, 물, 트리플루오로아세트산)로 정제한 후, 폴리비닐피롤리돈 컬럼을 통과시켜 흰색 보풀성 분말로 32 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 434.3 (M+H)⁺, 432.3 (M-H)^-; IR (KBr) 1778, 1663 cm^-1.

＜실시예 65＞

(단계 a)

테트라히드로푸란(5 ml) 중의 실시예 1(단계 b)의 카르복실산 아제티디논 생성물(482 mg, 1.0 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 -20℃까지 냉각시키고, N-메틸모르폴린(223 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 0.5 M tert-부틸글리신 에스테르, 염산(184 mg, 1.1 mmol) 용액 1.1 당량을 첨가한 후 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(486 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 -20℃에서 24시간 동안 교반하고 5% 중황산칼륨 용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 조 잔유물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로 396 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

염화메틸렌(4 ml) 중의 단계 a의 생성물(200 mg, 0.336 mmol)과 트리에틸아민(38 mg, 0.37 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고 1.1 당량의 1-페네틸옥시피페라진-4-카르보닐클로라이드(110 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 디메틸아미노피리딘(10 mg)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 30시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 무색 유리와 같은 잔유물로 210 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 856 (M+H)⁺.

(단계 c)

수소 대기 하에 1.1 당량의 염산을 함유하는 디옥산(5 ml) 중의 단계 b의 생성물(200 mg, 0.234 mmol) 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(75 mg)와 함께 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고 용매를 동결건조하여 무색 고체로 122 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 588 (M+H)⁺.

＜실시예 66＞

0℃에서 실시예 65의 생성물(30 mg, 0.05 mmol)을 트리플루오로아세트산(1 ml)에 첨가하고 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시키고 잔유물을 물/디옥산(1:1)(1 ml)에 녹인 후 동결건조하여 무색 고체로 22 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 532 (M+H)⁺.

＜실시예 67＞

(단계 a)

아르곤 대기 하에 테트라히드로푸란(3 ml) 중의 실시예 1(단계 b)의 카르복실산 아제티디논 생성물(150 mg, 0.311 mmol) 용액을 -20℃까지 냉각시키고 N-메틸모르폴린(34.6 mg, 0.342 mmol)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란 중의 2 M 모노메틸아민 용액 1.1 당량을 첨가한 후 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(151 mg, 0.341 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 -20℃에서 48시간 동안 교반하고 5% 중황산칼륨 용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 조 잔유물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로 124 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 496 (M+H)⁺.

(단계 b)

염화메틸렌(2 ml) 중의 단계 a의 생성물(100 mg, 0.2 mmol)과 트리에틸아민(23 mg, 0.225 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고 1.1 당량의 1-디이소프로필메톡시카르보닐피페라진-4-카르보닐클로라이드(65 mg, 0.225 mmol)를 첨가하였다. 디메틸아미노피리딘(8 mg)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 무색 유리와 같은 잔유물로 58 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 750 (M+H)⁺.

(단계 c)

1.1 당량의 1 N 염산을 함유하는 디옥산(3 ml) 중의 단계 b의 생성물(53 mg, 0.07 mmol) 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(20 mg)와 함께 수소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고 용매를 동결건조하여 무색 고체로 32 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 482 (M+H)⁺.

＜실시예 68＞

(단계 a)

염화메틸렌(3.5 ml) 중의 실시예 67(단계 a)의 생성물(120 mg, 0.242 mmol)과 트리에틸아민(37 mg, 0.363 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고 1.1 당량의 1-tert-부톡시-카르보닐피페라진-4-카르보닐클로라이드(90 mg, 0.363 mmol)를 첨가하였다. 디메틸아미노피리딘(6 mg)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 무색 유리와 같은 잔유물로 100 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 708 (M+H)⁺.

(단계 b)

1.5 당량의 염산을 함유하는 디옥산(3 ml) 중의 단계 a의 생성물(90 mg, 0.127 mmol) 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(35 mg)와 함께 수소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고 용매를 동결건조하여 무색 고체로 38 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 439 (M+H)⁺; [α] = 14^o(c=1, 메탄올).

＜실시예 69＞

(단계 a)

2 M 모노메틸아민 용액 대신에 디옥산 중의 0.5 M 암모니아 용액을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 67(단계 a)의 방법에 따라 무색 고체로 목적 생성물을 얻었다. MS 482 (M+H)⁺.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물과 1-tert-부톡시카르보닐피페라진-4-카르보닐클로라이드를 실시예 68(단계 a)의 방법에 따라 반응시켜 무색 유리와 같은 잔유물로 목적 생성물을 얻었다. MS 694 (M+H)⁺.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물을 실시예 68(단계 b)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 무색 고체로 목적 생성물을 얻었다. MS 426 (M+H)⁺.

＜실시예 70＞

(단계 a)

모노메틸아민 대신에 1-tert-부톡시카르보닐피페라진을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 67(단계 a)의 방법에 따라 무색 고체로 목적 생성물을 얻었다. MS 651 (M+H)⁺.

(단계 b)

염화메틸렌(2 ml) 중의 단계 a의 생성물(100 mg, 0.2 mmol)과 트리에틸아민(23 mg, 0.225 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, 1.1 당량의 1-디이소프로필-메틸옥시카르보닐피페라진-4-카르보닐클로라이드(65 mg, 0.225 mmol)를 첨가하였다. 디메틸아미노피리딘(8 mg)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 염화메틸렌으로 희석하고 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 무색 유리와 같은 잔유물로 68 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 906 (M+H)⁺.

(단계 c)

1.1 당량의 1 N 염산을 함유하는 디옥산(2 ml) 중의 단계 b의 생성물(60 mg, 0.07 mmol) 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(35 mg)와 함께 수소 대기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고 용매를 동결건조하여 무색 고체로 42 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 637 (M+H)⁺.

＜실시예 71＞

(단계 a)

메틸요오드(200 mg, 1.41 mmol)를 테트라히드로푸란(5 ml) 중의 (R)-1-페닐아미노프로판(420 mg, 2.82 mmol)과 탄산칼륨(292 mg, 2.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 40-45℃에서 14시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하고 섬광 컬럼 크로마토그래피[염화메틸렌 중의 5-10% 암모니아(메탄올 중의 2 M)로 용출함]로 정제하여 밝은 황색 오일로 43 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

염화메틸렌(1 ml) 중의 단계 a의 생성물(40 mg, 0.268 mmol)과 트리에틸아민(27 mg, 0.268 mmol)의 용액을 0℃에서 염화메틸렌(1 ml) 중의 포스겐 용액(0.265 ml, 0.536 mmol, 톨루엔 중의 20%)에 10분 이상 동안 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고 잔유물을 무수 에테르(20 ml)에 첨가하였다. 형성된 흰색 고체를 여과하여 제거하였다. 생성된 여액을 농축하여 황색 오일로 51 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

염화메틸렌(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(80 mg, 0.14 mmol), 단계 b의 산 염화 생성물(44 mg, 0.21 mmol), 디메틸아미노피리딘(17.1 mg, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민(21 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 무색 오일로 62 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

디옥산(3 ml) 중의 단계 c의 생성물(60 mg, 0.08 mmol), 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(8.48 mg, 0.0008 mmol) 및 1 N 염산(0.08 ml, 0.08 mmol)의 혼합물을 수소 대기(수소 기구) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록상표) 케이크를 통해 여과하였다. 생성된 여액을 동결건조하여 흰색 고체로 31 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 390.1 (M+H)⁺; IR (필름) 1780 cm^-1.

＜실시예 72＞

(단계 a)

실온에서 탄산세슘(29 mg, 0.088 mmol)을 디메틸포름아미드(500 ㎕) 중의 실시예 1(단계 b)의 카르복실산 아제티디논 생성물(85 mg, 0.176 mmol)과 1-요도-2-메틸프로판(81 ㎕, 0.705 mmol)의 용액(교반된 것)에 첨가하였다. 24시간 후, 이 반응물을 에틸 아세테이트와 소량의 소듐 티오술페이트를 함유하는 물에 분배시켰다. 유기층을 단리하고 포화된 염화나트륨으로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 62 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(62 mg, 0.115 mmol) 및 실시예 32(단계 c)로부터 얻은 산 염화 생성물을 염화메틸렌(1.2 ml)에 녹였다. 트리에틸아민(24 ㎕, 0.173 mmol)을 첨가한 후 디메틸아미노피리딘(3 mg, 0.023 mmol)을 첨가하였다. 12시간 후, 이 반응 혼합물을 농축하고 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 65 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(65 mg, 0.087 mmol)을 1,4-디옥산(1.0 ml)에 녹였다. 1 N 염산(87 ㎕, 0.087 mmol)을 첨가한 후 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(12 mg)를 첨가하였다. 수소 대기를 기구로 통해 도입하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 물:1,4-디옥산(1:1, 4 ml)으로 희석하고 여과하였다. 여액을 동결건조하여 47 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1788 cm^-1.

＜실시예 73＞

(단계 a)

1-요도-2-메틸프로판 대신에 (2-요도에틸)벤젠을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 72(단계 a)의 방법에 따라 목적 화합물을 얻었다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(86 mg, 0.0147 mmol)과 실시예 32(단계 c)로부터 얻은 산 염화 생성물(51 mg, 0.206 mmol)을 실시예 72(단계 b)의 방법에 따라 반응시켜 98 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 생성물(97 mg, 0.122 mmol)을 실시예 72(단계 c)의 방법에 따라 탈보호하고 마무리 처리하여 67 mg의 목적 생성물을 얻었다. IR (KBr) 1790 cm^-1.

＜실시예 74＞

시크로헥실메탄올 대신에 시클로펜틸메탄올을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 34의 방법에 따라 무색 유리로 목적 생성물을 얻었다. MS 453.3 (M+H)⁺, 451.4 (M-H)^-; IR (KBr) 1788 cm^-1, 1665 cm^-1.

＜실시예 75＞

(단계 a)

아르곤 대기 하에 실온에서 트리메틸실릴 이소시아네이트(3.8 ml, 3.22 g, 28 mmol)를 테트라히드로푸란(100 ml) 중의 N-카르보벤질옥시피페라진(5.5 g, 25 mmol)과 디이소프로필에틸아민(9.6 ml, 7.1 g, 55 mmol)의 용액에 15분 이상 동안 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 물 및 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하였다. 조 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.1 g의 목적 생성물을 얻었다. MS (M+H)⁺264.

(단계 b)

메탄올(100 ml) 중의 단계 a의 생성물(3.96 g, 15 mmol)과 탄소 상 팔라듐 촉매(10%, 2 g)의 혼합물을 수소 대기(수소 기구) 하에 실온에서 1.25 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과 및 농축하여 2.0 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

테트라히드로푸란(10 ml) 중의 실시예 1(단계 b)의 카르복실산 아제티디논 생성물(180 mg, 0.37 mmol), 단계 b의 생성물(62 mg, 0.48 mmol), 디이소프로필에틸아민(84 ㎕, 0.48 mmol), 에틸-3-(디메틸아미노)프로필카르보디이미드, 염산염(92 mg, 0.48 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(65 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 물로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 조 생성물을 얻었다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 5-10% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 흰색 고체로 128 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 594.3 (M+H)⁺, 592.3 (M-H)^-.

(단계 d)

염화메틸렌(4 ml) 중의 단계 c의 생성물(110 mg, 0.185 mmol), 실시예 56(단계 a)의 산 염화물(63 mg, 0.28 mmol), 디이소프로필에틸아민(96 ㎕) 및 4-디메틸아미노피리딘(18 mg)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화된 염화나트륨 용액을 첨가하여 상기 반응물을 소강시키고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 추출물을 모으고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(0-15% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 흰색 고체로 114 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS 784.5 (M+H)⁺, 782.5 (M-H)^-; IR (KBr) 1782 cm^-1, 1732 cm^-1, 1643 cm^-1, 1586 cm^-1.

(단계 e)

디옥산(30 ml) 중의 단계 d의 생성물(1.39 g, 1.77 mmol), 1 N 염산(3.54 ml, 3.54 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 촉매(10%, 750 mg)의 혼합물을 수소 대기(수소 기구) 하에 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 셀리크 케이크를 통해 여과하고 동결건조하여 흰색 고체로 1.01 g의 목적 생성물을 얻었다. MS 260.6 (M+2H)²⁺; IR 1780 cm^-1, 1632 cm^-1.

화학식 IV의 하기 추가 화합물도 제조하였다:

화학식 IV의 하기 추가 화합물도 제조하였다:

＜실시예 135＞

(단계 a)

4,4-디메틸-2-아제티디논(17 g, 0.171 mol) 및 tert-부틸메틸실릴 클로라이드(28.43 g, 0.188 mol)를 염화메틸렌(270 ml)에 녹였다. 염화메틸렌(130 ml) 중의 디이소프로필에틸아민(44.80 ml, 0.257 mol) 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔유물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 1 N 중황산칼륨, 포화된 탄산나트륨, 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 34.55 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

0℃에서 n-부틸리튬(4.83 ml, 7.73 mmol)의 1.6 M 헥산 용액을 테트라히드로푸란(5.0 ml) 중의 이소프로필아민(1.08 ml, 7.73 mmol) 용액(교반된 것)에 적가하였다. 30분 후, 이 용액을 -78℃까지 냉각시키고 테트라히드로푸란(2.5 ml) 중의 단계 a의 생성물(1.50 g, 7.03 mmol) 용액을 적가하였다. 40분 후, 테트라히드로푸란(2.5 ml) 중의 1-클로로-요도프로판(1.72 g, 8.43 mmol) 용액을 적가하였다. 온도를 0℃까지 서서히 상승시켰다. 1시간 후, 1 N 중황산칼륨을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 소강시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 1 N 중황산칼륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.46 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

소듐 아지드(0.91 g, 14.07 mmol)를 디메틸포름아미드(10 ml) 중의 단계 b의 생성물과 테트라부틸암모늄 요오드(0.35 g, 0.94 mmol)의 용액(교반된 것)에 첨가하였다. 45℃에서 9시간 동안 가열한 후, 이 용액을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 1.34 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

단계 c로부터 얻은 생성물(0.57 g, 1.92 mmol)을 1,4-디옥산에 녹였다. 아세트산(0.11 ml, 1.92 mmol)을 첨가한 후 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(0.15 몰%)를 첨가하였다. 수소 대기를 기구를 통해 도입하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 용액을 여과하고 농축하여 0.59 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물(0.59 g, 1.78 mmol)을 아세토니트릴(8.0 ml)에 녹였다. 트리에틸아민(0.26 ml, 1.87 mmol)을 첨가한 후 N,N'-디카르보벤질옥시-S-메틸이소티오우레아(0.64 g, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 이 용액을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.37 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 f)

0℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.69 ml, 0.69 mmol)의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액을 테트라히드로푸란(5 ml) 중의 단계 e의 생성물(0.36 g, 0.62 mmol) 용액(교반된 것)에 적가하였다. 그 다음으로, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 이 용액을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 276 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 g)

-78℃에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(0.28 ml, 0.28 mmol)의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액을 테트라히드로푸란(1.5 ml) 중의 단계 a의 생성물 용액(교반된 것)에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 페닐 이소시아네이트(42 ㎕, 0.39 mmol)를 적가하였다. 온도를 0℃까지 서서히 상승시켰다. 30분 후, 4.0 pH완충 용액을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 소강시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.16 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 h)

단계 g로부터 얻은 생성물(0.16 g, 0.27 mmol)을 1,4-디옥산에 녹였다. 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(0.15 몰%)를 첨가한 후 1,4-디옥산 중의 4 N 염산(68 ㎕, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 수소 대기를 기구를 통해 도입하였다. 30분 동안 교반한 후, 물(0.20 ml)을 첨가하여 생성물을 용액 내에 유지하였다. 30분 이상 후, 이 반응 혼합물을 물(2.0 ml) 중의 50% 아세토니트릴로 희석하고 여과하였다. 이 용액을 농축하여 유기물을 제거한 후 동결건조하여 84 mg의 목적 생성물을 얻었다; IR (KBr) 1753, 1707 cm^-1; (M+H)⁺= 318.

화학식 II의 하기 추가 화합물도 제조하였다:

＜실시예 146＞

(단계 a)

30% 2-프로판올/헥산으로 용출하는 키랄파크-AD 프렙-컬럼 상에서 실시예 135(단계 f)로부터 얻은 라세미 생성물을 순수한 거울상이성질체 (-) 이성질체 및 (+) 이성질체로 분리하였다.

(단계 b)

테트라히드로푸란(2 ml) 중의 단계 a의 (+) 이성질체(125 mg, 0.268 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 중의 1 M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(0.536 ml)을 적가하고 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 벤젠 술포닐클로라이드(95 mg, 0.536 mmol)를 적가하고 이 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 10% 중황산칼륨 수용액(10 ml)으로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 물(25 ml) 및 염수(25 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이 용액을 여과하고 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 잔유물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트:헥산, 1:3)로 정제하여 무색 오일로 149 mg의 목적 생성물을 얻었다; (M+H)⁺= 607.

(단계 c)

1 N 염산 수용액(0.46 ml) 및 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(70 mg)를 함유하는 디옥산(4 ml) 중의 단계 b의 생성물(140 mg, 0.23 mmol) 용액을 수소 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과하고 동결건조하여 무색 고체로 78 mg의 목적 생성물을 얻었다; IR (KBr) 1778 cm^-1; (M+H)⁺= 339; [α]_D= +12^o(메탄올, c=1).

화학식 II의 하기 추가 화합물도 제조하였다.

＜실시예 160＞

(단계 a)

실시예 146(단계 a)로부터 얻은 (-) 이성질체(0.163, 0349 mmol)를 테트라히드로푸란(2 ml)에 녹이고 -78℃까지 냉각시켰다. 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(0.52 ml, 0.524 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 벤젠술포닐 클로라이드(93 mg, 0.524 mmol)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응물을 0.5 N 중황산칼륨 용액(25 ml)으로 소강시키고 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(1 x 40 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 여과하였다. 여액을 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 이를 역상 제조 HPLC(YMC ODS A 30 x 250 mm, 5 μ컬럼)로 정제하여 오일로 108 mg의 목적 생성물을 얻었다; (M+H)⁺= 607.2; [α]_D= -7.0^o(c=0.3, 클로로포름).

(단계 b)

탄소 상 10% 팔라듐 촉매(50 mg)를 1 N 염산(0.21 ml)를 함유하는 1,4-디옥산(15 ml) 중의 단계 a의 생성물(105 mg, 0.173 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 통해 수소 기체를 1시간 동안 버블링하였다. 이 반응 혼합물을 셀리트(등록상표)의 패드 상에서 여과하고 1,4-디옥산으로 반복하여 세척하였다. 여액 및 세척액을 모으고 증발시켜 무색 오일(53 mg)을 얻었다. 이를 역상 제조 HPLC(YMC ODS A 20 x 100 mm, 5 μ, 빠른 용출 컬럼)로 더욱 정제하여 오일로 23 mg의 목적 생성물을 얻었다; (M+H)⁺= 339; [α]_D= -9.3^o(c=0.42, 메탄올).

화학식 II의 하기 추가 화합물을 제조하였다.

화학식 II의 하기 추가 화합물을 제조하였다.

화학식 II의 하기 추가 화합물을 제조하였다.

＜실시예 166＞

(단계 a)

L-아스파르트산으로부터 키랄 화합물을 얻는 방법(P.E. Finke et al., J. Med. Chem., Vol. 38, p. 2449, 1955)에 따라 상기 라세미 화합물을 D,L-아스파르트산으로부터 제조하였다.

(단계 b)

아르곤 하에 -20℃에서 헥산(35 mmol) 중의 2.5 M n-부틸리튬(14 ml)을 테트라히드로푸란(30 ml) 중의 디이소프로필아민(5.6 ml, 40 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 -70℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(16 ml) 중의 단계 a의 라세미 생성물(4.00 g, 17.4 mmol) 용액을 5분 이상 동안 첨가하고 이 반응물을 -20℃까지 15분 이상 동안 데웠다. 테트라히드로푸란(4 ml) 중의 메틸 요오드(2.72 ml, 43.7 mmol) 용액을 첨가하고 이 반응물을 -20℃와 0℃ 사이에서 30분 동안 교반하였다. 건조한 에틸 에테르(50 ml)를 첨가하고 이 반응물을 얼음과 1 N 염산 80 ml의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고 수층을 염수로 2회 추출하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 무형 고체로 농축하였다. 헥산 및 에틸 아세테이트로 처리하여 결정성 물질로 2.86 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

아르곤 하에 -20℃에서 헥산(23 mmol) 중의 2.5 M n-부틸리튬(9.2 ml)을 테트라히드로푸란(20 ml) 중의 디이소프로필아민(3.62 ml, 25.8 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 -70℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(12 ml) 중의 단계 b의 생성물(2.76 g, 11.3 mmol) 용액을 5분 이상 동안 첨가하고 이 반응물을 -20℃까지 15분 이상 동안 데웠다. 테트라히드로푸란(5 ml) 중의 1-클로로-3-요도프로판(2.5 ml, 23.3 mmol) 용액을 첨가하고 이 반응물을 -20℃와 0℃ 사이에서 30분 동안 교반하였다. 건조한 에틸 에테르(50 ml)를 첨가하고 이 반응물을 얼음과 1 N 염산 52 ml의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고 수층을 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 염수로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 오일로 농축하였다. 상기 오일을 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 반복 농축하여 오일로 3.35 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

황색이 지속될 때까지 에틸 에테르(30 ml) 중의 단계 c의 생성물(1.92 g, 6 mmol)을 빙수조에서 과량의 에테르 디아조메탄으로 처리하였다. 이 혼합물을 통해 질소를 10분 동안 버블링하고 이 용액을 농축하였다. 잔유 오일을 에틸 에테르에 녹이고 이 용액을 묽은 저온 중황산칼륨으로 세척한 다음 염수로 2회 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 오일로 2.046 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 e)

디메틸포름아미드(12 ml) 중의 단계 d의 생성물(2.95 g, 8.83 mmol), 소듐 아지드(2.44 g, 35.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오드(2.45 g, 6.64 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 물질을 단계 d의 생성물로부터 얻은 제2 반응 혼합물과 합하였다. 디메틸포름아미드를 진공에서 제거하고 잔유물을 에틸 아세테이트 및 묽은 염화리튬 수용액에 녹였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 염화리튬으로 다시 세척한 후 염수로 2회 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 조 점성 오일로 3.53 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 f)

테트라히드로푸란 중의 단계 e의 생성물(3.53 g) 용액, 아세트산(1.2 ml), 및 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(20 ml)를 실온에서 2시간 동안 교반한 후 잔유물로 농축하고, 이 잔유물을 에틸 아세테이트 및 염수에 녹였다. 추출 후, 에틸 아세테이트 층을 염수로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 오일(9.33 g)로 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산(7:3)을 이용하는 실리카 겔상에서 상기 오일을 크로마토그래피로 정제하여 오일로 2.1 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 g)

탄소 상 10% 팔라듐 촉매(237 mg)의 존재 하에 20 ml의 디옥산과 3.0 ml의 1M 염산 수용액에서 단계 f로부터 얻은 생성물(678 mg, 3 mmol)을 2시간 동안 수소화시켰다. 디옥산 수용액을 이용하여 여과하고 여액을 농축한 후, 잔유물을 디옥산으로부터 반복 농축하여 두터운 조 고무로 974 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 h)

N,N'-디카르보벤질옥시-S-메틸이소티오우레아(1.61, 4.5 mmol), 트리에틸아민(1.5 ml, 10.7 mmol) 및 염화수은(1.22 g, 4.5 mmol)을 건조한 메탄올(7 ml)과 건조한 디메틸 에테르(7 ml) 중의 단계 g의 생성물(945 mg) 용액에 연속해서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트를 이용하는 셀리트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 잔유물을 얻고, 이 잔유물을 에틸 아세테이트와 묽은 중황산칼륨에 녹였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 모은 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 다음 오일(2.25 g)로 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산(6:4)을 이용하는 실리카 겔(150 g) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 유성 잔유물로 1.03 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 i)

아르곤 하에 -78℃에서 1.0 M의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(1.5 ml, 1.5 mmol)를 테트라히드로푸란(8 ml) 중의 단계 h의 생성물(582 mg, 1.14 mmol, 테트라히드로푸란 및 톨루엔으로부터 공비함으로써 미리 건조된 것)에 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반한 후 페닐이소시아네이트(150 ㎕, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃까지 30분 이상 동안 데우고 10% 중황산칼륨과 물 8 ml에 부었다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 모은 에틸 아세테이트 추출물을 물로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 다음 점성 오일(0.78 g)로 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산(35:65)을 이용하는 크로마토그래피(실리카 겔, 60 g)로 정제하여 유성 잔유물로 656 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 j)

수소 1 기압에서 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(223 mg)의 존재 하에 단계 i의 생성물(636 mg, 1.01 mmol)을 12 ml의 디옥산 및 1.0 ml의 1 N 염산(1 mmol)에서 2시간 동안 수소화시켰다. 디옥산 수용액을 여과한 후, 여액을 농축하여 잔유물을 얻고, 이 잔유물을 아세토니트릴 수용액으로부터 동결건조하여 흰색 흡수성 고체로 336 mg의 목적 생성물을 얻었다; IR (KBr) 1755 cm^-1; (M+H)⁺= 362.

화학식 Ⅲ의 하기 화합물도 제조하였다.

＜실시예 168＞

(단계 a)

아르곤 하에 -20℃에서 헥산(56.6 mmol) 중의 2.5 M n-부틸리튬 22.6 ml를 테트라히드로푸란(50 ml) 중의 디이소프로필아민(8.9 ml, 63.5 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 -70℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(30 ml) 중의 실시예 166(단계 a)의 라세미 화합물(6.49 g, 28.3 mmol) 용액을 5분 이상 동안 첨가하고 이 반응물을 -20℃까지 15분 이상 동안 데웠다. 테트라히드로푸란(10 ml) 중의 1-클로로-3-요도프로판(6.3 ml, 58.7 mmol) 용액을 첨가하고 이 반응물을 -20℃와 0℃ 사이에서 30분 동안 교반하였다. 건조한 에틸 에테르(125 ml)를 첨가하고, 이 반응물을 얼음, 1 N 염산(130 ml) 및 에틸 에테르의 혼합물에 부었다. 분리 후, 수층을 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 모은 에틸 에테르 추출물을 염수로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 오일로 농축하였고, 이 오일을 헥산(5x)으로부터 농축하여 오일로 7.61 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

아르곤 하에 -20℃에서 헥산(30 mmol) 중의 2.5 M n-부틸리튬 12 ml를 테트라히드로푸란(25 ml) 중의 디이소프로필아민(4.7 ml, 33.5 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 -70℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(20 ml) 중의 단계 a의 생성물(4.50 g, 14.7 mmol, 톨루엔 및 테트라히드로푸란으로부터 공비함으로써 미리 건조된 것) 용액을 5분 이상 동안 첨가하고 이 반응물을 -20℃까지 15분 이상 동안 데웠다. 테트라히드로푸란(6 ml) 중의 메틸 요오드(1.90 ml, 30.5 mmol) 용액을 첨가하고 이 반응물을 -20℃와 0℃ 사이에서 30분 동안 교반하였다. 건조한 에틸 에테르(70 ml)를 첨가하고 이 반응물을 얼음, 1 N 염산(66 ml) 및 에틸 에테르의 혼합물에 부었다. 분리 후, 수층을 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 추출물을 모으고 염수로 2회 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 오일로 농축하였고, 이 오일을 헥산(5x)으로부터 농축하여 4:1 비율의 3α-메틸 에피머 및 상응하는 3β-메틸 에피머로 이루어진 4.60 g의 오일을 얻었다.

(단계 c)

단계 b의 생성 혼합물(1.24 g)을 실시예 166(단계 d)의 방법에 따라 디아조메탄으로 처리하여 4:1 비율의 3α-메틸 에피머 및 상응하는 3β-메틸 에피머로 이루어진 1.36 g의 오일을 얻었다.

(단계 d)

단계 c의 생성 혼합물(1.35 g)을 실시예 166(단계 e)의 방법에 따라 디메틸포름아미드 중의 소듐 아지드와 테트라부틸암모늄 요오드로 처리하여 3α-메틸 및 상응하는 3β-메틸 에피머를 함유하는 1.21 g의 조 오일을 얻었다.

(단계 e)

테트라히드로푸란(10 ml) 중의 단계 d의 조 생성 혼합물(1.21 g)을 실시예 166(단계 f)의 방법에 따라 테트라히드로푸란 중의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 5.0 ml 및 아세트산(0.3 ml)으로 처리한 후 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 이용하는 100 g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 86:14 비율의 3α-메틸 에피머 및 상응하는 3β-메틸 에피머로 이루어진 343 mg의 오일을 얻었다. 상기 크로마토그래피에서 256 mg의 상기 혼합물을 추가로 얻었다.

(단계 f)

단계 e의 생성 혼합물(335 mg)을 실시예 166(단계 g)에 기재된 바와 같이 수소화하고 디옥산으로부터 생성물을 농축하여 고무성 잔유물로 469 mg의 조 생성 혼합물을 얻었다.

(단계 g)

단계 f의 조 생성 혼합물(460 mg)을 실시예 166(단계 h)에 기재된 바와 같이 N,N'-디카르보벤질옥시-S-메틸이소티오우레아 및 염화수은으로 처리한 후 에틸 아세테이트:헥산(6:4)을 이용하는 75 g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 86:14 비율의 3α-메틸 에피머 및 상응하는 3β-메틸 에피머로 이루어진 541 mg의 고무성 잔유물을 얻었다.

(단계 h)

단계 g의 생성 혼합물(500 mg)을 실시예 166(단계 i)에 기재된 바와 같이 소듐 비스(트리메틸실릴)아지드 및 페닐이소시아네이트로 처리한 후 에틸 아세테이트:헥산(35:65)을 이용하는 50 g의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 86:14 비율의 3α-메틸 에피머 및 상응하는 3β-메틸 에피머로 이루어진 525 mg의 고무성 잔유물 얻었다.

(단계 i)

1 기압에서 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(160 mg)의 존재 하에 단계 h의 생성 혼합물(457 mg)을 9 ml의 디옥산 및 0.73 ml의 1.0 N 염산에서 2시간 동안 수소화시켰다. 디옥산 수용액을 이용하여 여과한 후, 여액을 잔유물로 농축하고, 이 잔유물을 아세토니트릴 수용액으로부터 동결건조하여 88:12 비율의 3α-메틸 에피머 및 상응하는 3β-메틸 에피머로 이루어진 249 mg의 흰색 흡수성 고체를 얻었다; IR (KBr) 1755 cm^-1; (M+H)⁺= 362.

화학식 Ⅲ의 하기 화합물도 제조하였다.

＜실시예 171＞

(단계 a)

하기 아제티딘 카르복실산을 문헌[A.G. Anderson Jr. 및 R. Lok, J. Org. Chem., Vol. 37, p. 3953, (1972)]의 방법에 따라 제조하였다. 그 다음으로, 이 아제티딘 카르복실산을 T.L. Hansen 등의 특허 제WO97/23508호의 방법에 따라 목적 생성물로 전환하였다.

(단계 b)

아르곤 하에 0℃에서 염화메틸렌(6 ml) 중의 트리페닐포스핀(1.57 g, 6 mmol) 용액을 염화메틸렌(10 ml) 중의 단계 a의 생성물(936 mg, 5 mmol)과 탄소 테트라브로마이드(2.32 g, 7 mmol)의 용액(교반된 것)에 적가하였다. 그 다음으로, 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축하고 잔유물을 에틸 에테르로 분쇄하였다. 여과하고 여액을 증발시켜 3.34 g의 유성 잔유물을 얻었고, 염화메틸렌에 이어서 염화메틸렌:에틸 아세테이트(19:1)로 용출함으로써 실리카 겔 상에서 상기 잔유물을 크로마토그래피러 정제하여 유성 잔유물로 1.02 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

건조한 아세토니트릴(10 ml) 중의 단계 b의 생성물(1.00 g, 4 mmol)과 요오드화나트륨(1.80 g, 12 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 65℃에서 2.5시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시킨 후 진공에서 농축하였다. 잔유물을 에틸 아세테이트 및 물에 녹이고 에틸 아세테이트 층을 물(2회), 묽은 중황산나트륨, 및 물(2회)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 유성 잔유물로 1.18 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

아르곤 하에 -20℃에서 헥산(4 mmol) 중의 2.5 M n-부틸리튬 1.6 ml를 테트라히드로푸란(3.5 ml) 중의 디이소프로필아민(0.63 ml, 4.5 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 -70℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(2.5 ml) 중의 (4S)-N-(t-부틸디메틸실릴)아제티딘-2-원-4-카르복실산(459 mg, 2.0 mmol)[Baldwin et al., Tetrahedron, Vol. 46, p. 4733-4748, 1990]의 용액을 3분 이상 동안 첨가하고 이 반응물을 -20℃까지 15분 이상 동안 데웠다. 테트라히드로푸란(3 ml) 중의 단계 c의 생성물(1.19 g, 4 mmol) 용액을 첨가하고 이 반응물을 -20℃와 -30℃ 사이에서 1.5시간 동안 교반한 후 -20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0℃까지 데우고 5% 중황산칼륨에 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하여 소강시켰다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 에틸 아세테이트 추출물을 모으고 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 다음 유성 잔유물로 농축하였다. 이 잔유물을 에틸 에테르에 녹이고 포화된 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 모은 중탄산나트륨 추출물을 에틸 에테르로 세척한 후 에틸 아세테이트로 층을 형성시켰다. pH를 2.2(10% 중황산칼륨)에 맞추고 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 산성 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하였으며 황산나트륨 상에서 건조한 다음 농축하여 조 오일로 624 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 e)

질소 하에 0-5℃에서 테트라히드로푸란 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 2.7 ml를 테트라히드로푸란(3 ml) 중의 단계 d의 조 생성물에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고 잔유물을 에틸 아세테이트, 물 및 10% 중황산칼륨(11 ml)에 녹였다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 추출물을 모으고 소량의 물(2회) 및 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 다음 농축하여 무형 잔유물로 470 mg의 조 목적 생성물을 얻었다.

(단계 f)

건조한 디메틸포름아미드(4 ml) 중의 단계 e의 생성물(466 mg), 벤질브로마이드(0.84 ml, 7.1 mmol) 및 중탄산나트륨(239 mg, 2.84 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 추출물을 모으고 묽은 중황산칼륨, 물(2회) 및 염수로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 563 mg의 오일을 얻었다. 염화메틸렌에 이어서 염화메틸렌:에틸 아세테이트(1:1)로 용출함으로써 상기 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무형 잔유물로 407 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 g)

0-5℃에서 트리플루오로아세트산(1 ml)을 염화메틸렌(3 ml) 중의 단계 f의 생성물(300 mg, 0.80 mmol) 용액(교반된 것)에 첨가하였다. 5분 후, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하여 잔유물로 목적 생성물을 얻었다.

(단계 h)

아르곤 하에 N,N'-디카르보벤질옥시-S-메틸이소티오우레아(430 mg, 1.20 mmol), 트리에틸아민(0.45 ml, 3.23 mmol) 및 염화수은(326 mg, 1.20 mmol)을 건조한 디메틸포름아미드(3 ml) 중의 단계 g의 생성물(0.80 mmol) 용액에 연속해서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트를 이용하는 셀리트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 묽은 중탄산칼륨 수용액(2회) 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 유성 잔유물(767 mg)로 농축하였다. 염화메틸렌:에틸 아세테이트(6:4) 및 염화메틸렌:에틸 아세테이트(3:7)로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 유성 잔유물로 342 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 i)

아르곤 하에 -78℃에서 1.0 M의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(0.30 mmol)를 테트라히드로푸란(2 ml) 중의 단계 h의 생성물(136 mg, 0.23 mmol, 테트라히드로푸란 및 톨루엔으로부터 공비함으로써 미리 건조된 것)에 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후 페닐이소시아네이트(31 ㎕, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 0℃까지 40분 이상 동안 데우고 10% 중황산칼륨과 물 2 ml에 부었다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 에틸 아세테이트 추출물을 모으고 물로 3회 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 193 mg의 오일을 얻었다. 염화메틸렌:에틸 아세테이트(98:2)에 이어서 염화메틸렌:에틸 아세테이트(95:5)로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 유성 잔유물로 121 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 j)

1 기압에서 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(35 mg)의 존재 하에 단계 i의 생성물(115 mg, 0.163 mmol)을 디옥산(4 ml) 및 1.0 N 염산(163 ㎕, 0.163 mmol)에서 1시간 동안 수소화시켰다. 디옥산 수용액을 여과한 후, 여액을 잔유물로 농축하였다. 이 잔유물을 디옥산 수용액으로부터 동결건조하여 89 mg의 조 생성물을 얻었다. 제조 HPLC[YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 25 ml/분, 용매 A(10% 메탄올+90% 물+0.1% 트리플루오로아세트산) 및 용매 B(90% 메탄올+10% 물+0.1% 트리플루오로아세트산)의 농도 기울기(10-40%)를 이용함]로 정제한 후 동결건조하여 흰색 흡수성 고체로 31 mg의 목적 생성물을 얻었다, IR (KBr) 1780 cm^-1; (M+H)⁺= 346.

＜실시예 172＞

(단계 a)

아르곤 하에 0℃에서 D-tert-부틸 디카보네이트(10.9 g, 50 mmol)를 염화메틸렌(80 ml) 중의 에틸 니페코테이트(6.2 ml, 40 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민(7.0 ml, 40 mmol)의 용액(교반된 것)에 서서히 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 디메틸아미노피리딘(0.49 g, 4 mmol)을 첨가하였으며, 이 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축하고 잔유물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 이 에틸 아세테이트를 묽은 염산(2x) 및 염수(2x)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 오일로 농축하였으며, 상기 오일을 헥산-에틸 아세테이트(8:2)를 이용하는 실리카 겔의 컬럼을 통과시켜 무색 오일로 10.2 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

아르곤 하에 0℃에서 테트라히드로푸란(40.4 ml, 40.4 mmol) 중의 1 M 리튬 알루미늄 히드라이드 용액을 테트라히드로푸란(120 ml) 중의 단계 a의 생성물(9.92 g, 38.5 mmol) 용액(교반된 것)에 10분 이상 동안 첨가하였다. 45분 후, 5 N 수산화나트륨(10 ml)을 조심스럽게 적가하여 빙수로 냉각된 상기 반응물을 분해하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고 준과립상 혼합물을 여과하였다. 여액을 오일로 농축하고 상기 오일을 에테르에 녹였다. 이 에테르를 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 오일로 농축하였으며, 상기 오일을 진공에서 고체화하여 7.73 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

아르곤 하에 0℃에서 30 ml의 염화메틸렌 중의 단계 b의 생성물(4.1 g, 20 mmol) 용액을 70 ml의 염화메틸렌 중의 트리페닐포스핀(7.34 g, 28 mmol), 이미다졸(1.91 g, 28 mmol) 및 요오드(7.1 g, 28 mmol)의 용액(교반된 것)에 10분 이상 동안 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 농축하여 오일을 얻고, 이 오일을 에틸 아세테이트와 함께 15분 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 5% 소듐 티오술페이트(3x)에 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 농축하여 11.4 g의 조 생성물을 얻었으며, 염화메틸렌을 이용하는 실리카 겔 상에서 상기 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 6.1 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

(4S)-N-(t-부틸디메틸실릴)아제티딘-2-원-4-카르복실산(1.15 g, 5 mmol)과 단계 c의 생성물(3.25 g, 10 mmol)을 실시예 171(단계 d)의 방법에 따라 반응시켜 거품으로 1.98 g의 조 목적 생성물을 얻었다.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물(1.98 g)을 실시예 171(단계 e)의 방법에 따라 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 오일로 1.64 g의 조 목적 생성물을 얻었다.

(단계 f)

단계 e로부터 얻은 생성물(1.64 g)을 실시예 171(단계 f)의 방법에 따라 벤질브로마이드로 처리한 후 염화메틸렌에 이어서 염화메틸렌/에틸 아세테이트(6:4)로 용출함으로써 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로 1.23 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 g)

염화메틸렌(4.5 ml) 중의 단계 f의 생성물(402 mg, 1 mmol), 트리에틸아민(0.28 ml, 2.0 mmol), 1-디이소프로필메톡시카르보닐피페라진-4-카르보닐클로라이드(436 mg, 1.50 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(31 mg, 0.25 mmol)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 8시간 동안 교반하고, 0℃에 하룻밤 동안 저장하였다. 이 반응물을 진공에서 농축하고 잔유물을 에틸 아세테이트, 10% 중황산칼륨(4 ml) 및 물에 녹였다. 이 에틸 아세테이트 층을 묽은 중황산칼륨, 물(2회) 및 염수로 다시 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 점성 오일(779 mg)로 농축하였다. 염화메틸렌 중의 10% 에틸 아세테이트에 이어서 염화메틸렌 중의 20% 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상에서 상기 오일을 크로마토그래피로 정제하여 오일로 618 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 h)

0-5℃에서 트리플루오로아세트산(0.75 ml)을 염화메틸렌(3 ml) 중의 단계 g의 생성물(436 mg, 0.66 mmol) 용액(교반된 것)에 첨가하였다. 5분 후, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공에서 잔유물로 농축하였으며, 상기 잔유물을 염화메틸렌(5x)에 이어서 클로로포름(2x)로부터 추가로 농축하여 오일로 648 mg의 목적 생성물의 화합물을 얻었다.

(단계 i)

아르곤 하에 N,N'-디카르보벤질옥시-S-메틸이소티오우레아(136 mg, 0.38 mmol), 트리에틸아민(0.21 ml, 1.5 mmol) 및 염화수은(103 mg, 0.38 mmol)을 디메틸포름아미드(1.5 ml) 중의 단계 h의 생성물 용액(0.25 ml)에 연속해서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석한 후 셀리트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 묽은 중황산칼륨 수용액(2x) 및 염수(2x)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 오일(280 mg)로 농축하였으며, 염화메틸렌 중의 15% 에틸 아세테이트에 이어서 염화메틸렌 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 상에서 상기 오일을 크로마토그래피로 정제하여 유성 잔유물로 146 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 j)

1 기압에서 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(42 mg)의 존재 하에 디옥산(5 ml) 및 1.0 N 염산(0.163 mmol)에서 단계 i로부터 얻은 생성물(141 mg, 0.163 mmol)을 1시간 동안 수소화시켰다. 디옥산 수용액을 이용하여 여과한 후, 여액을 농축하여 디옥산을 제거하고 여과한 다음 동결건조하여 흰색 고체로 47 mg의 목적 생성물(HPLC로 결정된 디아스테레오머의 혼합물(52:48)로 구성됨)을 얻었다; IR (KBr) 1787 cm^-1.

화학식 I의 하기 화합물도 제조하였다.

＜실시예 178＞

(단계 a)

0℃에서 톨루엔 중의 포타슘 tert-부틸아밀레이트 용액 6.8 ml를 디메틸포름아미드(40 ml) 중의 디(tert-부톡시카르보닐)아민(2.17 g, 10 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 첨가는 30분 이상 동안 서서히 수행되었다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1-클로로-4-요도부탄(2.18 g, 10 mmol)을 적가하고 2시간 이상 동안 계속해서 교반하였다. 마무리 처리를 위해 물(20 ml) 및 헥산(20 ml)을 첨가하였다. 수층을 헥산(3 x 20 ml)으로 추가 추출하였다. 모은 유기층을 얼음으로 냉각된 1.0 N 수산화나트륨, 포화된 인산나트륨, 단일 염기성 용액 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시킨 후, 밝은 황색 오일로 2.76 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

요오드화나트륨(7.3 g, 49 mmol) 및 중탄산나트륨(12 mmol)을 아세톤(60 ml) 중의 단계 a의 생성물(4.5 g, 15 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 60℃에서 12시간 동안 환류 가열하였다. 12 시간이 지난 시점에서, 요오드화나트륨(2 g) 및 아세톤(30 ml)을 추가로 첨가하고 환류 가열을 8시간 동안 더 지속시켰다. 이 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물(오일 및 고체)을 헥산(5 x 30 ml)으로 추출하였으며, 모은 추출 용액을 2.0 N 황산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 황색 오일로 5.02 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

-50℃에서 테트라히드로푸란(10 ml)에 녹은 (4S)-N-(tert-부틸디메틸실릴)아제티딘-2-원-4-카르복실산(2.30 g, 10 mmol)[Baldwin et al., Tetrahedron, Vol. 46, p. 4733-4748, 1990]을 테트라히드로푸란(60 ml) 중의 리튬 디이소프로필아미드(21 mmol) 용액에 20분 이상 동안 적가하였다. 첨가를 완결한 후, 온도를 -20℃까지 상승시키고 이 시점에서 테트라히드로푸란(10 ml)에 녹은 단계 b의 생성물(4.80 g, 12 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가를 완결한 후 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 온도를 0℃까지 상승시킨 후, 물(100 ml)을 첨가하고 1.0 N 황산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 12.5에 맞추었다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액을 헥산(50 ml)으로 추출하였다. 수층을 6.0 N 염산으로 pH3에 맞추고 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하여 무색 오일로 4.13 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

0℃에서 트리플루오로아세트산(25 mL)을 염화메틸렌(50 ml)에 녹은 단계 c의 생성물(2.5 g, 5 mmol)에 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반하고 증발시킨 후, 톨루엔(20 ml)을 유성 잔유물에 첨가하였다. 이 톨루엔을 다시 증발시켜 과량의 트리플루오로아세트산을 제거하고 1.6 g의 하기 화합물을 얻었으며, 이 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다.

상기 트리플루오로아세트산 염(1.6 g)을 메탄올(30 ml)에 녹이고 -5℃까지 냉각시킨 후, 트리에틸아민(0.7 ml)에 이어서 N,N'-디카르보벤질옥시-S-메틸이소티오우레아(2 g, 5.5 mmol)를 첨가함으로써 pH를 8.5에 맞추었다. 이 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 메탄올을 진공에서 제거하고 유성 잔유물을 에틸 아세테이트(20 ml) 및 물(10 ml)에 녹였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 2.0 N 중황산나트륨 용액으로 pH를 3.0에 맞추었다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 얼음으로 냉각된 포화 중탄산칼륨 용액(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, 수층을 농축된 염산으로 pH3.2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 다시 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 무색 오일로 1.95 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물(497 mg, 1.0 mmol)을 테트라히드로푸란(5 ml)에 녹이고 부탄올(155 ㎕, 1.5 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드(210 mg, 1.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10 mg) 및 히드록시벤조트리아졸(20 mg)을 교반하면서 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 염화메틸렌(5 ml)을 첨가하였다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하여 무색 오일로 570 mg의 조 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 495 mg의 목적 생성물을 얻었다: IR (KBr) 1745 cm^-1.

(단계 f)

단계 e로부터 얻은 생성물(295 mg, 0.5 mmol)을 염화메틸렌(7 ml)에 녹였다. 디이소프로필아민(194 mg, 1.5 mmol), 1-디이소프로필메톡시카르보닐피페라진-4-카르보닐-클로라이드(218 mg, 0.75 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(10 mg)을 첨가한 후, 이 반응 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1-디이소프로필메톡시카르보닐피페라진-4-카르보닐클로라이드(20 mg)를 추가로 첨가하고 4시간 동안 계속해서 교반하였다. 10 ml의 빙수(pH를 황산칼륨 용액으로 4에 맞춘 것) 및 에틸 아세테이트로 상기 반응물을 소강시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 10 ml)로 추출하고 모은 유기층을 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 진공에서 농축하였다. 생성된 무색 유성 잔유물을 에틸 아세테이트:헥산(4:6)으로 용출하는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 392 mg의 목적 생성물을 얻었다: IR (KBr) 1790 cm^-1.

(단계 g)

디옥산(2.5 ml) 중의 단계 f의 생성물(96 mg, 0.11 mmol), 1 N 염산(110 ㎕, 0.11 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(37 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 대기(수소 기구) 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀리트(등록상표) 케이크를 통해 여과하고 폴리비닐피롤리돈 수지 컬럼을 통과시킨 후 동결건조하여 흰색 보풀성 분말로 44 mg의 목적 생성물을 얻었다; IR (KBr) 1780 cm^-1, 1669 cm^-1; (M+H)⁺= 483.3, (M-H)^-= 481.

미국 특허 제5,037,819호에서 한에 의해 제조된 화합물과 더불어 화학식 VI의 하기 화합물을 제조하였다.

화학식 VI의 하기 추가 화합물도 제조하였다.

화학식 VI의 하기 추가 화합물도 제조하였다.

화학식 VI의 하기 추가 화합물도 제조하였다.

＜실시예 192＞

실시예 1(단계 b)의 중간체 역시 하기와 같이 제조하였다:

(단계 a)

질소 하에 포타슘 t-아밀레이트(톨루엔 중의 25%중량, 164.0 g, 322.6 mmol)을 디메틸포름아미드(500 ml) 중의 디-t-부틸 이미노디카르복실레이트(70.1 g, 322.6 mmol) 용액에 15분 이상 동안 첨가하였다. 생성된 흰색 크림 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 1-클로로-3-요도프로판(60.0 g, 31 ml, 293.3 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 헥산(500 ml) 및 물(300 ml)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 수층을 분리하고 헥산(300 ml)으로 추출하였다. 모은 헥산 추출물을 1 N 수산화나트륨(3 x 300 ml), 포화된 인산수소나트륨(300 ml), 반-포화된 염수(300 ml) 및 염수(500 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과하여 황산나트륨을 제거한 후 농축하여 밝은 황색 오일로 84.2 g의 목적 생성물을 얻었고, 이 생성물을 진공 하에 하룻밤 동안 건조하였다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(55.0 g, 187.2 mmol)을 아세톤(550 ml)에 녹였다. 요오드화나트륨(84.2 g, 561.6 mmol) 및 중탄산나트륨(7.9 g, 93.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 하에 58℃(오일조)에서 6시간 동안 교반하고 요오드화나트륨(14 g, 93.4 mmol)을 추가로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고 아세톤을 증발시켰다. 헥산(400 ml) 및 물(300 ml)을 생성된 고체에 첨가하였다. 헥산층을 분리하고 5% 소듐 티오술페이트(300 ml), 반포화된 염수(300 ml) 및 염수(300 ml)로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 20 g의 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 이 실리카 겔 패드를 헥산(400 ml)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 밝은 황색 오일로 68.2 g의 목적 생성물을 얻었고, 이 생성물을 진공 하에 하룻밤 동안 건조하였다.

(단계 c)

질소 하에 0℃에서 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5 M, 46 ml, 115.0 mmol)을 테트라히드로푸란(150 ml) 중의 디이소프로필아민(11.7 g, 16.2 ml, 115.3 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 -30℃까지 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(60 ml) 중의 (4S)-N-(t-부틸디메틸실릴)아제티딘-2-원-4-카르복실산(12.0 g, 52.4 mmol)[Baldwin et al., Tetrahedron, Vol. 46, p. 4733-4748, 1990] 용액을 첨가하고 이 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(30 ml) 중의 단계 b의 요오도 생성물(24.0 g, 62.3 mmol) 용액을 20분 이상 동안 적가하고 생성된 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃까지 데우고 물(300 ml)을 첨가하였다. 10% 중황산나트륨으로 pH12.5에 맞춰진 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 헥산(2 x 100 ml)으로 세척하였다. 수층을 얼음조에서 냉각시키고 6 N 염산을 적가하여 pH3.0까지 산성화시켰다. 이 용액을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트(3 x 150 ml)로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 추출물을 염수(200 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였으며, 여과 및 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 아세토니트릴(20 ml)에 녹이고 아세토니트릴을 증발시켜 황색 거품으로 16.4 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

단계 c로부터 얻은 생성물(4.25 g, 11.4 mmol)을 트리플루오로아세트산/염화메틸렌의 1:2 혼합물(42 ml)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 톨루엔(80 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 작은 부피(대략 15 ml)까지 농축하였다. 톨루엔(80 ml)을 추가로 첨가하고 이 혼합물을 농축하여 건조함으로써 황색 오일을 얻었다.

0℃에서 트리에틸아민(3.97 ml, 28.5 mmol)과 메탄올(42 ml)의 혼합물을 상기 오일에 첨가하였다. 트리에틸아민(0.85 ml, 5.7 mmol) 및 N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-1-구아닐피라졸(4.31 g, 11.4 mmol)[Wu et al., Synthetic Communications, 23(21), p. 3055-3060, 1993]을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반한 후 25℃, 진공에서 농축하여 황색 오일을 얻었다.

에틸 아세테이트(30 ml) 및 물(10 ml)을 이 오일에 첨가한 후 염화나트륨으로 포화된 2 M 중황산칼륨을 첨가하여 0℃에서 pH3.2까지 산성화시켰다. 이 산성 혼합물을 분별 깔대기에 부었다. 층을 분리하고 수용액의 pH가 2.9 내지 3.2의 범위 내에 있음을 확인하면서 수층을 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)로 세척하였다. 모은 에틸 아세테이트 용액을 포화된 염화나트륨 용액(25 ml)으로 세척하고 생성물을 포화된 중탄산나트륨(3 x 25 ml)으로 추출하였다. 모은 중탄산나트륨 용액을 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)로 세척하고 0℃에서 농축된 염산으로 pH3.2까지 산성화였으며, 포화된 염화나트륨(고체)으로 처리한 후 최종적으로 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한 후 진공에서 농축하여 엷은 황색 거품으로 4.61 g(9.55 mmol)의 목적 생성물을 얻었다.

＜실시예 193＞

실시예 21 및 32의 생성물을 하기와 같이 제조하기도 하였다:

(단계 a)

디이소프로필아민(14.05 ml, 0.10 mmol)을 기계적 교반기가 장착된 건조한 3-구 플라스크에 첨가하고 아르곤 대기 하에 두었다. 테트라히드로푸란(무수; 33 ml)을 상기 플라스크에 채우고 이 혼합물을 교반하면서 -20℃까지 냉각시켰으며, n-부틸 리튬 용액(헥산 중의 2.5 M 용액 38.3 ml, 0.096 mol)을 적가한 후 이 용액을 -20℃에서 10분 동안 교반하였다. 온도를 -20℃로 유지하면서 (4S)-N-(t-부틸디메틸실릴)-아제티딘-2-원-4-카르복실산(10.0 g, 43.6 mmol)[Baldwin et al., Tetrahedron, Vol. 46, p. 4733-4748, 1990] 용액을 서서히 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(30 ml) 중의 1-클로로-3-요도프로판(5.6 ml, 52 mmol, 1.2 당량) 용액을 약 10분 이상 동안 첨가하였다. -20℃에서 대략 2시간 동안 교반한 후, 2.6 M 중황산칼륨(75 ml), 물(100 ml) 및 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하고 이 혼합물을 분별 깔대기에 옮겼다. 수층(pH 2-3)을 제거하고 다시 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 모으고 물(2 x 50 ml), 10% 소듐 티오술페이트(1 x 50 ml)에 이어서 중성 pH까지 포화된 염화나트륨으로 연속해서 세척하였다. 상기 유기 용액을 황산나트륨(15 g) 상에서 건조하고 오일로 농축하였다. 이 오일에 목적 생성물의 결정을 약간 가해주고 상기 오일을 높은 진공 하에 하룻밤 동안 두어 건조하였다. 생성된 결정성 고체를 헥산(100 ml)으로 현탁시키고 여과하였으며, 헥산(100 ml)으로 세척한 후 높은 진공 하에 건조하여 11.5 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(7.02 g, 22.9 mmol)을 아르곤 대기 하에 염화메틸렌(무수, 40 ml)에 녹였다. 이 용액을 교반하고 0℃까지 냉각시킨 후 약 0℃를 유지하면서 트리에틸아민(3.5 ml, 25.2 mmol)을 서서히 첨가하였다. 교반을 보조하기 위한 10 ml의 추가 염화메틸렌과 함께 벤질클로로포르메이트(3.6 ml, 25.2 mmol)를 추가하였다. 상당한 양의 기체를 방출하면서 고체로 4-디메틸-아미노피리딘(2.8 g, 22.9 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤질클로로포르메이트(0.3 ml, 2.5 mmol)를 추가로 첨가하고 이 반응물을 20분 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응물을 1 M 중황산칼륨(30 ml)으로 소강시켰다. 이 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고 층을 분리하였다. 유기층을 2 N 중황산칼륨(20 ml)으로 세척하고 세척 수용액을 모은 후 다시 염화메틸렌(25 ml)으로 추출하였다. 유기 용액을 모으고 물(25 ml), 포화된 중탄산나트륨(25 ml) 및 포화된 염화나트륨(2 x 25 ml)으로 연속해서 세척하였으며, 황산나트륨(15 g) 상에서 건조하였다. 이 염화메틸렌 용액을 실리카(15 g)를 통해 여과하고 상기 실리카를 200 ml의 3:1(부피:부피) 헥산/에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 오일로 농축하고 감압 하에 톨루엔(2 x 25 ml)로부터 증발시킨 후 진공 하에 하룻밤 동안 건조하여 8.12 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

4-메틸-2-펜타논(40 ml) 중의 단계 b의 생성물(10.55 g, 26.6 mmol) 용액을 아르곤 대기 하에 교반하였다. 요오드화나트륨(20 g, 133 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 빛으로부터 보호하면서 약 110℃에서 7시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 헥산(100 ml)으로 희석한 후 셀리트(등록상표)의 플러그를 통해 여과하였다. 셀리트(등록상표)를 헥산(2 x 50 ml)으로 세척하였다. 여액을 모으고 소듐 티오술페이트(50 ml)로 세척한 후 물(50 ml)로 세척하였다. 수층을 다시 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 모으고 오일로 농축하였으며, 헥산(50 ml)에 녹인 후 실리카의 플러그를 통해 여과하였다. 상기 실리카를 헥산(200 ml)으로 세척한 후 4:1(부피:부피) 헥산/에틸 아세테이트(500 ml)로 세척하였다. 헥산/에틸 아세테이트 용액을 농축하여 오일로 11.84 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

하기 화합물(5 g, 20.5 mmol) 및 테트라히드로푸란(27 ml, 무수)을 질소 하에 건조한 플라스크에 채웠다. 이 용액을 교반하고 0℃까지 냉각시켰다.

수소화나트륨(2.62 g, 65.5 mmol, 광유 중의 60% 분산액 3.2 당량)을 상기 플라스크에 서서히 채웠다(발열). 이 현탁액을 0℃에서 교반하였다. 약 0℃의 온도를 유지하면서 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙시니미드(8.2 g, 32.8 mmol, 1.6 당량)를 나누어 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 상기 반응물의 온도를 실온까지 상승시켰다. 1시간 후, 추가 양의 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙시니미드(1 g, 0.2 당량)를 첨가하고 이 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응물을 약 0℃까지 냉각시킴으로써 마무리 처리하고 13% 염화암모늄 수용액을 첨가하여 서서히 소강시켰다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 다시 추출하였다. 모은 유기 용액을 13% 염화암모늄 수용액(5 ml), 물(15 ml) 및 포화된 염화나트륨(2 x 15 ml)으로 연속해서 세척하였다. 상기 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 생성된 조 오일을 메탄올 중의 2 M 암모니아 용액(51 ml, 101 mmol, 5 당량)과 함께 플라스크에 채우고 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압 하에 농축함으로써 마무리 처리한 후 헥산(2 x 25 ml)과 함께 공동 증발시켰다. 생성된 물질을 염화메틸렌(50 ml)에 녹이고 물(50 ml)로 세척하였다. 수층을 염화메틸렌(2 x 50 ml)으로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 모으고 물(25 ml) 및 포화된 염화나트륨(25 ml)으로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 여과하고 고체로 농축하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 흰색 결정으로 4.65 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 e)

단계 d로부터 얻은 생성물(6.01 g, 18.37 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(무수, 10 ml)에 녹이고 아르곤 대기 하에 35-40℃까지 데웠다. 탄산칼륨(미세하게 갈아 건조한 것, 12.7 g, 92 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 1-메틸-2-피롤리돈(10 ml) 중의 단계 c의 생성물(9.5 g, 18.37 mmol) 용액을 첨가하고 이 반응 혼합물을 35-40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석한 후 분별 깔대기를 이용하여 여과하였다. 이 혼합물을 1 M 중황산칼륨(84 ml)으로 세척하고 층을 분리하였다. 수층을 다시 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 모으고 물(50 ml), 10% 소듐 티오술페이트(50 ml) 및 포화된 염화나트륨(50 ml)으로 연속해서 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 여과하고 오일로 농축하였다. 이 오일을 50 ml의 1:1(부피:부피) 헥산/에틸 아세테이트에 녹이고 실리카를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 조 오일로 12.88 g의 목적 생성물을 얻었고, 이 목적 생성물을 더 이상 정제하지 않고 이용하였다.

(단계 f)

단계 e로부터 얻은 조 오일 생성물을 아세토니트릴(50 ml) 및 물(5 ml)에 녹였다. 플루오르화암모늄(3.4 g, 92 mmol) 및 빙초산(5.25 ml, 92 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(150 ml)로 희석하고 분별 깔대기에 옮긴 후 포화된 중탄산나트륨(30 ml)으로 세척하였다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기층을 모으고 포화된 염화나트륨으로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조한 후 여과하고 오일로 농축하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(30 ml)에 녹이고 60℃까지 데웠다. 헥산(25 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 교반 및 시딩(seeding)하면서 서서히 냉각시켰다. 결정화가 일어났을 때, 헥산(75 ml)을 나누워 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 헥산으로 세척한 후 건조하여 8.91 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 g)

기계적 교반기 및 아르곤 유입구가 장착되어 있는 건조한 2 리터 플라스크를 1-벤질피페라진(40 ml, 230 mmol) 및 톨루엔(250 ml)으로 채웠다. 격렬하게 교반하면서 t-부틸 이소시아네이트(27 ml, 236 mmol)를 빠른 적가 방식으로 15분 이상 동안 첨가하였다. 생성물이 침전되어 두터운 슬러리를 형성하였다. 이 슬러리를 1시간 이상 동안 교반하여 온도를 25℃까지 상승시켰다. 헵탄(570 ml)을 상기 슬러리에 30분 이상 동안 첨가하였다. 이 플라스크를 정지시키고 냉각실(5℃)에 4시간 동안 두었다. 생성물을 여과하여 모으고 헵탄(1 x 200 ml)으로 씻어낸 후 공기 중에서 건조하여 흰색 고체로 하기 화학식의 피페라진 61.0 g을 얻었다.

자력 교반 막대 및 살포 튜브가 장착된 500 ml 플라스크를 메탄올(200 ml)로 채웠다. 이 플라스크를 1℃까지 냉각시키고 교반하면서 아세틸 클로라이드(5.7 ml, 79.9 mmol)를 10분 이상 동안 첨가하였다. 이 용액을 실온까지 데우고 상기 피페라진(20.0 g, 72.6 mmol)을 첨가하였다. 탄소 상 수산화팔라듐(8.0 g, 수분 함량이 50% 또는 그 이하인 것)을 첨가한 후 이 혼합물에 아르곤을 10분 동안 살포하였다. 그 다음으로, 상기 반응 혼합물에 수소를 살포하였다. 3.5시간 후, HPLC로 출발물질이 완전히 소모되었음을 확인하였다. 상기 혼합물을 셀리트(등록상표)를 통해 여과하고 상기 셀리트(등록상표)를 메탄올(60 ml)로 씻어내었다. 고체가 결정화되기 시작할 때까지 여액을 농축하였다(175 ml의 메탄올이 모아짐). 수동으로 교반하면서 이소프로필 알콜(200 ml)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 고체/액체 혼합물(153 g 중량)로 농축하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 세워놓았다. 생성물을 여과하여 모으고 이소프로필 알콜(1 x 30 ml)로 세척한 후 공기 중에서 건조하여 밝은 황색 고체로 하기 화학식의 염산염 14.0 g을 얻었다.

자력 교반 막대 및 살포 튜브가 장착된 100 ml 3-구 플라스크를 상기 염산염(5.0 g, 22.6 mmol) 및 무수 염화메틸렌(50 ml)으로 채웠다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(6.7 ml, 45.1 mmol) 및 피리딘(1.8 ml, 22.6 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물은 균일해졌다. 실온에서 상기 혼합물에 건조한 이산화탄소 기체를 1시간 동안 살포하였다.

자력 교반 막대가 장착되어 있는 건조한 500 ml 플라스크를 티오닐 클로라이드(4.9 ml, 67.7 mmol) 및 무수 염화메틸렌(25 ml)으로 채웠다. 이 용액을 -10℃까지 냉각시키고 디메틸포름아미드(0.17 ml, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 이산화탄소 압력 하에 캐뉼라를 통해 상기 이산화탄소가 살포된 혼합물을 35분 이상 동안 첨가하였다. 이 플라스크를 염화메틸렌(5 ml)으로 씻어내고 세척물을 상기 반응물에 첨가하였다. 이 반응물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0.5 M 염산(75 ml)에 붓고 격렬하게 흔들었다. 유기층을 모으고 황산마그네슘 상에서 건조하였으며, 여과한 후 진공에서 농축하여 밝은 황색 고체로 4.95 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 h)

아르곤 하에 단계 f로부터 얻은 생성물(11.84 g, 20.7 mmol)을 무수 염화메틸렌(100 ml)에 교반하면서 녹였다. 단계 g로부터 얻은 카르바모일 클로라이드(7.47 g, 26.9 mmol, 1.3 당량), 트리에틸아민(4.6 ml, 33.1 mmol, 1.6 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.76 g, 6.2 mmol, 0.3 당량)을 첨가하고, 이 반응물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0.5 N 염산(110 ml)에 붓고 층을 분리한 후 유기층을 0.5 N 염산(110 ml)으로 세척하였다. 산성 수층을 염화메틸렌(50 ml)으로 다시 추출하고 주요한 유기 부분과 합하였다. 모은 유기층을 포화된 중탄산나트륨(100 ml) 및 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 이 용액을 여과하고 농축하여 흰색 조 고체로 17.0 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 i)

단계 h로부터 얻은 조 생성물(17.0 g)을 무수 에탄올(350 ml)에 교반하면서 녹였다. 이 용액에 아르곤을 살포하고 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(1.7 g, 물 중량으로 50%)를 한 번에 첨가한 후 아르곤을 추가로 살포하였다. 이 용액에 수소를 2분 동안 살포한 후 수소 대기(기구) 하에 두었다. 살포 과정을 반복하면서 탄소 상 팔라듐 촉매(1.7 g 씩)를 상기 반응물에 두 번 더 첨가하였다. 이 반응은 약 4시간 내에 완결되는 것으로 판정되었다(HPLC). 상기 반응물에 아르곤을 5분 동안 살포하고 셀리트(등록상표)의 충전 패드를 통해 여과하였다. 이 셀리트(등록상표)를 에탄올(2 x 125 ml)로 세척하였다. 모은 에탄올 여액을 약 50 g까지 농축하고 4일 동안 교반하였다. 상기 플라스크 안에 결정이 형성되었다. 이 결정을 여과하고 무수 에탄올(25 ml)로 세척한 후 건조하여 흰색 결정성 물질로 7.74 g의 목적 생성물을 얻었다. 이 물질을 95% 에탄올에서 약 40℃까지 30분 동안 데운 후 냉각, 여과 및 건조함으로써 추가로 정제하였다.

＜실시예 194＞

실시예 21, 32 및 193의 생성물도 하기와 같이 양성이온 또는 내염으로 제조하였다:

(단계 a)

건조한 3-구 12-L 플라스크(플라스크 A)를 769.4 g의 (4S)-N-(t-부틸디메틸실릴)아제티디논 카르복실산으로 채운 후 6 L의 건조한 테트라히드로푸란으로 채웠다. 분리된 3-구 5-L 플라스크(플라스크 B)를 실시예 192(단계 b)로부터 얻은 1537.8 g의 요오도 생성물로 채운 후, 2 L의 건조한 테트라히드로푸란으로 채웠다. 질소 대기 하에, 4 L의 건조한 테트라히드로푸란을 22-L 플라스크(플라스크 C)에 채운 후 3.69 L의 리튬 디이소프로필아미드를 채웠다. 이 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -30 내지 -35℃까지 냉각시켰다. 온도를 -20℃ 이하로 유지하면서 플라스크 A의 내용물을 플라스크 C에 첨가하였다. 이 혼합물을 -20 내지 -25℃에서 30 내지 60분 동안 교반하고 -35℃ 내지 -40℃까지 냉각시켰다. 그 다음으로, 플라스크 C의 내부 온도를 약 -20℃ 이하로 유지하면서 플라스크 B의 내용물을 25 내지 45분 이상 동안 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃와 -23℃ 사이에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 내부조 온도를 -20℃ 내지 +5℃로 유지하면서 6 L의 냉수를 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 15 내지 30분 동안 추가로 교반하여 실릴 보호기를 확실히 제거한 후, 냉각된 6 N 염산(1.69 L)를 첨가하여 pH를 8.0에 맞추었다. 이 반응 혼합물을 층 분리기에 옮기고 상부 유기층을 버렸다. 수층을 한 번에 4 L의 헥산으로 2회 세척하였다. 수층을 약 0℃까지 냉각시키고 pH가 3.0이 될 때까지 6 N 염산(약 400 ml)으로 처리하였다. 이 과정 동안 조 온도를 5^o이하로 유지하였다. 탁한 수층을 한 번에 4 L의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 염수(3 x 3 L)로 세척하고 오일로 농축하였다. 이 오일을 8 L의 신선한 에틸 아세테이트에 다시 녹이고 22-L 플라스크에 옮긴 후 질소 하에 냉각시켰다. 상기 조 온도를 8℃이하로 유지하면서 tert-부틸아민을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 황색 슬러리로 농축하고, 6 L의 메틸 tert-부틸 에테르로 처리한 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르(1.5 L)로 세척한 후 건조하여 805.9 g으로 중량이 일정한 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

질소 하에 -5℃와 +5℃ 사이에서 트리플푸오로아세트산(31.1 ml, 403.9 mmol, 18 당량)을 염화메틸렌(40 ml) 중의 단계 a의 생성물(10.0 g, 22.44 mmol) 현탁액에 적가하였다. HPLC에 의해 단일 tert-부톡시카르보닐 중간체가 1% 이하로 검출될 때까지(약 4 내지 7시간), 생성된 밝은 황색 투명 용액을 0℃에서 교반하였다. 염화메틸렌 및 트리플루오로아세트산을 실온, 진공에서 제거하였다. 톨루엔(30 ml)을 잔유물에 첨가한 후 진공에서 제거하였다. 이 잔유물을 이소프로필 알콜(10 ml)에 이어서 톨루엔(20 ml)으로 처리하고 생성된 용액을 진공에서 오일로 농축하였다. 이 단계를 한 번 반복하였다.

이소프로필 알콜(50 ml)을 상기 오일(약 23 g)에 첨가하고 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. -5℃와 +5℃ 사이의 트리에틸아민(18 ml의 트리에틸아민이 이 과정에서 이용됨)을 적가함으로써 pH를 8.5 내지 9.0에 맞추었다. N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-1-구아닐피라졸(8.07 g, 21.32 mmol, 0.95 당량)을 한 번에 첨가하고 냉각조를 제거하였다. HPLC로 측정된, 생성물/피라졸의 비율이 25:1 이상이 될 때까지, 상기 혼합물을 질소 하에 실온에서 약 30시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 실온에서 제거하여 약 42 g의 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트(70 ml) 및 물(70 ml)로 희석하고 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액의 pH를 2 M 중황산칼륨으로 3.0에 맞추고 포화될 때까지 염화나트륨으로 처리하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(2 x 60 ml)로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 용액(2 x 60 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 여과하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일(14.4 g)을 얻고, 이를 에틸 아세테이트(40 ml)에 다시 녹였다. 생성된 투명 황색 용액을 36-40℃까지 데우고 tert-부틸아민(3.3 ml)으로 적가 처리하였다. 염을 결정화한 후, 슬러리를 실온까지 냉각시키고 12시간 동안 교반한 다음 4℃까지 냉각시켰으며, 12시간 동안 추가로 교반하였다. 생성물을 여과하고 냉각된 에틸 아세테이트/헥산(2 x 5 ml) 및 냉각된 헥산(2 x 5 ml)으로 세척한 후 진공에서 건조하여 8 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

아르곤 대기 하에 건조한 50 ml 플라스크를 단계 b로부터 얻은 생성물(5.0 g)로 채웠다. N,N'-디메틸프로필렌우레아(15 ml)를 첨가하고 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 시스템은 이 시점에서 균일하지 않았다. 22℃ 수조를 상기 플라스크에 적용하고 벤질브로마이드(2.1 ml, 1.96 당량)를 빠르게 첨가하였다(발열은 관찰되지 않았음). tert-부틸아민(0.90 ml, 0.95 당량)을 적가하였다(첨가하는 동안 온도가 27.5℃까지 상승하였고, 이 온도는 반응이 완결된 후 약 1분 동안 유지된 다음 하강하기 시작함). 온도가 25℃까지 하강했을 때, 수조를 제거하고 상기 반응물을 하룻밤(16시간) 동안 교반하였다. 반응이 완결되었음을 HPLC 분석으로 확인하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트(30 ml) 및 tert-부틸 메틸 에테르(30 ml)로 희석하였다. 이 용액을 5% 구연산(1 x 30 ml, 2 x 15 ml)으로 3회 세척한 후 포화된 염화나트륨(1 x 15 ml)으로 세척하였다. 생성된 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한 후 진공에서 농축하여 오렌지색 오일로 5.85 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

아르곤 대기 하에 건조한 50 ml 플라스크를 단계 c로부터 얻은 생성물(2.5 g), 에틸 아세테이트(35 ml), 트리에틸아민(0.98 ml, 1.6 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.16 g, 0.3 당량)으로 채웠다. 이 반응 혼합물을 하룻밤(약 20시간) 동안 교반하였다. 반응이 99.4% 완결되었음을 HPLC 분석으로 확인하였다. 상기 반응물을 미세한 유리 프릿을 통해 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 여액을 5% 구연산(2 x 15 ml)으로 세척하고 포화된 염화나트륨(15 ml)으로 1회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한 후 진공에서 농축하여 황갈색 거품으로 3.46 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 e)

12 L 3-구 둥근 바닥 플라스크를 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(50.34 g, 47.31 mmol), 물(362 ml), 에탄올(6883 ml) 및 단계 d로부터 얻은 생성물(345 g)으로 채웠다. 이 혼합물을 혼합하고 질소를 약 20 내지 30분 동안 살포한 후, HPLC 분석으로 반응이 완결되었음을 확인될 때까지 15 내지 25℃에서 수소 기체를 계속해서 살포하였다. 이 반응 혼합물에 질소를 약 20-30분 동안 살포하고 여과한 후 필터를 2 L 에탄올/물(95/5)로 세척하였다. 상기 에탄올/물을 진공 하에 실온에서 부분 농축하여 생성물 1 g 당 8 내지 10 ml의 용액을 얻었다. 탁한 흰색 용액을 농축하여 얻었다.

상기 용액을 혼합하면서(120-200의 분당 회전수) 실온에서 하룻밤 동안 결정화하였다. 이 생성물을 여과하고 필터 케이크를 300 ml의 냉각 에탄올/물(95/5, 0 내지 5℃)로 3회 세척하였다. 이 필터 케이크를 진공에서 10 내지 20분 동안 건조하였다. 생성된 고체를 실온, 진공에서 일정 중량까지 건조하여 흰색 고체로 155 g의 최종 목적 생성물을 얻었다.

＜실시예 195＞

(단계 a)

0℃에서 n-부틸 리튬의 2.5 M 헥산 용액(5.75 ml, 14.39 mmol)을 테트라히드로푸란(18 ml) 중의 디이소프로필아민(2.02 ml, 14.39 mmol) 용액(교반된 것)에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 이 용액을 -30℃까지 냉각시키고 테트라히드로푸란(8.0 ml) 중의 (4S)-N-(t-부틸디메틸실릴)아제티디논 카르복실산(1.50 g, 6.54 mmol) 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 -20℃와 -25℃ 사이에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음으로, 테트라히드로푸란(4.0 ml) 중의 실시예 192(단계 b)의 요오도 생성물(3.02 g, 7.85 mmol) 용액을 10분 이상 동안 첨가하였다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 0℃까지 데우고 얼음으로 냉각된 물(35 ml)을 첨가하여 소강시켰다. 10% 중황산칼륨을 이용하여 pH를 12.5에 맞추었다. 30분 동안 교반한 후, 이 용액을 헥산으로 세척하고 0℃까지 냉각시킨 후 5 N 염산을 이용하여 pH3.0까지 산성화시켰다. 수용액을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 모으고 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 1.10 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

중탄산나트륨(0.62 g, 7.40 mmol)을 디메틸포름아미드(10 ml) 중의 단계 a의 생성물(1.10 g, 2.96 mmol) 용액(교반된 것)에 첨가하였다. 그 다음으로, 벤질브로마이드(1.76 ml, 14.78 mmol)를 첨가하였다. 48시간 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 단리하고 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.26 g의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

단계 b로부터 얻은 벤질 에스테르 생성물(227 mg, 0.491 mmol) 및 1-디이소프로필메톡시카르보닐피페라진-4-카르보닐클로라이드(178 mg, 0.614 mmol)를 염화메틸렌(2.0 ml)에 녹였다. 트리에틸아민(103 ㎕, 0.737 mmol)을 첨가한 후 디메틸아미노피리딘(6.0 mg, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 48시간 후, 이 반응 혼합물을 농축하고 잔유물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 단리하고 5% 중황산칼륨 및 포화된 염화나트륨으로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 300 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

0℃에서 트리플루오로아세트산을 염화메틸렌(1.8 ml) 중의 단계 c 생성물(300 mg, 0.418 mmol) 용액(교반된 것)에 적가하였다. 그 다음으로, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축하고 진공에서 건조하였다. 조 생성물을 클로로포름에 녹이고 농축하였다. 이 과정을 3회 반복하였다. 그 다음으로, 조 생성물을 진공에서 건조하여 297 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 e)

아세트알데히드(15.0 mg, 0.330 mmol)를 염화메틸렌(1.50 ml) 중의 단계 d 생성물(198 mg, 0.314 mmol) 용액(교반된 것)에 첨가하였다. 아세트산(36 ㎕, 0.628 mmol)을 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 트리아세톡시 소듐 보로히드라이드(100 mg, 0.471 mmol)를 첨가하였다. 24시간 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 한 방울의 아세트산을 첨가하고 물을 첨가하여 상기 반응물을 소강시켰다. 유기층을 단리하고 포화된 염화나트륨으로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 175 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 f)

단계 e로부터 얻은 생성물(174 mg, 0.264 mmol) 및 N,N'-디카르보벤질옥시-S-메틸이소티오우레아(95 mg, 0.264 mmol)를 디메틸포름아미드(1.5 ml)에 녹였다. 염화수은(72.0 mg, 0.264 mmol)을 첨가한 후 트리에틸아민(110 ㎕, 0.792 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하여 수은염을 제거하였다. 여액을 포화된 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 45 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 g)

단계 f로부터 얻은 생성물(45 mg, 0.053 mmol)을 1,4-디옥산(0.5 ml)에 녹였다. 1 N 염산(53 ㎕, 0.053 mmol)을 첨가한 후 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(15 mg)를 첨가하였다. 수소 대기를 기구를 통해 도입하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 물:1,4-디옥산(1:1)으로 희석하고 여과하였다. 여액을 동결건조하여 25 mg의 목적 생성물을 얻었다; (M+H)⁺= 497.

＜실시예 196＞

단계 e에서 아세트알데히드 대신에 벤즈알데히드를 이용하는 것을 제외하고, 실시예 195의 방법에 따라 상기 화합물을 얻었고 트리플루오로아세트산염으로 단리하였다; (M+H)⁺= 559.

＜실시예 197＞

(단계 a)

0℃에서 에틸-3-(디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 염산염(4.39 g, 22.89 mmol)을 무수 염화메틸렌(100 ml) 중의 6-페닐헥사노산(4.0 g, 20.81 mmol)과 히드록시벤즈트라아졸(3.50 g, 22.89 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1-tert-부톡시카르보닐피페라진(3.88 g, 20.81 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.35 ml, 24.97 mmol)이 첨가된 후, 이 혼합물은 균일한 용액이 되었다. 이 용액을 실온까지 3시간 이상 동안 서서히 데우고 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 에틸 아세테이트(300 ml)로 교체하였다. 생성된 용액을 0.25 M 중황산칼륨(3 내지 4의 pH), 포화된 중탄산나트륨(9 내지 10의 pH) 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 무색 오일로 조 형태의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

단계 b로부터 얻은 생성물을 염화메틸렌(160 ml)에 녹였다. 이 용액을 0℃까지 냉각시키고 트리플루오로아세트산(40 ml)을 적가하였다. 얼음조를 제거하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔유물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석하였다. 이 용액을 포화된 중탄산나트륨(pH10)으로 중화시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축하여 무색 오일로 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

포스겐 용액(톨루엔 중의 20%, 50 mmol, 26.3 ml)을 염화메틸렌(30 ml)에 녹이고 0℃까지 냉각시켰다. 염화메틸렌(30 ml) 중의 단계 b의 조 생성물과 트리에틸아민 용액을 상기 용액에 20분 이상 동안 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하고 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 2:1, R_f= 0.15)로 정제하여 흰색 고체로 5.00 g의 목적 생성물을 얻었다; (M+H)⁺= 323.3; IR (KBr) 1731 cm^-1.

(단계 d)

트리에틸아민(0.043 ml, 0.31 mmol), 단계 c의 생성물(102 mg, 0.31 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.6 mg, 0.015 mmol)을 염화메틸렌(3 ml) 중의 실시예 1(단계 c)의 벤질 에스테르 생성물(150 mg, 0.26 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 3시간 동안 교반하고 용매를 제거하였다. 잔유물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 1:1, R_f= 0.22)로 정제하여 무색 오일로 210 mg의 목적 생성물을 얻었다. (M+H)⁺= 859.5; (M-H)^-= 857.5.

(단계 e)

수소 대기(기구) 하에 실온에서 단계 d의 생성물(100 mg, 0.115 mmol), 탄소 상 팔라듐 촉매(10%, 30 mg) 및 1 N 염산(115 ㎕, 0.115 mmol)의 혼합물을 45분 동안 교반하였다. HPLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 물(6 ml)로 희석하고 여과한 후 동결건조하여 흰색 분말로 53 mg의 목적 생성물을 얻었다. (M+H)⁺= 501.3; (M-H)^-= 499.2; IR (KBr) 1785 cm_-1.

＜실시예 198＞

(단계 a)

염화메틸렌(1 ml) 중의 실시예 172(단계 f)의 생성물(80.5 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민(0.056 ml, 0.40 mmol), 실시예 197(단계 c)의 생성물(97 mg, 0.30 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(6 mg, 0.05 mmol) 용액을 아르곤 하에 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공에서 농축하고 잔유물을 에틸 아세테이트, 10% 중황산칼륨 및 물에 녹였다. 에틸 아세테이트 층을 묽은 중황산칼륨, 물(2x) 및 염수로 다시 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 오일(179 mg)로 농축하였다. 염화메틸렌 중의 15% 에틸 아세테이트에 이어서 염화메틸렌 중의 25% 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상에서 상기 오일의 크로마토그래피를 수행하여 오일로 122 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

단계 a로부터 얻은 생성물(120 mg, 0.174 mmol)을 실시예 172(단계 h)에 기재된 방법에 따라 염화메틸렌 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 174 mg의 조 목적 생성물을 얻었다.

(단계 c)

단계 b의 조 생성물을 실시예 172(단계 i)의 방법에 따라 N,N'-디카르보벤질옥시-S-메틸이소티오우레아로 처리하여 204 mg의 조 생성물을 얻었다. 염화메틸렌:에틸 아세테이트(3:1)를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 유성 잔유물로 79 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 d)

수소 1기압에서 탄소 상 10% 팔라듐 촉매(24 mg)의 존재 하에 단계 c로부터 얻은 생성물(76 mg, 0.085 mmol)을 디옥산(3 ml) 및 1.0 N 염산(0.085 ml, 0.085 mmol)에서 1시간 동안 수소화시켰다. 디옥산 수용액을 이용하여 여과한 후, 여액을 농축하여 디옥산을 제거하고 여과한 후 동결건조하여 흰색 고체로 42 mg의 목적 생성물(HPLC에 의해 결정된 디아스테레오머의 혼합물(62.38)로 구성됨)을 얻었다; IR (KBr) 1784 cm^-1.

＜실시예 199＞

(단계 a)

0℃에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(헥산 중의 1 N, 0.13 mmol)를 테트라히드로푸란(3 ml) 중의 실시예 135(단계 f)(55 mg, 0.12 mmol)의 보호된 디메틸 아제티디논 용액(교반된 것)에 첨가하고, 이 용액을 실온에서 30분 동안 보존하였다. 테트라히드로푸란(1 ml) 중의 실시예 197(단계 c)의 생성물(43 mg, 0.13 mmol) 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 -20℃까지 데웠다. 1시간 후, 이 반응물을 포화된 염화암모늄 수용액(5 ml)으로 소강시키고 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 여과하고, 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로 79 mg의 목적 생성물을 얻었다.

(단계 b)

실온에서 탄소 상 팔라듐 촉매(10% 수분, 15 mg)를 에탄올(1.5 ml), 물(0.5 ml) 및 에틸 아세테이트(1.5 ml)의 혼합물 중의 단계 a 생성물(79 mg, 0.11 mmol) 용액(교반된 것)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소로 3시간 동안 버블링한 후 이 반응 혼합물을 여과하였다. 농축하고 제조 HPLC(YMC ODS A 20 x 250 mm, 5μ, 35분 이상 동안 0 내지 100% B, 보유 시간 15분, A = 물과 0.1% 트리플로오로아세트산 중의 10% 메탄올 , B = 물과 0.1% 트리플로오로아세트산 중의 90% 메탄올)로 정제하여 흰색 고체로 42 mg의 목적 생성물을 얻었다; (M+H)⁺= 485.

유사한 방식으로, 실시예 197 내지 199의 방법에 따라 화학식 I, II 및 IV의 화합물을 제조할 수 있고, 여기서, X₁또는 X₂는 하기와 같다:

Claims (40)

1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 내염, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 가수분해 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 용매화물.

   상기 식에서,

   R₁은 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐, A₂-아릴 또는 하기 잔기들 중 하나이거나, R₂가 알킬이고 R₃이 수소인 경우에는 R₁은 알킬이고;

   R₂및 R₃은 둘다 수소이거나, R₃이 수소인 경우에는 R₂는 알킬이고, R₂가 수소인 경우에는 R₃은 알킬이고;

   X₁은 하기 잔기들 중 하나이고;

   A₁은 하기 잔기들 중 하나이고;

   R₄및 R₅는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, A₂-아릴, A₂-치환된 아릴, 아릴-A₃-아릴, A₂-아릴-A₃-아릴, 헤테로아릴, A₂-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-아릴-A₃-시클로알킬, 아릴-A₃-헤테로아릴, 아릴-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-아릴-A₃-헤테로시클로알킬, 시클로알킬-A₃-아릴, A₂-시클로알킬-A₃-아릴, 시클로알킬-A₃-시클로알킬, A₂-시클로알킬-A₃-시클로알킬, 시클로알킬-A₃-헤테로아릴, A₂-시클로알킬-A₃-헤테로아릴, 시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬 및 A₂-시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;

   R₆은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, A₂-아릴, A₂-치환된 아릴, 아릴-A₃-아릴, A₂-아릴-A₃-아릴, 헤테로아릴, A₂-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-아릴-A₃-시클로알킬, 아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-아릴-A₃-헤테로아릴, 아릴-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-아릴-A₃-헤테로시클로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐,알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, -N(알킬)(알콕시카르보닐), -N(알킬)(아릴옥시카르보닐), 알칼카르보닐아미노, -N(알킬)(알킬카르보닐), 또는 -N(알킬)(아릴카르보닐)이고;

   m은 1 내지 5의 정수이고;

   Y는 O, S, N-R₄, N-SO₂-R₇또는 하기 잔기들 중 하나이고;

   R₇은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, A₂-아릴, A₂-치환된 아릴, 헤테로아릴, A₂-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-아릴, A₂-아릴-A₃-아릴, 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-아릴-A₃-시클로알킬, 아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-아릴-A₃-헤테로아릴, 아릴-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-아릴-A₃-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-치환된 아릴, A₂-아릴-A₃-치환된 아릴, 아릴-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-아릴-A₃-치환된 시클로알킬, 시클로알킬-A₃-시클로알킬, A₂-시클로알킬-A₃-시클로알킬, 시클로알킬-A₃-아릴, A₂-시클로알킬-A₃-아릴, 시클로알킬-A₃-헤테로아릴, A₂-시클로알킬-A₃-헤테로아릴, 시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, 시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, 시클로알킬-A₃-치환된 아릴, A₂-시클로알킬-A₃-치환된 아릴, 치환된 시클로알킬-A₃-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-시클로알킬, 치환된 시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알킬-A₃-아릴, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-아릴, 치환된 시클로알킬-A₃-헤테로아릴, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-헤테로아릴, 치환된 시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, 치환된 시클로알킬-A₃-치환된 아릴, A₂-치환된 시클로알킬-A₃-치환된 아릴, 헤테로아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-헤테로아릴-A₃-헤테로아릴, 헤테로아릴-A₃-시클로알킬, A₂-헤테로아릴-A₃-시클로알킬, 헤테로아릴-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-헤테로아릴-A₃-치환된 시클로알킬, 헤테로아릴-A₃-아릴, A₂-헤테로아릴-A₃-아릴, 헤테로아릴-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-헤테로아릴-A₃-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴-A₃-치환된 아릴, A₂-헤테로아릴-A₃-치환된 아릴, 헤테로시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬-A₃-시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-시클로알킬, 헤테로시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬-A₃-아릴, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-아릴, 헤테로시클로알킬-A₃-치환된 아릴, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-치환된 아릴, 헤테로시클로알킬-A₃-헤테로아릴, A₂-헤테로시클로알킬-A₃-헤테로아릴, 치환된 아릴-A₃-치환된 아릴, A₂-치환된 아릴-A₃-치환된 아릴, 치환된 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-치환된 아릴-A₃-시클로알킬, 치환된 아릴-A₃-치환된 시클로알킬, A₂-치환된 아릴-A₃-치환된 시클로알킬, 치환된 아릴-A₃-아릴, A₂-치환된 아릴-A₃-아릴, 치환된 아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-치환된 아릴-A₃-헤테로아릴, 치환된 아릴-A₃-헤테로시클로알킬, A₂-치환된 아릴-A₃-헤테로시클로알킬,이고;

   n 및 o는 1 또는 2이며; 단, n과 O의 합은 2 또는 3이고;

   v 및 w는 1, 2, 또는 3이며; 단, v와 w의 합은 3, 4, 또는 5이고;

   R₈은 수소, 할로, 아미노, -NH(저급알킬), -N(저급알킬)₂, 니트로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 히드록시, 아릴, 치환된 아릴, A₂-아릴, A₂-치환된 아릴, 아릴-A₃-아릴, A₂-아릴-A₃-아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, A₂-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-아릴-A₃-시클로알킬, 아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-아릴-A₃-헤테로아릴, 아릴-A₃-헤테로시클로알킬 또는 A₂-아릴-A₃-헤테로시클로알킬이고;

   B₁, B₂및 B₃은 각각 CH이거나, 혹은 B₁, B₂및 B₃중 두 가지가 CH이고 나머지는 N이거나, 또는 B₁, B₂및 B₃중 한 가지가 CH이고 나머지 두 가지가 N이고;

   R₉는 수소 또는 저급알킬이고;

   R₁₀은 알킬, 치환된 알킬, 알킬-O-알킬, 알킬-O-알킬-O-알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, A₂-아릴, A₂-치환된 아릴, 아릴-A₃-아릴, A₂-아릴-A₃-아릴, 헤테로아릴, A₂-헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, A₂-헤테로시클로알킬, 아릴-A₃-시클로알킬, A₂-아릴-A₃-시클로알킬, 아릴-A₃-헤테로아릴, A₂-아릴-A₃-헤테로아릴, 아릴-A₃-헤테로시클로알킬 또는 A₂-아릴-A₃-헤테로시클로알킬이고;

   R₂₀은 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, A₂-아릴 또는 A₂-치환된 아릴이고;

   R₂₁및 R₂₂는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, A₂-시클로알킬, A₂-치환된 시클로알킬, A₂-아릴 및 A₂-치환된 아릴 중에서 독립적으로 선택되고;

   p는 2 내지 6의 정수이고;

   q는 1 내지 6의 정수이고;

   r은 0, 1 또는 2이고;

   s는 1 또는 2이고;

   t는 1, 2, 3 또는 4이고;

   u는 1, 2 또는 3이고;

   A₂는 탄소가 1 내지 10개인 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 가교, 탄소가 2 내지 10이며 한 개 이상의 이중결합이 있는 알케닐 또는 치환된 알케닐 가교, 또는 탄소가 2 내지 10개이며 한 개 이상의 삼중결합이 있는 알키닐 또는 치환된 알키닐 가교이고;

   A₃은 직접 결합, 탄소가 1 내지 10개인 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 가교, 탄소가 2 내지 10개이며 한 개 이상의 이중결합이 있는 알케닐 또는 치환된 알케닐 가교, 탄소가 2 내지 10개이며 한 개 이상의 삼중결합이 있는 알키닐 또는 치환된 알키닐 가교, -(CH₂)_d-O-(CH₂)_e-, -(CH₂)_d-S-(CH₂)_e-, 또는 하기 가교들 중 하나이고;

   d 및 e는 0 및 1 내지 6의 정수 중에서 독립적으로 선택되고;

   R₁₁은 알킬이고;

   R₁₂는 알킬이고;

   X₂는 하기 잔기들 중 하나이거나 -SO₂-R₇이고;

   단,은 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 치환된 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 치환된 나프틸카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 치환된 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐, 또는 치환된 나프틸아미노카르보닐 이외의 기이고, -SO₂-R₇은 알킬술포닐, 페닐술포닐, 치환된 페닐술포닐, 나프틸술포닐 또는 치환된 나프틸술포닐 이외의 기이고;

   X₃은 페닐아미노카르보닐, 치환된 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐, 치환된 나프틸아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 치환된 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 치환된 나프틸카르보닐, 알킬술포닐, 페닐술포닐, 치환된 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 또는 치환된 나프틸술포닐이고;

   R₁₃은 하기 잔기들 중 하나이거나 -SO₂-R₇,또는이며;

   단,은 페닐아미노카르보닐, 치환된 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐, 치환된 나프틸아미노카르보닐, 카르복시메틸아미노카르보닐, 또는 알콕시카르보닐메틸아미노카르보닐 이외의 기이고, -SO₂-R₇은 알킬술포닐, 페닐술포닐, 치환된 페닐술포닐, 나프틸술포닐 또는 치환된 나프틸술포닐 이외의 기이고,은 알콕시카르보닐 이외의 기이고,에서 m이 1, 2 또는 3이면 R₆은 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐 이외의 기이다.
2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염.

   ＜화학식 IV＞

   상기 식에서,

   q는 3이고;

   R₁은 카르복시 또는 하기 잔기들 중 하나이고;

   X₂는 하기 잔기들 중 하나이고;

   R₆은 아미노카르보닐,이고;

   Y는 N-R₄또는 하기 잔기들 중 하나이고;

   Y 및 X₂의 정의에서 R₄는 알킬, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

   R₇은 알킬, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, -(CH₂)_{1 내지 4}-아릴, -(CH₂)_{1 내지 4}-아릴-A₃-아릴,이고;

   은 아미노, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)₂이고;

   R₉는 저급알킬이고;

   A₃은 결합, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬렌 가교,이고;

   d 및 e는 0 및 1 내지 6의 정수 중에서 독립적으로 선택되고;

   R₂₁은 수소 또는 저급알킬이다.
3. 제2항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염.
4. 제3항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염.
5. 제3항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염.
6. 제3항에 있어서, 하기 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
7. 제3항에 있어서, 하기 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
8. 제3항에 있어서, 하기 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
9. 제3항에 있어서, 하기 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
10. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염.

    상기 식에서,

    R₁은 카르복시 또는 하기 잔기들 중 하나이고;

    X₁는 하기 잔기들 중 하나이고;

    t는 2 또는 3이고;

    u는 1이고;

    R₆은 아미노카르보닐,이고;

    Y는 N-R₄또는 하기 잔기들 중 하나이고;

    Y 및 X₂의 정의에서 R₄는 알킬, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

    R₇은 알킬, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, -(CH₂)_{1 내지 4}-아릴, -(CH₂)_{1 내지 4}-아릴-A₃-아릴,이고;

    은 아미노, -NH(알킬) 또는 -N(알킬)₂이고;

    R₉는 저급알킬이고;

    A₃은 결합, 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬렌 가교,이고;

    d 및 e는 0 및 1 내지 6의 정수 중에서 독립적으로 선택되고;

    R₂₁은 수소 또는 저급알킬이다.
11. 제10항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염.
12. 제10항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염.
13. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 내염, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 가수분해 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물.

    ＜화학식 I＞

    ＜화학식 II＞

    ＜화학식 III＞

    ＜화학식 IV＞

    상기 식에서,

    A₁, R₁, R₂, R₃, R₁₁, q 및 R₁₂는 제1항에서 정의된 바와 같고;

    X₁및 X₂는이고;

    R₂₅는 친지성 기가 말단에 있는 스페이서이다.
14. 제13항에 있어서, R₂₅가 하기 잔기들로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
15. 제14항에 있어서, R₂₅가인 화합물.
16. 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염, 가수분해 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 용매화물 및 제약학적으로 허용되는 한 가지 이상의 담체를 함유하는, 트립타제, 트롬빈, 트립신, 인자 Xa, 인자 VIIa, 또는 유로키나제형 플라스미노겐 활성화제와 관련된 포유동물 종의 의학적 상태를 치료 및/또는 예방하는 데 유용한 제약 조성물.
17. 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염, 가수분해 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 용매화물 및 제약학적으로 허용되는 한 가지 이상의 담체를 함유하는, 천식 또는 알레르기성 비염을 치료하거나 예방하는 데 유용한 제약 조성물.
18. 유효량의 제3항의 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 한 가지 이상의 담체를 함유하며 기관지로의 흡입 투여에 적합한, 만성 천식을 치료하는 데 유용한 제약 조성물.
19. 제18항에 있어서, 활성 물질이 하기 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염인 조성물.
20. 제16항의 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 트립타제, 트롬빈, 트립신, 인자 Xa, 인자 VIIa, 또는 유로키나제형 플라스미노겐 활성화제와 관련된 포유동물 종의 의학적 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법.
21. 제17항의 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 종의 천식 또는 알레르기성 비염을 치료 및/또는 예방하는 방법.
22. 제18항의 조성물을 유효량 기관지로 흡입 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 종의 만성 천식을 치료하는 방법.
23. 제22항에 있어서, 활성 물질이 하기 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염인 화합물인 방법.
24. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 양성이온 또는 내염, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 또는 가수분해 가능한 그의 에스테르, 또는 그의 용매화물을 함유하는 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 트립타제, 인자 Xa, 인자 VIIa, 또는 유로키나제와 관련된 포유동물 종의 의학적 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법.

    ＜화학식 VI＞

    상기 식에서,

    f는 3 내지 5의 정수이고;

    R₁₄는 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 치환된 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 치환된 나프틸카르보닐, 알킬술포닐, 페닐술포닐, 치환된 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 치환된 나프틸술포닐, 페닐아미노카르보닐, 치환된 페닐아미노카르보닐, 나프틸아미노카르보닐, 치환된 나프틸아미노카르보닐, A₂-아릴, 또는(여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R₆은 수소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 또는 아릴옥시카르보닐임)이고;

    X₃은 제1항에서 정의된 바와 같고;

    A₂는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 탄소수 1 내지 7개의 치환된 알킬렌 가교이다.
25. 하기 화학식의 화합물.

    상기 식에서,

    X₂및 q는 제1항에서 정의된 바와 같고;

    P₁은 N-보호기이고;

    Z는 벤질 또는 벤즈히드릴이다.
26. 하기 화학식의 화합물.

    상기 식에서,

    R₁₃및 q는 제1항에서 정의된 바와 같고;

    P₁은 N-보호기이다.
27. a) P₁이 N-보호기인 하기 화학식의 중간체를

    하기 아민들 중에서 선택된 아민과 커플링시켜

    하기 화학식의 화합물을 얻는 단계;

    b) 단계 a)로부터 얻은 생성물을 하기 산 염화물들 중에서 선택된 산 염화물과 반응시키거나

    OCN-SO₂-R₉와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계; 및

    c) 단계 b)로부터 얻은 생성물을 P₁N-보호기가 제거되도록 처리하여 목적 화합물을 얻는 단계

    를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.

    상기 식에서,

    R₁₅는 하기 잔기들 중 하나이고;

    X₁, q, v, w, o, n, B₁, B₂, B₃, R₆, R₇, R₈, R₉, R₄, R₅및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
28. a) P₁이 N-보호기인 하기 화학식의 화합물을

    화학식 HO-Z의 알콜과 반응시키거나, Z가 벤질 및 벤즈히드릴 중에서 선택되는 보호기인 화학식 Br-Z 또는 I-Z의 브롬화물 또는 요오드화물과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계;

    b) 단계 a)로부터 얻은 생성물을 하기 산 염화물들 중에서 선택된 산 염화물과 반응시키거나

    OCN-SO₂-R₇과 반응시켜 R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, v, w, o, n, m, B₁, B₂, B₃및 A₂가 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계; 및

    c) 단계 b)로부터 얻은 생성물을 Z 보호기 및 P₁N-보호기가 제거되도록 처리하여 목적 화합물을 얻는 단계

    를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.

    상기 식에서,

    X₁및 q는 제1항에서 정의된 바와 같다.
29. 제28항에 있어서,

    a) 중탄산나트륨 및 테트라부틸암모늄 요오드화물의 존재 하에 하기 화학식의 화합물을

    벤질브로마이드와 반응시켜 하기 화학식의 벤질 에스테르를 얻는 단계;

    b) 단계 a)로부터 얻은 벤질 에스테르 생성물을 화학식의 카르바모일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식의 아제티디논을 얻는 단계; 및

    c) 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에 단계 b)로부터 얻은 생성물을 수소로 처리하여 벤질 에스테르 및 벤질옥시카르보닐 N-보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 얻는 단계

    를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
30. 하기 화학식의 화합물.

    상기 식에서,

    q 및 X₁은 제1항에서 정의된 바와 같고;

    P₁은 N-보호기이다.
31. 제30항에 있어서, q는 3이고 X₁은이며, P₁은인 화합물.
32. 하기 화학식의 화합물.

    상기 식에서,

    q는 1 내지 6의 정수이고;

    P₁은 N-보호기이다.
33. 제32항에 있어서, q는 3이고 P₁은인 화합물.
34. a) 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 P₃이 실릴 보호기인 화학식의 아제티디논을 벤질클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계;

    b) 단계 a)로부터 얻은 벤질 에스테르 생성물을 요오드화나트륨으로 처리하여 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계;

    c) 단계 b)로부터 얻은 요오도 생성물을 화학식의 이중 보호된 구아니딘과 반응시켜 P₁이 N-보호기인 하기 화학식의 아제티디논 화합물을 얻는 단계;

    d) 단계 c)로부터 얻은 아제티디논 생성물을 플루오르화암모늄과 반응시켜 하기 화학식의 아제티디논을 얻는 단계;

    e) 단계 d)의 아제티디논 생성물을 하기 산 염화물들 중에서 선택된 산 염화물

    (상기 식에서, R₇, R₆, m, v, w, Y, o, n, B₁, B₂, B₃, R₈, R₉, R_10,R₄및 A₂는 제1항에서 정의된 바와 같음)

    또는 OCN-SO₂-R₇과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계; 및

    f) 단계 e)로부터 얻은 벤질 에스테르 생성물을 벤질 및 P₁보호기가 제거되도록 처리하여 목적 생성물을 얻는 단계

    를 포함하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

    상기 식에서,

    q 및 X₁은 제1항에서 정의된 바와 같다.
35. 제34항에 있어서,

    a) 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 하기 화학식의 아제티디논을

    벤질클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계;

    b) 단계 a)로부터 얻은 벤질 에스테르 생성물을 요오드화나트륨으로 처리하여 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계;

    c) 단계 b)로부터 얻은 요오도 생성물을 하기 화학식의 이중 보호된 구아니딘과 반응시켜

    하기 화학식의 아제티디논을 얻는 단계;

    d) 단계 c)로부터 얻은 아제티디논 생성물을 플루오르화암모늄과 반응시켜 하기 화학식의 아제티디논을 얻는 단계;

    e) 단계 d)의 아제티디논 생성물을 화학식의 카르바모일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식의 아제티디논을 얻는 단계; 및

    f) 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에 단계 e)로부터 얻은 아제티디논 생성물을 수소로 처리하여 벤질 및 벤질옥시카르보닐 보호기를 제거함으로써 목적 생성물을 얻는 단계

    를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
36. a) 이중 보호된 아민을 화학식 Cl-(CH₂)_q-I의 알킬디할라이드와 반응시켜 화학식의 클로로 화합물을 얻는 단계;

    b) 임의적인 염기 존재 하에 단계 a)로부터 얻은 클로로 생성물을 요오드화나트륨으로 처리하여 화학식의 요오도 화합물을 얻는 단계;

    c) 단계 b)로부터 얻은 요오도 생성물을 P₃이 실릴 보호기인 화학식의 실릴 보호된 아제티디논과 반응시킨 후 P₃보호기를 제거하여 경우에 따라 내부염으로 단리될 수 있는 하기 화학식의 아제티디논을 얻는 단계; 및

    d) 단계 c)로부터 얻은 아제티디논 생성물을 P₁보호기가 제거되도록 처리하고 생성된 화합물을 L이 메틸티오 또는 피라졸릴과 같은 이탈기인 화학식의 이중 보호된 구아닐화제와 반응시켜 경우에 따라 아민염으로 단리될 수 있는 목적 화합물을 얻는 단계

    를 포함하는, 하기 화학식의 아제티디논 화합물 또는 그의 아민염을 제조하는 방법.

    상기 식에서,

    P₁은 N-보호기이고 q는 1 내지 6의 정수이다.
37. 제36항에 있어서,

    a) 화학식의 이중 보호된 아민을 화학식 Cl-(CH₂)₃-I의 알킬디할라이드와 반응시켜 하기 화학식의 클로로 화합물을 얻는 단계;

    b) 염기의 존재 하에 단계 a)로부터 얻은 클로로 생성물을 요오드화나트륨으로 처리하여 하기 화학식의 요오도 화합물을 얻는 단계;

    c) 단계 b)로부터 얻은 요오도 생성물을 화학식의 실릴 보호된 아제티디논과 반응시킨 후, tert-부틸디메틸실릴 보호기를 제거하여 경우에 따라 아민염으로 단리될 수 있는 하기 화학식의 아제티디논을 얻는 단계; 및

    d) 단계 c)로부터 얻은 아제티디논 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하여 tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하고, 생성된 아민을 하기 화학식의 이중 보호된 구아닐화제와 반응시켜 경우에 따라 아민염으로 단리될 수 있는 목적 화합물을 얻는 단계

    을 포함하는, 하기 화학식의 아제티디논 화합물 또는 그의 아민염을 제조하는 방법.
38. 제28항에 있어서,

    a) tert-부틸아민 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아의 존재 하에 하기 화학식의 화합물을

    벤질 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식의 벤질 에스테르를 얻는 단계;

    b) 단계 a)로부터 얻은 벤질 에스테르를 화학식의 카르바모일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식의 아제티디논을 얻는 단계; 및

    c) 탄소 상 팔라듐 촉매의 존재 하에 단계 b)로부터 얻은 생성물을 수소로 처리하여 벤질 에스테르 및 벤질옥시카르보닐 N-보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 얻는 단계

    를 포함하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
39. 하기 화학식의 화합물

    상기 식에서,

    X₁, t, 및 u는 제1항에서 정의된 바와 같고;

    P₁은 N-보호기이고;

    Z는 벤질 또는 벤즈히드릴이다.
40. a) P₂가 N-보호기 t-부톡시카르보닐인 하기 화학식의 화합물을

    화학식 HO-Z의 알콜과 반응시키거나, Z가 보호기 벤질인 화학식 Br-Z 또는 I-Z의 브롬화물 또는 요오드화물과 반응시켜 t 및 u가 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계;

    b) 단계 a)로부터 얻은 생성물을 하기 산 염화물들 중에서 선택된 산 염화물

    또는 OCN-SO₂-R₇과 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계;

    (상기 식에서, R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, v, w, o, n, m, B₁, B₂, B₃및 A₂는 제1항에서 정의된 바와 같음)

    c) 단계 b)로부터 얻은 생성물을 P₂보호기가 제거되도록 처리하는 단계;

    d) 단계 c)로부터 얻은 생성물을 화학식(여기서, L은 메틸티오 또는 피라졸릴과 같은 이탈기임)의 이중 보호된 구아닐화제와 반응시켜 하기 화학식의 화합물을 얻는 단계; 및

    e) 단계 d)로부터 얻은 생성물을 P₁및 Z 보호기가 제거되도록 처리하여 최종 목적 생성물을 얻는 단계

    를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 내염 또는 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.